JP2002505008A - 分析物のin vivo測定のためのセンサーをキャリブレートし、試験する方法と、このような方法に用いるためのデバイス - Google Patents

分析物のin vivo測定のためのセンサーをキャリブレートし、試験する方法と、このような方法に用いるためのデバイス

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Abstract

(57)【要約】 分析物センサーをin vivoキャリブレートする方法であって、センサーを飽和し、最大シグナル(46a)を得るように、センサー周辺に,好ましくはセンサーの可溶性被膜として分析物の供給源を対象に供給する工程と、基底値シグナル(46b)を得るために、センサー周辺の分析物を消耗させる工程と、測定した飽和シグナルと基底値シグナルとを実験室キャリブレート済み基準曲線(45)上の対応点(45a、45b)にトランスレートするためにキャリブレーション関数を算出する工程とを含む前記方法。次に、このキャリブレーション関数を用いて、センサーの実際のin vivo性能曲線(46)上の任意の測定点(46c)を実験室キャリブレート済み基準曲線(45)上の対応点(45c)にトランスレートさせ、それによって、使用中に存在する条件を考慮して、in vivoセンサーのキャリブレート済み出力を得る。

Description

【発明の詳細な説明】 分析物のin vivo測定のためのセンサーをキャリブレートし,試験する方 法と、このような方法に用いるためのデバイス技術分野 本発明は、分析物をin vivo測定するためのデバイスと方法、特にこの ようなデバイスと方法に用いるためのセンサーに関する。背景技術 本明細書に援用される、本出願人らのWO96/14026は、例えばグルコ ースのような分析物が例えばグルコースオキシダーゼのような酵素被膜を有する 白金−イリジウムセンサー針によって検出される、分析物−制御液体投与デバイ スと分析物モニターを述べている。センサー針は対象の皮膚に施用するための底 面を有するハウジング上に典型的に配置される。酵素被膜の存在下でグルコース は酸素との反応を受けるので、反応の副生成物の1つは過酸化水素である。これ は次に、電気回路の電極を形成するセンサー針中の白金によって分解される。グ ルコースの濃度レベルは電流の大きさに比例する。したがって、電気回路を通る 電流の大きさを用いて、グルコース濃度を測定することができる。 酵素センサーを大量生産する(他の多くの製品と同様に)場合に、各バッチに おける個々のセンサーは同じであるとしても、バッチ間にはやや変化が有ること が判明している。したがって、このようなセンサーを用いて行われる測定におけ るエラーを回避するために、各生産バッチをキャリブレートすることができる。 このようなセンサーをキャリブレートする1つの方法は、これらのセンサーを 用いて、これらのセンサーが目的とする分析物の標準溶液を測定し、それによっ て、既知濃度の分析物から得られるシグナル強さを知ることである。このように して、バッチ中のセンサーの統計的に有効なサンプルを1回以上測定することに よって、測定されたシグナルからin vivoの分析物濃度を得るために理論 的に用いることができるキャリブレーション関数を決定することが可能である。 しかし、酵素の感受性のために、センサーの性能はセンサーの耐用寿命にわた って変化する可能性がある。さらに、センサーを実際に用いる場合には、バッチ がキャリブレートされる環境とは異なった環境においてである。センサーは、一 部が生物学的であり、個々の対象間で異なる、使用中の系の一部を形成する。例 えば、実験室バッチのキャリブレーション関数は、あやまった背景シグナルを与 えるin vivoでの好ましくない物質の存在を考慮に入れることができない 。 これらの理由から、実験室キャリブレーションを特徴とするセンサーは,全て のケースにおいてin vivoにおけるセンサー性能の正確な予測を可能にし ないので、不充分である。 したがって、分析物センサーのin vivoキャリブレーションの迅速かつ 正確な方法を提供することが、本発明の目的である。 酵素センサーに関連した他の問題は、センサーが性能の劣化を受けやすいこと である。このことは、例えば、酵素物質が物理的かつ化学的に分解される結果と して又はセンサー上に生物学的物質が堆積される結果として起こりうる。本明細 書に援用されるWO96/14026では、センサーの性能レベルの低下を検出 する方法が開示されている。この方法では、電流パルスをピーク値及びそのピー ク値周囲においてと、基底値値及びその周囲において検出するパルス的(pulsati le)サンプリング方法が用いられる。2つの測定された電流の比率が、測定され る分析物の濃度に無関係であることが判明しているので、この比率が時間の経過 にわたって変化することが発見されたならば、センサーの性能が何らかの意味で (通常は、劣化のために)変化したことを演繹することができる。本発明は、セ ンサーの性能と劣化とをモニターするためのより一層信頼できる代替方法を提供 することを目的とする。 本発明は、センサーを試験して、センサー性能の変化を検出する代替方法を提 供することを目的とする。 酸素を必要とする化学的又は電気化学的反応を用いる分析物の測定では、測定 をin vivoで行わなければならないときに,問題が生じる可能性がある。 センサーの位置における血液又は組織中への溶解酸素量が充分でない可能性があ る。酸素の供絵が不充分である場合には、分析物の反応速度(したがって、分析 物の検出レベル)が有効酸素によって限定されうる。このことは、例えば、測定 された分析物レベルを治療剤の可能な投与の根拠として用いる場合には、極めて 危険である恐れがある、誤った読み取り値を生じる可能性がある。 グルコースの場合には、これによって、糖尿病患者が、実際にはグルコースレ ベルがこのようなレベルを下げるためにインシュリンが必要である点まで上昇し ているときに、正常なグルコースレベルを有すると測定される可能性がある。そ れ故、グルコースレベルの検出におけるエラーは問題を生じる可能性があり、糖 尿病患者にとっては実際に危険をもたらしうる。同じことが、in vivo分 析と測定を医学的に必要とする他の物質に関しても当てはまる。これらの理由か ら、このようなデバイスとセンサーの性能と精度を改良することは明らかに有利 であり、重要である。発明の開示 したがって、本発明は、分析物センサーをin vivoキャリブレートする 方法であって、下記工程: (a)第1センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第1刺激を与える工程と; (b)第1センサーシグナルを測定する工程と; (c)予め定められた刺激に起因する、測定された第1センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときの 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給する前記 方法を提供する。 予め定められた刺激の供給が、このような刺激に対するセンサーの理論的応答 を事前に測定することができるので、センサー応答をキャリブレートすることを 可能にする。したがって、本発明による方法は予め定められた刺激から得られた 応答を用いて、その後の刺激に対する応答、即ち、in vivoセンサーによ って記録された実際の測定値を、センサーの条件と使用中に遭遇される条件とを 考慮して、評価する方法を提供する。 好ましくは、センサーが対象に施用されるときに、物質がセンサーを刺激する ように、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによ って、予め定められた第1刺激を発生させる。 センサーがそれに対して感受性である物質を供給することによって、事前に正 確に予め定められることができる、センサーに対する刺激を確実に発生させるこ とができる。 センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性である形 で物質をセンサー周辺に供給することが適切である。 身体に施用すると、溶解性物質がセンサーに対して放出され、溶解速度と溶解 した物質の身体中の移動速度とは正確に予測することができるので、物質がセン サーに到達する時間と、それによってセンサーが遭遇する物質の濃度とを正確に 予測することができる。 好ましい実施態様では、該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む 。 重要な要素は、どのような物質が選択されるとしてもその物質に対してセンサ ーが信頼できる応答を発生することであるが、分析物又は密接に関連した物質を 関連物質として選択することによって、1種類の物質又は小範囲の物質に感受性 であることのみ必要である比較的簡単なセンサーを用いることができる。他の例 として、検出されるべき分析物を用いる代りに、in vivoにおいて高い溶 解性を示す、分析物の塩を選択することができる。 予め定められた刺激が、第1シグナルが最大シグナルであるように、センサー を飽和するために適合することが適切である。 センサーが充分に大きい刺激によって飽和されうるようなセンサーである場合 には、このようなセンサーは再現可能な,予め定められた第1刺激,即ち飽和刺 激を与えることをあらゆる場合に可能にして、それによって、予め定められた刺 激を与える手段が実際に正確に正しいレベルの不確実さに達するかどうかに関す る不確実さを除去するので、センサーをキャリブレートすることにこの現象を利 用することが好ましいと考えられる。 好ましい実施態様では、本発明による方法は、キャリブレーション関数の決定 が第1及び第2測定センサーシグナルに基づいて行われるように、第2センサー シグナルを得るためにセンサーに対して予め定められた第2刺激を与える工程と 、第2センサーシグナルを測定する工程とをさらに含む。 2つのシグナルが予め定められた刺激から受容されると、これは一般にセンサ ーを作用範囲にわたって正確にキャリブレートすることを可能にするので、より 大きく正確なキャリブレーションが達成されることが判明している。 好ましくは、第2センサーシグナルは、センサー周辺に実質的に分析物が存在 しないときに測定された基底値シグナルである。 飽和シグナルと組み合わせた基底値シグナルの使用は、これがあらゆる有用な シグナルに関してセンサーをキャリブレートすることを可能にし、これらの2つ の末端点が中間点に関してセンサー反応を補外することを可能にするので、好ま しい。 予め定められた第2刺激をセンサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗するこ とによって与えることが適切である。 針周辺の分析物の消耗は、センサーに分析物の存在以外の要素(例えば、誤っ た分析物測定値を生じる外部からの物質、センサーによって発生される残留バッ クグラウンド・シグナル、等)のみに起因する基底値シグナルを発生させる。 好ましくは、センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気 化学反応で分析物が測定され、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して 電流を供給することによって分析物が消耗され、分析物が消耗された直後に第2 センサーシグナルの測定が行われる。 分析物を消耗する、この方法の利点は、分析物を消耗するために必要な装置が いずれにしてもセンサーの一部として及び関連コンポーネントとして存在する同 じ装置でありうることである。 好ましくは、第1シグナルと第2シグナルとがセンサーの測定された性能を表 す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された性能 曲線を、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線と相互 に関係付けるので、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測定が 関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、した がって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキャリ ブレートされることができる。 