JP2018511573A - Fgfr阻害剤としての二環式複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、本開示は、式(I’)を有する化合物、
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜10員ヘテロアリールであり、このとき、N及びSは、それぞれ任意に酸化されており、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、このとき、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rbの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rcの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリール(Rhの)は、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R13は、H、CN、NRc4Rd4、OR1又は−C(O)NHReであり、このときR1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R14は、H、CN、NRc4Rd4、OR4又は−C(O)NHRgであり、このときR4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R7は、H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル基(R7の)は、独立して、R10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合C5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合C5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR19基で任意に置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このときC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキル(R19の)は、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリール(Rhとして)は、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6及びR7の)は、独立して、R10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このときC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、及びC1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このときC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raとして)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R7は、H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R7の)は、独立して、R10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このときC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このときC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raとして)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール又は5〜6員ヘテロアリール(Rhとして)は、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6及びR7の)は、独立して、R10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である。
環Aは、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
R10及びR11は、C1〜6アルキルであり、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このときC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1〜3個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
X1は、CR10R11であり、
X2はCHであり、
環Aは、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
R10及びR11は、C1〜6アルキルであり、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、又は4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のRbで任意に置換されており、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
X1は、CR10R11であり、
X2はCHであり、
環Aはフェニル又はピリジルであり、
R10及びR11は、C1〜6アルキルであり、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成し、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、(4〜6員ヘテロシクロアルキル)−C1〜2アルキル−、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra、及びS(O)2Raから選択され、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、
添字nは、0、1、2、又は3である。
いくつかの実施形態では、式(I’)又は(I)の化合物は、部分式(Ia)、
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このときC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個のRb置換基(独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択される)でそれぞれ任意に置換され、あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個のRd置換基(独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択される)で任意に置換されており、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個のRf置換基(独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択される)で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRaは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個のRh置換基(独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択される)で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかるC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個のRj置換基(独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択される)で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRcは、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、任意の2つのRe置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このときC1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
X2は、N又はCR6であり、
R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分であり、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
R10は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10の)は、1、2、3、又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換され、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
R11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
整数としてのnは、0、1、2、又は3である。いくつかの実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR4酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR3酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式(Ia)の化合物は、FGFR3及びFGFR4酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。
R2は、F又はClであり、
R5は、F又はClであり、
R10は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10の)は、1、2、3、又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換され、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10aは、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される、1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Re4は、H又はC1〜4アルキルであり、
R11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このときC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルは、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
Rb9は、C1〜4アルキルである。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、基又は範囲にて開示される。本発明は、かかる基及び範囲の群の、それぞれかつ全ての個々の部分的組み合わせを包含することを具体的に意図している。例えば、用語「C1〜6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することを具体的に意図している。
