JP2005535301A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005535301A5 JP2005535301A5 JP2004510399A JP2004510399A JP2005535301A5 JP 2005535301 A5 JP2005535301 A5 JP 2005535301A5 JP 2004510399 A JP2004510399 A JP 2004510399A JP 2004510399 A JP2004510399 A JP 2004510399A JP 2005535301 A5 JP2005535301 A5 JP 2005535301A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- sequence
- shows
- domain
- heavy chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 91
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 56
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 50
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 49
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 26
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 25
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 21
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 21
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 18
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 16
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 11
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 102100002977 CDR1 Human genes 0.000 description 7
- 101710034060 RUNX1T1 Proteins 0.000 description 7
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004040 Capsid Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FLAQQSHRLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitroso-4-oxo-4-(3-pyridyl)butyl amine Chemical compound O=NN(C)CCCC(=O)C1=CC=CN=C1 FLAQQSHRLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 102200088599 ATP5IF1 R50A Human genes 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 1
- 101710010587 CASP13 Proteins 0.000 description 1
- 229940104302 Cytosine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N Cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700032127 ETX1 Proteins 0.000 description 1
- 101700029730 ETX2 Proteins 0.000 description 1
- 231100000655 Enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100014497 GOLPH3 Human genes 0.000 description 1
- 101710008339 GOLPH3 Proteins 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102400000022 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 101700062818 NP Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940113082 Thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 101710023118 btfP Proteins 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 101710034616 gVIII-1 Proteins 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 101700045377 mvp1 Proteins 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Description
いくつかの実施形態では、多様化されたCDRH3ライブラリーは、12個のアミノ酸(ACDEGKNRSYTW)および1つの終止コドンをコードするDVKのようなコドンセットで作製することができる。ここでは、公知の抗体では稀に見られるアミノ酸は排除される。CDRH3ライブラリーはまた、11個のアミノ酸(ACDGHNPRSTY)をコードするが終止コドンおよびトリプトファン(Trp、W)をコードしないコドンセットNVTを使っても作製することができる。いくつかの実施形態では、NVTなどのコドンセットの設計では、Trpでドープしてもよい。
IUBコード
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(AまたはG)
Y(CまたはT)
M(AまたはC)
K(GまたはT)
S(CまたはG)
W(AまたはT)
H(AまたはCまたはT)
B(CまたはGまたはT)
V(AまたはCまたはG)
D(AまたはGまたはT)
N(AまたはCまたはGまたはT)
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(AまたはG)
Y(CまたはT)
M(AまたはC)
K(GまたはT)
S(CまたはG)
W(AまたはT)
H(AまたはCまたはT)
B(CまたはGまたはT)
V(AまたはCまたはG)
D(AまたはGまたはT)
N(AまたはCまたはGまたはT)
例えば、コドンセットDVKでは、DはヌクレオチドAまたはGまたはTであり、VはAまたはGまたはCであり、KはGまたはTである。このコドンセットは18個の異なるコドンを表し、アミノ酸Ala、Trp、Tyr、Thr、Asn、Lys、Ser、Arg、Asp、Glu、GlyおよびCysをコードすることができる。
上記コドンセットの1つは<DVK>であった。<DVK>はACDEGKNRSTYWと終止コドンをコードする。既知の自然抗体配列に頻繁に発生しないアミノ酸、例えばLPHQFIMVなどは除外した。<DVK>を利用し種々の長さのH3領域をコードするオリゴヌクレオチドを図4に示す。ある実施形態では、F59、F63、F64、F65、F66およびF78を含む一群のオリゴヌクレオチドをプールしたものを利用し、H3に多様性を備えた分子のライブラリーを形成した。
【図面の簡単な説明】
【0342】
【図1】カバットデータベースからのヒト抗体軽鎖CDR配列におけるアミノ酸(1文字コードで同定されている)の頻度を示す図である。特定のアミノ酸位置の各アミノ酸の頻度は、その位置で最も頻度の高いアミノ酸が左に示され、右に行くに従い最も頻度の低いアミノ酸へと続く。アミノ酸の下の番号は、カバットデータベースにおいて、その位置でそのアミノ酸を有する天然配列の数を表す。
【図2】カバットデータベースからのヒト抗体重鎖CDR配列におけるアミノ酸(1文字コードで同定されている)の頻度を示す図である。特定のアミノ酸位置の各アミノ酸の頻度は、その位置で最も頻度の高いアミノ酸が左に示され、右に行くに従い最も頻度の低いアミノ酸へと続く。アミノ酸の下の番号は、カバットデータベースにおいて、その位置でそのアミノ酸を有する天然配列の数を表す。フレームワークアミノ酸位置71、93および94も示す。
【図3】CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1およびCDRH2におけるアミノ酸位置に適当なコドンセット設計の具体例を示す図である。このコドンセットは3つのイタリック大文字で同定され、<>で括られている(例えば<RDT>)。このコドンセットによってコードされるアミノ酸は、「多様性<DNAコドン>」と標識された欄の下に1文字コードによって示される。「自然多様性」と標識された欄は、カバットデータベースにおいて、天然抗体可変ドメインのそれらの位置で最も一般的に見られるアミノ酸を示す。良残基率(%)は、コドンセットによってコードされ、その位置の対象アミノ酸であるアミノ酸の割合(%)である。再現残基率(%)は、その位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸を持つ、カバットデータベースにおける天然抗体の割合(%)である。
【図4A】設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図4B】引き続き設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図4C】引き続き設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図5】CDRL1、L2およびL3の設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットを示す。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。この設計で作製された多様性により、2.9×109配列のライブラリーが生じる。
【図6】CDRL1、L2およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。この設計で作製された多様性により、6.1×108個の配列が生じる。
【図7】CDRL3アミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図8】CDRL1、L2およびL3の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。いくつかの位置では、コドンセットは1つまたは複数のアミノ酸を多めにコードすることができる。例えば、CDRL3の位置93では、コドンセットRVMはアラニン(A2)、グリシン(G2)およびトレオニン(T2)を多めにコードする。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図9】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図10】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図11】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図12】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図13】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図14A】ScFvの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのヌクレオチド配列を示す図である(配列番号23)。malE分泌シグナル、ヒト化抗体4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメインおよびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図14B】引き続きScFvの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのヌクレオチド配列を示す図である(配列番号23)。malE分泌シグナル、ヒト化抗体4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメインおよびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図15A】ScFv−zipの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのDNA配列を示す図である(配列番号24)。malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図15B】引き続きScFv−zipの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのDNA配列を示す図である(配列番号24)。malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図16A】Fabの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号25)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常領域(CH1)およびp3のC末端ドメインをコードする。
【図16B】引き続きFabの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号25)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常領域(CH1)およびp3のC末端ドメインをコードする。
【図17A】Fab−zipの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号26)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常ドメイン(CH1)、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端をコードする。
【図17B】引き続きFab−zipの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号26)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常ドメイン(CH1)、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端をコードする。
【図18】F(ab)およびF(ab’)2を含む異なる構築物の提示の概略を示す図である。(A)は、軽鎖ならびに少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した重鎖可変およびCH1ドメインを有するFabを示し、(B)は、2つの軽鎖、および少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した二量体化ドメイン(zip)を有する1つの重鎖を有するF(ab’)2を示し、アンバー終止コドンが二量体化ドメインの後に存在し、(C)は、2つの軽鎖、ならびにそれぞれ二量体化ドメインを有しそれぞれ少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した重鎖可変ドメインとCH1ドメインの両方を有するF(ab’)2を示す。
【図19】HER−2ecd(対象抗原)が増加する中でのFabファージ構築物の結合率(%)を示すグラフである。構築物は、Fabファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2ファージ(−●−)である。このF(ab)ファージまたはジッパー結合したF(ab’)2ファージのそれぞれは、次第に高くなる濃度のHer−2ECD(0.001〜1000nM)溶液中で、37℃で5時間インキュベートした。結合を解かれたファージはHer−2ECDでコーティングしたプレートで捕獲し、HRP−抗−M13結合体で測定した。
【図20】Fabファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2ファージ(−●−)間の解離速度の相違を示す図である。連続希釈のHer−2ECD(0.01nM〜1000nM)を、Her−2ECDでコーティングしたウェルに結合したFabまたはジッパー結合したF(ab’)2ファージに加えた。プレートに結合したままになっているファージは、HRP−抗−M13結合体を用いて定量された。百分率で表した残りの結合ファージの相対比率は、特定のHer−2ECD濃度におけるODをHer−2ECDがない場合のODで割ることによって計算した。
【図21】リガンドでコーティングした支持体上の標準ファージELISAにより検出可能な結合を得るのに必要なファージF(ab)(−○−)またはジッパー結合したファージF(ab’)2(−●−)の量の相違を示す図である。異なる濃度にファージを希釈し、Her−2ECDでコーティングされたプレート上の結合シグナルを、O.D.450nMで測定してHRP抗M13で検出した。
【図22】二価提示を使って低親和性結合体を検出する能力を示す図である。ヒト化4D5変異体は、アルギニン50をF(ab)ファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2(−●−)フォーマットのアラニン(R50A)に変えて調製した。ファージを希釈し、Her−2ECDでコーティングされたプレート上の結合を、HRP抗M13で検出した。
【図23】天然抗体のCDRH3領域(べた塗りのバー)およびNNKコドンセットで作製された多様化を有する抗体可変ドメイン(点状のバー)におけるアミノ酸の種類の頻度の比較を示す図である。アミノ酸は以下のように分類される:フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)およびチロシン(Y)は芳香族アミノ酸であり、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、アラニン(A)およびメチオニン(M)は脂肪族アミノ酸、リジン(K)、アルギニン(R)およびヒスチジン(H)は塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(D)およびグルタミン酸(E)は酸性アミノ酸、セリン(S)、トレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)は極性アミノ酸、プロリン(P)、グリシン(G)およびシステイン(C)は配座アミノ酸である。
【図24】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。その位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図25】対象抗原Her−2、IGF−2およびmVEGFと結合するかどうかでScFvライブラリーを選別した結果を示す図である。ScFv−1ライブラリーは、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH1、H2およびH3の多様性を用いて作製した。ScFv−2は、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH1、H2、H3およびL3の多様性を用いて作製した。ScFv−3は、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH3およびL3の多様性を用いて作製した。ScFv−4はジッパー領域を持たず、CDR多様性はCDRH1、H2およびH3で作製した。ScFv−5は、ジッパー配列を使用せず、CDRH1、H2、H3およびL3のCDR多様性を用いて作製した。選別を3回繰り返した後の各ライブラリーの結果は、対象抗原と結合したクローンの百分率(%)で示す。
【図26】ScFv−1、ScFv−2およびScFv−3ライブラリーから単離された特異的結合体の結果を示す図である。IGF−1またはmVEGFに対して選択を3回繰り返して得られたファージクローンは、ELISA検定法でIGF−1およびmVEGFを使用して特異的結合を示すか分析した。それに対して選択された対象と結合し、他の抗原とは結合しなかったクローンは特異的と鑑定された。各選択から得られた対象と結合したクローン(全体の)の百分率、およびそれに対して選択された対象だけに結合したクローン(特異的)の百分率を示す。
【図27】配列の総数、またそれらの配列の中で、選別を2、3回繰り返した後にscFv−1およびscFv−4の各ライブラリーから同定された抗VEGFまたは抗IGF抗体可変ドメインの特有な配列の数を示す図である。
【図28】結合体の1セットにおけるCDRH3コドン/アミノ酸利用の分布を示す図である。「X」は図4に示した各オリゴヌクレオチドのコドンセットの利用を表す。ライブラリーから単離された結合体配列におけるオリゴヌクレオチドそれぞれのCDR−H3デザインの百分率を示す。
【図29】F(ab’)2L3/H3ライブラリーに由来するいくつかの抗IGF1および抗VEGF結合体のH3配列と親和性を示す図である。下線を引いた残基は、クローンのソースライブラリーで固定された残基を表す。(配列番号:77−79)
【図30】クローンの一部に結合したエピトープの同一性を示す図である。ネズミのVEGFをプレートにコーティングし、KDR−7iggの存在下で競合的に抑制されるファージクローンを同定した。クローンV1(−●−)、V2(−○−)、V4(−◆−)、V5(−▲−)、V6(−+−)、V7(−△−)、V8(− −)、V9(−■−)、V10(−▼−)を試験した。
【図31】クローンの一部に結合したエピトープの同一性を示す図である。ネズミのVEGFをプレートにコーティングし、F1t1−D2の存在下で競合的に抑制されるファージクローンを同定した。クローンV1(−●−)、V2(−○−)、V4(−◆−)、V5(−▲−)、V6(−+−)、V7(−△−)、V8(− −)、V9(−■−)、V10(−▼−)を試験した。
【図32】クローンV1、V2、V3およびV8の細胞培養におけるFabポリペプチドファージCDRH3アミノ酸配列、親和性、エピトープ特異性およびFabの生産を示す図である。
【図33】F(ab)またはF(ab’)2ライブラリーに由来する重鎖可変ドメインCDRアミノ酸配列およびmVEGFおよびヒトFc受容体と結合する結合体の親和性を示す図である。重鎖フレームワークアミノ酸位置49、71、93および94のアミノ酸配列も示す。(配列番号:80−115)
【図34A】ファージミド構築物の概略を示す図であり、Fabの提示のために別々の転写産物の発現を可能にする二シストロン性ベクターを示す。適当なプロモーター、例えばPtacまたはPhoAプロモーターは二シストロン性メッセージの発現を促す。第1のシストロンは、軽鎖可変および定常ドメインとgDタグをコードしている配列に連結したmalEまたは耐熱性エンテロトキシンII(stII)分泌シグナルをコードする。第2のシストロンは、分泌シグナル配列、重鎖可変ドメインと定常ドメイン1(CH1)およびウイルスコートタンパク質の少なくとも一部をコードする。
【図34B】ファージミド構築物の概略を示す図であり、F(ab’)2の提示のための二シストロン性メッセージを示す。適当なプロモーターは、第1および第2のシストロンの発現を促進する。第1のシストロンは、分泌シグナル配列(malEまたはstII)、軽鎖可変および定常ドメインとgDタグをコードする。第2のシストロンは、分泌シグナル、重鎖可変ドメインと定常ドメイン1(CH1)および二量体化ドメインをコードする配列ならびにウイルスコートタンパク質の少なくとも一部をコードする。
