ES2869281T3 - Dispositivo de monitorización de analitos - Google Patents

Abstract

Un sistema (40), que comprende: un sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) que monitoriza de manera continua la concentración de glucosa y genera señales asociadas a la concentración de glucosa; una capa biocompatible (74, 75) situada sobre el sensor (42) para evitar la penetración de una o más biomoléculas que tienen uno o más tamaños predeterminados, teniendo la capa biocompatible (74, 75) un tamaño de poro inferior al uno o más tamaños predeterminados; un procesador (96, 97, 109) que procesa las señales generadas para determinar la concentración de glucosa; y una interfaz de usuario (46, 48, 94) que genera información asociada a la concentración de glucosa monitorizada de manera continua; caracterizado porque el sistema está configurado para retrasar una calibración inicial hasta después del período de estabilización predeterminado del sensor con el fin de que las señales generadas por el sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) tengan un nivel de exactitud que se incrementa a lo largo de una duración de un período de tiempo de uso del sensor medido después del período de estabilización predeterminado del sensor.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de monitorización de analitos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere, en general, a dispositivos para la monitorización in vivo de glucosa. Más particularmente, la presente invención se refiere a dispositivos para la monitorización in vivo de un analito usando un sensor electroquímico para proporcionar información a un paciente sobre el nivel del analito.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La monitorización del nivel de glucosa u otros analitos, tales como lactato u oxígeno, en ciertos individuos es de vital importancia para su salud. Los niveles altos o bajos de glucosa u otros analitos pueden tener efectos perjudiciales. La monitorización de la glucosa es particularmente importante para individuos con diabetes, ya que deben determinar cuándo es necesaria insulina para reducir los niveles de glucosa en sus cuerpos o cuándo es necesaria glucosa adicional para elevar el nivel de glucosa en sus cuerpos. El documento EP-A1-1075209 describe un dispositivo de monitorización de analitos y su procedimiento de uso. La reivindicación 1 se caracteriza a lo largo de esta mención.

[0003] Una técnica convencional usada por muchos diabéticos para monitorizar personalmente su glucemia incluye la extracción periódica de sangre, la aplicación de esa sangre a una tira reactiva y la determinación de la glucemia usando detección calorimétrica, electroquímica o fotométrica. Esta técnica no permite la monitorización continua o automática de los niveles de glucosa en el cuerpo, sino que habitualmente se debe realizar manualmente de forma periódica. Desafortunadamente, la constancia con la que se comprueba el nivel de glucosa varía ampliamente entre los individuos. Muchos diabéticos encuentran la realización periódica de análisis inconveniente y en ocasiones se olvidan de analizar su nivel de glucosa o no tienen tiempo para un realizar un análisis adecuado. Además, algunos individuos desean evitar el dolor asociado al análisis. Estas situaciones pueden dar como resultado episodios hiperglucémicos o hipoglucémicos. Un sensor de glucosa in vivo que monitoriza de manera continua o automática el nivel de glucosa del individuo permitiría a los individuos monitorizar más fácilmente sus niveles de glucosa u otro analito.

[0004] Se han desarrollado un abanico de dispositivos para la monitorización continua o automática de analitos, tales como glucosa, en la corriente sanguínea o fluido intersticial. Varios de estos dispositivos usan sensores electroquímicos que están implantados directamente en un vaso sanguíneo o en el tejido subcutáneo de un paciente. Sin embargo, estos dispositivos a menudo son difíciles de fabricar de forma reproducible y económica en cantidades grandes. Además, estos dispositivos son habitualmente grandes, voluminosos y/o inflexibles, y muchos no se pueden usar eficazmente fuera de una instalación médica controlada, tal como un hospital o una consulta médica, a menos que el paciente esté restringido en sus actividades.

[0005] Algunos dispositivos incluyen una guía de sensor que se apoya sobre, o cerca de, la piel del paciente y se puede fijar al paciente para mantener el sensor en su lugar. Estas guías de sensor son habitualmente voluminosas y no permiten la libertad de movimiento. Además, las guías de sensor o los sensores incluyen cables o alambres para conectar el sensor a otros equipos para dirigir las señales de los sensores a un analizador. El tamaño de las guías de sensor y la presencia de cables y alambres obstaculizan el uso conveniente de estos dispositivos para aplicaciones cotidianas. Hay una necesidad de un dispositivo pequeño y compacto que pueda hacer funcionar el sensor y proporcionar señales a un analizador sin restringir sustancialmente los movimientos y las actividades de un paciente.

[0006] La comodidad del paciente y el abanico de actividades que se pueden realizar mientras el sensor está implantado son consideraciones importantes en el diseño de sensores de uso prolongado para la monitorización continua o automática in vivo del nivel de un analito, tal como glucosa. Hay una necesidad de un dispositivo pequeño y cómodo que pueda monitorizar de manera continua el nivel de un analito, tal como glucosa, a la vez que permite al paciente participar en actividades normales. La monitorización continua y/o automática del analito puede proporcionar una advertencia al paciente cuando el nivel del analito está en, o cerca de, un nivel umbral. Por ejemplo, si la glucosa es el analito, entonces el dispositivo de monitorización se podría configurar para advertir al paciente de hiperglucemia o hipoglucemia actuales o inminentes. A continuación, el paciente puede tomar las medidas apropiadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0007] Según la presente invención, se proporciona un sistema como se reivindica en la reivindicación 1. En general, la presente invención se refiere a dispositivos para la monitorización in vivo continua y/o automática del nivel de un analito usando un sensor implantable subcutáneamente. Muchos de estos dispositivos son pequeños y cómodos cuando se usan, permitiendo de ese modo un amplio abanico de actividades. La invención se define en la reivindicación independiente 1, con las realizaciones preferidas definidas en las reivindicaciones dependientes 2-14.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0008] La invención se puede entender más completamente teniendo en cuenta la siguiente descripción detallada de diversas realizaciones de la invención en relación con los dibujos adjuntos, en los que:

la FIG. 1 es un diagrama de bloques de una realización de un monitor de analitos subcutáneo que usa un sensor de analitos implantable subcutáneamente, según la invención;

la FIG. 2 es una vista superior de una realización de un sensor de analitos, según la invención;

la FIG. 3A es una vista en sección transversal del sensor de analitos de la FIG. 2;

la FIG. 3B es una vista en sección transversal de otra realización de un sensor de analitos, según la invención; la FIG. 4A es una vista en sección transversal de una tercera realización de un sensor de analitos, según la invención;

la FIG. 4B es una vista en sección transversal de una cuarta realización de un sensor de analitos, según la invención;

la FIG. 5 es una vista superior ampliada de una porción de punta del sensor de analitos de la FIG. 2;

la FIG. 6 es una vista en sección transversal de una quinta realización de un sensor de analitos, según la invención; la FIG. 7 es una vista superior ampliada de una porción de punta del sensor de analitos de la FIG.6;

la FIG. 8 es una vista inferior de una porción de punta del sensor de analitos de la FIG. 6;

la FIG. 9 es una vista lateral del sensor de analitos de la FIG. 2;

la FIG. 10 es una vista superior del sensor de analitos de la FIG. 6;

la FIG. 11 es una vista inferior del sensor de analitos de la FIG. 6;

la FIG. 12 es una vista lateral ampliada de una realización de un sensor y un dispositivo de inserción, según la invención; las FIG. 13A, 13B, 13C son vistas en sección transversal de tres realizaciones del dispositivo de inserción de la FIG. 12;

la FIG. 14 es una vista en sección transversal de una realización de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

la FIG. 15 es una vista superior de una base de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 14; la FIG. 16 es una vista inferior de una tapa de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 14; la FIG. 17 es una vista en perspectiva de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 14 sobre la piel de un paciente;

la FIG. 18A es un diagrama de bloques de una realización de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

la FIG. 18B es un diagrama de bloques de otra realización de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

las FIG. 19A, 19B, 19C y 19D son vistas en sección transversal de cuatro realizaciones de contactos conductores dispuestos sobre una superficie interior de una carcasa de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

las FIG. 19E y 19F son vistas en sección transversal de dos realizaciones de contactos conductores dispuestos sobre una superficie exterior de una carcasa de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

las FIG. 20A y 20B son diagramas esquemáticos de dos realizaciones de un convertidor de corriente a tensión para uso en un dispositivo de monitorización de analitos, según la invención;

la FIG. 21 es un diagrama de bloques de una realización de un sistema de modulación de bucle abierto para uso en un dispositivo de monitorización de analitos, según la invención;

la FIG. 22 es un diagrama de bloques de una realización de una unidad de recepción/visualización, según la invención;

la FIG. 23 es una vista frontal de una realización de una unidad de recepción/visualización;

la FIG. 24 es una vista frontal de una segunda realización de una unidad de recepción/visualización;

la FIG. 25 es un diagrama de bloques de una realización de un sistema de administración de fármacos, según la invención;

la FIG. 26 es una vista en perspectiva de la estructura interna de una pistola de inserción, según la invención; la FIG. 27A es una vista superior de una realización de una unidad de control del sensor situada sobre la piel, según la invención;

la FIG. 27B es una vista superior de una realización de una unidad de montaje de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 27A;

la FIG. 28A es una vista superior de otra realización de una unidad de control del sensor situada sobre la piel después de la inserción de un dispositivo de inserción y un sensor, según la invención;

la FIG. 28B es una vista superior de una realización de una unidad de montaje de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 28A;

la FIG. 28C es una vista superior de una realización de una carcasa para al menos una porción de la electrónica de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 28A;

la FIG. 28D es una vista inferior de la carcasa de la FIG. 28C;

la FIG. 28E es una vista superior de la unidad de control del sensor situada sobre la piel de la FIG. 28A con una tapa de la carcasa retirada;

las FIG. 29A -29B son ilustraciones ejemplares de la diferencia en las señales de los sensores a lo largo del tiempo para sensores provistos de agente anticoagulante en comparación con sensores sin ningún revestimiento de agente anticoagulante;

la FIG. 30 ilustra un análisis de cuadrícula de errores de Clarke para un sistema en el que la calibración se realiza después de la primera hora de la colocación del sensor en un paciente;

la FIG. 31 ilustra un análisis de cuadrícula de errores de Clarke para un sistema en el que la calibración inicial se realiza después de 10 horas tras la colocación del sensor en un paciente;

la FIG. 32 muestra una comparación entre los datos de calibración de la primera hora de la FIG. 30 y los datos de calibración a 10 horas de la FIG. 31;

la FIG. 33 ilustra en forma tabular la comparación general entre los datos de la calibración a 1 hora de la FIG. 30 frente a la calibración a 10 horas de la FIG. 31;

la FIG. 34 ilustra la exactitud de los datos del sensor en la realización de la calibración a 10 horas en comparación con las lecturas del glucosímetro obtenidas usando una tira reactiva a lo largo de un período de cinco días que demuestra el grado clínicamente aceptable de los datos de exactitud obtenidos del sensor calibrado a 10 horas; y la FIG. 35 proporciona una ilustración tabular del cambio en el valor MARD diario a lo largo de un período de 5 días.

[0009] Aunque la invención es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas, los detalles de la misma se han mostrado a modo de ejemplo en los dibujos y se describirán pormenorizadamente. Debe entenderse, sin embargo, que la intención no es limitar la invención a las realizaciones particulares descritas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0010] La presente invención es aplicable a un sistema de monitorización de analitos que usa un sensor implantable para la determinación in vivo de una concentración de un analito, tal como glucosa o lactato, en un fluido. El sensor se puede implantar, por ejemplo, subcutáneamente en un paciente para la monitorización continua o periódica de un analito en el fluido intersticial de un paciente. Este se puede usar para inferir el nivel de glucosa en la corriente sanguínea del paciente. Se pueden fabricar otros sensores de analitos in vivo, según la invención, para inserción en una vena, arteria u otra parte del cuerpo que contiene fluido. El sistema de monitorización de analitos está configurado habitualmente para monitorizar el nivel del analito a lo largo de un período de tiempo que puede variar de días a semanas o más.

[0011] Se proporcionan las siguientes definiciones para los términos usados en la presente memoria:

Un «contraelectrodo» se refiere a un electrodo acoplado con el electrodo de trabajo, a través del cual pasa una corriente igual en magnitud y opuesta en signo a la corriente que pasa a través del electrodo de trabajo. En el contexto de la invención, el término «contraelectrodo» está destinado a incluir contraelectrodos que también actúan como electrodos de referencia (es decir, un contraelectrodo/electrodo de referencia).

Un «sensor electroquímico» es un dispositivo configurado para detectar la presencia y/o medir el nivel de un analito en una muestra a través de reacciones de oxidación y reducción electroquímica sobre el sensor. Estas reacciones son transducidas a una señal eléctrica que se puede correlacionar con una cantidad, una concentración o un nivel de un analito en la muestra.

«Electrólisis» es la electroxidación o electrorreducción de un compuesto, ya sea directamente en un electrodo o a través de uno o más agentes de transferencia de electrones.

Un compuesto está «inmovilizado» sobre una superficie cuando está atrapado sobre, o unido químicamente a, la superficie.

Un compuesto «no lixiviable» o no «no liberable» o un compuesto que está «dispuesto de forma no lixiviable» está destinado a definir un compuesto que se fija sobre el sensor de tal manera que no difunde sustancialmente lejos de la superficie de trabajo del electrodo de trabajo durante el período en el que se usa el sensor (p. ej., el período en el que el sensor está implantado en un paciente o midiendo una muestra).

Los componentes están «inmovilizados» en un sensor, por ejemplo, cuando los componentes están unidos de covalente, iónica o coordinadamente a los constituyentes del sensor y/o están atrapados en una matriz o membrana polimérica o sol-gel que impide la movilidad.

Un «agente de transferencia de electrones» es un compuesto que transporta electrones entre el analito y el electrodo de trabajo, ya sea directamente o en cooperación con otros agentes de transferencia de electrones. Un ejemplo de un agente de transferencia de electrones es un mediador redox.

Un «electrodo de trabajo» es un electrodo en el que el analito (o un segundo compuesto cuyo nivel depende del nivel del analito) se electroxida o electrorreduce con o sin la ayuda de un agente de transferencia de electrones. Una «superficie de trabajo» es la porción del electrodo de trabajo que está revestida con, o es accesible a, el agente de transferencia de electrones y configurada para la exposición a un fluido que contiene analitos.

Una «capa de detección» es un componente del sensor que incluye constituyentes que facilitan la electrólisis del analito. La capa de detección puede incluir constituyentes tales como un agente de transferencia de electrones, un catalizador que cataliza una reacción del analito para producir una respuesta en el electrodo, o ambos. En algunas realizaciones del sensor, la capa de detección está dispuesta de forma no lixiviable en las proximidades de, o sobre, el electrodo de trabajo.

Un material conductor «no corrosivo» incluye materiales no metálicos, tales como carbono y polímeros conductores. Sistemas de sensores de analitos

[0012] Los sistemas de monitorización de analitos de la presente invención se pueden utilizar en un abanico de condiciones. La configuración particular de un sensor y otras unidades usadas en el sistema de monitorización de analitos puede depender del uso al que está destinado el sistema de monitorización de analitos y de las condiciones en las que funcionará el sistema de monitorización de analitos. Una realización del sistema de monitorización de analitos incluye un sensor configurado para la implantación en un paciente o usuario. Por ejemplo, la implantación del sensor se puede hacer en los sistemas arterial o venoso para el análisis directo de los niveles de analito en sangre. Alternativamente, un sensor se puede implantar en el tejido intersticial para determinar el nivel de analito en el fluido intersticial. Este nivel de analito se puede correlacionar y/o convertir a niveles de analito en sangre u otros fluidos. El punto y la profundidad de implantación pueden influir en la forma, los componentes y la configuración particulares del sensor. La implantación subcutánea puede ser preferida, en algunos casos, para limitar la profundidad de implantación del sensor. También se pueden implantar sensores en otras regiones del cuerpo para determinar niveles de analito en otros fluidos. Los ejemplos de sensor adecuado para uso en los sistemas de monitorización de analitos de la invención se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 09/034.372.

[0013] Una realización del sistema de monitorización de analitos 40 para uso con un sensor implantable 42, y particularmente para uso con un sensor implantable subcutáneamente, se ilustra en forma de diagrama de bloques en la FIG. 1. El sistema de monitorización de analitos 40 incluye, como mínimo, un sensor 42, una porción del cual está configurada para la implantación (p. ej., implantación subcutánea, venosa o arterial) en un paciente, y una unidad de control del sensor 44. El sensor 42 está acoplado a la unidad de control del sensor 44 que está habitualmente fijada a la piel de un paciente. La unidad de control del sensor 44 hace funcionar el sensor 42, lo que incluye, por ejemplo, proporcionar una tensión a través de los electrodos del sensor 42 y recoger señales del sensor 42. La unidad de control del sensor 44 puede evaluar las señales del sensor 42 y/o transmitir las señales a una o más unidades de recepción/visualización 46, 48 opcionales para la evaluación. La unidad de control del sensor 44 y/o las unidades de recepción/visualización 46, 48 pueden mostrar o comunicar de otro modo el nivel actual del analito. Asimismo, la unidad de control del sensor 44 y/o las unidades de recepción/visualización 46, 48 pueden indicar al paciente, mediante, por ejemplo, una alarma audible, visual u otra alarma de estimulación sensorial, cuando el nivel del analito está en, o cerca de, un nivel umbral. En algunas realizaciones, se puede administrar una descarga eléctrica al paciente como una advertencia a través de uno de los electrodos o la sonda de temperatura opcional del sensor. Por ejemplo, si se monitoriza la glucosa, entonces se puede usar una alarma para alertar al paciente sobre un nivel de glucosa hipoglucémico o hiperglucémico y/o sobre hipoglucemia o hiperglucemia inminente.

El sensor

[0014] Un sensor 42 incluye al menos un electrodo de trabajo 58 formado sobre un sustrato 50, como se muestra en la FIG. 2. El sensor 42 también puede incluir al menos un contraelectrodo 60 (o contraelectrodo/electrodo de referencia) y/o al menos un electrodo de referencia 62 (véase la FIG. 8). El contraelectrodo 60 y/o el electrodo de referencia 62 se pueden formar sobre el sustrato 50 o pueden ser unidades independientes. Por ejemplo, el contraelectrodo y/o el electrodo de referencia se pueden formar sobre un segundo sustrato que también está implantado en el paciente o, para algunas realizaciones de los sensores implantables, el contraelectrodo y/o el electrodo de referencia se pueden colocar sobre la piel del paciente estando el electrodo o electrodos de trabajo implantados en el paciente. El uso de un contraelectrodo y/o un electrodo de referencia sobre la piel con un electrodo de trabajo implantable se describe en la patente de los Estados Unidos n.° 5.593.852.

[0015] El electrodo o electrodos de trabajo 58 se forman usando trazas conductoras 52 dispuestas sobre el sustrato 50. El contraelectrodo 60 y/o el electrodo de referencia 62, así como otras partes opcionales del sensor 42, tales como una sonda de temperatura 66 (véase la FIG. 8), también se pueden formar usando trazas conductoras 52 dispuestas sobre el sustrato 50. Estas trazas conductoras 52 se pueden formar sobre una superficie lisa del sustrato 50 o dentro de canales 54 formados, por ejemplo, mediante estampación, indentación o creando de otro modo una depresión en el sustrato 50.

[0016] A menudo, se forma una capa de detección 64 (véanse las FIG. 3A y 3B) en las proximidades de, o sobre al menos uno de, los electrodos de trabajo 58 para facilitar la detección electroquímica del analito y la determinación de su nivel en el fluido de muestra, particularmente si el analito no se puede electrolizar a una velocidad deseada y/o con una especificidad deseada sobre un electrodo desnudo. La capa de detección 64 puede incluir un agente de transferencia de electrones para transferir electrones directa o indirectamente entre el analito y el electrodo de trabajo 58. La capa de detección 64 también puede contener un catalizador para catalizar una reacción del analito. Los componentes de la capa de detección pueden estar en un fluido o gel que está próximo a, o en contacto con, el electrodo de trabajo 58. Alternativamente, los componentes de la capa de detección 64 pueden estar dispuestos en una matriz polimérica o sol-gel que está próxima a, o sobre, el electrodo de trabajo 58. Preferentemente, los componentes de la capa de detección 64 están dispuestos de forma no lixiviable dentro del sensor 42. Más preferentemente, los componentes del sensor 42 están inmovilizados dentro del sensor 42.

[0017] Además de los electrodos 58, 60, 62 y la capa de detección 64, el sensor 42 también puede incluir una sonda de temperatura 66 (véanse las FIG. 6 y 8), una capa limitante del transporte de masas 74 (véase la FIG. 9), una capa biocompatible 75 (véase la FIG. 9) y/u otros componentes opcionales, como se describe más adelante. Cada uno de estos elementos mejora el funcionamiento y/o los resultados del sensor 42, como se describe más adelante. El sustrato

[0018] El sustrato 50 se puede formar usando un abanico de materiales no conductores, que incluyen, por ejemplo, materiales poliméricos o plásticos y materiales cerámicos. Los materiales adecuados para un sensor 42 particular se pueden determinar, al menos en parte, con base en el uso deseado del sensor 42 y las propiedades de los materiales.

[0019] En algunas realizaciones, el sustrato es flexible. Por ejemplo, si el sensor 42 está configurado para la implantación en un paciente, entonces, el sensor 42 se puede fabricar flexible (aunque también se pueden usar sensores rígidos para sensores implantables) para reducir el dolor al paciente y el daño al tejido causado por la implantación y/o el uso del sensor 42. A menudo, un sustrato 50 flexible aumenta la comodidad del paciente y permite un abanico más amplio de actividades. Los materiales adecuados para un sustrato 50 flexible incluyen, por ejemplo, materiales plásticos o poliméricos no conductores y otros materiales deformables, flexibles y no conductores. Los ejemplos de materiales plásticos o poliméricos útiles incluyen termoplásticos tales como policarbonatos, poliésteres (p. ej., Mylar™ y tereftalato de polietileno (PET)), cloruro de polivinilo (PVC), poliuretanos, poliéteres, poliamidas, poliimidas o copolímeros de estos termoplásticos, tales como PETG (tereftalato de polietileno modificado con glicol).

[0020] En otras realizaciones, los sensores 42 se fabrican usando un sustrato 50 relativamente rígido, por ejemplo, para proporcionar soporte estructural contra la flexión o la rotura. Los ejemplos de materiales rígidos que se pueden usar como sustrato 50 incluyen materiales cerámicos poco conductores, tales como óxido de aluminio y dióxido de silicio. Una ventaja de un sensor 42 implantable que tiene un sustrato rígido es que el sensor 42 puede tener una punta afilada y/o un borde afilado para ayudar en la implantación de un sensor 42 sin un dispositivo de inserción adicional.

[0021] Se apreciará que, para muchos sensores 42 y aplicaciones de sensores, tanto los sensores rígidos como los flexibles funcionarán adecuadamente. La flexibilidad del sensor 42 también se puede controlar y variar a lo largo de un espectro continuo cambiando, por ejemplo, la composición y/o el espesor del sustrato 50.

[0022] Además de las consideraciones relativas a la flexibilidad, a menudo es deseable que los sensores 42 implantables tengan un sustrato 50 que no sea tóxico. Por ejemplo, el sustrato 50 está aprobado por uno o más organismos gubernamentales adecuados o grupos privados para uso in vivo.

[0023] El sensor 42 puede incluir características opcionales para facilitar la inserción de un sensor 42 implantable, como se muestra en la FIG. 12. Por ejemplo, el sensor 42 puede ser puntiagudo en la punta 123 para facilitar la inserción. Además, el sensor 42 puede incluir una lengüeta 125 que ayuda a anclar el sensor 42 dentro del tejido del paciente durante el funcionamiento del sensor 42. Sin embargo, la lengüeta 125 es habitualmente lo suficientemente pequeña como para causar poco daño al tejido subcutáneo cuando se retira el sensor 42 para su sustitución.

[0024] Aunque el sustrato 50, en al menos algunas realizaciones, tiene dimensiones uniformes a lo largo de toda la longitud del sensor 42, en otras realizaciones, el sustrato 50 tiene un extremo distal 67 y un extremo proximal 65 con diferentes anchuras 53, 55, respectivamente, como se ilustra en la FIG. 2. En estas realizaciones, el extremo distal 67 del sustrato 50 puede tener una anchura relativamente reducida 53. Para los sensores 42 que son implantables en el tejido subcutáneo u otra parte del cuerpo de un paciente, la anchura reducida 53 del extremo distal 67 del sustrato 50 puede facilitar la implantación del sensor 42. A menudo, cuanto más reducida es la anchura del sensor 42, menos dolor sentirá el paciente durante la implantación del sensor y posteriormente.

[0025] Para los sensores 42 implantables subcutáneamente que están diseñados para la monitorización continua o periódica del analito durante las actividades normales del paciente, un extremo distal 67 del sensor 42 que se va a implantar en el paciente tiene una anchura 53 de 2 mm o menos, preferentemente 1 mm o menos y más preferentemente 0,5 mm o menos. Si el sensor 42 no tiene regiones de diferentes anchuras, entonces el sensor 42 tendrá habitualmente una anchura general de, por ejemplo, 2 mm, 1,5 mm, 1 mm, 0,5 mm, 0,25 mm o menos. Sin embargo, se pueden usar sensores más anchos o más estrechos. En particular, se pueden usar sensores implantables más anchos para la inserción en venas o arterias o cuando el movimiento del paciente es limitado, por ejemplo, cuando el paciente está confinado en la cama o en un hospital.

[0026] Volviendo a la FIG. 2, el extremo proximal 65 del sensor 42 puede tener una anchura 55 mayor que el extremo distal 67 para facilitar la conexión entre las almohadillas de contacto 49 de los electrodos y los contactos sobre una unidad de control. Cuanto más ancho es el sensor 42 en este punto, más grandes se pueden hacer las almohadillas de contacto 49. Esto puede reducir la precisión necesaria para conectar correctamente el sensor 42 a los contactos sobre la unidad de control (p. ej., la unidad de control del sensor 44 de la FIG. 1). Sin embargo, la anchura máxima del sensor 42 se puede limitar de manera que el sensor 42 siga siendo pequeño por conveniencia y comodidad del paciente y/o para que se adapte al tamaño deseado del monitor de analitos. Por ejemplo, el extremo proximal 65 de un sensor 42 implantable subcutáneamente, tal como el sensor 42 ilustrado en la FIG. 1, puede tener una anchura 55 que varía de 0,5 mm a 15 mm, preferentemente de 1 mm a 10 mm y más preferentemente de 3 mm a 7 mm. Sin embargo, se pueden usar sensores más anchos o más estrechos en esta y otras aplicaciones in vivo.

[0027] El espesor del sustrato 50 se puede determinar mediante las propiedades mecánicas del material del sustrato (p. ej., la fuerza, el módulo y/o la flexibilidad del material), el uso deseado del sensor 42, que incluye las tensiones sobre el sustrato 50 que se generan de ese uso, así como la profundidad de cualquier canal o indentación formados en el sustrato 50, como se describirá más adelante. Habitualmente, el sustrato 50 de un sensor 42 implantable subcutáneamente para la monitorización continua o periódica del nivel de un analito mientras el paciente participa en actividades normales tiene un espesor de 50 a 500 mm y preferentemente 100 a 300 mm. Sin embargo, se pueden usar sustratos 50 más gruesos y más finos, particularmente en otros tipos de sensores 42 in vivo.