本発明の化合物(その塩を含む)は、既知の有機合成手法を用いて、様々な可能性のある合成ルートによって調製できる。
本開示の化合物は、FGFR酵素の活性を阻害できる。例えば、本開示の化合物を用いて、阻害量の本開示の化合物を細胞、個体、又は患者に与えることによって、酵素阻害を必要とする細胞、又は個体、又は患者において、FGFR3及び/又はFGFR4酵素の活性を選択的に阻害できる。
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤又はその他抗がん剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療(例えば、IL2、GM−CSFなど)、及び/又はチロシンキナーゼ阻害剤などの1種以上の追加の医薬品又は治療法を、式(I’)又は(I)の化合物又は本明細書に記載される化合物と併用して、FGFR関連疾患、障害又は状態の治療に使用できる。これらの薬剤は本化合物と単一の剤形に組み合わされ得る、又はこれらの薬剤は別個の剤形として同時に又は連続的に投与され得る。
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、本発明の化合物、又はその製薬的に許容できる塩、及び少なくとも1種の製薬的に許容できる担体の組み合わせを指す、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野において周知の方法で調製され得、局所性の治療と全身性の治療のどちらが好ましいかの選択及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所(点眼、及び鼻腔内、膣、直腸送達などの粘膜への投与を含む)、肺(例えば、噴霧など、粉末又はエアロゾルの吸入又は送気による方法、気管内、鼻腔内、表皮投与、経皮投与)、眼、経口、又は非経口でもよい。眼送達の方法としては、局所投与(目薬)、結膜下、眼周囲、若しくは硝子体内投与、又は、結膜嚢に外科的に配置されるバルーンカテーテル若しくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内への注射若しくは注入;又は、脳内、例えば、くも膜下腔内又は脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、又は、例えば、連続注入ポンプによる方法でもよい。局所性投与の医薬組成物及び処方は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の製薬学的な担体である、水性、粉末性、又は油性の基剤、増粘剤、及び同種のものが、必要又は好ましい場合がある。
本発明の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属又は放射能で標識した本発明の化合物に関し、これらは、画像診断だけではなく、ヒトなどの組織サンプル中のFGFR酵素の局在化及び定量化、並びに、標識化合物の結合阻害によるFGFR酵素リガンドの同定のためのインビトロ及びインビボ両方のアッセイにも有用である。すなわち、本発明は、かかる標識化合物を含むFGFR酵素アッセイを含む。
本発明はまた、例えば、FGFR関連疾患又は障害、肥満症、糖尿病、及び本明細書に記載されるその他疾患の治療又は予防において有用な製薬キットも含み、これには、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容している1つ又は2つ以上の容器が含まれる。当業者なら容易に理解するように、かかるキットは、例えば、1つ以上の製薬的に許容できる担体を含む容器、追加の容器など、従来の様々な製薬キット成分のうちの1つ以上を、所望により、更に含み得る。投与する成分の量、投与に関するガイドライン、及び/又は成分の混合に関するガイドラインを示している手順書もまた、挿入物又はラベルのいずれかの形式で、キットに含まれ得る。
6’−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
6’−クロロ−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン(30.0mg、0.0788mmol)、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸(17.8mg、0.118mmol)、炭酸ナトリウム(18.4mg、0.173mmol)、及び[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.0mg、0.0039mmol)のtert−ブチルアルコール(3.0mL)/水(3.0mL)中混合物を撹拌し、90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(22mg)を得た。LC−MSにおける、C25H24F2N3O3[M+H]+ m/z計算値:452.2;実測値452.2。
6’−(5−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
4−アミノ−2−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ベンゾニトリル
6’−(5−アミノピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
エタノール(3.0mL)中、N−{5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]ピリジン−3−イル}アセトアミド(0.048g、0.10mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(水中2.0M、0.15mL、0.30mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、60℃で一晩加熱した。この反応を、飽和NH4Cl水でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和NH4Cl水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(26mg)を得た。LCMSにおける、C23H21F2N4O3(M+H)+ m/z計算値:439.2;実測値:439.2。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−モルホリノピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
6’−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
この化合物は、実施例1、工程7と同様の手順を用い、6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミンを、(5−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C24H23F2N4O3[M+H]+ m/z計算値:453.2;実測値:453.2。
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ニコチノニトリル
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
6’−(5−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノスルホニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
N−(5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
塩化メチレン(5.0mL)中、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]ニコチンアルデヒド(20mg、0.04mmol)及びモルホリン(7.7μL、0.088mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.198mL、3.49mmol)を室温で加えた。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.7mg、0.0884mmol)を加えた。更に1時間後、揮発物を除去し、残留物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、TFA塩として所望の生成物(10mg)を得た。LCMSにおける、C28H29F2N4O4(M+H)+ m/z計算値:523.2;実測値:523.2。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−フェニル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−N−メチルピコリンアミド
4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−N−メチルベンズアミド
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピコリノニトリル
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
7−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(35.0mg、0.0912mmol)、炭酸ナトリウム(19.3mg、0.18mmol)、フェニルボロン酸(16.7mg、0.14mmol)、及びPd−127(6.9mg、0.0091mmol)(tert−ブチルアルコール(1.0mL)及び水(1.0mL)中)の混合物を、まず窒素で脱気し、次に撹拌して、90℃で3時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×1.5mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C23H22F2N3O3[M+H]+ m/z計算値:426.2;実測値426.1。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド
(S)−1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボニトリル
2−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
3−(7−(6−(1−シアノシクロブチル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
水(1.0mL)/t−BuOH(1.0mL)中、3−(7−クロロ−1−エチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(2H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド(20mg、0.051mmol)、[1,1’−ビス(ジ−シクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.7mg、0.010mmol)、Na2CO3(11mg、0.10mmol)、及び1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]シクロブタンカルボニトリル(22mg、0.076mmol)の混合物を、窒素でパージし、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC−MSにおける、C28H28FN6O3[M+H]+ m/z計算値:515.2;実測値515.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(d,J=1.7Hz,1H)、8.56(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.27(s,1H)、7.73(d,J=8.2Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.26(dd,J=5.9,3.2Hz,1H)、7.07(dd,J=4.9,3.3Hz,1H)、4.87(s,3H)、4.05(q,J=6.7Hz,2H)、3.79(s,3H)、2.89−2.66(m,6H)、2.35−2.21(m,1H)、2.09(ddd,J=20.4,9.0,5.4Hz,1H)、1.23(t,J=6.9Hz,3H)。
