MXPA02007321A - Produccion mejorada de lipidos que contienen acidos grasos polienoicos por cultivos de alta densidad de microbios eucarioticos en fermentadores. - Google Patents
Produccion mejorada de lipidos que contienen acidos grasos polienoicos por cultivos de alta densidad de microbios eucarioticos en fermentadores.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona un proceso para desarrollar microorganismos eucarioticos, que son capaces de producir lipidos, en particular, lipidos que contienen acidos grasos polienoicos. La presente invencion tambien proporciona un proceso para producir lipidos microbiales eucarioticos.
Description
PRODUCCIÓN MEJORADA DE LIPIDOS QUE CONTIENEN ÁCIDOS GRASOS POLIENÓICOS POR CULTIVOS DE ALTA DENSIDAD DE
MICROBIOS EUCARIÓTICOS EN FERMENTADORES
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a un nuevo proceso para desarrollar microorganismo y recuperar lípidos microbiales. En particular, la presente invención se dirige a la producción de lípidos poli no saturados microbiales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Generalmente se ha creído que la producción de ácidos grasos polienóicos (ácidos grasos que contienen 2 o más enlaces de carbono- carbono no saturados) en microorganismos eucarióticos requiere la presencia de oxígeno molecular (es decir, condiciones aeróbicas). Esto se debe a que se cree que el enlace doble cis formado en los ácidos grasos de todos los microorganismo eucarióticos no parásitos incluye una reacción de desaturación dependiente de oxígeno directa (sistemas de desaturasa microbial oxidativa). Otros lípidos microbiales eucarióticos que se sabe que requieren oxígeno molecular incluyen esteróles vegetales y fúngicos , oxicarotenoides (es decir, xantofilos), ubiquinonas, y compuestos hechos de cualquiera de estos lípidos (es decir, metabolitos secundarios) . Ciertos microbios eucarióticos (tales como algas; hongos, incluyendo levadura; y protistos) han demostrado ser buenos productores
de ácidos grasos polienóicos en termentadores. Sin embargo, la cultivación de alta densidad (mayor a aproximadamente 100 g/L de biomasa microbial, especialmente a escala comercial) puede conducir a contenidos de ácido graso polienóico reducidos y por lo tanto productividad de ácido graso polienóico reducida. Esto puede deberse en parte a varios factores que incluyen la dificultad de mantener niveles de oxígeno disuelto elevados debido a la alta demanda de oxígeno desarrollada por la alta concentración de microbios en el caldo de fermentación. Los métodos para mantener un nivel de oxígeno disuelto más elevado incluyen incrementar la velocidad de aeración y/o utilizar oxígeno puro en lugar de aire para aeración y/o incrementar la velocidad de agitación en el fermentador. Estas soluciones generalmente incrementan el costo de la producción de lípido y costo de capital del equipo de fermentación, y puede causar problemas adicionales. Por ejemplo, la aeración incrementada puede conducir fácilmente a problemas severos de espumación en el fermentador a densidades celulares elevadas y el mezclado incrementado puede conducir al rompimiento celular microbial debido a las fuerzas cortantes incrementadas en el caldo de fermentación (esto causa que los lípidos se liberen en el caldo de fermentación en donde pueden oxidarse y/o degradarse por las enzimas). El rompimiento celular microbial es un problema incrementado en células que experimentan eliminación o limitación de nitrógeno para inducir la formación de lípido, resultando en paredes celulares más débiles. Como un resultado, cuando los microbios eucarióticos que producen lípido se desarrollan en concentraciones celulares muy elevadas,
sus lípidos generalmente contienen solamente cantidades muy pequeñas de ácidos grasos polienóicos. Por ejemplo, la levadura Lipomyces starkeyi se ha desarrollado a una densidad de 153 g/L con concentración de lípido resultante de 83 g/L en 140 horas utilizando alcohol como una fuente de carbono. Todavía el contenido de ácido graso polienóico de la levadura en concentración mayor a 100 g/L promedió solamente 4.2% de los ácidos grasos totales (cayendo desde una elevación de 1 1 .5& de ácido graso total a una densidad celular de 20-30 g/L) . Yamauchi et al., J. Ferment. Technol., 1983, 61 , 275-280. Esto resulta en una concentración de ácido graso polienóico de solamente aproximadamente 3.5 g/L y una productividad de ácido graso polienóico promedio de solamente aproximadamente 0.025 g/L/hr. Adicionalmente, el único ácido graso polienóico reportado en los lípidos de levadura fue C18:2. Otra levadura, Rhodotorula glutinus, ha demostrado tener una productividad de lípido promedio de aproximadamente 0.49 g/L/hr, pero también un bajo contenido de ácido graso polienóico total en sus lípidos (15.8% en ácidos grasos totales, 14.7% C18:2 y 1 .2% C18:3) resultando en una productividad de ácido graso polienóico en cultivo alimentado en grupos de solamente aproximadamente 0.047 g/L/hr y 0.077 g/L/hr en cultivo continuo. Uno de los presentes inventores ha demostrado previamente que ciertas microalgas marinas en el orden Thraustochytriales pueden ser excelentes productores de ácidos grasos polienóicos en termentadores, especialmente cuando se desarrollan en bajos niveles de salinidad y especialmente en muy bajos niveles de cloruro. Otros han descrito que
Thraustochytriads muestra una productividad de ácido graso polienóico promedio (DHA, C22:6n-3; y DPA, C22:5n-6) de aproximadamente 0.1 58 g/L/hrm cuando crecen a densidad celular de 59 g/L en 120 horas. Sin embargo, esta productividad solamente se logra en una salinidad de aproximadamente 50% de agua de mar, una concentración que causaría seria corrosión en termentadores de acero inoxidable convencionales. Los costos para producir lípidos microbiales que contienen ácidos grasos polienóicos, y especialmente los ácidos grasos altamente no saturados, tales como C18:4n-3, C20:4n-6, C20:5n-3, C22:5n-3, C22:5n-6 y C22:6n-3, han permanecido altos en parte debido a las densidades limitadas a las cuales el ácido graso polienóico elevado se ha desarrollado y la disponibilidad de oxígeno limitado tanto en estas concentraciones celulares elevadas como las temperaturas más elevadas necesarias para lograr productividad elevada. Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso para desarrollar microorganismos en concentración elevada, el cual aún facilite la producción incrementada de lípidos que contienen ácidos grasos polienóicos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para desarrollar microorganismos eucariótico que son capaces de producir al menos aproximadamente 20% de su biomasa como lípidos y un método para producir los lípidos. Preferentemente, los lípidos contienen uno o más ácidos grasos polienóicos. El proceso comprende agregar a un medio de
fermentación que comprende microorganismos eucarióticos una fuente de carbono, preferentemente una fuente de carbono sin alcohol, y una fuente nutriente limitante. Preferentemente, la fuente de carbono y la fuente nutriente limitante se agregan a una velocidad suficiente para incrementar la densidad de la biomasa del medio de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L. En otro aspecto de la presente invención, la condición de fermentación comprende una densidad de la biomasa que incrementa la etapa y una etapa de producción de lípido, en donde la etapa que incrementa la densidad de la biomasa comprende agregar la fuente de carbono y la fuente de nutriente limitante, y la etapa de producción de lípido comprende agregar la fuente de carbono sin agregar la fuente de nutriente limitante para crear condiciones que inducen la producción de lípido. En otro aspecto de la presente invención, la cantidad de oxígeno disuelto presente en el medio de fermentación durante la etapa de producción de líquido es inferior a la cantidad de oxígeno disuelto presente en el medio de fermentación durante la etapa que incrementa la densidad de la biomasa. En todavía otro aspecto de la presente invención, los microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levaduras), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, en donde los microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que se ha creído generalmente que requieren oxígeno molecular para sus síntesis. Particularmente, los
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microorganismos útiles de la presente invención son microorganismos eucarióticos que son capaces de producir lípidos en un nivel de oxígeno del medio de fermentación de aproximadamente menos del 3% de saturación . 5 En todavía otro aspecto de la presente invención, los microorganismos se desarrollan en un proceso alimentado por grupos. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona mantener un nivel de oxígeno de menos de aproximadamente 3% de saturación en el medio de fermentación durante la segunda mitad del 10 proceso de fermentación. Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para producir lípidos microbiales eucarióticos que comprende: (a) desarrollar microorganismos eucarióticos en un medio de fermentación para incrementar la densidad de la biomasa de dicho medio 15 de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L; (b) proporcionar condiciones de fermentación suficientes para permitir que dichos microorganismos produzcan dichos lípidos; y (c) recuperar dichos lípidos. en donde más de aproximadamente 15% de dichos lípidos son lípidos poli 20 no saturados. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso de recuperación de lípido que comprende: (d) remover agua de dicho medio de fermentación para proporcionar microorganismos secos; y 25 (e) aislar dichos lípidos de dichos microorganismos seco.
