JP2002505008A - 分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定のためのセンサーをキャリブレートし、試験する方法と、このような方法に用いるためのデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートする方法であって、センサーを飽和し、最大シグナル（４６ａ）を得るように、センサー周辺に，好ましくはセンサーの可溶性被膜として分析物の供給源を対象に供給する工程と、基底値シグナル（４６ｂ）を得るために、センサー周辺の分析物を消耗させる工程と、測定した飽和シグナルと基底値シグナルとを実験室キャリブレート済み基準曲線（４５）上の対応点（４５ａ、４５ｂ）にトランスレートするためにキャリブレーション関数を算出する工程とを含む前記方法。次に、このキャリブレーション関数を用いて、センサーの実際のｉｎ ｖｉｖｏ性能曲線（４６）上の任意の測定点（４６ｃ）を実験室キャリブレート済み基準曲線（４５）上の対応点（４５ｃ）にトランスレートさせ、それによって、使用中に存在する条件を考慮して、ｉｎ ｖｉｖｏセンサーのキャリブレート済み出力を得る。

Description

【発明の詳細な説明】 分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定のためのセンサーをキャリブレートし，試験する方 法と、このような方法に用いるためのデバイス技術分野 本発明は、分析物をｉｎ ｖｉｖｏ測定するためのデバイスと方法、特にこの ようなデバイスと方法に用いるためのセンサーに関する。背景技術 本明細書に援用される、本出願人らのＷＯ９６／１４０２６は、例えばグルコ ースのような分析物が例えばグルコースオキシダーゼのような酵素被膜を有する 白金−イリジウムセンサー針によって検出される、分析物−制御液体投与デバイ スと分析物モニターを述べている。センサー針は対象の皮膚に施用するための底 面を有するハウジング上に典型的に配置される。酵素被膜の存在下でグルコース は酸素との反応を受けるので、反応の副生成物の１つは過酸化水素である。これ は次に、電気回路の電極を形成するセンサー針中の白金によって分解される。グ ルコースの濃度レベルは電流の大きさに比例する。したがって、電気回路を通る 電流の大きさを用いて、グルコース濃度を測定することができる。 酵素センサーを大量生産する（他の多くの製品と同様に）場合に、各バッチに おける個々のセンサーは同じであるとしても、バッチ間にはやや変化が有ること が判明している。したがって、このようなセンサーを用いて行われる測定におけ るエラーを回避するために、各生産バッチをキャリブレートすることができる。 このようなセンサーをキャリブレートする１つの方法は、これらのセンサーを 用いて、これらのセンサーが目的とする分析物の標準溶液を測定し、それによっ て、既知濃度の分析物から得られるシグナル強さを知ることである。このように して、バッチ中のセンサーの統計的に有効なサンプルを１回以上測定することに よって、測定されたシグナルからｉｎ ｖｉｖｏの分析物濃度を得るために理論 的に用いることができるキャリブレーション関数を決定することが可能である。 しかし、酵素の感受性のために、センサーの性能はセンサーの耐用寿命にわた って変化する可能性がある。さらに、センサーを実際に用いる場合には、バッチ がキャリブレートされる環境とは異なった環境においてである。センサーは、一 部が生物学的であり、個々の対象間で異なる、使用中の系の一部を形成する。例 えば、実験室バッチのキャリブレーション関数は、あやまった背景シグナルを与 えるｉｎ ｖｉｖｏでの好ましくない物質の存在を考慮に入れることができない 。 これらの理由から、実験室キャリブレーションを特徴とするセンサーは，全て のケースにおいてｉｎ ｖｉｖｏにおけるセンサー性能の正確な予測を可能にし ないので、不充分である。 したがって、分析物センサーのｉｎ ｖｉｖｏキャリブレーションの迅速かつ 正確な方法を提供することが、本発明の目的である。 酵素センサーに関連した他の問題は、センサーが性能の劣化を受けやすいこと である。このことは、例えば、酵素物質が物理的かつ化学的に分解される結果と して又はセンサー上に生物学的物質が堆積される結果として起こりうる。本明細 書に援用されるＷＯ９６／１４０２６では、センサーの性能レベルの低下を検出 する方法が開示されている。この方法では、電流パルスをピーク値及びそのピー ク値周囲においてと、基底値値及びその周囲において検出するパルス的(pulsati le)サンプリング方法が用いられる。２つの測定された電流の比率が、測定され る分析物の濃度に無関係であることが判明しているので、この比率が時間の経過 にわたって変化することが発見されたならば、センサーの性能が何らかの意味で （通常は、劣化のために）変化したことを演繹することができる。本発明は、セ ンサーの性能と劣化とをモニターするためのより一層信頼できる代替方法を提供 することを目的とする。 本発明は、センサーを試験して、センサー性能の変化を検出する代替方法を提 供することを目的とする。 酸素を必要とする化学的又は電気化学的反応を用いる分析物の測定では、測定 をｉｎ ｖｉｖｏで行わなければならないときに，問題が生じる可能性がある。 センサーの位置における血液又は組織中への溶解酸素量が充分でない可能性があ る。酸素の供絵が不充分である場合には、分析物の反応速度（したがって、分析 物の検出レベル）が有効酸素によって限定されうる。このことは、例えば、測定 された分析物レベルを治療剤の可能な投与の根拠として用いる場合には、極めて 危険である恐れがある、誤った読み取り値を生じる可能性がある。 グルコースの場合には、これによって、糖尿病患者が、実際にはグルコースレ ベルがこのようなレベルを下げるためにインシュリンが必要である点まで上昇し ているときに、正常なグルコースレベルを有すると測定される可能性がある。そ れ故、グルコースレベルの検出におけるエラーは問題を生じる可能性があり、糖 尿病患者にとっては実際に危険をもたらしうる。同じことが、ｉｎ ｖｉｖｏ分 析と測定を医学的に必要とする他の物質に関しても当てはまる。これらの理由か ら、このようなデバイスとセンサーの性能と精度を改良することは明らかに有利 であり、重要である。発明の開示 したがって、本発明は、分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートする 方法であって、下記工程： (ａ)第１センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第１刺激を与える工程と； (ｂ)第１センサーシグナルを測定する工程と； (ｃ)予め定められた刺激に起因する、測定された第１センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときの 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給する前記 方法を提供する。 予め定められた刺激の供給が、このような刺激に対するセンサーの理論的応答 を事前に測定することができるので、センサー応答をキャリブレートすることを 可能にする。したがって、本発明による方法は予め定められた刺激から得られた 応答を用いて、その後の刺激に対する応答、即ち、ｉｎ ｖｉｖｏセンサーによ って記録された実際の測定値を、センサーの条件と使用中に遭遇される条件とを 考慮して、評価する方法を提供する。 好ましくは、センサーが対象に施用されるときに、物質がセンサーを刺激する ように、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによ って、予め定められた第１刺激を発生させる。 センサーがそれに対して感受性である物質を供給することによって、事前に正 確に予め定められることができる、センサーに対する刺激を確実に発生させるこ とができる。 センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性である形 で物質をセンサー周辺に供給することが適切である。 身体に施用すると、溶解性物質がセンサーに対して放出され、溶解速度と溶解 した物質の身体中の移動速度とは正確に予測することができるので、物質がセン サーに到達する時間と、それによってセンサーが遭遇する物質の濃度とを正確に 予測することができる。 好ましい実施態様では、該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む 。 重要な要素は、どのような物質が選択されるとしてもその物質に対してセンサ ーが信頼できる応答を発生することであるが、分析物又は密接に関連した物質を 関連物質として選択することによって、１種類の物質又は小範囲の物質に感受性 であることのみ必要である比較的簡単なセンサーを用いることができる。他の例 として、検出されるべき分析物を用いる代りに、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて高い溶 解性を示す、分析物の塩を選択することができる。 予め定められた刺激が、第１シグナルが最大シグナルであるように、センサー を飽和するために適合することが適切である。 センサーが充分に大きい刺激によって飽和されうるようなセンサーである場合 には、このようなセンサーは再現可能な，予め定められた第１刺激，即ち飽和刺 激を与えることをあらゆる場合に可能にして、それによって、予め定められた刺 激を与える手段が実際に正確に正しいレベルの不確実さに達するかどうかに関す る不確実さを除去するので、センサーをキャリブレートすることにこの現象を利 用することが好ましいと考えられる。 好ましい実施態様では、本発明による方法は、キャリブレーション関数の決定 が第１及び第２測定センサーシグナルに基づいて行われるように、第２センサー シグナルを得るためにセンサーに対して予め定められた第２刺激を与える工程と 、第２センサーシグナルを測定する工程とをさらに含む。 ２つのシグナルが予め定められた刺激から受容されると、これは一般にセンサ ーを作用範囲にわたって正確にキャリブレートすることを可能にするので、より 大きく正確なキャリブレーションが達成されることが判明している。 好ましくは、第２センサーシグナルは、センサー周辺に実質的に分析物が存在 しないときに測定された基底値シグナルである。 飽和シグナルと組み合わせた基底値シグナルの使用は、これがあらゆる有用な シグナルに関してセンサーをキャリブレートすることを可能にし、これらの２つ の末端点が中間点に関してセンサー反応を補外することを可能にするので、好ま しい。 予め定められた第２刺激をセンサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗するこ とによって与えることが適切である。 針周辺の分析物の消耗は、センサーに分析物の存在以外の要素（例えば、誤っ た分析物測定値を生じる外部からの物質、センサーによって発生される残留バッ クグラウンド・シグナル、等）のみに起因する基底値シグナルを発生させる。 好ましくは、センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気 化学反応で分析物が測定され、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して 電流を供給することによって分析物が消耗され、分析物が消耗された直後に第２ センサーシグナルの測定が行われる。 分析物を消耗する、この方法の利点は、分析物を消耗するために必要な装置が いずれにしてもセンサーの一部として及び関連コンポーネントとして存在する同 じ装置でありうることである。 好ましくは、第１シグナルと第２シグナルとがセンサーの測定された性能を表 す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された性能 曲線を、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線と相互 に関係付けるので、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測定が 関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、した がって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキャリ ブレートされることができる。 理論的センサー性能曲線をセンサーの設計中に決定し、生産中の個々のセンサ ーに関して測定することができる、又はセンサーの生産されたバッチに関して統 計的根拠に基づいて測定することができる。