理論的センサー性能曲線をセンサーの設計中に決定し、生産中の個々のセンサ ーに関して測定することができる、又はセンサーの生産されたバッチに関して統 計的根拠に基づいて測定することができる。したがって、共通の基本的パラメー ター(例えば、共通の形状)を有する2曲線を,各曲線上の既知点を比較して、 その後に測定される点に関して補外することによって,相互に関係付けることが できる。 好ましくは、センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点は曲線の末端点 である。曲線が明確な形状を有する場合には、2つの末端点は介在点を正確に算 出することを可能にする。実際に、末端点の1つが常に正確に零であるならば( 唯一の変数が勾配である線状曲線の場合のように)、単一の飽和末端点が全曲線 を数学的に表すことができる。 以下でさらに述べるように、特に好ましい分析物はグルコースである。グルコ ースをin vivo測定するための信頼できる代替方法の利益が、一日に数回 の血液サンプリング試験が生活の事実である糖尿病患者数に与えられることは明 らかである。現在用いられている最も一般的な血液サンプリング試験は、場合毎 に皮膚を穿刺しなければならない処置である。今までは、連続モニターリング系 の使用はキャリブレーションの困難さによって妨げられていたので、本発明はこ の困難さを除去する方法を提供する。 従って,本発明は、センサーを対象に施用する工程と、該センサーを本発明の 方法によってキャリブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、 該センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を得る工 程とを含む、分析物のin vivo測定方法をも提供する。 他の態様では、本発明は分析物をin vivo測定するためのデバイスであ って、 (a)分析物を測定し,分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのi n vivoセンサーと; (b)センサーを対象に施用したときに、第1センサーシグナルを得るために センサーに予め定められた第1刺激を与える手段と; (c)シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、該センサーに結合した電子回路であって、予め定められた刺激に 起因する第1測定センサーシグナルに基づいて、該センサーのキャリブレーショ ン関数を決定するための手段を包含するので、センサーから受容されるその後の シグナルに適用されたときの該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給す ることができる前記電子回路と を含む前記デバイスを提供する。 熟練した人が理解するように、このデバイスは上記キャリブレーション方法を 実施するために適合するので、同じ利益の多くをそれに関連して有する。このよ うなデバイスのさらなる特徴を以下に述べるが、このような特徴の利点は多くの 場合に上記考察からも明らかであろう。 予め定められた第1刺激をセンサーに与えるための手段は、センサーを対象に 施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結合した物 質供給源を含むことが好ましい。 さらに,物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合するこ とが好ましい。 好ましい実施態様では、物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセン サーをキャリブレートするために用いることができる最大シグナルを発生させる ために充分な量で用意する。 センサーが皮下,皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中に挿入す るのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な形で備え られることが好ましい。 したがって、皮膚に無痛で固定され、目立たず装着されるデバイスにセンサー を針の形で備えることができるので、センサーは皮膚に予め定められた深さまで 貫通することができる。デバイスを固定すべき部位を選択することによって、個 人間に良好な均質度が保証される。 この種類の現在好ましいデバイスは、対象の皮膚に施用するための底面を有す るハウジングを含み、デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を 貫通するように、センサーはハウジングから伸長する針の形状である。 分析物が針の周辺に実際に存在しないときに得られるシグナルに相当する基底 値シグナルを発生する手段を備えて、該基底値シグナルを用いて、センサーをキ ャリブレートすることが適切である。 基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生器を含む ことが好ましく、針周辺に電流を通すことによって,電流が分析物又は分析物の 測定に用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられ る。 さらに好ましくは、デバイスによって検出されるべき分析物はグルコースであ る。 本発明はまた、電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをin vivo試験する方法であって、下記工程: (a)ヒステリシスを示すサイクルの少なくとも一部を電極電流に受けさせる ために、電極に電位を与えて、電極電位を変化させる工程と; (b)ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し,記録する工程と ; (c)複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と; (e)該特性点を記憶された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを決定する工程と を含む前記方法を提供する。 電極が一部を形成する電気回路の電流−電圧応答の変化に付随して,多くの場 合に、使用中の電極の劣化が生ずることが判明している。任意の一定の電圧(例 えば、分析物の測定に用いられる電圧)において、このような変化は分析物レベ ルの変化と解釈することができる。しかし、意外にも、電極のヒステリシス・サ イクルの形状は変化し、このようなサイクル上の特性点が、センサーが正確に作 用しているときに確認されたならば、このような特性点における電流−電圧応答 の変化によってセンサーの劣化を確認することができる。 適切には、該特性点はヒステリシス曲線上の節点であり、該節点は好ましくは 、センサーが正確に作用しているときにセンサー周辺の分析物濃度に電流値が無 関係である電圧として定義される。 センサー針の試験方法の工程(a)〜(e)を周期的に繰り返すことが適切で ある。このことはセンサーを使用中に反復して試験し、センサーを予測性能から の逸脱に関してモニターすることを可能にする。 好ましくは,工程(a)〜(d)の初期反復が、その後の比較使用のために記 憶される特性点の値を生じる。 したがって、特性点(単数又は複数)を決定するために実験室キャリブレーシ ョンを用いるのではなく、より正確な決定のために、これをin vivoで行 うことができる。 さらに、好ましくは、対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰 り返して、測定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中にセンサーに変動する 濃度で供給する。 最も好ましくは、対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり 方で、分析物をセンサー上に供給する、この場合に、分析物の変動する濃度は、 反応中の分析物を消耗させることによって又は分析物を対象の体内に拡散させる ことによって得られる。 このやり方では、上述したように、in vivoキャリブレーションはセン サーにおける分析物濃度の変動するレベルを利用することができるので、センサ ーがin vivoキャリブレートされている時点において特性点の決定を行う ことができ、変動する分析物レベルはさらに、反復ヒステリシス・サイクルの一 部として異なる分析物レベルにおける電流−電圧応答の測定を可能にする。 この方法は、適切には、センサーが予め定められた条件を満たさないことが判 明したならば、インジケーターを供給するさらなる工程を含む。好ましくは、該 インジケーターは可聴アラームを含む。 他の態様では、本発明は分析物のin vivo測定デバイスであって、 (a)分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための in vivoセンサーと; (b)該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と; (c)センサーが電極として作用する電気回路であって、電極に電圧を印加し て予め定められた電位にして、その結果として生ずる電極を通る電流を測定しか つ記録するための手段を含む前記電気回路と; (d)電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を受けさせるように電 極電位を変化させるための手段と; (e)記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と; (f)特性点を記憶された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイスを提供する。 このようなデバイスは本発明による試験方法に用いるために適合し、上述した ようなこの試験方法の利点は大部分において対応デバイス並びに以下に述べる好 ましい特徴の多くにも当てはまる。 従って、好ましくは、該特性点はヒステリシス曲線上の節点であり、該節点は 好ましくは、ヒステリシス曲線上の電流値が、センサーが正確に作用していると きにセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される。 該デバイスは好ましくは、電流値の測定の初期反復に基づいて決定された特性 点の値を記憶するためのメモリーを含む。 さらに好ましい特徴は、センサーが予め定められた条件を満たさないことが判 明したならばアラームを発生するための手段である。 本発明は、他の態様として、分析物のin vivo測定方法であって、 (a)電気回路の電極として作用するin vivoセンサーを分析物の測定 のために対象に供給する工程と、この場合にセンサーの作用は酸素を必要とする 反応に依存する; (b)酸素を発生させるように、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を 惹起するために充分な大きさと持続期間である電圧を電極に通す工程と; (c)酸素依存性反応に応じてセンサーによって発生されるシグナルを測定す る工程と; (d)工程(b)と(c)を周期的に繰り返す工程と を含む前記方法を提供する。 酸素を発生させるための物質の電気分解の使用は身体内での酸素の欠乏という 問題を克服し、それによってセンサーの精度を高めることができる。 酸素不足が分析物測定の限定要素である場合に、これは効果的に測定可能な分 析物の最大レベルを高める。 好ましくは、水がセンサー周辺に存在する化学種であり、水は電気分解されて 酸素を発生する。 