JP7050677B2 - 増強されたfviii補因子機能代替活性を有する二重特異性抗体 - Google Patents
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Description
〔1〕抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
〔2〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔3〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列をそれぞれ含み、第三のポリペプチド及び第四のポリペプチドのいずれか一方のポリペプチドは配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含み、他方のポリペプチドは、配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含み、ここで、他方のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔4〕抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
〔5〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔6〕抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、N52、T52a、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
〔7〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、N52、T52a、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔8〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第三のポリペプチドは配列番号:42に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列、第四のポリペプチドは配列番号:44に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列をそれぞれ含み、第一のポリペプチドは、配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、第一のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔9〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖のアミノ酸配列、第三のポリペプチドは配列番号:43に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列、第四のポリペプチドは配列番号:44に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列をそれぞれ含み、第二のポリペプチドは、配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、第二のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
〔10〕抗体軽鎖であって、下記(a1)から(a6)、(b1)から(b23)及び(c1)から(c3)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含む抗体軽鎖。
(a1) 配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK131)
(a2) 配列番号:14に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK284)
(a3) 配列番号:15に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK315)
(a4) 配列番号:16に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL182)
(a5) 配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL492)
(a6) 配列番号:18に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL576)
(b1) 配列番号:19に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK131)
(b2) 配列番号:20に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK163)
(b3) 配列番号:21に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK252)
(b4) 配列番号:22に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK263)
(b5) 配列番号:23に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK339)
(b6) 配列番号:24に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK348)
(b7) 配列番号:25に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK351)
(b8) 配列番号:26に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK360)
(b9) 配列番号:27に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK378)
(b10) 配列番号:28に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK382)
(b11) 配列番号:29に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL036)
(b12) 配列番号:30に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL072)
(b13) 配列番号:31に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL095)
(b14) 配列番号:32に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL176)
(b15) 配列番号:33に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL208)
(b16) 配列番号:34に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL224)
(b17) 配列番号:35に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL260)
(b18) 配列番号:36に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL056)
(b19) 配列番号:37に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL059)
(b20) 配列番号:38に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL226)
(b21) 配列番号:39に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL250)
(b22) 配列番号:40に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL263)
(b23) 配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL281)
(c1) 配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL187)
(c2) 配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL201)
(c3) 配列番号:44に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JYL280)
〔11〕FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチド(d)と第三のポリペプチド(f)が対を形成し、第二のポリペプチド(e)と第四のポリペプチド(g)が対を形成し、それぞれのポリペプチドが以下に記載のポリペプチドである抗体。
(d)第一のポリペプチドは(d1)又は(d2)である。
(d1)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(d2)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(e)第二のポリペプチドは(e1)又は(e2)である。
(e1)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(e2)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(f)第三のポリペプチドは(f1)、(f2)又は(f3)である。
(f1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(f2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(f3)〔10〕に記載の(a1)から(a6)、および(c1)~(c2)のいずれかに記載のポリペプチド
(g)第四のポリペプチドは(g1)、(g2)又は(g3)である。
(g1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(g2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(g3)〔10〕に記載の(b1)から(b23)、および(c3)のいずれかに記載のポリペプチド。
〔12〕Emicizumab改変体を製造する方法であって、以下の工程(a)を含む、方法。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上により置換する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
〔13〕 Emicizumab改変体を単離する方法であって、以下の工程(a)~(c)を含む、方法。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上によりEmicizumab改変体を産生する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(b)(a)において産生された該改変体のFVIII補因子機能代替活性を測定する工程;ならびに
(c)Emicizumabと比べてFVIII補因子機能代替活性が向上したEmicizumab改変体を選択する工程
を包含する、方法。
〔14〕抗体である、〔1〕、〔4〕および〔6〕のうちいずれか1つに記載のポリペプチド。
〔15〕ヒト化抗体、又はヒト抗体である、〔2〕、〔3〕、〔5〕、〔7〕~〔9〕、〔11〕および〔14〕のうちいずれか1つに記載の抗体。
〔16〕Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、ダイアボディ、線状抗体、単鎖抗体分子および抗体断片から形成された多重特異性抗体からなる群から選択される抗体である、〔2〕、〔3〕、〔5〕、〔7〕~〔9〕、〔11〕、〔14〕および〔15〕のいずれか1つに記載の抗体。
〔17〕〔2〕、〔3〕、〔5〕、〔7〕~〔9〕、〔11〕および〔14〕~〔16〕のいずれか1つに記載の抗体をコードする核酸。
〔18〕〔17〕に記載の核酸が挿入されたベクター。
〔19〕〔17〕に記載の核酸または〔17〕に記載のベクターを含む細胞。
〔20〕〔2〕、〔3〕、〔5〕、〔7〕~〔9〕、〔11〕および〔14〕~〔16〕のいずれかに記載の抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤。
〔21〕出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の予防および/または治療に用いられる薬学的製剤であって、該疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患である、〔20〕に記載の薬学的製剤。