したがって、共通の基本的パラメー ター（例えば、共通の形状）を有する２曲線を，各曲線上の既知点を比較して、 その後に測定される点に関して補外することによって，相互に関係付けることが できる。 好ましくは、センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点は曲線の末端点 である。曲線が明確な形状を有する場合には、２つの末端点は介在点を正確に算 出することを可能にする。実際に、末端点の１つが常に正確に零であるならば( 唯一の変数が勾配である線状曲線の場合のように)、単一の飽和末端点が全曲線 を数学的に表すことができる。 以下でさらに述べるように、特に好ましい分析物はグルコースである。グルコ ースをｉｎ ｖｉｖｏ測定するための信頼できる代替方法の利益が、一日に数回 の血液サンプリング試験が生活の事実である糖尿病患者数に与えられることは明 らかである。現在用いられている最も一般的な血液サンプリング試験は、場合毎 に皮膚を穿刺しなければならない処置である。今までは、連続モニターリング系 の使用はキャリブレーションの困難さによって妨げられていたので、本発明はこ の困難さを除去する方法を提供する。 従って，本発明は、センサーを対象に施用する工程と、該センサーを本発明の 方法によってキャリブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、 該センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を得る工 程とを含む、分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定方法をも提供する。 他の態様では、本発明は分析物をｉｎ ｖｉｖｏ測定するためのデバイスであ って、 （ａ）分析物を測定し，分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのｉ ｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）センサーを対象に施用したときに、第１センサーシグナルを得るために センサーに予め定められた第１刺激を与える手段と； （ｃ）シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、該センサーに結合した電子回路であって、予め定められた刺激に 起因する第１測定センサーシグナルに基づいて、該センサーのキャリブレーショ ン関数を決定するための手段を包含するので、センサーから受容されるその後の シグナルに適用されたときの該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給す ることができる前記電子回路と を含む前記デバイスを提供する。 熟練した人が理解するように、このデバイスは上記キャリブレーション方法を 実施するために適合するので、同じ利益の多くをそれに関連して有する。このよ うなデバイスのさらなる特徴を以下に述べるが、このような特徴の利点は多くの 場合に上記考察からも明らかであろう。 予め定められた第１刺激をセンサーに与えるための手段は、センサーを対象に 施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結合した物 質供給源を含むことが好ましい。 さらに，物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合するこ とが好ましい。 好ましい実施態様では、物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセン サーをキャリブレートするために用いることができる最大シグナルを発生させる ために充分な量で用意する。 センサーが皮下，皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中に挿入す るのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な形で備え られることが好ましい。 したがって、皮膚に無痛で固定され、目立たず装着されるデバイスにセンサー を針の形で備えることができるので、センサーは皮膚に予め定められた深さまで 貫通することができる。デバイスを固定すべき部位を選択することによって、個 人間に良好な均質度が保証される。 この種類の現在好ましいデバイスは、対象の皮膚に施用するための底面を有す るハウジングを含み、デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を 貫通するように、センサーはハウジングから伸長する針の形状である。 分析物が針の周辺に実際に存在しないときに得られるシグナルに相当する基底 値シグナルを発生する手段を備えて、該基底値シグナルを用いて、センサーをキ ャリブレートすることが適切である。 基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生器を含む ことが好ましく、針周辺に電流を通すことによって，電流が分析物又は分析物の 測定に用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられ る。 さらに好ましくは、デバイスによって検出されるべき分析物はグルコースであ る。 本発明はまた、電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏ試験する方法であって、下記工程： （ａ）ヒステリシスを示すサイクルの少なくとも一部を電極電流に受けさせる ために、電極に電位を与えて、電極電位を変化させる工程と； （ｂ）ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し,記録する工程と ； （ｃ）複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と； （ｅ）該特性点を記憶された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを決定する工程と を含む前記方法を提供する。 電極が一部を形成する電気回路の電流−電圧応答の変化に付随して，多くの場 合に、使用中の電極の劣化が生ずることが判明している。任意の一定の電圧（例 えば、分析物の測定に用いられる電圧）において、このような変化は分析物レベ ルの変化と解釈することができる。しかし、意外にも、電極のヒステリシス・サ イクルの形状は変化し、このようなサイクル上の特性点が、センサーが正確に作 用しているときに確認されたならば、このような特性点における電流−電圧応答 の変化によってセンサーの劣化を確認することができる。 適切には、該特性点はヒステリシス曲線上の節点であり、該節点は好ましくは 、センサーが正確に作用しているときにセンサー周辺の分析物濃度に電流値が無 関係である電圧として定義される。 センサー針の試験方法の工程（ａ）〜（ｅ）を周期的に繰り返すことが適切で ある。このことはセンサーを使用中に反復して試験し、センサーを予測性能から の逸脱に関してモニターすることを可能にする。 好ましくは，工程（ａ）〜（ｄ）の初期反復が、その後の比較使用のために記 憶される特性点の値を生じる。 したがって、特性点（単数又は複数）を決定するために実験室キャリブレーシ ョンを用いるのではなく、より正確な決定のために、これをｉｎ ｖｉｖｏで行 うことができる。 さらに、好ましくは、対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰 り返して、測定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中にセンサーに変動する 濃度で供給する。 最も好ましくは、対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり 方で、分析物をセンサー上に供給する、この場合に、分析物の変動する濃度は、 反応中の分析物を消耗させることによって又は分析物を対象の体内に拡散させる ことによって得られる。 このやり方では、上述したように、ｉｎ ｖｉｖｏキャリブレーションはセン サーにおける分析物濃度の変動するレベルを利用することができるので、センサ ーがｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートされている時点において特性点の決定を行う ことができ、変動する分析物レベルはさらに、反復ヒステリシス・サイクルの一 部として異なる分析物レベルにおける電流−電圧応答の測定を可能にする。 この方法は、適切には、センサーが予め定められた条件を満たさないことが判 明したならば、インジケーターを供給するさらなる工程を含む。好ましくは、該 インジケーターは可聴アラームを含む。 他の態様では、本発明は分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、 （ａ）分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための ｉｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と； （ｃ）センサーが電極として作用する電気回路であって、電極に電圧を印加し て予め定められた電位にして、その結果として生ずる電極を通る電流を測定しか つ記録するための手段を含む前記電気回路と； （ｄ）電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を受けさせるように電 極電位を変化させるための手段と； （ｅ）記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と； （ｆ）特性点を記憶された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイスを提供する。 このようなデバイスは本発明による試験方法に用いるために適合し、上述した ようなこの試験方法の利点は大部分において対応デバイス並びに以下に述べる好 ましい特徴の多くにも当てはまる。 従って、好ましくは、該特性点はヒステリシス曲線上の節点であり、該節点は 好ましくは、ヒステリシス曲線上の電流値が、センサーが正確に作用していると きにセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される。 該デバイスは好ましくは、電流値の測定の初期反復に基づいて決定された特性 点の値を記憶するためのメモリーを含む。 さらに好ましい特徴は、センサーが予め定められた条件を満たさないことが判 明したならばアラームを発生するための手段である。 本発明は、他の態様として、分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定方法であって、 （ａ）電気回路の電極として作用するｉｎ ｖｉｖｏセンサーを分析物の測定 のために対象に供給する工程と、この場合にセンサーの作用は酸素を必要とする 反応に依存する； （ｂ）酸素を発生させるように、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を 惹起するために充分な大きさと持続期間である電圧を電極に通す工程と； （ｃ）酸素依存性反応に応じてセンサーによって発生されるシグナルを測定す る工程と； （ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を周期的に繰り返す工程と を含む前記方法を提供する。 酸素を発生させるための物質の電気分解の使用は身体内での酸素の欠乏という 問題を克服し、それによってセンサーの精度を高めることができる。 酸素不足が分析物測定の限定要素である場合に、これは効果的に測定可能な分 析物の最大レベルを高める。 好ましくは、水がセンサー周辺に存在する化学種であり、水は電気分解されて 酸素を発生する。 好ましくは、工程（ｂ）は、センサーにおいて測定される分析物に比べて過剰 な化学量論比率で酸素を発生させるために充分な期間続けられる。 従って、分析物の測定がパルス的測定方法によって達成される場合には酸素発 生パルスに測定バルスを交互に挿入して常に充分な量の酸素が存在することを保 証することができる。 