JPH0737991B2 - グルコース濃度の測定方法 - Google Patents
グルコース濃度の測定方法Info
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- JPH0737991B2 JPH0737991B2 JP1180753A JP18075389A JPH0737991B2 JP H0737991 B2 JPH0737991 B2 JP H0737991B2 JP 1180753 A JP1180753 A JP 1180753A JP 18075389 A JP18075389 A JP 18075389A JP H0737991 B2 JPH0737991 B2 JP H0737991B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
- C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
- C12Q1/006—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes for glucose
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- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/54—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving glucose or galactose
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
- Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]
- Y10T436/144444—Glucose
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血液、特に血清中のグルコース濃度（いわゆ
る血糖値）の測定方法、詳しくは全血状態で血糖値を迅
速かつ誤差無く測定する方法に関する。
る血糖値）の測定方法、詳しくは全血状態で血糖値を迅
速かつ誤差無く測定する方法に関する。
［従来の技術］ 医療分野、医学研究分野などにおいて、血糖値の測定が
必要とされ、そのため種々の測定方法が提供され、実施
されている。
必要とされ、そのため種々の測定方法が提供され、実施
されている。
中でも一般的に採用されている方法にバイオセンサによ
る血糖値測定方法がある。この測定方法は、酵素グルコ
ースオキシダーゼ（GOD）を固定化した膜と過酸化水素
電極とを組み合わせた測定方法であり、グルコースセン
サ法と呼ばれる。
る血糖値測定方法がある。この測定方法は、酵素グルコ
ースオキシダーゼ（GOD）を固定化した膜と過酸化水素
電極とを組み合わせた測定方法であり、グルコースセン
サ法と呼ばれる。
グルコースセンサ法は、グルコースオキシダーゼの持つ
基質特異性と検出原理の特異性により、前処理をぜすに
高感度でグルコース濃度を測定できるので、特に糖尿病
の診断や治療に幅広く実用化されている。
基質特異性と検出原理の特異性により、前処理をぜすに
高感度でグルコース濃度を測定できるので、特に糖尿病
の診断や治療に幅広く実用化されている。
上述のようなバイオセンサを使用して血糖値を測定する
場合、血液を遠心分離して上澄み（血漿または血清）を
得、これを適当な緩衝液により希釈し、血清中のグルコ
ース、酸素および水を固定化グルコースオキシダーゼを
用いて反応させ、生成する過酸化水素を過酸化水素電極
の出力（電流）として得、グルコース分解速度（過酸化
水素生成速度）を測定する。
場合、血液を遠心分離して上澄み（血漿または血清）を
得、これを適当な緩衝液により希釈し、血清中のグルコ
ース、酸素および水を固定化グルコースオキシダーゼを
用いて反応させ、生成する過酸化水素を過酸化水素電極
の出力（電流）として得、グルコース分解速度（過酸化
水素生成速度）を測定する。
第１図にバイオセンサを使用したグルコース濃度測定装
置の概略図を示す。グルコース濃度測定セル１はGOD固
定化過酸化水素電極２を有し、セル内の液はスターラ３
および攪拌子４により充分に攪拌されるようになってい
る。ポンプ５により緩衝液がバルブ６を介してセル内に
供給され、測定が終了すると、ポンプ７によりバルブ８
を介して測定液は排出される。グルコース濃度を測定す
べき試料はサンプラー９によりセル内に供給される。
置の概略図を示す。グルコース濃度測定セル１はGOD固
定化過酸化水素電極２を有し、セル内の液はスターラ３
および攪拌子４により充分に攪拌されるようになってい
る。ポンプ５により緩衝液がバルブ６を介してセル内に
供給され、測定が終了すると、ポンプ７によりバルブ８
を介して測定液は排出される。グルコース濃度を測定す
べき試料はサンプラー９によりセル内に供給される。