【図34C】ファージミド構築物の概略を示す図であり、ScFvの提示のための一シストロン性ベクターである。適当なプロモーターは、ペプチドリンカーと結合したVLおよびVHドメインの発現を促進する。シストロン配列は、5’末端で分泌シグナル配列に連結し、3’末端でウイルスコートタンパク質(pIII)の少なくとも一部に連結する。
【図34D】ファージミド構築物の概略を示す図であり、ScFv2の提示のためのベクターを示す。このベクターは図34Cと類似しているが、VHとコートタンパク質の間に二量体化ドメインを含む。
【図35】ScFvおよびScFv2ライブラリーからの重鎖可変CDR配列のアミノ酸配列ならびに抗VEGF結合体の親和性を示す図である。(配列番号:116−143)
【図36】連続するパッチを形成するCDR残基を示しているヒト化4D5の三次元モデル化構造を示す図である。連続するパッチはCDRL1のアミノ酸残基28、29、30、31および32、CDRL2のアミノ酸残基50および53、CDRL3のアミノ酸残基91、92、93、94および96、CDRH1のアミノ酸残基28、30、31、32および33、ならびに、CDRH2のアミノ酸残基50、52、53、54、56および58によって形成される。
【図37A】pV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37B】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37C】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37D】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37E】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37F】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図38A】ベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38B】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38C】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38D】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38E】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38F】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図39】異なる二量体化ドメインを有する構築物の概略を示す図である。ヒンジ領域とロイシンジッパーを有するFab’−zip、システインフリーのヒンジプラスジッパー(Fab’(C→A)−zip)、ジッパーのみ(Fab−zip)、システイン1個プラスジッパー(Fab−C−zip)、FabとcP3との間に単独のシステインが1個(Fab−C)。
【図40】二量体化ドメインの後のアンバー終止コドンの存在下(斜線)、またはアンバー終止コドンの非存在下(べた塗りバー)における、二量体化ドメインの変異を有する変異体のアビディティー指数を示す図である。検定は図20のように3反復で行い、アビディティー指数は、ErbB2−ECDなしでインキュベートした試料中の結合したファージと比較した、500nMのErbB2−ECDによるインキュベーションの後にも結合したままのファージの百分率である。相違の有意差は、t検定で分析した。アスタリスク1つ(*)はアンバー終止状態の等しいFabファージと比較した場合の有意差を表す(p値<0.001、但しFab’(C→A)−zipおよびFab−zip(−アンバー)はp値0.001〜0.003を持つ)。アスタリスク2つ(**)は、アンバー終止コドンがある場合とない場合を比較した場合の有意差を表す(p<0.01)。アスタリスク3つ(***)は、Fab’(C→A)−zipおよびFab−zipのアンバーのない構築物をFab’−zipファージと比較した場合の有意差を示す(p=0.003〜0.007)。
【図41】還元条件(パネルCおよびD)と非還元条件(パネルAおよびB)の下での、異なる二量体化ドメインを有する構築物のウェスタンブロットを示す図である。ファージ試料は各レーンの底に表示され、MWマーカーは左に表示されている。すべての構築物は、軽鎖のC末端に融合したgDタグを含む。ウェスタンブロット試料は非還元(−DTT;パネルAおよびB)または還元(+DTT;パネルCおよびD)条件下で用い、タンパク質は抗gD標識抗体(パネルAおよびC)または抗p3抗体(パネルBおよびD)で検出された。ファージ感染したXL−1Blue細胞は2YT培地で30℃で一晩培養し、ファージはPEG/NaClを用いて沈降により2回精製し、1mLの10mM TRIS、1.0mM EDTA、pH8.0で再懸濁した。ファージ試料(3×1011、1OD268=1.3×1013)は、95℃で5分間、SDS−PAGE試料緩衝液(2%SDS、20mMトリスpH6.8、10%グリセリン)中で、2mMのDTTを添加してまたは添加しないでインキュベートした。変性試料は4〜20%のトリス−グリシンゲル上を流し、PVDFフィルターへ電気移動させた。PVDFフィルターは、2%ミルクおよび0.1%Tween20の入ったトリスpH7.5、0.15 MのNaCl(ブロッキング緩衝)で2時間ブロックし、次にブロッキング緩衝中で2nMの抗gDタグ(左)または抗p3(右)抗体と1時間インキュベートした。フィルターはPBS、0.05%Tween20で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ/ウサギ抗マウスFab複合体と30分間インキュベートし、ECL(商標)ウェスタンブロット法検出試薬(Amersham Life Sciences)で視覚化した。
【図42】天然抗体のCDRH3におけるアミノ酸の頻度の比較を示す図である(べた塗りバー)。コドンセット(A)DVK(斜線バー);(B)XYZ(斜線バー);および(C)NNK(斜線バー)によってコードされたアミノ酸。アミノ酸は以下のように分類される:フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)およびチロシン(Y)は芳香族アミノ酸であり、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、アラニン(A)およびメチオニン(M)は脂肪族アミノ酸、リジン(K)、アルギニン(R)およびヒスチジン(H)は塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(D)およびグルタミン酸(E)は酸性アミノ酸、セリン(S)、トレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)は極性アミノ酸、プロリン(P)、グリシン(G)およびシステイン(C)は配座アミノ酸である。
【図43】CDRH3の配列の多様性および長さの多様性をコードしているオリゴヌクレオチドの実施形態を示す図である。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF171、F185、F185aなどと示されている。各オリゴヌクレオチドを用いたCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5におけるCDRH3配列は、S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102である。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はA(アラニン)であり;アミノ酸位置94は、R/K(アルギニン/リジン)でよく;アミノ酸位置100aは、A/G/V/D(アラニン/グリシン/バリン/アスパラギン酸)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばNNK、XYZ、NNS、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。(配列番号:144−161)
【図44】実施例9で記載されている固体担体結合対象(−−−)または溶相対象結合を使って、高親和性抗VEGF抗体可変ドメインをライブラリーから選択する選別方策の概略を示す図である。
【図45】高親和性抗体可変ドメインを選ぶための2種類の選別方策を図解した図である。選別または選択は、実施例9で記載されているように、固体基質に結合した対象に対して選別すること、および/または溶相対象抗原に対して選別することを含む。
【図46】実施例8に記載されている競合ELISAからのIC50に基づく親和性測定と、同じクローンのKDとの相関を示す図である。
【図47】結合体の単一点競合ELISAの概略を示す図である。グラフは、約40のクローンをスクリーニングした結果を示す。結合阻害率は、試料足す対象と試料引く対象とのOD比率を計算することによって算出した。百分率(%)が低いほど潜在的な親和性は高い。結果は、40のクローンの間で、様々な親和性が観察された。クローンの約10%は非常に高い親和性であった。
【0342】
【図1】カバットデータベースからのヒト抗体軽鎖CDR配列におけるアミノ酸(1文字コードで同定されている)の頻度を示す図である。特定のアミノ酸位置の各アミノ酸の頻度は、その位置で最も頻度の高いアミノ酸が左に示され、右に行くに従い最も頻度の低いアミノ酸へと続く。アミノ酸の下の番号は、カバットデータベースにおいて、その位置でそのアミノ酸を有する天然配列の数を表す。
【図2】カバットデータベースからのヒト抗体重鎖CDR配列におけるアミノ酸(1文字コードで同定されている)の頻度を示す図である。特定のアミノ酸位置の各アミノ酸の頻度は、その位置で最も頻度の高いアミノ酸が左に示され、右に行くに従い最も頻度の低いアミノ酸へと続く。アミノ酸の下の番号は、カバットデータベースにおいて、その位置でそのアミノ酸を有する天然配列の数を表す。フレームワークアミノ酸位置71、93および94も示す。
【図3】CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1およびCDRH2におけるアミノ酸位置に適当なコドンセット設計の具体例を示す図である。このコドンセットは3つのイタリック大文字で同定され、<>で括られている(例えば<RDT>)。このコドンセットによってコードされるアミノ酸は、「多様性<DNAコドン>」と標識された欄の下に1文字コードによって示される。「自然多様性」と標識された欄は、カバットデータベースにおいて、天然抗体可変ドメインのそれらの位置で最も一般的に見られるアミノ酸を示す。良残基率(%)は、コドンセットによってコードされ、その位置の対象アミノ酸であるアミノ酸の割合(%)である。再現残基率(%)は、その位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸を持つ、カバットデータベースにおける天然抗体の割合(%)である。
【図4A】設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図4B】引き続き設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図4C】引き続き設計されたCDRH3多様性の具体例を示す図である。異なるオリゴヌクレオチドは、CDRH3のアミノ酸位置の多様性、ならびに配列長の多様性をコードする。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF59、F63およびF64などのように同定される。各オリゴヌクレオチドのCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5のCDRH3配列は上端に示す:S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はS(セリン)であり;アミノ酸位置94は、R/K/T(アルギニン/リジン/トレオニン)でよく;アミノ酸位置100aはG/S/A/W(グリシン/セリン/アラニン/トリプトファン)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばDVK、NVT、DSG、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。CDRH3領域の長さは、7から15の範囲である。各オリゴヌクレオチドに対して示した、この方策で作製されたライブラリーの多様性も右に示す。単一のオリゴヌクレオチドを使うこともでき、または複数のオリゴヌクレオチドをプールしてライブラリーを作製することもできる。(配列番号:10−13、配列番号:31−76及び配列番号:162)
【図5】CDRL1、L2およびL3の設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットを示す。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。この設計で作製された多様性により、2.9×109配列のライブラリーが生じる。
【図6】CDRL1、L2およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。この設計で作製された多様性により、6.1×108個の配列が生じる。
【図7】CDRL3アミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図8】CDRL1、L2およびL3の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。いくつかの位置では、コドンセットは1つまたは複数のアミノ酸を多めにコードすることができる。例えば、CDRL3の位置93では、コドンセットRVMはアラニン(A2)、グリシン(G2)およびトレオニン(T2)を多めにコードする。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図9】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図10】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図11】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図12】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図13】CDRH1、H2、H3およびL3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。各位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図14A】ScFvの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのヌクレオチド配列を示す図である(配列番号23)。malE分泌シグナル、ヒト化抗体4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメインおよびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図14B】引き続きScFvの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのヌクレオチド配列を示す図である(配列番号23)。malE分泌シグナル、ヒト化抗体4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメインおよびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図15A】ScFv−zipの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのDNA配列を示す図である(配列番号24)。malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図15B】引き続きScFv−zipの提示のためのPtacプロモータードライバーカセットのDNA配列を示す図である(配列番号24)。malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメイン、リンカー、gDタグ、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端ドメインをコードしている配列を示す。
【図16A】Fabの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号25)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常領域(CH1)およびp3のC末端ドメインをコードする。
【図16B】引き続きFabの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号25)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常領域(CH1)およびp3のC末端ドメインをコードする。
【図17A】Fab−zipの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号26)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常ドメイン(CH1)、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端をコードする。
【図17B】引き続きFab−zipの提示のためのPtacプロモータードリブンカセットのDNA配列を示す図である(配列番号26)。2つの読取り枠を示す。第1の読取り枠は、malE分泌シグナル、ヒト化4D5軽鎖可変ドメインおよび定常ドメインをコードする。第2の読取り枠は、stII分泌シグナル、ヒト化4D5重鎖可変ドメイン、ヒト化4D5重鎖第1定常ドメイン(CH1)、ジッパー配列およびp3(cP3)のC末端をコードする。
【図18】F(ab)およびF(ab’)2を含む異なる構築物の提示の概略を示す図である。(A)は、軽鎖ならびに少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した重鎖可変およびCH1ドメインを有するFabを示し、(B)は、2つの軽鎖、および少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した二量体化ドメイン(zip)を有する1つの重鎖を有するF(ab’)2を示し、アンバー終止コドンが二量体化ドメインの後に存在し、(C)は、2つの軽鎖、ならびにそれぞれ二量体化ドメインを有しそれぞれ少なくともウイルスコートタンパク質の一部と融合した重鎖可変ドメインとCH1ドメインの両方を有するF(ab’)2を示す。
【図19】HER−2ecd(対象抗原)が増加する中でのFabファージ構築物の結合率(%)を示すグラフである。構築物は、Fabファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2ファージ(−●−)である。このF(ab)ファージまたはジッパー結合したF(ab’)2ファージのそれぞれは、次第に高くなる濃度のHer−2ECD(0.001〜1000nM)溶液中で、37℃で5時間インキュベートした。結合を解かれたファージはHer−2ECDでコーティングしたプレートで捕獲し、HRP−抗−M13結合体で測定した。
【図20】Fabファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2ファージ(−●−)間の解離速度の相違を示す図である。連続希釈のHer−2ECD(0.01nM〜1000nM)を、Her−2ECDでコーティングしたウェルに結合したFabまたはジッパー結合したF(ab’)2ファージに加えた。プレートに結合したままになっているファージは、HRP−抗−M13結合体を用いて定量された。百分率で表した残りの結合ファージの相対比率は、特定のHer−2ECD濃度におけるODをHer−2ECDがない場合のODで割ることによって計算した。
【図21】リガンドでコーティングした支持体上の標準ファージELISAにより検出可能な結合を得るのに必要なファージF(ab)(−○−)またはジッパー結合したファージF(ab’)2(−●−)の量の相違を示す図である。異なる濃度にファージを希釈し、Her−2ECDでコーティングされたプレート上の結合シグナルを、O.D.450nMで測定してHRP抗M13で検出した。
【図22】二価提示を使って低親和性結合体を検出する能力を示す図である。ヒト化4D5変異体は、アルギニン50をF(ab)ファージ(−○−)またはジッパー結合したF(ab’)2(−●−)フォーマットのアラニン(R50A)に変えて調製した。ファージを希釈し、Her−2ECDでコーティングされたプレート上の結合を、HRP抗M13で検出した。
【図23】天然抗体のCDRH3領域(べた塗りのバー)およびNNKコドンセットで作製された多様化を有する抗体可変ドメイン(点状のバー)におけるアミノ酸の種類の頻度の比較を示す図である。アミノ酸は以下のように分類される:フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)およびチロシン(Y)は芳香族アミノ酸であり、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、アラニン(A)およびメチオニン(M)は脂肪族アミノ酸、リジン(K)、アルギニン(R)およびヒスチジン(H)は塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(D)およびグルタミン酸(E)は酸性アミノ酸、セリン(S)、トレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)は極性アミノ酸、プロリン(P)、グリシン(G)およびシステイン(C)は配座アミノ酸である。
【図24】CDRH1、H2およびH3のアミノ酸位置の非ランダムコドンセットを使って設計された多様性の具体例を示す図である。その位置のコドンセットによってコードされるアミノ酸(1文字コードで示す)は、下の欄に示す。
【図25】対象抗原Her−2、IGF−2およびmVEGFと結合するかどうかでScFvライブラリーを選別した結果を示す図である。ScFv−1ライブラリーは、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH1、H2およびH3の多様性を用いて作製した。ScFv−2は、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH1、H2、H3およびL3の多様性を用いて作製した。ScFv−3は、ジッパー配列を有しているベクターとCDRH3およびL3の多様性を用いて作製した。ScFv−4はジッパー領域を持たず、CDR多様性はCDRH1、H2およびH3で作製した。ScFv−5は、ジッパー配列を使用せず、CDRH1、H2、H3およびL3のCDR多様性を用いて作製した。選別を3回繰り返した後の各ライブラリーの結果は、対象抗原と結合したクローンの百分率(%)で示す。
【図26】ScFv−1、ScFv−2およびScFv−3ライブラリーから単離された特異的結合体の結果を示す図である。IGF−1またはmVEGFに対して選択を3回繰り返して得られたファージクローンは、ELISA検定法でIGF−1およびmVEGFを使用して特異的結合を示すか分析した。それに対して選択された対象と結合し、他の抗原とは結合しなかったクローンは特異的と鑑定された。各選択から得られた対象と結合したクローン(全体の)の百分率、およびそれに対して選択された対象だけに結合したクローン(特異的)の百分率を示す。
【図27】配列の総数、またそれらの配列の中で、選別を2、3回繰り返した後にscFv−1およびscFv−4の各ライブラリーから同定された抗VEGFまたは抗IGF抗体可変ドメインの特有な配列の数を示す図である。
【図28】結合体の1セットにおけるCDRH3コドン/アミノ酸利用の分布を示す図である。「X」は図4に示した各オリゴヌクレオチドのコドンセットの利用を表す。ライブラリーから単離された結合体配列におけるオリゴヌクレオチドそれぞれのCDR−H3デザインの百分率を示す。
【図29】F(ab’)2L3/H3ライブラリーに由来するいくつかの抗IGF1および抗VEGF結合体のH3配列と親和性を示す図である。下線を引いた残基は、クローンのソースライブラリーで固定された残基を表す。(配列番号:77−79)
