JP2005535301A - 合成抗体ファージライブラリー - Google Patents
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Abstract
これらのポリペチドは、新規抗原結合ポリペチドを発見するための供与源として使用することができる、大きな配列多様性の供与源を提供する。
本発明は、異種ポリペチド、例えば少なくともファージまたはウイルスのコートタンパク質の一部、標識およびリンカーとの融合ポリペチドとしても、これらのポリペチドを提供する。
これらのポリペチドを複数個含んでいるライブラリーも提供される。
さらに、これらのポリペチドやライブラリーを生成して利用する方法および組成物が提供される。
Description
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、グリシン、ロイシンまたはトリプトファンであり、
X3はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンである。
上記式の変異体CDRH3を有するポリペプチドまたはポリペプチドライブラリーは、図4および図43で例示されたオリゴヌクレオチドのいずれか1つまたはその組合せを使って作製することができる。
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、グリシン、セリン、アラニン、ロイシンまたはトリプトファンであり、
X3はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンであり、
前記変異体CDRH1もしくはCDRH2、またはその両方は溶媒に露出した非常に多様なアミノ酸位置に少なくとも1つの変異体アミノ酸を有し、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%またはすべてが周知の抗体または抗原結合断片(例えば、抗体可変ドメイン)におけるその位置の対象アミノ酸である。
アミノ酸は本明細書では1文字コードまたは3文字コード、またはその両方で表記されている。
本発明の一態様では、抗体可変ドメインの高品質のライブラリーが作製される。このライブラリーは、ライブラリーの構成メンバー数、ならびに抗体可変ドメインの異なる配列間に多様性がある。このライブラリーは1つまたは複数の抗原、例えば、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)およびHer−2などに対する高親和性結合抗体可変ドメインを含む。このライブラリーの多様性は、単一のソース抗体で溶媒に露出しかつ非常に多様であるアミノ酸位置を選択し、非ランダムコドンセットを使って少なくとも1つのCDRのそれらの位置を突然変異させることによって設計される。非ランダムコドンセットは、好ましくは非対象配列、例えばシステインおよび終止コドンを最小化しつつ、それらの位置で一般的なアミノ酸の少なくとも1つのサブセットをコードする。
CDRL1:28、30、31、32
CDRL2:50、53
CDRL3:91、92、93、94、96
CDRH1:28、30、31、32、33
CDRH2:50、52、52A、53、54、55、56、57、58。
さらにまた、CDRL1の残基29は、他の溶媒に露出した残基を含んでいる連続するパッチに含まれているかどうかに基づいて選ばれた。
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、グリシン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
X3は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンである。
上記式の変異体CDRH3を有するポリペプチドまたはポリペプチドライブラリーは、図4および図43で例示されたオリゴヌクレオチドのいずれか1つまたはその組合せを使って作製することができる。
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1はNNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2はKSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、グリシン、セリン、アラニン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
X3は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンであり、
前記変異体CDRH1もしくはCDRH2、またはその両方は溶媒に露出した非常に多様なアミノ酸位置に少なくとも1つの変異体アミノ酸を有し、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%またはすべてが周知の抗体または抗原結合断片(例えば、抗体可変ドメイン)におけるその位置の対象アミノである。
鋳型核酸に選択されたアミノ酸を置換する方法は当技術分野で確立されており、その幾つかは本明細書で記載されている。例えば、キュンケル方法を使用し、少なくとも1つのCDR領域の溶媒に露出しかつ/または非常に多様な位置を対象に変異体アミノ酸でアミノ酸を置換することによってライブラリーを作製することができる。例えば、Kunkel他、Methods Enzymol.(1987)、154:367〜382頁を参照。ランダム化された配列の生成は、下の実施例でも後述する。
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(AまたはG)
Y(CまたはT)
M(AまたはC)
K(GまたはT)
S(CまたはG)
W(AまたはT)
H(AまたはCまたはT)
B(CまたはGまたはT)
V(AまたはCまたはG)
D(AまたはGまたはT)H
N(AまたはCまたはGまたはT)
本発明の1つの態様は遺伝子融合をコードしている核酸配列を含んでいる複製可能な発現ベクターを含み、前記遺伝子融合は、ウイルスコートタンパク質のすべてまたは一部と融合し、1つの抗体可変ドメイン、または1つの抗体可変ドメインと1つの定常ドメインを含む融合タンパク質をコードする。先に述べたように多様な配列で生成された複数の抗体可変ドメインを含む複数の異なる融合タンパク質をコードする複数の遺伝子融合を含む、多様で複製可能な発現ベクターのライブラリーも含まれる。ベクターは様々な構成成分を含むことができ、好ましくは異なるベクターの間で抗体可変ドメインが移動できるように、かつ/または異なるフォーマットで融合タンパク質が提示されるように構築される。
