ES2316193T3 - Procedimientos, sistemas y dispositivos implantables asociados para monitorizacion dinamica de tumores. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento de operación de un sistema que monitoriza y evalúa el estado de un sitio del tumor sometido a tratamiento, comprendiendo el sistema las etapas operativas de: (a) transmisión de datos asociados con al menos un parámetro in vivo monitorizado asociado con un tumor en un sujeto sometido a tratamiento de oncología a partir de al menos una unidad de sensores implantada y colocada in situ en un receptor situado externo al sujeto, comprendiendo el al menos un parámetro radiación en proximidad al sitio del tumor; (b) análisis de los datos transmitidos para determinar un estado del sitio del tumor; (c) repetición de las etapas (a) y (b) periódicamente en una pluralidad de puntos secuenciales en el tiempo; y (d) evaluación de una estrategia de tratamiento del tumor que comprende al menos una entre: identificación de un tiempo de tratamiento del tumor favorable o desfavorable para administración de al menos una entre radioterapia, farmacoterapia y quimioterapia; evaluación de la eficacia de al menos uno de los tratamientos de radiación terapéutica, fármacos y químico en el tumor; determinación de la cantidad de radiación suministrada in vivo al sitio del tumor; monitorización de la absorción del fármaco radiomarcado en el sitio del tumor; y/o análisis de los datos transmitidos para monitorizar la influencia de al menos uno entre terapia térmica, química o por radiación en el tumor basándose en los datos transferidos antes, durante y después de la terapia.

Description

Procedimientos, sistemas y dispositivos implantables asociados para monitorización dinámica de tumores.

La presente invención se refiere a instrumentos y procedimientos de diagnóstico médico, y más en particular a dispositivos implantables y procedimientos para monitorización de parámetros fisiológicos.

La disponibilidad de un sistema y dispositivo capaz de monitorizar cambios dentro de cualquier población de células de interés sería un añadido importante al arsenal de tratamientos contra el cáncer y uno que cubrirá una necesidad al hacer disponible un conocimiento más preciso del o los tiempos más sensibles para tratar una población de células tumorales. Esta información vital podría ayudar al suministro de un régimen de tratamiento individual altamente específico en lugar de los planes de tratamiento empíricos y un tanto generalizados de hoy en día.

El estudio in vitro de poblaciones de células malignas ha establecido importantes principios generales por los que se desarrollan protocolos de tratamiento clínico. Estos principios han establecido diferencias entre poblaciones de células malignas y formales y se han empleado en el tratamiento de enfermedad maligna. Se han realizado muchos intentos para aprovechar estas diferencias, tanto en estudios preclínicos como clínicos, con el fin de intentar obtener destrucción total de células tumorales y tasas de curación mejoradas. Uno de los obstáculos principales para lograr este objetivo ha sido la dificultad para minimizar la toxicidad en los tejidos normales a la vez que se incrementa la destrucción de células tumorales (índice terapéutico). Así, en la actualidad, la mayoría de las estrategias de tratamiento emplea un enfoque empírico en el tratamiento de enfermedad maligna. Es decir, los tiempos de suministro y dosis de agentes citotóxicos están guiados más por la respuesta y la toxicidad para el tejido normal que por los efectos sobre la población de células malignas. Una deficiencia importante de este enfoque empírico es la ausencia de un procedimiento o técnica eficiente para proporcionar información precisa sobre los cambios dinámicos durante el tratamiento (que puede extenderse durante un periodo de tiempo largo) que se produce dentro de una población de células malignas. Hacer disponible esta valiosa información para los médicos asistentes puede permitir a los clínicos aprovechar las diferencias reveladas entre células malignas y normales, y con ello mejorar los procedimientos de tratamiento, para conseguir mejores resultados.

Buena parte de la investigación en biología de tumores ha tenido que ver con la exploración de la diferencia celular, bioquímica y molecular entre células tumorales y normales con el fin de mejorar el índice terapéutico. Los primeros estudios sobre cinética celular revelaron que las células cancerosas no se dividen más deprisa que las células normales, sino que, más bien, se está dividiendo una proporción mayor de la población de células (Young y col., 1970). En ese momento, el fracaso de la curación de más tumores se atribuyó a la variación en las características del crecimiento. En los años 1980, se propuso que estos fracasos se debían al desarrollo de resistencia en las células tumorales a través de mutaciones de un genoma inestable (Goldie y col., 1984). Estudios posteriores sugirieron que el mecanismo para la supervivencia de las células tumorales descansa en la expresión de un gen que codifica para una proteína específica que expulsa o extrude los agentes citotóxicos de la célula (Chaudhary y col., 1992). Más recientemente, se ha sugerido que la resistencia está relacionada con la desregulación del ciclo celular que altera las tasas del crecimiento de las células (Lowe y col., 1994). Algunos factores adicionales asociados con el fracaso para eliminar o efectuar una tasa de curación mejorada incluyen poblaciones de células hipóxicas, variantes de proliferación celular, agentes de diferenciación celular y fases sensibles del ciclo celular. La capacidad para monitorizar estos cambios durante y después de cualquier tratamiento podría ofrecer un conocimiento más preciso de las partes más sensibles de cualquier población de células y ayudar en el suministro de un programa de tratamiento más individualizado y menos empírico o generalizado.

Ha existido una serie de intentos para estudiar algunos de los cambios dinámicos que tienen lugar dentro de una población de células, pero estos intentos carecen generalmente de la capacidad de monitorizar los cambios en una base en tiempo real. De hecho, estos procedimientos proporcionan normalmente información en un punto en el tiempo y en su mayoría están diseñados para proporcionar información sobre una función o parámetro en particular. Además, la mayoría de los procedimientos convencionales pueden ser costosos así como consumir mucho tiempo. Esto puede ser problemático para pacientes sometidos a periodos de tratamiento prolongados típicos de radiación y/o fármacos o quimioterapia, especialmente cuando es deseable seguir cambios dinámicos tanto durante un tratamiento activo como después del tratamiento activo durante todo un periodo de tratamiento.

La técnica de monitorización actual más fiable es la biopsia. Un biopsia puede ser tomada en cualquier momento y puede proporcionar una cantidad importante de información. Sin embargo, no es práctico someter a biopsia cada día e, incluso si se pudiera, el retraso de tiempo creado en la realización de las diversas pruebas en la muestra significa que la información recibida por el médico no es una representación exacta del estado actual del paciente. Además del material de biopsia, las técnicas radiológicas de exploración por RMN y TEP pueden obtener, respectivamente, información biológica (fase del ciclo celular) y fisiológica (fósforo) específica, pero ambas son suficientemente costosas como para que la información diaria o repetitiva esté raramente disponible. El marcado radiactivo de anticuerpos o ligandos específicos es otra técnica disponible, pero este procedimiento tiene muchos de los mismos problemas observados anteriormente con los otros ensayos.

Además, con el tiempo, los tumores progresan a través de periodos en que son menos robustos y, así, potencialmente más susceptibles a tratamiento por radioterapia o farmacoterapia. Proporcionar un sistema de monitorización que pueda monitorizar de modo continuo o semicontinuo e identificar potencialmente dicho estado susceptible podría proporcionar aumentos bienvenidos en las tasas de destrucción del tumor. Además, especialmente para terapias de tratamiento de tumores dirigidas regionalmente, puede ser difícil elucidar si se recibió la dosis deseada en el sitio del tumor, y si se recibió, puede ser difícil valorar su eficacia de un modo relativamente no invasivo. Así, existe una necesidad de un sistema de monitorización que pueda cuantificar y/o valorar la presencia localizada o regional de un fármaco objeto.

Aunque mucha de la información específica del tumor y/o sistémica interna específica que puede identificar definitivamente la fase más vulnerable del tumor y, así, el periodo preferido de tratamiento activo, sigue estando relativamente sin establecer (como es la curación definitiva final o el protocolo de tratamiento), diversos investigadores han propuesto varios parámetros fisiológicos y/o biológicos potencialmente importantes como oxigenación, pH y proliferación celular que pueden relacionarse con la vulnerabilidad o susceptibilidad del tumor, e incidir así en ciertas estrategias de tratamiento.

Por ejemplo, en el artículo "Oxygen tension measurements, of tumors growing in mice", se propone que puede ser provechoso valorar la hipoxia en tumores durante el tratamiento. Adam y col., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 45, 1998, pág. 171-180. Además, se ha propuesto que la hipoxia tumoral tiene un impacto en la efectividad de la radioterapia. Véase Seminars in Radiation Oncology, Vol. 8, 1998, pág. 141-142. Análogamente, los autores de "Development of targeting hiperthermia on prostatic carcinoma and the role of hiperthermia in clinical treatments" observan que existe una necesidad de un medio para valorar la temperatura en el sitio del tumor durante la terapia. Ueda y col., Jpn. J. Hiperthermic Oncol., Vol. 15 (suplemento), 1999, pág. 18-19. Por otra parte, Robinson y col. opinan que es importante conocer el nivel de oxigenación del tumor y el flujo sanguíneo. Véase Robinson y col., "MRI techniques for monitoring changes in tumor oxygenation in blood flow", Seminars in Radiation Oncology, Vol. 8, 1998, pág. 197-207. Por desgracia, la oxigenación del tumor puede variar y existen evidencias que sugieren que la oxigenación del tumor se encuentra en un estado de flujo continuo. Véase Dewhirst, "Concepts of oxygen transport at the microcirculatory level", Seminars in Radiation Oncology, Vol. 8, 1998, pág. 143-150. Este flujo hace importante un procedimiento de monitorización dinámica para identificación del momento en el que el nivel de oxigenación del tumor es tal que puede desearse una estrategia más activa de tratamiento. Además, se ha sugerido el pH del tumor como un parámetro aprovechable para diseño de fármacos para tratamientos de tumores, Véase Leo E. Gerweck, "Tumor pH: Implications for Treatment and Novel Drug Design", Seminars en Radiation Oncology nº 5. pág. 176-182 (julio de 1998).

En el pasado, se han propuesto varios dispositivos de biotelemetría y sensores implantables para monitorizar dolencias cardiacas o parámetros fisiológicos asociados con la glucosa o la temperatura. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.791.344 para Schulman y col. titulada "Patient Monitoring System", propone un sistema para monitorizar la concentración de una sustancia en la sangre de un sujeto en el que se introduce un sensor enzimático en un paciente para monitorizar la glucosa y a continuación suministrar insulina en respuesta al mismo. Análogamente, el documento PCT US-98/05.965 para Schulman y col., titulado "System of Implantable Devices for Monitoring or Affecting Body Parameters", propone el uso de microsensores y/o microestimuladores para detectar el nivel de glucosa, el contenido de O_{2}, las temperaturas, etc. Existe también una serie de dispositivos y sistemas médicos implantables que monitorizan datos fisiológicos asociados con el corazón por medio de telemetría. Un ejemplo de este tipo de dispositivo se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.720.771 para Snell titulada "Method and Apparatus for Monitoring Physiological Data From an Implantable Medical Device".

El documento EP-0.420.177-A1 propone un aparato para la medida inalámbrica en el cuerpo vivo de una magnitud física local como la temperatura o la presión. La referencia también expone la medida de la temperatura en varios puntos en tejido tumoral humano con la aplicación de procedimientos de hipertermia para terapia contra el cáncer para proporcionar una distribución de temperaturas para registro de la temperatura en el núcleo del tumor y sus áreas de borde. La referencia también afirma que es posible usar varios transpondedores para monitorizar de manera inalámbrica, sobre una base permanente, el pulso, ECG, la presión arterial y la temperatura del cuerpo de uno o más seres humanos o animales que están situados dentro del alcance efectivo de los dispositivos de
control.

Además, a diferencia de los sensores convencionales implantados, los sistemas de monitorización de tumores y/o sensores usados para monitorizar tumores pueden exponerse a un entorno relativamente duro durante un protocolo o estrategia de tratamiento que puede extenderse durante un periodo de semanas, o incluso meses (como calor aplicado, productos químicos y/o radiación). Además, dicho entorno duro, acoplado con un periodo de tratamiento prolongado, puede afectar a la función del dispositivo y así, corromper potencialmente los datos de medida que genera.

A la vista de lo anterior, sigue existiendo una necesidad de sistemas y dispositivos de monitorización de tumores que puedan, entre otros, monitorizar el estado fisiológico y/o biológico de un tumor durante un ciclo de tratamiento para identificar ventanas de tratamiento mejoradas o favorables para aumentar potencialmente la eficacia de tratamiento in vivo asociada con dicho tratamiento.

Por tanto, es un objetivo de las formas de realización de la presente invención proporcionar sistemas de monitorización, procedimientos y dispositivos asociados que puedan monitorizar dinámicamente múltiples parámetros fisiológicos y biológicos y/o cambios asociados con tumores para identificar condiciones de tratamiento mejoradas o favorables, para establecer en consecuencia un tiempo de suministro del tratamiento específico para el paciente.

Es también un objetivo de las formas de realización de la presente invención proporcionar un sistema de monitorización dinámico y/o semicontinuo (o incluso sustancialmente continuo) de tumores que puedan ser monitorizados remotamente sobre una base permanente durante el tratamiento.

Un objetivo adicional de las formas de realización de la presente invención es proporcionar un sistema de sensores implantables de tumores cancerosos que sea rentable económicamente y que pueda proporcionar suficiente información permanente, y preferentemente sustancialmente en tiempo real, relativa al estado fisiológico y/o biológico del tumor durante un periodo de tratamiento de un modo que proporcione la información al médico para ayudar en las decisiones terapéuticas.

Otro objetivo más de la forma de realización de la presente invención es proporcionar un sistema de monitorización de tumores que pueda proporcionar información en tiempo real relativa a la fisiología del tumor canceroso como auxiliar a la terapia.

Un objetivo adicional de las formas de realización de la presente invención es proporcionar un sistema de monitorización de tumores cancerosos que pueda proporcionar datos específicos regionalmente y efectivos clínicamente representativos de los efectos dinámicos de los agentes citotóxicos en poblaciones de células durante un periodo de tratamiento prolongado.

Otro objetivo de las formas de realización de la presente invención es proporcionar una configuración de sensores de oxígeno implantables que sea adecuada en particular para monitorización de la oxigenación y/o el nivel de pH en un tumor.

Otro objetivo más de las formas de realización de la presente invención es proporcionar sensores relacionados con el sistema para identificación del momento en el que un tumor muestra vulnerabilidad o susceptibilidad potencial basándose en datos asociados con un sensor in vivo e in situ que proporciona medidas de parámetros asociados con un tumor.

Otro objetivo de las formas de realización de la presente invención es proporcionar un procedimiento de monitorización remota de parámetros asociados con la fisiología del tumor canceroso de un paciente y alertar al clínico de la presencia de un estado que indica un periodo de tratamiento favorable o la necesidad de otra evaluación o ajuste en una estrategia de tratamiento permanente planificada.

Un objetivo adicional de las formas de realización de la presente invención es proporcionar un sistema para monitorización de tumores que pueda indicar (sustancialmente en tiempo real) si las condiciones son favorables o desfavorables para un tratamiento activo como suministro de fármacos, hipertermia, quimioterapia o radioterapia.

Otro objetivo adicional de las formas de realización de la presente invención es proporcionar un sistema para analizar una pluralidad de medidas generadas por al menos un sensor implantado y analizar las medidas e identificar la presencia o ausencia de una o más condiciones predeterminadas asociadas con las medidas para alertar al clínico de la existencia de una fase de tratamiento potencialmente vulnerable y deseada para un tumor.

Estos y otros objetivos de las formas de realización de la presente invención se proporcionan mediante un sistema de monitorización de tumores basado en biotelemetría con sensores in vivo e in situ colocados para monitorizar múltiples parámetros seleccionados representativos del estado de un tumor o tumores en un sujeto.

Más en particular, según un primer aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de operación de un sistema que monitoriza y evalúa el estado de un sitio del tumor sometido a tratamiento, comprendiendo el sistema etapas operativas de:

(a) transmisión de datos asociados con al menos un parámetro monitorizado in vivo asociado con un tumor en un sujeto sometido a tratamiento de oncología desde al menos una unidad de sensores implantada y colocada in situ en un receptor situado externo al sujeto, comprendiendo el al menos un parámetro radiación próxima al sitio del tumor

(b) análisis de los datos transmitidos para determinar un estado del tumor;

(c) repetición de las etapas (a) y (b) periódicamente en una pluralidad de puntos secuenciales en el tiempo; y

(d) evaluación de una estrategia de tratamiento del tumor que comprende al menos uno entre

identificación de un tiempo de tratamiento del tumor favorable o desfavorable para administración de al menos una entre radioterapia, farmacoterapia y quimioterapia;

evaluación de la eficacia de al menos uno entre tratamiento por radiación terapéutica, fármacos y quimioterapia en el tumor;

determinación de la cantidad de radiación suministrada in vivo al sitio del tumor;

monitorización de absorción del fármaco radiomarcado en el sitio del tumor; y

análisis de los datos transmitidos para monitorizar la influencia de al menos una entre terapia manual, química o por radiación en el tumor basándose en los datos transferidos antes, durante y después de la terapia.

En una forma de realización preferida, la transmisión y el análisis de las etapas se repiten suficientemente a menudo (por ejemplo, al menos cada 24 horas, y más preferentemente al menos cada hora, al menos durante segmentos de tiempo particulares de tratamiento) para seguir la variación en al menos un parámetro monitorizado y en consecuencia valorar el comportamiento del tumor con el tiempo. Se prefiere también que al menos un parámetro sea una pluralidad de parámetros, y que la etapa de análisis defina una pluralidad de condiciones de prueba asociadas con los parámetros monitorizados para evaluar el tratamiento correspondiente al estado del tumor (como la eficacia de tratamiento o la presencia o ausencia de índices favorables de tratamiento). Si los datos transmitidos satisfacen al menos una condición de prueba relacionada con los parámetros fisiológicos monitorizados, entonces puede alertarse a un clínico sobre la presencia de al menos una entre una ventana de tratamiento favorable y desfavorable para suministrar un tratamiento activo subsiguiente al tumor. Preferentemente, la ventana de tratamiento favorable corresponde a la identificación de una fase de susceptibilidad o vulnerabilidad del tumor.