[0028] La longitud del sensor 42 puede tener un amplio intervalo de valores en función de un abanico de factores. Los factores que afectan a la longitud de un sensor 42 implantable pueden incluir la profundidad de implantación en el paciente y la capacidad del paciente para manipular un sensor 42 flexible pequeño y hacer conexiones entre el sensor 42 y la unidad de control del sensor 44. Un sensor 42 implantable subcutáneamente para el monitor de analitos ilustrado en la FIG. 1 puede tener una longitud que varía de 0,3 a 5 cm, sin embargo, se pueden usar sensores más largos o más cortos. La longitud de la porción estrecha del sensor 42 (p. ej., la porción que se inserta subcutáneamente en el paciente), si el sensor 42 tiene porciones estrechas y anchas, es habitualmente de aproximadamente 0,25 a 2 cm de longitud. Sin embargo, se pueden usar porciones más largas y más cortas. Toda o solo una parte de esta porción estrecha se puede implantar subcutáneamente en el paciente. Las longitudes de otros sensores 42 implantables variarán en función de, al menos en parte, la parte del paciente en la que se va a implantar o insertar el sensor 42.

Trazas conductoras

[0029] Se forma al menos una traza conductora 52 sobre el sustrato para uso en la construcción de un electrodo de trabajo 58. Además, se pueden formar otras trazas conductoras 52 sobre el sustrato 50 para uso como electrodos (p. ej., electrodos de trabajo adicionales, así como contraelectrodos, contraelectrodo/electrodo de referencia y/o electrodos de referencia) y otros componentes, tales como una sonda de temperatura. Las trazas conductoras 52 se pueden extender la mayor parte de la distancia a lo largo de una longitud 57 del sensor 50, como se ilustra en la FIG.

2, aunque esto no es necesario. La colocación de las trazas conductoras 52 puede depender de la configuración particular del sistema de monitorización de analitos (p. ej., la colocación de contactos de la unidad de control y/o la cámara de muestras con respecto al sensor 42). Para los sensores implantables, particularmente sensores implantables subcutáneamente, las trazas conductoras habitualmente se extienden cerca de la punta del sensor 42 para minimizar la cantidad del sensor que se debe implantar.

[0030] Las trazas conductoras 52 se pueden formar sobre el sustrato 50 mediante un abanico de técnicas, que incluyen, por ejemplo, fotolitografía, serigrafía u otras técnicas de impresión con o sin impacto. Las trazas conductoras 52 también se pueden formar carbonizando trazas conductoras 52 en un sustrato 50 orgánico (p. ej., polimérico o plástico) usando un láser. Una descripción de algunos procedimientos ejemplares para formar el sensor 42 se proporcionan en la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 09/034.422.

[0031] Otro procedimiento para disponer las trazas conductoras 52 sobre el sustrato 50 incluye la formación de canales 54 encastrados en una o más superficies del sustrato 50 y el relleno posterior de estos canales 54 encastrados con un material conductor 56, como se muestra en la FIG.3A. Los canales 54 encastrados se pueden formar mediante indentación, estampación o creando de otro modo una depresión en la superficie del sustrato 50. Los procedimientos ejemplares para formar canales y electrodos en una superficie de un sustrato se pueden encontrar en la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 09/034.422. La profundidad de los canales habitualmente está relacionada con el espesor del sustrato 50. En una realización, los canales tienen profundidades en el intervalo de aproximadamente 12,5 a 75 mm (0,5 a 3 mil), y preferentemente de aproximadamente 25 a 50 mm (1 a 2 mil).

[0032] Las trazas conductoras se forman habitualmente usando un material conductor 56 tal como carbono (p. ej., grafito), un polímero conductor, un metal o una aleación (p. ej., oro o aleación de oro) o un compuesto metálico (p. ej., dióxido de rutenio o dióxido de titanio). La formación de películas de carbono, polímero conductor, metal, aleación o compuesto metálico es muy conocida e incluye, por ejemplo, deposición química de vapor (CVD), deposición física de vapor, pulverización, pulverización reactiva, impresión, revestimiento y pintado. El material conductor 56 que llena los canales 54 a menudo se forma usando un material precursor, tal como una tinta o pasta conductora. En estas realizaciones, el material conductor 56 se deposita sobre el sustrato 50 usando procedimientos tales como revestimiento, pintado o aplicando el material usando un instrumento de extensión, tal como una cuchilla de revestimiento. El material conductor en exceso entre los canales 54 se retira a continuación, por ejemplo, pasando una cuchilla a lo largo de la superficie del sustrato.

[0033] En una realización, el material conductor 56 es una parte de un material precursor, tal como una tinta conductora, que se puede obtener, por ejemplo, de Ercon, Inc. (Wareham, Mass.), Metech, Inc. (Elverson, Pa.), E.I. du Pont de Nemours and Co. (Wilmington, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryville, Pa.) o MCA Services (Melbourn, Gran Bretaña). La tinta conductora se aplica habitualmente como un semilíquido o una pasta que contiene partículas del carbono, el metal, la aleación o el compuesto metálico y un disolvente o dispersante. Después de la aplicación de la tinta conductora sobre el sustrato 50 (p. ej., en los canales 54), el disolvente o dispersante se evapora para dejar una masa sólida de material conductor 56.

[0034] Además de las partículas de carbono, metal, aleación o compuesto metálico, la tinta conductora también puede contener un aglutinante. El aglutinante se puede curar opcionalmente para unir adicionalmente el material conductor 56 dentro del canal 54 y/o sobre el sustrato 50. El curado del aglutinante aumenta la conductividad del material conductor 56. Sin embargo, habitualmente esto no es necesario, ya que las corrientes transportadas por el material conductor 56 dentro de las trazas conductoras 52 son a menudo relativamente bajas (normalmente inferiores a 1 mA y a menudo inferiores a 100 nA). Los aglutinantes habituales incluyen, por ejemplo, resinas de poliuretano, derivados de celulosa, elastómeros y polímeros muy fluorados. Los ejemplos de elastómeros incluyen siliconas, dienos poliméricos y resinas de acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS). Un ejemplo de un aglutinante de polímero fluorado es Teflon® (DuPont, Wilmington, Del.). Estos aglutinantes se curan usando, por ejemplo, calor o luz, lo que incluye luz ultravioleta (UV). El procedimiento de curado apropiado depende habitualmente del aglutinante particular que se usa.

[0035] A menudo, cuando se deposita un precursor líquido o semilíquido del material conductor 56 (p. ej., una tinta conductora) en el canal 54, el precursor llena el canal 54. Sin embargo, cuando el disolvente o dispersante se evapora, el material conductor 56 que permanece puede perder volumen de tal manera que el material conductor 56 puede o no continuar llenando el canal 54. Los materiales conductores 56 preferidos no se separan del sustrato 50 a medida que pierden volumen, sino que disminuyen en altura dentro del canal 54. Estos materiales conductores 56 habitualmente se adhieren bien al sustrato 50 y, por lo tanto, no se separan del sustrato 50 durante la evaporación del disolvente o dispersante. Otros materiales conductores 56 adecuados se adhieren a al menos una porción del sustrato 50 y/o contienen otro aditivo, tal como un aglutinante, que adhiere el material conductor 56 al sustrato 50. Preferentemente, el material conductor 56 de los canales 54 es no lixiviable, y más preferentemente está inmovilizado sobre el sustrato 50. En algunas realizaciones, el material conductor 56 se puede formar mediante múltiples aplicaciones de un precursor líquido o semilíquido intercaladas con la retirada del disolvente o dispersante.

[0036] En otra realización, los canales 54 se forman usando un láser. El láser carboniza el material polimérico o plástico. El carbono formado en este procedimiento se usa como material conductor 56. Se puede usar material conductor 56 adicional, tal como una tinta de carbono conductora, para complementar el carbono formado por el láser.

[0037] En una realización adicional, las trazas conductoras 52 se formadas mediante técnicas de impresión tampográfica. Por ejemplo, se forma una película de material conductor como una película continua o como una capa de revestimiento depositada sobre una película de transporte. Esta película de material conductor es llevada entre un cabezal de impresión y el sustrato 50. Se hace un patrón sobre la superficie del sustrato 50 usando el cabezal de impresión según un patrón deseado de trazas conductoras 52. El material conductor es transferido mediante presión y/o calor de la película de material conductor al sustrato 50. Esta técnica a menudo produce canales (p. ej., depresiones causadas por el cabezal de impresión) en el sustrato 50. Alternativamente, el material conductor es depositado sobre la superficie del sustrato 50 sin formar depresiones sustanciales.

[0038] En otras realizaciones, las trazas conductoras 52 se forman mediante técnicas de impresión sin impacto. Tales técnicas incluyen electrofotografía y magnetografía. En estos procedimientos, se forma una imagen de las trazas conductoras 52 eléctrica o magnéticamente sobre un cilindro. Se puede usar un láser o LED para formar eléctricamente una imagen. Se puede usar un cabezal de grabación magnética para formar magnéticamente una imagen. Un material de tóner (p. ej., un material conductor, tal como una tinta conductora) es atraído a continuación a porciones del cilindro según la imagen. El material de tóner se aplica a continuación al sustrato mediante contacto entre el cilindro y el sustrato. Por ejemplo, el sustrato se puede enrollar sobre el cilindro. El material de tóner se puede secar a continuación y/o un aglutinante del material de tóner se puede curar para adherir el material de tóner al sustrato.

[0039] Otra técnica de impresión sin impacto incluye expulsar gotas de material conductor sobre el sustrato en un patrón deseado. Los ejemplos de esta técnica incluyen impresión por chorro de tinta e impresión por chorro piezoeléctrico. Se envía una imagen a la impresora que a continuación expulsa el material conductor (p. ej., una tinta conductora) según el patrón. La impresora puede proporcionar una corriente continua de material conductor o la impresora puede expulsar el material conductor en cantidades discretas en los puntos deseados.

[0040] Otra realización más de impresión sin impacto para formar los trazos conductores incluye un procedimiento ionográfico. En este procedimiento, se deposita un precursor líquido curable, tal como una resina acrílica fotopolimerizable (p. ej., Solimer 7501 de Cubital, Bad Kreuznach, Alemania) sobre una superficie de un sustrato 50. A continuación, se usa un fotomáscara que tiene una imagen positiva o negativa de las trazas conductoras 52 para curar el precursor líquido. Se dirige luz (p. ej., luz visible o ultravioleta) a través del fotomáscara para curar el precursor líquido y formar una capa sólida sobre el sustrato según la imagen de la fotomáscara. El precursor líquido no curado se retira dejando canales 54 en la capa sólida. Estos canales 54 se pueden llenar a continuación con material conductor 56 para formar trazas conductoras 52.

[0041] Las trazas conductoras 52 (y los canales 54, si se usan) se pueden formar con anchuras relativamente reducidas, por ejemplo, en el intervalo de 25 a 250 mm, e incluyendo anchuras de, por ejemplo, 250 mm, 150 mm, 100 mm, 75 mm, 50 mm, 25 mm o menos mediante los procedimientos descritos anteriormente. En realizaciones con dos o más trazas conductoras 52 sobre el mismo lado del sustrato 50, las trazas conductoras 52 están separadas por distancias suficientes para evitar la conducción entre las trazas conductoras 52. La distancia de borde a borde entre las trazas conductoras está preferentemente en el intervalo de 25 a 250 mm y puede ser, por ejemplo, 150 mm, 100 mm, 75 mm, 50 mm o menos. La densidad de las trazas conductoras 52 sobre el sustrato 50 está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 150 a 700 mm/traza y puede ser tan pequeña como 667 mm/traza o menos, 333 mm/traza o menos, o incluso 167 mm/traza o menos.

[0042] El electrodo de trabajo 58 y el contraelectrodo 60 (si se usa un electrodo de referencia independiente) a menudo se fabrican usando un material conductor 56, tal como carbono. Las tintas conductoras de carbono adecuadas están disponibles en Ercon, Inc. (Wareham, Mass.), Metech, Inc. (Elverson, Pa.), E.I. du Pont de Nemours and Co. (Wilmington, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryville, Pa.) o MCA Services (Melbourn, Gran Bretaña). Habitualmente, la superficie de trabajo 51 del electrodo de trabajo 58 es al menos una porción de la traza conductora 52 que está en contacto con el fluido que contiene analito (p. ej., implantada en el paciente).

[0043] El electrodo de referencia 62 y/o el contraelectrodo/electrodo de referencia se forman habitualmente usando material conductor 56 que es un material de referencia adecuado, por ejemplo, plata/cloruro de plata o un par redox no lixiviable unido a un material conductor, por ejemplo, un par redox unido a carbono. Las tintas conductoras de plata/cloruro de plata adecuadas están disponibles en Ercon, Inc. (Wareham, Mass.), Metech, Inc. (Elverson, Pa.), E.I. du Pont de Nemours and Co. (Wilmington, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryville, Pa.) o MCA Services (Melbourn, Gran Bretaña). Los electrodos de plata/cloruro de plata ilustran un tipo de electrodo de referencia que implica la reacción de un electrodo metálico con un constituyente del fluido de muestra o corporal, en este caso, Cl-.

[0044] Los pares redox adecuados para unirse al material conductor del electrodo de referencia incluyen, por ejemplo, polímeros redox (p. ej., polímeros que tienen múltiples centros redox). Se prefiere que la superficie del electrodo de referencia no sea corrosiva de manera que no se mida un potencial erróneo. Los materiales conductores preferidos incluyen metales menos corrosivos, tales como oro y paladio. Más preferidos son los materiales no corrosivos que incluyen conductores no metálicos, tales como carbono y polímeros conductores. Un polímero redox se puede adsorber o unir covalentemente al material conductor del electrodo de referencia, tal como una superficie de carbono de una traza conductora 52. Los pares redox no poliméricos se pueden unir de manera similar a superficies de carbono u oro.

[0045] Se pueden usar un abanico de procedimientos para inmovilizar un polímero redox sobre una superficie de electrodo. Un procedimiento es la inmovilización por adsorción. Este procedimiento es particularmente útil para polímeros redox con pesos moleculares relativamente altos. El peso molecular de un polímero se puede aumentar, por ejemplo, mediante reticulación.

[0046] Otro procedimiento para inmovilizar el polímero redox incluye la funcionalización de la superficie del electrodo y a continuación la unión química, a menudo covalentemente, del polímero redox a los grupos funcionales sobre la superficie del electrodo. Un ejemplo de este tipo de inmovilización comienza con una poli(4-vinilpiridina). Los anillos de piridina del polímero están, en parte, formando complejo con una especie reducible/oxidable, tal como [Os(bpy)²Cl]^+/2+ donde bpy es 2,2'-bipiridina. Parte de los anillos de piridina se cuaternizan por reacción con 2­ bromoetilamina. A continuación, el polímero se reticula, por ejemplo, usando un diepóxido, tal como diglicidil polietilenglicol éter.

[0047] Las superficies de carbono se pueden modificar para la fijación de una especie o un polímero redox, por ejemplo, mediante electrorreducción de una sal de diazonio. Como ilustración, la reducción de una sal de diazonio formada tras la diazotización de ácido p-aminobenzoico modifica una superficie de carbono con grupos funcionales ácido fenilcarboxílico. Estos grupos funcionales pueden ser activados a continuación por una carbodiimida, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Los grupos funcionales activados se unen a continuación con un par redox funcionalizado con amina, tal como el polímero redox que contiene osmio cuaternizado descrito anteriormente o 2-aminoetilferroceno, para formar el par redox.

[0048] Similarmente, el oro puede ser funcionalizado por una amina, tal como cistamina. Un par redox tal como clorhidrato de [Os(bpy)²(piridina-4-carboxilato)Cl]^0/+ es activado por clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida para formar una O-acilisourea reactiva que reacciona con la amina unida a oro para formar una amida.

[0049] En una realización, además de usar las trazas conductoras 52 como electrodos o guías de sonda, se usan dos o más de las trazas conductoras 52 sobre el sustrato 50 para proporcionar al paciente una descarga eléctrica suave cuando, por ejemplo, el nivel de analito supera un nivel umbral. Esta descarga puede actuar como una advertencia o alarma al paciente para iniciar alguna acción para restablecer el nivel apropiado del analito.

[0050] La descarga eléctrica suave se produce aplicando un potencial entre dos trazas conductoras 52 cualesquiera que no están conectadas de otro modo por una trayectoria conductora. Por ejemplo, dos de los electrodos 58, 60, 62 o un electrodo 58, 60, 62 y la sonda de temperatura 66 se pueden usar para proporcionar la descarga suave. Preferentemente, el electrodo de trabajo 58 y el electrodo de referencia 62 no se usan para este fin, ya que esto puede causar algún daño a los componentes químicos sobre, o en las proximidades de, el electrodo particular (p. ej., la capa de detección sobre el electrodo de trabajo o el par redox sobre el electrodo de referencia).

[0051] La corriente usada para producir la descarga suave es habitualmente de 0,1 a 1 mA. Se pueden usar corrientes superiores o inferiores, aunque se debe tener cuidado para evitar lesiones al paciente. El potencial entre las trazas conductoras es habitualmente de 1 a 10 voltios. Sin embargo, se pueden usar tensiones superiores o inferiores en función de, por ejemplo, la resistencia de las trazas conductoras 52, la distancia entre las trazas conductoras 52 y la cantidad deseada de corriente. Cuando se administra la descarga suave, se pueden retirar los potenciales en el electrodo de trabajo 58 y a través de la sonda de temperatura 66 para evitar daños a los componentes causados por la conducción no deseada entre el electrodo de trabajo 58 (y/o la sonda de temperatura 66, si se usa) y las trazas conductoras 52 que proporcionan la descarga suave.

Almohadillas de contacto

[0052] Habitualmente, cada una de las trazas conductoras 52 incluye una almohadilla de contacto 49. La almohadilla de contacto 49 puede ser simplemente una porción de la traza conductora 52 que es indistinguible del resto de la traza 52, excepto que la almohadilla de contacto 49 se pone en contacto con los contactos conductores de una unidad de control (p. ej., la unidad de control del sensor 44 de la FIG. 1). Sin embargo, más habitualmente, la almohadilla de contacto 49 es una región de la traza conductora 52 que tiene una anchura superior a otras regiones de la traza 52 para facilitar una conexión con los contactos sobre la unidad de control. Haciendo las almohadillas de contacto 49 relativamente grandes en comparación con la anchura de las trazas conductoras 52, la necesidad de registro preciso entre las almohadillas de contacto 49 y los contactos sobre la unidad de control es menos crítica que con las almohadillas de contacto pequeñas.

[0053] Las almohadillas de contacto 49 se fabrican habitualmente usando el mismo material que el material conductor 56 de las trazas conductoras 52. Sin embargo, esto no es necesario. Aunque se pueden usar metales, aleaciones y compuestos metálicos para formar las almohadillas de contacto 49, en algunas realizaciones, es deseable fabricar las almohadillas de contacto 49 a partir de un material de carbono u otro material no metálico, tal como un polímero conductor. A diferencia de las almohadillas de contacto de metal o aleación, las almohadillas de contacto de carbono y otras almohadillas no metálicas no se corroen fácilmente si las almohadillas de contacto 49 están en un ambiente con agua, húmedo o con humedad. Los metales y las aleaciones se pueden corroer en estas condiciones, particularmente si las almohadillas de contacto 49 y los contactos de la unidad de control están fabricados usando metales o aleaciones diferentes. Sin embargo, las almohadillas de contacto 49 de carbono y no metálicas no se corroen significativamente, incluso aunque los contactos del dispositivo de control sean de metal o aleación.

[0054] Una realización de la invención incluye un sensor 42 que tiene almohadillas de contacto 49 y una unidad de control 44 que tiene contactos conductores (no mostrados). Durante el funcionamiento del sensor 42, las almohadillas de contacto 49 y los contactos conductores están en contacto entre sí. En esta realización, las almohadillas de contacto 49 o los contactos conductores se fabrican usando un material conductor no corrosivo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, carbono y polímeros conductores. Los materiales no corrosivos preferidos incluyen grafito y carbono vítreo. La almohadilla de contacto o el contacto conductor opuesto se fabrica usando carbono, un polímero conductor, un metal, tal como oro, paladio o metal del grupo del platino, o un compuesto metálico, tal como dióxido de rutenio. Esta configuración de almohadillas de contacto y contactos conductores habitualmente reduce la corrosión. Preferentemente, cuando el sensor se coloca en una solución de NaCl 3 mM, y más preferentemente, 100 mM, la señal que se genera debido a la corrosión de las almohadillas de contacto y/o los contactos conductores es inferior a 3 % de la señal generada por el sensor cuando se expone a la concentración de analito en el intervalo fisiológico normal. Para al menos algunos sensores de glucosa subcutáneos, la corriente generada por el analito en un intervalo fisiológico normal varía de 3 a 500 nA.

[0055] Cada uno de los electrodos 58, 60, 62, así como las dos guías de sonda 68, 70 de la sonda de temperatura 66 (descrita más adelante), están conectados a almohadillas de contacto 49 como se muestra en las FIG.

10 y 11. En una realización (no mostrada), las almohadillas de contacto 49 están sobre el mismo lado del sustrato 50 que los electrodos o las guías de sonda de temperatura respectivos a los que están fijadas las almohadillas de contacto 49.

[0056] En otras realizaciones, las trazas conductoras 52 sobre al menos un lado están conectadas a través de vías en el sustrato a almohadillas de contacto 49a sobre la superficie opuesta del sustrato 50, como se muestra en las FIG. 10 y 11. Una ventaja de esta configuración es que el contacto entre los contactos sobre la unidad de control y cada uno de los electrodos 58, 60, 62 y las guías de sonda 68, 70 de la sonda de temperatura 66 se puede hacer desde un único lado del sustrato 50.

[0057] En otras realizaciones más (no mostradas), se usan vías a través del sustrato para proporcionar almohadillas de contacto sobre ambos lados del sustrato 50 para cada traza conductora 52. Las vías que conectan las trazas conductoras 52 con las almohadillas de contacto 49a se pueden formar haciendo orificios a través del sustrato 50 en los puntos apropiados y a continuación llenando los orificios con material conductor 56.

Configuraciones ejemplares de electrodos

[0058] A continuación, se describen varias configuraciones ejemplares de electrodos, sin embargo, se entenderá que también se pueden usar otras configuraciones. En una realización, ilustrada en la FIG. 3A, el sensor 42 incluye dos electrodos de trabajo 58a, 58b y un contraelectrodo 60, que también actúa como un electrodo de referencia. En otra realización, el sensor incluye un electrodo de trabajo 58a, un contraelectrodo 60 y un electrodo de referencia 62, como se muestra en la FIG. 3B. Cada una de estas realizaciones se ilustra con todos los electrodos formados sobre el mismo lado del sustrato 50.

[0059] Alternativamente, se pueden formar uno o más de los electrodos sobre un lado opuesto del sustrato 50. Esto puede ser conveniente si los electrodos se forman usando dos tipos diferentes de material conductor 56 (p. ej., carbono y plata/cloruro de plata). A continuación, al menos en algunas realizaciones, solo se necesita aplicar un tipo de material conductor 56 a cada lado del sustrato 50, reduciendo de ese modo el número de etapas en el procedimiento de fabricación y/o flexibilizando las restricciones de registro en el procedimiento. Por ejemplo, si el electrodo de trabajo 58 se forma usando un material conductor 56 a base de carbono y el electrodo de referencia o contraelectrodo/electrodo de referencia se forma usando un material conductor 56 de plata/cloruro de plata, entonces el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia o contraelectrodo/electrodo de referencia se pueden formar sobre lados opuestos del sustrato 50 para el caso de fabricación.

[0060] En otra realización, se forman dos electrodos de trabajo 58 y un contraelectrodo 60 sobre un lado del sustrato 50 y se forma un electrodo de referencia 62 y una sonda de temperatura 66 sobre un lado opuesto del sustrato 50, como se ilustra en la FIG. 6. Los lados opuestos de la punta del sensor 42 de esta realización se ilustran en las FIG. 7 y 8.

Capa de detección

[0061] Algunos analitos, tales como oxígeno, se pueden electroxidar o electrorreducir directamente sobre el electrodo de trabajo 58. Otros analitos, tales como glucosa y lactato, requieren la presencia de al menos un agente de transferencia de electrones y/o al menos un catalizador para facilitar la electroxidación o electrorreducción del analito. También se pueden usar catalizadores para aquellos analitos, tales como oxígeno, que se pueden electroxidar o electrorreducir directamente sobre el electrodo de trabajo 58. Para estos analitos, cada electrodo de trabajo 58 tiene un fluido (p. ej., un fluido corporal, fluido de muestra o fluido de transporte).

[0062] La capa de detección 64 incluye uno o más componentes diseñados para facilitar la electrólisis del analito. La capa de detección 64 puede incluir, por ejemplo, un catalizador para catalizar una reacción del analito y producir una respuesta en el electrodo de trabajo 58, un agente de transferencia de electrones para transferir directa o indirectamente electrones entre el analito y el electrodo de trabajo 58, o ambos.

[0063] La capa de detección 64 se puede formar como una composición sólida de los componentes deseados (p. ej., un agente de transferencia de electrones y/o un catalizador). Estos componentes son preferentemente no lixiviables del sensor 42 y más preferentemente están inmovilizados sobre el sensor 42. Por ejemplo, los componentes pueden estar inmovilizados sobre un electrodo de trabajo 58. Alternativamente, los componentes de la capa de detección 64 pueden estar inmovilizados dentro de, o entre, una o más membranas o películas dispuestas sobre el electrodo de trabajo 58 o los componentes pueden estar inmovilizados en una matriz polimérica o sol-gel. Los ejemplos de capas de detección inmovilizadas se describen en las patentes de los Estados Unidos n.° 5.262.035, 5.264.104, 5.264.105, 5.320.725, 5.593.852 y 5.665.222, la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 08/540.789 y la solicitud de patente PCT n.° US98/02403 titulada «Sensor electroquímico de peroxidasa de soja», presentada el 11 de febrero de 1998.

[0064] En algunas realizaciones, uno o más de los componentes de la capa de detección 64 pueden estar solvatados, dispersados o suspendidos en un fluido dentro de la capa de detección 64, en lugar de formando una composición sólida. El fluido se puede proporcionar con el sensor 42 o puede ser absorbido por el sensor 42 del fluido que contiene analito. Preferentemente, los componentes que están solvatados, dispersados o suspendidos en este tipo de capa de detección 64 son no lixiviables de la capa de detección. La no lixiviabilidad se puede lograr, por ejemplo, proporcionando barreras (p. ej., el electrodo, sustrato, membranas y/o películas) alrededor de la capa de detección que evitan la lixiviación de los componentes de la capa de detección 64. Un ejemplo de tal barrera es una membrana o película microporosa que permite la difusión del analito a la capa de detección 64 para entrar en contacto con los componentes de la capa de detección 64, pero reduce o elimina la difusión de los componentes de la capa de detección (p. ej., un agente de transferencia de electrones y/o un catalizador) fuera de la capa de detección 64.

[0065] Se pueden usar un abanico de configuraciones de capa de detección diferentes. En una realización, la capa de detección 64 se deposita sobre el material conductor 56 de un electrodo de trabajo 58a, como se ilustra en las FIG. 3A y 3B. La capa de detección 64 se puede extender más allá del material conductor 56 del electrodo de trabajo 58a. En algunos casos, la capa de detección 64 también se puede extender sobre el contraelectrodo 60 o el electrodo de referencia 62 sin degradar las prestaciones del sensor de glucosa. Para aquellos sensores 42 que utilizan canales 54 dentro de los cuales se deposita el material conductor 56, se puede formar una porción de la capa de detección 64 dentro del canal 54 si el material conductor 56 no llena el canal 54.

[0066] Una capa de detección 64 en contacto directo con el electrodo de trabajo 58a puede contener un agente de transferencia de electrones para transferir electrones directa o indirectamente entre el analito y el electrodo de trabajo, así como un catalizador para facilitar una reacción del analito. Por ejemplo, se puede formar un electrodo de glucosa, lactato u oxígeno que tiene una capa de detección que contiene un catalizador, tal como glucosa oxidasa, lactato oxidasa o lacasa, respectivamente, y un agente de transferencia de electrones que facilita la electroxidación de la glucosa, el lactato o el oxígeno, respectivamente.

