JP4934197B2 - ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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（関連出願）
本出願は、２００６年９月２２日に出願された「ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤」という名称の米国仮特許出願第６０／８２６，７２０；および、２００６年１０月６日に出願された「ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤」という名称の米国仮特許出願第６０／８２８，５９０の利益を主張し、そのいずれもが参照として本明細書で組み込まれている。
本出願は、２００６年９月２２日に出願された「ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤」という名称の米国仮特許出願第６０／８２６，７２０；および、２００６年１０月６日に出願された「ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤」という名称の米国仮特許出願第６０／８２８，５９０の利益を主張し、そのいずれもが参照として本明細書で組み込まれている。
本明細書に記載されているのは、チロシンキナーゼの活性を阻害するための化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、並びにそれらの化合物および組成物の使用方法である。
Ｔｅｃファミリー非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く、ありとあらゆる造血細胞において発現している重要なシグナル酵素である。Ｂｔｋは、Ｂ細胞のシグナル経路において、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）の刺激と下流の細胞内の反応とを結び付ける、重要な役割を果たしている。
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリング、および生存にかかる重要な制御因子である（Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288）。加えて、Ｂｔｋは他の数多くの造血細胞のシグナル経路において役割を果たしている、例えばマクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体 （ＴＬＲ）やサイトカイン受容体介在性ＴＮＦ−αの産生、マスト細胞におけるＩｇＥ 受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）のシグナリング、Ｂ系統リンパ球細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナリングの阻害、およびコラーゲン刺激による血小板凝集である。例えば、C.A.Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258- 26264; N.J.Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al.(2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al.(1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, and Quek et al.(1998), Current Biology 8(20):1137-1140を参照。
（発明の概要）
本明細書に記載されているのは、ブルートンチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)の阻害剤である。また、不可逆的なＢｔｋの阻害剤もここに記載されている。さらに記載されているのは、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成する不可逆的なＢｔｋの阻害剤である。更に本明細書に記載されているのは、その他のチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤であり、その他のチロシンキナーゼとは、不可逆的な阻害剤 （そのようなチロシンキナーゼは、ここで「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステインホモログ」という）と共有結合を形成することのできるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによって、Ｂｔｋとホモログを共有する。また、そのような不可逆的な阻害剤の合成方法、疾患（不可逆的なＢｔｋの阻害が、その疾患を有する患者に治療上の利益をもたらす疾患を含む）の治療におけるそのような不可逆的な阻害剤の使用方法もここに記載されている。さらに記載されているのは、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤を含む医薬製剤である。
本明細書に記載されているのは、ブルートンチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)の阻害剤である。また、不可逆的なＢｔｋの阻害剤もここに記載されている。さらに記載されているのは、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成する不可逆的なＢｔｋの阻害剤である。更に本明細書に記載されているのは、その他のチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤であり、その他のチロシンキナーゼとは、不可逆的な阻害剤 （そのようなチロシンキナーゼは、ここで「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステインホモログ」という）と共有結合を形成することのできるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによって、Ｂｔｋとホモログを共有する。また、そのような不可逆的な阻害剤の合成方法、疾患（不可逆的なＢｔｋの阻害が、その疾患を有する患者に治療上の利益をもたらす疾患を含む）の治療におけるそのような不可逆的な阻害剤の使用方法もここに記載されている。さらに記載されているのは、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤を含む医薬製剤である。
ここに記載されている化合物には、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸およびプロドラッグが含まれる。また、ある特定の態様には、異性体、および式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）に示されるいずれかの構造を有する化合物の化学的に保護された形も提供されている。
一つの形態において、本明細書で提供されているのは式（Ｄ）の化合物である。式（Ｄ）を以下に示す：
[式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり;
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された基であり;
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ(＝Ｏ)ｘ、ＯＳ(＝Ｏ)ｘ、ＮＨＳ(＝Ｏ)ｘであり、その中でｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され;あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって結合を形成し;
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル(アリール)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロアリール)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、またはＣ１−Ｃ４アルキル(Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル)である]
によって表される構造を有する化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、または医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグ。
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり;
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり;
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された基であり;
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ(＝Ｏ)ｘ、ＯＳ(＝Ｏ)ｘ、ＮＨＳ(＝Ｏ)ｘであり、その中でｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され;あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって結合を形成し;
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル(アリール)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(ヘテロアリール)、Ｃ１−Ｃ４アルキル(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、またはＣ１−Ｃ４アルキル(Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル)である]
によって表される構造を有する化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、または医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグ。
いずれの、および全ての態様において、置換基は示した選択肢の部分集合の中から選択することができる。例えばある態様において、ＬａはＣＨ２、ＯまたはＮＨである。別の態様において、ＬａはＯまたはＮＨである。さらに別の態様において、ＬａはＯである。
ある態様において、Ａｒは置換もしくは無置換アリールである。別の態様において、Ａｒは６員アリールである。さらに別の態様において、Ａｒはフェニルである。
ある態様において、Ｘは２である。別の態様において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、またはＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。さらに別の態様において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
ある態様において、Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成する。別の態様において、Ｒ７およびＲ８ のそれぞれはＨであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成する。
ある態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。別の態様において、 Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（５または６員ヘテロアリール）。別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（５または６員ヘテロアリール）。また別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｎ原子を１つまたは２つ含む、５または６員ヘテロアリール）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｎ原子を１つまたは２つ含む、５または６員ヘテロシクロアルキル）。
ある態様において、Ｙはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、４、５、６、 もしくは７員シクロアルキル、および４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、５もしくは６員シクロアルキル、およびＮ原子を１つまたは２つ含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、Ｙは５もしくは６員シクロアルキル、またはＮ原子を１つまたは２つ含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様において、Ｙは４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環であるか；またはＹは４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環である。
様々な置換基の記号についての上で記載されているいずれの基の組み合わせについてもここでは意図されている。本明細書で提供されている化合物の置換基および置換パターンは、当該技術分野の通常の技術の一つを選択して、化学的に安定で、周知の手法により合成できる化合物、並びに本明細書で示された化合物を提供できると理解されている。
ある形態において、本明細書で提供されているのは、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）；
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）；
１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）；
Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）；および、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）
の中から選択される化合物である。
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）；
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）；
１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）；
Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）；および、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）
の中から選択される化合物である。
さらなる形態において、本明細書のいずれかの少なくとも一つの治療上の有効量の化合物を含む医薬的組成物、または医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物が提供されている。ある特定の態様において、本明細書で提供される組成物にはさらに医薬的に許容される希釈剤、賦形剤および／または結合剤が含まれる。
適切な経路により投与のため製剤化される医薬組成物、および本明細書で提供されている一以上の化合物、またはチロシンキナーゼ活性に調節さているか、そうでなければ影響されている、もしくはチロシンキナーゼ活性が関与している、一以上の疾患の症候、障害もしくは症状のための治療、予防、もしくは寛解に有効な量を与え、その医薬的に有効な誘導体の有効濃度を含む方法が提供されている。有効量および濃度は、本明細書に開示されているいずれかの疾患、障害または症状の症候を寛解するために効果的である。
ある特定の態様において、本明細書で提供されているのは以下を含む医薬組成物である：ｉ）生理学的に許容されるキャリア、希釈剤、および／または賦形剤；並びにｉｉ）本明細書で提供されている一つ以上の化合物。
ある形態において本明細書で提供されているのは、そこで提供されている化合物を投与することによる患者の治療方法である。ある態様において、本明細書で提供されているのは、Ｂｔｋのようにチロシンキナーゼの活性を阻害する方法であるか、あるいはＢｔｋのようにチロシンキナーゼの阻害により患者が益を得る、疾患、障害または症状の治療方法であり、それには本明細書の化合物、または医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、または医薬的に許容される溶媒和物、の中のいずれか少なくとも一つの治療上の有効量を患者に投与することが含まれる。
別の形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害するため、あるいはブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害することにより益を得る、疾患、障害または症状の治療のための、本明細書に開示されている化合物の使用である。
ある態様において本明細書で提供される化合物は、ヒトに投与される。
ある態様において本明細書で提供される化合物は、経口的に投与される。
別の態様において本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の製剤に用いられる。また別の態様において本明細書で提供されている化合物は、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の製剤に用いられる。
パッケージング材料の範囲内での、Ｂｔｋのようなチロシンキナーゼの活性を阻害するために有効である旨の、パッケージング材料、本明細書で提供されている化合物、もしくは組成物、もしくはその医薬的に許容される誘導体を含む製造の記載、並びに化合物もしくは組成物、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくはそれらの医薬的に許容される溶媒和物がＢｔｋのようなチロシンキナーゼの活性を阻害するために使用されることを示すラベルが提供されている。
別の形態において、ブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、または構造：
[式中、
は、阻害剤とチロシンキナーゼとの付着点を示す]
を有する阻害剤と共有結合をしたそれのＢｔｋチロシンキナーゼシステインホモログを含む、阻害されるチロシンキナーゼである。さらなる態様において、該阻害剤はチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合をしている。
を有する阻害剤と共有結合をしたそれのＢｔｋチロシンキナーゼシステインホモログを含む、阻害されるチロシンキナーゼである。さらなる態様において、該阻害剤はチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合をしている。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者にそれを患者に投与することによる、ブルートンチロシンキナーゼを阻害する方法である。ある態様において、治療が必要な患者は自己免疫疾患に羅患しており例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド（Ord's）甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛に羅患している。
。
。
別の態様において治療が必要な患者は異種免疫の症状または疾患に羅患しており例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎に羅患している。
ある態様において治療が必要な患者は炎症性疾患に羅患しており例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、 脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎に羅患している。
さらなる態様において、治療が必要な患者は癌に羅患している。一つの態様において、癌はＢ細胞増殖性疾患であり例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。ある態様において、患者が癌に羅患している場合は、上記で示した化合物の一つに加えて抗癌剤が患者に投与される。一つの態様において、抗癌剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤であり例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２である。
さらなる態様において、治療が必要な患者は血栓塞栓症に羅患しており例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術の再閉塞、血管形成術の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症に羅患している。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる自己免疫疾患の治療方法である。一つの態様において、自己免疫疾患は関節炎である。別の態様において、自己免疫疾患はループスである。ある態様において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、ループス、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド（Ord's）甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、異種免疫の症状または疾患の治療方法である。ある態様において、異種免疫の症状または疾患は移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、炎症性疾患の治療方法である。ある態様において、炎症性疾患は喘息、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎である。
また別の形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、癌の治療方法である。一つの態様において、癌はＢ細胞増殖性疾患であり例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。ある態様において、患者が癌に苦しんでいる場面では、上記で示した化合物の一つに加えて抗癌剤が患者に投与される。一つの態様において、抗癌剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤であり例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２である。
別の形態において本明細書で提供されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を少なくとも一つ含む化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、血栓塞栓症の治療方法である。ある態様において、血栓塞栓症は心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、自己免疫疾患の治療方法である。一つの態様において、化合物は活性型ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する。さらにもしくは別の態様において、化合物は共有結合するブルートンチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらにもしくは別の態様において、化合物はブルートンチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、異種免疫の症状または疾患の治療方法である。一つの態様において、化合物は活性型ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する。さらにもしくは別の態様において、化合物は共有結合するブルートンチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらにもしくは別の態様において、化合物はブルートンチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
さらなる形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、炎症性疾患の治療方法である。一つの態様において、化合物は活性型ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する。さらにもしくは別の態様において、化合物は共有結合するブルートンチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらにもしくは別の態様において、化合物はブルートンチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。そしてまた別の形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、癌の治療方法である。一つの態様において、化合物は活性型ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する。さらにもしくは別の態様において、化合物は共有結合するブルートンチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらにもしくは別の態様において、化合物はブルートンチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。別の形態において本明細書で提供されているのは、ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、血栓塞栓症の治療方法である。一つの態様において、化合物は活性型ブルートンチロシンキナーゼと共有結合を形成する。さらにもしくは別の態様において、化合物は共有結合するブルートンチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。さらにもしくは別の態様において、化合物はブルートンチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
別の形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、哺乳類における、Ｂｔｋの活性、または本明細書で記載されている不可逆的な阻害剤の少なくとも一つと共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとホモロジーを共有する他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法である。別の形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、哺乳類におけるＢｔｋの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法である。別の形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋで介される症状または疾患の治療方法である。
別の形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、炎症の治療方法である。
さらなる形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、癌の治療方法である。癌の種類には、これらに限定されることはないが、膵癌およびその他の固形または血液腫瘍が含まれ得る。
別の形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、呼吸器疾患の治療方法である。この形態におけるさらなる態様において、呼吸器疾患は喘息である。この形態におけるさらなる態様において、呼吸器疾患には、これらに限定されることはないが、成人呼吸促迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息が含まれる。
別の形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、リウマチ性関節炎および骨関節炎を防止する方法である。
別の形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも一つの有効量を、哺乳類に少なくとも一回投与することに特徴を有する、皮膚の炎症反応の治療方法である。そのような皮膚の炎症反応には、一例として皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕が含まれる。別の形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の構造を有する最初の（first）化合物の有効量を哺乳類に投与することに特徴を有する、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官の乾癬病変を軽減する方法である。
別の形態では、Ｂｔｋの活性、または本明細書で記載されている不可逆的な阻害剤の少なくとも一つと共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋとホモロジーを共有する他のチロシンキナーゼの活性が、疾患または症状の病理および／または症候に寄与する動物の、炎症性疾患もしくは症状を治療するための薬物の製造における、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物の使用である。この形態における一つの態様において、チロシンキナーゼタンパクはＢｔｋである。この形態における別のもしくはさらなる態様において、炎症性疾患もしくは症状は、呼吸性、心血管性、または増殖性の疾患である。
上述の形態のいずれに関しても、さらなる態様において投与は経腸的、非経口的、またはその両方であり、それについて
（ａ）化合物の有効量は哺乳類に全身的に投与される；
（ｂ）化合物の有効量は哺乳類に経口投与される；
（ｃ）化合物の有効量は哺乳類に静脈内投与される；
（ｄ）化合物の有効量は吸入投与される；
（ｅ）化合物の有効量は経鼻投与により投与される；あるいは、
（ｆ）化合物の有効量は哺乳類に注射投与される；
（ｇ）化合物の有効量は哺乳類に局所的に（皮膚の）投与される；
（ｈ）化合物の有効量は点眼投与によりに投与される；あるいは、
（ｉ）化合物の有効量は哺乳類に直腸投与される。
（ａ）化合物の有効量は哺乳類に全身的に投与される；
（ｂ）化合物の有効量は哺乳類に経口投与される；
（ｃ）化合物の有効量は哺乳類に静脈内投与される；
（ｄ）化合物の有効量は吸入投与される；
（ｅ）化合物の有効量は経鼻投与により投与される；あるいは、
（ｆ）化合物の有効量は哺乳類に注射投与される；
（ｇ）化合物の有効量は哺乳類に局所的に（皮膚の）投与される；
（ｈ）化合物の有効量は点眼投与によりに投与される；あるいは、
（ｉ）化合物の有効量は哺乳類に直腸投与される。
上述の形態のいずれに関しても、さらなる態様において化合物の有効量の単回投与を特徴とし、さらなる態様では（i）化合物は一回投与される；（ｉｉ）化合物は一日の中で哺乳類に複数回投与される；（ｉｉｉ）連続して;あるいは、（ｉｖ）持続的にすることがが含まれる。
上述の形態のいずれに関しても、さらなる態様において化合物の有効量の複数回投与を特徴とし、さらなる態様では（ｉ）化合物は単一用量投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間である；（ｉｉｉ）化合物は哺乳類に８時間毎に投与されることが含まれる。さらにもしくは別の態様において、この方法は化合物の投与を一時的に中止する、または投与されている化合物の用量を一時的に減少するという休薬日を特徴とし、休薬日の最終日には化合物の投薬が再開される。休薬日の期間は２日から１年まで様々にすることができる。
癌が含まれる増殖性疾患の治療を含む上述の形態のいずれかに関して、さらなる態様ではアレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化もしくは非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンのような白金化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）を含む種類の薬、アルファインターフェロンのようなインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミンのようなナイトロジェンマスタード、トレチノインのようなレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチブもしくはイマチニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療によって引き起こされる徴候もしくは症候の治療薬、からなるグループから選択される少なくとも一つの追加薬を投与することを特徴とする。
Ｂｔｋ依存性もしくはチロシンキナーゼで介される疾患もしくは症状の予防もしくは治療を含む上述の形態のいずれかに関して、さらなる態様では、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプを求めて選別することにより患者を特定することを特徴とする。さらにもしくは別の態様において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはチロシンキナーゼ経路遺伝子であり、そしてさらにもしくは別の態様において、チロシンキナーゼ遺伝子ハプロタイプはＢｔｋハプロタイプである。
さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はブルートンチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)の不可逆的な阻害剤であり、そしてさらにもしくは別の態様において、そのような不可逆的な阻害剤はＢｔｋに選択的である。そして、さらにもしくは別の態様において、そのような阻害剤は酵素アッセイで１０マイクロモル以下のＩＣ５０である。一つの態様において、不可逆的なＢｔｋ阻害剤は１マイクロモル以下のＩＣ５０であり、また別の態様においては０.２５マイクロモル以下である。
さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＩｔｋに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＬｃｋに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＡＢＬに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＣＭＥＴに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＥＧＦＲに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物はＬｙｎに対する不可逆的なＢｔｋ選択的阻害剤である。
さらにもしくは別の態様において、不可逆的なＢｔｋ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤でもある。
本明細書に記載されている方法および組成物に関しての、他の対象、特徴および利点は、以下の詳細な説明で明らかになる。しかしながら理解されるべきことは、詳細な説明および具体例は特定の態様を指し示しているが、一例を示しているに過ぎず、というのも本開示の精神および範囲内において様々な変化および改良が、当業者であればこの詳細な説明から明らかになるであろうから、ということである。本明細書で用いるセクションの見出しは、組織化する目的のためだけであり、記載されている主題を制限して解釈するものではない。これらに限定されるないが、特許、特許出願、論文、本、手引き書、および論説を含む、出願に引用されている文書の全部もしくは文書の一部は、いかなる目的に対してもそれらの全体を参照することにより、明確に取り込まれている。
特に定義がなければ、本明細書で用いられている専門用語および科学用語は、特許請求されている主題の属する当業者に一般に理解されているのと同じ意味を持つ。この中の用語に複数の定義がある場合、このセクションのものを優先する。ＵＲＬ、またはその他の識別子、もしくアドレスに参考文献がなされている場合、そのような識別子は変わり、またインターネット上の特定の情報は現れてすぐ消えることがあり得ることは理解されているが、相当する情報はインターネットで探すことにより見つけることができることも理解されている。そこへの参照は、そのような情報の利用性および公への普及を証明する。
前述の一般的な説明および後述の詳細な説明は、模範的な、および説明的なものに過ぎず、特許請求されている主題のいずれをも制限するものではないことが理解されるべきである。本出願では特に断りがなければ、単一の使用は複数を含む。特に文脈上断りがなければ、明細書および添付した特許請求の範囲で用いられているように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の対象を含むことに注意しなければならない。本出願では特に断りがなければ、「または」の使用は「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、およびｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の語の使用は制限を表すものではない。
本明細書で用いるセクションの見出しは、構造上の目的のためだけであり、記載されている主題を制限して解釈するものではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論文、本、手引き書、および論説のような、出願に引用されている文書の全部もしくは文書の一部は、あらゆる目的に対しても引用としてそのまま、明確に取り込まれている。
標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg 「ADVANCED ORGANIC Chemistry 4TH ED.」 Vols.A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkのような参考資料に見つけることができる。特に指示がされていなければ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来方法が、技術水準の範囲内で用いられている。特定の定義が提供されていない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、並びに薬用のおよび医薬的な化学との関係で用いられる命名法、並びにそれらの実験手順および技術は、当業者に周知である。標準的方法は、化学合成、化学分析、薬剤、製剤、および送達、並びに患者の治療に用いることができる。標準的方法は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に用いることができる。反応および精製技術は、例えば製造者の仕様書のキットを用いて、または当該技術的で一般に確立されているように、もしくは本明細書に記載されているように行うことができる。前述の技術および手順は、周知技術であり、並びに本明細書を通して引用され、および議論されている様々な、一般的およびより明確な参照に記載されている従来方法によって一般的に行うことができる。
理解されるべきことは、これらに限定されないが、本明細書に記載されている方法および組成物は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコル、株化細胞、構成、および試薬であり、それらは適宜変更され得る。また、本明細書で用いる術語は特定の態様を説明する目的だけを有し、本明細書に記載されている方法および組成物の範囲を制限する意図はなく、制限は添付した特許請求の範囲によってのみされることも理解されるべきである。
本明細書で言及した全ての出版物および特許は、本明細書に記載されている方法、組成物、および化合物との関係で用いられ得る、例えば出版物に記載されているコンストラクトおよび方法論を、説明および開示する目的のために、全体として本明細書に引用される。本明細書で議論されている出版物は、本出願の出願日よりも前に開示されたものだけについて提供されている。ここで、本出願に記載されている発明者は、先願発明のためまたはその他のいかなる理由により、かかる開示を先にする権利が与えられていないことの承認として何ら解釈されるものではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素の基を指す。アルキル部分は「飽和アルキル」基となり得て、それはアルケンまたはアルキン部分を含まないことを意味する。また、アルキル部分は「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも一つにアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する基を指し、「アルキン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する基を指す。アルキル部分は飽和か不飽和に関らず、分岐鎖、直鎖、または環状となり得る。構造によっては、アルキル基は単結合基または二結合基(すなわち、アルキレン基)となることができる。また、アルキル基は１から６までの炭素原子を有する「低級アルキル」となることもできる。
本明細書で用いられているＣ１−Ｃｘには、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘが含まれる。
「アルキル」部分は１から１０までの炭素原子を有し得る（本明細書でそれが表される結合はいずれのときも、「１から１０まで」のような数値域は所定の範囲の各整数を指す；例えば、「１から１０までの炭素原子」はアルキル基が炭素原子を１、２、３、などから１０を含むそれまでの値を有し得ることを意味し、また本定義は数値域が表されていない用語「アルキル」の場合にも及ぶ）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、または類似の表記として表され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」はアルキル鎖に１から４までの炭素原子を含むことを示し、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。したがってＣ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキルを含む。アルキル基は、置換でもよく、または置換されていなくてもよい。典型的なアルキル基はこれらに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、などを含む。
