CN113166090A - 在位置2具有延伸的亲脂性侧链的色满-6-醇、其制造和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制造式(III)的化合物的方法，包括在酸催化剂的存在下和在两种溶剂的混合物中使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应的步骤，其中n是1或2，并且R1和R3彼此独立地是H或C1‑5‑烷基，并且R2是H或C1‑5‑烷基或C1‑5‑烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H，且其中两种溶剂中的第一溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸1,2‑亚丁酯、γ‑丁内酯和水，且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、假枯烯、甲基叔丁基醚和甲苯。本发明还涉及式(III‑3)的化合物，以及涉及式(III)的化合物的用途，尤其涉及式(III‑3)的化合物的用途和式(III‑4)的化合物的用途，作为抗氧化剂，尤其是在饲料中，例如在用于水生动物的饲料中，在用于陆生动物的饲料(尤其是宠物食品，用于猪的饲料和用于家禽的饲料)中和在用于昆虫的饲料中，和在饲料成分中(例如在鱼粉中，在家禽粉中，在昆虫粉中)，和在含PUFA的油例如海洋油、微生物油、真菌油、藻油和含PUFA的植物油中的用途。本发明还涉及含有至少一种式(III)的化合物，尤其是含有式(III‑3)的化合物和/或式(III‑4)的化合物的饲料和饲料成分。
Figure DDA0002799651010000011

Description

在位置2具有延伸的亲脂性侧链的色满-6-醇、其制造和用途
发明内容
本发明涉及式(III-3)的化合物，以及涉及如以下定义的式(III)的化合物的用途，尤其涉及式(III-3)的化合物以及式(III-4)的化合物，作为抗氧化剂，尤其是在饲料中，例如在用于水生动物的饲料中，在用于陆生动物的饲料(尤其是宠物食品、用于猪的饲料和用于家禽的饲料)中以及在用于昆虫的饲料中，以及在饲料成分中，例如在鱼粉中、在家禽粉中、在昆虫粉中和在含PUFA的油，例如海洋油、微生物油、真菌油、藻油和含PUFA的植物油中的用途。
Figure BDA0002799648990000011
本发明进一步涉及含有至少一种如以下定义的式(III)的化合物，尤其是含有式(III-3)的化合物和/或式(III-4)的化合物的饲料和饲料成分。
本发明还涉及一种制造式(III)的化合物的方法，
Figure BDA0002799648990000012
包括在酸催化剂的存在下和在两种溶剂的混合物中使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应的步骤，
Figure BDA0002799648990000021
其中n是1或2，和
R1和R3各自独立地是H或C1-5-烷基，且R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H，
两种溶剂中的第一溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸1,2-亚丁酯、γ-丁内酯和水，
且两种溶剂中的第二碳酸选自己烷、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、假枯烯、甲基叔丁基醚和甲苯。
迄今为止，不存在基于式(I)的化合物用于高产率制造式(III)的化合物且避免了使用卤代溶剂的可持续的工业方法。因此，需要提供这样的方法。
具体实施方式
因此，本发明满足了该需求，其涉及一种用于制造式(III)的化合物的方法，
Figure BDA0002799648990000022
包括在酸催化剂的存在下和在两种溶剂的混合物中使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应的步骤，
Figure BDA0002799648990000031
其中n是1或2，和
R1和R3各自独立地是H或C1-5-烷基，且R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H，
两种溶剂中的第一溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸1,2-亚丁酯、γ-丁内酯和水，
且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、假枯烯、甲基叔丁基醚和甲苯。
式(III-3)的化合物，2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基色满-6-醇是新型化合物且因此也是本发明的目的。
Figure BDA0002799648990000032
两个星号*各自标记手性/立体异构中心。术语“式(III-3)的化合物”涵盖在所述中心具有任何构型的所有可能的异构体。
未经修饰的鱼粉可通过鱼粉中多不饱和脂肪酸的氧化产生的热量自燃。在过去，工厂的船因这种大火而沉没。当局和国际海事组织(IMO)正在实施关于安全运输鱼粉的严格规定。根据IMO，鱼粉必须用抗氧化剂稳定以防止在海外运输和储存期间自燃。
联合国危险货物运输条例(UN-TDG)目前仅允许乙氧基喹啉和BHT作为抗氧化剂来稳定鱼粉的海上运输。但是由于对安全和健康的考虑，乙氧基喹啉的许可现已在欧盟暂停。
为了获得与乙氧基喹啉相同的功效，必须添加更大量的BHT。此外，BHT目前正受到ECHA的安全评估且其作为饲料添加剂的重新注册正在欧洲待审。
因此，需要代替乙氧基喹啉和BHT作为抗氧化剂，尤其是在包含蛋白质和/或不饱和脂肪酸(衍生物)的饲料中以及在包含蛋白质和/或不饱和脂肪酸(衍生物)的饲料成分中。这样的替代物是式(III)的化合物，尤其是式(III-3)的化合物以及式(III-4)的化合物。
因此，式(III)的化合物，尤其是式(III-3)的化合物以及式(III-4)的化合物可用作抗氧化剂，尤其是在饲料中，例如在用于水生动物的饲料中，在用于陆生动物的饲料(尤其是宠物食品、用于猪的饲料和用于家禽的饲料)中以及在用于昆虫的饲料中，以及在饲料成分中，例如在鱼粉中、在家禽粉中、在昆虫粉中和在含PUFA的油，例如海洋油、微生物油、真菌油、藻油和含PUFA的植物油中的用途。因此，本发明进一步涉及这种用途。
Figure BDA0002799648990000041
星号*标记手性/立体异构中心。术语“式(III-4)的化合物”涵盖在所述中心具有任何构型的所有可能的异构体。
此外，本发明涉及包含至少一种式(III)的化合物，尤其是包含式(III-3)的化合物和/或式(III-4)的化合物的饲料和饲料成分。
饲料包括用于水生动物的饲料、用于陆生动物的饲料(尤其是宠物食品，用于猪的饲料和用于家禽的饲料)以及用于昆虫的饲料。饲料成分尤其包括鱼粉、家禽粉、昆虫粉和含PUFA的油，例如海洋油、微生物油、真菌油、藻油和含PUFA的植物油。
“PUFA”是指多不饱和脂肪酸，例如二十二碳六烯酸(“DHA”)和/或二十碳五烯酸(“EPA”)和/或二十二碳五烯酸(“DPA”)和/或油酸和/或十八碳四烯酸和/或亚油酸和/或α-亚麻酸(“ALA”)和/或γ-亚麻酸和/或花生四烯酸(“ARA”)和/或它们的所有酯，因此术语“酯”包括甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯以及C1-6-烷基酯，例如尤其是甲基酯和乙基酯，其中所述甘油三酸酯通常占主导地位。
DHA、EPA、ALA和十八碳四烯酸是ω-3脂肪酸，而亚油酸、γ-亚麻酸和ARA是ω-6脂肪酸。
术语“DPA”包括两个异构体，ω-3脂肪酸鰶鱼酸(clupanodonic acid)(7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-二十二碳五烯酸)和ω-6脂肪酸奥斯本酸(osbond acid)(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z-二十二碳五烯酸)。
根据本发明，多不饱和脂肪酸(PUFA)优选是DHA和/或EPA和/或DPA和/或其任何酯，更优选多不饱和脂肪酸(PUFA)优选是DHA和/或EPA和/或其任何酯。
含PUFA的油的实例是
