ES2208141T3 - Produccion aumentada de lipidos que contienen acidos grasos polienoicos por cultivos de alta densidad de microbios eucariotas en fermentadores. - Google Patents
Produccion aumentada de lipidos que contienen acidos grasos polienoicos por cultivos de alta densidad de microbios eucariotas en fermentadores. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para producir lípidos que contienen ácidos grasos polienoicos a partir de microorganismos eucariotas capaces de producir por lo menos aproximadamente el 20% de su biomasa en forma de lípidos, que comprende añadir a un medio de fermentación que comprende dichos microorganismos una fuente de carbono no alcohólica y una fuente de nutrientes limitadora en una proporción suficiente para incrementar la densidad de biomasa de dicho medio de fermentación hasta por lo menos aproximadamente 100 g/l.
Description
Producción aumentada de lípidos que contienen
ácidos grasos polienoicos por cultivos de alta densidad de microbios
eucariotas en fermentadores.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para el cultivo de microorganismos y a la recuperación
de lípidos microbianos. Particularmente, la presente invención se
refiere a la producción de lípidos microbianos poliinsaturados.
En general se ha creído que la producción de
ácidos grasos polienoicos (ácidos grasos que contienen 2 o más
enlaces carbono-carbono insaturados) en los
microorganismos eucarióticos requería la presencia de oxígeno
molecular (es decir, condiciones aeróbicas). Esto es debido a la
creencia de que el doble enlace cis de carbono formado en
los ácidos grasos de todos los microorganismos eucarióticos no
parasitarios implica una reacción de desaturación que depende del
oxígeno (sistemas de desaturación microbianos oxidativos). Entre
otros lípidos microbianos eucarióticos que es conocido que requieren
oxígeno molecular se incluyen los esteroles fúngicos y vegetales,
los oxicarotenoides (es decir, las xantofilas), las ubiquinonas y
los compuestos preparados a partir de cualquiera de estos lípidos
(es decir, los metabolitos secundarios).
Se ha demostrado que determinados microbios
eucarióticos (tales como algas; hongos, incluyendo la levadura; y
protistas) representan buenos productores de ácidos grasos
polienoicos en los fermentadores. Sin embargo, los cultivos de muy
alta densidad (con biomasa microbiana superior a 100 g/l,
especialmente a escala comercial) pueden conducir a contenidos
reducidos de ácidos grasos polienoicos y, por lo tanto, a una
productividad reducida de ácidos grasos polienoicos. Esto puede
deberse, en parte, a una serie de factores, entre los que se
incluyen la dificultad para mantener los niveles elevados de
oxígeno disuelto, debido a la gran demanda de oxígeno desarrollada
por la gran concentración de microbios en el caldo de fermentación.
Entre los procedimientos utilizados para el mantenimiento del nivel
elevado de oxígeno disuelto se incluyen el aumento de la velocidad
de aireación y/o la utilización de oxígeno puro en vez de aire, para
la aireación, y/o el incremento de la velocidad de agitación en el
fermentador. Generalmente, estas soluciones incrementan el coste de
la producción de los lípidos y los costes de instalación de las
máquinas de fermentación, y pueden causar problemas adicionales.
Por ejemplo, el incremento de la aireación puede ocasionar
fácilmente serios problemas de creación de espumas en el
fermentador a altas densidades celulares y un incremento del
mezclado puede ocasionar la rotura de células microbianas debido al
incremento de las fuerzas de cizalla en el caldo de fermentación
(causando así la liberación de los lípidos en el caldo de
fermentación, en el que pueden oxidarse y/o resultar degradados por
enzimas). La rotura de las células microbianas se considera un
problema particularmente importante en las células que han
experimentado limitación o agotamiento del nitrógeno para inducir la
formación de lípidos, resultando en paredes celulares más
débiles.
Como resultado, cuando se cultivan microbios
eucarióticos productores de lípidos a concentraciones muy altas,
sus lípidos generalmente sólo contienen cantidades reducidas de
ácidos grasos polienoicos. Por ejemplo, la levadura Lipomyces
starkeyi ha sido cultivada a una densidad de 153 g/l con una
concentración de lípidos resultante de 83 g/l a las 140 horas,
utilizando alcohol como fuente de carbono. Sin embargo, el contenido
de ácidos grasos polienoicos en la levadura, a concentraciones
superiores a 100 g/l, de media era de 4,2% del total de ácidos
grasos (reduciéndose desde un máximo de 11,5% del total de ácidos
grasos a una densidad celular de entre 20 y 30 g/l; Yamauchi et
al., J. Ferment. Technol. 61: 275-280,
1983). Esto resulta en una concentración de ácidos grasos
polienoicos de sólo aproximadamente 3,5 g/l y una productividad
media de ácidos grasos polienoicos de sólo aproximadamente 0,025
g/l/hr. Además, el único ácido graso polenóico descrito en los
lípidos de la levadura era C18:2.
Se ha demostrado que otra levadura,
Rhodotorula glutinus, presenta una productividad media de
lípidos de aproximadamente 0,49 g/l/hr, pero que además presenta un
contenido muy reducido de ácidos grasos polienoicos en sus lípidos
(15,8% del total de ácidos grasos, 14,7 de C18:2 y 1,2% de C18:3),
resultando en una productividad de ácidos grasos polienoicos en
cultivo de alimentación por lotes de aproximadamente 0,047 g/l/hr y
de 0,077 g/l/hr en un cultivo continuo.
Uno de los presentes inventores ha demostrado
anteriormente que determinadas microalgas marinas del orden
traustoquitriales puede representar un productor excelente de ácidos
grasos polienoicos en fermentadores, especialmente cuando se
cultivan a niveles de salinidad reducidos y especialmente a niveles
muy reducidos de cloruro. Otros inventores han dado a conocer que
los traustoquítridos muestran una productividad media de ácidos
grasos polienoicos (DHA, C22:6n-3; y DPA,
C22:5n-6) de aproximadamente 0,158 g/l/hr cuando se
cultivan a una densidad celular de 59 g/l durante 120 horas. Sin
embargo, esta productividad se alcanzó sólo con un valor de
salinidad de 50% de la del agua marina, una concentración que
causaría serias corrosiones en los fermentadores de acero
inoxidable
convencionales.
convencionales.
Los costes de producción de lípidos microbianos
que contienen ácidos grasos polienoicos, en especial ácidos grasos
altamente insaturados, tales como C18:4n-3,
C20:4n-6, C20:5n-3,
C22:5n-3, C22:5n-6 y
C22:6n-3, se han mantenido altos debido, en parte,
a las densidades limitadas a las que se han cultivado los microbios
eucarióticos que contienen los ácidos grasos polienoicos y a la
limitada disponibilidad de oxígeno tanto a estas altas
concentraciones celulares como a las altas temperaturas necesarias
para conseguir altas productividades.
Por lo tanto, existe la necesidad de un
procedimiento para el cultivo de microorganismos a altas
concentraciones que simultáneamente permita un incremento de la
producción de lípidos que contienen ácidos grasos polienoicos.
La patente WO nº A-92/13.086
describe un procedimiento para la producción de un aceite que
contiene ácido araquidónico sustancialmente libre de ácido
eicosapentaneoico, que comprende el cultivo de una especie de
Pythium que produce un aceite araquidónico sustancialmente
libre de ácido eicosapentaneoico bajo condiciones adecuadas para la
producción de cultivos de aceite; la recolección de dicho
Pythium; la extracción de dicho aceite de dicho
Pythium recolectado y la recuperación de dicho aceite.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de lípidos
microbianos que comprende:
(a) llevar a cabo una fermentación de un medio
que comprende microorganismos, una fuente de carbono y una fuente
de nutriente limitante y proporcionar las condiciones suficientes
para el mantenimiento de un nivel de oxígeno disuelto de por lo
menos aproximadamente 4% de la saturación en dicho medio de
fermentación para aumentar la densidad de biomasa;
(b) suministrar posteriormente las condiciones
suficientes para el mantenimiento de un nivel de oxígeno disuelto
de aproximadamente 1% o inferior de la saturación en dicho medio de
fermentación y proporcionar las condiciones suficientes para
permitir a dichos microorganismos la producción de dichos lípidos,
y
(c) recuperar dichos lípidos microbianos.
en el que por lo menos 15% de dichos lípidos
microbianos son lípidos poliinsaturados, y
en el que una densidad de biomasa de por lo
menos 100g/l se alcanza durante la fermentación.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento para el enriquecimiento del contenido
de ácidos grasos polienoicos de un microorganismo, que comprende la
fermentación de dicho microorganismo en un medio de cultivo que
presenta un nivel de oxígeno disuelto inferior a 1% de la
saturación.