Se prefiere también que la etapa de transmisión comprenda la transmisión de datos desde el sitio del domicilio del paciente a un sitio clínico remoto, permitiendo en consecuencia la monitorización dinámica en tiempo real remota del parámetro fisiológico. Además, se prefiere también que la etapa de transmisión se repita temporalmente en proximidad a un tiempo de suministro de un tratamiento activo subsiguiente para proporcionar información en tiempo real relativa a lo deseable del momento de un tratamiento planificado o a la eficacia de unos tratamientos suministrados.

Ventajosamente, y en contraste con las estrategias de tratamiento empíricas empleadas en el pasado para programar tratamientos activos (como quimioterapia o radioterapia), la presente invención permite ahora el tratamiento de tumores objeto dirigido por la respuesta o comportamiento de las células malignas de un tumor en sí, así como la respuesta de las células normales próximas al tumor o tumores. Además, la presente invención permite información de tratamiento en tiempo real durante sesiones de terapia activas así como seguimiento dinámico durante periodos no activos. De hecho, un paciente puede transmitir o comunicar los parámetros monitorizados sobre una base regular con un sitio clínico por medio de dispositivos de detección basados en telemetría implantable y receptores con base en el domicilio (como incluso múltiple tiempos en un periodo de 24 horas) de un modo relativamente rentable económicamente. Esta comunicación permanente puede descargar información en tiempo real relativa al estado del tumor a una estación de monitorización clínica. Esta información puede analizarse a continuación mediante un programa informático para identificar o evaluar estrategias de tratamiento de oncología asociadas con un tipo de tumor particular. Por ejemplo, el seguimiento dinámico puede identificar cambios relativos en el tumor y/o valores absolutos asociados con una reacción positiva o negativa a la terapia. Este seguimiento de la reacción puede permitir decisiones terapéuticas más proactivas basándose en la respuesta del tumor al tratamiento. El seguimiento dinámico puede usarse también para identificar el inicio o predecir una fase potencialmente vulnerable de un tumor para permitir los tiempos de los regímenes de tratamiento correspondientes al comportamiento real del tumor. Preferentemente, los sensores se colocan en más de una posición en el tumor (superficie y a una profundidad de penetración), y más preferentemente en más de una región (sobre el volumen o el área superficial) asociada con el o los tumores para ser capaz de cuantificar la respuesta global del tumor a la terapia.

Ventajosamente, los sistemas, procedimientos y dispositivos de la presente invención pueden monitorizar, en tiempo real y/o dinámicamente, índices específicos asociados con fisiología del tumor haciéndolos disponibles para uso inmediato en las decisiones de tratamiento. Por ello, la presente invención puede conducir a protocolos de tratamiento más definitivos y específicos del paciente, aumentar la respuesta del tumor, reducir la morbilidad del tratamiento y mejorar y/o sustituir los ensayos que predicen la respuesta, resistencia y sensibilidad del tumor. La presente invención puede proporcionar información no fácilmente disponible con anterioridad para aplicaciones clínicas comerciales que abrirán probablemente nuevos campos de investigación y terapéutica. El dispositivo es adecuado en particular para aplicaciones de oncología.

la fig. 1A es una ilustración esquemática de un sistema de monitorización de tumores según la presente invención. La ilustración representa una instalación de monitorización en tiempo real;

la fig. 1B es una ilustración esquemática de un sistema alternativo de monitorización de tumores según la presente invención. Esta figura ilustra una instalación de monitorización remota dinámica;

la fig. 2A es un diagrama esquemático de un sistema de monitorización de tumores configurados para retransmitir información en tiempo real sobre el tumor durante una sesión de tratamiento activo (mostrada como una terapia de tratamiento de campo eléctrico) según una forma de realización de la presente invención;

la fig. 2B es un diagrama de bloques que ilustra un sistema de monitorización de tumores configurado para retransmitir información (en tiempo real) durante una sesión de tratamiento por hipertermia y radiación;

la fig. 3 es un diagrama de bloques de un procedimiento según la presente invención de monitorización de un tumor sometido a tratamiento;

la fig. 4 es un organigrama de un procedimiento para identificar tiempos de tratamiento favorables y desfavorables según la monitorización periódica (dinámica) de una pluralidad de parámetros fisiológicos del tumor según la presente invención;

la fig. 5 es una vista desde arriba de un sensor biocompatible implantable según la presente invención;

la fig. 6A es un vista desde arriba de un sensor biocompatible implantable alternativo según la presente invención;

la fig. 6B es una vista lateral del sensor mostrado en la fig. 6A;

la fig. 7 es una vista lateral en sección transversal de un microsensor inyectable según la presente invención;

la fig. 8A es una vista en sección transversal del sensor mostrado en la fig. 7 tomada a lo largo de la línea 8A-8A;

la fig. 8B es una vista en perspectiva frontal de una forma de realización alternativa de un microsensor inyectable similar a la forma de realización mostrada en la fig. 7;

la fig. 9 es una ilustración esquemática de un sensor de implante según otra forma de realización de la presente invención;

la fig. 10A es una vista frontal en sección transversal enormemente ampliada de un falso implante de un sensor de pH con una membrana de pH (ionófora) según la presente invención;

la fig. 10B es una vista lateral de una forma de realización alternativa de un sensor de pH (con óxido de iridio);

la fig. 11 es una ilustración esquemática de una configuración experimental usada para evaluar un sensor de tumor de implante según la presente invención;

la fig. 12 es un diagrama de bloques de un circuito para un sensor implantable según la presente invención;

la fig. 13 es un gráfico de la operación de un transmisor ilustrativo según la presente invención;

las fig. 14A-C son gráficos que ilustran parámetros operativos de transmisor según una forma de realización de la presente invención. La fig. 14A ilustra el voltaje del condensador con el tiempo, la fig. 14B ilustra el voltaje de control con el tiempo, y la fig. 14C ilustra una forma de onda de voltaje de salida;

la fig. 15 ilustra un diagrama de bloques de CI según una forma de realización de la presente invención;

la fig. 16 es una representación gráfica de una maqueta de CI correspondiente a la fig. 15;

las fig. 17A y 17B son gráficos de los resultados de experimentos de temperatura de prototipo de CI. La fig. 17A ilustra la temperatura frente a la anchura de pulsos de datos correspondientes a un termistor (con el chip dentro de un baño de agua de temperatura variable). La fig. 17B ilustra la temperatura frente a la anchura de pulsos de datos correspondientes a un resistor fijo (también con el chip dentro de un baño de agua de temperatura variable);

las fig. 18A y 18B son gráficos de los resultados del experimento de radiación del prototipo de CI. La fig. 18A ilustra la anchura de pulsos frente a la radiación de datos correspondientes al termistor con el chip dentro del baño de agua y expuesto a la radiación desde aproximadamente 0 a 8.000 cGray (un paciente es tratado normalmente con radiación en el intervalo de aproximadamente 3.000 a 6.000 cGray). La fig. 18B ilustra los datos correspondientes a los datos del resistor fijo con el chip dentro del baño de agua y expuesto a radiación desde aproximadamente 0 a 8.000 cGray;

la fig. 19A es una ilustración esquemática de un sujeto con sistema de monitorización con dos sensores de implante separados y espaciados colocados en dos tumores diferentes según una forma de realización de la presente invención. El receptor del sistema de monitorización puede reenfocarse para monitorizar las dos posiciones y transmitir los datos a una posición remota;

la fig. 19B ilustra un sensor de implante con cuatro elementos de sensores en posición (in situ e in vivo) según una forma de realización de la presente invención. Según se muestra, dos de los elementos de sensores se colocan en diferentes posiciones de la superficie sobre el tumor, mientras uno de los elementos de sensores se coloca para penetrar en profundidad en el tumor. Otro más de los elementos de sensores se coloca próximo al tejido normal que está próximo al tejido maligno o al tumor;

la fig. 20 es una ilustración esquemática de un microsensor in situ e in vivo de autocalibrado;

la fig. 21 es una fotografía de un sensor de oxígeno de autocalibrado;

la fig. 22 es una vista en sección transversal de un sensor de pH y O_{2} de autocalibrado;

las fig. 23A-23C son vistas laterales del sensor de la fig. 22 que ilustra una secuencia de fabricación.

La presente invención se describirá a continuación más completamente en lo sucesivo con referencia a los dibujos anexos, en los que se muestran formas de realización preferidas de la invención. Esta invención puede, sin embargo, realizarse en muchas formas diferentes y no debe entenderse que se limita a las formas de realización expuestas en la presente memoria descriptiva; al contrario, estas formas de realización se proporcionan de manera que esta descripción sea minuciosa y completa, y exprese completamente el ámbito de la invención para los expertos en la materia. Números iguales se refieren a elementos iguales. En las figuras, ciertas capas, regiones o componentes pueden estar exagerados o ampliados por razones de claridad.

Enunciado en términos generales, los sistemas, dispositivos y procedimientos de la presente invención pretenden la monitorización de los cambios en fisiología y cinética de los sistemas vivos. Más específicamente, el objeto de la presente invención es monitorizar en intervalos suficientes (preferentemente de forma semicontinua, y más preferentemente sustancialmente de forma continua) los cambios en oxígeno, pH y proliferación celular de cualquier sistema orgánico tumoral en condiciones fisiológicas "normales", in situ, así como antes, durante y después de cualquier perturbación (como radiación, quimioterapia o estímulos citotóxicos e hipertermia) de dichos sistemas. De este modo, los sistemas y procedimientos de monitorización de la presente invención pueden ser útiles en muchas aplicaciones, como, por ejemplo, investigación pulmonar, gastrointestinal, en neurociencias y preclínica. No obstante, la presente invención tiene una importancia y adecuación particular a sistemas tumorales. De este modo, la siguiente descripción de formas de realización preferidas expondrá la utilización de la presente invención para aplicaciones contra el cáncer.

Según se expone anteriormente, la mayoría de las estrategias convencionales de tratamiento del cáncer emplean un enfoque empírico. Es decir, los tiempos y el suministro de agentes citotóxicos están guiados más por la respuesta y toxicidad al tejido normal que por los efectos sobre la población de células malignas. Así, una deficiencia importante de este enfoque empírico es la falta de un procedimiento o técnica eficiente para proporcionar información precisa sobre los cambios dinámicos durante el tratamiento que tiene lugar dentro de una población de células malignas. Hacer disponible esta valiosa información para los médicos asistentes les permitirá aprovechar las diferencias reveladas entre células malignas y normales, y con ello mejorar los procedimientos de tratamiento para conseguir mejores resultados. Convencionalmente, el tejido normal circundante al tumor gobierna la dosis de radiación y la programación y las dosis de quimioterapia son más dependientes de la tolerancia de la médula ósea del paciente. La razón principal para la falta de individualización de tratamiento es que en la actualidad no existen medios comercialmente viables por los que la información básica sobre cinética y fisiología del tumor pueda obtenerse durante y después del tratamiento. Una biopsia del tumor producirá información en un punto en el tiempo y, por tanto, es válida para sólo ese punto en el tiempo. Esta información "instantánea" estática puede no ser válida para predecir la cinética celular, especialmente la cinética celular después de perturbación por cualquier agente citotóxico.

Se ha producido una serie de intentos para estudiar los cambios dinámicos que tienen lugar dentro de una población de células. Sin embargo, adolecen de la falta de capacidad para monitorizar los cambios sobre una base en tiempo real. En su lugar, los procedimientos convencionales proporcionan información en un punto en el tiempo, en su mayoría están diseñados para proporcionar información sobre una función, y en su mayoría son caros y consumen mucho tiempo, especialmente cuando se considera que es importante monitorizar parámetros antes, durante y después del tratamiento.

El objetivo principal de la terapia contra el cáncer es eliminar todas las células tumorales. El conocimiento del cambio específico que tiene lugar dentro del tumor en sustancialmente cualquier momento puede ser deseable con el fin de conseguir una máxima destrucción de las células tumorales y un daño mínimo en el tejido normal. Los agentes citotóxicos son los más eficaces en momentos y condiciones específicos del crecimiento del tumor. Si puede determinarse el momento más vulnerable de las células tumorales, es decir, el tiempo de máxima oxigenación o identificación de un aumento en proliferación celular asociado con fases del ciclo celular, a continuación esta información puede usarse para dirigir el tiempo de suministro y la elección de los agentes citotóxicos.

La medicina preclínica y clínica está necesitada de información sobre los cambios dinámicos que tienen lugar en tejido maligno antes, durante y después de las sesiones de terapia citotóxica (activa) con el fin de definir más claramente las circunstancias para aumentar la respuesta del tumor. El acceso a dicha información puede permitir unos tiempos más precisos del suministro de agentes citotóxicos, así como la identificación del o los agentes más apropiados, por ejemplo, terapia por radiación o quimioterapia. Las investigaciones radiológicas convencionales están limitadas por su capacidad para observar cambios dinámicos, aunque la exploración por RMN y TEP puede identificar algunos cambios funcionales. Los agentes anticancerosos disponibles en la actualidad, aunque eficaces en una serie limitada de tumores, son relativamente ineficaces en la mayoría de los cánceres. La presente invención reconoce que las razones para esta falta de mejora en el resultado son normalmente multifactoriales y están relacionados en parte con una incapacidad para medir, in situ, los perfiles de tiempo de los parámetros más sensibles. Estos parámetros de tumores incluyen uno o más entre, pero no se limitan a, el grado de oxigenación, el pH, las fases del ciclo celular, la proliferación celular y los determinantes moleculares y celulares de sensibilidad o resistencia a agentes citotóxicos. La presente invención reconoce que la disponibilidad de dicha información y la capacidad para actuar sobre dicha información pueden proporcionar los medios de superar una barrera importante para mejoras en los resultados en la terapia contra el cáncer. Además, se cree que esta información proporcionada nuevamente puede crear un cambio en el paradigma terapéutico desde una terapia de base empírica a individual que pueda basarse (al menos en parte) en las propiedades moleculares y celulares del tumor individual del paciente.

Ventajosamente, la presente invención puede proporcionar actualmente información sobre los cambios que tienen lugar durante y después de la terapia que pueden usarse para dirigir la terapia y/o para monitorizar los efectos de la terapia. Esta individualización de la terapia puede no sólo mejorar el resultado sino también reducir la toxicidad y morbilidad del tratamiento. Es decir, la información obtenida sobre el tumor de cada paciente puede cambiar radicalmente la programación de la terapia y dar como resultado un resultado mejorado. Por ejemplo, los pacientes pueden monitorizarse actualmente desde el domicilio, a través de línea telefónicas o alguna otra interfaz remota, para determinar un tiempo de tratamiento favorable o más apropiado.

Así, según se expone anteriormente, la presente invención está dirigida principalmente a la evaluación y monitorización in vivo de tumores antes, durante y después de un tratamiento activo, y preferentemente durante un régimen o periodo de tratamiento completo. Es decir, la presente invención es adecuada en particular para monitorización del comportamiento de tumores cancerosos como sarcomas y carcinomas durante un periodo de tratamiento particular de no remisión. De este modo, los sensores internos in situ de la presente invención están configurados preferentemente para ser biocompatibles y proporcionar una vida útil adecuada para evaluación episódica de tratamiento de al menos aproximadamente 4 a 6 semanas, y más preferentemente de al menos aproximadamente 6 a 10 semanas, y más preferentemente todavía de al menos aproximadamente 10 a 12 semanas, si se expone a radiación, quimioterapia, calor o campos eléctricos iónicos (como el tratamiento proporcionado por un Thermotron®) dirigidos al tumor. A continuación se expondrán adicionalmente los sensores y parámetros de monitorización de tumores
preferidos.

Volviendo ahora a la fig. 1A, se ilustra un sistema de monitorización de tumores en tiempo real (10). Según se muestra, el sistema de monitorización de tumores (10) incluye una unidad de sensores in situ (50) colocada en un sujeto (20) próxima a un tumor (25). Preferentemente, como también se muestra, la unidad de sensores (50) incluye una pluralidad de elementos de sensores (51) colocados en diferentes posiciones sobre y/o en el tumor (25). Se prefiere que los elementos de sensores (51) monitoricen más de un parámetro fisiológico o un parámetro fisiológico seleccionado asociado con el tumor en más de una posición en, sobre o alrededor de, el tumor según se expondrá adicionalmente a continuación. La unidad de sensores (50) está configurada con un enlace de telemetría (60) para comunicarse de forma inalámbrica con un receptor situado externamente (75). El receptor (75) incluye una interfaz informática (76) y se asocia operativamente con un módulo de interfaz clínica (80) como un monitor de visualización asociado con una unidad central de procesamiento, un ordenador u otro medio informático para permitir al médico acceder a los datos monitorizados. Según se muestra, la interfaz del médico (80) es un ordenador portátil u otro medio informático móvil/transportable para permitir a un clínico un acceso instantáneo a los parámetros monitorizados del tumor sustancialmente en tiempo real.

Las fig. 2A y 2B ilustran aplicaciones ilustrativas de evaluaciones en tiempo real según la presente invención. La fig. 2A ilustra usando el o los parámetros monitorizados del tumor durante una sesión de terapia de hipertermia (como por medio de dispositivo Thermotron®) para controlar la longitud, la potencia, la intensidad de campo o la polaridad del tratamiento. Este control puede proporcionarse porque los datos monitorizados en tiempo real asociados con al menos un parámetro tumoral puede proporcionar realimentación en la profundidad de penetración del tratamiento real (por medio de temperatura u otro parámetro) en el tumor en sí. Alternativamente, la información relativa a la condición o comportamiento del tumor puede sugerir que otro tratamiento sería más beneficioso, o incluso que el tratamiento adicional no sería beneficioso (en ese momento). De hecho, se prefiere que antes del inicio de cualquier tratamiento activo, se monitoricen los datos del tumor para valorar si las condiciones son favorables o, de hecho, desfavorables, para la estrategia de tratamiento propuesta. Es decir, si se recomienda una farmacoterapia para tumores que muestran un pH por encima de un cierto valor, y los datos sugieren que el pH del tumor está por debajo de este valor, un clínico puede elegir posponer esa terapia particular para un momento más favorable. Naturalmente, otros parámetros, como un nivel de oxigenación elevado y una fase de proliferación celular aumentada, pueden sugerir que otra terapia sería más ventajosa o que, no obstante, debería proseguirse con la farmacoterapia. A continuación se proporciona una exposición adicional relativa a los parámetros del tumor y las relaciones con el tratamiento.