好ましくは、工程(b)は、センサーにおいて測定される分析物に比べて過剰 な化学量論比率で酸素を発生させるために充分な期間続けられる。 従って、分析物の測定がパルス的測定方法によって達成される場合には酸素発 生パルスに測定バルスを交互に挿入して常に充分な量の酸素が存在することを保 証することができる。 本発明は分析物のin vivo測定デバイスであって、 (a)分析物を測定し、分析物の測定値に応じてシグナルを発生するためのi n vivoセンサーと、この場合にセンサーの作用は酸素が必要である反応に 依存する; (b)該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と; (c)センサーが電極として作用する電気回路であって、酸素を発生させるよ うに、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を惹起するために充分な大きさ と持続期間である電圧にまで電極に電圧を印加する手段を含む前記電気回路と; (d)電気分解による酸素の発生と、発生した酸素を反応に参加させることに よる分析物の測定とを交互に行うための手段と を含む前記デバイスを提供する。 本発明によるデバイスのいずれに関しても、分析物測定値に応じて対象に物質 を投与するための手段を備えることが適切である。 したがって、該デバイスは測定グルコースレベルに応じて制御可能な速度でポ ンプによって注入されうるインシュリンを含有するポンプを含むことができる。 このようなポンプの作用原理は当業者に知られており、適当な例はWO96/1 4026に開示されており、これは本明細書に援用される。 好ましくは、該物質は患者における状態を改善するために適した薬物であり、 分析物は該状態に対する指示薬である。 本発明はさらに、分析物in vivoセンサーをキャリブレートするための デバイスであって、 (a)対象に施用するためのセンサーと; (b)該センサーに予め定められた第1刺激を与えて、第1センサーシグナル を発生させるための手段と; (c)第1センサーシグナルを測定するための手段と; (d)予め定められた刺激に起因する第1測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイスを提供する。 好ましくは、予め定められた第1刺激を与えるための手段が、センサーが敏感 に反応する物質の供給源を含み、センサーが対象に施用されたときに、該物質が センサーを刺激するようにする。 さらに、好ましくは、センサーが施用された対象のエリアに存在する生物学的 流体中に該物質が可溶性である。 適切には、該物質は分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む。 好ましくは、予め定められた刺激は、第1シグナルが最大シグナルになるよう に、センサーを飽和するのに適合する。 好ましい実施態様では、該デバイスはさらに、第2センサーシグナルを発生さ せるようにセンサーに予め定められた第2刺激を与えるための手段と、第2セン サーシグナルを測定するための手段とを含み、キャリブレーション関数を決定す るための手段が第1測定センサーシグナルと第2測定センサーシグナルとに基づ いてキャリブレーション関数を決定するようにする。 好ましくは、第2センサーシグナルは、センサーの周辺に分析物が実質的に存 在しないときに測定された基底値シグナルである。 適切には、予め定められた第2刺激はセンサー周辺の分析物の実質的に全てを 消耗することによって与えられる。 好ましくは,第1シグナルと第2シグナルとがセンサーのセンサーの測定され た性能を表す測定性能曲線上の2つの既知点を構成し、キャリブレーション関数 は測定性能曲線を、キャリブレート済み出力を記憶する理論的センサー性能曲線 と関連付けるので、センサーからのその後の任意のセンサーシグナル測定値を, 測定値が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応点と相 互に関係付け、したがって対応キャリブレート済み出力と相互に関連付けること によってキャリブレートすることができる。 好ましくは、センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点は曲線の末端で ある。 本発明はさらに、センサーを対象に施用するための手段と、本発明の方法によ るセンサーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づ いてセンサーによって行われたその後の任意の測定のキャリブレート済み出力を 与えるための手段とを含む分析物のin vivo測定デバイスを提供する。 本発明を,例のみとして記載した、その実施態様の下記説明によって,添付図 面を参照しながら、さらに例証する。図面の簡単な説明 図1Aは本発明による分析物モニターデバイスの概略図であり; 図1Bは、図1Aのモニターデバイスと共に用いるために適したディスプレイ ・ユニットの概略図であり; 図2は図1Aのモニターデバイスの底面図であり; 図3は図1Aのモニターデバイスのセンサー針の拡大立面図であり; 図4A−4Cは、それぞれ、図1Aのモニターデバイスを対象に施用した直後の センサー針周辺のin vivoグルコースレベルと、同じ期間中の測定された 電極電流と、同じ期間中の印加電極電圧とのグラフ図であり; 図5は3種類の異なる環境における本発明による分析物モニターデバイスに関 する電極電流の分析物濃度に対するプロットであり; 図6は2種類の異なる環境における本発明による分析物モニターデバイスに関 する電極電流の分析物濃度に対するプロットであり; 図7は本発明による分析物モニターデバイスに関する印加電極電圧と測定電極 電流とのグラフ図であり; 図8は、本発明による方法を用いたin vivo酸素の発生の効果を説明す る、グルコース濃度に対する電極電流の比較プロットであり; 図9と10は、それぞれ、本発明による方法を用いたin vivo酸素の発 生の効果を説明する、多くの異なるグルコース濃度において測定された一連の電 流−電圧ヒステリシス・サイクルを、センサー劣化後の同じセンサーに関する電 流−電圧ヒステリシス・サイクルと共に示す; 図11は、標準基準試験に比較した、本発明によるデバイスを用いて得られた 結果を比較した、イヌで行われた試験において測定されたin vivoグルコ ース濃度の時間に対するプロットであり; 図12は、使用者による最終的組み立ての前の、本発明によるデバイスの実施 態様の断面立面図であり; 図13は、最終的組み立て後の、図12のデバイスの断面立面図であり; 図13Aは図13のデバイスの拡大細部であり; 図14は、図3に示したセンサー針に対する代替構造のセンサー針の立面図で ある。発明を実施するための形式 図1Aは本発明による、分析物のin vivo測定のための分析物モニター デバイスの概略図である。図1Bは、測定分析物レベルの可視的出力を与えるた めの、図1Aのモニターデバイスに関連したディスプレイ・ユニットの概略図で ある。 全体的に10で表示した、図1Aのモニターデバイスは,第1部分12と第2 部分13とに分離可能なハウジング11を含む。ハウジング11の第2部分13 は,作用電極15、カウンタ電極16及び基準電極17を備えている底面14を 有する。デバイス10はカウンタ電極16と基準電極17との表面上の導電性接 着剤ゲルによって対象の皮膚に接着する。 作用電極15は針の形状の白金−イリジウム酵素センサーであり、その細部構 造は以下で詳述する。カウンタ電極16と基準電極17は、それぞれ、銀/塩化 銀表面の形状であり、この表面はその上の接着剤ゲルによって対象の皮膚に良好 に電気的に接触する。 電極15、16、17は電圧調整器19を介してマイクロプロセッサー18に 結合する。電圧調整器19は作用電極15と基準電圧16との間に一定電圧、パ ルス化電圧又は変動電圧を供給するのに適合する。電圧はマイクロプロセッサー 18によって調製され、マイクロプロセッサー18と電圧調整器19の両方はバ ッテリー20によって動力を供給される。プッシュボタン21の形状のスイッチ を用いて、デバイスの作用を停止又は開始し、グルコースレベルが過剰に高い又 は低い場合に使用者に警告するために、アラーム22を備える。アラーム22は 例えばデバイスの作動不良又はバッテリーレベルの低下の場合に使用者に警告す るような、多様な他の機能のためにも使用可能である。 図1Aのモニターデバイス10は低出力ラジオトランスミッター23によって 図1Bのディスプレイ・ユニットにつながっている。24で全体的に表示する、 図1Bのディスプレイ・ユニットは対応ラジオレシーバー25、可視的LCDデ ィスプレイ26及び、ユニット24に動力を供給するためのバッテリー27を備 える。したがって、測定デバイス10からの測定された分析物レベルはディスプ レイ・ユニット24に伝達されることができる。 図2はモニター10の底面の図を示す。このように、第2部分13の底面14 は中央に作用電極15(即ち、酵素センサー針)を備えるのが見られる。両側に は、それぞれ、カウンタ電極16と基準電極17が2つのほぼ半円形のクロスハ ッチドエリア(cross hatched areas)によって示される。底面14はデバイス1 0を対象の皮膚に適所に固定維持するために接着剤を備える。 酵素センサー針15を図3に立面図として示す。白金−イリジウム針15は, 酵素グルコースオキシダーゼ29を含有する複数個の穴28を有する。例えば, 針15が対象の皮膚を穿刺するときに酵素29を物理的損傷から保護するために 、グルコースオキシダーゼ酵素29を針15の表面から凹所に入れる。 針15の表面に、以下で説明するように、針をin vivoでキャリブレー トするために用いられるグルコース31の外部被膜と共に保護膜30を備える。 膜30はグルコース−透過性かつ酸素−透過性であるが、グルコースに対する よりも酸素に対してより大きく透過性である。この選択的透過性は、反応速度が 不充分な酸素供給によって限定されないことを保証するために、酸素がグルコー スより過剰に存在することを保証するために役立つ。この問題は以下でさらに詳 細に考察する。適当な膜物質はポリウレタン、Nafion(“Nafion” は過フッ素化イオン交換膜の商標である)、セルロース物質又はポリシロキサン を包含する。 保護膜にその中に包埋されたグルコース粒子が加えられた、上記で考察した構 造(グルコースによって被覆された保護膜)の代替構造が提供される。対象に施 用されると、グルコースが溶解して、膜中に穴を残す。上記で考察した酸素に対 する選択的透過性を穴が確実に与えるように、グルコース粒子のサイズと分布と を予め選択する。 図3では、2つの寸法、即ち、針15の長さlと針15の直径dを示す。適当 な寸法は5mmの針長さ26と0.3mmの針直径27であるが、種々な寸法を 必要に応じて用いることができることは理解されよう。デバイスの操作 モニターデバイス10の操作の基本原理は次の通りである。モニターデバイス 10(電子制御回路を包含する再使用可能な第1部分12と、酵素センサー針1 5を包含する使い捨て式第2部分13とを含む)を,接着性底面14とセンサー 針15とを使用前に保護する剥離ライナー(図示せず)を除去することによって 、対象に貼付して、底面14を対象の皮膚に対して押圧して、センサー針15が 対象の皮膚を貫通して、皮下領域に入り、そこで針が皮下組織と接触するように する。銀/塩化銀電極16と17はそれらの接着性導電性被膜によって対象の皮 膚と接触して存在する。ディスプレイ・ユニット24は対象の手首に装着される か、又は他の適当な位置(患者の状態の第三者によるモニターリングをかのうに するために、例えばベッドサイド又はナースステーションにおける)に配置され る。 使用時に、皮下領域に存在する血液、血漿又は血清中のグルコースは、酸素及 び水が拡散するにつれて、保護膜30を通って拡散する。グルコース(C612 6)、酸素(O2)及び水(H2O)は、反応: C6H12O6+O2+H2O→C6H12O7+H2O2 に従ってグルコースオキシダーゼの存在下で反応し、それによってグルコン酸( C6127)と過酸化水素(H22)とをセンサー針15において生成する。