-海洋油，例如优选是鱼油，
-含有多不饱和脂肪酸和/或其酯，优选含有大量的二十二碳六烯酸(“DHA”)和/或二十碳五烯酸(“EPA”)和/或二十二碳五烯酸(“DPA”)和/或其酯的微生物生物质(“微生物油”)，和
-从微生物生物质如真菌(“真菌油”)或藻类(“藻油”)中提取的含大量PUFA和/或其酯，优选含有大量的二十二碳六烯酸(“DHA”)和/或二十碳五烯酸(“EPA”)和/或二十二碳五烯酸(“DPA”)和/或其酯的油，和
-具有相对大量的PUFA和/或其酯的植物油(“含PUFA的植物油”)，例如芥花籽油、亚麻籽/亚麻油、大麻籽油、南瓜籽油、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油、黄蜡刺/沙棘油、奇亚籽油、摩洛哥坚果油和核桃油。
因此，此外，本发明
(1)涉及式(III)的化合物作为饲料中的抗氧化剂的用途，例如尤其是用于水生动物的饲料、用于陆生动物如家禽、猪和宠物的饲料以及用于昆虫的饲料；以及
(2)涉及式(III)的化合物作为饲料成分中的抗氧化剂的用途，例如尤其是家禽粉、鱼粉、昆虫粉和含PUFA的油，和
(3)涉及包含式(III)的这种化合物的饲料，例如尤其是用于水生动物的饲料、用于陆生动物如家禽、猪和宠物的饲料以及用于昆虫的饲料，和
(4)涉及包含式(III)的这种化合物的饲料成分，例如尤其是家禽粉、鱼粉、昆虫粉和富含PUFA的油。
因此，本发明涉及包含如上给出的优选的式(III)的这种化合物的用于水生动物的饲料。
本发明还涉及包含如上给出的优选项的式(III)的化合物的用于昆虫和陆生动物，例如猪、家禽和宠物的饲料。
在本发明的上下文中，水生动物包括养殖的甲壳动物例如虾和肉食性养殖鱼类，例如鲑鱼、虹鳟鱼、褐鳟(Salmo trutta)和金头鲷(gilthead seabream)。
因此，将包含式(III)的化合物的用于水生动物的饲料特别地喂给如上所述的水生动物。
I.饲料成分
饲料成分大致分为谷物、蛋白质粉、油脂、矿物质、饲料添加剂和混杂原料，例如块根和块茎。
其他抗氧化剂
式(III)的化合物可以与一种或多种如下所述的其他抗氧化剂组合使用。
在本发明的一个实施方式中，本发明的饲料成分还包含2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物，其混合物名称为“BHA”(丁基化羟基茴香醚)。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的饲料成分还包含抗坏血酸棕榈酸酯。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的饲料成分还包含BHA和抗坏血酸棕榈酸酯。
代替抗坏血酸棕榈酸酯，也可以使用抗坏血酸的其他酯，例如抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯，优选地抗坏血酸与直链C14-18烷醇的酯，因此本发明的其他实施方式涉及还包含抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯，优选地抗坏血酸与直链C14-18烷醇的酯，更优选棕榈酸抗坏血酸酯，由此也可以任选存在BHA。
饲料成分还可包含α-生育酚和/或γ-生育酚，其中可以另外存在如上给出的优选项的抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯或BHA或两者。
饲料成分本身将在下面更详细地描述。
1.含PUFA的油
在本发明的上下文中，术语“含PUFA的油”包含
-海洋油，例如尤其是鱼油，
-含有多不饱和脂肪酸(“PUFA”)，尤其是二十二碳六烯酸(“DHA”)和/或二十碳五烯酸(“EPA”)和/或二十二碳五烯酸(“DPA”)和/或其酯的微生物生物质(“微生物油”)；
-含有从微生物生物质提取例如真菌(“真菌油”)或藻类(“藻油”)的含大量PUFA的油，尤其是大量DHA和/或EPA和/或DPA和/或其酯的油；
-含大量PUFA和/或其酯的植物油(“含PUFA的植物油”)，例如芥花籽油、亚麻籽/亚麻油、大麻籽油、南瓜籽油、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油、黄蜡刺/沙棘油、奇亚籽油、摩洛哥坚果油和核桃油。
术语“DHA”不仅包括酸，而且包括其衍生物，例如甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油酯三酸以及C1-6-烷基酯，例如甲基和乙基酯。“EPA”和“DPA”以及所有其他PUFA同样如此。
鱼油和藻油是常见的饲料成分。代替鱼油和藻油，上述其他含PUFA的油也可用作饲料成分，即：
-含PUFA的微生物生物质(“微生物油”)
-含有从微生物生物质中提取的大量PUFA的油，例如尤其是真菌油，以及
-含有大量PUFA的植物油。
上述饲料成分不仅可以用作鱼油和藻油的替代物，而且还可以用作添加物。
下文更详细地给出了用作饲料成分的含PUFA的油的实例。
海洋油
合适的海洋油的实例包括但不限于大西洋鱼油、太平洋鱼油或地中海鱼油、或其任何混合物或组合。
在更具体的实例中，合适的鱼油可以是但不限于：波拉克油、鲣油、沙丁鱼油(pilchard oil)、罗非鱼油、金枪鱼油、鲈鱼油、大比目鱼油、矛鱼油、梭子鱼油、鳕鱼油、鲱鱼油、沙丁鱼油(sardine oil)、鲚鱼油、毛鳞鱼油、鲱鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、金枪鱼油和鲨鱼油，包括其任何混合物或组合。
适用于本文的其他海洋油包括但不限于鱿鱼油、墨鱼油、章鱼油、磷虾油、海豹油、鲸鱼油等，包括其任何混合物或组合。
为了稳定海洋油，基于海洋油的总量在10至500ppm的范围内、优选地在30至300ppm的范围内、更优选在100至250ppm的范围内的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。这同样适用于其他含PUFA的油，例如微生物油、藻油、真菌油和含PUFA的植物油。
海洋油的可商购实例是来自DSM Nutritional Products，LLC(US)的鱼油“MEG-3”(漂白30S TG鱼油)，其规格和组成在下表I和II中示出：
表I
Figure BDA0002799648990000081
过氧化物值定义为每1千克油中的过氧化物氧的量。通常，这是以毫当量或meq/kg的单位表示的。
冬季防冻是鱼油加工的一部分，且可以去除油中的固体脂肪。进行“冷测试”以检查在特定时间段内冷却至0℃时，油中是否存在和沉淀任何固体脂肪。在这种鱼油(产品代码：FG30TG)中，在0℃下检查任何此类沉淀3小时。
表II
脂肪酸概况
EPA(A％) 最小18
EPA mg/g(作为TG) 最小170
DHA(A％) 最小12
DHA mg/g(作为TG) 最小110
EPA+DHA(A％) 最小30
总ω3(A％) 最小34
“TG”＝甘油三酸酯；
“A％”＝“面积％”＝基于24个峰分析的GC的面积百分比(表示已经分析24个最高峰)
从微生物生物质，例如真菌(“真菌油”)或藻类(“藻油”)中提取的含有大量PUFA， 尤其含有大量DHA和/或EPA和/或DPA和/或其酯的油
藻油
“藻油”是从作为微生物来源/生物质的藻类中提取的含有大量DHA和/或EPA和/或DPA和/或其酯的油。
藻油的一个实例是来自DSM Nutritional Products，LLC(US)的商购的“含EPA+DPA的藻油”，其组成在下表III中示出：
表III
Figure BDA0002799648990000091
Figure BDA0002799648990000101
从微生物来源例如藻类中提取的含有大量DHA和/或EPA的原油的另一个实例是从藻类裂殖藻生物质中提取的油，其规格在下表IV中给出。
表IV
Figure BDA0002799648990000102
含有多不饱和脂肪酸(“PUFA”)，尤其是二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸和/或 二十二碳五烯酸(“DPA”)和/或其酯的微生物生物质
生物质优选包含异养产生PUFA的细胞。根据本发明，细胞优选选自藻类、真菌，尤其是酵母、细菌或原生生物。所述细胞更优选是微生物藻类或真菌。