グルコースオキシダーゼによるグルコースの分解反応速
度は緩衝液中のグルコース濃度に比例するが、酵素によ
るグルコースの分解量は微量であるのでグルコース濃度
の変化は殆どない。従って、定常状態では過酸化水素の
生成速度は一定となり、血清試料を緩衝液に注入する
と、過酸化水素電極の出力は、例えば第２図に示すよう
になる。試料の注入の後、出力、即ち、過酸化水素電極
の電流値は約10秒程度でほぼ一定となる。
度は緩衝液中のグルコース濃度に比例するが、酵素によ
るグルコースの分解量は微量であるのでグルコース濃度
の変化は殆どない。従って、定常状態では過酸化水素の
生成速度は一定となり、血清試料を緩衝液に注入する
と、過酸化水素電極の出力は、例えば第２図に示すよう
になる。試料の注入の後、出力、即ち、過酸化水素電極
の電流値は約10秒程度でほぼ一定となる。
従って、グルコース水溶液を用いてグルコース濃度と試
料注入の10〜20秒位後の過酸化水素電極の出力との関係
の検量線を予め求めておくと、未知のグルコース濃度の
血清試料について電極出力から緩衝液中のグルコース濃
度を測定できることになる。このようにしてグルコース
濃度を測定する方法を「平衡点法」と呼ぶ。
料注入の10〜20秒位後の過酸化水素電極の出力との関係
の検量線を予め求めておくと、未知のグルコース濃度の
血清試料について電極出力から緩衝液中のグルコース濃
度を測定できることになる。このようにしてグルコース
濃度を測定する方法を「平衡点法」と呼ぶ。
一般的に試料中のグルコース濃度を測定する場合、上述
のように試料を緩衝液により希釈して測定する。以下、
本明細書では検量線を求めるのに使用した標準液である
グルコース水溶液を用いた時の電極出力に対する試料測
定時の電極出力に基づいて換算した濃度を「測定グルコ
ース濃度」と呼ぶ。
のように試料を緩衝液により希釈して測定する。以下、
本明細書では検量線を求めるのに使用した標準液である
グルコース水溶液を用いた時の電極出力に対する試料測
定時の電極出力に基づいて換算した濃度を「測定グルコ
ース濃度」と呼ぶ。
また、グルコースセンサ法において、過酸化水素電極の
出力（第２図）を時間で一次微分すると第３図のような
グラフが得られ、この極大値（即ち、過酸化水素電極の
電流値の変化速度の最大値）も緩衝液中のグルコース濃
度に比例する。従って、平衡点法の場合と同様に、グル
コース濃度と極大値との関係の検量線を予め求めておけ
ば、未知のグルコース濃度の試料について過酸化水素電
極の電流値の変化速度の極大値を求めることにより、測
定グルコース濃度が得られる。このようにして試料中の
グルコース濃度を測定する方法を「一次微分法」と呼
ぶ。この方法では、血清試料を緩衝液に注入した後、約
２〜３秒程度でグルコース濃度を測定できるという利点
がある。
出力（第２図）を時間で一次微分すると第３図のような
グラフが得られ、この極大値（即ち、過酸化水素電極の
電流値の変化速度の最大値）も緩衝液中のグルコース濃
度に比例する。従って、平衡点法の場合と同様に、グル
コース濃度と極大値との関係の検量線を予め求めておけ
ば、未知のグルコース濃度の試料について過酸化水素電
極の電流値の変化速度の極大値を求めることにより、測
定グルコース濃度が得られる。このようにして試料中の
グルコース濃度を測定する方法を「一次微分法」と呼
ぶ。この方法では、血清試料を緩衝液に注入した後、約
２〜３秒程度でグルコース濃度を測定できるという利点
がある。
第２図の過酸化水素電極の電流値を時間で二次微分した
グラフを第４図に示すが、この極大値も緩衝液中のグル
コース濃度に比例する。従って、一次微分法の場合と同
様に、極大値から緩衝液中のグルコース濃度を求めるこ
とができ、一次微分法の場合と同様に換算して、測定グ
ルコース濃度が得られる。このようにしてグルコース濃
度を測定する方法を「二次微分法」と呼ぶ。この方法で
は、一次微分法より更に短い時間でグルコース濃度を測
定できる利点がある。
グラフを第４図に示すが、この極大値も緩衝液中のグル
コース濃度に比例する。従って、一次微分法の場合と同
様に、極大値から緩衝液中のグルコース濃度を求めるこ
とができ、一次微分法の場合と同様に換算して、測定グ
ルコース濃度が得られる。このようにしてグルコース濃
度を測定する方法を「二次微分法」と呼ぶ。この方法で
は、一次微分法より更に短い時間でグルコース濃度を測
定できる利点がある。
尚、第２図および第３図の破線ならびに第３図および第
４図の一点鎖線は、時間が対応していることを示す。
４図の一点鎖線は、時間が対応していることを示す。
［発明が解決しようとする課題］ 上述のような方法を使用して測定できるグルコース濃度
は、いずれも均一溶液、例えば血清を希釈した緩衝液中
でグルコース濃度である。従って、予め例えば遠心分離
により血液から血球を分離除去して血清のみを得る必要
がある。この遠心分離には例えば10〜15分程度を要し、
このような操作を必要とする限り、グルコース濃度の迅
速な測定は不可能である。