〔22〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血友病Aである、〔21〕に記載の薬学的製剤。
〔23〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが出現している疾患である、〔22〕に記載の薬学的製剤。
〔24〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、後天性血友病である、〔21〕に記載の薬学的製剤。
〔25〕血液凝固第VIII因子および/または活性化血液凝固第VIII因子の活性の低下ないし欠損によって発症および/または進展する疾患が、フォンビルブランド病である、〔21〕に記載の薬学的製剤。
〔26〕少なくとも〔2〕、〔3〕、〔5〕、〔7〕~〔9〕、〔11〕および〔14〕~〔16〕のいずれか1つに記載の抗体を含む、出血、出血を伴う疾患もしくは出血に起因する疾患を予防および/または治療する方法に用いるための治療用品の商用パッケージ。
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに、
(d) HVRアミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ。
別段示さない限り、HVR残基および可変ドメイン中の他の残基(例えば、FR残基)は、本明細書では上記のKabatらにしたがって番号付けされる。
さらに具体的には、前記二重特異性抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含むH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含むH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含む共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)である。
さらに具体的には、前記二重特異性抗体は、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:10に記載のアミノ酸配列を含むH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:11に記載のアミノ酸配列を含むH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:12に記載のアミノ酸配列を含む共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)である。
このような抗体は、例えばWO2005/035756、WO2006/109592、WO2012/067176などに記載の方法に従って取得することができる。以下、本明細書ではEmicizumabとACE910は同義である。
例えばEmicizumab改変体とは以下にあげるポリペプチド及び抗体であるが、これらに限定されるものではない。
(a1) 配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK131)
(a2) 配列番号:14に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK284)
(a3) 配列番号:15に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK315)
(a4) 配列番号:16に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL182)
(a5) 配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL492)
(a6) 配列番号:18に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL576)
(b1) 配列番号:19に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK131)
(b2) 配列番号:20に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK163)
(b3) 配列番号:21に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK252)
(b4) 配列番号:22に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK263)
(b5) 配列番号:23に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK339)
(b6) 配列番号:24に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK348)
(b7) 配列番号:25に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK351)
(b8) 配列番号:26に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK360)
(b9) 配列番号:27に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK378)
(b10) 配列番号:28に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK382)
(b11) 配列番号:29に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL036)
(b12) 配列番号:30に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL072)
(b13) 配列番号:31に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL095)
(b14) 配列番号:32に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL176)
(b15) 配列番号:33に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL208)
(b16) 配列番号:34に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL224)
(b17) 配列番号:35に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL260)
(b18) 配列番号:36に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL056)
(b19) 配列番号:37に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL059)
(b20) 配列番号:38に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL226)
(b21) 配列番号:39に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL250)
(b22) 配列番号:40に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL263)
(b23) 配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL281)
特定の態様において、本発明は、上記(a1)から(a6)及び(b1)から(b23)の抗体L鎖の変異体を提供する。
(c1) 配列番号:13に記載の抗体軽鎖の変異体であって配列番号:42に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖(QAL187)
(c2) 配列番号:13に記載の抗体軽鎖の変異体であって配列番号:43に記載のアミノ酸配列を有する抗体L鎖(QAL201)
(c3) 配列番号:31に記載の抗体軽鎖の変異体であって配列番号:44に記載のアミノ酸配列を有する抗体L鎖(JYL280)
(d)第一のポリペプチドは(d1)又は(d2)である。
(d1)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(d2)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(e)第二のポリペプチドは(e1)又は(e2)である。
(e1)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(e2)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(f)第三のポリペプチドは(f1)、(f2)又は(f3)である。
(f1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(f2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(f3)〔11〕に記載の(a1)から(a6)、および(c1)~(c2)のいずれかに記載のポリペプチド
(g)第四のポリペプチドは(g1)、(g2)又は(g3)である。
(g1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(g2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(g3)〔11〕に記載の(b1)から(b23)、および(c3)のいずれかに記載のポリペプチド。
前記ポリペプチドあるいは抗体において、配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基、あるいは配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基の数は一つ以上であればよく、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり、さらに好ましくは21以上である。尚、置換位置はKabat番号付けシステムに従って番号付けられる位置を示す。
K24:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、F、W、Y
A25:I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S26:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
R27:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
N28:A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
I29:A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
E30:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
R31:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
Q32:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
L33:A、I、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
A34:I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Q50:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
A51:I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S52:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
R53:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
K54:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、F、W、Y
E55:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
S56:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Q89:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Q90:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Y91:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