本明細書で用いられている用語「非環状アルキル」は、環状でないアルキル（すなわち、少なくとも炭素原子を一つ含む、直鎖または分岐鎖）を指す。非環状アルキルは、完全飽和あるいは非環状アルケンおよび／またはアルキンを含み得る。非環状アルキルは適宜置換され得る。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の二つの原子が芳香族基の部分でない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。つまり、アルケニル基は−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒの原子団を有し、式中のＲはアルケニル基の残基部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。アルケニル部分は分岐鎖、直鎖、または環状(この場合には、「シクロアルケニル」基としても知られている)であってもよい。構造によっては、アルケニル基は単結合基または二結合基（すなわち、アルケニレン基)となり得る。アルケニル基は、適宜置換され得る。アルケニル基の非限定の例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が含まれる。アルケニレン基には、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−が含まれ。アルケニル基は、２から１０までの炭素を有することができる。また、アルケニル基は、２から６までの炭素原子を有する「低級アルケニル」にもなり得る。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の二つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。つまり、アルキニル基は−Ｃ≡Ｃ−Ｒの原子団を有し、式中のＲはアルキニル基の残基部分を指し、同じであっても異なっていてもよい。アルキニル部分の「Ｒ」部は分岐鎖、直鎖、または環状となり得る。構造によっては、アルキニル基は単結合基または二結合基（すなわち、アルキニレン基)となり得る。アルキニル基は、適宜され得る。アルキニル基の非限定の例には、これらに限定されないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ２−が含まれる。アルキニル基は、２から１０までの炭素を有することができる。また、アルキニル基は、２から６までの炭素原子を有する「低級アルキニル」にもなり得る。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、アルキルは本明細書で定義されている。
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されているような、少なくとも一つがヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定の例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
「アルコキシアルキル」は本明細書で定義されたアルコキシ基で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基を指す。
「アルケニルオキシ」基は、（アルケニル）Ｏ−基を指し、アルケニルは本明細書で定義されている。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ｘおよびｙはｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２のとき、アルキル基は、結合しているＮ原子と一緒になって適宜環式環系を形成できる。
「アルキルアミノアルキル」は本明細書で定義されているアルキルアミンで置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基を指す。
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部位であり、式中のＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素で結合する）、およびヘテロ脂環式（環炭素で結合する）から選択される。アミド部分は、アミノ酸もしくはペプチド分子と本明細書に記載されている化合物との間で結合を形成し得て、それによってプロドラッグを形成する。本明細書に記載されている化合物のいずれのアミン、またはカルボキシル側鎖はアミド化され得る。そのようなアミドを作る手順および特定の基は、当業者に理解されており、また、全体として引例によりここで取り込まれている、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999,のような参考文献で容易に見つけることができる。
用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲを有する化学部位を指し、式中のＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素で結合する）、およびヘテロ脂環式（環炭素で結合する）から選択される。本明細書に記載されている化合物のいずれのヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はエステル化され得る。そのようなエステルを作る手順および特定の基は、当業者に理解されており、また、全体として引例によりここで取り込まれている、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999,のような参考文献で容易に見つけることができる。
本明細書で用いられている用語「環」は、共有結合により閉環したあらゆる構造を指す。環には、例えば、炭素環（例えば、アリールおよびシクロアルキル）、ヘテロ環（例えば、ヘテロアリール、および非芳香族ヘテロ環）、芳香族（例えば、アリールおよびヘテロアリール）、および非芳香族（例えば、シクロアルキルおよび非芳香族ヘテロ環）が含まれる。環は、適宜置換され得る。環は、単環式または多環式となり得る。
本明細書で用いられている用語「環系」は、一つ以上の環を指す。
用語「員環」は、あらゆる環状構造を包含し得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を表示することを意図されている。それ故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは６員環であり、また、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは５員環である。
用語「縮合」は、二以上の環が一つ以上の結合を共有する構造を指す。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環を形成する各原子が炭素原子である環を指す。炭素環には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。それ故に、炭素環と環骨格が炭素と異なる原子（すなわち、ヘテロ原子）を少なくとも一つ含む、ヘテロ環（「ヘテロ環式」）との用語は区別される。ヘテロ環には、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが含まれる。炭素環およびヘテロ環は、適宜置換され得る。
用語「芳香族」は、ｎが整数であるところの４ｎ＋２π電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成され得る。芳香族は、適宜置換され得る。用語「芳香族」には、炭素環式アリール（例えば、フェニル）、およびヘテロ環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。該用語には、単環式基または多環式（すなわち、炭素原子の隣接ペアを共有する環）縮合環基が含まれる。
本明細書で用いられている用語「アリール」は、環を形成する各原子が炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成され得る。アリール基は、適宜置換され得る。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。構造によっては、アリール基は単結合基または二結合基（すなわち、アリーレン基）となり得る。
「アリールオキシ」基は、（アリール）Ｏ−基を指し、アリールは本明細書で定義されている。
「アラルキル」は、本明細書で定義するような、アリール基によって置換されたアルキル基を意味する。限定されていないアラルキル基にはベンジル、フェネチル、などが含まれる。
「アラルケニル」は、本明細書で定義しているアリール基によって置換された、本明細書で定義するようなアルケニル基を意味する。
用語「シクロアルキル」は、炭素もしくは水素しか含まず、および飽和、一部不飽和、または完全不飽和である、単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基には、３から１０までの環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の実例として、以下の部分などが含まれる。
構造によっては、シクロアルキル基は単結合基または二結合基（例えば、シクロアルキレン基）となり得る。また、シクロアルキル基は、３から８までの炭素原子を有する「低級シクロアルキル」にもなり得る。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義するようなシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を意味する。限定されていないシクロアルキルアルキル基にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれる。
用語「ヘテロ環」は、それぞれがＯ、ＳおよびＮから選択される１から４までのヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基を指し、その中でそれぞれのヘテロ環式基は４から１０までの原子をその環系に有する。ただし、前記基の環は２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない。ここでは、ヘテロ環（例えば、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環）の炭素原子の数が示されている場合であっても、少なくとも他の一つの原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６ヘテロ環」のような表記は、環中の炭素原子の数を指すに過ぎず、環中の原子の総数を指すのではない。複素環は、環中に付加的なヘテロ原子を有し得ることが理解されている。「４−６員ヘテロ環」のような名称は、環中の含まれる原子の総数を指す（すなわち、少なくとも一つの原子が炭素原子、少なくとも一つの原子がヘテロ原子であり、残りの２つから４つまでの原子は炭素原子もしくはヘテロ原子のいずれかである、４、５もしくは６員環）。二以上のヘテロ原子を有するヘテロ環では、それらの二以上のヘテロ原子は同じまたは互いに異なり得る。ヘテロ環は、適宜置換され得る。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子でまたは炭素原子を介してによることができる。非芳香族ヘテロ環式基にはその環系に４原子しか有さない基が含まれるが、芳香族ヘテロ環式基ではその環系に少なくとも５原子を有さなければならない。ヘテロ環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。４員ヘテロ環式基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから得られる）。５員ヘテロ環式基の例は、チアゾリルである。６員ヘテロ環式基の例はピリジルであり、１０員ヘテロ環式基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタルアジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上で列挙した基から得られるような前述の基は、可能ならＣ結合またはＮ結合となり得る。例えばピロールから得られる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）となり得る。さらに、イミダゾールから得られる基は、イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（全てＣ結合）となり得る。ヘテロ環式基には、ベンゾ縮合環系、およびピロリジン−２−オンのような、一または二のオキソ（＝Ｏ）部分によって置換された環系が含まれる。構造によっては、ヘテロ環基は単結合基または二結合基（すなわち、ヘテロシクレン基）となることができる。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上の環ヘテロ原子が含まれるアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも一が窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の実例として、以下の部分などが含まれる。
構造によっては、ヘテロアリール基は単結合基または二結合基（すなわち、ヘテロアリーレン基）となることができる。
本明細書で用いられる、用語「非芳香族ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂肪環式（heteroalicyclic）」は、環を形成する一以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を指す。「非芳香族ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子が少なくとも一つは含むシクロアルキル基を指す。該基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合し得る。ヘテロシクロアルキル環は３、４、５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、適宜置換され得る。ある特定の態様において非芳香族ヘテロ環は、例えば、オキソ−およびチオ−を含む基のような、一以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。ヘテロシクロアルキルの例には、これらに限定されないが、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバミン酸、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、コハク酸イミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが含まれる。ヘテロシクロアルキル基、または非芳香族ヘテロ環ともいわれるものの実例として、：
などが含まれる。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環形を全て含み、これらに限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖を含む。構造によっては、ヘテロシクロアルキル基は単結合基または二結合基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）となることができる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」には、少なくとも一つの水素がハロゲン原子に取って替わった、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が含まれる。二以上の水素原子がハロゲン原子に取って替わった特定の態様において、ハロゲン原子は他と全て同じである。二以上の水素原子がハロゲン原子に取って替わった別の態様において、ハロゲン原子は他と全て同じではない。
本明細書で用いられる、用語「フルオロアルキル」は、少なくとも一つの水素がフッ素原子に取って替わったアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例には、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」には、適宜置換されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれ、それらの骨格鎖原子の一以上がヘテロ原子であり、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンまたそれらの組み合わせである。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内側の位置のいずれか、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合している位置に位置し得る。例として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。加えて、ヘテロ原子二つまでが連続となり得て、ほんの一例として−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などがある。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は典型的には、酸素、硫黄、窒素、ケイ素およびリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。二以上のヘテロ原子が存在する態様において、二以上のヘテロ原子は他と全て同じとなり得るか、または二以上のヘテロ原子の一部もしくは全ては他と互いに異なり得る。
用語「結合」または「単結合」は、結合によって連結した原子がより大きな基部構造の一部分と見なされるときの、二つの原子、または二つの部分の間の化学結合を指す。
「イソシアナート」基は、−ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
用語「部分」は、分子の特定の区分または官能基を指す。化学部位は、しばしば、分子に組み込まれているか、または付加されている化学物質として認識される。
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを指す。
「スルホニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを指す。
「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「アルキルチオアルキル」基は、−Ｓ−アルキル基によって置換されたアルキル基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｏ−カルボキシ」または「アシルオキシ」は、式ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
本明細書で用いられる用語「アセチル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３の基を指す。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒの基を指す。
本明細書で用いられる用語「トリハロメタンスルホニル」は、式Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−で、Ｘがハロゲンである基を指す。
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を指す。
「シアノアルキル」は、少なくとも一つのシアノ基によって置換される、本明細書で定義するアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる用語「Ｎ−スルホンアミド」または「スルホニルアミノ」は、式ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−の基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２の基を指す。
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＨ２基を指す。
本明細書で用いられる用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−の基を指す。
本明細書で用いられる、それ自身によって現されており、数値指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素で結合する）および非芳香族ヘテロ環（環炭素で結合する）から選択された置換基を指す。
用語「適宜置換された」または「置換された」は、言及した基が個々におよび独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環式（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、モノもしくはジ置換アミノ基を含むアミノ、およびそれらの保護誘導体から選択される、一以上の付加的な基に置換され得ることを意味する。ほんの一例として適宜な置換基はＬｓＲｓとなり得て、それぞれのＬｓは独立して結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル）から選択され；それぞれのＲｓは独立して、Ｈ、（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（置換もしくは無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される。上述の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に周知であり、上述の参照 Greene and Wuts で見つかり得る。
用語「マイケル受容体部分」は、マイケル反応に関与できる官能基を指し、その新しい共有結合はマイケル受容体部分と供与体部分との間で形成される。マイケル受容体部分は求電子試薬であり、「供与体部分」は求核試薬である。式（Ａ）、式（Ｂ）、または式（Ｃ）のいずれの「Ｇ」基も、マイケル受容体部分の非限定の例である。
用語「求核試薬」または「求核性」は、電子が豊富な化合物、もしくはその部分を指す。求核試薬の例には、決してこれらに限定されないが、例えばＢｔｋのＣｙｓ４８１のような、分子のシステイン残基が含まれる。
用語「求電子試薬」または「求電子性」は、電子不足もしくは電子欠損の分子、またはその部分を指す。求電子試薬の例には、決してこれらに限定されないが、マイケル受容体部分が含まれる。
本明細書で用いられる、製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」または「医薬的に許容される」は、治療患者の一般的な健康に持続的に有害な影響を与えないか、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑制せず、相対的に無毒であることをを意味する。
本明細書で用いられる用語「アゴニスト」は、その存在によってタンパク質に生物学的活性をもたらす化合物を指し、それは例えばＢｔｋのようなタンパク質のための天然リガンドの存在によって生じる生物学的活性と同じ活性である。
本明細書で用いられる用語「部分アゴニスト」は、その存在によって、より低い大きさではあるものの、タンパク質の天然リガンドが存在することによって生じる場合と同じ種類の、タンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「アンタゴニスト」は、その存在によって、タンパク質の生物学的活性の大きさを低下させる化合物を指す。ある特定の態様において、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋのようなタンパク質の生物学的活性に完全な阻害をもたらす。ある特定の態様において、アンタゴニストが阻害剤である。
本明細書で用いられる、特定の化合物もしくは医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または症状の症候の「改善」は、永久的もしくは一時的であるか、永続性もしくは一過性であるかに関らず、投与する化合物もしくは組成物によって生じ得る、または関連し得る、重症度の軽減、発病の遅延、進行の遅れ、もしくは持続時間の短縮を指す。
「バイオアベイラビリティ」は、投与される、すなわち試験されている動物またはヒトの一般的な全身循環に送達される、本明細書で開示されている化合物、例えば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の重量百分率を指す。静脈内に投与されたときの薬の全暴露量（ＡＵＣ（０−∞））は、通常１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、本明細書で開示されている化合物、例えば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が、医薬組成物の静脈注射と比べて経口的に飲まれるとき、どの程度全身循環に吸収されるかを指す。
「血漿中濃度」は、患者の血中の血漿成分中における、本明細書で開示されている化合物、例えば式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の濃度を指す。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の血漿濃度は、患者間で著しく異なる可能性があり、これは代謝および／または他の治療薬との考え得る相互作用に関しての相違性に起因することが理解されている。本明細書で開示されている一つの態様によれば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の血漿中濃度は、患者によって異なり得る。同様に、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）もしくは最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）などの値、または血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））も患者によって異なり得る。この相違性に起因して、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の「治療上の有効量」を構成する必要量は、患者によって異なり得る。
本明細書で用いられる用語「ブルートンチロシンキナーゼ」はホモ・サピエンスのブルートンチロシンキナーゼを指し、例えば米国特許出願第６，３２６，４６９号（ジェンバンクアクセス番号ＮＰ＿００００５２）に開示されている。
本明細書で用いられる、用語「ブルートンチロシンキナーゼホモログ」はブルートンチロシンキナーゼのオーソログを指し、例えばマウス（ジェンバンクアクセス番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ジェンバンクアクセス番号ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ジェンバンクアクセス番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ジェンバンクアクセス番号ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラフィッシュ（ジェンバンクアクセス番号ＸＰ＿６９８１１７）のオーソログ、および一以上のブルートンチロシンキナーゼ基質に対してキナーゼ活性を示す前述のいずれかの融合タンパク質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）である。
本明細書で用いられる用語「共投与」などは、一人の患者に対して選択された複数の治療薬投与を包含することが意図されており、そして同じもしくは別の投与ルート、または同時もしくは別の時間により投与される薬による治療計画を含む意向がある。
本明細書で用いられる用語「有効量」または「治療上の有効量」は、治療される疾患もしくは症状の症候の一以上にある程度利くであろう、薬剤もしくは化合物の投与される十分量を指す。結果は、徴候、症候、もしくは病因、の減少および／または軽減となり、あるいは他の生命システムの望ましい変化となり得る。例えば治療上の使用における「有効量」は、本明細書で開示されている化合物を含む組成物の量であり、それは過度の副作用を有さず、病徴に臨床的に著しい低下をもたらすことが要求されている。いかなる個々の場合についても、適切な「有効量」は、用量漸増研究のような手法を用いて決定され得る。用語「治療上の有効量」には、例えば、予防的な有効量も含まれる。本明細書で開示されている化合物の「有効量」は、過度の副作用のない、目的とする薬理学的効果または治療上の改善を達成するために有効な量である。「有効量」または「治療上の有効量」は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の代謝、年齢、体重、患者の一般的な症状、治療している症状、治療している症状の重症度の違い、および処方医師の判断に起因して、患者により異なり得ることが理解されている。ほんの一例でしかないが、治療上の有効量は日常実験によって決定することが可能であり、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない。
用語「高める（ｅｎｈａｎｃｅ、またはｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能、あるいは望ましい効果の持続時間を強める、もしくは長くすることをを意味する。ほんの一例として、治療薬の効果を「高める」とは、効能かそれとも持続時間に関して、疾患、障害もしくは症状の治療中に治療薬の効果を強める、もしくは長くする能力を指す。本明細書で用いられる「有効量を高める」とは、疾患、障害もしくは症状の治療における、治療上の薬の効果を高めるために適正な量を指す。患者に用いるときに、この使用の有効な量は、疾患の重症度および経過、障害もしくは症状、薬歴、患者の健康状態および薬の効き目、並びに治療を行う医師の判断によって決まる。
本明細書で用いられる用語「相同なシステイン」は、定義したブルートンチロシンキナーゼのシステイン４８１のそれと相同な配列位置に見られるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２はブルートンチロシンキナーゼのラットオーソログに相同なシステイン；システイン４７９はニワトリオーソログに相同なシステイン；およびシステイン４８１はゼブラフィッシュオーソログに相同なシステインである。別の例では、ＴＸＫに相同なシステイン、ブルートンチロシンと関連のあるＴｅｃキナーゼファミリーメンバー、がＣｙｓ３５０である。相同なシステインを有するキナーゼの他の例は、図１に示されている。ワールドワイドウェブの
ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌ．
で公開されている、チロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントも参照。
ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌ．
で公開されている、チロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントも参照。
本明細書で用いられる用語「同一の」は、同じである二以上の配列または部分列を指す。加えて、本明細書で用いられる用語「実質的に同一の」とは、比較アルゴリズムの使用もしくは手動アラインメントおよび目視検査により測定された比較ウィンドウ、または指定領域にわたり、最大一致のために比較およびアラインメントされたときと同じ配列単位の百分率を有する二以上の配列を指す。ほんの一例として、もし配列単位が特定領域にわたり約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５%同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一であるならば、二以上の配列は「実質的に同一の」可能性がある。そのような百分率は、二以上の配列の「百分率同一性」を説明するためのものである。配列の同一性は、長さが少なくとも約７５−１００配列単位にわたる領域、長さが少なくとも約５０配列単位にわたる領域、または特定されることのない全配列に存在することができる。この定義は、テストシーケンスの補完も指す。ほんの一例として、二以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が同じであるときに同一であり、一方もしアミノ酸残基が特定領域にわたり約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５%同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一であるならば二以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。その同一性は、長さが少なくとも約７５−１００アミノ酸にわたる領域、長さが少なくとも約５０アミノ酸にわたる領域、または特定されることのないポリペプチド配列の全配列に存在することができる。加えて、ほんの一例として、二以上のポリヌクレオチド配列は核酸残基が同じであるときに同一であり、一方もし二以上ポリヌクレオチド配列が特定領域にわたり約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５%同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一であるならば二以上のポリペプチド配列は「実質的に同一」である。その同一性は、長さが少なくとも約７５−１００核酸にわたる領域、長さが少なくとも約５０核酸にわたる領域、または特定されることのないポリペプチド配列の全配列に存在することができる。
本明細書で用いられる、用語「阻害する（inhibits、inhibiting）」またはキナーゼ「阻害剤」は、ホスホトランスフェラーゼ酵素活性の阻害を指す。
本明細書で用いられる用語「不可逆的な阻害剤」は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）を介して、タンパク質と一緒にもしくはその中で新たな共有結合の形成を引き起こし、その後の不可逆的な阻害剤の存在の有無にかかわらず、その一以上の標的タンパク質の生物学的活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を低下もしくは消失させるような化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「不可逆的なＢｔｋ阻害剤」は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成できるＢｔｋ阻害剤を指す。一つの態様においてＢｔｋの不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成できる；ある特定の態様において不可逆的な阻害剤は、図１で示すように別のチロシンキナーゼの相同な対応する位置で、Ｂｔｋまたはシステイン残基のＣｙｓ４８１残基（もしくはそのホモログ）と共有結合を形成できる
本明細書で用いられる用語「単離された」とは、目的外成分から目的成分を分け、および移すことを指す。単離された物質は、乾燥それともやや乾燥した状態、または水溶液を含むがそれに限定されることのない溶液の中にあり得る。単離された成分は均一な状態であり得るか、あるいは単離された成分は付加的に医薬的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部となり得る。ほんの一例として、そのような核酸もしくはタンパク質が、自然状態で関係のある、または核酸もしくはタンパク質がその生体内もしくは体外で産生する濃度よりも高い濃度に濃縮された細胞成分の少なくともいくつかを有しないとき、核酸もしくはタンパク質は「単離され」ている。また、ほんの一例として、興味ある遺伝子以外について、遺伝子を隣接させおよびタンパク質をコード化する、オープンリーディングフレームから分けられたとき遺伝子は単離される。
本明細書で開示されている化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成する化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成する化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で用いられる用語「代謝される」とは、いくつかのプロセス（これらに限定されないが、酸化反応のような、加水分解反応および酵素を触媒とする反応を含む）を指し、それによって特定の物質が生命体により変化する。ゆえに、酵素は化合物に特定の構造変化を引き起こす可能性がある。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化的および還元的な反応を触媒し、一方ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は活性化グルクロン酸分子から、芳香族アルコール、脂肪族化合物アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996) から得られ得る。本明細書で開示されている化合物の代謝物は、 宿主への化合物の投与および宿主からの組織試料の解析、またはインビトロの肝細胞とともにする化合物のインキュベーションおよびそれから生じる化合物の解析のいずれにより識別されることができる。どちらの方法も技術的に周知である。ある態様において化合物の代謝物は、酸化的なプロセスにより形成され、そして対応するヒドロキシ基を含む化合物に相当する。ある態様において、化合物は薬理学的活性代謝物に代謝される。
本明細書で用いられる用語「調節する」とは、直接的それとも間接的に標的と相互作用し、それにより標的の活性を変えることを意味し、ほんの一例として、標的の活性を高める、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を広げることが含まれる。
本明細書で用いられる用語「モジュレータ」は、分子の活性を変える化合物を指す。例えばモジュレータは、モジュレータを欠くときの活性の大きさと比較して、特定の分子の活性の大きさの増加もしくは低下を引き起こすことができる。ある特定の態様においてモジュレータは、分子の一以上の活性の大きさを低下させる阻害剤である。ある特定の態様においては、分子の一以上の活性を完全に妨げる阻害剤である。ある特定の態様においてモジュレータは、分子の少なくとも一つの活性の大きさを増加させる活性化因子である。ある特定の態様においてモジュレータの存在は、モジュレータを欠くときには生じない活性をもたらす。
本明細書で用いられる用語「予備的な有効量」は、治療している疾患、症状もしくは障害の症候の一以上にある程度利く、患者に使用される組成物の量を指す。そのような予備的使用において、その量は患者の健康状態、体重、などによって決まる可能性がある。
当業者の範囲内で、用量漸増臨床試験を含むがそれに限定されることのない日常実験によって、予備的な有効量を決定することはよく考えられている。
当業者の範囲内で、用量漸増臨床試験を含むがそれに限定されることのない日常実験によって、予備的な有効量を決定することはよく考えられている。
本明細書で用いられる用語「選択結合性化合物」は、一以上の標的タンパク質のいずれの部分とも選択的に結合する化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「選択的に結合する」とは、選択結合性化合物が、例えばＢｔｋのような標的タンパク質と結合する能力を指し、それは非標的タンパク質と結合するより強い親和性による。ある特定の態様において特定の結合は、非標的への親和性より少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００もしくはその何倍も強い親和性による標的への結合を指す。
本明細書で用いられる用語「選択的モジュレータ」は、非標的活性に対して、標的活性を選択的に調節する化合物を指す。ある特定の態様において特定のモジュレータは、非標的活性より少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００倍も多く標的活性を調節することを指す。
本明細書で用いられる用語「実質的に精製された」とは、精製する前に普通は目的成分と付随もしくは相互作用する他の成分が、実質的もしくは本質的に存在し得ない、目的成分を指す。ほんの一例として、目的成分の調合に含まれる混入成分が、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下（乾燥重量に基づく）の場合に、目的成分は「実質的に精製された」であり得る。ゆえに、「実質的に精製された」目的成分は純度水準が約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれ以上であり得る。
本明細書で用いられる用語「患者」は、治療、観察または実験の対象である動物を指す。ほんの一例として患者には、これに限定されないが、ヒトのような哺乳類を含み得るが、これに限定されない。
本明細書で用いられる用語「標的活性」は、選択的モジュレータにより調節される能力のある生物学的活性を指す。ある代表的な標的活性には、これらに限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症もしくは炎症による経過、および疾患もしくは症状に関連する一以上の症候の改善が含まれる。
本明細書で用いられる用語「標的タンパク質」は、選択結合性化合物により結合される能力のある、タンパク質の分子もしくは部分を指す。ある特定の態様において、標的タンパク質はＢｔｋである。
本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療（treating、treatment）」は、緩和、疾患もしくは症状の症候の軽減もしくは改善、付加的な症候阻止、根本的な代謝原因の症候の改善もしくは阻止、疾患もしくは症状の阻害であり、例えば、疾患もしくは症状の進行の阻止、疾患もしくは症状の除去、疾患もしくは症状の退行要因、疾患もしくは症状により生じた症状の除去、または疾患もしくは症状の症候の停止が含まれる。用語「治療する」または「治療（treating、treatment）」には、これらに限定されないが、予備的および／または治療上の治療が含まれる。
本明細書で用いられるＩＣ５０は、そのような反応を測定するアッセイにおいて、Ｂｔｋの阻害のように最大反応の５０%阻害に達する、特定のテスト化合物の量、濃度または用量を指す。
本明細書で用いられるＥＣ５０は、特定のテスト化合物により誘起、誘発または増強された特定の反応の最大発現が５０％で用量依存反応を引き起こす、特定のテスト化合物の用量、濃度または量を指す。
図１は、他のチロシンキナーゼとともにＢｔｋの配列比較を示す。
図２は、Ｂ細胞の受容体阻害が、化合物４によりホスホリパーゼＣγリン酸化反応を誘発することに関する図解的な細胞データを示す。この例では、２Ｅ６ラモス細胞が無血清培地に十分あり；その細胞は化合物により１．５時間ほど前処理された。Ｂ細胞受容体は、抗ＩｇＭによって３分ほど刺激されて；デオキシリボヌクレアーゼを含む１０Ｘ溶解緩衝液が細胞に直接加えられた。試料緩衝液はゲルに直接加添加され、取り込まれた。試料は、リン酸化ＢｔｋおよびＰＬＣγ１、並びにＢｔｋおよびＰＬＣγ１の総量を、ウエスタンブロット法により分析した。そのブロットは、ＣｈｅｍｉＤｏｃＣＣＤにより画像化され、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔにより定量化された。リン酸化バンドはバンド総量に規格化され、ＩＣ５０は計算された。
図３は、化合物４および化合物１５がＤＨＬ-６細胞の成長を阻害することを表す、図解的な細胞データを示す。この例では、３Ｅ４ＤＨＬ-６細胞ウェルが完全培地にあった。細胞は、ジメチルスルホキシド最終濃度が０.１％である化合物により、示された時間処理された。細胞数は、標準の手順に従ってアラマーブルー（Alamar Blue）アッセイを用いて測定された。
図４は、化合物４が共有結合的にＢｔｋを修飾することを表す、図解による質量スペクトル示す。この例では３０μＭの化合物４を、６-７μＭの組換え型ＢＴＫ（Ｙ→Ｄ変異体、キナーゼドメインのみ）とともに終夜室温でインキュベートする。ＨＰＬＣの逆相による脱塩タンパク質−阻害剤の複合体、および質量スペクトルの直接解析によって、分子量を決定する。組換え型Ｂｔｋタンパク質の９９%より多くが、化合物４により共有結合的に修飾されている。