抗体可変ドメインの融合ポリペプチドは、細胞、ウイルスまたはファージミド粒子の表面で様々な形式で提示することができる。これらの形式には、単鎖Fv断片(scFv)、F(ab)断片およびこれらの断片の多価の形態が含まれる。多価の形態は、好ましくはScFv、FabまたはF(ab’)の二量体であり、これらは本明細書では(ScFv)2、F(ab)2およびF(ab’)2とそれぞれ称す。多価の形態の提示が好まれる理由の一部は、それらが、通常低親和性クローンの同定をもたらし、また選択過程で稀なクローンのより効率的な選別を可能にする複数の抗原結合部位を有することによる。
本発明に従って記載されているように構築されたベクターは、増幅および/または発現のために宿主細胞に導入される。ベクターは、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿などを含む標準の形質転換法を使って、宿主細胞に導入することができる。ベクターがウイルスのような感染性の粒子であるならば、ベクター自体が宿主細胞に侵入する。遺伝子融合をコードする複製可能な発現ベクターを含んでいる宿主細胞のトランスフェクションおよび標準手法によるファージ粒子の生産は、融合タンパク質がファージ粒子の表面で提示されるファージ粒子を提供する。
方法論に様々な置換および変更を加えた、対象抗原結合体を同定するためのファージディスプレイの使用は、当技術分野で確立されている。一手法では、融合ポリペプチドをコードしている遺伝子融合体と作用可能に連結した転写調節要素を含む複製可能な変異体ベクターのファミリーを構築し、適当な宿主細胞に形質転換し、この形質転換細胞を培養して前記融合ポリペプチドをファージ粒子表面で提示するファージ粒子を形成し、その後選択の過程で結合しない粒子と比較して結合する粒子のサブセットを増加させる目的で、少なくとも粒子集団の一部が対象と結合するように組換え体ファージ粒子を対象抗原と接触させることによる選択または選別を伴うプロセスを行う。選択されたプールは、異なるかまたは同じストリンジェンシーで同じ対象をさらに1回選別するために、宿主細胞、例えば新鮮なXL1−Blue細胞を感染させて増幅することができる。得られた変異体のプールは、次に新規高親和性結合タンパク質を同定するために、対象抗原に対してスクリーニングされる。これらの新規高親和性結合タンパク質は、アンタゴニストまたはアゴニストなどの治療薬として、かつ/または診断薬および研究試薬として有用であり得る。
抗体可変ドメインの少なくとも1つのCDRの溶媒に露出しかつ/または非常に多様な位置を突然変異させて、抗体ライブラリーを作製することができる。いくつかまたはすべてのCDRは、本発明の方法を使用して突然変異させることができる。いくつかの実施形態では、CDRH1、CDRH2およびCDRH3の位置を突然変異させて単一のライブラリーを形成することにより、またはCDRL3およびCDRH3の位置を突然変異させて単一のライブラリーを形成することにより、またはCDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3の位置を突然変異させて単一のライブラリーを形成することにより多様な抗体ライブラリーを作製することが好ましいかもしれない。
F151(GCA GCT TCT GGC TTC ACC ATT AVT RRT WMY KMT ATA CAC TGG GTG CGT CAG;配列番号14)、F152(GCA GCT TCT GGC TTC ACC ATT AVT RRT WMY KGG ATA CAC TGG GTG CGT CAG;配列番号15)、F175(GCA GCT TCT GGC TTC ACC ATT AVT RVM WMY KMT ATA CAC TGG GTG CGT CAG;配列番号16)およびF176(GCA GCT TCT GGC TTC ACC ATT AVT RVM WMY KGG ATA CAC TGG GTG CGT CAG;配列番号17)をプールし、H2には、オリゴヌクレオチドF153(AAG GGC CTG GAA TGG GTT GST DGG ATT WMT CCT DMT RRC GGC DMT ACT DAC TAT GCC GAT AGC GTC AAG GGC;配列番号18)、F154(AAG GGC CTG GAA TGG GTT GST DHT ATT WMT CCT DMT RRC GGC DMT ACT DAC TAT GCC GAT AGC GTC AAG GGC;配列番号19)、F173(AAG GGC CTG GAA TGG GTT GST DGG ATT DMT CCT NMT RRC GGC DMT ACT DAC TAT GCC GAT AGC GTC AAG GGC;配列番号20)およびF174(AAG GGC CTG GAA TGG GTT GST DHT ATT DMT CCT NMT RRC GGC DMT ACT DAC TAT GCC GAT AGC GTC AAG GGC;配列番号21)をプールした。
抗体ファージディスプレイのためのベクターを、pS1607ベクターを改変して構築した(Sidhu他、J.Mol.Biol.(2000)、296:487〜495頁)。pTacプロモーター配列とmalE分泌シグナル配列を有するpS1607ベクターは、gene−3マイナーコートタンパク質(p3)のC末端ドメインに融合したヒト成長ホルモンの配列を含んでいた。hGHをコードするこの配列を除去し、生成したベクター配列を、抗her2ヒト化抗体4D5の軽鎖および重鎖の可変ドメイン配列を次の形式でコードするDNA断片を含む本発明のベクターを構築するためのベクターバックボーンとして使用した。
(ii)ジッパードメインを備えた一本鎖Fv(scFvzip)(配列番号24;図15)
(iii)Fab断片(Fab)(配列番号25;図16)
(iv)ジッパードメインを備えたFab断片(Fabzip)(配列番号26。図17)
あるベクター例の構築を、Fab−zipについて以下にかなり詳細に説明する。ジッパー領域を含めることで、ScFvおよびF(ab)の二量体の形成と提示が容易になり、それぞれscFv2およびF(ab’)2を形成する。
抗Her2F(ab’)2ベクターの構築:上記のように、バックボーンとしてpS1607を使用し、Ptacプロモーターの制御下で抗Her2ポリペプチドをコードする配列を含むファージミド構築体を生成した。まずmalE分泌シグナル配列を軽鎖(LC)のN末端配列に融合し、細菌細胞のペリプラズムへLCの合成を指令するようにした。gDタグをLCのC末端に加えた。LCの終止コドンに続き、別のリボソーム結合部位とSTIIシグナル配列を重鎖(HC)のN末端配列に融合し、M13ファージのマイナーコートタンパク質であるpIIIのC末端ドメインが後に続いた。