Según todavía otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento heterotrófico para la
producción de productos y microorganismos, que comprende el cultivo
de dichos microorganismos en un medio de cultivo que presenta un
nivel de oxígeno disuelto inferior a 1% de la saturación en el que
dichos microorganismos presentan genes de la policétido
sintasa.
Se da asimismo a conocer un procedimiento para
el cultivo de microorganismos eucarióticos capaces de producir por
lo menos aproximadamente 20% de su biomasa en forma de lípidos y un
procedimiento para la producción de los lípidos. Preferentemente,
los lípidos contienen uno o más ácidos grasos polienoicos. Las
formas de realización del procedimiento comprenden la adición a un
medio de fermentación que comprende microorganismos eucarióticos,
de una fuente de carbono, preferentemente una fuente de carbono sin
alcohol, y una fuente de nutriente limitante. Preferentemente, la
fuente de carbono y la fuente de nutriente limitante se añaden en
una proporción suficiente para incrementar la densidad de la
biomasa del medio de fermentación hasta, por lo menos, 100 g/l.
En una forma de realización de la presente
invención, la condición de fermentación comprende una etapa de
incremento de la densidad de la biomasa y una etapa de producción de
lípidos, en la que la etapa de incremento de la densidad de la
biomasa comprende la adición de la fuente de carbono y la fuente de
nutriente limitante, y en la que la etapa de producción de lípidos
comprende la adición de la fuente de carbono sin añadir la fuente
de nutriente limitante para la creación de las condiciones que
inducen la producción de los lípidos.
En otra forma de realización de la presente
invención, la cantidad de oxígeno disuelto presente en el medio de
fermentación durante la etapa de producción de los lípidos es
inferior a la cantidad de oxígeno disuelto presente en el medio de
fermentación durante la etapa de incremento de la densidad de la
biomasa.
Todavía en forma de realización de la presente
invención, los microorganismos se seleccionan de entre el grupo
constituido por algas, hongos (incluyendo las levaduras), protistas,
bacterias y mezclas de los mismos, en la que los microorganismos
pueden producir ácidos grasos polienoicos u otros lípidos cuya
síntesis se ha considerado generalmente que requiere oxígeno
molecular. Los microorganismos eucarióticos, capaces de producir
lípidos en un medio de fermentación con un nivel de oxígeno
inferior a aproximadamente 3% de la saturación, son microorganismos
particularmente útiles para la presente invención.
Todavía en otra forma de realización de la
presente invención, los microorganismos se cultivan en un proceso
de alimentación por lote.
Todavía en otra forma de realización de la
presente invención, se proporciona el mantenimiento de un nivel de
oxígeno no inferior a aproximadamente 3% de la saturación en el
medio de fermentación durante la segunda mitad del procedimiento de
fermentación.
Se da asimismo a conocer un procedimiento para
la producción de lípidos microbianos eucarióticos, que
comprende:
(a) el cultivo de los microorganismos
eucarióticos en un medio de fermentación para incrementar la
densidad de la biomasa de dicho medio de fermentación hasta por lo
menos aproximadamente 100 g/l.
(b) el suministro de las condiciones de
fermentación suficientes para permitir que dichos microorganismos
produzcan dichos lípidos; y
(c) la recuperación de dichos lípidos,
en el que más de aproximadamente 15% de dichos
lípidos son lípidos poliinsaturados.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento de recuperación de los lípidos, que
comprende:
(d) la eliminación del agua de dicho medio de
fermentación para proporcionar microorganismos secos; y
(e) el aislamiento de dichos lípidos de dichos
microorganismos secos.
Preferentemente, la etapa (c) comprende el
contacto del medio de fermentación directamente con un secador de
tambor sin centrifugación previa.
Otra forma de realización de la presente
invención proporciona un procedimiento de recuperación de lípidos,
que comprende:
el tratamiento del caldo de fermentación para
permeabilizar, lisar o romper las paredes celulares; y
la recuperación de los lípidos del caldo de
fermentación mediante separación por gravedad, y preferentemente
mediante centrifugación, con o sin la ayuda de un solvente soluble
en agua que facilite la ruptura de la emulsión lípido/agua.
Preferentemente, las células microbianas se
tratan en la etapa (c) en un fermentador o en un recipiente
similar.
La figura 1 es una tabla y un gráfico de
diversos parámetros de la producción de lípidos de un microorganismo
frente a la cantidad de oxígeno disuelto en el medio de
fermentación.
La presente invención proporciona un
procedimiento para el cultivo de microorganismos, tales como, por
ejemplo, algas, hongos (incluyendo levaduras), protistas y
bacterias. Preferentemente, los microorganismos se seleccionan de
entre el grupo constituido por algas, protistas y mezclas de los
mismos. Más preferentemente, los microorganismos son algas. Además,
el procedimiento de la presente invención puede utilizarse para la
producción de una diversidad de compuestos lipídicos,
particularmente, lípidos insaturados, preferentemente lípidos
poliinsaturados (es decir, lípidos que contienen por lo menos 2
enlaces carbono-carbono insaturados, por ejemplo
dobles enlaces), y más preferentemente lípidos altamente
insaturados (es decir, lípidos que contienen 4 o más enlaces
carbono-carbono insaturados) tales como los ácidos
grasos poliinsaturados omega-3 y/o
omega-6, incluyendo el ácido docosahexaenoico (es
decir, DHA); y otros compuestos insaturados, poliinsaturados y
altamente insaturados de origen natural. Tal como se utiliza en la
presente memoria, el término "lípido" incluye fosfolípidos;
ácidos grasos libres; ésteres de ácidos grasos, triacilgliceroles;
esteroles y ésteres de esteroles; carotenoides; xantofilas (por
ejemplo, oxicarotenoides), hidrocarburos; compuestos derivados del
isoprenoide y otros lípidos conocidos por un experto ordinario en
la materia.
Más particularmente, los procedimientos de la
presente invención resultan útiles para la producción de ácidos
grasos polienoicos microbianos eucarióticos, carotenoides, esteroles
fúngicos, fitosteroles, xantofilas, ubiquinonas y otros compuestos
derivados de isoprenoide que se ha considerado generalmente que
necesitan oxígeno para la producción de enlaces insaturados
carbono-carbono (es decir, que requieren condiciones
aeróbicas), y metabolitos secundarios de los mismos.
Específicamente, los procesos de la presente invención resultan
útiles en el cultivo de microorganismos que producen uno o más
ácidos grasos polienoicos y para la producción de uno o más ácidos
grasos polienoicos.
