KR100365058B1 - 텍사피린을사용하는방사선감작방법 - Google Patents

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엘. 세쓸러 조나단
엠. 해리맨 안토니
에이. 밀러 리차드
디. 모디 타락
더블유. 헴미 그레고리
에이. 크랠 블라디미르
매그다 다렌
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보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
파마사이클릭스, 인코포레이티드
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Abstract

방사선 감작체로서 사용되는 택사피린이 제공된다. 방사선 감작체로서의 텍사피린은
i) 산화 환원 전위가 낮아 방사선 유도된 수화 전자가 하이드록실 라디칼을 중화시키기보다는 텍사피린으로 유동되도록 하여 하이드록실 라디칼이 세포를 손상시키도록 하고,
ⅱ) 텍사피린 라디칼이 비교적 안정하여 인접 분자와 쉽게 반응하여 이를 공유적으로 개질시킴으로써 세포를 추가로 손상시키며,
ⅲ) 고유 생정위성이 있고,
iv) O2의 존재 또는 부재에 개의치 않는 장점이 있다.
이러한 장점은 텍사피린이 충실성 신생물의 저산소 영역을 치료하는데 특히 효과적이도록 한다. 신생물 또는 죽종이 있는 개인을 치료하는 방법은 텍사피린을 방사선을 감작체 또는 광역학적 종양 치료제로서 사용하는 것 또는 텍사피린을 내부 및 외부 이온화 방사선으로서 사용하는 것을 포함한다. 신규한 텍사피린이 제공된다.

Description

텍사피린을 사용하는 방사선 감작방법{Radiation sensitization using texaphyrins}
발명의 분야
본 발명은 방사선 감작체 분야 및 방사선 감작과 X선 조사가 치료에 유효한 것으로 판명된 기타 증상에 사용하기 위한 텍사피린의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
방사선 감작체는 방사선 치료 효과를 증진시키기 위해 사용되는 시약이다. 잠재적 치료학적 선량의 방사선을 조사하는 경우에, 국부 종양 제어 필요성과 방사선의 선량에 의한 주위 정상 조직에 대한 손상 가능성 사이에 균형이 필요하다(참조: Bush et al., 1978). 따라서, 국부 제어에 필요한 최저 선량을 사용하는 것이 바람직하다. 이를 성취하기 위한 한 방법은 방사선 감작제를 이용하여, 종양으로 전송된 방사선의 세포독성을 증진시키는 것이다.
방사선 조사는 세포내의 중요한 표적 물질, 거의 통상적으로 염색체성 DNA의 손상에 의한 세포 사멸을 야기시킨다(참조: Hendrickson and Withers, 1991). 방사선 치료는 두가지 유형의 이온화 방사선, 즉 (1) 알파 입자 및 베타 입자(전자), 중성자, 양성자, 중간자, 다하전된 이온 등과 같은 직접적으로 이온화시키는 아-원자 입자 방사선 및 (2) 고주파수의 X선 또는 감마선을 포함하여 다양한 주파수의 일련의 파동으로서 존재하는 간접적 이온화 전자기 방사선에 의존한다. 그러나, 둘중에서 전자기 방사선이 현재 방사선 치료에 보다 통상적으로 사용된다. 조직에서, X선 또는 감마선 형태의 전자기 방사선은 고에너지 전자를 방출시키는 분자(특히 물)과 상호 반응할 수 있다. 전자는 DNA내에서 당-인산염 결합을 직접적으로 분해시킬 수 있거나(직접 작용), 전자 방출 과정은 최종적으로 DNA내에서 화학적(당-인산염) 결합을 분해시킬 수 있는 유리(비-하전된) 라디칼을 생성할 수 있다(간접 작용). 간접적 메카니즘에 의해 야기된 손상이 보다 심각하다 [참조: Hendrickson and Withers, 1991; Mulcahy et al., 1993; Rubin and Siemann, 1993; Chapman et al., 1974]. 이들 손상 효과는 아래 도시된 바와 같이 물의 방사선 생성물에 의해 매개된다:
방사선 손상은 주로 하이드록실 라디칼, HO*, 산화 라디칼에 의해 야기된다. 이 라디칼은 상당히 반응성이며 수명이 짧다. 이는 주로 이들이 생성되는 부근(±4nm)에서 손상을 일으킨다. 이러한 라디칼이 수화된 전자(e- aq)와 접촉하게 되면, 수산화 이온(OH-)으로 전환되어 탈활성화된다. 수화된 전자는 강한 환원성이 며, 고도의 에너지를 방출한다. 이들은 하이드록실 라디칼에 비해 이동성이 커서 신속하게 멀리 이동할 수 있으며 직접 작용을 통해 DNA를 손상시킬 수 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이들은 하이드록실 라디칼을 용이하게 탈활성화시킨다. "흡인" 용매화된 전자로 인해 강한 전자 친화성을 갖는 시약이 수화된 전자가 하이드록실 라디칼을 중화시키는 것을 방지하므로, 하이드록실 라디칼이 이들의 효과를 발휘할 수 있게 된다(참조: Adams and Dewey, 1963). 따라서, 강한 전자 친화성을 갖는 산소 및 기타 화합물은 방사선 감작체로서 작용할 것으로 예기된다.
방사선-유도된 세포 손상에 대한 생물학적 반응은 각종 내생 및 외생 화합물에 의해 조절될 수 있으며, 국부 치료를 위한 방사선 치료가 실패하는 요인은 많다. 예를 들어, 시스테인, 디티오트레이톨 및 시스테아민 등을 포함하여 설프하이드릴 화합물은 환원제로 작용(참조: Rubin and Siemann, 1993)하여 이온쌍의 재조합을 용이하도록 함으로써 이온화 방사선의 치사 효과로부터 살아있는 세포를 보호하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 세포의 설프하이드릴 화합물의 결핍은 방사선 감작을 야기시킬 수 있는 것으로 관찰되었다.
방사선 치료의 실패(즉, 방사선 내성)를 매개하는 다수의 요인 중 하나가 저산소증이다. 충실성 종양내에서 저산소 세포는 이온화 방사선의 손상 효과에 대해 2.5 내지 3배 더 내성이 있는 것으로 관찰되었다 [참조: Tannock, 1972; Watson et al., 1978, both cited in Brown, 1984] 종양의 국부적 치료/제어 속도는 방사선량이 실질적으로 증가함에 따라 증가될 수 있다. 그러나, 이러한 증가는 인접한 완전-산소화된 정상 조직을 종양 세포보다 더욱 심하게 손상시킬 것이다(참조: Shenoy and Singh, 1992). 종양 방사선 감작도의 특정 변화는 방사선량의 분할조사 및 화학적 방사선 감작체의 시험적 사용에 의해 수득된 종양 산소화 상태의 변화를통해 수행되어 있다(참조: Wang, 1988; Shenoy and Singh, 1992).
분할조사는 세포 재집단화 및 분할조사량 사이에서의 치사에 가까운 손상의 복구로 인해, 단일의 격렬한 방사선량에 비해 정상 조직에서의 방사선 효과를 감소시킨다. 악성 종양 조직에서, 방사선 감작성 산소화 세포는 파괴되고 종양 크기가 감소된다. 후속적으로, 작용성 혈관으로부터 떨어져 있는 방사선 내성의 저산소 세포는 재산소화되어서 방사선 감작성이 더 커진다. 세포 사이클 내에서 세포는 재분류되며, 이로 인해 암 세포의 방사선 감작성이 보다 커진다. 이러한 종양 세포 및 정상 세포간의 차별적 반응으로 인해 방사선량의 분할조사가 동등한 단일 방사선 조사량보다 종양 제거성이 더욱 강력해질 수 있다.
각종 친-전자 시약은 산소 공급이 감소된 세포의 방사선 감작을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다(참조: Shenoy and Singh, 1992) 그러나, 이들 중에서 생체내 무독성 선량에서 활성을 보이는 것은 거의 없다. 예를 들어, 보다 널리 공지된 시약인, 미소니다졸을 사용하는 임상 시험에 의하면 이는 다수의 동물 및 사람의 종양에 고도로 효과적인 것으로 나타났다 [참조: Thomlinson et al., 1976; Ash et al., 1979; Denekamp et al., 1980; all cited in Brown, 1984]. 그러나, 신경학적 부작용이 이의 임상적 유용성을 심하게 제한한다 [참조: Kallman, 1972; Dische et al., 1977, Urtasun et al., 1978; Waserman et al., 1979; all cited in Brown, 1984; and Dische et al., 1979]. 니트로이미다졸의 치료율을 증진시키는 방법은 친유성을 저하시켜 신경 조직 침투성 및 독성을 제한하고 신장 정화를 가속화시킴을 포함한다 (참조: Beard et al., 1993), 이러한 미소니다졸의 제2 생성 동족체를사용하는 임상 시험들에 대해 보고되어 왔으며, 지금도 계속중이다 [참조: Roberts et al., 1984; Coleman et al., 1984; Saunders et al., 1984; Coleman et al., 1986; Horwich et al., 1986; Newman et al., 1986, Dische et al., 1986; Coleman et al., 1987; Newman et al., 1988; Workman et al., 1989]. 그러나, 이러한 접근법은 아직 고도로 효과적인 저산소 세포 감작체를 제조하지 못했다.
할로겐화-피리미딘이 또한 방사선 감작체로서 연구되어 왔다. 이들 시약은 DNA의 구조 변화를 통해 세포의 방사선 감작도를 변화시켜, DNA가 방사선에 의해 보다 쉽게 불활성화 되도록 한다. 그러나, 이러한 시약은 방사선 감작도가 티미딘 치환 정도에 직접 관계되기 때문에 장기간 동안 세포내에 존재해야 한다. 또한, 이러한 시약은 급속하게 간 분해되고 탈할로겐화된다(참조: Shenoy and Singh, 1992) 할로겐화된 피리미딘의 장기간 사용으로부터의 주요 제한 인자는 골수 독성이다 [참조: Kinsella et al., 1984a; Kinsella et al., 1984b; Kinsella et al., 1985; cited in Shenoy and Singh, 1992].
저산소 세포 감작체는 암 치료의 광범위한 화학적 개질제에 속한다. 화학적 개질제는 통상적으로 그 자체로는 세포 독성이 없으나, 표준 방사선 치료에 대한 조직 반응을 개질시키거나 증진시킨다. 방사선 치료 또는 화학 요법 개질제의 최종 용도는 치료율을 변화시키는 능력에 의존한다.
텍사피린은 본원에서 참조로 인용되는 미합중국 특허 제4,935,498호, 제5,162,509호, 제5,252,720호, 제5,292,414호, 제5,272,142호 및 제5,256,399호; 미합중국 특허원 제08/135,118호, 제08/196,964호, 제98/294,344호, 및제08/227,370호; 및 제PCT/US94/06284호에 기술되어 있다. 각종 텍사피린의 광물리적 특성은 본원에서 참조로 인용되는 미합중국 특허 제5,252,720호에 보고되어 있으며, 이들 특성에는 690 내지 880nm 스펙트럼 범위에서의 강한 저에너지 흡광성, 고도의 삼중선 양자 수율 및 효과적인 단일선 산소 제조성이 포함된다. 또한, 미합중국 제5,252,720호에는 각종 치환된 텍사피린 금속 착체를 사용하여, 죽종, 간, 신장 및 종양을 자기 공명 영상화(MRI)하는 방법 및 외피를 갖는 바이러스의 광감작된 불활성화 방법이 기술되어 있다. 이들 거대환의 측쇄 그룹의 극성 및 전하를 변화시키는 경우, HIV-1와 같이 외피를 갖는 유리 바이러스 및 바이러스에 의해 감염된 말초 단핵 배포에 대한 결합도, 결합률 및 결합 부위가 변경되어, 골수를 오염시키는 백혈병 또는 림프종 세포의 광감작 및 광감작제 용해가 조절된다. 효과적인 기술에는, 죽중 및 양성 및 악성 종양의 치료시, 자기 공명 영상화한 후 광역학적 종양치료에 이들 텍사피린을 사용함을 포함한다.
본 발명은 방사선 감작용 텍사피린을 제공한다. 텍사피린은 방사선 손상을 증진시키고, 선행의 방사선 감작체의 많은 단점을 극복하였다.
발명의 요약
본 발명은 방사선 감작체로서의 텍사피린을 제공한다. 또한, 본 발명은 i) 숙주에 텍사피린을 투여하는 단계, 및 ii) 신생물(neoplasm) 또는 죽종 부근의 텍사피린에 이온화 방사선을 조사하는 단계를 포함하는, 신생물 또는 죽종을 갖는 숙주의 방사선 치료법을 제공한다. 텍사피린은 본원에서 방사선 감작성을 갖는 것으로 판명되며, 이들은 대조 실험에서보다 텍사피린의 부근의 이온화 방사선으로부터의 세포 독성을 증진시킨다. 이온화 방사선에는 X선, 내부 및 외부 감마 방출 방사성 동위원소 및 이온화 입자가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
텍사피린은 방향족 펜타덴테이트 거대환인 "확대된 포르피린"이다. 텍사피린, 수용성 텍사피린 및 이의 제조방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 본원에서 이미 참조로서 인용된 미합중국 특허 및 특허원에 기술되어 있다. 텍사피린은 이의 고유 친유성으로 인해, 비-신생물 조직 및 비-죽종 플라크에 비해 신생물 조직 및 죽종에서의 생체내 정위성(biolocalization)이 보다 우수하다. 신생물은 악성 또는 양성 종양일 수 있다.
전술한 방법은 검출가능한 텍사피린을 참조하여 숙주내에 위치하는 부위를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "검출가능한 텍사피린을 참조"함은 특히 텍사피린이 금속화되지 않거나 반자성 금속과 착화되는 경우의 형광 분광계, 텍사피린이 상자성인 금속을 함유하는 경우의 자기 공명 영상화; 금속이 감마 방출성인 경우의 감마 카메라 신체 스캐닝과 같은 위치측정 수단에 의해 또는 진단용 X선, 특히 텍사피린에 결합된 금속의 K 전자 부근의 에너지를 갖는 단색 또는 다색 X선의 사용에 의해, 위치가 밝혀질 수 있음을 의미한다. 방사선 면역 진단용 감마 방출 금속은 본원에서 참조로 인용되는 미합중국 특허 제5,252,720호에 기술되어 있다. 바람직한 감마 방출 금속은111In(III)이다.
이들 각각의 방법에 있어서, 텍사피린은 금속과 착화될 수 있으나, 금속이 텍사피린의 방사선 감작성의 주요원인은 아니다. 금속은 텍사트린 착체의 안정성에있어 중요할 수 있다. 이온화 방사선은 금속이 방사능 금속이 아닌 한 외부 공급원으로부터 생성된다. 이러한 경우에 있어서, 이온화 방사선은 방사능 금속으로부터 생성되며, 외부 공급원으로부터의 방사선과 함께 이용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 신생물 또는 죽종의 치료시 방사선 감작 및 광역학적 요법을 병행한 치료법에 사용하기 위한 텍사피린의 용도이다. 이 방법은 감광성 텍사피린의 투여 및 신생물 또는 죽종 부근으로의 이온화 방사선 및 광선의 전송을 포함한다. 감광선 텍사피린은 금속-부존재의 텍사피린이거나 텍사피린-반자성 금속 착물이다. 또는, 검출가능한 제1 텍사피린을 투여하여, 검출가능한 텍사피린을 참조하여 위치를 측정할 수 있도록 한다. 제2의 감광성 텍사피린을 제1의 감광성 텍사피린과 함께 또는 그 이후에 투여하여, 방사선 감작 및 광역학적 치료가 모두 수행될 수 있도록 할 수 있다. 당해 방법은 i) 제1 시약으로서 검출가능한 텍사피린을 숙주에게 투여하는 단계, ii) 검출가능한 텍사피린을 참조하여 숙주내에 위치하는 부위를 측정하는 단계, iii) 제2 시약으로서 감광성 텍사피린을 숙주에게 투여하는 단계, 및 iv) 종양 또는 죽종 부근에 이온화 방사선 및 광방사선을, 조사하는 단계를 포함한다. 제2 시약은 제1 시약과 실질적으로 동일한 생체내 정위 특성을 가지며 광선에 노출되는 경우 산소를 생성하는 능력을 나타낸다. 이러한 광역학적 효과는 혐기성 전자 전달 과정 또는 호기성 산소계 과정으로부터 유도될 수 있다. 세포 독성 산소 생성물은 단일선 산소, 하이드록실 라디칼, 초과산화물 또는 하이드로퍼옥실 라디칼일 수 있다. 감광성 텍사피린은 반자성 금속 착물 또는 금속-부존재 화학종일 수 있다. 현재 바람직한 반자성 금속 텍사피린 착체는 B2T2(참조:본원에서 참조로 인용된 미합중국 특허 제5,252,720호) 또는 T2BET(본원의 실시예 1)의 Lu(III), La(III) 또는 In(III) 착체이다.
텍사피린 금속 착체는 전술한 특허 제5,252,720호에 기술된 바와 같은 고유의 생체내 정위 특이성, 예를 들어 간, 신장, 종양 및 죽종과 같은 지질-다량 부위에서의 정위 특이성을 갖는다. 비-신생물 조직 및 비-죽종 플라크에 비해 신생물 조직 및 죽종에서의 "생체내 정위성이 보다 우수함"은 비-신생물 조직 및 비-죽종 플라크에 비해 신생물 조직 및 죽종에 대한 고유 친화도가 보다 우수함을 의미한다. "기본적으로 동일한 생체내 정위 특성"은 제2 시약이 제1 시약에 의해 증명된 바와 거의 동일한 조직내에서의 선택적 표적 특성을 갖는 텍사피린 유도체임을 의미한다. 제1 시약 및 제2 시약은 동일한 텍사피린일 수 있다. 중요하게는, 하이드록실화 텍사피린은 지질-물 분포 계수가 친유성 부위에 대한 정위성이 최적이며 충분히 수용성이어서 조작이 용이하다.
텍사피린은 하기 일반식 (A) 또는 (B)의 화합물로부터 선택될 수 있다.
상기식에서,
M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이다. 바람직한 2가 금속 양이온은 Ca(II), Mn(II), Co(II), Ni(II), Zn(II), Cd(II), Hg(II), Fe(II), Sm(II) 및 UO2(II)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 3가 금속 양이온은 Mn(III), Co(III), Ni(III), Fe(III), Ho(III), Ce(III), Y(III), In(III), Pr(III), Nd(III), Sm(III), Eu(III), Gd(III), Tb(III), Dy(III), Er(III), Tm(III), Yb(III), Lu(III), La(III), 및 U(III)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 텍사피린 구조에서, R1내지 R4및 R6내지 R9는 독립적으로 수소, 요오다이드를 제외한 할라이드, 하이드록실, 알킬, 아릴, 요오도알킬을 제외한 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 사카라이드, 아미노알킬, 아미노알콕시, 카복시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 위치-특정 분자 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이다.
R5및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이며;
R11은 탄소수 약 3 이하이고 제1 결합 탄소 원자 주위에서의 회전 유연성을 갖는 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬이다.
전술한 텍사피린에서, R6및 R9가 수소가 아닌 경우에 R5및 R10은 수소 또는 메틸이고, R5및 R10이 수소가 아닌 경우에 R6및 R9는 수소, 하이드록실, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드이다.
N은 0, 1 또는 2이다.
전술한 텍사피린에서, 요오다이드를 제외한 할라이드는 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드일 수 있다. 알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 사카라이드, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시 또는 위치-특정 분자는 탄소-탄소 또는 탄소-산소 결합을 통해 텍사피린에 공유결합된다. 아릴은 페닐 치환체, 또는 니트로, 카복시, 설폰산, 하이드록시, 알킬옥시, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드 치환체를 갖는 페닐일 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 페닐 그룹에 대한 치환체는 거대환을 형성하는 축합 반응 단계 후 합성 단계에서 부가될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 텍사피린은 위치-특정 분자에 커플링되어, 생체내 이송시 표적 공액결합체를 형성한다. "표적 부위에 대한 특이성"은 예를 들어 이온 강도, 온도, pH 등의 생리적 조건하에서 텍사피린 공액결합체가 표적 부위에 접촉하는 경우 특이적 결합이 발생된다. 공액결합체의 특정 잔기와 표적물의 특정 잔기와의 특이적 정전기성, 소수성, 엔트로프성(entropic) 또는 기타 상호 작용으로 인해 상호작용이 발생하여, 상호작용을 촉진하기에 효과적인 조건하에서 안정한 착체를 형성할 수 있다.
본 발명에서 고려되는 전형적인 위치-특정 분자에는 올리고데옥시리보뉴클레오타이드, 올리고리보뉴클레오타이드 동족체; 생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩타이드, 및 항체, 저밀도 지방단백질, 지방단백질의 APO 단백질과 같은 단백질을 포함하는 폴리아미드, 스테로이드 및 스테로이드 유도체; 에스트라디올 또는 히스타민과 같은 호르몬; 모르핀과 같은 호르몬 유사체; 및 사피린 및 루비린과 같은 추가의 거대환이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 올리고뉴클레오타이드는 염기, 당, 쇄의 말단, 또는 주쇄의 포스페이트 그룹에서 유도체화되어 생체내 안정성을 촉진시킬 수 있다. 포스페이트 그룹을 개질시키는 것이 본 발명에서 한 양태에서 바람직한데, 이는 포스페이트 결합이 뉴클레아제 활성에 민감하기 때문이다. 바람직한 유도체는 메틸포스페이트, 포스포트리에스테르, 포스포로티오에이트 및 포스포르아미데이트 등이다. 추가로, 포스페이트 결합은 아미드 결합과 같은 비-포스페이트 결합에 의해 완전히 대체될 수 있다. 또한 올리고뉴클레오타이드 쇄 말단에 대한 부속물은 엑소뉴클레아제에 대한 내성을 제공한다. 당 개질에는 리보뉴클레오타이드의 리보즈 잔기의 산소에 결합된 알킬 그룹이 포함된다. 특히, 알킬 그룹은 바람직하게는 메틸 그룹이며, 이러한 메틸 그룹은 리보즈의 2' 산소에 결합된다. 기타 알킬 그룹은 에틸 또는 프로필일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 천연 및 합성 뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드와 이들의 동족체 및 유도체를 의미한다.