产油酵母的合适细胞特别是耶氏酵母属(Yarrowia)、念珠菌属(Candida)、红酵母属(Rhodotorula)、红冬孢酵母属(Rhodosporidium)、隐球菌(Cryptococcus)、毛孢子菌属(Trichosporon)和油脂酵母属(Lipomyces)的菌株。
由微生物产生或从微生物细胞获得的油被称为“微生物油”。由藻类和/或真菌产生的油分别被称为藻油和/或真菌油。
如本文所用，“微生物”是指诸如藻类、细菌、真菌、原生生物、酵母及其组合的生物，例如单细胞生物。微生物包括但不限于，金藻(例如不等鞭毛界的微生物)；绿藻；硅藻；鞭毛藻(例如沟鞭藻(Dinophyceae)纲的微生物，包括隐甲藻属的成员，例如寇氏隐甲藻(Crypthecodinium cohnii)或寇氏隐甲藻(C.cohnii))；破囊壶菌目的微藻；酵母(子囊菌类(Ascomycete)或担子菌类(Basidiomycete))；和毛霉菌类(Mucor)、被孢霉属(Mortierella)的真菌，包括但不限于高山被孢霉(Mortierella alpina)和舒克里被孢霉(Mortierella sect.schmuckeri)和腐霉菌(Pythium)，包括但不限于隐袭腐霉(Pythiuminsidiosum)。
在一个实施方式中，不等鞭毛界的微生物特别地可以选自以下微生物组：汉姆门(Hamatores)、普罗特蒙门(Proteromonads)、欧帕门(Opalines)、德维尔派门(Developayella)、戴普罗弗门(Diplophrys)、拉普利门(Labrinthulids)、破囊壶菌门(Thraustochytrids)、拜尔瑟门(Biosecids)、卵菌纲(Oomycetes)、丝壶菌纲(Hypochytridiomycetes)、康曼门(Commation)、网状芽孢杆菌(Reticulosphaera)、普莱格门(Pelagomonas)、普莱格可门(Pelagococcus)、奥利科拉门(Ollicola)、抑食金球藻(Aureococcus)、帕玛藻目(Parmales)、硅藻门(Diatoms)、黄藻门(Xanthophytes)、褐藻门(褐藻)(Phaeophytes)、真眼点藻门(Eustigmatophytes)、针胞藻门(Raphidophytes)、新纽门(Synurids)、爱科斯汀门(Axodines)(包括瑞佐克姆纲(Rhizochromulinaales)、柄钟藻目(Pedinellales)、硅鞭藻目(Dictyochales))、克里索达纲(Chrysomeridales)、萨西诺达纲(Sarcinochrysidales)、水树藻目(Hydrurales)、蛰居金藻目(Hibberdiales)和色金藻目(Chromulinales)。
在一实施方式中，微生物来自被孢霉属、隐甲藻属、壶菌属及其混合物。在另一个实施方式中，微生物来自寇氏隐甲藻。在另一个实施方式中，微生物来自高山被孢霉。在另一个实施方式中，微生物来自裂殖壶菌属。在又一个实施方式中，微生物选自寇氏隐甲藻、高山被孢霉、裂殖壶菌属，及其混合物。在又一个实施方式中，所述微生物包括但不限于：被孢霉属、分生孢子菌属(genus Conidiobolus)、腐霉属(genus Pythium)、疫霉属(genusPhytophthora)、青霉菌属(genus Penicillium)、枝孢菌属(genus Cladosporium)、毛霉菌属(genus Mucor)、镰刀菌属(genus Fusarium)、曲霉属(genus Aspergillus)、红酵母属(genus Rhodotorula)、虫霉属(genus Entomophthora)、棘孢菌属(genusEchinosporangium)和水霉属(genus Saprolegnia)。
在又一个实施方式中，微生物来自破囊壶菌目(order Thraustochytriales)的微藻，包括但不限于破囊壶菌属(物种包括arudimentale、aureum、benthicola、gobosum虫、kinnei、motivum、multirudimentale、pachydermum、proliferum、粉红单端胞霉(roseum)、纹带棒状杆菌(striatum))；裂殖壶菌属(物种包括聚丛球囊霉(aggregatum)、limnaceum、mangrovei、minutum、octosporum)；吾肯氏壶藻(Ulkenia)属(物种包括amoeboidea、克格伦拟脆杆藻(kerguelensis)、minuta、profunda、radiate、sailens、sarkariana、schizochytrops、visurgensis、yorkensis)；Aurantiacochytrium属；椭圆壶菌(Oblongichytrium)属；萌芦状壶菌(Sicyoidochytium)属；Parientichytrium属；芽孢杆菌属；及其组合。吾肯氏壶藻中描述的物种将被视为裂殖壶菌属的成员。在另一个实施方式中，微生物来自破囊壶菌。在另一个实施方式中，微生物来自破囊壶菌。在另一个实施方式中，微生物来自裂殖壶菌属。
在某些实施方式中，油可以包含海洋油。合适的海洋油的实例是如上给出的那些。
根据本发明的生物质优选包含分类网粘菌(Labyrinthulomycetes)纲(盘蜷纲(Labyrinthulea)，粘液真菌，粘液网)的细胞，且优选基本上由这种细胞组成，尤其是来自破囊壶菌科的细胞。破囊壶菌科的家族包括Althomia、Aplanochytrium、Aurantiochytrium、Botryochytrium、Elnia、日本壶菌属(Japonochytrium)、椭圆壶菌属(Oblongichytrium)、Parietichytrium、裂殖壶菌(Schizochytrium)、萌芦状壶菌属(Sicyoidochytrium)、破囊壶菌(Thraustochytrium)和吾肯氏壶藻(Ulkeni)。生物质特别优选地包含来自Aurantiochytrium、Oblongichytrium、裂殖壶菌属或破囊壶菌属的细胞，更优选地来自裂殖壶菌属的细胞。
根据本发明，多不饱和脂肪酸(PUFA)优选是DHA和/或EPA和/或其如上所定义的酯。
优选地，存在于生物质中的细胞的特征在于，它们分别基于细胞干物质包含至少20重量％，优选至少30重量％，特别是至少35重量％的PUFA。
在本发明的一个非常优选的实施方式中，使用细胞，特别是裂殖壶菌菌株，其同时产生大量的EPA和DHA，其中DHA优选以至少20重量％的量，优选至少30重量％的量，特别是30至50重量％的量产生，且EPA以至少5重量％的量，优选至少10重量％的量，特别是10至20重量％的量(分别相对于细胞中所含脂质的总量)产生。
如前所述，同时大量产生EPA和DHA的裂殖壶菌属微生物的优选物种以ATCC登录号PTA-10208，PTA-10209，PTA-10210，或PTA-10211，PTA-10212，PTA-10213，PTA-10214，PTA-10215保藏。
产生DHA和EPA的裂殖壶菌菌株可通过连续诱变，随后适当选择表现出优异的EPA和DHA产生和特定的EPA:DHA比率的突变菌株来获得。能够引起酵母细胞遗传改变的任何化学或非化学(例如紫外线(UV)辐射)试剂都可以用作诱变剂。这些试剂可以单独或彼此结合使用，且化学试剂可以纯净使用或与溶剂一起使用。
在现有技术中详细描述了用于产生生物质，特别是包含含脂质特别是PUFA的细胞，特别是破囊壶菌的生物质的方法(例如参见WO 91/07498，WO 94/08467，WO 97/37032，WO 97/36996，WO 01/54510)。通常，产生是通过在碳源和氮源存在下在发酵罐中培养细胞以及多种其他物质(如矿物质)进行的，这些其他物质允许微生物生长和生产PUFA。在这种情况下，可以实现每升大于100克的生物质密度和每小时每升大于0.5克脂质的生产率。该方法优选地以所谓的分批进料方法进行，即，在发酵期间碳和氮源逐渐地进料。当获得所需的生物质时，可以通过各种措施来诱导脂质产生，例如通过限制氮源、碳源或氧含量或这些的组合。
在一个本发明的优选实施方式中，细胞生长直至它们达到至少80或100g/l，更优选至少120或140g/l，特别是至少160或180g/l的生物质密度(以干物质含量计算)。这种方法例如在US 7,732,170中公开。
优选地，特别是在低盐度的培养基中发酵细胞以避免腐蚀。这可以通过使用无氯的钠盐例如硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠或苏打灰作为钠源代替氯化钠来实现。优选地，氯化物以小于3g/l，特别是小于500mg/l，尤其是优选小于100mg/l的量用于发酵。