本発明は分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、 （ａ）分析物を測定し、分析物の測定値に応じてシグナルを発生するためのｉ ｎ ｖｉｖｏセンサーと、この場合にセンサーの作用は酸素が必要である反応に 依存する； （ｂ）該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と； （ｃ）センサーが電極として作用する電気回路であって、酸素を発生させるよ うに、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を惹起するために充分な大きさ と持続期間である電圧にまで電極に電圧を印加する手段を含む前記電気回路と； （ｄ）電気分解による酸素の発生と、発生した酸素を反応に参加させることに よる分析物の測定とを交互に行うための手段と を含む前記デバイスを提供する。 本発明によるデバイスのいずれに関しても、分析物測定値に応じて対象に物質 を投与するための手段を備えることが適切である。 したがって、該デバイスは測定グルコースレベルに応じて制御可能な速度でポ ンプによって注入されうるインシュリンを含有するポンプを含むことができる。 このようなポンプの作用原理は当業者に知られており、適当な例はＷＯ９６／１ ４０２６に開示されており、これは本明細書に援用される。 好ましくは、該物質は患者における状態を改善するために適した薬物であり、 分析物は該状態に対する指示薬である。 本発明はさらに、分析物ｉｎ ｖｉｖｏセンサーをキャリブレートするための デバイスであって、 （ａ）対象に施用するためのセンサーと； （ｂ）該センサーに予め定められた第１刺激を与えて、第１センサーシグナル を発生させるための手段と； （ｃ）第１センサーシグナルを測定するための手段と； （ｄ）予め定められた刺激に起因する第１測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイスを提供する。 好ましくは、予め定められた第１刺激を与えるための手段が、センサーが敏感 に反応する物質の供給源を含み、センサーが対象に施用されたときに、該物質が センサーを刺激するようにする。 さらに、好ましくは、センサーが施用された対象のエリアに存在する生物学的 流体中に該物質が可溶性である。 適切には、該物質は分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む。 好ましくは、予め定められた刺激は、第１シグナルが最大シグナルになるよう に、センサーを飽和するのに適合する。 好ましい実施態様では、該デバイスはさらに、第２センサーシグナルを発生さ せるようにセンサーに予め定められた第２刺激を与えるための手段と、第２セン サーシグナルを測定するための手段とを含み、キャリブレーション関数を決定す るための手段が第１測定センサーシグナルと第２測定センサーシグナルとに基づ いてキャリブレーション関数を決定するようにする。 好ましくは、第２センサーシグナルは、センサーの周辺に分析物が実質的に存 在しないときに測定された基底値シグナルである。 適切には、予め定められた第２刺激はセンサー周辺の分析物の実質的に全てを 消耗することによって与えられる。 好ましくは，第１シグナルと第２シグナルとがセンサーのセンサーの測定され た性能を表す測定性能曲線上の２つの既知点を構成し、キャリブレーション関数 は測定性能曲線を、キャリブレート済み出力を記憶する理論的センサー性能曲線 と関連付けるので、センサーからのその後の任意のセンサーシグナル測定値を， 測定値が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応点と相 互に関係付け、したがって対応キャリブレート済み出力と相互に関連付けること によってキャリブレートすることができる。 好ましくは、センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点は曲線の末端で ある。 本発明はさらに、センサーを対象に施用するための手段と、本発明の方法によ るセンサーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づ いてセンサーによって行われたその後の任意の測定のキャリブレート済み出力を 与えるための手段とを含む分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスを提供する。 本発明を，例のみとして記載した、その実施態様の下記説明によって，添付図 面を参照しながら、さらに例証する。図面の簡単な説明 図1Ａは本発明による分析物モニターデバイスの概略図であり； 図１Ｂは、図１Ａのモニターデバイスと共に用いるために適したディスプレイ ・ユニットの概略図であり； 図２は図１Ａのモニターデバイスの底面図であり； 図３は図１Ａのモニターデバイスのセンサー針の拡大立面図であり； 図４Ａ−4Cは、それぞれ、図１Ａのモニターデバイスを対象に施用した直後の センサー針周辺のｉｎ ｖｉｖｏグルコースレベルと、同じ期間中の測定された 電極電流と、同じ期間中の印加電極電圧とのグラフ図であり； 図５は３種類の異なる環境における本発明による分析物モニターデバイスに関 する電極電流の分析物濃度に対するプロットであり； 図６は２種類の異なる環境における本発明による分析物モニターデバイスに関 する電極電流の分析物濃度に対するプロットであり； 図７は本発明による分析物モニターデバイスに関する印加電極電圧と測定電極 電流とのグラフ図であり； 図８は、本発明による方法を用いたｉｎ ｖｉｖｏ酸素の発生の効果を説明す る、グルコース濃度に対する電極電流の比較プロットであり； 図９と１０は、それぞれ、本発明による方法を用いたｉｎ ｖｉｖｏ酸素の発 生の効果を説明する、多くの異なるグルコース濃度において測定された一連の電 流−電圧ヒステリシス・サイクルを、センサー劣化後の同じセンサーに関する電 流−電圧ヒステリシス・サイクルと共に示す； 図１１は、標準基準試験に比較した、本発明によるデバイスを用いて得られた 結果を比較した、イヌで行われた試験において測定されたｉｎ ｖｉｖｏグルコ ース濃度の時間に対するプロットであり； 図１２は、使用者による最終的組み立ての前の、本発明によるデバイスの実施 態様の断面立面図であり； 図１３は、最終的組み立て後の、図１２のデバイスの断面立面図であり； 図１３Ａは図１３のデバイスの拡大細部であり； 図１４は、図３に示したセンサー針に対する代替構造のセンサー針の立面図で ある。発明を実施するための形式 図１Ａは本発明による、分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定のための分析物モニター デバイスの概略図である。図１Ｂは、測定分析物レベルの可視的出力を与えるた めの、図１Ａのモニターデバイスに関連したディスプレイ・ユニットの概略図で ある。 全体的に１０で表示した、図１Ａのモニターデバイスは，第１部分１２と第２ 部分１３とに分離可能なハウジング１１を含む。ハウジング１１の第２部分１３ は，作用電極１５、カウンタ電極１６及び基準電極１７を備えている底面１４を 有する。デバイス１０はカウンタ電極１６と基準電極１７との表面上の導電性接 着剤ゲルによって対象の皮膚に接着する。 作用電極１５は針の形状の白金−イリジウム酵素センサーであり、その細部構 造は以下で詳述する。カウンタ電極１６と基準電極１７は、それぞれ、銀／塩化 銀表面の形状であり、この表面はその上の接着剤ゲルによって対象の皮膚に良好 に電気的に接触する。 電極１５、１６、１７は電圧調整器１９を介してマイクロプロセッサー１８に 結合する。電圧調整器１９は作用電極１５と基準電圧１６との間に一定電圧、パ ルス化電圧又は変動電圧を供給するのに適合する。電圧はマイクロプロセッサー １８によって調製され、マイクロプロセッサー１８と電圧調整器１９の両方はバ ッテリー２０によって動力を供給される。プッシュボタン２１の形状のスイッチ を用いて、デバイスの作用を停止又は開始し、グルコースレベルが過剰に高い又 は低い場合に使用者に警告するために、アラーム２２を備える。アラーム２２は 例えばデバイスの作動不良又はバッテリーレベルの低下の場合に使用者に警告す るような、多様な他の機能のためにも使用可能である。 図１Ａのモニターデバイス１０は低出力ラジオトランスミッター２３によって 図１Ｂのディスプレイ・ユニットにつながっている。２４で全体的に表示する、 図１Ｂのディスプレイ・ユニットは対応ラジオレシーバー２５、可視的ＬＣＤデ ィスプレイ２６及び、ユニット２４に動力を供給するためのバッテリー２７を備 える。したがって、測定デバイス１０からの測定された分析物レベルはディスプ レイ・ユニット２４に伝達されることができる。 図２はモニター１０の底面の図を示す。このように、第２部分１３の底面１４ は中央に作用電極１５（即ち、酵素センサー針）を備えるのが見られる。両側に は、それぞれ、カウンタ電極１６と基準電極１７が２つのほぼ半円形のクロスハ ッチドエリア(cross hatched areas)によって示される。底面１４はデバイス１ ０を対象の皮膚に適所に固定維持するために接着剤を備える。 酵素センサー針１５を図３に立面図として示す。白金−イリジウム針１５は， 酵素グルコースオキシダーゼ２９を含有する複数個の穴２８を有する。例えば， 針１５が対象の皮膚を穿刺するときに酵素２９を物理的損傷から保護するために 、グルコースオキシダーゼ酵素２９を針１５の表面から凹所に入れる。 針１５の表面に、以下で説明するように、針をｉｎ ｖｉｖｏでキャリブレー トするために用いられるグルコース３１の外部被膜と共に保護膜３０を備える。 膜３０はグルコース−透過性かつ酸素−透過性であるが、グルコースに対する よりも酸素に対してより大きく透過性である。この選択的透過性は、反応速度が 不充分な酸素供給によって限定されないことを保証するために、酸素がグルコー スより過剰に存在することを保証するために役立つ。この問題は以下でさらに詳 細に考察する。適当な膜物質はポリウレタン、Ｎａｆｉｏｎ（“Ｎａｆｉｏｎ” は過フッ素化イオン交換膜の商標である)、セルロース物質又はポリシロキサン を包含する。 保護膜にその中に包埋されたグルコース粒子が加えられた、上記で考察した構 造（グルコースによって被覆された保護膜）の代替構造が提供される。対象に施 用されると、グルコースが溶解して、膜中に穴を残す。上記で考察した酸素に対 する選択的透過性を穴が確実に与えるように、グルコース粒子のサイズと分布と を予め選択する。 図３では、２つの寸法、即ち、針１５の長さｌと針１５の直径ｄを示す。適当 な寸法は５ｍｍの針長さ２６と０．３ｍｍの針直径２７であるが、種々な寸法を 必要に応じて用いることができることは理解されよう。デバイスの操作 モニターデバイス１０の操作の基本原理は次の通りである。モニターデバイス １０（電子制御回路を包含する再使用可能な第１部分１２と、酵素センサー針１ ５を包含する使い捨て式第２部分１３とを含む）を，接着性底面１４とセンサー 針１５とを使用前に保護する剥離ライナー（図示せず）を除去することによって 、対象に貼付して、底面１４を対象の皮膚に対して押圧して、センサー針１５が 対象の皮膚を貫通して、皮下領域に入り、そこで針が皮下組織と接触するように する。銀／塩化銀電極１６と１７はそれらの接着性導電性被膜によって対象の皮 膚と接触して存在する。ディスプレイ・ユニット２４は対象の手首に装着される か、又は他の適当な位置（患者の状態の第三者によるモニターリングをかのうに するために、例えばベッドサイド又はナースステーションにおける）に配置され る。 使用時に、皮下領域に存在する血液、血漿又は血清中のグルコースは、酸素及 び水が拡散するにつれて、保護膜３０を通って拡散する。グルコース（Ｃ₆Ｈ₁₂ Ｏ₆）、酸素（Ｏ₂）及び水（Ｈ₂Ｏ）は、反応： C₆H₁₂O₆+O₂+H₂O→C₆H₁₂O₇+H₂O₂ に従ってグルコースオキシダーゼの存在下で反応し、それによってグルコン酸( Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₇）と過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）とをセンサー針１５において生成する。し たがって、白金−イリジウム針１５における過酸化水素発生速度は、理論的には 、 血流中のグルコース濃度に比例する。 白金−イリジウム針の表面において生成される過酸化水素は反応： H₂O₂→O₂+2H⁺＋2e^- に従って酸化される(白金は触媒として作用する)。 したがって、過酸化水素は電子の供給源として役立ち、電位が作用電極（セン サー針） １５とカウンタ電極１６との間に印加されると、電子が遊離して、電 荷キャリヤーとして作用する。 マイクロプロセッサー１８は電圧調節器１９に作用電極１５へ電圧を印加させ る。電圧の大きさは作用電極１５と基準電極１７との間の電位差として決定され る。しかし、これらの２電極間に電流は流れず、その代わりに、カウンタ電極１ ６（基準電極１７と同じ電位である）を通って流れる。