용어 "텍사피린-올리고뉴클레오타이드 공액결합체"는 올리고뉴클레오타이드가 5' 또는 3' 결합으로 또는 두가지 유형의 결합으로 공액결합체에 결합되어, 텍사피린이 공액결합체의 내부 잔기가 될 수 있는 것을 의미한다. 올리고뉴클레오타이드 또는 기타 위치-특정 분자는 직접적으로 링커(linker)를 통해 테사피린에 결합되거나 다양한 길이의 커플을 통해 텍사피린에 결합될 수 있다. 처리 도중에, 예를 들어, 텍사피린 금속 착체-올리고뉴클레오타이드 공액결합체의 텍사피린 부분은 올리고뉴클레오타이드가 이의 상보적 DNA에 결합하는 경우 표적 조직 부근에서 관찰된다.
커플은 링커, 즉 텍사피린 거대환으로부터 떨어져 있는 또다른 분자에 공유결합되도록 계획된 반응성 그룹의 반응에 의해 형성된 공유 생성물로서 기술될 수 있다. 전형적인 링커 또는 커플은 올리고뉴클레오타이드 결합을 위한 예에서 기술된 바와 같은 아미드, 아민, 티오에테르, 에테르 또는 포스페이트 공유 결합이다. 가장 바람직한 양태에 있어서, 올리고뉴클레오타이드 및 기타 위치-특정 분자는 탄소-질소, 탄소-황 또는 탄소-산소 결합을 통해 텍사피린에 공유 결합된다. 올리고뉴클레오타이드, 항체, 호르몬 또는 사피린은 처리 부위로의 정위에 대한 결합 특이성을 가질 수 있으며, 생물학적 수용체가 처리 부위에 위치될 수도 있다.
용어 "생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩타이드"는 펩타이드가, 예를 들어 적절한 이온 강도, 온도, pH 등의 조건하에서 생물학적 수용체와 접촉할 때 특이적 결합이 발생할 것임을 의미한다. 펩타이드의 특정 아미노산 또는 당분해 잔기와 수용체의 특정 아미노산 또는 당분해 잔기의 특이적 정전기성, 소수성, 엔트로프성 또는 기타 상호작용으로 인해 상호작용이 발생하여, 상호작용을 촉진하기에 효과적인 조건하에서 안정한 착체를 형성할 수 있다. 이러한 상호 작용은 상호작용에 관련된 펩타이드 및 수용체 중의 하나 또는 이들 모두의 3차원 구조 및 작용성 또는 활성을 변화시킬 수 있다. 생물학적 수용체에 대해 친화성을 갖는 펩타이드에는 엔도르핀, 엔케팔린, 성장 인자 (예를 들어, 상피 성장 인자), 폴리-L-라이신, 호르몬, 단백질의 펩타이드 부분 등이 포함될 수 있다. 예를 들어, 호르몬은 에스트라디올일 수 있다.
상기 일반식 (A) 및 (B)가 바람직하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않으며 텍사피린 또는 텍사피린 금속 착체가 본 발명의 방사선 감작 방법에 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 텍사피린을 사용하는 방사선 치료법은 치료 특이성을 최적화하기 위한 다양한 방법을 도입한다. 제1 방법은 지질-다량 조직에 대한 텍사피린의 고유 생체내 정위이며, 제2 방법은 텍사피린 주변부에 위치-특정 분자를 공액결합시키는 능력에 관한 것이며, 제3 방법은 특정 부위에 대해 방사선의 위치를 설정하는 능력에 관한 것이다. 예를 들어, 상보적 올리고뉴클레오타이드는 표적 기질과 염기쌍을 이루게 되며, 수동 또는 기계적 방법에 의한 입사 방사선의 위치설정은 세포 독성이, 예를 들어 깊숙히 위치한 종양 부위와 같은 특정의 생물학적 부위에서 수행되는 경우 특히 유리할 것이다. 이러한 경우에 있어서, 광역학적 치료법을 방사선 요법과 병행하는 것이 유리할 수 있다. 체조직이 비교적 투과되는 파장(700 내지 900nm)에서 텍사피린이 광선을 흡수한다는 사실이 특히 유리하다. 이러한 과정은, 상대적으로 방사선 손상이 거의 없는 심위에서 방사선 또는 광선을 이용하는 올리고뉴클레오타이드 방법, 또는 텍사피린 또는 텍사피린 공액결합체가 위치하지 않는 기타 조직에서의 광감작화를 효과적으로 수행할 수 있도록 한다.
전술한 텍사피린 구조(A)에서, N은 전형적으로는 2 이하의 정수이다. 2가 또는 3가 금속 양이온을 갖는 염기성 거대환과 관련하여서는 N이 1 또는 2이나, 본 기술 사항면에서 당해 분야의 숙련인들은 N의 값이 치환체 R1내지 R10에 존재하는 전하 및 공유 결합된 위치-특정 분자에 존재하는 전하, 예를 들어 올리고뉴클레오타이드에 존재하는 포스페이트 그룹의 전하로 인해 변화될 것이다.
알킬은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐은 탄소수가 1 내지 10이며, 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬은 결합된 하이드록실 그룹의 수가 1 내지 20인 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시는 산소에 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시알콕시는 에테르 결합 및 하이드록실 또는 치환된 하이드록실 그룹 등을 갖는 알킬그룹을 의미한다. 사카라이드에는 산화된 사카라이드, 환원된 사카라이드 또는 치환된 사카라이드; 헥소스(예: D-글루코스, D-만노스 또는 S-갈락토스); 펜토스(예: D-리보스 또는 D-아라비노스); 케토스(예: D-리블로스 또는 D-프럭토스); 디사카라이드(예: 슈크로스, 락토스 또는 말토스); 유도체(예: 아세탈, 아민 및 포스포릴 당); 올리고사카라이드 및 각종 당의 개환 쇄 형태가 포함된다. 아민-유도된 당의 예에는 갈락토사민, 글루코사민, 시알산 및 D-글루카민 유도체(예: 1-아미노-1-데옥시소르비톨)이 있다. 아미노알킬은 아민 그룹을 갖는 알킬을 의미한다. 아미노알콕시는 에테르 결합 및 아민 그룹을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시는 2차 또는 3차 아미드 결합 등을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 카복시알킬 또는 알킬카복시는 하나 이상의 카복실 그룹 또는 하나 이상의 에스테르 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다.
전술한 텍사피린 구조에서, 하이드록시 알콕시는 독립적으로 하이드록시 치환체 및 에테르 측쇄를 갖는 알킬이거나 일반식 C(n-x)H((2n+1)-2x)OxOy또는 OC(n-x)H((2n+1)-2x)OxOy의 알킬 [여기서, n은 1 내지 10의 양의 정수이며, x는 0 또는 n 이하의 양의 정수이고, y는 0 또는 [(2n+1)-2x] 이하의 양의 정수이다]일 수 있다. 하이드록시알콕시 또는 사카라이드는 일반식이 CnH((2n+1)-q)OyRa q또는 (CH2)nCO2Ra일 수 있다 [여기서, n은 1 내지 10의 양의 정수이며, y는 0 또는 n 이하의 양의 정수이고, y는 0 또는 [(2n+1)-q] 이하의 양의 정수이고, q는 0 또는 2n+1 이하의 양의 정수이며, Ra는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 사카라이드, C(m-w)H((2m+1)-2w)OwOz, O2CC(m-2)H((2m+1)-2w)OwOz또는 N(R)OCC(m-w)H((2m+1)-2w)OwOz이다. 이러한 경우에, m은 1 내지 10의 양의 정수이며, w는 0 또는 m 이하의 양의 정수이고, z는 0 또는 [(2m+1)-2w] 이하의 양의 정수이며, R은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 CmH((2m+1)-r)OzRb r{여기서, m은 1 내지 10의 양의 정수이며, z는 0 또는 [(2m+1)-r] 미만의 양의 정수이고, r은 0 또는 (2m+1) 이하의 양의 정수이고, Rb는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알콕시 또는 사카라이드이다}이다.
비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시는 2차 또는 3차 아미드 결합을 갖는 알킬, 또는 일반식 (CH2)nCONHRa, O(CH2)nCONHRa, (CH2)nCON(Ra)2, 또는 O(CH2)nCON(Ra)2[여기서, n은 1 내지 10의 양의 정수이며, Ra는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 사카라이드, C(m-w)H((2m+1)-2w)OwOz, O2CC(m-w)H((2m+1)-2)OwOz, N(R)OCC(m-w)H((2m+1)-2w)OwOz, 또는 위치-특정 분자이다]의 알킬일 수 있다. 이러한 경우에, m은 1 내지 10의 양의 정수이며, w는 0 또는 m 이하의 양의 정수이고, z는 0 또는 [(2m+1)-2w] 이하의 양의 정수이며, R은 H, 알킬, 하이드록시알킬, CmH((2m+1)-r)O2Rb r이다. 이 경우, m은 1 내지 10의 양의 정수이고, z는0 또는 [(2m+1)-r] 미만의 양의 정수이며, r은 0 또는 (2m+1) 이하의 양의 정수이고, Rb는 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 사카라이드이다. 바람직한 양태에 있어서, Ra는 올리고뉴클레오타이드이다.
본 발명의 바람직한 양태는, i) 숙주에게 약제학적 유효량의 텍사피린 Gd 착체를 투여하는 단계, 및 ii) 신생물 또는 죽종 부근의 텍사피린에 이온화 방사선을 조사하는 단계를 포함하는, 신생물 또는 죽종을 갖는 숙주를 위한 방사선 요법이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태는, 텍사피린이 T2B2, 4,5-디에틸-10,23-디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)-16,17-(3-하이드록시프로필옥시)-13,20,25,26,27-펜타아자펜타사이클로[20.2.1.13,6.18,11.014,19]헵타코사-1,3,5,7,9,11(27),12,14(19),15,17,20,22 (25),23-트리데칸의 Gd 착체; 또는 T2BET, 4,5-디에틸-10,23- 디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)-16,17-비스-[2-[2-(2- 메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-펜타아자펜타사이클로-[20.2.1.13,6.18,11.014,19]헵타코사-1,3,5,7,9,11(27),12,14,16,18,20,22(25),23-트리데칸의 Gd 착체인 방법이다. 특히 바람직한 양태는 텍사피린이 T2BET의 Gd 착체인 경우이다.
바람직한 텍사피린에서, R1은 하이드록시알킬이며 R2, R3및 R4는 알킬이다. 또는, R3은 위치-특정 분자 또는 위치-특정 분자에 대한 커플, 바람직하게는 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드에 대한 커플일 수 있다. 또 다른 바람직한 텍사피린에서, R1은 (CH2)2CH2OH이고, R2및 R3은 CH2CH3이고, R4는 CH3이며, R7및 R8은 OCH2CH2CH2OH이다. 또는, R8은 위치-특정 분자 또는 이에 대한 커플이며, 보다 바람직하게는 O(CH2)nCO-올리고뉴클레오타이드 (여기서, n은 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 3이며, R7은 H이다)이다. 추가의 바람직한 양태에 있어서, R1은 (CH2)2CH2OH 이며, R2및 R3은 CH2CH3이고, R4는 CH3이며, R7및 R8은 O(CH2CH2O)2CH2CH2OCH3이거나, R8은 위치-특정 분자 또는 이에 대한 커플이며, 보다 바람직하게는 O(CH2)nCO-올리고뉴클레오타이드 (여기서, n은 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 3이다)이다. 기타 바람직한 양태에 있어서, R1내지 R10은 텍사피린 A1 내지 A38에 대한 표 1에 나타낸 바와 같다.
피롤 질소상에 치환체를 갖는 구조(B)의 텍사피린이 신규한 물질의 조성물로서 제공된다. 실시예 2의 표 2는 이러한 유도된 텍사피린에 대한 치환체를 요약한 것이다. 피롤 질소 치환체(R11)는 탄소수가 약 3 이하인 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬 또는 알콕시 그룹일 수 있으나, 단, 당해 치환체는 나머지 그룹이 텍사피린 면의 외부에 위치될 수 있도록 제1 결합 탄소 뒤로 회전 유연성을 갖는다. 따라서, 바람직한 알케닐은 CH2CH=CH2이다. 피를 질소 치환체는 메틸 그룹인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 추가의 양태는 피를 질소상에 치환체(R11)를 갖는 텍사피린을 합성시키는 방법이다. 당해 방법은 i) 피롤 질소상에 치환체를 갖는 비방향족 텍사피린, 브뢴스테드 염기 및 산화제를 유기 용매속에서 혼합하는 단계, 및 ii) 혼합물을 2시간 이상 동안 주위 온도에서 교반시키거나 환류하에 가열시키는 단계를 포함한다. 비-방향족 텍사피린은 일반식(1)의 트리피란 알데히드 또는 케톤과 일반식(II)의 치환된 오르토-페닐렌디아민의 축합반응에 의해 제조된다.
R1내지 R4와 R6내지 R9는 독립적으로 질소, 요오다이드를 제외한 할라이드, 하이드록실, 알킬, 아릴, 요오도알킬을 제외한 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 사카라이드, 아미노알킬, 아미노알콕시, 카복시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 위치-특정 분자 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이다. R5및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환된 또는 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이고; R11은 탄소수가 약 3 이하이고, 제1 결합 탄소 주위에서 회전 유연성을 갖는 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬이다.
바람직한 합성 방법에 있어서, R11은 메틸이며, 브뢴스테트 염기는 트리에틸아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8- 디아미노나프탈렌("양성자 스폰지")이며, 산화제는 공기(당해 공기는 유기 용매를 포화시킨다)이거나, 산화제는 산소, 산화 백금, o-클로로닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4- 벤조퀴논일 수 있다. 환류 단계에서의 교반 또는 가열은 2 내지 약 24시간 동안 혼합물을 교반시키거나 환류가열함을 포함하며, 유기 용매는 메탄올, 메탄을 및 클로로포름, 또는 메탄올 및 벤젠, 또는 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 형태로, 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 기타 유기 용매가 포함된다. 이어서, 본 발명의 텍사피린 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 생성된 약제학적 조성물을 주사 용액과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여한다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액중의 텍사피린 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은, 필요한 경우, 적절히 완충시켜야 하며 액체 희석제는 먼저 충분한 염 또는 글루코즈를 사용하여 등장성으로 만든다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하내 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수용액 매질은 본 기술사항면에서 당해 기술 분야의 숙련인들에게 공지될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액 , 및 멸균주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 사용하기 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 있어서, 이러한 형태는 멸균되어야 하며 시린저로 쉽게 사용할 수 있는 정도의 유체이어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정성을 가져야 하며, 박테리아 또는 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존성이어야 한다. 담체는 예를 들어 물 에탄올, 폴리올(예: 글리콜, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 피복제를 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로잘 등)에 의해 거의 방지될 수 있다. 대다수의 경우, 예를 들어 당(예: 만니톨 또는 덱스트로즈) 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 보다 바람직한 등장화제는 약 2 내지 8%, 가장 바람직하게는 약 5%의 만니톨 용액이다. 흡수를 지연시키는 시약 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물로써 사용함으로써 주사용 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 활성 화합물을 필요한 양으로 전술한 기타 다양한 성분과 함께 적절한 용매속에 혼입시킨 후, 필요한 경우, 여과 멸균시킴으로써 제조한다.일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 전술한 기타 필요 성분을 함유하는 멸균 비히클내로 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 분말 및 미리 멸균 여과시킨 용액으로부터의 추가의 필요한 성분을 제공하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체"에는 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적으로 활성인 이러한 시약 및 매질의 용도는 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 통상의 매질 또는 시약이 활성 성분과 불혼화성인 경우를 제외하고는, 이를 치료 조성물에 사용할 수 있다. 또한, 보조적 활성 성분을 조성물에 혼입시킬 수 있다.
오랜 특허법 관행에 따르면, 용어 "a" 및 "an"은 특허청구의 범위를 포함하여 본원에서 사용될때 "하나 이상"을 의미한다.
아래 도면은 본원 명세서의 일부를 구성하며, 본 발명의 특정 양상을 추가로 설명하기 위해 포함시킨 것이다. 본 발명은 하나 이상의 도면 및 본원에서 제시된 특정 양태의 상세한 설명을 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이다.
제1A도, 제1B도 및 제1C도는 본 발명의 바람직한 텍사피린, T2BET2+,4,5-디에틸-10,23-디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)-16,17-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 에톡시]-13,20,25,26,27-펜타아자펜타사이클로[20.2.1.13,6.18,11.014,19]헵타코사-1,3,5,7,9,11(27),12,14(19),15,17,20,22(25),23-트리데칸의 합성법을 도시한다.
제2도는 피롤 질소상에 치환체 2G를 갖는 유도된 텍사피린의 합성법을 도시한다.
제3A도, 제3B도 및 제3C도는 텍사피린 금속 착체-올리고뉴클레오타이드 공액결합체를 제조하기 위한 단계적인 합성 방법을 도시한다. 제3A도는 텍사피린 금속 착체 3'-결합된 올리고뉴클레오타이드 공액결합체의 합성법을 도시한다. 제3B도 및 제3C도는 5' 결합된 올리고뉴클레오타이드의 공액결합체를 수득하는 방법을 도시한다. 불규칙한 원은 링커 그룹에 의해 조절된 다공성 실리카를 나타낸다.
제4도는 수성 이소프로필 알콜속에서의 펄스 방사성 분해를 도시한다. 광학밀도는 갈돌리늄 텍사피린 π-라디칼 양이온, GdT2B2+의 형성 시간(μsec)을 플롯팅한다.
제5A도 및 제5B도는 제4도에서 형성된 시간에 대한 π 라디칼 양이온의 붕괴를 msec로 도시한 것이다. 제5A도의 플롯은 양이온이 제5B도 [k=(1.9±0.7)x109aM-1S-1]에 나타낸 바와 같이 산소 존재에 의해 영향을 받지 않는 긴 반감기 [k=(1.7±0.5)x109M-1S-1]를 가짐을 설명한다. 이들 데이타는 GdT2B2+ㆍπ 라디칼 양이온이 산소보다 환원 전위가 낮아서, 이의 전자를 산소로 통과시키지 않음을 보여준다.
제6도는 텍사피린 라디칼 GdT2B2(H*)에 의한 사이토신의 공유 결합력 개질에 대한 일정한 속도(k2106M-1S-1)를 도시한다. 이들 데이타는 텍사피린 라디칼은 비교적 안전성이지만 반응성이어서 인접 분자를 손상시킬 것임을 암시한다.
제7도는 20μM GdB2T22+의 존재 및 부재하에서의 방사선량(그레이(Gy))에 대한 마우스 L1210 세포의 사멸을 도시한다. 감작체 증진비는 1.62이다.
제8도는 L1210 세포 사멸에 대한 GdB2T22+의 효과를 도시한다. 감작체 증진비를 GdB2T22+의 농도에 대해 플롯팅한다. 1.5를 초과하는 SER이 임상적으로 중요하다. 이들 데이타는 감작체로서의 GdB2T22+의 유효성이 수득된 농도가 증가됨에 따라 증가됨을 보여준다.
제9도는 25Gy에서의 방사선 분해하에 핵산 주쇄 절단에 대한 GdB2T22+의 효과를 도시한다. L1210 세포는 지시된 농도에서 GdB2T22+에 노출시키고 용해시킨 후, 핵산 물질을 크기 선별 필터를 통해 통과시킨다.
제10A도 및 제10B도는 텍사피린을 사용한 사람의 HT-29 종양 세포의 방사선 감작을 도시한다. 제10A도는 텍사피린() 부재 및 GdT2B22+(▲), GdT2BET2+(◆), 및 LuT2BET2+(■)의 존재하에서의 세포 사멸을 도시한다. 제10B도는 GdT2BET2+의 부재() 및 10μM(■), 20μM(◆) 및 40μM(▲) 농도의 존재하에서의 세포 사멸을 도시한다.
제11A도, 제11B도, 제11C도 및 제11D도는 방사선 조사 및 T2BET 투여(40 μmol/kg 주사)가 병행된 동물에 대한 전체 생존수 및 주요 암-부존재의 생존수(완전한 반응자)와 조사한 모든 동물에 대해 20Gy(제11A도 및 제11B도) 및 30Gy(제11C도 및 제11D도)에서 방사선만을 조사한(대조군) 생존수를 도시한다. 각 그룹은 4마리의 동물로 이루어지며, 방사선 조사는 텍사피린 주사 2시간 후 수행한다. 기호는 방사선만을 조사한 전체 생존수;는 방사선만을 조사한 암-부존재 생존수; △는 T2BET 투여 및 방사선 조사한 전체 생존수; ▲는 T2BET 투여 및 방사선 조사한 암-부존재 생존수를 나타낸다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 방사선 치료시의 방사선 감작에 사용하기 위한 텍사피린의 용도, 및 방사선 치료 및 광역학적 종양 치료를 포함하는 2가지 치료 프로토콜에 사용하기 위한 텍사피린의 용도를 포함한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 텍사피린 존재하에서 방사선으로부터의 증진된 세포 독성 및 증진된 핵산 주쇄 절단을 설명한다. 실시예 1 내지 4는 텍사피린 및 위치-특정 분자에 공액결합된 텍사피린의 바람직한 합성 방법을 기술한다. 실시예 5 내지 8은 방사선 감작, 방사선 요법, 및 광역학적 종양 치료가 병행된 방사선 요법에 사용하기 위한 텍사피린의 용도를 기술한다.