結合特性:ジッパー結合したF(ab’)2を提示しているファージの溶液中の親和性(1nM)は、F(ab)ファージと本質的に違いがない(図19)。これは、ヒンジとGCN4ジッパーをHCのC末端に挿入したことは、このファージの結合能力に変動を与えなかったことを意味する。しかし、プレート結合実験における一価のF(ab)ファージとの大きく異なる挙動により、ジッパー結合したこの二価F(ab’)2のアビディティー効果は明白に実証された(図20および図21)。図20において、ロイシンジッパー後にアンバー終止コドンがある構築体とない構築体のどちらによるジッパー結合したF(ab’)2も、リガンドがコートされたプレートからの解離速度がF(ab)ファージよりもはるかに低い。図21において、同レベルの結合シグナルを与えるためには、ファージ濃度に一貫して40〜50倍の違いがあることがわかった。二価のF(ab’)2を提示しているファージを用いて、40〜50倍低いファージ濃度で低親和性R50A(650nM)結合体の結合を検出し捕獲することが可能である(図22)。この違いは例えばF(ab)対M(ab)など一価と二価の相互作用を比較するとき一般に見られる。
抗Her2FabおよびF(ab’)2ファージミドの構築:pS0643ファージミドベクター(phGHam−g3としても知られる、例えば米国特許第5,688,666号)は、pBR322およびf1複製起点、アンピシリン耐性遺伝子、大腸菌アルカリホスファターゼ(phoA)プロモーター(Bass他、(1990)Proteins 8:309〜314頁)、そして、ヒト成長ホルモン(hGH)の第1〜第191残基に融合したstII分泌シグナル配列をコードする配列、およびM13ファージ(以下cP3)のタンパク質IIIのC末端の第267〜421残基をコードする配列を含む。このpS0643ファージミドは、hGHの第191残基の後にXbaI部位とアンバー終止コドンも含んでいる。上記stII分泌シグナル配列は、タンパク質を細菌細胞のペリプラズムへ運ぶ出すことが可能である(例えば抗体の軽鎖領域(LC))。上記ヒト成長ホルモン(hGH)をコードする配列をpS0643ベクターから除去し、フレーム内で上記stII分泌シグナルと連結するヒト化抗Her2Fab断片(「h4D5」配列)をコードするNsiI/XbaI核酸断片(humAb4D5−8、配列についてはCarter他、(1992)PNAS 89:4285〜4289頁、同文献中の表1および図1、または米国特許第5,821,337号を参照)で置換した。
一連の変異を二量体化ドメインに施した。二量体化ドメインには、例えば実施例1に記したように、Fab−zipなどの構築のためのヒンジ領域およびGCN4ロイシンジッパーが含まれる。F(ab’)2またはScFV2の提示に、ジスルフィド結合とジッパー領域の両方が重要であるかどうかを判定するため、変異を二量体化ドメインに施した。
以上の構築体が共有結合した二量体として提示されたかを調べるため、ウェスタンブロットを用いた。Fab、Fab’−zip、Fab’(C→A)−zip、Fab−zip、Fab−C−zipまたはFab−Cのファージ構築体を、アンバー終止コドンがあるものとないもので解析した。ファージ試料(3×1011)を変性し、SDS−PAGEを行い、PVDFフィルターに転写し、次いで軽鎖C末端に融合したgDタグを認識する抗体(図41AおよびC)またはファージコートタンパク質P3に対する抗体(Mobi−Tech社)(図41BおよびD)を用いてプローブした。
抗体可変ドメインライブラリーを、抗体可変ドメイン構造の変動を最小にしつつ重鎖CDR領域の多様性を最大化するよう設計した。抗体可変ドメイン構造の変動は、例えば、細菌細胞内で産生したとき、一般に不適切にフォールドした抗体ドメインと関係し、低収量および不安定な生成物の原因となる。低収量はスクリーニングで検出される結合体の数を減少させる。不適切にフォールドし不安定な抗体構造はまた、培養細胞で抗体がFab断片または抗体全長として産生されたときの、低収量と低親和性の原因となり得る。培養細胞で適切にフォールドした抗体を高収量で産生することは、特に治療上有益な抗体の場合、望ましいことである。
重鎖
CDR1 28、30、31、32
CDR2 50、52、53、54、56、58
であった。
自然(すなわち既知の自然抗体配列での)多様性において高頻度で発生するアミノ酸(図3において「対象グループ」または「自然多様性」と呼ぶ)と、それらの各位置でのDNAコドンによる設計アミノ酸多様性(「多様性<DNAコドン>」)の例を、図3に示す。
他のCDRと比較して、重鎖CDR3(H3)領域は、配列と長さにおいて最も大きい多様性を示す。もっとも、配列の多様性は完全にはランダムではない。(すなわち、ある特定のアミノ酸位置において、あるアミノ酸は他のアミノ酸よりもより頻繁に発生することがわかった。)配列と配列の長さにおけるこの多様性のため、H3領域に多様性を準備する方策を考案することは困難である。単独の抗体鋳型分子を使用することにより、異なった長さのH3を含む方策が可能になる。ライブラリーを最初に設計するときに、種々の長さのH3領域を収容するように鋳型を選択し設計できるからである。鋳型は、フォールディングおよび安定性に関して良好な構造特性を維持しつつ、異なった長さのH3領域を収容するよう選択する。H3領域の多様性は、好ましくは自然多様性を模倣するように調整するが、対象抗原の種々の異なったエピトープに結合する抗体を開発するため、または独特のH3配列を有するより多くの結合体を単離するため、異なったコドンセットを用いた異なったライブラリーを使用してもよい。
Y100aAMD101(Y/V)102(Y100aは若干変化することも時々ある)
またはF100aD101(Y/V)102
のどちらかであった。ヒト化抗体4D5ではH3のC末端はYAMDYである。このライブラリーは、Y100aを変異させた以外は、この部分を多くの場合一定に保つよう設計した。Y100aは、<DVK>、<DSG>、<KSG>、<NVT>および<XYZ>などの種々のコドンセットを使用して変異させた。別法として、Yをグリシン、セリン、アラニン、トリプトファン、バリンまたはアスパラギン酸と置換して、この残基の単独アミノ酸置換を行ってもよい。
抗体可変ドメインのライブラリーを、抗体可変ドメイン構造の変動を最小にしつつ軽鎖CDR領域の多様性を最大化するように設計した。抗体可変ドメイン構造の変動は一般に不適切に折り畳まれた抗体ドメインと関係し、低収量の原因となる。細菌細胞内で産生したときが例である。低収量はスクリーニングで検出される結合体の数を減少させる。CDRL1、L2およびL3の各CDRにおいて、溶媒に露出し非常に多様な位置を同定することにより、また、少なくとも1つのCDR領域における非常に多様な位置の、少なくとも1つの溶媒露出残基位置に対応するアミノ酸位置の変異アミノ酸をコードする、少なくとも1つの調整した(すなわちランダムでない)コドンセットを含むオリゴヌクレオチドを設計することにより、CDR領域の多様性を生成した。調整したコドンセットとは、既知の自然抗体の溶媒露出残基に対応する位置で最もよく発生するアミノ酸を優先的にコードする、縮重した核酸配列である。