[0067] En otras realizaciones, la capa de detección 64 no se deposita directamente sobre el electrodo de trabajo 58a. En su lugar, la capa de detección 64 está separada del electrodo de trabajo 58a, como se ilustra en la FIG. 4A, y separada del electrodo de trabajo 58a, por ejemplo, mediante una capa de separación 61. La capa de separación 61 incluye habitualmente una o más membranas o películas. Además de separar el electrodo de trabajo 58a de la capa de detección 64, la capa de separación 61 también puede actuar como una capa limitante del transporte de masas o una capa de eliminación de interferentes, como se describe más adelante.

[0068] Habitualmente, una capa de detección 64, que no está en contacto directo con el electrodo de trabajo 58a, incluye un catalizador que facilita una reacción del analito. Sin embargo, esta capa de detección 64 habitualmente no incluye un agente de transferencia de electrones que transfiere electrones directamente del electrodo de trabajo 58a al analito, ya que la capa de detección 64 está separada del electrodo de trabajo 58a. Un ejemplo de este tipo de sensor es un sensor de glucosa o lactato que incluye una enzima (p. ej., glucosa oxidasa o lactato oxidasa, respectivamente) en la capa de detección 64. La glucosa o el lactato reaccionan con un segundo compuesto (p. ej., oxígeno) en presencia de la enzima. El segundo compuesto se electroxida o electrorreduce a continuación en el electrodo. Los cambios de la señal en el electrodo indican cambios en el nivel del segundo compuesto en el fluido y son proporcionales a los cambios en el nivel de glucosa o lactato y, por lo tanto, se correlacionan con el nivel de analito.

[0069] En otra realización, se usan dos capas de detección 63, 64, como se muestra en la FIG. 4B. Cada una de las dos capas de detección 63, 64 se puede formar independientemente sobre el electrodo de trabajo 58a o en las proximidades del electrodo de trabajo 58a. Una capa de detección 64 está habitualmente, aunque no necesariamente, separada del electrodo de trabajo 58a. Por ejemplo, esta capa de detección 64 puede incluir un catalizador que cataliza una reacción del analito para formar un compuesto de producto. El compuesto de producto se electroliza a continuación en la segunda capa de detección 63 que puede incluir un agente de transferencia de electrones para transferir electrones entre el electrodo de trabajo 58a y el compuesto de producto y/o un segundo catalizador para catalizar una reacción del compuesto de producto para generar una señal en el electrodo de trabajo 58a.

[0070] Por ejemplo, un sensor de glucosa o lactato puede incluir una primera capa de detección 64 que está separada del electrodo de trabajo y contiene una enzima, por ejemplo, glucosa oxidasa o lactato oxidasa. La reacción de la glucosa o el lactato en presencia de la enzima apropiada forma peróxido de hidrógeno. Se proporciona una segunda capa de detección 63 directamente sobre el electrodo de trabajo 58a y contiene una enzima peroxidasa y un agente de transferencia de electrones para generar una señal en el electrodo en respuesta al peróxido de hidrógeno. El nivel de peróxido de hidrógeno indicado por el sensor se correlaciona a continuación con el nivel de glucosa o lactato. Otro sensor que funciona de manera similar se puede fabricar usando una única capa de detección con la glucosa o lactato oxidasa y la peroxidasa depositadas en la única capa de detección. Los ejemplos de tales sensores se describen en la patente de los Estados Unidos n.° 5.593.852, la patente de los Estados Unidos de n.° de serie 08/540.789 y la solicitud de patente PCT n.° US98/02403 titulada «Sensor electroquímico de peroxidasa de soja», presentada el 11 de febrero de 1998.

[0071] En algunas realizaciones, uno o más de los electrodos de trabajo 58b no tienen una capa de detección 64 correspondiente, como se muestra en las FIG. 3A y 4A, o tienen una capa de detección (no mostrada) que no contiene uno o más componentes (p. ej., un agente de transferencia de electrones o un catalizador) necesarios para electrolizar el analito. La señal generada en este electrodo de trabajo 58b se genera habitualmente a partir de interferentes y otras fuentes, tales como iones, en el fluido, y no en respuesta al analito (porque el analito no está electroxidado o electrorreducido). Por tanto, la señal en este electrodo de trabajo 58b corresponde a una señal de fondo. La señal de fondo se puede eliminar de la señal de analito obtenida a partir de otros electrodos de trabajo 58a que están asociados con capas de detección 64 totalmente funcionales, por ejemplo, sustrayendo la señal en el electrodo de trabajo 58b de la señal en el electrodo de trabajo 58a.

[0072] Los sensores que tienen múltiples electrodos de trabajo 58a también se pueden usar para obtener resultados más precisos promediando las señales o mediciones generadas en estos electrodos de trabajo 58a. Además, se pueden promediar múltiples lecturas en un único electrodo de trabajo 58a o en múltiples electrodos de trabajo para obtener datos más precisos.

Agente de transferencia de electrones

[0073] En muchas realizaciones, la capa de detección 64 contiene uno o más agentes de transferencia de electrones en contacto con el material conductor 56 del electrodo de trabajo 58, como se muestra en las FIG. 3A y 3B. En algunas realizaciones de la invención, hay poca o ninguna lixiviación del agente de transferencia de electrones lejos del electrodo de trabajo 58 durante el período en el que el sensor 42 está implantado en el paciente. Un agente de transferencia de electrones difusor o lixiviable (es decir, liberable) a menudo difunde al fluido que contiene analito, reduciendo de ese modo la eficacia del electrodo al reducir la sensibilidad del sensor a lo largo del tiempo. Además, un agente de transferencia de electrones difusor o lixiviante en un sensor implantable 42 también puede causar daño al paciente. En estas realizaciones, preferentemente, al menos 90 %, más preferentemente, al menos 95 %, y lo más preferentemente, al menos 99 %, del agente de transferencia de electrones permanece dispuesto sobre el sensor después de la inmersión en el fluido que contiene analito durante 24 horas y, más preferentemente, durante 72 horas. En particular, para un sensor implantable, preferentemente, al menos 90 %, más preferentemente, al menos 95 %, y lo más preferentemente, al menos 99 %, del agente de transferencia de electrones permanece dispuesto sobre el sensor después de la inmersión en el fluido corporal a 37 °C durante 24 horas y, más preferentemente, durante 72 horas.

[0074] En algunas realizaciones de la invención, para evitar la lixiviación, los agentes de transferencia de electrones están unidos o inmovilizados de otro modo sobre el electrodo de trabajo 58 o entre, o dentro de, una o más membranas o películas dispuestas sobre el electrodo de trabajo 58. El agente de transferencia de electrones se puede inmovilizar sobre el electrodo de trabajo 58 usando, por ejemplo, una técnica de inmovilización polimérica o sol-gel. Alternativamente, el agente de transferencia de electrones se puede químicamente (p. ej., iónica, covalente o coordinadamente) al electrodo de trabajo 58, ya sea directa o indirectamente a través de otra molécula, tal como un polímero, que a su vez está unida al electrodo de trabajo 58.

[0075] La aplicación de la capa de detección 64 sobre un electrodo de trabajo 58a es un procedimiento para crear una superficie de trabajo para el electrodo de trabajo 58a, como se muestra en las FIG. 3A y 3B. El agente de transferencia de electrones media la transferencia de electrones para electroxidar o electrorreducir un analito y permite de ese modo un flujo de corriente entre el electrodo de trabajo 58 y el contraelectrodo 60 a través del analito. La mediación del agente de transferencia de electrones facilita el análisis electroquímico de analitos que no son adecuados para reacción electroquímica directa sobre un electrodo.

[0076] En general, los agentes de transferencia de electrones preferidos son iones o moléculas electrorreducibles y electroxidables que tienen potenciales redox que son unos cientos de milivoltios superiores o inferiores al potencial redox del electrodo de calomel estándar (SCE). Preferentemente, los agentes de transferencia de electrones no son más reductores de aproximadamente -150 mV y no más oxidantes de aproximadamente 400 mV frente al SCE.

[0077] El agente de transferencia de electrones puede ser orgánico, organometálico o inorgánico. Los ejemplos de especies redox orgánicas son las quinonas y especies que, en su estado oxidado, tienen estructuras quinoides, tales como azul del Nilo e indofenol. Algunas quinonas y quinhidronas parcialmente oxidadas reaccionan con grupos funcionales de las proteínas, tales como los grupos tiol de la cisteína, los grupos amina de la lisina y arginina, y los grupos fenólicos de la tirosina, que pueden hacer esas especies redox inadecuadas para algunos de los sensores de la presente invención debido a la presencia de las proteínas interferentes en un fluido que contiene analito. Normalmente, las quinonas sustituidas y las moléculas con estructura quinoide son menos reactivas con las proteínas y se prefieren. Una quinona tetrasustituida preferida generalmente tiene átomos de carbono en las posiciones 1, 2, 3 y 4.

[0078] En general, los agentes de transferencia de electrones adecuados para uso en la invención tienen estructuras o cargas que impiden o reducen sustancialmente la pérdida de difusión del agente de transferencia de electrones durante el período de tiempo que se analiza la muestra. Los agentes de transferencia de electrones preferidos incluyen una especie redox unida a un polímero que, a su vez, se puede inmovilizar sobre el electrodo de trabajo. La unión entre las especies redox y el polímero puede ser covalente, coordinada o iónica. Los agentes de transferencia de electrones útiles y los procedimientos para producirlos se describen en las patentes de los Estados Unidos n.° 5.264.104; 5.356.786; 5.262.035; y 5.320.725. Aunque cualquier especie redox orgánica u organometálica se puede unir a un polímero y usar como un agente de transferencia de electrones, la especie redox preferida es un compuesto o complejo de metales de transición. Los compuestos o complejos de metales de transición preferidos incluyen compuestos o complejos de osmio, rutenio, hierro y cobalto. Los más preferidos son los compuestos y complejos de osmio. Se reconocerá que muchas de las especies redox descritas más adelante también se pueden usar, habitualmente sin un componente polimérico, como agentes de transferencia de electrones en un fluido de transporte o en una capa de detección de un sensor donde la lixiviación del agente de transferencia de electrones es aceptable.

[0079] Un tipo de agente de transferencia de electrones polimérico no liberable contiene una especie redox unida covalentemente en una composición polimérica. Un ejemplo de este tipo de mediador es el poli(vinilferroceno).

[0080] Otro tipo de agente de transferencia de electrones contiene una especie redox unida iónicamente. Habitualmente, este tipo de mediador incluye un polímero cargado acoplado a una especie redox de carga opuesta. Los ejemplos de este tipo de mediador incluyen un polímero cargado negativamente, tal como Nafion(R) (DuPont), acoplado a una especie redox cargada positivamente, tal como un catión de polipiridilo de osmio o rutenio. Otro ejemplo de un mediador unido iónicamente es un polímero cargado positivamente, tal como poli(4-vinilpiridina) o poli(1vinilimidazol) cuaternizados, acoplado a una especie redox cargada negativamente, tal como ferricianida o ferrocianida. La especie redox unida iónicamente preferida es una especie redox muy cargada unida dentro de un polímero redox de carga opuesta.

[0081] En otra realización de la invención, los agentes de transferencia de electrones no liberables adecuados incluyen una especie redox unida coordinadamente a un polímero. Por ejemplo, el mediador se puede formar mediante coordinación de un complejo de 2,2'-bipiridilo de osmio o cobalto a poli(1-vinilimidazol) o poli(4-vinilpiridina).

[0082] Los agentes de transferencia de electrones preferidos son complejos de metal de transición osmio con uno o más ligandos, teniendo cada ligando un heterociclo que contiene nitrógeno tal como 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina o derivados de las mismas. Asimismo, los agentes de transferencia de electrones también pueden tener uno o más ligandos unidos covalentemente en un polímero, teniendo cada ligando al menos un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piridina, imidazol o derivados de los mismos. Estos agentes de transferencia de electrones preferidos intercambian electrones rápidamente entre sí y los electrodos de trabajo 58 de manera que el complejo se puede oxidar y reducir rápidamente.

[0083] Un ejemplo de un agente de transferencia de electrones particularmente útil incluye (a) un polímero o copolímero que tiene grupos funcionales piridina o imidazol y (b) cationes de osmio formando complejos con dos ligandos, conteniendo cada ligando 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina o derivados de los mismos, no siendo necesariamente los dos ligandos los mismos. Los derivados de 2,2'-bipiridina preferidos para la formación de complejos con el catión de osmio son 4,4'-dimetil-2,2'-bipiridina y mono-, di- y polialcoxi-2,2'-bipiridinas, tal como 4,4'-dimetoxi-2,2'-bipiridina. Los derivados de 1,10-fenantrolina preferidos para la formación de complejos con el catión de osmio son 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina y mono-, di- y polialcoxi-1,10-fenantrolinas, tales como 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina. Los polímeros preferidos para la formación de complejos con el catión de osmio incluyen polímeros y copolímeros de poli(1 -vinilimidazol) (denominado «PVI») y poli(4-vinilpiridina) (denominada «PVP»). Los sustituyentes adecuados de copolímeros de poli(1-vinilimidazol) incluyen acrilonitrilo, acrilamida y N-vinilimidazol sustituido o cuaternizado. Los más preferidos son los agentes de transferencia de electrones con osmio formando complejos con un polímero o copolímero de poli(1-vinilimidazol).

[0084] Los agentes de transferencia de electrones preferidos tienen un potencial redox que varía de -100 mV a aproximadamente 150 mV frente al electrodo de calomel estándar (SCE). Preferentemente, el potencial del agente de transferencia de electrones varía de -100 mV a 150 mV y, más preferentemente, el potencial varía de -50 mV a 50 mV. Los agentes de transferencia de electrones más preferidos tienen centros redox de osmio y un potencial redox que varía de 50 mV a -150 mV frente al SCE.

Catalizador

[0085] La capa de detección 64 también puede incluir un catalizador que es capaz de catalizar una reacción del analito. En algunas realizaciones, el catalizador también puede actuar como un agente de transferencia de electrones. Un ejemplo de un catalizador adecuado es una enzima que cataliza una reacción del analito. Por ejemplo, se puede usar un catalizador, tal como una glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa (p. ej., pirroloquinolina quinona glucosa deshidrogenasa (PQQ)), u oligosacárido deshidrogenasa, cuando el analito es glucosa. Cuando el analito es lactato, se puede usar una lactato oxidasa o una lactato deshidrogenasa. La lacasa se puede usar cuando el analito es oxígeno o cuando se genera o consume oxígeno en respuesta a una reacción del analito.

[0086] Preferentemente, el catalizador está dispuesto de forma no lixiviable sobre el sensor, ya sea el catalizador parte de una capa de detección sólida en el sensor o esté solvatado en un fluido dentro de la capa de detección. Más preferentemente, el catalizador está inmovilizado dentro del sensor (p. ej., sobre el electrodo y/o dentro de, o entre, una membrana o película) para evitar la lixiviación no deseada del catalizador lejos del electrodo de trabajo 58 y al paciente. Esto se puede lograr, por ejemplo, fijando el catalizador a un polímero, reticulando el catalizador con otro agente de transferencia de electrones (que, como se describió anteriormente, puede ser polimérico) y/o proporcionando una o más membranas o películas de barrera con tamaños de poros inferiores al catalizador.

[0087] Como se describió anteriormente, también se puede usar un segundo catalizador. Este segundo catalizador se usa a menudo para catalizar una reacción de un compuesto de producto que resulta de la reacción catalizada del analito. El segundo catalizador funciona habitualmente con un agente de transferencia de electrones para electrolizar el compuesto de producto y generar una señal en el electrodo de trabajo. Alternativamente, el segundo catalizador se puede proporcionar en una capa de eliminación de interferentes para catalizar reacciones que retiran interferentes, como se describe más adelante.

[0088] Una realización de la invención es un sensor electroquímico en el que el catalizador está mezclado o dispersado en el material conductor 56 que forma la traza conductora 52 de un electrodo de trabajo 58. Esto se puede lograr, por ejemplo, mezclando un catalizador, tal como una enzima, en una tinta de carbono y aplicando la mezcla en un canal 54 sobre la superficie del sustrato 50. Preferentemente, el catalizador está inmovilizado en el canal 53 de manera que no puede lixiviarse lejos del electrodo de trabajo 58. Esto se puede lograr, por ejemplo, curando un aglutinante en la tinta de carbono usando una técnica de curado apropiada para el aglutinante. Las técnicas de curado incluyen, por ejemplo, evaporación de un disolvente o dispersante, exposición a luz ultravioleta o exposición a calor. Habitualmente, la mezcla se aplica en condiciones que no degradan sustancialmente el catalizador. Por ejemplo, el catalizador puede ser una enzima que es sensible al calor. La mezcla de enzima y material conductor se debe aplicar y curar, preferentemente, sin períodos de calentamiento prolongados. La mezcla se puede curar usando técnicas de evaporación o curado UV o mediante la exposición a calor que es lo suficientemente corta como para que el catalizador no se degrade sustancialmente.

[0089] Otra consideración para los sensores de analitos in vivo es la termoestabilidad del catalizador.

[0090] Muchas enzimas solo tienen una estabilidad limitada a temperaturas biológicas. Por tanto, puede ser necesario usar cantidades grandes del catalizador y/o usar un catalizador que sea termoestable a la temperatura necesaria (p. ej., 37 °C o superior para la temperatura corporal normal). Un catalizador termoestable se puede definir como un catalizador que pierde menos de 5 % de su actividad cuando se mantiene a 37 °C durante al menos una hora, preferentemente, al menos un día, y más preferentemente al menos tres días. Un ejemplo de un catalizador termoestable es la peroxidasa de soja. Este catalizador termoestable particular se puede usar en un sensor de glucosa o lactato cuando se combina en las mismas capas de detección o en capas independientes con glucosa o lactato oxidasa o deshidrogenasa. Una descripción adicional de los catalizadores termoestables y su uso en invenciones electroquímicas se encuentra en la patente de los Estados Unidos n.° 5.665.222, la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 08/540.789 y la solicitud PCT n.° US98/02403 titulada «Sensor electroquímico de peroxidasa de soja», presentada el 11 de febrero de 1998.

Electrólisis del analito

[0091] Para electrolizar el analito, se aplica un potencial (frente a un potencial de referencia) a través del electrodo de trabajo y el contraelectrodo 58, 60. La magnitud mínima del potencial aplicado a menudo es dependiente del agente de transferencia de electrones particular, el analito (si el analito se electroliza directamente en el electrodo) o el segundo compuesto (si un segundo compuesto, tal como oxígeno o peróxido de hidrógeno, cuyo nivel es dependiente del nivel de analito, se electroliza directamente en el electrodo). El potencial aplicado normalmente es igual o es más oxidante o reductor, en función de la reacción electroquímica deseada, que el potencial redox del agente de transferencia de electrones, el analito o el segundo compuesto, el que se electrolice directamente en el electrodo. El potencial en el electrodo de trabajo es habitualmente lo suficientemente grande para conducir la reacción electroquímica a, o cerca de, la finalización.

[0092] La magnitud del potencial puede se puede limitar opcionalmente para evitar una reacción electroquímica significativa (como se determina mediante la corriente generada en respuesta al analito) de interferentes, tales como urato, ascorbato y acetaminofén. La limitación del potencial se puede obviar si estos interferentes se han retirado de otra manera, tal como proporcionando una barrera limitante de interferentes, como se describe más adelante, o incluyendo un electrodo de trabajo 58b (véase la FIG. 3A) a partir del cual se puede obtener una señal de fondo.

[0093] Cuando se aplica un potencial entre el electrodo de trabajo 58 y el contraelectrodo 60, fluirá una corriente eléctrica. La corriente es un resultado de la electrólisis del analito o un segundo compuesto cuyo nivel se ve afectado por el analito. En una realización, la reacción electroquímica se produce a través de un agente de transferencia de electrones y el catalizador opcional. Muchos analitos B se oxidan (o reducen) a productos C mediante una especie de agente de transferencia de electrones A en presencia de un catalizador apropiado (p. ej., una enzima). El agente de transferencia de electrones A se oxida (o reduce) a continuación en el electrodo. Los electrones son recogidos por (o retirados de) el electrodo y se mide la corriente resultante. Este procedimiento se ilustra mediante las ecuaciones de reacción (1) y (2) (se pueden escribir ecuaciones similares para la reducción del analito B mediante un mediador redox A en presencia de un catalizador):

catalizador

nA(ox) B ---------------- > nA(red) C (1) . electrodo

tiA(rojo) B ----------------> nA(ox) ne' (2)

[0094] Como ejemplo, un sensor electroquímico se puede basar en la reacción de una molécula de glucosa con dos aniones de ferricianuro no lixiviables en presencia de glucosa oxidasa para producir dos aniones de ferrocianuro no lixiviables, dos iones de hidrógeno y gluconolactona. La cantidad de glucosa presente se analiza electroxidando los aniones de ferrocianuro no lixiviables a aniones de ferricianuro no lixiviables y midiendo la corriente.

[0095] En otra realización, un segundo compuesto cuyo nivel se ve afectado por el analito se electroliza en el electrodo de trabajo. En algunos casos, el analito D y el segundo compuesto, en este caso, un compuesto de reactivo E, tal como oxígeno, reaccionan en presencia del catalizador, como se muestra en la ecuación de reacción (3).

catalizador

D E ---------------- > F G (3)

[0096] El compuesto de reactivo E se oxida (o reduce) directamente a continuación en el electrodo de trabajo, como se muestra en la ecuación de reacción (4)

. electrodo

nE(rojo)--------------- > nE(ox) ne' (4)

[0097] Alternativamente, el compuesto de reactivo E se oxida (o reduce) indirectamente usando un agente de transferencia de electrones H (opcionalmente en presencia de un catalizador), que posteriormente se reduce u oxida en el electrodo, como se muestra en las ecuaciones de reacción (5) y (6).

nH(ox) E — > nH (rojo) I (5) electrodo

nH(rojo)--------------- > nH(ox)+ne' (6)

[0098] En cualquier caso, los cambios en la concentración del compuesto de reactivo, como indica la señal en el electrodo de trabajo, corresponden inversamente a los cambios en el analito (es decir, a medida que el nivel de analito aumenta, entonces el nivel de compuesto de reactivo y la señal en el electrodo disminuyen).

[0099] En otras realizaciones, el segundo compuesto relevante es un compuesto de producto F, como se muestra en la ecuación de reacción (3). El compuesto de producto F se forma por la reacción catalizada de analito D y a continuación se electroliza directamente en el electrodo o se electroliza indirectamente usando un agente de transferencia de electrones y, opcionalmente, un catalizador. En estas realizaciones, la señal que se genera de la electrólisis directa o indirecta del compuesto de producto F en el electrodo de trabajo corresponde directamente al nivel del analito (a menos que haya otras fuentes del compuesto de producto). A medida que aumenta el nivel de analito, el nivel del compuesto de producto y la señal en el electrodo de trabajo aumentan.

[0100] Los expertos en la materia reconocerán que hay muchas reacciones diferentes que conseguirán el mismo resultado; a saber, la electrólisis de un analito o un compuesto cuyo nivel depende del nivel del analito. Las ecuaciones de reacción (1) a (6) ilustran ejemplos no limitantes de tales reacciones.

Sonda de temperatura

[0101] Se pueden incluir un abanico de elementos opcionales en el sensor. Un elemento opcional es una sonda de temperatura 66 (FIG. 8 y 11). La sonda de temperatura 66 se puede fabricar usando un abanico de diseños y materiales conocidos. Una sonda de temperatura 66 ejemplar se forma usando dos guías de sonda 68, 70 conectadas entre sí a través de un elemento dependiente de la temperatura 72 que se forma usando un material con una característica dependiente de la temperatura. Un ejemplo de una característica dependiente de la temperatura adecuada es la resistencia del elemento dependiente de la temperatura 72.

[0102] Las dos guías de sonda 68, 70 se forman habitualmente usando un metal, una aleación, un semimetal, tal como grafito, un semiconductor degenerado o muy dopado, o un semiconductor de banda prohibida pequeña. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen oro, plata, óxido de rutenio, nitruro de titanio, dióxido de titanio, óxido de estaño dopado con indio, óxido de indio dopado con estaño o grafito. El elemento dependiente de la temperatura 72 se fabrica habitualmente usando una traza fina (p. ej., una traza conductora que tiene una sección transversal inferior a la de las guías de sonda 68, 70) del mismo material conductor que las guías de sonda, u otro material tal como una tinta de carbono, una fibra de carbono, o platino, que tiene una característica dependiente de la temperatura, tal como resistencia, que proporciona una señal dependiente de la temperatura cuando se fija una fuente de tensión a las dos guías de sonda 68, 70 de la sonda de temperatura 66. La característica dependiente de la temperatura del elemento dependiente de la temperatura 72 puede aumentar o disminuir con la temperatura. Preferentemente, la dependencia de la temperatura de la característica del elemento dependiente de la temperatura 72 es aproximadamente lineal con la temperatura a lo largo del intervalo esperado de temperaturas biológicas (aproximadamente 25 a 45 °C), aunque esto no es necesario.

[0103] Habitualmente, una señal (p. ej., una corriente) que tiene una amplitud u otra propiedad que es función de la temperatura se puede obtener proporcionando un potencial a través de las dos guías de sonda 68, 70 de la sonda de temperatura 66. A medida que cambia la temperatura, la característica dependiente de la temperatura del elemento dependiente de la temperatura 72 aumenta o disminuye con un cambio correspondiente en la amplitud de señal. La señal de la sonda de temperatura 66 (p. ej., la cantidad de corriente que fluye a través de la sonda) se puede combinar con la señal obtenida del electrodo de trabajo 58, por ejemplo, graduando según escala la señal de la sonda de temperatura y a continuación añadiendo o sustrayendo la señal de la sonda de temperatura graduada según escala de la señal en el electrodo de trabajo 58. De esta manera, la sonda de temperatura 66 puede proporcionar un ajuste de temperatura para la salida del electrodo de trabajo 58 para compensar la dependencia de temperatura del electrodo de trabajo 58.

[0104] Una realización de la sonda de temperatura incluye guías de sonda 68, 70 formadas como dos canales separados con un elemento dependiente de la temperatura 72 formado como un canal transversal que conecta los dos canales separados, como se ilustra en la FIG. 8. Los dos canales separados contienen un material conductor, tal como un metal, una aleación, un semimetal, un semiconductor degenerado o un compuesto metálico. El canal transversal puede contener el mismo material (siempre que el canal transversal tenga una sección transversal inferior a los dos canales separados) que las guías de sonda 68, 70. En otras realizaciones, el material el canal transversal es diferente del material de las guías de sonda 68, 70.

[0105] Un procedimiento ejemplar para formar esta sonda de temperatura particular incluye formar los dos canales separados y a continuación llenarlos con el material conductor metálico o aleado. Después, se forma el canal transversal y a continuación se llena con el material deseado. El material del canal cruzado se superpone con el material conductor en cada uno de los dos canales separados para formar una conexión eléctrica.

[0106] Para el funcionamiento adecuado de la sonda de temperatura 66, el elemento dependiente de la temperatura 72 de la sonda de temperatura 66 no puede ser cortocircuitado por el material conductor formado entre las dos guías de sonda 68, 70. Además, para evitar la conducción entre las dos guías de sonda 68, 70 por especies iónicas dentro del fluido corporal o de muestra, se puede proporcionar un recubrimiento sobre el elemento dependiente de la temperatura 72, y preferentemente sobre la porción de las guías de sonda 68, 70 que se implanta en el paciente. El recubrimiento puede ser, por ejemplo, una película no conductora dispuesta sobre el elemento dependiente de la temperatura 72 y las guías de sonda 68, 70 para evitar la conducción iónica. Las películas no conductoras adecuadas incluyen, por ejemplo, las películas de poliimida Kapton™ (DuPont, Wilmington, Del.).

[0107] Otro procedimiento para eliminar o reducir la conducción por especies iónicas en el fluido corporal o de muestra es usar una fuente de tensión de CA conectada a las guías de sonda 68, 70. De esta manera, las especies iónicas positivas y negativas son atraídas y repelidas alternativamente durante cada medio ciclo de la tensión de CA. Esto da como resultado la ausencia de atracción neta de los iones del fluido corporal o de muestra a la sonda de temperatura 66. La amplitud máxima de la corriente alterna a través del elemento dependiente de la temperatura 72 se puede usar a continuación para corregir las mediciones de los electrodos de trabajo 58.