텍사피린의 합성법은 본원에서 참조로 인용되는 미합중국 특허 제4,935,498호, 제5,162,509호, 제5,252,720호 및 미합중국 특허원 제08/098,514호, 제08/135,118호, 제08/196,964호, 제08/227,370호 및 제08/294,344호에 기술되어 있다. 거대환의 B(벤젠환) 부분의 R6내지 R9위치에서의 치환체는 분자의 3, 4, 5 및 6번 위치에서 전구체인 오르토-페닐렌디아민에 대한 이들의 결합에 의해 거대환내로 도입된다. 분자의 T(트리피란) 부분에서의 치환체의 도입은 피롤환의 적합한 작용성화에 의해 수행되며, R5및 R10위치에서의 치환체는 치환된 오르토-페닐렌디아민과 축합 이전에 합성 단계에서 5번 위치의 트리피란의 적합한 작용성화에 의해 도입된다. 보다 바람직한 작용성화는, R6및 R9가 수소가 아닌 경우 R5및 R10이 수소 또는 메틸인 경우, R5및 R10이 수소가 아닌 경우 R6및 R9가 수소, 하이드록실, 또는 요도다이드를 제외한 할라이드인 경우이다.
어떠한 텍사피린 또는 텍사피린 금속 착체도 방사선 감작체로서 사용될 수 있다. 바람직한 방사선 감작에 대한 바람직한 구조(A)의 바람직한 텍사피린의 대표적인 치환체는 표 1에 기재되어 있다. R4는 이들 화합물에 대해 메틸인 것이 바람직하다.
표 1: 텍사피린에 대표적인 치환체
거대환의 R5또는 R10위치에서의 치환체는 거대환 축합 이전에 또는 이후에 유도체화될 수 있다. 치환체에는 탄소수가 5 이하인 알킬 그룹; 또는 니트로, 카복실, 설폰산, 하이드록실, 할라이드 또는 알콕시에 의해 추가로 유도체화될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 알콕시의 알킬은 하이드록시알킬 등일 수 있다)이 포함될 수 있다.
텍사피린의 2가 및 3가 금속 착체는 통상 N이 각각 1 또는 2인 표준 전하 N+을 갖는 것으로 나타났다. 본 발명에서 기술된 착체는 금속 이온에 대한 배위 포화 및/또는 전하 중성화를 제공하는 하나 이상의 추가의 리간드를 가질 수 있음이 당해 분야의 숙련인들에게는 이해될 것이다. 이러한 리간드에는 특히 클로라이드, 니트레이트, 아세테이트 및 하이드록사이드가 포함된다.
금속의 존재가 텍사피린의 방사선 감작 특성에 있어 중요하지는 않으나, 금속은 텍사피린 착체에 안정성을 제공한다. 반대 이온과의 금속 텍사피린의 착체가 이러한 적용을 위한 중성 착체로 간주된다. 예를 들어, GdT2B2(OAc)2가 중성 착체이다. GdT2B22+와 같은 텍사피린의 금속 착체는 2+의 전하를 갖는다. GdT2B22+가 전자를 흡수하는 경우, 수명이 짧은 π 라디칼 양이온 GdT2B2+ㆍ가 된다. 양이온은 양성자를 흡수하거나 실시예 5에 기술된 바와 같은 상당한 안정성을 나타내는 텍사피린 라디칼 GdT2B2(H*)로 재배열된다.
산소가 생리적 시스템에서 최종 전자 수용체이다. 그러나, 텍사피린은 산화환원 전위가 산소보다 낮다. 모든 환원제는, 아래 기재된 산화환원 전위로부터 알수 있듯이, 초과산화물인 경우에 조차도 텍사피린을 환원시킬 것이다:
e- aq= - 2.80V.
포르피린 = -0.6 내지 -1.8V.
퀴논 = -0.2 내지 -1.0V.
O- 2= -1.8V.
GdT2B2*= +0.08V.
따라서, 가돌리늄 텍사피린은 전자를 용이하게 "흡인"시켜 이들이 하이드록실 라디칼 또는 기타의 산화된 화학종과 반응하는 것을 방지한다. 이러한 가돌리늄 텍사피린의 낮은 산화환원 전위는 텍사피린의 부위에서 발생되는 방사선 손상량을 증가시키는 텍사피린의 특성이며, 텍사피린의 부존재하에서 하이드록실 라디칼과 수화된 전자가 결합하여 방사선 손상이 거의 없는 반면에, 텍사트린 존재하에서는 하이드록실 라디칼은 자유롭게 손상을 야기시킨다. 또한, 텍사피린에 의한 전자 포획은 수화된 전자가 하이드록실 라디칼 유도된 손상 부위와의 상호 작용하는 것을 방지하여 손상을 복구시킨다.
달리 한정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 숙련인들에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 바와 유사하거나 이와 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만 바람직한 방법 및 물질은 하기에 기술될 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술은 당해 기술 분야의 숙련인들에게 널리 공지된 표준 방법이다.
실시예 1
텍사트린 T2BET의 합성
본 실시예는 에톡시 그룹-함유 치환체를 갖는 바람직한 텍사피린, 즉 T2BET의 합성법을 제공한다.
루테튬(III) 아세테이트 수화물은 스트렘 케미칼즈, 인코포레이티드(Strem Chemicals, Inc; 소재지: NewBuryport, MA)에서 판매하며, 갈돌리늄(III) 아세테이트 4수화물은 아사/죤슨 마테이(Aesar/Johnson matthey; 소재지: Ward Hill, MA)에서 판매하고 있다. LZY-54 제올라이트는 UOP(소재지 : Des Plaines, IL)에서 판매하고 있다. 아세톤, 빙초산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 및 n-헵탄은 J.T. Baker(소재지: Phillipsburg, NJ)에서 판매하고 있다. 트리에틸아민 및 앰버라이트(Amberlite) 904 음이온 교환 수지는 알드리히(Aldrich; 소재지. Milwaukee, WI)에서 판매한다. 모든 화합물은 ACS 등급이며, 추가의 정제없이 사용된다.
4,5-디에틸-10,23-디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)- 16,17-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-펜타아자펜타 사이클로[20.2.1.13,6.18,11.014,19]헵타코사-1,3,5,7,9,11(27),12,14,16,18, 20,22(25),23-트리데칸(1I, 제1A도, 제1B도 및제1C도)의 가돌리늄(III) 착체의 합성, 중요 중간체 1,2-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시) 에톡시]에톡시]-4,5-디니트로벤젠, 1E를 제1A도에 나타낸 3단계 합성 방법에 따라 제조한다.
트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 모노토실레이트, 1B의 합성:
자기 교반봉 및 1000ml-압력 균일화 적하 깔때기가 장착된 오븐 건조된 12ℓ들이 3구 환저 플라스크에 물(1800ml)중의 NaOH(440.0g, 11.0mol)의 용액을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. THF(1000ml)중의 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 1A(656.84g, 4.0mol) 용액을 첨가한 후, 0℃에서 15분 동안 격렬하게 교반시킨후, THF(2.0ℓ) 중의 토실 클로라이드(915.12g, 4.8mol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 추가로 0℃에서 교반시키고, 10% 염산(5.0ℓ)을 가하여 반응물을 퀀칭시킨다(pH 5 내지 7로). 2상 혼합물을 소량씩 4ℓ 분별 깔때기에 옮기고, 유기층을 제거한 후, 수성층을 t-부틸메틸 에테르(3x250ml)로 추출한다. 배합한 유기 추출물을 염수(2x350ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 감압하에 증발시켜, 담색 오일로서 1B1217.6g(95%)을 수득한다. 이 물질을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1,2-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-벤젠, 1D의 합성:
오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 기체 라인이 장착된 건조된 5ℓ들이 환저 플라스크에서 K2CO3(439.47g, 3.18mol) 및 MeOH(1800ml)를 아르곤 대기하에 혼합한다. 골고루 교반된 현탁액에, 카테콜 1C(140.24g, 1.27mol)을 가하고 혼합물을 가열 환류시킨다. 이어서, 1B(1012.68g, 3.18mol)을 소량씩 가한다. 현탁액을 환류온도에서 24시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 패드를 메탄을 500ml로 세정하고, 배합한 여액을 감압하에 증발시킨다. 생성된 갈색 잔사를 10% NaOH(800ml)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (800ml)를 교반하면서 가한다. 혼합물을 2ℓ들이 분별 깔때기로 옮기고 유기층을 제거한 후, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (3x350ml)로 추출한다. 유기 추출물을 배합하고 염수(350ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 감압하에 증발시키고 잔사를 진공하에 수시간 건조시켜 1,2-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 에톡시]벤젠 1D 485.6g(95%)을 수득한다.
1D: 비점 165 내지 220℃(0.2 내지 0.5mmHg);
FAB MS, M+: m/e 402;
HRMS, M+: 402.2258(C20H34O8에 대한 계산치 : 402.2253).
1,2-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-4,5-디니트로벤젠, 1E의 합성.
1ℓ들이 오븐 건조된 환저 플라스크에서 1D(104g, 0.26mol) 및 빙초산(120ml)을 합하고 5℃로 냉각시킨다. 골고루 교반된 이 용액에, 농축질산(80ml)을 15 내지 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물의 온도를 냉각시키고 산 부가 속도를 적절히 조절하여 40℃ 미만으로 유지시킨다. 부가 후, 반응물을 추가로 10 내지 15분 동안 교반시킨 후 0℃로 냉각시킨다. 발연 질산(260ml)은 30분에 걸쳐 적가하면서 용액 온도를 30℃ 미만으로 유지시킨다. 부가를 완료한 후, 적색 용액을 실온에서 반응이 완결될 때 (약 5시간, TLC:95/5; CH2Cl2/MeOH)까지 실온에서 교반시킨 후, 잘 교반된 빙수(1500ml)에 붓는다. 메틸렌 클로라이드(400ml)를 가하고 2상 혼합물을 2ℓ들이 분별 깔때기에 옮기고 유기층을 제거한다. 수성층을 CH2Cl2(2x150ml)로 추출하고, 배합한 유기 추출물을 10% NaOH(2x250ml) 및 염수(250ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 생성된 오렌지색 오일을 아세톤(100ml)에서 용해시키고, 용액은 n-헥산(500ml)으로 층을 이루게 하고 냉장고에 보관한다. 생성된 침전물은 여과에 의해 수집하여, 담황색 고체로서 1E101.69g(80%)을 수득한다.
1E: 융점 43 내지 45℃;
FAB MS, (M+H)+: m/e 493;
HRMS, (M+H)+: 493.2030(C20H33N2O12에 대한 계산치 : 493.2033).
1,2-디아미노-4,5-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-벤젠, 1F의 합성(제1B도)
클라이젠(Claisen) 어댑터, 압력 균일화 적가 깔때기 및 환류 응축기가 장착된 오븐 건조된 500ml 환저 플라스크에서 1,2-비스[2-[2-[(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-4,5-디니트로벤젠 1E(20g, 0.04mol)를 무수 에탄올(200ml)에 용해시킨다. 이 투명한 용액에 10% 탄소상 팔라듐(4g)을 가하고, 암흑색 현탁액을 아르곤 대기하에서 가열 환류시킨다. EtOH(20ml)중의 하이드라진 수화물(20ml)을 10분에 걸쳐 적가하여 범핑을 피한다. 생성된 갈색 현탁액을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 이 동안 반응 혼합물은 무색이 되고 TLC 분석(95/5; CH2Cl2/MeOH)에 의하면 디아민에 상응하는 낮은 RfUV 활성 반점이 나타난다. 따라서, 혼합물은 셀라이트를 통해 가열 여파시키고, 패드를 무수 에탄올(50ml)로 세정한다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 담갈색 오일을 진공(암실)에서 24시간 동안 교반시켜 1,2-디아미노-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시] 에톡시]벤젠 1F15.55g(89%)을 수득한다.
1F: FAB MS, M+: m/e 432;
HRMS, (M+H)+: 432.2471(C20H36N2O8에 대한 계산치 : 432.2482). 이 물질을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
4,5-디에틸-10,23-디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)-16,17-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-13,20,25,26,27-펜타아자펜타사이클로[20.2.1.13,6.18.11.014,19]헵타코사-3,5,8,10,12,14, 16,18,20,22,24-운데칸(1H)의 합성.
오븐 건조된 1ℓ들이 환저 플라스크에서 2,5-비스[(5-포르밀-3-(3-하이드록시프로필)-4-메틸-피롤-2-일)메틸]-3,4-디에틸피를 1G[1G의 합성법은 본원에서 참조된 인용된 미합중국 특허 제5,252,720호에 제시되어 있다; 30.94g, 0.0644mol] 및 4,5-디아미노-비스[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시]벤젠 1F(28.79g, 0.0644mol)을 아르곤 대기하에서 무수 메탄올(600ml)에서 배합한다. 잘 교반된 이 현탁액에 무수 메탄올(200ml)중의 농축 염산(6.7ml)의 혼합물을 일시에 가한다. 혼합물을 점차 50℃로 가열하며 이 동안 반응물은 반응이 진행됨에 따라 출발 물질의 혼탁한 현탁액으로부터 암적색의 균질한 용액으로 변한다. 3시간 후, TLC 분석 및 UV/가시광선 분광계(λmax369nm)에 의해 반응 종결 여부를 판단한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 60g의 활성탄(DARCOTM)을 가하고 생성된 현탁액을 20분동안 교반시킨다. 짙은 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켜 탄소를 제거하고 용매를 증발시켜 건조시키고 조악한 1H를 진공하에서 밤새 건조시킨다. 1H를 이소프로필알콜/n-헵탄으로부터 재결정화하여, 50g(85%)의 보라빛 적색 고체를 수득한다.
4,5-디에틸-10,23-디메틸-9,24-비스(3-하이드록시프로필)-16,17-비스[2-[2-[(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시]-펜타아자펜타사이클로[20.2.1.13,6.18,11.014,19]헵탄코사-1,3,5,7,9,11(27) 12,14,16,18, 20,22(25),23-트리데칸 1I의 가돌리늄(III) 착체의 합성.
1I는 제1C도에 나타낸 방법에 따라 제조한다. 2ℓ들이의 건조된 3구 환저 플라스크에서 1H(33.0g, 0.036mol) 및 가돌리늄(III) 아세테이트 4수화물(15.4g, 0.038mol)을 메탄올(825ml) 속에서 배합한다. 잘 교반된 이러한 적색 용액에 가돌리늄(III) 아세테이트 4수화물(15.4g, 0.038mol) 및 트리에틸아민(50ml)를 가하고 반응물을 가열 환류시킨다. 1.5시간 후, 4시간 동안 기체 분산 튜브(유속 = 20cm3/min)를 사용하여 짙은 녹색 반응 용액속으로 공기를 버블링(즉, 환류)시킨다.
이때, 반응 혼합물을 UV/가시광선 분광계로 조심스럽게 모니터링한다(즉, 스펙트럼을 0.5 내지 1시간마다 취하며, 1방울 정도를 4 내지 5ml MeOH에서 희석시킨다). 반응은 4시간 후에 UV/Vis(MeOH 비율 : 342nm/472nm=0.22 내지 0.24)에 의해 완결된다. 짙은 녹색 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 2ℓ들이 환저 플라스크내로 여과시키고 용매를 감압하에 제거한다. 짙은 녹색 고체를 아세톤(1ℓ)에서 현탁시키고, 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 현탁액은 여과하여 적색/갈색 불순물(불완전 산화 생성물)을 제거하고, 아세톤(200ml)으로 세정하고 공기 건조시킨다. 조악한 착체(35g)를 MeOH(600ml)에서 용해시키고 15분동안 격렬하게 교반시키고나서, 셀라이트를 통해 여과시키고 2ℓ들이 삼각 플라스크로 옮긴다. 추가로 300ml의 MeOH 및 90ml의 물을 플라스크에 가하고, 아세트산으로 LZY-54 제올라이트(150g)를 세척한다. 현탁액은 약 3 내지 4시간 동안 오버헤드 기계적 교반기로 교반시킨다. 유리 Gd(III) 부존재하에 제올라이트 추출을 완료한다[유리 가돌리늄을 시험하기 위해, 조악한 1I를 역상 TLC 플레이트(Whatman KC8F, 1.5x10cm)상에 심하게 스폿팅하고, 메탄올 중의 10% 아세트산을 사용하여 크로마토그램을 전개시킨다. 녹색 착체는 용매선에 근접한 TLC 플레이트로 이동한다. 유리 가돌리늄 금속은 이러한 조건하에서 출발점에서 유지될 것이다. 크로마토그램을 전개시킨 후, 플레이트를 건조시키고 플레이트의 저부 1/4을 메탄올 중 아르제나조(Arsenazo) III(메탄올 10ml중 아르제나조 III 4mg)으로 염색한다. 출발점에서 핑크색 배경에 대해 매우 희미한 청색 반점(유리 금속임을 나타냄)이 관찰되며 이는 거의 유동성이 없는 가돌리늄 금속임을 나타낸다]. 제올라이트를 왓트먼(Whatman) #3 여과지를 통해 제거하고 수집된 고체를 MeOH(200ml)로 세정한다. 짙은 녹색의 여액을 앰버라이트(Amberlite) IRA-904 음이온 교환 수지 칼럼 (30cm 길이 x 2.5cm 직경)에 가하며, 300ml의 1-부탄올을 함유하는 2ℓ들이 환저 플라스크내로 수지(약 10ml/min 유속)를 통해 용출시킨다. 수지를 추가의 MeOH 100ml로 세정하고, 배합한 용출제를 증발시켜 감압하에 건조시킨다. 광택을 띈 녹색 고체 1I을 진공에서 수시간 동안 40℃에서 건조시킨다. 55 내지 60℃의 잘 교반된 1I의 에탄올성 용액(260ml)에 n-헵탄(약 600ml)을 1ℓ들이 압력-균일화 적가 깔때기로부터 적가(유속=4ml/min)한다. 1.5시간에 걸쳐(300ml 적가) 녹색 착체 1I는 짙은 혼합물로부터 결정화되기 시작한다. 부가 완료후, 녹색 현탁액을 냉각시키고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 여과시키고 고체를 아세톤(250ml)으로 세정한 후, 진공에서 24시간 동안 건조시켜 UV/vis 26g(63%)을 수득한다.
1H의 루테튬(III) 착체의 합성
거대환 리간드 1H(14g, 0.0153mol)를 환류하에 공기-포화 메탄올(1500ml) 속에서 루테튬(III) 아세테이트 수화물(9.75g, 0.0230mol)과 트리에틸아민(22ml)을 사용하여 산화적으로 금속화시킨다. 환류하에 3 내지 4시간 후, 기체 분산 튜브(유속=20cm3/ml)를 이용하여 암갈색/녹색 반응 용액 속으로 40분 동안 공기를 다시 추가로 버블링시킨다. 이 시점에서, 환류를 밤새 계속한다. 23시간 후, 공기를 40분 동안 다시 버블링시켜, 산화/금속화 반응을 완료한다. 환류하에 반응을 5시간 동안 계속한 다음, 고유 UV-가시광선 스펙트럼으로 완료되었는지 판단한다. 짙은 녹색 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 암녹색 고체를 아세톤(600ml)에 현탁시키고, 실온에서 30분동안 교반한 후, 적색/갈색 불순물(불완전 산화 생성물 및 과량의 트리에틸아민)을 세척한다. 조 착체를 MeOH(300ml)에 용해시키고, 약 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 1ℓ 삼각 플라스크 속에 넣는다. 추가의 MeOH 50ml와 물 50ml를 플라스크에 가하고, 아세트산으로 LZY-54 제올라이트(40g)를 세척한다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 여과하여 제올라이트를 제거한다. 제올라이트 케이크를 MeOH(100ml)로 세정하고, 세정 용액을 여액에 가한다. 여액을 우선 150ml로 농축시킨 다음, 예비처리된 앰버라이트 IRA-904 음이온 교환 수지(아세테이트형 수지)의 칼럼(길이 30cm x 직경 2.5cm)에 가한다. 비스-아세테이트 루테튬(III) 텍사피린 착체를 함유하는 용출액을 수집하고, 농축시켜 감압하에 건조시킨 다음, 무수 메탄올/3급-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화시켜, 빛나는 녹색 고체 11.7g(63%)을 수득한다. 착체의 특성은 다음과 같다: UV/vis: [(MeOH)
실시예 2
피롤 질소에서 유도된 텍사피린
추가의 텍사피린 거대환은 피를 질소가 유도체화된 것이다. 제2도는 전구체 트리피롤 2E의 중심 피롤의 질소에 R11 그룹이 결합되어 있는 N-치환된 텍사피린의 합성을 나타낸 것이다. 왕(Wang) 등의 문헌(1977)에서는 피롤의 N-알킬화 방법을 제시하고 있다. 제2도에 보이는 치환체 R5, R6, R9및 R10을 갖는 텍사피린 화합물의 합성은 본 명세서에 참고로 인용된 미합중국 특허원 제08/196,964호에 기재되어 있다. 유리 염기 거대환은 형광 검출을 방사선 감작용 정위 수단으로 사용하는 경우에 특히 유용하다. 다양한 텍사피린 착체의 광학적 특성이 본 명세서에 참고로 인용된 세슬러(Sessler) 등의 문헌(1991)에 기재되어 있다.