含PUFA的植物油：含有相对大量PUFA的植物油，尤其是含有大量DHA和/或EPA，例 如芥花籽油
植物细胞特别可以选自十字花科(Brassicaceae)、胡颓子科(Elaeagnaceae)和豆科(Fabaceae)的细胞。十字花科的细胞可以选自芸苔属，尤其是油菜、芜菁油菜和印度芥菜。胡颓子科的细胞可以选自胡颓子属，尤其是油橄榄(Oleae europaea)物种。豆科的细胞可以选自甘氨酸属，尤其是大豆(glycine max)物种。
实例：
-基于芥花籽油的总重量，具有至少9重量％，至少12重量％，至少15重量％，或至少20重量％的DHA含量的芥花籽油；
-基于芥花籽油的总重量，具有至少9重量％，至少12重量％，至少15重量％，或至少20重量％的EPA含量的芥花籽油。
含有大量非EPA和/或DHA和/或DPA和/或其酯的其他PUFA的含PUFA的植物油的实例是亚麻籽/亚麻油、大麻籽油、南瓜子油、月见草油、琉璃苣籽油、黑醋栗籽油、黄蜡刺/沙棘油、奇亚籽油、摩洛哥坚果油和核桃油。
2.其他饲料成分
家禽粉/鸡肉粉
家禽粉是用作饲料成分的高蛋白商品。它由家禽禽体的磨碎干净、精制部分制成，且可以包含骨头、内脏、未发育的卵和一些羽毛。家禽粉的质量和组成可以因批次而变化。
根据AAFCO，鸡肉粉和家禽粉一样，都由“鸡禽体的干燥、磨碎、精制干净部分”制成，且可能含有与禽肉相同的成分。鸡肉粉的质量可能因批次而变化。鸡肉粉的成本低于鸡肌肉粉且缺乏鸡肌肉的可消化性。
家禽粉优选包含不小于50重量％的粗蛋白、不小于5重量％的粗脂肪、不大于5重量％的粗纤维、不大于40重量％的灰分和不大于15重量％的水，各自基于家禽粉的总重量，因此所有成分的总量总计为100重量％。
更优选地，家禽粉包含50至85重量％的粗蛋白，和5至20重量％的粗脂肪，和1至5重量％的粗纤维和5至40重量％的灰分，和5至15重量％的水，各自基于家禽粉的总重量，因此所有成分的总量总计为100重量％。
为了稳定家禽粉，基于家禽粉的总量，10至1000ppm范围，优选地30至700ppm范围，更优选地100至500ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
同样的量也适用于鸡肉。
鱼粉
鱼粉优选包含不小于50重量％的粗蛋白，和不大于20重量％的粗脂肪，和不大于10重量％的粗纤维和不大于25重量％的灰分，和不大于15重量％的水，各自基于鱼粉的总重量，因此所有成分的总量总计为100重量％。
更优选鱼粉包含50至90重量％的粗蛋白和5至20重量％的粗脂肪，和1至10重量％的粗纤维和5至25重量％的灰分，和5至15重量％的水，各自基于鱼粉的总重量，因此所有成分的总量总计为100重量％。
为了稳定鱼粉，基于鱼粉的总量，10至2000ppm范围，优选地100至1500ppm范围，更优选地300至1000ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
鱼粉是由鱼制成的商业产品，主要用作复合饲料中的蛋白质补充剂，尤其用于喂养养殖鱼、甲壳纲动物、猪和家禽以及伴侣动物(如猫和狗)。
鱼粉的一部分由用于人类食用的加工鱼所留下的骨头和内脏制成，而较大的百分比由野生的小型海鱼制成。它是通常通过在蒸煮后将鱼或鱼屑烘干且随后研磨而获得的粉末或结块。如果使用的鱼是脂肪鱼，则首先将其压制以提取大部分鱼油。
由于对鱼类需求的增加，鱼粉的用途和需求正在增加，因为鱼具有所有养殖动物的最高饲料转化率，可以在发展中国家良好生产且具有小尺寸，即可以屠宰用于制备膳食，所以不需要储存鱼。此外，关于鱼的食用没有宗教上的限制，鱼是高质量蛋白质的来源且易于消化。
鱼粉通过蒸煮、压制、干燥和磨碎未添加其他物质的鱼或鱼废料制成。它是一种可以除去大部分水，也可以除去部分或全部油的固体产品。生产一吨干鱼粉大约需要四到五吨鱼。
由生鱼制成鱼粉的几种方法中，最简单的方法是让鱼在阳光下变干。这种方法仍在世界上一些没有加工厂的地区使用，但与现代方法制成的最终产品相比，最终产品的质量较差。
当前，所有工业鱼粉通常通过以下方法制成：
蒸煮：商用炊具是鱼可以通过螺旋输送机移动通过的带有蒸汽夹套的长圆柱体。这是准备鱼粉的关键阶段，因为蒸煮不彻底表示无法令人满意地将鱼中的液体压出且过度蒸煮会使材料太软而无法压制。在蒸煮阶段不发生干燥。
压制：此过程使用压力增加的多孔管。此阶段涉及从材料中除去一些油和水，且固体称为压制饼。压制中的水含量从70％降低到约50％且油降低到4％。
干燥：如果鱼粉未充分干燥，则可能会发霉或滋生细菌。如果过干，可能会发生焦烧且这会降低粉状物的营养价值。
干燥机的两种主要类型是：
直接：当材料在圆柱形滚筒中快速翻滚时，约500℃的温度的非常热的空气通过材料。这是较快的方法，但是如果不仔细控制过程，则很可能会造成热损坏。
间接：使用装有蒸汽加热圆盘的圆筒，其也使粉状物滚动。
磨碎：加工中的最后一步涉及将骨的任何块或颗粒分解。
鱼粉必须通过船舶或其他车辆长距离运输到使用的各种地点。
未经修饰的鱼粉可通过鱼粉中多不饱和脂肪酸的氧化产生的热量自燃。因此，必须通过抗氧化剂使其稳定。为此目的特别有利的是本发明的式(III)的化合物。
昆虫粉
昆虫粉具有很高的蛋白质含量且因此是有价值的蛋白质来源。
通常，任何昆虫都可以被制成粉状物，但是在本发明的上下文中，特别令人关注的昆虫包括黑实蝇(Hermetia种，通常称为BSF)、粉虱(黄粉虫(Tenebrio molitor))、小粉虫(黑菌虫(Alphitobius diaperinus))、家蟋(家蟋蟀(Acheta domesticus))、草蜢(东亚飞蝗(Locusta migratoria)、水牛蠕虫(黑菌虫(Alphitobius diaperinus))、蟑螂和国内的苍蝇，其中黑实蝇(Hermetia种，通常称为BSF)、粉虱(黄粉虫(Tenebrio molitor))和小粉虫(黑菌虫(Alphitobius diaperinus))更优选。
为了稳定昆虫粉，基于昆虫粉的总量，10至1000ppm范围，优选地30至700ppm范围，更优选地100至500ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
本发明的优选实施方式
上文给出的优选的式(III)的化合物不仅适用于稳定鱼粉，而且适用于稳定饲料成分和饲料。饲料成分和饲料的优选项已在上面给出且同样适用于此处。
II.饲料
式(III)的化合物不仅适用于稳定饲料成分，例如家禽粉、鱼粉、昆虫粉和含PUFA的油，还适用于饲料的有效抗氧化剂。
饲料(feed)(或“饲料(feedingstuff)”)是指旨在用于动物经口喂养的任何物质或产品，包括添加剂，无论是加工的、部分加工的或未加工的。
在本发明的上下文中的饲料是用于水生动物和陆生动物的饲料，以及用于昆虫的饲料。
为了稳定饲料，基于饲料的总量，10至500ppm范围，优选地30至300ppm范围，更优选地100ppm至250ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
其他抗氧化剂
式(III)的化合物可以与一种或多种如下所述的其他抗氧化剂组合使用。
在本发明的一个实施方式中，本发明的饲料还包含2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物，已知其名称为“BHA”(丁基化羟基茴香醚)。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的饲料还包含抗坏血酸棕榈酸酯。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的饲料还包含BHA和抗坏血酸棕榈酸酯。
代替抗坏血酸棕榈酸酯，也可以使用抗坏血酸的其他酯，例如抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯，优选抗坏血酸与直链C14-18烷醇的酯，因此本发明的其他实施方式涉及还包含抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯、优选抗坏血酸与直链C14-18烷醇的酯、更优选抗坏血酸棕榈酸酯的饲料，由此也可以任选地存在BHA。
所述饲料还可以另外包含α-生育酚和/或γ-生育酚，由此可以另外存在如上文给出的优选项的抗坏血酸与直链C12-20烷醇的酯或BHA，或两者。
饲料本身将在下面更详细描述。
用于家禽的饲料
