KR20230130561A - Fviii 모방 이중특이적 항체를 2주마다 1회 투여하는 방법 - Google Patents

Fviii 모방 이중특이적 항체를 2주마다 1회 투여하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병과 같은 A형 혈우병을 치료하는 데 있어서 이중특이적 FVIII 모방 항체의 용도, 및 특히 질환을 치료하기 위한 방법, 예컨대 투여 요법, 및 이러한 방법에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

FVIII 모방 이중특이적 항체를 2주마다 투여하는 방법{METHODS OF ADMINISTERING FVIII MIMETIC BISPECIDIC ANTIBODIES EVERY SECOND WEEK}
본 발명은 혈우병 환자에게 응고인자 VIII 모방 항체를 투여하는 방법에 관한 것이다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
A형 및 B형 혈우병을 가진 인간에서와 같이 응혈 이상을 가진 환자의 경우, 예를 들어, 기능성 응혈 인자가 없거나 불충분하게 존재함으로 인해 응고 연쇄반응의 다양한 단계들이 그 기능을 상실하게 된다. 응고 연쇄반응 중 한 부분의 이러한 기능 상실은 불충분한 혈액 응고 및 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈을 초래하거나, 관절과 같은 내부 기관에 대한 손상을 초래한다.
A형 혈우병으로 흔히 지칭되는 응혈 인자 VIII(FVIII) 결핍은 전세계적으로 약 420,000명의 사람들에게 영향을 미치는 선천성 출혈 장애이며, 그 중 약 105,000명이 현재 이 병으로 진단된 상태이다.
A형 혈우병 환자들은 외인성 FVIII과 같은 응혈 인자 대체 요법으로 치료를 받을 수 있다. 통상적인 치료는 출혈 사례의 예방 치료 또는 요구성 치료로서 제공되는 대체 요법으로 이루어진다. 최근까지 중증 A형 혈우병 환자에 대한 예방적 치료는 혈장 유래 FVIII 또는 재조합 FVIII, 또는 이들의 장기 작용성 변이체를 최대 주 3회 정맥 내 주입하는 것이었다.
그러나, 이러한 환자들은 이러한 외인성 인자에 대한 중화 항체, 소위 억제제(inhibitor)를 생성하여, 이전에 효율적이던 치료법을 무효화시킬 위험에 놓인다. 억제제를 가진 A형 혈우병 환자는, 부분적으로 선천성이고 부분적으로 후천성인 응혈 이상의 비제한적인 예이다. FVIII에 대한 억제제를 생성한 적이 있는 환자는 종래의 대체 요법으로 치료될 수 없다.
외인성 응혈 인자는 정맥 내로만 투여될 수 있는데, 환자에게는 상당히 불편하고 불쾌한 일이다. 예를 들어, 영아 및 유아는 정맥 내 접근을 보장하기 위해 정맥 카테터를 흉부 정맥에 외과적으로 삽입해야 할 수 있다. 이로 인해 영유아에게 세균성 감염이 발생할 위험이 커진다.
ACE910으로도 알려진 약물인 에미시주맙(HEMLIBRA®)은 억제제를 가졌거나 가지지 않은 A형 혈우병의 피하투여용 예방적 치료제로서 승인되었다. 에미시주맙은 Chugai Pharmaceuticals/Roche Pharmaceuticals에 의해 A형 혈우병의 치료용으로 개발된 인간화, 이중특이적 항-FIX(a)/항-FX(a) 단클론 항체이다. 에미시주맙은 FVIII 공동인자 기능을 모방하도록 설계되었다(Sampei 등의 문헌[(2013) PLoS One, 8, e57479] 및 WO2012/067176 참조).
WO2015/194233 및 WO2018/047813은 에미시주맙의 투여에 유용하다고 명시된 투여 요법을 개시한다.
예를 들어, WO2018/021450, WO2020/025672, 및 WO2021/152066은 또한 A형 혈우병의 치료를 위한 응고촉진제로서 FVIII 모방 항-FIX(a) 항-FX(a) 이중특이적 항체 및 이들의 용도를 개시한다.
A형 혈우병, 예컨대 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병을 앓고 있는 환자에게 특정 이중특이적 FVIII 모방 항체를 투여하는 개선된 방법이 당업계에 필요하다.
본 발명은 응혈 이상을 앓고 있는 환자 및 구체적으로는 기능성 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 억제제를 가진 A형 혈우병 환자를 포함하는 A형 혈우병 환자에서 응혈 인자 VIII(FVIII)의 대체물로서 기능하는 화합물의 투여 방법에 관한 것이다. 특히, 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용할 수 있는 이중특이적 항체로서, 상기 이중특이적 항체는 FIX(서열번호 1) 또는 이의 활성화된 형태, 및 FX(서열번호 2) 또는 이의 활성화된 형태에 결합할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 항체에 관한 것으로서, 이중특이적 항체는 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있고 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있고 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며,　
항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고,
항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고,
항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며,
항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며,
이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 조성물의 형태로 인간 환자에게 피하 투여되고,　
- 약 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
- 약 29 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
- 약 66 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,　
- 약 4 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
- 약 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
- 약 20 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되며,
제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여되고; 약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위, 예컨대 3 내지 9 μg/mL 범위, 예컨대 6.5 μg/mL의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 이중특이적 항체는 서열번호 7을 포함하는 제1 중쇄 및 서열번호 12를 포함하는 제1 경쇄, 및 서열번호 17을 포함하는 제2 중쇄 및 서열번호 22를 포함하는 제2 경쇄를 포함한다(mAb1).
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 것과 같은 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 이중특이적 항체는 본원에 기술된 것과 같은 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 인간 환자에게 피하 투여된다.
일 양태에서, 이중특이적 항체는 본원에 개시된 것과 같이 2주마다 1회 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 항체는 본원에 개시된 것과 같이 로딩 투여량에 이어서 유지 투여량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 주사 장치에 담긴 이중특이적 항체 및 사용 지침을 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1은 서열번호 3~22를 표 형식으로 제시한다.
도 2는 환자 혈장 내 mAb1 농도의 평균 프로파일을 보여준다. 정량 값의 하한에 미치지 못하는 투여 전 측정치는 0으로 설정하였다. 0의 농도는 로그 축으로 인해 1e-2 μg/mL로서 보고되었다. 수직선은 2개의 약동학(PK) 세션을 나타낸다. 56~63일차의 PK 세션은 코호트 1~3 및 5에 사용하였고(주 1회) 56~84일차는 코호트 4 사용하였다(4주마다 1회). 평균 +/- SEM
도 3은 증가하는 투여량의 mAb1 및 임상 권장 투여량의 에미시주맙(emi)으로 치료한 환자에서 피크 트롬빈 수준을 보여준다. 혈장 샘플은 mAb1의 상이한 투여량으로 치료한 환자(다중 상승 투여량(MAD) 코호트), 에미시주맙으로 치료를 시작한 환자, 또는 치료 기간 전반에 걸쳐 다양한 시점에 에미시주맙으로 예방이 확립된 환자로부터 채취하였다. 항-FVIII 항체를 첨가하여 잠재적 FVIII 활성을 중화시키고, 생체 외에서 트롬빈 생성 시험을 수행하였다. 실선은 항-FVIII 항체로 A형 혈우병과 유사하게 만들고, 상이한 농도의 mAb1 또는 에미시주맙을 주입한 건강한 대상체 유래의 인간 혈장의 시험관내 샘플을 나타낸다. 파선은 명시된 코호트 각각에 대한 평균 mAb1 혈장 농도(Cavg: PK 세션에 기초하여 계산됨)를 나타낸다.