し たがって、白金−イリジウム針15における過酸化水素発生速度は、理論的には 、 血流中のグルコース濃度に比例する。 白金−イリジウム針の表面において生成される過酸化水素は反応: H2O2→O2+2H++2e- に従って酸化される(白金は触媒として作用する)。 したがって、過酸化水素は電子の供給源として役立ち、電位が作用電極(セン サー針) 15とカウンタ電極16との間に印加されると、電子が遊離して、電 荷キャリヤーとして作用する。 マイクロプロセッサー18は電圧調節器19に作用電極15へ電圧を印加させ る。電圧の大きさは作用電極15と基準電極17との間の電位差として決定され る。しかし、これらの2電極間に電流は流れず、その代わりに、カウンタ電極1 6(基準電極17と同じ電位である)を通って流れる。実際に、回路はポオテン シオスタットであり、熟練した人は、このことが、個々の場合に変化すると予想 されうる電極間の抵抗に関係なく、正確な電圧がカウンタ電極に比べて作用電極 に印加されうることを意味することに気づくであろう。 したがって、電圧が作用電極15に印加されるときに、マイクロプロセッサー 18は、作用電極15とカウンタ電極16とがその一部を形成する回路を通って 流れる電流を測定する。この電流は遊離電荷キャリヤーが存在する場合にのみ流 れることができるので、この電流は作用電極15周辺に存在する電荷運搬種の数 の大きさを与える。該電流の大部分は白金(又は白金−イリジウム)針表面にお ける過酸化水素の分解によって発生される遊離電子から生ずる。 WO96/14026に述べられているように、電圧は作用電極15とカウン タ電極16との間に周期的にのみ印加される。作用電極とカウンタ電極との間の 電圧をスイッチオフすると、グルコースは連続的に酸素及び水と反応して、セン サー針15において増大する量の過酸化水素を発生させる。次に、電圧をある一 定期間スイッチオフされた後に電圧を印加することによって、“オフ”期間中に 形成された過酸化水素によって発生された電子の全ては電流の短時間のバースト によって除去され、このバーストは迅速に定常状態レベルに、即ち、電圧が間欠 的にではなく連続的に印加されたならば検出されると考えられるレベルにまで減 衰する。 電圧を反復してスイッチオフ及びオンして、“オブ”期間中の過酸化水素の形 成を可能にして、“オン”期間中に蓄積された過酸化水素を測定することによっ て、過酸化水素の分解から生ずる電荷キャリヤーの測定された寄与は、使用者の 組織中に存在しうる他の電荷キャリヤーに比べて最大化される。このような他の 電荷キャリヤーは、短時間にわたって本質的に定常であるバックグラウンドレベ ルの電流を生じる。 測定された電流をマイクロプロセッサー18によって積分して、測定された電 流を生じる総電荷の値を得る:Qが0〜t秒間流れる電流としての複合電荷キャ リヤーの総電荷を表すならば、次式のようになる: ∫0 tI.dt=Q したがって、電流を電圧印加の持続期間にわたって積分することによって、血 流中のグルコース濃度のキャリブレートされない値が得られる。電流パルスの積 分は図7に関して以下でさらに考察する。 この種類の酵素センサー針はグルコースに関して説明されているが、原理はグ ルコース以外の分析物を検出するための他の酵素センサーにも適用することがで きる。in vivoキャリブレーション センサー針15がその一部を成す、センサー針のバッチは工場でキャリブレー トされていると考えられる。このことは最も一般的には、生産バッチから針の統 計的に代表的なサンプルを採取し、実験室キャリブレーション(例えば、標準グ ルコース溶液を用いて)を実施し、このキャリブレーションをバッチ中の針の全 てに適用する(バッチが受容される品質であることを仮定して)ことによって達 成される。このバッチのキャリブレーションはモニターデバイス10の第2部分 13に対してコード化することができる。好ましくは、このことは、第1部分1 2と第2部分13とが一緒に結合されるとき又は開始ボタン21が作動するとき にマイクロプロセッサーによって自動的に読み取られる、装置読み取り可能なコ ーディング系(例えば、キャリブレーション・パラメーターを含有するバーコー ド又は簡単なチップ)によって達成される。 しかし、上記で考察したように、センサー針は貯蔵中に何らかの変化を受けて いる可能性があるので、実験室試験中に決定されるキャリブレーション関数は、 針がin vivo使用されているときに完全には正確でない可能性がある。さ らに重要には,針と周囲の身体組織との間の界面が、個人間の変化と同じ個体上 の個々の貼付部位間の変化とのために、他の点では同じセンサー針の性能間の少 なくとも僅かな変化を常に生じる。 それ故、さらなるキャリブレーションがin vivoにおいて次のように生 じる。針15が身体に入ると、グルコース被膜31が殆ど即座に溶解して、グル コースオキシダーゼ酵素29を飽和する。マイクロプロセッサーが電極に電圧を 与えて、生じる電流を測定する。酵素がグルコースによって飽和されるために、 この第1測定シグナルは飽和された又は最大に測定可能なシグナルである。 図4A−4Cは:(図4A)センサー針15が身体に施用された直後の一定時間 間隔にわたるin vivoグルコースレベルと;(図4B)同じ間隔にわたる測 定電極電流と;(図4C)電極に印加されて、図4Bに示した測定電流を生じる周 期的電圧パルス(マイクロプロセッサー18の制御下での電圧調整器19によっ て発生)とを説明する3グラフである。 時点t1において印加された電圧V1(図4C)は、酵素の飽和レベルG1(図 4A)に対応する電流I1(図4B)を生じる。グルコースレベルは初期にはレ ベルG1を超えるが、この初期の高いレベルは、センサーによって測定すること ができ、キャリブレーション方法にとって重要である飽和レベルに過ぎないので 、示さない。シグナルI1はマイクロプロセッサー18のメモリーに第1センサ ーシグナルとして記憶される。 グルコースがセンサー針15から拡散し、酸素及び水との反応に消耗されるに つれて、順次的パルスV2、V3、V4等は徐々に低いシグナルI2、I3、I4等を 生じる。マイクロプロセッサー18は、シグナルI7とI8が実質的に等しいこと が観察されるまで、低下するシグナルをモニターする。これは、グルコースレベ ルG2が平衡グルコースレベル、即ち、この時点における患者の皮下組織中のグ ルコース濃度であることを示す。 この時点において、持続パルス(prolonged pulse)V9が印加され、これは過酸 化水素分解のためにセンサー針15における電荷キャリヤーの全てを消耗する、 即ち、平衡グルコースレベルG2の値から外部影響によるバックグラウンド電荷 キャリヤーレベルG3の値にまで低下する電流シグナルI9を生じる。シグナルI 9もマイクロプロセッサーによってキャリブレーション目的のために記録される 。 第1センサー・キャリブレーション・シグナルI1と第2センサー・キャリブ レーション・シグナルI9とを記録した後に、マイクロプロセッサーは間欠的パ ルスV10、V11等を再開する。 グルコースの溶解と、その後の拡散と酵素分解とによるその排出のためには5 〜10分間の期間が通常予測されるので、図7における全体的時間スケールに対 する個々のパルスのスケールと数は正確ではない。この時間中に、多数の短時間 パルスが実際に記録される。 第1及び第2キャリブレーションシグナルI1とI9が測定されている場合に、 この特定の環境におけるこの特定のセンサー針15のキャリブレーション関数が 算出され、これは図5に関連して説明することができる。 図5は、同じバッチからの3個の異なるセンサー針の特徴的性能曲線のプロッ トを示す。このグラフは、各針の場合に、異なる分析物濃度において測定された シグナルを示す: 曲線40は、センサー針のバッチの製造工場において測定された理論的又は実 験室キャリブレート済み性能曲線である。この曲線は、統計的に有効なサンプル に対して行われた試験から測定された、針バッチの平均キャリブレーション曲線 である。 曲線41は、in vivoにおける第1センサー針の測定された性能曲線で あり、曲線42は、in vivoにおける第2センサー針の測定された性能曲 線である。 各曲線40、41、42に関して上昇する分析物濃度に対して明確なシグナル 強度の増大が存在することが見られるであろう。しかし、ある一定の点で針は飽 和され、この点を超えると、シグナル強度は分析物濃度の上昇に伴って増大しな くなる。 曲線41によって表されるin vivo針は次の通りにキャリブレートされ る:針が対象に施用された直後に、上述したように、最大センサーシグナル41 a(I1)が測定される。センサー針上に与えられるグルコース量は、このシグ ナルが飽和領域に存在することを保証するために充分である。上記で詳述したよ うに、次に、周期的パルスを針に与えると、これが針周辺に存在する過剰なグル コースの実質的に全てを、平衡グルコースレベルG2に達するまで、消耗させ、 その後に持続電圧パルスがグルコース濃度を基底値レベル(G3)まで低下させ る。この点において、第2センサーシグナル41bが上述したように測定される (I9)。 マイクロプロセッサーはこれらのシグナル41a、41bの各々を理論的又は 実験室測定シグナルー濃度曲線40上の対応シグナルと比較する、即ち、シグナ ル41aはシグナル4Oaと比較され、シグナル41bはシグナル40bと比較 される。 同じバッチからの針のキャリブレーション曲線が全て同じ基本的形状を有する ことは知られているので、曲線41上の2つの既知点を曲線40上の2つの既知 点にマッピング(mapping)することによって、in vivoセンサー針のキャ リブレーション曲線41を理論的キャリブレーション曲線40上にマッピングす ることができる。両方の曲線の場合に、飽和シグナル値と基底値シグナル値とが 測定されているので、任意の中間点を曲線41から曲線40にマッピングするキ ャリブレーション関数は容易に派生される。 キャリブレーション・パラメーターはデバイスの第2部分に関して工場でコー ド化されるので、理論的(実験室測定)曲線40上の任意の点に対するキャリブ レート済み出力をマイクロプロセッサーが算出するためにインストラクションが 既に与えられている。曲線41を曲線40にマッピングするキャリブレーション 関数の算出は,マイクロプロセッサーが曲線41上に存在する任意のその後の測 定されたシグナルに対してキャリブレート済み出力を与えるための完全な情報を 提供する。 曲線41の場合には、キャリブレーション関数は、曲線40と曲線41との間 の定常な垂直距離に相当する量だけ全てのシグナルを高めることを必要とする。 したがって、シグナル41cを測定する場合には、マイクロプロセッサーは対応 点40cを算出して、ディスプレイ・ユニットに伝達される出力として、点40 cに相当するキャリブレート済み測定値を与え、この値は次に意味のある単位で ディスプレイされることができる。 同じ基本的原理が、特徴的な測定曲線42を有する個々のセンサー針のキャリ ブレーションに当てはまる。しかし、キャリブレーション関数は、飽和シグナル 40a、42a間の差が基底値シグナル40b、42b間の差よりもかなり小さ いという事実を考慮しなければならない。したがって、測定された点42cを理 論的曲線40上の対応点40c上にマッピングするためには、マイクロプロセッ サーは、測定されたシグナル42cに加える(又は、から控除する)量が、この シグナルを点40cにマッピングする場合に、曲線42に沿ったこの点の位置に 従って変化する濃度依存性キャリブレーション関数を適用しなければならない。 それにも拘わらず、3曲線40、41、42全ての間の類似性が任意の測定曲線 から理論的曲線へのマッピングをかなり簡単な操作にしており、少数の測定値か ら曲線全体を演鐸することが可能である。 ある一定の場合には、1つの測定値のみを用いることが可能であると考えられ る。例えば、バッチ中の全てのセンサーが、分析物の零レベル(バックグラウン ド・シグナルなし)が存在するときは常に、零出力を与えなければならないなら ば、規則的な曲線を1つの測定点のみから理論的曲線にマッピングすることがで きる。