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Preferentemente, la etapa de retiro de agua comprenden contactar el medio de fermentación directamente en un secador de tambos sin centrifugación anterior. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso de recuperación de lípido que comprende: (d) tratar el caldo de fermentación para permeabilizar, lisas o romper las células microbiales; y (e) recuperar los lípidos del caldo de fermentación por separación de gravedad, y preferentemente centrifugación, con o sin la ayuda de un solvente soluble en agua para ayudar a romper la emulsión de iípido/agua. Preferentemente, las células microbiales se tratan en la etapa (c) en un fermentador o un envase similar. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para enriquecer el contenido de ácido graso polienóico de un microorganismo. El método incluye fermentar los microorganismos en un medio de crecimiento que tiene un nivel de oxígeno disuelto de menos de 10%. Un aspecto adicional de la invención es un proceso heterotrófico para producir productos y microorganismos. El proceso incluye cultivar los microorganismos que contienen genes de sintasa de poliquetido en un medio de crecimiento y mantener el nivel de oxígeno disuelto en el cultivo en menos de aproximadamente 10 por ciento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
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La Figura 1 es una tabla y un diagrama de varios parámetros de producción de lípido de un microorganismo contra la cantidad de oxígeno disuelto en un medio de fermentación .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso para desarrollar microorganismos, tales como, por ejemplo, algas, hongos (incluyendo levadura), protistos y bacterias. Preferentemente, los microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, protistos y mezclas de los mismos. Más preferentemente, los microorganismos son algas. Además, el proceso de la presente invención puede utilizarse para producir una variedad de compuestos de lípido, en particular lípidos no saturados, preferentemente lípidos poli no saturados (es decir, lípidos que contienen al menos 2 enlaces de carbono-carbono no saturados, por ejemplo, enlaces dobles), y más preferentemente lípidos altamente saturados (es decir, lípidos que contienen 4 o más enlaces de carbono-carbono no saturados) tales como ácidos grasos poli no saturados omega-3 y/u omega-6, incluyendo ácido docosahexaenóico (es decir, DHA); y otros compuestos no saturados que ocurren de manera natural, poli no saturados y altamente no saturados. Como se utiliza en la presente, el término "lípido" incluye fosfolípidos; ácidos grasos libres; esteres de ácidos grasos; triacilgliceroles; esteróles y esteres de esteróles; carotenoides; xantofilos (por ejemplo, oxicarotenoides); hidrocarburos; compuestos derivados de isoprenoide y otros lípidos conocidos por alguien de experiencia ordinaria en la materia
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Más particularmente, los procesos de la presente invención son útiles para producir ácidos grasos polienóicos microbiales, eucarióticos, carotenoides, esteróles fúngicos, fitosteroles, xantofilos, ubiquinonas, y otros compuestos derivados de isoprenoide que generalmente se ha creído que requieren oxígeno para producir enlaces de carbono-carbono no saturados (es decir, condiciones aeróbicas) , y metabolitos secundarios de los mismos, específicamente, los procesos de la presente invención son útiles para desarrollar microorganismos que producen ácido(s) graso(s) polienóico(s), y para producir ácido(s) graso(s) polienóico(s). Aunque el proceso de la presente invención puede utilizarse para desarrollar una amplia variedad de microorganismos y para obtener compuestos que contienen lípido poli no saturado producidos por el mismos, por motivo de claridad, conveniencia e ilustración , esta descripción detallada de la invención tratará procesos para desarrollar microorganismos que son capaces de producir lípidos que comprende ácidos grasos poli no saturados omega-3 y/u omega-6, en particular microorganismos que son capaces de producir DHA (o cercanamente compuestos relacionados tales como DPA, EPA o ARA) . Los microorganismos incluyen microalgas, hongos (incluyendo levadura), protistos y bacterias. Un grupo de microorganismos preferidos son los miembros del grupo microbial llamado Stramenopiles que incluye microalgas y microorganismos similares a algas. Stramenopiles incluyen los siguientes grupos de microorganismos: Hamatores, Proteromonads, Opalines, Developayella, Diplophrys, Labrinthulids, Thraustochytrids,
Biosecids, Oomycetes, Hypochytridiomycetes, Commation, Reticulosphaera, Pelagomonas, Pelagococcus, Ollicola, Aureococcus, Parmales, Diatoms, Xanthophytes, Phaeophytes (algas cafés), Eustigmatophytes, Raphidophytes, Synurids, Axodines (incluyendo 5 Rhizochromulinaales, Pedinellales, Dictyochales), Chrysomeridales, Sarcinochrysidales, Hydrurales, Hibberdiales y Chromulinales. Otros grupos preferidos de microalgas incluyen los miembros de las algas verdes y dinoflagelatos, incluyendo miembros del genero Crypthecodium. Más particularmente, las modalidades preferidas de la presente invención se 10 tratarán con referencia a un proceso para desarrollar microorganismos marinos, en particular algas, tales como Thraustochytrids del orden Thraustochytriales, más específicamente Thraustochytruales del género Thraustochytrium y Schizochytrium, incluyendo Thraustochytriales que se describen en la Patente de E. U . Nos. 5,340,594 y 5,340, 742 comúnmente 15 asignadas, ambas emitidas para Barclay, todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Debe observarse que muchos expertos están de acuerdo con que Ulkenia no es un género separado, pero es, de hecho, parte del género Schizochytrium. Como se utiliza en la presente, el género Schizochytrium incluirá Ulkenia. 20 Los microorganismos preferidos son aquellos que producen los compuestos de interés a través de sistemas de sintasa de poliquetido. Tales microorganismos incluyen microorganismos que tienen un sistema de sintasa de poliquetido endógeno y microorganismos en los cuales un sistema de sintasa de poliquetido se ha formado genéticamente. Los 25 poliquetidos son productos naturales estructuralmente diversos que tienen
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un amplio rango de actividades biológicas, incluyendo propiedades farmacológicas y antibióticas. La biosíntesis de la estructura de cadena de carbono de poliquetidos se cataliza por sintasas de poliquetido. Como las sintasas de ácido graso estructural y mecanísticamente relacionadas, 5 las sintasas de poliquetido catalizan las condensaciones decarboxilativas repetidas entre tioésteres de ácido que extiende la cadena de carbono a dos carbonos en un momento. Sin embargo, las sintasas de ácido graso diferentes, las sintasas de poliquetido pueden generar gran variabilidad estructural en el producto final. Los sistemas de sintasa de poliquetido 10 individual puede hacer esto al utilizar unidades de inicio diferentes a acetato, al utilizar metil- o etil-malonato como la unidad extensora y al variar el ciclo reductivo de cetoreducción, deshidratación y reducción de enoilo en el grupo beta-ceto formado después de cada condensación. De particular interés es que los enlaces dobles de carbono-carbono que se 15 introducen por la etapa de deshidratación pueden retenerse en el producto final. Además, aunque estos enlaces dobles se encuentran inicialmente en la configuración trans, pueden convertirse a la configuración cis encontrada en DHA (y otros ácidos grasos polienóicos de interés) por isomerización enzimática. Tanto las reacciones de isomerización como 20 dehidrasa puede ocurrir en la ausencia de oxígeno molecular. Preferentemente, de acuerdo con la presente invención un proceso heterotrófico se proporciona para producir productos y microorganismos. El proceso comprende preferentemente cultivar los microorganismos en un medio de crecimiento en donde los 25 microorganismos contienen un sistema de sintasa de poliquetido.
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Preferentemente, el nivel de oxígeno disuelto se mantiene en menos de aproximadamente 8 por ciento, más preferentemente en menos de aproximadamente 4 por ciento, más preferentemente en menos de aproximadamente 3 por ciento, y más preferentemente en menos de aproximadamente 1 por ciento. Sin embargo, debe entenderse que la invención como una totalidad no intenta limitarse, y que un experto en la materia reconocerá que el concepto de la presente invención será aplicable a otros microorganismos que producen una variedad de otros compuestos, incluyendo otras composiciones de lípido, de acuerdo con las técnicas tratadas en la presente. Suponiendo una velocidad de producción relativamente constante de lípidos por una alga, es fácilmente aparente que la densidad de la biomasa más elevada conducirá a una cantidad total más elevada de lípidos que se producen por volumen. Los procesos de fermentación convencionales actuales para desarrollar algas produjeron una densidad de la biomasa de desde aproximadamente 50 a aproximadamente 80 g/L o menos. Los presente inventores han encontrado que utilizando los procesos de la presente invención, puede lograrse una densidad de la biomasa significativamente más alta que la densidad de la biomasa actualmente conocida. Preferentemente, los procesos de la presente invención producen densidad de la biomasa de al menos aproximadamente 100 g/L, más preferentemente al menos aproximadamente 130 g/L, aún más preferentemente al menos aproximadamente 150 g/L, todavía más preferentemente al menos aproximadamente 170 g/L, y más
preferentemente más de aproximadamente 200 g/L. De esta manera, con tal densidad de la biomasa elevada, aún si la velocidad de producción de lípidos de algas se reduce ligeramente, la velocidad de producción de lípidos total por volumen es significativamente más elevada que los procesos actualmente conocidos. Los procesos de la presente invención para desarrollar microorganismos del orden Thraustochytriales incluyen agregar una fuente de carbono y una fuente de un nutriente limitado a un medio de fermentación que comprende los microorganismos a una velocidad suficiente para incrementar la densidad de la biomasa del medio de fermentación a aquellos arriba descritos. Como se utiliza en la presente, el término "fuente de nutriente limitante" se refiere a una fuente de un nutriente (incluyendo el nutriente por sí mismo) esencial para el crecimiento de un microorganismo en que, cuando el nutriente limitante se elimina del medio de crecimiento, su ausencia limita substancialmente el microorganismo de desarrollarse o replicarse más. Sin embargo, ya que los otros nutrientes están aún en abundancia, el organismo puede continuar haciendo y acumulando productos intracelulares y/o extracelulares. Al elegir un nutriente limitante específico, uno puede controlar el tipo de productos que se acumulan. Por lo tanto, el proporcionar una fuente de nutriente limitante a una cierta velocidad permite controlar tanto la velocidad de crecimiento del microorganismo y la producción o acumulación de productos deseados (por ejemplo, lípidos). Este proceso de fragmentación, en donde uno o más substratos (por ejemplo, una fuente de carbono y una fuente de nutriente limitante) se