표 2는 피롤-질소 유도된 텍사피린 2G에 대해 고려되는 치환체를 요약한 것이다. 이러한 텍사피린의 경우, R2와 R3은 바람직하게는 에틸이고, R4는 바람직하게는 메틸이다. R11은 탄소수 약 3 이하의 저급 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 또는 알콕시 그룹이며, 단 이러한 그룹은 제1 결합 탄소 주위에서 회전 유연성이 있어서 그룹의 나머지 부분이 텍사피린의 면 외부에 위치할 수 있도록 한다. 따라서, 바람직한 알케닐은 CH2CH=CH2이다. R11은 가장 바람직하게는 메틸 그룹이다.
표 2
도2의 텍사피린 2G에 대한 대표적인 치환체
실시예 3
텍사피린 위치-특정 결합체
처리 과정의 일부로서의 생체내 방사선 감작체로서의 텍사피린의 용도는 처리 부위에 텍사피린이 효과적으로 위치함에 의존한다. 텍사피린은 예를 들면, 본 명세서에 참고로 인용된 미합중국 특허 제5,252,720호에 기재되어 있듯이 간, 종양 및 죽종과 같은 친유성 조직에 위치하는 고유의 생체내 정위 특성이 있다. 추가의 정위 특이성은 텍사피린 또는 텍사피린-금속 착체를, 폴리뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드, 예를 들면, 실시예 4에 기재되어 있고 인티센스 올리고뉴클레오타이드; 항체, 저밀도 지방단백질(LDL) 또는 LDL의 APO-단백질과 같이 단백질 또는 생물학적 수용체에 대해 친화성이 있는 펩티드를 포함하는 폴리아미드; 스테로이드 또는 이의 유도체; 에스트라디올 또는 히스타민과 같은 호르몬; 모르핀과 같은 호르몬 유사체, 표적에 대해 결합 특이성이 있는 염료 또는 다른 화합물, 또는 사피린 또는 루비린과 같은 추가의 거대환과 같은 부위-특정 분자에 결합시킴으로써 달성할 수 있다.
텍사피린은 항체에 결합시키기 적합한 작용 그룹을 갖기 때문에 항체 결합체-이용 처리에 있어서 이중 작용성 킬레이트제로서 작용하는데 특히 적합하다. 텍사피린은 생체내에서 안정하고 항체의 면역 능력을 파괴하지 않는 공유 결합을 형성하며, 비교적 무독성이고, 금속과 결합하고, 생리적 조건하에 목적하는 금속을 보유하며, 생리적 환경에서 쉽게 용해될 수 있다. 텍사피린의 추가의 이점은 이들 다수가 추가의 기능 부여에 적합하다는 것이다. 카복실화된 텍사피린을 티오닐 클로라이드 또는 p-니트로페놀 아세테이트로 처리하면 모노클로날 항체 또는 다른 목적하는 부위-특정 분자에 결합시키기에 적합한 활성화된 아실 종이 생성된다. 표준 동일계 커플링 방법 [예: 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)]을 사용하여 공액결합을 수행할 수 있다.
선택성을 얻는 또 다른 수단은 텍사피린 착체를 사피린 분자에 공유적으로 연결시킴으로써 가능하다 [참조: Sessler et al., 1992; Furuta et al., 1991; Sessler et al., 1991; U.S. Patent 5,159,065; U.S. Patent 5,120,411; U.S. 5,041,078]. 사피린은 DNA에 결합되기 때문에(K∼106M-1, 본 명세서에 참고로 인용한 U.S.S.N. 07/964,607), 연결된 텍사피린-사피린 착체는 사피린 결합 부위에 인접한 위치에서 텍사피린 농도를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 사피린은 텍사피린보다 형광 양자 수율이 높아서 형광 검출 능력이 높다. 분자가 레이저 파장에 최적화인 경우에 레이저 시스템을 사용할 수 있으며, 여기된 사피린은 이의 에너지를 결합된 텍사피린으로 전달하여 검출을 가능케 한다. 텍사피린 분자는 선택적 방사선 감작을 위해 세포막을 통과하도록 할 수 있다.
실시예 4
텍사피린-올리고뉴클레오타이드 결합체
본 실시예는, 텍사피린이 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 동족체에 결합되거나, 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 동족체의 합성 과정에 도입되어, 상보적인 올리고뉴클레오타이드에 대해 결합 특이성을 갖는 텍사피린-올리고뉴클레오타이드또는 텍사피린-올리고뉴클레오타이드 동족체 결합체를 제공하는 합성 과정을 제공한다.
아미드, 에테르 및 티오에테르가 텍사피린에 대해 올리고뉴클레오타이드와 같은 위치-특정 분자를 커플링시키는데 사용될 수 있는 결합의 대표적인 예이다. 5'-말단, 3'-말단에서, 또는 당 또는 염기 잔기의 내부에서 작용화된 올리고뉴클레오타이드 또는 기타의 위치-특정 분자가 텍사피린의 활성화된 카복실산 에스테르 유도체로 합성후 개질된다. FeBr3와 같은 루이스(Lewis) 산의 존재하에서, 브로마이드-유도된 텍사피린은 올리고뉴클레오타이드의 하이드록실 그룹과 반응하여 텍사피린 링커와 올리고뉴클레오타이드 사이에 에테르 결합을 형성한다. 또는, 하나 이상의 티오포스페이트 또는 티올 그룹을 함유하는 올리고뉴클레오타이드 동족체는 텍사피린의 알킬 할라이드 유도체로 황 원자에서 선택적으로 알킬화된다. 올리고뉴클레오타이드-착체 결합체는 표적 DNA 포스포디에스테르 주쇄와 텍사피린 사이에 최적 촉매 상호 작용을 제공하도록 의도된다.
DNA, RNA 및 이들의 동족체의 합성에 대한 일반적인 고찰은 문헌[참조: Oligonucleotides and Analogues, F. Eckstein, Ed., 1991, IRL Press, New York; Oligonucleotide Synthesis, M.J. Gait, Ed., 1984, IRL Press Oxford, England; Caracciolo, et al., (1989); Bioconjugate Chemistry, Goodchild, J. (1990)]을 참조하면 되고, 포스포네이트 합성에 대해서는 문헌[참조: Matteucci, MD. et at., Nucleic Acids Res. 14:5399(1986)]을 참조하기 바란다(이들 문헌은 본 명세서 참고로 인용하였다).
통상적으로, 통상적인 5'-3' 결합을 함유하는 올리고뉴클레오타이드의 합성에 대해서는 3가지 공통적으로 사용되는 고체상-이용법이 있다. 이들은 포스포르아미다이트법, 포스포네이트법 및 트리에스테르법이다.
올리고머 DNA를 합성하는 데에 최근에 상업적으로 사용되는 방법에 대한 간단한 설명은 다음과 같다: 길이가 잔기 약 100개 이하인 올리고머를, 포스포르아미다이트 화학을 사용하는 시판 합성기, 예를 들면, 어플라이드 바이오시스템 인코포레이티드(ABI) 모델 392 상에서 제조한다. DNA는 포스포르아미다이트로 불리우는 고반응성 인(III) 시약을 연속 첨가하여 3'으로부터 5' 방향으로 합성한다. 최초 3' 잔기는 중합체 조작을 아주 용이하게 하는 조절된 다공성 실리카 고체 지지체에 공유 결합시킨다. 각 잔기가 성장 중합체 쇄에 커플링된 후, 인(III)을 요오드 용액으로 단시간 처리하여 보다 안정한 인(V) 상태로 산화시킨다. 미-반응 잔기는 아세트산 무수물로 캐핑시키고, 5'-보호 그룹은 약산으로 제거하고, 이러한 주기를 반복하여 목적하는 중합체가 합성될 때까지 추가의 잔기를 추가한다. 완전한 길이의 중합체는 고체 지지체로부터 방출되는 동시에 염기에 노출되어 잔류 보호 그룹이 제거된다. 공통 프로토콜은 포화 에탄올성 암모니아를 사용한다.
포스포네이트계 합성은, 커플링될 위치에 포스포네이트 잔기를 함유하는 적절히 보호된 뉴클레오타이드를 적합한 활성화제 존재하에 유리 하이드록실 그룹을 갖는 고체상-유도된 뉴클레오타이드 쇄와 반응시킴을 통해, 산에 대해 안정한 포스포네이트 에스테르 결합을 수득한다. 따라서, 포스페이트 또는 티오포스페이트에대한 산화는 올리고뉴클레오타이드 합성 중의 임의의 시점에서 또는 올리고뉴클레오타이드 합성이 완료된 후 수행할 수 있다. 또한, 포스포네이트는 사염화탄소 존재하에 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 포스포르아미데이트 유도체로 전환시킬 수 있다.
트리에스테르 합성에 있어서, 보호된 포스포디에스테르 뉴클레오타이드를 커플링제의 존재하에 고체 지지체에 유도된 성장중인 뉴클레오타이드 쇄의 유리 하이드록실과 축합시킨다. 반응 결과, 보호된 포스페이트 결합이 수득되며, 이를 옥시메이트 용액으로 처리하여 보호되지 않은 올리고뉴클레오타이드를 형성시킬 수 있다.
3가지 접근법을 포괄적으로 나타내기 위해서, 도입되는 뉴클레오타이드는 "활성화된" 포스파이트/포스페이트 그룹을 갖는 것으로 간주한다. 공통적으로 사용되는 고체상 합성 기술을 사용하는 외에, 디에스테르 합성과 같은 용액상 방법을 사용하여 올리고뉴클레오타이드를 합성할 수도 있다. 이 방법이 실행가능성은 있지만, 통상 실질적인 길이의 올리고뉴클레오타이드에 대해서는 효과적이지 못하다.
생체내 가수분해에 대해서 내성이 있는 바람직한 올리고뉴클레오타이드는 각각의 염기에서 포스포로티오에이트 치환을 함유할 수 있다[참조: J. Org. Chem., 55:4693-4699, (1990) and Agrawal, (1990)]. 올리고데옥시뉴클레오타이드 또는 이의 포스포로티오에이트 동족체는 어플라이드 바이오시스템 380B DNA 합성기(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA)를 사용하여 합성할 수 있다.
추가의 합성 과정은 텍사피린을, 바람직하게는 고체 지지체 상에서 핵산 합성법에 직접 개입시키는 것이다. 텍사피린 거대환은 올리고뉴클레오타이드의 합성에 사용되는 염기성 조건하에서 안정하지 않은 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에 주어진 결과가 수득될때까지, 쉬프(Shiff) 염기인 텍사피린이 올리고뉴클레오타이드 합성 동안, 특히 암모니아 및 에탄올 개열(cleavage) 및 탈보호 단계 동안 사용되는 염기성 조건에 불안정한 것으로 생각되었다.
본 명세서에 주어진 단계적 합성은 수작업으로 또는 자동으로 수행할 수 있으며, 용액상 속에서 또는 고체 지지체 상에서 수행할 수 있는 것으로 생각된다. 고체 지지체 합성은 자동 또는 수동 핵산 합성기를 사용하여 수행할 수 있다. 공통 고체 지지체는 CPG(조절 공극 유리) 및 CPS(조절 공극 실리카) 이다. 기타 가능한 고체 지지체로는 폴리스티렌, 폴리아미드/키젤거(Kieselguhr) 및 셀룰로즈 지가 포함된다. 이 방법의 바람직한 양태는 고체 지지체 상에서의 자동 합성이다. 단계적 합성 동안 텍사피린을 을리고뉴클레오타이드에 결합시키는 것은 후개질 프로토콜 및 생성물의 2차 정제를 필요없게 한다. 그 결과, 수율이 개선되고 규모를 손쉽게 확대할 수 있다. 텍사피린은 유리 염기 텍사피린이거나 텍사피린 금속 착체일 수 있다.
Ln(III) 텍사피린, 특히 DyT2B22+및 EuT2B12+은 주위 온도에서 24시간 동안의 에탄올성 암모니아 처리에 대해서도 안정하다는 사실의 발견은, 단계적 합성 동안 란타나이드(III) 텍사피린 착체로 올리고머를 유도할 수 있다는 것을 암시한다.
텍사피린 또는 이의 금속 착체는 다양한 방법으로 올리고뉴클레오타이드의합성법에 개입될 수 있다. 가능한 결합은 아미드, 포스페이트, 티오에테르, 아미노 및 에테르 결합을 포함한다. 아미드 결합은 거대환의 활성화된 카복실산 유도체와 올리고뉴클레오타이드에 결합된 아미노 링커의 반응을 나타낸다. 활성화는, DCC 및 NHS, EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드] 또는 NHS, 니트로페닐, 펜타클로로페닐, 산 무수물 또는 설포닐 클로라이드의 활성화 에스테르를 사용하여 용액상 속에서 또는 고체 지지체 상에서 수행할 수 있다. 또한, 고체 지지체 반응의 경우, 활성화는 산 염화물의 형태일 수 있다. 포스페이트 결합은 거대환의 활성화된 포스페이트 유도체와 올리고뉴클레오타이드 상의 5'-하이드록실 그룹의 반응을 나타낸다. 활성화된 포스페이트는 포스포르아미다이트, H-포스포네이트, 트리에스테르 또는 디에스테르일 수 있다.
대표적 합성 개요를 하기에서 논의한다. 제3A도에 도시된 방법에서, 금속-텍사피린 착체 3A2는 6개의 탄소 아민 링커를 통해 고체 지지체 3A1에 부착된다. 이 아미드-형성 커플링 반응은 현재 착체를 합성후 부착시키는데 사용된다. 텍사피린 하이드록실 그룹은 단계적 합성의 경우 3A3상에서 에스테르로서 보호된다. 이들 보호 그룹은 에탄올성 암모니아 처리에 대해 불안정하다. 이러한 금속-텍사피린 유도체화된 지지체는 단계적 합성에 사용될 수 있으며, 개열 및 탈보호시 3'-결합 금속-텍사피린-DNA 결합체 3A4를 형성한다. 또한, 아미드-형성 반응은 고체 지지체로부터 탈보호 및 개열시키기 전에 DNA 합성의 완결시 일어날 수 있다.
제3B도에 도시되어 있듯이, 금속 텍사피린 착체 3B2의 포스포르아미다이트유도체는 모노알콜 3B1을 포스파이틸화제 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 제조한다. 이 합성에서 하이드록실 그룹은 에스테르로서 다시 보호된다. 수득된 포스포르아미다이트는 최종 잔기로서 합성기 상에서 커플링되어 3B3를 형성한다. 이 방법에서, 탈보호로 5'-결합 텍사피린-금속 착체-DNA 결합체 3C2가 생성된다. 이 텍사피린-결합체는 링커에 아미드 결합을 갖지 않는다.
올리고뉴클레오타이드에 대한 내부 결합중에 텍사피린을 갖는 텍사피린-DNA 결합체는 상기 단계적 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 디하이드록시텍사피린은 디메틸아미노피리딘 및 피리딘의 존재하에서 디메톡시트리틸 클로라이드로 처리한다. 수득한 단일 보호된 텍사피린을 포스파이틸화제 및 디이소프로필에틸아민으로 처리하여 단일 보호된 포스포르아미다이트를 생성시킨다. 이 생성물은 합성 동안 뉴클레오타이드 잔기 대신 성장중인 올리고뉴클레오타이드에 커플링되어 내부 결합내에 텍사피린을 삽입시킨다. 그런 다음, 이러한 단일 결합체는 뉴클레오타이드에 커플링되어, 올리고뉴클레오타이드에 대한 내부 결합 중에 텍사피린을 갖는 텍사피린-DNA 결합체를 형성한다. 또한, 텍사피린의 포스포네이트 또는 포스포디에스테르 유도체는 각각 포스포네이트 또는 트리에스테르 방법으로 유사한 내부, 3' 또는 5' 결합을 형성시키는데 사용될 수 있다.
올리고뉴클레오타이드 동족체 결합체는 본 명세서에 기술한 방법과 유사한 방법으로 텍사피린에 커플링시킬 수 있다. 특히, 포스포로티오에이트, 2'-O-메틸화 리보뉴클레오타이드 또는 메틸 포스포네이트 유도체와 같은 다른 핵산 동족체도 바람직한데, 그 이유는 유도체화가 제공하는 생체내 뉴클레아제에 대한 향상된 안정성 때문이다. 2'-O-메틸 RNA 동족체와 같은 유도된 RNA의 텍사피린-올리고뉴클레오타이드 결합체는 자가-개열에 대해 안정성을 제공할 수 있다. RNA는 Lu와 착화된 텍사피린에 의해 가수분해되지만, 2'-O-Me RNA는 2'-OH가 없어서, 가수분해에 대해 안정하다. 따라서, RNA 동족체 올리고머는 텍사피린-올리고뉴클레오타이드 결합체에 대해 DNA 올리고머보다 안정할 수 있다. RNA 동족체-결합체의 합성은 본 명세서에서 이미 논의한 텍사피린-DNA 결합체의 합성과 동일하다. RNA-유사체 결합체는 DNA의 안티센스- 또는 센스 쇄에 대해 상보적일 수 있으며, 이중 나선에 결합되는 과정에서 삼중 나선을 형성한다.
텍사피린-올리고뉴클레오타이드 결합체의 합성에 대한 추가의 방법은 뉴클레오타이드를 효소에 의해 도입하는 것이다. 각종 DNA 및 RNA 폴리머라제가 사용될 수 있지만, 이 콜라이로부터의 DNA 폴리머라제 I의 클레노(Llenow) 단편 및 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제가 바람직하다. 굳차일드 (Goodchild) 등은 문헌(1990)에서 올리고뉴클레오타이드의 효소적 합성에 대한 일반적 논의를 제공하였으며, 본 명세서에 참고로 인용하였다.
실시예 5
쥐 백혈병 세포주의 방사선 감작
본 실시예는 마우스 L1210 백혈병 세포주의 방사선 분해를 향상시키기 위해 방사선 감작체로서 GdT2B22+를 사용하는 것에 대해 기술한다. 텍사피린의 방사선 감작 특성에 있어서 금속의 존재는 중요하지 않지만, 금속은 텍사피린 착체에 대한 안정성에 기여한다. 짝이온을 갖는 금속 텍사피린 착체는 본원에 있어서 중성 착체로 간주되는데, 예를 들면, GdT2B2(OAc)2는 중성 착체이다. GdT2B22+와 같은 텍사피린의 금속 착체는 2개의 양전하를 갖는다. GdT2B22+가 전자를 취하면, 이는 단시간 존재하는 π-라디칼 양이온 GdT2B2+ㆍ가 된다. π-라디칼 양이온이 양성자를 취하거나 텍사피린 라디칼 GdT2B2(H)2+ㆍ로 재배열되어, 후술하는 바와 같이 현저한 안정성을 갖는다.
물리적 연구
Gd-T2B22+의 방사선 화학을, 이온화 방사선(4MeV에서 100ns 동안 존재)의 짧은 버스트(burst)가 Gd-T2B22+의 수용액 속으로 주입되고 후속 반응이 흡수 분광법에 의해 모니터되는 펄스 방사선 분해 기술에 의해 연구한다. 용액 조건을 다양하게 하여, 하이드록실 라디칼 또는 수화된 전자와의 반응에 유리하도록 방사선 화학을 최적화한다. 먼저, Gd-T2B22+(1x10-4M)를 함유하는 수용액(pH 7)을 아산화질소로 포화시켜, 수화된 전자를 하이드록실 라디칼의 제2 분획으로 전환시킨다:
흡수 분광학에 따르면, 이러한 조건하에서 하이드록실 라디칼과 Gd-T2B22+사이에는 명백한 반응이 없다. 둘째로, Gd-T2B22+(1x10-4M)를 함유하는 수용액(pH 7)은 이소프로판올 (0.1M)을 첨가한 후 질소로 포화시킨다. 이 경우, 1차 방사선 분해에서 형성된 하이드록실 라디칼은 이소프로판올로부터 3차 수소 원자를 제거하여 아세톤 케틸 라디칼을 형성한다:
후자는 강력한 환원제이며, 따라서, 이들 반응 조건은 환원 환경을 제공한다. 수화된 전자와 아세톤 케틸 라디칼은 단일 전자 공정에서 Gd-T2B22+를 환원시킨다. Gd-T2B22+에 대한 주기적인 전압 측정에 의해 측정한 단일 전자 환원 전위는 NHE에 대해 약 0.08V이다. 따라서, 화합물은 수용액 속에서 용이하게 환원된다.
수득한 Gd-T2B22+의 π 라디칼 양이온인 Gd-T2B2+ㆍ은 흡수 스펙트럼 변화로부터 쉽게 검출되며, 약 200ms에 걸쳐 붕괴되는 것으로 밝혀졌다. 이 반응은 Cd-T2B22+를 회복시키지 않으며, 반응 속도는 pH가 감소함에 따라 증가한다. 이를 기준으로, 관찰된 반응은 π-라디칼 양이온의 양성자화에 기인한다:
양성자화된 라디칼 Gd-T2B2(H)2+ㆍ는 원래의 Gd-T2B22+를 회복하지 않는 착화반응에 의해 아주 서서히 붕괴되어, 약 30초의 수명을 갖는다. 이러한 라디칼의 수명은 산소의 존재에 의해 영향받지 않는다.