[0108] La sonda de temperatura se puede colocar sobre el mismo sustrato que los electrodos.

[0109] Alternativamente, se puede colocar una sonda de temperatura sobre un sustrato independiente. Además, la sonda de temperatura se puede usar por sí sola o junto con otros dispositivos.

[0110] Otra realización de una sonda de temperatura utiliza la dependencia de la temperatura de la conductividad de una solución (p. ej., sangre o fluido intersticial). Habitualmente, la conductividad de una solución que contiene electrolitos es dependiente de la temperatura de la solución, suponiendo que la concentración de electrolitos es relativamente constante. La sangre, el fluido intersticial y otros fluidos corporales son soluciones con niveles relativamente constantes de electrolitos. Por tanto, un sensor 42 puede incluir dos o más trazas conductoras (no mostradas) que están separadas por una distancia conocida. Una porción de estas trazas conductoras está expuesta a la solución y la conductividad entre las porciones expuestas de las trazas conductoras se mide usando técnicas conocidas (p. ej., aplicación de una corriente o un potencial constantes o conocidos y medición del potencial o la corriente resultantes, respectivamente, para determinar la conductividad).

[0111] Un cambio en la conductividad está relacionado con un cambio en la temperatura. Esta relación se puede simular usando relaciones lineales, cuadráticas, exponenciales u otras. Los parámetros para esta relación habitualmente no varían significativamente entre la mayoría de las personas. La calibración para la sonda de temperatura se puede determinar mediante un abanico de procedimientos, que incluyen, por ejemplo, calibración de cada sensor 42 usando un procedimiento independiente para determinar la temperatura (p. ej., un termómetro, un detector de temperatura óptico o eléctrico, o la sonda de temperatura 66, descrita anteriormente) o calibrando un sensor 42 y usando esa calibración para todos los demás sensores en un lote con base en la uniformidad en la geometría.

Capa biocompatible

[0112] Se forma una capa de película 75 opcional sobre al menos la parte del sensor 42 que se inserta subcutáneamente en el paciente, como se muestra en la FIG. 9. Esta capa de película 74 opcional puede cumplir una o más funciones. La capa de película 74 evita la penetración de biomoléculas grandes en los electrodos. Esto se logra usando una capa de película 74 que tiene un tamaño de poro que es inferior a las biomoléculas que se deben excluir. Tales biomoléculas pueden ensuciar los electrodos y/o la capa de detección 64, reduciendo de ese modo la eficacia del sensor 42 y alterando la amplitud de señal esperada para una concentración de analito determinada. La suciedad de los electrodos de trabajo 58 también puede reducir la vida útil del sensor 42. La capa biocompatible 74 también puede evitar la adhesión de proteínas al sensor 42, la formación de coágulos de sangre y otras interacciones no deseadas entre el sensor 42 y el cuerpo.

[0113] Por ejemplo, el sensor puede estar total o parcialmente revestido en su exterior con un revestimiento biocompatible. Un revestimiento biocompatible preferido es un hidrogel que contiene al menos 20 % en peso de fluido cuando está en equilibrio con el fluido que contiene analito. Los ejemplos de hidrogeles adecuados se describen en la patente de los Estados Unidos n.° 5.593.852, e incluyen óxidos de polietileno reticulados, tales como tetraacrilato de óxido de polietileno.

Capa de eliminación de interferentes

[0114] Se puede incluir una capa de eliminación de interferentes (no mostrada) en el sensor 42. La capa de eliminación de interferentes se puede incorporar en la capa biocompatible 75 o en la capa limitante del transporte de masas 74 (descrita más adelante) o puede ser una capa independiente. Los interferentes son moléculas u otras especies que se electrorreducen o electroxidan en el electrodo, ya sea directamente o a través de un agente de transferencia de electrones, para producir una señal falsa. En una realización, una película o membrana evita la penetración de uno o más interferentes en la región alrededor de los electrodos de trabajo 58. Preferentemente, este tipo de capa de eliminación de interferentes es mucho menos permeable a uno o más de los interferentes que al analito.

[0115] La capa de eliminación de interferentes puede incluir componentes iónicos, tales como Nafion(R), incorporados en una matriz polimérica para reducir la permeabilidad de la capa de eliminación de interferentes a interferentes iónicos que tienen la misma carga que los componentes iónicos. Por ejemplo, se pueden incorporar compuestos cargados negativamente o compuestos que forman iones negativos en la capa de eliminación de interferentes para reducir la permeación de especies negativas en el fluido corporal o de muestra.

[0116] Otro ejemplo de una capa de eliminación de interferentes incluye un catalizador para catalizar una reacción que retira interferentes. Un ejemplo de tal catalizador es una peroxidasa. El peróxido de hidrógeno reacciona con los interferentes, tales como acetaminofén, urato y ascorbato. El peróxido de hidrógeno se puede añadir al fluido que contiene analito o se puede generar in situ, por ejemplo, mediante la reacción de glucosa o lactato en presencia de glucosa oxidasa o lactato oxidasa, respectivamente. Los ejemplos de capas de eliminación de interferentes incluyen una enzima peroxidasa reticulada (a) usando gluteraldehído como agente de reticulación o (b) oxidación de grupos oligosacárido en la glucoenzima peroxidasa con NaIO4, seguida de acoplamiento de los aldehídos formados a grupos hidrazida en una matriz de poliacrilamida para formar hidrazonas se describen en las patentes de los Estados Unidos n.° 5.262.305 y 5.356.786.

Capa limitante del transporte de masas

[0117] Se puede incluir una capa limitante del transporte de masas 74 con el sensor para actuar como una barrera limitante de la difusión para reducir la velocidad de transporte de masas del analito, por ejemplo, glucosa o lactato, en la región alrededor de los electrodos de trabajo 58. Limitando la difusión del analito, se puede reducir la concentración del analito en estado de equilibrio en las proximidades del electrodo de trabajo 58 (que es proporcional a la concentración del analito en el fluido corporal o de muestra). Esto amplía el intervalo superior de concentraciones de analito que se siguen pudiendo medir con exactitud y también puede ampliar el intervalo en el que la corriente aumenta aproximadamente de forma lineal con el nivel del analito.

[0118] Se prefiere que la permeabilidad del analito a través de la capa de película 74 varíe poco o nada con la temperatura, para reducir o eliminar la variación de corriente con la temperatura. Por este motivo, se prefiere que, en el intervalo de temperaturas biológicamente relevante de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, y lo más importantemente de 30 °C a 40 °C, ni el tamaño de los poros en la película ni su hidratación o hinchamiento cambien excesivamente. Preferentemente, la capa limitante del transporte de masas se fabrica usando una película que absorbe menos de 5 % en peso de fluido a lo largo de 24 horas. Esto puede reducir u obviar cualquier necesidad de una sonda de temperatura. Para los sensores implantables, es preferible que la capa limitante del transporte de masas se fabrique usando una película que absorbe menos de 5 % en peso de fluido a lo largo de 24 horas a 37 °C.

[0119] Los materiales particularmente útiles para la capa de película 74 son membranas que no hinchan en el fluido que contiene analitos que el sensor analiza. Las membranas adecuadas incluyen poros de 3 a 20000 nm de diámetro. Las membranas que tienen poros de 5 a 500 nm de diámetro con tamaños de poro uniformes y bien definidos y relaciones de aspecto altas son preferidas. En una realización, la relación de aspecto de los poros es preferentemente dos o superior y más preferentemente cinco o superior.

[0120] Los poros uniformes y bien definidos se pueden hacer mediante el revelado de trazas nucleares de una membrana polimérica usando electrones acelerados, iones o partículas emitidas por núcleos radiactivos. Las más preferidas son las membranas anisotrópicas, poliméricas fabricadas mediante revelado de trazas nucleares que expanden menos en la dirección perpendicular a los poros que en la dirección de los poros cuando se calientan. Las membranas poliméricas adecuadas incluyeron membranas de policarbonato de Poretics (Livermore, California, número de catálogo 19401, membrana de policarbonato de 0,01 mm de tamaño de poro) y Corning Costar Corp. (Cambridge, Mass., membranas de la marca Nucleopore™ con tamaño de poro de 0,015 mm). Se pueden usar otras películas de poliolefinas y poliésteres. Se prefiere que la permeabilidad de la membrana limitante del transporte de masas no cambie más de 4 %, preferentemente, no más de 3 % y, más preferentemente, no más de 2 %, por °C en el intervalo de 30 °C a 40 °C cuando la membrana reside en el fluido intersticial subcutáneo.

[0121] En algunas realizaciones de la invención, la capa limitante del transporte de masas 74 también puede limitar el flujo de oxígeno al sensor 42. Esto puede mejorar la estabilidad de los sensores 42 que se usan en situaciones donde la variación en la presión parcial de oxígeno causa ausencia de linealidad en la respuesta del sensor. En estas realizaciones, la capa limitante del transporte de masas 74 limita el transporte de oxígeno en al menos 40 %, preferentemente al menos 60 %, y más preferentemente al menos 80 %, de lo que la membrana limita el transporte del analito. Para un tipo de polímero determinado, las películas que tienen una densidad superior (p. ej., una densidad más cercana a la del polímero cristalino) son preferidas. Los poliésteres, tales como tereftalato de polietileno, son habitualmente menos permeables al oxígeno y, por lo tanto, se prefieren a las membranas de policarbonato.

Agente anticoagulante

[0122] Opcionalmente, un sensor implantable también puede tener un agente anticoagulante dispuesto sobre una porción del sustrato que es implantada en un paciente. Este agente anticoagulante puede reducir o eliminar la coagulación de la sangre u otro fluido corporal alrededor del sensor, particularmente después de la inserción del sensor. Los coágulos de sangre pueden ensuciar el sensor o reducir de manera irreproducible la cantidad de analito que difunde al sensor. Los ejemplos de agentes anticoagulantes útiles incluyen la heparina y el activador del plasminógeno tisular (TPA), así como también otros agentes anticoagulantes conocidos.

[0123] El agente anticoagulante se puede aplicar a al menos una porción de esa parte del sensor 42 que se va a implantar. El agente anticoagulante se puede aplicar, por ejemplo, mediante baño, pulverización, cepillado o inmersión. El agente anticoagulante se deja secar sobre el sensor 42. El agente anticoagulante se puede inmovilizar sobre la superficie del sensor o se puede permitir que difunda lejos de la superficie del sensor. Habitualmente, las cantidades de agente anticoagulante dispuestas sobre el sensor son muy inferiores a las cantidades usadas habitualmente para el tratamiento de afecciones médicas que implican coágulos sanguíneos y, por lo tanto, solo tienen un efecto limitado y localizado.

[0124] En referencia a las FIG. 29A-29B, se muestra la respuesta de la señal a lo largo del tiempo entre sensores que incluyen un agente anticoagulante o antitrombótico tal como, por ejemplo, heparina, y sensores que no incluyen ningún agente anticoagulante o antitrombótico. Los datos mostrados en las FIG. 29A-29B ilustran los niveles de señal de corriente de los sensores sumergidos en sangre completa de dos donantes independientes, respectivamente. Como se describe más pormenorizadamente más adelante, los sensores 42 que incluyen heparina presentan intensidad de señal (corriente) a lo largo de un período de tiempo más largo en comparación con las señales de los sensores 42' sin heparina.

[0125] Los datos descritos más adelante se obtuvieron con los sensores 42 en sangre completa, pero se debe entender que se pueden obtener resultados análogos usando fluido intersticial, es decir, el sensor 42, en una realización, se puede colocar en el fluido intersticial de un paciente. Durante el procedimiento de inserción del sensor 42, los vasos sanguíneos se cortarán, dando como resultado, por tanto, hemorragia en, o alrededor de, la ubicación del sensor 42 después de la colocación bajo de la piel del paciente. Asimismo, el fluido intersticial se puede coagular a lo largo de un período de tiempo, en general, y los glóbulos blancos y/o rojos se pueden agregar alrededor del sensor 42. Estas células empaquetadas alrededor del sensor 42 consumen glucosa y, a su vez, bloquean que la glucosa alcance sensor 42.

[0126] A modo de ilustración, tres sensores 42 provistos (por ejemplo, revestidos) con agente anticoagulante o antitrombótico tal como, por ejemplo, heparina se colocan en la sangre completa de dos donantes diferentes, y los contactos eléctricos de los sensores 42 se acoplan a los respectivos dispositivos de monitorización de la corriente. Además, también se colocan varios sensores 42 de control sin revestimiento de heparina en la misma sangre completa, respectivamente, con los contactos eléctricos de los sensores 42 acoplados a los respectivos dispositivos de monitorización de la corriente. Los niveles de señal de corriente de todos los sensores 42 se miden a continuación a lo largo de un período de tiempo predeterminado y el resultado se muestra en las FIG. 29A-29B.

[0127] En referencia a las FIG. 29A-29B, se puede observar que, a lo largo de un período de 3,5 horas, las señales de corriente de los sensores 42 con revestimiento de heparina, mientras están en contacto con la sangre entera, se degradan a una velocidad mucho más lenta que las señales de corriente del sensor 42' que no tiene ningún revestimiento de heparina. En otras palabras, el área de los sensores 42 en contacto con la sangre completa forma un coágulo alrededor de los sensores 42 y en última instancia bloquea sustancialmente todas las señales a los sensores 42 de tal manera que los niveles de corriente detectados de los sensores 42 se atenúan. A partir de las FIG.

29A-29B, se puede observar que los sensores 42 provistos con el agente anticoagulante o antitrombótico (tal como heparina, por ejemplo) tardan más en que las señales de corriente se deterioren (o se degraden a lo largo del período de tiempo de medición), mejorando así la exactitud de los datos de los sensores.

Vida útil del sensor

[0128] El sensor 42 se puede diseñar para que sea un componente sustituible en un monitor de analitos in vivo, y particularmente en un monitor de analitos implantable. Habitualmente, el sensor 42 es capaz de funcionar a lo largo de un período de días. Preferentemente, el período de funcionamiento es al menos un día, más preferentemente al menos tres días y lo más preferentemente al menos una semana. El sensor 42 se puede retirar a continuación y sustituir por un nuevo sensor. La vida útil del sensor 42 se puede reducir por el ensuciamiento de los electrodos o por la lixiviación del agente de transferencia de electrones o el catalizador. Estas limitaciones en la longevidad del sensor 42 se pueden vencer mediante el uso de una capa biocompatible 75 o un agente de transferencia de electrones y un catalizador no lixiviables, respectivamente, como se describió anteriormente.

[0129] Otra limitación principal en la vida útil del sensor 42 es la estabilidad térmica del catalizador. Muchos catalizadores son enzimas, que son muy sensibles a la temperatura ambiente y pueden degradarse a temperaturas del cuerpo del paciente (p. ej., aproximadamente 37 °C para el cuerpo humano). Por tanto, se deben usar enzimas robustas cuando estén disponibles. El sensor 42 se debe sustituir cuando se ha desactivado una cantidad de la enzima suficiente para introducir una cantidad inaceptable de error en las mediciones.

Dispositivo de inserción

[0130] Se puede usar un dispositivo de inserción 120 para insertar subcutáneamente el sensor 42 en el paciente, como se ilustra en la FIG. 12. El dispositivo de inserción 120 se forma habitualmente usando materiales estructuralmente rígidos, tales como metal o plástico rígido. Los materiales preferidos incluyen acero inoxidable y plástico ABS (acrilonitrilo-butadieno-estireno). En algunas realizaciones, el dispositivo de inserción 120 es puntiagudo y/o afilado en la punta 121 para facilitar la penetración de la piel del paciente. Un dispositivo de inserción fino y afilado puede reducir el dolor sentido por el paciente en la inserción del sensor 42. En otras realizaciones, la punta 121 del dispositivo de inserción 120 tiene otras formas, que incluyen una forma roma o plana. Estas realizaciones pueden ser particularmente útiles cuando el dispositivo de inserción 120 no penetra la piel, sino que actúa como un soporte estructural para el sensor 42 a medida que el sensor 42 es empujado al interior de la piel.

[0131] El dispositivo de inserción 120 puede tener un abanico de formas transversales, como se muestra en las FIG. 13A, 13B y 13C. El dispositivo de inserción 120 ilustrado en la FIG. 13A es una tira lisa, plana y puntiaguda de material rígido que se puede fijar o acoplar de otro modo al sensor 42 para facilitar la inserción del sensor 42 en la piel del paciente, así como para proporcionar soporte estructural al sensor 42 durante la inserción. Los dispositivos de inserción 120 de las FIG. 13B y 13C son instrumentos en forma de U o V que soportan el sensor 42 para limitar la cantidad que se puede doblar o flexionar el sensor 42 durante la inserción. La anchura de la sección transversal 124 de los dispositivos de inserción 120 ilustrados en las FIG. 13B y 13C es habitualmente 1 mm o menos, preferentemente 700 mm o menos, más preferentemente 500 mm o menos, y lo más preferentemente 300 mm o menos. La altura de la sección transversal 126 del dispositivo de inserción 120 ilustrado en las FIG. 13B y 13C es habitualmente aproximadamente 1 mm o menos, preferentemente aproximadamente 700 mm o menos, y más preferentemente aproximadamente 500 mm o menos.

[0132] El propio sensor 42 puede incluir características opcionales para facilitar la inserción. Por ejemplo, el sensor 42 puede ser puntiagudo en la punta 123 para facilitar la inserción, como se ilustra en la FIG. 12. Además, el sensor 42 puede incluir una lengüeta 125 que ayuda a retener el sensor 42 en el tejido subcutáneo del paciente. La lengüeta 125 también puede ayudar a anclar el sensor 42 dentro del tejido subcutáneo del paciente durante el funcionamiento del sensor 42. Sin embargo, la lengüeta 125 es habitualmente lo suficientemente pequeña como para causar poco daño al tejido subcutáneo cuando se retira el sensor 42 para su sustitución. El sensor 42 también puede incluir una muesca 127 que se puede usar junto con una estructura correspondiente (no mostrada) en el dispositivo de inserción para aplicar presión contra el sensor 42 durante la inserción, pero que se libera a medida que se retira el dispositivo de inserción 120. Un ejemplo de tal estructura en el dispositivo de inserción es una varilla (no mostrada) entre dos lados opuestos de un dispositivo de inserción 120 y a una altura apropiada del dispositivo de inserción 120.

[0133] En funcionamiento, el sensor 42 se coloca dentro de, o junto a, el dispositivo de inserción 120 y a continuación se proporciona una fuerza contra el dispositivo de inserción 120 y/o el sensor 42 para llevar el sensor 42 al interior de la piel del paciente. En una realización, la fuerza se aplica al sensor 42 para empujar el sensor al interior de la piel, mientras que el dispositivo de inserción 120 permanece estacionario y proporciona soporte estructural al sensor 42. Alternativamente, la fuerza se aplica al dispositivo de inserción 120 y opcionalmente al sensor 42 para empujar una porción tanto del sensor 42 como del dispositivo de inserción 120 a través de la piel del paciente y al interior del tejido subcutáneo. El dispositivo de inserción 120 se retira opcionalmente de la piel y el tejido subcutáneo permaneciendo el sensor 42 en el tejido subcutáneo debido a fuerzas de fricción entre el sensor 42 y el tejido del paciente. Si el sensor 42 incluye la lengüeta opcional 125, entonces esta estructura también puede facilitar la retención del sensor 42 dentro del tejido intersticial, ya que la rebaba queda capturada en el tejido.

[0134] La fuerza aplicada al dispositivo de inserción 120 y/o al sensor 42 se puede aplicar manual o mecánicamente. Preferentemente, el sensor 42 se inserta de forma reproducible a través de la piel del paciente. En una realización, se usa una pistola de inserción para insertar el sensor. Un ejemplo de una pistola de inserción 200 para insertar un sensor 42 se muestra en la FIG. 26. La pistola de inserción 200 incluye una carcasa 202 y un soporte 204. El dispositivo de inserción 120 se monta habitualmente sobre el soporte 204 y el sensor 42 se precarga en el dispositivo de inserción 120. El soporte 204 impulsa el sensor 42 y, opcionalmente, el dispositivo de inserción 120, al interior de la piel del paciente usando, por ejemplo, un muelle amartillado o enrollado, una ráfaga de gas comprimido, un electroimán repelido por un segundo imán, o similares, dentro de la pistola de inserción 200. En algunos casos, por ejemplo, cuando se usa un muelle, el soporte 204 y el dispositivo de inserción se pueden mover, amartillar o preparar de otro modo para ser dirigidos hacia la piel del paciente.

[0135] Después de insertar el sensor 42, la pistola de inserción 200 puede contener un mecanismo que retira el dispositivo de inserción 120 de la piel del paciente. Tal mecanismo puede usar un muelle, electroimán o similares para retirar el dispositivo de inserción 120.

[0136] La pistola de inserción puede ser reutilizable. El dispositivo de inserción 120 a menudo es desechable para evitar la posibilidad de contaminación. Alternativamente, el dispositivo de inserción 120 se puede esterilizar y reutilizar. Además, el dispositivo de inserción 120 y/o el sensor 42 se pueden revestir con un agente anticoagulante para evitar la suciedad del sensor 42.

[0137] En una realización, el sensor 42 se inyecta de 2 a 12 mm en el tejido intersticial del paciente para la implantación subcutánea. Preferentemente, el sensor se inyecta 3 a 9 mm, y más preferentemente 5 a 7 mm en el tejido intersticial. Otras realizaciones de la invención pueden incluir sensores implantados en otras partes del paciente, lo que incluye, por ejemplo, en una arteria, una vena o un órgano. La profundidad de implantación varía en función del punto de implantación objetivo.

[0138] Aunque el sensor 42 se puede insertar en cualquier parte en el cuerpo, a menudo es deseable que el punto de inserción esté colocado de manera que la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel pueda ser ocultada. Además, a menudo es deseable que el punto de inserción esté en un lugar del cuerpo con una baja densidad de terminaciones nerviosas para reducir el dolor al paciente. Los ejemplos de puntos preferidos para la inserción del sensor 42 y la colocación de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel incluyen el abdomen, el muslo, la pierna, la parte superior del brazo y el hombro.

[0139] El ángulo de inserción se mide desde el plano de la piel (es decir, insertar el sensor perpendicular a la piel sería un ángulo de inserción de 90°). Los ángulos de inserción normalmente varían de 10 a 90°, habitualmente de 15 a 60°, y a menudo de 30 a 45°.

Unidad de control del sensor situada sobre la piel

[0140] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel está configurada para ser colocada sobre la piel de un paciente. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se forma opcionalmente en una forma que es cómoda para el paciente y que puede permitir la ocultación, por ejemplo, bajo de la ropa de un paciente. El muslo, la pierna, la parte superior del brazo, el hombro o el abdomen son partes convenientes del cuerpo del paciente para la colocación de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para mantener la ocultación. Sin embargo, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede colocar en otras partes del cuerpo del paciente. Una realización de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene una forma fina y ovalada para mejorar la ocultación, como se ilustra en las FIG. 14-16. Sin embargo, se pueden usar otras formas y tamaños.

[0141] El perfil particular, así como la altura, la anchura, la longitud, el peso y el volumen de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel pueden variar y dependen, al menos en parte, de los componentes y las funciones asociados incluidos en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se describe más adelante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene una altura de 1,3 cm o menos, y preferentemente 0,7 cm o menos. En algunas realizaciones, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene un peso de 90 gramos o menos, preferentemente 45 gramos o menos, y más preferentemente 25 gramos o menos. En algunas realizaciones, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene un volumen de aproximadamente 15 cm3 o menos, preferentemente aproximadamente 10 cm3 o menos, más preferentemente aproximadamente 5 cm3 o menos y lo más preferentemente aproximadamente 2,5 cm3 o menos.

[0142] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel incluye una carcasa 45, como se ilustra en las FIG. 14-16. La carcasa 45 se forma habitualmente como una única unidad integral que se apoya sobre la piel del paciente. La carcasa 45 contiene habitualmente la mayoría o la totalidad de los componentes electrónicos, descritos más adelante, de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel normalmente no incluye cables o alambres adicionales a otros componentes electrónicos u otros dispositivos. Si la carcasa incluye dos o más partes, entonces esas partes habitualmente encajan para formar una única unidad integral.

[0143] La carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, ilustrada en las FIG. 14-16, se puede formar usando un abanico de materiales, que incluyen, por ejemplo, materiales plásticos y poliméricos, particularmente termoplásticos rígidos y termoplásticos de diseño. Los materiales adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliestireno, polímeros de ABS y copolímeros de los mismos. La carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede formar usando un abanico de técnicas que incluyen, por ejemplo, moldeo por inyección, moldeo por compresión, colada y otros procedimientos de moldeo. Se pueden formar regiones huecas o hendiduras en la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, descritos más adelante, y/u otros elementos, tales como una batería o un altavoz para una alarma audible, se pueden colocar en las áreas huecas o hendiduras.

[0144] En algunas realizaciones, se proporcionan contactos conductores 80 sobre el exterior de la carcasa 45. En otras realizaciones, los contactos conductores 80 se proporcionan sobre el interior de la carcasa 45, por ejemplo, dentro de una región hueca o hendidura.

[0145] En algunas realizaciones, los componentes electrónicos y/u otros elementos se incorporan en la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel a medida que el material plástico o polimérico es moldeado o formado de otro modo. En otras realizaciones, los componentes electrónicos y/u otros elementos se incorporan en la carcasa 45 a medida que el material moldeado se enfría o después de que el material moldeado se haya recalentado para hacerlo maleable. Alternativamente, los componentes electrónicos y/u otros elementos se pueden sujetar a la carcasa 45 usando elementos de sujeción, tales como tornillos, tuercas y pernos, clavos, grapas, remaches y similares o adhesivos, tales como adhesivos de contacto, adhesivos sensibles a la presión, pegamentos, resinas epoxídicas, resinas adhesivas y similares. En algunos casos, los componentes electrónicos y/u otros elementos no se fijan en absoluto a la carcasa 45

[0146] En algunas realizaciones, la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel es una única pieza. Los contactos conductores 80 se pueden formar sobre el exterior de la carcasa 45 o sobre el interior de la carcasa 45 siempre que haya un puerto 78 en la carcasa 45 a través del cual se pueda dirigir el sensor 42 para acceder a los contactos conductores 80.

[0147] En otras realizaciones, la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se forma en al menos dos porciones independientes que encajan entre sí para formar la carcasa 45, por ejemplo, una base 74 y una tapa 76, como se ilustra en las FIG. 14-16. Las dos o más porciones de la carcasa 45 pueden estar totalmente separadas entre sí. Alternativamente, al menos algunas de las dos o más porciones de la carcasa 45 se pueden conectar entre sí, por ejemplo, mediante una bisagra, para facilitar el acoplamiento de las porciones para formar la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0148] Estas dos o más porciones independientes de la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel pueden tener estructuras de interconexión complementarias, tales como, por ejemplo, rebordes de entrelazamiento o un reborde sobre un componente y una ranura complementaria sobre otro componente, de manera que los dos o más componentes independientes se puedan acoplar fácilmente y/o firmemente entre sí. Esto puede ser útil, particularmente si los componentes se desmontan y encajan ocasionalmente, por ejemplo, cuando se sustituye una batería o un sensor 42. Sin embargo, también se pueden usar otros elementos de sujeción para acoplar los dos o más componentes, que incluyen, por ejemplo, tornillos, tuercas y pernos, clavos, grapas, remaches o similares. Además, se pueden usar adhesivos, tanto permanentes como temporales, que incluyen, por ejemplo, adhesivos de contacto, adhesivos sensibles a la presión, pegamentos, resinas epoxídicas, resinas adhesivas y similares.