逆にいえば、2点を用いて充分な精度を得ることができないならば、キャ リブレーションに3個以上の測定値を用いることが望ましいと考えられる。 上記キャリブレーション方法はセンサー挙動の予測される変化を補正すること を可能にする。測定値が一定の範囲(例えば、実験室測定値の+/−30%)外 であるならば、センサーが明らかに欠陥があり、用いられてはならないことを表 示するためにアラームを発するように、マイクロプロセッサーをプログラムする ことができる。 図6は実験的トライアルで得られるキャリブレーション・プロセスの結果の例 を示す。キャリブレート済み基準曲線45(in vitroでのセンサー針の キャリブレーションによって得られたもの)が、示したような末端点45a(飽 和)と末端点45b(基底値)を有して、示される。飽和及び基底値の末端点4 6a、46bをそれぞれ測定することによって、測定曲線46が補外される。こ れらの測定値から、測定(in vivo)曲線が基準(実験室キャリブレート 済み)曲線より一定に0.03mA下方に存在することが判明する。したがって 、その後の0.38mAの測定値46cは基準曲線上の0.41mAの値に関係 付けることができ、次には、この値は4mM(72mg/dl)のグルコース濃 度に相当する。 グルコース濃度が対数スケール上に示され、このスケールに沿った各等間隔ス テップがグルコース濃度の倍加を表すことに注目すべきである。この理由から、 0.38mAの読み取り値が他の場合には(基準曲線から)3mMよりごく僅か に大きいグルコース濃度を意味するものとして解釈されうるので、キャリブレー ション関数が特に重要であることを知ることができる。in vivo酸素発生 上述したグルコース/酸素/水反応の化学式から知ることができるように、セ ンサーの正しい作用は、グルコースオキシダーゼ周辺に存在するグルコースの全 てが反応する(少なくとも、センサー針が飽和される点まで)ことを前提とする 。反応速度は、理論的には、グルコース量によって限定される(したがって、こ の反応を利用して、グルコースを測定することができる)。しかし、実際に酸素 が欠乏しているならば、グルコースではなく酸素が反応における限定要素になる 可能性がある。この結果は、電流レベルがグルコース量ではなく酸素量の示度を 与えるということである。 この問題の解決策は図7に説明する、図7では電圧は2つの反復パルス系列, 即ち、電流測定パルスの系列50と酸素発生パルスの系列51で与えられる。 0.6Vの電流測定パルスの系列50を用いて、過酸化水素分解に起因する電 流を測定する。マイクロプロセッサーが、これらの0.6Vパルスが印加される ときに生じる電極電流53を測定して、測定された電流53をパルスの持続期間 にわたって積分して、電流パルスに関与する電荷キャリヤーの測定値を得る。前 記で説明したように、電荷キャリヤー数はグルコースと酸素及び水との反応によ って発生される過酸化水素の量によって主として決定される。各電流パルス53 は、影をつけたエリア54によって示され、このエリアはパルス的測定形式を用 いて過酸化水素を発生させることによって得られた付加的電流を表す。影をつけ たエリアによってエリア54の下方のブランクエリア55は、パルス的測定が行 われず、その代わりに定常状態測定電圧が存在する場合に得られる定常状態電流 に相当する。 電流測定パルス50の他に、1.3Vの酸素発生パルス系列51が,各1.3 Vパルス51が電流測定パルス50の後に直接に従うように、供給される。1. 3Vのこれらの酸素発生パルス51は,水を電気分解によって分解することによ って酸素を発生させるために役立つ。これはセンサー針周辺に酸素がグルコース よりも過剰に存在することを保証するために役立つので、結果として、グルコー スは該測定方法の限定要素であり、グルコースの正確な測定を保証する。 酸素発生パルス51が電極を横切って印加されている期間中に、簡明さのため にグラフには示さない測定可能な電極電流が存在する。 酸素発生パルス51による酸素の発生後に、グルコースオキシダーゼの存在下 でグルコースを酸素と反応させて、過酸化水素を生成させるための時間の期間5 2にわたって電圧をスイッチオフする。過酸化水素は針15において分解して、 電流をスイッチオンすると、電流サージが生じ(グラフの上半分に示すように)、 これは基底値レベルに低下する。 図7に示した時間は、一定の比率に応じて示されていない。電流測定パルス5 0の典型的な時間は好ましくは0.01s〜1.0sであり、最も好ましくは約 0.1sであり;酸素発生パルス51の時間も好ましくは0.01s〜1.0s であり、最も好ましくは約0.1sであり;酸素発生パルス51の最後と次の電 流測定パルス50との間の累積期間に関して、ギャップは好ましくは0.05s 〜10s、最も好ましくは約1.0sである。これらの時間は参考のためにのみ 記載するのであり、特定の状況に依存して、これらの範囲外にある時間も適当で ある可能性がある。 図8は上述したように酸素発生パルス系列を用いた結果を示す。曲線60は、 16mMまでの上昇するグルコース濃度における例えばセンサー針15のような センサーによって発生した電極電流を示す。曲線61は、酸素発生パルスがサイ タルに含まれる場合に発生した電流を示す。これが得られる電流レベルの最大レ ベルを劇的に上昇させ、同時に、例示したグルコース濃度の範囲に相当する電流 範囲を劇的に上昇させる。大きい電流範囲を有することの利点は、グルコース濃 度のより大きく正確な測定が可能になることである。センサーのin vivo試験 前述したように、本発明は、電気回路の電極として対象に供給される分析物セ ンサーのin vivo試験方法を包含する。図9はこの方法が如何に作用する かを例示する。 図9には、5本の電流−電圧(I−V)特性曲線がプロットされる。これらの 曲線は周期的に変化する電圧に対する電流反応を示す。電圧は各場合にサイクル を通して0.0Vから0.58Vまで変化する。 これらのサイクルを図3に示した通りのセンサー針15を用いてin vit ro測定した。グルコースレベルが飽和レベルからバックグラウンドレベルにま で低下するin vivo状態をシミュレートするために、電流−電圧測定を徐 々に低くなる濃度で、即ち、初期の飽和レベルからバックグラウンドレベルにお いて繰り返して、図9に示したI−V特性値を得た。曲線70、71、72及び 73はそれぞれ徐々に低くなるグルコースレベルにおいて測定したものであり、 曲線73は零レベルで測定したものである。各電圧サイクルは20sを要し、実 際に、グルコース濃度の範囲に相当するヒステリシス・サイクルを得るためにデ バイスの施用後5〜15分間に1〜2分間毎にヒステリシス・サイクルを測定す ることができた。 見ることができるように、I−V特性曲線70〜73の各々はヒステリシスを 示す、即ち、各I−V曲線の電圧上昇部分の電流値は、各曲線の電圧下降部分の 電流値とは異なる。例えば、バックグラウンドレベル曲線73の0.4Vにおい て測定された電流は2つの異なる値を有する。電圧が0Vから0.58Vにまで 上昇しているときに、0.4Vにおいて測定される電流は約−0.25mAであ る(73aに表示)。電圧が0.58Vに達した後に、0Vに低下するときに、 電圧は再び0.4Vのレベルを通過するが、異なる電流、即ち+0.5mAが測 定される(73bに表示)。 予想通りに、異なるグルコース濃度においては異なるI−V特性値が測定され る.しかし、2つの異なる明確な節点において、4本の測定I−V曲線70〜7 3は交差する:曲線70〜73の各々の上昇部分上の0.26Vの電圧(74に 表示した節点)において、測定された電流レベルは全てのグルコース濃度に関し て−0.4mAであり;曲線70〜73の各々の下降部分上の0.12Vの電圧 (75に表示した節点)において、測定された電流レベルは全てのグルコース濃 度に関して+0.35mAである. 曲線76は幾らか劣化した後の同じ針に関するI−V特性曲線である。in vivoでの針劣化の最も一般的な理由は、針表面が身体による例えばフィブリ ンのようなタンパク質によって被覆されることである。針表面上の如何なる被膜 もセンサー針の信頼性に不利に影響するので、曲線70〜73の測定に用いられ たセンサー針の劣化を酢酸セルロースの淡色被膜(light coating)の添加によっ てシミュレートしている。次に、針を対象に再挿入して、周期的なI−V測定を 反復して曲線76を得る。 この被膜の効果は、曲線76が節点74、75を通過しないように曲線76の 形状がゆがめられることである。曲線76は節点74に近接して通過するが、曲 線76は節点75からは明らかにはるかに離れている、即ち、0.12Vの(下 降)電圧において、電流レベルは約1mAであるが、電流レベルがグルコース濃 度に関係なく0.35mAであることが予想される。 使用時に、グルコースレベルが飽和レベルからバックグラウンドレベルまで低 下するときに、マイクロプロセッサーはI−V曲線70〜73の系列を算出し、 これらの曲線を比較することによって、グルコースレベルが正しく機能するセン サーに関する電流−電圧反応に影響を及ぼさない、1つ以上の節点74、75の 値を得て、記録する。 その後,周期的に(例えば、30分間毎又は1時間毎に)、マイクロプロセッサ ーは周期的な電極電圧変化を繰り返して、電流反応を測定する。次に、節点を予 め測定した電圧における電流変化を予測値と比較する、顕著な偏差はマイクロプ ロセッサーの機能の劣化を意味する。 必要な精度に依存して、測定電流が予測節点値から例えば10%以上異なる場 合にはアラームを発するように、マイクロプロセッサーをプログラムすることが できる。従って、センサー針が交換を必要とするときに、使用者は充分に間に合 って警報を与えられることができる。 図10は図9に示された測定の反復を示し、曲線80、81、82及び83は グルコースレベルが飽和レベルから基底値レベルまで低下するときに測定された I−V曲線である。節点84、85は容易に確認することができる。しかし、こ の場合には、酢酸セルロースの被膜を与える代りに、ポリビニルピロリドン(P VP)の被膜を用いており、得られるI−V曲線86をプロットする。 PVP被膜の効果は、曲線86が直接節点85を通過することから、酢酸セル ロース被膜の効果よりも微妙である。それにも拘わらず、曲線86は明らかに節 点84を通過せず、少なくとも0.1mAの差を測定することができ、このこと は被膜の存在を示している。 図11は本発明によるグルコースモニターによって得られた測定結果を、基準 平均値と比較して、示す。グラフの下部に沿って一連の黒色方形が存在するが、 これはイヌに対するin vivo試験においてインシュリンを投与した点を意 味する。無地三角形はグルコースを投与した点を意味する。小菱形を結ぶライン はmg/dlでのグルコース濃度を示し、大方形を結ぶラインは本発明による電 極を用いて行われた対応測定を示す。 基準ライン(小菱形)は4回の慣用的グルコース測定試験、即ち、無関係の獣 医学又は医学実験室によって行われた2回の分析と、2種類の商業的に入手可能 なグルコース試験キット(“Medisense”と“Elite”)との平均 値から得られる.本発明によるグルコースモニターを表すラインは,図3に示し た種類の3電極の平均値から得られた。これらの結果から、本発明によるグルコ ースモニターがグルコースレベルをモニターする慣用的方法を密接に模倣するこ とを知ることができる。 本発明によるセンサーのラインと、基準測定ラインとの僅かな差は、基準ライ ンは心血管系からの新鮮な全血サンプルを用いた4回の試験の平均値から得られ たものであるが、本発明によるセンサーは皮下組織中のグルコースレベルをモニ ターするものであるという事実によって説明することができる。したがって、グ ルコースを静脈内投与した後に静脈内系のグルコースレベルがほぼ即座に上昇す ることが分かると期待されるが、グルコース測定を皮下で行った場合には遅延が 見られることが期待される。さらに、血液サンプル中で測定可能なシャープなピ ークとトラフが、皮下組織中では、このような組織中に血液が拡散するために必 要な遅延のために、やや平滑化されるか又は平均化されると考えられる。 