La fig. 2B ilustra el uso de los datos del tumor en tiempo real, obtenidos según la presente invención, en un bucle de realimentación de control para controlar una o más entre la potencia, la dosis o la duración de una sesión de tratamiento por hipertermia y radiación. Según se muestra los datos monitorizados transmitidos se envía al receptor (75) que a continuación introduce los datos en un ordenador que tiene un controlador que dirige el accionador (92) y la fuente de tratamiento (91) (que dirige el tratamiento en el paciente). El paciente (20) se anota como la "planta" controlada en esta figura.

La fig. 1B ilustra una forma de realización alternativa de un sistema de monitorización de tumores (10'). En esta forma de realización, el sistema de monitorización de tumores (10') incluye una unidad de receptor en el domicilio (75') y una interfaz remota (78) que se comunica con la interfaz del médico 80 (la interfaz del médico mostrada en esta forma de realización es una unidad central de procesamiento). El paciente (20) (la línea de puntos representa al paciente en el domicilio en proximidad al receptor 75'), incluso en el domicilio, puede continuar la monitorización y transmisión de datos a un sitio remoto. La interfaz remota (78) puede proporcionar el enlace de comunicaciones entre los datos locales monitorizados y una estación de supervisión clínica remota. De este modo, la interfaz remota (78) puede ser proporcionada por cualquier número de medios de carga de interfaz o datos incluyendo un módem informático, un sistema de comunicación inalámbrica, una conexión a internet o una conexión telefónica. En esta forma de realización, con la identificación de la existencia o el inicio de una condición favorable para el tratamiento, el sitio central de procesamiento puede programar automáticamente una cita de evaluación o incluso programar una sesión de tratamiento en el equipo terapéutico para aprovechar la ventaja de una ventana o ventanas de tratamiento favorable.

La fig. 3 ilustra un procedimiento preferido de evaluación de monitorización y tratamiento de tumores según la presente invención. Se monitoriza al menos un parámetro fisiológico (y preferentemente una pluralidad de ellos) asociado con un tumor en un sujeto sometido a tratamiento (Bloque 100). Los datos asociados con el al menos un parámetro fisiológico se transmite desde una unidad de sensores colocada in situ (50) a un receptor (75) situado externamente a un sujeto (Bloque 110). La transmisión de datos puede ser transmitida remotamente desde un sitio no clínico (como el domicilio del paciente) a un sitio clínico por medio de módem, un teléfono, sistemas de comunicación inalámbrica y similares (Bloque 115). A continuación se analizan los datos transmitidos para determinar un estado del tumor (Bloque 120). Las etapas de monitorización, transmisión y análisis se repiten en una pluralidad de puntos secuenciales en el tiempo (Bloque 125). Es decir, en oposición a un solo punto "estático" de datos en el tiempo, la presente invención permite la monitorización dinámica (de una pluralidad de puntos secuenciales en el tiempo). El seguimiento dinámico para la variación en el tumor puede producir valiosa información terapéutica y de diagnóstico. Los datos se transmiten sobre una base periódica (por ejemplo, cada 4 a 24 horas) durante un periodo de tratamiento particular. Los datos se transmiten de una manera al menos intermitente (aunque los datos pueden transmitirse en transmisiones de datos menos o más frecuentes) durante todo un ciclo de tratamiento, normalmente desde aproximadamente 1 a 3 meses. Más preferentemente, los datos se monitorizan sustancialmente de forma continua o semicontinua (cada 1 a 60 minutos, y más preferentemente cada 1 a 30 minutos) y, al menos localmente, se transmiten. Esta monitorización permanente (intermitente, semicontinua o sustancialmente continua) permite el seguimiento o monitorización dinámicos del parámetro o parámetros fisiológicos.

Naturalmente, la monitorización/transmisión continua o semicontinua puede realizarse localmente para almacenamiento electrónico dentro de una memoria asociada con el receptor/interfaz informática (75') y a continuación transmitirse posteriormente (a un sitio central de monitorización sobre una base menos frecuente, como horaria, diaria y similar). Puede ser beneficioso preestablecer un tiempo de transmisión/adquisición de datos por medio de un temporizador en comunicación con el receptor (75') correspondiente a la entrada de un clínico (por ejemplo, monitorización más frecuente más cerca en el tiempo para la introducción de agentes citotóxicos o pertubación, como cada 1 a 5 minutos, con monitorización menos frecuente posterior, como cada 10 a 15 minutos, u horaria). Alternativamente, el tiempo de monitorización/transmisión o adquisición de datos puede autoajustarse y fijarse relativamente comparando y revisando los datos transmitidos periódicamente para determinar tasas de cambio sobre las cuales instituir una valoración más frecuente, y a continuación transmitir menos frecuentemente durante tiempos de menor cambio en los valores. En cualquier caso, para unidades de receptores estáticos (75), (75'), el paciente debe estar en una posición próxima al receptor (75') para facilitar la transmisión apropiada de los datos. Para facilitar la posición apropiada del paciente para una transmisión posterior al receptor (75'), el receptor (75') se configura preferentemente para generar una alerta o alarma cuando se acerque un tiempo deseado de transmisión de monitorización. Esto puede recordar a un sujeto que se acerca al receptor la transmisión intermedia apropiada. Naturalmente, el receptor (75') puede programarse para establecer de modo audible el siguiente tiempo de transmisión basándose en los valores de los datos transmitidos más recientemente mientras la transmisión más corriente está aún en curso (o en el cambio entre una serie de transmisiones más recientes).

En una forma de realización alternativa al sistema de monitorización de tumores con base en el domicilio 10' mostrado en la fig. 1B, el receptor (75') puede configurarse para ser transportable y suficientemente ligero de peso para permitir que lo lleve un usuario (fijo a la ropa u otros cinturones o suspensores de soporte o similar) de manera que esté en una proximidad deseada a la unidad o unidades de sensores integradas (50) para proporcionar más fácilmente seguimiento dinámico de datos semicontinuo o sustancialmente continuo. Preferentemente, la unidad de receptor transportable (no mostrada) es de autoalimentación con un cargador de mantenimiento (que se enchufa en una fuente de alimentación accesoria de un vehículo o en una toma mural en el domicilio) para permitir a un usuario recargar la unidad cuando no es móvil. Se prefiere también que la unidad transportable se configure con suficiente memoria para ser capaz de almacenar un bloque de datos durante un periodo de tiempo antes de la carga de la interfaz remota, o directamente a una interfaz informática en un sitio clínico.

En cualquier caso, en referencia de nuevo a la fig. 3, puede evaluarse una estrategia de tratamiento del tumor basándose en la información dinámica proporcionada por el o los parámetros monitorizados (Bloque 130). Esta evaluación puede dar como resultado una verificación de la eficacia de un tratamiento (Bloque 132) como, por ejemplo, para determinar si el tumor responde o es resistente al tratamiento. Además, la evaluación puede verificar que se recibió una dosis activa dada en el tumor y en qué cantidad. Un ejemplo es cuantificar la cantidad de radiación observada o recibida en el tumor (esto puede ser provechoso si el tumor está bloqueado por tejido denso o está configurado o colocado de forma irregular en el cuerpo difícil para alcanzar las regiones). Esta verificación puede ser también adecuada en particular para su uso con fármacos dirigidos más recientes que estén diseñados para dirigirse a la zona específica de tratamiento en el cuerpo. Esta verificación puede afirmar así que el fármaco se suministra a la región pretendida.

Además, la evaluación puede usarse ventajosamente para identificar uno, o los dos, de la presencia de un tiempo de tratamiento favorable o desfavorable (Bloque 134). Por ejemplo, si las condiciones indican que el tumor no es receptivo al tratamiento planificado, puede instituirse con prontitud un cambio en la terapia planificada, o, a la inversa, la resistencia puede dar como resultado una reprogramación de una terapia planificada para un tiempo más favorable, minimizando en consecuencia la exposición del sujeto a sesiones de terapia innecesarias en tiempos desfavorables. Además, la evaluación terapéutica puede basarse en uno o ambos de los valores de los parámetros relativos o absolutos (o de hecho una agrupación de valores de parámetros irregulares, positivos o negativos) para determinar si el tratamiento está progresando según un modelo predictivo. El modelo predictivo puede basarse en la desviación de la respuesta del tumor a la terapia suministrada en un punto en particular en el tiempo según se mide frente a una norma de población o incluso frente a una perspectiva histórica de las propias respuestas del paciente a terapias suministradas anteriormente. Esto puede permitir a un clínico elegir (o modificar) la terapia para un sujeto basándose en la capacidad de respuesta del tumor en sí. Así, la información puede dar como resultado la modificación del régimen de tratamiento planificado (Bloque 136). Por ejemplo, con fines de la exposición, supóngase que en el Día 3 de un tipo y dosis de quimioterapia, la oxigenación del tumor es baja y la susceptibilidad de las células normales a los agentes tóxicos es alta. En contraste, supóngase que en el Día 3, la oxigenación del tumor es alta y la susceptibilidad de las células normales a los agentes tóxicos es baja. Posteriormente, este comportamiento puede estar de acuerdo con un resultado predicho o un resultado no predicho; si es no predicho, podría procederse a programar aprovechar las condiciones favorables para el tratamiento y programar con prontitud una sesión adicional de terapia (es decir, un tiempo de tratamiento activo favorable). Si es predicho, entonces puede procederse con la terapia planificada según lo
programado.

Determinación de los parámetros fisiológicos del tumor

En general está bien aceptado que la oxigenación del tumor y el flujo sanguíneo son importantes para la eficacia de la mayoría de los tipos de terapia contra el cáncer. La hipoxia (oxígeno bajo) y, así, la resistencia a la radiación tiene lugar en regiones de tumores débilmente perfundidas (Gray y col., 1953). Además, los fármacos anticancerosos de todas clases consiguen acceso a las células tumorales a través de vasos sanguíneos, y las regiones débilmente perfundidas también obstaculizan el suministro de fármaco (Jain y col., 1988). Por estos motivos, ha existido gran interés en desarrollar procedimientos para modificar y monitorizar el flujo sanguíneo y la oxigenación del tumor, principalmente para encontrar modos de aumentar la sensibilidad a la radiación. Sin embargo, un conocimiento de los niveles de oxígeno del tumor puede conducir a enfoques alternativos, por ejemplo, efectos de hipertermia que son potenciados en hipoxia (Stratford y col., 1994). La información más reciente sobre la influencia de la hipoxia en la regulación de genes y citoquinas ha continuado estimulando el interés en esta área (Sutherland y col. 1994)). Además, es probable que estos efectos estén involucrados en la influencia de las pautas de las metástasis (Young y col., 1997), la angiogénesis (Schweiki y col., 1992) y la resistencia a los fármacos (Sakata, 1991).

En la actualidad no existe ningún procedimiento no invasivo comercialmente viable y clínicamente aplicable para valorar la hipoxia del tumor (McCoy, 1996). La imagen por resonancia magnética y la transmisión de positrones (Robinson, 1998) se han expuesto como medios posibles para monitorizar cambios en la perfusión del tumor y la oxigenación de la sangre. Sin embargo, estos procedimientos son incómodos para monitorizar los cambios diarios y dinámicos, que tienen lugar durante la perturbación de un tumor. La capacidad para monitorizar la oxigenación del tumor y los cambios dentro del tumor durante varias pruebas de provocación es importante para mejorar la terapia contra el cáncer. La información obtenida puede dirigir el tipo y los tiempos de la terapia apropiada, con el fin de aumentar el efecto citotóxico.

En los últimos 50 años se ha acumulado un cuerpo sustancial de evidencias que indica que el pH humano evaluado por electrodos del tumor es, en promedio, menor que el pH de tejido normal. Sin embargo, las estrategias para explorar esta diferencia se han visto impedidas por dos razones; primero, el solapamiento del pH del tumor medido por electrodos y del tejido normal, especialmente cuando se agrupan los datos. En segundo lugar, la demostración más reciente usando espectroscopia por resonancia magnética (ERM) 31P indica que el pH del tejido puede dividirse en dos compartimentos: intracelular y extracelular; (a) el pH determinado por electrodos mide principalmente el pH intersticial o extracelular y (b) el pH determinado por ERM refleja principalmente el pH intracelular ("pH_{i}"). Por otra parte, el pH_{i} de tejido normal y tumoral es similar mientras el pH extracelular puede variar significativamente entre tejido normal y tumoral y entre tumor del mismo origen pero en pacientes diferentes. Por ejemplo, se ha demostrado que el intervalo de pH en tumores de mama está entre 6,85 y 7,5 y en el tejido subcutáneo de voluntarios normales fue de aproximadamente 7,3 a 7,9.

El pH medido por electrodos de tumores es, en promedio, 0,4 unidades menor que el tejido subcutáneo o muscular normal. Aunque puede existir solapamiento entre tejido normal y tumoral, puede explicarse por factores técnicos y relacionados con el paciente. Sin embargo, la presente invención reconoce que la medida del pH en tejido normal y tumoral al mismo tiempo y sobre una base continua puede eliminar esta variación. La capacidad para lograr esto puede permitir al médico aprovechar las diferencias. Dado que la acidez aumenta con el aumento de la distancia desde el vaso de suministro y el pH_{i} es similar en cada tejido, puede esperarse que el gradiente de pH de intra a extracelular aumente en aquellas células más distales a los vasos sanguíneos. El efecto global sería potenciar la captación de fármaco y la destrucción de células que están expuestas normalmente a la menor concentración de fármaco y especialmente relevantes para la radioterapia porque la baja concentración de oxígeno y, por tanto, la resistencia a la radiación, aumenta con las mayores distancias.

En consecuencia, en una forma de realización de la presente invención, la unidad de sensores (50) (si es de autoalimentación e implantable o inyectable con una versión de potencia inductiva según se expondrá adicionalmente más adelante) puede introducirse en el o los tumores y asegurarse a ellos o en ellos con el fin de recabar información, preferentemente durante una serie de semanas según se expuso anteriormente. Según se muestra en la fig. 19B, los elementos de sensores (51) están configurados de tal manera que se colocan en diferentes niveles y en diferentes posiciones en el tumor. También se prefiere, como también se muestra en la fig. 19B, que al menos un elemento de sensor esté configurado para monitorizar el efecto tóxico del tratamiento o las células normales y/o el nivel de pH del tejido de células normales próximo al tumor.

Se ha mostrado que existe una diferencia en los niveles de oxígeno entre las arteriolas que irrigan el tumor (aproximadamente 32 mmHg) en oposición al nivel de aproximadamente 50 mmHg en tejidos en curación o normales. Y según se observa anteriormente, los bajos niveles de oxígeno conducen a una resistencia al tratamiento en una célula tumoral. Si se determina, con la ayuda del dispositivo, que la mayoría del tumor es hipóxica (es decir, menor que 50 mmHg, y preferentemente menor que aproximadamente 40 mmHg, y más preferentemente aproximadamente 32 mmHg o menos), entonces no debería tratarse hasta que se mejorara la oxigenación del tumor. Esto puede suceder de varias formas. El tumor puede calentarse (hipertermia), lo que funciona mejor en condiciones hipóxicas y puede eliminar suficientes células para hacer menos hipóxica la población restante, o bien el tumor puede exponerse a fármacos específicos para mejorar la concentración de oxígeno. El punto importante es que el tumor no se trata hasta que se oxigenen más células y, por tanto, sea más sensible o vulnerable a los tratamientos activos convencionales de radiación o quimioterapia. Análogamente, la sensibilidad y, por tanto, la destrucción celular de células malignas puede verse afectada por el pH y la proliferación celular. Las medidas de pH del tejido tumoral serían importantes ya que el pH puede influir no sólo en el suministro y captación de fármacos, sino también afectar a la oxigenación del tumor. Por tanto, si se determina que el pH de un tumor particular es 7,2 y la captación del fármaco de elección se ve afectada de modo no deseable por un pH mayor que 6,9, entonces debe retirarse el fármaco y cambiarse el pH. La proliferación celular puede medirse con la ayuda de un sensor de radiación beta capaz de monitorizar la captación de cualquier sustancia o ligandos marcados radiactivos y proporcionar información sobre cinética y proliferación celular. Si la captación de un ligando en particular que mide la proliferación celular es alta (lo que indica proliferación celular activa y, por tanto, sensibilidad incrementada), entonces debe suministrarse el fármaco o la radiación.

Los expertos en la materia apreciarán que, en este momento, no se han cuantificado definitivamente cambios dinámicos específicos y/o valores de estos cambios que tienen lugar en el pH o la oxigenación de proliferación celular durante y después de tratamiento (pero que ahora puede establecerse basándose en la monitorización dinámica proporcionada por la presente invención). Además, el pH, la tasa y programa de proliferación celular y la oxigenación pueden variar significativamente de un paciente a otro, incluso dentro de grupos de pacientes que tienen el mismo tipo de tumor. De hecho, se cree que esta variabilidad puede explicar la diferencia en la respuesta de un paciente a otro cuando se le trata con el mismo fármaco. ¿Por qué sólo el 10, el 20 o incluso el 30% de los pacientes responden a un fármaco que, según datos in vitro, debería producir una respuesta tumoral mayor del 50%? Ventajosamente, la presente invención permitirá ahora reunir datos sobre valores específicos de cada parámetro o variable monitorizados (incluyendo preferentemente pH, tensión de oxígeno y proliferación celular) durante y después de tratamiento citotóxico. Los datos recogidos pueden estudiarse e identificarse un conjunto específico de variables para afectar a una respuesta en particular. Armado con esta información, un paciente puede ser tratado más eficazmente. Así, la presente invención permitirá ahora no sólo el establecimiento de información específica sobre variables para evaluación, sino que también podrá usarse para dirigir y monitorizar los efectos del tratamiento.

Así, en una forma de realización preferida, la presente invención configura un sistema de monitorización de tumores con elementos de sensores diseñados para monitorizar uno o más entre pH del tumor, nivel de oxigenación, temperatura y proliferación celular. La proliferación celular puede medirse en la actualidad mediante el uso de un sensor de radiación (que también puede usarse para verificar la dosis de radiación recibida en el tumor durante radioterapia). Se anticipa que se determinarán otros productos bioquímicos o biomoléculas que serán indicadores sensibles de la vulnerabilidad del tumor para tratamiento y, así, útiles según la presente invención. La presente invención puede proporcionar todos estos sensores en cada tumor, reuniendo y transmitiendo la información en tiempo real, a un ordenador que contiene un algoritmo para procesar la información para determinar si y cómo debe tratarse al paciente.