1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1,4−ジオキサン(700μL)中、N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50.0mg、0.122mmol)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウム(10mg、0.01mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(21mg、0.22mmol)、及びシクロプロピルメチルアミン(15.6μL、0.183mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。LC−MSにおける、C23H28F2N5O2[M+H]+ m/z計算値:444.2、実測値444.2。
N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50.0mg、0.122mmol)、(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル−2−イル)ホスホラニル]パラジウム(10mg、0.01mmol)、炭酸セシウム(71mg、0.366mmol)、及びシクロプロピルメチルアミン(15.6μL、0.183mmol)の、tert−ブタノール(800μL)溶液を、100℃で一晩加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。
前工程の粗残留物をテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(68.2μL、0.489mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(36.3mg、0.122mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1N NaOHでクエンチし、更に1時間室温にて撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製し、TFA塩として所望の生成物(22mg)を得た。LC−MSにおける、C24H26F2N5O3[M+H]+ m/z計算値:470.2、実測値470.2。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−シクロペンチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−((5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
工程2の生成物(9.8mg、0.0135mmol)を塩化メチレン(200μL)に溶解し、ピリジン(5.5μL、0.0675mmol)を加えた後、塩化アセチル(2.9μL、0.0405mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、TFA塩として所望の生成物(5mg)を得た。LCMSにおける、C27H31F2N6O4[M+H]+ m/z:541.2;実測値:541.2。
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(170.0mg、0.3959mmol)、炭酸セシウム(520.0mg、1.6mmol)、及び2−(4−モルホリン)エチルブロミド塩酸塩(164.0mg、0.712mmol)のアセトニトリル(5.0mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C27H33F2N6O4[M+H]+ m/z計算値:543.2;実測値543.2。1H NMR(500MHz,dmso)δ 8.42(s,1H)、8.36(s,1H)、7.23(s,1H)、7.07(t,J=8.2Hz,1H)、4.80(s,2H)、4.55(t,J=6.6Hz,2H)、3.99(q,J=7.0Hz,2H)、3.89(s,6H)、3.64(t,J=6.6Hz,2H)、2.47(s,3H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H)。注:モルホリン上の8個のプロトンに対するシグナルは非常にブロードであり、ベースラインに埋もれていた。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(20.0mg、0.0466mmol)、炭酸セシウム(61.3mg、0.1883mmol)、及び3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(21.2mg、0.0838mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C27H26F2N6O3[M+H]+ m/z計算値:521.2;実測値521.2。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(20.0mg、0.0466mmol)、炭酸セシウム(61.3mg、0.1883mmol)、及び2−クロロ−1−モルホリノエタノン(13.7mg、0.0838mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C27H31F2N6O5[M+H]+ m/z計算値:557.2;実測値557.2。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン(17.0mg、0.0399mmol)、炭酸セシウム(40.0mg、0.1mmol)、及び2−(4−モルホリン)エチルブロミド塩酸塩(23.0mg、0.1mmol)のアセトニトリル(0.5mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C28H31F2N5O4[M+H]+ m/z計算値:540.2;実測値540.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.41(s,1H)、8.36(s,1H)、7.14−6.98(m,2H)、4.94(s,2H)、4.49(t,J=6.4Hz,2H)、3.89(s,6H)、3.73−3.49(m,2H)、2.45(s,3H)、1.86−1.64(m,2H)、1.56(q,J=3.9Hz,2H)。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン(20.0mg、0.0469mmol)、炭酸セシウム(40.0mg、0.1mmol)、及び3−ブロモテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(23.0mg、0.12mmol)の、アセトニトリル(0.6mL)中混合物を撹拌し、90℃で12時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C26H27F2N4O5S[M+H]+ m/z計算値:545.2;実測値545.2。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
tert−ブチル3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、ジオキサン中4.0M塩酸溶液(1mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、DCM(0.6mL)に溶解した。0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.023mL、0.16mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.010mL、0.129mmol)をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、NaHCO3水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C25H26F2N4O5S[M+H]+ m/z計算値:545.2;実測値545.2。
2−(1−アセチル−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル
tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートを、ジオキサン中4.0M塩酸溶液(1mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、DCM(0.6mL)に溶解した。0℃に冷却した後、トリエチルアミン(0.015mL、0.11mmol)及び塩化アセチル(0.010mL、0.140mmol)をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応を、NaHCO3水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3×2mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。得られた物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として生成物を得た。LC/MSにおける、C28H27F2N6O4[M+H]+ m/z計算値:549.2;実測値549.2。
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(500μL)中、3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ピペリジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(7.00mg、0.0140mmol)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.78μL、0.0562mmol)及びクロロギ酸メチル(1.63μL、0.0211mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LCMSにおける、C27H31F2N6O5[M+H]+ m/z計算値:557.2、実測値557.2。
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニルカルバメート
テトラヒドロフラン(500μL)中、1−(4−アミノフェニル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(7.00mg、0.0140mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.78μL、0.0562mmol)及びクロロギ酸メチル(1.63μL、0.0211mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、対応するTFA塩として所望の生成物を得た。LC−MSにおける、C28H27F2N6O5[M+H]+ m/z計算値:565.2、実測値565.2。