도 4는 FRONTIER1 MAD 부분에서 관찰된 데이터에 피팅한 PK 모델의 시각적 예측 검사를 보여준다. 데이터 점은 시간 경과에 따른 개별적인 mAb1 혈장 농도이다. 실선은 관찰된 데이터의 중앙값을 나타내고, 파선은 시간 대비 모델 예측 중앙 mAb1 혈장 농도를 나타낸다. 점선은 PK 모델로 1000회의 임상 자극했을 때 예측 5번째 백분위수(하단) 및 95번째 백분위수(상단)를 나타낸다. 중앙값 추세선과 데이터의 변동성은 모든 코호트에 걸쳐 모델에 의해 적절히 포획하였다.
도 5는 표 8에 예시된 바와 같이 상이한 체중을 가진 대상체에서 대상으로 단일 로딩 투여량에 이어서 유지 투여량을 사용했을 때, mAb1에 대한 전형적인 예측 PK 프로파일을 보여준다. PK 시뮬레이션은 모든 대상체가 FRONTIER1 MAD 코호트 2(C2)(2 μg/mL)와 유사한 최소 농도 및 MAD 코호트 5(18 μg/mL)에서의 Cmax에 의해 정의된 최대 농도에 의해 정의된 치료 범위 내의 mAb1 혈장 농도를 체중과 상관없이 달성하게 됨을 입증한다. 이는 QW, Q2W, 및 QM 투여 간격 모두에 대해 입증된다.
서열의 간단한 설명
서열번호 1은 인간 응혈 인자 IX의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 2는 인간 응혈 인자 X의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호 3~22는 본원에서 지칭된 것과 같은, 이중특이적 항체 "mAb1"의 아미노산 서열 또는 이로부터 유래된 성분의 아미노산 서열을 다음과 같이 나타낸다:
서열번호 3, 4, 및 5는 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR) 1~3을 각각 나타낸다.
서열번호 6은 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 중쇄 가변 도메인(VH)을 나타낸다.
서열번호 7은 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 전장 중쇄를 나타낸다.
서열번호 8, 9, 및 10은 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 경쇄의 CDR 1~3을 각각 나타낸다.
서열번호 11은 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 경쇄 가변 도메인(VL)을 나타낸다.
서열번호 12는 mAb1의 항-FIX(a) 항체 성분의 전장 경쇄를 나타낸다.
서열번호 13, 14, 및 15는 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 중쇄의 CDR 1~3을 각각 나타낸다.
서열번호 16은 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 중쇄 가변 도메인(VH)을 나타낸다.
서열번호 17은 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 전장 중쇄를 나타낸다.
서열번호 18, 19, 및 20은 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 경쇄의 CDR 1~3을 각각 나타낸다.
서열번호 21은 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 경쇄 가변 도메인(VL)을 나타낸다.
서열번호 22는 mAb1의 항-FX(a) 항체 성분의 전장 경쇄를 나타낸다.
본원에 공급된 것과 같은 전자 서열 목록에 추가하여, 도 1은 서열번호 3~22를 표 형식으로 제시한다.
본 발명은 응혈이상을 앓고 있는 환자 및 구체적으로는 기능적 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 억제제를 가진 A형 혈우병 환자를 및 억제제가 없는 A형 혈우병 환자를 포함하는 A형 혈우병 환자에서 응혈 인자 VIII(FVIII)의 대체물의 역할을 하는 이중특이적 항체 및 이러한 이중특이적 항체를 포함하는 조성물의 투여 방법에 관한 것이다. 특히 2주마다 1회 투여 요법. 본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의된다.
용어 "하나(a 또는 an)"는 "하나 이상"을 의미하도록 의도된다. 단계 또는 요소의 앞에서 이를 수식할 때의 용어 "포함하는(comprise 및 이의 변형된 표현인 comprises 및 comprising)"은 추가의 단계 또는 요소의 임의로 존재할 수 있고 이를 배재하지 않음을 의미하도록 의도된다.
용어 "약"은 대략, 얼추, 또는 거의를 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 이는 제시된 수치 값의 위 아래로 경계를 연장시킴으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 표시된 값의 위 또는 아래로 약 10%만큼 (더 높이 또는 더 낮게) 수정할 수 있다.
용어 "연간 출혈 빈도"(ABR)는 정의된 기간 동안 환자가 경험한 치료된 출혈 에피소드(자발적 및 외상성 출혈 포함)의 수를 1년에 대해 추론한 것을 지칭한다. 예를 들어, 6개월 내 2건의 출혈은 4의 ABR을 나타낸다.
용어 항체는 이중 특이적 항체와 같은 2가 항체를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 전장 항체는 적어도 4개의 폴리펩티드 사슬, 즉 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)를 포함한다. 특정 약학적 관심 면역글로불린들의 하나의 클래스는 IgG이다. 인간에서, IgG 부류는 이들의 중쇄 불변 영역 서열에 기초하여 4개의 하위 부류인 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4(바람직한 구현예에서)로 나누어질 수 있다. 경쇄는 이의 서열 성분 차이에 기초하여 2가지 유형, 즉 카파 및 람다 사슬로 나누어질 수 있다. IgG 분자는 2개 이상의 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄, 및 이황화 결합에 의해 중쇄에 각각 부착된 2개의 경쇄로 구성된다. IgG 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 최대 3개의 중쇄 불변 도메인(CH), 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)을 포함할 수 있다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성의 영역, 또는 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되고, 더 보존된 영역과 산재된 초가변 영역(HvR)으로 더 세분화될 수 있다. VH 및 VL 도메인은 일반적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이들은 다음의 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단까지 배치된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 초가변 영역(CDR)을 함유하는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 항원과 상호 작용할 수 있는 구조를 형성하는 반면, 항체의 불변 영역은 면역 체계의 다양한 세포(작동자 세포), Fc 수용체, 및 고전적인 보체 시스템의 C1 복합체의 제1 성분인 C1q를 포함하되 이들로 한정되지 않는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
항체 또는 이의 단편은 이들의 상보성 결정 영역(CDR)과 관련하여 정의될 수 있다. 용어 "상보성 결정 영역(complementarity-determining region)" 또는 "CDR"이 본원에서 사용되는 경우, 이들은 항원 결합에 관여하는 아미노산 잔기가 위치하는 항체의 영역을 지칭한다. CDR은 항체 가변 도메인의 아미노산 정렬에 있어서 가장 높은 변동성을 갖는 영역으로서 식별될 수 있다. Kabat 데이터베이스와 같은 데이터베이스가 CDR 식별에 위해 사용될 수 있으며, CDR은, 예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 아미노산 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3)를 포함하는 것으로 정의된다; (Kabat 등의 1991 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). 일반적으로, 이러한 영역에서의 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat 등의 전술한 문헌에 기술된 방법에 의해 수행된다. 본원에서의 "Kabat 위치", "Kabat 잔기", 및 "Kabat에 따른"과 같은 구절은 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대한 이러한 넘버링 시스템을 지칭하며, 문맥상 모순되지 않는 한 Kabat에 따른 넘버링이 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중 특이적(bispecific)" 항체는 2개의 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
이중특이적 항체의 "고정 투여량"이란 용어는 소정의 범위(예컨대 15 kg 내지 45 kg 미만) 내에 속하는 체중을 갖는 환자에게 투여되는 투여량을 지칭한다. 따라서, 고정 투여량은 mg/kg 투여량으로서 제공되지 않고, 오히려 이중특이적 항체의 절대량으로서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체(human antibody)"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 프레임워크 영역의 적어도 일부 및/또는 CDR 영역의 적어도 일부가 유래되는 가변 도메인을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 유래되는 가변 도메인을 가질 수 있다. 또한, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역 또는 이의 일부분도 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 바람직하게는, 인간 항체는 단클론 항체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "mAb1"은 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있는 항-FX(a) 항체를 포함하는 이중특이적 항체를 지칭하며, 여기서 항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고, 항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함한다. 이중특이적 항체는 서열번호 3, 4, 5 및 8, 9, 10 및 13, 14, 15 및 18, 19, 20으로 표시되는 CDR 서열을 포함한다.