【図30】クローンの一部に結合したエピトープの同一性を示す図である。ネズミのVEGFをプレートにコーティングし、KDR−7iggの存在下で競合的に抑制されるファージクローンを同定した。クローンV1(−●−)、V2(−○−)、V4(−◆−)、V5(−▲−)、V6(−+−)、V7(−△−)、V8(− −)、V9(−■−)、V10(−▼−)を試験した。
【図31】クローンの一部に結合したエピトープの同一性を示す図である。ネズミのVEGFをプレートにコーティングし、F1t1−D2の存在下で競合的に抑制されるファージクローンを同定した。クローンV1(−●−)、V2(−○−)、V4(−◆−)、V5(−▲−)、V6(−+−)、V7(−△−)、V8(− −)、V9(−■−)、V10(−▼−)を試験した。
【図32】クローンV1、V2、V3およびV8の細胞培養におけるFabポリペプチドファージCDRH3アミノ酸配列、親和性、エピトープ特異性およびFabの生産を示す図である。
【図33】F(ab)またはF(ab’)2ライブラリーに由来する重鎖可変ドメインCDRアミノ酸配列およびmVEGFおよびヒトFc受容体と結合する結合体の親和性を示す図である。重鎖フレームワークアミノ酸位置49、71、93および94のアミノ酸配列も示す。(配列番号:80−115)
【図34A】ファージミド構築物の概略を示す図であり、Fabの提示のために別々の転写産物の発現を可能にする二シストロン性ベクターを示す。適当なプロモーター、例えばPtacまたはPhoAプロモーターは二シストロン性メッセージの発現を促す。第1のシストロンは、軽鎖可変および定常ドメインとgDタグをコードしている配列に連結したmalEまたは耐熱性エンテロトキシンII(stII)分泌シグナルをコードする。第2のシストロンは、分泌シグナル配列、重鎖可変ドメインと定常ドメイン1(CH1)およびウイルスコートタンパク質の少なくとも一部をコードする。
【図34B】ファージミド構築物の概略を示す図であり、F(ab’)2の提示のための二シストロン性メッセージを示す。適当なプロモーターは、第1および第2のシストロンの発現を促進する。第1のシストロンは、分泌シグナル配列(malEまたはstII)、軽鎖可変および定常ドメインとgDタグをコードする。第2のシストロンは、分泌シグナル、重鎖可変ドメインと定常ドメイン1(CH1)および二量体化ドメインをコードする配列ならびにウイルスコートタンパク質の少なくとも一部をコードする。
【図34C】ファージミド構築物の概略を示す図であり、ScFvの提示のための一シストロン性ベクターである。適当なプロモーターは、ペプチドリンカーと結合したVLおよびVHドメインの発現を促進する。シストロン配列は、5’末端で分泌シグナル配列に連結し、3’末端でウイルスコートタンパク質(pIII)の少なくとも一部に連結する。
【図34D】ファージミド構築物の概略を示す図であり、ScFv2の提示のためのベクターを示す。このベクターは図34Cと類似しているが、VHとコートタンパク質の間に二量体化ドメインを含む。
【図35】ScFvおよびScFv2ライブラリーからの重鎖可変CDR配列のアミノ酸配列ならびに抗VEGF結合体の親和性を示す図である。(配列番号:116−143)
【図36】連続するパッチを形成するCDR残基を示しているヒト化4D5の三次元モデル化構造を示す図である。連続するパッチはCDRL1のアミノ酸残基28、29、30、31および32、CDRL2のアミノ酸残基50および53、CDRL3のアミノ酸残基91、92、93、94および96、CDRH1のアミノ酸残基28、30、31、32および33、ならびに、CDRH2のアミノ酸残基50、52、53、54、56および58によって形成される。
【図37A】pV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37B】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37C】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37D】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37E】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図37F】引き続きpV3050−2bベクターのDNA(配列番号28)とアミノ酸配列を示す図である。この配列は、4D5のstII分泌シグナル配列、軽鎖可変と定常ドメイン、およびgDタグ、4D5の他のstII分泌シグナル配列重鎖可変ドメイン配列、CHI重鎖定常ドメインならびにp3のC末端ドメインを示す。
【図38A】ベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38B】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38C】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38D】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38E】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図38F】引き続きベクターpV0350−4のDNA(配列番号29)とアミノ酸配列を示す図である。pV0350−2bベクターは、重鎖定常CH1ドメインとp3配列の間に二量体化ドメインを挿入することによって修飾された。
【図39】異なる二量体化ドメインを有する構築物の概略を示す図である。ヒンジ領域とロイシンジッパーを有するFab’−zip、システインフリーのヒンジプラスジッパー(Fab’(C→A)−zip)、ジッパーのみ(Fab−zip)、システイン1個プラスジッパー(Fab−C−zip)、FabとcP3との間に単独のシステインが1個(Fab−C)。
【図40】二量体化ドメインの後のアンバー終止コドンの存在下(斜線)、またはアンバー終止コドンの非存在下(べた塗りバー)における、二量体化ドメインの変異を有する変異体のアビディティー指数を示す図である。検定は図20のように3反復で行い、アビディティー指数は、ErbB2−ECDなしでインキュベートした試料中の結合したファージと比較した、500nMのErbB2−ECDによるインキュベーションの後にも結合したままのファージの百分率である。相違の有意差は、t検定で分析した。アスタリスク1つ(*)はアンバー終止状態の等しいFabファージと比較した場合の有意差を表す(p値<0.001、但しFab’(C→A)−zipおよびFab−zip(−アンバー)はp値0.001〜0.003を持つ)。アスタリスク2つ(**)は、アンバー終止コドンがある場合とない場合を比較した場合の有意差を表す(p<0.01)。アスタリスク3つ(***)は、Fab’(C→A)−zipおよびFab−zipのアンバーのない構築物をFab’−zipファージと比較した場合の有意差を示す(p=0.003〜0.007)。
【図41】還元条件(パネルCおよびD)と非還元条件(パネルAおよびB)の下での、異なる二量体化ドメインを有する構築物のウェスタンブロットを示す図である。ファージ試料は各レーンの底に表示され、MWマーカーは左に表示されている。すべての構築物は、軽鎖のC末端に融合したgDタグを含む。ウェスタンブロット試料は非還元(−DTT;パネルAおよびB)または還元(+DTT;パネルCおよびD)条件下で用い、タンパク質は抗gD標識抗体(パネルAおよびC)または抗p3抗体(パネルBおよびD)で検出された。ファージ感染したXL−1Blue細胞は2YT培地で30℃で一晩培養し、ファージはPEG/NaClを用いて沈降により2回精製し、1mLの10mM TRIS、1.0mM EDTA、pH8.0で再懸濁した。ファージ試料(3×1011、1OD268=1.3×1013)は、95℃で5分間、SDS−PAGE試料緩衝液(2%SDS、20mMトリスpH6.8、10%グリセリン)中で、2mMのDTTを添加してまたは添加しないでインキュベートした。変性試料は4〜20%のトリス−グリシンゲル上を流し、PVDFフィルターへ電気移動させた。PVDFフィルターは、2%ミルクおよび0.1%Tween20の入ったトリスpH7.5、0.15 MのNaCl(ブロッキング緩衝)で2時間ブロックし、次にブロッキング緩衝中で2nMの抗gDタグ(左)または抗p3(右)抗体と1時間インキュベートした。フィルターはPBS、0.05%Tween20で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ/ウサギ抗マウスFab複合体と30分間インキュベートし、ECL(商標)ウェスタンブロット法検出試薬(Amersham Life Sciences)で視覚化した。
【図42】天然抗体のCDRH3におけるアミノ酸の頻度の比較を示す図である(べた塗りバー)。コドンセット(A)DVK(斜線バー);(B)XYZ(斜線バー);および(C)NNK(斜線バー)によってコードされたアミノ酸。アミノ酸は以下のように分類される:フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)およびチロシン(Y)は芳香族アミノ酸であり、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、バリン(V)、アラニン(A)およびメチオニン(M)は脂肪族アミノ酸、リジン(K)、アルギニン(R)およびヒスチジン(H)は塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(D)およびグルタミン酸(E)は酸性アミノ酸、セリン(S)、トレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)は極性アミノ酸、プロリン(P)、グリシン(G)およびシステイン(C)は配座アミノ酸である。
【図43】CDRH3の配列の多様性および長さの多様性をコードしているオリゴヌクレオチドの実施形態を示す図である。これらのオリゴヌクレオチドは、左側の欄にF171、F185、F185aなどと示されている。各オリゴヌクレオチドを用いたCDRH3の各アミノ酸位置におけるアミノ酸配列を示す。ソース抗体4D5におけるCDRH3配列は、S93、R94、W95、G96、G97、D98、G99、F100、Y100a、A100b、M100c、D101およびY102である。アミノ酸位置93および94はフレームワーク位置と考えられている。いくつかの実施形態では、ある種の位置は1文字コードで示される固定されたアミノ酸を持つことができ、例えば、位置93はA(アラニン)であり;アミノ酸位置94は、R/K(アルギニン/リジン)でよく;アミノ酸位置100aは、A/G/V/D(アラニン/グリシン/バリン/アスパラギン酸)でよい。他のアミノ酸位置は、3つのイタリック大文字で同定されたコドンセット、例えばNNK、XYZ、NNS、KSGを用いて多様化される。CDRH3の長さは右の欄に示す。(配列番号:144−161)
【図44】実施例9で記載されている固体担体結合対象(−−−)または溶相対象結合を使って、高親和性抗VEGF抗体可変ドメインをライブラリーから選択する選別方策の概略を示す図である。
【図45】高親和性抗体可変ドメインを選ぶための2種類の選別方策を図解した図である。選別または選択は、実施例9で記載されているように、固体基質に結合した対象に対して選別すること、および/または溶相対象抗原に対して選別することを含む。
【図46】実施例8に記載されている競合ELISAからのIC50に基づく親和性測定と、同じクローンのKDとの相関を示す図である。
【図47】結合体の単一点競合ELISAの概略を示す図である。グラフは、約40のクローンをスクリーニングした結果を示す。結合阻害率は、試料足す対象と試料引く対象とのOD比率を計算することによって算出した。百分率(%)が低いほど潜在的な親和性は高い。結果は、40のクローンの間で、様々な親和性が観察された。クローンの約10%は非常に高い親和性であった。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38533802P | 2002-06-03 | 2002-06-03 | |
US60/385,338 | 2002-06-03 | ||
US46365603P | 2003-04-16 | 2003-04-16 | |
US60/463,656 | 2003-04-16 | ||
PCT/US2003/017545 WO2003102157A2 (en) | 2002-06-03 | 2003-06-03 | Synthetic antibody phage libraries |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010115690A Division JP2010233573A (ja) | 2002-06-03 | 2010-05-19 | 合成抗体ファージライブラリー |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005535301A JP2005535301A (ja) | 2005-11-24 |
JP2005535301A5 true JP2005535301A5 (ja) | 2006-07-20 |
JP4753578B2 JP4753578B2 (ja) | 2011-08-24 |
Family
ID=29715365
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004510399A Expired - Lifetime JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2003-06-03 | 合成抗体ファージライブラリー |
JP2010115690A Withdrawn JP2010233573A (ja) | 2002-06-03 | 2010-05-19 | 合成抗体ファージライブラリー |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010115690A Withdrawn JP2010233573A (ja) | 2002-06-03 | 2010-05-19 | 合成抗体ファージライブラリー |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7985840B2 (ja) |
EP (1) | EP1513879B1 (ja) |
JP (2) | JP4753578B2 (ja) |
AU (1) | AU2003239966B9 (ja) |
CA (1) | CA2488441C (ja) |
NZ (1) | NZ556507A (ja) |
WO (1) | WO2003102157A2 (ja) |
Families Citing this family (513)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8288322B2 (en) | 2000-04-17 | 2012-10-16 | Dyax Corp. | Methods of constructing libraries comprising displayed and/or expressed members of a diverse family of peptides, polypeptides or proteins and the novel libraries |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
USRE47770E1 (en) | 2002-07-18 | 2019-12-17 | Merus N.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
CN101537180B (zh) | 2002-07-18 | 2016-02-10 | 莫鲁斯有限公司 | 抗体混合物的重组生产 |
CA2510003A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
ES2408582T3 (es) * | 2003-05-30 | 2013-06-21 | Merus B.V. | Biblioteca de Fab para la preparación de una mezcla de anticuerpos |
US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
US20050106667A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
DK1737971T3 (da) | 2004-01-20 | 2017-11-13 | Merus Nv | Blandinger af bindingsproteiner |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
EP2290087A3 (en) | 2004-12-22 | 2011-06-15 | Genentech, Inc. | Methods for producing soluble multi-membrane-spanning proteins |
US20060193849A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Antisoma Plc | Biological materials and uses thereof |
US8088908B2 (en) * | 2005-05-10 | 2012-01-03 | City Of Hope | Humanized anti-prostate stem cell antigen monoclonal antibody |
JP4953046B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2012-06-13 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | ランダムペプチドライブラリーもしくは抗体超可変領域を模倣したペプチドライブラリーと、rna結合タンパク質を用いる試験管内ペプチド選択法を組み合わせた、新規の機能性ペプチド創製システム |
AR058104A1 (es) | 2005-10-21 | 2008-01-23 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
US20070237764A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
ES2388932T3 (es) * | 2005-12-02 | 2012-10-19 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión y usos de los mismos |
JP5358187B2 (ja) | 2005-12-15 | 2013-12-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリユビキチンを標的とする方法と組成物 |
EP2016101A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-01-21 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
CN101548034B (zh) * | 2006-10-02 | 2013-11-13 | 航道生物技术有限责任公司 | 多样性合成肽和多肽文库的设计和构建 |
EP2503341A3 (en) | 2006-11-14 | 2012-10-03 | Genentech, Inc. | Modulators of Neuronal Regeneration |
US20090075378A1 (en) | 2007-02-20 | 2009-03-19 | Anaptysbio, Inc. | Somatic hypermutation systems |
MX2009012421A (es) | 2007-05-17 | 2009-12-01 | Genentech Inc | Inhibicion de metastasis de tumor por anticuerpos anti neuropilina 2. |
RU2473563C2 (ru) | 2007-06-07 | 2013-01-27 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ C3b И СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С КОМПЛЕМЕНТОМ НАРУШЕНИЙ |
WO2009017833A2 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Arresto Biosciences | Methods and compositions for treatment and diagnosis of fibrosis, tumor invasion, angiogenesis, and metastasis |
MY163473A (en) | 2007-09-26 | 2017-09-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified antibody constant region |
US8158762B2 (en) | 2007-11-08 | 2012-04-17 | Genentech, Inc. | Anti-factor B antibodies and their uses |
EA034136B1 (ru) | 2007-11-09 | 2020-01-09 | Перигрин Фармасьютикалз, Инк. | Изолированное антитело, которое связывается с vegf, и его применения |
JP5523345B2 (ja) | 2008-01-18 | 2014-06-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | K63結合型ポリユビキチンを標的とする方法と組成物 |
US9873957B2 (en) | 2008-03-13 | 2018-01-23 | Dyax Corp. | Libraries of genetic packages comprising novel HC CDR3 designs |
BRPI0906261A2 (pt) * | 2008-03-31 | 2015-07-07 | Genentech Inc | "métodos de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente, usos de um agente terapêutico e kits de diagnóstico de um subtipo de asma em uma amostra de paciente" |
CA2968164C (en) | 2008-04-24 | 2019-08-20 | Dyax Corp. | Libraries of genetic packages comprising novel hc cdr1, cdr2, and cdr3 and novel lc cdr1, cdr2, and cdr3 designs |
US8193321B2 (en) * | 2008-09-03 | 2012-06-05 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2010033229A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Calmune Corporation | Methods and vectors for display of molecules and displayed molecules and collections |
US20100081575A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-01 | Robert Anthony Williamson | Methods for creating diversity in libraries and libraries, display vectors and methods, and displayed molecules |
