JPWO2015060391A1 - 目的物質の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]
目的物質の生産能を有するコリネ型細菌をキシロースを含有する培地で培養し、目的物質を該培地中に生成蓄積すること、および該培地より目的物質を採取すること、を含む目的物質の製造法であって、
前記細菌が、染色体上のNCgl2954遺伝子のコード領域および/または発現制御領域に変異が導入されたことにより、キシロース資化性が向上したことを特徴とする、方法。
[2]
キシロース資化性の向上が、キシロース取り込み能の向上によるものである、前記方法。
[3]
NCgl2954遺伝子の発現が弱化されることにより、または該遺伝子が破壊されることにより、キシロース資化性が向上した、前記方法。
[4]
前記NCgl2954遺伝子が、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質をコードするDNAである、前記方法:
(A)配列番号14に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号14に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ、コリネ型細菌において欠損させた際にキシロース資化性を向上させる性質を有するタンパク質;
(C)配列番号14に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、コリネ型細菌において欠損させた際にキシロース資化性を向上させる性質を有するタンパク質。
[5]
前記変異が、下記(1)〜(7)の変異から選択される1またはそれ以上の変異である、前記方法:
(1)配列番号14の483位のプロリン残基に相当するアミノ酸残基がプロリン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(2)配列番号14の334位のシステイン残基に相当するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(3)配列番号14の377位のチロシン残基に相当するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(4)配列番号14の365位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(5)配列番号14の366位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(6)配列番号14の367位のアラニン残基に相当するアミノ酸残基がアラニン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(7)配列番号14の368位以降のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基が欠失する変異。
[6]
前記(1)〜(6)の変異が、それぞれ下記(1a)〜(6a)の変異である、前記方法:
(1a)配列番号14の483位のプロリン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン残基に置換される変異;
(2a)配列番号14の334位のシステイン残基に相当するアミノ酸残基がアルギニン残基に置換される変異;
(3a)配列番号14の377位のチロシン残基に相当するアミノ酸残基がアスパラギン残基に置換される変異;
(4a)配列番号14の365位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がセリン残基に置換される変異;
(5a)配列番号14の366位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がアルギニン残基に置換される変異;
(6a)配列番号14の367位のアラニン残基に相当するアミノ酸残基がフェニルアラニン残基に置換される変異。
[7]
前記細菌が、さらに、キシロースイソメラーゼ及び/又はキシルロキナーゼの活性が増大するように改変されている、前記方法。
[8]
前記キシロースイソメラーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号11に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号11に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロースイソメラーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号11に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロースイソメラーゼ活性を有するタンパク質。
[9]
前記キシルロキナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号12に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号12に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシルロキナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号12に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシルロキナーゼ活性を有するタンパク質。
[10]
前記細菌が、さらに、キシロースデヒドロゲナーゼ、キシロノラクトナーゼ、キシロン酸デヒドラターゼ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ、及びα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼからなる群より選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように改変されている、前記方法。
[11]
前記キシロン酸デヒドラターゼ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ、及びα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼが、それぞれ、エシェリヒア属細菌、スフィンゴモナス属細菌、及びバチルス属細菌に由来するタンパク質である、前記方法。
[12]
前記キシロースデヒドロゲナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号16または42に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号16または42に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロースデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号16または42に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロースデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質。
[13]
前記キシロノラクトナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号18または44に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号18または44に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロノラクトナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号18または44に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロノラクトナーゼ活性を有するタンパク質。
[14]
前記キシロン酸デヒドラターゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号20または46に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号20または46に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号20または46に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質。
[15]
前記2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号22または38に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号22または38に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号22または38に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質。