図12は、本発明による分析物モニターに用いることができる針配置機構の概 略図を示す。図12の実施態様は、図1〜3に関連して上述した実施態様に基づ くものであり、同じ部分は同じ参照数字によって表示される。したがって、デバ イス10は第1部分12と第2部分13を包含する。第2部分13は底面14を 有し、この底面14には基準電極16とカウンタ電極17とが存在する。90で 全体的に表示した配置機構は作用電極として作用するセンサー針15を有する。 配置機構90は、第2部分13から伸長する、全体的に円筒形のケーシング91 を含む。プラットフォーム92はケーシング90に可動に取り付けられ、プラッ トフォーム92はその底面に針15を有する。第2部分13の底面14には、穴 93が備えられ、プラットフォーム92が図13に示した位置に下降させられる と、この穴を通して針15が伸長することができる。 図13から見ることができるように、デバイス10の第1部分12は,円筒形 ケーシング91を受容する第2部分13中の環状溝94によって第2部分13と 組み合わされることができる。環状溝94はその中央に円筒形突起95を画定す る。円筒形突起95は、第1部分12が第2部分13に組み合わされると、プラ ットフォーム92を円筒形ケーシング91内で下方に押し下げる。プラットフォ ーム92に上方へバイアスをかけるばね96は第1部分12の,第2部分13と の組み合わせに抵抗するが、第1部分12上のリップ97(図13Aも参照)と 第2部分13上の溝98とによってスナップ嵌め機構が確立され、図13Aに示 すように、第1部分12が第2部分13に組み合わされるときにリップ97が溝 98内に保持されるように、溝98はリップ97に対応する。 第1部分12と第2部分13は、それぞれ、電極15〜17を第2部分13に 備えられた電子制御回路に結合させるために必要な電気接続部(図示せず)を備 える。したがって、第2部分13は再使用可能な電子制御器モジュールであるこ とができ、第1部分12は使い捨て式電極モジュールであることができる。第1 部分12の構成要素である使い捨て式電極モジュールを交換するために、放出ボ タン99が第2部分13に備えられる。図13Aはデバイス10の細部を示し、 図13Aではリップ97、溝98及び放出ボタン99をより明確に見ることがで きる。放出ボタン99は傾斜面100を備えるので、放出ボタン99が右方向に 押圧されると、傾斜面100は第1部分12上に下向きの力を及ぼして、リップ 97を溝98から放出する。このことは第1部分12を第2部分13から離脱さ せ、プラットフォーム92に底面14からバイアスをかける傾向があるばね96 によって、該離脱は助成される。 第2部分13は測定分析物レベルをディスプレイするための手段及び/又は分 析物レベルが予めプログラムされた限界を超えたことを表示するためのアラーム 手段を備えることができる。ディスプレイ手段の代替手段として、制御器は,デ ィスプレイを備える遠隔レシーバーに適当なシグナルを伝達するための伝達手段 を備えることができる。このことはモニターが使用者に慎重に警告を発すること を可能にし、ディスプレイは腕時計型ディスプレイ・ユニットから読み取り可能 である。 図14は,全体的に110で表示される、センサー針の代替構造を示す、この 構造では、図3の白金−イリジウム針がステンレス鋼針シャフト111によって 置換され、該針シャフト上には白金黒(さもなくば、コロイド状白金と呼ばれる )被膜112が備えられ、該白金黒被膜112中にはグルコースオキシダーゼ酵 素が包埋されている。この白金黒被膜は保護ポリウレタン膜113によって被覆 され、この膜は次に溶解性グルコース被膜114を備える。センサー針110の 作用は図3のセンサー針15の作用と本質的に同じである、即ち、白金黒被膜1 12中に包埋された該酵素の存在下で,グルコースは酸素及び水と反応すること によって、過酸化水素を生成し、これはコロイド状白金によって触媒されて、遊 離電子を生じる。 上述した実施態様が添付請求の範囲内に入る、好ましい実施態様であり、種々 な代替実施態様が考えられることは理解されるであろう。
【手続補正書】 【提出日】平成11年12月21日(1999.12.21) 【補正内容】 (1) 請求の範囲を次の通り補正する。 『 1.分析物センサーをin vivoキャリブレートする方法であって、 (a)第1センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第1刺激を与える工程と; (b)第1センサーシグナルを測定する工程と; (c)予め定められた刺激に起因する、測定された第1センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときに 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給すること ができる前記方法。 2.センサーが対象に施用されたときに、物質がセンサーを刺激するように 、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによって、 予め定められた第1刺激が発生される、請求項1記載の方法。 3.センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性で ある形で、該物質がセンサー周辺に供給される、請求項2記載の方法。 4.該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項2又は3 に記載の方法。 5.第1シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセン サーを飽和するために適合する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 6.キャリブレーション関数の決定を第1及び第2測定センサーシグナルに 基づいて行うために、センサーに対して予め定められた第2刺激を与えて第2セ ンサーシグナルを発生させる工程と、第2センサーシグナルを測定する工程とを さらに含む,請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 7.第2センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しない ときに測定された基底値シグナルである、請求項6記載の方法。 8.センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め定 められた第2刺激を与える、請求項7記載の方法。 9.センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気化学反 応で分析物を測定し、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して電流を供 給することによって分析物を消耗させ、分析物が消耗した直後に第2センサーシ グナルの測定を行う、請求項8記載の方法。 10.第1シグナルと第2シグナルとがそれぞれセンサーの測定された性能 を表す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された 性能曲線とキャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを 相互に関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定 は、測定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する 点と、したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによ って、キャリブレートされることができる、請求項6〜9のいずれかに記載の方 法。 11.センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の各末端点 である、請求項10記載の方法。 12.分析物がグルコースである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法 。 13.分析物のin vivo測定方法であって、センサーを対象に施用す る工程と、請求項1〜12のいずれかに記載の方法によって該センサーをキャリ ブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、該センサーによって 行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する工程とを含む前記 方法。 14.分析物をin vivo測定するためのデバイスであって、 (a)分析物を測定し,分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのi n vivoセンサーと; (b)センサーを対象に施用したときに、第1センサーシグナルを発するよう にセンサーに予め定められた第1刺激を与える手段と; (c)シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、センサーに結合した電気回路であって、予め定められた刺激に起 因する第1測定センサーシグナルに基づいて、センサーのキャリブレーション関 数を決定するための手段を包含することにより、センサーから受容されるその後 のシグナルに適用されたときに該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給 することができる前記電気回路と を含む前記デバイス。 15.予め定められた第1刺激をセンサーに与えるための手段が、センサー を対象に施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結 合した物質供給源を含む、請求項14記載のデバイス。 16.物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合してい る、請求項15記載のデバイス。 17.物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセンサーをキャリブ レートするために用いることができる最大シグナルを発生させるために充分な量 で用意する、請求項15又は16記載のデバイス。 18.センサーが皮下,皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中 に挿入するのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な 形で供給される,請求項15〜17のいずれかに記載のデバイス。 19.対象の皮膚に施用するための底面を有するハウジングをさらに含み、 デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を貫通するように、セン サーがハウジングから伸長する針の形状である、請求項15〜18のいずれかに 記載のデバイス。 20.針周辺に分析物が実質的に存在しないときに得られるシグナルに相当 する基底値シグナルを発するための手段を備え、該基底値シグナルを用いて、セ ンサーをキャリブレートする、請求項15〜19のいずれかに記載のデバイス。 21.基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生 器を含み、針周辺に電流を通すことによって,電流が分析物又は分析物の測定に 用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられる、請 求項20記載のデバイス。 22.分析物がグルコースである、請求項15〜21のいずれかに記載の方 法。 23.