図５は、化合物４によってマウスモデルにおける関節炎の発生が阻害されることを図解的にを示す。
図６は、化合物４の有効性が、ＣＡＩＡモデルにおけるリウマチ因子、および抗環状シトルリン化ペプチド抗体の減少に関連することを表す図解的なデータを示す。これらの例では、溶媒、または生理食塩水治療に対して、＊ｐ＜０.０１；＊＊ｐ＜０.００１である。
図７は、化合物１３によってマウスモデルにおける関節炎の発生が阻害されることを図解的にを示す。この化合物４のエナンチオマーは、ＣＡＩＡモデルにおいて投与量が１０および３０ｍｇ／ｋｇで、関節炎の発生を完全に阻害した。比較のために、同じマウスモデルにおいて関節炎の発生の阻害に関するデータを、デキサメタゾンについて示している。
（参照による援用）
本明細書で言及している出版物および特許出願は全て、それぞれ個々の出版物または特許出願が具体的におよび個々に、引例として援用されることを指し示しているのと同じ範囲で、引例として本明細書で援用されている。
本明細書で言及している出版物および特許出願は全て、それぞれ個々の出版物または特許出願が具体的におよび個々に、引例として援用されることを指し示しているのと同じ範囲で、引例として本明細書で援用されている。
本明細書に記載されている方法には、本明細書に記載されている一以上の不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の治療上の有効量を含む組成物を、治療の必要な患者に投与することが含まれる。理論に縛られることなく、様々な造血細胞機能においてＢｔｋシグナル伝達機能が果たしている多様な役割である、例えばＢ細胞受容体の活性化は、Ｂｔｋ阻害剤の小さな分子が、例えば自己免疫疾患、異種免疫の症状または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）、および血栓塞栓性障害のような造血系の多くの種類の細胞によって影響を受ける、または影響を与える様々な疾患のリスクを減少する、または治療をすることに、有用であることを示唆する。さらに、本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的な阻害剤と共有結合を形成できるシステイン残基（システイン４８１を含む）を有することにより、Ｂｔｋとホモロジーを共有する他のチロシンキナーゼの小さなサブセットの阻害に使用できる。例えば、図１のタンパク質キナーゼの例を参照。ゆえに、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼのサブセットも、多くの健康状態における治療上の標的として有用であることが期待される。
ある態様において本明細書で記載されている方法は、自己免疫疾患の治療に用いることができ、それにはこれらに限定されないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチル病、若年性関節炎、ループス、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド（Ord's）甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛が含まれる。
ある態様において本明細書で記載されている方法は、異種免疫の症状または疾患の治療に用いることができ、それにはこれらに限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉に、ラテックス、薬、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニ、またはゴキブリの腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
さらなる態様において本明細書に記載されている方法は、炎症性疾患の治療に用いることができ、これらに限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、および外陰炎が含まれる。
別の態様において本明細書で記載されている方法は、Ｂ細胞増殖性疾患のような癌の治療に用いることができ、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症が含まれる。
さらなる態様において本明細書で記載されている方法は、血栓塞栓症の治療に用いることができ、これらに限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定挟心症を含む）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞もしくは再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および深部静脈血栓症が含まれる。
上記で言及したそれぞれの症状に関する症候、診断テストおよび予後検査は、周知技術である。例えば、 Harrison's Principles of Internal Medicine（著作権）," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)、および「Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」（ＲＥＡＬ）分類体系（例えば、米国国立がん研究所が維持しているウェブサイト参照）を参照。
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかを治療するための不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物における、治療上有効な用量の範囲を確立するために有用である。
例えば、自己免疫疾患を治療するために不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の投薬は、間接リウマチのマウスモデルにおいて評価され得る。このモデルで関節炎は、抗コラーゲン抗体およびリポポリサッカリドを投与することによって、ＢＡＬＢ／ｃマウスで引き起こされる。Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837を参照。
別の例でＢ細胞増殖性疾患の治療のために不可逆的なＢｔｋ阻害剤の投薬は、Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866 で記載されているように、例えばヒトＢ細胞のリンパ腫細胞（例えば、ラモス細胞）を免疫不全のマウス（例えば、「ヌード」マウス）に移植するヒト−マウス異種移植モデルにより検査され得る。
血栓塞栓症の治療のための動物モデルも知られている。
前述した疾患の一つに関する化合物の治療上の有効性は、治療経過の間に最適化され得る。例えば治療を受けている患者は、病徴もしくは病理の救済を、不可逆的Ｂｔｋ阻害剤の所定の投与量を投与することにより達成されるインビボのＢｔｋ活性阻害と関連付けるために、診断評価を受けることができる。周知技術である細胞アッセイは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤の存在の有無に関らず、インビボのＢｔｋ活性の決定に使用できる。例えば、活性化Ｂｔｋはチロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）がリン酸化されているので、Ｐ−Ｙ２２３もしくはＰ−Ｙ５５１陽性細胞によるリン酸化部位の免疫細胞化学的染色法を、細胞集団におけるＢｔｋ活性の検出または定量化に使用できる（例えば、染色−無染色細胞のＦＡＣＳ解析）。例えば、Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226 を参照。ゆえに、患者に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、患者の病状を治療する上で最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持する必要により、増加もしくは減少できる。
（化合物）
本明細書に記載されている方法で用いるのに適した不可逆的なＢｔｋ化合物に関する以下の説明で、標準化学用語により参照した定義は、Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York を含む参考資料（そうでなければ、その中で定義されている）で見出し得る。特にことわりが無ければ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来方法が、当該技術分野の範囲内で用いられている。加えて、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）の核酸およびアミノ酸配列は技術的に周知であり、例えば米国特許出願第６，３２６，４６９号に開示されている。特にことわりが無ければ、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、並びに薬用および医薬化学に関連して用いる命名、並びにそれらの実験手順および手法は、周知技術である。標準的方法は、化学合成、化学分析、薬剤、製剤、および運搬、並びに患者の治療に用いられ得る。
本明細書に記載されている方法で用いるのに適した不可逆的なＢｔｋ化合物に関する以下の説明で、標準化学用語により参照した定義は、Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York を含む参考資料（そうでなければ、その中で定義されている）で見出し得る。特にことわりが無ければ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来方法が、当該技術分野の範囲内で用いられている。加えて、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）の核酸およびアミノ酸配列は技術的に周知であり、例えば米国特許出願第６，３２６，４６９号に開示されている。特にことわりが無ければ、本明細書に記載されている分析化学、有機合成化学、並びに薬用および医薬化学に関連して用いる命名、並びにそれらの実験手順および手法は、周知技術である。標準的方法は、化学合成、化学分析、薬剤、製剤、および運搬、並びに患者の治療に用いられ得る。
本明細書に記載されているＢｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋおよびＢｔｋのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同である、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。図１のキナーゼを参照。本明細書に記載されている阻害剤化合物には、マイケル受容体部分が含まれる。
一般的に、本明細書に記載されている方法で用いられている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、例えば無細胞生化学的アッセイまたは細胞機能アッセイのようなインビトロアッセイにより特定または特徴付けされる。そのようなアッセイは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物のインビトロＩＣ５０を決定する上で有用である。
例えば、無細胞キナーゼアッセイは、対象の不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の濃度の範囲の有無に関係なくキナーゼをインキュベートした後に、Ｂｔｋ活性を決定するために使用できる。もし対象化合物が実際に不可逆的なＢｔｋ阻害剤ならば、阻害剤を用いない培地での繰り返し洗浄によって、Ｂｔｋキナーゼ活性は回復しない。例えば、J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803-1815 を参照。さらに、Ｂｔｋと対象の不可逆的なＢｔｋ阻害剤との間の共有結合複合体構造は、Ｂｔｋの不可逆的な阻害に関する有用な指標であり、それは周知技術であるな多くの方法（例えば、質量分析）により容易に決定され得る。例えば、いくつかの不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合を形成し得る（例えば、マイケル反応経由で）。
Ｂｔｋ阻害に関する細胞機能アッセイには、対象の不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の濃度の範囲に関らず、細胞株のＢｔｋ介在経路への刺激（例えば、ラモス細胞のＢＣＲ活性化）に応じて、一以上の細胞のエンドポイントを測定することが含まれる。ＢＣＲ活性化に対する反応を決定する上で有用なエンドポイントには、例えばＢｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えばＰＬＣ−γ）のリン酸化反応、および細胞質カルシウム流出が含まれる。
多くの無細胞生化学的アッセイ（例えば、キナーゼアッセイ）および細胞機能アッセイ（例えば、カルシウム流出）に関するハイスループットアッセイは、当業者に周知である。加えて、ハイスループットスクリーニングシステムは商業的に入手可能である（例えば、Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, などを参照）。これらのシステムは、全ての試料および試薬のピペット操作、溶液調剤、時間管理されたインキュベーション、およびアッセイに適した検出器によるマイクロプレートの最終読取が含まれる全体の手順を、典型的には自動化する。この自動化されたシステムにより、過度の操作をせずに多くの不可逆的なＢｔｋ化合物の同定および特徴付けが可能である。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、前述したいずれかの症状（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓症）の治療剤の製造に用いることができる。
ある態様において、本明細書に記載されている方法に用いる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、ＢｔｋまたはＢｔｋホモログキナーゼの活性が１０μＭ未満（例えば１μＭ未満、０.５μＭ未満、０.４μＭ未満、０.３μＭ未満、０.１μＭ未満、０.０８μＭ未満、０.０６μＭ未満、０.０５μＭ未満、０.０４μＭ未満、０.０３μＭ未満、０.０２μＭ未満、０.０１μＭ未満、０.００８μＭ未満、０.００６μＭ未満、０.００５μＭ未満、０.００４μＭ未満、０.００３μＭ未満、０.００２μＭ未満、０.００１μＭ未満、０.０００９９μＭ未満、０.０００９８μＭ未満、０.０００９７μＭ未満、０.０００９６μＭ未満、０.０００９５μＭ未満、０.０００９４μＭ未満、０.０００９３μＭ未満、０.０００９２μＭ未満、または０.０００９０μＭ未満）のインビトロＩＣ５０であるものを阻害する。
一つの態様において不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、選択的および不可逆的に、自身の標的チロシンキナーゼの活性体（例えば、チロシンキナーゼリン酸化体）を阻害する。例えば活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１がトランスリン酸化されている。ゆえにこれらの態様において、シグナル伝達事象により標的キナーゼが活性化さてはじめて、不可逆的なＢｔｋ阻害剤は細胞内の標的キナーゼを阻害する。
本明細書に記載されているのは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物である。また本明細書に記載されているのは、それらの化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝物、および医薬的に許容されるプロドラッグである。それらの化合物、または、それらの化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグ、の少なくとも一つが含まれる医薬組成物が提供されている。ある態様において、本明細書で開示されている化合物に酸化し得る窒素原子が含まれるとき、周知技術の方法によりその窒素原子は窒素酸化物に変わり得る。ある特定の態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）に示されるいずれかの構造を有する化合物の異性体、および化学的に保護された形も提供されている。
ある形態において化合物は、式（Ａ）、それの医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物である。以下で示す式（Ａ）：
[式中、
Ａは、独立してＮもしくはＣＲ５から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換もしくは無置換アルキル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換シクロアルキル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換アルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換シクロアルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換ヘテロ環）、Ｌ２−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、またはＬ２−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中でＬ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、その中で
Ｌ３は任意であり、これが存在するときは結合、任意の置換もしくは無置換アルキル、任意の置換もしくは無置換シクロアルキル、任意の置換もしくは無置換アルケニル、任意の置換もしくは無置換アルキニルであり；
Ｘは任意であり、これが存在するときは結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は任意であり、これが存在するときは結合、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環であり；あるいは、
Ｌ３、ＸおよびＬ４は一緒になって窒素を含むヘテロ環を形成し；
Ｇは
であり、その中のＲ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは無置換低級シクロアルキル、および置換もしくは無置換低級ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、または-Ｌ６−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中のＬ６は結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は独立してＨ、置換もしくは無置換低級アルキル、および置換もしくは無置換低級シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換もしくは無置換低級アルキル、または置換もしくは無置換低級シクロアルキルであり；あるいは、
二つのＲ１０基は一緒になって５、６、７、もしくは８員複素環を形成することができ；あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって５、６、７、もしくは８員複素環を形成することができ；あるいは、
各Ｒ１１は独立してＨ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]
によって表される化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
Ａは、独立してＮもしくはＣＲ５から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（置換もしくは無置換アルキル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換シクロアルキル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換アルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換シクロアルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは無置換ヘテロ環）、Ｌ２−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、またはＬ２−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中でＬ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−（置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、その中で
Ｌ３は任意であり、これが存在するときは結合、任意の置換もしくは無置換アルキル、任意の置換もしくは無置換シクロアルキル、任意の置換もしくは無置換アルケニル、任意の置換もしくは無置換アルキニルであり；
Ｘは任意であり、これが存在するときは結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は任意であり、これが存在するときは結合、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換シクロアルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環であり；あるいは、
Ｌ３、ＸおよびＬ４は一緒になって窒素を含むヘテロ環を形成し；
Ｇは
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、または-Ｌ６−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中のＬ６は結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ９は独立してＨ、置換もしくは無置換低級アルキル、および置換もしくは無置換低級シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１０は独立してＨ、置換もしくは無置換低級アルキル、または置換もしくは無置換低級シクロアルキルであり；あるいは、
二つのＲ１０基は一緒になって５、６、７、もしくは８員複素環を形成することができ；あるいは、
Ｒ９およびＲ１０は一緒になって５、６、７、もしくは８員複素環を形成することができ；あるいは、
各Ｒ１１は独立してＨ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]
によって表される化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）の化合物は以下に示す式（Ｂ）：
[式中、
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５、もしくは６員シクロアルキル環であり;
各Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換もしくは無置換アルキル）、−Ｌａ−（置換もしくは無置換アルケニル）、−Ｌａ−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、または−Ｌａ−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中のＬａは結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは
であり、その中のＲ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは無置換低級シクロアルキル、および置換もしくは無置換低級ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；あるいは、
ＹおよびＲ１２は一緒になって４、５、もしくは６員ヘテロ環を形成する]
によって表される構造を有する化合物、並びに、その医薬的に許容される活性代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５、もしくは６員シクロアルキル環であり;
各Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換もしくは無置換アルキル）、−Ｌａ−（置換もしくは無置換アルケニル）、−Ｌａ−（置換もしくは無置換ヘテロアリール）、または−Ｌａ−（置換もしくは無置換アリール）であり、その中のＬａは結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは
Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；あるいは、
ＹおよびＲ１２は一緒になって４、５、もしくは６員ヘテロ環を形成する]
によって表される構造を有する化合物、並びに、その医薬的に許容される活性代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
さらにもしくは別の態様においてＧは、
から選択される。
さらにもしくは別の態様において
は、
から選択される。
さらにもしくは別の態様において、式（Ｂ）の化合物は以下に示す式（Ｃ）：
[式中、
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５、もしくは６員シクロアルキル環であり；
Ｒ１２はＨまたは低級アルキルであり；あるいは、
ＹおよびＲ１２は一緒になって４、５、もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｇは、
であり、その中のＲ６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは無置換低級シクロアルキル、および置換もしくは無置換低級ヘテロシクロアルキルから選択される]
によって表される構造式を有する化合物、並びに、その医薬的に許容される活性代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５、もしくは６員シクロアルキル環であり；
Ｒ１２はＨまたは低級アルキルであり；あるいは、
ＹおよびＲ１２は一緒になって４、５、もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｇは、
によって表される構造式を有する化合物、並びに、その医薬的に許容される活性代謝物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
さらにもしくは別の態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、もしくは式（Ｃ）のいずれかの「Ｇ」基は、分子の物理的および生物学的な性質を目的にあわせるために用いられるいかなる基である。そのような調整／修飾は、マイケル受容体の化学的反応性、酸性度、塩基度、親油性、溶解度および分子の他の物理的性質を調節する基を用いることにより達成される。Ｇへのそのような修飾により調節されている物理的および生物学的な性質には、ほんの一例として、マイケル受容基の化学的反応性、溶解度、インビボの吸収、およびインビボの代謝を高めることが含まれる。加えて、インビボの代謝にはほんの一例として、インビボＰＫの性質、非特異的な活性、ｃｙｐＰ４５０の相互作用に関連する潜在特性、薬と薬の相互作用の制御などが含まれ得る。さらにＧへの修飾は、ほんの一例として、インビボの血漿タンパク質、並びに脂質および組織分布への特異的および非特異的のタンパク質結合による調節を通して、化合物のインビボの有効性の調整を可能にさせる。
さらなる態様では、式（Ｄ）：
[式中、
Ｌａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、適宜置換された芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
Ｙは適宜置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはそれらの組み合わせであり；
ＺはＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、その中のｘは１もしくは２であり；並びに、
Ｒ６、Ｒ7、およびＲ８は独立してＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはそれらの組み合わせから選択される]
の構造を有する化合物である。
[式中、
Ｌａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、適宜置換された芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環であり；
Ｙは適宜置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはそれらの組み合わせであり；
ＺはＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、その中のｘは１もしくは２であり；並びに、
Ｒ６、Ｒ7、およびＲ８は独立してＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはそれらの組み合わせから選択される]
の構造を有する化合物である。
さらにもしくは別の態様において、ＬａはＯである。
さらにもしくは別の態様において、Ａｒはフェニルである。
さらにもしくは別の態様において、ＺはＣ（Ｏ）である。
さらにもしくは別の態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれはＨである。
別の態様において本明細書で提供されているのは、式（Ｄ）の化合物である。以下に示す式（Ｄ）：
[式中、
Ｌａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、その中のｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である]
によって表される化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、または医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
Ｌａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される適宜置換された基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、その中のｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成し；
Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは無置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である]
によって表される化合物、並びに、その医薬的に活性な代謝物、または医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグである。
いずれの、および全ての態様において、置換基は示した選択肢の部分集合の中から選択することができる。例えばある態様において、ＬａはＣＨ２、ＯまたはＮＨである。別の態様において、ＬａはＯまたはＮＨである。さらに別の態様において、ＬａはＯである。
ある態様において、Ａｒは置換もしくは無置換アリールである。別の態様において、Ａｒは６員アリールである。さらに別の態様において、Ａｒはフェニルである。
ある態様において、ｘは２である。別の態様において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、またはＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。さらに別の態様において、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
ある態様において、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成する。別の態様において、Ｒ７およびＲ８のそれぞれはＨであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって結合を形成する。
ある態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−N（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（５または６員ヘテロアリール）。別の態様において、Ｒ６はＨ、置換もしくは無置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｎ原子を１つまたは２つ含む、５または６員ヘテロアリール）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｎ原子を１つまたは２つ含む、５または６員ヘテロシクロアルキル）である。
ある態様において、Ｙはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、４、５、６、もしくは７員シクロアルキル、および４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、５もしくは６員シクロアルキル、およびＮ原子を１つまたは２つ含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルから選択される適宜置換された基である。別の態様において、Ｙは５もしくは６員シクロアルキル、またはＮ原子を１つまたは２つ含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキルである。
様々な置換基の記号についての上で記載されているいずれの基の組み合わせについてもここでは意図されている。本明細書で提供されている化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定で、周知の手法により合成できる化合物、並びに本明細書で示された化合物を提供するために、当業者によって選択可能であると理解されている。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）の化合物のさらなる態様として、これらに限定されないが、以下から成るグループ：
から選択された化合物が含まれる。
さらに別の態様において、本明細書で提供されている化合物は、以下：
から選択される。
ある形態において、本明細書で提供されているのは、
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）；
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）；
１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）；
Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）；および、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）
の中から選択される化合物である。
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）；
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）；
１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）；
Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）；および、
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）
の中から選択される化合物である。
本明細書の中でそれらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者が選び得る。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物は、不可逆的にＢｔｋを阻害することができ、およびブルートンチロシンキナーゼ依存性の、またはブルートンチロシンキナーゼを介した、症状もしくは疾患（癌、自己免疫および他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されない）に羅患している患者の治療のために使用され得る。
（化合物の製造）
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの化合物は、当業者に周知である標準的な合成技術を用いて、または本明細書に記載されている方法と組み合わせて周知技術である方法を用いて合成され得る。加えて、本明細書で示している溶媒、温度および他の反応条件は、当業者にによって変化してよい。さらなる指針として、以下の合成方法も利用され得る。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの化合物は、当業者に周知である標準的な合成技術を用いて、または本明細書に記載されている方法と組み合わせて周知技術である方法を用いて合成され得る。加えて、本明細書で示している溶媒、温度および他の反応条件は、当業者にによって変化してよい。さらなる指針として、以下の合成方法も利用され得る。
反応は、本明細書に記載されている化合物を提供するために連続した形で用いてもよく、あるいは、断片を合成し、本明細書に記載されている、および／または周知技術である方法により続いて結合させてもよい。
（求核試薬との求電子試薬の反応による共有結合の形成）
本明細書に記載されている化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために、様々な求電子試薬または求核試薬を用いて修飾され得る。「共有結合およびその前駆体の例」という表題の表１は、選択された共有結合および前駆官能基の例を示し、それらは求電子試薬および求核試薬の利用可能な組み合わせの多様性をもたらし、それに対する誘導として使用され得る。前駆官能基は、求電子性基および求核基として示されている。
表１：共有結合およびその前駆体の例
本明細書に記載されている化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために、様々な求電子試薬または求核試薬を用いて修飾され得る。「共有結合およびその前駆体の例」という表題の表１は、選択された共有結合および前駆官能基の例を示し、それらは求電子試薬および求核試薬の利用可能な組み合わせの多様性をもたらし、それに対する誘導として使用され得る。前駆官能基は、求電子性基および求核基として示されている。
表１：共有結合およびその前駆体の例
（保護基の利用）
記載されている反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は最終産物として得られることが望まれるところ、反応におけるそれらの不必要な関与を回避するために、反応性の官能基を保護する必要があり得る。保護基は、それが除去されるまで、部分的にまたは全ての反応性の部分をブロックするため、そしてそのような基が化学反応で関与することを妨げるために用いられる。一つの態様において、それぞれの保護基は異なる方法によって除去可能である。全く異なる反応条件において切断された保護基は、特異的除去の必要条件を満たす。保護基は酸、塩基、および水素化分解によって除去可能である。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルのような基は酸に不安定であり、また水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、および塩基不安定性Ｆｍｏｃ基によって保護されるアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバミン酸塩のように酸に不安定な基、または酸塩基のいずれにも安定だが加水分解で除去可能なカルバミン酸によってブロックされたアミンの存在下で、以下に限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルのような、塩基に不安定な基によりブロックされ得る。
記載されている反応において、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は最終産物として得られることが望まれるところ、反応におけるそれらの不必要な関与を回避するために、反応性の官能基を保護する必要があり得る。保護基は、それが除去されるまで、部分的にまたは全ての反応性の部分をブロックするため、そしてそのような基が化学反応で関与することを妨げるために用いられる。一つの態様において、それぞれの保護基は異なる方法によって除去可能である。全く異なる反応条件において切断された保護基は、特異的除去の必要条件を満たす。保護基は酸、塩基、および水素化分解によって除去可能である。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルのような基は酸に不安定であり、また水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、および塩基不安定性Ｆｍｏｃ基によって保護されるアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、t−ブチルカルバミン酸塩のように酸に不安定な基、または酸塩基のいずれにも安定だが加水分解で除去可能なカルバミン酸によってブロックされたアミンの存在下で、以下に限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルのような、塩基に不安定な基によりブロックされ得る。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分も、加水分解で除去可能な保護基であるベンジル基などによりブロックされ、一方で塩基に不安定な基であるＦｍｏｃなどにより、酸と水素結合可能なアミノ基はブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は本明細書で例示された単純なエステル化合物に変換することにより保護され得るか、またはそれらは酸化的に除去可能な保護基である２、４−ジメトキシベンジルなどによりブロックされ、一方で共存するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバミン酸によりブロックされ得る。
アリールブロック基は、酸および塩基の保護基の存在下で有用である。というのも、前者は安定であり、その後に金属またはｐｉ酸触媒により除去され得るからである。例えば、アリールブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバミン酸塩または塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応により脱保護され得る。保護基の別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂がある。残基が樹脂に結合されている限り、その官能基はブロックされて反応することができない。いったん樹脂から遊離されれば、官能基は反応することができる。
典型的なブロック／保護基は：
から選択される。
他の保護基、さらに保護基の生成およびそれらの除去が適用可能な技術の詳細な説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 および Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994 に記載されており、それらは全体が参照されることにより本明細書で援用されている。