S92:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
D93:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
P94:A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
P95:A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
L96:A、I、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
T97:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、F、W、Y
前記ポリペプチドあるいは抗体において、配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基、あるいは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基の数は一つ以上であればよく、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり、さらに好ましくは21以上である。尚、置換位置はKabat番号付けシステムに従って番号付けられる位置を示す。
Y31:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
Y32:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
D33:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
I34:A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Q35:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S50:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
I51:A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S52:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
P52a:A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S53:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
G54:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Q55:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S56:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
T57:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、F、W、Y
Y58:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
Y59:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
R60:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
R61:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
E62:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
V63:A、I、L、M、P、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
K64:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、F、W、Y
G65:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
R95:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
T96:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、F、W、Y
G97:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
R98:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
E99:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
Y100:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
G100a:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
G100b:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
G100c:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
W100d:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、Y
Y100e:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
F100f:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、W、Y
D101:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
Y102:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
前記ポリペプチドあるいは抗体において、配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基、あるいは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインと異なるアミノ酸残基の数は一つ以上であればよく、好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり、さらに好ましくは21以上である。尚、置換位置はKabat番号付けシステムに従って番号付けられる位置を示す。
D31:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
N32:A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
N33:A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
M34:A、I、L、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
D35:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
D50:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
I51:A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
N52:A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
T52a:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、F、W、Y
R53:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
S54:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
G55:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
G56:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
S57:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
I58:A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Y59:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
N60:A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
E61:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
E62:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
F63:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、W、Y
Q64:A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
D65:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
R95:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、Y
K96:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、F、W、Y
S97:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Y98:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
G99:A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
Y100:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
Y100a:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W
L100b:A、I、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、Y
D101:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、Y
E102:A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、Y
特定の態様において、本明細書で提供される変異体には、アミノ酸配列中のアミノ酸残基の欠失、および/またはアミノ酸配列中へのアミノ酸残基の挿入、および/またはアミノ酸配列中のアミノ酸残基の置換が行われた変異体が含まれる。最終構築物が向上したFVIII補因子機能代替活性を備えることを前提に、欠失、挿入、および置換の任意の組合せが、最終構築物に至るために行われ得る。
以下に本明細書で提供されるFIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体(以下、単に「抗FIX(a)/FX二重特異性抗体」という)の例を記載するが、以下は本明細書で提供される他の抗体及びポリペプチドにも同様に当てはまる。尚、本明細書において、FIX(a)はFIXおよび/またはFIXaを意味する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、これらに限定されるものではないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、および scFv断片、ならびに、後述する他の断片を含む。特定の抗体断片についての総説として、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003) を参照のこと。scFv断片の総説として、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp.269-315 (1994);加えて、WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および第5,587,458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みインビボ (in vivo) における半減期の長くなったFabおよびF(ab')2断片についての論説として、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られる種々の手法によって製造され得る。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008) に、概説されている。