Aunque los procedimientos de la presente
invención pueden utilizarse para el cultivo de una gran diversidad
de microorganismos y para la obtención de compuestos que contienen
lípidos poliinsaturados producidos por los mismos, en aras de la
brevedad, por conveniencia y a título ilustrativo, la presente
descripción detallada de la invención expone procedimientos para el
cultivo de microorganismos que son capaces de producir lípidos que
comprenden los ácidos grasos poliinsaturados omega-3
y omega-6, particularmente, los microorganismos
capaces de producir DHA (o compuestos afines, tales como DPA, EPA o
ARA). Entre los microorganismos preferidos se incluyen microalgas,
hongos (incluyendo levaduras), protistas y bacterias. Uno grupo
preferido de microorganismos son los miembros del grupo microbiano
llamado Estramenópilos, entre los que se incluyen microalgas y
microorganismos similares a algas. Entre los Estramenopilos se
incluyen los siguientes grupos de microorganismos: Hamatores,
proteromonadales, Opalines, Developayella, Diplophrys,
labirintúlidos, traustoquítridos, biosécidos, oomicetos,
hipoquitridiomicetes, Commation, Reticulosphaera, Pelagomonas,
Pelagococcus, Ollicola, Aureococcus, parmales, diatomeas,
xantófitos, feófitos (algas pardas), eustigmatófitos, rafidófitos,
sinúridos, axodines (incluyendo rizocromulinales, pedinelales,
dictiocales), crisomeridales, sarcinocrisidales, hidrurales,
hibberdiales, y cromulinales. Otros grupos preferidos de microalgas
incluyen miembros de las algas verdes y los dinoflagelatos,
incluyendo miembros del género Crypthecodium. Más
particularmente, las formas de realización preferidas de la
presente invención se exponen haciendo referencia a un procedimiento
para el cultivo de microorganismos marinos, particularmente algas,
tales como las traustoquítridos del orden de las traustoquitriales,
más específicamente las traustoquitriales del género
Thraustochytrium y Schizochytrium, incluyendo las
traustoquitriales descritas en las patentes US nº 5.340.594 y nº
5.340.742, concedidas a Barclay. Debe indicarse que gran cantidad
de expertos se muestran de acuerdo en que la Ulkenia no
representa un género separado, sino que de hecho forma parte del
género Schizochytrium. Tal como se utiliza en la presente
memoria, el género Schizochytrium incluye a
Ulkenia.
Los microorganismos preferidos son los que
producen los compuestos de interés mediante sistemas de policétido
sintasa. Entre estos microorganismos se incluyen los microorganismos
con sistemas de policétido sintasa endógenos y microorganismos en
los que se ha introducido artificialmente un sistema de policétido
sintasa. Los policétidos son productos naturales estructuralmente
diversos que presentan un gran abanico de actividades biológicas,
entre las que se incluyen las propiedades antibióticas y
farmacológicas. La biosíntesis del esqueleto de cadena de carbonos
de los policétidos es catalizada por las policétido sintasas. De
manera similar a las sintasas de los ácidos grasos, con las que se
encuentran relacionadas estructural y mecánicamente, las policétido
sintasas catalizan las condensaciones descarboxilativas repetidas
entre los tioésteres de acilo, que extienden la cadena de carbonos
en dos carbonos cada vez. Sin embargo, a diferencia de las sintasas
de los ácidos grasos, las policétido sintasas pueden generar una
gran variabilidad estructural en el producto final. Los sistemas
individuales de policétido sintasa pueden conseguir esta
variabilidad estructural partiendo de unidades iniciales diferentes
del acetato, utilizando el metilmalonato o el etilmalonato como
unidad extensora y modificando el ciclo reductivo de la
cetorreducción, deshidratación y reducción de enoilos en el grupo
beta-ceto formado tras cada condensación. Resulta
de particular interés que los dobles enlaces
carbono-carbono introducidos en la etapa de
deshidratación pueden conservarse en el producto final. Además,
aunque estos dobles enlaces se encuentran inicialmente en la
configuración trans, pueden convertirse en la configuración
cis, presente en la DHA (y en otros ácidos grasos
polienoicos de interés) mediante isomerización enzimática. Ambas
reacciones de deshidratación y de isomerización pueden producirse
en ausencia de oxígeno molecular.
Preferentemente, de acuerdo con la presente
invención se proporciona un procedimiento heterotrófico para la
producción de productos y microorganismos. El procedimiento
comprende preferentemente el cultivo de microorganismos en un medio
de cultivo en el que los microorganismos contienen un sistema de
policétido sintasa. El nivel del oxígeno disuelto se mantiene por
debajo de aproximadamente 1%.
Suponiendo una velocidad de producción de
lípidos relativamente constante por parte de un alga, resulta
evidente que una densidad de biomasa superior proporcionará una
cantidad superior de lípidos por unidad de volumen. Los procesos de
fermentación convencionales actuales para el cultivo de algas rinden
una densidad de biomasa de entre aproximadamente 50 g/l y
aproximadamente 80 g/l o inferior. Los presentes inventores han
descubierto que utilizando los procedimientos de la presente
invención se puede conseguir una densidad de biomasa
significativamente superior a las densidades de biomasa conocidas
de la técnica. Preferentemente, los procedimientos de la presente
invención proporcionan una densidad de biomasa de por lo menos
aproximadamente 100 g/l, más preferentemente de por lo menos 130
g/l, todavía más preferentemente de por lo menos 150 g/l, todavía
más preferentemente de por lo menos 170 g/l, y más preferentemente
superiores a 200 g/l. Por lo tanto, con estas densidades de
biomasa, aunque se reduzca ligeramente la velocidad de producción de
lípidos de las algas, la velocidad de producción de lípidos total
por unidad de volumen resulta significativamente superior que en los
procedimientos conocidos en la actualidad.
Los procedimientos de la presente invención para
el cultivo de microorganismos del orden de las traustoquitriales,
incluyen la adición de una fuente de carbono y una fuente de un
nutriente limitante a un medio de fermentación, que comprende los
microorganismos, en una proporción suficiente para incrementar la
densidad de la biomasa del medio de fermentación indicado
anteriormente. Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "fuente de nutriente limitante" se refiere a una
fuente de nutriente (incluyendo el nutriente mismo) esencial para
el crecimiento de un microorganismo, en el sentido de que cuando el
nutriente limitante se elimina del medio, su ausencia limita
sustancialmente el crecimiento del microorganismo o su replicación.
Sin embargo, debido a que el resto de los nutrientes todavía son
abundantes, el microorganismo puede continuar fabricando y
acumulando productos intracelulares y/o extracelulares. Mediante la
selección de un nutriente limitante específico, resulta posible
controlar el tipo de producto que se acumula. Por lo tanto, la
provisión de una fuente de nutriente limitante en una proporción
determinada permite el control tanto de la velocidad de crecimiento
del microorganismo como la producción o acumulación de los productos
deseados (por ejemplo lípidos). Este proceso de fermentación, en el
que uno o más sustratos (por ejemplo, una fuente de carbono y una
fuente de nutriente limitante) se añaden en incrementos, se conoce
generalmente como procedimiento de fermentación por lotes. Se ha
observado que, al añadir el sustrato a un proceso de fermentación
por lotes, la presencia de una fuente abundante de carbono (por
ejemplo, aproximadamente 200 g/l o más en 60 g/l de densidad de
biomasa) presentaba un efecto perjudicial sobre los
microorganismos. Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree
que una fuente de carbono tan abundante causa efectos perjudiciales,
incluyendo estrés osmótico, en los microorganismos e inhibe la
productividad inicial de éstos. Los procedimientos de la presente
invención evitan este efecto perjudicial no deseado proporcionando
simultáneamente una cantidad suficiente de sustrato para alcanzar
la densidad de biomasa de los microorganismos anteriormente
indicada.