（化合物の合成）
ある特定の態様において本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているチロシンキナーゼ阻害剤化合物の製法および使用方法である。ある特定の態様において本明細書に記載されている化合物は、以下の合成反応式を用いて合成することができる。化合物は、適切な代替出発物質を用いて、以下で記載されているものと類似する方法論を用いることにより合成され得る。
ある特定の態様において本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているチロシンキナーゼ阻害剤化合物の製法および使用方法である。ある特定の態様において本明細書に記載されている化合物は、以下の合成反応式を用いて合成することができる。化合物は、適切な代替出発物質を用いて、以下で記載されているものと類似する方法論を用いることにより合成され得る。
本明細書に記載されているのは、チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物であるＢｔｋなど、およびそれらの製剤プロセスがである。また、そのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝物および医薬的に許容されるプロドラッグが本明細書に記載されている。そのような化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に活性な代謝物もしくは医薬的に許容されるプロドラッグを少なくとも一つ含む医薬組成物が提供されている。
本明細書に記載されている化合物の合成に用いられる出発物質は合成され得るか、または以下に限定されないが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California)、または Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) のような商業的供給源から得ることができる。本明細書に記載されている化合物、および他の関連する化合物で異なる置換基を有するものは、当業者に周知な技術および材料を用いることにより合成することができ、それらは例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) などに記載されており、いずれも全体が引例として援用されている。本明細書に記載されている化合物の他の合成方法は、国際特許公開番号ＷＯ０１／０１９８２９０１、Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690 の中で見出すことができる。本明細書で開示されている化合物の製剤に関する一般的な方法は、その分野で知られている反応から得られる、そして、その反応は本明細書で提供されている式に見られる、様々な部分の導入のために当業者に認識されているであろう適切な試薬および条件の使用によって、修飾され得る。ガイドとして、以下の合成方法が利用され得る。
反応の生成物は必要に応じて、以下に限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術によって単離され、また精製され得る。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の方法を用いることにより特徴付けられ得る。
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている合成方法を用いることにより単一異性体または異性体混合物として製造され得る。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれかの化合物の製造の合成アプローチ非限定の例は、反応式Ｉで示されている。
市販の１Ｈ−ピラゾロ[３、４−ｄ]ピリミジン−４−アミンのハロゲン化は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）の化合物の合成への移行を提供する。一つの態様において、１Ｈ−ピラゾロ[３、４−ｄ]ピリミジン−４−アミンはＮ−ヨードコハク酸アミドで処理され、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３、４−ｄ]ピリミジン−４−アミンを供給する。続いて３−ヨード１Ｈ−ピラゾロ[３、４−ｄ]ピリミジン−４−アミンで、金属触媒によるクロスカップリング反応が行わる。一つの態様において、塩基性条件下で適当に置換されたフェニルボロン酸のパラジウム介在性クロスカップリングは、中間体２を構成する。中間体２はＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（これに限らないが、一例として）とカップルされ、ミツノブ反応を経てＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）で保護される中間体３を供給する。酸による脱保護後、これらに限定されないが酸塩化物、例えばこれらに限定されないが塩化アクリロイルなどとカップリングして、合成は完了し、化合物４が供給される。
本明細書に記載されている合成方法、並びにそれらの周知技術を用いることにより、本明細書で開示されているチロシンキナーゼ阻害剤は、高い収率および純度で得られる。本明細書で開示されている方法により製造された化合物は、従来の周知な方法により精製されており、それらは例えばろ過、再結晶化、クロマトグラフィー、蒸留、およびそれらの組み合わせなどである。
様々な置換基の記号についての上で記載されているいずれの基の組み合わせについてもここでは意図されている。本明細書で提供されている化合物の置換基および置換パターンは、当該技術分野の通常の技術の一つを選択して、化学的に安定で、周知の手法により合成できる化合物、並びに本明細書で示された化合物を提供できると理解されている。
（化合物のさらなる形態）
本明細書で開示されている化合物は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を有する。本明細書に記載されている化合物について述べられているとき、特にことわりが無ければ、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が含まれ、並びにこれらの一般的な式の範囲内に収まる、全ての特定の化合物を意味することが理解されている。
本明細書で開示されている化合物は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの構造を有する。本明細書に記載されている化合物について述べられているとき、特にことわりが無ければ、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が含まれ、並びにこれらの一般的な式の範囲内に収まる、全ての特定の化合物を意味することが理解されている。
本明細書に記載されている化合物は、一以上の立体中心を持ち、またそれぞれの中心はＲもしくはＳ立体配置に存在し得る。本明細書で示されている化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの全ての形が含まれ、並びにそれらの適切な混合物も含まれる。必要に応じて、当該技術分野で周知の方法であるキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体分離などから、立体異性体を得ることができる。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的違いに基づき、周知な方法であるクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、個々のジアステレオマーに分離できる。一つの態様においてエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーカラムにより分離できる。他の態様においてエナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えばアルコール）の反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解）ことで分離できる。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含む、そのような異性体の全ては、本明細書に記載されている組成物の一部であると見なされる。
本明細書に記載されている方法および製剤には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、または本明細書に記載されている化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの化合物で同じ種類の活性を有する活性代謝物の使用が含まれる。ある状況において、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で示されている化合物の範囲内で含まれている。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和物の中、並びに医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などを加えた溶媒和物の形で存在することができる。本明細書で示されている化合物の溶媒和物の形も、本明細書で開示するために、また検討されている。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の酸化されていない形は、これらに限定されないが、硫黄、硫黄二酸化物、トリフェニルホスフィン、リチウム水酸化ホウ素、ナトリウム水酸化ホウ素、リン三塩化物、三臭化物、などの還元剤で、これらに限定されないが、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなどの不活性有機溶媒中、０から８０℃で処理して、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから製造することができる。
ある態様において本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして製造される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬を指す。プロドラッグはしばしば有用である、というのもある状況では、それらは親薬物より投与しやすい可能性があるからである。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であり、一方の親はそうでない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物における改善された溶解度を有し得る。限定はしないが、プロドラッグの例は本明細書に記載されている化合物であり、水溶性が移動度にとって有害である場合に、細胞膜の通過を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、いったん水溶性が有益な細胞の中に入ってしまえば、活動実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例として、ペプチドが代謝され活性部位が現れる酸性基と結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）があり得る。ある特定の態様においてインビボで投与すると、プロドラッグは化学的に変えられ、生物学的、医薬的または治療的に活性のある化合物となる。ある特定の態様においてプロドラッグは、生物学的に、医薬的にまたは治療的に活性のある化合物に対して、一以上のステップまたはプロセスを経て、酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するために、医薬的に活性な化合物は、それによりインビボの投与で活性化合物が再生されるように、修飾される。プロドラッグは、副作用または毒性を遮断するため、薬のフレーバーを改善するため、または薬の他の特性もしくは性質を変えるために、薬の代謝安定性、または輸送特性を変えることを意図できる。薬力学プロセスおよび薬のインビボ代謝に関する知識のおかげで、当業者は、いったん医薬的に活性化合物を知れば化合物のプロドラッグを作ることができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 を参照）。
本明細書で記載されている化合物のプロドラッグの形、そのプロドラッグは本明細書に記載の誘導体を産生するためにインビボで代謝されるのだが、それは特許請求の範囲の範囲内に含まれている。ある場合に、本明細書で記載されている化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグとなり得る。
プロドラッグはしばしば有用である、というのもある状況では、それらは親薬物より投与しやすい可能性があるからである。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能であり、一方の親はそうでない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物における改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、修飾因子の特定部位組織への薬輸送を高めるために、可逆的な薬誘導体として作られ得る。ある態様においてプロドラッグの意図は、水溶性の効果を高めることである。例えば以下を参照、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; および、 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 は全体により本明細書で全てが援用されている。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の芳香族環部分の部位は、多様な代謝反応に影響されることが可能で、それ故に芳香族環構造の適切な置換基、ほんの一例だがハロゲンなど、を取り込むことによってこの代謝経路を減少、最小化、または除去することができる。
本明細書に記載されている化合物には、同位体で標識された化合物で、本明細書で示されている多様な式および構造の中で列挙されているのと同一であるが、一以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に取って換わるという事実を有するものが含まれる。本化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれ、それぞれに２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが含まれる。本明細書に記載されているある同位体で標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素すなわち２Ｈのような同位体による置換は、より強い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、または必要な投与量の減少をもたらす、ある治療上の利点を提供することができる。
付加的なもしくはさらなる態様において本明細書に記載されている化合物は、代謝物を産生するため、治療が必要な生物への投与によって代謝され、それはその後に目的の効果を引き起こすために用いられ、その効果には目的の治療効果が含まれる。
本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される塩として形成され、および／または用いられ得る。医薬的に許容される塩の種類には、これらに限定されないが、以下：
（１）化合物の遊離塩基形を医薬的に許容される：無機酸である塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、など；
または、有機酸である酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などと反応させることにより形成される酸付加塩；
（２）塩は、親化合物に酸性プロトンが存在する場合、それが金属イオンであるアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンにより取って換わるとき形成される；または、有機塩基と配位して形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
（１）化合物の遊離塩基形を医薬的に許容される：無機酸である塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、など；
または、有機酸である酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などと反応させることにより形成される酸付加塩；
（２）塩は、親化合物に酸性プロトンが存在する場合、それが金属イオンであるアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンにより取って換わるとき形成される；または、有機塩基と配位して形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、などが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
医薬的に許容される塩の対応する対イオンは、多様な方法を用いて分析され、および同定され得て、それにはこれらに限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分光学、質量分析、またはそれらのいずれの組み合わせが含まれる。
塩は、以下の技術の少なくとも一つを用いて回収される：ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒蒸発、または、水溶液の場合に凍結乾燥。
理解されるべきことは、医薬的に許容される塩への言及には、それらの溶媒付加形または結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることである。溶媒和物は溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、そして医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などによる結晶化のプロセスを通して形成し得る。水和物は溶媒が水のときに形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールのときに形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセスを通して便利に製造または形成できる。加えて、本明細書で提供されている化合物は、非溶媒和物形並びに溶媒和物形の中で存在し得る。本明細書で提供されている化合物および方法の目的に関して、一般に、溶媒和物形は非溶媒和物形と同等であると見なされる。
理解されるべきことは、塩への言及には、それらの溶媒付加形または結晶形、特に溶媒和物または多形体が含まれることである。溶媒和物は溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、そしてしばしば医薬的に許容される溶媒である水、エタノール、などによる結晶化のプロセスを通して形成し得る。水和物は溶媒が水のときに形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールのときに形成される。多形体には、化合物の同じ組成物成分を有する異なる結晶充填構造が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。多様な要因、例えば再結晶化溶媒、結晶化率、および保管温度が、単結晶形が占めることを引き起こし得る。
本明細書に記載されている化合物は、多様な形であり得て、以下に限定されないが、非晶形、製粉された形およびナノ微粒子形が含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物には、結晶形が含まれ、これは多形体としても知られている。多形体には、化合物の同じ組成物成分を有する異なる結晶充填構造が含まれる。多形体は通常、異なるＸ線回折図形、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。多様な要因、例えば再結晶化溶媒、結晶化率、および保管温度が、単結晶形が占めることを引き起こし得る。
医薬的に許容される塩、多形体および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、様々な技術を用いて達成され得て、それらにはこれらに限定されないが、熱解析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡使用が含まれる。熱解析方法は、熱化学分解または熱力学的プロセスを扱い、多形転移が含まれるがこれに限定されることはなく、そしてそのような方法は、多形層同士の関係を分析する、重量損失を決定する、ガラス転移温度を見つける、または賦形剤適合性研究のために用いられる。そのような方法には、これらに限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに熱重量および赤外分析（Thermogravi-metric and Infrared analysis）（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。Ｘ線回折方法には、これらに限定されないが、単結晶、および粉末回折計、およびシンクロトロン放射源が含まれる。用いられている多様な分光技術には、これらに限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体状態）が含まれる。多様な顕微鏡使用技術には、これらに限定されないが、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）とともに用いる走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸ（気体または水蒸気雰囲気の中）とともに用いる環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡、およびラマン顕微鏡が含まれる。
明細書を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者によって選ばれ得る。
（医薬組成物／製剤）
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に用いることのできる、製剤にするプロセスを促進する、賦形剤および補助剤のような一以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来方法によって製剤され得る。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。いずれの周知技術、担体、および賦形剤は、技術的に適したおよび理解されたものとして用いられ得る。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 、および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)の中で見出すことができ、これらは全体により本明細書で援用されている。
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に用いることのできる、製剤にするプロセスを促進する、賦形剤および補助剤のような一以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来方法によって製剤され得る。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。いずれの周知技術、担体、および賦形剤は、技術的に適したおよび理解されたものとして用いられ得る。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 、および Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)の中で見出すことができ、これらは全体により本明細書で援用されている。
本明細書で用いられる医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物である例えば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物などと、他の化学的成分である担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの混合物をを指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。本明細書で提供されている治療法または使用方法を実行するに際して、本明細書に記載されている化合物の治療上の有効量は、治療が必要な疾患、障害、または症状を有する哺乳類に対して医薬組成物の形で投与される。望ましくは、哺乳類はヒトである。治療上の有効量は、疾患の重症度、患者の年齢および相対的な健康状態、用いられている化合物の効力および他の要因によって大いに変わり得る。化合物は、単独、または混合物の成分として、一以上の治療薬の組み合わせで用いることができる。
ある特定の態様において、組成物には一以上のｐＨ調整剤または緩衝剤も含まれ得て、それには、酸である酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸など；塩基である水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタン；並びに緩衝剤であるクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムが含まれる。そのような酸、塩基および緩衝剤には、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量が含まれている。
他の態様において組成物にはまた、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするために必要な量の、一以上の塩が含まれ得る。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩の陰イオンを有するものが含まれ；適した塩には塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
本明細書で用いられる用語「医薬配合剤」は、一以上の活性成分の混合または合成によって生じ、並びに活性成分の固定配合剤および非固定（non−fixed）配合剤の両方が含まれる生産物を意味する。用語「固定配合剤」は、活性成分である例えば本明細書に記載されている化合物および共薬剤が、単一体または単一用量の形で両方とも患者に対して同時に投与されることを意味する。用語「非固定（non−fixed）配合剤」は、活性成分である例えば本明細書に記載されている化合物および共薬剤が、特定の制限時間の介入もなく、別個の存在として同時に、一斉にまたは連続して患者に投与されることを意味し、そのような投与は患者の体内で二つの化合物の有効な量を提供する。後者はカクテル療法、例えば三以上の活性成分の投与にもあてはまる。
本明細書に記載されている医薬製剤は、患者に対して複数の投与経路により投与することができ、それにはこれらに限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、または経皮性の投与経路が含まれる。本明細書に記載されている医薬製剤には、これらに限定されないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、粉末、即時放出剤、放出制御剤、急速溶解剤、錠剤、カプセル、丸剤、除放性製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出剤および放出制御剤の混合剤が含まれる。
本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、従来方法により製造され得て、それらのほんの一例として、従来手法による混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、糊状化、乳化、カプセル化、封入または圧縮のプロセスなどがある。
医薬組成物には、本明細書に記載されている化合物の少なくとも一つが含まれ、例えば活性成分が遊離酸もしくは遊離塩基の形、または医薬的に許容される塩の形である、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物である。加えて、本明細書に記載されている方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても知られている）、並びに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用が含まれる。ある状況で化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書で示されている化合物の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される溶媒である水、エタノールなどを加えた、非溶媒和物並びに溶媒和物の形で存在することができる。本明細書で示されている化合物の溶媒和物の形もまた、本明細書で開示されていると考えられる。
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完了した薄い膜における泡、または一般的に処理障害をもたらし得る処理の際の発泡を減少させる。代表的な消泡剤には、シリコーンエマルションまたはソルビタンセスキオレエートが含まれる。
「抗酸化物質」には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが含まれる。ある特定の態様において、抗酸化物質は必要なときに化学的安定性を高める。
ある特定の態様において本明細書で提供されている組成物には、微生物活動を阻害する一以上の保存料もまた含まれ得る。適した保存料には、水銀を含む物質である、メルフェンおよびチオメルサール；安定な二酸化塩素など；並びに四級アンモニウム化合物である、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどが含まれる。
本明細書に記載されている製剤は、抗酸化物質、金属キレート剤、チオールを含む化合物および他の一般的な安定化剤によって益を受け得る。そのような安定化剤の例には、これらに限定されないが：（ａ）約０．５％から約２％（Ｗ／Ｖ）グリセロール、（ｂ）約０.１％から約１％（Ｗ／Ｖ）メチオニン、（ｃ）約０.１％から約２％（Ｗ／Ｖ）モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０.０１％から約２％（Ｗ／Ｖ）アスコルビン酸、（ｆ）０.００３％から約０.０２％（Ｗ／Ｖ）のポリソルベート８０、（ｇ）０.００１％から約０.０５％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛のような二価陽イオン；あるいは、（ｎ）これらの組み合わせ、が含まれる。
「結合剤」は結合力のある質を分け与え、そして例えば、アルギン酸およびそれらの塩；セルロース誘導体であるカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メソセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルーセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））など；微結晶性ブドウ糖；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、糖であるスクロース（例えばディパック（Dipac）（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばキシリタブ（Xylitab）（登録商標））、およびラクトースなど；天然または人工ゴムであるアカシア、トラガント、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール皮（isapol husks）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン、ビーガム（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
「担体」または「担体材料」は、薬剤学で一般に用いられているいずれの賦形剤も含み、並びに本明細書で開示されている化合物である例えば、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物との適合性、および望ましい剤形の放出特性性質に基づいて選択されべきである。代表的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが含まれる。「医薬的に相溶性のある担体材料」には、これらに限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、セルロースおよび結合セルロース、糖であるステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが含まれ得る。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; および、 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) を参照。
「分散剤」および／または「粘性調節剤」には、液体媒体中の薬の拡散および均一性、または造粒法、もしくは混合法をコントロールする物質が含まれる。ある態様においてこれらの薬剤は、基質のコーティングまたは侵食の有効性も促進する。代表的な拡散促進剤／分散剤には、以下が含まれる。例えば親水性ポリマー、電解液、ツウィーン（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはプラスドン（登録商標）として知られている）、および炭水化物分散剤である例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、およびＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレン酸化物およびホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えばプルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）でありそれは、エチレン酸化物およびプロピレン酸化物のブロック共重合体である）；並びにポロキサミン（例えばテトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られているが、それは四官能性ブロック共重合体でありエチレンジアミンにプロピレン酸化物およびエチレン酸化物を逐次付加して生じる（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー（Parsippany）、Ｎ.Ｊ.）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコールであり、例えばポリエチレングリコールは約３００から約６０００、もしくは約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサンおよびこれらの組み合わせを有することができる。可塑剤であるセルロースまたはトリエチルセルロースもまた、分散剤として用いることができる。リポソーム分散液および自己乳化分散液の中で特に有用である分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびイソプロピルミリスチン酸である。
一以上の侵食促進剤と一以上の拡散促進剤の調合剤も、本組成物として用いることができる。
用語「希釈剤」は、送達の前に目的化合物を希釈するために用いられる化学化合物を指す。希釈剤は化合物を安定化させるためにも用いることができる、というのもそれらはより安定な環境を提供できるからである。塩が溶解した緩衝液（それはｐＨの調節または維持も提供できる）は、技術的に希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩水溶液を含むがこれに限定されない。ある特定の態様において、希釈剤は圧縮を促進するか、またはカプセル充填をするため同種混合物の十分なバルクを作り出すために、組成物のバルクを増加させる。そのような化合物には、例えばラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、微結晶性セルロースであるアビセル（登録商標）；第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮性糖であるディパック（Di−Pac）（登録商標）（アムスタール（Amstar））；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解された穀類固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト、などが含まれる。
用語「崩壊する」には、胃腸液に触れたときの、剤形の溶解および分散の両方が含まれる。「崩壊剤」は、物質の崩壊または分解を促進する。崩壊剤の例にはデンプン、例えば天然デンプンであるトウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Promogel）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）、セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えばアビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Vivacel）（登録商標）、ミンティア（Ming Tia）（登録商標）、およびソルカフロク（Solka−Floc）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマーであるクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸塩であるアルギン酸ナトリウム、粘土であるビーガム（Veegum）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿、界面活性剤、樹脂である陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム、などが含まれる。
「薬剤吸収」または「吸収」は典型的に薬剤が、薬剤を投与した部位から障害を越えて、血管、または作用部位に入る移動プロセスで、例えば薬剤が胃腸管から門脈またはリンパ系に入ることなどを指す。
「腸溶コーティング」は、胃において実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸では薬剤の溶解、および放出をする物質である。一般的に、腸溶コーティングはポリマー材料を含み、それは胃の低いｐＨ環境で放出を抑制するが、より高いｐＨであり典型的にはｐＨ６から７でイオン化し、そしてそれ故に、小腸または結腸では十分に溶解して本明細書の活性薬剤を放出する。
「侵食促進剤」には、胃腸液における特定物質の侵食を調節する材料が含まれる。侵食促進剤は、当業者に一般的に知られている。代表的な侵食促進剤には、例えば親水性ポリマー、電解液、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸などが含まれる。
「増量剤」には、ラクトース、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などの化合物が含まれる。
本明細書に記載されている製剤において有用である「香味料」および／または「甘味料」には、例えばアカシアシロップ、アセルフェームＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（マグナスイート（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Prosweet）（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ-フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑、キシリトール、またはこれらの香料成分のいずれの組み合わせ、例えばアニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリノキ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が含まれる。
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または摩擦を予防、減少、または阻害する化合物である。典型的な滑沢剤には、例えばステアリン酸、水酸カルシウム、タルク、ステアリルフメラートナトリウム、炭水化物である鉱油または硬化大豆油（ステロテックス（登録商標））のような硬化植物油、高級脂肪酸、並びにそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩であるアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロウェト（Stearowet）（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコールであるカルボワックス（登録商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイド状ケイ素であるシロイド（登録商標）、カボジル（登録商標）、デンプンであるトウモロコシデンプン、シリコン油、界面活性剤などが含まれる。
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流で吸収された血清１ｍｌ、１ｄｌ、または１ｌに対する治療上の薬剤を、典型的にｍｇ、μｇ、またはｎｇによって測定された、血清または血漿中濃度で説明する。本明細書で用いられる測定可能な血漿濃度は、典型的にｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌによって測定されている。
「薬力学」は、作用部位における薬剤濃度と比較して観察された生物学的反応を決定する要因を指す。
「薬物動態」は、作用部位における適切な薬剤濃度の達成および維持を決定する要因を指す。
「可塑剤」は、マイクロカプセル化物質または被膜コーティングを軟化させて、それらをより脆くするために用いられる化合物である。適した可塑剤には、例えばポリエチレングリコールであるＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、並びにトリアセチンが含まれる。ある態様において可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能できる。
「可溶化剤」には、トリアセチン、トリエチルクエン酸、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（sodium doccusate）、ビタミンＥＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物が含まれる。
「安定化剤」には、いずれの抗酸化剤、緩衝剤、酸、保存料などの化合物が含まれる。
本明細書で用いられる「定常状態」とは、一投与間隔内で、投与される薬剤の量が除去される薬剤の量と等しくなり、血漿薬剤暴露量がプラトーまたは一定となるときである。
