DE69515100T2 - Kovalente Kupplung von thiazole Orange an Oligonukleotide zum Nachweis von Nukleinsäuren - Google Patents

Kovalente Kupplung von thiazole Orange an Oligonukleotide zum Nachweis von Nukleinsäuren

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DE69515100T2
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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    • C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die kovalente Anheftung von Thiazolorange und anderen verwandten Markierungen an Oligonucleotide, welche beim Nachweis von Nucleinsäurezielen verwendet werden.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Nachweis von einzelsträngigen Nucleinsäurezielen durch Hybridisierung an fluoreszierend markierte Sonden ist von beträchtlichem Interesse für die Entwicklung von verbesserten Reagenzien für Molekulardiagnostika. Auch fluoreszierend markierte Oligonucleotide sind geeignete Sonden von Nucleinsäurestruktur und Hybridisierung bei Konzentrationen unterhalb derjenigen, die durch andere nichtisotope analytische Lösung-Phase-Methoden nachweisbar sind. Morrison, L. E., und Stols, L. M., Biochemistry 32, 3095 (1993).
  • Cyaninfarbstoffe wie beispielsweise Thiazolorange haben große Fluoreszenzintensitätsanstiege bei Binden an doppelsträngige DNA gezeigt. Makler, M. T., Lee, L. G. und Rectenwald, D. (1987) Cytometry 8, 568-570; Lee, L. G., Chen, C-H. und Chiu, L. A. (1986) Cytometry 7, 508-517; Lee, L. G. und Chen, C-H., U. S. Patent 4957870 (Sept. 18, 1990) "Detection of Reticulocytes, RNA, and DNA"; Lee, L. G. und Chen, C-H., U. S. Patent 4883867 (Nov. 28, 1989) "Detection of Reticulocytes, RNA, and DNA". Es ist geschätzt worden, daß diese Fluoreszenzintensitätsvergrößerung für Thiazolorange so hoch wie 18000 ist. Glazer, A. N. und Rye, H. S., Nature 359, 859 (1992). Obwohl kovalent gekoppelte Farbstoff- Oligonucleotidkomplexe verwendet worden sind, Assays, basierend auf Fluoreszenzenergietransfer und Quenchen, zu konfigurieren, ist direktes Anheften eines Cyaninfarbstoffs an ein Oligonucleotid bis heute nicht durchgeführt worden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die gegenwärtigen Erfinder sind dieser Diskrepanz in der Technik durch direktes Anheften von Cyaninfarbstoffen an Oligonucleotide unter Herstellen kovalenter Cyaninfarbstoff-Oligonucleotid- Konjugate begegnet. Wenn diese Konjugate hybridisieren oder an ein Ziel binden, steigt eine Fluoreszenzintensität an, und/oder Polarisation wird beobachtet.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die verschiedenen Ziele, Vorteile und neuen Merkmale der Erfindung werden leichter aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung gewürdigt, wenn in Verbindung mit der angefügten Zeichnungsfigur gelesen, in der:
  • Fig. 1 eine graphische Beschreibung der Ergebnisse eines Fluoreszenzpolarisationsassays mit einem mit Thiazol-Orange markiertem Oligonucleotid und dessen Komplement ist.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Oligonucleotide werden in einer Vielfältigkeit von Formaten unter Bestimmen des Vorhandenseins oder Fehlens eines bestimmten interessierenden Ziels verwendet. Bei einem Format wird ein Oligonucleotid als eine Sonde zum Nachweisen einer Zielnucleinsäuresequenz durch Hybridisieren daran und somit Bilden eines doppelsträngigen oder teilweise doppelsträngigen Produkts verwendet. Bei einem anderen Format bindet ein Oligonucleotid, das als ein Nucleinsäureligand oder Aptamer bekannt ist, ein Protein oder kleines Molekülziel durch andere Mittel als Nucleotidhybridisierung vom Watson-Crick Typ, wie in dem United States Patent Nr. 5270163 gelehrt. In ähnlicher Weise sind Verbindungen, welche an Protein oder kleine Molekülziele binden, durch Koppeln von zwei oder mehreren Oligonucleotiden von reverser Sequenzpolarität an eine koppelnde Verbindung hergestellt worden. Auf diese Oligonucleotidverbindungen wird als bi-gerichtete Nucleinsäureligandenverbindungen Bezug genommen, und sie sind vollständiger im United States Patent 5668265 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das kovalente Koppeln eines Cyaninfarbstoffs an ein Oligonucleotid (Oligonucleotid, wenn hier verwendet, soll alle Oligonucleotid enthaltenden Verbindungen einschließlich derjenigen, die zuvor beschriebenen sind, einschließen). Bei Hybridisierung oder Binden dieses Farbstoff-Oligonucleotid-Konjugats an ein Ziel, ob Nucleinsäuresequenz, Protein oder kleines Molekül, können Änderungen in der Fluoreszenz entweder durch Messungen der stationären Intensität oder Lebensdauer nachgewiesen werden. Hybridisierung oder Binden von Konjugat an Ziel kann auch durch andere Fluoreszenztechniken wie beispielsweise Anisotropie- oder Energietransfertechniken nachgewiesen werden.