軽鎖
CDR1 28、29、30、31、32
CDR2 50、53
CDR3 91、92、93、94、96
であった。
自然(すなわち既知の自然抗体配列での)多様性において高頻度で発生するアミノ酸(図3において「対象群」または「自然多様性」と呼ぶ)と、それらの各位置でのDNAコドンによる設計アミノ酸多様性(「多様性<DNAコドン>」)の例を、図3に示す。
実施例1に記したように、pS1607ベクターにscFvまたはscFv−zipの形式で4D5可変領域を含むベクターを用いて、多様化したCDRを備えたライブラリーを生成した。合計5つのライブラリーを生成し、ライブラリーの特性は以下のようであった。
上述各ライブラリーのファージについて結合選別操作を繰り返して、目的の対象に結合するクローンを濃縮した。3つの対象タンパク質、Her2、IGF−1およびmVEGFを解析した。この結合選別は既報(Sidhu他、上記)の方法に従い行った。
上記のように特徴づけられた特異的結合クローンの代表的なものを、標準的方法を用い配列決定した。その結果を図27に示す。
Fab−zip4D5ベクターpS1607鋳型を用い、実施例1に記したようにCDRL3およびH3に多様性を備えたライブラリーを生成した。CDRL3については、オリゴヌクレオチドF61(F61:GCA ACT TAT TAC TGT CAG CAA NRT NRT RVM NNK CCT TDK ACG TTC GGA CAG GGT ACC;下線の付いたヌクレオチドは多様化させたアミノ酸残基/位置をコードする;配列番号30)。CDRH3については、使用したヌクレオチドを、F59、F63、F64、F65、F66、およびF78と名付けた(図4参照)。1回のKunkle変異誘発法につきL3およびH3のオリゴヌクレオチド1組を使用し、実施例4に記したようにライブラリーを作製し大腸菌で増幅した。異なったH3の多様性を備えた合計6つのライブラリー(上記のように6つの異なったオリゴヌクレオチドを用い生成された)を作製し、対象について選別するため、増幅後組み合わせた。選別は実施例4のように行ったが、このライブラリーについては2つの選別過程を行った点が異なった。つまり選別前に抗gDに対し予備選別する過程としない過程である。ライブラリーを直接対象について選別(すなわち予備選別なし)するか、または対象について選別する前に、予備選別ライブラリーとしてまず抗gDについて選別した。1回の予備選別の後、ライブラリーを対象について2回選別し、次に抗gDについて1回選別した後、もう1回対象について選別した。予備選別を行わないライブラリーは、対象選別を2回経て、次に抗gDで1回濃縮し、もう1回対象について選別した。
ライブラリーを上記のように生成した。鋳型構築体はFab用にpV0116b、またはF(ab’)2用にpV0116gであった。これらのベクターは、ヒトのコンセンサス配列を反映するため、4D5の第30および第66の位置の残基を変異した(N30S;R66S)軽鎖可変ドメインをコードする。これらのベクターは両方とも、phoAプロモーターとstIIシグナル配列を軽鎖と重鎖の両方について有していた。FabのH1/H2/H3ライブラリーを作製するため、各変異誘発反応にはH1,H2、およびH3の多様性をコードするオリゴヌクレオチドを使用した。このランダム化設計に3つのCDRすべてが取り入れられることを確実にするため、多様化を意図した各CDRに終止コドン(TAA)を取り入れた。3つのCDRオリゴヌクレオチドすべてを取り入れたクローンのみが、上記終止コドンが変異されたわけだから、陽性の提示をするであろう。各CDRを多様化する素材として、異なる多様性を備えたオリゴヌクレオチドをまず組み合わせた。
<DVK>および<NVT>ライブラリーを対象に対する選別のためプールした。選別は他のライブラリーについて上述したように行った。この組み合わせたライブラリーをまず対象について1回選別し、次に非提示クローンを除去可能な抗gD抗体について選別し、そして次に対象(S3、S4)について2回選別した。S3、S4から得た約96クローンをスクリーニングした。陽性クローンとは、バックグラウンド以上に対象に結合したクローン(結合体)であり、また他の無関係なタンパク質に結合しなかったクローン(特異的結合体)である。mVEGFが対象の場合、S4が陽性特異的結合体の最も高いヒット率を与えた。ヒトFcについては、S3およびS4は特異的結合体を高率で与えた。
選別された抗Her2F(ab)およびF(ab’)2ファージの結合親和性を測定するため、下記のように競合ELISAを行った。この溶液結合競合検定法は、図46に示すようにFabタンパク質の親和性Kdと相関関係があることを既に示した。上記ライブラリーからの対象抗原に対するクローンの親和性を同定するための効果的な方法として、この溶液結合検定を使用した。
選別方法とハイスループット親和性スクリーニング検定法の組合せは、一価(Fab)または多価F(ab’2)ポリペプチドのライブラリーから高親和性の結合体を選択するために効果的であることが示されている。(図45)高親和性のクローンを見つける手段として、いくつかの異なった選別方法をこのスクリーニング検定法と組み合わせて使用できる。以下に述べるのは、溶液選別法と、ハイスループット親和性スクリーニング検定法である。
この検定法を図式的に図47に示す。(新たに培養した)コロニーを採取し、50ug/mlのカルベニシリンと1n/mlのK07を含んだ2YT/CRAP(1:1)を入れた96ウェルプレート(150ul/ウェル)またはラック(300ul/チューブ)で、37℃で一晩培養した。培養後、コロニーを遠心分離しファージ上清を得た。
Claims (74)
- 以下のアミノ酸配列を含む変異体CDRH3領域を含んでいるポリペプチドであって、
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、グリシン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
X3は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンであるポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが重鎖抗体可変ドメインである請求項1に記載のポリペプチド。
- X3がアラニンであり、X4がメチオニンであり、X5がアスパラギン酸であり、X6がチロシンである請求項2に記載の抗体可変ドメイン。
- X2がチロシンである請求項2に記載の抗体可変ドメイン。
- X2がロイシンまたはフェニルアラニンであり、X3およびX4が存在せず、X5がアスパラギン酸であり、X6がチロシンである請求項2に記載の抗体可変ドメイン。