BRPI0919564A2 (pt) | 2008-10-22 | 2019-09-24 | Genentech Inc | modulação da degeneração do axônio |
CA2742968C (en) | 2008-11-07 | 2020-06-09 | Fabrus Llc | Combinatorial antibody libraries and uses thereof |
AR075896A1 (es) | 2009-03-20 | 2011-05-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-her (factor de crecimiento epidermico) |
JP6051048B2 (ja) | 2009-03-25 | 2016-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 新規な抗α5β1抗体及びその使用 |
CA2752908A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Genentech, Inc. | Treatment of insulin-resistant disorders |
MX2012001306A (es) | 2009-07-31 | 2012-02-28 | Genentech Inc | Inhibicion de matastasis de tumor. |
AU2010291902A1 (en) | 2009-09-14 | 2012-04-05 | Dyax Corp. | Libraries of genetic packages comprising novel HC CDR3 designs |
US20120328609A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-12-27 | Genentech, Inc. | Modulation of Axon Degeneration |
US20110165648A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-07-07 | Menno Van Lookeren Campagne | Co-crystal structure of factor D and anti-factor D antibody |
WO2011056997A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Fabrus Llc | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
EP2513148B1 (en) | 2009-12-16 | 2016-08-31 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and their uses |
US20110200595A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Roche Glycart | TREATMENT WITH A HUMANIZED IgG CLASS ANTI EGFR ANTIBODY AND AN ANTIBODY AGAINST INSULIN LIKE GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR |
JP5981853B2 (ja) | 2010-02-18 | 2016-08-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ニューレグリンアンタゴニスト及び癌の治療におけるそれらの使用 |
NZ602040A (en) | 2010-03-24 | 2014-12-24 | Genentech Inc | Anti-lrp6 antibodies |
BR112012026174A2 (pt) | 2010-04-15 | 2019-09-24 | Genentech Inc | anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, doença ou disfunção, uso do anticorpo, método de tratamento, de determinação e de separação |
AU2011252883B2 (en) | 2010-05-14 | 2015-09-10 | Abbvie Inc. | IL-1 binding proteins |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
CN103097418A (zh) | 2010-07-09 | 2013-05-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗神经毡蛋白抗体及使用方法 |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
MX2013001302A (es) | 2010-08-03 | 2013-03-08 | Hoffmann La Roche | Biomarcadores de leucemia linfocitica (cll). |
CN103209709A (zh) | 2010-08-05 | 2013-07-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗mhc抗体抗病毒性细胞因子融合蛋白 |
JP5841149B2 (ja) | 2010-08-13 | 2016-01-13 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗テネイシンca2抗体及び使用の方法 |
MA34519B1 (fr) | 2010-08-13 | 2013-09-02 | Roche Glycart Ag | Anticorps anti-fap et procédés d'utilisation |
MX2013002084A (es) | 2010-08-31 | 2013-05-09 | Genentech Inc | Biomarcadores y metodos de tratamiento. |
CA2815840A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for neural disease immunotherapy |
WO2012074029A1 (ja) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | 無細胞翻訳系でFabを提示しうるポリヌクレオチド構築物ならびにそれを用いたFabの製造方法およびスクリーニング方法 |
AR084342A1 (es) | 2010-12-16 | 2013-05-08 | Genentech Inc | Diagnostico y tratamientos relacionados con la inhibicion de th2 |
UA113838C2 (xx) | 2010-12-20 | 2017-03-27 | Антитіло, яке зв'язує мезотелін, та імунокон'югат | |
EP2655419A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
JP2014502607A (ja) | 2011-01-03 | 2014-02-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗dig抗体およびペプチドと結合体化しているジゴキシゲニンの複合体の薬学的組成物 |
SG193554A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
BR112013024717A2 (pt) | 2011-04-07 | 2017-08-08 | Genentech Inc | anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratar um indivíduo que tem câncer e método de inibir proliferação celular em um indivíduo |
ES2567276T3 (es) | 2011-05-12 | 2016-04-21 | Genentech, Inc. | Método de LC-MS/MS de monitoreo de múltiples reacciones para detectar anticuerpos terapéuticos en muestras de animales usando péptidos de cambio de marco |
MY175338A (en) | 2011-05-16 | 2020-06-19 | Genentech Inc | Fgfr1 agonists and methods of use |
US20140314744A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-10-23 | Neotope Biosciences Limited | Mcam antagonists and methods of treatment |
WO2012171996A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-human epo receptor antibodies and methods of use |
KR20140045440A (ko) | 2011-06-30 | 2014-04-16 | 제넨테크, 인크. | 항-c-met 항체 제제 |
KR20140054177A (ko) | 2011-08-05 | 2014-05-08 | 제넨테크, 인크. | 항-폴리유비퀴틴 항체 및 이용 방법 |
JP2014525412A (ja) | 2011-08-17 | 2014-09-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 難治性腫瘍における血管新生の阻害 |
KR20140057326A (ko) | 2011-08-17 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 뉴레귤린 항체 및 그의 용도 |
CN107586340B (zh) | 2011-08-23 | 2022-01-21 | 罗切格利卡特公司 | 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法 |
MX2014001799A (es) | 2011-08-23 | 2014-03-31 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos sin fc qie comprenden dos fragmentos fab y metodos de uso. |
KR20140048292A (ko) | 2011-08-23 | 2014-04-23 | 로슈 글리카트 아게 | 항-mcsp 항체 |
JP2014533927A (ja) | 2011-09-15 | 2014-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 分化を促進する方法 |
JP2014534949A (ja) | 2011-09-19 | 2014-12-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | C−metアンタゴニストおよびb−rafアンタゴニストを含む組合せ処置 |
AU2012319150B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-08-17 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
CA2850836A1 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
WO2013059531A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Genentech, Inc. | Anti-gcgr antibodies and uses thereof |
PE20142312A1 (es) | 2011-10-28 | 2015-01-25 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
JP2014533700A (ja) | 2011-11-21 | 2014-12-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗c−MET抗体の精製 |
MX2014006272A (es) | 2011-11-23 | 2014-10-24 | Igenica Biotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-cd98 y metodos de uso de los mismos. |
EP2788024A1 (en) | 2011-12-06 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
CN104011075B (zh) | 2011-12-22 | 2017-06-06 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 表达载体元件组合、新的生产用细胞产生方法及其在重组产生多肽中的用途 |
JP2015502165A (ja) | 2011-12-22 | 2015-01-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 発現ベクター構成、新規の産生細胞生成法、およびポリペプチドの組換え産生のためのそれらの使用 |
CN104011080B (zh) | 2011-12-22 | 2017-10-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于真核细胞的全长抗体展示系统及其用途 |
AR089434A1 (es) | 2011-12-23 | 2014-08-20 | Genentech Inc | Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas |
CN104168920A (zh) | 2012-01-18 | 2014-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用fgf19调控剂的方法 |
BR112014017518A2 (pt) | 2012-01-18 | 2018-09-04 | Genentech Inc | anticorpo e ácido nucleico isolados, célula hospedeira, métodos, imunoconjugado, formulação farmacêutica e uso do anticorpo |
US20130209473A1 (en) | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | R-spondin translocations and methods using the same |
JP6152120B2 (ja) | 2012-02-15 | 2017-06-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
SI2825558T1 (sl) | 2012-03-13 | 2019-08-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirana terapija za zdravljenje raka jajčnikov |
WO2013148315A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
PT2838918T (pt) | 2012-04-20 | 2019-08-23 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas heterrodiméricas do tipo ig |
EP2844300B1 (en) | 2012-05-01 | 2018-10-17 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
KR101505157B1 (ko) | 2012-05-08 | 2015-03-24 | 주식회사 종근당 | 항―ErbB2 항체 변이체 |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
MX2014014086A (es) | 2012-05-23 | 2015-01-26 | Genentech Inc | Metodo de seleccion para agentes terapeuticos. |
AR091462A1 (es) | 2012-06-15 | 2015-02-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso |
JP6148729B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-06-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 共有結合している抗原−抗体結合体 |
CN104411725B (zh) | 2012-07-04 | 2018-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗生物素抗体及使用方法 |
RU2017128512A (ru) | 2012-07-04 | 2019-02-15 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к теофиллину и способы их применения |
SI2870247T1 (sl) | 2012-07-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Ekspresijski in sekrecijski sistem |
PE20150211A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-03-02 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b |
CN104428007B (zh) | 2012-07-09 | 2018-03-16 | 基因泰克公司 | 包含抗cd22抗体的免疫缀合物 |
JP2015527318A (ja) | 2012-07-09 | 2015-09-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd22を含む免疫複合体 |
WO2014011521A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies |
CN104428315B (zh) | 2012-07-13 | 2017-09-29 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 双特异性抗‑vegf/抗‑ang‑2抗体及其在治疗眼血管疾病中的应用 |
KR20150038593A (ko) | 2012-08-07 | 2015-04-08 | 제넨테크, 인크. | 교모세포종의 치료를 위한 조합 요법 |
TW201922795A (zh) | 2012-09-10 | 2019-06-16 | 愛爾蘭商尼歐托普生物科學公司 | 抗mcam抗體及相關使用方法 |
EP2904016B1 (en) | 2012-10-08 | 2018-11-14 | Roche Glycart AG | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗C16orf54抗体およびその使用方法 |
AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
MX2015005757A (es) | 2012-11-08 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Proteinas ligantes de antigeno her3 de union a la horquilla beta de her3. |
WO2014078268A2 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Genentech, Inc. | Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
WO2014128235A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
WO2014131715A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
RU2015137610A (ru) | 2013-03-06 | 2017-04-10 | Дженентек, Инк. | Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
AU2014239903A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use |
KR20150127216A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법 |
EP3299391B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-12-04 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
KR102158924B1 (ko) | 2013-03-15 | 2020-09-22 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법 |
EP2970471A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-crth2 antibodies and their use |
EP2970452A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AC Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
WO2014151866A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
DK2989203T3 (da) | 2013-04-23 | 2020-02-17 | The Univ Court Of The Univ Of Aberdeen | Syntetisk bibliotek for specifikke bindingsmolekyler |
PL2992010T3 (pl) | 2013-04-29 | 2021-08-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Modyfikowane asymetryczne przeciwciała wiążące receptor Fc i sposoby ich stosowania |
SG10201800492PA (en) | 2013-04-29 | 2018-03-28 | Hoffmann La Roche | Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use |