「懸濁化剤」には、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは分子量約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００を有することができる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどの化合物が含まれる。
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム（sodium docusate）、ツウィーン６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドの共重合体、例えばプルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）、などの化合物が含まれる。他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（polyoxyethylene fatty acid glycerides）および植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。ある態様において界面活性剤は、物理的な安定性を高めるために、または他の目的のために含まれ得る。
「増粘剤」には、例えばメチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびこれらの組み合わせが含まれる。
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ドクサートナトリウム（sodium docusate）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（sodium doccusate）、トリアセチン、ツウィーン８０、ビタミンＥＴＰＧＳ、アンモニウム塩など化合物が含まれる。
（投薬形態）
本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、または筋肉内）、バッカル、鼻腔内、直腸または経皮性の投与経路が含まれる、いずれかの従来方法を経て投与される患者のために製剤することができる。本明細書で用いられる用語「患者」は、動物、望ましくはヒトおよびヒト以外を含む哺乳類、を意味する語として用いられている。患者（ｐａｔｉｅｎｔ、およびｓｕｂｊｅｃｔ）の用語は、どちらも同じように用い得る。
本明細書に記載されている組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、または筋肉内）、バッカル、鼻腔内、直腸または経皮性の投与経路が含まれる、いずれかの従来方法を経て投与される患者のために製剤することができる。本明細書で用いられる用語「患者」は、動物、望ましくはヒトおよびヒト以外を含む哺乳類、を意味する語として用いられている。患者（ｐａｔｉｅｎｔ、およびｓｕｂｊｅｃｔ）の用語は、どちらも同じように用い得る。
さらに、本明細書に記載されている医薬組成物に含まれる式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物は、以下のいずれの適した剤形にも製剤することができ、それらに限定されない。それらは、経口水性分散剤、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁化剤などであり、治療患者による経口摂取には固体経口剤、エアロゾル、放出制御剤、すぐに溶ける製剤、発泡性製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、徐放性製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに即時放出剤および放出制御剤の混合がある。
経口薬剤は、一以上の固体賦形剤と一以上の本明細書に記載されている化合物を混合し、生じた混合物を適宜粉砕し、そして錠剤または糖衣錠の芯を得るため、必要に応じて適した補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することにより、得ることができる。適した賦形剤には、例えば糖のような賦形剤でラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；セルロース製剤である例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；並びに他のポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどが含まれる。必要に応じて崩壊剤である、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天など、またはアルギン酸もしくはこの塩であるアルギン酸ナトリウムなどが加えられ得る。
糖衣錠の芯は、適したコーティングが提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液で、適宜アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、並びに／あるいは二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒、または溶媒の混合物を含み得るものが用いられる可能性がある。活性化合物用量の配合剤で異なるものを同定または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに染料または顔料が付加され得る。
経口的に用いることのできる薬剤には、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン、および可塑剤であるグリセロールまたはソルビトール製などの軟性な封入カプセルが含まれる。押し込み式カプセルには活性成分が、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルク、もしくはマグネシウムステアレートのような滑沢剤、および任意の安定化剤と混合して含まれ得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、適した液体である脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの中で、溶解または懸濁し得る。さらに、安定化剤も加えられ得る。全ての経口投与の製剤は、そのような投与における適切な投与量とすべきである。
ある態様において、本明細書で開示されている固形剤型は、錠剤（懸濁錠剤、早く溶ける錠剤、噛んで分解する錠剤、すぐに分解する錠剤、発泡性の錠剤、またはカプレットが含まれる）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、重要でない粉末、または発泡性粉末が含まれる）、カプセル（軟性および硬性の両方のカプセルを含み、例えば動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣで作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）、固体分散剤、固体溶液、生体内分解性の剤形、放出制御剤、パルス放出する剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形があり得る。他の態様において、医薬製剤は粉末の形である。さらに他の態様において、医薬製剤は錠剤の形であり、早く溶ける錠剤を含むがこれに限定されない。付加的に、本明細書に記載されている医薬製剤は単一カプセルとして、または複数のカプセル剤形に含まれて投与され得る。ある態様において医薬製剤は、２つ、３つ、４つのカプセルまたは錠剤により投与される。
ある態様において、固形剤型である例えば錠剤、発泡性の錠剤、およびカプセルは、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子に、一以上の医薬的な賦形剤を混合することにより製剤され、バルクブレンド組成物を形成する。これらのバルクブレンド組成物の同種について言及するとき、それは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子が、組成物の中で均等に分散されて、故に組成物がたやすく同じくらいの有効な単位の剤形である錠剤、丸剤、およびカプセルなどに細分され得ることを意味している。個々の単一投与はまた、被膜コーティングも含み、それは経口摂取により、または希釈剤を介して分解する。これらの製剤は、従来の薬学的技術により製造することができる。
従来の薬学的技術には、例えば一つのまたは組み合わせによる以下の方法：（１）乾式複合化法、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式もしくは非水性造粒法、（５）湿式造粒法、または（６）融合が含まれる。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照。他の方法には、例えば吹き付け乾燥、パンコーティング、溶融粒状化、粒状化、流動床吹き付け乾燥またはコーティング（例えば、ヴルスターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー法、錠剤化、押し出し法などが含まれる。
本明細書に記載されている医薬的な固形剤型には、本明細書に記載されている化合物、および一以上の医薬的に許容される添加剤で混合可能な担体、結合剤、増量剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、またはこれらの一以上の組み合わせが含まれ得る。また他の形態において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)、に記載されているような標準のコーティング手順を用い、膜コーティングは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の製剤のまわりにされている。一つの態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子のいくらか、もしくは全部がコーティングされている。別の態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子のいくらか、もしくは全部がマイクロカプセル化されている.さらに別の態様では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子は、マイクロカプセル化されてなく、またコーティングされていない。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した担体には、これらに限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが含まれる。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した増量剤には、これらに限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などが含まれる。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を固体剤形マトリックスから可能なかぎり効果的に放出するため、特に剤形が結合剤により圧縮されているときに、製剤に崩壊剤がしばしば用いられる。崩壊剤は、水分が剤形に吸収されるときの膨張または毛細管現象によって、剤形マトリックスの破壊に役立つ。本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した崩壊剤には、これらに限定されないが、天然デンプンであるトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Promogel）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）、セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えばアビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Vivacel）（登録商標）、ミンティア（Ming Tia）（登録商標）、およびソルカフロク（Solka−Floc）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマーであるクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩であるアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘土であるビーガム（Veegum）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、樹脂である陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
結合剤は、固体経口剤形の製剤に接着性を分け与える：それらは、粉末充填カプセル製剤において、柔らかいもしくは硬い殻のカプセルに充填され得るプラグ形成を助け、並びに錠剤製剤において、圧縮後に錠剤が損なわれないことを確実にし、および圧縮または充填段階より前に、均一に混合することを保証するのに役立つ。本明細書に記載されている固形剤型の結合剤に用いる適した材料には、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メソセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメルロースＵＳＰフォーマコート−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（アコート（Aqoate）ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルーセル（登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファデンプン、トラガント、デキストリン、糖であるスクロース（例えば、ディパック（Dipac）（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、キシリタブ（Xylitab）（登録商標））、ラクトース、天然または合成ゴムであるアカシア、トラガント、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール皮（isapol husks）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、およびポビドン（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、ビーガム（Veegum）（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
一般に、結合剤の割合が２０から７０％であるものは、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に用いられる。結合剤を使用する割合は、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または自身が中程度の結合剤としてふるまうことができる増量剤のような他の賦形剤の使用かどうかによって、錠剤製剤で異なる。当該技術に熟達した考案者は、製剤における結合剤の割合を決定することができるが、錠剤製剤では結合剤を使用する割合は７０％までが一般的である。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した滑沢剤または流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩であるアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ワックス、ステアロウェト（Stearowet）（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールであるカルボワックス（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、グリセリンパルミトステアラート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した希釈剤には、これらに限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが含まれる。
用語「不水溶性希釈剤」は、医薬品の製剤に用いられる典型的な化合物を表し、それらは例えばリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、修飾デンプンおよび微結晶性セルロース、並びにミクロセルロース（例えば約０.４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばアビセル、粉末セルロース）、並びにタルクである。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した湿潤剤には、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四級アンモニウム化合物（例えばポリクアット１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウムステアレート、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳなどが含まれる。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した界面活性剤には、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキサイドもしくはプロピレンオキサイドの共重合体、例えばプルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが含まれる。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した懸濁化剤には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは約３００から約６０００、もしくは約３３５０から約４０００、もしくは約７０００から約５４００の分子量を有し得る、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴムである例えばトラガントゴムおよびアカシアゴム、グアーガム、キサンタンゴムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体である例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが含まれる。
本明細書に記載されている固形剤型に用いる適した抗酸化物質には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが含まれる。
当然のことながら、本明細書に記載されている固形剤型に用いる添加剤の間ではかなりの重複がある。ゆえに上述の添加剤は、本明細書に記載されている固形剤型に含まれ得る添加剤の種類に関して、単に代表的で、限定されることのないものとして見なされるべきである。そのような添加剤の量は、目的とする特定の性質に応じて、当業者により、たやすく決定することができる。
他の態様において、医薬製剤の層は一以上が可塑化される。説明すると、固体または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ/ｗ）にして約０.０１％から約５０％を加えることができる。可塑剤には、これらに限定されないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
圧縮された錠剤は、上に記載されている製剤のバルクブレンドを圧縮することにより製剤された固形剤型である。多様な態様において、圧縮された錠剤で、口の中で溶解するよう意図されているものには、一以上の香味料が含まれる。他の態様において圧縮された錠剤には、膜に囲まれた最終の圧縮された錠剤が含まれる。ある態様において膜コーティングは、製剤から式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の放出を遅らせることを提供できる。他の態様において膜コーティングは、患者の薬剤服用のコンプライアンスに役立つ（例えばオパドライ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。被膜コーティングにはオパドライ（登録商標）が含まれ、典型的に錠剤重量にして約１％から約３％の範囲である。他の態様において、圧縮された錠剤には一以上の賦形剤が含まれる。
カプセルは例えば、上に記載されている、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の製剤のバルクブレンドを、カプセルの中に入れることにより製剤され得る。ある態様において製剤（非水性懸濁化剤および溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の態様において製剤は、標準ゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルで、例えばＨＰＭＣを含むようなカプセルに入れられる。他の態様において製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、そのカプセルは丸ごと飲み込まれ得るか、またはカプセルは開封され、その内容物が食前に食べ物に振りかけられ得る。ある態様において、治療上の用量は複数（例えば２、３または４）のカプセルに分けられる。ある態様において、製剤における全体の用量はカプセルの形で供給される。
多様な態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子、および一以上の賦形剤は、集合として乾式混合されおよび圧縮される、例えば、実質的に、経口投与の後に約３０分以下、約３５分以下、約４０分以下、約４５分以下、約５０分以下、約５５分以下、もしくは約６０分以下以内に崩壊し、これにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する錠剤である。。
別の形態において、剤形にはマイクロカプセル化製剤が含まれ得る。ある態様において一以上の他の混合可能な物質は、マイクロカプセル化物質の中に含まれる。代表的な物質には、これらに限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味料、並びに担体材料である結合剤、懸濁化剤、分解薬、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、および希釈剤が含まれる。
本明細書に記載されているマイクロカプセル化に有用である物質には、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物と混合可能な物質が含まれ、それは他の混合可能でない賦形剤から式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を十分に分離する。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物と混合可能な物質は、インビボで式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の放出を遅らせるものである。
本明細書に記載されている化合物を含む製剤の放出を遅らせることに有用である代表的なマイクロカプセル化物質には、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）であるクルーセル（登録商標）もしくはニッソーＨＰＣ（Nisso HPC）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）であるセピフィルム−ＬＣ、フォーマコート（登録商標）、メトロースＳＲ、メソセル（登録商標）−Ｅ、オパドライＹＳ、プリマフロ（PrimaFlo）、ベネセルＭＰ８２４、およびベネセルＭＰ８４３、メチルセルロースポリマーであるメソセル（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡＱＯＡＴ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびメトロース（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびこれらの混合物であるＥ４６１、エトセル（登録商標）、アクアロン（登録商標）−ＥＣ、スリリース（Surealease）（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であるオパドライＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロースであるナトロゾル（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩であるアクアロン（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール共重合体であるコリコートＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（マイベロール）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食用デンプン、アクリルポリマーおよびオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＤ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２.５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２.５、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、もしくはオイドラギット（登録商標）ＮＥ４０Ｄのようなセルロースエーテルをアクリルポリマーに加えた混合物、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物のようなセピフィルム、シクロデキストリン、並びにこれらの物質の混合物が含まれる。
また他の態様において、可塑剤であるポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、並びにトリアセチンはマイクロカプセル化物質に組み込まれている。他の態様において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用であるマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰまたはＮＦからのものである。さらに他の態様において、マイクロカプセル化物質はクルーセルである。また他の態様において、マイクロカプセル化物質はメソセルである。
マイクロカプセル化されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物は、当業者に周知な方法により製剤され得る。そのような周知の方法には、例えば吹き付け乾燥プロセス、回転盤溶媒（spinningdisk−solvent）プロセス、熱溶解プロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離（rotational suspension separation）、液体−気体もしくは固体−気体界面における重合、押出圧力、または溶媒抽出液のスプレーが含まれる。これらに加えて複数の化学技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマーポリマー不適合性、液体媒体における界面重合、インシトゥ重合、液体の中での乾燥、および液体媒体における脱溶媒和も用いることができる。さらに他の方法として、ローラー圧縮、押出／球形化、液滴形成、またはナノ粒子コーティングなども用いられ得る。
一つの態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子は、上記の形の一つに製剤される前にマイクロカプセル化されている。また別の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)に記載されている標準のコーティング手順によって、さらに製剤されるに先立って、一つもしくはほとんどの粒子はコーティングされている。
他の態様において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の固体製剤は、一以上の層により可塑化されている（コーティングされている）。説明すると、固体または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ/ｗ）にして約０.０１％から約５０％を加えることができる。可塑剤には、これらに限定されないが、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
他の態様において、本明細書に記載されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を有する製剤を含む粉末は、一以上の医薬的な賦形剤および香味料を含むように製剤され得る。そのような粉末は、例えば、製剤およびバルクブレンド組成物を形成するための任意の医薬的賦形剤の混合により製剤され得る。付加的な態様においては、懸濁化剤および／または湿潤剤も含まれる。このバルクブレンドは、一律に、単一用量パッケージングまたはマルチ用量パッケージングの単位にに細分される。
また他の態様において、発泡性粉末もまた、本明細書の開示に従って製剤される。発泡性塩は、経口投与のため、医薬を水の中で分散するために用いられてきている。発泡性塩は顆粒もしくは粗い粉末であり、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石で酸通常構成されるドライミクスチャーの中の薬剤を含む。本明細書に記載されている組成物の塩に水が加えられると、酸および塩基は炭酸ガスを遊離するように反応し、これにより「泡立ち」が起こる。発泡性塩の例には、例えば以下の成分が含まれる：重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの混合物、並びにナトリウム炭酸塩、クエン酸および／または酒石酸。二酸化炭素の遊離をもたらす、いずれの酸−塩基の組み合わせは、重炭酸ナトリウム並びにクエン酸および酒石酸の組み合わせの代わりに用いることができるが、これは成分が医薬的使用に適しており、約６.０以上のｐＨをもたらす場合に限る。
他の態様では、本明細書に記載されている製剤であり、それには式（Ａ）の化合物が固体分散剤であるものが含まれる。そのような固体分散剤を生み出す方法は周知技術であり、これらに限定されないが、例えば米国特許第４，３４３，７８９号、５，３４０，５９１号、５，４５６，９２３号、５，７００，４８５号、５，７２３，２６９号、および米国特許公開２００４／００１３７３４が含まれる。これらのそれぞれは特に引例として援用されている。また他の態様において、本明細書に記載されている製剤は固体溶液である。固体溶液は、活性薬剤および他の賦形剤と一緒に物質を組み込み、それによる混合物の加熱は薬剤の溶解をもたらし、そして生じた組成物は次いで、固体混合物を提供するために冷却され、それはさらに製剤され、またはカプセルに直接加えられ、または錠剤の中へ圧縮され得る。そのような固体溶液を生成する方法は周知技術であり、それらに限定されないが、例えば米国特許第４，１５１，２７３号、５，２８１，４２０号、および６，０８３，５１８号が含まれる。これらのそれぞれは特に引例として援用されている。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含む本明細書に記載されている製剤が含まれる医薬的な固体経口剤形は、式（Ａ）の化合物の放出制御を提供するために、さらに製剤することができる。放出制御は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を、長期にわたり目的とする特性に応じてそれが組み込まれた剤形から放出することを指す。放出制御の特性には、例えば持続的放出、持続放出、パルス放出、および遅延放出の特性が含まれる。即時放出組成物とは対照的に、放出制御組成物は所定の特性に応じて長期にわたり、患者への薬の送達を可能とする。そのような放出速度は、薬の治療上の有効量を長時間提供することができ、それによってより長期にわたる薬理反応を提供することができ、同時に従来の剤形の急速な放出と比較して副作用を最小化することができる。そのようなより長期にわたる反応は、対応する短期作用の即時放出剤では達成されない固有の利点を多く提供する。
ある態様において、本明細書に記載されている固形剤型は、腸溶コーティングされている遅延放出の経口剤形として、すなわち消化管の小腸の中で放出を及ぼすために腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されている医薬組成物の経口剤形として、製剤することができる。腸容コーティングされている剤形は、圧縮され、もしくは型にはめられ、もしくは押出された錠剤／型（コーティングの有無を問わない）であり得て、活性成分および／または他の組成物成分でそれら自身がコーティングされているか、もしくはコーティングされていないものの顆粒、粉末、ペレット、ビーズもしくは粒子を含み得る。腸容コーティングされている経口剤形はまた、固体担体または組成物でそれら自身がコーティングされているか、もしくはコーティングされていないもののペレット、ビーズもしくは顆粒を含むカプセル（コーティングの有無を問わない）としてもあり得る。
本明細書で用いられている用語「遅延放出」は、もし遅延放出の変化がなかったならば達成されていたであろう、腸管の中のより末梢部の、やや一般的に予測可能な位置に、放出が達成され得ることによる送達を指す。ある態様において、放出の遅延方法はコーティングである。いずれのコーティングは、全体のコーティングが胃腸液の中においてｐＨ約５以下では溶解しないが、ｐＨ約５以上で溶解するための、十分な厚さに適合されるべきである。期待されることは、ｐＨ依存溶解特性を示すいずれの陰イオン性ポリマーは、下部消化管への送達を達成するため、本明細書に記載されている方法および組成物において、腸溶コーティングとして用いることができるということである。ある態様において本明細書に記載されていポリマーは、陰イオン性のカルボン酸重合体である。他の態様においては、ポリマーおよびこれらの混合可能な混合物、並びにそれらのいくつかの性質が含まれるが、これらに限定されない。
シェラック（また精製ラックとも呼ばれている）は、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製された産物である。このコーティングは、ｐＨ＞７の媒体で溶解する。
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（本来それらは、生体液で溶解）は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。適したアクリルポリマーの例には、メタクリル酸共重合体、およびメタクリル酸アンモニウム共重合体が含まれる。オイドラギットシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（ロームファルマ社）は、有機溶媒、水性分散、または乾燥粉末において、可溶化されたとして利用できる。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは胃腸管の中で不溶性だが、浸透性を有し、また本来は結腸を標的に用いられている。オイドラギットシリーズＥは、胃の中で溶解する。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃の中で不溶性であり、腸の中で溶解する。
セルロース誘導体。適したセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸による反応混合物である。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ＞６において溶解する。アクアテリック（ＦＭＣ）は、水性ベースの系であり、また粒子＜１μｍを有する乾燥ＣＡＰプスエドラテックス（psuedolatex）の噴霧である。アクアテリックの他の成分には、プルロニクス、ツウィーン、およびアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の適したセルロース誘導体には、トリメリト酸酢酸セルロース（イーストマン）、メチルセルロース（フォーマコート、メソセル）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＳ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（信越））が含まれる。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。例えば、ＨＰＭＣＰであるＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆのグレードは適している。その性能は、置換の程度および種類に基づいて変わることができる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの適当なグレードには、ＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）でｐＨ５で溶解するもの、ＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）でｐＨ５.５で溶解するもの、およびＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）でより高いｐＨで溶解するものが含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒として、または微細な粉末として、水性分散液に提供される。
ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ>５で溶解し、またそれは水蒸気および胃液に対する浸透性がずっと低い。
ある態様においてコーティングは、通常可塑剤を含み、あるいは他の可能なコーティング賦形剤である着色剤、タルク、および／またはマグネシウムステアレート（これらは周知技術である）を含むことができる。適した可塑剤には、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２）、トリアセチン（トリ酢酸グリセリル）、アセチルクエン酸トリエチル（シトロフレックスＡ２）、カルボワックス４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチルが含まれる。とりわけ陰イオン性のカルボン酸アクリルポリマーは、通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンの重量の１０−２５％を含む。従来のコーティング技術である噴霧またはパンコーティングは、コーティングに利用するため用いられる。コーティングの厚さは、腸管の中で局所的な送達により目的部位に届くまで、経口剤形が無傷であることを保障するのに十分でなければならない。
コーティング物質を可溶化または分散するため、並びにコーティング性能およびコーティングされている産物を改善するための可塑剤以外に、着色剤、粘着性消失剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナウバワックスまたはＰＥＧ）もコーティングに加えられ得る。
他の態様において、本明細書に記載されている製剤で、式（Ａ）の化合物を含むものは、パルス型剤形を用いて送達される。パルス型剤形は、制御された時間のずれの後の所定の時点、または特定部位において、一以上の即時のパルス放出を提供する能力がある。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が含まれる、本明細書に記載されている製剤を含むパルス型剤形は、周知技術である様々なパルス型製剤を用いて投与され得る。例えばそのような製剤には、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号および５，８４０，３２９号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。本明細書の製剤とともに用いるのに適した他のパルス放出型剤形には、これらに限定されないが、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、５，２６０，０６８号、５，２６０，０６９号、５，５０８，０４０号、５，５６７，４４１号および５，８３７，２８４号が含まれ、これらは全て特に引例として援用されている。一つの態様において放出制御剤形は、パルス放出型固体経口剤形で、少なくとも二つの粒子集団を含み（すなわち多粒子）、それぞれには本明細書で記載されている製剤が含まれる。最初の粒子集団は、哺乳類に摂取されると実質的に即時効く、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の用量を提供する。最初の粒子集団は、コーティングされていないか、あるいはコーティングおよび／またはシーラント部を含むかのいずれかがあり得る。二つ目の粒子集団はコーティングされている粒子を含み、それは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）、のいずれかの化合物を前期製剤の形で、一以上の結合剤を有する混合剤の形で、の全用量の重量、約２％から約７５％まで、約２.５％から約７０％まで、または約４０％から約７０％までを含む。コーティングには、二回目の投与による放出前の摂取に続く、約２時間から約７時間の遅れを提供するのに十分な量の、医薬的に許容される成分が含まれる。適したコーティングには、一以上の特異的に分解可能なコーティングで、そのほんの一例として、ｐＨ感受性のコーティング（腸溶コーティング）であるアクリル樹脂（例えば、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄオイドラギット（登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（登録商標）Ｒ１００、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２.５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２.５、およびオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（登録商標）ＮＥ４０Ｄ（登録商標））のいずれかが単一、または例えばエチルセルロースのようなセルロース誘導体との混合、あるいは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含む製剤の特異的放出を提供するために多様な厚さを有する非腸溶コーティングが含まれる。
他の多くの種類の放出制御系は、当業者に周知であり、また本明細書に記載されている製剤に用いるのに適しいる。そのような送達系の例には、例えばポリマーベース系であるポリ乳酸およびポリグリコール酸、水素化ピラン（plyanhydrides）およびポリカプロラクトン；多孔質母材、ポリマーベースでない系である脂質でステロールを含み、例えばコレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪で例えばモノ、ジ、およびトリグリセリド；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベース系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を用いた圧縮された錠剤などが含まれる。例えば以下を参照、Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)； Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)；米国特許第４，３２７，７２５号、４，６２４，８４８号、４，９６８，５０９号、５，４６１，１４０号、５，４５６，９２３号、５，５１６，５２７号、５，６２２，７２１号、５，６８６，１０５号、５，７００，４１０号、５，９７７，１７５号、６，４６５，０１４号、および６，９３２，９８３号、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。