は、いずれも均一溶液、例えば血清を希釈した緩衝液中
でグルコース濃度である。従って、予め例えば遠心分離
により血液から血球を分離除去して血清のみを得る必要
がある。この遠心分離には例えば10〜15分程度を要し、
このような操作を必要とする限り、グルコース濃度の迅
速な測定は不可能である。
全血状態であっても上記バイオセンサ法を適用できれば
短時間に血糖値を測定できるので望ましいが、上述のい
ずれの方法を適用する場合であっても、次のような問題
点が生じる。
短時間に血糖値を測定できるので望ましいが、上述のい
ずれの方法を適用する場合であっても、次のような問題
点が生じる。
血液は血清と血球とから成り、血球はその内部に液体分
を含んでいる。グルコースの濃度は血球の内外で等し
い。また、血液中の固形分は、主として血球に起因する
固形分であり、その量は無視できるほど小さくはなく、
通常25〜45％程度である。
を含んでいる。グルコースの濃度は血球の内外で等し
い。また、血液中の固形分は、主として血球に起因する
固形分であり、その量は無視できるほど小さくはなく、
通常25〜45％程度である。
例えば、平衡点法を適用して全血試料をほぼ等張の緩衝
液を注入して血糖値を測定する場合、血球内のグルコー
スは、約10秒程度で緩衝液中に移動して平衡状態とな
り、緩衝液中のグルコース濃度と血球内のグルコース濃
度が等しくなる。従って、この方法では、全血中の血清
分および血球内の液体分が緩衝液により希釈されたこと
になるので、全血中のグルコースが測定の対象となる
が、血球の割合が未知であるため、（固形分を考慮し
た）真のグルコース濃度を求めることができない。血球
体積の平均的な割合を使用して測定グルコース濃度を修
正することも世界保健機構により示唆されている（1980
年）が、血液中の血球の割合は個人差が大きく、そのよ
うな値を使用して換算した場合、相当の誤差を含むこと
になる。
液を注入して血糖値を測定する場合、血球内のグルコー
スは、約10秒程度で緩衝液中に移動して平衡状態とな
り、緩衝液中のグルコース濃度と血球内のグルコース濃
度が等しくなる。従って、この方法では、全血中の血清
分および血球内の液体分が緩衝液により希釈されたこと
になるので、全血中のグルコースが測定の対象となる
が、血球の割合が未知であるため、（固形分を考慮し
た）真のグルコース濃度を求めることができない。血球
体積の平均的な割合を使用して測定グルコース濃度を修
正することも世界保健機構により示唆されている（1980
年）が、血液中の血球の割合は個人差が大きく、そのよ
うな値を使用して換算した場合、相当の誤差を含むこと
になる。
また、一次微分法を適用する場合、注入後の短時間内、
例えば２〜３秒で極大値に達するので、この方法により
測定される測定グルコース濃度は、全血中の血清分およ
び血球内から流出した少量のグルコースが緩衝液に希釈
された状態のグルコース濃度である。従って、この場合
も、全血中に血球が占める割合が判らないので、真のグ
ルコース濃度を得ることはできない。この場合も平均的
な血球の占める割合（ヘマトクリット値）を使用して換
算グルコース濃度を求めることは可能であるが、ヘマト
クリット値には個人差があり、換算グルコース濃度が相
当程度の誤差を含むことは免れ得ない。
例えば２〜３秒で極大値に達するので、この方法により
測定される測定グルコース濃度は、全血中の血清分およ
び血球内から流出した少量のグルコースが緩衝液に希釈
された状態のグルコース濃度である。従って、この場合
も、全血中に血球が占める割合が判らないので、真のグ
ルコース濃度を得ることはできない。この場合も平均的
な血球の占める割合（ヘマトクリット値）を使用して換
算グルコース濃度を求めることは可能であるが、ヘマト
クリット値には個人差があり、換算グルコース濃度が相
当程度の誤差を含むことは免れ得ない。
更に、二次微分法も血清中のグルコースおよび血球内か
ら流出した少量のグルコースを測定することになるが、
一次微分法と同様の問題点が存在するのは容易に理解さ
れよう。
ら流出した少量のグルコースを測定することになるが、
一次微分法と同様の問題点が存在するのは容易に理解さ
れよう。
尚、血球内から流出するグルコース量は、試料注入後、
測定までの時間が短い二次微分法の方が一次微分法より
少ないが、いずれもごく少量に過ぎず、後に述べる換算
時に誤差が吸収されるので本発明では影響を受けない。
測定までの時間が短い二次微分法の方が一次微分法より
少ないが、いずれもごく少量に過ぎず、後に述べる換算
時に誤差が吸収されるので本発明では影響を受けない。
このようにグルコースセンサ法は、グルコース濃度の測
定自体については迅速に実施できる有効な方法である
が、全血中の血球の割合等が判らない以上、結局は血液
を遠心分離して血清を得る操作を省略できず、全血状態
で真の血糖値を測定できないことになる。
定自体については迅速に実施できる有効な方法である
が、全血中の血球の割合等が判らない以上、結局は血液
を遠心分離して血清を得る操作を省略できず、全血状態