[0149] Habitualmente, la carcasa 45 es al menos resistente al agua para evitar el flujo de fluidos en contacto con los componentes de la carcasa, que incluyen, por ejemplo, los contactos conductores 80. Preferentemente, la carcasa es impermeable. En una realización, dos o más componentes de la carcasa 45, por ejemplo, la base 74 y la tapa 76, encajan herméticamente para formar un cierre hermético, impermeable o resistente al agua de manera que los fluidos no pueden fluir al interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Esto puede ser útil para evitar corrientes de corrosión y/o la degradación de elementos dentro de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, tales como los contactos conductores, la batería o los componentes electrónicos, particularmente cuando el paciente participa en actividades tales como ducharse, bañarse o nadar.

[0150] Resistente al agua, como se emplea en esta memoria, significa que no hay penetración de agua a través de un cierre o una carcasa resistentes al agua cuando se sumerge en agua a una profundidad de un metro a nivel del mar. Impermeable, como se emplea en esta memoria, significa que no hay penetración de agua a través del cierre o la carcasa impermeable cuando se sumerge en agua a una profundidad de diez metros, y preferentemente cincuenta metros, a nivel del mar. A menudo es deseable que los circuitos electrónicos, la fuente de alimentación (p. ej., batería) y los contactos conductores de la unidad de control del sensor situada sobre la piel, así como las almohadillas de contacto del sensor, estén contenidos en un entorno resistente al agua y, preferentemente, impermeable.

[0151] Además de las porciones de la carcasa 45, tales como la base 74 y la tapa 76, puede haber otras piezas de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel formadas individualmente, que pueden ensamblarse durante o después de la fabricación. Un ejemplo de una pieza formada individualmente es una tapa para componentes electrónicos que encaja en una hendidura en la base 74 o la tapa 76. Otro ejemplo es una tapa para una batería provista en la base 74 o la tapa 76. Estas piezas formadas individualmente de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se pueden fijar permanentemente, tal como, por ejemplo, una tapa para componentes electrónicos, o fijar de forma extraíble, tal como, por ejemplo, una tapa extraíble para una batería, a la base 74, la tapa 76 u otro componente de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Los procedimientos para fijar estas piezas formadas individualmente incluyen el uso de elementos de sujeción, tales como tornillos, tuercas y pernos, grapas, clavos, remaches y similares, elementos de sujeción por fricción, tales como estructuras de lengüeta y ranura, y adhesivos, tales como adhesivos de contacto, adhesivos sensibles a la presión, pegamentos, resinas epoxídicas, resinas adhesivas y similares.

[0152] Una realización de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel es una unidad desechable equipada con una batería para hacer funcionar la unidad. No hay porciones de la unidad que el paciente necesite abrir o retirar, reduciendo de ese modo el tamaño de la unidad y simplificando su construcción. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel permanece opcionalmente en un modo de suspensión antes del uso para conservar la energía de la batería. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel detecta que este se está usando y se activa por sí sola. La detección de uso puede ser a través de varios mecanismos. Esto incluye, por ejemplo, la detección de un cambio en la resistencia a través de los contactos eléctricos, el accionamiento de un interruptor tras acoplar la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel con una unidad de montaje 77 (véanse las FIG. 27A y 28A). La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se sustituye habitualmente cuando ya no funciona dentro de los límites umbral, por ejemplo, si la batería u otra fuente de energía no generan suficiente energía. A menudo, esta realización de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene contactos conductores 80 sobre el exterior de la carcasa 45. Una vez que el sensor 42 está implantado en el paciente, la unidad de control del sensor 44 se coloca sobre el sensor 42 con los contactos conductores 80 en contacto con las almohadillas de contacto 49 del sensor 42.

[0153] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se fija habitualmente a la piel 75 del paciente, como se ilustra en la FIG. 17. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede fijar mediante un abanico de técnicas que incluyen, por ejemplo, adherir la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel directamente a la piel 75 del paciente con un adhesivo provisto en al menos una porción de la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel que entra en contacto con la piel 75 o suturar la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel a la piel 75 a través de aberturas de sutura (no mostradas) en la unidad de control del sensor 44.

[0154] Otro procedimiento para fijar la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel a la piel 75 incluye usar una unidad de montaje, 77. La unidad de montaje 77 es a menudo una parte de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Un ejemplo de una unidad de montaje 77 adecuada es una tira adhesiva de doble cara, un lado de la cual se adhiere a una superficie de la piel del paciente y el otro lado se adhiere a la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. En esta realización, la unidad de montaje 77 puede tener una abertura 79 opcional que es lo suficientemente grande para permitir la inserción del sensor 42 a través de la abertura 79. Alternativamente, el sensor se puede insertar a través de un adhesivo fino y en la piel.

[0155] Se pueden usar un abanico de adhesivos para adherir la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel a la piel 75 del paciente, ya sea directamente o usando la unidad de montaje 77, que incluyen, por ejemplo, adhesivos sensibles a la presión (PSA) o adhesivos de contacto. Preferentemente, se elige un adhesivo que no sea irritante para ninguno o una mayoría de los pacientes durante al menos el período de tiempo que un sensor particular 42 está implantado en el paciente. Alternativamente, se puede incluir un segundo adhesivo u otro compuesto protector de la piel con la unidad de montaje de manera que un paciente, cuya piel está irritada por el adhesivo sobre la unidad de montaje 77, pueda cubrir su piel con el segundo adhesivo u otro compuesto protector de la piel y a continuación colocar la unidad de montaje 77 sobre el segundo adhesivo u otro compuesto protector de la piel. Esto debería evitar sustancialmente la irritación de la piel del paciente porque el adhesivo sobre la unidad de montaje 77 ya no está en contacto con la piel, sino que está en contacto con el segundo adhesivo u otro compuesto protector de la piel.

[0156] Cuando se sustituye el sensor 42, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede mover a una posición diferente sobre la piel 75 del paciente, por ejemplo, para evitar irritación excesiva. Alternativamente, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede permanecer en el mismo lugar sobre la piel del paciente hasta que se determine que la unidad 44 debe moverse.

[0157] Otra realización de una unidad de montaje 77 usada en una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se ilustra en las FIG. 27A y 27B. La unidad de montaje 77 y una carcasa 45 de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se montan juntas, por ejemplo, de una manera interconectada, como se muestra en la FIG. 27A. La unidad de montaje 77 se forma, por ejemplo, usando materiales plásticos o poliméricos, que incluyen, por ejemplo, cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno, poliestireno, polímeros de ABS, y copolímeros de los mismos. La unidad de montaje 77 se puede formar usando un abanico de técnicas que incluyen, por ejemplo, moldeo por inyección, moldeo por compresión, colada y otros procedimientos de moldeo.

[0158] La unidad de montaje 77 incluye habitualmente un adhesivo sobre una superficie inferior de la unidad de montaje 77 para adherirse a la piel del paciente o la unidad de montaje 77 se usa junto con, por ejemplo, cinta adhesiva de doble cara o similares. La unidad de montaje 77 incluye habitualmente una abertura 79 a través de la cual se inserta el sensor 42, como se muestra en la FIG. 27B. La unidad de montaje 77 también puede incluir una estructura de soporte 220 para mantener el sensor 42 en su lugar y contra los contactos conductores 80 sobre la unidad de control del sensor 42 situada sobre la piel. La unidad de montaje 77, también incluye, opcionalmente, una estructura de colocación 222, tal como una extensión de material de la unidad de montaje 77, que corresponde a una estructura (no mostrada), tal como una abertura, sobre el sensor 42 para facilitar la colocación adecuada del sensor 42, por ejemplo, alineando las dos estructuras complementarias.

[0159] En otra realización, se proporciona una unidad de montaje 77 acoplada y una carcasa 45 de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel sobre un parche adhesivo 204 con una tapa 206 opcional para proteger y/o confinar la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se ilustra en la FIG. 28A. La tapa opcional puede contener un adhesivo u otro mecanismo para la fijación a la carcasa 45 y/o la unidad de montaje 77. La unidad de montaje 77 incluye habitualmente una abertura 49 a través de la cual se dispone un sensor 42, como se muestra en la FIG. 28B. La abertura 49 puede estar opcionalmente configurada para permitir la inserción del sensor 42 a través de la abertura 49 usando un dispositivo de inserción 120 o una pistola de inserción 200 (véase la FIG. 26). La carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tiene una base 74 y una tapa 76, como se ilustra en la FIG. 28C. Una vista inferior de la carcasa 45, como se muestra en la FIG. 28D, ilustra puertos 230 a través de los cuales los contactos conductores (no mostrados) se extienden para conectarse con las almohadillas de contacto sobre el sensor 42. Opcionalmente, se puede proporcionar una placa 232 para la fijación de componentes del circuito dentro de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se ilustra en la FIG. 28E.

[0160] En algunas realizaciones, el adhesivo sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y/o en cualquiera de las realizaciones de la unidad de montaje 77 es resistente al agua o impermeable para permitir actividades tales como ducharse y/o bañarse a la vez que mantiene la adherencia de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel a la piel 75 del paciente y, al menos en algunas realizaciones, evitar que el agua penetre en la unidad de control del sensor 44. El uso de un adhesivo resistente al agua o impermeable combinado con una carcasa 45 resistente al agua o impermeable protege los componentes de la unidad de control del sensor 44 y el contacto entre los contactos conductores 80 y el sensor 42 de daños o corrosión. Un ejemplo de un adhesivo no irritante que repele el agua es Tegaderm (3M, St. Paul, Minn.).

[0161] En una realización, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel incluye un puerto del sensor 78 a través del cual el sensor 42 entra al tejido subcutáneo del paciente, como se muestra en las FIG. 14 a 16. El sensor 42 se puede insertar en el tejido subcutáneo del paciente a través del puerto del sensor 78. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede colocar a continuación sobre la piel del paciente estando el sensor 42 roscado a través del puerto del sensor 78. Si la carcasa 45 del sensor 42 tiene, por ejemplo, una base 74 y una tapa 76, entonces la tapa 76 se puede retirar para permitir que el paciente guíe el sensor 42 a la posición adecuada para el contacto con los contactos conductores 80.

[0162] Alternativamente, si los contactos conductores 80 están dentro de la carcasa 45, el paciente puede deslizar el sensor 42 al interior de la carcasa 45 hasta que se haga contacto entre las almohadillas de contacto 49 y los contactos conductores 80. La unidad de control del sensor 44 puede tener una estructura que obstruye el deslizamiento del sensor 42 adicionalmente al interior de la carcasa una vez que el sensor 42 está colocado correctamente con las almohadillas de contacto 49 en contacto con los contactos conductores 80.

[0163] En otras realizaciones, los contactos conductores 80 están sobre el exterior de la carcasa 45 (véanse, p. ej., las FIG. 27A-27B y 28A-28E). En estas realizaciones, el paciente guía las almohadillas de contacto 49 del sensor 42 en contacto con los contactos conductores 80. En algunos casos, se puede proporcionar una estructura de guía sobre la carcasa 45 que guía al sensor 42 a la posición correcta. Un ejemplo de tal estructura incluye un conjunto de rieles guía que se extienden desde la carcasa 45 y que tienen la forma del sensor 42.

[0164] En algunas realizaciones, cuando el sensor 42 se inserta usando un dispositivo de inserción 120 (véase la FIG. 12), la punta del dispositivo de inserción 120 o la pistola de inserción 200 opcional (véase la FIG. 26) se coloca contra la piel o la unidad de montaje 77 en el punto de inserción deseado. En algunas realizaciones, el dispositivo de inserción 120 se coloca sobre la piel sin ninguna guía. En otras realizaciones, el dispositivo de inserción 120 o la pistola de inserción 200 se coloca usando guías (no mostradas) en la unidad de montaje 77 u otra porción de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. En algunas realizaciones, las guías, la abertura 79 en la unidad de montaje 77 y/o el puerto del sensor 78 en la carcasa 45 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tienen una forma que es complementaria a la forma de la punta del dispositivo de inserción 120 y/o la pistola de inserción 200 para limitar la orientación del dispositivo de inserción 120 y/o la pistola de inserción 200 con respecto a la abertura 79 y/o el puerto del sensor 78. El sensor se puede insertar a continuación subcutáneamente en el paciente haciendo coincidir la forma complementaria de la abertura 79 o el puerto del sensor 78 con el dispositivo de inserción 120 y/o la pistola de inserción 200.

[0165] En algunas realizaciones, las formas de a) las guías, la abertura 79 o el puerto del sensor 78 y (b) el dispositivo de inserción 120 o la pistola de inserción 200 están configuradas de tal manera que las dos formas solo pueden coincidir en una única orientación. Esto ayuda a insertar el sensor 42 en la misma orientación cada vez que se inserta un nuevo sensor en el paciente. Esta uniformidad en la orientación de inserción puede ser necesaria en algunas realizaciones para garantizar que las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 estén alineadas correctamente con los contactos conductores 80 apropiados sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Además, el uso de la pistola de inserción, como se describió anteriormente, puede garantizar que el sensor 42 se inserte a una profundidad uniforme y reproducible.

[0166] El sensor 42 y los componentes electrónicos en el interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se acoplan a través de contactos conductores 80, como se muestra en las FIG. 14-16. El uno o más electrodos de trabajo 58, el contraelectrodo 60 (o contraelectrodo/electrodo de referencia), el electrodo de referencia 62 opcional y la sonda de temperatura 66 opcional están fijados a contactos conductores 80 individuales. En la realización ilustrada de las FIG. 14-16, los contactos conductores 80 se proporcionan sobre el interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Otras realizaciones de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel tienen los contactos conductores dispuestos sobre el exterior de la carcasa 45. La colocación de los contactos conductores 80 es tal que están en contacto con las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 cuando el sensor 42 está colocado correctamente dentro de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0167] En la realización ilustrada de las FIG. 14-16, la base 74 y la tapa 76 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel están formadas de tal manera que, cuando el sensor 42 está dentro de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y la base 74 y la tapa 76 están encajadas, el sensor 42 está doblado. De esta manera, las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 entran en contacto con los contactos conductores 80 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede contener opcionalmente una estructura de soporte 82 para mantener, soportar y/o guiar el sensor 42 a la posición correcta.

[0168] Los ejemplos no limitantes de contactos conductores 80 adecuados se ilustran en las FIG. 19A-19D. En una realización, los contactos conductores 80 son patillas 84 o similares, como se ilustra en la FIG. 19A, que se ponen en contacto con las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 cuando los componentes de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, por ejemplo, la base 74 y la tapa 76, están encajados. Se puede proporcionar un soporte 82 debajo del sensor 42 para favorecer el contacto adecuado entre las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 y las patillas 84. Las patillas se fabrican habitualmente usando un material conductor, tal como un metal o una aleación, por ejemplo, cobre, acero inoxidable o plata. Cada patilla tiene un extremo distal que se extiende desde la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para entrar en contacto con las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42. Cada patilla 84 también tiene un extremo proximal que está acoplado a un alambre u otra tira conductora que, a su vez, están acoplados al resto de los componentes electrónicos (p. ej., la fuente de tensión 95 y el circuito de medición 96 de las FIG. 18A y 18B) dentro de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Alternativamente, las patillas 84 se pueden acoplar directamente al resto de los elementos electrónicos.

[0169] En otra realización, los contactos conductores 80 se forman como una serie de regiones conductoras 88 con regiones aislantes intercaladas 90, como se ilustra en la FIG. 19B. Las regiones conductoras 88 pueden ser tan grandes como, o más grandes que, las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 para paliar los problemas de registro. Sin embargo, las regiones aislantes 90 deben tener anchura suficiente para que una única región conductora 88 no se superponga con dos almohadillas de contacto 49 según se determina con base en la variación esperada en la posición del sensor 42 y las almohadillas de contacto 49 con respecto a los contactos conductores 80. Las regiones conductoras 88 se forman usando materiales tales como metales, aleaciones o carbono conductor. Las regiones aislantes 90 se pueden formar usando materiales aislantes conocidos, que incluyen, por ejemplo, materiales aislantes plásticos o poliméricos.

[0170] En una realización adicional, se puede usar un adhesivo conductor unidireccional 92 entre las almohadillas de contacto 49 sobre el sensor 42 y los contactos conductores 80 implantados o formados de otro modo en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se muestra en la FIG. 19C.

[0171] En otra realización más, los contactos conductores 80 son miembros conductores 94 que se extienden desde una superficie de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para entrar en contacto con las almohadillas de contacto 49, como se muestra en la FIG. 19D. Se pueden usar un abanico de formas diferentes para estos miembros, sin embargo, estos deben estar aislados eléctricamente entre sí. Los miembros conductores 94 se pueden fabricar usando metal, aleación, carbono conductor o plásticos y polímeros conductores.

[0172] Cualquiera de los contactos conductores 80 ejemplares descritos anteriormente se puede extender desde la superficie superior del interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se ilustra en las FIG. 19A-19C, o desde la superficie inferior del interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, como se ilustra en la FIG. 19D, o desde ambas superficies, superior e inferior, del interior de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, particularmente cuando el sensor 42 tiene almohadillas de contacto 49 sobre ambos lados del sensor.

[0173] Los contactos conductores 80 sobre el exterior de la carcasa 45 también pueden tener un abanico de formas como se indica en las FIG. 19E y 19F. Por ejemplo, los contactos conductores 80 pueden estar incrustados en (FIG. 19E), o extenderse fuera de (FIG. 19F), la carcasa 45.

[0174] Los contactos conductores 80 se fabrican preferentemente usando un material que no se corroe debido al contacto con las almohadillas de contacto 49 del sensor 42. La corrosión se puede producir cuando se ponen en contacto dos metales diferentes. Por tanto, si las almohadillas de contacto 49 se forman usando carbono, entonces los contactos conductores 80 preferidos se pueden fabricar usando cualquier material, lo que incluye metales o aleaciones. Sin embargo, si cualquiera de las almohadillas de contacto 49 está fabricada con un metal o una aleación, entonces los contactos conductores 80 preferidos para el acople con las almohadillas de contacto metálicas se fabrican usando un material conductor no metálico, tal como carbono conductor o un polímero conductor, o los contactos conductores 80 y las almohadillas de contacto 49 se separan mediante un material no metálico, tal como un adhesivo conductor unidireccional.

[0175] En una realización, se eliminan los contactos eléctricos entre el sensor 42 y la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. La energía es transmitida al sensor por acoplamiento inductivo, usando, por ejemplo, antenas cercanas (p. ej., bobinas enfrentadas) (no mostradas) sobre el sensor y la unidad de control del sensor situada sobre la piel. Los cambios en las características eléctricas de la unidad de control del sensor 44 (p. ej., corriente) inducen un campo magnético variable en las proximidades de la antena. El campo magnético variable induce una corriente en la antena del sensor. La proximidad estrecha del sensor y la unidad de control del sensor situada sobre la piel da como resultado una transmisión de energía razonablemente eficaz. La corriente inducida en el sensor se puede usar para alimentar potenciostatos, amplificadores operacionales, condensadores, circuitos integrados, transmisores y otros componentes electrónicos integrados en la estructura del sensor. Los datos se transmiten de vuelta a la unidad de control del sensor, usando, por ejemplo, acoplamiento inductivo a través de la misma o diferentes antenas y/o transmisión de la señal a través de un transmisor sobre el sensor. El uso de acoplamiento inductivo puede eliminar los contactos eléctricos entre el sensor y la unidad de control del sensor situada sobre la piel. Tales contactos son habitualmente una fuente de ruido y averías. Asimismo, la unidad de control de sensor se puede sellar totalmente a continuación, lo que puede aumentar la impermeabilidad de la unidad de control de sensor situada sobre la piel.

[0176] Una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel ejemplar se puede preparar y usar de la siguiente manera. Una unidad de montaje 77 que tiene adhesivo sobre la parte inferior se aplica a la piel. Una pistola de inserción 200 (véase la FIG. 26) que lleva el sensor 42 y el dispositivo de inserción 120 se coloca contra la unidad de montaje 77. La pistola de inserción 200 y la unidad de montaje 77 están opcionalmente diseñadas de tal manera que solo hay una posición en la que los dos se acoplan correctamente. La pistola de inserción 200 es activada y una porción del sensor 42 y opcionalmente una porción del dispositivo de inserción 120 son conducidas a través de la piel hacia, por ejemplo, el tejido subcutáneo. La pistola de inserción 200 retira el dispositivo de inserción 200, dejando la porción del sensor 42 insertada a través de la piel. La carcasa 45 de la unidad de control 44 situada sobre la piel se acopla a continuación a la unidad de montaje 77. Opcionalmente, la carcasa 45 y la unidad de montaje 77 se forman de tal manera que solo hay una posición en la que los dos se acoplan correctamente. El acoplamiento de la carcasa 45 y la unidad de montaje 77 establece contacto entre las almohadillas de contacto 49 (véase, p. ej., la FIG. 2) sobre el sensor 42 y los contactos conductores 80 sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Opcionalmente, esta acción activa la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para comenzar el funcionamiento.

Electrónica de la unidad de control situada sobre la piel

[0177] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel también incluye habitualmente al menos una porción de los componentes electrónicos que hacen funcionar el sensor 42 y el sistema del dispositivo de monitorización de analitos 40. Una realización de la electrónica de la unidad de control 44 situada sobre la piel se ilustra como un diagrama de bloques en la FIG. 18A. Los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel incluyen habitualmente una fuente de alimentación 95 para hacer funcionar la unidad de control 44 situada sobre la piel y el sensor 42, un circuito de sensores 97 para obtener señales de, y hacer funcionar, el sensor 42, un circuito de medición 96 que convierte las señales del sensor a un formato deseado y un circuito de procesamiento 109 que, como mínimo, obtiene señales del circuito de sensores 97 y/o el circuito de medición 96 y proporciona las señales a un transmisor 98 opcional. En algunas realizaciones, el circuito de procesamiento 109 también puede evaluar parcial o completamente las señales del sensor 42 y transmitir los datos resultantes al transmisor 98 opcional y/o activar un sistema de alarma 94 opcional (véase la FIG. 18B) si el nivel de analito supera un umbral. El circuito de procesamiento 109 a menudo incluye circuitos lógicos digitales.

[0178] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede contener opcionalmente un transmisor 98 para transmitir las señales del sensor o los datos procesados desde el circuito de procesamiento 109 a una unidad de recepción/visualización 46, 48; una unidad de almacenamiento de datos 102 para almacenar temporal o permanentemente datos del circuito de procesamiento 109; un circuito de la sonda de temperatura 99 para recibir señales de, y hacer funcionar, una sonda de temperatura 66; un generador de tensión de referencia 101 para proporcionar una tensión de referencia para la comparación con señales generadas por el sensor; y/o un circuito de vigilancia 103 que monitoriza el funcionamiento de los componentes electrónicos de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0179] Asimismo, la unidad de control del sensor 44 a menudo incluye componentes digitales y/o analógicos que utilizan dispositivos semiconductores, tales como transistores. Para hacer funcionar estos dispositivos semiconductores, la unidad de control 44 situada sobre la piel puede incluir otros componentes que incluyen, por ejemplo, un generador de control de la polarización 105 para polarizar correctamente los dispositivos semiconductores analógicos y digitales, un oscilador 107 para proporcionar una señal de reloj y un componente lógico y de temporización digital 109 para proporcionar señales de temporización y operaciones lógicas para los componentes digitales del circuito.

[0180] Como ejemplo del funcionamiento de estos componentes, el circuito de sensores 97 y el circuito de la sonda de temperatura 99 opcional proporcionan señales no procesadas desde el sensor 42 al circuito de medición 96. El circuito de medición 96 convierte las señales no procesadas a un formato deseado, usando, por ejemplo, un convertidor de corriente a tensión, un convertidor de corriente a frecuencia y/o un contador binario u otro indicador que produce una señal proporcional al valor absoluto de la señal no procesada. Esto se puede usar, por ejemplo, para convertir la señal no procesada a un formato que pueda ser utilizado por circuitos lógicos digitales. Opcionalmente, el circuito de procesamiento 109 puede evaluar a continuación los datos y proporcionar comandos para hacer funcionar la electrónica.

[0181] La FIG. 18B ilustra un diagrama de bloques de otra unidad de control 44 sobre la piel ejemplar que también incluye componentes opcionales tales como un receptor 99 para recibir, por ejemplo, datos de calibración; una unidad de almacenamiento de calibraciones 100 para almacenar, por ejemplo, datos de calibración predeterminados de fábrica, datos de calibración obtenidos a través del receptor 99 y/o señales operacionales recibidas, por ejemplo, de una unidad de recepción/visualización 46, 48 u otro dispositivo externo; un sistema de alarma 104 para advertir al paciente; y un interruptor de desactivación 111 para apagar el sistema de alarma.

[0182] Las funciones del sistema de monitorización de analitos 40 y la unidad de control del sensor 44 se pueden implementar usando rutinas de software, componentes de hardware o combinaciones de los mismos. Los componentes de hardware se pueden implementar usando un abanico de tecnologías, que incluyen, por ejemplo, circuitos integrados o componentes electrónicos discretos. El uso de circuitos integrados habitualmente reduce el tamaño de la electrónica, lo que a su vez puede dar como resultado una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel más pequeña.

[0183] Los elementos electrónicos de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y el sensor 42 se hacen funcionar usando una fuente de alimentación 95. Un ejemplo de una fuente de alimentación 95 adecuada es una batería, por ejemplo, una batería circular fina, tal como las usadas en muchos relojes, audífonos y otros dispositivos electrónicos pequeños. Preferentemente, la batería tiene una vida útil de al menos 30 días, más preferentemente, una vida útil de al menos tres meses, y lo más preferentemente, una vida útil de al menos un año. La batería es a menudo uno de los componentes más grandes de la unidad de control 44 situada sobre la piel, por lo que a menudo es deseable minimizar el tamaño de la batería. Por ejemplo, un espesor de batería preferido es 0,5 mm o menos, preferentemente 35 mm o menos, y lo más preferentemente 0,2 mm o menos. Aunque se pueden usar múltiples baterías, habitualmente se prefiere usar solo una batería.

[0184] El circuito de sensores 97 está acoplado a través de los contactos conductores 80 de la unidad de control del sensor 44 a uno o más sensores 42, 42'. Cada uno de los sensores representa, como mínimo, un electrodo de trabajo 58, un contraelectrodo 60 (o contraelectrodo/electrodo de referencia) y un electrodo de referencia 62 opcional. Cuando se usan dos o más sensores 42, 42', los sensores tienen habitualmente electrodos de trabajo 58 individuales, pero pueden compartir un contraelectrodo 60, un contraelectrodo/electrodo de referencia y/o un electrodo de referencia 52.

[0185] El circuito de sensores 97 recibe señales de, y hace funcionar, el sensor 42 o los sensores 42, 42'. El circuito de sensores 97 puede obtener señales del sensor 42 usando técnicas amperométricas, coulométricas, potenciométricas, voltamétricas y/u otras técnicas electroquímicas. El circuito de sensores 97 se ejemplifica en esta memoria como que obtiene señales amperométricas del sensor 42, sin embargo, se entenderá que el circuito de sensores se puede configurar apropiadamente para obtener señales usando otras técnicas electroquímicas. Para obtener mediciones amperométricas, el circuito de sensores 97 incluye habitualmente un potenciostato que proporciona un potencial constante al sensor 42. En otras realizaciones, el circuito de sensores 97 incluye un amperostato que suministra una corriente constante al sensor 42 y que se puede usar para obtener mediciones coulométricas o potenciométricas.

[0186] La señal del sensor 42 generalmente tiene al menos una característica, tal como, por ejemplo, corriente, tensión o frecuencia, que varía con la concentración del analito. Por ejemplo, si el circuito de sensores 97 funciona usando amperometría, entonces la corriente de la señal varía con la concentración de analito. El circuito de medición 96 puede incluir circuitos que convierten la porción portadora de información de la señal de una característica a otra. Por ejemplo, el circuito de medición 96 puede incluir un convertidor de corriente a tensión o de corriente a frecuencia. El propósito de esta conversión puede ser proporcionar una señal que, por ejemplo, se transmite más fácilmente, es legible por circuitos digitales y/o es menos susceptible a contribuciones de ruido.