  • Geeignete Cyaninfarbstoffe für Verwendung bei der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen, die in U. S. Patent Nr. 4883867 beschrieben sind, und haben die folgende Struktur:
  • wobei X O, S. Se, N-Alkyl (mit 1-6 Kohlenstoffen) oder C(CH&sub3;)n ist; R&sub1; ist Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen; R&sub2; ist Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen; R&sub3; ist kondensiertes Benzol, Alkyl (mit 1-6 Kohlenstoffen), Methoxy oder fehlt; R&sub4; ist Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen, Methoxy oder fehlt; und Y ist ein reaktiver Ester wie beispielsweise N-Hydroxysuccinimid oder Pentafluorphenyloxysäurechloride; und n ist Null oder eine ganze Zahl von 1-6. Einige der durch diese Struktur dargestellten Farbstoffe sind Thiazolorange und Thiazolgelb.
  • Geeignete Linker oder Anhefter zum Kombinieren des Farbstoffs und Oligonucleotids umfassen irgendeine Kopplungsverbindung, welche an den Farbstoff durch eine Amidbindung bindet. Im allgemeinen sind die Anhefter Kohlenwasserstoffketten mit 2 bis 10 Kohlenstoffen an Länge, welche kommerziell von Firmen wie Glen Research erhältlich sind, und auf sie wird als Linkerarme Bezug genommen.
  • Die Oligonucleotide, an die die Cyaninfarbstoffe gekoppelt werden, sind einzelsträngig und enthalten im allgemeinen zwischen 8 und 50 Basen. Die Oligonucleotide können aus Ribonucleotiden, Deoxyribonucleotiden, Ribonucleotidderivaten, Deoxyribonucleotidderivaten oder Kombinationen davon zusammengesetzt sein. Derartige Oligonucleotide sind in der Technik gut bekannt und können mit kommerziell erhältlichen Nucleinsäuresynthesizern wie dem 380ß DNA Synthesizer, welcher kommerziell von Applied Biosystems of Foster City, Kalifornien erhältlich ist, hergestellt werden.
  • Um Cyaninfarbstoff-Oligonucleotid-Konjugate der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird das Oligonucleotid mit einem entsprechenden Linker oder Anhefter als ein Phosphoramiditreagenz umgesetzt, so daß der Linker sich kovalent an das Oligonucleotid an seinem 5' Ende anheftet. In ähnlicher Weise kann der Linker kovalent an ein Oligonucleotid an seinem 3'Ende angefügt werden oder intern durch direktes Anheften an einen Pyrimidin- oder Purinring unter Verwenden von den Fachleuten bekannten Verfahren. Ein verwandtes Verfahren zum internen Markieren unter Verwenden von Isothiocyanatderivaten ist in United States Patent 5 650 275 beschrieben, und wie von Goodchild, J.(1990) Bioconjugate Chem. 1, 165- 187 beschrieben. Wenn ein geschützter Amin-Linker-Arm verwendet wird (angeheftet an das 5' oder 3' Ende, oder durch ein Purin oder Pyrimidin), wird das sich ergebende Produkt dann mit einer entsprechenden Base wie beispielsweise Ammoniumhydroxid ungeschützt, wobei ein primäres Amin an dem Linkerende belassen wird. Dieses sich ergebende Molekül wird mit dem Cyaninfarbstoff unter basischen Bedingungen umgesetzt und dann gereinigt, indem es beispielsweise durch eine entsprechende Säule unter Entfernen von nicht reaktivem Farbstoff und unmarkiertem Oligonucleotid geleitet wird.