agregan en incrementos, generalmente se refiere a un proceso de fermentación alimentado por grupos. Se ha encontrado que cuando el substrato se agrega a un proceso de fermentación por grupos la gran cantidad de fuente de carbono presente (por ejemplo, aproximadamente 5 200 g/L o más por 60 g/L de densidad de la biomasa) tuvo un efecto dañino en los microorganismos. Sin unirse por ninguna teoría, se cree que tal cantidad elevada de fuente de carbono causa efectos dañinos, incluyendo tensión osmótica, para microorganismos e inhibe la productividad inicial de microorganismos. Los procesos de la presente
10 invención evita este efecto dañino no deseado aunque proporcionan una cantidad suficiente del substrato para lograr la densidad de la biomasa arriba descrita de los microorganismos. Los procesos de la presente invención para desarrollar microorganismos pueden incluir una etapa que incrementa la densidad de
15 biomasa. En la etapa que incrementa la densidad de la biomasa, el objetivo principal del proceso de fermentación es incrementar la densidad de la biomasa en el medio de fermentación para obtener la densidad de la biomasa arriba descrita. La velocidad de adición de la fuente de carbono se mantiene típicamente en un rango o nivel particular que no causa un
20 efecto dañino significativo en productividad de microorganismos, o la viabilidad de los microorganismos que resulta de capacidades insuficientes del equipo de fermentación para remover calor de y transferir gases a y desde el caldo líquido. Un rango apropiado de la cantidad de fuente de carbono necesario para un microorganismo particular durante un proceso
25 de fermentación se conoce bien por alguien de experiencia ordinaria en la
materia. Preferentemente, una fuente de carbono de la presente invención es una fuente de carbono sin alcohol, es decir, una fuente de carbono que no contiene alcohol. Como se utiliza en la presente, un "alcohol" se refiere a un compuesto que tiene 4 o menos átomos de carbono con un grupo hidroxi , por ejemplo, metanol, etanol e isopropanolbut para el propósito de esta invención no incluir ácidos orgánicos hidroxi tal como ácido láctico y compuestos similares. Más preferentemente, una fuente de carbono de la presente invención es un carbohidrato, que incluye, pero no se limita a, fructosa, glucosa, sucrosa, molasas y almidón. Otras fuentes de carbono simples y complejas y fuentes de nitrógeno se describen en las patentes arriba referenciadas. Sin embargo, típicamente, un carbohidrato, preferentemente jarabe de maíz, se utiliza como la fuente de carbono primaria. Los ácidos grasos, en la forma de ácidos grasos hidroxi, triglicéridos, y di- y mono-glicéridos pueden también servir como la fuente de carbono. Las fuentes de nitrógeno particularmente preferidas son urea, nitrato, nitrito, proteína de soya, aminoácidos, proteína, licor excesivo de maíz, extracto de levadura, subproductos animales, sal de amonio inorgánica, más preferentemente sales de amonio de sulfato, hidróxido, y más preferentemente hidróxido de amonio. Otras fuentes de nutriente limitante incluyen fuentes de carbono (como se define arriba), fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B12, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), y fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso,
fuentes de molibdeno), y fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio, y fuentes de sílice, etc.). Las fuentes de indicio y las fuentes de metal principales pueden incluir sales de cloruro y sulfato de estos metales (por 5 ejemplo pero no limitándose a MgSO4»7H2O; MnCI2«4H2O; ZnSO4«7H2O; CoCI2»6H2O; Na2MoO4«2H2O; CuSO4»5H2O; N¡SO4«6H2O; FeSO4»7H2O; CaCI2; K2SO4; KCl y Na2SO4). Cuando se utiliza amoníaco como una fuente de nitrógeno, el medio de fermentación se vuelve ácido si no se controla por la adición de
10 base o reguladores. Cuando se utiliza hidróxido de amonio como la fuente de nitrógeno principal, también puede utilizarse para proporcionar un control de pH. Los microorganismos del orden de Thraustochytriales, en particular Thraustochytryales del género Thraustochytríum y Schizochytrium, se desarrollarán sobre un amplio rango de pH, por
15 ejemplo, desde aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 1 1 . Un rango de pH apropiado para la fermentación de un microorganismo particular se encuentra dentro del conocimiento de un experto en la materia. Los procesos de la presente invención para desarrollar
20 microorganismos también pueden incluir una etapa de producción. En esta etapa, el uso principal del substrato por los microorganismos no incrementa la densidad de la biomasa pero preferentemente utiliza el substrato para producir lípidos. Debe apreciarse que los lípidos también se producen por los microorganismos durante la etapa que incrementa la
25 densidad de la biomasa; sin embargo, como se establece arriba, el objeto
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principal en la etapa que incrementa la densidad de la biomasa es incrementar la densidad de la biomasa. Típicamente, durante la etapa producción la adición del substrato nutriente limitante se reduce o detiene preferentemente. Se cree generalmente de manera previa que la presencia de oxígeno disuelto en el medio de fermentación es crucial en la producción de compuestos poli no saturados, incluyendo ácidos grasos poli no saturados omega-3 y/u omega-6, por microorganismos eucarióticos. De esta manera, se cree que una cantidad relativamente grande de oxígeno disuelto en el medio de fermentación se prefiere. Sorprendentemente e inesperadamente, sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la velocidad de producción de lípidos se incrementa dramáticamente cuando el nivel de oxígeno disuelto durante la etapa de producción se reduce. De esta manera, aunque el nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación durante la etapa que incrementa la densidad de la biomasa es preferentemente al menos de 8% de saturación, y preferentemente al menos aproximadamente de 4% de saturación, durante la etapa de producción el oxígeno disuelto en el medio de fermentación se reduce a aproximadamente 3% de saturación o menos, preferentemente aproximadamente 1 % de saturación o menos, y más preferentemente aproximadamente 0% de saturación. Al inicio de la fermentación DO puede estar en o cerca de la saturación y a medida que los microbios van creciendo permite arrastrar hacia abajo a estos puntos establecidos de DO bajos. En una modalidad particular de la presente invención, la cantidad de nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación se varía durante
el proceso de fermentación. Por ejemplo, para un proceso de fermentación con tiempo de fermentación total de desde aproximadamente 90 horas a aproximadamente 100 horas, el nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación se mantiene a aproximadamente 8% durante las primeras 24 horas, aproximadamente 4% desde aproximadamente la 24t hora a aproximadamente la 40va hora, y aproximadamente 0.5% o menos desde aproximadamente la 40va hora al final del proceso de fermentación. La cantidad de oxígeno disuelto presente en el medio de fermentación puede controlarse al controlar la cantidad de oxígeno en el espacio superior del fermentador, o preferentemente al controlar la velocidad a la cual el medio de fermentación se agita (o revuelve). Por ejemplo, una alta agitación (o movimiento para revolver) resulta en una cantidad más relativamente más elevada de oxígeno disuelto en el medio de fermentación que una velocidad de agitación baja. Por ejemplo, en un fermentador de aproximadamente 14,000 de capacidad de galón la velocidad de agitación se establece en desde aproximadamente 50 rpm a aproximadamente 70 rpm durante las primeras 12 horas, desde aproximadamente 55 rpm a aproximadamente 80 rpm durante aproximadamente la 12va hora a aproximadamente la 18va hora y desde aproximadamente 70 rpm a aproximadamente 90 rpm desde aproximadamente la 18va hora al final del proceso de fermentación para lograr el nivel de oxígeno disuelto tratado arriba para un proceso de fermentación total de desde aproximadamente 90 horas a aproximadamente 100 horas. Un rango particular de velocidades de agitación necesario para lograr una cantidad particular de oxígeno disuelto
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en el medio de fermentación puede determinarse fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en la materia. Una temperatura preferida para procesos de la presente invención es al menos aproximadamente 20°C, más preferentemente al 5 menos aproximadamente 25°C, y más preferentemente al menos aproximadamente 30°C. Debe apreciarse que el agua fría puede retener una cantidad más elevada de oxígeno disuelto que el agua caliente. De esta manera, una temperatura del medio de fermentación más elevada tiene el beneficio adicional de reducir la cantidad de oxígeno disuelto, que
10 es particularmente deseado como se describe arriba. Ciertos microorganismos pueden requerir una cierta cantidad de minerales de salina en el medio de fermentación . Estos minerales de salina, especialmente iones de cloruro, pueden causar la corrosión del fermentador y otro equipo de procesamiento aguas abajo. Para prevenir o
15 reducir estos efectos indeseados debidos a una cantidad relativamente grande de iones de cloruro presentes en el medio de fermentación, los procesos de la presente invención también pueden incluir sales de sodio que no contienen cloruro, preferentemente sulfato de sodio, en el medio de fermentación como una fuente de sodio. Más particularmente, una
20 porción significativa de los requerimientos de sodio de la fermentación se suministra como sales de sodio que no contienen cloruro. Por ejemplo, menos de aproximadamente 75% del sodio en el medio de fermentación se suministra como cloruro de sodio, más preferentemente menos de aproximadamente 50% y más preferentemente menos de aproximadamente
25 25%. Los microorganismos de la presente invención pueden desarrollarse
en concentraciones de cloruro de menos de aproximadamente 3 g/L, más preferentemente menos de aproximadamente 500 mg/L, más preferentemente menos de aproximadamente 250 mg/L y más preferentemente entre aproximadamente 60 mg/L y aproximadamente 120 mg/L. Las sales de sodio que no contienen cloruro puede incluir ceniza de sosa (una mezcla de carbonato de sodio y óxido de sodio), carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, sulfato de sodio y mezclas de los mimos, y preferentemente incluyen sulfato de sodio. La ceniza de sosa, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio tienden a incrementar el pH del medio de fermentación, requiriendo así que las etapas de control mantengan el pH apropiado del medio. La concentración de sulfato de sodio es eficaz para satisfacer los requerimientos de salinidad de los microorganismos, preferentemente la concentración de sodio (expresada como g/L de Na) es de al menos aproximadamente 1 g/L, más preferentemente en el rango de desde aproximadamente 1 g/L a aproximadamente 50 g/L y más preferentemente en el rango de desde aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 25 g/L. Varios parámetros de fermentación para inocular, desarrollar y recuperar microorganismos se tratan en detalle en la Patente de E. U . No. 5, 130,242, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Cualquier método de aislamiento actualmente conocido puede utilizarse para aislar los microorganismos del medio de fermentación, incluyendo centrifugación, filtración, ultrafiltración, decantación, y evaporación de solvente. Se ha encontrado por los presentes inventores