- nが6である請求項3に記載の抗体可変ドメイン。
- nが6である請求項5に記載の抗体可変ドメイン。
- nが6、7または8である請求項2に記載の抗体可変ドメイン。
- 抗体4D5のCDRH3においてX1がアミノ酸位置95に対応し、nが6であり、X2がアミノ酸位置100aに対応し、X3がアミノ酸位置100bに対応する、請求項2に記載の抗体可変ドメイン。
- 請求項1から9のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含む核酸。
- 請求項10に記載の核酸を含むベクター。
- 複製可能な発現ベクターである、請求項11に記載のベクター。
- 前記ベクターが、lac Zプロモーター系、アルカリホスファターゼpho Aプロモーター(Ap)、バクテリオファージλPLプロモーター(温度感受性プロモーター)、tacプロモーター、トリプトファンプロモーターおよびバクテリオファージT7プロモーターからなる群から選ばれるポリペプチドと結合したプロモーター領域を持つ、請求項12に記載のベクター。
- 請求項1から9のいずれかに記載のポリペプチドがその表面に提示されているウイルス。
- 少なくとも1×108個の複数の請求項1から9のいずれかに記載の異なるポリペプチド配列を含むライブラリー。
- 請求項12に記載のベクターを含む宿主細胞。
- CDRH1、CDRH2、CDRL1、CDRL2またはCDRL3からなる群から選ばれる少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはすべての変異体CDRをさらに含み、少なくとも1つのCDRは少なくとも1つの溶媒に露出した非常に多様なアミノ酸位置に変異体アミノ酸を有し、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも70%は周知の抗体可変ドメインにおけるその位置の対象アミノ酸である、請求項1から9のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸が少なくとも50%の公知の抗体可変ドメインの対応する位置で見られるアミノ酸を含む、請求項17に記載のポリペプチド。
- 前記変異体CDRがCDRH1またはCDRH2または両方である、請求項1から9および17から18のいずれかに記載のポリペプチド。
- 変異体CDRH3においてX1が抗体4D5のCDRH3のアミノ酸95に対応し、nが6であり、X2がアミノ酸100aに対応し、X3がアミノ酸100bに対応し、X6がアミノ酸102に対応する、請求項19に記載のポリペプチド。
- CDRH3においてX3がアラニンであり、X4がメチオニンであり、X5がアスパラギン酸であり、X6がチロシンである、請求項20に記載のポリペプチド。
- CDRH3においてX2がフェニルアラニンまたはロイシンであり、X3およびX4が存在せず、X5がアスパラギン酸であり、X6がチロシンである、請求項20に記載のポリペプチド。
- CDRH1がアミノ酸位置28、30、31、32および33の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、CDRH2がアミノ酸位置50、52、53、54、56および58の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- CDRH1およびCDRH2の各変異体アミノ酸位置が変異体アミノ酸を有し、
1)CDRH1において、
a)位置28の変異体アミノ酸はコドンセットAVTまたはWCCによってコードされるか、あるいはトレオニンであり、
b)位置30の変異体アミノ酸はコドンセットRVMまたはAVTによってコードされ、
c)位置31の変異体アミノ酸はコドンセットRVM、RVTまたはRRTによってコードされ、
d)位置32の変異体アミノ酸はコドンセットWMYによってコードされ、
e)位置33の変異体アミノ酸はコドンセットKVK、RNT、DMT、KMTまたはKGGまたはコドンセットKMTとKGGの組合せによってコードされ、
また、
2)CDRH2において、
a)位置50の変異体アミノ酸はコドンセットKDTまたはDBGまたはコドンセットDGGとDHTの組合せによってコードされ、
b)位置52の変異体アミノ酸はコドンセットDHTまたはDMTによってコードされ、
c)位置53の変異体アミノ酸はコドンセットNMTまたはDMTによってコードされ、
d)位置54の変異体アミノ酸はコドンセットDMK、DMTまたはRRCによってコードされ、
e)位置56の変異体アミノ酸はコドンセットDMKまたはDMTによってコードされ、
f)位置58の変異体アミノ酸はコドンセットDMTまたはDACによってコードされる、請求項19に記載のポリペプチド。 - 変異体CDRH3においてX1が抗体4D5のCDRH3のアミノ酸位置95に対応し、nが6であり、X2がアミノ酸位置100aに対応し、X3がアミノ酸位置100bに対応し、X6がアミノ酸位置102に対応する、請求項24に記載の抗体可変ドメイン。
- a)請求項1から9および17から25のいずれかに記載の重鎖抗体可変ドメイン、
b)変異体CDRL1、CDRL2、CDRL3またはその混合物を含む軽鎖抗体可変ドメインを含む
少なくとも2つの抗体可変ドメインを含むポリペプチドであって、
i)少なくとも1つの変異体CDRL1、CDRL2またはCDRL3またはその混合物は少なくとも1つの溶媒に露出した非常に多様なアミノ酸位置に変異体アミノ酸を有し、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも70%は周知の抗体可変ドメインにおけるその位置の対象アミノ酸であるポリペプチド。 - CDRL1がアミノ酸位置28、29、30、31および32の1つまたは複数の位置に変異体アミノ酸を含み、
CDRL2がアミノ酸位置50および53の1つまたは複数の位置に変異体アミノ酸を含み、
CDRL3がアミノ酸位置91、92、93、94および96の1つまたは複数の位置に変異体アミノ酸を含む、請求項26に記載のポリペプチド。 - 各CDRの各変異体アミノ酸位置が変異体アミノ酸を有し、
1)CDRL1において、
a)位置28の変異体アミノ酸はRDTによってコードされ、
b)位置29の変異体アミノ酸はRKTまたはRTTによってコードされ、
c)位置30の変異体アミノ酸はRVWによってコードされ、
d)位置31の変異体アミノ酸はコドンセットRVWまたはANWによってコードされ、
e)位置32の変異体アミノ酸はコドンセットDHTまたはTHTによってコードされ、
2)CDRL2において、
a)位置50の変異体アミノ酸はコドンセットKBGによってコードされ、
b)位置53の変異体アミノ酸はコドンセットAVCによってコードされ、
3)CDRL3において、