추가의 펄스 방사선 분해 실험을 통해, 초과산화물 이온(O2 -), 이산화탄소 π-라디칼 음이온(CO2 -), 및 에탄올 및 메탄올로부터 수소를 제거함으로써 형성된 탄소-중심 라디칼로 Gd-T2B22+를 환원시킴으로써 Gd-T2B2+ㆍ이 형성됨이 입증되었다. 또한, 수소 원자와 GdT2B22+와의 반응에 의해 양성자화된 라디칼이 형성되는 것이 밝혀졌다.
따라서, 방사선 분해 조건하에서 모든 환원 등가물은 사용하여 반응 조건에 관계없이 Gd-T2B22+를 Gd-T2B2(H)2+ㆍ로 환원시킬 수 있음이 명백하다.
실험 조건
세포 독성 연구를 위해, 방사선 공급원은 마크레트(Machlett) OEG 60 X선 튜브가 장착된 필립스(Phillips) 50KVP 일정 전위 X선 발생기 모델 120.102.1이다. 프리케(Friecke) 선량측정제로 선량 측정을 실시한다. 이 시스템은 약 2cm 직경의 표적 영역으로 분당 110rad를 전달한다. 샘플을 12웰 트레이에 설치된 페트리 접시 속에 둔다. 3개의 방사선조사되지 않은 접시와 GdT2B22+없이 세포를 함유하는 3개의 접시를 대조 실험용으로 사용한다. 세포와 GdT2B22+를 함유하는 6개의 접시를 예정된 시간 동안 방사선에 노출시킨다. 각각의 노출 후에 기계팔을 사용하여 트레이를 옮긴다. 방사선 분해 후, 세포를 24시간 동안 배양하고, 세포 생존성을 메틸 레드 농도와 통상의 세포 계수 기술을 사용하는 트리판 블루 배제법 둘 모두로 평가한다. 모든 실험은 로그상 세포(ml당 5x105개의 세포)로 수행한다. 마우스 백혈병 L1210 세포는 RPM1640 세포 배양 배지 속에서 유지시킨다.
GdT2B22+(1mM)의 모액을 정제수 속에서 제조하고, 적은 분취량을 세포 현탁액(ml당 5x105개의 세포)에 가한다. 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양시킨 후, 분리하고, 세척한 다음, 영양액에 재현탁시킨다. 대부분의 경우, 흡수 분광법으로 측정한 GdT2B22+의 농도는 80μM이다.
세포내 DNA(또는 RNA)의 방사선-유도된 개열은 알칼리 용출 크로마토그래피로 측정한다. 폴리비닐클로라이드 필터 (공극 크기 2㎛)를 사용한다. 샘플을 총 20Gy 방사선에 노출시킨다.
결과
수성 이소프로판올 속에서 GdT2B22+로 수행한 펄스 방사선 분해 실험은 제4도, 제5A도 및 제5B도에 도시되어 있다. 제4도는 GdT2B2+ㆍπ-라디칼 양이온 형성을 나타낸다. 제5A도는 산소 비-함유 용액 속에서의 π-라디칼 양이온 붕괴를 나타내고, 제5B도는 O2존재하에서의 붕괴를 나타낸다. 상기 자료는 GdT2B2+ㆍπ-라디칼양이온의 현저한 안정성을 암시하며, GdT2B2+ㆍ가 이의 전자를 산소에 전달하지 않으며 산소의 존재에 의해 영향을 받지도 않는다는 것을 보여준다. 상기 자료는 GdT2B22+에 대한 다음과 같은 방사선 분해 중간 생성물을 제시한다.
표 3. 수성 이소프로판올 속에서의 펄스 방사선 분해
GdT2B2+ㆍπ-라디칼 양이온은 반감기가 2ms 미만이다. 이는 양성자를 취하거나 텍사피린 라디칼 GdT2B2(H)2+ㆍ로 재배열되어고, 이는 안정성이 현저하게 높으며 반감기가 약 30초로 비교적 길다.
제6도의 자료는 GdT2B2(H)2+ㆍ라디칼과 DNA 및 RNA의 4개의 뉴클레오타이드 염기 중의 하나인 시토신과의 반응에 대한 속도 상수를 제공한다. GdT2B2(H)2+ㆍ는시토신과 공유 결합을 형성하고, 이 반응은 아마도 이것이 결합되어 있는 핵산을 불활성화시키는 것으로 보인다.
따라서, 텍사피린은 방사선 감작체로서 사용하는데 있어서 3가지 유리한 특성을 갖는다 :
i) 텍사피린의 낮은 산화환원 전위는 수화된 전자가 텍사피린으로 흐르게 하여 OH 가 손상을 일으킬 수 있다.
ii) 텍사피린 라디칼은 비교적 안정하면서도 쉽게 반응하여 인접 분자를 공유적으로 개질시킨다.
iii) 텍사피린은 고유 생체내 정위성 및 O2의 존재 또는 부재에 대한 무관성 때문에, 충실성 신생물의 저산소 영역을 치료하는데 특히 효과적이다. 이는 산소를 산화환원 사이클로서 대체할 수 있다.
제7도는 마우스 L1210 세포가 20μM GdT2B22+및 방사선에 노출되는 실험으로부터의 자료를 제곱한다. 대조 곡선은 GdT2B22+부재하에서의 세포 사멸을 나타내고, GdTXP라고 표시한 곡선은 GdT2B22+존재하에서의 세포 사멸을 나타낸다. 감작체 강화비(SER)는 GdT2B22+부존재하에 세포의 95%를 사멸시키는데 필요한 선량을 GdT2B22+존재하에 세포의 95%를 사멸시키는데 필요한 선량으로 나눈 비율이다. 감작체가 효과가 없는 경우, 비율은 1.0이고, 아주 효과적인 감작체의 경우 비율은3.0일 것이다. 제7도의 자료는 2μM에서 GdT2B22+가 1.62의 SER을 갖는다는 것을 나타낸다(SER이 1.5를 초과하는 것이 임상학적으로 중요하다). SER을 측정하는 2가지 추가 방법은 다음과 같다:
i) 곡선이 선형인 경사를 비교한다; SER은 대조용의 경사에 대한 화합물의 경사의 비율이다. ii) 유용하거나 임상학적으로 중요한 특정 선량에서 대조용에서 사멸한 세포의 수(또는 %)의 비율을 화합물에 의해 사멸한 세포의 수(또는 %)와 비교한다.
SER은, 제8도에 나타낸 바와 같이, GdT2B22+의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 예를 들면, 80μM에서, SER은 2.2를 초과하는데, 이는 GdT2B22+의 생리학적으로 용인되는 최고 수준이 방사선감작 목적에 바람직하다는 것을 나타낸다.
총 20Gy 방사선 및 다양한 수준의 GdT2B22+에 노출된 L1210 세포로부터 수득한 총 핵산 샘플을 크기 선별 필터에 통과시킨다(1Gy는 100rad에 상당하는 흡수된 방사선 선량의 단위다). 제9도의 자료는, GdT2B22+의 부존재하에서 핵산이 전혀 필터를 통과하지 못했으며 GdT2B22+의 존재하에서는 핵산이 단편으로 쪼개져서 필터를 통과했음을 나타낸다. GdT2B22+노출 수준이 높을 경우에 단편의 수도 증가하였다. 분명히, 핵산 주쇄 절단은 GdT2B22+의 존재하에서의 방사선 조사의 결과로서 발생한다. 하이드록실 라디칼이 주쇄 절단에 관여하는 것으로 추정된다.
본 명세서에 기술된 텍사피린의 방사선 감작 특성은 적은 방사선 선량으로도 환자의 치료에 효과적이도록 한다. 따라서, 치료시 본 발명의 텍사피린을 사용함으로써 메스꺼움 및 정상 세포 손상과 같은 방사선 부작용을 줄일 수 있다. 환자에 대한 예상되는 선량 수준은(예를 들어, 매 방사선 분할 조사 전에) 여러번으로 나누어 조사시 2 내지 20μmol/kg일 수 있다.
텍사피린의 이러한 방사선 감작 특성은 삽입된 금속과 무관하고 텍사피린 리간드 만의 함수이다 [즉, Gd(III) 이온은 이 방법에서 환원되지 않는다]. 가돌리늄 텍사피린 착체에 대한 시험관내 및 생체내 연구도 이들이 방사선 손상을 심화시킬 잠재성이 있음을 보여주며, 이러한 심화는 산소의 존재에 의해 영향을 받지 않기 때문에, 텍사피린은 산소성 및 저산소성 종양 세포 모두에 있어서 손상을 증가시킬 잠재성이 있다.
실시예 6
사람의 암 세포주의 방사선 감작
본 실시예는 시험관내에서 사람의 HT-29 결장 선암종 세포주의 방사선 분해를 강화시키기 위해 방사선 감작체로서의 본 발명에 따르는 3가지 텍사피린의 용도를 기술한다.
RMPI 1680 영양 배지 속에 유지시킨 HT-29 세포를 37℃에서 24시간 동안 다양한 농도의 GdT2B22+, GdT2BET2+또는 LuT2BET2+텍사피린을 사용하여 배양한다. 배양 후, 세포를 수집하고, 세척한 후, 영양 배지에 재현탁시킨다. 세포 현탁액 분취량(5ml; ml당 세포 5x105개)을 멸균 페트리 접시 위에 놓고 다양한 시간 동안 방사선 분해시킨다. 방사선 선량은 프리케(Fricke) 선량계로 조정한다. 방사선 분해 후, 세포를 37℃에서 7일 동안 배양하고, 그 후 세포 생존성을 트리판 블루 배제법으로 평가한다. 결과는 방사선조사하지 않은 세포에 대한 생존 분획의 대수로 나타낸다. 대조 실험은 텍사피린에 노출시키지 않고 동일한 조건하에 방사선조사한 세포로 수행한다.
2μM 농도에서의 본 발명의 화합물에 대한 결과는 제10A도에 제공되어 있으며, 각각의 텍사피린(GdT2B22+▲; GdT2BET2+◆; 및 LuT2BET2+■)의 존재하에서 세포 사멸이 증가되었음을 보여준다.
GdT2B22+에서 그러하듯이, 하기 표 4 및 제10B도에 예시되어 있듯이, 감작체 강화비(SER)는 GdT2BET2+및 LuT2BET2+의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 제10B도에서는 GdT2BET2+의 부존재(a) 및 3가지 농도(b, 10μM; c, 20μM; d, 40μM)에서의 존재하에서의 세포 사멸을 보여준다.
표 4
HT-29 세포의 감작
다양한 사람(HT29) 및 마우스(L1210, VA13 및 RIF-1) 세포주를 사용하여 20μM GdT2B22+에 대한 SER을 측정하기 위해 수행한 시험관내 연구는, 현저한 방사선 감작(각각 1.92, 1.62, 1.52 및 1.05의 SER)을 나타낸다. 특히 주목할 사항은 SER이 1.92인 경우인 데, 이는 GdT2B22+가 사람 세포주인 사람 결장 선암종 세포주 HT29에서 현저한 방사선 감작을 제공함을 나타낸다.
T2B2 가돌리늄 착체와 T2BET 가돌리늄 착체의 비교는 모든 측정 농도에서 HT29 세포에서의 필적할만한 SER 결과를 제공한다. T2B2(SER=1.92) 및 T2BET(SER=2.08)에 대한 20μM에서의 HT29의 세포의 필적할만한 방사선 감작은 표 4에 제시되어 있다. 이러한 결과를 토대로, 2가지 화합물이 필적할만한 방사선 감작제인 것으로 간주된다. 또한, HT29의 세포를 10, 20 및 40μM의 T2BET(표 4)에노출시킨 후의 방사선 감작은 T2BET에 의한 현저한 방사선 감작(SER=각각 1.59, 2.08 및 2.45)을 보여준다.
이들 실험은 가돌리늄 텍사피린 착체가 펄스 방사선 분해 조건하에서 아주쉽게 환원된다는 것을 보여준다. 이 방법은 산소에 의존하지 않는다. 환원된 가돌리늄 텍사피린 라디칼은 시토신 공유 결합 및 아마도 세포내 DNA를 개질시킬 수 있다. 사람 및 마우스 세포주를 사용하는 시험관내 연구는 현저한 방사선 감작을 나타낸다. 이 방사선 감작은 산소나 세포 복제에 의존하지 않는데, 이는 DNA로의 삽입이 텍사피린-유도된 방사선 감작 메타니즘과 관련이 없기 때문이다.
실시예 7
생체내 방사선 감작
본 실시예는 텍사피린 T2BET의 생체내 방사선 감작체 효과를 나타내는 자료를 제공한다.
SMT6종양을 지닌 제공자 마우스를 안락사시키고 무균 조건하에서 다리로부터 종양을 떼어낸다. 생존 세포수를 현미경으로 계측한 다음, 4 내지 6백만개의 세포를 마취하에 종양이 없는 수용자 마우스의 다리에 주사한다. 수용자 마우스의 종양을, 방사선 치료 전에, 세포의 성장 속도에 따라 4 내지 7일 동안 성장 단계를 거치게 한다.
방사선 치료일에, 대략 동일한 크기의 종양을 지닌 마우스를 선정한다. 가돌리늄 텍사피린 GdT2BET2+(2μmol/ml)를 꼬리 정맥에서 정맥내 주사하여 투여한다.마우스를 2 내지 5시간 후에 방사선으로 치료한다. 250KV 필립스 X선 장치 및 납 차폐벽이 있는 특수 마우스 레그 지그(jig)를 사용한다. 마우스를 종양이 있는 우측 다리만 X선에 노출되도록 지그 내에서 엎드린 자세로 위치시킨다. 10, 20, 30, 40 또는 50Gy의 방사선 선량을 1회 조사한다. 6번의 연구를 실시하여, 대조 그룹과 투여 그룹 각각에 있어서 4마리 시험 동물에 대한 평균을 구한다. 치사율 및 질병-부재하의 생존율의 자료를 수집할 뿐만 아니라, 방사선 치료 후 75일까지의 종양 크기를 주기적으로 측정한다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선을 플로팅하고, 곡선을 로그 랭크 분석하여 P 값을 결정한다.
실험 결과 GdT2BET2+주사와 방사선을 함께 사용함으로써 대조 그룹에 비해 모든 그룹에서의 치료 결과가 개선되었음이 밝혀졌다. 방사선만을 조사한 동물과 비교하여 30Gy의 방사선 선량을 조사한 동물에서만 통계적 유의치가 얻어졌다. 10Gy(p=0.86) 및 20Gy(p=0.50) 동물(제11A도 및 제11B도)에 대한 카플란-마이어 생존 곡선의 로그 랭크 분석은 GdT2BET2-1존재 또는 부존재의 경우와 별로 다르지 않지만, 30Gy (p=0.03) 동물(제11C도 및 제11D도)의 경우 곡선이 분기된다. 40Gy(p=0.60) 및 50Gy(p=0.97)에 대한 곡선은 치료에 있어서 통계적 유의차를 나타내지 않았다. 그러나, 통계적 유의치를 나타내지 않는 연구는 소수의 동물을 기초로 한 것이다
상기 자료는 30Gy 방사선 선량이 종양 성장을 부분적으로 억제하는데, 이는 T2BET 주사에 강화되었음을 보여준다(제11C도 및 제11D도), 방사선 선량이 낮은 경우에는 T2BET 주사의 투여에 따른 이점을 관찰하기에 충분하지 않다. 방사선량이 높은 경우, 종양 반응은 대조 그룹 동물(단지 방사선 조사), 및 T2BET 주사와 함께 방사선 치료를 한 동물 모두에서 아주 우수하여서, 감작체 치료에 따른 이점을 관찰하기가 곤란하다.
이러한 연구에서 방사선 감작체로서의 T2BET 주사의 효능은 또한 생존율 및 암이-부존재(1차 부위) 생존율을 플로팅함으로써 입증된다(제11A도 내지 제11D도). 또한, 종양 성장 지연은 방사선(동물에게 30, 40 및 50Gy 선량) 조사 및 T2BET 주사된 방사선 감작체를 모두 받은 동물에서 현저하다.
실시예 8
위치측정 및/또는 광역학적 치료와 병행된 방사선 감작
본 실시예는 위치측정과 방사선 감작의 병행법에서의 텍사피린의 용도, 및 신생물 조직 및 죽종의 파괴를 위한 PDT와 병용된 방사선 감작을 기술한다. 방사선 감작법파 검출가능한 텍사피린을 참조하는 위치측정의 병행은 다음과 같다. 검출가능한 텍사피린을 신생물 또는 죽종을 갖는 숙주에게 투여한다. 숙주에서의 정위 부위는 텍사피린을 참조하여 결정한다. 위치측정 수단은, 특히 텍사피린이 금속화되지 않거나 반자성 금속과 착화될 경우 형광 분광 분석법, 텍사피린이 상자성 금속을 함유할 경우 핵자기 공명 영상화, 금속이 감마 방출성일 경우 감마 카메라 신체 스캐닝, 또는 진단용 X선, 특히 텍사피린에 결합된 금속의 K 전자 주위 에너지를 간는 단색 또는 다색 X선일 수 있다. 방사선 면역 진단용 감마-방출 금속은 본 명세서애서 참고로 인용하는 미합중국 특허 제5,252,720호에 기술되어 있다. 바람직한 감마 방출 금속은111In(IIII)이다. 텍사피린-상자성 금속 착체는 종양을 MRI로 영상화할 수 있는 이점을 제공한다. 바람직한 상자성 금속은 Gd(III), Fe(III) 또는 Mn(II)이며, 가장 바람직한 상자성 금속은 가돌리늄이다. 영상화를 방사선 치료와 결합하는 것은 치료 분야의 정의가 방사선 치료 전달의 중요한 수단이기 때문에 매력적이다. 마우스와 래빗에게 GdT2BET2+를 주사한 생체내 실험 결과, GdT2BET2+주사가 5μmol/kg의 낮은 투여량으로 종양의 콘트라스트를 우수하게 강화시키는 것으로 나타났으며,14C-표지 GdT2BET2+를 사용한 생체내 분포 연구 결과, 종양과 주변 조직 사이가 뚜렷하게 구별되는 것으로 나타났다.
GdT2BET2+가 이의 전자 스펙트럼의 가시광선 부분에서 광 흡수 능력을 갖지만 (약 415, 473 및 739nm에서 주 흡수 피크), 이는 Gd 부대 전자가 광-유도된 유기 리간드의 여기 상태를 급속히 퀀칭시키기 때문에 광감작체가 아니다. 유리 염기 텍사피린 또는 반자성 금속과 착화된 텍사피린은 감광성이며, 광 조사시 단일선 산소를 생성한다.
방사선 감작을 광역학적 치료와 병행하는 방법은 다음과 같다. 텍사피린을 양성 또는 악성 신생물 세포 또는 죽종을 지닌 숙주에게 투여한다. 텍사피린은 주위 조직에 비해 양성 또는 악성 신생물 세포 또는 죽종성 플라크에서 방사선 감작 특성 및 선택적 정위성을 나타낸다. 숙주에서의 정위 부위는 예를 들면, 텍사피린의 상자성 금속 착체가 투여될 경우 자기 공명 영상화, 유리 염기 텍사피린 또는텍사피린 반자성 금속 착체가 투여될 경우 형광, 또는 감마 방출 금속이 투여된 텍사피린 내에 착화될 경우 감마 카메라(또는 SPECT, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영) 신체 스캐닝을 사용하여 텍사피린을 참조하여 결정한다. 바람직한 상자성 금속은 Gd(III)이다. 바람직한 반자성 금속은 Lu(III), In(III) 또는 La(III)이다. 바람직한 감마-방출 금속은111In(III)이다.
텍사피린의 고유 방사선 감작 특성은, 텍사피린의 인접 투여시 전자기 방사선을 보다 효과적이고 선택적이 되도록 한다. 따라서, 보다 적은 방사선 선량을 사용할 수 있다. 방사선은 외부 공급원으로 부터 제공되거나 텍사피린에 결합된 방사능 금속과 같은 내부 공급원으로부터 제공될 수 있다. 방사능 금속의 예에는153Gd,111In 또는90Y이 포함된다. 또는, 사실상 동일한 생체내 정위 특성을 가지며 광에 노출시 단일선 산소를 생성하는 능력을 나타내는 제2 텍사피린 금속 착체를 투여한다. 제2 텍사피린 금속 착체를, 가능하게는 광 섬유 또는 레이저를 사용하여 양성 또는 악성 신생물 세포 또는 죽종 부근에 광 조사하여, 단일선 산소 발생에 따른 신생물 조직 파괴 또는 죽종성 플라크 파괴를 일으킨다. 제2 텍사피린 금속 착체에서의 금속은 반자성 금속, 바람직하게는 La(III), Lu(III) 또는 In(III)이다.
추가의 양태는 텍사피린 방사선 감작체 및 치료용 감광성 텍사피린의 사용이다. 이러한 분자는 금속이 방사선 감작에 중요하지 않기 때문에 단일 텍사피린 반자성 금속 착체일 수 있다. 세포의 상승적 사멸은 광역학적 치료용으로 빛을 사용한 후 또는 이러한 사용과 함께 전자기 방사선을 사용함으로써 얻어진다. 다른 양태는, 고유 방사선 킬레이트 텍사피린 및 외부에 적용된 방사선으로 인한 상승적 사멸이다. 방사선 감작과 방사선 치료 방법의 시험관내 사용은 멸균, 골수 치료, 수혈된 혈색 치료 또는 이식된 장기의 치료를 포함한다.