용어 "투여 요법(dosage regimen 또는 dosing regimen)"은 결정된 투여량 세트에 기초한 치료 요법을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명은 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위한 투여 요법으로서, 이중특이적 항체가 로딩 투여량으로 먼저 투여된 다음 로딩 투여량과 같거나 더 적은 양의 이중특이적 항체가 포함된 유지 투여량으로 투여되는 투여 요법을 기술한다.
용어 "투여"는 치료 목적(예: 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병을 치료하는 것)을 달성하기 위한 물질(예: mAb1)를 투여하는 것을 지칭한다.
"투여량"은 1회 투여 또는 다수의 연속 투여로 투여될 수 있다. 예를 들어, 60 mg 투여량은 60 mg으로 1회 투여되거나 각각 30 mg씩 2회 연속 투여될 수 있고, 120 mg 투여량은, 예를 들어 40 mg씩 3회 연속 투여될 수 있다. 제1 투여량이 투여되고 1시간 내에 투여되는 연속 투여량은 그 합이 1회 투여량(예를 들어 1회 투여로 쉽게 투여될 수 없는 로딩 투여량)을 구성한다.
용어 "FIX (서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태 (FIXa)"는 "FIX/FIXa" 또는 간단히 "FIX(a)"로서 지칭될 수도 있다.
용어 "FX (서열번호 2) 및/또는 이의 활성화 형태 (FXa)"는 "FX/FXa" 또는 간단히 "FX(a)"로서 지칭될 수도 있다.
용어 "중쇄"는 전장 중쇄를 포함한다. 전장 중쇄는 가변 영역 도메인인 VH, 및 3개의 불변 영역 도메인인 CH1, CH2, 및 CH3을 포함한다. VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있고, CH 도메인은 카르복실 말단에 있으며, CH3은 -COOH 말단에 가장 가깝게 위치한다.
본원에서 사용되는 용어 "경쇄"는 전장 경쇄를 포함한다. 전장 경쇄는 가변 영역 도메인인 VL, 및 불변 영역 도메인인 CL을포함한다. 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있다. 본원에 기술된 바와 같은 경쇄는 카파 사슬 및 람다 사슬을 포함한다.
용어 "키트"는 장애의 치료를 위해 이중특이적 항체(예컨대 mAb1)를 투여하기 위한 구성요소 및 사용 지침을 포함하는 포장된 제품을 지칭한다. 키트는 바람직하게는 키트의 구성요소가 담기는 박스 또는 용기를 포함한다. 박스 또는 용기에는 라벨 또는 미국 식품의약국(또는 상응하는 규제기관)이 승인한 프로토콜이 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "로딩 투여량"은 치료 요법이 시작될 때 환자에게 투여되는 이중특이적 항체의 제1 투여량을 지칭한다. 일반적으로, 로딩 투여량은 환자의 신체에서 이중특이적 항체의 치료적으로 관련된 혈장 농도를 짧은 시간 내에 달성하도록 의도된다.
용어 "로딩 기간"은 임상적 반응을 유도하기 위해 환자에게 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 기간을 지칭한다. "로딩 기간"은 일반적으로 원하는 투여 빈도에 따라 1주 내지 1개월의 기간이며, 제1 로딩 투여량을 투여함으로써 개시된다. 로딩 기간은 제1 유지 투여량의 투여 이전에 이루어진다.
본원에서 사용되는 용어 "유지 투여량"은 로딩 투여량이 투여된 후의 시점에 환자에게 투여되는 이중특이적 항체의 투여량에 관한 것이다.
용어 "최대 혈장 농도"(Cmax)는 환자에게 이중특이적 항체를 투여한 후 환자 혈장에서 관찰된 이중특이적 항체의 최고 농도를 의미한다.
용어 "평균 혈장 농도"(또는 "Cavg")는 항정 상태에서 투여 간격 내에서 이중특이적 항체의 평균 혈장 농도를 지칭한다.
용어 "mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmax"는 mAb1의 투여 후 최대 혈장 농도가 투여량 간에 상이하지 않은 상태를 지칭한다. 일 구현예에서, mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmax는 약 18 μg/mL이다. 또 다른 구현예에서, mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmax는 약 9 μg/mL이다.
용어 "mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmin"은 mAb1의 투여 후 최소 혈장 농도가 투여량 간에 상이하지 않은 상태를 지칭한다. 일 구현예에서, mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmin은 약 2 μg/mL이다. 또 다른 구현예에서, mAb1 혈장 농도의 항정 상태 Cmin은 약 3 μg/mL이다.
용어 "혈청 또는 혈장 반감기"는 환자에게 투여된 물질의 양의 절반이 정상적인 생물학적 과정에 의해 환자의 혈청 또는 혈장으로부터 대사되거나 제거되는데 필요한 시간을 지칭한다.
용어 "예방적 치료"는 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위해 요법을 투여하는 것을 지칭하며, 여기서 이러한 치료는 예를 들어 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 발생 및/또는 이의 하나 이상의 증상(예를 들어 하나 이상의 자연 출혈(spontaneous bleeding)과 같은 출혈 에피소드 및/또는 관절 손상)의 중증도를 조절, 관리, 예방, 또는 감소시키도록 의도된다.
용어 "치료(treatment 또는 treating)"는 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 하나 이상의 증상, 예를 들어 자연 출혈 에피소드 또는 조절되지 않는 출혈 에피소드의 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 그러나, "치료"가 반드시 치유인 것은 아니다.
용어 "Tmax"는 환자에게 물질이 환자에게 투여된 후 환자의 혈장에서 해당 물질의 최대 농도에 도달하기까지 관찰된 시간을 지칭한다.
본 발명은 응혈이상을 앓고 있는 환자 및 구체적으로는 기능적 FVIII이 결여된 환자, 예컨대 억제제를 가진 A형 혈우병 환자를 및 억제제가 없는 A형 혈우병 환자를 포함하는 A형 혈우병 환자에서 응혈 인자 VIII(FVIII)의 대체물의 역할을 하는 이중특이적 항체를 투여하는 방법에 관한 것이다. 특히, 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용할 수 있는 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 항체는 FIX(서열번호 1) 또는 이의 활성화된 형태, 및 FX(서열번호 2) 또는 이의 활성화된 형태에 결합할 수 있다.
하나의 이러한 구현예에서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함한고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함한다.
하나의 이러한 구현예에서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 6에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이중특이적 항체는 IgG4 이소형의 이중특이적 항체이다.
바람직한 구현예에서, 이중특이적 항체는 인간 항체이다.
일 구현예에서, 항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고, 항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함한다(본원에서 mAb1로도 지칭됨).
이중특이적 항체의 특성은 WO2020/025672에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 통합된다.
따라서, 상기에서 명백한 것과 같이, 이중특이적 항체는 이의 CDR 서열, 이의 가변 도메인 서열, 또는 이의 완전한 중쇄 및 경쇄 서열을 참조하여 특성화될 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, mAb1에 대한 언급은 본원에서 서열번호 7 및 12, 및 17 및 22에 의해 정의된 중쇄 및 경쇄의 존재를 언급하는 것을 포함한다. 용어 "mAb1"은 용어 "bimAb1"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에 개시된 방법은 이중특이적 항체를 환자에게 2주마다 1회 피하 주사로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 2주마다 1회 투여 계획에 선행하여 하나 이상의 로딩 투여량(들)이 투여된다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에서, 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 필요로 하는 환자에게 이중특이적 항체의 유효량을 투여하여 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 이중특이적 항체의 적어도 하나의 로딩 투여량을 환자에게 투여하는 단계; 및
b) 마지막 로딩 투여량이 투여된 후에 이중특이적 항체의 적어도 하나의 유지 투여량(들)을 환자에게 투여하는 단계.
일 양태에서, 이러한 이중특이적 항체는 mAb1이다.
바람직한 구현예에서, 로딩 투여량 및 유지 투여량은 환자의 체중, 구체적으로는 환자의 체중 범위(본원에서 "체중 밴드"로도 지칭됨)를 기준으로 선택된다.