用于家禽的饲料因地区而异。在下表V和VI中，给出了欧洲和拉丁美洲饮食的典型实例。这些饮食包括谷物例如小麦、黑麦、玉蜀黍/玉米，矿物质例如NaCl，植物油例如豆油，氨基酸和蛋白质。
表V：欧洲饮食
成分(％) 启动期(0-21天) 生长期(22-36天)
小麦 20.00 22.50
黑麦 12.00 12.00
大豆粉 34.00 28.50
玉蜀黍 27.00 28.50
植物油 3.10 4.20
NaCl 0.10 0.10
DL甲硫氨酸 0.24 0.24
L-赖氨酸 0.15 0.15
石灰岩 0.85 0.85
磷酸二钙 1.50 1.90
维生素和矿物质混合物 1.00 1.00
抗球虫药(Avatec) 0.06 0.06
TiO<sub>2</sub> - 0.10
计算规定
表观代谢能，MJ/kg 12.5 12.90
表观代谢能，kcal/kg 2986 3082
粗蛋白，％ 21.2 19.1
甲硫氨酸+半胱氨酸，％ 0.89 0.83
赖氨酸，％ 1.23 1.09
钙，％ 0.83 0.91
总磷，％ 0.68 0.73
可利用的磷，％ 0.35 0.40
表VI：拉丁美洲饮食
Figure BDA0002799648990000191
Figure BDA0002799648990000201
宠物食品
宠物食品使用多种成分的组合来配制以满足营养规格，从而满足目标营养规格。
家禽粉例如是狗和猫食品中常见的一种成分。
完整而均衡的狗或猫食品的营养规格将达到或超过AAFCO(美国饲料控制官员协会)提供的准则。宠物食品的成分组成可以包括任何合法的饲料成分，因此组合的数量不是很无限，而是接近无限。可以在下表VII中找到用于狗和猫食品的一些成分实例：
表VII:
Figure BDA0002799648990000202
Figure BDA0002799648990000211
Figure BDA0002799648990000221
Figure BDA0002799648990000231
为了稳定宠物食品，基于宠物食品的总量，10至500ppm范围，优选地30至300ppm范围，更优选地100至250ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
用于鱼的饲料
用于鱼的饲料的典型实例包含以下成分，其中所有量基于用于鱼的饲料的总重量以重量％给出：
-5至15重量％范围的量的鱼粉，优选所述量的鱼粉包含本发明的式(III)的化合物；
-0至5重量％范围的量的鱼水解物；
-30至45重量％范围的量的植物蛋白；
-9至12重量％范围的量的粘合剂，主要是淀粉；
-3至6重量％范围的量的微量成分，如维生素、胆碱、矿物质、磷酸一钙(“MCP”)和/或氨基酸；
-5至10重量％范围的量的海洋油，优选所述量的海洋油包含本发明的式(III)的化合物；
-20至25重量％范围的量的植物油，优选所述量的植物油包含本发明的式(III)的化合物；
且由此所有成分的量总计为100重量％。
为了稳定用于鱼的饲料，基于用于鱼的饲料的总量，10至1000ppm范围，优选地30至700ppm范围，更优选地100至500ppm范围的至少一种式(III)的化合物的量通常是足够的。
用于制造式(III)的化合物的方法
起始原料(式(I)和(II)的化合物)和产物(式(III)的化合物)
在本发明的上下文中，“烷基”和“烷氧基”分别包括直链烷基和支链烷基，以及直链烷氧基和支链烷氧基。
优选地R1和R3各自独立地是H或甲基或乙基，且R2是H或甲基或乙基或甲氧基或乙氧基，优选地前提是R1，R2和R3中的至少一个是H。
更优选地R1和R3各自独立地是H或甲基，且R2是H或甲基或甲氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
通过本发明的方法用作原料的最优选的化合物和作为产物获得的最优选的化合物如图1-3所示。
图1显示从2,3,5-三甲基-1,4-氢醌(式(I-1)的化合物)和3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇(式(II-1)的化合物)开始的2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇(式(III-1)的化合物)的合成。
图2显示从1,4-氢醌(式(I-2)的化合物)和3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇(式(II-1)的化合物)开始的2-甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇(式(III-2)的化合物)的合成。
图3显示从1,4-氢醌(式(I-2)的化合物of)和3,7,11-三甲基十二烷-1-烯-3-醇(式(II-2)的化合物)开始的2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基色满-6-醇(式(III-3)的化合物)的合成。
在本发明的一个优选的实施方式中，式(I)的化合物与式(II)的化合物的摩尔比在6.0:1至1.1:1的范围内，优选在4.0:1至1.2:1的范围内，更优选在3.0:1至1.3:1的范围内，最优选在2.0:1至1.5:1的范围内。
在本发明的另一个实施方式中，实现关于上文给出的原料和优选项的本发明的所有实施方式。
溶剂混合物
在本发明的一个优选实施方式中，两种溶剂中的第一溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸1,2-亚丁酯和γ-丁内酯，并且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、假枯烯、甲基叔丁基醚和甲苯，其中该优选项优选与另一优选项、根据本发明的方法的一些其他优选项或所有优选项组合。
在本发明的一个更优选的实施方式中，两种溶剂中的第一溶剂是碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯，且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷或庚烷，优选地，两种溶剂中的第一溶剂是碳酸亚乙酯且两种溶剂中的第二溶剂是庚烷。
术语“己烷”涵盖正己烷以及己烷的异构体的任何混合物。庚烷同样如此。
在一个本发明的优选实施方式中，在反应期间第一溶剂与第二溶剂的体积比在1：4至4：1的范围内，优选地，第一溶剂与第二溶剂的体积比在1：3至3：1的范围内，更优选第一溶剂与第二溶剂的体积比在1：2至2：1的范围内。
在本发明的另一个实施方式中，基于每千克式(I)的化合物，两种溶剂的总量在1至10kg的范围内，优选在2至7kg的范围内，更优选在2.5至6kg的范围内。
在本发明的另一个实施方式中，实现关于如上文给出的溶剂和优选项的本发明的所有实施方式。
酸催化剂
合适的酸催化剂的实例是布朗斯台德酸和路易斯酸及其任何混合物。
布朗斯台德酸的实例是硫酸、磷酸、酸性离子交换树脂(例如Amberlyst 15)、酸性粘土(例如蒙脱石K-10)、沸石(例如HSZ-360)、盐酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、双(全氟烷基-磺酰基)甲烷(R’SO2)(R”SO2)CH2(其中R’和R”各自彼此独立地表示式CnF2n+1的全氟烷基基团，其中n是1至10的整数)、三(全氟磺酰基)甲烷(R’SO2)(R”SO2)(R”’SO2)CH(其中R’、R”和R”’各自彼此独立地表示式CnF2n+1的全氟烷基基团，其中n是1至10的整数，且其中R’、R”和R”’中的至少两个是相同的全氟烷基基团，或R’表示五氟苯基(-C6F5)且R”和R”’各自表示上式CnF2n+1的相同全氟烷基基团)、甲烷三磺酸和双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺，以及它们的任何混合物，其中优选使用单一催化剂。
路易斯酸的实例是在2,2-联吡啶的存在或不存在下Al(OTf)3、Sc(OTf)3、Sc(NTf2)3、ScCl3、Yb(OTf)3、YbCl3、Cu(OTf)2、FeCl2、Fe(OTf)2、ZnCl2、Zn(OTf)2、Zn(NTf2)3、YCl3、Y(OTf)3、InCl3、InBr3、In(OTf)3、In(NTf2)3、La(OTf)3、Ce(OTf)3、Sm(OTf)3、Gd(OTf)3，和Bi(OTf)3，及其任何混合物，其中优选使用单一催化剂。