[0187] Un ejemplo de un convertidor de corriente a tensión estándar se proporciona en la FIG. 20A. En este convertidor, la señal del sensor 42 se proporciona en un terminal de entrada 134 de un amplificador operacional 130 («amplificador operacional») y se acopla a través de un resistor 138 a un terminal de salida 136. Sin embargo, este convertidor de corriente a tensión 131 particular puede ser difícil de implementar en un chip CMOS pequeño porque los resistores a menudo son difíciles de implementar sobre un circuito integrado. Habitualmente, se usan componentes de resistor discretos. Sin embargo, el uso de componentes discretos aumenta el espacio necesario para los circuitos.

[0188] Un convertidor de corriente a tensión alternativo 141 se ilustra en la FIG. 20B. Este convertidor incluye un amplificador operacional 140 con la señal del sensor 42 proporcionada en el terminal de entrada 144 y un potencial de referencia proporcionado en el terminal de entrada 142. Se coloca un condensador 145 entre el terminal de entrada 144 y el terminal de salida 146. Además, se proporcionan interruptores 147a, 147b, 149a y 149b para permitir que el condensador cargue y descargue a una velocidad determinada por una frecuencia de reloj (CLK). En funcionamiento, durante un medio ciclo, los interruptores 147a y 147b se cierran y los interruptores 149a y 149b se abren permitiendo que el condensador 145 se cargue debido al potencial VI fijado. Durante el otro medio ciclo, los interruptores 147a y 147b se abren y los interruptores 149a y 149b se cierran a tierra y permiten que el condensador 145 se descargue parcial o totalmente. La impedancia reactiva del condensador 145 es análoga a la resistencia del resistor 138 (véase la FIG. 20A), lo que permite que el condensador 145 emule a un resistor. El valor de esta «resistencia» depende de la capacitancia del condensador 145 y la frecuencia del reloj. Alterando la frecuencia del reloj, cambia la impedancia reactiva («valor de resistencia») del condensador. El valor de la impedancia («resistencia») del condensador 145 se puede alterar cambiando la frecuencia del reloj. Los interruptores 147a, 147b, 149a y 149b se pueden implementar en un chip CMOS usando, por ejemplo, transistores.

[0189] También se puede usar un convertidor de corriente a frecuencia en el circuito de medición 96. Un convertidor de corriente a frecuencia adecuado incluye cargar un condensador usando la señal del sensor 42. Cuando el potencial a través del condensador excede un valor umbral, se permite que el condensador se descargue. Por tanto, cuanto mayor es la corriente del sensor 42, más rápido se alcanza el potencial umbral. Esto da como resultado una señal a través del condensador que tiene una característica alterna, que corresponde a la carga y descarga del condensador, que tiene una frecuencia que aumenta con un aumento en la corriente del sensor 42.

[0190] En algunas realizaciones, el sistema de monitorización de analitos 40 incluye dos o más electrodos de trabajo 58 distribuidos sobre uno o más sensores 42. Estos electrodos de trabajo 58 se pueden usar con fines de control de calidad. Por ejemplo, las señales de salida y/o los datos analizados obtenidos usando los dos o más electrodos de trabajo 58 se pueden comparar para determinar si las señales de los electrodos de trabajo concuerdan con un nivel deseado de tolerancia. Si las señales de salida no concuerdan, entonces el paciente puede ser alertado para que sustituya el sensor o los sensores. En algunas realizaciones, el paciente es alertado solo si la falta de concordancia entre los dos sensores persiste durante un período de tiempo predeterminado. La comparación de las dos señales se puede hacer para cada medición o a intervalos regulares. Alternativa o adicionalmente, la comparación puede ser iniciada por el paciente u otra persona. Asimismo, las señales de ambos sensores se pueden usar para generar datos o una señal se puede descartar después de la comparación.

[0191] Alternativamente, si, por ejemplo, dos electrodos de trabajo 58 tienen un contraelectrodo 60 común y la concentración de analito se mide mediante amperometría, entonces la corriente en el contraelectrodo 60 debe ser el doble de la corriente en cada uno de los electrodos de trabajo, dentro de un nivel de tolerancia predeterminado, si los electrodos de trabajo funcionan correctamente. Si no es así, entonces se debe sustituir el sensor o los sensores, como se describió anteriormente.

[0192] Un ejemplo del uso de señales de un solo electrodo de trabajo para control de calidad incluye comparar lecturas consecutivas obtenidas usando el electrodo de trabajo único para determinar si estas difieren en más de un nivel umbral. Si la diferencia es superior al nivel umbral para una lectura, o a lo largo de un período de tiempo, o para un número predeterminado de lecturas dentro de un período de tiempo, entonces el paciente es alertado para que sustituya el sensor 42. Habitualmente, las lecturas consecutivas y/o el nivel umbral se determinan de tal manera que todas las desviaciones esperadas de la señal del sensor estén dentro de los parámetros deseados (es decir, la unidad de control del sensor 44 no considera que los cambios reales en la concentración de analito sean una falla del sensor).

[0193] La unidad de control del sensor 44 también puede incluir opcionalmente un circuito de la sonda de temperatura 99. El circuito de la sonda de temperatura 99 proporciona una corriente constante (o un potencial constante) a través de la sonda de temperatura 66. El potencial (o la corriente) resultante varía según la resistencia del elemento dependiente de la temperatura 72.

[0194] La salida del circuito de sensores 97 y el circuito de la sonda de temperatura opcional está acoplada a un circuito de medición 96 que obtiene señales del circuito de sensores 97 y el circuito de la sonda de temperatura 99 opcional y, al menos en algunas realizaciones, proporciona datos de salida en una forma que, por ejemplo, puede ser leída por circuitos digitales. Las señales del circuito de medición 96 son enviadas al circuito de procesamiento 109, que a su vez puede proporcionar datos a un transmisor 98 opcional. El circuito de procesamiento 109 puede tener una o más de las siguientes funciones: 1) transferir las señales del circuito de medición 96 al transmisor 98, 2) transferir señales del circuito de medición 96 al circuito de almacenamiento de datos 102, 3) convertir la característica portadora de información de las señales de una característica a otra (cuando, por ejemplo, eso no ha sido hecho por el circuito de medición 96), usando, por ejemplo, un convertidor de corriente a tensión, un convertidor de corriente a frecuencia o un convertidor de tensión a corriente, 4) modificar las señales del circuito de sensores 97 usando datos de calibración y/o de salida del circuito de la sonda de temperatura 99, 5) determinar un nivel de un analito en el fluido intersticial, 6) determinar un nivel de un analito en la corriente sanguínea con base en las señales del sensor obtenidas a partir de fluido intersticial, 7) determinar si el nivel, la velocidad de cambio y/o la aceleración en la velocidad de cambio del analito supera o alcanza uno o más valores umbral, 8) activar una alarma si se alcanza o supera un valor umbral, 9) evaluar tendencias en el nivel de un analito con base en una serie de señales del sensor, 10) determinar una dosis de un medicamento y 11) reducir el ruido y/o los errores, para ejemplo, a través del promediado de señales o la comparación de lecturas de múltiples electrodos de trabajo 58.

[0195] El circuito de procesamiento 109 puede ser simple y realizar solo una, o un número pequeño, de estas funciones o el circuito de procesamiento 109 puede ser más sofisticado y realizar todas o la mayoría de estas funciones. El tamaño de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede aumentar con el número creciente de funciones y la complejidad de esas funciones que realiza el circuito de procesamiento 109. Muchas de estas funciones pueden no ser realizadas por un circuito de procesamiento 109 en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, pero pueden ser realizadas por otro analizador 152 en las unidades de recepción/visualización 46, 48 (véase la FIG. 22).

[0196] Una realización del circuito de medición 96 y/o el circuito de procesamiento 109 proporciona, como datos de salida, la corriente que fluye entre el electrodo de trabajo 58 y el contraelectrodo 60. El circuito de medición 96 y/o el circuito de procesamiento 109 también pueden proporcionar como datos de salida una señal de la sonda de temperatura 66 opcional que indica la temperatura del sensor 42. Esta señal de la sonda de temperatura 66 puede ser tan simple como una corriente a través de la sonda de temperatura 66 o el circuito de procesamiento 109 puede incluir un dispositivo que determina una resistencia de la sonda de temperatura 66 a partir de la señal obtenida del circuito de medición 96 para la correlación con la temperatura del sensor 42. Los datos de salida pueden ser enviados a continuación a un transmisor 98 que transmite a continuación estos datos a al menos un dispositivo de recepción/visualización 46,48.

[0197] Volviendo al circuito de procesamiento 109, en algunas realizaciones, el circuito de procesamiento 109 es más sofisticado y es capaz de determinar la concentración de analito o alguna medida representativa de la concentración de analito, tal como un valor de corriente o tensión. El circuito de procesamiento 109 puede incorporar la señal de la sonda de temperatura para hacer una corrección de temperatura en la señal o en los datos analizados del electrodo de trabajo 58. Esto puede incluir, por ejemplo, graduar según escala la medición de la sonda de temperatura y añadir o sustraer la medición graduada a escala a la señal o a los datos analizados del electrodo de trabajo 58. El circuito de procesamiento 109 también puede incorporar datos de calibración que se han recibido de una fuente externa o se han incorporado en el circuito de procesamiento 109, ambos descritos más adelante, para corregir la señal o los datos analizados del electrodo de trabajo 58. Adicionalmente, el circuito de procesamiento 109 puede incluir un algoritmo de corrección para convertir el nivel de analito intersticial a nivel de analito en sangre. La conversión de nivel de analito intersticial a nivel de analito en sangre se describe, por ejemplo, en Schmidtke y col., «Measurement and Modeling of the Transient Difference Between Blood and Subcutaneous Glucose Concentrations in the Rat after Injection of Insulin», Proc. of the Natl Acad, of Science, 95, 294-299 (1998) y Quinn y col., «Kinetics of Glucose Delivery to Subcutaneous Tissue in Rats Measured with 0.3 mm Amperometric Microsensors», Am. J. Physiol, 269 (Endocrinol. Metab. 32), E155- E161 (1995).

[0198] En algunas realizaciones, los datos del circuito de procesamiento 109 se analizan y dirigen a un sistema de alarma 94 (véase la FIG. 18B) para advertir al usuario. En al menos algunas de estas realizaciones, no se usa un transmisor, ya que la unidad de control del sensor realiza todas las funciones necesarias, lo que incluye el análisis de los datos y la advertencia al paciente.

[0199] Sin embargo, en muchas realizaciones, los datos (p. ej., una señal de corriente, una señal de tensión o frecuencia convertida, o datos analizados total o parcialmente) del circuito de procesamiento 109 se transmiten a una o más unidades de recepción/visualización 46, 48 usando un transmisor 98 en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. El transmisor tiene una antena 93, tal como un alambre o un conductor similar, formada en la carcasa 45. El transmisor 98 está diseñado habitualmente para transmitir una señal hasta aproximadamente 2 metros o más, preferentemente hasta aproximadamente 5 metros o más, y más preferentemente hasta aproximadamente 10 metros o más, cuando se transmite a una unidad de recepción/visualización pequeña 46, tal como un receptor equipado con correa del tamaño de la palma de la mano. El intervalo eficaz es más largo cuando transmite a una unidad con una antena mejor, tal como un receptor de cabecera. Como se describe pormenorizadamente más adelante, los ejemplos adecuados de unidades de recepción pantalla 46, 48 incluyen unidades que se pueden usar o transportar fácilmente o unidades que se pueden colocar convenientemente sobre, por ejemplo, una mesita de noche cuando el paciente está durmiendo.

[0200] El transmisor 98 puede enviar un abanico de señales diferentes a las unidades de recepción/visualización 46, 48, habitualmente, en función de la sofisticación del circuito de procesamiento 109. Por ejemplo, el circuito de procesamiento 109 puede proporcionar simplemente señales no procesadas, por ejemplo, corrientes de los electrodos de trabajo 58, sin ninguna corrección para la temperatura o calibración, o el circuito de procesamiento 109 puede proporcionar señales convertidas que se obtienen, por ejemplo, usando un convertidor de corriente a tensión 131 o 141 o un convertidor de corriente a frecuencia. Las mediciones no procesadas o las señales convertidas pueden ser procesadas a continuación por un analizador 152 (véase la FIG. 22) en las unidades de recepción/visualización 46, 48 para determinar el nivel de un analito, opcionalmente usando correcciones de temperatura y calibración. En otra realización, el circuito de procesamiento 109 corrige las mediciones no procesadas usando, por ejemplo, información de temperatura y/o calibración y a continuación el transmisor 98 envía la señal corregida y, opcionalmente, la información de temperatura y/o calibración, a las unidades de recepción/visualización 46, 48. En otra realización más, el circuito de procesamiento 109 calcula el nivel de analito en el fluido intersticial y/o en la sangre (en función del nivel de fluido intersticial) y transmite esa información a la una o más unidades de recepción/visualización 46, 48, opcionalmente con cualquiera de los datos no procesados y/o la información de calibración o temperatura. En una realización adicional, el circuito de procesamiento 109 calcula la concentración de analito, pero el transmisor 98 transmite solo las mediciones no procesadas, las señales convertidas y/o las señales corregidas.

[0201] Una posible dificultad que se puede experimentar con la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel es un cambio en la frecuencia de transmisión del transmisor 98 a lo largo del tiempo. Para vencer esta posible dificultad, el transmisor puede incluir circuitos opcionales que pueden devolver la frecuencia del transmisor 98 a la frecuencia o banda de frecuencia deseadas. Un ejemplo de circuitos adecuados se ilustra en la FIG. 21 como un diagrama de bloques de un sistema de modulación de bucle abierto 200. El sistema de modulación de bucle abierto 200 incluye un detector de fase (PD) 210, una bomba de carga (CHGPMP) 212, un filtro de circuito (L.F.) 214, un oscilador controlado por tensión (VCO) 216 y un circuito divisor por M (4M) 218 para formar el bucle enganchado en fase 220.

[0202] El dispositivo de monitorización de analitos 40 usa un sistema de modulación de bucle abierto 200 para la comunicación de RF entre el transmisor 98 y un receptor de, por ejemplo, una o más unidades de recepción/visualización 46, 48. Este sistema de modulación de bucle 230 está diseñado para proporcionar un enlace de RF de alta fiabilidad entre un transmisor y su receptor asociado. El sistema emplea modulación de frecuencia (FM) y bloquea la frecuencia central portadora usando un bucle enganchado en fase (PLL) 220 convencional. En funcionamiento, el bucle enganchado en fase 220 se abre antes de la modulación. Durante la modulación, el bucle enganchado en fase 220 permanece abierto durante el tiempo que la frecuencia central del transmisor está dentro del ancho de banda del receptor. Cuando el transmisor detecta que la frecuencia central se va a mover fuera del ancho de banda del receptor, se indica al receptor que espere mientras se captura la frecuencia central. Después de la captura, se reanuda la transmisión. Este ciclo de captura de la frecuencia central, apertura del bucle enganchado en fase 220, modulación y recaptura de la frecuencia central se repetirá durante tantos ciclos como sea necesario.

[0203] El control del bucle 240 detecta el estado de bloqueo del bucle enganchado en fase 220 y es responsable de cerrar y abrir el bucle enganchado en fase 220. El totalizador 250, junto con el control del bucle 240, detecta el estado de la frecuencia central. El control de modulación 230 es responsable de generar la señal de modulación. Se proporciona un amplificador de transmisión 260 para garantizar la potencia de señal de transmisión adecuada. La frecuencia de referencia es generada a partir de una fuente de señal muy estable (no mostrada), y se divide por N a través del bloque divisor por N (4N) 270. Las señales de datos y de control son recibidas por el sistema de modulación de bucle abierto 200 a través del BUS DE DATOS 280 y el BUS DE CONTROL 290.

[0204] El funcionamiento del sistema de modulación de bucle abierto 200 comienza con el bucle enganchado en fase 220 en estado cerrado. Cuando el estado de bloqueo es detectado por el control del bucle 240, el bucle enganchado en fase 220 se abre y el control de modulación 230 comienza a generar la señal de modulación. El totalizador 250 monitoriza la frecuencia VCO (dividida por M), para intervalos programados. La frecuencia monitorizada se compara con un umbral programado en el totalizador 250. Este umbral corresponde a las frecuencias de corte de 3 dB de la etapa de frecuencia intermedia del receptor. Cuando la frecuencia monitorizada se aproxima a los umbrales, se notifica al control del bucle 240 y se transmite un código de espera al receptor y se cierra el bucle enganchado en fase 220.

[0205] En este momento, el receptor está en el modo de espera. El control del bucle 240 del transmisor cierra el bucle enganchado en fase 220. A continuación, el control de modulación 230 se desconecta, el valor monitorizado del totalizador 250 se restablece y el bucle enganchado en fase 220 se bloquea. Cuando el control del bucle 240 detecta un estado de bloqueo, el control del bucle 240 abre el bucle enganchado en fase 220, el control de modulación 230 se pone en línea y la transmisión de datos al receptor se reanuda hasta que la frecuencia central del bucle enganchado en fase 220 se aproxima a los valores umbral, momento en el que comienza el ciclo de transmisión del código de espera. El bloque 4N 270 y 4M 218 ajustan el canal de frecuencia del transmisor.

[0206] Por consiguiente, el sistema de modulación de bucle abierto 200 proporciona una transmisión de datos FM de baja potencia fiable para un sistema de monitorización de analitos. El sistema de modulación de bucle abierto 200 proporciona un procedimiento de modulación de frecuencia de banda ancha, mientras que la frecuencia central del portador se mantiene dentro del ancho de banda del receptor. El efecto de los condensadores e inductores parásitos que atraen la frecuencia central del transmisor se corrige mediante el bucle enganchado en fase 220. Además, el totalizador 250 y el control del bucle 240 proporcionan un procedimiento nuevo de detección de deriva de la frecuencia central. Por último, el sistema de modulación de bucle abierto 200 se implementa fácilmente en el procedimiento CMOS.

[0207] La velocidad a la que el transmisor 98 transmite datos puede ser la misma velocidad a la que el circuito de sensores 97 obtiene señales y/o el circuito de procesamiento 109 proporciona datos o señales al transmisor 98. Alternativamente, el transmisor 98 puede transmitir datos a una velocidad más lenta. En este caso, el transmisor 98 puede transmitir más de un punto de datos en cada transmisión. Alternativamente, solo se puede enviar un punto de datos con cada transmisión de datos, no siendo transmitidos los datos restantes. Habitualmente, los datos se transmiten a la unidad de recepción/visualización 46, 48 al menos cada hora, preferentemente, al menos cada quince minutos, más preferentemente, al menos cada cinco minutos, y lo más preferentemente, al menos cada minuto. Sin embargo, se pueden usar otras velocidades de transmisión de datos. En algunas realizaciones, el circuito de procesamiento 109 y/o el transmisor 98 están configurados para procesar y/o transmitir datos a una velocidad más rápida cuando se indica un estado, por ejemplo, un nivel bajo o un nivel alto de analito o un nivel bajo o alto de analito inminente. En estas realizaciones, la velocidad de transmisión de datos acelerada es habitualmente al menos cada cinco minutos y preferentemente al menos cada minuto.

[0208] Además de un transmisor 98, se puede incluir un receptor 99 opcional en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. En algunos casos, el transmisor 98 es un transceptor, que funciona como transmisor y como receptor. El receptor 99 se puede usar para recibir datos de calibración para el sensor 42. Los datos de calibración pueden ser usados por el circuito de procesamiento 109 para corregir señales del sensor 42. Estos datos de calibración pueden ser transmitidos por la unidad de recepción/visualización 46, 48 o desde alguna otra fuente, tal como una unidad de control en la consulta de un médico. Además, el receptor 99 opcional se puede usar para recibir una señal de las unidades de recepción/visualización 46, 48, como se describió anteriormente, para dar instrucciones al transmisor 98 de, por ejemplo, cambiar frecuencias o bandas de frecuencia, activar o desactivar el sistema de alarma 94 opcional (como se describe más adelante) y/o para dar instrucciones al transmisor 98 para que transmita a una velocidad más alta.

[0209] Los datos de calibración se pueden obtener de un abanico de maneras. Por ejemplo, los datos de calibración pueden ser simplemente mediciones de calibración determinadas en fábrica que se pueden introducir en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel usando el receptor 99 o, alternativamente, se pueden almacenar en una unidad de almacenamiento de datos de calibración 100 dentro de la propia unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel (en cuyo caso puede no ser necesario un receptor 99). La unidad de almacenamiento de datos de calibración 100 puede ser, por ejemplo, un circuito de memoria de lectura o de lectura/escritura.

[0210] Se pueden proporcionar datos de calibración alternativos o adicionales con base en análisis realizados por un médico o algún otro profesional, o por el propio paciente. Por ejemplo, es habitual que los individuos diabéticos determinen su propia glucemia usando kits de análisis comercializados. Los resultados de este análisis se introducen en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel ya sea directamente, si se incorpora un dispositivo de entrada apropiado (p. ej., un teclado, un receptor de señales ópticas o un puerto para la conexión a un teclado u ordenador) en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, o indirectamente introduciendo los datos de calibración en la unidad de recepción/visualización 46, 48 y transmitiendo los datos de calibración a la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0211] También se pueden usar otros procedimientos de determinar independientemente los niveles de analito para obtener datos de calibración. Este tipo de datos de calibración pueden sustituir o complementar a los valores de calibración determinados en fábrica.

[0212] En algunas realizaciones de la invención, se pueden necesitar datos de calibración a intervalos periódicos, por ejemplo, cada ocho horas, una vez al día, o una vez a la semana, para confirmar que se están notificando niveles de analito exactos. También se puede necesitar calibración cada vez que se implanta un nuevo sensor 42, si el sensor supera un valor mínimo o máximo umbral o si la velocidad de cambio en la señal del sensor supera un valor umbral. En algunos casos, puede ser necesario esperar un período de tiempo después de la implantación del sensor 42 antes de calibrarlo para permitir que el sensor 42 alcance el equilibrio. En algunas realizaciones, el sensor 42 se calibra solo después de haber sido insertado. En otras realizaciones, no se necesita calibración del sensor 42.

[0213] La unidad de control de sensor 44 situada sobre la piel y/o una unidad de recepción/visualización 46, 48 pueden incluir un indicador auditivo o visual de que se necesitan datos de calibración, en base, por ejemplo, a un intervalo de tiempo periódico predeterminado entre calibraciones o a la implantación de un nuevo sensor 42. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y/o las unidades de recepción/visualización 46, 48 también pueden incluir un indicador auditivo o visual para recordar al paciente que la información, tal como los niveles de analito, notificada por el dispositivo de monitorización de analitos 40, puede no ser exacta porque no se ha realizado una calibración del sensor 42 dentro del intervalo de tiempo periódico predeterminado y/o después de la implantación de un nuevo sensor 42.

[0214] El circuito de procesamiento 109 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y/o un analizador 152 de la unidad de recepción/visualización 46, 48 pueden determinar cuándo se necesitan datos de calibración y si los datos de calibración son aceptables. La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel se puede configurar opcionalmente para no permitir la calibración o para rechazar un punto de calibración si, por ejemplo, 1) una lectura de temperatura de la sonda de temperatura indica una temperatura que no está dentro de un intervalo aceptable predeterminado (p. ej., 30 a 42 °C o 32 a 40 °C) o que está cambiando rápidamente (por ejemplo, 0,2 °C/minuto, 0,5 °C/minuto, o 0,7 °C/minuto o más); 2) dos o más electrodos de trabajo 58 proporcionan señales no calibradas que no están dentro de un intervalo predeterminado (p. ej., dentro de 10 % o 20 %) entre sí; 3) la velocidad de cambio de la señal no calibrada es superior a una velocidad umbral (p. ej., 0,25 mg/dL por minuto o 0,5 mg/dL por minuto o superior); 4) la señal no calibrada supera un valor máximo umbral (p. ej., 5, 10, 20 o 40 nA) o es inferior a un valor mínimo umbral (p. ej., 0,05, 0,2, 0,5 o 1 nA); 5) la señal calibrada supera un valor máximo umbral (p. ej., una señal que corresponde a una concentración de analito de 200 mg/dL, 250 mg/dL o 300 mg/dL) o es inferior a un valor mínimo umbral (p. ej., una señal que corresponde a una concentración de analito de 50 mg/dL, 65 mg/dL u 80 mg/dL); y/o 6) ha transcurrido un periodo de tiempo insuficiente desde la implantación (p. ej., 10 minutos o menos, 20 minutos o menos, o 30 minutos o menos).

[0215] El circuito de procesamiento 109 o un analizador 152 también pueden solicitar otro punto de calibración si los valores determinados usando los datos del sensor antes y después de la última calibración no concuerdan por más de una cantidad umbral, lo que indica que la calibración puede ser incorrecta o que las características del sensor han cambiado radicalmente entre calibraciones. Este punto de calibración adicional puede indicar la fuente de la diferencia.

[0216] En una realización, el hecho de retrasar la calibración después de la colocación y esperar a que el sensor colocado se estabilice proporciona datos del sensor exactos. De hecho, como se comenta más pormenorizadamente más adelante, esperar un período de tiempo predeterminado después de la colocación del sensor 42 para realizar la calibración inicial (es decir, la primera calibración después de la colocación del sensor en un paciente), en una realización, aumenta sustancialmente la exactitud general de los datos recibidos del sensor 42 y proporciona un intervalo clínicamente aceptable de exactitud del sensor. Por ejemplo, realizar la calibración inicial del sensor 42 colocado después de aproximadamente 10 horas desde el momento de colocación del sensor en el fluido corporal del paciente (p. ej., fluido intersticial) da como resultado exactitud aumentada en los datos del sensor. De hecho, en determinadas realizaciones, permitiendo aproximadamente 10 horas de estabilización del sensor desde el momento en que el sensor 42 es colocado por primera vez en el fluido intersticial del paciente, la exactitud general de los datos del sensor 42 durante el período en que el paciente lleva el sensor 42 (por ejemplo, al menos 1 día, p. ej., al menos 3 días, p. ej., al menos 5 días, p. ej., al menos 7 días o más), mejora en comparación con un control.

[0217] La FIG. 30 ilustra un análisis de cuadrícula de error de Clarke para un sistema en el que la calibración se realiza en, o muy poco después de, la primera hora de colocación del sensor, y la FIG. 31 ilustra un análisis de cuadrícula de error de Clarke para un sistema en el que la calibración inicial se realiza en, o muy poco después de, 10 horas desde la colocación del sensor. La FIG. 32 muestra una comparación entre los datos de calibración de la primera hora de la FIG. 30 y los datos de calibración a 10 horas de la FIG. 31. La FIG. 33 ilustra en forma tabular la comparación general entre los datos de la calibración a 1 hora frente a la calibración a 10 horas, donde los valores MARD son valores de diferencia relativa absoluta media (MARD), que, como se puede observar en la FIG. 33, ha disminuido de aproximadamente 15,3 % a aproximadamente 11,8 % entre los datos de calibración a 1 hora en comparación con los datos de calibración a 10 horas.

[0218] En el sistema descrito anteriormente, el sensor 42 está configurado para ser usado por el paciente y usado durante un período de aproximadamente uno a aproximadamente cinco días o más, p. ej., siete o más días, donde la calibración del sensor se realiza a intervalos de aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas, como se mide a partir de la colocación inicial del sensor 42 en la que el sensor es colocado en contacto fluido con un fluido que contiene analito del paciente, por ejemplo, sangre completa, fluido intersticial, etc. De esta manera, retrasando la calibración inicial del sensor 42 a aproximadamente 10 horas desde la colocación del sensor 42, se aumenta la exactitud de los datos del sensor 42 (p. ej., los niveles de analito monitorizados por el sensor 42). De esta manera, en una realización, se realizan un total de cuatro acontecimientos de calibración del sensor usando, por ejemplo, un glucosímetro. Asimismo, en la realización descrita anteriormente, el sensor 42 está configurado para ser sustituido después de aproximadamente un día o más, p. ej., después de aproximadamente 3 días o más, p. ej., después de aproximadamente 5 días de uso o más, p. ej., después de aproximadamente 7 días o más de uso, proporcionando un período de uso de aproximadamente 5 días, aproximadamente 110 horas de monitorización clínica de analitos (donde las primeras 10 horas se reservan a la estabilización del sensor 42 y posterior calibración inicial).