이러한 구현예에서, 체중이 5 kg 내지 15 kg 이하인 환자들이 그룹화된다.
또 다른 이러한 구현예에서, 체중이 15 kg 내지 45 kg 이하인 환자들이 그룹화된다.
또 다른 이러한 구현예에서, 체중이 45 kg 이상인 환자들이 그룹화된다.
일 구현예에서, 로딩 투여량(들) 및 유지 투여량은 각각 체중이 5 kg 내지 15 kg 이하인 환자에게 사용하기에 적합한 고정 투여량이다.
일 구현예에서, 로딩 투여량(들) 및 유지 투여량은 각각 체중이 15 kg 내지 45 kg 이하인 환자에게 사용하기에 적합한 고정 투여량이다.
일 구현예에서, 로딩 투여량(들) 및 유지 투여량은 각각 체중이 45 kg 이상인 환자에게 사용하기에 적합한 고정 투여량이다.
일 구현예에서, mg 단위로 측정된 로딩 투여량(들) 및 유지 투여량(들)은 전달될 이중특이적 항체의 양 측면에서 동일하다.
일 구현예에서, mg 단위로 측정된 로딩 투여량(들) 및 유지 투여량(들)은 전달될 이중특이적 항체의 양 측면에서 동일하지 않다.
본원에 개시된 것과 같은 투여 요법은 2주마다 1회 투여 요법을 포함하며, 이러한 요법의 인자, 구체적으로는 환자의 체중 밴드 및 투여량은 안전하고 효과적인 치료가 가능하도록 발명자에 의해 신중하게 설계된다.
혈장 농도에 있어서 제한된 대상체간 변동성과 결합된 mAb1의 긴 반감기, 넓은 치료 윈도우, 및 발명자에 의해 결정된 최대 효과에 근접한 투여로 인해, 지속적인 체중 기반 투여 대신에 단순화된 체중 밴드를 사용해 투여하는 것이 실현가능한 것으로 간주된다. 안전하고 효과적인 지혈 커버리지를 제공하는 것 외에도, 고정 투여량을 주사하는 체중 밴드 기반 투여는 투여량 계산을 필요로 하지도 않고 투약 오류의 위험도 감소시켜, kg(체중) 당 투여보다 더 편리할 것이다. 이는 혈장 농도에 있어서 체중-완제의약품 함량 관련 차이를 여전히 해결하면서도 투여를 단순화하는 것을 목표로 한다(실시예 1, 표 6 참조). 이러한 투여 방식은 mAb1의 피하 투여를 위한 미리 채워진 펜 주사기와 같은 (그러나 이에 한정되지는 않음) 주사 장치에 적합하다.
2주마다 1회 투여 요법 범위
바람직한 구현예에서, 약 5 mg 내지 약 15 mg, 예컨대 9 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 로딩 투여량(들)이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 갖는 환자에게 투여되고, 약 25mg 내지 약 35 mg, 예컨대 29 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 로딩 투여량(들)이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되며, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 예컨대 66 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 로딩 투여량(들)이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여된다.
바람직한 구현예에서, 약 2 mg 내지 약 6 mg, 예컨대 4 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 유지 투여량(들)이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 갖는 환자에게 투여되고, 약 7 mg 내지 약 11 mg, 예컨대 9 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 유지 투여량(들)이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되며, 약 18 mg 내지 약 22 mg, 예컨대 20 mg의 이중특이적 항체(예: mAb1)를 포함하는 유지 투여량(들)이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여된다.
바람직한 구현예에서, 제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 2주마다 1회 유지 투여량을 투여하는 것은 치료가 필요한 동안 계속될 것이다.
일 구현예에서, 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병과 같은 혈우병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 FIX(a) 및 FX(a)에 결합할 수 있는 이중특이적 항체를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 투여는 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위에서, 바람직하게는 약 3 μg/mL 내지 약 9 μg/mL 범위에서, 예컨대 6 내지 7 μg/mL 범위에서, 예컨대 6.5 내지 7 μg/mL 범위에서 상기 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있고 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함한다.
더 바람직한 구현예에서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 6에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
가장 바람직한 구현예에서, 항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고, 항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함한다.
중쇄 및 경쇄 CDR 서열 또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 또는 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 특징으로 하는 mAb1에 대한 2주마다 1회 투여 요법에서의 로딩 투여량
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg, 바람직하게는 9 mg의 투여량일 수 있는 로딩 투여량으로서 피하 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 29, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 또는 29.5 mg, 바람직하게는 29 mg의 투여량일 수 있는 로딩 투여량으로서 피하 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 45 kg 이상의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 65.5, 65.6, 65.7, 65.8, 65.9, 66, 66.1, 66.2, 66.3, 66.4, 또는 66.5 mg, 바람직하게는 66 mg의 투여량일 수 있는 로딩 투여량으로서 피하 투여된다.
중쇄 및 경쇄 CDR 서열 또는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열 또는 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 특징으로 하는 mAb1에 대한 2주마다 1회 투여 요법에서의 유지 투여량
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5 mg, 바람직하게는 4 mg의 투여량일 수 있는 유지 투여량으로서 피하 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg, 바람직하게는 9 mg의 투여량일 수 있는 유지 투여량으로서 피하 투여된다.
일 구현예에서, 이중특이적 항체를 포함하는 조성물은 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자를 대상으로 한 2주마다 1회 투여 요법에서 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20, 20.1, 20.2, 20.3, 20.4, 또는 20.5 mg, 바람직하게는 20 mg의 투여량일 수 있는 유지 투여량으로서 피하 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 방법은 1, 2, 3, 4, 또는 5; 또는 0~3의 범위, 예컨대 1~3 또는 2~3; 또는 1~5의 범위, 예컨대 1~2, 1~3, 1~4, 2~3, 2~4, 2~5, 3~4, 3~5, 또는 4~5의 ABR을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 투여 방법은, 초기 로딩 기간이 종료된 후 환자가 적절한 임상 반응을 달성하지 못하는 경우, 1, 2, 또는 3회의 추가 로딩 투여량 - 초기 로딩 투여량과 구별하기 위해 "연장된 로딩 투여량"으로 지칭함 -을 투여하는 단계를 포함한다. 연장된 로딩 기간 동안의 투여량 및 투여 간격은 일반적으로 초기 로딩 기간 동안의 투여량 및 투여 간격과 동일하지만, 담당 의료 전문가가 환자가 이중특이적 항체의 투여량 증가 또는 더 빈번한 투여와 같은 변화로부터 이익을 얻을 수 있다고 믿을 만한 이유가 있는 경우, 변경될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 환자에게 투여되고 2주 후에 투여된다.
일 구현예에서, 제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 환자에게 투여되고 2주 후에 투여된다.
일 구현예에서, T1/2은 약 30.4일이다.
일 구현예에서, Tmax는 약 9.1일이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 치료는 예방적 치료이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 투여 방법은 자연 출혈 또는 출혈 에피소드가 발생하기 쉬운 환자에게서 이러한 자연 출혈 또는 출혈 에피소드를 감소시킨다.
약학적 제형
본 발명의 일 양태에서, 본원에 개시된 투여 방법과 함께 사용하기에 적합한 약학적 조성물이 제공된다.
이러한 약학적 조성물은 이중특이적 항체를 포함하며, 이중특이적 항체는 바람직하게는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL, 예컨대 2 mg/mL 내지 100 mg/mL, 예컨대 2 mg/mL 내지 60 mg/mL의 농도로 존재하고, 5.5 내지 7.5 범위, 바람직하게는 6.0~6.5 범위, 예컨대 약 6.3, 예컨대 6.3의 pH를 갖는다.
보다 바람직한 구현예에서, 이중특이적 항체의 농도는 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL이다.
이러한 약학적 조성물은 고정 투여량 주사 장치, 예를 들어 주사 당 0.8 ml를 투여하도록 구성된 주사 장치에 사용하기에 적합하지만, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 수성 제형이다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체는 mAb1이다.