本発明の抗体は、所望の1つまたは複数の活性を伴う抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリの生成や、所望の結合特性を備える抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための、様々な方法が当該技術分野において知られている。そのような方法は、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) において総説されており、さらに例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554;Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004) に記載されている。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換的変異導入の目的部位は、HVRおよびFRを含む。保存的置換を、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変更を、表1の「例示的な置換」の見出しの下に提供するとともに、アミノ酸側鎖のクラスに言及しつつ下で詳述する。アミノ酸置換は目的の抗体に導入されてもよく、産物は、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善したFVIII補因子機能代替活性、ADCCまたはCDCなどの、所望の活性についてスクリーニングされてもよい。
(1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン (Met)、アラニン (Ala)、バリン (Val)、ロイシン (Leu)、イソロイシン (Ile);
(2) 中性の親水性:システイン (Cys)、セリン (Ser)、トレオニン (Thr)、アスパラギン (Asn)、グルタミン (Gln);
(3) 酸性:アスパラギン酸 (Asp)、グルタミン酸 (Glu);
(4) 塩基性:ヒスチジン (His)、リジン (Lys)、アルギニン (Arg);
(5) 鎖配向に影響する残基:グリシン (Gly)、プロリン (Pro);
(6) 芳香族性:トリプトファン (Trp)、チロシン (Tyr)、フェニルアラニン (Phe)。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを、別のクラスのものに交換することをいう。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加させるまたは減少させるように改変されている。抗体へのグリコシル化部位の追加または削除は、1つまたは複数のグリコシル化部位を作り出すまたは取り除くようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成可能である。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾を導入して、それによりFc領域変異体を生成してもよい。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸ポジションのところでアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含んでもよい。
a) N434A/Y436T/Q438R/S440E
b) N434A/Y436V/Q438R/S440E
c) M428L/N434A/Y436T/Q438R/S440E
d) M428L/N434A/Y436V/Q438R/S440E
e) M428L/N434A/Q438R/S440E
f) N434A/Q438R/S440E
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野において知られておりかつ容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、これに限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール (PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ1,3ジオキソラン、ポリ1,3,6,トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれでも)、および、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール類(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、および、これらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水に対する安定性のために、製造において有利であるだろう。ポリマーは、いかなる分子量でもよく、枝分かれしていてもしていなくてもよい。抗体に付加されるポリマーの数には幅があってよく、1つ以上のポリマーが付加されるならそれらは同じ分子であってもよいし、異なる分子であってもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプは、これらに限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法に使用されるか否か、などへの考慮に基づいて、決定することができる。
例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるとおり、抗体は組み換えの方法や構成を用いて製造することができる。一態様において、本明細書に記載の抗FIX(a)/FX二重特異性抗体をコードする、単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードしてもよい。さらなる態様において、このような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような態様の1つでは、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクターと抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクターを含む(例えば、形質転換されている)。一態様において、宿主細胞は、真核性である(例えば、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞)またはリンパ系の細胞(例えば、Y0、NS0、Sp2/0細胞))。一態様において、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体の発現に好適な条件下で、上述のとおり当該抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、および任意で、当該抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することを含む、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体を作製する方法が提供される。
本明細書で提供される抗FIX(a)/FX二重特異性抗体は、当該技術分野において知られている種々の測定法によって、同定され、スクリーニングされ、または物理的/化学的特性および/または生物学的活性について明らかにされてもよい。
一局面において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット等の公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一局面において、生物学的活性を有する抗FIX(a)/FX二重特異性抗体のそれを同定するための測定法が提供される。生物学的活性は、例えば、FVIII補因子機能代替活性を含んでよい。また、このような生物学的活性をインビボおよび/またはインビトロで有する抗体が、提供される。
本明細書に記載の抗FIX(a)/FX二重特異性抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有する抗体を、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、概して、用いられる際の用量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、これらに限定されるものではないが、以下のものを含む:リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む、抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの、砂糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン類;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);および/またはポリエチレングリコール (PEG) などの非イオン系表面活性剤。本明細書の例示的な薬学的に許容される担体は、さらに、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質 (sHASEGP)(例えば、rHuPH20 (HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.) などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質)などの間質性薬剤分散剤を含む。特定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は(rHuPH20を含む)、米国特許出願公開第2005/0260186号および第2006/0104968号に記載されている。一局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加的なグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書で提供される抗FIX(a)/FX二重特異性抗体のいずれも、治療的な方法において使用されてよい。
一局面において、医薬品としての使用のための、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体が提供される。さらなる局面において、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患の治療における使用のための、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体が提供される。特定の態様において、治療方法における使用のための、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体が提供される。特定の態様において、本発明は、出血、出血を伴う疾患、もしくは出血に起因する疾患を有する個体を治療する方法であって、当該個体に抗FIX(a)/FX二重特異性抗体の有効量を投与する工程を含む方法における使用のための、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体を提供する。このような態様の1つにおいて、方法は、当該個体に少なくとも1つの(例えば後述するような)追加治療剤の有効量を投与する工程を、さらに含む。さらなる態様において、本発明は、FVIII機能の代替における使用のための抗FIX(a)/FX二重特異性抗体を提供する。特定の態様において、本発明は、個体においてFVIIIの機能を代替する方法であって、FVIIIの機能を代替するために当該個体に抗FIX(a)/FX二重特異性抗体の有効量を投与する工程を含む方法における使用のための、抗FIX(a)/FX二重特異性抗体を提供する。上記態様の任意のものによる「個体」は、好適にはヒトである。