que debido a que tal densidad de la biomasa elevada que resulta de los procesos de la presente invención, cuando se utiliza un centrifugado para recuperar los microorganismos, se prefiere diluir el medio de fermentación al agregar agua, lo que reduce la densidad de la biomasa, permitiendo así una separación más eficaz de microorganismos del medio de fermentación. Las densidades de biomasa muy elevadas logradas en la presente invención también facilitan los procesos de "solvatación" para la recuperación de lípidos microbiales. Los procesos preferidos par alisar las células en el fermentador se describen en la Solicitud de Patente Provisional de E. U . No. de Serie 60/177, 125 titulada "SOLVENTLESS EXTRACTION PROCESS" presentada el 19 de Enero de 2000, Solicitud de
Patente de E. U . No. titulada "SOLVENTLESS EXTRACTION
PROCESS" presentada el 19 de Enero de 2001 , y la Solicitud de Patente PCT No. de Serie. titulada "SOLVENTLESS EXTRACTION PROCESS" presentada el 19 de Enero de 2001 , que se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Los procesos preferidos para recuperar los lípidos una vez que las células se permeabilizan, rompen o lisan en el fermentador (lo que permite que la emulsión de lípido se rompa, y que la fracción rica en lípido se recupere) incluyen el procesos de desaceitado mencionado en WO 96/05278 que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En este proceso un compuesto soluble en agua, por ejemplo, alcohol o acetona, se agrega a la emulsión de aceite/agua par romper la emulsión y la mezcla resultante se separa por separación de gravedad , por ejemplo, centrifugación. Este proceso también puede modificarse para utilizar otros agentes (solubles en agua
y/o lípido) para romper la emulsión. Alternativamente, los microorganismos se recuperan en una forma seca del medio de fermentación al evaporar agua del medio de fermentación, por ejemplo, al contactar el medio de fermentación directamente (es decir, sin pre-concentración, por ejemplo, por centrifugación) con un secador tal como un aparato secador de tambor, es decir, un proceso de recuperación del secador de tambor directo. Cuando se utiliza el proceso de recuperación del secador de tambor directo para aislar los microorganismos, típicamente un secador de tambor calentado por vapor se utiliza. Además cuando se utiliza el proceso de recuperación secador de tambor directo, la densidad de la biomasa del medio de fermentación es preferentemente al menos de 130 g/L, más preferentemente al menos aproximadamente de 150 g/L, y más preferentemente al menos aproximadamente de 180 g/L. Esta densidad de la biomasa elevada se desea generalmente para el proceso de recuperación del secador de tambor directo debido a que a una densidad de la biomasa más baja, el medio de fermentación comprende una cantidad suficiente de agua para enfriar el tambor significativamente, resultando así en el secado incompleto de los microorganismos. Otros métodos para secar células, incluyendo secado por rocío, se conocen bien por alguien de experiencia ordinaria en la materia. Los procesos de la presente invención proporcionan una velocidad de producción de lípido promedio de al menos aproximadamente 0.5 g/L/hr, preferentemente al menos aproximadamente 0.7 g/L/hr, más preferentemente al menos aproximadamente 0.9 g/L/hr, y más
preferentemente al menos aproximadamente 1 .0 g/L/hr. Además, los lípidos producidos por los procesos de la presente invención contienen lípidos poli no saturados en la cantidad mayor a aproximadamente 15%, preferentemente mayor a aproximadamente 20%, más preferentemente 5 mayor a aproximadamente 25%, todavía más preferentemente mayor a aproximadamente 30% y más preferentemente mayor a aproximadamente 35%. Los lípidos pueden recuperarse de ya sea microorganismos secos o de los microorganismos en el medio de fermentación. Generalmente, al menos aproximadamente 20% de los lípidos producidos por los
10 microorganismos en los procesos de la presente invención son ácidos grasos poli no saturados omega-3 y/u omega-6, más preferentemente al menos aproximadamente 40% de los lípidos son ácidos grasos poli no saturados omega-3 y/u omega-6, y más preferentemente al menos aproximadamente 50% de los lípidos son ácidos grasos poli no saturados
15 omega-3 y/u omega-6. Alternativamente, los procesos de la presente invención proporcionan una velocidad de producción de ácido graso omega-3 (por ejemplo, DHA) de al menos aproximadamente 0.2 g de ácido graso omega-3 (por ejemplo, DHA)/L/hr, preferentemente al menos aproximadamente 0.3 g de ácido graso omega-3 (por ejemplo, DHA/L/hr,
20 más preferentemente al menos aproximadamente 0.4 g de ácido graso omega-3 (por ejemplo, DHA)/L/hr, más preferentemente al menos aproximadamente 0.5 g de ácido graso omega-3 (por ejemplo, DHA)/L/hr. Alternativamente, los procesos de la presente invención proporcionan una velocidad de producción de ácido graso omega-6 promedio (por ejemplo,
25 DPAn-6) de al menos aproximadamente 0.07 g de ácido graso omega-6
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(por ejemplo, DPAn-6)/L/hr, preferentemente al menos aproximadamente 0.1 g de ácido graso omega-6 (por ejemplo, DPAn-6)/L/hr, más preferentemente al menos preferentemente aproximadamente 0. 13 g de ácido graso omega-6 (por ejemplo, DPAn-6)/L/hr, y más preferentemente al menos aproximadamente 0.17 g de ácido graso omega-6 (por ejemplo, DPAn-6)/L/hr. Aún alternativamente, al menos aproximadamente 25% del lípido es DHA (en base al éster de metilo de ácido graso total), preferentemente al menos aproximadamente 30%, más preferentemente al menos aproximadamente 35% y más preferentemente al menos aproximadamente 40%. Los microorganismos, lípidos extraídos de los mismos, la biomasa que permanece después de la extracción del lípido o combinaciones de los mismos pueden utilizarse de manera directa como un ingrediente alimenticio, tal como un ingrediente en bebidas, salsas, alimentos lácteos (tales como leche, yogur, queso y helado) y bienes cocinados; complementos nutricionales (en formas de cápsula o tableta); suplemento alimenticio o alimento para cualquier animal cuya carne o productos se consuman por humanos; suplementos alimenticios, incluyendo alimento para bebe y fórmula para infantes; y farmacéuticos (en aplicación de terapia adjunta o directa) . El término "animal" significa cualquier organismo que pertenece al reino Animal e incluye, sin limitación, cualquier animal de los cuales se deriva la carne salvajina, mariscos, carne, puerco o cordero. Los mariscos se derivan de, sin limitación, pescado, camarón y conchas. El término "productos" incluye cualquier producto diferente al derivado de la carne de tales animales,
incluyendo, sin limitación, huevos, leche u otros productos. Cuando se alimenta a tales animales, los lípidos poli no saturados pueden incorporarse en la carne, leche, huevos u otros productos de tales animales para incrementar su contenido de estos lípidos. Los objetos adicionales, ventajas y nuevas características de esta invención será aparentes para aquellos expertos en la materia en la examinación de los siguientes ejemplos de la misma, que no se proponen como limitantes. EJEMPLOS La cepa de Schizochytrium utilizada en estos ejemplos produce dos ácidos polienóicos primarios, DHAn-3 y DPAn-6 en la proporción de generalmente aproximadamente 3: 1 y cantidades pequeñas de otros ácidos polienóicos, tales como EPA y C20:3, bajo una amplia variedad de condiciones de fermentación. De esta manera, aunque los siguientes ejemplos solamente listan la cantidad de DHA, uno puede fácilmente calcular la cantidad de DPA(n-6) producida al utilizar la proporción arriba descrita. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra el efecto de contenido de oxígeno en un medio de fermentación en productividad de lípido. Los resultados de fermentación de Schizochytrium ATCC No. 20888 en varios niveles de contenido de oxígeno disuelto se miden . Los resultados se muestran en la Figura 1 , en donde RCS es concentración residual de azúcar, y DCW es un peso celular seco. Ejemplo 2
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Este ejemplo también ilustra el efecto de bajo contenido de oxígeno en el medio de fermentación en contenido de DHA (% de peso en seco) del producto de biomasa final. Un experimento de tipo "escala descendente" se conduce en matraces Erlenmeyer de 250 mL para imitar el efecto del bajo contenido de oxígeno del contenido de DHA en células Schizochytrium sp. cultivadas en termentadores a gran escala. Schizochytrium sp (ATCC 20888) se cultiva en medio O4-4. Este medio de cultivo consiste de lo siguiente en una base por litro disuelta en agua desionizada: Na2SO4 12.61 g; MgSO4»7H2O 1 .2 g; KCl 0.25 g; CaCI2 0.05 g; glutamato de monosodio 7.0 g; glucosa 10 g; KH2PO4 0.5 g; NaHCO3 0. 1 g ; extracto de levadura 0.1 g; mezcla de vitamina 1 .0 mL; metales Pll 1 .0 mL. La mezcla de metal Pll contiene (por litro): 6.0 g de Na2EDTA, 0.29 g de FeCI3«6H2O, 6.84 g de H3BO3, 0.86 g de MnCI2«4H2O, 0.06 g de ZnCI2, 0.026 g de CoCI2»6H2O, 0.052 g de NiSO «H2O, 0.002 CuSO4»H2O y 0.005 g de Na2MoO4«2H2O. La mezcla de vitamina contiene (por litro): 100 mg de tiamina, 0.5 mg de biotina y 0.5 mg de cianocobalamina. El pH del medio de cultivo se ajusta a 7.0 y se el sintetizador se filtra entonces. La idea detrás de este experimento de escala descendente fue cultivar las células en matraces de agitación con diferentes volúmenes del medio de cultivo en los matraces, matraces casi llenos (por ejemplo, 200 mL en un matraz de agitación de 250 mL) no se mezclaría bien en una tabla agitadora y por lo tanto a medida que las células se desarrollan, las bajas condiciones de oxígeno disuelto se generarían. Por lo tanto, 4 tratamientos se establecen en el experimento, cada uno conducido por
duplicado: (1) matraces de 20 mL llenados con 50 mL de medio de cultivo; (2) matraces de 250 mL llenados con 100 mL de medio de cultivo; (3) matraces de 250 mL llenados con 150 mL de medio de cultivo; y (4) matraces de agitación de 250 mL llenados con 200 mL de medio de cultivo. Cada uno de los ocho matraces se inoculan con células de un cultivo de 48 horas de Schizochytrium cultivado en medio O4-4 bajo las condiciones en el tratamiento 1 , y a 28°C y 220 rpm en una tabla agitadora. Los ocho matraces para el experimento se colocan en una tabla agitadora (220 rpm) en un incubador (28°C) y cultivan por 48 horas en la obscuridad. Al final del experimento, los niveles de oxígeno disuelto (DO) en cada matraz se miden con un medido de oxígeno disuelto YSI , ph del medio de cultivo también se determina, y el peso seco de las células y su contenido de ácido graso también se mide. Los resultados del experimento se mencionan en la Tabla 1 .