신생물, 신생물 조직 또는 죽종에 대해 높은 고유 생체내 정위 선택성을 나타내는 텍사피린-금속 착제를 선택한다. 예를 들면, B2T2 및 T2BET 텍사피린은 지질 함량이 높은 조직인, 죽종, 간, 신장 및 신생물에 대해 생체내 친화성을 나타낸다.
텍사피린 착체는 이러한 생의학 방사선 감작체 및 광감작체의 유력한 후보이다. 이들은 방사선조사된 영역내에 전자를 "흡인"하며, 하이드록실 라디칼이 방사선 손상을 일으키도록 하며, 텍사피린 라디칼은 인접 분자와 공유적으로 반응하여 추가의 반사선 손상을 일으킨다. 이들은 쉽게 구할 수 있으며, 고유 독성이 적고, 장파장 흡수를 나타내며, 단일선 산소를 발생시키고, 생리학적 환경에서 가용성이며, 부위-특정 수송 분자에 결합되는 능력이 있고, 신속히 제거되며, 안정하고, 합성 변형시키기에 용이하다. 세포의 영상화 및 파괴에 텍사피린을 사용하는 중요한 잇점은 다음과 같다:
i) 하나의 텍사피린을 사용하여 양 기능을 수행할 수 있다.
ii) 텍사피린은 고유 선택적 생체내 정위성을 지니며, 정위를 강화시키기 위해 유도화될 수 있는 잠재력이 있다.
iii) 텍사피린은 방사선 감작체이기 때문에, 방사선이 보다 효과적이며, 방사선 선량이 보다 적게 사용될 수 있으므로, 부작용이 거의 나타나지 않는다.
iv) 방사선 감작을 위해 금속 착체가 필요하지 않다.
본 발명은 생체내 정위 선택성과 방사선-강화 특성이 있는 단일 시약을 사용하여 특정 세포를 "관찰"하고 "사멸"시킬 수 있는 방법을 제공한다.
다음 참고 문헌은 다음과 같은 이유로 본 명세서에 관련 부분을 참고로 인용한다.
본 명세서에 기술한 실시예와 양태는 단지 예시 목적이며, 다양한 변화가 본 기술 분야의 숙련가에게 제시되며, 본원의 취지 및 목적과 첨부되는 특허청구의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다.

Claims (22)

  1. 텍사피린 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 이온화성 방사선 감작체로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 숙주에서의 신생물 또는 죽종의 위치를 측정하는 데에 추가로 사용되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 형광 수단, 자기 공명 영상 수단 또는 감마 카메라 신체 스캐닝 수단에 의해 위치를 측정하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 텍사피린이 감광성 텍사피린이고, 감광성 텍사피린 조성물이 신생물 또는 죽종의 광역학적 치료에 추가로 사용되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 텍사피린이 금속과 착화된 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 금속이 상자성 금속인 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 금속이 방사능 금속인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 텍사피린이 하기 일반식 A 또는 B를 갖는 약제학적 조성물.
    상기식에서,
    M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이고,
    R1내지 R4및 R6내지 R9는 독립적으로 수소, 요오다이드를 제외한 할라이드, 하이드록실, 알킬, 페닐; 또는 니트로, 카복시, 설폰산, 하이드록시, 알킬옥시, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드 치환체를 갖는 페닐; 요오도알킬을 제외한 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 헥소스, 펜토스, 케토스, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 아세탈-, 아민- 및 포스포릴-유도화된 이들의 당, 및 이들 당의 개환쇄 형으로 이루어질 그룹중에서 선택된 사카라이드; 아미노알킬, 아미노알콕시, 카복시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환되거나 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 위치-특정 분자 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이며, 여기서, 알킬 부위의 탄소수는 1 내지 10이며;
    R5및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐; 또는 니트로, 카복시, 설폰산, 하이드록시, 알킬옥시, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드 치환체를 갖는 페닐; 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 아미노알킬, 아미노알콕시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환되거나 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 또는 위치-특정 분자에 대한 커플이고, 여기서, 알킬 부위의 탄소수는 1 내지 10이며;
    R11은 제1 결합 탄소원자 주위에서 회전 유연성을 갖는 탄소수 약 3 이하의 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬이며,
    N은 0, 1 또는 2이다.
    {단 R6및 R9가 수소가 아닌 경우, R5및 R10은 수소 또는 메틸이고,
    R5및 R10이 수소가 아닌 경우, R6및 R9는 수소, 하이드록실 또는 요오다이드를 제외한 할라이드이다}.
  9. 제8항에 있어서, 위치-특정 분자가 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드, 단백질, 스테로이드, 호르몬, 호르몬 유사체 또는 거대환인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, R1이 (CH2)2CH2OH이고, R2및 R3이 CH2CH3이며, R4가 CH3이고, R5, R6, R9및 R10H이며, R7과 R8이 OCH2CH2CH2OH이고, R11이 메틸인 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, R1이 CH2CH2CH2OH이고, R2및 R3이 CH2CH3이며, R4가 CH3이고, R5, R6, R9 및 R10이 H이며, R7및 R8이 O(CH2CH2O)2CH2CH2OCH3이고, R11이 메틸인 약제학적 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 감광성 텍사피린이 반자성 금속에 착화되어 있고, 반자성 금속이 Lu(III), La(III) 및 In(III)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 신생물 또는 죽종에 대한 이온화성 방사선 감작체로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 하기 일반식 A 또는 B의 텍사피린.
    상기식에서,
    M은 H, 2가 금속 양이온 또는 3가 금속 양이온이고,
    R1내지 R4및 R6내지 R9는 독립적으로 수소, 요오다이드를 제외한 할라이드, 하이드록실, 알킬, 페닐; 또는 니트로, 카복시, 설폰산, 하이드록시, 알킬옥시, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드 치환체를 갖는 페닐; 요오도알킬을 제외한할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시; 헥소스, 펜토스, 케토스, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 아세탈-, 아민- 및 포스포릴-유도화된 이들의 당, 및 이들 당의 개환 쇄 형으로 이루어진 그룹중에서 선택된 사카라이드; 카복시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환되거나 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 위치-특정 분자 또는 위치-특정분자에 대한 커플이며, 여기서, 알킬 부위의 탄소수는 1 내지 10이며;
    R5및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐; 또는 니트로, 카복시, 설폰산, 하이드록시, 알킬옥시, 또는 요오다이드를 제외한 할라이드 치환체를 갖는 페닐; 하이드록시알킬, 알킬옥시, 하이드록시알콕시, 알킬카복시, 카복시알킬, 비치환되거나 N-치환되거나 N,N-이치환된 카바모일알킬 또는 카바모일알콕시, 또는 위치-특정분자에 대한 커플이고, 여기서, 알킬 부위의 탄소수는 1 내지 10이며;
    R11은 제1 결합 탄소원자 주위에서 회전 유연성을 갖는 탄소수 약 3 이하의 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬이며,
    N은 0, 1 또는 2이다.
    {단, R6및 R9가 수소가 아닌 경우, R5 및 R10은 수소 또는 메틸이고,
    R5및 R10이 수소가 아닌 경우, R6및 R9는 수소, 하이드록실 또는 요오다이드를 제외한 할라이드이다}.
  15. 제14항에 있어서, 위치-특정 분자가 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드, 단백질, 스테로이드, 호르몬, 호르몬 유사체 또는 거대환인 텍사피린.
  16. 제14항에 있어서, R1이 (CH2)2CH2OH이고, R2및 R3이 CH2CH3이며, R4가 CH3이고, R5, R6, R9및 R10이 H이며, R7및 R8이 OCH2CH2CH2OH이거나 O(CH2CH2O)2CH2CH2OCH3이고, R11이 메틸인 텍사피린.
  17. (i) 중심 트리피란 환 질소상의 제1 결합 탄소원자 주위에서 회전 유연성을 갖는 탄소수 약 3 이하의 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬을 갖는 비-방향족 텍사피린을 브뢴스테드 염기 및 산화제와 함께 유기 용매 속에서 혼합하는 단계; 및
    (ii) 혼합물을 2시간 이상 동안 주위온도에서 교반하거나 환류하에 가열하여, 중심 트리피란 환 질소상의 제1 결합 탄소원자 주위에서 회전 유연성을 갖는 탄소수 약 3 이하의 알킬, 알케닐, 알킬옥시 또는 하이드록시알킬을 갖는 방향족 텍사피린을 형성시키는 단계를 포함하는, 제13항 또는 제14항의 텍사피린의 합성방법.
  18. 제13항에 있어서, 일반식 A의 텍사피린.
  19. 제18항에 있어서, M이 Gd(III)인 텍사피린.
  20. 제18항에 있어서, M이 Lu(III)인 텍사피린.
  21. 제8항에 있어서, 하기 일반식 A의 텍사피린을 갖는 약제학적 조성물
    상기식에서,
    R7및 R8은 하이드록실, 하이드록시알킬 또는 하이드록시알콕시(여기서, 알킬부위의 탄소수는 1 내지 10이다)이다.
  22. 제21항에 있어서, M이 Gd(III)인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (722)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457183A (en) * 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5252720A (en) * 1989-03-06 1993-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal complexes of water soluble texaphyrins
US5594136A (en) * 1989-12-21 1997-01-14 Pharmacyclics, Inc. Texaphyrin solid supports and devices
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US5888997A (en) * 1994-04-14 1999-03-30 Pharmacyclics, Inc. Radiation sensitization using texaphyrins
US5565552A (en) * 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5607924A (en) * 1992-01-21 1997-03-04 Pharmacyclics, Inc. DNA photocleavage using texaphyrins
US5763172A (en) * 1992-01-21 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Method of phosphate ester hydrolysis
US5595726A (en) * 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5523389A (en) * 1992-09-29 1996-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus
US5798491A (en) * 1993-06-09 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Multi-mechanistic chemical cleavage using certain metal complexes
CA2168652A1 (en) * 1993-08-04 1995-02-16 Colin Mill Archer Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
CA2170869C (en) 1993-09-03 1999-09-14 Phillip Dan Cook Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5969111A (en) * 1994-04-14 1999-10-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Texaphyrins substituted with imidazole are provided
IL114237A (en) * 1994-07-14 2000-08-31 Schering Ag Oligonucleotide conjugates and diagnostic processes utilizing the same
US5837866A (en) * 1994-09-21 1998-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas Phosphoramidite derivatives of macrocycles
US5633354A (en) * 1994-09-21 1997-05-27 Pharmacyclics, Inc. Phosphoramidite derivatives of texaphyrins
US6176842B1 (en) * 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US6210356B1 (en) * 1998-08-05 2001-04-03 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5714328A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 Board Of Regents, The University Of Texas System RNA photocleavage using texaphyrins
RU2106146C1 (ru) 1995-07-17 1998-03-10 Институт элементоорганических соединений РАН Средство для подавления опухолевого роста
US5776925A (en) * 1996-01-25 1998-07-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for cancer chemosensitization
WO1997034637A2 (en) * 1996-03-22 1997-09-25 Trustees Of Boston University Photodynamic therapy using nuclear hormone receptors to target photosensitizers
NZ331977A (en) * 1996-03-26 2000-07-28 Pharmacyclics Inc Texaphyrin in photodynamic therapy of pigment-related lesions
DE69727833T2 (de) * 1996-06-04 2005-01-13 Board of Regents, The University of Texas System, Austin Membraneinbau von texaphyrinen
US6375930B2 (en) 1996-06-04 2002-04-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Membrane incorporation of texaphyrins
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US6022959A (en) * 1996-08-20 2000-02-08 Pharmacyclics, Inc. Nucleic acids internally-derivatized with a texaphyrin metal complex and uses thereof
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US6525862B2 (en) 1996-10-30 2003-02-25 Photogen, Inc. Methods and apparatus for optical imaging
US6331286B1 (en) 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
US6582392B1 (en) * 1998-05-01 2003-06-24 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US6676626B1 (en) 1998-05-01 2004-01-13 Ekos Corporation Ultrasound assembly with increased efficacy
US5957960A (en) * 1997-05-05 1999-09-28 Light Sciences Limited Partnership Internal two photon excitation device for delivery of PDT to diffuse abnormal cells
ATE321882T1 (de) 1997-07-01 2006-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre
US6022526A (en) * 1997-07-30 2000-02-08 Pharmacyclics, Inc. Use of texaphyrins in detection of melanin and melanin metabolites diagnostic of melanotic melanoma
US6495118B1 (en) * 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6375634B1 (en) 1997-11-19 2002-04-23 Oncology Innovations, Inc. Apparatus and method to encapsulate, kill and remove malignancies, including selectively increasing absorption of x-rays and increasing free-radical damage to residual tumors targeted by ionizing and non-ionizing radiation therapy
US8974363B2 (en) 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
DE19824653A1 (de) * 1998-02-25 1999-08-26 Schering Ag Nekrose-affine Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Präparaten zur Pharmakotherapie
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
JP2002515514A (ja) 1998-05-21 2002-05-28 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法
CA2329130A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6359111B1 (en) * 1998-05-28 2002-03-19 Neorx Corporation Opioid receptor targeting
US6207660B1 (en) * 1998-06-05 2001-03-27 Jonathan L. Sessler Texaphyrin conjugates and uses thereof
DE19831217A1 (de) * 1998-07-03 2000-01-05 Schering Ag Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik
AR019226A1 (es) * 1998-07-06 2001-12-26 Pharmacyclics Inc Uso de texafirinas en enfermedad mediada por macrofagos
US8557298B2 (en) 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US20090117199A1 (en) * 1998-08-06 2009-05-07 Scott Timothy C Method of treatment of cancer
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US20040047804A1 (en) * 1998-10-29 2004-03-11 The General Hospital Corporation, A Massachusetts Corporation Enhanced radiation therapy
US6986740B2 (en) * 1998-11-02 2006-01-17 Xantech Pharmaceuticals, Inc. Ultrasound contrast using halogenated xanthenes
DE19964220C2 (de) 1998-11-23 2003-07-03 Friz Biochem Gmbh Verfahren zur Herstellung einer modifizierten leitfähigen Oberfläche
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
AU1688099A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pharmaceutical preparation
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
TR200101930T2 (tr) * 1999-01-18 2002-06-21 Fritz Biochem Gmbh Nükleik asit oligomer hibritleşme olaylarının elektrokimyasal tayin metodu.
DE19901761A1 (de) * 1999-01-18 1999-07-01 Gerhard Dr Hartwich Verfahren zur elektrochemischen Detektion von Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen
US6127124A (en) 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US20040229295A1 (en) * 1999-05-17 2004-11-18 Marchitto Kevin S. Activated delivery of biomolecules using electromagnetic energy
US6448239B1 (en) * 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US7579338B2 (en) * 1999-10-29 2009-08-25 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissues
US20030031676A1 (en) * 1999-10-29 2003-02-13 Pharmacyclics, Inc. Conjugate compounds for treating atheroma and other diseases
EP1227844A2 (en) * 1999-10-29 2002-08-07 Pharmacyclics, Inc. Compositions for treating atheroma and neoplastic tissue
AU1234001A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Conjugate compounds for treating atheroma, tumors and other neoplastic tissue
CA2391534A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US6607522B1 (en) * 2000-03-16 2003-08-19 General Hospital Corporation Methods for tissue welding using laser-activated protein solders
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
US7112671B2 (en) * 2000-08-30 2006-09-26 Pharmacyclics, Inc. Non-symmetric tripyrranes in the synthesis of novel macrocycles
US6638924B2 (en) 2000-08-30 2003-10-28 Pharmacyclics, Inc. Metallotexaphyrin derivatives
US7449454B2 (en) * 2000-08-30 2008-11-11 Pharmacyclics, Inc. Metallotexaphyrin derivatives
AU2001288484A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Pharmacyclics, Inc. Novel metallotexaphyrin derivatives
EP1326892A2 (en) 2000-10-12 2003-07-16 University of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
EP1345606A4 (en) * 2000-11-17 2005-02-09 Pharmacyclics Inc TEXAPHYRIN COORDINATION COMPOUNDS AND USES THEREOF
US6547812B1 (en) 2000-12-29 2003-04-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy using a radioactive implantable device and a radiosensitizer agent
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
WO2002059337A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Georgetown University School Of Medicine Anti-apoptopic gene scc-s2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303262A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene shinc-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002303261A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene brcc2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2002305151A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Georgetown University Gene scc-112 and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2002081642A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Georgetown University Gene brcc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
EP2000482A1 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1404698A4 (en) 2001-06-21 2004-12-22 Isis Pharmaceuticals Inc ANTI-SENSE MODULATION OF SOLUBLE SUPEROXIDE DISMUTASE 1 EXPRESSION
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
NZ531674A (en) 2001-09-18 2009-03-31 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2002334895B2 (en) 2001-10-09 2006-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
ATE319378T1 (de) 2001-12-03 2006-03-15 Ekos Corp Katheter mit mehreren ultraschall-abstrahlenden teilen
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002364165B2 (en) * 2001-12-13 2007-09-20 Pharmacyclics, Inc Process for affecting neurologic progression
KR100623128B1 (ko) 2002-01-02 2006-09-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료 방법 및 이를 위한 조성물
US6984734B2 (en) 2002-02-26 2006-01-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclo[n]pyrroles and methods thereto
EP1340818A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Epigenomics AG Method and nucleic acids for the analysis of a colon cell proliferative disorder
US6723750B2 (en) 2002-03-15 2004-04-20 Allergan, Inc. Photodynamic therapy for pre-melanomas
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US8226629B1 (en) 2002-04-01 2012-07-24 Ekos Corporation Ultrasonic catheter power control
US7138512B2 (en) * 2002-04-10 2006-11-21 Georgetown University Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7244565B2 (en) * 2002-04-10 2007-07-17 Georgetown University Gene shinc-3 and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20030228317A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-11 Prafulla Gokhale Gene BRCC-1 and diagnostic and therapeutic uses thereof
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US20040019000A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Muthiah Manoharan Polyalkyleneamine-containing oligomers
AU2003257181A1 (en) 2002-08-05 2004-02-23 University Of Rochester Protein transducing domain/deaminase chimeric proteins, related compounds, and uses thereof
US6878805B2 (en) * 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
EA008940B1 (ru) 2002-09-13 2007-10-26 Репликор, Инк. Антивирусные олигонуклеотиды, не связанные с комплементарностью последовательностей
WO2004031350A2 (en) 2002-09-26 2004-04-15 Amgen, Inc. Modulation of forkhead box o1a expression
WO2005059172A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Epigenomics Ag Method and nucleic acids for the improved treatment of breast cell proliferative disorders
US6921371B2 (en) * 2002-10-14 2005-07-26 Ekos Corporation Ultrasound radiating members for catheter
WO2004044132A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004044138A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
ES2420914T3 (es) 2002-11-13 2013-08-27 Genzyme Corporation Modulación antisentido de la expresión de la apolipoproteína B
AU2003294281B2 (en) 2002-11-13 2010-05-20 Kastle Therapeutics, Llc Antisense modulation of apolipoprotein B expression
ES2392511T3 (es) 2002-11-15 2012-12-11 Musc Foundation For Research Development Moduladores de complemento dianas sobre el receptor 2 de complemento
EP1572971B1 (en) 2002-11-15 2009-09-30 Morphotek Inc. Methods of generating high-production of antibodies from hybridomas created by in vitro immunization
AU2003294462C1 (en) 2002-11-21 2011-06-30 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
AU2004209644A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Palo Alto Institute Of Molecular Medicine Cell-killing molecules and methods of use thereof
WO2004072284A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Antisense Therapeutics Ltd Modulation of insulin like growth factor i receptor expression
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
CA2524495A1 (en) 2003-06-03 2005-01-13 Eli Lilly And Company Modulation of survivin expression
WO2005014782A2 (en) 2003-06-13 2005-02-17 Alnylam Europe Ag., Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
WO2004113496A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded compositions comprising a 3’-endo modified strand for use in gene modulation
AU2004252554B2 (en) 2003-06-23 2012-01-19 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for analyses of colorectal cell proliferative disorders
US20040265833A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-30 Cathy Lofton-Day Methods and nucleic acids for the analysis of colorectal cell proliferative disorders
JP4955385B2 (ja) * 2003-06-23 2012-06-20 エピゲノミクス アクチェンゲゼルシャフト 結腸直腸細胞増殖障害の分析のための方法及び核酸
ATE494390T1 (de) * 2003-06-23 2011-01-15 Epigenomics Ag Verfahren und nukleinsäuren zur analyse von störungen der proliferation von kolonzellen
WO2005013901A2 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
WO2005018556A2 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
US20060183128A1 (en) * 2003-08-12 2006-08-17 Epigenomics Ag Methods and compositions for differentiating tissues for cell types using epigenetic markers
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
ES2406730T3 (es) 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
NZ576775A (en) 2003-09-18 2010-12-24 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of eIF4E expression
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1678194B1 (en) 2003-10-10 2013-06-26 Alchemia Oncology Pty Limited The modulation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
AU2004283294B2 (en) 2003-10-23 2011-03-17 Kineta Two, Llc Detection of mutations in a gene associated with resistance to viral infection, OAS1
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1689432B1 (en) 2003-11-17 2009-12-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
WO2005054517A2 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for the analysis of gene expression associated with the development of prostate cell proliferative disorders
EP1561821B1 (en) 2003-12-11 2011-02-16 Epigenomics AG Prognostic markers for prediction of treatment response and/or survival of breast cell proliferative disorder patients
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
CA2551399A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP2363480A3 (en) 2004-01-20 2015-10-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US20050196466A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Pharmacyclics, Inc. Process for inhibiting cell proliferation
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
EP1730309B1 (en) 2004-03-15 2016-05-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005230684B2 (en) 2004-04-05 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US20050260652A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-24 The General Hospital Corporation Compositions and methods that modulate RNA interference
US8425929B2 (en) 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8455656B2 (en) 2004-04-30 2013-06-04 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US20050244500A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7674778B2 (en) 2004-04-30 2010-03-09 Alnylam Pharmaceuticals Oligonucleotides comprising a conjugate group linked through a C5-modified pyrimidine
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8591885B2 (en) 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
WO2005112759A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Pharmacyclics, Inc. A method of enhancing visualization of atherosclerotic plaque
NZ550772A (en) 2004-05-21 2009-10-30 Uab Research Foundation Variable lymphocyte receptors, related polypeptides and nucleic acids, and uses thereof
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US7943308B2 (en) * 2004-06-23 2011-05-17 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for the detection of metastasis of colon cell proliferative disorders
EP2281902A1 (en) 2004-07-18 2011-02-09 Epigenomics AG Epigenetic methods and nucleic acids for the detection of breast cell proliferative disorders
WO2006023880A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
EP1809303B1 (en) 2004-09-23 2019-03-06 ARC Medical Devices, Inc. Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
US20080171318A1 (en) * 2004-09-30 2008-07-17 Epigenomics Ag Epigenetic Methods and Nucleic Acids for the Detection of Lung Cell Proliferative Disorders