Los procedimientos para el cultivo de
microorganismos de la presente invención pueden incluir una etapa de
incremento de la densidad de biomasa. En la etapa de incremento de
la densidad de biomasa, el objetivo principal del proceso de
fermentación es incrementar la densidad de biomasa en el medio de
fermentación para obtener la densidad de biomasa indicada
anteriormente. La velocidad de adición de la fuente de carbono se
mantiene típicamente en un nivel o en un intervalo que no cause un
efecto perjudicial significativo sobre la productividad de los
microorganismos, o sobre la viabilidad de los microorganismos como
resultado de la incapacidad del sistema de fermentación para
eliminar el calor de los gases y transferirlo hacia o desde el caldo
líquido. Es bien conocido por el experto ordinario en la materia el
intervalo apropiado para la cantidad de fuente de carbono necesaria
durante el proceso de fermentación para un microorganismo
particular. Preferentemente, una fuente de carbono de la presente
invención representa una fuente de carbono sin alcohol, es decir,
una fuente de carbono que no contiene alcohol. Tal como se utiliza
en la presente memoria, el término "alcohol" se refiere a un
compuesto que presenta 4 átomos de carbono o menos con un grupo
hidroxi, por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol, aunque para el
propósito de la presente invención no se incluyen los ácidos
hidroxiorgánicos, tales como el ácido láctico y compuestos
similares. Más preferentemente, una fuente de carbono de la presente
invención es un carbohidrato, incluyendo, aunque sin limitarse a
ellos, fructosa, glucosa, sacarosa, melaza y almidón. Se dan a
conocer otras fuentes de carbono y de nitrógeno simples y complejas
en las patentes mencionadas anteriormente. Típicamente, sin
embargo, se utiliza un carbohidrato, preferentemente jarabe de maíz,
como la fuente principal de carbono. Los ácidos grasos, en la forma
de ácidos grasos hidroxi, triglicéridos y monoglicéridos y
diglicéridos pueden también utilizarse como fuentes de carbono.
Las fuentes de nitrógeno preferidas son urea,
nitrato, proteína de soja, aminoácidos, proteínas, licor de maíz,
extracto de levadura, subproductos animales, sal inorgánicas de
amonio, más preferentemente sales sulfato de amonio, hidróxidos y
más preferentemente hidróxido de amonio. Entre otras fuentes de
nutriente limitante se incluyen fuentes de carbono (tal como se han
definido anteriormente), fuentes de fosfato, fuentes de vitaminas
(tales como las fuentes de vitaminas B_{12}, fuentes de
pantotenato, fuentes de tiamina) y fuentes de metales traza (tales
como fuentes de zinc, fuentes de cobre, fuentes de cobalto, fuentes
de níquel, fuentes de hierro, fuentes de manganeso, fuentes de
molibdeno), y fuentes de metales mayores (tales como fuentes de
magnesio, fuentes de calcio, fuentes de sodio, fuente de potasio,
fuentes de silicio, etc.). Las fuentes de metales traza y las
fuentes de metales principales pueden incluir sales de sulfato y
sales de cloruro de estos metales (por ejemplo, aunque sin
limitarse a ellos, MgSO_{4}\cdot7H_{2}O;
MnCl_{2}\cdot4H_{2}O; ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O;
CoCl_{2}\cdot6H_{2}O; Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O;
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O; NiSO_{4}\cdot6H_{2}O;
FeSO_{4}\cdot7H_{2}O; CaCl_{2}; K_{2}SO_{4}; KCl; y
Na_{2}SO_{4}).
Cuando se utiliza amonio como fuente de
nitrógeno, el medio de fermentación se acidifica, si no se controla
mediante la adición de bases o tampones. Cuando se utiliza hidróxido
de amonio como fuente principal de nitrógeno, se puede utilizar
asimismo para controlar el pH. Los microorganismos del orden de las
traustoquitriales, particularmente las traustoquitriales de los
géneros Thraustochytrium y Schizochytrium, crecen en
un gran intervalo de valores de pH, por ejemplo, entre
aproximadamente pH 5 y aproximadamente pH 11. Es conocido por el
experto en la materia el intervalo de pH apropiado para la
fermentación de un microorganismo particular.
Los procedimientos de la presente invención para
el cultivo de microorganismos también pueden incluir una etapa de
producción. En esta etapa, la utilidad principal del sustrato para
los microorganismos no es incrementar la densidad de biomasa sino
utilizar el sustrato para la producción de lípidos. Debe apreciarse
que los lípidos también son producidos por los microorganismos
durante la etapa de incremento de la densidad de biomasa; sin
embargo, tal como se ha indicado anteriormente, el objetivo
principal de la etapa de incremento de la densidad de biomasa es
incrementar la densidad de biomasa. Típicamente, durante la etapa de
producción, la adición del nutriente limitante se reduce o
preferentemente se detiene.
Anteriormente se aceptaba de manera general que
la presencia de oxígeno disuelto en el medio de fermentación
resultaba crucial para que los microorganismos eucarióticos
produjesen compuestos poliinsaturados, incluyendo ácidos
poliinsaturados omega-3 y/o omega-6.
De esta manera, se creía generalmente que resultaba preferida la
presencia de cantidades relativamente grandes de oxígeno disuelto en
el medio de fermentación. Sorprendente e inesperadamente, sin
embargo, los presentes inventores han demostrado que la velocidad de
producción de los lípidos se incrementa drásticamente cuando se
reduce la presencia de oxígeno disuelto durante la etapa de
producción. De este manera, mientras el nivel de oxígeno disuelto en
el medio de fermentación durante la etapa de incremento de la
densidad de biomasa es de por lo menos 4% de la saturación
aproximadamente, y preferentemente de por lo menos aproximadamente
8% de la saturación, la presencia de oxígeno disuelto en el medio de
fermentación se reduce hasta aproximadamente el 1% o menos de la
saturación durante la etapa de producción, más preferentemente
hasta el 0% de la saturación. Al iniciarse la fermentación, el nivel
del oxígeno disuelto (DO) puede encontrarse cerca del nivel de
saturación o alcanzar este nivel, y conforme los microbios crecen,
se permite que vaya bajando hasta estos valores reducidos de DO. En
una forma de realización preferida de la presente invención, la
cantidad de oxígeno disuelto en el medio de fermentación se modifica
durante el proceso de fermentación. Por ejemplo, para un proceso de
fermentación con un tiempo de fermentación total de entre
aproximadamente 90 y aproximadamente 100 horas, el nivel de oxígeno
disuelto en el medio de fermentación se mantiene aproximadamente al
8% durante las primeras 24 horas, aproximadamente al 4% entre las 24
y las 40 horas, y aproximadamente al 0,5% o menos a partir de las
40 horas hasta el final del proceso de fermentación.
Resulta posible controlar la cantidad de oxígeno
disuelto en el medio de fermentación mediante el control de la
cantidad de oxígeno en el espacio de cabeza del fermentador, o
preferentemente mediante el control de la velocidad a la que se
agita (o se mezcla) el medio de fermentación. Por ejemplo, una
velocidad de agitación (o mezcla) elevada resulta en una cantidad
relativamente alta de oxígeno disuelto en el medio de fermentación
en comparación con una velocidad de agitación baja. Por ejemplo, en
un fermentador con una capacidad aproximada de 14.000 galones, se
ajusta la velocidad de agitación a un valor aproximado de entre
aproximadamente 50 rpm y aproximadamente 70 rpm durante las
primeras 12 horas, a un valor entre aproximadamente 55 rpm y
aproximadamente 80 rpm entre las 12 y las 18 horas y a un valor
entre aproximadamente 70 rpm y aproximadamente 90 rpm desde
aproximadamente las 18 horas hasta el final del proceso de
fermentación para conseguir el nivel de oxígeno expuesto
anteriormente para un tiempo total del proceso de fermentación de
entre aproximadamente 90 y aproximadamente 100 horas. Un experto
ordinario en la materia podrá determinar con facilidad el intervalo
particular de velocidades de agitación necesarias para conseguir
una cantidad particular de oxígeno disuelto en el medio de
fermentación.
Una temperatura preferida para los
procedimientos de la presente invención es de por lo menos
aproximadamente 20ºC, más preferentemente de por lo menos
aproximadamente 25ºC, y todavía más preferentemente de por lo menos
aproximadamente 30ºC. Debe apreciarse que el agua fría puede retener
una cantidad superior de oxígeno disuelto que el agua caliente. De
esta manera, una temperatura superior del medio de fermentación
presenta el beneficio adicional de reducir el nivel de oxígeno
disuelto, lo que resulta particularmente deseable, tal como se ha
descrito anteriormente.