電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをin vi vo試験する方法であって、下記工程: (a)電極に電位を与えて電極電位を変化させることにより、電極電流がヒス テリシスを示すサイクルの少なくとも一部を形成するようにする工程と; (b )ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し,記録する工程と; (c)複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と; (e)該特性点を記録された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを判定する工程と を含む前記方法。 24.特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項23記載の方法。 25.該節点が、センサーが正確に作用しているときに電流値がセンサー周 辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請求項23又は24に記 載の方法。 26.工程(a)〜(e)が周期的に繰り返される、請求項23〜25のい ずれかに記載の方法。 27.工程(a)〜(d)の初期反復が、その後の比較使用のために記録さ れる特性点の値を生じる、請求項23〜26のいずれかに記載の方法。 28.対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰り返して、測 定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中に変動する濃度でセンサーに供給す る、請求項27記載の方法。 29.対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり方で、分 析物をセンサー上に供給し、反応中に分析物を消耗させることによって又は分析 物を対象の体内に拡散させることによって分析物の変動する濃度が得られる、請 求項28記載の方法。 30.センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならば、 インジケーターを供給する工程をさらに含む、請求項23〜29のいずれかに記 載の方法。 31.該インジケーターが可聴アラームを含む、請求項30記載の方法。 32.分析物のin vivo測定デバイスであって、 (a)分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための in vivoセンサーと; (b)該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、該センサーに結合した電子回路と; (c)該センサーが電極として作用する電気回路であって、該電極に電圧を印 加して予め定められた電位にして、その結果として生ずる該電極を通る電流を測 定しかつ記録するための手段を含む前記電気回路と; (d)電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を形成させるように電 極電位を変化させるための手段と; (e)記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と; (f)特性点を記録された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイス。 33.該特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項32記載のデバ イス。 34.ヒステリシス曲線上の該節点が、センサーが正確に作用しているとき に電流値がセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請 求項32又は33に記載のデバイス。 35.電流値の測定の初期反復時に決定された特性点の値を記録するための メモリーをさらに含む、請求項32〜34のいずれかに記載のデバイス。 36.センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならばア ラームを発生するための手段をさらに含む、請求項32〜35のいずれかに記載 のデバイス。 37.分析物測定値に応じて対象に物質を投与するための手段をさらに含む 、請求項14〜22,又は32〜36のいずれか1項に記載のデバイス。 38.該物質が患者における状態を改善するために適した薬物であり、分析 物が該状態に対する指示薬である、請求項37記載のデバイス。 39.分析物センサーをin vivoキャリブレートするためのデバイス であって、 (a)対象に施用するためのセンサーと; (b)該センサーに予め定められた第1刺激を与えて、第1センサーシグナル を発生させるための手段と; (c)第1センサーシグナルを測定するための手段と; (d)予め定められた刺激に起因する第1測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイス。 40.予め定められた第1刺激を与えるための手段が、センサーが敏感に反 応する物質の供給源を含んでいて、センサーが対象に施用されたときに、該物質 がセンサーを刺激する、請求項39記載のデバイス。 41.該物質が、センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流 体中に可溶性である、請求項40記載のデバイス。 42.該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項39記 載のデバイス。 43.第1シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセ ンサーを飽和するために適合する、請求項39記載のデバイス。 44.キャリブレーション関数を決定するための手段が第1及び第2測定セ ンサーシグナルに基づいてキャリブレーション関数を決定するように、第2セン サーシグナルを発するためにセンサーに対して予め定められた第2刺激を与える 手段と、第2センサーシグナルを測定する手段とをさらに含む,請求項39記載 のデバイス。 45.第2センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しな いときに測定される基底値シグナルである、請求項44記載のデバイス。 46.センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め 定められた第2刺激が与えられる、請求項44記載のデバイス。 47.第1シグナルと第2シグナルとがセンサーの測定された性能を表す測 定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数が測定された性能曲線 と、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを相互に 関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測 定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、 したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキ ャリブレートされることができる、請求項39記載のデバイス。 48.センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の末端点で ある、請求項47記載のデバイス。 49.分析物がグルコースである、請求項39記載のデバイス。 50.分析物のin vivo測定デバイスであって、センサーを対象に施 用するための手段と、請求項1〜12のいずれかに記載の方法によって該センサ ーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づいて、該 センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する ための手段とを含む前記デバイス。 51.請求項39〜50のいずれかに記載のデバイスに用いるためのセンサ ーであって、センサーに結合した物質の供給源を含み、センサーを対象に適用す るとき該物質に感受性である、上記センサー。』 (2) 明細書第10頁第17行〜第11頁第20行の『本発明は、他の態様として −−−を含む前記デバイスを提供する。』を削除する。
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Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.分析物センサーをin vivoキャリブレートする方法であって、 (a)第1センサーシグナルを生じるようにセンサーを対象に施用するときに、 センサーに予め定められた第1刺激を与える工程と; (b)第1センサーシグナルを測定する工程と; (c)予め定められた刺激に起因する、測定された第1センサーシグナルに基づ いてキャリブレーション関数を決定する工程と を含み、それによってセンサーから受容される他のシグナルに施用されたときに 前記キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給すること ができる前記方法。 2.センサーが対象に施用されたときに、物質がセンサーを刺激するように 、センサーがそれに対して感受性である物質の供給源を用意することによって、 予め定められた第1刺激が発生される、請求項1記載の方法。 3.センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流体に溶解性で ある形で、該物質がセンサー周辺に供給される、請求項2記載の方法。 4.該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項2又は3 に記載の方法。 5.第1シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセン サーを飽和するために適合する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 6.キャリブレーション関数の決定を第1及び第2測定センサーシグナルに 基づいて行うために、センサーに対して予め定められた第2刺激を与えて第2セ ンサーシグナルを発生させる工程と、第2センサーシグナルを測定する工程とを さらに含む,請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 7.第2センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しない ときに測定された基底値シグナルである、請求項6記載の方法。 8.センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め定 められた第2刺激を与える、請求項7記載の方法。 9.センサーに電気回路の一部を形成させて、センサーによって電気化学反 応で分析物を測定し、分析物に電気化学反応を受けさせる回路に通して電流を供 給することによって分析物を消耗させ、分析物が消耗した直後に第2センサーシ グナルの測定を行う、請求項8記載の方法。 10.第1シグナルと第2シグナルとがそれぞれセンサーの測定された性能 を表す測定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数は測定された 性能曲線とキャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを 相互に関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定 は、測定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する 点と、したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによ って、キャリブレートされることができる、請求項6〜9のいずれかに記載の方 法。 