1−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン(10mg、0.02mmol)、シクロプロピルボロン酸(6.93mg、0.0807mmol)、炭酸ナトリウム(8.56mg、0.0807mmol)、二酢酸銅(II)(7.33mg、0.0404mmol)及び2,2’−ビピリジン(6.30mg、0.0404mmol)の混合物を、1,2−ジクロロエタン(200μL)に溶解し、混合物を95度で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、逆相HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で直接精製して、白色固体として所望の生成物を得た。LC−MSにおける、C27H28F2N7O3[M+H]+ m/z計算値:536.2、実測値536.2。
2−(4−((3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル
1−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
N−{[4−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(50mg、0.1mmol)、1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−アミン(39.1mg、0.183mmol)、RuPhos Pd G2(9.5mg、0.012mmol)及び炭酸セシウム(120mg、0.367mmol)の混合物に、tert−ブチルアルコール(2mL)を加え、反応容器を脱気して、窒素で再充填することを3回繰り返した。次に、混合物を100度で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。
1−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
この化合物は、実施例29、工程2(条件B)及び工程3と同様の手順を用い、工程1の生成物を、工程2におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C27H24F2N7O3[M+H]+ m/z計算値:532.2;実測値:532.2。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−(4−クロロ−5−{[(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロブタンカルボニトリル(30.0mg、0.0637mmol)、ピリミジン−4−アミン(9.09mg、0.0956mmol)、RuPhos Pd G2(4.9mg、0.0064mmol)及び炭酸セシウム(62.3mg、0.191mmol)の混合物を、tert−ブチルアルコール(0.6mL)に溶解し、反応フラスコを脱気して、窒素で再充填することを3回繰り返した。次に、反応物を95度で一晩撹拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム水の添加によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
1−(5−(1−シクロブチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、N−((4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシアニリン(工程1)を、1−(4−クロロ−5−((2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニルアミノ)メチル)−2,3’−ビピリジン−6’−イル)シクロブタンカルボニトリルの代わりに、エチルアミンを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C21H22F2N5O3[M+H]+ m/z計算値:430.2;実測値:430.2。
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル
この化合物は、実施例135、工程3と同様の手順を用い、4−アミノベンゾニトリルを、ピリミジン−4−アミンの代わりに用いて調製した。LCMSにおける、C26H21F2N6O3[M+H]+ m/z計算値:503.2;実測値:503.2。
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸(0.464mL、6.02mmol)を、DCM中、5−[2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの溶液(171mg、0.301mmol)に加えた。この混合物を、室温で15h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、MeOH中NH4OHを加えた。この混合物を室温で30min.撹拌した。粗物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー(4〜10% MeOH/DCM)で精製し、生成物49.0mgを得た。LC/MSにおける、C22H18F2N5O3[M+H]+ m/z計算値:438.1;実測値438.2。
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
1−(シアノメチル)−3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド
DMF(1.5mL)中、前工程の5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリン酸(10mg、0.021mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(11mg、0.025mmol)、及びEt3N(15μL、0.11mmol)のrtの混合物に、EtNH2(THF中2.0M、53μL、0.11mmol)を加えた。反応混合物をrtで一晩撹拌し、MeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で直接精製すると、白色固体(TFA塩)として所望の生成物が得られた。LC/MSにおける、C25H26F2N5O4[M+H]+ m/z計算値:498.2;実測値:498.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.32(dd,J=2.2,0.7Hz,1H)、8.87(t,J=6.0Hz,1H)、8.67(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.15(dd,J=8.2,0.7Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.07(t,J=8.1Hz,1H)、4.84(s,2H)、4.07(q,J=7.0Hz,2H)、3.90(s,6H)、3.42−3.32(m,2H)、1.23(t,J=7.0Hz,3H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
N−シクロプロピル−5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−イソプロピルピコリンアミド
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−プロピルピコリンアミド
2−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)アセトニトリル
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロブタンカルボニトリル
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリノニトリル(94mg、0.21mmol)の、NaOH溶液(H2O中1.0M)(1.20mL)及びエタノール(3.6mL)中1.0Mを、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をrtに冷却し、HCl溶液(H2O中12.0M、120μL)でクエンチして濃縮した。次に、粗物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/水+TFA)で精製し、白色固体(TFA塩)として所望の生成物を得た。LC/MSにおける、C23H22F2N5O4[M+H]+ m/z計算値:470.2;実測値:470.1。
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン
1−(5−{3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル
1−{5−[3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリジン−2−イル}シクロブタンカルボニトリル
FGFR酵素アッセイ
例示の化合物の阻害剤としての力価は、生成物の生成を検出するFRET測定を用いて、ペプチドのリン酸化を測定する酵素アッセイにて測定した。阻害剤を、DMSOで段階的に希釈し、0.5μLの量を、384ウェルプレートのウェルに移した。FGFR3については、10μLの量のFGFR3酵素(Millipore)をアッセイバッファー(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Tween−20、5mM DTT、pH7.5)に希釈してプレートに加え、5〜10分間、最大4時間の時間プレインキュベートした。適切な対照(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレートに含めた。アッセイは、10μLの、アッセイバッファー中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号1)及びATP(最終濃度は、それぞれ500nM及び140μM)を含む溶液を、ウェルに加えることによって開始した。プレートを25℃で1時間インキュベートした。反応は、10μL/ウェルのクエンチ溶液(50mM トリス、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA、pH7.8;30mM EDTAに、Perkin Elmer Lance Reagentsを3.75nMで加えたもの、Eu−抗体PY20及び180nM APC−ストレプトアビジン)を加えて終了させた。プレートを、〜1時間平衡化させた後、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)でウェルをスキャンした。
FGFR4細胞及びインビボアッセイ
細胞、組織、及び/又は動物における実施例の化合物のFGFR4阻害活性は、例えば、French et al.「Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models」,PLoS ONE,May 2012,Vol.7,Issue 5,e36713(その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)などの、当該技術分野において説明されている1種又は2種以上のアッセイ又はモデルによって示すことができる。