Determinados microorganismos pueden requerir una
cantidad determinada de minerales salinos en el medio de
fermentación. Estos materiales salinos, especialmente los iones
cloruro, pueden causar la corrosión del fermentador y otros equipos
de tratamiento situados a continuación del mismo. Para evitar o
reducir estos efectos no deseados debido a la presencia de
cantidades relativamente grandes de iones cloruro presentes en el
medio de fermentación, los procedimientos de la presente invención
también pueden incluir la utilización de sales sódicas que no
contienen cloruros, preferentemente sulfato sódico, en el medio de
fermentación como fuente de sodio. Más particularmente, una parte
significativa de las necesidades de sodio de la fermentación se
proporciona en forma de sales sódicas que no contienen cloruros.
Por ejemplo, una cantidad inferior a aproximadamente 75% del sodio
en el medio de fermentación se proporciona en forma de cloruro
sódico; más preferentemente inferior al aproximadamente 50%, y
todavía más preferentemente inferior al aproximadamente 25%. Los
microorganismos de la presente invención pueden cultivarse a
concentraciones de cloruros inferiores a aproximadamente 3 g/l, más
preferentemente inferiores a aproximadamente 500 mg/l, más
preferentemente inferiores a aproximadamente 250 mg/l y todavía más
preferentemente de entre aproximadamente 60 mg/l y aproximadamente
120 mg/l.
Entre las sales sódicas que no contienen
cloruros se incluyen el carbonato de sosa (una mezcla de carbonato
sódico y óxido sódico), carbonato sódico, bicarbonato sódico,
sulfato sódico y las mezclas de los mismos, y preferentemente se
incluye el sulfato sódico. El carbonato de sosa, el carbonato sódico
y el bicarbonato sódico tienden a incrementar el pH del medio de
fermentación, por lo que requieren etapas de control para mantener
un pH apropiado del medio. La concentración de sulfato sódico
resulta efectiva para satisfacer los requisitos de salinidad de los
microorganismos, preferentemente la concentración de sodio
(expresada como g/l de Na) es de por lo menos aproximadamente 1
g/l, más preferentemente de entre aproximadamente 1 g/l y
aproximadamente 50 g/l, y más preferentemente de entre
aproximadamente 2 g/l y aproximadamente 25 g/l.
Se exponen en detalle en la patente US nº
5.130.242 diversos parámetros de fermentación para la inoculación,
cultivo y recuperación de los microorganismos. Resulta posible
utilizar cualquiera de los procedimientos de aislamiento conocidos
en la técnica para aislar los microorganismos del medio de
fermentación, procedimientos entre los que se incluyen la
centrifugación, la filtración, la ultrafiltración, la decantación y
la evaporación del solvente. Los presentes inventores han observado
que, debido a la elevada densidad de biomasa que resulta de los
procedimientos de la presente invención, cuando se utiliza la
centrifugación para recuperar los microorganismos, resulta
preferido diluir el medio de fermentación añadiendo agua, lo que
reduce la densidad de biomasa, facilitando de esta manera la
separación de los microorganismos del medio de fermentación.
Las densidades de biomasa muy elevadas
alcanzadas en la presente invención también facilitan procedimientos
"libres de solventes" para la recuperación de los lípidos
microbianos. Los procedimientos preferidos para lisar las células
en el fermentador se describen en la solicitud provisional de
patente US nº 60/177.125 titulada "Solventless extraction
process", presentada el 19 de enero de 2000; la solicitud de
patente US nº 09/766.500 titulada "Solventless extraction
process", presentada el 19 de enero de 2001 (en la actualidad,
patente US nº 6.750.048), y la publicación de patente PCT WO nº
A-0153512 titulada "Solventless extraction
process". presentada el 19 de enero de 2001. Entre los
procedimientos preferidos para la recuperación de los lípidos una
vez que las células han sido permeabilizadas, rotas o lisadas en el
fermentador (que permite romper la emulsión de lípidos, y la
recuperación de la fracción rica en lípidos) se incluye el
procedimiento de desaceitado descrito de manera general en la
patente WO nº 96/05278, que se incorpora a la presente memoria como
referencia en su totalidad. En este procedimiento, un compuesto
soluble en agua, por ejemplo alcohol o acetona, se añade a una
emulsión de aceite/agua para romper la emulsión y la mezcla
resultante se separa por gravedad, por ejemplo mediante
centrifugación. Este procedimiento también puede modificarse para
utilizar otros agentes (soluble en agua y/o en lípido) para la
ruptura de la emulsión.
Alternativamente, los microorganismos se
recuperan en forma seca del medio de fermentación mediante la
evaporación del agua del medio de fermentación, por ejemplo,
poniendo en contacto directo el medio de fermentación (es decir,
sin preconcentración, por ejemplo mediante centrifugación) con un
secador, tal como un secador de tambor, es decir, un procedimiento
directo de recuperación de secador de tambor. Cuando se utiliza el
procedimiento directo de recuperación de secador de tambor para
aislar los microorganismos, típicamente se utiliza un secador de
tambor calentado por vapor. Además, cuando se utiliza el
procedimiento directo de recuperación de secador de tambor, la
densidad de biomasa del medio de fermentación es, preferentemente,
de por lo menos aproximadamente 130 g/l, más preferentemente de por
lo menos aproximadamente 150 g/l y más preferentemente de por lo
menos aproximadamente 180 g/l. Esta elevada densidad de biomasa
resulta generalmente deseable para el procedimiento directo de
recuperación de secador de tambor porque a una densidad de biomasa
inferior, el medio de fermentación comprende una cantidad
suficiente de agua para enfriar significativamente el tambor,
resultando por lo tanto en un secado incompleto de los
microorganismos. Otros procedimientos de secado de células,
incluyendo la deshidratación por aspersión, son bien conocidos por
el experto ordinario en la materia.
Los procedimientos de la presente invención
proporcionan una tasa media de producción de lípidos de por lo
menos aproximadamente 0,5 g/l/h, preferentemente de por lo menos
aproximadamente 0,7 g/l/h, más preferentemente de por lo menos
aproximadamente 0,9 g/l/h, y más preferentemente de por lo menos
aproximadamente 1,0 g/l/h. Además, los lípidos producidos mediante
los procedimientos de la presente invención contienen lípidos
poliinsaturados en una cantidad superior a aproximadamente 15%,
preferentemente superior a aproximadamente 20%, preferentemente
superior a aproximadamente 25%, todavía más preferentemente superior
a aproximadamente 30% y más preferentemente superior a
aproximadamente 35%. Los lípidos pueden recuperarse de
microorganismos secados o de los microorganismos en el medio de
fermentación. Generalmente, por lo menos el 20% de los lípidos
producidos por los microorganismos en los procedimientos de la
presente invención son ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 y/o omega-6, preferentemente
por lo menos aproximadamente el 30% son ácidos grasos
poliinsaturados omega-3 y/o omega-6,
más preferentemente por lo menos aproximadamente el 40% son ácidos
grasos poliinsaturados omega-3 y/o
omega-6, y más preferentemente por lo menos
aproximadamente el 50% son ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 y/o omega-6.
Alternativamente, los procedimientos de la presente invención
proporcionan una tasa de producción media de ácidos grasos
omega-3 (por ejemplo, DHA) de por lo menos
aproximadamente 0,2 g de ácidos grasos omega-3 (por
ejemplo, DHA)/l/h, preferentemente de aproximadamente 0,3 g de
ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, DHA)/l/h, más
preferentemente de por lo menos aproximadamente 0,4 g de ácidos
grasos omega-3 (por ejemplo, DHA)/l/h, y más
preferentemente de por lo menos aproximadamente 0,5 g de ácidos
grasos omega-3 (por ejemplo, DHA)/l/h.