Volviendo ahora a la fig. 4, se ilustra un procedimiento de análisis de datos ilustrativo que evalúa y analiza los datos asociados con los parámetros monitorizados. Según se muestra, se identifican los valores deseables de parámetros fisiológicos seleccionados (mostrados como al menos tres parámetros A, B y C) o se definen como relacionados con la condición deseada en proximidad a una terapia activa (Bloque 200). Los valores deseables para cada uno de los parámetros pueden introducirse como mínimos o máximos y pueden estar interrelacionados con un tipo de tratamiento en particular. Es decir, un parámetro, identificado para la discusión como parámetro "C" (como el pH), puede requerir o desear un cierto valor mínimo o máximo para conseguir una efectividad máxima particular para un cierto tipo de tratamiento (como un tratamiento particular de quimioterapia o fármacos). En cambio, otro parámetro, para discusión, identificado como parámetro "A" (como el nivel de oxigenación), puede tener el mismo valor preferido para todos los regímenes de tratamiento (normalmente es deseable un valor mínimo como un nivel de oxigenación normal o deseado). De este modo, si existe un valor mínimo o máximo para el que no debería seguirse con la terapia, se identifica como criterios de prueba para análisis de datos justo antes del suministro en el sujeto del tratamiento.

Análogamente, puede usarse un intervalo de valores de parámetros fisiológicos particular para el parámetro como base para criterios de prueba; por ejemplo, puede introducirse la definición de los niveles asociados como "elevados", "reducidos" y "normales" (Bloque 210). A continuación pueden usarse estos criterios (así como los niveles relativos, normas de población u otros índices de comportamiento del tumor y eficacia del tratamiento) para definir condiciones de prueba correspondientes a evaluación de tratamientos de tumor (Bloque 220). Es decir, las condiciones de prueba pueden ser cualquier número de pruebas que represente la evaluación del tumor y el tratamiento. Según se muestra, las condiciones de prueba también prueban valores anormales de los parámetros monitorizados (Bloque 231). Esto puede identificar el malfuncionamiento de un sensor, un elemento de sensor u otro componente del sistema de monitorización, así como identificar una necesidad potencialmente inmediata de evaluación médica. Otras condiciones de prueba pueden incluir prueba de valores de parámetros elevados o reducidos (Bloques 232, 233), respectivamente. Análogamente, la presencia de una agrupación de "condiciones favorables" representada por dos de los parámetros que tienen valores de parámetros aumentados o elevados y otro que tiene un valor de parámetro reducido (Bloque 235) pueden representar un periodo de tratamiento más favorable. Por ejemplo, la presencia de un nivel de oxigenación elevado junto con un periodo de proliferación celular aumentada y un nivel de pH reducido puede activar una ventana de tratamiento favorable. Naturalmente, la agrupación de sólo los dos parámetros incrementados puede ser también una condición de prueba. Además, una condición de prueba puede revisar los valores de parámetros para determinar la variación con respecto a un valor esperado basándose en un modelo predictivo (variación estadísticamente relevante con respecto a una reacción relativa o con respecto a una norma de población) basándose en un punto en el tiempo durante o después del tratamiento activo (Bloque 234). También puede ser provechosa una condición de prueba que identifique si los parámetros cumplen los valores deseables definidos (Bloque 236). También puede ser beneficioso tener una prueba para determinar si se ha recibido una monitorización de datos esperada (local y/o remota) o está ausente (Bloque 237). Esto podría indicar corrupción de datos, corrupción de archivos o incluso usarse para llamar automáticamente al sujeto (por ejemplo, mediante un mensaje telefónico programado o registrado) para notificarle que se necesita una transmisión de datos.

En cualquier caso, los datos fisiológicos se monitorizan periódicamente (Bloque 240) y los datos se comparan con las condiciones de prueba/valores definidos (Bloque 250). A continuación pueden identificarse un tiempo de tratamiento activo desfavorable y un tiempo de tratamiento activo favorable (Bloques 260, 261), respectivamente. Naturalmente, pueden realizarse también otras evaluaciones y decisiones de terapias. El tiempo de prueba favorable puede identificarse mediante las condiciones de prueba/valores de parámetros que indican un indicador positivo (condición favorable o buena progresión). Naturalmente, los datos pueden reflejar también un indicador de norma (condición neutra), y un indicador negativo (condición desfavorable o resistencia a la terapia). Se plantea que puede preestablecerse una base de datos global en red o una base de datos regional asociada con cada hospital o sitio clínico que identifique los valores apropiados para minimizar la introducción de datos necesaria para un sujeto en particular.

Se entenderá que cada bloque de los diagramas de bloques (o bloque en las ilustraciones de los organigramas), y las combinaciones de bloques en las ilustraciones de los organigramas o los bloques en las figuras de diagramas de bloques), puede implementarse mediante instrucciones de un programa informático. Estas instrucciones de un programa informático pueden cargarse en un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos para producir una máquina, ya que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos crean medios para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del organigrama. Estas instrucciones de un programa informático pueden almacenarse también en una memoria legible por ordenador que puede dirigir un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos para que funcione de una manera en particular, de forma que las instrucciones almacenadas en la memoria legible por ordenador producen un artículo de fabricación que incluye medios de instrucción que implementan la función especificada en el bloque o bloques del organigrama. Las instrucciones de un programa informático pueden cargarse también en un ordenador u otro aparato programable de procesamiento de datos para producir la ejecución de una serie de etapas operativas en el ordenador u otro aparato programable para producir un proceso implementado por ordenador tal que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador u otro aparato programable proporcionan etapas para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del organigrama y/o los diagramas de bloques.

En consecuencia, los bloques de los diagramas de bloques o de una ilustración de organigrama soportan combinaciones de medios para realizar las funciones y medios de instrucción de programas especificados para realizar las funciones especificadas. Se comprenderá también que cada bloque del diagrama de bloques o las ilustraciones de organigramas, y las combinaciones de bloques en los diagramas de bloques o ilustraciones de organigramas, pueden implementarse mediante sistemas informáticos basados en hardware de fines especiales que realizan las funciones o etapas especificadas, o combinaciones de hardware e instrucciones informáticas de fines especiales.

Aunque la presente invención proporcionará probablemente una base adicional para establecer números o valores más definitivos para parámetros fisiológicos del tumor monitorizados, se proporcionan los siguientes parámetros y niveles e indicadores como adecuados para establecer criterios de prueba asociados con la condición del tratamiento o el tumor. Los tratamientos convencionales usan terapias de combinación como temperatura y radiación (tumor calentado dos veces por semana mientras se irradia todos los días).

Temperatura

Un enfoque para el tratamiento de grandes tumores no resecables es el uso de radiación y tratamiento térmico. Normalmente, en tales casos, el tumor se irradia diariamente y se calienta dos veces por semana después del tratamiento de radiación diaria. El intervalo de temperaturas preferido para conseguir una destrucción incrementada, y en el mejor de los casos máxima, de células es entre aproximadamente 42 y 43,5ºC. Esta temperatura se mantiene a continuación preferentemente durante 20 minutos aproximadamente. La temperatura se monitoriza estrictamente para minimizar los efectos sobre los tejidos normales circundantes y para asegurar que se obtiene la misma temperatura de manera sustancialmente homogénea en todo el tumor. Esta técnica de tratamiento se usa y se ha encontrado eficaz para tumores primarios desde una serie de sitios de tumor, incluyendo, pero sin limitarse a, los pulmones, la próstata, las mamas, melanoma, el páncreas y la pelvis. Así, la presente invención puede proporcionar una monitorización térmica sencilla y eficaz de medios por los que puede monitorizarse la temperatura, la monitorización térmica puede demostrar ser especialmente adecuada para tumores inaccesibles externamente o para tumores localizados en profundidad dentro del cuerpo, que no son fáciles de monitorizar por medios convencionales.

Nivel de oxigenación

El nivel de oxigenación necesario para superar la resistencia a la radiación y/o quimioterapia no se ha establecido definitivamente en sistemas dinámicos según se observa anteriormente. Esto se debe a que los cambios precisos que tienen lugar durante el tratamiento no se han cuantificado y, por tanto, es difícil predecir qué valor definitivo puede establecerse en última instancia como necesario para superar la radiorresistencia ahora que están disponibles protocolos de monitorización dinámica. Esta información se obtendrá en aplicaciones clínicas de la invención propuesta junto con correlación específica con tratamientos y respuestas. En última instancia, puede encontrarse que una menor tensión de oxígeno es efectiva para los tratamientos y que no se requiere una oxigenación normal o elevada para un tratamiento con éxito. No obstante, el enfoque de tratamiento actual preferido es conseguir al menos el nivel más normal posible (y no suministrar durante periodos de oxigenación reducida). En consecuencia, como referencia, el término "elevado" puede describirse como niveles por encima de 52 mmHg. El término "normal" puede describirse como niveles de aproximadamente 50 a 52 mmHg. Mientras el término "reducido" puede describirse como niveles a o por debajo de 49 mmHg, y más preferentemente, por debajo de aproximadamente 40 mmHg. Debe observarse que el oxígeno es importante para la mayoría, si no la totalidad, de los tipos de tumor, y no es específico de un tipo de tumor (aunque un nivel en particular puede ser más adecuado para tratamiento de un tipo). Además, los sensores in situ según la presente invención pueden colocarse en diferentes posiciones dentro del tumor para monitorizar la distribución de oxígeno. Si se detecta una diferencia (o delta) importante, puede realizarse un intento para aumentar los niveles de oxígeno a un nivel suficiente en todo el tumor.

En consecuencia, el tratamiento de radiación o quimioterapia puede retirarse y darse sólo cuando el nivel de oxigenación se acerca a un mínimo de aproximadamente 50 mmHg o está dentro de un intervalo determinado para ser apropiado para ese paciente (basándose en datos de respuesta relativa y/o de respuesta absoluta).

Proliferación celular

Según se observa anteriormente, la proliferación celular es una propiedad importante de tumores malignos que puede afectar al resultado. Es importante un conocimiento del tiempo durante el cual que las células tumorales están proliferando con el fin de conseguir una mayor destrucción celular, y a su vez, una mayor respuesta a la terapia y un resultado mejorado. El grado de proliferación celular está relacionado con el número de células, que están en división. Así, si se marca un ligando asociado con proliferación celular, se incorporará en células en división y se revelará como radiactividad aumentada dentro del tumor. En condiciones normales o inactivas, sólo aproximadamente del 2 al 5% de las células están normalmente en división. Esta cantidad aumentará generalmente en un orden de magnitud a entre el 20 y el 25% en un estado moderado o altamente proliferativo. La diferencia en captación del material radiactivo será apreciable y puede estar correlacionada con periodos de proliferación celular incrementada. El tiempo durante el cual se da esta proliferación incrementada no se conoce fácilmente y no ha sido fácilmente identificable. El tiempo durante el cual tiene lugar la proliferación celular puede variar con el tipo específico de tumor, así como con la tasa de proliferación en sí (el tiempo que se invierte en duplicar la población).

pH del tumor

Se ha encontrado que el pH de los tumores es menor (más ácido) que el pH asociado con el tejido normal. El pH o intervalo de pH preciso necesario para un efecto máximo no se conoce, ni tampoco se han cuantificado las fluctuaciones encontradas durante el tratamiento según se observa anteriormente. El impacto de la información relativa al pH puede ser más complicado que el del oxígeno, ya que el pH puede afectar al nivel de oxígeno, la captación del fármaco y la proliferación celular. Además, el tejido normal circundante puede afectar también al pH del tumor. En la actualidad, parece que puede ser preferible un entorno más ácido (pH de entre 6,8 a 7,0 aproximadamente) para tratar malignidades. Esto se basa en datos in vitro que indican que al menos un fármaco, adriamicina, es más eficaz a un pH bajo. Como también se observa anteriormente, la diferencia en pH entre células normales y malignas puede ser estrecha (aproximadamente 0,4 unidades) y, por tanto, puede indicar que existe un intervalo de tratamiento estrecho en el cual los fármacos y la radiación son más eficaces. Según se observa anteriormente, la presente invención puede determinar ahora, en tiempo real, los cambios que tienen lugar durante y después de la terapia citotóxica.

Radiación

La monitorización de radiación puede usarse para identificar la proliferación celular anterior (normalmente radiación beta). Los sensores de radiación pueden usarse también para verificar las dosis de irradiación suministradas durante tratamiento de irradiación de fotones (normalmente en el intervalo de entre aproximadamente 3.000 y 6.000 cG). Así, el uso de un monitor de radiación durante suministro en tiempo real puede ayudar a controlar una dosis de suministro más precisa de radiación gamma en el sitio del tumor (distribución de dosis dentro del tumor después de irradiación de fotones o verificación de dosis calculada, especialmente con terapia conformal de alta dosis). Los monitores de radiación \beta también pueden monitorizar radiactivamente compuestos marcados para monitorizar la captación y uso del fármaco, el flujo sanguíneo del tumor, la sensibilidad a fármacos específicos, la distribución de fármacos en varios órganos (así como la proliferación celular expuesta anteriormente).

En resumen, puede monitorizarse una serie de parámetros tumorales (y en proximidad de una célula normal), cada uno de los cuales puede proporcionar información material al tratamiento y condición de un tumor en un sujeto. Las combinaciones de parámetros individuales de los mismos, y los parámetros biomoleculares del tumor todavía por identificar, pueden ser también monitorizados según la presente invención.

Biotelemetría y sensores implantables

Un experto en la materia apreciará que cuando se implanta un objeto extraño en el cuerpo, tiene lugar una serie de respuestas en el hospedador: 1) deposición de proteínas en el plasma sanguíneo, 2) formación de fibrina, 3) asalto por células inmunes y proteínas, 4) ataque por células inflamatorias, y 5) formación de una cápsula celular alrededor del objeto (Reichert y col., 1992). Por tanto, es importante que los materiales usados en un dispositivo implantado aborden esta respuesta del hospedador. Se sabe mucho acerca de la implantación de sistemas de sensores. Los polímeros de Kapton® han demostrado ser relativamente benignos cuando se usan como un sustrato de sensor (Lindner y col., 1993). Las compañías de marcapasos usan frecuentemente cajas de titanio con epóxidos y caucho de silicona de calidad médica para encapsular las conexiones de tomas externas (Webster, 1995). Se han construido sensores de glucosa implantables usando cajas de polietileno cubiertas con Dacron Velour, con las superficies de los sensores cubiertas con una diversidad de membranas bioprotectoras (Gilligan y col., 1994). (Estas unidades se esterilizaron en húmedo en el 0,05% de timerosal durante 24 horas antes de ser implantadas y probadas in vivo durante hasta tres meses). Un procedimiento más común usado para esterilizar dispositivos de implante es la esterilización por gas a temperaturas de 115ºC a 120ºC durante 20 minutos.

Los primeros investigadores usaron componentes discretos para implementar circuitos de osciladores simples para sensores implantables (Mackay, 1995). En años recientes, el enfoque se ha dirigido a la miniaturización, usando circuitos híbridos e integrados para las partes electrónicas de los sistemas. Debido a que la demanda de sistemas de biotelemetría de "alta tecnología" en el pasado ha sido baja, pocos proveedores han invertido recursos en el desarrollo de sistemas y dispositivos del estado de la técnica. La mayor parte de este desarrollo se ha realizado en instituciones académicas de todo el mundo, con un acento en la creación de dispositivos de telemetría y tipo telemetría más pequeños y más eficaces con funcionalidad aumentada.

La tecnología de circuitos integrados (CI) se ha usado significativamente para los componentes electrónicos de los dispositivos de biotelemetría en las últimas dos décadas. A mediados de los años 1970, el uso de CI se hizo más viable a través del uso de tecnología híbrida. Esta tecnología permitió a los ingenieros construir dispositivos de telemetría interconectando CI disponibles comercialmente, CI simples a medida y otros componentes discretos, sobre sustratos de cerámica a través del uso de tecnologías de película delgada o gruesa (Fryer y col., 1973; Deutsch, 1979; Gschwend y col., 1979; Donald y col., 1981). Tal vez el mejor ejemplo de esta tecnología es una unidad perfeccionada en la NASA Ames (Hines y col., 1995). La NASA usa una portadora de 455 kHz y MCI digital. La unidad implantada se fabrica usando tecnología híbrida y monitoriza el pH, la frecuencia cardiaca, la temperatura y el voltaje de la pila. Su consumo actual es menor que 120 microamperios extraídos de una pila de litio de 0,75 A-h. La vida útil de la pila es de 6 a 9 meses. La unidad se empaqueta en un paquete cerámico en forma de disco fabricado a medida, de aproximadamente 3,0 cm de diámetro que ocupa un volumen de 20 cc. El enlace de telemetría tiene un intervalo de adquisición 30 a 60 cm.

Conforme mejoraron los procedimientos de microfabricación, las unidades de telemetría pudieron fabricarse en sustratos individuales de silicio de apenas unos milímetros de longitud y anchura. Recientemente, han estado apareciendo sistemas de biotelemetría con circuitos integrados a medida como componente principal (Oshima y col., 1987; Williams y col., 1994; Wouters y col., 1994; Akin y col., 1995). En un ejemplo típico (Puers y col., 1993), se diseñó y fabricó una unidad inteligente de 4 canales para estudios de producción animal. Los componentes electrónicos usados para este dispositivo se crearon en sustrato de silicio de 4,7 x 7,1 mm^{2} e incluían componentes electrónicos de acondicionamiento de señales analógicas y digitales para procesar las señales de entrada, transmitirlas consiguientemente y dirigir la potencia a los subcircuitos apropiados cuando fuera necesario. Como con la mayoría de los transmisores con base de CI, se requirieron algunos dispositivos externos para el funcionamiento, incluyendo condensadores y cristales para dirigir los osciladores de CI, el acelerómetro y los sensores de temperatura, y resistores y conmutadores para establecer las ganancias y los códigos de identificación. Es importante observar que dichos componentes adicionales pueden ser no deseables, ya que pueden añadirse al tamaño físico de los componentes electrónicos y aumentar los gastos generales implicados en la fabricación. Sin embargo, dan al usuario/diseñador más flexibilidad en la modificación del funcionamiento de los circuitos.