Tabla 1 . Resultados del experimento de escala descendente que examina el efecto de bajas concentraciones de oxígeno disuelto en el contenido de ácido graso altamente sin saturar de cadena larga (DHA % de peso en seco) de Schizochytrium sp.
Los resultados indican que el contenido de lípido (como %FAME) y contenido de DHA (% de peso en seco) fueron más elevados para células cultivadas a bajos niveles de oxígeno disuelto, mientras más bajo sea el nivel de oxígeno disuelto mayor será el contenido de DHA y lípido. Esto es inesperado debido a que se ha creído generalmente que el oxígeno es necesario para formar enlaces desaturados (dobles). Es sorprendente que demasiado DHA se formo a nivel bajo de oxígeno disuelto, debido a que DHA es uno de los ácidos grasos más no saturados. Aunque la producción de biomasa se reduce a medida que el nivel de oxígeno disuelto se reduce, el contenido de DHA se incrementa. Por lo tanto, es ventajoso tener una fase de crecimiento con niveles de oxígeno disuelto más elevados para maximizar la formación de biomasa y después disminuir el nivel de oxígeno disuelto para maximizar la producción de ácido graso de cadena larga. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la reproducción de procesos de la presente invención. Los microorganismos se producen utilizando termentadores con un volumen de trabajo nominal de 1 ,200 galones. El caldo de fermentación resultante se concentra y los microorganismos se secan utilizando un secador de tambor. Los lípidos de alícuotas de los microorganismos resultantes se extraen y purifican para producir un aceite desodorizado, blanqueado y refinado. Aproximadamente 3,000 rpm de d-1 - -tocoferil acetato se agregan para propósitos de suplemento nutricional
antes del análisis del lípido. Nueve fermentaciones de Schizochytrium ATCC No. 20888 se corren y los resultados se muestran en la Tabla 2. El nivel de oxígeno disuelto fue aproximadamente 8% durante los primeros 24 horas y aproximadamente 4% de aquí en adelante.
Tabla 2. Resultados de la fermentación alimentada por grupo para la producción de DHA de Schizochytrium sp.
1 . producción real de densidad de la biomasa 2. contenido de DHA como % de peso en seco de la célula 3. contenido de ácido graso total como % en peso en seco de la célula (medido como esteres de metilo) . 4. (gramos de DHA)/L/Hr. 5. promedio 6. desviación estándar 7. coeficientes de variabilidad. Los coeficientes de los valores de
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variabilidad por debajo de 5% indican un proceso que tiene excelente reproducción, los valores entre 5% y 10% indican un proceso que tiene buena reproducción y los valores entre 10% y
20% indican un proceso que tiene reproducción razonable. El jarabe de maíz se alimenta hasta que el volumen en el fermentador alcanzó aproximadamente 1 ,200 galones, momento en el cual se detiene la adición del jarabe de maíz. El proceso de fermentación se detiene una vez que la concentración de azúcar residual cae por debajo de
5 g/L. La edad típica, de inoculación al final, fue aproximadamente 100 horas. El caldo de fermentación, es decir, medio de fermentación, se diluye con agua utilizando aproximadamente una proporción de 2: 1 para reducir el contenido de ceniza del producto final y ayuda a mejorar la separación de fase durante la etapa de centrifugación. La pasta celular concentrada se calienta a 160°F (aproximadamente 71 °C) y secan en un secador de doble tambor Blaw Knox (42"x36") . Sin embargo, preferentemente, los microorganismos se secan directamente en un secador de tambor sin centrifugación anterior. El resultado del análisis de los lípidos extraídos de las alícuotas de cada una de las entradas en la Tabla se resume en la Tabla 3.
Tabla 3. Análisis de la biomasa microbial producida en las fermentaciones alimentadas por grupos mencionadas en la Tabla 2. Entrada % de DHA relativo a FAME1 I % en peso de lípido total
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1 . ver Tabla 2. 2. ver discusión anterior. 3. desviación estándar. 4. coeficientes de variabilidad. Los coeficientes de los valores de variabilidad por debajo de 5% indican un proceso que tiene excelente reproducción, los valores entre 5% y 10% indican un proceso que tiene buena reproducción y los valores entre 10% y 20% indican un proceso que tiene reproducción razonable. Al menos que se establezca de otra forma, el medio de fermentación utilizado a través de la sección de Ejemplos incluye los siguientes ingredientes, en donde el primer número indica concentración objetivo nominal y el número en paréntesis indica el rango aceptable: sulfato de sodio 12 g/L (1 1 -13); KCl 0.5 g/L (0.45-0.55); MgSO4.7H2O g/L (1 .8-2.2); Hodag K-60 antiespuma 0.35 g/L (0.3-0.4); K2SO4 0.65 g/L (0.60-0.70); KH2PO4 1 g/L (0.9-1 .1 ); (N H4)2SO4 1 g/L (0.95-1 .1 ); CaCI2.2H2O 0.17 g/L (0.15-0.19); jarabe de maíz 95 DE (base de sólidos) 4.5 g/L (2-10); McCI2«4H2O 3 mg/L (2.7-3.3); ZnSO4«7H2O 3 mg/L (2.7-3.3);
CoCI2«6H2O 0.04 mg/L (0.035-0.045); Na2MoO4«2H2O 0.04 mg/L (0-0.045) ; CuSO4«5H2O 2 mg/L (1 .8-2.2); NiSO4»6H2O 2 mg/L (1.8-2.2); FeSO4«7H2O 10 mg/L (9-1 1 ); tiamina 9.5 mg/L (4-1 5); vitamina B12 0. 1 5 mg/L (0.05-0.25) y Pantotenato de Calcio 3.2 mg/L (1 .3-5.1 ). Además, 28% de solución de N H OH se utiliza como la fuente de nitrógeno. El contenido de ceniza de los microorganismos secos es aproximadamente 6% en peso. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra el efecto de nivel de oxígeno disuelto reducido en el medio de fermentación en la productividad de microorganismos en la escala de 14,000 galones. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, una fermentación de volumen nominal de 14,000 galones se conduce utilizando una cepa Schízochytrium de tipo silvestre, que puede obtenerse utilizando los procesos de aislamiento descritos en las Patentes de E. U . Nos. 5,340,594 y 5,340,742 arriba descritas. El nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación es aproximadamente 8% durante las primeras 24 horas, aproximadamente 4% desde la 24ta hora a la 40va hora y aproximadamente 0.5% de la 40 a hora al final del proceso de fermentación. Los resultados de este nivel de oxígeno disuelto inferior en los procesos del medio de fermentación se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Resultados de las fermentaciones alimentadas por grupos a escala de 14,000 galones de Schizochytrium en concentraciones reducidas de oxígeno disuelto.
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Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra el efecto de nivel de oxígeno reducido disuelvo en el medio de fermentación en la productividad de microorganismos en una escala de 41 ,000 galones. 25 Los mismos procedimientos del Ejemplo 4 se emplean, excepto
que la fermentación se conduce en un fermentador de 41 ,000 galones. Los volúmenes del medio de cultivo se incrementan para mantener las concentraciones del compuesto objetivo en esta escala. Los resultados se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5. Fermentación a escala de 41 ,000 galones de Schizochytrium
Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra el efecto de nitrógeno extra en el proceso de fermentación de la presente invención. Cuatro conjuntos de experimentos alimentados por grupos a escala de 250 L se conducen utilizando un procedimiento similar al
Ejemplo 4. Dos experimentos de control y dos experimentos que contienen amoníaco extra (1 .15x y 1 .25x la cantidad normal) se conducen .