Alternativamente, los procedimientos de la presente invención
proporcionan una tasa media de producción de ácidos grasos
omega-6 (por ejemplo, DPAn-6) de
por lo menos aproximadamente 0,07 g de ácidos grasos
omega-6 (por ejemplo, DPAn-6)/l/h,
más preferentemente de por lo menos aproximadamente 0,1 g de ácidos
grasos omega-6 (por ejemplo,
DPAn-6)/l/h, más preferentemente de por lo menos
aproximadamente 0,13 g de ácidos grasos omega-6 (por
ejemplo, DPAn-6)/l/h, y más preferentemente de por
lo menos aproximadamente 0,17 g de ácidos grasos
omega-6 (por ejemplo, DPAn-6)/l/h.
Todavía más alternativamente, por lo menos aproximadamente el 25% de
los lípidos son DHA (basado en el total de metil éster de ácido
graso), preferentemente por lo menos aproximadamente el 30%, más
preferentemente por lo menos aproximadamente el 35% y más
preferentemente por lo menos aproximadamente el 40%.
Los microorganismos, los lípidos extraídos de
los mismos, la biomasa restante tras la extracción de los lípidos,
o las combinaciones de los mismos pueden utilizarse directamente
como ingrediente alimentario, tal como un ingrediente de bebidas,
salsas, alimentos lácteos (tales como leche, yogurt, queso y helado)
y alimentos horneados; suplementos nutricionales (en forma de
cápsula o de tableta); piensos o suplementos de piensos para
animales cuya carne o productos resulten consumidos por los seres
humanos; suplementos alimentarios, incluyendo alimentos y fórmulas
infantiles; y productos farmacéuticos (en aplicaciones de terapia
directa o complementaria). El término "animal" se refiere a
cualquier organismo perteneciente al reino animal e incluye, sin
limitación, cualquier animal del que proceda carne de ave, marisco,
carne de vacuno, de cerdo o de cordero. El marisco se deriva, sin
limitarse a ellos, de pescado, de gambas y de crustáceos. El término
"productos" incluye cualquier producto, además de la carne,
derivado de dichos animales, incluyendo, sin limitarse a ellos,
huevos, leche u otros productos. Cuando se alimentan a dichos
animales, los lípidos poliinsaturados pueden incorporarse a carne,
leche, huevos u otros productos de dichos animales, para incrementar
el contenido de dichos lípidos.
Se proporcionan a continuación ejemplos no
limitativos que ilustran aplicaciones, ventajas y nuevas
características adicionales de la presente invención.
La cepa de Schizochytrium utilizada en
estos ejemplos produce dos ácidos polienoicos primarios, el
DHAn-3 y el DPAn-6, generalmente en
proporción 3:1, y pequeñas cantidades de otros ácidos polienoicos,
tales como EPA y C20:3, bajo una amplia diversidad de condiciones
de fermentación. De esta manera, aunque los ejemplos siguientes
sólo indican la cantidad de DHA, puede calcularse con facilidad la
cantidad de DPA(n-6) producida mediante la
utilización de la proporción anteriormente dada a conocer.
Ejemplo de referencia
1
El presente ejemplo ilustra el efecto del
contenido de oxígeno en un medio de fermentación sobre la
productividad de lípidos.
Se realizaron mediciones de los resultados de la
fermentación de Schizochytrium ATCC nº 20.888 bajo diversos
niveles de oxígeno disuelto. Los resultados se muestran en la figura
1, en la que RCS representa la concentración residual de azúcar y
DCW representa el peso de las células secas.
Ejemplo de referencia
2
El presente ejemplo también ilustra el efecto
del contenido de oxígeno reducido en el medio de fermentación sobre
el contenido de DHA (% de peso en seco) del producto biomasa
final.
Se realizó un experimento "a escala
reducida" en matraces Erlenmeyer de 250 ml para imitar el efecto
del contenido de oxígeno reducido sobre el contenido de DHA en
células de Schizochytrium sp. en cultivo en fermentadores a
gran escala. Se cultivó Schizochytrium sp. (ATCC nº 20.888)
en un medio O4-4. Este medio de cultivo está
constituido por (sobre base por litro disuelto en agua desionizada):
12,61 g de Na_{2}SO_{4}; 1,2 g de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O;
0,25 g de KCl; 0,05 g de CaCl_{2} 7,0 g de glutamato de monosodio;
10 g de glucosa; 0,5 g de KH_{2}PO_{4}; 0,1 g de NaHCO_{3};
0,1 g de extracto de levadura; 1,0 ml de mezcla de vitaminas; 1,0
ml de metales PII. La mezcla de metales PII contiene (por litro):
6,0 g de Na_{2}EDTA, 0,29 g de FeCl_{3}\cdot6H_{2}O, 6,84 g
de H_{3}BO_{3}, 0,86 g de MnCl_{2}*4H_{2}0, 0,06 g de
ZnCl_{2}, 0,026 g de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O, 0,052 g de
NiSO_{4}\cdotH_{2}O, 0,002 de CuSO_{4}\cdotH_{2}O y
0,005 g de Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O. La mezcla de vitaminas
contiene (por litro): 100 mg de tiamina, 0,5 mg de biotina y 0,5 mg
de cianocobalamina. El pH del medio de cultivo se ajustó a un valor
de 7,0 y, a continuación, se esterilizó mediante filtración.
La idea subyacente a este experimento a escala
reducida era cultivar las células en matraces agitados con
diferentes volúmenes de medio de cultivo en los matraces. Los
matraces prácticamente llenos (por ejemplo 200 ml en un matraz de
250 ml) no se mezclarían bien en una mesa de agitación y, por lo
tanto, se generarían condiciones de oxígeno reducido a medida que
las células fuesen creciendo. Por lo tanto, se establecieron 4
tratamientos en el experimento, cada uno de ellos llevado a cabo
por duplicado: (1) matraces de 250 ml llenos con 50 ml de medio de
cultivo; (2) matraces de 250 ml llenos con 100 ml de medio de
cultivo; (3) matraces de 250 ml llenos con 150 ml de medio de
cultivo; y (4) matraces de 250 ml llenos con 200 ml de medio de
cultivo. Cada una de los ocho matraces se inoculó con células
procedentes de un cultivo de 48 horas de Schizochytrium
cultivado en medio O4-4 bajo las condiciones del
tratamiento 1, y a 28ºC y 220 rpm en una mesa de agitación.
La totalidad de los ocho matraces del
experimento se colocaron en una mesa de agitación (220 rpm) dentro
de un incubador (a 28ºC) y se cultivaron durante 48 horas en la
oscuridad. Al final del experimento, se realizaron mediciones del
nivel de oxígeno disuelto en cada matraz con un medidor (YSI) de
oxígeno disuelto (YSI, Inc.), se determinó también el pH del medio
de cultivo, del peso seco de las células y de su contenido de ácidos
grasos. Los resultados del experimento se muestran en la Tabla
1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que el contenido de
lípidos (en % de FAME) y el contenido de DHA (% del peso seco) eran
superiores para las células cultivadas bajo niveles reducidos de
oxígeno disuelto: Cuanto menor era el nivel de oxígeno disuelto,
más elevado era el contenido de lípidos y de DHA). Este resultado
resulta inesperado debido a que generalmente se ha considerado que
el oxígeno resultaba necesario para formar enlaces (dobles)
insaturados. Resulta sorprendente que se formase tanto DHA a niveles
reducidos de oxígeno disuelto, debido a que el DHA representa uno
de los ácidos grasos más insaturados. Aunque la producción de
biomasa se reduce conforme decrece el nivel de oxígeno disuelto, el
contenido de DHA se incrementa. Por lo tanto, resulta ventajoso
disponer de una etapa de crecimiento con niveles de oxígeno disuelto
superiores para maximizar la formación de biomasa y reducir
posteriormente el nivel de oxígeno disuelto para maximizar la
producción de ácidos grasos de cadena larga.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
Se produjeron microorganismos utilizando
fermentadores con un volumen de trabajo nominal de 1.200 galones.
Se concentró el caldo de fermentación resultante y los
microorganismos se secaron utilizando un secador de tambor. Se
extrajeron los lípidos de alícuotas de los microorganismos
resultantes y se purificaron para producir un aceite refinado,
blanqueado y desodorizado. Se añadieron aproximadamente 3.000 ppm de
acetato de
d-l-\alpha-tocoferilo
como suplemento nutricional previamente al análisis del lípido.