本発明の別の局面において、上述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な器材を含んだ製品が、提供される。製品は、容器、および当該容器上のラベルまたは当該容器に付属する添付文書を含む。好ましい容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器類は、ガラスやプラスチックなどの、様々な材料から形成されていてよい。容器は組成物を単体で保持してもよいし、症状の治療、予防、および/または診断のために有効な別の組成物と組み合わせて保持してもよく、また、無菌的なアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有する静脈内投与用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの有効成分は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選ばれた症状を治療するために使用されるものであることを示す。さらに製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた本発明の抗体を含む組成物を伴う、第一の容器;および、(b)第二の容器であって、その中に収められたさらなる細胞傷害剤またはそれ以外で治療的な剤を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。本発明のこの態様における製品は、さらに、組成物が特定の症状を治療するために使用され得ることを示す、添付文書を含んでもよい。あるいはまたは加えて、製品はさらに、注射用制菌水 (BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の(または第三の)容器を含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどの、他の商業的観点またはユーザの立場から望ましい器材をさらに含んでもよい。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上により置換する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換。
上記置換する個所は1以上であればよく、また(i)と(ii)の組み合わせ、(i)と(iii)の組み合わせ、(ii)と(iii)の組み合わせ、(i)と(ii)と(iii)の組み合わせであってもよい。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上によりEmicizumab改変体を産生する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、Y91、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における置換
(b)(a)において産生された該改変抗体のFVIII補因子機能代替活性を測定する工程;ならびに
(c)Emicizumabと比べてFVIII補因子機能代替活性が向上したEmicizumab改変抗体を選択する工程。
上記置換する個所は1以上であればよく、また(i)と(ii)の組み合わせ、(i)と(iii)の組み合わせ、(ii)と(iii)の組み合わせ、(i)と(ii)と(iii)の組み合わせであってもよい。
ACE910は、FVIII補因子機能代替活性を示す抗FIX(a)および抗FXからなるヒト化IgG4抗体であり、FIX(a)およびFXそれぞれを認識する2種類の重鎖(Q499およびJ327)と共通L鎖(L404)から構成される(重鎖配列番号:45および46、軽鎖配列番号:47)。本発明者らは、変異導入のためのPCR等の当業者公知の方法により、L404に対してアミノ酸改変を網羅的に導入し、大規模にFVIII補因子機能代替活性のスクリーニングを実施することで、ACE910のFVIII補因子機能代替活性を向上させるL鎖のアミノ酸置換を見出した。
実施例1で示したように、ACE910の共通L鎖であるL404に対してアミノ酸改変を網羅的に加えることにより、FVIII補因子機能代替活性を向上させることができた。一方、ACE910のFVIII補因子機能代替活性を向上させる方法として、抗FIX(a)抗体および抗FX抗体のそれぞれのH鎖(Q499およびJ327)に対して共通L鎖とは全く異なる配列を有する新規L鎖をヒト抗体ライブラリから取得する方法が考えられた。
実施例2において取得した新規L鎖を有する二重特異性抗体のFVIII補因子機能代替活性を向上させるために、抗FIX(a)抗体の新規L鎖であるQNK131(軽鎖配列番号:13)に対してアミノ酸置換改変を導入し、QAL187(軽鎖配列番号:42)、QAL201(軽鎖配列番号:43)を取得した。同様に、抗FX抗体の新規L鎖であるJNL095(軽鎖配列番号:31)に対してアミノ酸置換改変を導入し、JYL280(軽鎖配列番号:44)を取得した。一例として、重鎖Q499と軽鎖QAL201からなる抗FIX(a)抗体および、重鎖J327と軽鎖JYL280からなる抗FX抗体から構成される二重特異性抗体(Q499/QAL201//J327/JYL280)を当業者公知の方法で発現、精製し、FVIII補因子機能代替活性を測定した結果を図2に示す。
FVIII補因子機能代替活性が向上した新規L鎖(抗FIX(a)抗体はQAL187、抗FX抗体はJYL280)を用い、Q499およびJ327に対して、アミノ酸変異を網羅的に導入し、大規模にFVIII補因子機能代替活性のスクリーニングを実施することで、FVIII補因子機能代替活性を向上させるアミノ酸置換を見出した。
精製された各種二重特異性抗体を用いて当業者公知の方法によりFVIII補因子機能代替活性を評価した。
Claims (9)
- FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列をそれぞれ含み、第三のポリペプチド及び第四のポリペプチドのいずれか一方のポリペプチドは配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含み、他方のポリペプチドは、配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含み、ここで、他方のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、下記のいずれかのアミノ酸に置換されている、抗体。
K24が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、W、またはYへの置換;
A25が、I、L、M、P、V、G、N、S、T、F、またはWへの置換;
S26が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R27が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、W、またはYへの置換;
N28が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
I29が、A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、R、またはFへの置換;
E30が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R31が、Q、S、またはKへの置換;
Q32が、A、L、M、V、G、N、S、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
L33が、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、またはFへの置換;
A34が、I、V、G、Q、S、またはTへの置換;
Q50が、A、I、L、M、V、G、S、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
A51が、I、M、V、G、S、またはTへの置換;
S52が、A、I、L、V、G、N、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
R53が、I、L、M、K、F、またはYへの置換;
K54が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
E55が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、H、K、R、F、またはYへの置換;
S56が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Q89が、A、M、V、S、T、E、またはYへの置換;
Q90が、Hへの置換;
S92が、I、N、H、K、またはRへの置換;
D93が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
P94が、A、I、L、M、V、S、H、またはYへの置換;
P95が、G、またはKへの置換;
L96が、A、I、M、P、G、Q、S、T、F、またはWへの置換;
T97が、I、V、G、Q、S、またはKへの置換。 - FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第三のポリペプチドは配列番号:42に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列、第四のポリペプチドは配列番号:44に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列をそれぞれ含み、第一のポリペプチドは、配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、第一のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、D33、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
- FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖のアミノ酸配列、第三のポリペプチドは配列番号:43に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列、第四のポリペプチドは配列番号:44に記載の抗体軽鎖のアミノ酸配列をそれぞれ含み、第二のポリペプチドは、配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含み、ここで、第二のポリペプチドはKabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、システイン以外の任意のアミノ酸に置換されている、抗体。
- FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第四のポリペプチドは配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列をそれぞれ含み、第三のポリペプチドが下記(a1)から(a6)、(c1)及び(c2)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、抗体。
(a1) 配列番号:13に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK131)
(a2) 配列番号:14に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK284)
(a3) 配列番号:15に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNK315)
(a4) 配列番号:16に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL182)
(a5) 配列番号:17に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL492)
(a6) 配列番号:18に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QNL576)
(c1) 配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL187)
(c2) 配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL201) - FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第三のポリペプチドは配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列をそれぞれ含み、第四のポリペプチドが下記(b1)から(b23)及び(c3)から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、抗体。
(b1) 配列番号:19に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK131)
(b2) 配列番号:20に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK163)
(b3) 配列番号:21に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK252)
(b4) 配列番号:22に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK263)
(b5) 配列番号:23に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK339)
(b6) 配列番号:24に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK348)