약학적 제형은 다음 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다: 완충 시스템, 보존제, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, 또는 계면활성제를 비롯하여 이들의 다양한 조합. 약학적 조성물에 보존제, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제 및 계면활성제를 사용하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조할 수 있다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체(예: mAb1), L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염산염, L-히스티딘, 및 5.5 내지 7.0 범위의 pH의 계면활성제를 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체(예: mAb1), 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 5.5 내지 7.0 범위의 pH의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 2 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 11.25 mg/mL, 약 25 mg/mL, 또는 약 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 2 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 11.25 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 25 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 약 2 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 11.25 mg/mL, 약 25 mg/mL, 또는 약 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 2 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 11.25 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 25 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일 구현예에서, 2 mg/mL 농도의 mAb1을 포함하는 약학적 조성물은 1.6 mg의 mAb1의 투여량을 투여하는 데 사용된다.
일 구현예에서, 5 mg/mL 농도의 mAb1을 포함하는 약학적 조성물은 4 mg의 mAb1의 투여량을 투여하는 데 사용된다.
일 구현예에서, 11.25 mg/mL 농도의 mAb1을 포함하는 약학적 조성물은 9 mg의 mAb1의 투여량을 투여하는 데 사용된다.
일 구현예에서, 25 mg/mL 농도의 mAb1을 포함하는 약학적 조성물은 20 mg의 mAb1의 투여량을 투여하는 데 사용된다.
일 구현예에서, 57.5 mg/mL 농도의 mAb1을 포함하는 약학적 조성물은 46 mg의 mAb1의 투여량을 투여하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 것과 같은 약학적 조성물은 주사 장치에 사용되도록 의도되고/되거나 주사 장치에 담긴다.
바람직한 구현예에서, 주사 장치는 고정 투여량 장치, 예컨대, 약학적 조성물의 1회 투여량을 전달하도록 구성된 장치 또는 약학적 조성물의 소정의 다중 투여량을 전달하도록 구성된 장치이며, 여기서 후자는 종종 다중 고정 투여량 장치 또는 고정 투여량 다중 주입 장치로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 주사 장치는 일회용, 사전 충전식, 다회 투여량 장치이다. 일부 구현예에서, 주사 장치는 일회용, 사전 충전식, 1회 주입 장치이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 26 내지 36 범위의 바늘 게이지를 갖는 튜브를 포함하는 주입 장치를 사용하여 투여된다.
일 구현예에서, 로딩 투여량 및/또는 유지 투여량은 각각 단일 주사(들)로서 투여될 수 있으며, 여기서 전체 로딩 투여량 및/또는 유지 투여량은 단일 투여량으로서 투여되고, 전체 투여량이 모두 한 번에 투여된다.
일부 구현예에서, 로딩 투여량 및/또는 유지 투여량은 다수의 더 작은 투여량으로, 예를 들어 합쳐서 전체 로딩 투여량 또는 유지 투여량이 되는 2, 3, 또는 4회의 더 작은 투여량으로 투여된다. 비제한적인 예로서, 80 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량은 각각 60 mg인 3회의 더 작은 투여량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 2회의 50 mg 투여량 및 1회의 80 mg 투여량을 연속적으로 투여하는 것도 고려될 수 있다.
약학적 조성물은, mg 단위로 측정했을 때 원하는 투여량에 도달하도록 적어도 0.05 mL의 주사 용액의 피하 주사로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 100 mg/mL의 mAb1 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 경우, 10 mg의 투여량을 제공하기 위해 100 μL의 부피가 요구된다.
필요한 부피는 투여될 약학적 조성물 중 이중특이적 항체의 농도에 따라 달라지는데, 이는 부피가 적은 경우 추가 주사가 필요할 것이고, 부피가 크면 일반적으로 주사 부위에서 환자에게 불편함을 초래할 것이기 때문이다. 통상적으로, 주사 당 0.08 내지 1.5 mL, 바람직하게는 0.2 내지 1 mL, 더 바람직하게는 0.6 내지 0.9 mL, 더 바람직하게는 0.8 mL 부피가 주사 용액이 투여된다.
전술한 약학적 조성물은, 본원에 개시된 것과 같은 특정 투여량이 주사 당 0.8 mL 부피의 (고정) 주사 용액을 사용해 투여되도록 조합될 수 있다. 예를 들어, 57.5 mg/mL mAb1을 포함하는 0.8 mL의 약학적 조성물을 2회 주사하면 누적 투여량으로 92 mg의 mAb1를 투여할 수 있게 된다. 또 다른 예에서, 11.25 mg을 포함하는 0.8 mL의 약학적 조성물을 1회 주사하고, 이어서 57.5 mL를 포함하는 0.8 mL의 약학적 조성물을 1회 주사하면 누적 투여량으로 55 mg의 mAb1를 투여할 수 있게 된다.
약학적 조성물은 동일하거나 상이한 주사 부위에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 mAb1 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들)를 포함하는 약학적 조성물이 담긴 주사 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위해 약학적 조성물을 피하 투여하기 위한 지침을 포함한다.
추가 구현예
1. 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한 투여 요법으로서, 상기 투여 요법은
중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체를 1회 이상의 로딩 투여량으로 피하 투여하고, 이어서 유지 투여량을 2주마다 1회 투여하는 단계를 포함하되,
항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함한고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고;
로딩 투여량은 유지 투여량과 동일하거나 더 많은 양의 이중특이적 항체를 포함하는, 투여 요법.
2. 구현예 1에 있어서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 6에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하고,
항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 투여 요법.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서,
항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하며,
항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함하는, 투여 요법.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물로 투여되는, 투여 요법.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염산염, L-히스티딘, 및 약 pH 5.5 내지 약 pH 7의 계면활성제를 포함하는, 투여 요법.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염산염, L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 계면활성제를 포함하는, 투여 요법.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, 약 150 mM의 L-아르기닌, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하는, 투여 요법.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 투여 요법.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 2 mg/mL 내지 60 mg/mL의 mAb1, 예컨대 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL의 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 투여 요법.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 인간 환자에게 투여되는, 투여 요법.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg 내지 약 15 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 25 mg 내지 약 35 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 60 mg 내지 약 70 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여되고,　
약 2 mg 내지 약 6 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 7 mg 내지 약 11 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 18 mg 내지 약 22 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되며,
제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여되는, 투여 요법.
12. 구현예 11에 있어서,
8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 29, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 또는 29.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
65.5, 65.6, 65.7, 65.8, 65.9, 66, 66.1, 66.2, 66.3, 66.4, 또는 66.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여되고,　
3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20, 20.1, 20.2, 20.3, 20.4, 또는 20.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되는, 투여 요법.
13. 구현예 12에 있어서, 약 9 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 29 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 66 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,
약 4 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 9 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 20 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되는, 투여 요법.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 치료는 예방적 치료인, 투여 요법.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 투여 요법.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약 3 μg/mL 내지 약 9 μg/mL, 예컨대 6.5 μg/mL 내지 7 μg/mL 범위의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 투여 요법.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약 6.5 μg/mL의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 투여 요법.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 요법은 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3 또는 4의 ABR, 또는 1~5 범위의 ABR을 제공하는, 투여 요법.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 mAb1인, 투여 요법.
20. 다음을 포함하는 키트: a) 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물; 및 b) 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위해 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물을 2주마다 1회 피하 투여하기 위한 지침.
21. 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체를 1회 이상의 로딩 투여량으로 피하 투여하고, 이어서 유지 투여량을 2주마다 1회 투여하는 단계를 포함하되,
항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함한고, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며, 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고;　
로딩 투여량은 유지 투여량과 동일하거나 더 많은 양의 이중특이적 항체를 포함하고,
약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 방법.
22. 구현예 21에 있어서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 6에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하고,
항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 투여 요법.
23. 구현예 21 또는 22에 있어서, 항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하며, 항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함하는, 치료 방법.
24. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물로 투여되는, 치료 방법.