  • Unter Verwenden von Fluoreszenzintensitätsmessungen, Lebensdauerfluoreszenzänderungen oder Anisotropie können meßbare Unterschiede zwischen dem einzelsträngigen Cyaninfarbstoff-Oligonucleotid- Konjugat und dem Produkt nachgewiesen werden, wenn dieses Konjugat an ein Nucleinsäureziel hybridisiert oder an ein Protein oder kleines Molekülziel bindet. Im allgemeinen wird ein zweifacher oder größerer Fluoreszenzintensitätsanstieg nach Hybridisierung eines einzelsträngigen Oligonucleotid- Cyaninfarbstoff-Konjugats an ein komplementäres nicht markiertes Oligonucleotid beobachtet. Fluoreszenzlebensdaueränderungen können auch beobachtet werden und können unter Verwenden dynamischer Fluoreszenztechniken bestimmt werden. Signifikante Änderungen in Fluoreszenzpolarisation und Anisotropie bei Binden der einzelsträngigen Oligonucleotid-Cyaninfarbstoff-Konjugate an Oligonucleotide und andere Zielmoleküle können auch als Mittel zum Nachweisen des Vorhandenseins dieser Analyten verwendet werden. Zusätzlich zu diesen qualitativen Unterschieden zwischen einzelsträngigem Konjugat und doppelsträngigem Produkt oder gebundenem Ziel können quantitative Werte auch erhalten werden.
  • Eine besonders geeignete Form von Fluoreszenzassay ist die Verwendung von Fluoreszenzpolarisation. Fluoreszenzpolarisation tritt auf, wenn ein fluoreszierendes Molekül mit polarisiertem Licht angeregt wird, welches bewirkt, daß das aus dem fluoreszierenden Molekül emittierte Licht auch polarisiert wird. Eine quantitative Bestimmung der Polarisation des angeregten Moleküls kann durch Messen der relativen Intensität des emittierten Lichts parallel und senkrecht zu der Ebene von polarisiertem Licht bestimmt werden. Ein Vorteil dieses Assaytyps ist, daß er homogen ist, daß er nicht irgendwelche Trennstufen erfordert.
  • Bei einem derartigen Polarisationsassay werden Polarisatoren in den Anregungsstrahl gesetzt, und der emittierte Strahl wird durch zwei Polarisatoren gemessen; einer parallel zu dem Anregungspolarisator und einer senkrecht zu dem Anregungspolarisator. Polarisation wird maximiert, wenn keine Molekülbewegung auftritt, und wird minimiert, wenn vollständige Randomisation auftritt. Diese Polarisationsassays messen Rotationsdiffusionsgeschwindigkeiten. Rotationsdiffusionsgeschwindigkeiten beziehen sich auf die Größe der Molekülspezies, das heißt, kleinere Spezies rotieren schneller, als es größere Spezies tun. Messungen der dynamischen Anisotropie und Lebensdauer werden gemacht, indem die Abnahme von Fluoreszenzintensität analysiert wird. Diese können entweder in der Zeitdomäne (Pulsverfahren) oder in der Frequenzdomäne (Phasenmodulationsverfahren) gemacht werden. Messungen der dynamischen Anisotropie können verwendet werden, Rotationskorrelationszeiten zu bestimmen. Im allgemeinen wird dieser Wert größer, wenn die Rotationsdiffusionsgeschwindigkeit langsamer wird. Dieser Anstieg kann mit dem Binden von einzelsträngigen Oligonucleotid-Cyaninkonjugaten an Zielmoleküle korreliert werden.