EP2992011B1 (en) | 2013-04-29 | 2017-12-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases |
MA38632B1 (fr) | 2013-05-20 | 2019-10-31 | Genentech Inc | Anticorps anti-récepteur de transferrine et procédés d'utilisation |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
CN111732652A (zh) | 2013-09-09 | 2020-10-02 | 卡尼姆盖德治疗学公司 | 免疫系统调节器 |
BR112016004450A2 (pt) | 2013-09-17 | 2017-10-17 | Genentech Inc | métodos para tratar uma doença, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir desenvolvimento da reincidência e/ou resistência de uma doença, para aumentar a sensibilidade a um inibidor, para estender o período de sensibilidade a um inibidor e para estender a duração de resposta a um inibidor |
US10414818B2 (en) | 2013-09-27 | 2019-09-17 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Thermus thermophilus SlyD FKBP domain specific antibodies |
CA2926084A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Genentech, Inc. | Nsp4 inhibitors and methods of use |
KR20160070136A (ko) | 2013-10-18 | 2016-06-17 | 제넨테크, 인크. | 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도 |
BR112016008694A2 (pt) | 2013-10-23 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Métodos de previsão da reação de pacientes com asma, de previsão da capacidade de reação de pacientes com asma, de identificação de pacientes com asma, de tratamento de pacientes portadores de asma e de tratamento de asma, uso de um kit e kit |
SG10202007189VA (en) | 2013-11-21 | 2020-09-29 | Hoffmann La Roche | ANTI-alpha-SYNUCLEIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CA2931340A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates |
CN106102774A (zh) | 2013-12-17 | 2016-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
BR112016013896A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | métodos de tratamento de câncer positivo para her2 usando antagonistas de ligação do eixo de pd-1 e anticorpos anti-her2 |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
UA120753C2 (uk) | 2013-12-17 | 2020-02-10 | Дженентек, Інк. | Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 |
TWI670283B (zh) | 2013-12-23 | 2019-09-01 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
WO2015101587A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
CN111228509A (zh) | 2014-01-03 | 2020-06-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗-半抗原/抗-血脑屏障受体的抗体、其复合物及其作为血脑屏障穿梭物的应用 |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
CN111057147B (zh) | 2014-01-06 | 2023-11-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 单价血脑屏障穿梭模块 |
JP6786392B2 (ja) | 2014-01-15 | 2020-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | FcRn結合特性が改変され、プロテインA結合特性が保持されているFc領域変異体 |
MX2016009555A (es) | 2014-01-24 | 2016-12-08 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Proteinas de union y metodos para utilizarlas. |
US20170043034A1 (en) | 2014-01-24 | 2017-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
CN104805507B (zh) * | 2014-01-29 | 2019-01-22 | 杭州康万达医药科技有限公司 | 噬菌体展示文库及其应用和制备方法 |
CN112826930A (zh) | 2014-02-08 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗阿尔茨海默氏病的方法 |
KR20230056800A (ko) | 2014-02-08 | 2023-04-27 | 제넨테크, 인크. | 알츠하이머 질환을 치료하는 방법 |
EP3825332A1 (en) | 2014-02-12 | 2021-05-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
CA2937556A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Genentech, Inc. | Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof |
PL3116999T3 (pl) | 2014-03-14 | 2021-12-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby i kompozycje do wydzielania polipeptydów heterologicznych |
US20170107294A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | Nordlandssykehuset Hf | Anti-cd14 antibodies and uses thereof |
MX2016012285A (es) | 2014-03-24 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf. |
HUE046767T2 (hu) | 2014-03-31 | 2020-03-30 | Hoffmann La Roche | Anti-OX40 antitestek és alkalmazási eljárások |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
WO2015150446A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing |
EP3131931B1 (en) | 2014-04-18 | 2020-10-21 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease |
WO2015164615A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Oslo | Anti-gluten antibodies and uses thereof |
JP2017522861A (ja) | 2014-05-22 | 2017-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗gpc3抗体及びイムノコンジュゲート |
KR20170005016A (ko) | 2014-05-23 | 2017-01-11 | 제넨테크, 인크. | MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법 |
EP3155015A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-04-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-lgr5 antibodies and uses thereof |
WO2015192111A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating ulcers |
US20230190750A1 (en) | 2014-06-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
TW201623329A (zh) | 2014-06-30 | 2016-07-01 | 亞佛瑞司股份有限公司 | 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途 |
JP6876601B2 (ja) | 2014-07-10 | 2021-05-26 | アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトAffiris Ag | ハンチントン病の予防および/または処置における使用のための物質および方法 |
US9914774B2 (en) | 2014-07-11 | 2018-03-13 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
JP2017523776A (ja) | 2014-07-14 | 2017-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物 |
AR101846A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados |
EA201790545A1 (ru) | 2014-09-12 | 2017-07-31 | Дженентек, Инк. | Антитела и иммуноконъюгаты против her2 |
CN106804108B (zh) | 2014-09-12 | 2021-08-10 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
RU2727663C2 (ru) | 2014-09-17 | 2020-07-22 | Дженентек, Инк. | Иммуноконъюгаты, содержащие антитела против her2 и пирролбензодиазепины |
EP3262071B8 (en) | 2014-09-23 | 2022-05-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
EP3207057A2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
WO2016070001A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
MX2017005751A (es) | 2014-11-03 | 2018-04-10 | Genentech Inc | Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40. |
JP6770966B2 (ja) | 2014-11-05 | 2020-10-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 細菌における2鎖タンパク質の生成方法 |
AU2015342961B2 (en) | 2014-11-05 | 2021-08-12 | Genentech, Inc. | Methods of producing two chain proteins in bacteria |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
SI3215528T1 (sl) | 2014-11-06 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Variante regije Fc s spremenjeno vezavo FcRn in postopki uporabe |
SG11201703376QA (en) | 2014-11-06 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
AR102522A1 (es) | 2014-11-06 | 2017-03-08 | Hoffmann La Roche | Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a |
JP2018500882A (ja) | 2014-11-10 | 2018-01-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 腎症の動物モデルおよびそれを治療するための薬剤 |
EA201791029A1 (ru) | 2014-11-10 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против интерлейкина-33 и их применение |
US10160795B2 (en) | 2014-11-14 | 2018-12-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to Ebola virus glycoprotein and their use |
MX2017006320A (es) | 2014-11-17 | 2017-08-10 | Genentech Inc | Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1. |
CN107250158B (zh) | 2014-11-19 | 2022-03-25 | 基因泰克公司 | 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法 |
EP3221364B1 (en) | 2014-11-19 | 2020-12-16 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
EP3221362B1 (en) | 2014-11-19 | 2019-07-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
EP4141032B1 (en) | 2014-11-20 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules and pd-1 axis binding antagonists |
MA41119A (fr) | 2014-12-03 | 2017-10-10 | Acceleron Pharma Inc | Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
RU2017120039A (ru) | 2014-12-10 | 2019-01-10 | Дженентек, Инк. | Антитела к рецепторам гематоэнцефалического барьера и способы их применения |
WO2016098356A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-c5 antibodies and methods of use |
WO2016111947A2 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
EP3247723A1 (en) | 2015-01-22 | 2017-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
EP3816179A3 (en) | 2015-02-05 | 2021-08-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc region variant comprising a modified fcrn-binding domain |
CA2978617A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Canimguide Therapeutics Ab | Immune system modulators and compositions |
CN107430117A (zh) | 2015-03-16 | 2017-12-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 检测和定量IL‑13的方法和在诊断和治疗Th2相关疾病中的用途 |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
WO2016154003A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to gp120 and their use |
ME03819B (me) | 2015-03-23 | 2021-04-20 | Jounce Therapeutics Inc | Antitela za icos |
RU2754041C2 (ru) | 2015-04-03 | 2021-08-25 | Еурека Терапьютикс, Инк. | Конструкции, направленные на комплексы пептида afp/мнс, и виды их использования |
MA41919A (fr) | 2015-04-06 | 2018-02-13 | Acceleron Pharma Inc | Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations |
EP3828199A1 (en) | 2015-04-06 | 2021-06-02 | Acceleron Pharma Inc. | Alk7: actriib heteromultimers and uses thereof |
JP6955445B2 (ja) | 2015-04-07 | 2021-10-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト性の活性を有する抗原結合複合体及びその使用方法 |
US10125198B2 (en) * | 2015-04-17 | 2018-11-13 | Distributed Bio, Inc. | Method for mass humanization of non-human antibodies |
SI3286315T1 (sl) | 2015-04-24 | 2021-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide |
JP2018520642A (ja) | 2015-05-01 | 2018-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | マスク抗cd3抗体及びその使用方法 |
WO2016179194A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Jounce Therapeutics, Inc. | Lilra3 and method of using the same |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
MX2017014736A (es) | 2015-05-29 | 2018-03-23 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer. |
MX2017014735A (es) | 2015-05-29 | 2018-03-23 | Genentech Inc | Metilacion de promotor pd-l1 en cancer. |
CN107771182A (zh) | 2015-05-29 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法 |
WO2016196679A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for using anti-il-34 antibodies to treat neurological diseases |
WO2016196975A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
SG10201911349YA (en) | 2015-06-05 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
US20160355597A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
WO2016200835A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
WO2016205176A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
CA2986928A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
CN108473573A (zh) | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
CN108348578B (zh) | 2015-08-04 | 2022-08-09 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于治疗骨髓增生性病症的方法 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
EP3932953A1 (en) | 2015-08-28 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-hypusine antibodies and uses thereof |