ある態様において医薬製剤が提供されており、それは本明細書に記載されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の粒子、および患者の経口投与のための少なくとも一つの分散剤または懸濁化剤を含む。その製剤は、懸濁のための粉末および／または顆粒としてあり得て、そして水との混合により実質的に均一な懸濁液が得られる。
経口投与のための液体製剤は、水性懸濁化剤が可能で、これらに限定されないが、医薬的に許容される経口水性分散液、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む郡から選択される。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照。式（Ａ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は以下の添加剤を含み得る：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも一つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも一つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも一つの香味剤。ある態様において、水性分散液はさらに結晶性阻害剤を含むことができる。
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液は、少なくとも４時間は均一な状態のままでいることができ、これはUSP薬局方(2005 edition, chapter 905)に定義されている。組成物全体の均一性の決定に関して、その均一性は一貫したサンプリング法によって決定されるべきである。一つの態様において水性懸濁液は、１分以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。別の態様において水性懸濁液は、４５秒以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。さらに別の態様において水性懸濁液は、３０秒以下の物理的な攪拌により、再び懸濁されて均一な懸濁液となることができる。また別の態様において、均一な水性分散液を維持するために、攪拌は必要でない。
水性懸濁液および分散液において用いる崩壊剤の例には、これらに限定されないが、デンプン、例えば、天然デンプンであるトウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン、アルファデンプンであるナショナル１５５１もしくはアミジェル（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウムであるプロモゲル（Promogel）（登録商標）もしくはエキスプロタブ（登録商標）；セルロースである木材製品、メチル結晶性セルロース、例えば、アビセル（登録商標）、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（登録商標）Ｐ１００、エムコセル（登録商標）、ビバセル（Vivacel）（登録商標）、ミンティア（MingTia）（登録商標）、およびソルカフロク（Solka−Floc）（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロースである架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース；架橋デンプンであるデンプングリコール酸ナトリウム；架橋ポリマーであるクロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸塩であるアルギン酸ナトリウム；粘土であるビーガム（Veegum）（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ゴムである寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチン、もしくはトラガント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；樹脂である陽イオン交換樹脂；柑橘類パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム；などが含まれる。
ある態様において、本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した分散剤は、周知技術であり、例えば、親水性ポリマー、電解液、ツウィーン（登録商標）６０もしくは８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にプラスドン（登録商標）として知られている）、並びに炭水化物ベースの分散剤である例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、およびＨＰＭＣＫ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（プラスドン（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られている）を加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体、ポロクサマー（例えば、プルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）でこれらはエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロック共重合体である）；並びにポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られていて、それはプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドをエチレンジアミンへ逐次付加して生じる四官能性ブロック共重合体（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー（Parsippany）、Ｎ.Ｊ.）が含まれる。他の態様において分散剤は、以下の薬を一つも含まない郡から選択される：親水性ポリマー；電解液；ツウィーン（登録商標）６０もしくは８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣＫ１００、ＨＰＭＣＫ４Ｍ、ＨＰＭＣＫ１５Ｍ、ＨＰＭＣＫ１００Ｍ、およびフォーマコート（登録商標）ＵＳＰ２９１０（信越））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール重合体；ポロクサマー（例えば、プルロニクスＦ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）、それらはエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイのブロック共重合体である）；またはポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（登録商標）、ポロキサミン９０８（登録商標）としても知られている）。
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した湿潤剤は、周知技術であり、これらに限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のツウィーン（登録商標）である例えば、ツウィーン２０（登録商標）およびツウィーン８０（登録商標）（ＩＣＩスペシャルティケミカルズ社））、並びにポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス３３５０（登録商標）および１４５０（登録商標）、並びにカルボポル９３４（登録商標）（ユニオンカーバイド））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）などが含まれる。
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した保存料は、例えばソルベート酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびそれの塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、アルコールであるエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物であるフェノール、並びに第４級化合物である塩化ベンザルコニウムが含まれる。本明細書で用いるように、保存剤は微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれている。
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した増粘剤には、これらに限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびこれらの配合剤が含まれる。増粘剤の濃度は、選択された薬および目的とする粘度によって決まる。
本明細書に記載されている水性懸濁液および分散液に適した甘味剤の例には、例えばアカシアシロップ、アセルフェームＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（マグナスイート（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Prosweet）（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリン酸ナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセルフェームカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（tutti fruitti）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香料成分のいずれの組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハニー−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリノキ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が含まれる。一つの態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０.００１％から約１．０％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。別の態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０.００５％から約０．５％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。また別の態様において水性液体分散液は、水性分散液の容積の約０.０１％から約１．０％の間の濃度である甘味剤または香味剤を含むことができる。
上記に記載した添加剤に加えて、液体製剤は技術的に一般に用いられる不活性な希釈剤である水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤も含むことができる。代表的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、油である綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
ある態様において本明細書に記載されている医薬製剤は、自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）となることができる。乳濁液は一つの不混和相と別のとの分散液で、通常は液滴の形である。一般的に、乳濁液は活発で力学的な分散によって生み出される。乳濁液またはマイクロ乳濁液とは反対にＳＥＤＤＳは、いずれの外部の力学的な分散または攪拌を伴わずに過剰の水が加えられたとき、自発的に乳濁液を形成する。溶液の中で液滴を分配するために必要なのは、穏やかな混合だけであるということがＳＥＤＤＳの利点である。また、投与の直前に水または水相を加えることができ、これは不安定なまたは疎水性活性成分の安定性を保障する。ゆえにＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口および非経口送達のための有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアビイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形の製法は周知技術であり、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、６，６６７，０４８号および６，９６０，５６３号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。
当然のことながら、本明細書に記載されている水性分散液または懸濁液に用いられている上述の添加剤の間には重複があり、というのも与えられる添加剤は異なる当業者によってしばしば異なる分類がされ、または一般に複数の異なる機能のいずれにも用いられるからである。ゆえに上述の添加剤は、本明細書に記載されている製剤に含むことのできる添加剤の種類に関して、単に代表的なものであって限定されることのないように理解されるべきである。そのような添加剤の量は、目的とする特定の性質に応じて、当業者によってたやすく決定され得る。
（鼻腔内製剤）
鼻腔製剤は周知技術であり、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７号および６，３９１，４５２号に記載されており、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が含まれる製剤で、これらのおよび他の周知技術によって製造されるものは、ベンジルアルコールまたは他の適した保存剤、フッ化炭素、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤で周知技術なものを用いて、生理食塩水で溶液として製造される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)を参照。望ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒で医薬的に許容される成分とともに製造される。これらの成分は経鼻剤形の製剤の当業者に周知であり、またそれらのいくつかは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005で見つけることができ、これはこの分野の標準的な参考文献である。適した担体の選択は、目的とする経鼻剤形の実際の性質に強く依存し、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルがある。経鼻剤形は、活性成分に加えて、一般的に多量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、並びに他の安定化剤および可溶化剤のような他の成分も少量存在し得る。経鼻剤形は、鼻汁と等張であるべきである。
鼻腔製剤は周知技術であり、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７号および６，３９１，４５２号に記載されており、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物が含まれる製剤で、これらのおよび他の周知技術によって製造されるものは、ベンジルアルコールまたは他の適した保存剤、フッ化炭素、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤で周知技術なものを用いて、生理食塩水で溶液として製造される。例えば、Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)を参照。望ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒で医薬的に許容される成分とともに製造される。これらの成分は経鼻剤形の製剤の当業者に周知であり、またそれらのいくつかは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005で見つけることができ、これはこの分野の標準的な参考文献である。適した担体の選択は、目的とする経鼻剤形の実際の性質に強く依存し、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルがある。経鼻剤形は、活性成分に加えて、一般的に多量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、並びに他の安定化剤および可溶化剤のような他の成分も少量存在し得る。経鼻剤形は、鼻汁と等張であるべきである。
吸入による投与において、本明細書に記載されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物はエアロゾル、噴霧または粉末の形であり得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、適した高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザーによるエアロゾルスプレーの形で、便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、定量を送達するためのバルブを提供することにより、投与単位が決定され得る。そのようなカプセルおよびカートリッジのほんの一例として、インヘラーまたは吸入器に用いるゼラチンが製剤され得て、それは本明細書に記載されている化合物の混合粉体、およびラクトースまたはデンプンのような適した粉末塩基を含む。
（バッカル製剤）
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含むバッカル製剤は、様々な周知製剤を用いて投与され得る。例えば、そのような製剤には米国特許番号第４，２２９，４４７号、４，５９６，７９５号、４，７５５，３８６号、および５，７３９，１３６号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。加えて、本明細書に記載されているバッカル剤形は、さらに、生体内分解性（加水分解性）の重合体担体を含むことができ、それは剤形を頬側の粘膜に付着するする働きもする。バッカル剤形は、所定の時間にわたり徐々に侵食するために作られており、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の送達が基本的にくまなく提供される。当業者に理解されるように、バッカル薬剤の送達は経口の薬剤投与がもたらす不都合、例えば胃腸管に存在する液体、および／または肝臓における初回通過による活性化による活性薬剤の遅吸収、劣化を回避する。生体内分解性（加水分解性）の重合体担体に関しては、当然のことながら、目的の薬剤放出特性が損なわれておらず、並びに、担体が式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物、およびいずれの他の成分で頬側計量装置に存在し得るものと混合可能である限り、実質的にそのような担体はいずれも用いることができる。一般的に重合体担体は、頬側の粘膜の濡れた表面に付着する、親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用な重合体担体の例には、アクリル酸ポリマーなど、例えば「カルボマー」（ＢＦグッドリッチから得ることができる、カルボポル（Carbopol）（登録商標）はそのようなポリマーの一つである）として知られているものが含まれる。他の成分もまた、本明細書に記載されているバッカル剤形に組み込まれ得るが、これらに限定されない、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤、などが含まれる。頬側または舌下投与のために、組成物は従来の方法により製剤される錠剤、ドロップ、またはゲルの形を取り得る。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含むバッカル製剤は、様々な周知製剤を用いて投与され得る。例えば、そのような製剤には米国特許番号第４，２２９，４４７号、４，５９６，７９５号、４，７５５，３８６号、および５，７３９，１３６号が含まれるが、これらに限定されることはなく、これらのそれぞれは特に引例として援用されている。加えて、本明細書に記載されているバッカル剤形は、さらに、生体内分解性（加水分解性）の重合体担体を含むことができ、それは剤形を頬側の粘膜に付着するする働きもする。バッカル剤形は、所定の時間にわたり徐々に侵食するために作られており、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の送達が基本的にくまなく提供される。当業者に理解されるように、バッカル薬剤の送達は経口の薬剤投与がもたらす不都合、例えば胃腸管に存在する液体、および／または肝臓における初回通過による活性化による活性薬剤の遅吸収、劣化を回避する。生体内分解性（加水分解性）の重合体担体に関しては、当然のことながら、目的の薬剤放出特性が損なわれておらず、並びに、担体が式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物、およびいずれの他の成分で頬側計量装置に存在し得るものと混合可能である限り、実質的にそのような担体はいずれも用いることができる。一般的に重合体担体は、頬側の粘膜の濡れた表面に付着する、親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用な重合体担体の例には、アクリル酸ポリマーなど、例えば「カルボマー」（ＢＦグッドリッチから得ることができる、カルボポル（Carbopol）（登録商標）はそのようなポリマーの一つである）として知られているものが含まれる。他の成分もまた、本明細書に記載されているバッカル剤形に組み込まれ得るが、これらに限定されない、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤、などが含まれる。頬側または舌下投与のために、組成物は従来の方法により製剤される錠剤、ドロップ、またはゲルの形を取り得る。
（経皮製剤）
本明細書に記載されている経皮製剤は、技術的に述べられてきている様々な装置を用いて投与され得る。例えばそのような装置には、これらに限定されないが、米国特許番号第３，５９８，１２２号、３，５９８，１２３号、３，７１０，７９５号、３，７３１，６８３号、３，７４２，９５１号、３，８１４，０９７号、３，９２１，６３６号、３，９７２，９９５号、３，９９３，０７２号、３，９９３，０７３号、３，９９６，９３４号、４，０３１，８９４号、４，０６０，０８４号、４，０６９，３０７号、４，０７７，４０７号、４，２０１，２１１号、４，２３０，１０５号、４，２９２，２９９号、４，２９２，３０３号、５，３３６，１６８号、５，６６５，３７８号、５，８３７，２８０号、５，８６９，０９０号、６，９２３，９８３号、６，９２９，８０１号、および６，９４６，１４４号が含まれ、それぞれはそのまま特に引用により援用されている。
本明細書に記載されている経皮製剤は、技術的に述べられてきている様々な装置を用いて投与され得る。例えばそのような装置には、これらに限定されないが、米国特許番号第３，５９８，１２２号、３，５９８，１２３号、３，７１０，７９５号、３，７３１，６８３号、３，７４２，９５１号、３，８１４，０９７号、３，９２１，６３６号、３，９７２，９９５号、３，９９３，０７２号、３，９９３，０７３号、３，９９６，９３４号、４，０３１，８９４号、４，０６０，０８４号、４，０６９，３０７号、４，０７７，４０７号、４，２０１，２１１号、４，２３０，１０５号、４，２９２，２９９号、４，２９２，３０３号、５，３３６，１６８号、５，６６５，３７８号、５，８３７，２８０号、５，８６９，０９０号、６，９２３，９８３号、６，９２９，８０１号、および６，９４６，１４４号が含まれ、それぞれはそのまま特に引用により援用されている。
本明細書に記載されている経皮剤形には、技術的に通常である特定の医薬的に許容される賦形剤が組み込まれ得る。一つの態様において、本明細書に記載されている経皮製剤には少なくとも三つの成分が含まれ、それらは：（１）式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤である。加えて、経皮製剤にはこれらに限定されないが、付加的な成分である、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤、などが含まれ得る。ある態様において経皮製剤はさらに、吸収を高め、そして経皮製剤が皮膚から除去されることを防ぐために、裏地または裏地でない物質を含むことができる。他の態様において本明細書に記載されている経皮製剤は、皮膚の中への拡散を促進するために、飽和または過飽和状態を維持することができる。
本明細書に記載されている経皮化合物の投与に適した製剤には、経皮送達装置および経皮送達パッチを用いることができ、並びにポリマーまたは接着剤の中で溶解および／または分散している、親油性乳濁液または緩衝水溶液となることができる。そのようなパッチは、医薬的の持続的な、パルス性の、またはオンデマンドの送達のために構成され得る。またさらに、本明細書に記載されている化合物の経皮送達は、イオン泳動パッチの方法などにより達成することができる。また、経皮パッチは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物の制御された送達を提供できる。吸収率は、律速膜を用いて、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中にトラップすることによって、遅くすることができる。逆に吸収を増加するために、吸収促進剤を用いることができる。吸収促進剤または担体には、皮膚の中の経路を補助する、吸収性のある医薬的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば経皮装置は、裏当て層を含む包帯、適宜担体を有する化合物を含むリザーバー、化合物を宿主の皮膚に長時間にわたって、制御され、予め定められた速度で送達するための任意の速度制御されたバリアー、並びに装置を皮膚に安全にする方法の形である。
（注射製剤）
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含む製剤で、筋肉内、皮下、または静脈注射に適したものには、生理学的に許容される無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末が含まれ得る。適した水性および非水性担体の例は、希釈剤、溶剤、または水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど）を含む溶媒、これらの適した混合物、植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合は要求される粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。皮下注射に適した製剤には、添加剤である保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤も含み得る。微生物の発育の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などによって保証され得る。等張剤である糖、塩化ナトリウムを含めることが、望ましいこともあり得る。注射可能である医薬的な形の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレート、およびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を用いることによって、もたらすことができる。
式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物を含む製剤で、筋肉内、皮下、または静脈注射に適したものには、生理学的に許容される無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌の粉末が含まれ得る。適した水性および非水性担体の例は、希釈剤、溶剤、または水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど）を含む溶媒、これらの適した混合物、植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散液の場合は要求される粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。皮下注射に適した製剤には、添加剤である保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤も含み得る。微生物の発育の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤である、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などによって保証され得る。等張剤である糖、塩化ナトリウムを含めることが、望ましいこともあり得る。注射可能である医薬的な形の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレート、およびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を用いることによって、もたらすことができる。
静脈注射にあたって、本明細書に記載されている化合物は水溶液の中で製剤することができて、望ましくは生理学的に混合可能な緩衝剤であるハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水の緩衝液の中でである。経粘膜投与にあたり、浸透するために障害に対して適した浸透剤が、製剤に用いられている。そのような浸透剤は、一般的に周知技術である。他の非経口注射にあたり、適した製剤には水溶液または非水溶液を含むことができ、望ましくは生理学的に混合可能な緩衝剤または賦形剤と一緒にである。そのような賦形剤は、一般的に周知技術である。
非経口注射には、ボーラス注入または持続的な点滴が含まれ得る。注射のための製剤は単位剤形、例えば、加えられた保存剤と一緒に、アンプルまたは多量投与用容器として提供され得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、無菌の懸濁液、油性もしくは水性溶媒における溶液または乳濁液として、非経口注射のために適した形であり得て、並びに懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製造化剤を含み得る。非経口投与の医薬製剤には、水溶性の形での活性化合物の水溶液が含まれる。また、活性化合物の懸濁化剤が、適切な油性注射懸濁液として製剤され得る。適した親油性溶媒もしくは媒体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水溶液注入の懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。懸濁液は適宜、適した安定化剤または薬剤で、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にするものも含み得る。もう一つの形として活性成分は、使用前の適した溶媒、例えば無菌でピロゲンのない水との構成のために粉末の形であり得る。
（他の製剤）
ある特定の態様において、医薬化合物の送達系には、例えばリポソームや乳濁液などが用いられ得る。ある特定の態様において、本明細書で提供されている組成物は粘膜付着性ポリマーも含むことができ、それは例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリメチルメタクリル樹脂、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される。
ある特定の態様において、医薬化合物の送達系には、例えばリポソームや乳濁液などが用いられ得る。ある特定の態様において、本明細書で提供されている組成物は粘膜付着性ポリマーも含むことができ、それは例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリメチルメタクリル樹脂、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレート共重合体、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される。
ある態様において、本明細書に記載されている化合物は局所的に投与され得て、また様々な局所に投与可能である、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの組成物に製剤され得る。そのような医薬化合物には、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および保存剤が含まれ得る。
本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤の基剤であるココアバターまたは他のグリセリド、並びに合成ポリマーであるポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含む、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム（rectalfoams）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸のような直腸の組成物としても製剤され得る。組成物が坐剤の形だと、これらにに限定されないが、適宜ココアバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスが最初に溶ける。
（投薬方法および治療計画の例）
本明細書に記載されている化合物は、Ｂｔｋもしくはこのホモログの阻害のため、または疾患もしくは症状の治療で、少なくとも一部分においてＢｔｋもしくはこのホモログの阻害により益を得る治療のための、薬物の製剤において用いることができる。また、本明細書に記載されているいずれの疾患もしくは症状の治療方法で、そのような治療が必要な患者にするものには、本明細書に記載されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物の少なくとも一つの、前記患者に対する治療上の有効量を含む医薬組成物の投与が含まれる。
本明細書に記載されている化合物は、Ｂｔｋもしくはこのホモログの阻害のため、または疾患もしくは症状の治療で、少なくとも一部分においてＢｔｋもしくはこのホモログの阻害により益を得る治療のための、薬物の製剤において用いることができる。また、本明細書に記載されているいずれの疾患もしくは症状の治療方法で、そのような治療が必要な患者にするものには、本明細書に記載されている式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、もしくは式（Ｄ）のいずれかの化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物の少なくとも一つの、前記患者に対する治療上の有効量を含む医薬組成物の投与が含まれる。
本明細書に記載されている化合物が含まれる組成物は、予防的および／または治療上の処置のために投与することができる。治療上の適用において、既に疾患もしくは症状に羅患している患者に対して、疾患もしくは症状の症候を治療するか、または少なくとも部分的に抑止するために十分な量の組成物が投与される。この使用の有効な量は、疾患の重症度および経過、障害もしくは症状、薬歴、患者の健康状態、体重、および薬の効き目、並びに治療を行う医師の判断によって決まる。当業者の範囲内で、そのような治療上の有効量を日常実験（これに限定されないが、用量漸増臨床試験が含まれる）によって決定するすることは、十分に考えられている。
予防的使用において本明細書に記載されている化合物が含まれる組成物は、特定の疾患、障害もしくは症状にかかりやすい、またはそうでなければその危険性がある患者に対して、投与される。そのような量は、「予防的な有効量または用量」と定義されている。この使用において、その正確な量は患者の健康状態、体重、などによっても決まる。当業者の範囲内で、そのような予備的な有効量を日常実験（例えば、用量漸増臨床試験）によって決定するすることは、十分に考えられている。患者に用いられるとき、この使用の有効量は、疾患の重症度および経過、障害もしくは症状、薬歴、患者の健康状態、および薬の効き目、並びに治療を行う医師の判断によって決まる。
患者の症状が好転しない場合、医者の判断に基づいて化合物は、患者の疾患もしくは症状の症候を改善させる、またはそうでなければ調節もしくは限定するために、慢性的に、つまり患者の寿命の間ずっとを含めた長時間、投与され得る。
患者の状態が改善する場合、医者の判断に基づいて化合物は、持続的に投与され得る；あるいは、投与される薬剤の用量は特定の期間、一時的に減少し得るか、または一時的に中止し得る（すなわち「休薬日」である）。休薬日の長さは、２日から１年の間で変わることができて、ほんの一例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が含まれる。休薬日の間の用量の減少は、１０％から１００％となることができて、ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が含まれる。
いったん患者の症状の改善が起こった場合には、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、症候に応じて用量もしくは投与の頻度、またはその両方を、症候の機能により、改善された疾患、障害もしくは症状が維持される段階まで減少することができる。しかしながら患者は、いずれの症候の再発に関しても、長期的な間欠式処理を必要とし得る。
そのような量に相当する薬の投与量は、特定の化合物、疾患もしくは症状およびそれの重症度、治療が必要な患者または宿主の属性（例えば、体重）といった要因によって変わるであろうが、それでもやはり、個々の場合、例えば特定の薬が投与されていること、投与経路、治療している状況、および治療している患者または宿主、をめぐる特定の状況に応じて、周知な方法を用いて型通りに決めることがでる。しかしながら一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、一日あたり０.０２から５０００ｍｇ、または一日あたり約１から１５００ｍｇまでの範囲である。望ましい用量は好都合なことに単一用量、または分割用量として提示され、同時に（もしくは短時間に）、または適切な間隔、例えば一日あたり２、３、４もしくはそれ以上の副用量で投与され得る。
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形としてあり得る。単位剤形において、製剤は一以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分けられる。単位投与量は、製剤の個々の量を含むパッケージの形としてあり得る。非限定の例は、パッケージされた錠剤、またはカプセル、およびバイアル、またはアンプルの中の粉末である。水性懸濁組成物は、単一投与用で再び密閉できない容器にパッケージされ得る。あるいは、多量投与用で再び密閉できる容器を用いることができ、その場合は組成物に保存剤を含めることが典型的である。ほんの一例として非経口注射の製剤は、保存剤と一緒に、これらに限定されないがアンプル、または多量投与用容器の中を含む、単位剤形として提示され得る。
前述の範囲は単に示唆的なものである。というのも、個々の治療方法（treatment regime）に関して変わり得る数は大きく、またこれらの推奨値から大きくそれることは珍しくないからである。そのような用量は、多くの変わり得る事柄で、例えばこれらに限定されないが、用いている化合物の活性、治療している疾患もしくは症状、投与の形態、個々の患者における必要量、治療している疾患もしくは症状の重症度、および医者の判断によって変化し得る。
そのような治療方法（treatment regimens）の毒性および治療上の有効性は、細胞培養および実験動物における標準医薬手順によって決定することができ、それにはこれらに限定されないが、ＬＤ５０（個体数の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体数の５０％有効量）の決定が含まれる。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療上の指標であり並びに、それはＬＤ５０とＥＤ５０の間の割合として示され得る。化合物が高い治療上の指標を示すことが望ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトが用いる際の用量の範囲を定めるために、用いることができる。そのような化合物の用量は、望ましくは、最小の毒性量でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内の状態にある。その用量は、用いられる剤形、および利用される投与経路によって、この範囲内で変わり得る。
（併用治療）
本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤組成物は、治療されるべき症状に関する、治療上の価値のために選択されている、他の周知な治療上の試薬剤と組み合わせて用いることもできる。一般に、本明細書に記載されている組成物、および併用治療が用いられている態様において、他の薬剤は同じ医薬組成物に投与される必要はなく、むしろ物理的および化学的特性が異なることから、異なる経路により投与される必要があり得る。同じ医薬組成物において可能であるなら、投与形態の決定、および投与の得策は十分に当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、周知技術である、確立された手順によって行うことができ、そしてその後、観測結果に基づき、用量、投与形態、および投与回数は当業者によって改良され得る。
本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤組成物は、治療されるべき症状に関する、治療上の価値のために選択されている、他の周知な治療上の試薬剤と組み合わせて用いることもできる。一般に、本明細書に記載されている組成物、および併用治療が用いられている態様において、他の薬剤は同じ医薬組成物に投与される必要はなく、むしろ物理的および化学的特性が異なることから、異なる経路により投与される必要があり得る。同じ医薬組成物において可能であるなら、投与形態の決定、および投与の得策は十分に当業者の知識の範囲内である。最初の投与は、周知技術である、確立された手順によって行うことができ、そしてその後、観測結果に基づき、用量、投与形態、および投与回数は当業者によって改良され得る。