Recientemente se puso en desarrollo un nuevo sistema de telemetría implantable en la Universidad Estatal de Carolina del Norte (Fernald y col., 1991 y 1992). El sistema estaba destinado a aplicaciones de creación rápida de prototipos, y se diseñó de manera que un investigador no de ingeniería pudiera construir un dispositivo de implante a medida con un esfuerzo mínimo. El sistema consistía en dos circuitos integrados inteligentes de núcleo, un microprocesador/chip de telemetría y un chip de adquisición de datos que podían apilarse unos sobre otros e interconectarse totalmente con menos de diez cables de bus. Aunque el chip de adquisición de datos proporcionó ocho canales de entrada, podían alcanzarse canales adicionales apilando chips adicionales y uniéndolos a las líneas del bus a modo de series. El microprocesador era totalmente programable (antes y después de la implantación) y poseía un juego de instrucciones adecuado para procesar señales biológicas. El sistema estaba destinado a una diversidad de transductores con anchuras de banda variables. Como consecuencia de la arquitectura de bus en serie, la productividad del sistema estaba limitada a una anchura de banda agregada de 20 kHz, adecuada para la mayoría de las aplicaciones.

Los investigadores han buscado largamente procedimientos para eliminar las pilas en dispositivos implantados (Hansen y col., 1982). En años recientes ha recibido atención el acoplamiento de potencia inductiva. Un grupo de investigación (Benedetti, 1995) desarrolló un implante alimentado inductivamente con cuatro canales para medir presión y EMG. La velocidad de muestreo fue de 200 Hz/canal; su tamaño, 15 x 19 x 86 mm^{3}; y su peso, 55 g (40 g es la carcasa). El implante se montó en una carcasa de latón enchapado en oro. Los componentes montados en la superficie se unieron a placas apilables de circuitos impresos. Las fuentes de alimentación interna eran de +3 V y -3 V, derivadas de una frecuencia de portadora de potencia de 27,1 MHz. El consumo de corriente era de 6 mA. El intervalo de transmisión/acoplamiento fue de 30 a 70 mm. Los enlaces de telemetría fueron FM muestreada con un intervalo de frecuencia de 36 kHz a 120 kHz.

Se diseñó un segundo sistema de ejemplo que incorporaba potencia inductiva para medidas ortopédicas (Graichen y col., 1991 y 1995). Esta unidad implementaba ocho canales de telemetría (6 para detección de esfuerzos, uno para temperatura y uno para voltaje de fuente de alimentación). El módulo electrónico era un sustrato híbrido de película gruesa con CI a medida y componentes discretos. El sustrato se encapsulaba en un cilindro de titanio que medía 8 mm de diámetro y 27 mm de altura. Los enlaces de telemetría funcionan usando modulación por intervalo de impulsos con una frecuencia de portadora de 150 MHz. El intervalo operativo es de 20 cm. El implante está alimentado inductivamente a través de un canal de acoplamiento de 4 kHz.

La potencia inductiva está encontrando también aplicaciones en estudios cardiovasculares y neurales. Se ha propuesto un nuevo esquema de alimentación de potencia 3D para estudios de cartografía cardiaca de alta velocidad de datos (Mueller y col., 1995). Los investigadores han implementado también potencia inductiva en algunos estimuladores neurales controlados por telemetría. Su tamaño se ha reducido enormemente, permitiéndoles inyectarse en el tejido a través de una aguja hipodérmica. Dos de tales dispositivos han sido comunicados por investigadores de la Universidad de Michigan (Akin y col., 1990) y el Instituto de Tecnología de Illinois (Loeb y col., 1991). Ambos sistemas se basan en microbobinas e inducción magnética para alimentar los dispositivos, eliminando así el tamaño y peso asociados con las pilas. Los enlaces inductivos también se modularon para transmitir información de control a los implantes. Se consiguió una reducción adicional en el tamaño a través de tecnología de circuitos integrados CMOS. Ambos grupos de investigación propusieron incorporar capacidades de comunicación inversa, de manera que los dispositivos implantados puedan realizar también funciones de monitorización de telemetría (Nardin y col., 1995).

Los fabricantes comerciales han tenido éxito en la construcción y comercialización de una diversidad de modelos. Estos sistemas tienen sólo unos cuantos canales y están adaptados a la investigación con animales. Por ejemplo, Data Sciences International (St. Paul, Minnesota) ofrece una serie de modelos. Sus sistemas usan modulación de intervalo de impulsos, una técnica de bajo consumo de potencia. Sin embargo, sus sistemas usan normalmente una sola frecuencia de portadora por canal, limitando el número de canales que podrían implementarse. La baja impedancia de entrada de sus componentes electrónicos limita también la posibilidad de incluir sensores de pH y otros selectores de iones. Otro factor limitante en el sistema de Data Sciences es sus singulares unidades exclusivas de codificación, transmisión y recepción de señales. Por tanto, la posibilidad de ampliar a más de cuatro canales (su límite superior) es bastante improbable. Unido con el hecho de que estas unidades son mayores de lo necesario y que el límite superior es 35ºC para sus sensores de temperatura, las unidades de Data Sciences no son apropiadas para esta aplicación.

Las unidades de telemetría de Mini Mitter (Sun River, Oregón) son muy pequeñas de tamaño (serie XM-FH - 9,0 mm (dia.) x 15 mm; serie VM-FH - 12 mm (dia.) x 19 mm). Usan el modo de transmisión por modulación de intervalos de impulsos para conseguir un funcionamiento de potencia muy baja. Sin embargo, monitorizan sólo un único canal. Por tanto, el apilamiento de varios transmisores de canal único para construir un dispositivo multicanal podría hacer inaceptable el tamaño combinado. Se usan pequeñas pilas de tipo botón y son fáciles de sustituir. Estas unidades son atractivas para aplicaciones de canal único.

Biotelemetrics (Boca Raton, Florida) construye transmisores cuya frecuencia de portadora es ajustable, lo que hace posible apilar una serie de transmisores de canal único para formar una unidad multicanal. El tamaño de una unidad típica es de aproximadamente 2,5 mm x 7,5 mm x 10 mm. Los transmisores pueden activarse y desactivarse periódicamente para reducir el consumo de potencia. Los componentes electrónicos muestran una alta impedancia de entrada que permite que la unidad se conecte a cualquier clase de sensor (por ejemplo, termistores, sensores de pH y otros sensores selectores de iones).

Konigsberg Instruments (Pasadena, California) ofrece implantes de cuatro y ocho canales para la temperatura y señales biopotenciales (como EEG, ECG y EMG) con una anchura de banda de hasta 1 kHz. Las unidades están comprendidas en un tamaño desde la más pequeña 1,0 cm x 1,5 cm x 3,3 cm, a la más grande, 5,1 cm x 2,3 cm x 1,5 cm. Las unidades están alimentadas por pilas y la vida de las pilas está comprendida entre cinco y 20 meses. Se incluye un conmutador RF para activar y desactivar la pila. El intervalo de transmisión es normalmente de 3 a 5 m. También están disponibles unidades de amplificador multicanal para recibir las transmisiones desde los implantes y retransmitirlas a una estación base remota. Varias pequeñas compañías más fabrican dispositivos de biotelemetría (Bio-Sentry, CME Telemetrix, Coulbourn, MIE Medical, Micro Probe, Telefactor y Transkinetics), pero no son implantables o son unidades de canal único (Biotelemetry Page, 1997).

Las células de pilas de botón han estado disponibles durante casi tres décadas, y se usaron extensamente en dispositivos de ayuda a la audición. Las células de este tipo usadas más comúnmente están disponibles en dos productos químicos: óxido de cinc-mercurio y óxido de cinc-plata. Las principales diferencias funcionales entre los dos son las siguientes: (1) el óxido de cinc-mercurio muestra unas características de voltaje de descarga más planas con el tiempo, (2) el óxido de cinc-mercurio responde mejor a demandas momentáneas de alta potencia (baja resistencia interna), (3) el óxido de cinc-plata tiene un voltaje de salida más alto, específicamente de 1,5 a 1,6 V, frente a 1,35 V del óxido de cinc-mercurio y (4) la densidad de energía volumétrica de cinc-plata (monovalente) es mayor que el intervalo de 400 a 550 Wh/cm^{3}. La capacidad de servicio de estas células es normalmente cercana a 100 mA-hora.

Otra alternativa a estos tipos de células son las recientes células basadas en ánodo de litio. Estas células son deseables porque sus voltajes de salida (cerca de los 3 voltios necesarios para los CI) son normalmente dobles que los de células de ánodo de cinc. Otra diferencia notable es que las células de litio están disponibles normalmente en paquetes planos y se denominan apropiadamente "células moneda". Desde un punto de vista volumétrico, las densidades de energía de la mayoría de las células con base de litio se comparan favorablemente con las células con base de cinc. Por ejemplo, las células de yoduro de litio muestran una producción de 2,8 V con una densidad de alta energía de aproximadamente 1.000 Wh/cm^{3}. Los marcapasos tienen células de litio desde la década de 1970.

Dispositivos preferidos de monitorización de tumores

En las fig. 5. 6A, 8, 9, y 22 se ilustran algunas formas de realización de sensor preferidas de la presente invención. Descrito en general, las unidades de sensores in situ (50) de la presente invención se configuran de manera que sean una entre implantable o inyectable en el sujeto. Las fig. 5, 6, 21, y 22 ilustran formas de realización implantables preferidas, mientras la fig. 8 ilustra una forma de realización inyectable. La fig. 9 ilustra una unidad de sensores híbrida 50'' que tiene un cuerpo satélite implantable de sensor (50S) y cuerpos de sensores dependientes inyectables asociados (50D). Cada una de las unidades de sensor de la presente invención está alimentada por una pila (fig. 5), o, y más preferentemente, está alimentada inductivamente (fig. 6A, 8 y 9). Cada uno de los cuerpos de las unidades de sensores (implantables o inyectables) está sellado herméticamente con materiales biocompatibles y esterilizado por procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.

Según se muestra en la fig. 5, la unidad de sensores (50') está configurada con al menos un elemento de sensor (51). El elemento de sensor (51) mostrado en la fig. 5 es un termistor. Más preferentemente, según se muestra en la fig. 6a, la unidad de sensores (50) comprende una pluralidad de elementos de sensores (51a-51e), que están configurados preferentemente para monitorizar uno o más entre temperatura, radiación, oxígeno y pH. Los elementos discretos de pH, radiación y temperatura adecuados (51a-51e) son conocidos para los expertos en la materia. El tipo preferido de sensor de temperatura es un termistor. Los sensores de radiación preferidos son bien conocidos como diseños basados en MOSFET (transistor de efecto de campo de semiconductor de óxido metálico). Más adelante se expondrán adicionalmente formas de realización preferidas de sensores de oxígeno de autocalibrado y oxígeno de combinación/pH.

El elemento de sensor de temperatura para la presente invención está configurado para funcionar en el intervalo de temperatura de aproximadamente 35ºC a 45ºC con una precisión de aproximadamente 0,1ºC. El tamaño es de la mayor importancia, ya que todo el dispositivo implantable debe ser mínimamente invasivo. Preferentemente, toda la unidad de sensores implantable está dimensionada para ser menor de aproximadamente 1,0 cm^{3}. Además, las unidades de sensores (50), (50'), (50'') del sistema de monitorización de tumores 10 están configuradas para funcionar incluso cuando se exponen a un campo de radiación. Es decir, la unidad de sensores (50), (50'), (50'') no tiene necesariamente que funcionar mientras se está administrando la radiación al tumor, pero funciona preferentemente inmediatamente después. La unidad de sensores (50), (50'), (50'') se configura así para responder rápidamente (dentro de unos segundos) después de administración de radiación. En una forma de realización preferida, según se muestra en la fig. 8, la unidad de sensores (50'') está dimensionada y configurada de manera que puede colocarse en la punta de una sonda de inserción e inyectarse por medio de una cánula de gran calibre como por medio de colocación de la guía de imagen.

En referencia ahora a las fig. 6A y 6B, se muestra una forma de realización preferida de una unidad de sensores (50). La unidad de sensores 50 está configurada con una parte de cuerpo primario (50B) y una pluralidad de partes de brazo (50A) que se extienden hacia el exterior del mismo. Según se muestra en la fig. 6B, los brazos (50A) tienen un perfil plano delgado. Preferentemente, los brazos (50A) están formados por un material de sustrato biocompatible flexible como una poliimida (como Kapton®, un material de poliimida). Se coloca al menos un elemento de sensor (51) en cada brazo (50A), preferentemente en una parte distal (lejos del cuerpo primario 50B). Un canal separado (151) conecta eléctricamente el elemento de sensor (51) con la circuitería de funcionamiento electrónico (125) colocado en el cuerpo primario (50B). Naturalmente, una pluralidad de elementos de sensores (51) puede colocarse en cada brazo, cada uno con un canal de comunicación eléctrica separado (151). Preferentemente, cada canal está definido por un par de tomas (el sensor O_{2} puede tener más de dos (2) tomas) formadas por deposición de vapor metálico sobre la superficie superior del sustrato flexible.

Según se ilustra también mediante las fig. 6A y 6B, la bobina de transmisión (58) está estratificada sustancialmente de forma circunferencial para rodear a los componentes electrónicos (125). La circuitería electrónica (125) incluye al menos una, y preferentemente una pluralidad, de resistores fijos (125R) para referencia de datos de señales según se expondrá adicionalmente más adelante.

Según se muestra en la fig. 6B, se aplica un revestimiento biocompatible (160) (para encapsular preferentemente, y más preferentemente, sellar herméticamente) al exterior de la unidad de sensores (50). Los componentes eléctricos montados en superficie pueden colocarse también en la superficie inferior del cuerpo primario (50B), con la interconexión realizada mediante electrodeposición a través de vías (un procedimiento común usado en tecnología de placas de circuitos impresos flexibles). Ventajosamente, esta configuración multibrazo puede proporcionar datos regionales aumentados para permitir un análisis más informal del tumor. Según se expuso anteriormente, los múltiples elementos de sensores (51) pueden entrar en contacto con diferentes posiciones dentro (penetrar a diferentes profundidades) y/o envolver para entrar en contacto con diferentes posiciones de perímetro exterior a lo largo del tumor. Alternativamente, pueden unirse uno o más brazos al tejido normal para proporcionar información relativa al estado del mismo. En cualquier caso, los brazos del sensor (50A) están configurados preferentemente con medios de unión (150) para asegurar su posición en el sujeto. Por ejemplo, el elemento de sensor (51A) ilustra una apertura (150) formada en una posición distal del sustrato para permitir fijar una sutura en posición. Alternativamente, el elemento de sensor (51b) ilustra una superficie exterior barbada (150').

Las fig. 7, 8A y 8B ilustran una unidad de sensores (50'') que está modelada cilíndricamente y dimensionada para inyección, por ejemplo, de una unidad de sensores inyectables (50I). En esta forma de realización, un chip de PCI o CI (125p) está orientado para extenderse una pequeña distancia a lo largo de una longitud del cuerpo del sensor. La bobina (58) también se extiende cilíndricamente para rodear una parte de la PCI o CI (125). En la forma de realización mostrada, el PCI es un sustrato (preferentemente un sustrato flexible) que se extiende a una distancia fuera de la bobina (58) (para una longitud global que es inferior a 1,27 cm aproximadamente). Naturalmente, con el uso de una configuración de CI, este tamaño puede reducirse aún más. Además, el CI o PCI puede configurarse y dimensionarse para extenderse sustancialmente la misma distancia que la bobina (58). El cuerpo de sensor puede configurarse para contener un único canal (es decir, un elemento de sensor para una versión de PCI que tiene una anchura de 3 mm aproximadamente) o múltiples canales (múltiples elementos, con cada canal dispuesto lado con lado, y normalmente más ancho que en la versión de canal único). La punta (125T) de la unidad de sensores (50I) puede configurarse con un borde redondeado o en punta para ayudar a facilitar la entrada en el tejido del tumor. De nuevo, todo el cuerpo de sensor se encapsula con un material biocompatible y se esteriliza para aplicaciones médicas.

Preferentemente, las versiones inyectable e implantable (50I), (50), respectivamente, de las unidades de sensores de la presente invención, como las mostradas en las fig. 6 y 7, están alimentadas inductivamente. Es decir, el sistema de monitorización está configurado para actuar como un transformador (con una bobina en la superficie del cuerpo del paciente y la segunda dentro del monitor) para acoplar y alimentar los sensores dispuestos internamente, como es bien conocido para los expertos en la materia y según se expone brevemente con anterioridad. De este modo, las unidades de sensores in situ (50), (50'), (50''), (50''') son autocontenidas, y tienen una vida útil suficientemente larga en el cuerpo para proporcionar información crónica clínicamente útil para decisiones de tratamiento episódicas o crónicas, y puede miniaturizarse sin requerir catéteres o tomas de cables conectados externamente en los sensores y fuera del cuerpo.

Alternativamente a la bobina recubierta con hilo de cobre separada usada convencionalmente para formar la bobina (58), la bobina (58) puede estar integrada en la placa de circuito en sí por medio de un sustrato de ferrita (un concentrador de flujo). Además, la placa de circuito (125p) y sus componentes eléctricos asociados pueden estar configurados como un chip miniaturizado que permite que la bobina (58) se miniaturice análogamente. Obsérvese, sin embargo, que la señal es normalmente proporcional al área de la bobina y, cuando el área del dispositivo disminuya, la intensidad de la señal asociada con la bobina (58) en o alrededor del dispositivo puede disminuir.

Se apreciará que para miniaturizar adicionalmente el dispositivo, el elemento resonante del sensor de temperatura puede configurarse como un coeficiente de temperatura positivo (CTP) (normalmente cerámico). Aunque la mayoría de los dispositivos convencionales emplean versiones CTN (coeficiente de temperatura negativo), para la presente solicitud, el CTP puede ser ventajoso.