CN113372443A (zh) | 2015-09-18 | 2021-09-10 | 中外制药株式会社 | Il-8-结合抗体及其应用 |
MA42924A (fr) | 2015-09-23 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Variants optimisés d'anticorps anti-vegf |
ES2768957T3 (es) | 2015-09-24 | 2020-06-24 | Abvitro Llc | Composiciones de anticuerpos contra el VIH y métodos de uso |
AU2016325610B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-10-10 | Genentech, Inc. | Anti-TIGIT antibodies and methods of use |
KR20180054824A (ko) | 2015-09-29 | 2018-05-24 | 셀진 코포레이션 | Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
EP3356404B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
WO2017070423A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Jounce Therapeutics, Inc. | Gene signatures for determining icos expression |
CN115925973A (zh) | 2015-10-23 | 2023-04-07 | 优瑞科生物技术公司 | 抗体/t细胞受体嵌合构建体及其用途 |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
JP6920292B2 (ja) * | 2015-10-30 | 2021-08-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒンジが修飾された抗体断片及び作製方法 |
EP3922649B1 (en) | 2015-10-30 | 2024-01-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
EP3368074A2 (en) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Hoffmann-La Roche AG | Anti-factor d antibodies and conjugates |
JP6998869B2 (ja) | 2015-11-08 | 2022-02-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体のスクリーニング方法 |
KR20180096645A (ko) | 2015-11-23 | 2018-08-29 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 눈 질환의 치료 방법 |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
MX2018007144A (es) | 2015-12-18 | 2018-11-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso. |
WO2017118307A1 (zh) | 2016-01-05 | 2017-07-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pcsk9抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
PL3400246T3 (pl) | 2016-01-08 | 2021-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3 |
CN108602883A (zh) | 2016-01-20 | 2018-09-28 | 基因泰克公司 | 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗 |
CN109196121B (zh) | 2016-02-29 | 2022-01-04 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
EP4112641A1 (en) | 2016-03-15 | 2023-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies |
US20170315132A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-11-02 | Genentech, Inc. | Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay |
EP3865511A1 (en) | 2016-04-14 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
ES2850428T3 (es) | 2016-04-15 | 2021-08-30 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer |
MX2018012493A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para controlar y tratar el cáncer. |
KR102523682B1 (ko) | 2016-05-02 | 2023-04-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 콘톨스바디 - 단쇄 표적 결합제 |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 |
CN109313200B (zh) | 2016-05-27 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
WO2018220099A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
WO2017214024A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
CN109311964B (zh) | 2016-06-06 | 2022-11-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于眼科的具有增加的眼保留的融合蛋白 |
CN109563160B (zh) | 2016-06-24 | 2023-02-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗聚泛素多特异性抗体 |
WO2018002952A2 (en) | 2016-06-26 | 2018-01-04 | Gennova Biopharmaceuticals Limited, | Antibody phage display library |
CN109415435B (zh) | 2016-07-04 | 2024-01-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗体形式 |
AU2017296040C1 (en) | 2016-07-15 | 2023-06-22 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and methods for treating pulmonary hypertension |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
EP3490582A4 (en) | 2016-07-27 | 2020-04-01 | Acceleron Pharma Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MYELOFIBROSE |
JP7050677B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-04-08 | 中外製薬株式会社 | 増強されたfviii補因子機能代替活性を有する二重特異性抗体 |
US11046776B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-06-29 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use |
KR20230079499A (ko) | 2016-08-05 | 2023-06-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물 |
JP7250674B2 (ja) | 2016-08-08 | 2023-04-03 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療及び診断方法 |
WO2018031662A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine prodrugs and antibody conjugates thereof |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
WO2018050878A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Complement factor based affinity chromatography |
US10751414B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-08-25 | Celgene Corporation | Methods of treating psoriasis using PD-1 binding antibodies |
EP3515943A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS |
EP4268845A3 (en) | 2016-09-23 | 2024-02-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis |
WO2018065501A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for preparing antibody drug conjugates |
CA3039074A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-12 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions and method for treating kidney disease |
EP3523451A1 (en) | 2016-10-06 | 2019-08-14 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
CA3039992A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to pd-1 and uses thereof |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
KR102645073B1 (ko) | 2016-12-07 | 2024-03-11 | 제넨테크, 인크. | 항-타우 항체 및 이의 이용 방법 |
EP3551220A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-10-16 | Genentech, Inc. | Anti-tau antibodies and methods of use |
EP3559249A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of antibodies |
CA3043158A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Re-use of enzymes in in vitro glycoengineering of antibodies |
CN110088291A (zh) | 2016-12-21 | 2019-08-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于体外糖工程化抗体的方法 |
TW201831517A (zh) | 2017-01-12 | 2018-09-01 | 美商優瑞科生物技術公司 | 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途 |
EP3580235B1 (en) | 2017-02-10 | 2024-05-01 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
CN116715775A (zh) | 2017-02-10 | 2023-09-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗类胰蛋白酶抗体、其组合物及其用途 |
CA3052670A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
SG10202107829YA (en) | 2017-03-22 | 2021-08-30 | Genentech Inc | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
SG11201908650PA (en) | 2017-03-22 | 2019-10-30 | Genentech Inc | Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders |
CR20190440A (es) | 2017-03-27 | 2019-11-12 | Hoffmann La Roche | Receptores de unión a antígeno mejorados |
MA49355A (fr) | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Hoffmann La Roche | Formats de récepteurs de liaison d'antigène améliorés |
EP3606947B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
CN110494452B (zh) | 2017-04-03 | 2023-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合steap-1的抗体 |
PL3606946T3 (pl) | 2017-04-03 | 2022-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunokoniugaty przeciwciała anty-PD-1 ze zmutowaną IL-2 lub z IL-15 |
TWI707871B (zh) | 2017-04-05 | 2020-10-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗lag3抗體 |
BR112019019821A2 (pt) | 2017-04-05 | 2020-04-22 | Hoffmann La Roche | anticorpo biespecífico, polinucleotídeo, célula hospedeira procariótica ou eucariótica, métodos de produção do anticorpo biespecífico, de tratamento de um indivíduo que tem câncer ou uma infecção viral crônica e de inibição do crescimento de células de tumor, composição farmacêutica e uso do anticorpo biespecífico |
US20190078160A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-03-14 | Genentech, Inc. | Use of klk5 antagonists for treatment of a disease |
SG10201913655UA (en) | 2017-04-26 | 2020-03-30 | Eureka Therapeutics Inc | Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof |
KR102663596B1 (ko) | 2017-04-26 | 2024-05-10 | 유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 글리피칸 3을 특이적으로 인식하는 구축물 및 그의 용도 |
US20220135670A1 (en) | 2017-04-27 | 2022-05-05 | Tesaro, Inc. | Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof |
EP3625251A1 (en) | 2017-05-15 | 2020-03-25 | University Of Rochester | Broadly neutralizing anti-influenza monoclonal antibody and uses thereof |
KR20200093518A (ko) | 2017-07-21 | 2020-08-05 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CA3071236A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor viii (fviii) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said molecule as active ingredient |
KR102559706B1 (ko) | 2017-11-01 | 2023-07-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Trifab-콘톨스바디 |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
BR112020011469A2 (pt) | 2017-12-21 | 2020-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção |
WO2019122060A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Car-t cell assay for specificity test of novel antigen binding moieties |
CN111247429A (zh) | 2017-12-21 | 2020-06-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于新颖抗原结合模块的特异性测试的通用报告细胞测定法 |
WO2019126472A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Genentech, Inc. | Use of pilra binding agents for treatment of a disease |
EP3728318A2 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies for lilrb2 |
EP3732203A4 (en) | 2017-12-28 | 2021-12-15 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-L1 |
CN111699198B (zh) | 2017-12-28 | 2023-09-05 | 南京传奇生物科技有限公司 | 针对tigit的单域抗体和其变体 |
US11713353B2 (en) | 2018-01-15 | 2023-08-01 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against PD-1 |
CA3088649A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
EP3743090A4 (en) * | 2018-01-25 | 2022-02-09 | Pai Life Sciences, Inc. | CONJUGABLE DESMOGLEIN 2 (DSG2)-BINDING PROTEINS AND USES THEREOF |
CA3089287A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
AU2019218128A1 (en) | 2018-02-09 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases |
CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
JP2021514648A (ja) | 2018-03-01 | 2021-06-17 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 新規の標的抗原結合部分のための特異性アッセイ |
EP3765498A1 (en) * | 2018-03-14 | 2021-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for affinity maturation of antibodies |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
WO2019177543A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use |
KR20200138720A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-10 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Lag-3에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2019192432A1 (zh) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | 上海博威生物医药有限公司 | 结合淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体及其用途 |
WO2019192973A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic assays to detect tumor antigens in cancer patients |
WO2019192972A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic assays to detect tumor antigens in cancer patients |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