  • Polarisation und Anisotropie werden auch mathematisch durch die folgenden Gleichnungen definiert:
  • P (Polarisation) = Ipa-Ipe/Ipa+Ipe
  • r (Anisotropie) = Ipa-Ipe/Ipa+2Ipe
  • wobei Ipa parellele Intensität ist, und Ipe ist senkrechte Intensität. Die Beziehung zwischen Anisotropie (r) und Polarisation (P) wird auch durch die Gleichung beschrieben:
  • r = 2P/3-P
  • Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele beschrieben, welche mittels Veranschaulichungsweg angeboten werden und die Erfindung nicht in irgendeiner Weise beschränken sollen. In diesen Beispielen sind alle Prozentsätze in Bezug auf das Gewicht, wenn für Feststoffe, und in Bezug auf das Volumen, wenn für Flüssigkeiten, oder werden verwendet, sich auf Reaktionsausbeuten zu beziehen, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius, sofern nicht anders angegeben.
    • BEISPIEL 1 HERSTELLUNG VON THIAZOL ORANGE-OLIGONUCLEOTID KONJUGATEN
  • In diesem Beispiel wurden Oligodeoxynucleotide unter Verwenden eines ABI380 B automatisierten Synthesizers (Applied Biosystems, Inc., Foster City, Kalifornien) hergestellt, wobei Standardreagenzien verwendet wurden, die von dem Hersteller geliefert wurden, und mithilfe von Standard- Denaturierungs-Polyacrylamid-Gel-Elektrophorese-Techniken gereinigt, sofern nicht anders angegeben. Das 5'-Aminohexyl(C6)phosphoramiditreagenz (ABI Aminolink 2TM) wurde von ABI erhalten. Das 5- Aminopropyl(C3)Linker-Phosphoramiditreagenz wurde von Glen Research (Sterling, Virginia; Produktnummer 10-1903-90) erhalten.
  • NMR Spektren für die in dem Beispiel synthetisierten Verbindungen wurden auf einem IBMBrucker WP-200SY (200 mHz) (Billerica, MA) aufgezeichnet. Hochauflösungs-Schnellatom- Bombardement (FAB) Massenspektren (AIG, Inc., Raleigh, NC) wurden mit einem AMD 604 Hochleistungsdoppelfokussier-Instrument mit einer Auflösung von 8000 amu erhalten. Positive-Ionen- FAB-Niedrigauflösungs-Massenspektren (FAB+) wurden mit einem VG Trio-2 Quadrupol-Instrument unter Verwenden von entweder einer Glycerol- oder m-Nitrobenzylalkoholprobenmatrix erhalten. Präparative TLC wurde auf glasverstärkten PLKC18F Umkehrphasen-Silika-Gel-Platten (Whatman) durchgeführt. UVNis Spektren wurden mit einem Hewlett Packard HP 8452 A Spektrophotometer, ausgerüstet mit einem HP 89090A Zellkontrollgerät für variable Temperaturexperimente, erhalten.
    • HERSTELLUNG VON THIAZOL ORANGE ("TO")N-HYDROXYSUCCINIMIDESTER 3-(1-(4-Methylchinolinium)-propionsäure (1)
  • Lepidin (2,95 g, Aldrich) wurde mit 4,13 g sauberer Jodpropionsäure (Aldrich) gemischt. Diese Mischung wurde bei 80ºC drei Stunden unter Argon in einem Ölbad erhitzt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde mit Dichlormethan pulverisiert und mittels Filtration gesammelt, wobei Verbindung 1 als 5,2 g gelber Feststoff erhalten wurde (73%): ¹H NMR (DMSO-d6): ppm 3,01 (s, 3H), 3,08 (1, 2H), 5,21 (t, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,28 (t, 1H), 8,57 (dd, 2H), 9,43 (d, IH), 12,5 (br s, 1H); '3C NMR (DMSO-d6)ppm 19,8, 33,3 52,8, 119,2, 122,4, 127,2, 128,9; 129,5, 135,2 136,7, 149,3, 159,0, 171,4; LRMS (FAB+, Glycerol)M+ = 216 mlz.