細胞系FGFRリン酸化アッセイ
適切な細胞株(Ba/F3−FGFR3、KMS−11、RT112、KatoIII、H−1581がん細胞株及びHUVEC細胞株)におけるFGFRリン酸化に対する化合物の阻害効果は、FGFRリン酸化特異的なイムノアッセイを用いて評価できる。血清が少なく(0.5%)、FGF1を含まない培地で、4〜18時間(細胞株による)細胞を飢餓状態にし、その後、様々な濃度の個々の阻害剤で1〜4時間処理する。一部の細胞株、例えばBa/F3−FGFR3及びKMS−11では、細胞を、ヘパリン(20μg/mL)及びFGF1(10ng/mL)で10分間刺激する。全細胞タンパク質抽出物を、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファー[50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10%グリセロール、1% Triton X−100、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1mMフッ化ナトリウム、アプロチニン(2μg/mL)、ロイペプチン(2μg/mL)、ペプスタチンA(2μg/mL)、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(1mM)]中、4℃でインキュベートすることによって調製する。タンパク質抽出物から、14,000×gで10分間遠心分離することによって細胞の残骸を除き、BCA(ビシンコニン酸)マイクロプレートアッセイ試薬(Thermo Scientific)を用いて定量する。
Claims (54)
- 式(I’)の化合物、
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜10員ヘテロアリールであり、このとき、前記N及びSは、それぞれ任意に酸化されており、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき、前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、このとき、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rbの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rcの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリール(Rhの)は、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R13は、H、CN、NRc4Rd4、OR1又は−C(O)NHReであり、このとき前記R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R14は、H、CN、NRc4Rd4、OR4又は−C(O)NHRgであり、このとき前記R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R7は、H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、並びに(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル基(R7の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合C5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき前記窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、前記縮合C5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR19基で任意に置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このとき前記3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル及びC1〜4ハロアルキル(R19の)は、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキル(このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)から選択される)で、それぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である、化合物。 - 式(I’)の化合物、
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜10員ヘテロアリールであり、このとき、前記N及びSは、それぞれ任意に酸化されており、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raの)は、は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rbの)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Rc)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリール(Rhの)は、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R13は、H、CN、NRc4Rd4、OR1又は−C(O)NHReであり、このとき前記R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R14は、H、CN、NRc4Rd4、OR4又は−C(O)NHRgであり、このとき前記R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R7は、H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、並びに(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル基(R7の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合C5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき前記窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、前記縮合C5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR19基で任意に置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このとき前記3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、及びC1〜4ハロアルキルから選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、及びC1〜4ハロアルキル(R19の)は、1又は2個のR20置換基(独立して、H、ハロ、CN、NO2、ORq、SRq、C(O)Rq、C(O)NRqRq、C(O)ORq、OC(O)Rq、OC(O)NRqRq、NRqRq、NRqC(O)Rq、NRqC(O)ORq、NRqC(O)NRqRq、NRqS(O)Rq、NRqS(O)2Rq、NRqS(O)2NRqRq、S(O)Rq、S(O)NRqRq、S(O)2Rq、S(O)2NRqRq、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル及びC1〜4ハロアルキル(このとき各Rqは、独立して、H又はC1〜4アルキルである)から選択される)で、それぞれ更に任意に置換されており、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である、化合物。 - 式(I)を有する請求項1又は2に記載の化合物、
環Aは、C6〜10アリール、又は、炭素、並びにO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を環員として有する5〜10員ヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、又は4個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環A上の2つの隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合5員又は6員シクロアルキル環、5〜6員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール環を形成し、このとき、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、O、N、及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Raは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−(Raとして)は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rbは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
各Rcは、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このときか前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、又は5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rdは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから選択され、
各Rfは、独立して、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ハロ、CN、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから選択され、
各Rhは、独立して、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、ORi、SRi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、及び5〜6員ヘテロアリールは、1、2、又は3個の独立して選択されるRj置換基で任意に置換されており、
各Rjは、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORi、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから選択され、
各Re、Rg、Ri又はRkは、独立して、H、C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C2〜4アルケニル又はC2〜4アルキニルは、独立して、OH、CN、アミノ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシから選択される、1、2、又は3個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のN原子に結合している任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1、2、又は3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