25. 구현예 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염산염, L-히스티딘, 및 약 pH 5.5 내지 약 pH 7의 계면활성제를 포함하는, 치료 방법.
26. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, L-아르기닌 또는 L-아르기닌 염산염, L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 계면활성제를 포함하는, 치료 방법.
27. 구현예 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, 약 150 mM의 L-아르기닌, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함하는, 치료 방법.
28. 구현예 21 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 치료 방법.
29. 구현예 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 2 mg/mL 내지 60 mg/mL의 mAb1, 예컨대 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL의 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 치료 방법.
30. 구현예 21 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 인간 환자에게 투여되는, 치료 방법.
31. 구현예 21 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg 내지 약 15 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 25 mg 내지 약 35 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 60 mg 내지 약 70 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여되고,　
약 2 mg 내지 약 6 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 7 mg 내지 약 11 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 18 mg 내지 약 22 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되며,
제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여되는, 치료 방법.
32. 구현예 40에 있어서, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 29, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 또는 29.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
65.5, 65.6, 65.7, 65.8, 65.9, 66, 66.1, 66.2, 66.3, 66.4, 또는 66.5 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여되고,　
3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 또는 9.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20, 20.1, 20.2, 20.3, 20.4, 또는 20.5 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되는, 치료 방법.
33. 구현예 40에 있어서, 약 9 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 29 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 66 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,　
약 4 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 9 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 20 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되는, 치료 방법.
34. 구현예 21 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 약 3 μg/mL 내지 약 9 μg/mL, 예컨대 6.5 μg/mL 내지 7 μg/mL 범위의 mAb1의 혈장 농도가 제공되는, 치료 방법.
35. 구현예 21 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 약 6.5 μg/mL의 mAb1의 혈장 농도가 제공되는, 치료 방법.
36. 구현예 21 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 혈장 농도는 항정 상태 혈장 농도인, 치료 방법.
37. 구현예 21 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 또는 4의 ABR, 또는 1~5 범위의 ABR을 제공하는, 치료 방법.
38. 구현예 24 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 이중특이적 항체, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 치료 방법.
39. 구현예 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 2 mg/mL 내지 60 mg/mL의 mAb1, 예컨대 2 mg/mL, 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 57.5 mg/mL의 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 치료 방법.
40. 구현예 21 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체는 mAb1인, 방법.
41. 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학적 조성물.
42. 구현예 41에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 2 내지 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 약학적 조성물.
43. 다음을 포함하는 키트: a) 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물; 및 b) 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위해 구현예 21 내지 39 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물을 2주마다 1회 피하 투여하기 위한 지침.
44. 구현예 20 또는 41에 있어서, 이중특이적 항체는 mAb1인, 키트.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한 2주마다 1회 투여 요법을 제공하며, 상기 투여 요법은
중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체를 1회 이상의 로딩 투여량으로 피하 투여하고, 이어서 유지 투여량을 2주마다 1회 투여하는 단계를 포함하되,
항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고,
항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함하고;　
이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물로 투여되고, 약학적 조성물은 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 또는 25 mg/mL의 이중특이적 항체, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하고;　
약 9 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 29 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 66 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,
약 4 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 9 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 20 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되고;
약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료에 사용하기 위한 2주마다 1회 투여 요법을 제공하며, 상기 투여 요법은
중쇄 및 경쇄를 포함하고 FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 중쇄 및 경쇄를 포함하고 FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체를 1회 이상의 로딩 투여량으로 피하 투여하고, 이어서 유지 투여량을 2주마다 1회 투여하는 단계를 포함하되,
항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고,
항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함하고;　
이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물로 투여되고, 약학적 조성물은 5 mg/mL, 11.25 mg/mL, 또는 25 mg/mL의 이중특이적 항체, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하고;　
약 9 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 29 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
약 66 mg의 이중특이적 항체의 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,
약 4 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 9 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
약 20 mg의 이중특이적 항체의 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되고;
약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공된다.
당업자는 본원에 기술된 약동학(예를 들어 Cmax, Tmax, 혈청 반감기) 및 약력학 파라미터를 측정하고 계산하기 위한 다양한 방법을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 통계적 비교(예를 들어 베이스라인 대비 치료 후의 변화 비교 및/또는 치료 군 간의 비교) 및/또는 본원에 기술된 약동학 및 약력학 파라미터의 분석을 위한 다양한 방법을 이해할 것이다.
실시예
약어 목록
Cl 전신 제거율
IIV: 개체간 변동성
Ka: 흡수율 상수
MAD: 다회 상승 투여량
OFV: 목적 함수 값
PwHA: A형 혈우병 환자
PK: 약동학
SAD: 단일 상승 투여량
SIA: 서열이 동일한 유사체
Q 구획간 제거율
QW: 주 1회
Q2W: 2주마다 1회
Q4W: 4주마다 1회
QM: 월 1회
RSE: 상대 표준 오차
V2: 중심 분포 부피
V3: 말초 분포 부피
F: 상대 생체이용률
투여량 증량 연구
억제제가 있거나 없는 A형 혈우병(PwHA) 환자를 위한, 서열번호 7을 포함하는 제1 중쇄 및 서열번호 12를 포함하는 제1 경쇄, 및 서열번호 17을 포함하는 제2 중쇄 및 서열번호 22를 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 항-FIX(a)/FX(a) 이중특이적 항체(mAb1)가 개발 중이다.
FRONTIER1(EudraCT:2019-000465-20; NCT04204408)은 건강한 참가자를 대상으로 한 mAb1(이중특이적 항체)의 단일 상승 피하 투여량의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학, 및 효능; 및 억제제가 있거나 없는 PwHA에서 mAb1의 다중 상승 투여량의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 효능을 조사하는 것을 목표로 한다. 또한, 본 연구는 후속 FRONTIER 연구에서의 투여 환경에 대한 데이터를 제공하는 것을 목표로 한다.
방법 단일 상승 투여량(SAD) 단계에서, 건강한 대상체에게 mAb1의 단일 상승 투여량(0.05 내지 3 μg/mL의 혈장 농도를 목표로 함) 또는 위약을 투여하였다. 다회 상승 투여량(MAD) 단계에서, PwHA에게 1 μg/mL의 평균 혈장 농도(코호트 1, QW 투여), 3 μg/mL의 평균 혈장 농도(코호트 2, QW 투여), 9 μg/mL의 평균 혈장 농도(코호트 3, QW 투여, 및 코호트 4, Q4W 투여), 또는 16 μg/mL의 평균 혈장 농도(코호트 5, QW 투여)를 목표로 하는 mAb1의 다회 상승 투여량을 투여하였다.
비선형 혼합 효과 모델링을 사용하여 FRONTIER1에 의한 mAb1 혈장 농도 대 시간 데이터를 분석하였다. mAb1에 대한 구조적 베이스 모델의 개발에는 1구획 및 2구획 모델을 포함하였다. mAb1 혈장 농도-시간 프로파일은 일차로 제거 및 흡수율에 대한 2구획 모델로 가장 잘 설명되었으며, 다음과 같은 파라미터를 갖는다: 흡수율 상수(k a ), 전신 제거(CL), 구획내 제거(Q), 중심 분포 부피(V 2 ), 말초 분포 부피(V 3 ), 및 상대 생체이용률(F, 1로 고정됨). 모델의 1차 파라미터에 대한 개체간 변동성(IIV, 또는 대상체간 변동성) 및 부가적 및/또는 비례적 잔차 오차를 사용해 무작위 효과를 조사하였다. 무작위 효과를 포함시키기 위해, 모델 안정성과 파라미터 정밀도에 추가하여 목적 함수값(OFV)에 있어서 3.84의 최소 감소를 고려하였다. 최종 모델에는 CL, k a , 및 F에 대한 IIV를 포함시켰으며, 잔차 오차는 비례 오차로 기술하였다.
표 1 내지 표 5는 MAD 코호트 1 내지 5에 대한 투여 요법을 나열한 것이다.