(b7) 配列番号:25に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK351)
(b8) 配列番号:26に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK360)
(b9) 配列番号:27に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK378)
(b10) 配列番号:28に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNK382)
(b11) 配列番号:29に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL036)
(b12) 配列番号:30に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL072)
(b13) 配列番号:31に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL095)
(b14) 配列番号:32に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL176)
(b15) 配列番号:33に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL208)
(b16) 配列番号:34に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL224)
(b17) 配列番号:35に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL260)
(b18) 配列番号:36に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL056)
(b19) 配列番号:37に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL059)
(b20) 配列番号:38に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL226)
(b21) 配列番号:39に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL250)
(b22) 配列番号:40に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL263)
(b23) 配列番号:41に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JNL281)
(c3) 配列番号:44に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JYL280) - FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドと第三のポリペプチドが対を形成し、第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成し、第一のポリペプチドは配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、第二のポリペプチドは配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列をそれぞれ含み、
第三のポリペプチドは下記(c1)または(c2)のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含み、第四のポリペプチドは下記(c3)のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖を含む、抗体。
(c1) 配列番号:42に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL187)
(c2) 配列番号:43に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(QAL201)
(c3) 配列番号:44に記載のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖(JYL280) - FIXおよび/またはFIXaならびにFXを認識する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチド(d)と第三のポリペプチド(f)が対を形成し、第二のポリペプチド(e)と第四のポリペプチド(g)が対を形成し、それぞれのポリペプチドが以下に記載のポリペプチドである抗体。
(d)第一のポリペプチドは(d1)又は(d2)である。
(d1)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(d2)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:45に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、Y31、Y32、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、下記のいずれかのアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
Y31が、S、H、またはWへの置換;
Y32が、I、V、N、Q、T、D、K、またはFへの置換;
I34が、A、L、M、G、Q、T、E、K、F、またはWへの置換;
Q35が、I、L、P、V、G、S、T、またはKへの置換;
S50が、A、I、M、G、N、D、F、W、またはYへの置換;
I51が、Vへの置換;
S52が、A、I、V、G、N、Q、D、H、F、W、またはYへの置換;
P52aが、A、L、G、Q、またはYへの置換;
S53が、G、T、またはHへの置換;
G54が、AまたはSへの置換;
Q55が、G、H、またはRへの置換;
S56が、L、M、G、D、H、R、またはYへの置換;
T57が、A、I、L、M、V、Q、S、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y58が、I、L、V、N、T、D、H、K、F、またはWへの置換;
Y59が、M、V、E、またはFへの置換;
R60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、H、K、またはFへの置換;
R61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、F、またはWへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、またはWへの置換;
V63が、A、I、L、M、P、T、H、F、またはYへの置換;
K64が、A、I、L、M、V、G、Q、S、T、H、R、またはYへの置換;
G65が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、Q、またはKへの置換;
T96が、A、M、V、N、Q、S、D、E、H、F、W、またはYへの置換;
G97が、P、N、S、D、E、H、W、またはYへの置換;
R98が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
E99が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
G100aが、A、I、L、M、N、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G100bが、A、I、N、S、T、D、またはEへの置換;
G100cが、Nへの置換;
W100dが、H、F、またはYへの置換;
Y100eが、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、またはWへの置換;
F100fが、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、またはEへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
(e)第二のポリペプチドは(e1)又は(e2)である。
(e1)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(e2)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインあるいは配列番号:46に記載のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、下記のいずれかのアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
D31が、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N32が、A、M、V、G、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N33が、I、L、M、V、G、Q、S、またはKへの置換;
M34が、A、I、L、V、T、H、F、W、またはYへの置換;
D35が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、E、H、F、W、またはYへの置換;
D50が、A、V、G、N、Q、S、T、またはEへの置換;
I51が、A、L、M、V、G、Q、S、T、K、F、またはYへの置換;
N52が、A、S、またはHへの置換;
T52aが、A、I、L、M、P、V、G、S、F、またはWへの置換;
R53が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
S54が、A、I、L、M、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G55が、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G56が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
S57が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、またはWへの置換;
I58が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y59が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
N60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
F63が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
Q64が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
D65が、A、L、M、P、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、L、M、V、H、またはKへの置換;
K96が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、R、F、W、またはYへの置換;
S97が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y98が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、またはWへの置換;
G99が、A、M、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
Y100aが、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
L100bが、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、H、F、W、またはYへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、またはRへの置換;
E102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
(f)第三のポリペプチドは(f1)、(f2)又は(f3)である。
(f1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(f2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、下記のいずれかのアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
K24が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、W、またはYへの置換;