WO2006052850A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Pharmacyclics, Inc. Motexafin lutetium phototherapy with low fluences for treating vascular inflammation
US20060099712A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Eastman Kodak Company Correlation of anti-cancer activity of dyes with redox potentials
ATE438740T1 (de) * 2004-12-02 2009-08-15 Epigenomics Ag Verfahren und nukleinsäuren zur analyse von mit der prognose von störungen der proliferation von prostatazellen assoziierter genexpression
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2006224318A (ja) * 2005-02-15 2006-08-31 Brother Ind Ltd インクジェット記録装置
CA2597325A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating vascular integrity
EP1704870A1 (en) 2005-03-25 2006-09-27 Nipro Corporation Use of iron compounds as radiosensitizers
US20060223750A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Allergan, Inc. Agents and methods for enhancing photodynamic therapy
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
SG183708A1 (en) 2005-04-15 2012-09-27 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for analyses of cellular proliferative disorders
WO2006119434A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 University Of Southern California DNA METHYLATION MARKERS ASSOCIATED WITH THE CpG ISLAND METHYLATOR PHENOTYPE (CIMP) IN HUMAN COLORECTAL CANCER
UA95446C2 (ru) 2005-05-04 2011-08-10 Іллюміджен Байосайєнсіз, Інк. Мутаци в генах oas1
JP5329949B2 (ja) 2005-05-31 2013-10-30 エコーレ ポリテクニーク フェデラーレ デ ローザンヌ 遺伝子に基づいた薬物の細胞質送達のためのトリブロックコポリマー
US8252756B2 (en) 2005-06-14 2012-08-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
EP1904649A2 (en) * 2005-07-18 2008-04-02 Epigenomics AG Compositions and methods for cancer diagnostics comprising pan-cancer markers
WO2007039128A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Epigenomics Ag Markers for the prediction of outcome of anthracycline treatment
CN102988368A (zh) * 2005-09-26 2013-03-27 环状药物公司 高纯度德克萨卟啉金属配合物
ATE531766T1 (de) * 2005-09-26 2011-11-15 Pharmacyclics Inc Hochreine texaphyrinmetallkomplexe
US20070072838A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Pharmacyclics, Inc. High-purity texaphyrin metal complexes
EP2298932A1 (en) 2005-09-29 2011-03-23 Epigenomics AG Methods and nucleic acids for the analysis of gene expression, in particular methylation of KAAG1, associated with tissue classification
US20070078119A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Pharmacyclics, Inc. Storage system for texaphyrin pharmaceutical formulations
EP1943356B1 (en) * 2005-10-03 2014-05-14 Epigenomics AG Methods and nucleic acids for the analysis of gene expression associated with the prognosis of cell proliferative disorders
US7770717B2 (en) * 2005-10-12 2010-08-10 Scanvaegt International A/S Device for transfer of items
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
AU2006304321B2 (en) 2005-10-14 2012-10-04 Musc Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
EP2325315B1 (en) 2005-10-28 2014-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
AU2006311730B2 (en) 2005-11-09 2010-12-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Factor V Leiden mutant gene
US20090197853A1 (en) * 2005-11-16 2009-08-06 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions of treating cancer
AU2006318194B2 (en) 2005-11-21 2012-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eiF4E-BP2 expression
US20070219174A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating cancer using hypofractionated radiation and texaphyrins
NZ571568A (en) 2006-03-31 2010-11-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
EP2484778A3 (en) 2006-04-17 2012-10-10 Epigenomics AG Methods and nucleic acids for the detection of colorectal cell proliferative disorders
US20090317810A1 (en) * 2006-04-17 2009-12-24 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for the detection of colorectal cell proliferative disorders
JP2009535383A (ja) 2006-05-03 2009-10-01 バルティック テクロノジー デヴェロプメント，リミテッド 強く結合した塩基で修飾されたオリゴヌクレオチドと人工ヌクレアーゼを組み合わせたアンチセンス作用物質
WO2007137156A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of aha and therapeutic uses thereof
AU2007253677B2 (en) 2006-05-22 2011-02-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene
US20090280188A1 (en) * 2006-06-23 2009-11-12 Northwestern University Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use
US9131648B2 (en) * 2006-07-07 2015-09-15 Washington State University Genes encoding chavicol/eugenol synthase from the creosote bush Larrea tridentata
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
US20110171637A1 (en) * 2006-07-21 2011-07-14 Reimo Tetzner Methods and nucleic acids for analyses of cellular proliferative disorders
US20100143902A1 (en) * 2006-07-21 2010-06-10 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for analyses of cellular proliferative disorders
US8133474B2 (en) * 2006-09-15 2012-03-13 Massachusetts Institute Of Technology Sensors for fluorescence and magnetic resonance imaging
US8232267B2 (en) * 2006-10-06 2012-07-31 The Trustees Of Princeton University Porphyrin catalysts and methods of use thereof
WO2008136852A2 (en) 2006-11-01 2008-11-13 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of apobec3g
EP3184649A1 (en) 2006-11-24 2017-06-28 Epigenomics AG Methods and nucleic acids for the analysis of gene expression associated with the development of prostate cell proliferative disorders
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
JP2010512327A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 病的血管形成および脈管透過性の処置用の組成物および方法
US10182833B2 (en) 2007-01-08 2019-01-22 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
US20080164004A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-10 Anastasia Kolesnichenko Method and system of electromagnetic stirring for continuous casting of medium and high carbon steels
JP5342456B2 (ja) 2007-01-19 2013-11-13 エピゲノミクス アーゲー 細胞増殖性障害の検出のための方法及び核酸
US20090203011A1 (en) * 2007-01-19 2009-08-13 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for analyses of cell proliferative disorders
MX2009008470A (es) 2007-02-09 2009-11-26 Univ Northwestern Particulas para detectar objetivos intracelulares.
EP2905336A1 (en) 2007-03-29 2015-08-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
DK2826863T3 (en) 2007-05-30 2017-12-04 Univ Northwestern NUCLEIC ACID FUNCTIONALIZED NANOPARTICLES FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS
EP2170181B1 (en) 2007-06-22 2014-04-16 Ekos Corporation Method and apparatus for treatment of intracranial hemorrhages
WO2009006075A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Functionalized expanded porphyrins
EP2682400B1 (en) 2007-08-28 2017-09-20 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
AU2008296487A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
WO2009039466A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
EP2205741A2 (en) 2007-10-02 2010-07-14 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
EP2222851B1 (en) 2007-11-20 2017-06-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cd40 expression
WO2009076400A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
EP2302069A1 (en) 2007-12-11 2011-03-30 Epigenomics AG Methods and nucleic acids for analyses of cell proliferative disorders
US20090187137A1 (en) * 2007-12-14 2009-07-23 Kim Volz Ultrasound pulse shaping
NZ588280A (en) 2008-03-05 2012-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
EP2105145A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-30 ETH Zürich Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides
WO2009124295A2 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
AU2009234266B2 (en) 2008-04-11 2015-08-06 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
US8324366B2 (en) 2008-04-29 2012-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins
KR101762734B1 (ko) 2008-08-25 2017-07-28 엑스칼리아드 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 결합 조직 성장 인자에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 그의 용도
US8318693B2 (en) 2008-09-02 2012-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mutant EGFR gene
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
EP3584320A1 (en) 2008-09-25 2019-12-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene
EA029762B1 (ru) 2008-10-20 2018-05-31 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы для ингибирования экспрессии транстиретина
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
NO2355851T3 (ko) 2008-11-10 2018-09-01
CA2744207C (en) 2008-11-24 2019-05-28 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
US8802074B2 (en) * 2008-11-26 2014-08-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Polymers functionalized with ion-specific recognition elements
KR101866152B1 (ko) 2008-12-04 2018-06-08 큐알엔에이, 인크. 종양 억제 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 종양 억제 유전자 관련된 질환의 치료
CN102317458B (zh) 2008-12-04 2018-01-02 库尔纳公司 通过红细胞生成素(epo)天然反义转录物的抑制对epo相关疾病的治疗
CN102307997B (zh) 2008-12-04 2018-03-30 库尔纳公司 通过抑制针对沉默调节蛋白1的天然反义转录物来治疗沉默调节蛋白1(sirt1)相关的疾病
CA2746514C (en) 2008-12-10 2018-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
WO2010091308A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
EP2396408B1 (en) 2009-02-12 2017-09-20 CuRNA, Inc. Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf
HUE026280T2 (en) 2009-02-12 2016-06-28 Curna Inc Treatment of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) -related diseases by inhibition of natural antisense transcripts associated with BDNF \ t
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
US20110319317A1 (en) 2009-03-04 2011-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt1
CN102421900B (zh) 2009-03-12 2015-07-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的脂质配制的组合物以及方法
WO2010107733A2 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2
JP5904935B2 (ja) 2009-03-17 2016-04-20 クルナ・インコーポレーテッド デルタ様１ホモログ（ｄｌｋ１）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｄｌｋ１関連疾患の治療
EP3524275A1 (en) 2009-04-22 2019-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules
ES2661787T3 (es) 2009-05-01 2018-04-04 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con hemoglobina (hbf/hbg) por inhibición de transcrito antisentido natural para hbf/hbg
CA2761152A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Opko Curna, Llc Treatment of lipid transport and metabolism gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a lipid transport and metabolism gene
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
US8957037B2 (en) 2009-05-18 2015-02-17 Curna, Inc. Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor
CN102549158B (zh) 2009-05-22 2017-09-26 库尔纳公司 通过抑制针对转录因子e3(tfe3)的天然反义转录物来治疗tfe3和胰岛素受体底物蛋白2(irs2)相关的疾病
EP2435571B1 (en) 2009-05-28 2016-12-14 CuRNA, Inc. Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
KR20230098713A (ko) 2009-06-10 2023-07-04 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CN102695797B (zh) 2009-06-16 2018-05-25 库尔纳公司 通过抑制针对胶原基因的天然反义转录物来治疗胶原基因相关的疾病
KR101702689B1 (ko) 2009-06-16 2017-02-06 큐알엔에이, 인크. Ｐｏｎ1에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 파라옥소나제 1(ｐｏｎ1) 관련된 질환의 치료
DK3449926T3 (da) 2009-06-17 2019-11-11 Biogen Ma Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af smn2-splejsning hos et individ
CA2765889A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Opko Curna, Llc Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
US20120184447A1 (en) 2009-06-26 2012-07-19 Reinhold Wasserkort Methods and Nucleic Acids for Analysis of Bladder Cell Proliferative Disorders
ES2534200T3 (es) 2009-08-03 2015-04-20 Epigenomics Ag Métodos para la preservación de la complejidad de la secuencia del ADN genómico
CN102762731B (zh) 2009-08-05 2018-06-22 库尔纳公司 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病
AP3574A (en) 2009-08-14 2016-02-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
US9023822B2 (en) 2009-08-25 2015-05-05 Curna, Inc. Treatment of 'IQ motif containing GTPase activating protein' (IQGAP) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IQGAP
ES2599076T3 (es) 2009-09-02 2017-01-31 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo
BR112012009409A2 (pt) 2009-10-22 2017-02-21 Genentech Inc método de identificação de uma substância inibidora, molécula antagonista, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para fabricar a molécula, composição, artigo de fabricação, método de inibição de uma atividade biológica, método de tratamento de uma condição patológica, método para detectar msp em uma amostra e método para detectar hepsina em uma amostra
CA2779099C (en) 2009-10-30 2021-08-10 Northwestern University Templated nanoconjugates
US20110104695A1 (en) 2009-11-05 2011-05-05 Epigenomics Ag Methods of predicting therapeutic efficacy of cancer therapy
NZ628266A (en) 2009-11-09 2016-02-26 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
TWI507524B (zh) 2009-11-30 2015-11-11 Genentech Inc 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
CN102712927B (zh) 2009-12-16 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制膜结合转录因子肽酶，位点1(mbtps1)的天然反义转录物来治疗mbtps1相关疾病
US20130017223A1 (en) 2009-12-18 2013-01-17 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
CN102869776B (zh) 2009-12-23 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
CN102781480B (zh) 2009-12-23 2018-07-27 库尔纳公司 通过抑制解偶联蛋白2(ucp2)的天然反义转录物而治疗ucp2相关疾病
CN102770540B (zh) 2009-12-29 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肿瘤蛋白63(p63)的天然反义转录物而治疗p63相关疾病
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
CN102906264B (zh) 2010-01-04 2017-08-04 库尔纳公司 通过抑制干扰素调节因子8(irf8)的天然反义转录物而治疗irf8相关疾病
CN102822342B (zh) 2010-01-06 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制胰腺发育基因的天然反义转录物而治疗胰腺发育基因相关疾病
JP6027893B2 (ja) 2010-01-11 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）関連疾患の治療
NO2529015T3 (ko) 2010-01-25 2018-04-14
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
CA2824843A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
US8962586B2 (en) 2010-02-22 2015-02-24 Curna, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (PYCR1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PYCR1
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011106297A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
GB201003630D0 (en) 2010-03-04 2010-04-21 Novartis Ag Avian rotavirus
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
WO2011112732A2 (en) 2010-03-12 2011-09-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular inflammatory disorders
JP5860029B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トランスチレチン（ＴＴＲ）関連眼アミロイドーシスのためのｓｉＲＮＡ療法
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
EP2555778A4 (en) 2010-04-06 2014-05-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION
KR101900962B1 (ko) 2010-04-09 2018-09-20 큐알엔에이, 인크. 섬유아세포 성장 인자 21 (ｆｇｆ21)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 섬유아세포 성장 인자 21 (ｆｇｆ21) 관련된 질환의 치료
WO2011133868A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US9127033B2 (en) 2010-04-28 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
WO2011139695A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139917A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of transthyretin expression
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
CA2798218A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
NO2576783T3 (ko) 2010-05-26 2018-04-28
CA2801066C (en) 2010-06-02 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
WO2011156713A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
ES2663598T3 (es) 2010-07-14 2018-04-16 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el homólogo de discos grandes (dlg) mediante la inhibición del transcrito antisentido natural a dlg
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012044992A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia
ES2588981T3 (es) 2010-10-05 2016-11-08 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
KR101886457B1 (ko) 2010-10-06 2018-08-07 큐알엔에이, 인크. 시알리다아제 4 (neu4)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 neu4 관련된 질환의 치료
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
EP2630241B1 (en) 2010-10-22 2018-10-17 CuRNA, Inc. Treatment of alpha-l-iduronidase (idua) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to idua
DK2633052T3 (en) 2010-10-27 2018-07-16 Curna Inc TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1
CN110123830A (zh) 2010-11-09 2019-08-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因的表达的脂质配制的组合物和方法
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
KR102010598B1 (ko) 2010-11-23 2019-08-13 큐알엔에이, 인크. Nanog에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 nanog 관련된 질환의 치료
WO2012078967A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
EP2648763A4 (en) 2010-12-10 2014-05-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
DK3202760T3 (da) 2011-01-11 2019-11-25 Alnylam Pharmaceuticals Inc Pegylerede lipider og deres anvendelse til lægemiddelfremføring
EP2663323B1 (en) 2011-01-14 2017-08-16 The General Hospital Corporation Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
CA2825059A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Method of treating keloids or hypertrophic scars using antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf)
WO2012113775A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 University Of Zurich Ankyrin g and modulators thereof for the treatment of neurodegenerative disorders
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
CN118792301A (zh) 2011-03-29 2024-10-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制tmprss6基因表达的组合物和方法
US9593330B2 (en) 2011-06-09 2017-03-14 Curna, Inc. Treatment of frataxin (FXN) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to FXN
EP2723351B1 (en) 2011-06-21 2018-02-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
KR102395085B1 (ko) 2011-06-21 2022-05-09 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오포이에틴-유사 3(ANGPTL3) iRNA 조성물 및 그 사용 방법
KR20230084331A (ko) 2011-06-21 2023-06-12 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 아포리포단백질 c-iii(apoc3) 유전자의 발현 억제를 위한 조성물 및 방법
EP3597750B1 (en) 2011-06-23 2022-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US10626462B2 (en) 2011-07-08 2020-04-21 Epigenomics Ag Methods and nucleic acids for determining the prognosis of a cancer subject
EP2739735A2 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
ES2856091T3 (es) 2011-09-14 2021-09-27 Univ Northwestern Nanoconjugados capaces de atravesar la barrera hematoencefálica
AU2012308320C1 (en) 2011-09-14 2018-08-23 Translate Bio Ma, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
EP2760477B1 (en) 2011-09-27 2018-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
US10184151B2 (en) 2011-10-11 2019-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
EP2790736B1 (en) 2011-12-12 2018-01-31 Oncoimmunin, Inc. In vivo delivery of oligonucleotides
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
HUE040179T2 (hu) 2012-03-15 2019-02-28 Curna Inc Agyi eredetû neutrotróf faktorral (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) összefüggõ betegségek kezelése a BDNF-fel kapcsolatos természetes antiszensz transzkriptumok gátlása révén
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
CN107083385A (zh) 2012-04-20 2017-08-22 艾珀特玛治疗公司 产热的miRNA调节剂
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
WO2013173652A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
DK2850186T3 (en) 2012-05-16 2019-04-08 Translate Bio Ma Inc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR MODULATING SMN GENFAMILY EXPRESSION
WO2014022852A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
JP5685232B2 (ja) * 2012-09-07 2015-03-18 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド 高純度テキサフィリン金属錯体
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
EP3434774A1 (en) 2013-01-17 2019-01-30 ModernaTX, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
WO2014130922A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
CA2904654C (en) 2013-03-14 2023-12-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2978446B1 (en) 2013-03-27 2020-03-04 The General Hospital Corporation Anti-cd33 antibody for use in treating alzheimer's disease
US10590412B2 (en) 2013-04-19 2020-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
JP6215455B2 (ja) * 2013-05-21 2017-10-18 成都先導薬物開発有限公司 化合物投与前駆体及び薬物担体製剤
WO2014187313A1 (zh) * 2013-05-21 2014-11-27 成都先导药物开发有限公司 一种化合物的细胞透膜的方法
HUE038146T2 (hu) 2013-05-22 2018-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Serpina1 IRNS készítmények és eljárások alkalmazásukra
ES2862125T3 (es) 2013-06-13 2021-10-07 Antisense Therapeutics Ltd Terapia combinada para acromegalia
EP3019619B1 (en) 2013-07-11 2021-08-25 ModernaTX, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
ES2750608T3 (es) 2013-07-25 2020-03-26 Exicure Inc Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico
PL3041854T3 (pl) 2013-08-08 2020-06-29 The Scripps Research Institute Sposób miejscowo specyficznego oznakowania enzymatycznego kwasów nukleinowych in vitro przez inkorporację niewystępujących naturalnie nukleotydów
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3052626A1 (en) 2013-10-02 2016-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
UA124961C2 (uk) 2013-10-04 2021-12-22 Елнілем Фармасьютикалз, Інк. ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1
KR102252561B1 (ko) 2013-11-22 2021-05-20 미나 테라퓨틱스 리미티드 Ｃ/ｅｂｐ 알파 짧은 활성화 ｒｎａ 조성물 및 사용 방법
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
SG11201604692UA (en) 2013-12-12 2016-07-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component irna compositions and methods of use thereof
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN106103718B (zh) 2014-02-11 2021-04-02 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
EP3129493B1 (en) 2014-04-09 2021-07-07 The Scripps Research Institute Import of unnatural or modified nucleoside triphosphates into cells via nucleic acid triphosphate transporters
EP4162940A1 (en) 2014-04-17 2023-04-12 Biogen MA Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
MX2016015126A (es) 2014-05-22 2017-02-23 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de angiotensinogeno (agt) arni y metodos de uso de las mismas.
EP3508198A1 (en) 2014-06-04 2019-07-10 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
WO2015190922A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Erasmus University Medical Center Rotterdam Antisense oligonucleotides useful in treatment of pompe disease
MX370673B (es) 2014-06-11 2019-12-19 Univ Texas Conjugados y composiciones de texafirina-pt (iv) para su uso para superar la resistencia del platino.