Se llevaron a cabo nueve fermentaciones de
Schizochytrium ATCC nº 20.888 y los resultados se muestran
en la Tabla 2. El nivel de oxígeno disuelto era de aproximadamente
8% durante las primeras 24 horas y de aproximadamente 4% en las
horas siguientes.
Se alimentó jarabe de maíz hasta alcanzar un
volumen en el fermentador de aproximadamente 1.200 galones, momento
en el que se detuvo la adición del jarabe. El proceso de
fermentación se detuvo al caer la concentración residual de azúcar
por debajo de 5 g/l. La edad típica, desde la inoculación hasta el
final, era de aproximadamente 100 horas.
El caldo de fermentación, es decir, el medio de
fermentación, se diluyó con agua a una proporción de aproximadamente
2:1 para reducir el contenido de ceniza en el producto final y para
ayudar de esta manera a la fase de separación durante la etapa de
centrifugación. La pasta de concentrado celular se calentó a 160ºF
(aproximadamente 71ºC) y se secó utilizando un secador de doble
tambor "Blaw Knox" (42'' x 36''). Preferentemente, sin embargo,
los microorganismos se secan directamente en un secador de tambor
sin centrifugación previa.
El análisis de los resultados de los lípidos
extraídos de las alícuotas de cada entrada de la Tabla 2 se resume
en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, el medio de
fermentación utilizado en toda la sección de Ejemplos incluye los
ingredientes siguientes, en los que el primer número indica la
concentración diana nominal y el número entre paréntesis indica un
intervalo aceptable: 12 (11-13) g/l de sulfato
sódico; 0,5 (0,45-0,55) g/l de KCl; 2
(1,8-2,2) g/l de MgSO_{4}\cdot7H_{2}O; 0,35
(0,3-0,4) g/l de antiespumante Hodag
K-60; 0,65 (0,60-0,70) g/l de
K_{2}SO_{4}; 1,0 (0,9-1,1) g/l de
KH_{2}PO_{4}; 1,0 (0,95-1,1) g/l de
(NH_{4})_{2}SO_{4}; 0,17 (0,15-0,19)
g/l de CaCl_{2}\cdot2H_{2}O; 4,5 (2-10) g/l
de jarabe de maíz (base sólida) 95 DE; 3 (2,7-3,3)
mg/l de MnCl_{2}\cdot4H_{2}O; 3 (2,7-3,3)
mg/l de ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O; 0,04
(0,035-0,045) mg/l de CoCl_{2}\cdot6H_{2}O;
0,04 (0,0-0,045) mg/l de
Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O; 2 (1,8-2,2) mg/l
de CuSO_{4}\cdot5H_{2}O; 2 (1,8-2,2) mg/l de
NiSO_{4}\cdot6H_{2}O; 10 (9-11) mg/l de
FeSO_{4}\cdot7H_{2}O; 9,5 (4-15) mg/l de
tiamina; 0,15 (0,05-0,25) mg/l de vitamina B_{12}
y 3,2 (1,3-5,1) mg/l de pantotenato de calcio.
Además, como fuente de nitrógeno se utilizó una solución de
NH_{4}OH al 28%.
El contenido de ceniza en los microorganismos
secos era aproximadamente del 6%.
El presente ejemplo ilustra el efecto de un
nivel reducido de oxígeno disuelto en el medio de fermentación
sobre la productividad de los microorganismos a la escala de 14.000
galones.
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, se llevó a cabo una fermentación con un volumen nominal
de 14.000 galones utilizando una cepa de tipo salvaje de
Schizochytrium, que puede obtenerse mediante procedimientos
de aislamiento dados a conocer en las patentes US nº 5.340.594 y nº
5.340.742 mencionadas anteriormente. El nivel de oxígeno disuelto
en el medio de fermentación era de aproximadamente 8% durante las
primeras 24 horas, aproximadamente de 4% entre las 24 y las 40
horas y aproximadamente de 0,5% entre las 40 horas y el final del
proceso de fermentación. Los resultados de estos niveles reducidos
de oxígeno disuelto en procesos en medios de fermentación se
muestran en la Tabla 4.
El presente ejemplo ilustra el efecto del nivel
reducido de oxígeno disuelto en el medio de fermentación sobre la
productividad de los microorganismos a una escala de 41.000
galones.
Se utilizaron los mismos procedimientos que en
el Ejemplo 4, con la excepción de que la fermentación se realizó en
un fermentador de 41.000 galones. Los volúmenes del medio de cultivo
se incrementaron para mantener las concentraciones diana de los
compuestos a esta escala. Los resultados se muestran en la Tabla
5.
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El presente ejemplo ilustra el efecto del
nitrógeno suplementario sobre el proceso de fermentación de la
presente invención.
Se llevaron a cabo 4 conjuntos de experimentos
de alimentación por lotes a escala de 250 L utilizando un
procedimiento similar al del Ejemplo 4. Se realizaron 2
experimentos de control y 2 experimentos que contenían amonio
suplementario (1,15 y 1,25 veces la cantidad normal). Los
resultados se muestran en la Tabla 6.
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En general, el nitrógeno suplementario presenta
efectos negativos sobre el rendimiento de la fermentación, debido a
que se aprecian reducciones significativas de productividad de DHA
en los dos lotes a los que se le añadió amonio suplementario. Tal
como se muestra en la Tabla 6, los lotes de control resultaron en
niveles finales de DHA de 18,4% y 22,1% del peso celular seco total
frente a 9,2% (lote con 1,15x amonio) y 12,6% (lote con 1,25x
amonio) para los lotes suplementados con nitrógeno adicional.
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El presente ejemplo muestra un perfil cinético
del proceso de fermentación de la presente invención.
Se realizó un experimento de alimentación por
lotes a una escala de 1.000 galones utilizando un procedimiento
similar al del Ejemplo 4. El perfil cinético del proceso de
fermentación se muestra en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El presente ejemplo ilustra el efecto de la
cantidad de la fuente de carbono sobre la productividad.
Se realizaron tres diferentes procesos de
fermentación utilizando el procedimiento del Ejemplo 4 con diversas
cantidades de la fuente de carbono. Los resultados se muestran en la
Tabla 8.
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Ejemplo de referencia
9
El presente ejemplo ilustra el efecto de la
limitación de nutrientes sobre la eficiencia de conversión del
carbono en biomasa, en lípidos y más específicamente en DHA.
Se realizó un estudio de cultivo continuo con el
fin de estudiar el efecto de la limitación de nutrientes,
cultivando Schizochytrium ATCC nº 20.888 en un fermentador
Applikon de 2 litros de volumen en un medio de crecimiento basal
(ICM-2) constituido por los compuestos siguientes
(concentración nominal): ingredientes del grupo I: Na_{2}SO_{4}
(18,54 g/l), MgSO_{4}\cdot7H_{2}O (2,0 g/l) y KCl (0,572 g/l);
ingredientes del grupo II (cada uno preparado de manera separada):
glucosa (43,81 g/l), KH_{2}PO_{4} (1,28 g/l),
CaCl_{2}*2H_{2}O (0,025 g/l) y (NH_{4})_{2}SO_{4}
(6,538 g/l); ingredientes del grupo III: Na_{2}EDTA (6,0 mg/l),
FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (0,29 mg/l), H_{3}BO_{3} (6,84
mg/l), MnCl_{2}\cdot4H_{2}O (0,86 mg/l),
ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,237 mg/l), CoCl_{2}\cdot2H_{2}O
(0,026 mg/l), Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O (0,005 mg/l),
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (0,002 mg/l) y
NiSO_{4}\cdot6H_{2}O (0,052 mg/l); e ingredientes del grupo
IV: HCl de tiamina (0,2 mg/l), vitamina B_{12} (0,005 mg/l),
pantotenato de calcio (0,2 mg/l). Los grupos I y II se esterilizaron
con autoclave, mientras que los grupos III y IV se esterilizaron
por filtración antes de añadirlos al fermentador. El medio de
crecimiento se inoculó con Schizochytrium y se cultivó bajo
condiciones controladas de 30ºC, pH 5,5 y un nivel de oxígeno
disuelto de 20% de la saturación hasta alcanzar el máximo de
densidad celular.