결과: mAb1은 1회 투여 및 다회 투여 후 내약성이 양호했으며, 관련된 혈전색전성 사건 또는 중대한 이상반응은 보고되지 않았다. 항-mAb1 항체의 발생은 보고되지 않았다. 투여량 증가에 따른 AUC 및 Cmax의 증가는 투여량 비례와 일치했다. SAD 섹션의 데이터는 30.4일의 추정 T1/2 및 9.1일의 Tmax를 제공한다 (도 2). MAD 코호트 5에서 관찰된 최고 mAb1 농도는 18 μg/mL였는데, 이는 안전하고 효과적인 것으로 평가되었다.
FRONTIER1 데이터의 모집단 PK 모델 분석은, mAb1의 PK가 1차 흡수 및 제거에 관한 2구획 PK 모델에 의해 가장 잘 기술됨을 시사했다. mAb1 농도에 영향을 미치는 주요 공변량 인자는 베이스라인 체중 및 완제의약품 함량이었다. 모집단 PK 모델 분석에서의 파라미터 추정치는 표 6에 수집되어 있고, FRONTIER1 MAD 데이터에 대한 모델의 적합성은 도 4에 제시되어 있다.
12주 관찰 기간 동안, 8명의 환자에서 15건의 치료된 출혈이 보고되었으며, 이 중 13건의 출혈(외상성 9건)이 최저 투여량 코호트의 6명의 환자에서 관찰되었다. 코호트 2와 3의 환자에서 2건의 출혈은 외상성이었으므로, 코호트 1을 제외하고는 치료된 관절 출혈이나 자연 출혈이 관찰되지 않았다(표 7).
결론약동학적 특성은 투여량 비례와 일치하였으며, 이는 2주마다 1회 투여 접근법을 뒷받침한다. 모집단 PK 모델은 데이터에 있어서 중앙값 경향 및 변동성을 주요 공변량(베이스라인 체중 및 완제의약품 함량)으로 적절히 기술하였다. mAb1은 내약성이 양호했으며 항-mAb1 항체의 발생은 보고되지 않았다. FRONTIER1은 본원에 기술된 것과 같은 투여 방법/투여 요법을 사용하는 추가의 임상 개발을 뒷받침하는 고무적인 데이터를 제공한다.
mAb1의 투여 후 트롬빈 생성
인자 VIII(FVIII) 대체는 A형 혈우병(HA) 환자를 위한 표준 치료이다. mAb1은 시험관 내에서 및 HA 마우스 모델에서, 에미시주맙과 비교하여 강화된 지혈 특성으로 인자 IX(a) 및 FX(a)를 조합할 수 있는 이중특이적 항체이다. FRONTIER1(NCT04204408)은 FVIII 억제제 상태와 무관하게, 건강한 자원자 및 중증 HA 환자를 대상으로 피하 mAb1의 안전성, 내약성, 약동학, 및 약력학을 조사하는 제1/2상 임상시험 단계에 있다.
mAb1 또는 에미시주맙에 반응한 피크 트롬빈 생성 및 실험실 마커를 분석하였다.
방법 FRONTIER1의 임상 2부분은 개방 표지형이며, mAb1은 1~16 μg/mL의 평균 혈장 농도를 목표로 하는 4개의 다중 상승 투여량 코호트에게 주 1회로 12주에 걸쳐 피하 투여되거나(코호트 1~3 및 5), 4주 1회로 12주에 걸쳐 피하 투여되며(코호트 4); 코호트 3/4는 동일한 혈장 농도를 목표로 하였다. 비교를 위해 에미시주맙으로 치료한 추가 탐색적 코호트를 포함시켰다.
결과: mAb1를 투여한 42명의 대상체(코호트 1[n=7], 2[n=9], 3[n=8], 4[n=8], 및 5[n=10]) 및 에미시주맙을 투여한 10명의 대상체를 포함시켰다. 피크 트롬빈 수준은 mAb1 투여량에 따라 증가하였다. 투여-전 FVIII-중화 혈장 샘플에 mAb1 및 에미시주맙과 서열이 동일한 유사체(SIA)를 첨가한 시험관내 실험에서, 에미시주맙 SIA보다 더 낮은 혈장 농도에서 최대 피크 높이에 도달하였는데, 이는 mAb1의 효능이 더 높다는 것을 나타낸다(도 3). 평균 피크 트롬빈 수준은 코호트 2에서 에미시주맙을 투여받은 환자와 mAb1을 투여받은 환자 간에 비슷하였다. D-이량체, 피브리노겐, 혈소판, 또는 FIXa/FX 항원 수준에 있어서 투여량 의존적 변화는 관찰되지 않았으며, 대부분의 값은 정상 범위 내에 유지되었다. mAb1 및 에미시주맙을 투여한 환자의 경우 프로트롬빈 단편 1 및 2의 투여량 의존적 증가가 관찰되었으며(상대 변화[%]: 코호트 1~5에서 각각 26.08, 93.99, 323.65, 606.41, 및 315.62, 그리고 에미시주맙의 경우 85.04), 항정 상태에서 안정화되었다.
결론: mAb1 환자에서 트롬빈 생성의 투여량 의존적 증가가 관찰되었고, 에미시주맙 환자보다 더 높은 피크 트롬빈 수준에 도달하였다. 실험실 파라미터는 안전성 신호를 나타내지 않았다.
상이한 체중 밴드를 대상으로 신규한 투여 요법에 대한 실시예 1 및 2의 결과 추정
실시예 1 및 2에 포함된 것과 같은, FRONTIER1 임상 시험으로부터의 특정 신규한 학습에 기초하여, 본 발명자들은 환자 반응 및 이중특이적 항체 mAb1의 관찰된 특성(예: 투여량, T1/2, Tmax, 및 혈장 농도)을 포함하여, 상기 시험에서 수득된 신규한 데이터를 신중하게 사용하여 투여 방법, 특히 본원에 개시된 것과 같은 투여 요법(체중 밴드/군을 선택하는 것을 포함함)을 고안하였다. 본 발명자들은, 예를 들어 약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL 범위, 바람직하게는 3 내지 9 μg/mL 범위, 예컨대 5, 5.5, 6, 6.5, 또는 7 μg/ml의 치료적 혈장 농도에 도달하였고, 체중 밴드의 수를 2개에서 3개로 확장하여 체중을 5 kg부터 커버하고, 궁극적으로는 소아 환자의 체중도 커버함으로써, 특정 체중 밴드를 대상으로 이러한 혈장 농도에 도달하는 데 필요한 투여 요법을 개발하였다.
실시예 1에 기술된 모집단 PK 모델을 사용하여, 본 발명자들은 혈우병 모집단 내에서 전형적인 체중에 대해 로딩 투여량을 1회 투여하고, 이어서 Q2W 투여 간격으로 유지 투여량을 투여하여 치료 범위 내에서 항정 상태 mAb1 혈장 농도(2 내지 18 μg/mL)를 신속하게 확립하는 투여 요법을 도출하였다.
상기 투여 요법 및 체중 밴드의 예는 표 8에 나타나 있다.
각각의 체중 밴드에 포함되는 전형적인 대상체에 대한 상기 mAb1 PK 프로파일 및 투여 빈도의 예는 도 5에 도시되어 있다(C2 = 코호트 2, Cavg = 평균 혈장 농도).
mAb1 조성물의 안정성
본 실시예에서 분석된 약학적 조성물은 1~100 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 대략 pH 6.3의 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
안정성은 다음의 주요 파라미터에 기초하여 평가하였다: 성상, 고분자량 단백질(HMWP), 단량체, 및 순도. 표 9 내지 표 22에 주어진 안정성 결과에 기초하여, 화학적 안정성(HMWP, 단량체, 및 순도) 및 물리적 안정성(성상)과 관련된 장기 보관 조건(5℃± 3℃) 및 가속 보관 조건(25℃± 2℃)에서 보관 도중 주요 파라미터에 대한 경향에 있어서 변화가 없거나 단지 미미한 변화가 관찰된다.