La fig. 9 ilustra una versión de unidad de sensores híbrida (50''') de las unidades de sensores implantables e inyectables alimentadas inductivamente (50), (50I) descritas anteriormente que permiten cuerpos de elementos de sensores miniaturizados e intensidad de señal útil en la transmisión. Según se muestra, esta forma de realización de unidades de sensores (50''') incluye una unidad de sensores satélite (50S) con el CI o los componentes electrónicos de comunicación externa (125) en ella y una pluralidad de unidades de sensores dependientes (50D). Las unidades de sensores dependientes (50D) están acopladas inductivamente a la unidad de sensores satélite (50S), es decir, a su vez, alimentada inductivamente y acoplada al sistema externo. Además, las unidades de sensores dependientes (50D) están conectadas telemétricamente (60I) a las unidades de sensores satélites (50I), que se conectan telemétricamente (60) al receptor externo (75). Dado que las unidades de sensores dependientes (50D) están colocadas localmente con respecto a la unidad de sensores satélite (50S), las demandas de intensidad de la señal se reducen, permitiendo en consecuencia que las unidades de sensores dependientes dimensionadas inyectables (50D) se reduzcan aún más en tamaño. Preferentemente, cada una de las unidades de sensores dependientes (50D1) pueden estar codificadas electrónicamente o identificadas o relacionadas posicionalmente con un canal o puerto particular dentro de la unidad de sensores satélite (50S) para mantener una información posicional relativa (si no absoluta) para un análisis de datos coherente de los datos de sensor transmitidos para el sistema de monitorización (10).

La fig. 19A ilustra otra forma de realización de la presente invención, al menos una en la que el sistema de monitorización de tumores (10''') emplea una pluralidad de unidades de sensores (50). Es decir, al menos una unidad de sensores (50) está colocada en un sitio del tumor diferente (separado) según se muestra. Este sistema tumoral de unidades multisensor (10''') puede dar como resultado una información específica más regional para ajustar el tratamiento cuando es necesario para ser eficaz en cada sitio del tumor de interés. Preferentemente, el sistema de monitorización multisensor (10''') configurará cada unidad de sensores separada (50), (50''), (50''') para ser identificable electrónicamente para mantener la integridad de los datos y la correlación con el sitio del tumor/posición particular. Esto puede proporcionarse configurando el receptor (75) y las unidades de sensores separadas (50) (50I y 50S/50D) con protocolos de comunicación de puertos para identificar y/o mantener el orden relativo de transmisión en el lugar o posición de la unidad de sensores particular (50) dentro del cuerpo (es decir, canal uno para "sensor 1", canal 2 para "sensor 2", siendo ajustado cada identificador alfanumérico de forma manual o programable en la inserción o posición en el tumor en relación con su posición izquierda-derecha o arriba-abajo con respecto a un eje relacional). Como el receptor 75 debe colocarse próximo a la bobina de la unidad de sensores (58) (normalmente de 30 cm aproximadamente) para una transmisión de datos adecuada, se prefiere que el receptor (75) esté configurado para moverse para superponerse sobre la unidad de sensores apropiada durante la transmisión (indicado por la flecha y el movimiento de la línea de puntos del receptor en la fig. 19A) y se prefiere también que el receptor (75) esté programado para reconocer el orden de transmisión de las unidades de sensores para asegurar la integridad de los datos. Naturalmente, pueden usarse dos receptores, uno para cada posición de unidad de sensores. Esto puede ser especialmente apropiado para uso no clínico, como en el domicilio del paciente en el que puede ser necesario un sistema interactivo con el paciente. Así, puede ser ventajosa una configuración de receptor dual, con lo que un usuario puede mantener en posición un receptor transportable en cada sitio del tumor monitorizado.

Naturalmente, también puede ser provechosa una marca externa o índices de alineación para permitir una alineación apropiada (tanto en una forma de realización de unidades de sensores de tumor único/región y una forma de realización de unidad multisensor/posición espaciada). Ésta puede ser una marca física semipermanente (175) hecha sobre la piel y/u otra posición infrarroja o fotogramétrica legible o un medio de indicación que puede cooperar con el receptor (75) (bucle receptor) de manera que el receptor (75) pueda enviar un haz de verificación de posición para facilitar una alineación apropiada antes/durante la transmisión en el lugar seleccionado.

Para transmisiones remotas, los sistemas de monitorización de tumores de la presente invención están configurados preferentemente para transmitir información en una anchura de banda baja o muy baja. Es decir, la anchura de banda de la portadora está preferentemente en el intervalo de MHz mientras la frecuencia de modulación está más preferentemente en o por debajo de 1 kHz aproximadamente. Esta operación con anchura de banda baja permite la transmisión de datos de señales recibidos de los sensores a través de enlaces de comunicación lenta como conexiones de módem y teléfono de voz. Preferentemente, la información de señal medida está codificada en uno de varios esquemas de modulación con base de tiempo. La codificación con base de tiempo permite la transmisión de datos precisos a través de enlaces de comunicación que pueden transportar información de amplitud de forma imprecisa e información de frecuencia de forma precisa, como las redes de teléfono de voz. Además, para sistemas de monitorización de tumores de uso no clínico en sitios en el domicilio (10'), la monitorización de equipos es preferentemente pequeña y relativamente económica o rentable económicamente para configurarla y operar con ella en lugares remotos.

Naturalmente, la operación con anchura de banda bajo no se requiere, ya que los datos de las unidades de sensores (50), (50I), (50S) pueden convertirse esencialmente en cualquier número de esquemas de codificación o transmisión adecuados que son adecuados para operaciones remotas, según se expuso anteriormente, como monitorización sustancialmente continua o semicontinua con un PC en un lugar remoto y almacenamiento de los datos asociados con el mismo con sellos de tiempo/fecha de manera que pueda reunirse un juego de datos o segmento/registro de datos completo que cubra un periodo de horas, días, semanas o más y transmitirse a un lugar central de procesamiento en una o más sesiones discretas de transmisión de datos relativamente cortas.

De todos los tipos principales de sensores de temperatura, normalmente el termistor es con diferencia el más sensible. Tiene un tiempo de respuesta rápido y una salida alta para interconexión, y existen pequeños dispositivos disponibles comercialmente. La respuesta no lineal no es crítica en el pequeño intervalo de temperatura en que funcionará el sensor (normalmente menos de 10ºC aproximadamente). Aunque los circuitos de interconexión requieren una fuente de corriente, el silicio adicional es de sólo algunos transistores adicionales. El dispositivo se considera frágil para fines industriales, pero debe ser ampliamente robusto para esta aplicación. El autocalentamiento del sensor se reduce ya que el dispositivo opera en un intervalo de temperatura limitado y la corriente puede ser pequeña y no necesita ser aplicada continuamente. Si se usa una fuente de pilas, el elemento de sensor está preferentemente aislado o colocado espacialmente lejos para reducir su exposición al calor atribuido a la pila.

Para validar un diseño de un sensor tumoral, se compró una unidad de telemetría comercial de canal único y componentes discretos (Mini Mitter, Inc., Model VM-FH) con termistor montado externamente. Se realizó un experimento en Triangle Radiation Oncology Services (TROS) colocando el termistor y el transmisor en un objetivo fantasma de gel de agar, y calentando el objetivo en un dispositivo de tratamiento de hipertermia (Thermotron RF-8) en el intervalo terapéutico de 37ºC a 45ºC. La fig. 2A ilustra el principio de operación de un tratamiento de hipertermia con un dispositivo Thermotron®. Se aplica una señal RF de 8 MHz entre las placas de la máquina que provoca la oscilación de los iones entre ellas. Estas oscilaciones generan calor por rozamiento, produciendo autocalentamiento uniforme del tejido corporal. El fantasma de gel de agar es aproximadamente del tamaño de un torso humano y emula las características de calentamiento del tejido corporal. Durante las sesiones de tratamiento con un paciente, siempre se monitoriza la temperatura de la superficie de la piel. Además, normalmente se insertan catéteres a través de la superficie de la piel en el tumor sometido a tratamiento y su vecindad. Durante el tratamiento, se insertan sondas de termopar a través de estos catéteres para registrar temperaturas del tumor cuando se aplica la energía RF. Estos catéteres se dejan en su lugar en el paciente entre sesiones de tratamiento y son frecuentemente una fuente de incomodidad e
infección.

Este experimento se diseñó para dos fines. Primero, el rendimiento del termistor aislado se comparó con el de un termopar Thermotron®, y en segundo lugar, para observar los efectos del calentamiento de la energía RF del dispositivo Thermotron® en una pila desnuda del tamaño de un botón colocada en el gel de agar. La configuración experimental se ilustra en la fig. 11. Se insertaron dos catéteres (99) en el fantasma de gel de agar 101: uno colocado cerca del termistor (99R) y el segundo cerca de la pila (99B). Las sondas de termopares del dispositivo Thermotron® se insertaron en los catéteres y se aplicó energía RF al fantasma de agar para barrer gradualmente su temperatura en el intervalo terapéutico. El experimento se diseñó para realizarse durante un periodo de tiempo de 75 minutos para asegurar que el gel de agar se calentara uniformemente.

Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 1. Las dos primeras columnas de la Tabla 1 muestran la progresión del tiempo del experimento y la lectura de temperaturas desde el panel de instrumentos del dispositivo Thermotron® tomadas del termopar-1 (véase fig. 11). Esta medida se supuso correcta y se usó como la referencia o regla "de oro". La tercera columna muestra el cambio relativo en la temperatura del termopar-1 desde su valor inicial en la primera fila. La cuarta fila muestra el cambio relativo en las lecturas del termistor en los mismos tiempos de medida. Obsérvese la estrecha correlación con las lecturas de termopar del dispositivo Thermotron®.

Los resultados del experimento de calentamiento de la pila de botón se comunican en la quinta columna de la Tabla 1. Estos datos se registraron a partir de un termopar-2 situado cerca de la pila del tamaño de un botón colocada en el fantasma de gel de agar. Obsérvese que la temperatura cerca de la pila aumentó en mayor medida cuando la energía RF del dispositivo Thermotron® calentó el gel de agar en el intervalo terapéutico. Mientras la temperatura del termopar-1 cerca del termistor aumentó en 8,8ºC, la temperatura del termopar-2 cerca de la pila aumentó en 11,1ºC. Esto indica que cualquier implante que esté alimentado por una pila debería ser aislado térmicamente para minimizar su impacto en los sensores de temperatura que están monitorizando el entorno de las poblaciones de células tumorales.

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TABLA 1 Resultados experimentales de fantasma de gel de agar

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La siguiente tarea se dedicó a diseñar y construir un circuito prototipo de 4 canales de componentes discretos usando técnicas de montaje rápido. Este circuito usó cuatro termistores para monitorización de la temperatura. En la fig. 12 se ilustra un diagrama de bloques del circuito. Los aumentos de temperatura fueron detectados por los cuatro termistores (51a-51d) en respuesta a una reducción correspondiente en la resistencia. Se usó una fuente de corriente constante que activó los termistores (51a-51d) para medir la resistencia. La salida de voltaje del amplificador (53) fue proporcional al cambio de la resistencia. Se usó un convertidor de voltaje-corriente (54) unido al amplificador (53) para cargar un condensador de temporización (56). El periodo de tiempo para que el voltaje en el condensador de temporización alcanzara un umbral fue proporcional al cambio en la resistencia en el termistor (51e), y con ello proporcional al cambio de la temperatura en la superficie del termistor. Las fig. 13 y (14A-14C) muestran el diseño operativo adecuado para circuitos de sensores. Cuando el voltaje del condensador alcanza un umbral preestablecido, el transmisor (157) envía una ráfaga de señales a 1,0 MHz a la bobina (58). Al mismo tiempo, el circuito de detección de umbral (158) descarga el condensador (56). Al final de la ráfaga de señales, se permite que el condensador 56 empiece de nuevo a cargarse hacia el valor umbral. Si el voltaje del amplificador (53) es alto, se vierte una corriente grande en el condensador (56) que conduce a un intervalo de tiempo de carga corto. Si el voltaje en la salida del amplificador es cero, entonces no se vierte corriente en el condensador de temporización (56). En este caso, se incluyó una pequeña fuente de corriente para asegurar que el dispositivo está funcionando adecuadamente. Esta pequeña fuente de corriente forzó al transmisor (157) a enviar ráfagas de señales en un intervalo de tiempo grande con fines de prueba. Intervalos de tiempo más largos indican medidas de temperatura menores, mientras que los más cortos indican temperaturas mayores.

El reloj, el contador y la lógica de control (155), (156) sirven para multiplexar los cuatro termistores (51a-d) en el canal de biotelemetría en un modo de ordenamiento cíclico ponderado. Se usó un receptor modificado de radio AM unido a un ordenador portátil PC que ejecutaba software LabVIEW® (National Instruments, Inc., Austin, TX) para detectar las ráfagas del transmisor. Se usaron experimentos en baño de agua para validar la operación del diseño del implante. El intervalo del enlace de telemetría fue de aproximadamente 30 cm.

Después del diseño y la construcción del montaje experimental de componentes discretos, se diseñó y construyó una unidad de montaje superficial (SMT) para reducir el tamaño. El circuito de la fig. 12 se refinó y se fabricó un circuito impreso (PCI) de doble cara de 6,35 x 8,89 cm. Se usaron componentes SMT de bajo perfil. La potencia consumida fue de 4,5 W a partir de una pila de 3,0 V. La bobina de transmisión (58) (13,5 mm de diámetro) se formó con 25 vueltas de hilo de cobre AWG #38, produciendo un intervalo de 30 cm. Se unieron cuatro termistores (51a-d) al dispositivo y se repitieron los experimentos en baño de agua. Los resultados fueron similares a los primeros experimentos, lo que verificó la funcionalidad del sistema.

Después del éxito de los experimentos con SMT, se diseñó una prueba con circuitos integrados (CI) de primera generación. Su fin era demostrar que los conceptos operativos adoptados para la unidad SMT pueden adaptarse para tecnología de circuitos integrados. Las fig. 15 y 16 representan los bloques funcionales del diseño de CI y su maqueta de chip. El diseño del circuito se refinó y simuló primero usando SPICE. A continuación se realizó una maqueta de CI usando tecnología de células estándar. El circuito se diseñó específicamente para minimizar su susceptibilidad al efecto de cierre. El chip de prueba se implementó usando el servicio de fabricación MOSIS (2,0 micrómetros, CMOS, pozo n, bajo ruido, procedimiento analógico Orbit, marco de chip diminuto). Se insertaron varios puntos de prueba internos para permitir una prueba completa de los subcircuitos del CI. Se montaron cuatro CI suministrados en paquetes duales en línea (DIP) en una unidad prototipo de CI construida usando una pequeña PCI (1,5 x 4,0 cm). Los cuatro CI se sometieron a prueba funcional de banco y se realizaron según lo esperado.

Después de superar las pruebas funcionales, se expusieron los chips de prueba a una serie de pruebas de radiación y térmicas. Primero se probaron térmicamente las unidades usando un baño de agua controlado por temperatura según se muestra en las fig. 17A y 17B. La unidad prototipo de CI usó siete canales para datos de sensor. Cuatro de los canales estaban conectados a termistores y los tres restantes se conectaron a resistores fijos. La fig. 17A ilustra que los termistores causaron que la anchura de pulsos de canal variara aproximadamente en 0,03 ms por 0,1ºC mientras, según se muestra en la fig. 17B, los canales de los resistores fijos variaron en aproximadamente 0,003 ms por 0,1ºC. Estos resultados están ampliamente dentro de las especificaciones de precisión para sensores tumorales según la presente invención.

A continuación se expusieron las unidades a radiación usando las instalaciones de tratamiento contra el cáncer de Triangle Radiation Oncology Services (TROS) situadas en el Rex Hospital en Raleigh, NC. Se suministró una serie de dosis de radiación de 400 cGy con una Varian Clinac 4/80 en una fuente a una distancia de superficie de 80 cm y una tasa de dosis de 1,2 Gy/min. Los prototipos de CI no fueron alimentados durante la exposición, simulando un entorno clínico en el que pueden emplearse los implantes. Los resultados de la exposición a las pruebas de radiación se presentan en las fig. 18A y 18B. Obsérvese que las anchuras de pulso de los termistores y los resistores fijos cambian aproximadamente en 0,0015 ms por Gy, lo que se traduce en aproximadamente 0,005ºC por Gy. Dado que un paciente no está expuesto normalmente a más de 8.000 cGy, el impacto de radiación es menor que 0,4ºC, lo que puede corregirse mediante procesamiento de la señal según se describe a continuación.

Los datos de los termistores y los resistores fijos de las fig. 18A y 18B sugieren que el aumento en la anchura de pulsos durante la exposición a radiación se debe a cambios en los parámetros activos de los transistores del CI. Estos cambios de parámetros son de esperar basándose en la experiencia de muchos investigadores en los efectos de radiación en los circuitos microelectrónicos (NPS, 1997). Por tanto, el dispositivo CI puede considerarse como un sensor para la exposición a la radiación.

En consecuencia, puede usarse un canal de resistores fijos para medir la exposición total. A partir de los datos de calibrado para cada implante durante la fabricación, la anchura de pulsos inicial para el canal de resistores fijos será conocida. A partir de los datos estadísticos obtenidos sobre el comportamiento de los CI bajo exposición a la radiación (datos similares a las fig. 17A y 17B), se conocerá la pendiente de la curva. Por tanto, las medidas en tiempo real del canal de resistores fijos pueden compensarse para tener en cuenta la variación basándose en el resistor fijo de referencia y los datos conocidos de calibrado para dar una indicación precisa de la historia de exposición a la radiación para el implante. Usando este cálculo de exposición total, la lectura de temperatura de los canales de termistores puede corregirse matemáticamente para dar una lectura precisa de temperatura en cualquier exposición en el nivel de radiación. Es decir, los daños o la exposición a radiación pueden causar una deriva de los CI, y una deriva de temperatura. Esto se compara con tres parámetros: un valor conocido de resistor fijo que es constante, un valor de sensor de temperatura que varía sólo como respuesta a la temperatura y el CI que está afectado por ambos (térmico y radiación). El uso de los datos de calibrado establecidos en la configuración (o en la fábrica) puede calibrar los datos de señal basándose en el número parámetros conocidos para determinar la deriva basada en la radiación y ajustar la misma. Esta deriva es corregible ya que la dosis de radiación está ampliamente dentro del ajuste de la deriva según se indica en las fig. 17 y 18. En operación, un medio informático puede realizar computacionalmente la corrección basándose en los datos que recibe de uno o más resistores
fijos.