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
EP3169693B1 (en) 2014-07-16 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Chimeric polynucleotides
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
AU2015298263B2 (en) 2014-07-31 2020-05-14 Anji Pharmaceuticals, Inc. ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
EP4043567B1 (en) 2014-08-29 2024-05-08 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
US10556020B2 (en) 2014-09-26 2020-02-11 University Of Massachusetts RNA-modulating agents
EP3207138B1 (en) 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
WO2016081444A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
EP4088741A1 (en) 2014-12-08 2022-11-16 The Board of Regents of the University of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
EP3234141A4 (en) 2014-12-18 2018-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
EP3247988A4 (en) 2015-01-23 2018-12-19 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
JP6929791B2 (ja) 2015-02-09 2021-09-01 デューク ユニバーシティ エピゲノム編集のための組成物および方法
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
US20180200387A1 (en) 2015-02-23 2018-07-19 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
WO2016164746A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
WO2016201136A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Ekos Corporation Ultrasound catheter
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
JP2018524588A (ja) 2015-06-26 2018-08-30 ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センター，インコーポレイテッド 骨髄由来サプレッサー細胞中のテトラスパニン３３（Ｔｓｐａｎ３３）を標的化するがん療法
EP3314027A4 (en) 2015-06-29 2019-07-03 Caris Science, Inc. THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
US10494632B2 (en) 2015-07-10 2019-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof
AU2016295168B2 (en) 2015-07-17 2021-08-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
CA2993652A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Caris Science, Inc. Targeted oligonucleotides
AU2016315584B2 (en) 2015-09-02 2022-07-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) iRNA compositions and methods of use thereof
KR20240027890A (ko) 2015-09-14 2024-03-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 지질양이온성 덴드리머 및 이의 용도
JP2018532402A (ja) 2015-09-24 2018-11-08 クリスパー セラピューティクス アーゲー Ｒｎａプログラム可能エンドヌクレアーゼの新規のファミリーならびにゲノム編集および他の適用におけるそれらの使用
WO2017066497A2 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
CA3000931A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
MX2018005332A (es) 2015-11-06 2018-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materiales y metodos para tratamiento de la enfermedad de almacenamiento de glucogeno tipo 1a.
CA3005878A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
EP3384024B1 (en) 2015-12-01 2022-02-02 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
CA3007152A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
RU2754188C2 (ru) 2015-12-07 2021-08-30 Джензим Корпорейшн Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
MX2018007840A (es) 2015-12-23 2019-05-02 Crispr Therapeutics Ag Materiales y metodos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrofica y/o la degeneracion lobar frontotemporal.
EP3408649B1 (en) 2016-01-29 2023-06-14 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
EP3411078A1 (en) 2016-02-02 2018-12-12 Crispr Therapeutics AG Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US20190112353A1 (en) 2016-02-18 2019-04-18 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
WO2017147087A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment methods for fibrosis targeting smoc2
EP3429632B1 (en) 2016-03-16 2023-01-04 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
CA3018066A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
US20200330609A1 (en) 2016-04-18 2020-10-22 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US10335608B2 (en) 2016-04-20 2019-07-02 Theralase Technologies, Inc. Photodynamic compounds and methods for activating them using ionizing radiation and/or other electromagnetic radiation for therapy and/or diagnostics
WO2017191503A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
JP7080826B2 (ja) 2016-05-16 2022-06-06 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム カチオン性スルホンアミドアミノ脂質および両親媒性両性イオンアミノ脂質
US11293017B2 (en) 2016-05-25 2022-04-05 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
JP2019518028A (ja) 2016-06-10 2019-06-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 補体成分Ｃ５ｉＲＮＡ組成物及び発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を処置するためのその使用方法
DK3475295T3 (da) 2016-06-24 2022-10-24 Scripps Research Inst Hidtil ukendt nukleosidtriphosphat-transportør og anvendelser deraf
WO2018002762A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) and other related disorders
EP3478828B1 (en) 2016-06-29 2024-09-04 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
EP3478829A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Crispr Therapeutics AG Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) and other related disorders
CN109843914B (zh) 2016-07-06 2024-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗疼痛相关病症的材料和方法
AU2017292169B2 (en) 2016-07-06 2021-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
WO2018007871A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
WO2018013525A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
WO2018020323A2 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
EP3532638A4 (en) 2016-10-31 2020-07-29 University of Massachusetts TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN110191955B (zh) 2016-12-13 2024-05-31 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） 在体外和体内对工程化的细胞中表达的化学物质诱导的信号传导复合物进行外源性药物激活的方法
SG10201913552UA (en) 2016-12-16 2020-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
KR102619197B1 (ko) 2017-01-23 2024-01-03 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Hsd17b13 변종 및 이것의 용도
WO2018154418A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
CA3054031A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing
EP3585900B1 (en) 2017-02-22 2022-12-21 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
EP3585899A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
WO2018154439A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders
CN110913898B (zh) 2017-04-18 2024-04-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 具有乙肝病毒(hbv)感染的受试者的治疗方法
EP3612232A1 (en) 2017-04-21 2020-02-26 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
IL270415B2 (en) 2017-05-12 2024-08-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for cell engineering and their uses in immuno-oncology
AU2018300069A1 (en) 2017-07-11 2020-02-27 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
AU2018301477A1 (en) 2017-07-13 2020-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (LDHA) iRNA compositions and methods of use thereof
CA3071013A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Synthorx, Inc. Cytokine conjugates for the treatment of proliferative and infectious diseases
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
EP3679138B1 (en) 2017-09-08 2023-03-22 MiNA Therapeutics Limited Hnf4a sarna compositions and methods of use
WO2019055460A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Children's Medical Center Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES
CA3079172A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing for hemophilia a
MA50849A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Vertex Pharma Substances et procédés pour le traitement d'hémoglobinopathies
EP3704252A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
EP3707155A2 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crispr/cas systems for treatment of dmd
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
EP3714055A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of autosomal dominant retinitis pigmentosa
BR112020011255A2 (pt) 2017-12-05 2020-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated células-tronco e progenitoras hematopoiéticas cd34+ humanas modificadas por crispr-cas9 e usos das mesmas
AU2018386301A1 (en) 2017-12-14 2020-06-18 Bayer Healthcare Llc Novel RNA-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications
KR20200110655A (ko) 2017-12-18 2020-09-24 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 고이동성 그룹 박스-1 (hmgb1) irna 조성물 및 이의 사용 방법
WO2019123429A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Casebia Therapeutics Llp Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a
EP3728595A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
CA3088180A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
WO2019147743A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
EP3749768A1 (en) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US11566236B2 (en) 2018-02-05 2023-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US20210130824A1 (en) 2018-02-16 2021-05-06 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha
MX2020008772A (es) 2018-02-26 2020-10-01 Synthorx Inc Conjugados de il-15, y sus usos.
US10611986B1 (en) 2018-03-15 2020-04-07 Earthcare Labs, Llc Cleaning composition comprising a cationic/nonionic mixture
CA3092497A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Crispr Therapeutics Ag Novel rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
US12049631B2 (en) 2018-03-30 2024-07-30 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activation of T cell-mediated immunity
KR20200141470A (ko) 2018-04-06 2020-12-18 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 체세포 재프로그래밍 및 각인의 조정을 위한 조성물 및 방법
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
WO2019204668A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
KR20210016353A (ko) 2018-04-27 2021-02-15 시애틀 칠드런즈 호스피탈 디/비/에이 시애틀 칠드런즈 리서치 인스티튜트 라파마이신 내성 세포
JP7353301B2 (ja) 2018-05-07 2023-09-29 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 肝臓外送達
CN118685406A (zh) 2018-05-14 2024-09-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 血管紧张素原(AGT)iRNA组合物及其使用方法
MX2021001056A (es) 2018-08-13 2021-04-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agente de acido ribonucleico bicatenario (arnbc) de virus de la hepatitis b (vhb) y metodos de uso de las mismas.
TW202020157A (zh) 2018-08-16 2020-06-01 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
TW202028465A (zh) 2018-09-28 2020-08-01 美商阿尼拉製藥公司 甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及其治療或預防ＴＴＲ相關眼部疾病之使用方法
WO2020081843A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for delivering transgenes
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
WO2020132521A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
US20220056110A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Vir Biotechnology, Inc. Combination hbv therapy
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
BR112021014415A2 (pt) 2019-02-06 2021-09-21 Synthorx, Inc. Conjugados de il-2 e métodos de uso dos mesmos
SG11202108357PA (en) 2019-02-15 2021-08-30 Crispr Therapeutics Ag Gene editing for hemophilia a with improved factor viii expression
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
WO2020186059A2 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Crispr Therapeutics Ag Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
US20220211740A1 (en) 2019-04-12 2022-07-07 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
MX2021013698A (es) 2019-05-13 2021-12-10 Vir Biotechnology Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la infeccion por virus de la hepatitis b (vhb).
WO2020236600A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
WO2020252262A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 The Scripps Research Institute Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms
EP4007811A2 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021022109A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SERPIN FAMILY F MEMBER 2 (SERPINF2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2022001776A (es) 2019-08-15 2022-03-17 Synthorx Inc Terapias de combinacion de inmuno oncologia con conjugados de il-2.
EP4017539A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 MiNA Therapeutics Limited Oligonucleotide conjugate compositions and methods of use
US20210054040A1 (en) 2019-08-23 2021-02-25 Synthorx, Inc. Novel il-15 conjugates and uses thereof
US20220290152A1 (en) 2019-09-03 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
CA3150082A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Jerod PTACIN IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES
WO2021067747A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
WO2021076828A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
MX2022004726A (es) 2019-10-22 2022-05-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de componente c3 de complemento y metodos de uso de las mismas.
EP4051796A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
TW202132567A (zh) 2019-11-01 2021-09-01 美商阿尼拉製藥公司 亨汀頓蛋白（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
WO2021091986A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Synthorx, Inc. Interleukin 10 conjugates and uses thereof
WO2021092145A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
KR20220110749A (ko) 2019-11-06 2022-08-09 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 간외 전달
CA3161703A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
EP4061945A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
KR20220115995A (ko) 2019-12-13 2022-08-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2021122944A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2023514190A (ja) 2020-02-10 2023-04-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ－ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法
IL295496A (en) 2020-02-18 2022-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Apolipoprotein c3 (apoc3) irna preparations and methods of using them
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
CN115485383A (zh) 2020-03-06 2022-12-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
CN115461460A (zh) 2020-03-06 2022-12-09 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的组合物和方法
EP4121534A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
EP4127168A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
EP4127171A2 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
WO2021207167A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing myoc expression
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
CN116134135A (zh) 2020-04-07 2023-05-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于沉默scn9a表达的组合物和方法
WO2021206917A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2022013525A (es) 2020-04-27 2023-01-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de ácido ribonucleico de interferencia (arni) de apolipoproteína e (apoe) y métodos de uso de las mismas.
EP4142738A1 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof
EP4150076A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231692A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
CA3162416C (en) 2020-05-15 2023-07-04 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
EP4150078A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
EP4150077A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
EP4150086A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150087A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
EP4153746A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
AU2021274944A1 (en) 2020-05-22 2022-12-15 Wave Life Sciences Ltd. Double stranded oligonucleotide compositions and methods relating thereto
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
AU2021292296A1 (en) 2020-06-18 2023-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (XDH) iRNA compositions and methods of use thereof
TW202208422A (zh) 2020-06-24 2022-03-01 美商維爾生物科技股份有限公司 經工程化之b型肝炎病毒中和抗體及其用途
IL299074A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Synthorx Inc Immuno-oncology therapeutic combination with IL-2 and anti-AGFR antibody conjugates
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
US20230257745A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular siRNAs
KR20230067608A (ko) 2020-08-14 2023-05-16 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 망간 화학 요법, 광음향 이미징, 및 광열 요법을 위한 텍사피린 유도체
EP4217489A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
US20220290136A1 (en) 2020-09-30 2022-09-15 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
KR20230084204A (ko) 2020-10-09 2023-06-12 신톡스, 인크. Il-2 콘쥬게이트를 사용한 면역 종양학 치료법
JP2023546009A (ja) 2020-10-09 2023-11-01 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－２コンジュゲートおよびペムブロリズマブを用いる免疫腫瘍学併用療法
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
WO2022103999A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COAGULATION FACTOR V (F5) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2022125490A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
US20240336914A1 (en) 2020-12-31 2024-10-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
JP2024501857A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
AU2022220704A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174101A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab
TW202302148A (zh) 2021-02-12 2023-01-16 美商欣爍克斯公司 使用ｉｌ－２接合物和抗ｐｄ－１抗體或其抗原結合片段的肺癌組合療法
CN117222739A (zh) 2021-02-25 2023-12-12 阿尔尼拉姆医药品有限公司 朊病毒蛋白(prnp)irna组合物和其使用方法
CA3211059A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
US11813330B2 (en) 2021-03-04 2023-11-14 Theralase Technologies, Inc. Sonodynamic therapy using sonodynamically activated coordination complexes of transition metals as sensitizing agents
IL305442A (en) 2021-03-04 2023-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) IRNA compositions and methods of using them
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
US20240175033A1 (en) 2021-03-26 2024-05-30 Mina Therapeutics Limited TMEM173 saRNA Compositions and Methods of Use
BR112023019981A2 (pt) 2021-03-29 2023-12-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições do agente irna de huntingtina (htt) e métodos de uso das mesmas
WO2022212153A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
US20240209371A1 (en) 2021-04-22 2024-06-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating cancer
BR112023022284A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de protease transmembrana, serina 6 (tmprss6) e métodos de uso da mesma
WO2022232343A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
WO2022246023A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
TW202313117A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 美商欣爍克斯公司 包含il-2接合物及西妥昔單抗(cetuximab)之頭頸癌組合療法
AU2022283796A1 (en) 2021-06-04 2023-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HUMAN CHROMOSOME 9 OPEN READING FRAME 72 (C9ORF72) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2022260939A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing stargardt's disease and/or retinal binding protein 4 (rbp4)-associated disorders
EP4352214A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
EP4363574A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
KR20240026203A (ko) 2021-06-30 2024-02-27 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 안지오텐시노겐(agt)-관련 장애를 치료하는 방법 및 조성물
EP4367237A2 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
WO2023285431A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
EP4373934A1 (en) 2021-07-19 2024-05-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
WO2023003922A1 (en) 2021-07-21 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Metabolic disorder-associated target gene irna compositions and methods of use thereof
EP4373933A1 (en) 2021-07-23 2024-05-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
JP2024529437A (ja) 2021-07-29 2024-08-06 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３－ヒドロキシ－３－メチルグリタル－ＣＯＡレダクターゼ（ＨＭＧＣＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
MX2024001194A (es) 2021-08-03 2024-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de transtiretina (ttr) y sus metodos de uso.
WO2023014765A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR SILENCING ANGIOTENSINOGEN (AGT)
WO2023019246A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Factor xii (f12) irna compositions and methods of use thereof
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
EP4401742A2 (en) 2021-09-17 2024-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing complement component 3 (c3)
CA3232420A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
WO2023064530A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof
CA3234835A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
TW202334418A (zh) 2021-10-29 2023-09-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 杭丁頓（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
IL312399A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of using them
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118349A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2023118068A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023166425A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (angptl3) related conditions
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023194359A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2023237587A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
WO2024059165A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
WO2024056880A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Alia Therapeutics Srl Enqp type ii cas proteins and applications thereof
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
WO2024105162A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2024129743A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Bluerock Therapeutics Lp Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
WO2024149810A2 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2024168010A2 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir molecules and methods of use thereof
WO2024196937A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 peg conjugates

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4318825A (en) * 1979-08-15 1982-03-09 Frame Robert R Catalytic composite, and method of manufacture
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4613322A (en) * 1982-12-08 1986-09-23 Edelson Richard Leslie Method and system for externally treating the blood
FR2540122B1 (fr) * 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
JPS61275228A (ja) * 1985-03-14 1986-12-05 バクスタ−、トラベノ−ル、ラボラトリ−ズ、インコ−ポレイテツド 治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化
US4977177A (en) * 1985-04-30 1990-12-11 Nippon Petrochemicals Company, Ltd. Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4880008A (en) * 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
CA1315780C (en) * 1986-01-17 1993-04-06 Yozo Fukuda Porphyrin derivatives
US5242797A (en) * 1986-03-21 1993-09-07 Myron J. Block Nucleic acid assay method
US4915683A (en) * 1986-11-21 1990-04-10 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Antiviral method, agents and apparatus
US4883790A (en) * 1987-01-20 1989-11-28 University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
US4878891A (en) * 1987-06-25 1989-11-07 Baylor Research Foundation Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
EP0396651A4 (en) * 1988-07-28 1990-12-12 Best Industries, Inc. Device and method for encapsulating radioactive materials
US4889755A (en) * 1988-11-01 1989-12-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fragrance releasing pull-out sampler
US4935498A (en) * 1989-03-06 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5559207A (en) * 1989-03-06 1996-09-24 Board Of Regents, University Of Texas Texaphyrin metal complex mediated ester hydrolysis
US5457183A (en) * 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5162509A (en) * 1989-03-06 1992-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Process for preparing expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5041078A (en) * 1989-03-06 1991-08-20 Baylor Research Foundation, A Nonprofit Corporation Of The State Of Texas Photodynamic viral deactivation with sapphyrins
US5252720A (en) * 1989-03-06 1993-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal complexes of water soluble texaphyrins
US5567687A (en) * 1989-03-06 1996-10-22 University Of Texas Texaphyrins and uses thereof
US5599923A (en) * 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5272142A (en) * 1989-03-06 1993-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles and methods for treating tumors
US5256399A (en) * 1989-03-06 1993-10-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Aromatic pentadentate expanded porphyrins in magnetic resonance imaging
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
FR2650761B1 (fr) * 1989-08-10 1994-03-04 Elf Aquitaine Ste Nale Catalyseur d'oxydation a base de metalloporphyrine sur support
US5219732A (en) * 1989-09-05 1993-06-15 The Regents Of The University Of California Antibody-mediated cofactor-driven reactions
US5457195A (en) * 1989-12-21 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Sapphyrin derivatives and conjugates
US5594136A (en) * 1989-12-21 1997-01-14 Pharmacyclics, Inc. Texaphyrin solid supports and devices
US5159065A (en) * 1989-12-21 1992-10-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Sapphyrins, derivatives and syntheses
CA2083048A1 (en) * 1990-06-14 1991-12-15 James K. Bashkin Rna hydrolysis/cleavage
US5252270A (en) * 1990-12-20 1993-10-12 Basf Aktiengesellschaft Method of forming foam moldings having varied density regions
US5272056A (en) * 1991-01-03 1993-12-21 The Research Foundation Of State University Of New York Modification of DNA and oligonucleotides using metal complexes of polyaza ligands
US5607924A (en) * 1992-01-21 1997-03-04 Pharmacyclics, Inc. DNA photocleavage using texaphyrins
US5595726A (en) * 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5763172A (en) * 1992-01-21 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Method of phosphate ester hydrolysis
US5565552A (en) * 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5371199B1 (en) * 1992-08-14 1995-12-26 Univ Pennsylvania Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor
US5798491A (en) * 1993-06-09 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Multi-mechanistic chemical cleavage using certain metal complexes
KR960010183B1 (ko) * 1993-10-23 1996-07-26 김광호 에너지절감 화상기록장치 및 그 제어방법
US5633354A (en) * 1994-09-21 1997-05-27 Pharmacyclics, Inc. Phosphoramidite derivatives of texaphyrins
US5756726A (en) * 1995-06-02 1998-05-26 Pharmacyclics, Inc. Methods of producing singlet oxygen using compounds having improved functionalization
US5714328A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 Board Of Regents, The University Of Texas System RNA photocleavage using texaphyrins
US5776925A (en) * 1996-01-25 1998-07-07 Pharmacyclics, Inc. Methods for cancer chemosensitization
NZ331977A (en) * 1996-03-26 2000-07-28 Pharmacyclics Inc Texaphyrin in photodynamic therapy of pigment-related lesions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0724457B1 (en) 2003-03-05
PT724457E (pt) 2003-07-31
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EP0724457A1 (en) 1996-08-07
US6069140A (en) 2000-05-30
WO1995010307A1 (en) 1995-04-20
NO961436L (no) 1996-06-11
US5583220A (en) 1996-12-10
US5801229A (en) 1998-09-01
NO315185B1 (no) 2003-07-28
SG48392A1 (en) 1998-04-17
KR960704582A (ko) 1996-10-09
JP3596816B2 (ja) 2004-12-02
CA2173319C (en) 2008-03-25
JPH09508616A (ja) 1997-09-02
AU683316B2 (en) 1997-11-06
ATE233575T1 (de) 2003-03-15
US5622946A (en) 1997-04-22
US5580543A (en) 1996-12-03
JP2004091495A (ja) 2004-03-25
NO961436D0 (no) 1996-04-11
AU8075694A (en) 1995-05-04
US5457183A (en) 1995-10-10
DE69432221D1 (de) 2003-04-10
DE69432221T2 (de) 2003-12-04
US5587371A (en) 1996-12-24
CA2173319A1 (en) 1995-04-20
US5632970A (en) 1997-05-27
DK0724457T3 (da) 2003-06-30
NZ275217A (en) 2001-06-29

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Sessler et al. Texaphyrins and uses thereof
Sessler et al. Methods of producing singlet oxygen using compounds having improved functionalization
Miller et al. Method of phosphate ester hydrolysis

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