    • (4-[3-Methyl-2,3-dihydro-(benzo-1,3-thiazol)-2-methyliden]-1-chinolinium)-3-propionsäure (2)
  • 1-(4-Methyl-chinolin)-propionsäure (1,0 g) und 1,0 g N-Methyl-benzothiazol-thiomethyltosylat (Bader) wurden zusammen in 15 ml Ethanol in einem 50 ml Rundkolben gemischt. Triethylamin (0,1 ml) wurde hinzugegeben. Beinahe unmittelbar wurde die Reaktionsmischung hellrot. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Ein roter Feststoff wurde aus der sich ergebenden (und faul riechenden) Lösung isoliert. Die Ausbeute dieses Materials betrug 900 mg (47%) und zeigte nur einen Flecken nahe dem Ursprung auf Dünnschichtchromatographie (Silikagel, 9:I Dichlormethan/Methanol). NMR(CD&sub3;OD)¹H ppm: 1,31 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,76 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (m, 7H), 8,47 (dd, 2H); 13C NMR (CD&sub3;OD) ppm: 8, 9, 20,0, 33,7, 38,0, 51,0, 88,8, 109,2, 113,3, 118; 6, 125,5 126,3, 126,7, 127,7, 129,0, 129,4, 134,1, 141,6, 145,4 180,7, 189,8, 194,0; LRMS (FAB+, Glycerol) M+ = 363 m/z(C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;S).
    • (4-[3-methyl-2,3-dihydro-(benzo-1,3-thiazol)-2-methyliden]-1-chinolinium)-3-propionsäure-N- Hydroxysuccinimidester (3).
  • Verbindung 2 (100 mg) und 125 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, Fluka) wurden zu einer trockenen Mischung von Dichlormethan, Tetrahydrofuran und N,N Dimethylformamid hinzugegeben und eine Stunde lang bei Raumtemperatur unter Argon rühren gelassen. Nach einer Stunde wurden 65 mg N- Hydroxysuccinimid hinzugegeben und Rühren über Nacht fortgesetzt. Die dunkelrote Lösung wurde filtriert, wobei der gewünschte NHS Ester in Lösung belassen wurde. Lösungsmittel wurden unter Hochvakuumbedingungen unter Erhalten eines glänzenden Feststoffes entfernt. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan und 2-Propanol gelöst und in einem Kühlschrank gelagert. Zwei Ernten von gefälltem festen Material wurden für eine Gesamtausbeute von 50 mg (-40%) gewonnen. Beide Fraktionen wurden mittels Niedrigauflösungs-Massenspektrometrie (LRMS), Schnelles Atombombardement (FAB+) in Glycerol analysiert. Beide Fraktionen zeigten M+ von 460, obwohl die erste Fraktion reiner war. Die zweite Fraktion enthielt eine höher molekulargewichtige Verunreinigung, vorgeschlagen durch einen Peak bei 569 m/z. Hochauflösungs FAB+MS bestätigte die Identität des Molekülions für die erste Fraktion: 460,13296 m/z; berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub4;S: 460,13276.
    • HERSTELLUNG VON TO-OLIGONUCLEOTIDKONJUGATEN TO-Aminohexyl-5'-GTTCATCATCAGTAAC-3'(4)
  • Das Oligonucleotid wurde unter Verwenden eines ABI Aminolink 2TM Phosphoramiditreagenzes an dem 5' Ende der Sequenz hergestellt. Dieses Oligonucleotid entspricht Nucleotiden 1820-1835 von pBR322, wie veröffentlicht in Watson, N., Gene 70, 398 (1988) und NCBI - GenBank Flat File Release 74,0, ein typisches kleines DNA Plasmid, und ist Vertreter typischer Zielsequenzen. Das Rohprodukt wurde von der Säule durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid 8 Stunden lang bei 55ºC getrennt. Nach Durchleiten der sich ergebenden Mischung durch ein 0,45 Mikrometerfilter und Lösungsmittelverdampfung wurde ein rohes Oligonucleotid durch Ethanolfällung erhalten. Annähernd 0,5 uMol des Oligonucleotids wurden in 100 ul Natriumcarbonatpuffer bei pH 9,0 in einer Eppendorfröhre gelöst. Ein 0,5 mg Aliquot von TO-NHS (Verbindung 3) wurde in 30 ul DMSO gelöst, zu der Röhre hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur in der Dunkelheit 2 Stunden lang belassen. Die Mischung wurde durch eine NAP-5 Sephadexsäule (Phat·rttacia LKB. Biotechnology) geleitet und mit 10 mM TAE eluiert. Die erste 1,0 ml Fraktion wurde konzentriert und mittels Polyacrylamidgelelektrophorese gereinigt.