場合によっては、本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の少なくとも一つを、別の治療上の薬剤と組み合わせて投与することが、適切であり得る。ほんの一例として、もし本明細書に記載されている不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の一つを受けることによって、患者の経験した副作用の一つが嘔吐ならば、抗嘔吐剤を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の一つの治療上の有効性は、補助剤の投与によって高められ得る（すなわち、それ自身で補助剤は最小限の治療効果しか持ち得ないが、別の治療薬と組み合わせることによって、全体的にみて患者における治療的有用性が高められる）。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の一つを、治療的有用性を有するまた別の治療薬（それには治療方法も含まれる）と一緒に投与することにより、患者が経験する利益は増加され得る。いずれの場合でも、疾患、障害もしくは治療している症状にかかわらず、全体的に見て患者が経験する利益は、単純に二つの治療薬の添加物となり得るか、または患者は相乗的利益を経験し得る。
用いる化合物の特定の選択は、主治医の診断、および患者の症状に関する彼らの判断、並びに適切な治療手順による。化合物は、疾患、障害、もしくは症状、患者の状況、および用いている化合物の実際の選択の性質に依存して、同時に（例えば同時に、本質的に同時に、もしくは同じ治療手順の中で）または連続して投与され得る。治療手順の中でそれぞれの治療薬に関する、投与の順番、および投与を反復する回数の決定は、治療している疾患、および患者の症状の評価の後で、十分に当業者の知識の範囲内にある。
治療効果のある用量は、薬が併用して治療に用いられたときに変わり得ることは、当業者に周知である。併用治療法（combination treatment regimens）に用いる薬および他の薬剤に関して、治療効果のある用量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノームのような投与（metronomic dosing）、すなわち毒性副作用を最小化するために、より頻繁に、少ない用量を提供すること、の使用は文献に広く記載されている。さらに併用治療には、患者の臨床管理を手伝うために、様々な時点で開始し、また中止する、定期的な治療が含まれる。
本明細書に記載されている併用治療のために共投与される化合物の用量は、当然ながら、用いられる共同薬剤の種類、用いられる特定の薬剤、治療している疾患もしくは症状などに依存して変わる。また、一以上の生理活性物質とともに共投与されるとき、本明細書で提供されている化合物は、生理活性物質と同時に、または連続して投与され得る。連続して投与されるならば、主治医は生理活性物質と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決める。
いずれの場合でも、複数の治療薬（その一つは本明細書に記載されている式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）の化合物）は、いずれの順番でも、または同時であっても、投与され得る。もし同時ならば、複数の治療薬は単一もしくは統一の形、または複数の形（一例に、一つの丸剤、または二つに分けられた丸剤として）で提供され得る。治療薬の一つが複数回投与され得るか、または両方が複数回投与され得る。もし同時でなければ、複数回投与の間のタイミングは、０週間以上から４週間未満で変わり得る。また、組み合わせ方法、組成物、および製剤は二つの薬の使用のみに限定されるものではなく、複数の治療上の組み合わせの使用も想定されている。
救済が求められている症状を治療する、予防する、または改善させるための用量計画は、様々な要因に従って修飾され得ることが理解されている。これらの要因には、患者が羅患している障害、並びに患者の年齢、体重、性別、食事、および病状が含まれる。ゆえに、実際に用いられる用量計画は広く変わることができ、そしてそれ故に本明細書に記述している用量計画から外れ得る。
本明細書で開示されている併用治療を構成する医薬剤は、組み合わせ剤形、または別々の剤形であり得て、それらは実質的に同時の投与が意図されている。併用治療を構成する医薬剤は、連続しても投与され得て、そこに二段階投与を要求する方法によって、いずれの治療上の化合物も一緒に投与される。二段階投与法は、活性薬剤の連続投与、または別々の活性薬剤を空間的別個に投与することを要求し得る。複数投与段階の間の時間は数分から数時間までに及び得て、医薬剤の有効性、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および力学的特性のような、それぞれの医薬剤の性質に依存する。標的分子濃度の日内変動も、最適な用量間隔を決定し得る。
また、本明細書に記載されている化合物は、付加的なもしくは相乗的な利益を患者にもたらし得る手順と組み合わせて、用いることもできる。一例として、患者は本明細書に記載されている方法における、治療上のおよび／または予防的な利益を見つけるはずであり、その本明細書で開示されている化合物の医薬組成物および／または他の治療法との組み合わせは、個々が、ある疾患もしくは症状と関連のあることが知られている変異体遺伝子のキャリアであるか否かを決定するための遺伝子検査と組み合わさっている。
本明細書に記載されている化合物および併用治療は、疾患もしくは症状の発生の前、間、後に投与することができ、並びに化合物を含む組成物を投与するタイミングは変わり得る。ゆえに、例えば化合物は、疾患もしくは症状の発生を予防するために、症状または疾患の進行する性質の患者に対して、予防的に用いることができ、および持続的に投与することができる。化合物および組成物は、症候の間、または症候の開始からできるだけ早くに、患者に投与することができる。化合物の投与は、症候の開始から最初の４８時間以内に、症候の開始から最初の６時間以内に、または症候の開始から最初の３時間以内に開始され得る。最初の投与はいずれの実用的な経路も経ることができて、それらは例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分から約５時間にわたる注入、ピル、カプセル、経皮パッチ、バッカル送達など、またはこれらの組み合わせを経る。化合物は実行可能になるやすぐに、疾患もしくは症状の発病が認められたか、または疑われた後に、並びに疾患の治療に必要な期間、例えば約１ヶ月から３ヶ月、にわたり投与されるべきである。治療期間はそれぞれの患者によって変わることができ、その期間は周知な基準を用いて決定することができる。例えば、該化合物または製剤が含まれる化合物は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年の間、または約１ヶ月から約３年まで投与することができる。
（不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる代表的な治療薬）
患者が、自己免疫疾患、炎症性疾患、もしくはアレルギー疾患に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合に、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、以下の治療薬の一以上といずれの組み合わせにおいても用いることができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパミシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノラート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム（oxicams）、コキシブ、またはスルホンアニリド）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（aurofin）、スルファサラジン、塩酸キニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
患者が、自己免疫疾患、炎症性疾患、もしくはアレルギー疾患に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合に、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、以下の治療薬の一以上といずれの組み合わせにおいても用いることができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパミシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノラート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム（oxicams）、コキシブ、またはスルホンアニリド）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（aurofin）、スルファサラジン、塩酸キニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
患者がＢ細胞増殖性疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合に、一以上の他の抗癌剤のいかなる組み合わせによる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物を用いても患者を治療することができる。ある態様において、抗癌剤の一つもしくはそれ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシポール（gossyphol）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン（gemcitabine）、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）、これは「パクリタキセル」とも呼ばれており、周知な抗癌剤で微小管形成の促進および安定化する作用をする、およびタキソテール（登録商標）のようなタキソール（登録商標）の類似体。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２／Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示されており、並びに本明細書に記載されている化合物を組み合わせることで癌の治療に有用となり得る。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤が含まれ、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（acodazole hydrochloride）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン（ametantrone)；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール（anastrozole)；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（azetepa)；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタト（batimastat）；ベンゾデパ（benzodepa)；ビカルタミド（bicalutamide）；塩酸ビスアントレン（bisantrene hydrochloride）；ビスナフィドジメシラート（bisnafide dimesylate）；ビゼレシン（bizelesin)；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル（brequinar)ナトリウム；ブロピリミン（bropirimine)；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレスチン（carzelestin)；セデフィンゴール（cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin)；クラドリビン（cladribine）；クリスナトール（crisnatol)メシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン（decitabin ）；デキソルマプラチン（dexormaplatin)；デザグアニン（dezaguanine)；デザグアニン（dezaguanine）メシラート；ジアジクオン（diaziquone）；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン（droloxifene)；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート（edatrexate）；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン（enloplatin）；エンプロメート（enpromate)；エピプロピジン（epipropidine）；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin hydrochloride）；塩酸ファドロゾール（fadrozole hydrochloride)；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド（fenretinide)；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン（fludarabine phosphate)；フルオロウラシル；フルロシタビン（flurocitabine)；ホスキドン（fosquidone）；ホストリエシン（fostriecin）ナトリウム；ゲムシタビン（gemcitabine)；塩酸ゲムシタビン（gemcitabine hydrochloride)；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン（idarubicin hydrochloride）；イホスファミド；イーモホスフィン（iimofosfine)；インターロイキンＩＬ（組換え型インターロイキン１１、およびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（iproplatin）；塩酸イリノテカン（irinotecan hydrochloride）；酢酸ランレオチド（lanreotide acetate）；レトロゾール（letrozole)；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール（liarozole hydrochloride)；ロメトレキソル（lometrexol）ナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン（losoxantrone hydrochloride）；マソプロコル（masoprocol）；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル（menogaril)；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ（meturedepa）；ミチンドミド（mitindomide)；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン（mitogillin）；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン（mitotane）；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（nocodazole）；ノガラマイシン（nogalamycin)；オルマプラチン（ormaplatin）；オキシスラン（oxisuran）；ペガスパルガーゼ（pegaspargase）；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン（plicamycin）；プロメスタン（plomestane）；ポルフィマー（porfimer）ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン（pyrazofurin)；リボプリン；ログレチミド（rogletimide)；サフィンゴル（safingol）；塩酸サフィンゴル（safingol hydrochloride）；セムスチン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン（sparsomycin)；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン（streptnigrin）；ストレプトゾシン；スロフェヌル（sulofenur)；タリソマイシン（talisomycin)；テコガラン（tecogalan)ナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン（temoporfin）；テニポシド（teniposide）；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（tirapazamine）；塩酸トポテカン（topotecan hydrochloride)；クエン酸トレミフェン（toremifen citrate)；酢酸トレストロン（trestolone acetate）；リン酸トリシリビン（triciribine phosphate)；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン（triptorelin)；塩酸ツブロゾール（tubulozole hydrochloride）；ウラシルマスタード；ウレデパ（uredepa)；バプレオチド（vapreotide）；ベルテポルフィン（verteporfin)；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（vinepidine sulfate）；硫酸ビングリシネート（vinglycinate sulfate）；硫酸ビンレウロシン（vinleurosine sulfate）；酒石酸ビノレルビン（vinorelbine tartrate)；硫酸ビンロシジン（vinrosidine sulfate)；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine sulfate)；ボロゾール（vorozole）；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、以下が含まれる：２０−epi−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク−１；抗アンドロゲン，前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ara−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；単クローン性抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチン（nartograstim）；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソム（proteasome）阻害剤；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；プロテインチロシンキナーゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド（raltitrexed)；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー（zinostatin stimalamer)が含まれる。
さらに、不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせで有用な天然物の例には、これらに限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれる。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできるアルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（meiphalan）、など）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせで有用な、ホルモンおよびアンタゴニストの例には、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載されている方法および組成物に用いることができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カーボブラチン（carboblatin））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を制止させることにより作用する、並びに不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる、抗癌剤の例には、限定しないが、以下の市販の薬および発達段階の薬：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（アボット、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン（例えば、アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチン）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（Cemadotin hydrochloride）（としても知られているＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（としても知られているデゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢともいわれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ窒素酸化物（Epothilone B N-oxide）、エポチロンＡ窒素酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（ダイイチ）、ＦＲ−１８２８７７（フジサワ）、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（タケダ）、ＧＳ−１９８（タケダ）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Hungarian Academy of Sciences））、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（リリー／ノバルティス）、ＳＤＺ−２６８９７０（リリー/ノバルティス）、ＡＭ−９７（アルマド（Armad）／協和発酵）、ＡＭ−１３２（アルマド（Armad））、ＡＭ−１３８（アルマド（Armad）／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（インデナ（Indena））、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても知られている）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、チューブリシン（Tubulysin）Ａ、カナデンソル（Canadensol）、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（テュラリック、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ１（パーカーヒューズインスティチュート（Parker Hughes Institute）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジン（Oncocidin）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（パーカーヒューズインスティチュート（Parker Hughes Institute））、フィジアノリド（Fijianolide）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（パーカーヒューズインスティチュート（Parker Hughes Institute））、ＳＰＡ−１（パーカーヒューズインスティチュート（Parker Hughes Institute）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナクロシン（Narcosine）（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン（Nascapine）、Ｄ−２４８５１（アスタメディカ）、Ａ−１０５９７２（アボット）、ヘミアスターリン、３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナト（Vanadocene acetylacetonate）、Ｔ−１３８０２６（テュラリック）、モンサトロール（Monsatrol）、イナノシン（lnanocine）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（アボット）、Ｔ−６０７（テュラリック、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビン（Isoeleutherobin）Ａ、およびＺ−エレウテロビン）、カリバエオシド（Caribaeoside）、カリバエオリン（Caribaeolin）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（アスタメディカ）、Ｄ−６８１４４（アスタメディカ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット）、ＮＰＩ−２３５０（ネレウス）、タッカロノリド（Taccalonolide）Ａ、ＴＵＢ−２４５（アベンティス）、Ａ−２５９７５４（アボット）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６F０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（アスタメディカ）、Ｄ−６８８３６（アスタメディカ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（ゼンタリス、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（アボット）、Ａ−３１８３１５（アボット）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（ワイス）、Ｄ−８２３１７（ゼンタリス）、Ｄ−８２３１８（ゼンタリス）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（ナショナルヘルスリサーチインスティチュート（National Health Research Institutes））、およびＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ）が含まれる。
患者が血栓塞栓症（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患する危険性がある場合、患者を、一以上の他の抗血栓塞栓剤をいかなる組み合わせで用いる不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、これらに限定されないが：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミクサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。
（製造に関するキット／商品）
本明細書に記載されている治療への応用の使用に関して、製造についてのキットおよび商品も本明細書に記載されている。そのようなキットには、担体、パッケージ、または容器が含まれ得る。その容器は、バイアル、チューブ、などの容器を一以上受け入れるために区分化されており、それぞれの容器には、本明細書に記載されている方法に用いる、別々の要素の一つが含まれる。適した容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
本明細書に記載されている治療への応用の使用に関して、製造についてのキットおよび商品も本明細書に記載されている。そのようなキットには、担体、パッケージ、または容器が含まれ得る。その容器は、バイアル、チューブ、などの容器を一以上受け入れるために区分化されており、それぞれの容器には、本明細書に記載されている方法に用いる、別々の要素の一つが含まれる。適した容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成され得る。
本明細書で提供されている製造の商品には、パッケージング材料が含まれる。医薬製品をパッケージするのに用いるパッケージング材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、５，０５２，５５８号および５，０３３，２５２号を参照。医薬的なパッケージング材料の例には、これらに限定されないが、ブリスター包装、ボトル、チューブ、インヘラー、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びにパッケージング材料で、選択された製剤、および投与と治療に関する目的の形態に適しているもののいずれもが含まれる。本明細書で提供されている化合物および組成物の一連の製剤は、Ｂｔｋ阻害により益を得るいずれの疾患、障害、もしくは症状、またはＢｔｋがメディエイターもしくは寄与因子となっている症候もしくは原因のための様々な治療にとして考えられている。
例えば容器は、適宜、本明細書で開示されている、一つの組成物、または別の薬剤との組み合わせの形で、本明細書に記載されている化合物を一以上含むことができる。その容器は、適宜、無菌のアクセス口を有する（例えば容器は、静脈注射用バッグ、または皮下注射針によって穴を開けることのできるストッパーを有するバイアルとなり得る）。そのようなキットは本明細書に記載されている方法によって、適宜、識別のための説明もしくはラベル、またはその使用に関連した説明書を伴う化合物を含む。
キットには、典型的に一以上の付加的な容器が含まれることができ、そのそれぞれは、本明細書に記載されている化合物を用いるために、商業的な、および使用者の見地から望まれる多様な材料（例えば、適宜濃縮された形の試薬、および／または装置など）の一以上を有する。そのような材料の非限定の例には、これらに限定されないが、内容物および／または使用説明書を載せている、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、担体、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブのラベル、並びに使用説明書を有する添付文書が含まれる。使用説明書一式も、典型的に含まれる。
ラベルは容器に付す、または関連することができる。ラベルを形成する文字、数もしくは他の表示が容器それ自体に結合され、形作られ、またはエッチングされている場合に、ラベルは容器に付されることができ；ラベルが、例えば添付文書として、該容器も含まれている容器またはキャリアの中で存在する場合に、ラベルは容器に関連することができる。ラベルは、内容物が特定の治療への応用に用いられることを示すために用いることができる。ラベルはまた、例えば本明細書に記載されている方法による内容物の使用に関する指示も、示すことができる。
ある特定の態様において医薬組成物は、本明細書で提供されている化合物が含まれる、一以上の単位剤形を有することのできるパック、またはディスペンサー装置において提供され得る。パックは、例えば、金属、またはプラスチックホイルであるブリスターパックなどを含むことができる。パック、またはディスペンサー装置は、投与に関する指示が伴い得る。パック、またはディスペンサー装置には、政府機関によって示された医薬的な製造、使用、または販売を制限する内容が容器に付された、注意も伴い得て、その注意は該機関の承認により、薬剤がヒト、または獣医用の投与かという形で反映されている。そのような注意は、例えば、米国に承認されたラベル付けであり得る。処方薬または承認された製品に関して、食品医薬品局が掲載する。混合可能な医薬担体で製剤される、本明細書で提供されている化合物を含む組成物は、示した症状の治療のために、製剤され、適切な容器に入れられ、並びにラベルが付けられることもできる。
実施例
以下の特定の、および非限定の例は、単に実例として解釈され、そしていかなる場合であっても、本開示を限定するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者は本明細書の説明に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。本明細書で引用されている全ての出版物は、これらにより、引例としてそのまま援用されている。ＵＲＬ、またはその他の識別子、もしくアドレスに参考文献がなされている場合、そのような識別子は変わり、またインターネット上の特定の情報は現れてすぐ消えることがあり得ることは理解されているが、相当する情報はインターネットで探すことにより見つけることができることも理解されている。そこへの参照は、そのような情報の利用性および公への普及を証明する。
以下の特定の、および非限定の例は、単に実例として解釈され、そしていかなる場合であっても、本開示を限定するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者は本明細書の説明に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。本明細書で引用されている全ての出版物は、これらにより、引例としてそのまま援用されている。ＵＲＬ、またはその他の識別子、もしくアドレスに参考文献がなされている場合、そのような識別子は変わり、またインターネット上の特定の情報は現れてすぐ消えることがあり得ることは理解されているが、相当する情報はインターネットで探すことにより見つけることができることも理解されている。そこへの参照は、そのような情報の利用性および公への普及を証明する。
実施例１：化合物の合成
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン（中間体２）の製造
国際特許出願国際公開第ＷＯ０１／０１９８２９号に開示されているように、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン（中間体２）は製造される。簡潔に、４−フェノキシ安息香酸（４８ｇ）を、塩化チオニル（１００ｍｌ）に加え、そして穏やかに還流させながら１時間加熱する。塩化チオニルは蒸留を用いて除去し、残った油状物はトルエンに溶かし、揮発性物質は８０℃／２０ｍｂａｒで除去する。生じた酸塩化物は、トルエン（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解する。マロノニトリル（１４.８ｇ）を加え、トルエン（１５０ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルエチルエチルアミン（５７.９ｇ）を加えながら、溶液を−１０℃で攪拌し、温度を０℃以下に維持する。０℃のまま１時間した後、混合物を２０℃で一晩攪拌する。アミン塩酸塩は、ろ過を用いて移し、そのろ過液は減圧下で蒸発する。その残基は、酢酸エチルに取り込まれ、硫酸１.２５Ｍで、次に食塩水で洗浄し、そしてナトリウム硫酸塩を用いて乾燥する。溶媒の蒸発で半固体の残基が得られ、それはわずかな酢酸エチル処理により、１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（４.１ｇ）を白色固形物（融点は１６０から１６２℃）として得られる。蒸発のろ過液は、５６.５ｇ（９６％）の１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンを灰褐色固形物として得られ、それはその後に用いる上で十分に純粋である。
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン（中間体２）の製造
国際特許出願国際公開第ＷＯ０１／０１９８２９号に開示されているように、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン（中間体２）は製造される。簡潔に、４−フェノキシ安息香酸（４８ｇ）を、塩化チオニル（１００ｍｌ）に加え、そして穏やかに還流させながら１時間加熱する。塩化チオニルは蒸留を用いて除去し、残った油状物はトルエンに溶かし、揮発性物質は８０℃／２０ｍｂａｒで除去する。生じた酸塩化物は、トルエン（２００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解する。マロノニトリル（１４.８ｇ）を加え、トルエン（１５０ｍｌ）に溶かしたジイソプロピルエチルエチルアミン（５７.９ｇ）を加えながら、溶液を−１０℃で攪拌し、温度を０℃以下に維持する。０℃のまま１時間した後、混合物を２０℃で一晩攪拌する。アミン塩酸塩は、ろ過を用いて移し、そのろ過液は減圧下で蒸発する。その残基は、酢酸エチルに取り込まれ、硫酸１.２５Ｍで、次に食塩水で洗浄し、そしてナトリウム硫酸塩を用いて乾燥する。溶媒の蒸発で半固体の残基が得られ、それはわずかな酢酸エチル処理により、１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（４.１ｇ）を白色固形物（融点は１６０から１６２℃）として得られる。蒸発のろ過液は、５６.５ｇ（９６％）の１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンを灰褐色固形物として得られ、それはその後に用いる上で十分に純粋である。
１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（５６.５ｇ）のアセトニトリル（７８０ｍｌ）およびメタノール（８５ｍｌ）溶液を、窒素のもとで０℃で攪拌し、一方でジイソプロピルエチルアミン（５２.５ｍｌ）を、続いて２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（１５０ｍｌ）のＴＨＦ溶液を加える。反応は２日かけて２０℃で攪拌し、次にのシリカ（２g）を加える（クロマトグラフィーのために）。その赤褐色溶液を減圧下で蒸発し、その残基を酢酸エチルに溶解し、水で、次いで食塩水で十分に洗浄し、乾燥および蒸発する。その残基を、不溶性の油からデカントし、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物の蒸発で、１，１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（２２.５g）が薄い橙色固形物として得られる。不溶性の油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１５.０gの赤橙色が得られる。
１，１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（２２.５ｇ）、および１，１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンの油状物（１５ｇ）は、ヒドラジン水和物（１８ｍｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液によって処理し、スチームバスで１時間加熱する。エタノール（１５ｍｌ）を加え、続いて水（１０ｍｌ）を加える。その沈殿固形物を回収し、エタノール：水（４：１）を用いて洗浄し、続いて空気中で乾燥し、３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールが薄い橙色固体として得られる。
３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール（２９.５ｇ）を、ホルムアミド（３００ｍｌ）で懸濁し、窒素下、４時間１８０℃で加熱する。その反応混合物を、３０℃まで冷却し、水（３００ｍｌ）を加える。その固形物を回収し、水を用いて、次にメタノールを用いて十分に洗浄し、そして空気中で乾燥し、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンが得られる。
実施例１ａ：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）の合成
反応式１
化合物４の合成；ａ）重合体に結合したトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ｂ）ＨＣｌ／ジオキサン；次いで塩化アクリロイル、トリエチルアミン（ＴＥＡ）。
本明細書に記載されている化合物は、反応式１で述べた手順に従って合成する。反応式１で示されている、反応条件の詳細な、実例となる実施例は、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）の合成のために記載されている。
反応式１
本明細書に記載されている化合物は、反応式１で述べた手順に従って合成する。反応式１で示されている、反応条件の詳細な、実例となる実施例は、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）の合成のために記載されている。
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン（１０１ｍｇ）、および重合体に結合したトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（ポリマーラブ（polymerlab））（３３０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）と一緒に混合した。３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００mg；２.０当量）を混合物に加え、続いてジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０９９ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をフィルター処理して残基を取り除き、反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、中間体３（５５mｇ）を得た。
中間体３（４８.３mｇ）をジオキサンの中で、の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）により１時間処理して、次に濃縮乾固した。その残基をジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン（０.０４２ｍｌ）を加え、続いて塩化アクリル（０.０１０ｍｌ）を加えた。その反応を２時間して、とめた。反応混合物を５％重量含水クエン酸で、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５／１による）で、化合物４（２２ｍｇ）を白色固形物として得た。MS(M+1): 441.2; 1H-NMR (400MHz): 8.26, s, 1H; 7.65, m, 2H; 7.42, m, 2H; 7.1-7.2, m, 5H; 6.7-6.9, m, 1H; 6.1, m, 1H; 5.5-5.7, m, 1H; 4.7, m, 1H; 4.54, m, 0.5H; 4.2, m, 1H; 4.1, m, 0.5H; 3.7, m, 0.5H; 3.2, m, 1H; 3.0, m, 0.5H; 2.3, m, 1H; 2.1, m, 1H; 1.9, m, 1H; 1.6, m, 1H.