a)位置91の変異体アミノ酸はコドンセットKMTまたはTMTまたはコドンセットTMTとSRTの組合せによってコードされ、
b)位置92の変異体アミノ酸はコドンセットDHTまたはDMCによってコードされ、
c)位置93の変異体アミノ酸はコドンセットRVTまたはDHTによってコードされ、
d)位置94の変異体アミノ酸はNHTまたはWHTによってコードされ、
e)位置96の変異体アミノ酸はコドンセットYHT、HWT、HTTまたはTDKまたはコドンセットYKGとTWTの組合せによってコードされる、請求項26から27のいずれかに記載のポリペプチド。 - 変異体CDRH3においてX1が抗体4D5のCDRH3のアミノ酸位置95に対応し、nが6であり、X2がアミノ酸位置100aに対応し、X3がアミノ酸位置100bに対応し、X6がアミノ酸位置102に対応する、請求項28に記載のポリペプチド。
- さらに重鎖抗体可変ドメインのC末端領域と結合した二量体化ドメインを含む、請求項1から9および17から29のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記二量体化ドメインがロイシンジッパードメインまたは少なくとも1つのシステイン残基を含む配列を含む、請求項30に記載のポリペプチド。
- 前記二量体化ドメインが抗体からのヒンジ領域およびロイシンジッパーを含む、請求項31に記載のポリペプチド。
- 前記二量体化ドメインが単一のシステインである、請求項30に記載のポリペプチド。
- CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2およびCDRH3からなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてのCDRを含むポリペプチドであって、
(a)CDRL1は、アミノ酸位置28、29、30、31および32の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、
(b)CDRL2は、アミノ酸位置50および53の少なくとも一方または両方の位置に変異体アミノ酸を含み、
(c)CDRL3は、アミノ酸位置91、92、93、94および96の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、
(d)CDRH1は、アミノ酸位置28、30、31、32および33の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、
(e)CDRH2は、アミノ酸位置50、52、53、54、56および58の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、
(f)CDRH3は、アミノ酸位置95、96、97、98、99、100、100a、100b、100c、101および102の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたはすべての位置に変異体アミノ酸を含み、
前記アミノ酸位置は、カバットナンバリングシステムに対応し、(a)から(e)の変異体アミノ酸のそれぞれは非ランダムコドンセットでコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも約50%から90%、またはすべてが抗体可変ドメインにおけるそのアミノ酸位置の対象アミノ酸であり、(f)の少なくとも1つの変異体アミノ酸は、コドンセットNNK、NNS、DVK、XYZまたはNVTまたはその混合体によってコードされるポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが重鎖抗体可変ドメインまたは軽鎖抗体可変ドメイン、またはその両方を含む、請求項34に記載のポリペプチド。
- 請求項1から9および17から35のいずれかに記載のポリペプチドを含む融合ポリペプチドであって、重鎖可変ドメインがウイルスコートタンパク質の少なくとも一部と融合している融合ポリペプチド。
- 前記ウイルスコートタンパク質がタンパク質pIII、主コートタンパク質pVIII、Soc、Hoc、gpD、pv1およびその変異体からなる群から選択される、請求項36に記載の融合ポリペプチド。
- 前記重鎖可変ドメインとウイルスコートタンパク質との間に二量体化ドメインをさらに含む、請求項36に記載の融合ポリペプチド。
- ペプチドタグと融合した軽鎖可変ドメインをさらに含む、請求項35に記載の融合ポリペプチド。
- 前記ペプチドタグがgD、c−myc、poly−his、蛍光タンパク質およびβ−ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項39に記載の融合ポリペプチド。
- さらに単一の抗体鋳型からの各可変ドメインに対するFR1、FR2、FR3またはFR4を含む、請求項1から9および17から40のいずれかに記載のポリペプチド。
- 各FRが抗体4D5の配列(配列番号1)を有する、請求項41に記載のポリペプチド。
- 抗体4D5の重鎖のアミノ酸位置49、93、94または97の1つ、2つ、3つまたはすべての位置の重鎖FR残基および軽鎖のアミノ酸位置66が変更された、請求項42に記載のポリペプチド。
- 位置49の重鎖FRがアラニンまたはグリシンであり、位置93ではアラニンまたはセリンであり、位置94ではアルギニンまたはリジンまたはトレオニンであり、位置71ではアルギニン、バリンまたはアラニンである、請求項36に記載のポリペプチド。
- 請求項17から44のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド分子を含む核酸。
- 請求項45に記載の核酸を含むベクター。
- 複製可能な発現ベクターである、請求項46に記載のベクター。
- 前記複製可能な発現ベクターがM13、f1、fd、Pf3ファージもしくはその誘導体、またはラムドイドファージ、例えばラムダ、21、phi80、phi81、82、424、434など、もしくはその誘導体である、請求項47に記載のベクター。
- 請求項17から44のいずれかに記載のポリペプチドがその表面に提示されているウイルス。
- 請求項17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含むライブラリーであって、少なくとも1×108の異なる抗体可変ドメイン配列を有するライブラリー。
- 請求項47に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 複数のポリペチドを含む組成物を作製する方法であって、
a)CDRH1またはCDRH2またはCDRH3またはその混合物の少なくとも1つの変異体CDRを含む複数のポリペプチドを作製するステップを含み、
i)変異体CDRH3を含む複数のポリペプチドは、下記アミノ酸配列の1つまたは複数のアミノ酸位置を置換することによって形成され、