[0219] La FIG. 34 ilustra la exactitud de los datos del sensor en la realización de la calibración a 10 horas en comparación con las lecturas del glucosímetro a lo largo del período de cinco días. En referencia a la FIG. 34, la línea continua proporciona el valor de glucosa medido como se recibió del sensor 42 a lo largo del período de cinco días, mientras que las leyendas triangulares muestran las mediciones de glucosa discretas usando glucosímetros en los intervalos de tiempo discretos como se muestran en la Figura y las leyendas cuadradas ilustran los puntos de calibración del sensor en el período de cinco días.

[0220] La FIG. 35 proporciona una ilustración tabular del cambio en el valor MARD diario a lo largo del período de 5 días. Se puede observar a partir de la FIG. 35, y junto con los datos mostrados en la FIG. 34, que el valor de diferencia relativa absoluta media (MARD) a lo largo del período de cinco días disminuye progresivamente, aumentando el número de datos del sensor («n» como se muestra en la tabla de la FIG. 35) obtenidos del sensor 42 a lo largo de ese período de tiempo.

[0221] De hecho, los datos mostrados en la FIG. 35 se obtuvieron de 19 pacientes (con un total de 33 sensores) con diabetes tipo 1, y donde los valores de referencia de las mediciones discretas de glucemia (con base en sangre extraída del brazo del paciente) se obtienen del glucosímetro Freestyle® comercializado de Abbott Diabetes Care Inc., de Alameda, California, el cesionario de la presente invención.

[0222] En una realización de la presente invención, los sensores de glucosa proporcionan exactitud aumentada a niveles de glucosa bajos. Asimismo, el sensor 42 de 5 días, en una realización, proporciona una exactitud de datos del sensor que es comparable a, o mejora con respecto a, un sensor de 3 días, a la vez que requiere aproximadamente 4 mediciones de calibración a lo largo del período de 5 días.

[0223] De la manera descrita anteriormente, las calibraciones se pueden realizar a aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas, sin mediciones de calibración realizadas los días 4° y 5° durante el período de 5 días para el uso del sensor 42. Se debe entender que los períodos de tiempo de los acontecimientos de calibración descritos en la presente memoria solo se dan a modo de ejemplo y no están destinados de ninguna manera a limitar el alcance de la invención. Asimismo, las condiciones de calibración, en una realización, pueden incluir una velocidad inferior a 2 mg/dL por minuto, con el nivel de glucosa superior a aproximadamente 60 mg/dL. Con la calibración inicial del sensor a 10 horas, la inserción del sensor para el uso de 5 días se puede realizar durante la mañana o por la noche sin muchas molestias para el paciente y para las rutinas cotidianas del paciente. Asimismo, esta estrategia también proporciona períodos de inserción, calibración y retirada del sensor predecibles y controlados para los pacientes, lo que es probable que sea menos intrusivo para las actividades cotidianas del paciente.

[0224] A modo de ejemplo, el plan de inserción de un sensor de 5 días y monitorización de analitos puede incluir los siguientes acontecimientos. En el caso de la inserción del sensor por la mañana, por ejemplo, la inserción del sensor a las 7 a.m. requerirá aproximadamente una calibración inicial a las 5 p.m. (una calibración a aproximadamente 10 horas), seguida de una segunda medición de calibración aproximadamente a las 7 p.m. (una calibración a aproximadamente 12 horas). Posteriormente, la tercera calibración a aproximadamente 24 horas será a la mañana siguiente, aproximadamente a las 7 a.m., y seguida por la cuarta y última medición de calibración realizada aproximadamente a las 7 a.m. del tercer día (a aproximadamente 72 horas). Posteriormente, aproximadamente a las 7 a.m. después del quinto día, el sensor se retira y se puede sustituir por un sensor nuevo.

[0225] En el caso de un ejemplo de la inserción de un sensor a la hora de acostarse, el sensor 42 se puede insertar aproximadamente a las 9 p.m., para ser seguido de la medición de calibración inicial aproximadamente a las 7 a.m. de la mañana siguiente (calibración a aproximadamente 10 horas). Posteriormente, la segunda medición de calibración se obtiene aproximadamente a las 9 a.m. (calibración a aproximadamente 12 horas), seguida de la tercera calibración esa noche aproximadamente a las 9 p.m. (calibración a aproximadamente 24 horas). La medición de calibración final se obtiene aproximadamente a las 9 p.m. de la noche siguiente (calibración a aproximadamente 72 horas) y, después de los cinco días de uso, el sensor 42 se retira y se puede sustituir aproximadamente a las 9 p.m. después del día 5 de uso por un sensor 42 nuevo.

[0226] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede incluir una unidad de almacenamiento de datos 102 opcional que se puede usar para almacenar datos (p. ej., mediciones del sensor o datos procesados) del circuito de procesamiento 109 de forma permanente o, más habitualmente, temporal. La unidad de almacenamiento de datos 102 puede contener datos de manera que los datos puedan ser usados por el circuito de procesamiento 109 para analizar y/o predecir tendencias en el nivel de analito, lo que incluye, por ejemplo, la velocidad y/o aceleración del aumento o la disminución del nivel de analito. La unidad de almacenamiento de datos 102 se puede usar también, o alternativamente/ para almacenar datos durante períodos en los que una unidad de recepción visualización 46, 48 no está dentro del intervalo de alcance. La unidad de almacenamiento de datos 102 también se puede usar para almacenar datos cuando la velocidad de transmisión de los datos es más lenta que la velocidad de adquisición de los datos. Por ejemplo, si la velocidad de adquisición de datos es 10 puntos/min y la transmisión es 2 transmisiones/min, entonces se podrían enviar de uno a cinco puntos de datos en cada transmisión en función de la velocidad deseada para procesar los puntos de datos. La unidad de almacenamiento de datos 102 habitualmente incluye un dispositivo de almacenamiento de memoria lectura/escritura y habitualmente también incluye el hardware y/o software para escribir en, y/o leer, el dispositivo de almacenamiento de memoria.

[0227] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede incluir un sistema de alarma 104 opcional que, con base en los datos del circuito de procesamiento 109, advierte al paciente de un estado potencialmente perjudicial del analito. Por ejemplo, si la glucosa es el analito, entonces la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede incluir un sistema de alarma 104 que advierte al paciente de estados tales como hipoglucemia, hiperglucemia, hipoglucemia inminente y/o hiperglucemia inminente. El sistema de alarma 104 se activa cuando los datos del circuito de procesamiento 109 alcanzan o superan un valor umbral. Los ejemplos de valores umbral para los niveles de glucemia son aproximadamente 60, 70 u 80 mg/dL para la hipoglucemia; aproximadamente 70, 80 o 90 mg/dL para la hipoglucemia inminente; aproximadamente 130, 150, 175, 200, 225, 250 o 275 mg/dL para la hiperglucemia inminente; y aproximadamente 150, 175, 200, 225, 250, 275 o 300 mg/dL para la hiperglucemia. Los valores umbral reales que están diseñados en el sistema de alarma 104 pueden corresponder a concentraciones de glucosa en fluido intersticial o a mediciones de los electrodos (p. ej., valores de corriente o valores de tensión obtenidos por conversión de mediciones de corriente) que se correlacionan con los niveles de glucemia antes mencionados. El dispositivo de monitorización de analitos puede estar configurado de manera que el paciente y/o un profesional médico puedan programar los niveles umbral para estos o cualesquiera otros estados.

[0228] Un valor umbral se supera si el punto de datos tiene un valor que es superior al valor umbral en una dirección que indica un estado particular. Por ejemplo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 200 mg/dL supera un valor umbral para la hiperglucemia de 180 mg/dL, porque el punto de datos indica que el paciente ha entrado en un estado hiperglucémico. Como otro ejemplo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 65 mg/dL supera un valor umbral para la hipoglucemia de 70 mg/dL porque el punto de datos indica que el paciente es hipoglucémico, como se define mediante el valor umbral. Sin embargo, un punto de datos que se correlaciona con un nivel de glucosa de 75 mg/dL no superaría el mismo valor umbral para la hipoglucemia porque el punto de datos no indica ese estado particular como se define mediante el valor umbral elegido.

[0229] También se puede activar una alarma si las lecturas del sensor indican un valor que es superior a un intervalo de medición del sensor 42. Para la glucosa, el intervalo de medición fisiológicamente relevante es habitualmente de aproximadamente 50 a 250 mg/dL, preferentemente aproximadamente 40-300 mg/dL e idealmente 30-400 mg/dL, de glucosa en el fluido intersticial.

[0230] El sistema de alarma 104 se puede activar también, o alternativamente, cuando la velocidad de cambio o la aceleración de la velocidad de cambio en el nivel de analito aumenta o disminuye, alcanza o supera una velocidad o aceleración umbral. Por ejemplo, en el caso de un monitor de glucosa subcutáneo, el sistema de alarma se podría activar si la velocidad de cambio en la concentración de glucosa supera un valor umbral que podría indicar que es probable que produzca un estado hiperglucémico o hipoglucémico.

[0231] El sistema de alarma 104 opcional se puede configurar para activarse cuando un único punto de datos alcanza o supera un valor umbral particular. Alternativamente, la alarma se puede activar solo cuando un número predeterminado de puntos de datos que cubren una cantidad predeterminada de tiempo alcanzan o superan el valor umbral. Como otra alternativa, la alarma se puede activar solo cuando los puntos de datos que cubren una cantidad de tiempo predeterminada tienen un valor promedio que alcanza o supera el valor umbral. Cada estado que puede activar una alarma puede tener un estado de activación de la alarma diferente. Además, el estado de activación de la alarma puede cambiar en función de estados actuales (p. ej., una indicación de hiperglucemia inminente puede alterar el número de puntos de datos o la cantidad de tiempo que se analiza para determinar la hiperglucemia).

[0232] El sistema de alarma 104 puede contener una o más alarmas individuales. Cada una de las alarmas se puede activar individualmente para indicar uno o más estados del analito. Las alarmas pueden ser, por ejemplo, auditivas o visuales. Se pueden usar otros sistemas de alarma de estimulación sensorial, que incluye sistemas de alarma que calientan, enfrían, vibran o producen una descarga eléctrica suave cuando se activan. En algunas realizaciones, las alarmas son auditivas, con un tono, una nota o un volumen diferentes que indica estados diferentes. Por ejemplo, una nota alta podría indicar hiperglucemia y una nota baja podría indicar hipoglucemia. Las alarmas visuales pueden usar una diferencia de color, brillo o posición sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para indicar estados diferentes. En algunas realizaciones, un sistema de alarma auditivo está configurado de manera que el volumen de la alarma aumenta a lo largo del tiempo hasta que la alarma se desactiva.

[0233] En algunas realizaciones, la alarma se puede desactivar automáticamente después de un período de tiempo predeterminado. En otras realizaciones, la alarma puede estar configurada para desactivarse cuando los datos ya no indican que existe el estado que activó la alarma. En estas realizaciones, la alarma se puede desactivar cuando un único punto de datos indica que el estado ya no existe o, alternativamente, la alarma se puede desactivar solo después de que un número predeterminado de puntos de datos o un promedio de puntos de datos obtenidos a lo largo un período de tiempo determinado indiquen que el estado ya no existe.

[0234] En algunas realizaciones, la alarma puede ser desactivada manualmente por el paciente u otra persona además de, o como alternativa a, la desactivación automática. En estas realizaciones, se proporciona un interruptor 101 que, cuando se activa, apaga la alarma. El interruptor 101 se puede acoplar (o desacoplar en función de la configuración del interruptor) operativamente, por ejemplo, haciendo funcionar un accionador sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel o la unidad de recepción/visualización 46, 48. En algunos casos, se puede proporcionar un accionador sobre dos o más unidades 44, 46, 48, cualquiera de las cuales se puede accionar para desactivar la alarma. Si el interruptor 101 y/o accionador se proporciona sobre la unidad de recepción/visualización 46, 48, entonces se puede transmitir una señal desde la unidad de recepción/visualización 46, 48 al receptor 98 sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para desactivar la alarma.

[0235] Se pueden usar un abanico de interruptores 101, que incluyen, por ejemplo, un interruptor mecánico, un interruptor de láminas, un interruptor de efecto Hall, un interruptor de magnetorresistencia gigante (GMR) (la resistencia del interruptor GMR es dependiente del campo magnético) y similares. Preferentemente, el accionador usado para acoplar (o desacoplar) operativamente el interruptor se coloca sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y se configura de manera que no pueda fluir agua alrededor del botón y al interior de la carcasa. Un ejemplo de tal botón es una tira conductora flexible que está completamente cubierta por un revestimiento polimérico o plástico flexible integral al alojamiento. En una posición abierta, la tira conductora flexible se dobla y sobresale de la carcasa. Cuando es presionada por el paciente u otra persona, la tira conductora flexible es empujada directamente hacia un contacto metálico y completa el circuito para apagar la alarma.

[0236] Para un interruptor de láminas o GMR, se usa una pieza de material magnético, tal como un imán permanente o un electroimán, en un accionador flexible que se dobla o sobresale de la carcasa 45 y el interruptor de láminas o GMR. El interruptor de láminas o GMR se activa (para desactivar la alarma) presionando el accionador flexible que acerca el material magnético al interruptor y causa un aumento en el campo magnético dentro del interruptor.

[0237] En algunas realizaciones de la invención, el dispositivo de monitorización de analitos 40 incluye solo una unidad de control 44 situada sobre la piel y un sensor 42. En estas realizaciones, el circuito de procesamiento 109 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel es capaz de determinar un nivel de analito y activar un sistema de alarma 104 si el nivel de analito supera un umbral. La unidad de control 44 situada sobre la piel, en estas realizaciones, tiene un sistema de alarma 104 y también puede incluir una pantalla, tal como las descritas más adelante con respecto a las unidades de recepción/visualización 46, 48. Preferentemente, la pantalla es una pantalla LCD o LED. La unidad de control 44 situada sobre la piel puede no tener un transmisor, a menos que, por ejemplo, sea deseable transmitir datos, por ejemplo, a una unidad de control en la consulta de un médico.

[0238] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel también puede incluir un generador de tensión de referencia 101 para proporcionar una tensión o corriente absoluta para uso en comparación con las tensiones o corrientes obtenidas o usadas con el sensor 42. Un ejemplo de un generador de tensión de referencia adecuado es un generador de tensión de referencia de banda prohibida que usa, por ejemplo, un material semiconductor con una banda prohibida conocida. Preferentemente, la banda prohibida es insensible a la temperatura a lo largo del intervalo de temperaturas que experimentará el material semiconductor durante el funcionamiento. Los materiales semiconductores adecuados incluyen galio, silicio y silicatos.

[0239] Se puede proporcionar un generador de corriente de polarización 105 para polarizar correctamente los componentes electrónicos en estado sólido. Se puede proporcionar un oscilador 107 para producir una señal de reloj que se usa habitualmente con circuitos digitales.

[0240] La unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel también puede incluir un circuito de vigilancia 103 que analiza los circuitos, particularmente, cualquier circuito digital en la unidad de control 44 para determinar si los circuitos están funcionando correctamente. Los ejemplos no limitantes de funciones del circuito de vigilancia incluyen: a) generación de un número aleatorio por el circuito de vigilancia, almacenamiento del número en una ubicación de memoria, escritura del número en un registro del circuito de vigilancia y recuperación del número para comparar la igualdad; b) comprobar la salida de un circuito análogo para determinar si la salida supera un intervalo dinámico predeterminado; c) comprobar la salida de un circuito de temporización para detectar una señal en un intervalo de pulsos esperado. Se conocen otros ejemplos de funciones de un circuito de vigilancia en la técnica. Si el circuito de vigilancia detecta un error, ese circuito de vigilancia puede activar una alarma y/o apagar el dispositivo.

Unidad de recepción/visualización

[0241] Se pueden proporcionar una o más unidades de recepción/visualización 46, 48 con el dispositivo de monitorización de analitos 40 para conseguir un acceso fácil a los datos generados por el sensor 42 y, en algunas realizaciones, pueden procesar las señales de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para determinar la concentración o el nivel de analito en el tejido subcutáneo. El paciente puede llevar unidades de recepción/visualización pequeñas 46. Estas unidades 46 pueden ser del tamaño de la palma de la mano y/o se pueden adaptar para encajar en un cinturón o dentro de una bolsa o un bolso que lleva el paciente. Una realización de la unidad de recepción/visualización pequeña 46 tiene el aspecto de un localizador personal, por ejemplo, de manera que el usuario no sea identificado como una persona que usa un dispositivo médico. Opcionalmente, tales unidades de recepción/visualización pueden tener funciones de radiolocalización unidireccional o bidireccional.

[0242] También se pueden usar unidades de recepción/visualización grandes 48. Estas unidades más grandes 48 pueden estar diseñadas para apoyarse en una estantería o mesita de noche. Los padres pueden usar la unidad de recepción/visualización grande 48 para monitorizar a sus hijos mientras duermen o para despertar a pacientes durante la noche. Además, la unidad de recepción/visualización grande 48 puede incluir una lámpara, un reloj o una radio por conveniencia y/o para su activación como una alarma. Se pueden usar uno o ambos tipos de unidades de recepción/visualización 46, 48.

[0243] Las unidades de recepción/visualización 46, 48, como se ilustra en forma de bloques en la FIG. 22, incluyen habitualmente un receptor 150 para recibir datos de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, un analizador 152 para evaluar los datos, una pantalla 154 para proporcionar información al paciente y un sistema de alarma 156 para advertir al paciente cuando se genera un estado. Las unidades de recepción/visualización 46, 48 también pueden incluir opcionalmente un dispositivo de almacenamiento de datos 158, un transmisor 160 y/o un dispositivo de entrada 162. Las unidades de recepción/visualización 46,48 también pueden incluir otros componentes (no mostrados), tales como una fuente de alimentación (p. ej., una batería y/o una fuente de alimentación que puede recibir energía de una toma eléctrica), un circuito de vigilancia, un generador de corriente de polarización y un oscilador. Estos componentes adicionales son similares a los descritos anteriormente para la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0244] En una realización, una unidad de recepción/visualización 48 es una unidad de cabecera para uso por un paciente en casa. La unidad de cabecera incluye un receptor y uno o más elementos opcionales, que incluyen, por ejemplo, un reloj, una lámpara, una alarma auditiva, una conexión telefónica y una radio. La unidad de cabecera también tiene una pantalla, preferentemente, con números y/o letras grandes que se pueden leer en una habitación. La unidad puede funcionar conectándola a una toma de corriente y opcionalmente puede tener una batería como reserva. Habitualmente, la unidad de cabecera tiene una antena mejor que una unidad pequeña del tamaño de la palma de la mano, por lo que el intervalo de recepción de la unidad de cabecera es más largo.

[0245] Cuando se indica una alarma, la unidad de cabecera puede activar, por ejemplo, la alarma auditiva, la radio, la lámpara y/o iniciar una llamada telefónica. La alarma puede ser más intensa que la alarma de una unidad pequeña del tamaño de la palma de la mano para, por ejemplo, despertar o estimular a un paciente que puede estar dormido, letárgico o confundido. Asimismo, una alarma fuerte puede alertar a un padre que monitoriza a un niño diabético por la noche.

[0246] La unidad de cabecera puede tener su propio analizador de datos y almacenamiento de datos. Los datos se pueden comunicar desde la unidad del sensor situada sobre la piel u otra unidad de recepción/visualización, tal como una unidad de recepción/visualización pequeña o del tamaño de la palma de la mano. Por tanto, al menos una unidad tiene todos los datos relevantes de manera que los datos puedan ser descargados y analizados sin lapsos significativos.

[0247] Opcionalmente, la unidad de cabecera tiene una interfaz o una base en la que se puede colocar una unidad de recepción/visualización pequeña. La unidad de cabecera puede ser capaz de utilizar las funciones de almacenamiento y análisis de datos de la unidad de recepción/visualización pequeña y/o recibir datos de la unidad de recepción/visualización pequeña en esta posición. La unidad de cabecera también puede ser capaz de recargar una batería de la unidad de recepción/visualización pequeña.

[0248] El receptor 150 se forma habitualmente usando circuitos de receptor y antena conocidos y a menudo se sintoniza o es sintonizable a la frecuencia o banda de frecuencias del transmisor 98 en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Habitualmente, el receptor 150 es capaz de recibir señales desde una distancia superior a la distancia de transmisión del transmisor 98. La unidad de recepción/visualización pequeña 46 puede recibir habitualmente una señal de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel que está a hasta 2 metros, preferentemente hasta 5 metros, y más preferentemente hasta 10 metros o más, de distancia. Una unidad de recepción/visualización grande 48, tal como una unidad de cabecera, puede recibir habitualmente una señal de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel que está a hasta 5 metros de distancia, preferentemente hasta 10 metros de distancia, y más preferentemente hasta 20 metros de distancia o más.

[0249] En una realización, se usa una unidad repetidora (no se muestra) para reforzar una señal de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel de manera que la señal pueda ser recibida por una unidad de recepción/visualización 46, 48 que puede estar distante de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. La unidad repetidora habitualmente es independiente de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, pero, en algunos casos, la unidad repetidora puede estar configurada para fijarse a la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Habitualmente, la unidad repetidora incluye un receptor para recibir las señales de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y un transmisor para transmitir las señales recibidas. A menudo, el transmisor de la unidad repetidora es más potente que el transmisor de la unidad de control del sensor situada sobre la piel, aunque esto no es necesario. La unidad repetidora se puede usar, por ejemplo, en el dormitorio de un niño para transmitir una señal desde una unidad de control del sensor situada sobre la piel del niño a una unidad de recepción/visualización en el dormitorio de los padres para monitorizar los niveles de analito del niño. Otro uso ejemplar es en un hospital con una unidad de visualización/receptor en un control de enfermería para monitorizar la una o más unidades de control del sensor situadas sobre la piel de los pacientes.

[0250] La presencia de otros dispositivos, que incluyen otras unidades de control del sensor situadas sobre la piel, puede crear ruido o interferencia en la banda de frecuencias del transmisor 98. Esto puede dar como resultado la generación de datos falsos. Para vencer esta posible dificultad, el transmisor 98 también puede transmitir un código para indicar, por ejemplo, el comienzo de una transmisión y/o para identificar, preferentemente usando un código de identificación exclusivo, la unidad de control del sensor 44 particular situada sobre la piel en el caso de que haya más de una unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel u otra fuente de transmisión dentro del intervalo de alcance de la unidad de recepción/visualización 46, 48. La provisión de un código de identificación con los datos puede reducir la probabilidad de que la unidad de recepción/visualización 46, 48 intercepte e interprete señales de otras fuentes de transmisión, así como evitar «interferencias» con unidades de control del sensor 44 situadas sobre la piel diferentes. El código de identificación se puede proporcionar como un código predeterminado de fábrica almacenado en la unidad de control del sensor 44. Alternativamente, el código de identificación puede ser generado aleatoriamente por un circuito apropiado en la unidad de control del sensor 44 o la unidad de recepción/visualización 46, 48 (y transmitido a la unidad de control del sensor 44) o el código de identificación puede ser seleccionado por el paciente y comunicado a la unidad de control del sensor 44 a través de un transmisor o un dispositivo de entrada acoplado a la unidad de control del sensor 44.

[0251] Se pueden usar otros procedimientos para eliminar «interferencias» e identificar las señales de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel adecuada. En algunas realizaciones, el transmisor 98 puede usar técnicas de encriptación para encriptar el flujo de datos del transmisor 98. La unidad de recepción/visualización 46, 48 contiene la clave para descifrar la señal de datos encriptada. La unidad de recepción/visualización 46, 48 determina a continuación cuándo se reciben señales falsas o «interferencias» mediante la evaluación de la señal después de haberla descifrado. Por ejemplo, el analizador 152 en la una o más unidades de recepción/visualización 46, 48 compara los datos, tales como mediciones de corriente o niveles de analito, con mediciones esperadas (p. ej., un intervalo esperado de mediciones que corresponden a niveles de analito fisiológicamente relevantes). Alternativamente, un analizador en las unidades de recepción/visualización 46, 48 busca un código de identificación en la señal de datos desencriptada.

[0252] Otro procedimiento para eliminar «interferencias», que habitualmente se usa junto con el código de identificación o el esquema de encriptación, incluye proporcionar un mecanismo opcional en la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para cambiar la frecuencia de transmisión o las bandas de frecuencia tras la determinación de que hay «interferencias». Este mecanismo para cambiar la frecuencia de transmisión o la banda de frecuencia puede ser iniciado por la unidad de recepción/visualización automáticamente, tras la detección de la posibilidad de interferencia o interferencias, y/o por un paciente manualmente. Para el inicio automático, la unidad de recepción/visualización 46, 48 transmite una señal al receptor 99 opcional sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para dar instrucciones al transmisor 98 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para cambiar la frecuencia o la banda de frecuencia.

[0253] El inicio manual del cambio en la frecuencia o la banda de frecuencia se puede lograr usando, por ejemplo, un accionador (no mostrado) sobre la unidad de recepción/visualización 46, 48 y/o sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel que hace funcionar un paciente para dar instrucciones al transmisor 98 para cambiar la frecuencia o la banda de frecuencia. El funcionamiento de un cambio iniciado manualmente en la frecuencia o la banda de frecuencia de transmisión puede incluir solicitar al paciente que inicie el cambio en la frecuencia o la banda de frecuencia mediante una señal auditiva o visual desde la unidad de recepción/visualización 46, 48 y/o la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel.

[0254] Volviendo al receptor 150, los datos recibidos por el receptor 150 son enviados a continuación a un analizador 152. El analizador 152 puede tener un abanico de funciones, similares al circuito de procesamiento 109 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, que incluyen 1) modificar las señales del sensor 42 usando datos de calibración y/o mediciones de la sonda de temperatura 66, 2) determinar un nivel de un analito en el fluido intersticial, 3) determinar un nivel de un analito en la corriente sanguínea con base en las mediciones del sensor en el fluido intersticial, 4) determinar si el nivel, la velocidad de cambio y/o la aceleración en la velocidad de cambio del analito supera o alcanza con uno o más valores umbral, 5) activar un sistema de alarma 156 y/o 94 si se alcanza o supera un valor umbral, 6) evaluar tendencias en el nivel de un analito con base en una serie de señales del sensor, 7) determinar una dosis de un medicamento y 7) reducir las contribuciones de ruido o error (p. ej., mediante promediado de señales o comparación de lecturas de múltiples electrodos). El analizador 152 puede ser simple y realizar solo una, o un pequeño número de, estas funciones o el analizador 152 puede realizar todas o la mayoría de estas funciones.

[0255] La salida del analizador 152 se proporciona habitualmente a una pantalla 154. Se pueden usar un abanico de pantallas 154, que incluyen pantallas de tubos de rayos catódicos (particularmente para unidades más grandes), pantallas LED o pantallas LCD. La pantalla 154 puede ser monocromática (p. ej., en blanco y negro) o policromática (es decir, que tiene una gama de colores). La pantalla 154 puede contener símbolos u otros indicadores que se activan en ciertos estados (p. ej., un símbolo particular puede hacerse visible en la pantalla cuando se indica un estado, tal como hiperglucemia, mediante señales del sensor 42). La pantalla 154 también puede contener estructuras más complejas, tales como estructuras alfanuméricas LCD o LED, porciones de las cuales pueden ser activadas para producir una letra, un número o un símbolo. Por ejemplo, la pantalla 154 puede incluir una región 164 para mostrar numéricamente el nivel del analito, como se ilustra en la FIG. 23. En una realización, la pantalla 154 también proporciona un mensaje al paciente para dar instrucciones al paciente en una acción. Tales mensajes pueden incluir, por ejemplo, «Comer azúcar», si el paciente está hipoglucémico, o «Tomar insulina», si el paciente está hiperglucémico.