En consecuencia, se prefiere que se use al menos un resistor fijo (125R) en la circuitería operativa del sensor, y preferentemente una pluralidad de resistores fijos. La fig. 14B ilustra un canal de resistores fijos (una referencia) y cuatro canales de monitorización activa. En una forma de realización, la unidad de sensores (50) incluye tres resistores, uno sustancialmente invariante con la temperatura o radiación (el resistor fijo 125R), uno que cambia con la temperatura (un termistor) y uno que cambia con la temperatura y la radiación (normalmente los MOSFET en el chip tienen una resistencia que cambia con las dos). El termistor tiene una curva dependiente de la temperatura medida asociada. El resistor fijo puede usarse para corregir el sesgo en los MOSFET (ajustar o compensar su deriva debida a exposición a la radiación/daño). El ordenador puede dar una lectura corregida como un perfil de temperatura.

Durante condiciones normales de funcionamiento, puede retirarse la alimentación en el dispositivo de implante cuando se aplica radiación (gamma de alta tasa de dosis, RF térmica y microondas, o ultrasonidos) al paciente. Se realizó una serie de pruebas para determinar los efectos de exposición/sucesos de provocación de energía a partir de fuentes de tratamiento ilustrativas en Triangle Radiation Oncology Services (TROS). Primero, se aplicó energía de 8 MHz (Thermotron RF-8) en niveles muy por encima de los usados en el tratamiento de pacientes al dispositivo en sus estados de apagado y encendido. A continuación, se repitieron las pruebas para radiación gamma usando una Varian Clinac 4/80. Finalmente, las pruebas se repitieron de nuevo usando energía de microondas (915 MHz) de un instrumento de calentamiento de tumores en superficie Clini Therm. En todos los casos, el dispositivo no resultó dañado por las pruebas de provocación de energía, y siguió realizando medidas precisas de temperatura después de la conclusión de las pruebas. Todas las pruebas se realizaron en el mismo dispositivo de implante de manera que el efecto acumulativo de las pruebas de provocación fue negativo.

Con el fin de valorar la biosupervivencia y la biocompatibilidad, se fabricaron varios dispositivos de falsos implantes usando materiales que son similares a las formas de realización preferidas de las unidades de sensor descritas anteriormente. El esquema general para fabricar un falso implante se destaca en la fig. 5. El sustrato (120) puede fabricarse usando material de poliimida flexible de Kapton® de 5 mil cubierto por una capa de cobre de 25 micrómetros. La capa de metal (122) se modela usando fotolitografía en el colector de cableado para un circuito de oscilador simple. A continuación, puede depositarse una capa aislante de poliimida y modelarse para abrir vías de conducción a las trazas metálicas. A continuación se colocan componentes eléctricos de montaje superficial (125) y se sueldan al sustrato. A continuación, se conecta un termistor 51 a la rama del extremo del sustrato del implante según se muestra en la fig. 5. A continuación se monta una bobina de cable de antena (58) con los componentes CI y/o SMT 125 según se ilustra en la figura. Finalmente, se fija una pila de litio en forma de moneda (52) al sustrato (120). La pila (52) se fija primero al sustrato en la posición mostrada en la fig. 5. La aleta final (129) (el círculo que contiene la segunda conexión de la pila) se pliega a continuación sobre la pila y se fija usando epóxido de plata conductor. Todo el dispositivo se encapsula a continuación en un material biocompatible como una capa delgada de silastic y/o silicona de calidad médica para protegerlo del entorno biológico durante el implante.

Pueden incluirse también características adicionales en las unidades de sensores (50), (50'), (50''), (50''') basándose en la especificación de la interfaz de usuario. Por ejemplo, en un diseño de CI (chip) puede incluirse la capacidad de activar y desactivar la pila con una señal RF aplicada externamente. Otra característica puede ser la inclusión de componentes electrónicos de interfaz de sensor de pH. Los sensores de pH se implementarán preferentemente en un sustrato flexible biocompatible como el sustrato de Kapton® mostrado en la fig. 10A (Cosofret, 1995). Este diseño es compatible con el sustrato de Kapton® mostrado en la fig. 5.

En una forma de realización preferida, la presente invención emplea sensores de oxígeno de autocalibrado, pH o una combinación de oxígeno/pH. El principio operativo de las unidades de sensores implantadas crónicamente de autocalibrado in situ e in vivo (200), (201), (300) se basa en electrolisis en agua de electrodos de metales nobles según se muestra en las fig. 20 y 22. El oxígeno o el hidrógeno pueden evolucionar por la electrolisis de agua aplicando una corriente a través de un electrodo generador ("GE") (227) y un contraelectrodo generador ("GE'") (227') durante un cierto periodo. La acumulación de estas moléculas de gas disueltas en el GE (227), a su vez, establece rápidamente un microentorno de saturación de oxígeno o saturación de hidrógeno en estrecha proximidad con el microsensor. A continuación puede realizarse un procedimiento de calibrado de dos puntos para la unidad de sensores de oxígeno (200), con el calibrado de punto alto establecido en una fase de saturación de oxígeno, y el calibrado de punto bajo en una fase de depleción de oxígeno que se produce por saturación del microentorno con hidrógeno. Se espera que estas perturbaciones transitorias del microentorno se equilibren rápidamente con el medio (tejido) circundante. Con estas unidades de sensores de autocalibrado in situ e in vivo (200), (201), (300) puede realizarse un calibrado periódico de los sensores para comprobar la operatividad y biosupervivencia de un dispositivo implantado crónicamente.

Se prefiere que las unidades de sensores de autocalibrado (200), (201), (300) se configuren con las siguientes especificaciones operativas y físicas:

(1) Intervalo dinámico:

(a)

0 a 760 mmHg con al menos 10 mmHg de resolución (para tensión de oxígeno) y/o

(b)

pH 5,0 a 8,0 con resolución de pH de aproximadamente 0,1;

(2) Operación concurrente durante sesiones de tratamiento de hipertermia; y

(3) Periodo de operación mínimo de 4 a 6 semanas (preferentemente 6 semanas o 1,5 meses) y más preferentemente un periodo de operación de al menos 3 meses.

El procedimiento de electrolisis en agua puede extenderse también para realizar un calibrado in situ e in vivo de un punto de una unidad de sensores de pH implantada (201) (fig. 10B). Una microunidad de sensores de pH (201) que está rodeada por un electrodo generador experimentará un microentorno de pH de valoración durante electrolisis en agua. Si se activa repetidamente la corriente de electrolisis directa e inversa a través del electrodo generador, la máxima pendiente en la repuesta en el tiempo del sensor de pH tendrá lugar en el momento de pH neutro (pH 7,0). Así, puede realizarse un calibrado de un punto en pH neutro durante electrolisis en agua comprobando la primera derivada de la respuesta del sensor durante la valoración. La funcionalidad de microdispositivos similares de valoración de pH se ha demostrado para un sensor de enzimas de pH estático o un sensor de capacidad tampón (Olthuis, 1992). Este trabajo anterior apoya fundadamente la viabilidad de un calibrado de pH de un punto como una opción en aplicaciones de monitorización de tumores.

Anteriormente, se fabricaban microsensores de oxígeno polarográficos en material de Kapton® flexible. Se adoptó la configuración de células de tres electrodos electroquímicas básicas mostrada en la fig. 21 para evitar el flujo de corriente y minimizar el consumo de material de superficie en un microelectrodo de referencia. Todos electrodos se diseñaron para ser geométricamente simétricos para asegurar el transporte de masa por difusión de la especie electroquímica en todas las direcciones radiales.

Se consideraron dos diseños diferentes: uno con bandas rectangulares y otro con círculos concéntricos. El diseño con círculos concéntricos dio mejor rendimiento, lo que puede explicarse teóricamente. El ruido en una interfaz electrodo-electrolito se genera por dos fuentes (Lambrechts, 1992): ruido blanco y ruido 1/f. Un factor de forma inferior para el electrodo (la relación entre circunferencia y área superficial) da como resultado un nivel menor de ruido blanco, lo que implica que el ruido generado por un electrodo circular es menor que el de un electrodo de banda con la misma área geométrica. El ruido 1/f es inversamente proporcional al área del electrodo. También, la magnitud de la salida de corriente es proporcional al área del electrodo. Esto significa que el nivel de salida de corriente y el ruido 1/f limita la reducción a escala de los sensores amperométricos a un tamaño pequeño extremo para medidas de oxígeno en los tejidos.

La maqueta para ambas configuraciones se realizó usando anchuras de línea de 20, 10 y 5 micrómetros. La fig. 21 es una fotografía del sensor de oxígeno de prototipo fabricado (200) (configuración concéntrica). Todos los electrodos de metales nobles se hicieron de oro, el material que ha demostrado poseer la mejor estabilidad cuando se usa como un catalizador de oxígeno (Hoare, 1984).

Volviendo ahora a la función de cada círculo concéntrico mostrado en la fig. 21, el electrodo central sirve como electrodo de trabajo ("WE") (225) en el que se reducen electroquímicamente las moléculas de oxígeno disuelto. El GE (227) se envuelve alrededor del electrodo de trabajo; esta configuración establecerá microentornos saturados en oxígeno o saturados en hidrógeno durante los ciclos de autocalibrado. Procediendo del interior al exterior, el siguiente círculo concéntrico se usa como el electrodo de referencia ("RE") 229. El electrodo más externo en la fig. 21 es el contraelectrodo ("CE") (231) de esta célula de tres electrodos. Se coloca lo más lejos posible del WE 225 para eliminar la interferencia electroquímica en el WE de subproductos generados en el CE (231). El GE' 227' (no mostrado) está situado también remotamente del WE (225) por esta misma razón.

En el pasado, se han fabricado también sensores de pH en sustratos flexibles (Cosfret, 1995). La fig. 10A ilustra una estructura de sensor de pH que contiene una cúpula central de p-HEMA sobre un electrodo de Ag/AgCl. La etapa de fabricación final es la deposición de la membrana polimérica exterior que contiene el ionóforo de pH. Estos sensores han realizado con precisión pruebas preliminares in vivo en sangre durante hasta dos meses. El tamaño de estos sensores potenciométricos se minimiza preferentemente para mejorar su capacidad para resolver gradientes espaciales. Una posterior reducción de tamaño de los sensores de pH mostrada en la fig. 10A puede estar limitada por la deposición manual de la solución de membrana polimérica, la adhesión más débil al sustrato y la alta impedancia, ya que el área de contacto de la membrana disminuye. Otro inconveniente impuesto por el uso de membranas poliméricas es el potencial de fuga y degradación del plastificante y el ionóforo de la membrana para funcionamiento a largo plazo. Más recientemente, se ha realizado un trabajo para miniaturizar sensores de pH sustituyendo la membrana polimérica por un análogo de estado sólido. La mejor alternativa identificada hasta la fecha es óxido de iridio que ha demostrado poseer una excelente capacidad de detección de pH y puede depositarse en la superficie del sensor usando un simple procedimiento de electrodeposición (Marzouk, 1998). Esta nueva estructura se muestra en la fig. 10B.

Los sensores de O_{2} de autocalibrado, como se muestra en la fig. 21, se han fabricado en instalaciones de BMMSL (Biomedical Microsensors laboratory) en la Universidad Estatal de Carolina del Norte. Las Tablas 2 y 3 resumen un procedimiento de fabricación preferido de sensores de oxígeno (200) y sensores de pH (201), respectivamente.

TABLA 2 Procedimiento de sensor de oxígeno

2

TABLA 3 Procedimiento de sensor de pH

3

Otra forma de realización preferida de una unidad de sensores in situ se muestra en la fig. 22 como una combinación de unidades de sensores de pH/O_{2} (300). Como la unidad de sensores de combinación (300) asume tamaños de características más pequeños, el área del electrodo generador y, así, su capacidad de transporte de corriente, se reduce. Una estructura más pequeña permitirá también que se empleen los nuevos sensores en matrices lineales para medidas de gradiente. El microentorno del sensor más pequeño puede requerir menos oxígeno para saturarse. Una vez que el GE (327) ha establecido un microentorno saturado, estas condiciones se disiparán rápidamente a menos que se tomen medidas estructurales para retrasar el equilibrio de oxígeno y pH. Por ello, el diseño de autocalibrado puede emplear una estructura en rebaje (una microrreserva) para sostener el microentorno saturado durante un periodo limitado de calibrado del sensor. Así, puede configurarse una microrreserva tridimensional usando capas de polímeros fotosensibles para construir muros para confinar los electrodos de trabajo y generador (325), (327). El volumen de la microrreserva puede también determinar el rendimiento global de la unidad de sensores (300) y el periodo de tiempo necesario para calibrado. Puede determinarse un diseño casi óptimo iterando varios parámetros del diseño en diversas tandas de fabricación. Debe notarse que se observaron algunos problemas de degradación y adhesión superficial en la interfaz poliimida/metal en los bordes del electrodo durante los experimentos en prototipo (en densidades de corriente por encima de 10 mA/cm^{2}).

El sensor de oxígeno convencional Clark contiene un electrodo de referencia (ánodo) y un electrodo de trabajo (cátodo) situados en el mismo compartimento encapsulado por una membrana hidrófoba eléctricamente no conductora. En cambio, el presente diseño separa el RE (329) y el WE (325) para permitir espacio para el GE (227) (colocado entre ellos y situado para controlar el microentorno del WE 225) como se ilustra en las fig. 21 y 22. Esta nueva disposición contrasta con el sensor Clark convencional, que puede no ser adecuado para implantación a largo plazo debido al riesgo de rotura de la membrana y a la subsiguiente degradación de la solución de llenado interna del sensor. En este diseño, los RE y WE separados están acoplados eléctricamente por medio de una membrana hidrófila permeable y fluidos de tejido. Esta configuración separada para el RE y el WE puede causar dificultades debido a la resistencia aumentada de la solución cuando el ánodo está muy lejos del cátodo. Sin embargo, el sistema de 3 electrodos reduce este efecto. Puede introducirse otra dificultad por contaminación superficial del WE debido a contacto directo con componentes de fluido de tejido que penetran en la membrana permeable. De esta forma, se prefiere que el material del electrodo usado se seleccione para reducir este comportamiento. Por ejemplo, se ha demostrado (Holmstrom, 1998) que un electrodo de oro desnudo, implantado hasta 4 años para monitorización de oxígeno, absorbió menos proteínas de la sangre que un electrodo de carbón vítreo, y no se observaron reacciones adversas en los tejidos.

Para minimizar cualquier acoplamiento electrostático entre la célula de 3 electrodos y la fuente de corriente generadora, el funcionamiento del sensor (300) se divide preferentemente en modos separados de calibrado y medida. Para simplificar la estructura del dispositivo, el contraelectrodo (CE) servirá preferentemente en dual como contraelectrodo generador (GE') de la fuente generadora. Así, un solo electrodo que pueda conmutarse entre los dos modos operativos puede servir para las dos funciones.

Preferentemente, para reducir la característica de tamaño y formar de manera fiable la misma durante la fabricación, se usa un procedimiento de sustrato flexible apoyado en oblea de silicio para reducir las expansiones térmicas y las distorsiones por rugosidad superficial. En este procedimiento de fabricación, se centrifuga la poliimida (DuPont P12723) hasta un grosor de aproximadamente 25 \mum en una oblea de silicio recubierta con óxido térmico. Después de haber completado todas las etapas de procesamiento de sensores, la oblea se sumerge en una solución H.F. diluida. El óxido térmico se somete a grabado y libera, en consecuencia, el sustrato de poliimida flexible y sus estructuras de sensor.

Puede implementarse también una estructura de sensores en rebaje usando materiales de polímeros fotosensibles. Pueden obtenerse grosores de hasta 30 \mum con un procedimiento de recubrimiento por centrifugado de 2 etapas. Existen también otros materiales disponibles para este fin. Por ejemplo, puede laminarse una película en seco (DuPont Pyralux o Vacrel que tienen grosores de de 25 a 100 \mum) sobre el dispositivo usando un procedimiento de vacío térmico. La más alta relación entre dimensiones (profundidad:anchura) para la microrreserva que puede fabricarse usando estas películas laminadas es normalmente de aproximadamente 1:1. Esta relación puede mantenerse para profundidades de 10 a 100 \mum.

El platino se conoce como el mejor electrodo de metal noble para electrolisis en agua y se deposita y modela fácilmente usando tecnología de microfabricación. En experimentos anteriores con soluciones fisiológicas que contenían iones ricos en cloruro, se observó cloración superficial de electrodos generadores de oro durante la región de potencial positivo de la electrolisis en agua. Este problema debió aliviarse sustituyendo los electrodos y contraelectrodos generadores de oro por platino. Por sencillez, en etapas de fotoprocesamiento, una capa de titanio-platino servirá como ambos electrodos y tomas de cableado. Para generar las otras superficies de electrodo, puede electrodepositarse oro (para el electrodo de trabajo) y plata (para el electrodo de referencia) en la capa de platino. Para el sensor de pH, se depositará también óxido de iridio. Los dispositivos se diseñan de manera que las etapas de electrodeposición son de autoalineación, y no se requerirá fotomodelado adicional. Estos procedimientos se han establecido ya (Marzouk, 1998). En la actualidad, el material preferido de membrana permeable es p-HEMA cubierto con poliestireno o colodión (Kreuzer, 1980).

La secuencia global del procedimiento se muestra en las fig. 23A-23C. El platino se deposita mediante pulverización catódica y a continuación se conforma mediante fotolitografía. Después, se recubre por centrifugado y se modela una capa fina de poliimida para definir las diversas áreas de electrodos y aislar los conductores del cableado. A continuación se define una microrreserva de polímero gruesa alrededor del área del electrodo de trabajo y electrodo de referencia mediante un procedimiento de laminación. Después, se electrodepositará oro (como catalizador de oxígeno) u óxido de iridio (como capa sensible al pH), seguido de la deposición y cloración de plata (como RE). Finalmente, se vierte una membrana permeable por micromanipulación y se cura. En funcionamiento, debe observarse que con voltaje de polarización continua durante el funcionamiento del sensor de oxígeno, una desventaja puede ser un consumo de oxígeno y un consumo de potencia relativamente grandes así como el efecto de envejecimiento. Este consumo de potencia se reduce preferentemente para proporcionar estabilidad a los electrodos. Así, preferentemente se instituyen medidas intermitentes o periódicas con un paso de potencial. Pueden determinarse parámetros de calibrado necesarios como densidad de corriente y duración para un calibrado apropiado de las medidas periódicas.