実際に、回路はポオテン シオスタットであり、熟練した人は、このことが、個々の場合に変化すると予想 されうる電極間の抵抗に関係なく、正確な電圧がカウンタ電極に比べて作用電極 に印加されうることを意味することに気づくであろう。 したがって、電圧が作用電極１５に印加されるときに、マイクロプロセッサー １８は、作用電極１５とカウンタ電極１６とがその一部を形成する回路を通って 流れる電流を測定する。この電流は遊離電荷キャリヤーが存在する場合にのみ流 れることができるので、この電流は作用電極１５周辺に存在する電荷運搬種の数 の大きさを与える。該電流の大部分は白金（又は白金−イリジウム）針表面にお ける過酸化水素の分解によって発生される遊離電子から生ずる。 ＷＯ９６／１４０２６に述べられているように、電圧は作用電極１５とカウン タ電極１６との間に周期的にのみ印加される。作用電極とカウンタ電極との間の 電圧をスイッチオフすると、グルコースは連続的に酸素及び水と反応して、セン サー針１５において増大する量の過酸化水素を発生させる。次に、電圧をある一 定期間スイッチオフされた後に電圧を印加することによって、“オフ”期間中に 形成された過酸化水素によって発生された電子の全ては電流の短時間のバースト によって除去され、このバーストは迅速に定常状態レベルに、即ち、電圧が間欠 的にではなく連続的に印加されたならば検出されると考えられるレベルにまで減 衰する。 電圧を反復してスイッチオフ及びオンして、“オブ”期間中の過酸化水素の形 成を可能にして、“オン”期間中に蓄積された過酸化水素を測定することによっ て、過酸化水素の分解から生ずる電荷キャリヤーの測定された寄与は、使用者の 組織中に存在しうる他の電荷キャリヤーに比べて最大化される。このような他の 電荷キャリヤーは、短時間にわたって本質的に定常であるバックグラウンドレベ ルの電流を生じる。 測定された電流をマイクロプロセッサー１８によって積分して、測定された電 流を生じる総電荷の値を得る：Ｑが０〜ｔ秒間流れる電流としての複合電荷キャ リヤーの総電荷を表すならば、次式のようになる： ∫₀ ^tI.dt=Q したがって、電流を電圧印加の持続期間にわたって積分することによって、血 流中のグルコース濃度のキャリブレートされない値が得られる。電流パルスの積 分は図７に関して以下でさらに考察する。 この種類の酵素センサー針はグルコースに関して説明されているが、原理はグ ルコース以外の分析物を検出するための他の酵素センサーにも適用することがで きる。ｉｎ ｖｉｖｏキャリブレーション センサー針１５がその一部を成す、センサー針のバッチは工場でキャリブレー トされていると考えられる。このことは最も一般的には、生産バッチから針の統 計的に代表的なサンプルを採取し、実験室キャリブレーション（例えば、標準グ ルコース溶液を用いて）を実施し、このキャリブレーションをバッチ中の針の全 てに適用する（バッチが受容される品質であることを仮定して）ことによって達 成される。このバッチのキャリブレーションはモニターデバイス１０の第２部分 １３に対してコード化することができる。好ましくは、このことは、第１部分１ ２と第２部分１３とが一緒に結合されるとき又は開始ボタン２１が作動するとき にマイクロプロセッサーによって自動的に読み取られる、装置読み取り可能なコ ーディング系（例えば、キャリブレーション・パラメーターを含有するバーコー ド又は簡単なチップ）によって達成される。 しかし、上記で考察したように、センサー針は貯蔵中に何らかの変化を受けて いる可能性があるので、実験室試験中に決定されるキャリブレーション関数は、 針がｉｎ ｖｉｖｏ使用されているときに完全には正確でない可能性がある。さ らに重要には，針と周囲の身体組織との間の界面が、個人間の変化と同じ個体上 の個々の貼付部位間の変化とのために、他の点では同じセンサー針の性能間の少 なくとも僅かな変化を常に生じる。 それ故、さらなるキャリブレーションがｉｎ ｖｉｖｏにおいて次のように生 じる。針１５が身体に入ると、グルコース被膜３１が殆ど即座に溶解して、グル コースオキシダーゼ酵素２９を飽和する。マイクロプロセッサーが電極に電圧を 与えて、生じる電流を測定する。酵素がグルコースによって飽和されるために、 この第１測定シグナルは飽和された又は最大に測定可能なシグナルである。 図４Ａ−４Ｃは：(図４Ａ)センサー針１５が身体に施用された直後の一定時間 間隔にわたるｉｎ ｖｉｖｏグルコースレベルと；(図４Ｂ)同じ間隔にわたる測 定電極電流と；(図４Ｃ)電極に印加されて、図４Ｂに示した測定電流を生じる周 期的電圧パルス（マイクロプロセッサー１８の制御下での電圧調整器１９によっ て発生）とを説明する３グラフである。 時点ｔ₁において印加された電圧Ｖ₁（図４Ｃ）は、酵素の飽和レベルＧ₁（図 ４Ａ）に対応する電流Ｉ₁（図４Ｂ）を生じる。グルコースレベルは初期にはレ ベルＧ１を超えるが、この初期の高いレベルは、センサーによって測定すること ができ、キャリブレーション方法にとって重要である飽和レベルに過ぎないので 、示さない。シグナルＩ₁はマイクロプロセッサー１８のメモリーに第１センサ ーシグナルとして記憶される。 グルコースがセンサー針１５から拡散し、酸素及び水との反応に消耗されるに つれて、順次的パルスＶ₂、Ｖ₃、Ｖ₄等は徐々に低いシグナルＩ₂、Ｉ₃、Ｉ₄等を 生じる。マイクロプロセッサー１８は、シグナルＩ₇とＩ₈が実質的に等しいこと が観察されるまで、低下するシグナルをモニターする。これは、グルコースレベ ルＧ₂が平衡グルコースレベル、即ち、この時点における患者の皮下組織中のグ ルコース濃度であることを示す。 この時点において、持続パルス(prolonged pulse)Ｖ₉が印加され、これは過酸 化水素分解のためにセンサー針１５における電荷キャリヤーの全てを消耗する、 即ち、平衡グルコースレベルＧ₂の値から外部影響によるバックグラウンド電荷 キャリヤーレベルＧ₃の値にまで低下する電流シグナルＩ₉を生じる。シグナルＩ ９もマイクロプロセッサーによってキャリブレーション目的のために記録される 。 第１センサー・キャリブレーション・シグナルＩ₁と第２センサー・キャリブ レーション・シグナルＩ₉とを記録した後に、マイクロプロセッサーは間欠的パ ルスＶ₁₀、Ｖ₁₁等を再開する。 グルコースの溶解と、その後の拡散と酵素分解とによるその排出のためには５ 〜１０分間の期間が通常予測されるので、図７における全体的時間スケールに対 する個々のパルスのスケールと数は正確ではない。この時間中に、多数の短時間 パルスが実際に記録される。 第１及び第２キャリブレーションシグナルＩ₁とＩ₉が測定されている場合に、 この特定の環境におけるこの特定のセンサー針１５のキャリブレーション関数が 算出され、これは図５に関連して説明することができる。 図５は、同じバッチからの３個の異なるセンサー針の特徴的性能曲線のプロッ トを示す。このグラフは、各針の場合に、異なる分析物濃度において測定された シグナルを示す： 曲線４０は、センサー針のバッチの製造工場において測定された理論的又は実 験室キャリブレート済み性能曲線である。この曲線は、統計的に有効なサンプル に対して行われた試験から測定された、針バッチの平均キャリブレーション曲線 である。 曲線４１は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける第１センサー針の測定された性能曲線で あり、曲線４２は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける第２センサー針の測定された性能曲 線である。 各曲線４０、４１、４２に関して上昇する分析物濃度に対して明確なシグナル 強度の増大が存在することが見られるであろう。しかし、ある一定の点で針は飽 和され、この点を超えると、シグナル強度は分析物濃度の上昇に伴って増大しな くなる。 曲線４１によって表されるｉｎ ｖｉｖｏ針は次の通りにキャリブレートされ る：針が対象に施用された直後に、上述したように、最大センサーシグナル４１ ａ（Ｉ₁）が測定される。センサー針上に与えられるグルコース量は、このシグ ナルが飽和領域に存在することを保証するために充分である。上記で詳述したよ うに、次に、周期的パルスを針に与えると、これが針周辺に存在する過剰なグル コースの実質的に全てを、平衡グルコースレベルＧ₂に達するまで、消耗させ、 その後に持続電圧パルスがグルコース濃度を基底値レベル（Ｇ₃）まで低下させ る。この点において、第２センサーシグナル４１ｂが上述したように測定される (Ｉ₉)。 マイクロプロセッサーはこれらのシグナル４１ａ、４１ｂの各々を理論的又は 実験室測定シグナルー濃度曲線４０上の対応シグナルと比較する、即ち、シグナ ル４１ａはシグナル４Ｏａと比較され、シグナル４１ｂはシグナル４０ｂと比較 される。 同じバッチからの針のキャリブレーション曲線が全て同じ基本的形状を有する ことは知られているので、曲線４１上の２つの既知点を曲線４０上の２つの既知 点にマッピング(mapping)することによって、ｉｎ ｖｉｖｏセンサー針のキャ リブレーション曲線４１を理論的キャリブレーション曲線４０上にマッピングす ることができる。両方の曲線の場合に、飽和シグナル値と基底値シグナル値とが 測定されているので、任意の中間点を曲線４１から曲線４０にマッピングするキ ャリブレーション関数は容易に派生される。 キャリブレーション・パラメーターはデバイスの第２部分に関して工場でコー ド化されるので、理論的（実験室測定）曲線４０上の任意の点に対するキャリブ レート済み出力をマイクロプロセッサーが算出するためにインストラクションが 既に与えられている。曲線４１を曲線４０にマッピングするキャリブレーション 関数の算出は，マイクロプロセッサーが曲線４１上に存在する任意のその後の測 定されたシグナルに対してキャリブレート済み出力を与えるための完全な情報を 提供する。 曲線４１の場合には、キャリブレーション関数は、曲線４０と曲線４１との間 の定常な垂直距離に相当する量だけ全てのシグナルを高めることを必要とする。 したがって、シグナル４１ｃを測定する場合には、マイクロプロセッサーは対応 点４０ｃを算出して、ディスプレイ・ユニットに伝達される出力として、点４０ ｃに相当するキャリブレート済み測定値を与え、この値は次に意味のある単位で ディスプレイされることができる。 同じ基本的原理が、特徴的な測定曲線４２を有する個々のセンサー針のキャリ ブレーションに当てはまる。しかし、キャリブレーション関数は、飽和シグナル ４０ａ、４２ａ間の差が基底値シグナル４０ｂ、４２ｂ間の差よりもかなり小さ いという事実を考慮しなければならない。したがって、測定された点４２ｃを理 論的曲線４０上の対応点４０ｃ上にマッピングするためには、マイクロプロセッ サーは、測定されたシグナル４２ｃに加える（又は、から控除する）量が、この シグナルを点４０ｃにマッピングする場合に、曲線４２に沿ったこの点の位置に 従って変化する濃度依存性キャリブレーション関数を適用しなければならない。 それにも拘わらず、３曲線４０、４１、４２全ての間の類似性が任意の測定曲線 から理論的曲線へのマッピングをかなり簡単な操作にしており、少数の測定値か ら曲線全体を演鐸することが可能である。 ある一定の場合には、１つの測定値のみを用いることが可能であると考えられ る。例えば、バッチ中の全てのセンサーが、分析物の零レベル（バックグラウン ド・シグナルなし）が存在するときは常に、零出力を与えなければならないなら ば、規則的な曲線を１つの測定点のみから理論的曲線にマッピングすることがで きる。逆にいえば、２点を用いて充分な精度を得ることができないならば、キャ リブレーションに３個以上の測定値を用いることが望ましいと考えられる。 上記キャリブレーション方法はセンサー挙動の予測される変化を補正すること を可能にする。測定値が一定の範囲（例えば、実験室測定値の＋／−３０％）外 であるならば、センサーが明らかに欠陥があり、用いられてはならないことを表 示するためにアラームを発するように、マイクロプロセッサーをプログラムする ことができる。 図６は実験的トライアルで得られるキャリブレーション・プロセスの結果の例 を示す。キャリブレート済み基準曲線４５（ｉｎ ｖｉｔｒｏでのセンサー針の キャリブレーションによって得られたもの）が、示したような末端点４５ａ（飽 和）と末端点４５ｂ（基底値）を有して、示される。飽和及び基底値の末端点４ ６ａ、４６ｂをそれぞれ測定することによって、測定曲線４６が補外される。こ れらの測定値から、測定（ｉｎ ｖｉｖｏ）曲線が基準（実験室キャリブレート 済み）曲線より一定に０．０３ｍＡ下方に存在することが判明する。したがって 、その後の０．３８ｍＡの測定値４６ｃは基準曲線上の０．４１ｍＡの値に関係 付けることができ、次には、この値は４ｍＭ（７２ｍｇ／ｄｌ）のグルコース濃 度に相当する。 