で真の血糖値を測定できないことになる。
従って、本発明が解決しようとする課題は、バイオセン
サ法により全血状態で血糖値を測定するに際し、血液中
の血球の割合に付随する問題点を克服して測定グルコー
ス濃度から真のグルコース濃度を迅速かつ正確に求める
方法を提供することである。
サ法により全血状態で血糖値を測定するに際し、血液中
の血球の割合に付随する問題点を克服して測定グルコー
ス濃度から真のグルコース濃度を迅速かつ正確に求める
方法を提供することである。
［課題を解決するための手段］ 上記課題は、グルコース濃度を測定すべき全血試料につ
いて平衡点法と一次微分法または二次微分法を用いて測
定グルコース濃度を得、得られた２種の測定グルコース
濃度の割合から全血試料中の血球の割合を求めて全血試
料の換算係数を求め、求めた換算係数に基づいて平衡点
法により得られた測定グルコース濃度または一次微分法
もしくは二次微分法により得られた測定グルコース濃度
を換算して全血中のグルコース濃度を求めることを特徴
とするグルコース濃度測定方法により解決されることが
見出された。
いて平衡点法と一次微分法または二次微分法を用いて測
定グルコース濃度を得、得られた２種の測定グルコース
濃度の割合から全血試料中の血球の割合を求めて全血試
料の換算係数を求め、求めた換算係数に基づいて平衡点
法により得られた測定グルコース濃度または一次微分法
もしくは二次微分法により得られた測定グルコース濃度
を換算して全血中のグルコース濃度を求めることを特徴
とするグルコース濃度測定方法により解決されることが
見出された。
本発明において、平衡点法、一次微分法および二次微分
法なる語は、先に従来技術の箇所において説明した固定
化グルコースオキシダーゼと過酸化水素電極の組み合わ
せを使用するそれぞれのグルコースセンサ法を意味する
ものとして使用している。
法なる語は、先に従来技術の箇所において説明した固定
化グルコースオキシダーゼと過酸化水素電極の組み合わ
せを使用するそれぞれのグルコースセンサ法を意味する
ものとして使用している。
本発明は以下の考え方に基づくものである。
上述のように、いずれのグルコースセンサ法を適用する
場合であっても、全血中に血球分（または固形分）が存
在するため真の血糖値（液体分中のグルコース濃度）か
ら偏奇した測定グルコース濃度となる。従って、血球
（または固形分）が全血中に存在する割合に応じてどの
程度の偏奇が生じるかを予め求めておくと、逆に、測定
値の偏奇の程度から血球（または固形分）の割合を求め
ることができる。
場合であっても、全血中に血球分（または固形分）が存
在するため真の血糖値（液体分中のグルコース濃度）か
ら偏奇した測定グルコース濃度となる。従って、血球
（または固形分）が全血中に存在する割合に応じてどの
程度の偏奇が生じるかを予め求めておくと、逆に、測定
値の偏奇の程度から血球（または固形分）の割合を求め
ることができる。
全血を用いてグルコースセンサ法を適用して血糖値を測
定する場合、所定量Ａ（例えば20μ）の全血試料を所
定量Ｂ（例えば1.5ml）の緩衝液により希釈する。従っ
て、この場合、見掛けの希釈倍率は（Ａ＋Ｂ）/A倍とな
る。試料中に血球分が全く存在しない場合（即ち、血清
のみの場合）、真の希釈倍率と見掛けの希釈倍率は等し
くなり、測定グルコース濃度は真のグルコース濃度と一
致する。
定する場合、所定量Ａ（例えば20μ）の全血試料を所
定量Ｂ（例えば1.5ml）の緩衝液により希釈する。従っ
て、この場合、見掛けの希釈倍率は（Ａ＋Ｂ）/A倍とな
る。試料中に血球分が全く存在しない場合（即ち、血清
のみの場合）、真の希釈倍率と見掛けの希釈倍率は等し
くなり、測定グルコース濃度は真のグルコース濃度と一
致する。
しかしながら、平衡点法を適用して（固形分ａおよび液
体分ｂから成る血球、ならびに血清ｃから成る、即ち、
Ａ＝ａ＋ｂ＋ｃである）全血について血糖値を測定する
場合、見掛けの希釈倍率は（Ａ＋Ｂ）/Aであるにも拘わ
らず、（血球の液体分ｂ中のグルコースおよび血清ｃ中
のグルコースについて測定されるので）真の希釈倍率は
（ｂ＋ｃ＋Ｂ）／（ｂ＋ｃ）倍となる。一次微分法また
は二次微分法を適用する場合は、血清ｃ内のグルコース
のみが測定の対象となるので、真の希釈倍率は（ｃ＋
Ｂ）/c倍となる。ここで、血液中の固形分は血球に起因
するので、血液中の血球の割合を求めることができれ
ば、測定グルコース濃度を真の血糖値に換算することが
できる。
体分ｂから成る血球、ならびに血清ｃから成る、即ち、
Ａ＝ａ＋ｂ＋ｃである）全血について血糖値を測定する
場合、見掛けの希釈倍率は（Ａ＋Ｂ）/Aであるにも拘わ
らず、（血球の液体分ｂ中のグルコースおよび血清ｃ中
のグルコースについて測定されるので）真の希釈倍率は
（ｂ＋ｃ＋Ｂ）／（ｂ＋ｃ）倍となる。一次微分法また
は二次微分法を適用する場合は、血清ｃ内のグルコース
のみが測定の対象となるので、真の希釈倍率は（ｃ＋
Ｂ）/c倍となる。ここで、血液中の固形分は血球に起因