実施例１ｂ：１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）の合成
化合物１３の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 440.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 441.1, (M-1H)-: 439.2.
実施例１ｃ：１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）の合成
化合物１４の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 440.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 441.5, (M-1H)-: 439.2
実施例１ｄ：１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）の合成
この化合物の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 426.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427.2, (M-1H)-: 425.2.
実施例１ｅ：１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）の合成
この化合物の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 426.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427.2.
実施例１ｆ：Ｎ−（（１s、４s）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）の合成
この化合物の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 454.21; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 455.1, (M-1H)-: 453.1.
実施例１ｇ：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）の合成
化合物６の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 476.16; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 478.0, (M-1H)-: 475.3.
実施例１ｈ：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）の合成
化合物８の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 438.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 439.2, (M-1H)-: 437.2.
実施例１ｉ：（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）の合成
化合物１５の合成は、実施例１ａで記載されているのと類似した手順により達成した。EM (calc.): 497.25; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 498.4, M-1H)-: 496.
実施例２：インビトロのＢｔｋ阻害活性
本明細書で開示されている化合物のＢｔｋのＩＣ５０は、下記に記載されていようにＢＣＲ誘導性のカルシウム流出を、無細胞キナーゼアッセイ、および細胞機能アッセイの両方を用いて測定した。
本明細書で開示されている化合物のＢｔｋのＩＣ５０は、下記に記載されていようにＢＣＲ誘導性のカルシウム流出を、無細胞キナーゼアッセイ、および細胞機能アッセイの両方を用いて測定した。
Ｂｔｋキナーゼ活性は時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法論を用いて測定した。測定は、９６ウェルのアッセイプレートを用いて、反応体積５０μｌについて行った。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ（キナーゼのＫｍで）、および１μＭのペプチド基質（ビオチン−ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ−ＮＨ２）を、Ｔｒｉｓ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（キナーゼに依存して、５から２５ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（０から１０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０.１ｍＭ）、０.０１％のウシ血清アルブミン、０.００５％のツウィーン−２０、および１０％のＤＭＳＯから構成される反応緩衝液の中で、１時間ほどｐＨ７.４でインキュベートした。その反応を、１.２当量のＥＤＴＡ（二価陽イオンと比べて）の１ｘランス緩衝液（Lance buffer）（２５μｌ）（パーキンエルマー）を加えて、クエンチした。ストレプトアビジン−ＡＰＣ（パーキンエルマー）、およびＥｕで標識されたｐ−Ｔｙｒ１００抗体（パーキンエルマー）の１ｘランス緩衝液（Lance buffer）を体積で２５μｌ加えて、それぞれの最終濃度を１００ｎＭ、および２.５ｎＭとし、そしてその混合物を１時間培養することが可能となった。３３０ｎｍの励起波長（λＥｘ）、並びに６１５および６６５ｎｍの検出波長（λＥｍ）で、マルチモードプレートリーダーを用いて、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。６６５ｎｍおよび６１５ｎｍの蛍光の割合により、活性を決定した。それぞれ化合物に関して、化合物の多様な濃度で酵素活性を測定した。負の制御反応を阻害剤のない６つの複製で行い、そして２つの酵素のない対照を蛍光ベースラインレベル決定するために用いた。阻害定数であるＫｉ（ａｐｐ）は、プログラムバッチ（program Batch）Ｋｉを用いて得た（Kuzmic et al. (2000), Anal. Biochem. 286:45-50）。ＩＣ５０は、次の方程式によって得た。
ＩＣ５０＝｛Ｋｉ（ａｐｐ）／（１＋[ＡＴＰ]／Ｋｍ ＡＴＰ）｝＋[Ｅ]total／２
全てのキナーゼにおいて、[ＡＴＰ]＝Ｋｍ ＡＴＰ、[Ｂｔｋ]total＝０.５ｎＭ、および[Ｌｃｋ]total＝６ｎＭ
製造者の使用説明書に従って、フレックスステーション（FlexStation）ＩＩ３８４蛍光イメージングプレートリーダー（モレキュラーデバイシス（Molecular Devices））を用いて、カルシウム流出蛍光アッセイを行った。簡潔に、１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）を追加したＲＰＭ１培地で活発に成長するラモス細胞（ＡＴＣＣ）を洗浄して、約１００μｌあたり５×１０５細胞が、９６ウェルプレートの一つのウェルの低血清培地に、再プレートした。アッセイする化合物をＤＭＳＯに溶解して、次いで低血清培地で希釈して、最終濃度が０から１０μＭの範囲内（希釈係数が０.３）にあるようにした。次に、希釈した化合物をそれぞれのウェル（最終ＤＭＳＯ濃度は０.０１％だった）に加えて、そしてＣＯ２５％のインキュベーターに１時間、３７度でインキュベートした。後に、１００μｌのカルシウム感受性色素（カルシウム３アッセイキットにより、モレキュラーデバイシス（Molecular Devices））を、それぞれのウェルに加え、さらに１時間インキュベートした。その化合物で処理された細胞をゴートアンチヒューマン（goat anti-human）ＩｇＭ抗体（８０μｇ／ｍｌ；ジャクソンイミューノリサーチ（Jackson ImmunoResearch））で刺激して、フレックスステーション（FlexStation）ＩＩ３８４で、λＥｘ＝４８５ｎｍ、およびλＥｍ＝５３８ｎｍを用いて２００秒、読まれた。相対蛍光ユニット（ＲＦＵ）、およびＩＣ５０を、内蔵ソフトマックスプログラム（SoftMax program）（モレキュラーデバイシス（Molecular Devices））で記録し、分析した。
表２：代表的な化合物のアッセイデータ
表２：代表的な化合物のアッセイデータ
これらの化合物による、Ｂｔｋの不可逆的な阻害を、二つの証拠が示した。一つ目は、組換え型Ｂｔｋを化合物で前処理した後では、その活性を、阻害剤のない培地で繰り返し洗浄しても回復しなかった（例えば、J. B. Smaill, et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1803を参照)。二つ目は、質量分析により、大きな質量スペクトルピークを観測し、それは化合物４とＢｔｋの１：１共有結合複合体の分子量に対応していた（化合物４：４４０Ｄａ、組換え型Ｂｔｋキナーゼドメイン：３３，４８７Ｄａ；複合体：予想値３３、９２７Ｄａ、観測値３３、９２７Ｄａ）。
これらの化合物は、Ｂｔｋキナーゼ活性の高度で強力な阻害剤であり、インビトロのキナーゼ活性はＩＣ５０がサブナノモルから１桁のナノモル範囲にある。（ラモス細胞）カルシウム流束アッセイにおけるこれらのＩＣ５０は、３から９２ｎＭにわたる。
注目すべきは、マイケル受容体の３種類、アクリルアミド、ビニルスルホンアミド、およびプロパギルアミドがＢｔｋと強い相互作用を示したことを発見したことである。トランス向きのメチル基をビニル基に加えることで、化合物５で示されるように効力が減少し、それは化合物４よりも２８倍、強力性が劣った。これはおそらく、より多くの置換オレフィンの求電子性の減少に関連する。三級アミン基を有する化合物１５は、化合物５と比較していくらか効力を取り戻したものの、それでもそれは化合物１３と比べて効力の低下を受けた。化合物１０は化合物９よりも約６倍強力な効果があり、それはおそらく求電子試薬剤の配向の違いに起因している。最後にＲ立体配置は、二組のエナンチオマー（化合物１１対化合物１２、および化合物１３対化合物１４）による、わずかに望まれる、絶対的な立体化学配置として決定した。
実施例３：Ｂｔｋ阻害
さらに、多くの細胞の生化学的、および機能的エンドポイントをアッセイすることにより、これらの化合物の性質を特徴付けた。特に、Ｂｔｋ対それと密接に関連したタンパク質キナーゼであるＬｃｋ、Ｌｙｎ、およびＳｙｋの阻害に対するこれらの化合物の選択性を評価するために、探求した。抗ＩｇＭに刺激されたラモス細胞（ヒトＢ細胞株）において、ＰＬＣ−γ１のＢｔｋ依存性リン酸化反応；Ｂｔｋにあるチロシン５５１のＬｙｎ、およびＳｙｋ依存性リン酸化反応；並びにＢＣＲに活性化されたカルシウム流出をアッセイした。Ｔ細胞受容体介在性のカルシウム流出にＬｃｋ、およびＩｔｋは必要だが、Ｂｔｋは必要ない、ヒトＴ細胞株であるジャーカット細胞において、化合物４の効果も測定した。表３で示すように化合物４は細胞アッセイにおいて、Ｂｔｋへの顕著な選択性を示した。抗ＩｇＭに刺激されたラモス細胞において化合物４は、ＰＬＣ−γ１のリン酸化反応をＩＣ５０＝０.０１４μＭで阻害し、一方でＢｔｋにあるチロシン５５１のＬｙｎ、およびＳｙｋ依存性リン酸化反応の阻害はもっと弱かった（ＩＣ５０＞７.５μＭ）。ゆえに、細胞において、化合物４はＢｔｋおよびＬｙｎ、またはＳｙｋとの間で５００倍よりも大きい選択性を示した。さらに、化合物４はラモス細胞におけるよりも、１１倍カルシウム流入の阻害にあたり活性が低く、これは期待されるＢ細胞対Ｔ細胞の選択性を支持する。
表３：化合物４の細胞アッセイデータ
さらに、多くの細胞の生化学的、および機能的エンドポイントをアッセイすることにより、これらの化合物の性質を特徴付けた。特に、Ｂｔｋ対それと密接に関連したタンパク質キナーゼであるＬｃｋ、Ｌｙｎ、およびＳｙｋの阻害に対するこれらの化合物の選択性を評価するために、探求した。抗ＩｇＭに刺激されたラモス細胞（ヒトＢ細胞株）において、ＰＬＣ−γ１のＢｔｋ依存性リン酸化反応；Ｂｔｋにあるチロシン５５１のＬｙｎ、およびＳｙｋ依存性リン酸化反応；並びにＢＣＲに活性化されたカルシウム流出をアッセイした。Ｔ細胞受容体介在性のカルシウム流出にＬｃｋ、およびＩｔｋは必要だが、Ｂｔｋは必要ない、ヒトＴ細胞株であるジャーカット細胞において、化合物４の効果も測定した。表３で示すように化合物４は細胞アッセイにおいて、Ｂｔｋへの顕著な選択性を示した。抗ＩｇＭに刺激されたラモス細胞において化合物４は、ＰＬＣ−γ１のリン酸化反応をＩＣ５０＝０.０１４μＭで阻害し、一方でＢｔｋにあるチロシン５５１のＬｙｎ、およびＳｙｋ依存性リン酸化反応の阻害はもっと弱かった（ＩＣ５０＞７.５μＭ）。ゆえに、細胞において、化合物４はＢｔｋおよびＬｙｎ、またはＳｙｋとの間で５００倍よりも大きい選択性を示した。さらに、化合物４はラモス細胞におけるよりも、１１倍カルシウム流入の阻害にあたり活性が低く、これは期待されるＢ細胞対Ｔ細胞の選択性を支持する。
表３：化合物４の細胞アッセイデータ
実施例４：リウマチ性関節炎治療のための化合物４の使用
化合物４のインビボの有効性は、間接リウマチのマウスモデルで評価した。関節炎は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、抗コラーゲン抗体、およびリポポリサッカリド（ＬＰＳ）を投与することにより引き起こした。Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol. 163:1827-1837を参照。
化合物４のインビボの有効性は、間接リウマチのマウスモデルで評価した。関節炎は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、抗コラーゲン抗体、およびリポポリサッカリド（ＬＰＳ）を投与することにより引き起こした。Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol. 163:1827-1837を参照。
メスＢＡＬＢ／ｃマウスについて、０日目にケミコンマブ（ChemiconmAb）をＩＩ型コラーゲンと混合したものを１００ｍｇ／ｋｇ静脈内に、そして１日目にＬＰＳを１.２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内に注射した。化合物４を、２日目に始まり１２日目まで、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇを一日一回、メチルセルロースベース水性懸濁液製剤の形で、経口的に投与した。１２日目の、化合物４の投与の０.５および２時間後における、血液試料を採取した（表４を参照）。化合物４の血清濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量化した。投与の２４時間後、化合物４のレベルは定量化のレベルよりも低かった。
表４：血漿における化合物４濃度の、投与量および時間の依存
表４：血漿における化合物４濃度の、投与量および時間の依存
化合物４による関節炎の抑制は用量依存的であり、１０および３０ｍｇ／ｋｇの投与量で最大効果（＞９５％抑制）を有した。この最大効果を引き起こす、化合物４の血漿濃度は、Ｔｍａｘ（２時間）が０.６−１.７μＭの範囲内にあり、有効性を達成するために２４時間高いレベルで持続する必要はなく、それは不可逆的な阻害剤において驚くべきことではない。配列解析、および分子モデリングに基づいて、本明細書に記載されている不可逆的な阻害剤は、Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合を形成する（例えば、本明細書に記載されている化合物のマイケル反応受容体部分は、Ｂｔｋのシステイン４８１残基と反応する）ように意図されている。配列ホモロジー解析に基づき（図１）、本明細書で示されている化合物は、システイン４８１、または相同なシステイン残基を有するキナーゼの不可逆的な阻害剤として振舞うが、触媒領域配列の範囲内でなければＢｔｋのそれと相同である、触媒領域配列の範囲内の、４８１の位置に異なるアミノ酸を有するキナーゼと可逆的に結合することも期待されている。例えば、図１に示した配列を参照。kinase.com/human/kinome/phylogeny.html.のワールドワイドウェブで公開されている、チロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アラインメントも参照。
実施例５：マスト細胞脱顆粒の阻害
ヒトＣＤ３４＋細胞は、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６、１００ｎｇ／ｍｌのＳＣＦの存在下で、９週間の培養によりマスト細胞に分化した。細胞をＩｇＥ＋ＩＬ−４とともに４日間培養し、そして抗ＩｇＥとの架橋結合によって脱顆粒が生じた。脱顆粒は、ヘキソサミニダーゼアッセイを用いて定量化した。化合物は、カルシウムイオノフォアイオノマイシンによって生じた脱顆粒を阻害せず、またアラマーブルーアッセイにより決定したのだが、細胞の生存に影響しなかった。ＭＣ脱顆粒における、化合物４のＩＣ５０は１００ナノモル未満である。そのようなものとして、本明細書に記載されている化合物は、喘息のような炎症性疾患の治療に用いることができる。
ヒトＣＤ３４＋細胞は、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６、１００ｎｇ／ｍｌのＳＣＦの存在下で、９週間の培養によりマスト細胞に分化した。細胞をＩｇＥ＋ＩＬ−４とともに４日間培養し、そして抗ＩｇＥとの架橋結合によって脱顆粒が生じた。脱顆粒は、ヘキソサミニダーゼアッセイを用いて定量化した。化合物は、カルシウムイオノフォアイオノマイシンによって生じた脱顆粒を阻害せず、またアラマーブルーアッセイにより決定したのだが、細胞の生存に影響しなかった。ＭＣ脱顆粒における、化合物４のＩＣ５０は１００ナノモル未満である。そのようなものとして、本明細書に記載されている化合物は、喘息のような炎症性疾患の治療に用いることができる。
実施例６：医薬組成物：
下記に記載されている組成物は、実例の目的として式（Ａ）の化合物が示されている；いずれの式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれの化合物も、そのような医薬組成物として用いることができる。
下記に記載されている組成物は、実例の目的として式（Ａ）の化合物が示されている；いずれの式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、もしくは（Ｄ）のいずれの化合物も、そのような医薬組成物として用いることができる。
実施例 ６ａ：非経口 組成物
注射投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式（Ａ）の化合物の水溶性の塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解して、そして次に０.９％の無菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物は、注射投与に適した剤形の形に組み込まれる。
注射投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式（Ａ）の化合物の水溶性の塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解して、そして次に０.９％の無菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物は、注射投与に適した剤形の形に組み込まれる。
実施例６ｂ：経口組成物
経口送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物は、経口投与に適した、固いゼラチンカプセルのような経口剤形に組み込まれる。
経口送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物は、経口投与に適した、固いゼラチンカプセルのような経口剤形に組み込まれる。
実施例６ｃ：舌下（固いトローチ剤）組成物
固いトローチ剤のような、頬側送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、ライトコーンシロップ１.６ｍＬ、蒸留水２.４ｍＬ、およびミントエキス０.４２ｍＬと混合した粉末糖４２０ｍｇと混合する。混合物は、バッカル投与に適したトローチ剤を形成するために、穏やかに混合され、鋳型に流し込まれる。
固いトローチ剤のような、頬側送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、ライトコーンシロップ１.６ｍＬ、蒸留水２.４ｍＬ、およびミントエキス０.４２ｍＬと混合した粉末糖４２０ｍｇと混合する。混合物は、バッカル投与に適したトローチ剤を形成するために、穏やかに混合され、鋳型に流し込まれる。
実施例６ｄ：吸入組成物
吸入送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇ、および０.９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物は、吸入投与に適した、ネブライザーのような吸入送達装置に組み込まれる。
吸入送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇ、および０.９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物は、吸入投与に適した、ネブライザーのような吸入送達装置に組み込まれる。
実施例６ｅ：直腸のゲル組成物
直腸送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２.５g、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリン５ｇ、および純水１００ｍＬと混合する。生じたゲル混合物は次に、直腸投与に適した、シリンジのような直腸の送達装置に組み込まれる。
直腸送達の医薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２.５g、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリン５ｇ、および純水１００ｍＬと混合する。生じたゲル混合物は次に、直腸投与に適した、シリンジのような直腸の送達装置に組み込まれる。
実施例６ｆ：局所的なゲル組成物
医薬的に局所的なゲル組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１.７５g、プロピレングリコール１０ｍＬ、イソプロピルミリスチン酸１０ｍＬ、および精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。生じたゲル混合物は次に、局所的投与に適した、チューブのような容器に組み込まれる。
医薬的に局所的なゲル組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１.７５g、プロピレングリコール１０ｍＬ、イソプロピルミリスチン酸１０ｍＬ、および精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。生じたゲル混合物は次に、局所的投与に適した、チューブのような容器に組み込まれる。
実施例６ｇ：点眼薬組成物
医薬的な点眼薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、純水１００ｍＬにあるＮａＣｌ０.９ｇと混合し、そして０.２ミクロンフィルターを用いてろ過する。生じた等張溶液は次に、点眼投与に適した、点眼薬容器のような眼科薬物送達装置に組み込まれる。
医薬的な点眼薬組成物を製剤するために、式（Ａ）の化合物１００ｍｇを、純水１００ｍＬにあるＮａＣｌ０.９ｇと混合し、そして０.２ミクロンフィルターを用いてろ過する。生じた等張溶液は次に、点眼投与に適した、点眼薬容器のような眼科薬物送達装置に組み込まれる。
本明細書に記載されている例、および態様は、実例の目的のためだけであり、そして、それらを考慮した多様な改良、または変化が当業者に示唆されており、並びにそれが本出願、および添付した特許請求の範囲の範囲の、精神、および範囲内で含まれている、ことが理解されている。本明細書で引用されている全ての出版物、特許、および特許出願は、これによりあらゆる目的のために引例としてそのまま援用されている。
Claims (14)
-
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ(＝Ｏ)ｘ、ＯＳ(＝Ｏ)ｘ、ＮＨＳ(＝Ｏ)ｘであり、その中でｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、あるいは、一緒になって結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈである]
によって表される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - ＬａがＯであり、Ａｒがフェニルである、請求項１の化合物。
- ＺがＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である、請求項１または２の化合物。
- Ｙが４、５、６、もしくは７員シクロアルキル環、またはＹが４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
- Ｙがシクロヘキシル環である、請求項１〜４のいずれかの化合物。
- ６員へテロシクロアルキル環がピペリジン環である、請求項４の化合物。
- ５員へテロシクロアルキル環がピロリジン環である、請求項４の化合物。
- Ｙが適宜置換されたアルキレン基である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
- Ｙが適宜置換されたエチレン基である、請求項１〜３のいずれかの化合物。
- １−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１H−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１H−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン；
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン；
１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（１ｓ,４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；および
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１H−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
の中から選択される化合物。 - 治療上の有効量の請求項１〜１０のいずれかの化合物、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 構造：
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ(＝Ｏ)ｘ、ＯＳ(＝Ｏ)ｘ、ＮＨＳ(＝Ｏ)ｘであり、その中でｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、あるいは、一緒になって結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；並びに
を有する、阻害剤に結合したブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはＢｔｋチロシンキナーゼシステインホモログを含む阻害されたチロシンキナーゼ。 - 阻害剤がチロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合している、請求項１２の阻害されたチロシンキナーゼ。
- 癌治療のために使用するための、ブルートンチロシンキナーゼ、ブルートンチロシンキナーゼホモログ、またはＢｔｋチロシンキナーゼシステインホモログのシステイン側鎖と共有結合を形成する化合物の治療上の有効量を含む組成物であって、
該化合物が、式（Ｄ）：
Ｌ ａ は、ＣＨ ２ 、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換アリール、または、置換もしくは無置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンから選択される適宜置換された基であり；
Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ(＝Ｏ) ｘ 、ＯＳ(＝Ｏ) ｘ 、ＮＨＳ(＝Ｏ) ｘ であり、その中でｘは１または２であり；
Ｒ ７ およびＲ ８ は、Ｈであるか、あるいは、一緒になって結合を形成し；
Ｒ ６ は、Ｈである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、組成物。
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