    • TO-Aminopropyl-5'-GGAATTCAGTTATCCACCATACGGATAG-3'(5)
  • Das Oligonucleotid wurde an Thiazolorange mit einem 3-Kohlenstoff-Linkerarm, erhalten als ein geschütztes Phosphoramiditreagenz von Glen Research, gekoppelt. Positionen 9-28 dieses Oligonucleotids entsprechen einer Mycobacterium tuberculosis IS6110 Zielsequenz, die durch Nucleotide 993-1012 der in Thierry, D., Nuc. Acids Res. 18, 188 (1990) veröffentlichten Sequenz dargestellt wurde. Anschließende Entprotektion wurde durch Reaktion des fertiggestellten Oligo von seinem Säulenmaterial durch konzentriertes Ammoniumhydroxid bei 55ºC sechs Stunden lang durchgeführt. Entprotektion spaltet das Oligonucleotid von dem festen Träger und entfernt die Trifluoracetylschutzgruppe von dem Stickstoff des Aminoalkyllinkers. Im Anschluß an Geschwindigkeitsvakuumkonzentration und Ethanolfällung war das reaktive primäre Amin auf dem Oligonucleotid bereit für Reaktion mit dem TO-NHS. Eine Lösung dieses reaktiven Farbstoffs 5,9 mg/150 ul DMSO(d6)(85,5 mM) wurde hergestellt. Ein 50 ul Aliquot des Oligonucleotids (0,25 uM) in H&sub2;O wurde mit 50 ul 250 mM Natriumcarbonatpuffer bei pH 9,0 verdünnt. Zu dieser 0,125 uM Oligonucleotidlösung wurden 10 ul der Farbstofflösung hinzugegeben. Nach Wirbeln der Eppendorfröhre wurde sie in Aluminiumfolie bedeckt, und man ließ sie bei Raumtemperatur 15 Stunden lang sitzen. Das Rohprodukt wurde mithilfe des gleichen Verfahrens wie das vorhergehende Beispiel gereinigt.
  • Ähnliche Thiazolgelb(TY)-Oligonucleotidkonjugate können durch Verfolgen der gleichen Verfahren, wie zuvor angegeben, aber unter Verwenden von N-Methyl-benzoxazol-thiomethyltosylat anstelle von N-Methyl-benzothiazol-thiomethyltosylat in der zweiten Stufe unter Herstellen von Verbindung 2 hergestellt werden. Verbindung 2 wird dann (4[3-methyl-2,3-dihydro-(benzo-1,3-oxazol)-2- methyliden]-I-chinolinium)-3-propionsäure, und Verbindung 3 wird (4-[3-methyl-2,3-dihydro-(benzo-1,3- oxazol)-2-methyliden]-1-chinolinium)-3-propionsäure N-hydroxy-succinimidester.
    • BEISPIEL 2 Verwendung von Thiazolorange-Oligonucleotid-Konjugaten in Fluoreszenzpolarisationsassays
  • Diese Experimente wurden auf einem SLM-Aminco Model 8100 Spektroflurometer von Forschungsqualität mit Anregung bei 510 nm durchgeführt. Die Fluoreszenzemissionsintensität wurde von 515 bis 600 nm aufgezeichnet, und die Fluoreszenzpolarisation wurde bei 530 nm bestimmt. Der Puffer für alle Messungen war 4 mM Trisacetat, 0,1 mM EDTA, 50 mM NaCl bei einem pH von 7, 8, und alle Messungen waren bei Umgebungstemperatur. Die Konzentration von Verbindung 5 (Beispiel 1) und ihre komplementäre Sequenz waren beide 10 nM bei einer Probengröße von 3 ml. Jeder für die Fluoreszenzpolarisation gegebene Wert ist der Durchschnitt von drei getrennten Bestimmungen.