するので、血液中の血球の割合を求めることができれ
ば、測定グルコース濃度を真の血糖値に換算することが
できる。
本発明では、以下に説明するようにして血球の割合（即
ち、ａ＋ｂ）を求めることができ、換算係数を得ること
ができ、従って、測定グルコース濃度を換算した換算グ
ルコース濃度を真の血糖値として求めることができる。
ち、ａ＋ｂ）を求めることができ、換算係数を得ること
ができ、従って、測定グルコース濃度を換算した換算グ
ルコース濃度を真の血糖値として求めることができる。
最初に、本発明の血球割合を求める方法について詳細に
説明する。
説明する。
一定濃度（例えば血清中84mg/dl）のグルコースを含む
血球と血清の割合を種々変えた全血試料中のグルコース
濃度を平衡点法により測定すると、第５図に示すような
結果が得られる。第５図のグラフの横軸Ｘは体積基準の
｛血清／（血清＋血球）｝×100（％）であり、縦軸は
測定グルコース濃度である。
血球と血清の割合を種々変えた全血試料中のグルコース
濃度を平衡点法により測定すると、第５図に示すような
結果が得られる。第５図のグラフの横軸Ｘは体積基準の
｛血清／（血清＋血球）｝×100（％）であり、縦軸は
測定グルコース濃度である。
このグラフから明らかなように、血球の割合が大きくな
るほど、固形分の割合も増加して（従って、ｃが小さく
なり）真の希釈倍率が大きくなるにも拘わらず、見掛け
の希釈倍率は変化しないので、測定グルコース濃度Cxは
小さい値として得られる。
るほど、固形分の割合も増加して（従って、ｃが小さく
なり）真の希釈倍率が大きくなるにも拘わらず、見掛け
の希釈倍率は変化しないので、測定グルコース濃度Cxは
小さい値として得られる。
また、同じ試料について一次微分法により測定すると、
同じく第４図にCyで示すような結果が得られる。一次微
分法の場合、先に説明したように血球中のグルコースが
緩衝液中に移動する前に極大値に達するので、全血を緩
衝液により希釈しているにも拘わらず、実際には血清中
のグルコースのみが希釈された状態にほぼ等しい状態で
グルコース濃度の測定をしていることになる。従って、
採取した全血試料および緩衝液の量は（平衡点法の場合
と）同量であり、（血球内の液体分ｂ中のグルコースは
測定の対象とならないので）真の希釈倍率は平衡点法の
場合より大きいにも拘わらず、見掛上の希釈倍率は同じ
であるので、測定グルコース濃度Cyは（平衡点法により
得られる測定値より）相当小さい値となる。また、血球
の割合が大きくなるほど、血清中のグルコース量が減少
する（ｃが小さくなり、希釈倍率が大きくなるにも拘わ
らず、見掛けの希釈倍率は同じである）ので測定グルコ
ース濃度は小さくなる。
同じく第４図にCyで示すような結果が得られる。一次微
分法の場合、先に説明したように血球中のグルコースが
緩衝液中に移動する前に極大値に達するので、全血を緩
衝液により希釈しているにも拘わらず、実際には血清中
のグルコースのみが希釈された状態にほぼ等しい状態で
グルコース濃度の測定をしていることになる。従って、
採取した全血試料および緩衝液の量は（平衡点法の場合
と）同量であり、（血球内の液体分ｂ中のグルコースは
測定の対象とならないので）真の希釈倍率は平衡点法の
場合より大きいにも拘わらず、見掛上の希釈倍率は同じ
であるので、測定グルコース濃度Cyは（平衡点法により
得られる測定値より）相当小さい値となる。また、血球
の割合が大きくなるほど、血清中のグルコース量が減少
する（ｃが小さくなり、希釈倍率が大きくなるにも拘わ
らず、見掛けの希釈倍率は同じである）ので測定グルコ
ース濃度は小さくなる。
いずれの測定グルコース濃度も真のグルコース濃度Co
（Ｘ＝100％の場合）から偏奇しており、その程度は、
平衡点法の場合はCx/Co（＝Rx）であり、一次微分法の
場合はCy/Co（＝Ry）となる。従って、これらの偏奇の
比をμとするとμ＝Rx/Ry＝Cx/Cyとなる。従って、血清
／（血球＋血清）比Ｘ（＝c/（ａ＋ｂ＋ｃ））が種々異
なる標準試料についてCxおよびCyを測定しておくと、Ｘ
とμとの関係： Ｘ＝fn（μ） （１） ［式中、fnは関数を意味する。］ が得られる。
（Ｘ＝100％の場合）から偏奇しており、その程度は、
平衡点法の場合はCx/Co（＝Rx）であり、一次微分法の
場合はCy/Co（＝Ry）となる。従って、これらの偏奇の
比をμとするとμ＝Rx/Ry＝Cx/Cyとなる。従って、血清
／（血球＋血清）比Ｘ（＝c/（ａ＋ｂ＋ｃ））が種々異
なる標準試料についてCxおよびCyを測定しておくと、Ｘ
とμとの関係： Ｘ＝fn（μ） （１） ［式中、fnは関数を意味する。］ が得られる。
第５図に示すようにそれぞれの方法による測定グルコー
ス濃度とＸとの関係を一次関数で近似できるなら、Ｘと
μとの関係は双曲線となる。より厳密な関係が必要であ
れば、適当な数学的手法により双曲線以外の近似式を得
ることも容易である。第５図に示したデータに基づいて
μとＸとの関係を第６図に示す。第６図のような関係が