优选地，酸催化剂是对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、Al(OTf)3、Sc(OTf)3、或In(OTf)3及其任何混合物，更优选酸催化剂是对甲苯磺酸或Al(OTf)3或其任何混合物。由此，优选使用单一催化剂。
因此，更优选的酸催化剂是对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、Al(OTf)3、Sc(OTf)3，或In(OTf)3，且最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸或Al(OTf)3。
在本发明的一个优选的实施方式中，酸催化剂的量相对于式(II)的化合物的量在0.001至5mol当量的范围内，优选在0.005至1mol当量的范围内，更优选在0.01至0.1mol当量的范围内。
在根据本发明的方法中，酸催化剂是可再循环的，这是本发明的另一个优点。
在本发明的另一个实施方式中，实现关于如上文给出的酸催化剂和优选项的本发明的所有实施方式。
反应条件
该反应优选在70至160℃的范围内，更优选在80至130℃的范围内，最优选在90-105℃的范围内的温度下进行。
反应优选在0.8至20巴(绝对)的范围内，更优选在0.8至10巴(绝对)的范围内，最优选在0.8至5巴(绝对)的范围内的压力下进行。
在本发明的另一个实施方式中，实现关于如上给出的反应条件和优选项的本发明的所有实施方式。
在本发明最优选的实施方式中，实现关于包括如上文给出的优选项的原料、溶剂、催化剂和反应条件的本发明的所有实施方式。
现在在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
实施例1：2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇(式(III-4)的化合物)的合 成(参见图1)
将装有磁力搅拌器、油浴、温度计和氩气供应的1.5L 4颈烧瓶中加入悬浮在碳酸亚乙酯(300mL)和庚烷(300mL)中的2,3,5-三甲基-1,4-氢醌(134g，853mmol，97％，4.0mol当量)，在加热至60℃时形成两相系统。然后，加入3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇(34.0g，213mmol，98％，1.0mol当量)和对甲苯磺酸一水合物(0.37g，2.13mmol，1mol％)，并将混合物加热至回流(85℃内部温度)。在60min后，将反应混合物冷却至50℃，用水(500mL)稀释，并分离各相。含有沉淀的三甲基氢醌的低级碳酸亚乙酯/水相用庚烷萃取(2×250mL)。用水(500mL)萃取合并的有机相，经硫酸镁干燥并真空浓缩(45℃/50-20mbar)。残留物通过柱色谱法纯化，洗脱梯度为庚烷/EtOAc 95:5至90:10(w/w)。将合并的纯级分真空浓缩(40℃/200-10mbar)并在40℃的高真空下干燥，得到作为无色晶体的2,5,7,8-四甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇(式(III-4)的化合物)(26.8g，通过定量NMR纯度为98.9％，91mmol，43％产率)。
实施例2：2-甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇的合成(参见图2)
带有电磁搅拌器、油浴、温度计和氩气供应的1500mL 4颈烧瓶装有1,4-氢醌(95.0g，864mmol，99.8％，4.0mol当量)、3,7-二甲基辛-1-烯-3-醇(34.0g，216mmol，通过GC为99.3面积％，1.0mol当量)，并溶解在碳酸亚乙酯(400mL)和庚烷(300mL)中，形成两相系统。然后，加入对甲苯磺酸一水合物(0.38g，2.16mmol，98.5％，1mol％)，并将混合物加热至回流。在1h后，将水(500mL)加到反应混合物中，并分离仍温热的反应相。较低的碳酸亚乙酯相用庚烷萃取(2×300mL)。合并的庚烷相经Na2SO4干燥并真空浓缩(40℃/50-20mbar)。残留物通过柱色谱法纯化，洗脱梯度为庚烷/EtOAc 95:5至85:15(w/w)。将合并的纯级分真空浓缩(40℃/200-10mbar)，并在45℃的高真空下干燥，得到作为无色油的2-甲基-2-(4-甲基戊基)色满-6-醇(31.7g，通过定量NMR纯度为97％，124mmol，58％产率)。
GC-HRMS：95.4面积％。针对C16H24O2计算的(M+)248.1776，发现为248.1800。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ0.88(d，J＝6.6Hz，6H)，1.12-1.23(m，2H)，1.27(s，3H)，1.33-1.46(m，2H)，1.46-1.62(m，3H)，1.64-1.89(m，2H)，2.71(t，J＝6.9Hz，2H)，4.51(s，1H，OH)，6.54-6.63(m，2H)，6.66(d，J＝8.9Hz，1H)ppm。
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ21.4(1C)，22.4(1C)，22.6(2C)，24.1(1C)，27.9(1C)，30.9(1C)，39.4(1C)，39.7(1C)，75.9(1C)，114.4(1C)，115.4(1C)，117.8(1C)，122.0(1C)，147.9(1C)，148.4(1C)ppm。
实施例3：2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基色满-6-醇(式(III-3)的化合物)的合成 (参见图3)
装有电磁搅拌器、油浴、温度计和氩气供应的200mL 4颈烧瓶装有氢醌(12.0g，109mmol，99.8％，4.0mol当量)、3,7,11-三甲基十二烷-1-烯-3-醇(6.39g，27.2mmol，通过GC为96.3面积％，1.0mol当量)，并在碳酸亚乙酯(50mL)和庚烷(50mL)中溶解，在升温至60℃时形成两相体系。然后，加入对甲苯磺酸一水合物(0.10g，0.54mmol，2mol％)，并将混合物加热至回流。在90min后，将反应混合物冷却至80℃，并分离各相。低级碳酸亚乙酯相用庚烷(25mL)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩(40℃/50-20mbar)。残留物通过柱色谱法纯化，洗脱梯度为庚烷/EtOAc 95:5至85:15(w/w)。将合并的纯级分在真空中(40℃/200-10mbar)浓缩，并在40℃的高真空下干燥，得到作为浅米色油的2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基色满-6-醇(式(III-3)的化合物)(4.95g，通过定量NMR纯度为98.4％，15.3mmol，56％产率)。
GC-HRMS：>99面积％。针对C21H34O2计算(M+)318.2559，发现为318.2370。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ0.86(d，J＝～6Hz，3H)，叠加0.88(d，J＝6.6Hz，6H)，1.04-1.46(m，11H)，叠加1.27(s，3H)，1.46-1.67(m，3H)，1.70-1.87(m，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，4.54(br s，1H，OH)，6.53-6.62(m，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)ppm。
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ19.6，21.1，22.3，22.6，22.7，24.1，24.8，28.0，30.8，30.9，32.7，37.3，37.5，39.3，39.78，39.82，76.0，114.4，115.4，117.8，122.0，147.9，148.4ppm。
比较实施例：仅在一种溶剂中反应
Figure BDA0002799648990000291