La presente invención se explica adicionalmente en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen fines sólo ilustrativos, y no debe entenderse que son limitativos de la invención.

Ejemplo

Un paciente se presenta con un cáncer de pulmón no resecable (adenocarcinoma o células escamosas). El tratamiento convencional aceptado es una combinación de radiación y quimioterapia. La radiación se suministra todos los días, de lunes a viernes, y la quimioterapia (taxol y cisplatino) se administra una vez a la semana en dosis bajas o cada tres semanas en dosis superiores. Todos los pacientes son tratados sustancialmente de la misma manera y la tasa de respuesta esperada está entre el 50 y el 75%. La terapia no es individualizada a pesar del hecho de que se sabe que los niveles de oxígeno, el pH y, en particular, los tiempos de duplicación celular pueden variar ampliamente entre pacientes.

La disponibilidad de los procedimientos, sistemas y sensores implantables de la presente invención que se configuran para monitorizar pH, oxígeno y radiación, ofrecen ahora un enfoque más personalizado a la terapia. Los sensores pueden colocarse in situ en el tumor a diferentes profundidades de penetración o a través de regiones diferentes del tumor para proporcionar información regional específica. Pueden establecerse valores específicos de oxígeno, pH y proliferación celular bien antes de iniciar el tratamiento mediante una norma estadística predictiva en una base de datos establecida, o bien durante el tratamiento inicial para definir valores relativos, los valores específicos son identificados como un "adelante" para el tratamiento o un "no adelante" para el tratamiento para determinar cuándo y si un tratamiento debe comenzarse. Puede usarse un algoritmo de monitorización para cuantificar valores importantes de variables y puede hacerse un intento afirmativo para corregir cada variable para alcanzar o aproximar los niveles específicos deseados en el tratamiento. Por ejemplo, para manipular el tumor para conseguir oxigenación de aproximadamente 50 a 52 mmHg en un volumen sustancial del tumor, así como para mostrar un pH menor del tumor de aproximadamente 6,8, y para estimular o identificar y suministrar durante periodos de proliferación celular
aumentada.

Después de la dosis inicial de radiación o quimioterapia, se monitorizará cada variable para determinar un tiempo apropiado (asociado con un periodo de tratamiento favorable) para suministrar la siguiente dosis de radiación y/o quimioterapia. Preferentemente, se monitoriza a cada paciente al menos cuatro veces cada día después del tratamiento para establecer un patrón de respuesta específico para un paciente individual. El uso de este enfoque de monitorización periódica permanente puede permitir el suministro de cualquier agente citotóxico de una manera más precisa y favorable y/o retirar el tratamiento durante periodos resistentes al tratamiento del tumor. Es preferible tratar cuando todas las variables indican que el tumor es vulnerable como cuando existe una indicación de alto nivel de oxigenación, bajo pH y proliferación celular aumentada. Si las variables no se sincronizan para indicar un índice favorable al mismo tiempo, entonces puede identificarse un análisis de regresión estadística para definir un tiempo de tratamiento apropiado. Se apreciará que además de radiación y quimioterapia, en el protocolo de tratamiento pueden incorporarse hipertermia y/u otros tratamientos, especialmente en tumores que muestran alta fracción hipóxica. Esto puede permitir una destrucción celular aumentada, después de lo cual la cinética del tumor cambiará y permitirá un suministro más preciso de la radiación y/o quimioterapia. Así, el tratamiento individualizado permitirá el suministro de agentes citotóxicos en un tiempo de tratamiento favorable para conseguir destrucción aumentada de células tumorales, y en consecuencia aumentar la respuesta del tumor al tratamiento. En este ejemplo, cuando se ha obtenido una respuesta satisfactoria, el tumor puede eliminarse.

En resumen, la individualización de la terapia puede instituirse ahora basándose en la obtención de información sobre los cambios dinámicos dentro de cada tumor de un paciente individual. Esta información debe conducir a destrucción de células tumorales aumentada, supervivencia aumentada y morbilidad reducida. Esto debe traducirse en un descenso en el coste del tratamiento de los pacientes mediante un descenso en la morbilidad y, por tanto, menos hospitalización; aumento de la efectividad de los agentes citotóxicos permitiendo el suministro de dosis aumentadas o incluso un descenso en la dosis a través de unos tiempos más eficientes de suministro del citotóxico. La presente invención puede monitorizar y proporcionar información sobre los cambios dinámicos que tienen lugar dentro de un tumor.

Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no debe entenderse como limitativo de la misma. Aunque se han descrito algunas formas de realización ilustrativas de esta invención, los expertos en la materia apreciarán fácilmente que son posibles muchas modificaciones en las formas de realización ilustrativas sin apartarse materialmente de las nuevas enseñanzas y ventajas de esta invención. En consecuencia, todas estas modificaciones están destinadas a ser incluidas dentro del ámbito de esta invención según se define en las reivindicaciones. En las reivindicaciones, la cláusula media más función pretende cubrir la estructura descrita en la presente memoria descriptiva para realizar la función citada y no sólo equivalentes estructurales sino también estructuras equivalentes. Por tanto, debe comprenderse que lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no debe entenderse como limitado a las formas de realización específicas desveladas, y que las modificaciones a las formas de realización desveladas, así como otras formas de realización, pretenden estar incluidas dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. La invención se define mediante las siguientes reivindicaciones, de manera que los equivalentes de las reivindicaciones deben incluirse en las mismas.

Bibliografía citada

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europeo. Aun cuando se haya puesto el mayor esmero en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO declina toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción

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Claims (49)

1. Un procedimiento de operación de un sistema que monitoriza y evalúa el estado de un sitio del tumor sometido a tratamiento, comprendiendo el sistema las etapas operativas de:

(a) transmisión de datos asociados con al menos un parámetro in vivo monitorizado asociado con un tumor en un sujeto sometido a tratamiento de oncología a partir de al menos una unidad de sensores implantada y colocada in situ en un receptor situado externo al sujeto, comprendiendo el al menos un parámetro radiación en proximidad al sitio del tumor;

(b) análisis de los datos transmitidos para determinar un estado del sitio del tumor;

(c) repetición de las etapas (a) y (b) periódicamente en una pluralidad de puntos secuenciales en el tiempo; y

(d) evaluación de una estrategia de tratamiento del tumor que comprende al menos una entre:

identificación de un tiempo de tratamiento del tumor favorable o desfavorable para administración de al menos una entre radioterapia, farmacoterapia y quimioterapia;

evaluación de la eficacia de al menos uno de los tratamientos de radiación terapéutica, fármacos y químico en el tumor;

determinación de la cantidad de radiación suministrada in vivo al sitio del tumor;

monitorización de la absorción del fármaco radiomarcado en el sitio del tumor; y/o

análisis de los datos transmitidos para monitorizar la influencia de al menos uno entre terapia térmica, química o por radiación en el tumor basándose en los datos transferidos antes, durante y después de la terapia.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dichas etapas de transmisión y análisis se repiten suficientemente para seguir la variación en el al menos un parámetro monitorizado y valorar en consecuencia el comportamiento del tumor con el tiempo.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha etapa de monitorización monitoriza una pluralidad de parámetros fisiológicos del tumor y en el que dicha etapa de análisis define una pluralidad de condiciones de prueba predeterminadas, en el que al menos una condición de prueba asociada con la identificación de un tiempo de tratamiento favorable y al menos una condición de prueba asociada con la identificación de un tiempo de tratamiento desfavorable, y en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de alertar a un clínico sobre cuándo los datos transmitidos satisfacen una de dichas condiciones de prueba que identifica cuándo se identifica una ventana de tratamiento favorable/desfavorable para suministrar un tratamiento activo subsiguiente al
tumor.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicha condición de prueba de tratamiento favorable incluye criterios de prueba que corresponden a la identificación de una fase de susceptibilidad o vulnerabilidad del tumor.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de transmisión comprende la transmisión de datos desde un sitio no clínico de un paciente a un sitio clínico remoto, permitiendo en consecuencia la monitorización dinámica remota del al menos un parámetro fisiológico.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las etapas (a) y (b) se repiten temporalmente próximas a un tiempo de suministro de un tratamiento activo para proporcionar información en tiempo real relativa al tumor y a la pertinencia de proseguir con el tratamiento activo en ese momento o la dosis recibida del tratamiento activo en el sitio del tumor o próximo al sitio del tumor.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las etapas (a) y (b) se repiten durante un suministro de tratamiento activo para proporcionar información en tiempo real a un médico para permitir decisiones sobre el tratamiento terapéutico basadas en los parámetros del tumor monitorizados sustancialmente en tiempo real.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se ajusta un protocolo de tratamiento basándose en la información sobre el tumor proporcionada por el parámetro fisiológico del tumor monitorizado in vivo en particular para el sujeto.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de repetición se efectúa al menos una vez cada 24 horas.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de repetición se efectúa en intervalos de tiempo variables como respuesta a la progresión de la fase de tratamiento y como respuesta a los cambios relativos detectados en los parámetros monitorizados.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además el almacenamiento electrónico de una serie de medidas de datos relacionados de forma temporal para monitorizar dinámicamente la variación en el parámetro fisiológico con el tiempo.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tumor es uno entre carcinoma y sarcoma.

13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tumor es una masa sólida.

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la al menos una unidad de sensores está adaptada para contacto in vivo con un tumor objeto, y en el que la unidad de sensores colocada tiene una vida útil de al menos 6 a 10 semanas.

15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de monitorización se realiza mediante una unidad de sensores adaptada para entrar en contacto con el tumor.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho al menos un sensor está dimensionado y configurado para ser implantable quirúrgicamente usando un trócar.

17. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de evaluación incluye al menos uno entre la determinación de la eficacia del tratamiento y la identificación de una ventana para un tratamiento activo favorable subsiguiente.

18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que el sujeto tiene múltiples tumores, y en el que dichas etapas de transmisión, análisis y evaluación se efectúan usando una pluralidad de unidades de sensores implantadas cada una próxima a un sitio del tumor respectivo.

19. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que al menos uno de dichos elementos de sensores está configurado para monitorizar los efectos tóxicos del tratamiento en tejido celular normal próximo al tumor.

20. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo además dicho procedimiento la etapa de monitorización de al menos un parámetro asociado con células normales próximas al tumor.

21. Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho parámetro de monitorización de células normales es el pH y en el que dicho al menos un parámetro de tumor monitorizado es el pH.

22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en el que dicha etapa de análisis compara el pH de células normales con el pH del tumor extracelular y en el que dicha etapa de evaluación incluye la revisión de la diferencia relativa entre los dos parámetros de pH para establecer una estrategia de tratamiento.

23. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de monitorización monitoriza una pluralidad de parámetros fisiológicos diferentes del tumor incluyendo al menos dos entre dosis de exposición a la radiación, pH extracelular, temperatura, oxigenación celular y ciclo celular.

24. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicha pluralidad de parámetros fisiológicos diferentes del tumor monitorizado comprende pH extracelular, oxigenación, temperatura, proliferación celular y cuantificación de la cantidad de exposición a la radiación en el sitio del tumor.

25. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicha etapa de monitorización comprende la detección de un periodo de proliferación celular incrementada y un aumento del nivel de oxigenación.

26. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dichos sensores múltiples tienen una vida útil clínicamente prolongada de aproximadamente al menos 4 a 6 semanas.

27. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicha etapa de monitorización monitoriza la temperatura, el nivel de oxigenación, la radiación suministrada y el nivel de pH, y en el que dicha etapa de análisis de criterios de prueba predeterminados evalúa la presencia de al menos uno entre un nivel de oxigenación elevado, un nivel de radiación elevado y un nivel de pH reducido.

28. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de evaluación comprende las etapas de seguimiento de los resultados de los datos monitorizados durante un periodo de tiempo y la comparación de los datos transmitidos frente a un modelo predictivo para determinar cuándo el tratamiento necesita ajuste basándose en la desviación de la respuesta del tumor a la terapia suministrada según se mide frente a una norma de población.

29. Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que dichos criterios de prueba predeterminados incluyen condiciones de prueba absolutas y relativas.

30. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de análisis identifica la cantidad de tiempo transcurrido desde el tiempo del último tratamiento activo.

31. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de análisis realiza el seguimiento de una historia dinámica de los parámetros monitorizados con el tiempo.

32. Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicha etapa de análisis y dicha etapa de evaluación consideran el parámetro monitorizado de los efectos tóxicos en tejido de células normales próximo al sitio del tumor objeto.

33. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo además dicho procedimiento el establecimiento de una fecha para un tratamiento activo conocida y una dosis para un tratamiento activo conocida, en el que dicha etapa de monitorización monitoriza la cantidad de dosis de tratamiento recibida en el tumor, y en el que dicha etapa de análisis compara la dosis recibida con la dosis conocida e identifica una discrepancia entre la dosis suministrada y la dosis media para confirmar en consecuencia la eficacia de una dosis de tratamiento
objeto.

34. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha unidad de sensores incluye circuitos electrónicos de sensores, y en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de ajuste de los datos transmitidos para tener en cuenta las desviaciones en la fecha atribuidas a la exposición de la unidad de sensores en al menos una entre radiación y temperatura.

35. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que los criterios de prueba predeterminados identifican la presencia de una agrupación de condiciones de prueba que incluye la presencia de un nivel de oxigenación elevado y un periodo de proliferación celular medido correspondiente a un nivel de radiación elevado en el tumor.

36. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes; en el que dicha etapa de evaluación incluye retrasar o adelantar el siguiente suministro del tratamiento activo o alterar un tipo seleccionado de terapia de tratamiento.

37. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho procedimiento comprende además la programación automáticamente de una sesión de tratamiento activo o una cita de evaluación en una clínica.

38. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de monitorización se efectúa remotamente sobre al menos uno entre una línea telefónica, línea de fibra óptica, línea de cable, un módem informático, una conexión a internet y otro modo de comunicación inalámbrica.

39. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha etapa de monitorización se efectúa por medio de al menos una unidad de sensores que tiene una pluralidad de elementos de sensores in situ que tiene una vida útil de al menos 6 a 10 semanas, y en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de transmitir localmente datos asociados con el al menos un parámetro monitorizado representativo de un estado fisiológico asociado con el tumor, proporcionando en consecuencia información sustancialmente en tiempo real relativa al estado del tumor.

40. Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que dicha etapa local de transmisión se realiza antes de una sesión de terapia activa para determinar la adecuación del suministro de un tratamiento activo.

41. Un procedimiento según la reivindicación 39, en el que dicha etapa local de transmisión se realiza durante una sesión de terapia activa.

42. Una unidad de sensores biocompatible implantable usada para efectuar el procedimiento de la reivindicación 1 en que dicho al menos un parámetro comprende al menos dos parámetros, comprendiendo además dicha unidad de sensores:

un cuerpo de sensor in situ inalámbrico que tiene una pluralidad de elementos de sensores configurados en el mismo para contacto in vivo con uno o más de un tumor canceroso en un paciente o el tejido normal próximo al tumor y para producir datos como respuesta a al menos dos parámetros detectados diferentes incluyendo al menos uno entre un pH extracelular del tumor, oxigenación del tumor, pH de tejido normal, actividad del ciclo de células del tumor y exposición a la radiación en el sitio del tumor; y

una bobina de transmisión y los componentes electrónicos asociados de forma operativa con dichos elementos de sensores y configurados para transmisión inalámbrica de los datos de salida del sensor a un receptor espacialmente remoto, en el que dicho cuerpo de sensor está encapsulado en un material biocompatible, y en el que dichos elementos de sensores están configurados en dicho cuerpo de sensor con una superficie de sensores biocompatible activa, y

en el que dicha unidad de sensores biocompatible implantable está alimentada inductivamente, y en el que dicho cuerpo de sensor está configurado como un cuerpo de forma sustancialmente cilíndrica que tiene extremos opuestos primero y segundo, y en el que dicho sensor está dimensionado para ser inferior aproximadamente a 1,27 cm (0,5 pulgadas) de longitud y configurado para ser inyectable por medio de una cánula de gran calibre en el paciente.

43. Una unidad de sensores biocompatible implantable según la reivindicación 42, en la que dicha unidad de sensores es una unidad multicanal.

44. Una unidad de sensores biocompatible implantable según la reivindicación 42 o la reivindicación 43, en el que dichos elementos de sensores de la unidad de sensores están configurados para detectar al menos pH extracelular del tumor, oxigenación del tumor y exposición a la radiación en el sitio del tumor.

45. Una unidad de sensores biocompatible implantable según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, en el que dicho cuerpo de sensor está configurado con un medio de fijación para permitir que el sensor se sostenga en una posición deseada en el cuerpo próxima al tumor.

46. Una unidad de sensores biocompatible implantable según cualquiera de las reivindicaciones 42 a 45, en el que dicho receptor remoto está configurado para que pueda llevarlo el paciente, y en el que dicha unidad de sensores está configurada para retransmitir datos de forma semicontinua durante un periodo de tratamiento del cáncer.

47. Un sensor biocompatible implantable según la reivindicación 42, en el que el cuerpo de sensor está adaptado para permanecer implantado en el sujeto para proporcionar datos relativos al sitio del tumor durante un periodo de tratamiento crónico durante un periodo de tratamiento terapéutico químico citotóxico y un periodo de tratamiento por radiación para proporcionar datos de respuesta específicos del paciente a un clínico para permitir decisiones de tratamiento terapéutico oncológico basadas en los datos proporcionados por el sensor implantado.

48. Un sensor biocompatible implantable según la reivindicación 42, en el que el cuerpo de sensor comprende un circuito de detección de radiación basado en MOSFET para detectar radiación durante los procedimientos médicos.

49. Un sensor biocompatible implantable según la reivindicación 48, que comprende además un chip integrado que reside en el interior del cuerpo de sensor que incluye al menos parte de los circuitos del sensor y/o los componentes del circuito de detección de radiación, y una bobina para alimentación inductiva que se extiende cilíndricamente aproximadamente al menos una parte del perímetro del chip integrado.