予め判っていると、２種の測定方法からμを求めること
によって、第６図から容易にＸが得られる。
ス濃度とＸとの関係を一次関数で近似できるなら、Ｘと
μとの関係は双曲線となる。より厳密な関係が必要であ
れば、適当な数学的手法により双曲線以外の近似式を得
ることも容易である。第５図に示したデータに基づいて
μとＸとの関係を第６図に示す。第６図のような関係が
予め判っていると、２種の測定方法からμを求めること
によって、第６図から容易にＸが得られる。
本発明の方法では全血試料についてCxおよびCyを得るこ
とができ、従って、μを容易に求めることができる。求
めたμを用いて式（１）（または例えば第６図）からＸ
を求める。
とができ、従って、μを容易に求めることができる。求
めたμを用いて式（１）（または例えば第６図）からＸ
を求める。
Ｘと換算係数との関係は試料の濃度に依らないので一度
定めるだけでよく、その一例を第７図に示す。第７図
は、血清のグルコース濃度C0と平衡点法によるグルコー
ス濃度Cxとの比、即ち、C0/Cxの対数値と血球の割合、
即ち、｛血球／（血清＋血球）｝×100（％）との関係
を表したもので、ほぼ直線関係が成り立っている。第７
図を用いてＸより換算係数を得（第７図では、横軸は血
球の割合であるので実際にはＸから血球の割合を求めて
から換算係数を得る）、平衡点法によるグルコース濃度
に乗ずれば真のグルコース濃度を求めることができる。
また、一次微分法による測定グルコース濃度に乗じる方
法も、換算係数の算出においてC0/Cxの代わりにC0/Cyを
使用して前記と同様に実施可能であることは容易に理解
されよう。
定めるだけでよく、その一例を第７図に示す。第７図
は、血清のグルコース濃度C0と平衡点法によるグルコー
ス濃度Cxとの比、即ち、C0/Cxの対数値と血球の割合、
即ち、｛血球／（血清＋血球）｝×100（％）との関係
を表したもので、ほぼ直線関係が成り立っている。第７
図を用いてＸより換算係数を得（第７図では、横軸は血
球の割合であるので実際にはＸから血球の割合を求めて
から換算係数を得る）、平衡点法によるグルコース濃度
に乗ずれば真のグルコース濃度を求めることができる。
また、一次微分法による測定グルコース濃度に乗じる方
法も、換算係数の算出においてC0/Cxの代わりにC0/Cyを
使用して前記と同様に実施可能であることは容易に理解
されよう。
更に、二次微分法を用いる場合においても、一次微分法
と同様に血球量に影響を受ける。試料注入後測定までの
時間が一次微分法に比べて短いため、血球内から流出す
るグルコース量は二次微分法の方が少なく、その分、血
球量の影響を強く受ける。しかしながら、影響の受け方
が血球量に比例するのは一次微分法の場合と同様である
ので、血球量と平衡点法による測定値／二次微分法によ
る測定値との関係を一次微分法の場合と同様にして求め
てさえおけば、後は第７図からグルコース濃度を求める
ことができる。
と同様に血球量に影響を受ける。試料注入後測定までの
時間が一次微分法に比べて短いため、血球内から流出す
るグルコース量は二次微分法の方が少なく、その分、血
球量の影響を強く受ける。しかしながら、影響の受け方
が血球量に比例するのは一次微分法の場合と同様である
ので、血球量と平衡点法による測定値／二次微分法によ
る測定値との関係を一次微分法の場合と同様にして求め
てさえおけば、後は第７図からグルコース濃度を求める
ことができる。
本発明の方法の基本原理は、上述のような順を追ったデ
ータ処理が必要であるが、このような処理は本発明の思
想さえあれば容易にソフト化でき、コンピューター処理
できるのは当然である。従って、予め検量線を求めてお
くと実際にはリアルタイムでグルコース濃度を測定する
ことが可能となる。
ータ処理が必要であるが、このような処理は本発明の思
想さえあれば容易にソフト化でき、コンピューター処理
できるのは当然である。従って、予め検量線を求めてお
くと実際にはリアルタイムでグルコース濃度を測定する
ことが可能となる。
［発明の効果］ 従来、グルコースセンサ法を使用する場合であっても、
血液から血清を分離する操作を必要としていたグルコー
ス濃度測定を、本発明の方法により全血状態で実施する
ことが可能となり、血液から血清を分離する操作が不要
となる。その結果、分離操作の時間を節約でき、グルコ
ース濃度の測定時間が大幅に短縮できる。
血液から血清を分離する操作を必要としていたグルコー
ス濃度測定を、本発明の方法により全血状態で実施する
ことが可能となり、血液から血清を分離する操作が不要
となる。その結果、分離操作の時間を節約でき、グルコ
ース濃度の測定時間が大幅に短縮できる。
［実施例］ （準備） 既存のグルコース濃度測定装置（株式会社京都第一科学
製GA−1140）を改造して実験を行なった。上記装置は、
過酸化水素電極（株式会社京都第一科学製Ｅ−08型）に
グルコースオキシダーゼ固定化膜を装着したセンサを有
するもので、ターンテーブルにセットされたサンプルカ