实施例4：式(III-3)和(III-4)的化合物在鱼油和藻油中的抗氧化活性
式(III-3)和(III-4)的化合物已被测试。空白油(即不具有任何抗氧化剂的油)和含“MNT”的油已被用作基准。任何具有比空白油更好的抗氧化活性的化合物表明它具有抗氧化活性。与MNT的比较给出相对于MNT的活性的抗氧化剂作用量的指示。
“MNT”是作为例如来自AOM(Buenos Aires,Argentina)的“Tocomix70IP”的可商购的混合天然生育酚。Tocomix 70IP包含d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚和d-δ-生育酚，其中生育酚的总量为至少70.0重量％且非α-生育酚的含量为至少56.0重量％。
主要通过油稳定性指数(OSI)测量评估式(III-3)和(III-4)的化合物的氧化稳定性。在5g天然鱼油(产品代码：FG30TG)中使用两种不同水平的这些抗氧化剂(0.5和2mg/g)，并在80℃下以40psi的空气流速在氧化稳定性仪器中使用。
在这些实验中使用之前，粗藻油(Lot#VY00010309)含有约1.6mg/g的MNT，而鱼油则不含任何抗氧化剂。
式(III-4)的化合物(见下表2)和式(III-3)的化合物(见下表3)在氧化稳定性仪器中在用于鱼油评估的类似操作条件下在不同时间下使用。总是将MNT和不具有任何抗氧化剂的油用于比较。同样，使用OSI值确定仅油溶性化合物与抗坏血酸棕榈酸酯的协同作用。实验结束时生成的聚合物通过LC(LC＝液相色谱)测定。
在表1中示出用于氧化稳定性研究的化合物的溶解性。
表1：式(III-3)和(III-4)的化合物在鱼油中的溶解性
Figure BDA0002799648990000301
在表2-3中显示与相同量的MNT相比，这些化合物在500和2000ppm水平下的油稳定性指数(OSI)。
表2：具有式(III-4)的化合物的FG30TG鱼油的氧化稳定性(SD＝标准偏差)
OSI(h) SD
空白(FG30TG) 4.55 0.1
0.5mg/g式(III-4)的化合物 5.75 0.1
2mg/g式(III-4)的化合物 6.05 0.1
0.5mg/g MNT 6.88 0.2
2mg/g MNT 7.73 0.2
表3：具有式(III-3)的化合物的FG30TG鱼油的氧化稳定性(SD＝标准偏差)
OSI(h) SD
空白(FG30TG) 4.73 0.4
0.5mg/g式(III-3)的化合物 5.48 0.1
2mg/g式(III-3)的化合物 5.96 0.1
0.5mg/g MNT 7.15 0.3
2mg/g MNT 8.38 0.4
鱼油中相应抗氧化化合物的保护因子在表4-5中作为百分比表示。
以百分比计算油中的每种化合物的保护因子(PF)：
Figure BDA0002799648990000311
表4：FG30TG鱼油中式(III-4)的化合物的保护因子
保护因子(％)
0.5mg/g式(III-4)的化合物 26.37
2mg/g式(III-4)的化合物 32.97
0.5mg/g MNT 51.10
2mg/g MNT 69.78
表5：FG30TG鱼油中式(III-3)的化合物的保护因子
保护因子(％)
0.5mg/g式(III-3)的化合物 15.42
2mg/g式(III-3)的化合物 25.89
0.5mg/g MNT 49.59
2mg/g MNT 77.06
当与AP组合时，式(III-4)的油溶性化合物的氧化稳定性的改善在表6中示出，而表7显示式(III-3)的化合物与AP的相同的协同作用。
表6：使用AP改善式(III-4)的化合物在FG30TG鱼油中的作用(SD＝标准偏差)
OSI(h) SD
空白(FG30TG) 4.63 0.0
2mg/g式(III-4)的化合物 6.30 0.4
2mg/g式(III-4)的化合物+0.5mg/g AP 8.93 1.0
2mg/g MNT 8.03 0.9
2mg/g MNT+0.5mg/g AP 15.25 1.5
表7：使用协同化合物(AP)改善式(III-3)的化合物在FG30TG鱼油中的作用(SD＝标准偏差)
OSI(h) SD
空白(FG30TG) 2.15 0.1
2mg/g式(III-3)的化合物 6.58 0.1
2mg/g式(III-3)的化合物+0.5mg/g AP 7.03 1.5
2mg/g MNT 7.58 0.3
2mg/g MNT+0.5mg/g AP 16.25 4.0
在表8和表9中显示鱼油中具有AP的这些油溶性化合物的保护因子的改善。
表8：在FG30TG鱼油中具有AP的式(III-4)的化合物的保护因子的改善
保护因子(％)
2mg/g式(III-4)的化合物 36.1
2mg/g式(III-4)的化合物+0.5mg/g AP 92.8
2mg/g MNT 73.3
2mg/g MNT+0.5mg/g AP 229.4
表9：在FG30TG鱼油中具有AP的式(III-3)的化合物的保护因子的改善
保护因子(％)
2mg/g式(III-3)的化合物 145
2mg/g式(III-3)的化合物+0.5mg/g AP 130
2mg/g MNT 60
2mg/g MNT+0.5mg/g AP 194
在表10中显示具有式(III-4)的化合物和AP的鱼油的稳定化实验结束时生成的聚合物。
表10：具有与式(III-4)的化合物协同作用的化合物(AP)的FG30TG油中的聚合物的减少(SD＝标准偏差)
聚合物(％) SD
空白(FG30TG) 43.97 3.7
2mg/g式(III-4)的化合物 40.34 2.0
2mg/g式(III-4)的化合物+0.5mg/g AP 31.06 3.2
2mg/g MNT 33.87 1.1
2mg/g MNT+0.5mg/g AP 12.72 2.6
表11、12和13示出分别用式(III-3)和(III-4)化合物稳定化的鱼油样品的PV(过氧化物值)、p-AV(对茴香胺值)和CD(共轭二烯酸％)。
表11：在FG30TG中具有式(III-3)和(III-4)的化合物的PV(过氧化物值)的变化
起始 4天 6天 8天 11天 13天 17天
空白(FG30TG) 0.9 1.6 2.2 2.7 5.6 7.8 11.9
2mg/g MNT 0.9 1.1 1.2 1.4 1.7 1.5 2.1
2mg/g式(III-4)的化合物 0.9 2.9 7.3 8.8 11.2 15 19.2
2mg/g式(III-3)的化合物 0.9 1.6 1.8 3.1 3.7 8.7 11.5
表12：在FG30TG中具有式(III-3)和(III-4)的化合物的p-AV(对茴香胺值)的变化
起始 4天 6天 8天 11天 13天 17天
空白(FG30TG) 9.9 9.8 9.9 10.5 10.9 11.2 11.9
2mg/g MNT 9.9 10.3 9.9 10.1 10 9.8 10
2mg/g式(III-4)的化合物 9.9 10.5 9.9 10.3 10.5 10.5 11
2mg/g式(III-3)的化合物 9.9 10.3 9.8 10 10.4 10.6 11
表13：在FG30TG中具有式(III-3)和(III-4)的化合物的CD(共轭二烯酸％)的变化
起始 4天 6天 8天 11天 13天 15天
空白(FG30TG) 0.7 0.7 0.6 0.7 0.7 0.8 0.7
2mg/g MNT 0.7 0.7 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7
2mg/g式(III-4)的化合物 0.7 0.7 0.7 0.8 0.9 0.8 0.8
2mg/g式(III-3)的化合物 0.7 0.6 0.6 0.2 0.7 0.7 0.8
结果：
式(III-3)和(III-4)的化合物在鱼油中显示非常类似的OSI模式。式(III-4)的化合物在藻油中具有明显低于MNT的OSI值且似乎在较高水平(2mg/g)下可能具有促氧化作用。式(III-3)和(III-4)的化合物的抗氧化作用可以通过与抗坏血酸棕榈酸酯(“AP”)组合来改善(表6-7)。鱼油中式(III-3)和(III-4)的化合物(包括MNT)的保护因子可通过加入AP(表8-9)改善，表明将AP与式(III-3)和(III-4)的化合物结合的可能性可以改善含有大量不饱和脂肪酸的基质(例如海洋油)的氧化稳定性。