グルコース濃度が対数スケール上に示され、このスケールに沿った各等間隔ス テップがグルコース濃度の倍加を表すことに注目すべきである。この理由から、 ０．３８ｍＡの読み取り値が他の場合には（基準曲線から）３ｍＭよりごく僅か に大きいグルコース濃度を意味するものとして解釈されうるので、キャリブレー ション関数が特に重要であることを知ることができる。ｉｎ ｖｉｖｏ酸素発生 上述したグルコース／酸素／水反応の化学式から知ることができるように、セ ンサーの正しい作用は、グルコースオキシダーゼ周辺に存在するグルコースの全 てが反応する（少なくとも、センサー針が飽和される点まで）ことを前提とする 。反応速度は、理論的には、グルコース量によって限定される(したがって、こ の反応を利用して、グルコースを測定することができる)。しかし、実際に酸素 が欠乏しているならば、グルコースではなく酸素が反応における限定要素になる 可能性がある。この結果は、電流レベルがグルコース量ではなく酸素量の示度を 与えるということである。 この問題の解決策は図７に説明する、図７では電圧は２つの反復パルス系列， 即ち、電流測定パルスの系列５０と酸素発生パルスの系列５１で与えられる。 ０．６Ｖの電流測定パルスの系列５０を用いて、過酸化水素分解に起因する電 流を測定する。マイクロプロセッサーが、これらの０．６Ｖパルスが印加される ときに生じる電極電流５３を測定して、測定された電流５３をパルスの持続期間 にわたって積分して、電流パルスに関与する電荷キャリヤーの測定値を得る。前 記で説明したように、電荷キャリヤー数はグルコースと酸素及び水との反応によ って発生される過酸化水素の量によって主として決定される。各電流パルス５３ は、影をつけたエリア５４によって示され、このエリアはパルス的測定形式を用 いて過酸化水素を発生させることによって得られた付加的電流を表す。影をつけ たエリアによってエリア５４の下方のブランクエリア５５は、パルス的測定が行 われず、その代わりに定常状態測定電圧が存在する場合に得られる定常状態電流 に相当する。 電流測定パルス５０の他に、１．３Ｖの酸素発生パルス系列５１が，各１．３ Ｖパルス５１が電流測定パルス５０の後に直接に従うように、供給される。１． ３Ｖのこれらの酸素発生パルス５１は，水を電気分解によって分解することによ って酸素を発生させるために役立つ。これはセンサー針周辺に酸素がグルコース よりも過剰に存在することを保証するために役立つので、結果として、グルコー スは該測定方法の限定要素であり、グルコースの正確な測定を保証する。 酸素発生パルス５１が電極を横切って印加されている期間中に、簡明さのため にグラフには示さない測定可能な電極電流が存在する。 酸素発生パルス５１による酸素の発生後に、グルコースオキシダーゼの存在下 でグルコースを酸素と反応させて、過酸化水素を生成させるための時間の期間５ ２にわたって電圧をスイッチオフする。過酸化水素は針１５において分解して、 電流をスイッチオンすると、電流サージが生じ(グラフの上半分に示すように)、 これは基底値レベルに低下する。 図７に示した時間は、一定の比率に応じて示されていない。電流測定パルス５ ０の典型的な時間は好ましくは０．０１ｓ〜１．０ｓであり、最も好ましくは約 ０．１ｓであり；酸素発生パルス５１の時間も好ましくは０．０１ｓ〜１．０ｓ であり、最も好ましくは約０．１ｓであり；酸素発生パルス５１の最後と次の電 流測定パルス５０との間の累積期間に関して、ギャップは好ましくは０．０５ｓ 〜１０ｓ、最も好ましくは約１．０ｓである。これらの時間は参考のためにのみ 記載するのであり、特定の状況に依存して、これらの範囲外にある時間も適当で ある可能性がある。 図８は上述したように酸素発生パルス系列を用いた結果を示す。曲線６０は、 １６ｍＭまでの上昇するグルコース濃度における例えばセンサー針１５のような センサーによって発生した電極電流を示す。曲線６１は、酸素発生パルスがサイ タルに含まれる場合に発生した電流を示す。これが得られる電流レベルの最大レ ベルを劇的に上昇させ、同時に、例示したグルコース濃度の範囲に相当する電流 範囲を劇的に上昇させる。大きい電流範囲を有することの利点は、グルコース濃 度のより大きく正確な測定が可能になることである。センサーのｉｎ ｖｉｖｏ試験 前述したように、本発明は、電気回路の電極として対象に供給される分析物セ ンサーのｉｎ ｖｉｖｏ試験方法を包含する。図９はこの方法が如何に作用する かを例示する。 図９には、５本の電流−電圧（Ｉ−Ｖ）特性曲線がプロットされる。これらの 曲線は周期的に変化する電圧に対する電流反応を示す。電圧は各場合にサイクル を通して０．０Ｖから０．５８Ｖまで変化する。 これらのサイクルを図３に示した通りのセンサー針１５を用いてｉｎ ｖｉｔ ｒｏ測定した。グルコースレベルが飽和レベルからバックグラウンドレベルにま で低下するｉｎ ｖｉｖｏ状態をシミュレートするために、電流−電圧測定を徐 々に低くなる濃度で、即ち、初期の飽和レベルからバックグラウンドレベルにお いて繰り返して、図９に示したＩ−Ｖ特性値を得た。曲線７０、７１、７２及び ７３はそれぞれ徐々に低くなるグルコースレベルにおいて測定したものであり、 曲線７３は零レベルで測定したものである。各電圧サイクルは２０ｓを要し、実 際に、グルコース濃度の範囲に相当するヒステリシス・サイクルを得るためにデ バイスの施用後５〜１５分間に１〜２分間毎にヒステリシス・サイクルを測定す ることができた。 見ることができるように、Ｉ−Ｖ特性曲線７０〜７３の各々はヒステリシスを 示す、即ち、各Ｉ−Ｖ曲線の電圧上昇部分の電流値は、各曲線の電圧下降部分の 電流値とは異なる。例えば、バックグラウンドレベル曲線７３の０．４Ｖにおい て測定された電流は２つの異なる値を有する。電圧が０Ｖから０．５８Ｖにまで 上昇しているときに、０．４Ｖにおいて測定される電流は約−０．２５ｍＡであ る(７３ａに表示）。電圧が０．５８Ｖに達した後に、０Ｖに低下するときに、 電圧は再び０．４Ｖのレベルを通過するが、異なる電流、即ち＋０．５ｍＡが測 定される(７３ｂに表示)。 予想通りに、異なるグルコース濃度においては異なるＩ−Ｖ特性値が測定され る．しかし、２つの異なる明確な節点において、４本の測定Ｉ−Ｖ曲線７０〜７ ３は交差する：曲線７０〜７３の各々の上昇部分上の０．２６Ｖの電圧（７４に 表示した節点）において、測定された電流レベルは全てのグルコース濃度に関し て−０．４ｍＡであり；曲線７０〜７３の各々の下降部分上の０．１２Ｖの電圧 （７５に表示した節点）において、測定された電流レベルは全てのグルコース濃 度に関して＋０．３５ｍＡである． 曲線７６は幾らか劣化した後の同じ針に関するＩ−Ｖ特性曲線である。ｉｎ ｖｉｖｏでの針劣化の最も一般的な理由は、針表面が身体による例えばフィブリ ンのようなタンパク質によって被覆されることである。針表面上の如何なる被膜 もセンサー針の信頼性に不利に影響するので、曲線７０〜７３の測定に用いられ たセンサー針の劣化を酢酸セルロースの淡色被膜(light coating)の添加によっ てシミュレートしている。次に、針を対象に再挿入して、周期的なＩ−Ｖ測定を 反復して曲線７６を得る。 この被膜の効果は、曲線７６が節点７４、７５を通過しないように曲線７６の 形状がゆがめられることである。曲線７６は節点７４に近接して通過するが、曲 線７６は節点７５からは明らかにはるかに離れている、即ち、０．１２Ｖの（下 降）電圧において、電流レベルは約１ｍＡであるが、電流レベルがグルコース濃 度に関係なく０．３５ｍＡであることが予想される。 使用時に、グルコースレベルが飽和レベルからバックグラウンドレベルまで低 下するときに、マイクロプロセッサーはＩ−Ｖ曲線７０〜７３の系列を算出し、 これらの曲線を比較することによって、グルコースレベルが正しく機能するセン サーに関する電流−電圧反応に影響を及ぼさない、１つ以上の節点７４、７５の 値を得て、記録する。 その後，周期的に(例えば、３０分間毎又は１時間毎に)、マイクロプロセッサ ーは周期的な電極電圧変化を繰り返して、電流反応を測定する。次に、節点を予 め測定した電圧における電流変化を予測値と比較する、顕著な偏差はマイクロプ ロセッサーの機能の劣化を意味する。 必要な精度に依存して、測定電流が予測節点値から例えば１０％以上異なる場 合にはアラームを発するように、マイクロプロセッサーをプログラムすることが できる。従って、センサー針が交換を必要とするときに、使用者は充分に間に合 って警報を与えられることができる。 図１０は図９に示された測定の反復を示し、曲線８０、８１、８２及び８３は グルコースレベルが飽和レベルから基底値レベルまで低下するときに測定された Ｉ−Ｖ曲線である。節点８４、８５は容易に確認することができる。しかし、こ の場合には、酢酸セルロースの被膜を与える代りに、ポリビニルピロリドン（Ｐ ＶＰ）の被膜を用いており、得られるＩ−Ｖ曲線８６をプロットする。 ＰＶＰ被膜の効果は、曲線８６が直接節点８５を通過することから、酢酸セル ロース被膜の効果よりも微妙である。それにも拘わらず、曲線８６は明らかに節 点８４を通過せず、少なくとも０．１ｍＡの差を測定することができ、このこと は被膜の存在を示している。 図１１は本発明によるグルコースモニターによって得られた測定結果を、基準 平均値と比較して、示す。グラフの下部に沿って一連の黒色方形が存在するが、 これはイヌに対するｉｎ ｖｉｖｏ試験においてインシュリンを投与した点を意 味する。無地三角形はグルコースを投与した点を意味する。小菱形を結ぶライン はｍｇ／ｄｌでのグルコース濃度を示し、大方形を結ぶラインは本発明による電 極を用いて行われた対応測定を示す。 基準ライン（小菱形）は４回の慣用的グルコース測定試験、即ち、無関係の獣 医学又は医学実験室によって行われた２回の分析と、２種類の商業的に入手可能 なグルコース試験キット（“Ｍｅｄｉｓｅｎｓｅ”と“Ｅｌｉｔｅ”）との平均 値から得られる．本発明によるグルコースモニターを表すラインは，図３に示し た種類の３電極の平均値から得られた。これらの結果から、本発明によるグルコ ースモニターがグルコースレベルをモニターする慣用的方法を密接に模倣するこ とを知ることができる。 本発明によるセンサーのラインと、基準測定ラインとの僅かな差は、基準ライ ンは心血管系からの新鮮な全血サンプルを用いた４回の試験の平均値から得られ たものであるが、本発明によるセンサーは皮下組織中のグルコースレベルをモニ ターするものであるという事実によって説明することができる。したがって、グ ルコースを静脈内投与した後に静脈内系のグルコースレベルがほぼ即座に上昇す ることが分かると期待されるが、グルコース測定を皮下で行った場合には遅延が 見られることが期待される。さらに、血液サンプル中で測定可能なシャープなピ ークとトラフが、皮下組織中では、このような組織中に血液が拡散するために必 要な遅延のために、やや平滑化されるか又は平均化されると考えられる。 図１２は、本発明による分析物モニターに用いることができる針配置機構の概 略図を示す。図１２の実施態様は、図１〜３に関連して上述した実施態様に基づ くものであり、同じ部分は同じ参照数字によって表示される。したがって、デバ イス１０は第１部分１２と第２部分１３を包含する。第２部分１３は底面１４を 有し、この底面１４には基準電極１６とカウンタ電極１７とが存在する。９０で 全体的に表示した配置機構は作用電極として作用するセンサー針１５を有する。 配置機構９０は、第２部分１３から伸長する、全体的に円筒形のケーシング９１ を含む。プラットフォーム９２はケーシング９０に可動に取り付けられ、プラッ トフォーム９２はその底面に針１５を有する。第２部分１３の底面１４には、穴 ９３が備えられ、プラットフォーム９２が図１３に示した位置に下降させられる と、この穴を通して針１５が伸長することができる。 図１３から見ることができるように、デバイス１０の第１部分１２は，円筒形 ケーシング９１を受容する第２部分１３中の環状溝９４によって第２部分１３と 組み合わされることができる。環状溝９４はその中央に円筒形突起９５を画定す る。円筒形突起９５は、第１部分１２が第２部分１３に組み合わされると、プラ ットフォーム９２を円筒形ケーシング９１内で下方に押し下げる。プラットフォ ーム９２に上方へバイアスをかけるばね９６は第１部分１２の，第２部分１３と の組み合わせに抵抗するが、第１部分１２上のリップ９７（図１３Ａも参照）と 第２部分１３上の溝９８とによってスナップ嵌め機構が確立され、図１３Ａに示 すように、第１部分１２が第２部分１３に組み合わされるときにリップ９７が溝 ９８内に保持されるように、溝９８はリップ９７に対応する。 第１部分１２と第２部分１３は、それぞれ、電極１５〜１７を第２部分１３に 備えられた電子制御回路に結合させるために必要な電気接続部（図示せず）を備 える。