US11958895B2 (en) | 2018-05-03 | 2024-04-16 | University Of Rochester | Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof |
JP2021525806A (ja) | 2018-06-01 | 2021-09-27 | タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー, リミテッド | 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用 |
CA3103017A1 (en) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
US20200171146A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-06-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
KR102259473B1 (ko) | 2018-08-10 | 2021-06-02 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항cd137 항원 결합 분자 및 그의 사용 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
CA3111401A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
KR20210062634A (ko) | 2018-09-21 | 2021-05-31 | 제넨테크, 인크. | 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법 |
CA3114295A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
TW202037381A (zh) | 2018-10-24 | 2020-10-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 綴合化學降解誘導劑及使用方法 |
EP3877407A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-09-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of producing two chain proteins in prokaryotic host cells |
EP3880714A4 (en) | 2018-11-16 | 2022-07-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | ANTIBODIES TO MUCIN-16 AND METHODS OF USE THEREOF |
KR20210100668A (ko) | 2018-12-06 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 항-CD79b 면역접합체, 알킬화제 및 항-CD20 항체를 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종의 조합 요법 |
WO2020123275A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Genentech, Inc. | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
EP3883609A2 (en) | 2018-12-20 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2020132230A2 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Genentech, Inc. | Modified antibody fcs and methods of use |
AU2019403313A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-07-15 | Genentech, Inc. | Methods of producing polypeptides using a cell line resistant to apoptosis |
CA3123503A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to vegf and il-1beta and methods of use |
WO2020136060A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A peptide-mhc-i-antibody fusion protein for therapeutic use in a patient with amplified immune response |
KR20210118115A (ko) | 2019-01-23 | 2021-09-29 | 제넨테크, 인크. | 진핵 숙주 세포에서 다합체 단백질을 생산하는 방법 |
EP3915581A4 (en) | 2019-01-24 | 2023-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
JP2022521773A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体と抗cd20抗体又は抗cd38抗体とによる処置のための投薬 |
TW202101000A (zh) | 2019-03-08 | 2021-01-01 | 美商建南德克公司 | 用於偵測且量化膜相關蛋白之方法 |
CN113631910A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 细胞表面蛋白质相互作用的调节剂及其相关方法和组合物 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
EP3962523A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
TW202108178A (zh) | 2019-05-14 | 2021-03-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法 |
US20230085439A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-16 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use |
CN114051500A (zh) | 2019-07-02 | 2022-02-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含白细胞介素-2突变体和抗cd8抗体的免疫缀合物 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CR20220019A (es) | 2019-07-31 | 2022-02-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d |
CN114174338A (zh) | 2019-07-31 | 2022-03-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与gprc5d结合的抗体 |
TWI832183B (zh) | 2019-08-06 | 2024-02-11 | 香港商新旭生技股份有限公司 | 結合至病理性tau種類之抗體及其用途 |
KR20220061977A (ko) | 2019-08-12 | 2022-05-13 | 퓨리노미아 바이오테크, 아이엔씨. | Cd39 발현 세포의 adcc 표적화를 통해 t 세포 매개 면역 반응을 촉진 및 강화하기 위한 방법 및 조성물 |
CA3146616A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Matthew Dominic CASCINO | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
CN114423791A (zh) | 2019-09-18 | 2022-04-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体及使用方法 |
CN114423454A (zh) | 2019-09-20 | 2022-04-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗类胰蛋白酶抗体的给药 |
CR20220127A (es) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | Genentech Inc | Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
CN114829401A (zh) | 2019-09-27 | 2022-07-29 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 抗vhh域抗体及其用途 |
WO2021059075A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-ceacam antibodies and uses thereof |
AU2020365836A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-CD79b immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma |
CA3155922A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Huang Huang | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
WO2021119505A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
BR112022011854A2 (pt) | 2019-12-18 | 2022-09-06 | Hoffmann La Roche | Anticorpos, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira, métodos para produzir um anticorpo e para tratar uma doença, composição farmacêutica, usos do anticorpo e invenção |
IL294226A (en) | 2019-12-27 | 2022-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-ctla-4 antibodies and their use |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021160154A1 (zh) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | 上海诗健生物科技有限公司 | Cldn18.2抗体及其用途 |
WO2021160155A1 (zh) | 2020-02-10 | 2021-08-19 | 上海诗健生物科技有限公司 | 密蛋白18.2的抗体及其用途 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
AU2021219668A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fusion proteins that bind to CCR8 and uses thereof |
BR112022016491A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Construto anti-cd137 e usos do mesmo |
CN115151573A (zh) | 2020-02-28 | 2022-10-04 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途 |
JP2023517345A (ja) | 2020-03-13 | 2023-04-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗インターロイキン-33抗体及びその使用 |
TW202144408A (zh) | 2020-03-19 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | 同功型選擇性抗-TGF-β抗體及其使用方法 |
WO2021194913A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Tie2-binding agents and methods of use |
WO2021198034A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody that binds to vegf and pdgf-b and methods of use |
JP2023519930A (ja) | 2020-04-01 | 2023-05-15 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | インフルエンザh3n2ウイルスのヘマグルチニン(ha)およびノイラミニダーゼ(na)に対するモノクローナル抗体 |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
AU2021256936A1 (en) | 2020-04-15 | 2022-07-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
WO2021217051A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
US11634477B2 (en) | 2020-04-28 | 2023-04-25 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies and methods of use thereof |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
TW202200212A (zh) | 2020-05-03 | 2022-01-01 | 中國大陸商聯寧(蘇州)生物製藥有限公司 | 包含抗-trop-2抗體之抗體藥物結合物 |
EP4157881A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-04-05 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof |
TW202210515A (zh) | 2020-06-02 | 2022-03-16 | 美商當康生物科技有限公司 | 抗cd39之構築體及其用途 |
CN116529260A (zh) | 2020-06-02 | 2023-08-01 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗cd93构建体及其用途 |
CA3184495A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hbv antibodies and methods of use |
JP2023529206A (ja) | 2020-06-12 | 2023-07-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がん免疫療法のための方法及び組成物 |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
IL298946A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 spindle-binding antagonists |
MX2023000617A (es) | 2020-07-17 | 2023-02-13 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso. |
AU2021312225A1 (en) | 2020-07-21 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Antibody-conjugated chemical inducers of degradation of BRM and methods thereof |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
KR20230133832A (ko) | 2020-07-29 | 2023-09-19 | 다이내믹큐어 바이오테크놀로지 엘엘씨 | 항-cd93 구축물 및 그의 용도 |
CN116685325A (zh) | 2020-10-20 | 2023-09-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法 |
JP2023547447A (ja) | 2020-10-28 | 2023-11-10 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 改良型抗原結合受容体 |
WO2022098638A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2022098648A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
IL302400A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Subcutaneous dosing of bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies |
TW202227481A (zh) | 2020-11-04 | 2022-07-16 | 美國洛克菲勒大學 | 中和抗sars-cov-2抗體 |
WO2022122652A1 (en) | 2020-12-07 | 2022-06-16 | UCB Biopharma SRL | Antibodies against interleukin-22 |
MX2023006650A (es) | 2020-12-07 | 2023-06-21 | UCB Biopharma SRL | Anticuerpos multiespecificos y combinaciones de anticuerpos. |
US20220213199A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anti-HLA-G antibodies and use thereof |
WO2022132904A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2 |
EP4271482A2 (en) | 2020-12-31 | 2023-11-08 | Alamar Biosciences, Inc. | Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof |
WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
WO2022155324A1 (en) | 2021-01-15 | 2022-07-21 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies |
US20240117019A1 (en) | 2021-02-09 | 2024-04-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens |
KR20230142790A (ko) | 2021-02-09 | 2023-10-11 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | 코로나바이러스 스파이크 단백질(spike protein)을 타겟팅하는 항체 |
WO2022184082A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody |
JP2024509191A (ja) | 2021-03-05 | 2024-02-29 | ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー | 抗vista構築物およびその使用 |
EP4304732A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Genentech, Inc. | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
AU2022238526A1 (en) | 2021-03-15 | 2023-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
US20240150466A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-05-09 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-igfbp7 constructs and uses thereof |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
IL307821A (en) | 2021-04-30 | 2023-12-01 | Hoffmann La Roche | Dosage for treatment with BISPIFIC ANTI-CD20/ANTI-CD3 antibody |
WO2022228705A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
CN117642428A (zh) | 2021-05-03 | 2024-03-01 | Ucb生物制药有限责任公司 | 抗体 |
WO2022235867A2 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof |
CN117396232A (zh) | 2021-05-12 | 2024-01-12 | 基因泰克公司 | 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法 |
CN113278071B (zh) | 2021-05-27 | 2021-12-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
BR112023025738A2 (pt) | 2021-06-09 | 2024-02-27 | Hoffmann La Roche | Combinação de um inibidor de braf e um antagonista de ligação ao eixo pd-1, uso de uma combinação de um inibidor de braf e um antagonista de ligação ao eixo pd-1, método para o tratamento ou profilaxia de câncer, composição farmacêutica e invenção |
WO2022266660A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Amberstone Biosciences, Inc. | Anti-cd3 constructs and uses thereof |