ップより自動的に試料を吸引し、測定することができ
る。１回当たりの測定には緩衝液（0.075M−リン酸緩衝
液pH6.7）1.7mlおよび試料20μが用いられる。測定に
用いた装置は一次微分法によりグルコース濃度を測定す
るものであるが、本実施例のために過酸化水素電極の出
力（電流値）をインターフェースを介してパーソナルコ
ンピューター（日本電気製PC9801）に入力し、データ処
理することにより平衡点法の測定も同時に行なえるよう
にした。
製GA−1140）を改造して実験を行なった。上記装置は、
過酸化水素電極（株式会社京都第一科学製Ｅ−08型）に
グルコースオキシダーゼ固定化膜を装着したセンサを有
するもので、ターンテーブルにセットされたサンプルカ
ップより自動的に試料を吸引し、測定することができ
る。１回当たりの測定には緩衝液（0.075M−リン酸緩衝
液pH6.7）1.7mlおよび試料20μが用いられる。測定に
用いた装置は一次微分法によりグルコース濃度を測定す
るものであるが、本実施例のために過酸化水素電極の出
力（電流値）をインターフェースを介してパーソナルコ
ンピューター（日本電気製PC9801）に入力し、データ処
理することにより平衡点法の測定も同時に行なえるよう
にした。
測定に際しては、まず、グルコース150mg/dlの標準液を
試料として用い、平衡点法、一次微分法における装置の
校正を行なった。
試料として用い、平衡点法、一次微分法における装置の
校正を行なった。
次いで、血液試料を遠心分離して血清と血球成分とに分
離し、血清のグルコース濃度を平衡点法および一次微分
法により測定したところ、いずれの方法を用いてもグル
コース濃度は84mg/dlであった。
離し、血清のグルコース濃度を平衡点法および一次微分
法により測定したところ、いずれの方法を用いてもグル
コース濃度は84mg/dlであった。
遠心分離した試料の血清と血球をそれぞれ採取し、血球
体積の割合が０、20、40、60および80％となる試料を調
製した。それぞれの試料を平衡点法および一次微分法に
より測定した結果が第５図の結果である。
体積の割合が０、20、40、60および80％となる試料を調
製した。それぞれの試料を平衡点法および一次微分法に
より測定した結果が第５図の結果である。
第６図は、第５図より（平衡点法によるグルコース濃
度）／（一次微分法によるグルコース濃度）を求め、血
球割合との関係を示すものである。
度）／（一次微分法によるグルコース濃度）を求め、血
球割合との関係を示すものである。
第７図は、換算係数＝（血清グルコース濃度＝84mg/d
l）／各血球体積における平衡点法グルコース濃度）を
対数変換した値と血球／血清比との関係を示すグラフで
ある。
l）／各血球体積における平衡点法グルコース濃度）を
対数変換した値と血球／血清比との関係を示すグラフで
ある。
（測定） 30種の全血試料について以下の手順に従ってグルコース
濃度を測定した。
濃度を測定した。
（ｉ）各試料を２つの容器に分割して入れた。
（ii）一方の試料を遠心分離し、得られた血清のグルコ
ース濃度を一次微分法により測定した。
ース濃度を一次微分法により測定した。
（iii）他方の試料は全血のまま、平衡点法および一次
微分法によりグルコース濃度を測定した。
微分法によりグルコース濃度を測定した。
（iv）平衡点法による測定グルコース濃度と一次微分法
による測定グルコース濃度との比（μ）を求め、第６図
から血球割合（Ｘ）を求めた。
による測定グルコース濃度との比（μ）を求め、第６図
から血球割合（Ｘ）を求めた。
（ｖ）次に、求めた血球割合に対応する換算係数を求
め、換算グルコース濃度を得た。
め、換算グルコース濃度を得た。
（結果） 上記工程（ii）において得られたグルコース濃度をｘ軸
に、（iii）において平衡点法により得られたグルコー
ス濃度をｙ軸にとり、相関を求めたところ、ｙ＝0.904
x、γ＝0.962であった。
に、（iii）において平衡点法により得られたグルコー
ス濃度をｙ軸にとり、相関を求めたところ、ｙ＝0.904
x、γ＝0.962であった。
工程（ii）において得られたグルコース濃度をｘ軸に、
（ｖ）において得られた換算グルコース濃度をｙ軸にと
り、相関を求めたところ、ｙ＝0.998x、γ＝0.995であ
った。
（ｖ）において得られた換算グルコース濃度をｙ軸にと
り、相関を求めたところ、ｙ＝0.998x、γ＝0.995であ
った。
以上、本発明およびその実施例について詳細に述べた
が、本発明の技術思想の範囲内で種々の変更が可能であ
る。センサは過酸化水素電極の他、例えば酸素電極、FE
Tセンサ等を使用できる。酵素は、センサの検知部分に
固定化したものだけでなく、緩衝液中に存在させたもの
でもよい。また、微分法として一次および二次微分法に
ついて示したが、更に高次に微分した場合にも適用可能
である。
が、本発明の技術思想の範囲内で種々の変更が可能であ
る。センサは過酸化水素電極の他、例えば酸素電極、FE
Tセンサ等を使用できる。酵素は、センサの検知部分に