X1は、−CR10R11−又は−NR7−であり、
X2は、N又はCR6であり、
R1は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R2は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R3は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜3アルキル又はC1〜3ハロアルキルであり、
R5は、H、ハロ、C1〜3アルキル、C1〜3ハロアルキル、CN、又はC1〜3アルコキシであり、
R6は、H、ハロ、CN、ORa4、SRa4、C(O)NRc4Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R6の)は、独立して、R10Aから選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R7は、H、C(O)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R7の)は、独立して、R10Aから選択される1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
R10及びR11は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、及び4〜10員ヘテロシクロアルキル基(R10及びR11の)は、1、2、又は3個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基又は4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このとき前記3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基及び4−、5−、6−、7−、8−、9−、又は10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個のR10Aでそれぞれ任意に置換されており、
各R10Aは、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(R10Aの)は、は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、N、O及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を有する4〜7員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このとき前記C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキル基(Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の)は、独立して、R19から選択される、1、2、又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Rc4及びRd4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、R19から選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されている、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Re4は、独立して、H又はC1〜4アルキルであり、
各R19は、独立して、ハロ、CN、NO2、ORa9、SRa9、C(O)Rb9、C(O)NRc9Rd9、C(O)ORa9、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)2Rb9、S(O)2NRc9Rd9、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
各Ra9、Rc9、及びRd9は、独立して、H及びC1〜4アルキルから選択され、
各Rb9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
添字nは、0、1、2又は3である、化合物。 - 式(Ia)を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、
- 式(Ib)を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、
- 式(Ic)を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、
- 式(Id)を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、
- 前記環Aが、C6〜10アリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aがフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aが5員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、及びフラニルから選択される5員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aが6員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される6員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aがピリジルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aがフェニル又は6員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aがフェニル又はピリジルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R2及びR5がハロゲンである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R2及びR5がFである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R1及びR4がそれぞれC1〜3アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R1及びR4がそれぞれメチルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11がそれぞれC1〜6アルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11がメチルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、シクロプロピルを形成している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10及びR11が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、4−、5−、6−、又は7員ヘテロシクロアルキル基を形成している、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記X2がN又はCHである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記各R12が、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−が、1、2又は3個のRb置換基でそれぞれ任意に置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記各R12が、独立して、−NH2、−NHOH、−NHORa、−NHRa、−NHC(O)Ra、−NHC(O)NHRa、−NHS(O)2Ra、−C(O)Ra、−S(O)2Ra、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、ハロ、CN、C3〜6シクロアルキル、フェニル−C1〜4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1〜4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル−C1〜4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1〜4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−が、1〜3個のRbで任意に置換されており、前記C1〜6アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシが、1〜3個のRdで任意に置換されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記各R12が、独立して、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、NH2、OCH3、−C(O)NH(C1〜4アルキル)、NHC(O)CH3、NHS(O)2CH3、NHS(O)2Ra、C(O)Ra、−CH2C(O)Ra、−CH2CH2Ra、モルホリノスルホニル、イミダゾリル、4−モルフォリニル、(3−シアノピロリジン−1−イル)メチル、2−シアノプロポ−2−イル、1−シアノシクロブチル、1−シアノシクロプロピル、ベンジル、ピリジルメチル、1,1−ジオキソチオラン−3−イル、1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、1−アセチル−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−イル、及び