TW202317627A (zh) | 2021-06-25 | 2023-05-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ctla-4抗體 |
AR126236A1 (es) | 2021-06-25 | 2023-10-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Uso del anticuerpo anti-ctla-4 |
TW202317633A (zh) | 2021-07-08 | 2023-05-01 | 美商舒泰神(加州)生物科技有限公司 | 特異性識別tnfr2的抗體及其用途 |
WO2023284714A1 (zh) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | 舒泰神(北京)生物制药股份有限公司 | 特异性识别cd40的抗体及其应用 |
KR20240036570A (ko) | 2021-07-22 | 2024-03-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이종이량체 Fc 도메인 항체 |
WO2023004386A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Genentech, Inc. | Brain targeting compositions and methods of use thereof |
CN117794953A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体及使用方法 |
WO2023019239A1 (en) | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
TW202325727A (zh) | 2021-08-30 | 2023-07-01 | 美商建南德克公司 | 抗聚泛素多特異性抗體 |
CN113603775B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-20 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 |
CN113683694B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-13 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用 |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
TW202333781A (zh) | 2021-10-08 | 2023-09-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗hla-dq2﹒5抗體製劑 |
WO2023062048A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer |
CA3234731A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New interleukin-7 immunoconjugates |
WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
WO2023091887A1 (en) | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab |
TW202337904A (zh) | 2022-01-07 | 2023-10-01 | 美商壯生和壯生企業創新公司 | IL-1β結合蛋白之材料及方法 |
WO2023141445A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use |
WO2023147399A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-08-03 | The Rockefeller University | Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof |
WO2023154824A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023180511A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved chimeric receptors |
TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
WO2023215737A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
WO2023235699A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to lilrb4 and uses thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023250402A2 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Antlera Therapeutics Inc. | Tetravalent fzd and wnt co-receptor binding antibody molecules and uses thereof |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
WO2024020407A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024030829A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024054822A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth |
WO2024054929A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2024097741A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
WO2024100170A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to hla-a*02/foxp3 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3546806C2 (ja) * | 1985-03-30 | 1991-03-28 | Marc Genf/Geneve Ch Ballivet | |
US6492107B1 (en) * | 1986-11-20 | 2002-12-10 | Stuart Kauffman | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
EP0266032A1 (en) | 1986-08-29 | 1988-05-04 | Beecham Group Plc | Modified fibrinolytic enzyme |
US5223409A (en) * | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US6780613B1 (en) * | 1988-10-28 | 2004-08-24 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants |
CA2345497A1 (en) * | 1988-10-28 | 1990-04-28 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants and method for forming growth hormone variants |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
DE3920358A1 (de) * | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5427908A (en) * | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5723286A (en) * | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
US6172197B1 (en) * | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP0585287B1 (en) | 1990-07-10 | 1999-10-13 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9206318D0 (en) * | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Cambridge Antibody Tech | Binding substances |
GB9015198D0 (en) * | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
WO1992003461A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-03-05 | Ixsys, Inc. | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
GB9019553D0 (en) * | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Unilever Plc | Specific binding agents |
US5770434A (en) * | 1990-09-28 | 1998-06-23 | Ixsys Incorporated | Soluble peptides having constrained, secondary conformation in solution and method of making same |
US5780279A (en) * | 1990-12-03 | 1998-07-14 | Genentech, Inc. | Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display |
DK0564531T3 (da) * | 1990-12-03 | 1998-09-28 | Genentech Inc | Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber |
PT100379B (pt) * | 1991-04-10 | 1999-01-29 | Scripps Research Inst | Bibliotecas de receptores heterodimericos usando fagomideos |
RU2139351C1 (ru) * | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
US5962255A (en) * | 1992-03-24 | 1999-10-05 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing recombinant vectors |
CA2103059C (en) * | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5565332A (en) * | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5270170A (en) * | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993011161A1 (en) | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
PT1024191E (pt) | 1991-12-02 | 2008-12-22 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
US5667988A (en) * | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5733743A (en) * | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
CA2137558A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Wayne A. Marasco | Method of intracellular binding of target molecules |
WO1994013804A1 (en) * | 1992-12-04 | 1994-06-23 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
US5534615A (en) * | 1994-04-25 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Cardiac hypertrophy factor and uses therefor |
US5994524A (en) * | 1994-07-13 | 1999-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polynucleotides which encode reshaped IL-8-specific antibodies and methods to produce the same |
US5770567A (en) * | 1994-11-14 | 1998-06-23 | Genentech, Inc. | Sensory and motor neuron derived factor (SMDF) |
US5702892A (en) * | 1995-05-09 | 1997-12-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phage-display of immunoglobulin heavy chain libraries |
ATE278958T1 (de) | 1996-03-20 | 2004-10-15 | Dyax Corp | Reinigung des gewebe plasminogenaktivators (tpa) |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
JP2001512560A (ja) | 1996-10-08 | 2001-08-21 | ユー―ビスイス ベスローテン フェンノートシャップ | 標的に対し特異的な親和性を有するペプチドおよびタンパク質の選択のための方法および手段 |
US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
US6596850B1 (en) * | 1998-01-30 | 2003-07-22 | Ixsys, Incorporated | Anti-αv3β3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same |
US6590079B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-07-08 | Ixsys, Incorporated | Anti-αvβ3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same |
US6057098A (en) * | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
WO1999006587A2 (en) | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Morphosys Ag | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
GB9722131D0 (en) * | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
AU762991B2 (en) | 1998-03-13 | 2003-07-10 | Burnham Institute, The | Molecules that home to various selected organs or tissues |
EP1002861A1 (en) | 1998-10-26 | 2000-05-24 | Unilever Plc | Antigen-binding proteins comprising a linker which confers restricted conformational flexibility |
EP1187914B1 (en) | 1999-06-14 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | A structured peptide scaffold for displaying turn libraries on phage |
TR200200472T2 (tr) * | 1999-08-27 | 2002-06-21 | Genentech, Inc. | Anti-Erb B2 antikorları ile tedavi için dozajlar |
JP2003516755A (ja) | 1999-12-15 | 2003-05-20 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ショットガン走査、すなわち機能性タンパク質エピトープをマッピングするための組み合わせ方法 |
EP1267926A2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-01-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting stenosis and restenosis with a mixture of antibodies anti cd18 and anti ccr2 |
US20110131679A2 (en) * | 2000-04-19 | 2011-06-02 | Thomas La Rosa | Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement |
CA2380443C (en) * | 2000-05-26 | 2013-03-12 | Ginette Dubuc | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7785903B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
-
2003
- 2003-06-03 EP EP03734379.5A patent/EP1513879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-03 JP JP2004510399A patent/JP4753578B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-03 NZ NZ556507A patent/NZ556507A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-03 CA CA2488441A patent/CA2488441C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-03 WO PCT/US2003/017545 patent/WO2003102157A2/en active Application Filing
- 2003-06-03 AU AU2003239966A patent/AU2003239966B9/en not_active Expired
-
2004
- 2004-09-09 US US10/939,309 patent/US7985840B2/en active Active
-
2010
- 2010-05-19 JP JP2010115690A patent/JP2010233573A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005535301A5 (ja) | ||
JP4753578B2 (ja) | 合成抗体ファージライブラリー | |
CA2286397C (en) | Humanized antibodies and methods for forming humanized antibodies | |
Reiter et al. | An antibody single-domain phage display library of a native heavy chain variable region: isolation of functional single-domain VH molecules with a unique interface | |
EP1957540B1 (en) | Binding polypeptides and uses thereof | |
US9371371B2 (en) | Engineering of immunoglobulin domains | |
JP7203800B2 (ja) | ヌクレオチド・ライブラリー | |
JP2005520494A (ja) | 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法 | |
CN109705211B (zh) | 一种IgG1 Fc单体及其应用 | |
US20190031770A1 (en) | Intercalated single-chain variable fragments | |
AU2022252731A1 (en) | Protein Binders For iRhom2 | |
US20230227536A1 (en) | Immunogenicity-reduced low-molecular antibody and method for producing same | |
Hayes et al. | Overcoming antibody expression and screening limitations by smart design: applications to PSA immunoassay development | |
WO2018225781A1 (ja) | ヒストンh3トリメチル化リシン特異的モノクローナル抗体又はその抗原結合性断片 | |
BR112020024489A2 (pt) | conjunto de anticorpos ou fragmentos dos mesmos, ácido nucleico e método de identificação de anticorpo ou fragmento do mesmo | |
US20110245100A1 (en) | Generation of antibodies to an epitope of interest | |
Olsen et al. | Minimal structural elements of an inhibitory anti-ATF1/CREB single-chain antibody fragment (scFv41. 4) | |
JP2004123571A (ja) | 細菌認識抗体 | |
JPH03130092A (ja) | 抗ヒト腫瘍壊死因子モノクローナル抗体、これを産生する融合細胞及び該モノクローナル抗体を用いる測定方法 |