固定化したものだけでなく、緩衝液中に存在させたもの
でもよい。また、微分法として一次および二次微分法に
ついて示したが、更に高次に微分した場合にも適用可能
である。
第１図は、本発明の方法を実施するグルコースセンサ法
の概略図、第２図は最大反応速度法を示すグラフ、第３
図は最大反応加速度法を示すグラフ、第４図は反応加速
度微分法を示すグラフ、第５図は換算グルコース濃度と
血清／（血清＋血球）との関係を示すグラフ、第６図は
換算グルコース濃度比と血清／（血清＋血球）との関係
を示すグラフ、第７図は換算係数と血球／（血清＋血
球）との関係を示すグラフである。 １……グルコース濃度測定セル、 ２……過酸化水素電極、３……スターラ、 ４……攪拌子、５……ポンプ、６……バルブ、 ７……ポンプ、８……バルブ、９……サンプラー。
の概略図、第２図は最大反応速度法を示すグラフ、第３
図は最大反応加速度法を示すグラフ、第４図は反応加速
度微分法を示すグラフ、第５図は換算グルコース濃度と
血清／（血清＋血球）との関係を示すグラフ、第６図は
換算グルコース濃度比と血清／（血清＋血球）との関係
を示すグラフ、第７図は換算係数と血球／（血清＋血
球）との関係を示すグラフである。 １……グルコース濃度測定セル、 ２……過酸化水素電極、３……スターラ、 ４……攪拌子、５……ポンプ、６……バルブ、 ７……ポンプ、８……バルブ、９……サンプラー。
Claims (1)
- 【請求項１】グルコース濃度を測定すべき全血試料につ
いて平衡点法と一次微分法または二次微分法を用いて測
定グルコース濃度を得、得られた２種の測定グルコース
濃度の割合から全血試料中の血球の割合を求めて全血試
料の換算係数を求め、求めた換算係数に基づいて平衡点
法により得られた測定グルコース濃度または一次微分法
もしくは二次微分法により得られた測定グルコース濃度
を換算して全血中のグルコース濃度を求めることを特徴
とするグルコース濃度の測定方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1180753A JPH0737991B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | グルコース濃度の測定方法 |
| US07/548,367 US5168046A (en) | 1989-07-13 | 1990-07-05 | Method for determination of glucose concentration |
| EP90113208A EP0407992B1 (en) | 1989-07-13 | 1990-07-11 | Method for determination of glucose concentration |
| DE69022786T DE69022786T2 (de) | 1989-07-13 | 1990-07-11 | Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Glucose. |
| US07/821,452 US5272060A (en) | 1989-07-13 | 1992-01-16 | Method for determination of glucose concentration in whole blood |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1180753A JPH0737991B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | グルコース濃度の測定方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344555A JPH0344555A (ja) | 1991-02-26 |
| JPH0737991B2 true JPH0737991B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=16088717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1180753A Expired - Fee Related JPH0737991B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | グルコース濃度の測定方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5168046A (ja) |
| EP (1) | EP0407992B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737991B2 (ja) |
| DE (1) | DE69022786T2 (ja) |
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