A25が、I、L、M、P、V、G、N、S、T、F、またはWへの置換;
S26が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R27が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、W、またはYへの置換;
N28が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
I29が、A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、R、またはFへの置換;
E30が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R31が、Q、S、またはKへの置換;
Q32が、A、L、M、V、G、N、S、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
L33が、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、またはFへの置換;
A34が、I、V、G、Q、S、またはTへの置換;
Q50が、A、I、L、M、V、G、S、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
A51が、I、M、V、G、S、またはTへの置換;
S52が、A、I、L、V、G、N、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
R53が、I、L、M、K、F、またはYへの置換;
K54が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
E55が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、H、K、R、F、またはYへの置換;
S56が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Q89が、A、M、V、S、T、E、またはYへの置換;
Q90が、Hへの置換;
S92が、I、N、H、K、またはRへの置換;
D93が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
P94が、A、I、L、M、V、S、H、またはYへの置換;
P95が、G、またはKへの置換;
L96が、A、I、M、P、G、Q、S、T、F、またはWへの置換;
T97が、I、V、G、Q、S、またはKへの置換;
(f3)請求項4に記載の(a1)から(a6)、および(c1)から(c2)のいずれかに記載のポリペプチド
(g)第四のポリペプチドは(g1)、(g2)又は(g3)である。
(g1)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメイン、あるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチド
(g2)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインあるいは配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変ドメインを含むポリペプチドであって、Kabat番号付けシステムに従って番号付けられた、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸が、上記(f2)に記載のいずれかのアミノ酸に置換されている、ポリペプチド。
(g3)請求項5に記載の(b1)から(b23)、および(c3)のいずれかに記載のポリペプチド。
ただし、前記二重特異性抗体は、
第二のポリペプチドと第四のポリペプチドが対を形成する二重特異性抗体であって、第一のポリペプチドが配列番号:45に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含むH鎖、第二のポリペプチドが配列番号:46に記載の抗体重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含むH鎖、および第三のポリペプチドと第四のポリペプチドが配列番号:47に記載の抗体軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を含む共通L鎖からなる二重特異性抗体(Q499-z121/J327-z119/L404-k)を除く。 - Emicizumab改変体を製造する方法であって、以下の工程(a)を含む、方法。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上により置換する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
K24が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、W、またはYへの置換;
A25が、I、L、M、P、V、G、N、S、T、F、またはWへの置換;
S26が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R27が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、W、またはYへの置換;
N28が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
I29が、A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、R、またはFへの置換;
E30が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R31が、Q、S、またはKへの置換;
Q32が、A、L、M、V、G、N、S、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
L33が、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、またはFへの置換;
A34が、I、V、G、Q、S、またはTへの置換;
Q50が、A、I、L、M、V、G、S、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
A51が、I、M、V、G、S、またはTへの置換;
S52が、A、I、L、V、G、N、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
R53が、I、L、M、K、F、またはYへの置換;
K54が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
E55が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、H、K、R、F、またはYへの置換;
S56が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Q89が、A、M、V、S、T、E、またはYへの置換;
Q90が、Hへの置換;
S92が、I、N、H、K、またはRへの置換;
D93が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
P94が、A、I、L、M、V、S、H、またはYへの置換;
P95が、G、またはKへの置換;
L96が、A、I、M、P、G、Q、S、T、F、またはWへの置換;
T97が、I、V、G、Q、S、またはKへの置換;
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
Y31が、S、H、またはWへの置換;
Y32が、I、V、N、Q、T、D、K、またはFへの置換;
I34が、A、L、M、G、Q、T、E、K、F、またはWへの置換;
Q35が、I、L、P、V、G、S、T、またはKへの置換;
S50が、A、I、M、G、N、D、F、W、またはYへの置換;
I51が、Vへの置換;
S52が、A、I、V、G、N、Q、D、H、F、W、またはYへの置換;
P52aが、A、L、G、Q、またはYへの置換;
S53が、G、T、またはHへの置換;
G54が、AまたはSへの置換;
Q55が、G、H、またはRへの置換;
S56が、L、M、G、D、H、R、またはYへの置換;
T57が、A、I、L、M、V、Q、S、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y58が、I、L、V、N、T、D、H、K、F、またはWへの置換;
Y59が、M、V、E、またはFへの置換;
R60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、H、K、またはFへの置換;
R61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、F、またはWへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、またはWへの置換;
V63が、A、I、L、M、P、T、H、F、またはYへの置換;
K64が、A、I、L、M、V、G、Q、S、T、H、R、またはYへの置換;
G65が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、Q、またはKへの置換;
T96が、A、M、V、N、Q、S、D、E、H、F、W、またはYへの置換;
G97が、P、N、S、D、E、H、W、またはYへの置換;
R98が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
E99が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
G100aが、A、I、L、M、N、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G100bが、A、I、N、S、T、D、またはEへの置換;
G100cが、Nへの置換;
W100dが、H、F、またはYへの置換;
Y100eが、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、またはWへの置換;
F100fが、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、またはEへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
D31が、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N32が、A、M、V、G、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N33が、I、L、M、V、G、Q、S、またはKへの置換;
M34が、A、I、L、V、T、H、F、W、またはYへの置換;
D35が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、E、H、F、W、またはYへの置換;
D50が、A、V、G、N、Q、S、T、またはEへの置換;
I51が、A、L、M、V、G、Q、S、T、K、F、またはYへの置換;
N52が、A、S、またはHへの置換;
T52aが、A、I、L、M、P、V、G、S、F、またはWへの置換;
R53が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
S54が、A、I、L、M、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G55が、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G56が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
S57が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、またはWへの置換;
I58が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y59が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
N60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
F63が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
Q64が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
D65が、A、L、M、P、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、L、M、V、H、またはKへの置換;
K96が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、R、F、W、またはYへの置換;