[0256] Un ejemplo de una unidad de recepción/visualización 46, 48 se ilustra en la FIG. 23. La pantalla 154 de esta unidad de recepción/visualización 46, 48 particular incluye una porción 164 que muestra el nivel del analito, por ejemplo, la glucemia, como se determina mediante el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 usando señales del sensor 42. La pantalla también incluye diversos indicadores 166 que se pueden activar en ciertos estados. Por ejemplo, el indicador 168 de un dispositivo de monitorización de glucosa se puede activar si el paciente está hiperglucémico. Otros indicadores se pueden activar en los casos de hipoglucemia (170), hiperglucemia inminente (172), hipoglucemia inminente (174), una avería, un estado de error o cuando es necesaria una muestra de calibración (176). En algunas realizaciones, se pueden usar indicadores codificados por color. Alternativamente, la porción 164 que muestra la glucemia también puede incluir un indicador de material compuesto 180 (véase la FIG. 24), cuyas porciones se pueden activar apropiadamente para indicar cualquiera de los estados descritos anteriormente.

[0257] La pantalla 154 también puede ser capaz de mostrar una gráfica 178 del nivel de analito a lo largo de un período de tiempo, como se ilustra en la FIG. 24. Los ejemplos de otras gráficas que pueden ser útiles incluyen gráficas de la velocidad de cambio o la aceleración en la velocidad de cambio del nivel de analito a lo largo del tiempo. En algunas realizaciones, la unidad de recepción/visualización está configurada de manera que el paciente puede elegir la visualización particular (p. ej., glucemia o gráfica de concentración frente al tiempo) que el paciente desea ver. El paciente puede elegir el modo de visualización deseado presionando un botón o similares, por ejemplo, sobre un dispositivo de entrada 162 opcional.

[0258] Las unidades de recepción/visualización 46, 48 también incluyen habitualmente un sistema de alarma 156. Las opciones para la configuración del sistema de alarma 156 son similares a las del sistema de alarma 104 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. Por ejemplo, si la glucosa es el analito, entonces la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel puede incluir un sistema de alarma 156 que advierte al paciente de estados tales como hipoglucemia, hiperglucemia, hipoglucemia inminente y/o hiperglucemia inminente. El sistema de alarma 156 se activa cuando los datos del analizador 152 alcanzan o superan un valor umbral. Los valores umbral pueden corresponder a concentraciones de glucosa en fluido intersticial o a señales del sensor (p. ej., valores de corriente o tensión convertida) que se correlacionan con los niveles de glucemia mencionados anteriormente.

[0259] El sistema de alarma 156 se puede activar también, o alternativamente, cuando la velocidad o la aceleración de un aumento o disminución en el nivel de analito alcanza o supera un valor umbral. Por ejemplo, en el caso de un monitor de glucosa subcutáneo, el sistema de alarma 156 se podría activar si la velocidad de cambio en la concentración de glucosa supera un valor umbral que podría indicar que es probable que se produzca un estado hiperglucémico o hipoglucémico.

[0260] El sistema de alarma 156 se puede configurar para activarse cuando un único punto de datos alcanza o supera un valor umbral particular. Alternativamente, la alarma se puede activar solo cuando un número predeterminado de puntos de datos que cubren una cantidad predeterminada de tiempo alcanzan o superan el valor umbral. Como otra alternativa, la alarma se puede activar solo cuando los puntos de datos que cubren una cantidad de tiempo predeterminada tienen un valor promedio que alcanza o supera el valor umbral. Cada estado que puede activar una alarma puede tener un estado de activación de la alarma diferente. Además, el estado de activación de la alarma puede cambiar en función de estados actuales (p. ej., una indicación de hiperglucemia inminente puede alterar el número de puntos de datos o la cantidad de tiempo que se analiza para determinar la hiperglucemia).

[0261] El sistema de alarma 156 puede contener una o más alarmas individuales. Cada una de las alarmas se puede activar individualmente para indicar uno o más estados del analito. Las alarmas pueden ser, por ejemplo, auditivas o visuales. Se pueden usar otros sistemas de alarma de estimulación sensorial que incluyen sistemas de alarma 156 que dan instrucciones a la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para calentar, enfriar, vibrar o producir una descarga eléctrica suave En algunas realizaciones, las alarmas son auditivas, con un tono, una nota o un volumen diferentes que indica estados diferentes. Por ejemplo, una nota alta podría indicar hiperglucemia y una nota baja podría indicar hipoglucemia. Las alarmas visuales también pueden usar una diferencia de color o brillo para indicar diferentes estados. En algunas realizaciones, un sistema de alarma auditiva se podría configurar de manera que el volumen de la alarma aumente a lo largo del tiempo hasta que la alarma se desactiva.

[0262] En algunas realizaciones, las alarmas se pueden desactivar automáticamente después de un período de tiempo predeterminado. En otras realizaciones, las alarmas se pueden configurar para desactivarse cuando los datos ya no indican que existe el estado que activó la alarma. En estas realizaciones, las alarmas se pueden desactivar cuando un único punto de datos indica que el estado ya no existe o, alternativamente, la alarma se puede desactivar solo después de que un número predeterminado de puntos de datos o un promedio de puntos de datos obtenidos a lo largo de un período de tiempo dado indiquen que el estado ya no existe.

[0263] En otras realizaciones más, la alarma puede ser desactivada manualmente por el paciente u otra persona además de, o como una alternativa a, la desactivación automática. En estas realizaciones, se proporciona un interruptor que, cuando se activa, apaga la alarma. El interruptor se puede acoplar (o desacoplar en función de la configuración del interruptor) operativamente, por ejemplo, presionando un botón sobre la unidad de recepción/visualización 46, 48. Una configuración del sistema de alarma 156 tiene desactivación automática después de un período de tiempo para alarmas que indican un estado inminente (p. ej., hipoglucemia o hiperglucemia inminentes) y desactivación manual de alarmas que indican un estado actual (p. ej., hipoglucemia o hiperglucemia).

[0264] En una realización, los sistemas de alarma 94, 156 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y las unidades de recepción/visualización 46, 48, respectivamente, también pueden incluir una alarma o características de alerta progresivas que permiten al paciente configurar o programar la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y/o las unidades de recepción/visualización 46, 48 para proporcionar una serie de notificaciones anticipadas al paciente a medida que se acerca un acontecimiento anticipado. Por ejemplo, puede ser deseable recibir una serie de alertas (p. ej., auditivas, vibratorias, una combinación de auditivas y vibratorias, y/o que aumentan o disminuyen en volumen o potencia de vibración o aumentan de otro modo en intensidad) a medida que el nivel de analito monitorizado del paciente se acerca a un nivel predeterminado.

[0265] En tal caso, la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel y/o las unidades de recepción/visualización 46, 48 se pueden configurar para generar y emitir una primera alerta en un momento predeterminado cuando el nivel de analito monitorizado del paciente se acerca al nivel predeterminado. Posteriormente, se puede generar y emitir una segunda alerta después de la generación de la primera alerta a medida que el nivel de analito monitorizado está más cerca del nivel predeterminado que el nivel cuando se emitió la primera alerta. Esto se puede repetir con una tercera, cuarta... alertas. De esta manera, se puede proporcionar al paciente una secuencia de alertas progresivas con base en uno o más acontecimientos predeterminados de manera que se proporciona al paciente una notificación repetida del acontecimiento predeterminado anticipado.

[0266] En una realización, la secuencia o serie de alertas o alarmas se puede configurar para aumentar el volumen de salida (o la potencia de la vibración en el caso de la alerta vibratoria) a medida que se acerca el acontecimiento predeterminado, con la secuencia o serie de alertas o alarmas espaciadas uniformemente en el tiempo. Alternativamente, la secuencia o serie de alertas o alarmas pueden estar menos espaciadas temporalmente entre sí a medida que la presencia del acontecimiento predeterminado se acerca en el tiempo.

[0267] En una realización, la presencia del evento predeterminado puede incluir uno o más de un nivel de analito monitorizado que supera un nivel umbral superior o se encuentra por debajo de un nivel umbral inferior, un estado hiperglucémico, un estado hiperglucémico inminente, un estado hipoglucémico inminente, un estado hipoglucémico inminente, una indicación de nivel de administración de fármaco bajo, una indicación de nivel de batería bajo o un recordatorio para tomar una medida tal como calibración, análisis de glucosa (por ejemplo, usando un medidor de tira de glucemia), sustitución del sensor, verificación de la oclusión del equipo de infusión o similares.

[0268] Las unidades de recepción/visualización 46, 48 también pueden incluir un número de elementos opcionales. Un elemento es una unidad de almacenamiento de datos 158. La unidad de almacenamiento de datos 158 puede ser deseable para almacenar datos para uso si el analizador 152 está configurado para determinar tendencias en el nivel de analito. La unidad de almacenamiento de datos 158 también puede ser útil para almacenar datos que se pueden descargar a otra unidad de recepción/visualización, tal como una unidad de visualización grande 48. Alternativamente, los datos se pueden descargar a un ordenador u otro dispositivo de almacenamiento de datos en el hogar de un paciente, en una consulta médica, etc., para la evaluación de tendencias en los niveles de analito. Se puede proporcionar un puerto (no mostrado) sobre la unidad de recepción/visualización 46, 48 a través del cual se pueden transferir los datos almacenados, o los datos se pueden transferir usando un transmisor 160 opcional. La unidad de almacenamiento de datos 158 también se puede activar para almacenar datos cuando el paciente da instrucciones mediante, por ejemplo, el dispositivo de entrada 162 opcional. La unidad de almacenamiento de datos 158 también se puede configurar para almacenar datos tras la presencia de un acontecimiento particular, tal como un episodio hiperglucémico o hipoglucémico, ejercicio, alimentación, etc. La unidad de almacenamiento 158 también puede almacenar marcadores de acontecimientos con los datos del acontecimiento particular. Estos marcadores de acontecimientos pueden ser generados automáticamente por la unidad de visualización/recepción 46, 48 o mediante entrada por el paciente.

[0269] La unidad de recepción/visualización 46, 48 también puede incluir un transmisor 160 opcional que se puede usar para transmitir 1) información de calibración, 2) una señal para dar instrucciones al transmisor 98 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para cambiar la frecuencia o las bandas de frecuencia de transmisión y/o 3) una señal para activar un sistema de alarma 104 sobre la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel, todos los cuales se describieron anteriormente. El transmisor 160 funciona habitualmente en una banda de frecuencia diferente al transmisor 98 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel para evitar interferencias entre los transmisores 98, 160. Se pueden usar procedimientos para reducir las interferencias y la recepción de señales falsas, como se describió anteriormente en relación con el transmisor 100 de la unidad de control del sensor 44 situada sobre la piel. En algunas realizaciones, el transmisor 160 solo se usa para transmitir señales a la unidad de control del sensor 44 y tiene un intervalo de alcance de menos de un pie, y preferentemente menos de seis pulgadas. Esto requiere entonces que el paciente u otra persona mantenga la unidad de recepción/visualización 46 cerca de la unidad de control del sensor 44 durante la transmisión de datos, por ejemplo, durante la transmisión de información de calibración. Las transmisiones también se pueden realizar usando procedimientos distintos de la transmisión RF, que incluyen transmisión óptica o por cable.

[0270] Además, en algunas realizaciones de la invención, el transmisor 160 se puede configurar para transmitir datos a otra unidad de recepción/visualización 46, 48 o algún otro receptor. Por ejemplo, una unidad de recepción/visualización pequeña 46 puede transmitir datos a una unidad de recepción/visualización grande 48, como se ilustra en la FIG. 1. Como otro ejemplo, una unidad de recepción/visualización 46, 48 puede transmitir datos a un ordenador en la casa del paciente o en una consulta médica. Asimismo, el transmisor 160 o un transmisor independiente puede dirigir una transmisión a otra unidad o a un teléfono u otro dispositivo de comunicación que alerta a un médico u otro individuo cuando se activa una alarma y/o si, después de un período de tiempo predeterminado, una alarma activada no ha sido desactivada, lo que sugiere que el paciente puede necesitar asistencia. En algunas realizaciones, la unidad de recepción/visualización es capaz de radiolocalización unidireccional o bidireccional y/o está acoplada a una línea telefónica para enviar y/o recibir mensajes de otro, tal como un profesional sanitario que monitoriza al paciente.

[0271] Otro componente opcional para la unidad de recepción/visualización 46, 48 es un dispositivo de entrada 162, tal como un teclado o miniteclado. El dispositivo de entrada 162 puede permitir la entrada numérica o alfanumérica. El dispositivo de entrada 162 también puede incluir botones, teclas o similares que inician funciones de, y/o proporcionan, entrada al dispositivo de monitorización de analitos 40. Tales funciones pueden incluir iniciar una transferencia de datos, cambiar manualmente la frecuencia de o banda de frecuencia de transmisión del transmisor 98, desactivar un sistema de alarma 104, 156, introducir datos de calibración y/o indicar acontecimientos para activar el almacenamiento de datos representativos del acontecimiento.

[0272] Otra realización del dispositivo de entrada 162 es una pantalla táctil. La pantalla táctil se puede incorporar en la pantalla 154 o puede ser una pantalla independiente. La pantalla táctil se activa cuando el paciente toca la pantalla en una posición indicada por un «botón de función programable» que corresponde a una función deseada. Las pantallas táctiles son muy conocidas.

[0273] Además, el dispositivo de monitorización de analitos 40 puede incluir protección con contraseña para evitar la transmisión no autorizada de datos a un terminal o el cambio no autorizado de ajustes para el dispositivo 40. La pantalla 154 puede solicitar a un paciente que introduzca la contraseña usando el dispositivo de entrada 152 siempre que se inicia una función protegida con contraseña.

[0274] Otra función que se puede activar mediante el dispositivo de entrada 162 es un modo de desactivación. El modo de desactivación puede indicar que la unidad de recepción/visualización 46, 48 ya no debe mostrar una porción o la totalidad de los datos. En algunas realizaciones, la activación del modo de desactivación puede incluso desactivar los sistemas de alarma 104, 156. Preferentemente, se solicita al paciente que confirme esta acción particular. Durante el modo de desactivación, el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 pueden parar de procesar datos o pueden continuar procesando datos y no notificarlos para su visualización y pueden almacenar opcionalmente los datos para su recuperación posterior.

[0275] Alternativamente, se puede entrar en un modo de suspensión si el dispositivo de entrada 162 no ha sido activado durante un período de tiempo predeterminado. Este período de tiempo puede ser ajustable por el paciente u otro individuo. En este modo de suspensión, el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 habitualmente continúan obteniendo mediciones y datos de procedimiento, sin embargo, la pantalla no está activada. El modo de suspensión se puede desactivar mediante acciones, tales como activar el dispositivo de entrada 162. A continuación, se puede mostrar la lectura de analito actual u otra información deseada.

[0276] En una realización, una unidad de recepción/visualización 46 inicia una alarma audible o visual cuando la unidad 46 no ha recibido una transmisión de la unidad de control del sensor situada sobre la piel durante una cantidad de tiempo predeterminada. La alarma habitualmente continúa hasta que el paciente responde y/o se recibe una transmisión. Esto puede, por ejemplo, recordar a un paciente si se ha olvidado involuntariamente la unidad de recepción/visualización 46.

[0277] En otra realización, la unidad de recepción/visualización 46, 48 está integrada con una unidad de calibración (no mostrada). Por ejemplo, la unidad de recepción/visualización 46, 48 puede incluir, por ejemplo, un monitor de glucemia convencional. Otro dispositivo de calibración útil que utiliza la detección electroquímica de la concentración de analito se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos de n.° de serie 08/795.767. Se pueden usar otros dispositivos, que incluyen aquellos que funcionan usando, por ejemplo, análisis de glucemia electroquímicos y colorimétricos, análisis de fluido intersticial o dérmico y/o análisis ópticos no invasivos. Cuando es necesaria una calibración del sensor implantado, el paciente usa el monitor in vitro integrado para generar una lectura. A continuación, por ejemplo, la lectura puede ser enviada automáticamente por el transmisor 160 de la unidad de recepción/visualización 46, 48 para calibrar el sensor 42.

Integración con un sistema de administración de fármacos

[0278] La FIG. 25 ilustra un diagrama de bloques de un sistema de administración de fármacos a base de sensores 250 según la presente invención. El sistema puede proporcionar un fármaco para contrarrestar el nivel del analito alto o bajo en respuesta a las señales de uno o más sensores 252. Alternativamente, el sistema monitoriza la concentración de fármaco para garantizar que el fármaco permanezca dentro de un margen terapéutico deseado. El sistema de administración de fármacos incluye uno o más (y preferentemente dos o más) sensores 252 implantados subcutáneamente, una unidad de control del sensor 254 situada sobre la piel, una unidad de recepción/visualización 256, un módulo de almacenamiento y control de datos 258 y un sistema de administración de fármacos 260. En algunos casos, la unidad de recepción/visualización 256, el módulo de almacenamiento y control de datos 258 y el sistema de administración de fármacos 260 se pueden integrar en una única unidad. El sistema de administración de fármacos a base de sensores 250 usa los datos del uno o más sensores 252 para proporcionar la información de entrada necesaria para un algoritmo/mecanismo de control del módulo de almacenamiento y control de datos 252 para ajustar la administración de fármacos. Como ejemplo, se podría usar un sensor de glucosa para controlar y ajustar la administración de insulina.

[0279] En la FIG. 25, el sensor 252 produce señales correlacionadas con el nivel del fármaco o el analito en el paciente. El nivel del analito dependerá de la cantidad de fármaco administrada por el sistema de administración de fármacos. Un procesador 262 en la unidad de control del sensor 254 sobre la piel, como se ilustra en la FIG. 25, o en la unidad de recepción/visualización 256 determina el nivel del analito, y posiblemente otra información, tal como la velocidad o aceleración de la velocidad de aumento o disminución del nivel del analito. Esta información es transmitida a continuación al módulo de almacenamiento y control de datos 252 usando un transmisor 264 en la unidad de control del sensor 254 situada sobre la piel, como se ilustra en la FIG. 25, o una unidad de recepción/visualización 256 no integrada.

[0280] Si el sistema de administración de fármacos 250 tiene dos o más sensores 252, el módulo de almacenamiento y control de datos 258 puede verificar que los datos de los dos o más sensores 252 concuerdan con los parámetros predeterminados antes de aceptar los datos como válidos. Estos datos pueden ser procesados a continuación por el módulo de almacenamiento y control de datos 258, opcionalmente con datos obtenidos anteriormente, para determinar un protocolo de administración de fármacos. A continuación, se ejecuta el protocolo de administración de fármacos usando el sistema de administración de fármacos 260, que puede ser una bomba de infusión interna o externa, un inyector de jeringa, un sistema de administración transdérmica (p. ej., un parche que contiene el fármaco colocado sobre la piel) o un sistema de inhalación. Alternativamente, el módulo de almacenamiento y control de datos 258 puede proporcionar un protocolo de administración de fármacos de manera que el paciente u otra persona pueda proporcionar el fármaco al paciente según el perfil.

[0281] En una realización de la invención, el módulo de almacenamiento y control de datos 258 es entrenable. Por ejemplo, el módulo de almacenamiento y control de datos 258 puede almacenar lecturas de glucosa a lo largo de un período de tiempo predeterminado, p. ej., varias semanas. Cuando se encuentra un episodio de hipoglucemia o hiperglucemia, se puede analizar el historial relevante que conduce a tal acontecimiento para determinar cualquier patrón que podría mejorar la capacidad del sistema para predecir futuros episodios. Los datos posteriores se podrían comparar con los patrones conocidos para predecir la hipoglucemia o hiperglucemia y administrar el fármaco en consecuencia. En otra realización, el análisis de tendencias es realizado por un sistema externo o por el circuito de procesamiento 109 en la unidad de control del sensor 254 situada sobre la piel o el analizador 152 en la unidad de recepción/visualización 256 y las tendencias se incorporan en el módulo de almacenamiento y control de datos 258.

[0282] En una realización, el módulo de almacenamiento y control de datos 258, el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 utilizan datos específicos del paciente de múltiples episodios para predecir la respuesta del paciente a episodios futuros. Los múltiples episodios usados en la predicción son habitualmente respuestas a un estímulo externo o interno igual o similar. Los ejemplos de estímulos incluyen períodos de hipoglucemia o hiperglucemia (o estados correspondientes para analitos distintos de la glucosa), el tratamiento de un estado, la administración de fármacos (p. ej., insulina para la glucosa), la ingesta de alimentos, el ejercicio, el ayuno, el cambio en la temperatura corporal, temperatura corporal elevada o disminuida (p. ej., fiebre) y enfermedades, virus, infecciones y similares. Analizando múltiples episodios, el módulo de almacenamiento y control de datos 258, el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 pueden predecir la posibilidad de un episodio futuro y proporcionar, por ejemplo, un protocolo de administración de fármacos o administrar un fármaco con base en este análisis. Un dispositivo de entrada (no mostrado) puede ser usado por el paciente u otra persona para indicar cuándo se está produciendo un episodio particular de manera que, por ejemplo, el módulo de almacenamiento y control de datos 258, el circuito de procesamiento 109 y/o el analizador 152 puedan identificar los datos como que son consecuencia de un episodio particular, para uso en análisis adicionales.

[0283] Además, el sistema de administración de fármacos 250 puede ser capaz de proporcionar retroalimentación de la sensibilidad a fármacos en curso. Por ejemplo, los datos del sensor 252 obtenidos durante la administración del fármaco por el sistema de administración de fármacos 260 pueden proporcionar datos sobre la respuesta individual del paciente al fármaco que a continuación se pueden usar para modificar el protocolo de administración de fármacos actual en consecuencia, tanto inmediatamente como en el futuro. Un ejemplo de datos deseables que se pueden extraer para cada paciente incluye la constante de tiempo característica del paciente para la respuesta a la administración de fármacos (p. ej., cómo de rápido cae la concentración de glucosa cuando se administra un bolo de insulina conocido). Otro ejemplo es la respuesta del paciente a la administración de diversas cantidades de un fármaco (p. ej., una curva de sensibilidad al fármaco de un paciente). La misma información puede ser almacenada por el módulo de almacenamiento y control de fármacos y usada a continuación para determinar tendencias en la respuesta a los fármacos del paciente, que se pueden usar para desarrollar protocolos de administración de fármacos posteriores, personalizando de ese modo el procedimiento de administración de fármacos para las necesidades del paciente.

[0284] En una realización, cuando se comparan los datos de los dos sensores 252 independientes y se determina que se encuentran dentro de un intervalo de tolerancia, entonces el sistema de administración de fármacos a base de sensores 250 se puede configurar para calcular un nivel de infusión de fármacos apropiado con el fin de determinar un factor de corrección para compensar el nivel del analito monitorizado en el paciente que se encuentra fuera del intervalo aceptable, o alternativamente, para determinar una modificación adecuada a una velocidad de administración por infusión existente con base en los datos de los sensores.

[0285] De esta manera, en una realización de la presente invención, cuando los datos obtenidos de los dos sensores concuerdan, entonces se puede lograr un sistema de bucle cerrado donde el sistema de administración de fármacos a base de sensores 250 se puede configurar para modificar dinámicamente la velocidad de administración de fármacos para la terapia del paciente con base en mediciones contemporáneas y exactas de los niveles de analito del paciente usando los sensores 252 en el sistema de monitorización continuo.

[0286] Por otra parte, si la comparación de los datos de los dos sensores 252 no concuerda o no se encuentra de otro modo dentro de un intervalo de tolerancia aceptable, entonces el sistema de administración de fármacos a base de sensores 250 vuelve a un sistema de bucle abierto, solicitando al paciente o el usuario que intervenga y, por ejemplo, da instrucciones al paciente para realizar un análisis de punción digital de confirmación para confirmar la exactitud de los datos de los sensores. Por ejemplo, el sistema puede solicitar al paciente que realice un análisis de glucemia de punción digital (o en el brazo) usando un glucosímetro para confirmar la exactitud del sensor de analitos que monitoriza el nivel de glucosa del paciente. En este caso, el paciente puede determinar independientemente la dosis apropiada o confirmar, de otro modo, una dosis calculada para la administración (p. ej., un bolo o una modificación del perfil basal existente). Alternativamente, con base en la lectura de glucosa del análisis de punción digital, por ejemplo, el paciente puede calcular manualmente un bolo de corrección, por ejemplo, o una modificación del perfil basal existente para mejorar la velocidad de infusión de insulina existente.

[0287] La presente invención no se debe considerar limitada a los ejemplos particulares descritos anteriormente, sino que se debe entender que cubre todos los aspectos de la invención como se exponen lealmente en las reivindicaciones adjuntas. Diversas modificaciones, procedimientos equivalentes, así como numerosas estructuras a las que la presente invención puede ser aplicable resultarán fácilmente evidentes a los expertos en la materia a la que se refiere la presente invención tras el análisis de la presente memoria descriptiva. Las reivindicaciones están destinadas a cubrir tales modificaciones y dispositivos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema (40), que comprende:

un sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) que monitoriza de manera continua la concentración de glucosa y genera señales asociadas a la concentración de glucosa;

una capa biocompatible (74, 75) situada sobre el sensor (42) para evitar la penetración de una o más biomoléculas que tienen uno o más tamaños predeterminados, teniendo la capa biocompatible (74, 75) un tamaño de poro inferior al uno o más tamaños predeterminados;

un procesador (96, 97, 109) que procesa las señales generadas para determinar la concentración de glucosa; y una interfaz de usuario (46, 48, 94) que genera información asociada a la concentración de glucosa monitorizada de manera continua;

caracterizado porque el sistema está configurado para retrasar una calibración inicial hasta después del período de estabilización predeterminado del sensor con el fin de que las señales generadas por el sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) tengan un nivel de exactitud que se incrementa a lo largo de una duración de un período de tiempo de uso del sensor medido después del período de estabilización predeterminado del sensor.

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que una o más mediciones de referencia asociadas a un cálculo de un valor de diferencia relativa absoluta media son mediciones de glucemia.

3. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de exactitud es un valor de diferencia relativa absoluta media.

4. El sistema de la reivindicación 3, en el que el valor de diferencia relativa absoluta media disminuye durante el período de tiempo de uso del sensor.

5. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el número de señales generadas asociadas a la concentración de glucosa aumenta durante el período de tiempo de uso del sensor.

6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las señales generadas asociadas a la concentración de glucosa tienen un nivel de exactitud que corresponde a un primer valor de diferencia relativa absoluta media durante un primer período de tiempo del período de tiempo de uso del sensor, y un nivel de exactitud que corresponde a un segundo valor de diferencia relativa absoluta media a las concentraciones de glucosa durante un segundo período de tiempo.

7. El sistema de la reivindicación 6, en el que el primer período de tiempo precede al segundo período de tiempo durante el período de tiempo de uso del sensor.

8. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que el primer valor de diferencia relativa absoluta media es superior al segundo valor de diferencia relativa absoluta media.

9. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que una o más mediciones de referencia asociadas a un cálculo del primer valor de diferencia relativa absoluta media y un cálculo del segundo valor de diferencia relativa absoluta media son mediciones de glucemia.

10. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa biocompatible (74, 75) está configurada para evitar que al menos uno de una proteína o coágulos de sangre se adhiera al sensor de glucosa (42).

11. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la capa biocompatible (74, 75) está configurada para evitar que una o más biomoléculas se adhieran a al menos un electrodo (58, 60, 62) o una capa de detección (64) del sensor de glucosa (42).

12. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) monitoriza de manera continua la concentración de glucosa automáticamente.

13. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un transmisor para transmitir las señales generadas por el sensor de glucosa al menos parcialmente implantable (42) a un dispositivo de recepción (44).

14. El sistema de la reivindicación 13, en el que el transmisor está configurado para recibir energía transmitida inductivamente.