−CH2−(4−モルフォリニル)から選択され、このとき前記Raが4−モルフォリニルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。 - 前記R13及びR14が、それぞれ独立して、C1〜4アルキル−NHC(O)−及びOCH3から選択される、請求項1及び6〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記R7が、C1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、C3〜6シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、又は(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−であり、それぞれが、1、2、又は3個の独立して選択されるR10A置換基で任意に置換されている、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)が、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、縮合C5〜6シクロアルキル環、又は、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する縮合5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき前記窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、前記縮合C5〜6シクロアルキル環又は縮合5〜6員ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の独立して選択されるR19基で任意に置換されている、請求項1〜3、5、及び8〜31のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10Aが、ハロ、CN、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、−C(O)Rb4又は−C(O)ORb4である、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)が、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、独立して、O、N及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環員として有する5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき前記窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されている、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R10Aが、F、Cl、CH3、C1〜6アルキル、CN、−C(O)C1〜4アルキル又は−C(O)OC1〜4アルキルである、あるいは、2つのR10A置換基(R7のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される)が、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、それぞれが1又は2個のR19置換基で任意に置換される、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン又はテトラヒドロチオフェン環を形成する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R7が、C1〜6アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、テトラヒドロフラン−3−イル、(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル、5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル、4−フルオロフェニル、(1−エチルピラゾール−4−イル)メチル、ベンゾチアゾール−6−イル、1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル、1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル、4−シアノフェニル、4−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、1−メチルピラゾール−3−イル、1−メチルピラゾール−4−イル、(1,5−ジメチルピラゾール−4−イル)メチル、又は(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチルである、請求項1〜3、5、及び8〜34のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記R3がHである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記添字nが0、1又は2である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。
- 前記環Aが、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
前記R10及びR11が、C1〜6アルキルである、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成しており、
前記各R12が、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、NRaRa、NRaORa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1〜3個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換されており、
前記各Rbが、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
前記各Rcが、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、
前記添字nが、0、1、2、又は3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記X1が、CR10R11であり、
前記X2が、CHであり、
前記環Aが、フェニル又は6員ヘテロアリール環であり、
前記R10及びR11が、C1〜6アルキルである、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成しており、
前記各R12が、独立して、ハロ、CN、NRaRa、NRaORa、NHC(O)Ra、
NHS(O)2Ra、C(O)Ra、S(O)2Ra、ORa、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、このとき前記C1〜6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、又は4〜6員ヘテロシクロアルキルは、1〜3個のRbで任意に置換されており、
前記各Rbが、独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、CN、NO2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから選択され、
前記各Rcが、独立して、H及びC1〜6アルキルから選択され、
前記添字nが、0、1、2、又は3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。 - 前記X1が、CR10R11であり、
前記X2が、CHであり、
前記環Aが、フェニル又はピリジルであり、
前記R10及びR11が、C1〜6アルキルである、
あるいは、R10及びR11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1又は2個の独立して選択されるR10A基で任意に置換される、3−、4−、5−、6−、又は7員シクロアルキル基を形成しており、
前記各R12が、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、(4〜6員ヘテロシクロアルキル)−C1−2アルキル−、CN、ORa、C(O)Ra、NRaRa、NRaS(O)2Ra、及びS(O)2Raから選択され、
前記各Raが、独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜4ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記添字nが、0、1、2、又は3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩。 - 前記化合物が、
6’−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
6’−(5−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
4−アミノ−2−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ベンゾニトリル、
6’−(5−アミノピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−モルホリノピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
6’−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ニコチノニトリル、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
6’−(5−クロロピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
6’−(5−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノスルホニル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
N−(5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミド、及び
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
又はそれらの製薬的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−メチルピコリンアミド、
(S)−1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボニトリル、
2−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロパンニトリル、
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
3−(7−(6−(1−シアノシクロブチル)ピリジン−3−イル)−1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−3(4H)−イル)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−シクロペンチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−((5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(3−メチル−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−[1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、及び
2−(1−アセチル−3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル、
又はそれらの製薬的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリダジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−((3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(イソキノリン−7−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−エチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリミジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−2−フルオロベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−メチルピリジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリジン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