在不饱和脂肪酸的氧化级联反应结束时生成的复杂聚合化合物的组合表明基质的整体氧化程度。当作为协同化合物加入AP时，含有这些新型抗氧化化合物的鱼油中这种聚合物的生成将显著降低(表10)。
为了储存稳定性研究，仅在2mg/g的水平下在鱼油中使用油溶性化合物。与相同水平的MNT相比，所有化合物显示比MNT高得多的PV(表11)。在储存期间，在p-AV和CD中不存在显著的变化(表12-13)。
所有化合物在鱼油中均显示不同的抗氧化性质。
具有式(III-4)的化合物的鱼油的氧化稳定性与MNT的抗氧化作用相当。

Claims (24)

1.一种用于制造式(III)的化合物的方法，
Figure FDA0002799648980000011
包括在酸催化剂的存在下和在两种溶剂的混合物中使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应的步骤，
Figure FDA0002799648980000012
其中n是1或2，和
R1和R3彼此独立地是H或C1-5-烷基，且R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，前提是R1、R2和R3中的至少一个是H，且其中
两种溶剂中的第一溶剂选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸1,2-亚丁酯、γ-丁内酯和水，
且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷、庚烷、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、假枯烯、甲基叔丁基醚和甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R3彼此独立地是H或甲基或乙基，且R2是H或甲基或乙基或甲氧基或乙氧基，前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R3彼此独立地是H或甲基，且R2是H或甲基或甲氧基，前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中两种溶剂中的第一溶剂是碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯，且两种溶剂中的第二溶剂选自己烷、环己烷或庚烷，优选地其中两种溶剂中的第一溶剂是碳酸亚乙酯且两种溶剂中的第二溶剂是庚烷。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在反应期间第一溶剂与第二溶剂的体积比在1:4至4:1的范围内，优选地其中第一溶剂与第二溶剂的体积比在1:3至3:1的范围内，最优选地其中第一溶剂与第二溶剂的体积比在1:2至2:1的范围内。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于每kg式(I)的化合物，两种溶剂的总量在1至10kg的范围内，优选地在2至7kg的范围内，更优选地在2.5至6kg的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂选自布朗斯台德酸、路易斯酸以及它们的任何混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸催化剂是布朗斯台德酸，且其中所述布朗斯台德酸选自硫酸、磷酸、酸离子交换树脂、酸性粘土、沸石、盐酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、双(全氟烷基-磺酰基)-甲烷(R’SO2)(R”SO2)CH2(其中R’和R”各自彼此独立地表示式CnF2n+1的全氟烷基基团，其中n是1至10的整数)、三(全氟磺酰基)甲烷(R’SO2)(R”SO2)(R”’SO2)CH(其中R’、R”和R”’各自彼此独立地表示式CnF2n+1的全氟烷基基团(其中n是1至10的整数，且其中R’、R”和R”’中的至少两个是相同的全氟烷基基团，或R’表示五氟苯基基团(-C6F5)且R”和R”’各自表示上式CnF2n+1的相同的全氟烷基基团)、甲烷三磺酸和双(三氟甲基磺酰基)-酰亚胺。
9.根据权利要求所述7的方法，其中所述酸催化剂是路易斯酸，且其中所述路易斯酸选自在2,2-联吡啶的存在或不存在下Al(OTf)3、Sc(OTf)3、Sc(NTf2)3、ScCl3、Yb(OTf)3、YbCl3、Cu(OTf)2、FeCl2、Fe(OTf)2、ZnCl2、Zn(OTf)2、Zn(NTf2)3、YCl3、Y(OTf)3、InCl3、InBr3、In(OTf)3、In(NTf2)3、La(OTf)3、Ce(OTf)3、Sm(OTf)3、Gd(OTf)3和Bi(OTf)3。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是对甲苯磺酸、磺酸、甲磺酸、Al(OTf)3、Sc(OTf)3，或In(OTf)3，最优选地其中所述酸催化剂是对甲苯磺酸或Al(OTf)3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂的量相对于式(II)的化合物的量在0.001至5mol当量的范围内，优选地在0.005至1mol当量的范围内，更优选地在0.01至0.1mol当量的范围内。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物与式(II)的化合物的摩尔比在6.0:1至1.1:1的范围内，优选地在4.0:1至1.2:1的范围内，甚至更优选地在3.0:1至1.3:1的范围内，最优选地在2.0:1至1.5:1的范围内。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在70至160℃的范围内，优选地在80至130℃的范围内，最优选地在90-105℃的范围内的温度下进行。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在0.8至20bar(绝对)的范围内的压力下，优选地在0.8至10bar(绝对)的范围内的压力下，最优选地在0.8至5bar(绝对)的范围内的压力下进行。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是可回收的。
16.2-(4,8-二甲基壬基)-2-甲基-色满-6-醇。
17.式(III)的化合物作为抗氧化剂的用途，
Figure FDA0002799648980000031
其中n是1或2，和
R1和R3彼此独立地是H或C1-5-烷基，和
R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
18.根据权利要求17所述的用途，其中式(III)的化合物是式(III-3)的化合物和/或式(III-4)的化合物
Figure FDA0002799648980000041
19.根据权利要求17和/或18所述的用途，其中式(III)的化合物作为抗氧化剂在饲料或饲料成分中使用。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述饲料是用于水生动物的饲料、用于陆生动物的饲料和用于昆虫的饲料。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述饲料成分选自鱼粉、家禽粉、昆虫粉，和含PUFA的油。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述含PUFA的油选自海洋油、微生物油、真菌油、藻油和含PUFA的植物油。
23.含有至少一种式(III)的化合物的用于水生动物的饲料、用于陆生动物的饲料和用于昆虫的饲料，
Figure FDA0002799648980000042
其中n是1或2，和
R1和R3彼此独立地是H或C1-5-烷基，和
R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
24.含有至少一种式(III)的化合物的饲料成分，
Figure FDA0002799648980000051
其中n是1或2，和
R1和R3彼此独立地是H或C1-5-烷基，和
R2是H或C1-5-烷基或C1-5-烷氧基，优选地前提是R1、R2和R3中的至少一个是H。
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