  • Unter diesen Bedingungen zeigte die nicht hybridisierte Sonde (Verbindung 5) eine Fluoreszenzpolarisation im stationären Zustand von 320,7 mP (Milli-Polarisationseinheiten). Die komplementäre Sequenz zu Verbindung 5 wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde im Dunklen 30 Minuten lang inkubiert. Zu dieser Zeit wurde die Fluoreszenzpolarisation erneut aufgezeichnet und war auf 357,0 mP angestiegen. Die Fluoreszenzintensität wurde auch für sowohl die nicht hybridisierten wie hybridisierten Lösungen (siehe Fig. 1) aufgezeichnet. Bei 530 nm war die Änderung an Fluoreszenzintensität annähernd eine 4fache Zunahme. Dieses Experiment zeigt, daß Hybridisierung eines Thiazol-Orange-Oligonucleotid-Konjugats leicht durch Änderungen in Fluoreszenzpolarisation, Fluoreszenzintensität oder beiden nachgewiesen werden kann.
    • BEISPIEL 3 Verwendung von Thiazolorange-Oligonucleotid-Konjugaten in Fluoreszenzanisotropieassays
  • Verbindung 5 von Beispiel 1 (ein 28-mer konjugiert an Thiazolorange) wurde unter Verwenden von zeitaufgelösten Fluoreszenztechniken untersucht. Insbesondere wurde die dynamische Anisotropie unter Verwenden von Frequenzdomäneninstrumentierung bestimmt. Diese Instrumentierung mißt die lokale Molekülumgebung nahe des Fluorophoren (Thiazolorange) unter Bestimmen unterschiedlicher Rotationskorrelationszeiten, die von größeren/kleineren Molekülen herrühren. Die Abnahmen der dynamischen Anisotropie werden gemessen und dann basierend auf experimentellen Anpassungskurven interpretiert (in diesem Fall Globale Analyse), die auf diese beobachteten Abnahmen angewendet werden. Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieses Testens dynamischer Anisotropie.
    • TABELLE 1
  • TO-28 rrier TO-28 mer/Complement
  • einzelsträngig doppelsträngig
  • 3,4 ns (100%) &sub1; 0,5 ns (35%)
  • &sub2; 14,8 ns (65%)
  • Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, daß, wenn man vom (1) einzelsträngigen Cyaninfarbstoff-Oligonucleotidkonjugat zu (2) doppelsträngigem Produkt aus der Hybridisierung von Konjugat an Nucleinsäuresequenzziel geht, fortschreitend beträchtliche Änderungen der Rotationskorrelationszeiten auftreten, die die Bildung von größeren, strukturierteren Molekülen anzeigen.
  • Die hier offenbarte Erfindung ist nicht an Umfang auf die hier offenbarten Ausführungsformen beschränkt. Angemessene Modifikationen, Anpassungen und Mittel zum Anwenden der Lehren hier in einzelnen Fällen können verwendet werden.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
wobei X O, S, Se, N-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen oder C(CH&sub3;)&sub2; ist;
R&sub1; ist Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen;
R&sub2; ist Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen;
R&sub3; ist kondensiertes Benzol, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen, Methoxy oder fehlt;
R&sub4; ist Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffen, Methoxy oder fehlt;
Z ist ein Oligonukleotid mit 8 bis 50 Basen, und a und b sind unabhängig Null oder eine ganze Zahl von 1-6.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X S ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei a und b 3 sind.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei a und b 6 sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei · 0 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei a und b 3 sind.
7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei a und b 6 sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Se ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei a und b 3 sind.
10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei a und b 6 sind.
DE69515100T 1994-07-18 1995-07-18 Kovalente Kupplung von thiazole Orange an Oligonukleotide zum Nachweis von Nukleinsäuren Expired - Lifetime DE69515100T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/276,238 US5597696A (en) 1994-07-18 1994-07-18 Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates

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