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Efectos de amoníaco extra en la fermentación de Schizochytrium
En general, el nitrógeno extra tienen une efecto negativo en el desempeño de la fermentación, ya que las reducciones significativas se observan en la productividad de DHA para los dos grupos en donde se agrega amoníaco extra. Como se muestra en la Tabla 6, los grupos de control resultan en niveles de DHA finales de 18.4% y 22.1 % de peso en
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seco celular total contra 9.2% (1 .15x amoníaco) y 12.6% (1 .25x amoníaco) para grupos complementados con nitrógeno extra. Ejemplo 7 Este ejemplo muestra un perfil cinético de un proceso de fermentación de la presente invención. Un experimento alimentado por grupos a escala de 1000 galones se conduce utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 4. El perfil cinético del proceso de fermentación se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Perfil cinético para una fermentación alimentada por grupos a escala de 1 ,000 galones de Schizochytrium
* Dos muestras separadas se analizan en 48 hrs. ** Esto es para una muestra en peso de célula secos enjuagado (DCW).
Otros valores reportados son para muestras no deseadas. Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra el efecto de la cantidad de fuente de
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carbono en productividad. Tres diferentes procesos de fermentación utilizando el proceso del Ejemplo 4 se conducen utilizando varias cantidades de fuente de carbono. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Resultados de fermentación para varias cantidades de fuente de carbono en la fermentación de Schizochytrium
Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra el efecto de limitación nutriente en eficiencia de conversión a biomasa, lípido y más específicamente DHA. Un experimento de cultivo continuo para investigar el efecto de la limitación nutriente se realiza al cultivar Schizochytrium ATCC No. 20888 en un fermentador Applikon de 2 litros de volumen en medio de crecimiento basal (ICM-2) que consiste de los siguientes compuestos (concentración nominal): ingredientes del Grupo I : Na2SO4 (18.54 g/L), MgSO4»7H2O (2.0 g/L) y KCL (0.572 g/L); ingredientes del Grupo I I (cada uno preparado por separado): glucosa (43.81 g/L), KH2PO (1 .28 g/L), CaCI2«5H2O (0.025 g/L) y (NH4)SO4 (6.538 g/L); ingredientes del Grupo l ll : Na2EDTA (6.0 mg/L), FeCI3-6H2O (0.29 mg/L), H3BO3 (6.84 mg/L) , MnCI2«4H2O (0.86 mg/L), ZnSO4«7H2O (0.237 mg/L), CoCI2«2H2O (0.026
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mg/L), Na2MoO4«2H2O (0.005 mg/L), CuSO4«5H2O (0.002 mg/L) y NiSO4«6H2O (0.052 mg/L) ; e ingredientes del Grupo IV: tiamina HCl (0.2 mg/L), Vitamina B12 (0.005 mg/L), pantotenato de calcio (0.2 mg/L). Los grupos I y I I se esterilizaron en autoclave, mientras que los Grupos l l l y IV 5 se esterilizan por filtro antes de agregar al fermentador. El medio de crecimiento se inocula entonces con Schizochytrium y desarrollarse bajo condiciones controladas de 30°C, pH 5.5 y oxígeno disuelto de 20% de saturación hasta que se logre la densidad celular máxima. Un modo de operación continuo se establece entonces al
10 bombear simultáneamente el medio de alimentación ICM-2 estéril en el fermentador y remover el caldo que contiene células Schizochytrium a una velocidad de flujo suficiente para mantener una velocidad de dilución de 0.06 hr" 1 , hasta que se alcanza un estado fijo. Para investigar el efecto de limitación nutriente, el compuesto que contiene el nutriente requerido
15 específico se disminuye en el medio alimentado ICM-2 de manera que este nutriente se elimina en el caldo que contiene célula de salida, de manera que el crecimiento de las células se limita por ausencia del nutriente particular requerido. Una vez que se establece la operación de estado fijo para cada condición, la biomasa seca del caldo final, glucosa residual, y
20 concentraciones nutrientes limitantes, contenido de lípido y contenido de DHA de las células se miden. La eficacia de conversión de glucosa a biomasa se calcula al dividir la glucosa total consumada por la biomasa seca total formada, y expresada en una base de porcentaje. Los efectos del crecimiento limitante por cada nutriente
25 individual se estudiaron al repetir este experimento para cada nutriente
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individual litado en la siguiente tabla. Los resultados finales se resumen en la siguiente tabla:
Tabla 9. Efecto de la limitación nutriente en la producción de biomasa, eficacia de conversión (glucosa -> biomasa) , contenido de lípido y contenido de DHA de Schizochytrium sp.
1 . concentración de biomasa seca (gramos/litro) 2. coeficiente de producción (% de biomasa producida/glucosa consum?da)(
3. concentración de glucosa residual en caldo (gramos/litro) 4. contenido de lípido de biomasa seca (g de lípido (como FAME)/g de biomasa seca) 5. contenido de DH de biomasa seca (g de DHA/g de biomasa seca). Está claro a partir de la tabla que la limitación de nitrógeno resultó en la acumulación más elevada de DHA en las células, seguida por fosfato, sodio, níquel, manganeso, glucosa(carbono), zinc y hierro. Esta información puede emplearse comercialmente al alimentar uno o más de estos nutrientes a una fermentación por grupos a una velocidad suficiente para limitar el crecimiento celular. En el caso más preferido, el nitrógeno se alimenta en una manera limitante a la fermentación por grupos para maximizar el contenido de DHA de las células. Otros nutrientes (o mezclas de los mismos) pueden alimentarse en una manera limitante para maximizar la producción de biomasa u otros productos valuables. Otros elementos biológicamente requeridos o nutrientes que no se evalúan , tales como azufre, también podrían emplearse como nutrientes limitantes en esta estrategia de control de fermentación. La presente invención, en varias modalidades, incluye componentes, métodos, procesos, sistemas y/o aparatos substancialmente como se representan y describen en la presente, incluyendo varias modalidades, subcombinaciones, y subconjuntos de los mismos. Aquellos de experiencia ordinaria en la materia entenderán como hacer y utilizar la presente invención después de entender la presente descripción. La presente invención, en varias modalidades, incluye
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proporcionar dispositivos y procesos en la ausencia de asuntos no representados y/o descritos en la presente o en diversas modalidades de la misma, incluyendo en la ausencia de tales asuntos como puede utilizarse en procesos o dispositivos previos, por ejemplo, para mejorar el 5 desempeño, logrando facilidad y/o reducción del costo de implementación. La discusión anterior de la invención se ha presentado para propósitos de ilustración y descripción. Lo anterior no propone limitar la invención a la forma o formas descritas en la presente. Aunque la descripción de la invención ha incluido la descripción de una o más 10 modalidades y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones se encuentran dentro del alcance de la invención, por ejemplo, como se puede encontrar dentro de la experiencia y el conocimiento de aquellos en la materia, después de entender la presente descripción. Se propone obtener derechos que incluyen las modalidades 15 alternativas al grado permitido, incluyendo estructuras alternas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o etapas a aquellas reivindicadas, ya sea o no que tales estructuras equivalentes y/o intercambiables, alternas, funciones, rangos o etapas se describan en la presente, y sin proponer dedicar públicamente cualquier materia sujeto 20 patentable.