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、グリシン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
X3は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4は、X2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンであり、
ii)少なくとも1つの溶媒に露出した非常に多様な位置に少なくとも1つの変異体アミノ酸を含む複数の変異体CDRH1またはCDRH2またはその両方を形成するステップを含み、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも70%は周知の抗体可変ドメインにおけるその位置の対象アミノ酸である方法。 - さらに、
i)変異体CDRL1、CDRL2またはCDRL3またはその混合物を含む複数のポリペプチドを生成するステップを含み、前記変異体CDRは溶媒に露出し非常に多様な位置の少なくとも1つの変異体アミノ酸で形成され、前記変異体アミノ酸は非ランダムコドンセットによってコードされ、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも70%は周知の抗体可変ドメインにおけるその位置の対象アミノ酸である、請求項52に記載の方法。 - 対象抗原に結合する抗原結合可変ドメインを選択する方法であって、
a)請求項1から9および17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含む組成物を作製するステップと、
b)組成物から対象抗原に結合するポリペプチド結合体を選択するステップと、
c)前記ポリペプチド結合体を非結合体から単離するステップと、
e)単離されたポリペプチド結合体から高親和性結合体を同定するステップとを含む方法。 - 抗体可変ドメインのライブラリーから対象抗原に結合する抗原結合可変ドメインを選択する方法であって、
a)請求項1から9および17から44のいずれかに記載の抗体可変ドメインのライブラリーを対象抗原と接触させて結合体を形成するステップと、
b)前記結合体を非結合体から分離し、この結合体を前記対象抗原から溶出させ、この結合体を濃度を段階的に約0.1nMから1000nMまで下げた前記対象抗原の溶液でインキュベートするステップと、
c)最も低い濃度の前記対象抗原と結合することができ、約0.1nMから200nMの親和性を有する結合体を選択するステップとを含む方法。 - 前記対象抗原がVEGF、IGF−1またはHer−2である、請求項55に記載の方法。
- 前記対象抗原の濃度が約100から250nMである、請求項55に記載の方法。
- 前記対象抗原の濃度が約25から100nMである、請求項55に記載の方法。
- ポリペプチドのライブラリーから対象抗原に結合するポリペプチドを選択する方法であって、
a)請求項1から9および17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含んでいるライブラリーを結合に適した条件下で固定化対象抗原と接触させることにより対象抗原に結合するポリペプチド結合体を単離するステップと、
b)前記ライブラリーのポリペプチド結合体を非結合体から分離し、前記対象抗原から結合体を溶出させて、結合体に富む小集団を得るステップと、
c)任意選択に、各回、前の回の選択から得た結合体小集団を用いてa)からb)のステップを少なくとも2回繰り返すステップとを含む方法。 - 請求項59に記載の選択方法であって、さらに、
f)前記ポリペプチド結合体の小集団を、結合して混合物を形成するのに適した条件下で0.1nMから1000nMの濃度の標識された対象抗原とインキュベートするステップと、
g)前記混合物を前記対象抗原上の標識と結合する固定化因子と接触させるステップと、
h)標識された対象抗原と結合した前記ポリペプチド結合体を検出して、前記標識された対象抗原からこのポリペプチド結合体を溶出させるステップと、
i)任意選択に、各回、前の回の選択から得た結合体小集団を用い、また前の回よりも低い濃度の標識対象抗原を用いてf)からi)のステップを少なくとも2回繰り返すステップとを含む方法。 - 前記混合物に過剰な量の非標識対象抗原を加え、標識された対象抗原から低親和性結合体を溶出させるのに十分な時間インキュベートするステップをさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 対象抗原に結合する高親和性結合体を複製可能な発現ベクターのライブラリーから単離する方法であって、
a)請求項1から9および17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含むライブラリーを、少なくとも約0.1nMから1000nMの濃度の前記対象抗原と接触させて、対象抗原に結合するポリペプチド結合体を単離するステップと、
b)前記ポリペプチド結合体を前記対象抗原から分離してポリペプチド結合体に富む小集団を得るステップと、
c)任意選択に、各回、前の回の選択から得た結合体小集団を用い、また前の回よりも低い濃度の対象抗原を用いてa)からb)のステップを少なくとも2回繰り返して、最も低い濃度の対象抗原と結合するポリペプチド結合体を分離するステップとを含む方法。 - 請求項1から9および17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含んでいるライブラリーからポリペプチド結合体を選択するための検定法であって、
a)前記ライブラリーを、結合してポリペプチド結合体と標識された対象抗原の複合体を形成するのに適した条件下で、0.1nMから1000nMの濃度の標識された対象抗原と接触させるステップと、
b)前記複合体を単離し、前記ポリペプチド結合体を前記標識された対象抗原から分離して結合体に富む小集団を得るステップと、
c)任意選択に、各回、前の回の選択から得た結合体小集団を用い、また前の回よりも低い濃度の対象抗原を用いてa)からb)のステップを少なくとも2回繰り返すステップとを含む検定法。 - 前記ポリペプチド結合体と対象抗原の複合体に過剰な量の非標識対象抗原を加えるステップをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ステップが2回繰り返され、対象の濃度が、第1回目の選択では約100nMから250nMであり、第2回目の選択では約25nMから100nMであり、第3回目の選択では約0.1nMから25nMである、請求項63に記載の方法。
- 請求項1から9および17から44のいずれかに記載の複数のポリペプチドを含んでいるライブラリーをスクリーニングする方法であって、