したがって、第２部分１３は再使用可能な電子制御器モジュールであるこ とができ、第１部分１２は使い捨て式電極モジュールであることができる。第１ 部分１２の構成要素である使い捨て式電極モジュールを交換するために、放出ボ タン９９が第２部分１３に備えられる。図１３Ａはデバイス１０の細部を示し、 図１３Ａではリップ９７、溝９８及び放出ボタン９９をより明確に見ることがで きる。放出ボタン９９は傾斜面１００を備えるので、放出ボタン９９が右方向に 押圧されると、傾斜面１００は第１部分１２上に下向きの力を及ぼして、リップ ９７を溝９８から放出する。このことは第１部分１２を第２部分１３から離脱さ せ、プラットフォーム９２に底面１４からバイアスをかける傾向があるばね９６ によって、該離脱は助成される。 第２部分１３は測定分析物レベルをディスプレイするための手段及び／又は分 析物レベルが予めプログラムされた限界を超えたことを表示するためのアラーム 手段を備えることができる。ディスプレイ手段の代替手段として、制御器は，デ ィスプレイを備える遠隔レシーバーに適当なシグナルを伝達するための伝達手段 を備えることができる。このことはモニターが使用者に慎重に警告を発すること を可能にし、ディスプレイは腕時計型ディスプレイ・ユニットから読み取り可能 である。 図１４は，全体的に１１０で表示される、センサー針の代替構造を示す、この 構造では、図３の白金−イリジウム針がステンレス鋼針シャフト１１１によって 置換され、該針シャフト上には白金黒（さもなくば、コロイド状白金と呼ばれる ）被膜１１２が備えられ、該白金黒被膜１１２中にはグルコースオキシダーゼ酵 素が包埋されている。この白金黒被膜は保護ポリウレタン膜１１３によって被覆 され、この膜は次に溶解性グルコース被膜１１４を備える。センサー針１１０の 作用は図３のセンサー針１５の作用と本質的に同じである、即ち、白金黒被膜１ １２中に包埋された該酵素の存在下で，グルコースは酸素及び水と反応すること によって、過酸化水素を生成し、これはコロイド状白金によって触媒されて、遊 離電子を生じる。 上述した実施態様が添付請求の範囲内に入る、好ましい実施態様であり、種々 な代替実施態様が考えられることは理解されるであろう。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１２月２１日（１９９９．１２．２１） 【補正内容】 (1) 請求の範囲を次の通り補正する。 『 １．分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートする方法であって、 (ａ)第１センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第１刺激を与える工程と； (ｂ)第１センサーシグナルを測定する工程と； (ｃ)予め定められた刺激に起因する、測定された第１センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときに 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給すること ができる前記方法。 ２．センサーが対象に施用されたときに、物質がセンサーを刺激するように 、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによって、 予め定められた第１刺激が発生される、請求項１記載の方法。 ３．センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性で ある形で、該物質がセンサー周辺に供給される、請求項２記載の方法。 ４．該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項２又は３ に記載の方法。 ５．第１シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセン サーを飽和するために適合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６．キャリブレーション関数の決定を第１及び第２測定センサーシグナルに 基づいて行うために、センサーに対して予め定められた第２刺激を与えて第２セ ンサーシグナルを発生させる工程と、第２センサーシグナルを測定する工程とを さらに含む，請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．第２センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しない ときに測定された基底値シグナルである、請求項６記載の方法。 ８．センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め定 められた第２刺激を与える、請求項７記載の方法。 ９．センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気化学反 応で分析物を測定し、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して電流を供 給することによって分析物を消耗させ、分析物が消耗した直後に第２センサーシ グナルの測定を行う、請求項８記載の方法。 １０．第１シグナルと第２シグナルとがそれぞれセンサーの測定された性能 を表す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された 性能曲線とキャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを 相互に関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定 は、測定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する 点と、したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによ って、キャリブレートされることができる、請求項６〜９のいずれかに記載の方 法。 １１．センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の各末端点 である、請求項１０記載の方法。 １２．分析物がグルコースである、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法 。 １３．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定方法であって、センサーを対象に施用す る工程と、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によって該センサーをキャリ ブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、該センサーによって 行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する工程とを含む前記 方法。 １４．分析物をｉｎ ｖｉｖｏ測定するためのデバイスであって、 （ａ）分析物を測定し，分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのｉ ｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）センサーを対象に施用したときに、第１センサーシグナルを発するよう にセンサーに予め定められた第１刺激を与える手段と； （ｃ）シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、センサーに結合した電気回路であって、予め定められた刺激に起 因する第１測定センサーシグナルに基づいて、センサーのキャリブレーション関 数を決定するための手段を包含することにより、センサーから受容されるその後 のシグナルに適用されたときに該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給 することができる前記電気回路と を含む前記デバイス。 １５．予め定められた第１刺激をセンサーに与えるための手段が、センサー を対象に施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結 合した物質供給源を含む、請求項１４記載のデバイス。 １６．物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合してい る、請求項１５記載のデバイス。 １７．物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセンサーをキャリブ レートするために用いることができる最大シグナルを発生させるために充分な量 で用意する、請求項１５又は１６記載のデバイス。 １８．センサーが皮下，皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中 に挿入するのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な 形で供給される，請求項１５〜１７のいずれかに記載のデバイス。 １９．対象の皮膚に施用するための底面を有するハウジングをさらに含み、 デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を貫通するように、セン サーがハウジングから伸長する針の形状である、請求項１５〜１８のいずれかに 記載のデバイス。 ２０．針周辺に分析物が実質的に存在しないときに得られるシグナルに相当 する基底値シグナルを発するための手段を備え、該基底値シグナルを用いて、セ ンサーをキャリブレートする、請求項１５〜１９のいずれかに記載のデバイス。 ２１．基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生 器を含み、針周辺に電流を通すことによって，電流が分析物又は分析物の測定に 用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられる、請 求項２０記載のデバイス。 ２２．分析物がグルコースである、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方 法。 ２３．電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをｉｎ ｖｉ ｖｏ試験する方法であって、下記工程： （ａ）電極に電位を与えて電極電位を変化させることにより、電極電流がヒス テリシスを示すサイクルの少なくとも一部を形成するようにする工程と； （ｂ ）ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し，記録する工程と； （ｃ）複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と； （ｅ）該特性点を記録された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを判定する工程と を含む前記方法。 ２４．特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項２３記載の方法。 ２５．該節点が、センサーが正確に作用しているときに電流値がセンサー周 辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請求項２３又は２４に記 載の方法。 ２６．工程（ａ）〜（ｅ）が周期的に繰り返される、請求項２３〜２５のい ずれかに記載の方法。 ２７．工程（ａ）〜（ｄ）の初期反復が、その後の比較使用のために記録さ れる特性点の値を生じる、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。 ２８．対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰り返して、測 定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中に変動する濃度でセンサーに供給す る、請求項２７記載の方法。 ２９．対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり方で、分 析物をセンサー上に供給し、反応中に分析物を消耗させることによって又は分析 物を対象の体内に拡散させることによって分析物の変動する濃度が得られる、請 求項２８記載の方法。 ３０．センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならば、 インジケーターを供給する工程をさらに含む、請求項２３〜２９のいずれかに記 載の方法。 ３１．該インジケーターが可聴アラームを含む、請求項３０記載の方法。 ３２．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、 （ａ）分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための ｉｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、該センサーに結合した電子回路と； （ｃ）該センサーが電極として作用する電気回路であって、該電極に電圧を印 加して予め定められた電位にして、その結果として生ずる該電極を通る電流を測 定しかつ記録するための手段を含む前記電気回路と； （ｄ）電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を形成させるように電 極電位を変化させるための手段と； （ｅ）記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と； （ｆ）特性点を記録された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイス。 ３３．該特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項３２記載のデバ イス。 ３４．ヒステリシス曲線上の該節点が、センサーが正確に作用しているとき に電流値がセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請 求項３２又は３３に記載のデバイス。 ３５．電流値の測定の初期反復時に決定された特性点の値を記録するための メモリーをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれかに記載のデバイス。 ３６．センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならばア ラームを発生するための手段をさらに含む、請求項３２〜３５のいずれかに記載 のデバイス。 ３７．分析物測定値に応じて対象に物質を投与するための手段をさらに含む 、請求項１４〜２２，又は３２〜３６のいずれか１項に記載のデバイス。 ３８．該物質が患者における状態を改善するために適した薬物であり、分析 物が該状態に対する指示薬である、請求項３７記載のデバイス。 ３９．分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートするためのデバイス であって、 （ａ）対象に施用するためのセンサーと； （ｂ）該センサーに予め定められた第１刺激を与えて、第１センサーシグナル を発生させるための手段と； （ｃ）第１センサーシグナルを測定するための手段と； （ｄ）予め定められた刺激に起因する第１測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイス。 ４０．予め定められた第１刺激を与えるための手段が、センサーが敏感に反 応する物質の供給源を含んでいて、センサーが対象に施用されたときに、該物質 がセンサーを刺激する、請求項３９記載のデバイス。 ４１．該物質が、センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流 体中に可溶性である、請求項４０記載のデバイス。 ４２．該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項３９記 載のデバイス。 ４３．第１シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセ ンサーを飽和するために適合する、請求項３９記載のデバイス。 ４４．キャリブレーション関数を決定するための手段が第１及び第２測定セ ンサーシグナルに基づいてキャリブレーション関数を決定するように、第２セン サーシグナルを発するためにセンサーに対して予め定められた第２刺激を与える 手段と、第２センサーシグナルを測定する手段とをさらに含む，請求項３９記載 のデバイス。 ４５．第２センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しな いときに測定される基底値シグナルである、請求項４４記載のデバイス。 ４６．センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め 定められた第２刺激が与えられる、請求項４４記載のデバイス。 ４７．第１シグナルと第２シグナルとがセンサーの測定された性能を表す測 定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数が測定された性能曲線 と、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを相互に 関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測 定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、 したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキ ャリブレートされることができる、請求項３９記載のデバイス。 ４８．センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の末端点で ある、請求項４７記載のデバイス。 ４９．分析物がグルコースである、請求項３９記載のデバイス。 ５０．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、センサーを対象に施 用するための手段と、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によって該センサ ーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づいて、該 センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する ための手段とを含む前記デバイス。 ５１．請求項３９〜５０のいずれかに記載のデバイスに用いるためのセンサ ーであって、センサーに結合した物質の供給源を含み、センサーを対象に適用す るとき該物質に感受性である、上記センサー。』 (2) 明細書第１０頁第１７行〜第１１頁第２０行の『本発明は、他の態様として −−−を含む前記デバイスを提供する。』を削除する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＵ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートする方法であって、 (ａ)第１センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第１刺激を与える工程と； (ｂ)第１センサーシグナルを測定する工程と； (ｃ)予め定められた刺激に起因する、測定された第１センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときに 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給すること ができる前記方法。 ２．センサーが対象に施用されたときに、物質がセンサーを刺激するように 、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによって、 予め定められた第１刺激が発生される、請求項１記載の方法。 ３．センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性で ある形で、該物質がセンサー周辺に供給される、請求項２記載の方法。 ４．該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項２又は３ に記載の方法。 ５．第１シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセン サーを飽和するために適合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６．キャリブレーション関数の決定を第１及び第２測定センサーシグナルに 基づいて行うために、センサーに対して予め定められた第２刺激を与えて第２セ ンサーシグナルを発生させる工程と、第２センサーシグナルを測定する工程とを さらに含む，請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．第２センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しない ときに測定された基底値シグナルである、請求項６記載の方法。 ８．センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め定 められた第２刺激を与える、請求項７記載の方法。 ９．センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気化学反 応で分析物を測定し、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して電流を供 給することによって分析物を消耗させ、分析物が消耗した直後に第２センサーシ グナルの測定を行う、請求項８記載の方法。 １０．第１シグナルと第２シグナルとがそれぞれセンサーの測定された性能 を表す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された 性能曲線とキャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを 相互に関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定 は、測定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する 点と、したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによ って、キャリブレートされることができる、請求項６〜９のいずれかに記載の方 法。 １１．センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の各末端点 である、請求項１０記載の方法。 ２．分析物がグルコースである、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。 １３．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定方法であって、センサーを対象に施用す る工程と、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によって該センサーをキャリ ブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、該センサーによって 行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する工程とを含む前記 方法。 １４．分析物をｉｎ ｖｉｖｏ測定するためのデバイスであって、 （ａ）分析物を測定し，分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのｉ ｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）センサーを対象に施用したときに、第１センサーシグナルを発するよう にセンサーに予め定められた第１刺激を与える手段と； （ｃ）シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、センサーに結合した電気回路であって、予め定められた刺激に起 因する第１測定センサーシグナルに基づいて、センサーのキャリブレーション関 数を決定するための手段を包含することにより、センサーから受容されるその後 のシグナルに適用されたときに該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給 することができる前記電気回路と を含む前記デバイス。 １５．