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 . Un proceso para producir lípidos que contienen ácidos grasos polienóicos de microorganismos eucarióticos capaces de producir al menos aproximadamente 20% de su biomasa como lípidos, que 5 comprende agregar a un medio de fermentación que comprende dichos microorganismos una fuente de carbono sin alcohol y una fuente de nutriente limitante a una velocidad suficiente para incrementar la densidad de la biomasa de dicho medio de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L. 10 2. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho proceso comprende una etapa que incrementa la densidad de la biomasa, caracterizado porque dicha etapa que incrementa la densidad de la biomasa comprende agregar dicha fuente de carbono y dicha fuente de nutriente limitante y dicha etapa de producción comprende agregar 15 dicha fuente de carbono con poco o nada de dicha fuente de nutriente limitada para inducir las condiciones limitantes de nutriente que inducen la producción de lípido. 3. El proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad de oxígeno disuelto presente en dicho medio de 20 fermentación durante dicha etapa de producción es inferior a la cantidad de oxígeno disuelto presente en dicho medio de fermentación durante dicha etapa que incrementa la densidad de la biomasa. 4. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación 25 durante dicha etapa que incrementa la densidad de la biomasa es al W^^ *^ . ~-**-. ~ ~~?*.**-. * ? ?*-»L»~«***. "• ' ' * " -«—«—-'»> menos aproximadamente 4% . 5. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante dicha etapa de producción es menor a aproximadamente 1 %. 6. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha fuente de carbono sin alcohol comprende un carbohidrato. 7. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante se selecciona del grupo que consiste de fuentes de nitrógeno, fuentes de carbono, fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B12, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de molibdeno) , y fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio), fuentes de sílice y mezclas de los mismos. 8. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque dichas fuentes de metal de indicio y fuentes de metal principales se seleccionan del grupo que consiste de sulfato y sales de cloruro de estos metales (tales como MgSO4»7H2O; MnCI2«4H2O; ZnSO4«7H2O; CoCI2«6H2O; Na2MoO4«2H2O; CuSO4»5H2O; NiSO »6H2O; FeSO4«7H2O; CaCI2; K2SO ; KCl y Na2SO ) y mezclas de los mismos. 9. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante comprende una fuente de nitrógeno. l?*? *M. **. ****?.*****?******?*****t***i**.*.*.**** a. á. 1.^^.^^ . J.J»^JMM.Mt f1rtfrt.. i. * ,* * *.*,* .*-.* ..**. „. ..,, ,1, T , ) IJjgíHl 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende una sal de amonio inorgánica. 1 1 . El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende hidróxido de amonio. 12. El proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque pH del medio de fermentación se controla por dicha fuente de nutriente limitante. 13. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho medio de fermentación se encuentra a una temperatura de al menos aproximadamente 20°C. 14. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho proceso produce lípidos a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.5 g/L/hr. 15. El proceso según la reivindicación 14, caracterizado porque al menos aproximadamente 15% de dichos lípidos son lípidos poli no saturados. 16. El proceso según la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad total de ácidos grasos omega-3 y omega-4 es al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos. 17. El proceso según la reivindicación 14, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos es ácido docosahexanóico. 18. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de *** ** , -*.**** -**- » . ¿.*?*J*. * algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, caracterizado porque dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que generalmente se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 19. El proceso según la reivindicación 18, caracterizado porque dichos microorganismos son capaces de producir lípidos en un nivel de oxígeno del medio de fermentación de aproximadamente menos del 3% de saturación. 20. El proceso según la reivindicación 18, caracterizado porque dichos microorganismos se desarrollan en un proceso alimentado por grupos. 21 . El proceso según la reivindicación 20, caracterizado porque comprende mantener un nivel de oxígeno de menos de aproximadamente 3% de saturación en dicho medio de fermentación durante la fase de producción de dicho proceso de fermentación. 22. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas y microorganismos similares a algas. 23. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 24. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos microorganismos son del orden de Thraustochytriales. 25. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de Thraustochytrium, Schizochytrium, y mezclas de los mismos. - -*j** ítr*************** ******* ***. ****- t**?ff-f**l*?*??tMU?***. J^t. 26. Un proceso para desarrollar microorganismos eucarióticos capaces de producir al menos aproximadamente 20% de su biomasa como lípidos, dicho proceso comprendiendo agregar a un medio de fermentación que comprende dichos microorganismos una fuente de carbono y una fuente de nutriente limitante a una velocidad suficiente para incrementar la densidad de la biomasa de dicho medio de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L, en donde dicho proceso produce al menos una velocidad promedio de aproximadamente 0.5 g/L/hr de lípidos, y en donde al menos aproximadamente el 1 5% de los lípidos totales producidos por dichos microorganismos son lípidos poli no saturados. 27. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dicho proceso comprende además: (a) una etapa que incrementa la densidad de la biomasa, en donde el nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación es al menos aproximadamente 4%; y (b) una etapa de producción de lípido elevada, en donde el nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación es menor a aproximadamente 1 %. 28. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dicha fuente de carbono es una fuente de carbono sin alcohol. 29. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante se selecciona del grupo que consiste de fuentes de nitrógeno, fuentes de carbono, fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B?2, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de molibdeno), y fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio), fuentes de sílice y mezclas de los mismos. 30. El proceso según la reivindicación 29, caracterizado porque dichas fuentes de metal de indicio y fuentes de metal principales se seleccionan del grupo que consiste de sulfato y sales de cloruro de estos metales (tales como MgSO4»7H2O; MnCI2«4H2O; ZnSO4«7H2O; CoCI2»6H2O; Na2MoO4«2H2O; CuSO4»5H2O; NiSO »6H2O; FeSO »7H2O; CaCI2; K2SO4; KCl y Na2SO4) y mezclas de los mismos. 31 . El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante comprende una fuente de nitrógeno. 32. El proceso según la reivindicación 31 , caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende una sal de amonio inorgánica. 33. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, caracterizado porque dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que generalmente se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 34. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 35. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas. 36. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dichos microorganismos son del orden de Thraustochytriales. 37. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de Thraustochytrium, Schizochytrium, y mezclas de los mismos. 38. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque la cantidad total de ácidos grasos omega-3 y omega-6 es al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos. 39. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos es ácido docosahexanóico. 40. Un proceso para desarrollar microorganismos eucarióticos capaces de agregar a un medio de fermentación que comprende dichos microorganismos una fuente de carbono y una fuente de nutriente limitante a una velocidad suficiente para incrementar la densidad de la biomasa de dicho medio de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L, en donde dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, y en donde dichos microorganismos son capaces de producir al menos aproximadamente 20% de su biomasa como lípidos que comprenden algunos ácidos grasos polienóicos. 41 . El proceso según la reivindicación 40, caracterizado A* t J *t*láaá? á .&?*-***.*.***. *.,*?.**** *..* *..*„***,. ^^.^A*.**.***. ***..^.,.** ... ^„ **^?*? ,.* * porque dicho proceso produce lípidos microbiales a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.5 g/L/hr. 42. El proceso según la reivindicación 41 , caracterizado porque más de aproximadamente 15% de dichos lípidos son lípidos poli no saturados. 43. El proceso según la reivindicación 41 , caracterizado porque la cantidad total de ácidos grasos poli no saturados omega-3 y omega-6 es al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos. 44. El proceso según la reivindicación 41 , caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos es ácido docosahexanóico. 45. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dicho proceso produce en promedio al menos aproximadamente 0.2 g/L/hr de ácido docosahexanóico. 46. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha fuente de carbono no es un alcohol. 47. El proceso según la reivindicación 46, caracterizado porque dicha fuente de carbono es un carbohidrato. 48. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante se selecciona del grupo que consiste de fuentes de nitrógeno, fuentes de carbono, fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B12, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de molibdeno) , y t * ?.??**?.A??l¿****. .*.é,-». ¿¡*.««, **r ftM tft. ,.^-...-^.^«^..1..^^^^»- ^- ^^.... -. „.. . . . ¡ t * i i mi» fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio), fuentes de sílice y mezclas de los mismos. 49. El proceso según la reivindicación 48, caracterizado porque dichas fuentes de metal de indicio y fuentes de metal principales se seleccionan del grupo que consiste de sulfato y sales de cloruro de estos metales (tales como MgSO4«7H2O; MnCI2«4H2O; ZnSO4«7H2O; CoCI2»6H2O; Na2MoO4«2H2O; CuSO4»5H2O; NiSO4«6H2O; FeSO4«7H2O; CaCI2; K2SO4; KCl y Na2SO ) y mezclas de los mismos. 50. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante comprende una fuente de nitrógeno. 51 . El proceso según la reivindicación 50, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende una sal de amonio inorgánica. 52. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende hidróxido de amonio. 53. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, en donde dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos y otros lípidos que generalmente se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 54. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas y microorganismos similares a algas. 55. El proceso según la reivindicación 40, caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 56. Un proceso para producir lípidos microbiales eucarióticos que comprende: (a) desarrollar microorganismos eucarióticos en un medio de fermentación para incrementar la densidad de biomasa de dicho medio de fermentación a al menos aproximadamente 100 g/L. (b) proporcionar condiciones de fermentación suficientes para permitir que dichos microorganismos produzcan dichos lípidos; y (c) recuperar dichos lípidos, en donde más de aproximadamente 15% de dichos lípidos son lípidos poli no saturados. 57. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque un nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante dicha etapa que desarrolla el microorganismos es más elevado que el nivel de oxígeno disuelto en el medio de fermentación durante dicha etapa que produce el lípido. 58. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante la etapa que desarrolla el microorganismo es al menos aproximadamente 4%. 59. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante la etapa que produce el lípido es menor a aproximadamente 1 %. 60. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, en donde dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que generalmente se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 61 . El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 62. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas y microorganismos similares a algas. 63. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dichos microorganismos son del orden de Thraustochytriales. 64. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de Thraustochytrium, Schizochytrium, y mezclas de los mismos. 65. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque la cantidad total de ácidos grasos omega-3 y omega-6 es al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos microbiales. 66. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos microbiales es ácido docosahexanóico. 67. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dicho proceso produce ácido docosahexanóico a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.2 g/L/hr. 68. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado Hl'Tl r T fl?|F*«t~--**—.. *...*.. **** **** mmh» porque dicha etapa de recuperación de lípido comprende: (d) remover agua de dicho medio de fermentación para proporcionar microorganismos secos; y (e) aislar dichos iípidos de dichos microorganismos secos. 69. El proceso según la reivindicación 68, caracterizado porque dicha etapa de retiro de agua comprende contactar dicho medio de fermentación directamente en un secador de tambo sin centrifugación anterior. 70. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dicha etapa de recuperación de lípido comprende: (d) tratar el caldo de fermentación para permeabilizar, lisar o romper las células microbiales; y (e) recuperar los lípidos del caldo de fermentación por separación de gravedad, con o sin la ayuda de un agente para romper la emulsión de lípido/agua. 71 . El proceso según la reivindicación 70, caracterizado porque dichas células microbiales se tratan en la etapa (d) en un fermentador o un envase similar. 72. El proceso según la reivindicación 70, caracterizado porque dicha separación de gravedad comprende centrifugación. 73. El proceso según la reivindicación 56, caracterizado porque dicha etapa que desarrolla el microorganismo comprende agregar una fuente de carbono y una fuente de nutriente limitante. 74. El proceso según la reivindicación 73, caracterizado porque dicha fuente de carbono no es alcohol. 75. El proceso según la reivindicación 74, caracterizado porque dicha fuente de carbono comprende un carbohidrato. 76. El proceso según la reivindicación 73, caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante se selecciona del grupo que consiste de fuentes de nitrógeno, fuentes de carbono, fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B12, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel , fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de molibdeno), y fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio), fuentes de sílice y mezclas de los mismos. 77. El proceso según la reivindicación 76, caracterizado porque dichas fuentes de metal de indicio y fuentes de metal principales se seleccionan del grupo que consiste de sulfato y sales de cloruro de estos metales (tales como MgSO4»7H2O; MnCI2»4H2O; ZnSO4»7H2O; CoCI2-6H2O; Na2MoO4»2H2O; CuSO4«5H2O; NiSO4«6H2O; FeSO4»7H2O; CaCI2; K2SO4; KCl y Na2SO4) y mezclas de los mismos. 78. El proceso según la reivindicación 73, caracterizado porque dicha fuente nutriente limitante comprende una fuente de nitrógeno. 79. El proceso según la reivindicación 78, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende una sal de amonio inorgánica. 80. El proceso según la reivindicación 78, caracterizado hH .i il Éi J iJÉii?É Üli Hi r ir l|-|n*i-tl??lT lílirli - >*- «- -* * porque dicha fuente de nitrógeno comprende hidróxido de amonio. 81 . Un proceso para producir lípidos microbiales eucarióticos que comprende: (a) agregar una fuente de carbono sin alcohol y una fuente de nutriente limitante a un medio de fermentación que comprende dichos microorganismos; (b) proporcionar condiciones suficientes para que dichos microorganismos produzcan dichos lípidos microbiales; y (c) recuperar dichos lípidos microbiales. 82. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante una etapa que incrementa la densidad de la biomasa es más elevado que el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante una etapa que produce lípido. 83. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante una etapa que incrementa la densidad de la biomasa es al menos aproximadamente 4%. 84. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque el nivel de oxígeno disuelto en dicho medio de fermentación durante una etapa que produce lípido es aproximadamente 1 % o menos. 85. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos. 86. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos, en donde dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 87. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 88. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas y microorganismos similares a algas. 89. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos son del orden de Thraustochytriales. 90. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de Thraustochytríum, Schizochytrium, y mezclas de los mismos. 91 . El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicho proceso produce dichos lípidos microbiales a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.5 g/L/hr. 92. El proceso según la reivindicación 91 , caracterizado porque la cantidad total de ácidos grasos omega-3 y omega-6 es al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos microbiales. 93. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos es ácido docosahexanóico. 94. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicho proceso produce ácido docosahexanóico a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.2 g/L/hr. 95. El proceso según la reivindicación 58, caracterizado porque dicha etapa de recuperación de lípido comprende: (d) remover agua de dicho medio de fermentación para proporcionar microorganismos secos; y (e) aislar dichos lípidos de dichos microorganismos secos. 96. El proceso según la reivindicación 95, caracterizado porque dicha etapa de retiro de agua comprende evaporar agua de dicho medio de fermentación sin centrifugación anterior. 97. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicha etapa de recuperación de lípido comprende: (d) tratar el caldo de fermentación para permeabilizar, lisar o romper las células microbiales; y (e) recuperar los lípidos del caldo de fermentación por separación de gravedad, con o sin la ayuda de un agente para ayudar a romper la emulsión de lípido/agua. 98. El proceso según la reivindicación 97, caracterizado porque dichas células microbiales se tratan en la etapa (d) en un fermentador o un envase similar. 99. El proceso según la reivindicación 97, caracterizado porque dicha separación de gravedad comprende centrifugación. 100. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicha fuente de carbono sin alcohol comprende un carbohidrato. 101 . El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante se selecciona del grupo que consiste de fuentes de nitrógeno, fuentes de carbono, fuentes de fosfato, fuentes de vitamina (tales como fuentes de vitamina B12, fuentes de pantotenato, fuentes de tiamina), fuentes de metal de indicio (tales como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de molibdeno), y fuentes de metal principales (tales como fuentes de magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuentes de potasio), fuentes de sílice y mezclas de los mismos. 102. El proceso según la reivindicación 101 , caracterizado porque dichas fuentes de metal de indicio y fuentes de metal principales se seleccionan del grupo que consiste de sulfato y sales de cloruro de estos metales (tales como MgSO4«7H2O; MnCI2«4H2O; ZnSO4»7H2O; CoCI2«6H2O; Na2MoO4.2H2O; CuSO4»5H2O; NiSO4«6H2O; FeSO4«7H2O; CaCI2; K2SO4; KCl y Na2SO4) y mezclas de los mismos. 103. El proceso según la reivindicación 81 , caracterizado porque dicha fuente de nutriente limitante comprende una fuente de nitrógeno. 104. El proceso según la reivindicación 103, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende una sal de amonio inorgánica. 105. El proceso según la reivindicación 103, caracterizado porque dicha fuente de nitrógeno comprende hidróxido de amonio. 106. Un proceso para producir lípidos microbiales eucarióticos que comprende: (a) agregar una fuente de carbono y una fuente de nutriente limitante a un medio de fermentación que comprende microorganismos eucarióticos y proporcionar condiciones suficientes para mantener un nivel de oxígeno disuelvo de al menos aproximadamente 4% en dicho medio de fermentación para producir una densidad de biomasa de al menos aproximadamente 100 g/L; (b) proporcionar condiciones suficientes para mantener un nivel de oxígeno disuelto de aproximadamente 1 % o menos en dicho medio de fermentación y proporcionar condiciones suficientes para permitir que dichos microorganismos produzcan dichos lípidos; y (c) recuperar dichos lípidos microbiales; en donde al menos aproximadamente 1 5 de dichos lípidos microbiales son lípidos poli no saturados. 107. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura), protistos, bacterias y mezclas de los mismos. 108. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de algas, hongos (incluyendo levadura) , protistos, bacterias y mezclas de los mismos, en donde dichos microorganismos son capaces de producir ácidos grasos polienóicos u otros lípidos que se ha creído que requieren oxígeno para su síntesis. 109. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos son Stramenopiles. 1 10. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos son microalgas y microorganismos similares a algas. 1 1 1 . El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos son del orden de Thraustochytriales. 1 12. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichos microorganismos se seleccionan del grupo que consiste de Thraustochytrium, Schizochytrium y mezclas de los mismos. 1 13. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque al menos aproximadamente 20% de dichos lípidos microbiales es ácidos grasos omega-3 y/u omega-6. 1 14. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque al menos aproximadamente 25% de dichos lípidos microbiales es ácido docosahexanóico. 1 15. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dicho proceso produce ácido docosahexanóico a una velocidad promedio de al menos aproximadamente 0.2 g/L/hr. 1 16. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque la etapa de recuperación de lípido comprende: (d) remover agua de dicho medio de fermentación para proporcionar microorganismos secos; y (e) aislar dichos lípidos de dichos microorganismos secos. 1 17. El proceso según la reivindicación 1 16, caracterizado porque la etapa de retiro de agua comprende evaporar el agua directamente de dicho medio de fermentación sin centrifugación anterior. 1 18. Et proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque la etapa de recuperación de lípido comprende: (d) tratar el caldo de fermentación para permeabilizar, lisar o romper las células microbiales; y (e) recuperar los lípidos del caldo de fermentación por separación de gravedad, con o sin la ayuda de un agente para romper la emulsión de lípido/agua. 1 19. El proceso según la reivindicación 106, caracterizado porque dichas células microbiales se tratan en la etapa (d) en un fermentador o un envase similar. 120. El proceso según la reivindicación 1 18, caracterizado porque dicha separación de gravedad comprende centrifugación. 121 . Un meto para enriquecer el contenido de ácido graso polienóico de un microorganismo que comprende fermentar dicho microorganismo en un medio de crecimiento que tiene un nivel de oxígeno disuelto de menos de 10%. 122. El proceso según la reivindicación 121 , caracterizado porque dicho nivel de oxígeno disuelto es menor a 5 por ciento. 123. El proceso según la reivindicación 121 , caracterizado porque dicho nivel de oxígeno disuelto es menor a 1 por ciento. 124. El proceso según la reivindicación 121 , caracterizado porque durante una fase de crecimiento inicial, el nivel de oxígeno disuelto es mayor a aproximadamente 10 por ciento y durante una fase de producción subsecuente el nivel de oxígeno disuelto es menor a 10 por ItJ-?^?j^L?jiáik*..*** .** *****. .*,^.^***?.** *.^.* n^An. **—*.* .-***^*** ciento. 125. El proceso según la reivindicación 121 , caracterizado porque dicho microorganismo contiene genes de sintasa de poliquetido. 126. Un proceso heterotrófico para producir productos y microorganismos que comprende: a. cultivar dichos microorganismos en un medio de crecimiento en donde dichos microorganismos comprenden genes de sintasa de poliquetido; y b. mantener el nivel de oxígeno disuelto a menos de aproximadamente 10 por ciento. 127. El proceso según la reivindicación 126, caracterizado porque dicho nivel de oxígeno disuelto es menor a aproximadamente 5 por ciento. 128. El proceso según la reivindicación 126, caracterizado porque dicho nivel de oxígeno disuelto es menor a aproximadamente 1 por ciento. 129. El proceso según la reivindicación 126, caracterizado porque dichos genes de sintasa de poliquetido ocurren naturalmente en dichos microorganismos. 130. El proceso según la reivindicación 126, caracterizado porque dichos genes de sintasa de poliquetido se introducen genéticamente en dichos microorganismos. 131 . El proceso según la reivindicación 126, caracterizado porque durante una fase de crecimiento inicial, el nivel de oxígeno disuelto es mayor a aproximadamente 10 por ciento y durante una fase de producción subsecuente el nivel de oxígeno disuelto es menor a aproximadamente 10 por ciento.
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