A continuación, se estableció un modo de
operación continua bombeando medio nutritivo ICM-2
estéril al fermentador mientras simultáneamente se agitaba el caldo
que contenía las células de Schizochytrium a una tasa de
flujo suficiente para mantener una tasa de dilución de 0,06
h^{-1}, hasta alcanzar una situación de equilibrio dinámico. Con
el fin de investigar el efecto de la limitación de nutrientes, la
concentración del compuesto que contenía el nutriente específico
requerido se redujo en el medio de alimentación
ICM-2, de manera que este nutriente se agotase en
el caldo de salida que contenía células, de manera que el
crecimiento de las células se encontrase limitado por la ausencia
del nutriente neceparticular requerido. Tras establecer la
operación en equilibrio dinámico para cada condición, se realizaron
mediciones de biomasa seca final del caldo, de glucosa residual,
concentraciones de nutrientes limitantes, contenido de lípidos de
las células y contenido de DHA de las células. La eficiencia de
conversión de glucosa en biomasa se calculó mediante la división del
total de glucosa consumida por el total de biomasa seca formada,
expresándose como porcentaje.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los efectos de la limitación del crecimiento por
cada nutriente individual se estudiaron mediante la repetición de
este experimento para cada nutriente individual indicado en la tabla
siguiente. Los resultados finales se resumen en la tabla
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta evidente a partir de la tabla que la
limitación de nitrógeno produjo la mayor acumulación de DHA en las
células, seguido del fosfato, sodio, níquel, manganeso, glucosa
(carbono), cinc y hierro. Esta información puede utilizarse
comercialmente alimentando uno o más de estos nutrientes a una
fermentación por lotes a una tasa suficiente para limitar el
crecimiento de las células. En el caso más preferido, se proporciona
nitrógeno de manera limitada a una fermentación por lotes para
maximizar el contenido de DHA de las células. Pueden alimentarse
otros nutrientes (o mezclas de los mismos) de manera limitante para
maximizar la producción de biomasa y otros productos valiosos.
Otros elementos o nutrientes biológicamente requeridos que no se
analizaron, tales como el azufre, también podrían utilizarse como
nutrientes limitantes en esta estrategia de control de la
fermentación.
Claims (25)
1. Procedimiento para la producción de lípidos
microbianos, que comprende:
(a) llevar a cabo una fermentación de un medio
que comprende microorganismos, una fuente de carbono y una fuente
de nutriente limitante, y proporcionar las condiciones suficientes
para el mantenimiento de un nivel de oxígeno disuelto de por lo
menos aproximadamente 4% de la saturación en dicho medio de
fermentación para aumentar la densidad de biomasa;
(b) proporcionar posteriormente las condiciones
suficientes para el mantenimiento de un nivel de oxígeno disuelto
de aproximadamente 1% o inferior de la saturación en dicho medio de
fermentación y proporcionar las condiciones suficientes para
permitir que dichos microorganismos produzcan dichos lípidos; y
(c) recuperar dichos lípidos microbianos,
en el que por lo menos aproximadamente 15% de
dichos lípidos microbianos son lípidos poliinsaturados; y
en el que se alcanza una densidad de biomasa de
por lo menos 100 g/l durante la fermentación.
2. Procedimiento para el enriquecimiento del
contenido de ácidos grasos polienoicos de un microorganismo, que
comprende la fermentación de dicho microorganismo en un medio de
crecimiento que presenta un nivel de oxígeno disuelto inferior a 1%
de la saturación.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho medio de fermentación o medio de crecimiento se
encuentra a una temperatura de por lo menos aproximadamente
20ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho procedimiento produce lípidos a una tasa media de
por lo menos aproximadamente 0,5 g/l/h.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho procedimiento produce lípidos a una tasa media de
por lo menos aproximadamente 0,5 g/l/h, y en el que por lo menos
aproximadamente 15% de dichos lípidos son lípidos
poliinsaturados.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho procedimiento produce lípidos a una tasa media de
por lo menos aproximadamente 0,5 g/l/h, y en el que la cantidad
total de ácidos grasos omega-3 y
omega-6 es de por lo menos aproximadamente 20% de
dichos lípidos.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho procedimiento produce lípidos a una tasa media de
por lo menos aproximadamente 0,5 g/l/h, y en el que por lo menos
aproximadamente 25% de dichos lípidos es ácido
docosahexaenoico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos se seleccionan de entre el grupo
constituido por algas, hongos (incluyendo la levadura), protistas,
bacterias y mezclas de los mismos, en el que dichos microorganismos
pueden producir ácidos grasos polienoicos.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos se seleccionan de entre el grupo
constituido por algas, hongos (incluyendo la levadura), protistas,
bacterias y mezclas de los mismos, en el que dichos microorganismos
pueden producir ácidos grasos polienoicos y en el que dichos
microorganismos se cultivan en un procedimiento de alimentación por
lotes.
10. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos se seleccionan de entre el grupo
constituido por algas, hongos (incluyendo la levadura), protistas,
bacterias y mezclas de los mismos, en el que dichos microorganismos
pueden producir ácidos grasos polienoicos, y en el que dichos
microorganismos se cultivan en un procedimiento de alimentación por
lotes, y que comprende además el mantenimiento de un nivel de
oxígeno inferior a aproximadamente 3% de la saturación en dicho
medio de fermentación durante la etapa (a).
11. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos son microalgas y microorganismos
similares a algas.
12. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos son Estramenópilos.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos son del orden
Traustoquitriales.
14. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dichos microorganismos se seleccionan de entre el grupo
constituido por Thraustochytrium, Schizochytrium y las
mezclas de los mismos.
\newpage
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha fuente de carbono es una fuente de carbono sin
alcohol.
16. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho procedimiento produce una media de por lo menos
aproximadamente 0,2 g/l/h de ácido docosahexaenoico.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha etapa de recuperación comprende:
(d) eliminar el agua de dicho medio de
fermentación para proporcionar microorganismos secos; y
(e) aislar dichos lípidos de dichos
microorganismos secos.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha etapa de recuperación de lípidos comprende:
(d) evaporar el agua de dicho medio de
fermentación sin centrifugación previa, para proporcionar
microorganismos secos; y
(e) aislar dichos lípidos de dichos
microorganismos secos.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha etapa de recuperación de lípidos comprende:
(d) tratar el caldo de fermentación para
permeabilizar, lisar o romper las células microbianas; y
(e) recuperar los lípidos del caldo de
fermentación mediante separación por gravedad, con o sin la ayuda de
un agente para facilitar la ruptura de la emulsión de
lípido/agua.
20. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que durante una fase de crecimiento inicial, el nivel de oxígeno
disuelto es superior a aproximadamente 10% de la saturación y
durante una fase de producción posterior el nivel de oxígeno
disuelto es inferior a 1% de la saturación.
21. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho microorganismo contiene genes de policétido
sintasa.
22. Procedimiento heterotrófico para la
producción de productos y microorganismos que comprende el cultivo
de dichos microorganismos en un medio de crecimiento que presenta un
nivel de oxígeno disuelto inferior a aproximadamente 1% de la
saturación, en el que dichos microorganismos contienen genes de
policétido sintasa.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dichos genes de policétido sintasa se dan de manera natural
en dichos microorganismos.
24. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dichos genes de policétido sintasa se introducen
genéticamente en dichos microorganismos.
25. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que, durante la fase de crecimiento inicial, el nivel de oxígeno
disuelto es superior a aproximadamente 10% de la saturación y
durante una fase de producción posterior el nivel de oxígeno
disuelto es inferior a aproximadamente 1%.
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