5−((3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)メチル)ピコリノニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−5−フルオロベンゾニトリル、
6−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ニコチノニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(オキサゾール−5−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−メチルオキサゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−シクロプロピル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリミジン−5−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピラジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリダジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)シクロプロパンカルボニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
2−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)アセトニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(5−エチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
(R)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(5−メトキシピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−エトキシピリジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−オキソインドリン−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−メチル−3−オキソイソインドリン−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート、
メチル4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)フェニルカルバメート、
1−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
2−(4−((3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル、
1−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−6−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
1−(5−(1−シクロブチル−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
1−(5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
1−(5−(1−(シクロプロピルメチル)−3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)ベンゾニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(2−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
1−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)シクロブタンカルボニトリル、
6’−(1−(1−アセチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトニトリル、
2−(3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−イル)アセトニトリル、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
3−(4−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンニトリル、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(2−(ジメチルアミノ)チアゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−{1−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(3−メチル−1−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−((1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
6’−(1−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−エチル−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
5−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
1−(シアノメチル)−3−(2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−6’−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−エチルピコリンアミド、
N−シクロプロピル−5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピコリンアミド、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−イソプロピルピコリンアミド、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−プロピルピコリンアミド、
2−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)アセトニトリル、
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロブタンカルボニトリル、
3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−7−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(4−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル、
5−(3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル)ピコリンアミド、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’(2’H)−オン、
2’−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−6’−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1’,2’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−[2,7]ナフチリジン]−3’−オン、
1−(5−{3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル}ピリジン−2−イル)シクロブタンカルボニトリル、及び
1−{5−[3−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−7−イル]ピリジン−2−イル}シクロブタンカルボニトリル、
又はそれらの製薬的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩と、製薬的に許容できる担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- FGFR3又はFGFR4酵素を阻害する方法であって、前記FGFR3又はFGFR4酵素を、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、又は請求項44に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- 患者においてがんを治療する方法であって、前記治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、又は請求項44に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記がんが、肝細胞がん、膀胱がん、乳がん、頚部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん、甲状腺がん、皮膚がん、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記がんが、肝細胞がん、乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、メラノーマ、中皮腫、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、精巣がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮がん、及び横紋肉腫から選択される、請求項46に記載の方法。
- 患者において骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療的に有効な量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症から選択される、請求項49に記載の方法。
- 患者において骨格又は軟骨細胞障害を治療する方法であって、前記患者に、治療的に有効な量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
- 前記骨格又は軟骨細胞障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症(TD)、アペール症候群、クルーゾン症候群、Jackson−Weiss症候群、Beare−Stevenson cutis gyrate症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 患者において低リン血症性障害を治療する方法であって、前記患者に、治療的に有効な量の、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
- 前記低リン血症性障害が、X連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病、又は腫瘍性骨軟化症である、請求項53に記載の方法。
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