a)前記ポリペプチドと対象抗原との結合に適した条件下で、前記ライブラリーの第1の試料をある濃度の前記対象抗原とインキュベートするステップと、
b)前記ライブラリーの第2の試料を、対象抗原を加えないでインキュベートするステップと、
c)第1と第2の試料のそれぞれを、前記ポリペプチドと固定化された対象抗原との結合に適した条件下で、この固定化対象抗原と接触させるステップと、
d)各試料について、固定化された対象抗原に結合したポリペプチドを検出するステップと、
e)第1の試料の結合したポリペプチドの量と第2の試料の結合したポリペプチドの量の比率を計算することによって、前記対象抗原に対するポリペプチドの親和性を決定するステップとを含む方法。 - 下記ステップ、
a)CDRL1、L2、L3、H1、H2およびH3からなる群から選択されるソース抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてのCDRを含むソース抗体の軽鎖可変ドメイン、重鎖可変ドメインまたはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを構築するステップと、
b)非ランダムコドンセットを用いて前記ソース抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはすべてのCDRを少なくとも1つの溶媒に露出する、非常に多様なアミノ酸位置で突然変異させるステップとを含み、前記非ランダムコドンセットによってコードされるアミノ酸の少なくとも50%は天然抗体におけるその位置の対象アミノ酸である方法。 - 前記CDRH3が下記アミノ酸配列を含み、
(X1)n−X2−X3−X4−D−X5、
前記CDRH3を少なくとも1つのアミノ酸位置で突然変異させ、
前記突然変異は、下記突然変異からなる群から選択される方法:
X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、グリシン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
X3はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合には、アラニン、バリン、アスパラギン酸またはグリシンであり、
X4はX2がフェニルアラニンまたはロイシンのときは存在せず、あるいは存在する場合はメチオニンであり、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンである
請求項67に記載の方法。 - CDRH1を抗体4D5のアミノ酸28、30、31、32および33に対応するアミノ酸位置で突然変異させ、CDRH2を抗体4D5のアミノ酸位置50、52、53、54、56および58に対応するアミノ酸位置で突然変異させる、請求項68に記載の方法。
- X1が抗体4D5のアミノ酸位置95に対応しnが6であり、X2が抗体4D5のアミノ酸位置100aに対応し、X3が抗体4D5のアミノ酸位置100bに対応し、X4が抗体4D5のアミノ酸位置100cに対応し、X5が抗体4D5のアミノ酸位置102に対応する、請求項69に記載の方法。
- 以下のアミノ酸配列を含む変異体CDRH3領域を含むポリペプチドであって、
(X1)n−X2−A−M−D−Y、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2は、KSG、DVK、DSG、NVT、KSG、NNS、XYZ、NNKのコドンセットでコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはチロシン、グリシン、フェニルアラニン、セリン、アラニン、ロイシンもしくはトリプトファンであり、
Aはアラニンであり、Mはメチオニンであり、Dはアスパラギン酸であり、Yはチロシンであるポリペプチド。 - 以下のアミノ酸配列を含む変異体CDRH3領域を含むポリペプチドであって、
(X1)n−X2−X3−X4−X5−X6、
式中、X1は、NNK、NNS、DVK、NVT、XYZのコドンセットによってコードされるいずれかの天然アミノ酸、またはトリプトファンもしくはグリシンもしくはその混合物であり、nは4から14であり、
X2はフェニルアラニンまたはロイシンであり、
X3は存在せず、
X4は存在せず、
X5はアスパラギン酸、アラニン、バリンまたはグリシンであり、
X6はチロシンまたはバリンであるポリペプチド。 - X2がフェニルアラニンであり、X5がアスパラギン酸であり、X6がチロシンである、請求項72に記載のポリペプチド。
- 位置95がコドンセットDVK、NVT、NNS、XYZ、NNKによってコードされる変異体アミノ酸を持つことができ、またはトリプトファンであり、位置96が、DVK、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、またはグリシンもしくはトリプトファンであり、位置97がDVK、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、またはトリプトファンであり、位置98がDVK、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、またはトリプトファンであり、位置99がDVK、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、位置100がDVK、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、またはトリプトファンであり、位置100aが、DVK、DSG、KSG、NVT、NNS、XYZによってコードされてよく、またはチロシン、グリシン、セリン、アラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、メチオニン、フェニルアラニン、ロイシン、バリンでもよく、位置100bが、DSG、KSG、XYZによってコードされてよく、またはアラニン、チロシン、グリシン、バリン、アスパラギン酸、メチオニンもしくはフェニルアラニンであり、位置100cが、KSG、XYZによってコードされてよく、またはメチオニン、フェニルアラニン、ロイシン、アラニン、グリシン、バリン、チロシン、アスパラギン酸であり、位置101が、KSG、XYZによってコードされてよく、またはアスパラギン酸、メチオニン、アラニン、バリン、グリシン、チロシン、フェニルアラニン、ロイシンであり、位置102がKSGもしくはXYZによってコードされてよく、またはチロシン、アスパラギン酸、メチオニン、アラニン、バリン、グリシンである、請求項35に記載のポリペプチド。
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