S97が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y98が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、またはWへの置換;
G99が、A、M、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
Y100aが、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
L100bが、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、H、F、W、またはYへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、またはRへの置換;
E102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換。 - Emicizumab改変体を単離する方法であって、以下の工程(a)~(c)を含む、方法。
(a)以下の(i)~(iii)のうち一以上によりEmicizumab改変体を産生する工程であって、ここで、番号付けはKabat番号付けシステムに従う、工程;
(i)配列番号:7、8、9に記載の軽鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインにおいて、K24、A25、S26、R27、N28、I29、E30、R31、Q32、L33、A34、Q50、A51、S52、R53、K54、E55、S56、Q89、Q90、S92、D93、P94、P95、L96及びT97からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
K24が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、R、W、またはYへの置換;
A25が、I、L、M、P、V、G、N、S、T、F、またはWへの置換;
S26が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R27が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、W、またはYへの置換;
N28が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
I29が、A、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、R、またはFへの置換;
E30が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R31が、Q、S、またはKへの置換;
Q32が、A、L、M、V、G、N、S、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
L33が、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、またはFへの置換;
A34が、I、V、G、Q、S、またはTへの置換;
Q50が、A、I、L、M、V、G、S、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
A51が、I、M、V、G、S、またはTへの置換;
S52が、A、I、L、V、G、N、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
R53が、I、L、M、K、F、またはYへの置換;
K54が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、H、R、F、W、またはYへの置換;
E55が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、H、K、R、F、またはYへの置換;
S56が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Q89が、A、M、V、S、T、E、またはYへの置換;
Q90が、Hへの置換;
S92が、I、N、H、K、またはRへの置換;
D93が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
P94が、A、I、L、M、V、S、H、またはYへの置換;
P95が、G、またはKへの置換;
L96が、A、I、M、P、G、Q、S、T、F、またはWへの置換;
T97が、I、V、G、Q、S、またはKへの置換;
(ii)配列番号:1、2、3に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、Y31、Y32、I34、Q35、S50、I51、S52、P52a、S53、G54、Q55、S56、T57、Y58、Y59、R60、R61、E62、V63、K64、G65、R95、T96、G97、R98、E99、Y100、G100a、G100b、G100c、W100d、Y100e、F100f、D101およびY102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
Y31が、S、H、またはWへの置換;
Y32が、I、V、N、Q、T、D、K、またはFへの置換;
I34が、A、L、M、G、Q、T、E、K、F、またはWへの置換;
Q35が、I、L、P、V、G、S、T、またはKへの置換;
S50が、A、I、M、G、N、D、F、W、またはYへの置換;
I51が、Vへの置換;
S52が、A、I、V、G、N、Q、D、H、F、W、またはYへの置換;
P52aが、A、L、G、Q、またはYへの置換;
S53が、G、T、またはHへの置換;
G54が、AまたはSへの置換;
Q55が、G、H、またはRへの置換;
S56が、L、M、G、D、H、R、またはYへの置換;
T57が、A、I、L、M、V、Q、S、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y58が、I、L、V、N、T、D、H、K、F、またはWへの置換;
Y59が、M、V、E、またはFへの置換;
R60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、H、K、またはFへの置換;
R61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、F、またはWへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、またはWへの置換;
V63が、A、I、L、M、P、T、H、F、またはYへの置換;
K64が、A、I、L、M、V、G、Q、S、T、H、R、またはYへの置換;
G65が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、Q、またはKへの置換;
T96が、A、M、V、N、Q、S、D、E、H、F、W、またはYへの置換;
G97が、P、N、S、D、E、H、W、またはYへの置換;
R98が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
E99が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
G100aが、A、I、L、M、N、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G100bが、A、I、N、S、T、D、またはEへの置換;
G100cが、Nへの置換;
W100dが、H、F、またはYへの置換;
Y100eが、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、F、またはWへの置換;
F100fが、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、またはEへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
(iii)配列番号:4、5、6に記載の重鎖CDR1、2、3のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインにおいて、D31、N32、N33、M34、D35、D50、I51、T52a、N52、R53、S54、G55、G56、S57、I58、Y59、N60、E61、E62、F63、Q64、D65、R95、K96、S97、Y98、G99、Y100、Y100a、L100b、D101およびE102からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸における下記のいずれかの置換;
D31が、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N32が、A、M、V、G、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
N33が、I、L、M、V、G、Q、S、またはKへの置換;
M34が、A、I、L、V、T、H、F、W、またはYへの置換;
D35が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、E、H、F、W、またはYへの置換;
D50が、A、V、G、N、Q、S、T、またはEへの置換;
I51が、A、L、M、V、G、Q、S、T、K、F、またはYへの置換;
N52が、A、S、またはHへの置換;
T52aが、A、I、L、M、P、V、G、S、F、またはWへの置換;
R53が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
S54が、A、I、L、M、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G55が、A、I、L、M、P、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
G56が、A、I、L、M、V、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
S57が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、H、またはWへの置換;
I58が、A、L、M、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y59が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
N60が、A、I、L、M、P、V、G、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E61が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
E62が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
F63が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、D、E、H、K、R、W、またはYへの置換;
Q64が、A、I、L、M、P、V、G、N、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
D65が、A、L、M、P、G、N、Q、S、T、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
R95が、L、M、V、H、またはKへの置換;
K96が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、R、F、W、またはYへの置換;
S97が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、T、D、E、H、K、F、W、またはYへの置換;
Y98が、A、I、L、M、V、G、N、Q、S、T、H、K、R、F、またはWへの置換;
G99が、A、M、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
Y100が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
Y100aが、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、E、H、K、R、F、またはWへの置換;
L100bが、A、I、M、V、N、Q、S、T、D、H、F、W、またはYへの置換;
D101が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、E、H、K、またはRへの置換;
E102が、A、I、L、M、P、V、G、N、Q、S、T、D、H、K、R、F、W、またはYへの置換;
(b)(a)において産生された該改変体のFVIII補因子機能代替活性を測定する工程;ならびに
(c)Emicizumabと比べてFVIII補因子機能代替活性が向上したEmicizumab改変体を選択する工程
を包含する、方法。
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