11.センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の各末端点 である、請求項10記載の方法。 2.分析物がグルコースである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。 13.分析物のin vivo測定方法であって、センサーを対象に施用す る工程と、請求項1〜12のいずれかに記載の方法によって該センサーをキャリ ブレートする工程と、キャリブレーション関数に基づいて、該センサーによって 行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する工程とを含む前記 方法。 14.分析物をin vivo測定するためのデバイスであって、 (a)分析物を測定し,分析物の測定に反応してシグナルを発生するためのi n vivoセンサーと; (b)センサーを対象に施用したときに、第1センサーシグナルを発するよう にセンサーに予め定められた第1刺激を与える手段と; (c)シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力を 与えるために、センサーに結合した電気回路であって、予め定められた刺激に起 因する第1測定センサーシグナルに基づいて、センサーのキャリブレーション関 数を決定するための手段を包含することにより、センサーから受容されるその後 のシグナルに適用されたときに該機能を用いて、キャリブレート済み出力を供給 することができる前記電気回路と を含む前記デバイス。 15.予め定められた第1刺激をセンサーに与えるための手段が、センサー を対象に施用したときにセンサーが物質に敏感に反応するように、センサーに結 合した物質供給源を含む、請求項14記載のデバイス。 16.物質の供給源がセンサー上に備えられた透過性保護被膜に結合してい る、請求項15記載のデバイス。 17.物質供給源を、センサーを飽和し、それによってセンサーをキャリブ レートするために用いることができる最大シグナルを発生させるために充分な量 で用意する、請求項15又は16記載のデバイス。 18.センサーが皮下,皮内、静脈内に又は手術による移殖によって対象中 に挿入するのに適合したエレメントを含み、物質の供給源がセンサー上に可溶な 形で供給される,請求項15〜17のいずれかに記載のデバイス。 19.対象の皮膚に施用するための底面を有するハウジングをさらに含み、 デバイスを皮膚に施用するときにセンサーが対象の皮膚を貫通するように、セン サーがハウジングから伸長する針の形状である、請求項15〜18のいずれかに 記載のデバイス。 20.針周辺に分析物が実質的に存在しないときに得られるシグナルに相当 する基底値シグナルを発するための手段を備え、該基底値シグナルを用いて、セ ンサーをキャリブレートする、請求項15〜19のいずれかに記載のデバイス。 21.基底値シグナルを発生する手段が電子回路の一部を形成する電圧発生 器を含み、針周辺に電流を通すことによって,電流が分析物又は分析物の測定に 用いられる化学物質を排除することによって、基底値シグナルが与えられる、請 求項20記載のデバイス。 22.分析物がグルコースである、請求項15〜21のいずれかに記載の方 法。 23.電気回路の電極として対象に供給される分析物センサーをin vi vo試験する方法であって、下記工程: (a)電極に電位を与えて電極電位を変化させることにより、電極電流がヒス テリシスを示すサイクルの少なくとも一部を形成するようにする工程と; (b)ヒステリシス・サイクル上の複数個の電流値を測定し,記録する工程と ; (c)複数個の電流値からヒステリシス曲線上の特性点を算出する工程と; (e)該特性点を記録された値と比較して、この比較からセンサーが予め定め られた条件を満たすかどうかを判定する工程と を含む前記方法。 24.特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項23記載の方法。 25.該節点が、センサーが正確に作用しているときに電流値がセンサー周 辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請求項23又は24に記 載の方法。 26.工程(a)〜(e)が周期的に繰り返される、請求項23〜25のい ずれかに記載の方法。 27.工程(a)〜(d)の初期反復が、その後の比較使用のために記録さ れる特性点の値を生じる、請求項23〜26のいずれかに記載の方法。 28.対象にセンサーを施用した直後に、初期反復を複数回繰り返して、測 定すべき分析物の供給源を反復の繰り返し中に変動する濃度でセンサーに供給す る、請求項27記載の方法。 29.対象へのセンサーの施用時に分析物が放出されるようなやり方で、分 析物をセンサー上に供給し、反応中に分析物を消耗させることによって又は分析 物を対象の体内に拡散させることによって分析物の変動する濃度が得られる、請 求項28記載の方法。 30.センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならば、 インジケーターを供給する工程をさらに含む、請求項23〜29のいずれかに記 載の方法。 31.該インジケーターが可聴アラームを含む、請求項30記載の方法。 32.分析物のin vivo測定デバイスであって、 (a)分析物を測定して、分析物の該測定に応じてシグナルを発生するための in vivoセンサーと; (b)該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、該センサーに結合した電子回路と; (c)該センサーが電極として作用する電気回路であって、該電極に電圧を印 加して予め定められた電位にして、その結果として生ずる該電極を通る電流を測 定しかつ記録するための手段を含む前記電気回路と; (d)電流にヒステリシス・サイクルの少なくとも一部を形成させるように電 極電位を変化させるための手段と; (e)記録された電流測定値からヒステリシス曲線上の特性点を算出するため の手段と; (f)特性点を記録された値と比較し、この比較からセンサーが予め定められ た条件を満たすかどうかを判定するための手段と を含む前記デバイス。 33.該特性点がヒステリシス曲線上の節点である、請求項32記載のデバ イス。 34.ヒステリシス曲線上の該節点が、センサーが正確に作用しているとき に電流値がセンサー周辺の分析物濃度に無関係である電圧として定義される、請 求項32又は33に記載のデバイス。 35.電流値の測定の初期反復時に決定された特性点の値を記録するための メモリーをさらに含む、請求項32〜34のいずれかに記載のデバイス。 36.センサーが予め定められた条件を満たさないことが判明したならばア ラームを発生するための手段をさらに含む、請求項32〜35のいずれかに記載 のデバイス。 37.分析物のin vivo測定方法であって、 (a)電気回路の電極として作用するin vivoセンサーを分析物の測定 のために対象に供給する工程と、この場合にセンサーの作用は酸素を必要とする 反応に依存する; (b)酸素を発生させるように、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を 惹起するために充分な大きさと持続期間である電圧を電極に通す工程と; (c)酸素依存性反応に応じてセンサーによって発生されるシグナルを測定す る工程と; (d)工程(b)と(c)を周期的に繰り返す工程と を含む前記方法。 38.水がセンサー周辺に存在する化学種であり、水が電気分解されて酸素 を発生する、請求項37記載の方法。 39.工程(b)が、センサーにおいて測定される分析物に比べて過剰な化 学量論比率で酸素を発生させるために充分な期間続けられる、請求項37記載の 方法。 40.分析物のin vivo測定デバイスであって、 (a)分析物を測定し、分析物の測定値に応じてシグナルを発生するためのi n vivoセンサーと、この場合センサーの作用は酸素が必要である反応に依 存する; (b)該シグナルを受容して、該シグナルに基づいてキャリブレート済み出力 を供給するための、センサーに結合した電子回路と; (c)センサーが電極として作用する電気回路であって、酸素を発生させるよ うに、センサー周辺に存在する化学種の電気分解を惹起するために充分な大きさ と持続期間である電圧にまで電極に電圧を印加する手段を含む前記電気回路と; (d)電気分解による酸素の発生と、発生した酸素を反応に参加させることに よる分析物の測定とを交互に行うための手段と を含む前記デバイス。 41.分析物測定値に応じて対象に物質を投与するための手段をさらに含む 、請求項14〜22,32〜36又は40のいずれか1項に記載のデバイス。 42.該物質が患者における状態を改善するために適した薬物であり、分析 物が該状態に対する指示薬である、請求項41記載のデバイス。 43.分析物センサーをin vivoキャリブレートするためのデバイス であって、 (a)対象に施用するためのセンサーと; (b)該センサーに予め定められた第1刺激を与えて、第1センサーシグナル を発生させるための手段と; (c)第1センサーシグナルを測定するための手段と; (d)予め定められた刺激に起因する第1測定センサーシグナルに基づいてキ ャリブレーション関数を決定するための手段と を含み、それによって該センサーから受容されるその後のシグナルに適用される 該キャリブレーション関数を用いて、キャリブレート済み出力を供給することが できる前記デバイス。 44.予め定められた第1刺激を与えるための手段が、センサーが敏感に反 応する物質の供給源を含んでいて、センサーが対象に施用されたときに、該物質 がセンサーを刺激する、請求項43記載のデバイス。 45.該物質が、センサーが施用される対象のエリアに存在する生物学的流 体中に可溶性である、請求項44記載のデバイス。 46.該物質が分析物又はその先駆体若しくは誘導体を含む、請求項43記 載のデバイス。 47.第1シグナルが最大シグナルであるように、予め定められた刺激がセ ンサーを飽和するために適合する、請求項43記載のデバイス。 48.キャリブレーション関数を決定するための手段が第1及び第2測定セ ンサーシグナルに基づいてキャリブレーション関数を決定するように、第2セン サーシグナルを発するためにセンサーに対して予め定められた第2刺激を与える 手段と、第2センサーシグナルを測定する手段とをさらに含む,請求項43記載 のデバイス。 49.第2センサーシグナルが、センサー周辺に分析物が実質的に存在しな いときに測定される基底値シグナルである、請求項48記載のデバイス。 50.センサー周辺の分析物の実質的に全てを消耗することによって、予め 定められた第2刺激が与えられる、請求項48記載のデバイス。 51.第1シグナルと第2シグナルとがセンサーの測定された性能を表す測 定性能曲線上の既知点を構成し、キャリブレーション関数が測定された性能曲線 と、キャリブレートされた出力が記録される理論的センサー性能曲線とを相互に 関係付けることにより、該センサーからのさらなるセンサーシグナル測定が、測 定が関係する測定性能曲線上の点を理論的センサー性能曲線上の対応する点と、 したがって対応するキャリブレート済み出力と相互に関係付けることによってキ ャリブレートされることができる、請求項43記載のデバイス。 52.センサーの測定された性能を表す曲線上の既知点が該曲線の末端点で ある、請求項51記載のデバイス。 53.分析物がグルコースである、請求項43記載のデバイス。 54.分析物のin vivo測定デバイスであって、センサーを対象に施 用するための手段と、請求項1〜12のいずれかに記載の方法によって該センサ ーをキャリブレートするための手段と、キャリブレーション関数に基づいて、該 センサーによって行われる、その後の測定のキャリブレート済み出力を供給する ための手段とを含む前記デバイス。 55.請求項43〜54のいずれかに記載のデバイスに用いるためのセンサ ー。
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