요약하면, 결과는 조성물이 5℃및 25℃에서 시간 경과에 따라 화학적 및 물리적으로 안정함을 보여준다.
분석 절차
1. 컴펜디알 분석 절차
완제의약품의 관리를 위해 다음 컴펜디알 분석 절차를 사용한다.
성상
완제의약품의 성상은 유럽과 일본의 약전에 따른 외관 검사에 의해 결정된다.
pH
pH는 유럽, 미국, 및 일본의 약전에 따라 수행된 전위차 결정에 의해 측정된다.
2. 비-컴펜디알 분석 절차
완제의약품의 관리를 위해 다음 비-컴펜디알 분석 절차를 사용한다.
2.1 SE-HPLC에 의한 함량
함량은 크기 배제 컬럼을 이용한 등용매 용리 및 이어지는 UV 검출을 사용하여 SE-HPLC에 의해 결정된다. 함량은 성분 농도가 알려진 기준 물질의 고분자량 단백질(HMWP) 피크 및 단량체 피크의 면적 대비 HMWP 피크 및 단량체 피크의 면적을 사용해 계산되고, mg/ml 단위로 표현된다.
2.2 SE-HPLC에 의한 단량체
단량체의 함량은 크기 배제 컬럼을 이용한 등용매 용리 및 이어지는 UV 검출을 사용하여 SE-HPLC에 의해 결정된다. 총 면적 대비 단량체 피크 면적을 계산하여 백분율 단위로 표현한다.
2.3 SE-HPLC에 의한 고분자량 단백질(HMWP)
HMWP의 함량은 크기 배제 컬럼을 이용한 등용매 용리 및 이어지는 UV 검출을 사용하여 SE-HPLC에 의해 결정된다. 총 면적 대비 HMWP 피크 면적을 계산하여 백분율 단위로 표현한다.
2.4 CE-SDS에 의한 순도
순도는 도데실 황산 나트륨(CE-SDS)이 존재할 때 모세관 전기영동에 의한 주 피크 면적으로서 정의된다. 순도는 비-환원 조건 하에서 UV 검출을 동반하는 CE-SDS에 의해 결정된다. 순도는 총 면적 대비 주 피크 면적으로서 계산되며, 백분율 단위로 표현된다.
1~100 mg/ml 농도 범위의 mAb1을 포함하는 조성물에 대한 안정성 데이터
1, 2, 5, 11 25, 57.5, 및 100 mg/mL mAb1을 포함하는 조성물의 안정성을 장기 보관 조건(5℃± 3℃) 및 가속 보관 조건(25℃± 2℃)을 따랐다.
1 mg/ml 내지 100 mg/ml 범위의 mAb1을 포함하는 조성물에 대한 결과는 유사한 안정성을 나타낸다. 조성물은 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
1 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
1 mg/ml mAb1를 포함하는 조성물에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 9에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 10에 보고되어 있다.
2.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
2.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 11에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 12에 보고되어 있다.
5.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
5.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 13에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 14에 보고되어 있다.
11.3 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
11.3 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 15에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 16에 보고되어 있다.
25.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
25.0 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 17에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 18에 보고되어 있다.
57.5 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
57.5 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 19에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 20에 보고되어 있다.
100 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터
100 mg/ml mAb1에 대한 안정성 데이터는 장기 보관 조건에 대해서는 표 21에 보고되어 있고, 가속 보관 조건에 대해서는 표 22에 보고되어 있다.
본 발명의 특정 특징들이 본원에 예시되고 기술되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병을 치료하는 데 사용하기 위한 이중특이적 항체로서, 상기 이중특이적 항체는
    FIX(서열번호 1) 및/또는 이의 활성화된 형태(FIXa)에 결합할 수 있고 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및
    FX(서열번호 2) 및/또는 이의 활성화된 형태(FXa)에 결합할 수 있고 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고,　
    항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 3, 4, 및 5에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고,
    항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 8, 9, 및 10에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하고,
    항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 서열번호 13, 14, 및 15에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며,
    항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 서열번호 18, 19, 및 20에 의해 식별되는 CDR1~3 서열을 각각 포함하며,
    이중특이적 항체는 이중특이적 항체를 포함하는 조성물의 형태로 인간 환자에게 피하 투여되고,　
    - 약 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 약 29 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 약 66 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,　
    - 약 4 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 약 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 약 20 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되며,
    제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여되고,
    약 2 μg/mL 내지 약 18 μg/mL, 예컨대 3 내지 9 μg/mL의 범위, 예컨대 6.5 μg/mL의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 이중특이적 항체.
  2. 제1항에 있어서, 항-FIX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
    서열번호 6에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 11에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하고,
    항-FX(a) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16에 의해 식별되는 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 21에 의해 식별되는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 이중특이적 항체.
  3. 제2항에 있어서,
    항-FIX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 7을 포함하고, 항-FIX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 12를 포함하고,
    항-FX(a) 항체의 중쇄는 서열번호 17을 포함하고, 항-FX(a) 항체의 경쇄는 서열번호 22를 포함하는, 이중특이적 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 mAb1인, 이중특이적 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 29 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 66 mg의 이중특이적 항체가 45 kg 이상의 체중을 갖는 환자에게 투여되고,　
    - 4 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 9 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 20 mg의 이중특이적 항체를 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되며,
    약 3 내지 9 μg/mL 범위, 예컨대 6.5 μg/mL의 이중특이적 항체의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 이중특이적 항체.
  6. 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병을 치료하는 데 사용하기 위한 이중특이적 항체로서, 상기 이중특이적 항체는 mAb1이고,
    mAb1은 mAb1을 포함하는 조성물로 인간 환자에게 피하 투여되고,　
    - 약 9 mg의 mAb1을 포함하는 로딩 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 약 29 mg의 mAb1을 포함하는 로딩 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 투여되거나,
    - 약 66 mg의 mAb1을 포함하는 로딩 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 투여되고,　
    - 약 4 mg의 mAb1을 포함하는 유지 투여량이 5 kg 내지 15 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 약 9 mg의 mAb1을 포함하는 유지 투여량이 15 kg 내지 45 kg 미만의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되거나,
    - 약 20 mg의 mAb1을 포함하는 유지 투여량이 45 kg 이상의 체중을 가진 환자에게 2주마다 1회 투여되고,
    제1 유지 투여량은 로딩 투여량이 투여되고 2주 후에 투여되고,
    3 내지 9 μg/mL 범위, 예컨대 6.5 μg/mL의 mAb1의 항정 상태 혈장 농도가 제공되는, 이중특이적 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염 또는 L-아르기닌, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제를 포함하는, 이중특이적 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염 또는 L-아르기닌, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v%의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 이중특이적 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 및 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v%의 폴리소르베이트 20을 포함하는, 이중특이적 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 20 mM의 L-히스티딘, 및 pH 6.3의 0.02 w/v%의 폴리소르베이트 20을 포함하는, 이중특이적 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2, 약 5, 약 11.25, 약 25, 또는 약 57.5 mg/ml의 이중특이적 항체를 포함하는, 이중특이적 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 억제제를 병용하거나 병용하지 않는 혈우병 A의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 항체로서, 치료는 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 또는 4를 제공하는, 이중특이적 항체.
  13. 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 약 2 내지 57.5 mg/mL의 이중특이적 항체 mAb1, 약 150 mM의 L-아르기닌 염산염, 약 20 mM의 L-히스티딘, 약 pH 6.3의 약 0.02 w/v% 폴리소르베이트 20을 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 다음을 포함하는 키트: a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물; 및 b) 억제제가 있거나 없는 A형 혈우병의 치료를 위해 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 2주마다 1회 피하 투여하기 위한 지침.
KR1020230026842A 2022-03-02 2023-02-28 Fviii 모방 이중특이적 항체를 2주마다 1회 투여하는 방법 KR20230130561A (ko)

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