予め定められた第１刺激をセンサーに与えるための手段が、センサー を対象に施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結 合した物質供給源を含む、請求項１４記載のデバイス。 １６．物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合してい る、請求項１５記載のデバイス。 １７．物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセンサーをキャリブ レートするために用いることができる最大シグナルを発生させるために充分な量 で用意する、請求項１５又は１６記載のデバイス。 １８．センサーが皮下，皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中 に挿入するのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な 形で供給される，請求項１５〜１７のいずれかに記載のデバイス。 １９．対象の皮膚に施用するための底面を有するハウジングをさらに含み、 デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を貫通するように、セン サーがハウジングから伸長する針の形状である、請求項１５〜１８のいずれかに 記載のデバイス。 ２０．針周辺に分析物が実質的に存在しないときに得られるシグナルに相当 する基底値シグナルを発するための手段を備え、該基底値シグナルを用いて、セ ンサーをキャリブレートする、請求項１５〜１９のいずれかに記載のデバイス。 ２１．基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生 器を含み、針周辺に電流を通すことによって，電流が分析物又は分析物の測定に 用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられる、請 求項２０記載のデバイス。 ２２．分析物がグルコースである、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方 法。 ２３．電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをｉｎ ｖｉ ｖｏ試験する方法であって、下記工程： （ａ）電極に電位を与えて電極電位を変化させることにより、電極電流がヒス テリシスを示すサイクルの少なくとも一部を形成するようにする工程と； （ｂ）ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し，記録する工程と ； （ｃ）複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と； （ｅ）該特性点を記録された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを判定する工程と を含む前記方法。 ２４．特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項２３記載の方法。 ２５．該節点が、センサーが正確に作用しているときに電流値がセンサー周 辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請求項２３又は２４に記 載の方法。 ２６．工程（ａ）〜（ｅ）が周期的に繰り返される、請求項２３〜２５のい ずれかに記載の方法。 ２７．工程（ａ）〜（ｄ）の初期反復が、その後の比較使用のために記録さ れる特性点の値を生じる、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。 ２８．対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰り返して、測 定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中に変動する濃度でセンサーに供給す る、請求項２７記載の方法。 ２９．対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり方で、分 析物をセンサー上に供給し、反応中に分析物を消耗させることによって又は分析 物を対象の体内に拡散させることによって分析物の変動する濃度が得られる、請 求項２８記載の方法。 ３０．センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならば、 インジケーターを供給する工程をさらに含む、請求項２３〜２９のいずれかに記 載の方法。 ３１．該インジケーターが可聴アラームを含む、請求項３０記載の方法。 ３２．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、 （ａ）分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための ｉｎ ｖｉｖｏセンサーと； （ｂ）該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、該センサーに結合した電子回路と； （ｃ）該センサーが電極として作用する電気回路であって、該電極に電圧を印 加して予め定められた電位にして、その結果として生ずる該電極を通る電流を測 定しかつ記録するための手段を含む前記電気回路と； （ｄ）電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を形成させるように電 極電位を変化させるための手段と； （ｅ）記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と； （ｆ）特性点を記録された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイス。 ３３．該特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項３２記載のデバ イス。 ３４．ヒステリシス曲線上の該節点が、センサーが正確に作用しているとき に電流値がセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請 求項３２又は３３に記載のデバイス。 ３５．電流値の測定の初期反復時に決定された特性点の値を記録するための メモリーをさらに含む、請求項３２〜３４のいずれかに記載のデバイス。 ３６．センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならばア ラームを発生するための手段をさらに含む、請求項３２〜３５のいずれかに記載 のデバイス。 ３７．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定方法であって、 （ａ）電気回路の電極として作用するｉｎ ｖｉｖｏセンサーを分析物の測定 のために対象に供給する工程と、この場合にセンサーの作用は酸素を必要とする 反応に依存する； （ｂ）酸素を発生させるように、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を 惹起するために充分な大きさと持続期間である電圧を電極に通す工程と； （ｃ）酸素依存性反応に応じてセンサーによって発生されるシグナルを測定す る工程と； （ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を周期的に繰り返す工程と を含む前記方法。 ３８．水がセンサー周辺に存在する化学種であり、水が電気分解されて酸素 を発生する、請求項３７記載の方法。 ３９．工程（ｂ）が、センサーにおいて測定される分析物に比べて過剰な化 学量論比率で酸素を発生させるために充分な期間続けられる、請求項３７記載の 方法。 ４０．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、 （ａ）分析物を測定し、分析物の測定値に応じてシグナルを発生するためのｉ ｎ ｖｉｖｏセンサーと、この場合センサーの作用は酸素が必要である反応に依 存する； （ｂ）該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と； （ｃ）センサーが電極として作用する電気回路であって、酸素を発生させるよ うに、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を惹起するために充分な大きさ と持続期間である電圧にまで電極に電圧を印加する手段を含む前記電気回路と； （ｄ）電気分解による酸素の発生と、発生した酸素を反応に参加させることに よる分析物の測定とを交互に行うための手段と を含む前記デバイス。 ４１．分析物測定値に応じて対象に物質を投与するための手段をさらに含む 、請求項１４〜２２，３２〜３６又は４０のいずれか１項に記載のデバイス。 ４２．該物質が患者における状態を改善するために適した薬物であり、分析 物が該状態に対する指示薬である、請求項４１記載のデバイス。 ４３．分析物センサーをｉｎ ｖｉｖｏキャリブレートするためのデバイス であって、 （ａ）対象に施用するためのセンサーと； （ｂ）該センサーに予め定められた第１刺激を与えて、第１センサーシグナル を発生させるための手段と； （ｃ）第１センサーシグナルを測定するための手段と； （ｄ）予め定められた刺激に起因する第１測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイス。 ４４．予め定められた第１刺激を与えるための手段が、センサーが敏感に反 応する物質の供給源を含んでいて、センサーが対象に施用されたときに、該物質 がセンサーを刺激する、請求項４３記載のデバイス。 ４５．該物質が、センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流 体中に可溶性である、請求項４４記載のデバイス。 ４６．該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項４３記 載のデバイス。 ４７．第１シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセ ンサーを飽和するために適合する、請求項４３記載のデバイス。 ４８．キャリブレーション関数を決定するための手段が第１及び第２測定セ ンサーシグナルに基づいてキャリブレーション関数を決定するように、第２セン サーシグナルを発するためにセンサーに対して予め定められた第２刺激を与える 手段と、第２センサーシグナルを測定する手段とをさらに含む，請求項４３記載 のデバイス。 ４９．第２センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しな いときに測定される基底値シグナルである、請求項４８記載のデバイス。 ５０．センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め 定められた第２刺激が与えられる、請求項４８記載のデバイス。 ５１．第１シグナルと第２シグナルとがセンサーの測定された性能を表す測 定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数が測定された性能曲線 と、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを相互に 関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測 定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、 したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキ ャリブレートされることができる、請求項４３記載のデバイス。 ５２．センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の末端点で ある、請求項５１記載のデバイス。 ５３．分析物がグルコースである、請求項４３記載のデバイス。 ５４．分析物のｉｎ ｖｉｖｏ測定デバイスであって、センサーを対象に施 用するための手段と、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法によって該センサ ーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づいて、該 センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する ための手段とを含む前記デバイス。 ５５．請求項４３〜５４のいずれかに記載のデバイスに用いるためのセンサ ー。