[16]
前記α−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、前記方法:
(A)配列番号24または40に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号24または40に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号24または40に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、α−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質。
[17]
前記目的物質が、アミノ酸、核酸、およびペプチドからなる群より選択される物質である、前記方法。
[18]
前記目的物質が、L−グルタミン酸、L−グルタミン、L−アルギニン、およびL―リジンからなる群より選択されるアミノ酸である、前記方法。
[19]
前記目的物質が、イノシン、キサントシン、グアノシン、およびアデノシンからなる群より選択されるプリンヌクレオシドである、前記方法。
[20]
前記目的物質が、イノシン酸、キサンチル酸、およびグアニル酸からなる群より選択されるプリンヌクレオチドである、前記方法。
[21]
前記細菌が、コリネバクテリウム属細菌である、前記方法。
[22]
前記細菌が、コリネバクテリウム・グルタミカムである、前記方法。
本発明の細菌は、目的物質の生産能を有するコリネ型細菌であって、且つ、NCgl2954遺伝子に変異が導入されたことによりキシロース資化性が向上した細菌である。
本発明において、「目的物質の生産能を有する細菌」とは、培地で培養したときに、目的物質を生成し、回収できる程度に培地中または菌体内に蓄積する能力を有する細菌をいう。目的物質の生産能を有する細菌は、非改変株よりも多い量の目的物質を培地に蓄積することができる細菌であってよい。非改変株としては、野生株や親株が挙げられる。また、目的物質の生産能を有する細菌は、好ましくは0.5g/L以上、より好ましくは1.0g/L以上の量の目的物質を培地に蓄積することができる細菌であってもよい。
コリネバクテリウム・アセトアシドフィラム(Corynebacterium acetoacidophilum)
コリネバクテリウム・アセトグルタミカム(Corynebacterium acetoglutamicum)
コリネバクテリウム・アルカノリティカム(Corynebacterium alkanolyticum)
コリネバクテリウム・カルナエ(Corynebacterium callunae)
コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)
コリネバクテリウム・リリウム(Corynebacterium lilium)
コリネバクテリウム・メラセコーラ(Corynebacterium melassecola)
コリネバクテリウム・サーモアミノゲネス(コリネバクテリウム・エフィシエンス)(Corynebacterium thermoaminogenes (Corynebacterium efficiens))
コリネバクテリウム・ハーキュリス(Corynebacterium herculis)
ブレビバクテリウム・ディバリカタム(コリネバクテリウム・グルタミカム)(Brevibacterium divaricatum (Corynebacterium glutamicum))
ブレビバクテリウム・フラバム(コリネバクテリウム・グルタミカム)(Brevibacterium flavum (Corynebacterium glutamicum))
ブレビバクテリウム・イマリオフィラム(Brevibacterium immariophilum)
ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタム(コリネバクテリウム・グルタミカム)(Brevibacterium lactofermentum (Corynebacterium glutamicum))
ブレビバクテリウム・ロゼウム(Brevibacterium roseum)
ブレビバクテリウム・サッカロリティカム(Brevibacterium saccharolyticum)
ブレビバクテリウム・チオゲニタリス(Brevibacterium thiogenitalis)
コリネバクテリウム・アンモニアゲネス(コリネバクテリウム・スタティオニス)(Corynebacterium ammoniagenes (Corynebacterium stationis))
ブレビバクテリウム・アルバム(Brevibacterium album)
ブレビバクテリウム・セリナム(Brevibacterium cerinum)
ミクロバクテリウム・アンモニアフィラム(Microbacterium ammoniaphilum)
Corynebacterium acetoacidophilum ATCC 13870
Corynebacterium acetoglutamicum ATCC 15806
Corynebacterium alkanolyticum ATCC 21511
Corynebacterium callunae ATCC 15991
Corynebacterium glutamicum ATCC 13020, ATCC 13032, ATCC 13060,ATCC 13869,FERM BP-734
Corynebacterium lilium ATCC 15990
Corynebacterium melassecola ATCC 17965
Corynebacterium efficiens (Corynebacterium thermoaminogenes) AJ12340 (FERM BP-1539)
Corynebacterium herculis ATCC 13868
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium divaricatum) ATCC 14020
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) ATCC 13826, ATCC 14067, AJ12418 (FERM BP-2205)
Brevibacterium immariophilum ATCC 14068
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) ATCC 13869
Brevibacterium roseum ATCC 13825
Brevibacterium saccharolyticum ATCC 14066
Brevibacterium thiogenitalis ATCC 19240
Corynebacterium ammoniagenes (Corynebacterium stationis) ATCC 6871, ATCC 6872
Brevibacterium album ATCC 15111
Brevibacterium cerinum ATCC 15112
Microbacterium ammoniaphilum ATCC 15354
L−アミノ酸生産能の付与または増強は、従来、コリネ型細菌又はエシェリヒア属細菌等のアミノ酸生産菌の育種に採用されてきた方法により行うことができる(アミノ酸発酵、(株)学会出版センター、1986年5月30日初版発行、第77〜100頁参照)。そのような方法としては、例えば、栄養要求性変異株の取得、L−アミノ酸のアナログ耐性株の取得、代謝制御変異株の取得、L−アミノ酸の生合成系酵素の活性が増強された組換え株の創製が挙げられる。L−アミノ酸生産菌の育種において、付与される栄養要求性、アナログ耐性、代謝制御変異等の性質は、単独であってもよく、2種又は3種以上であってもよい。また、L−アミノ酸生産菌の育種において、活性が増強されるL−アミノ酸生合成系酵素も、単独であってもよく、2種又は3種以上であってもよい。さらに、栄養要求性、アナログ耐性、代謝制御変異等の性質の付与と、生合成系酵素の活性の増強が組み合わされてもよい。
L−グルタミン酸生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−グルタミン酸生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(gdhA)、グルタミンシンテターゼ(glnA)、グルタミン酸シンターゼ(gltBD)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(icdA)、アコニテートヒドラターゼ(acnA, acnB)、クエン酸シンターゼ(gltA)、メチルクエン酸シンターゼ(prpC)、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ(ppc)、ピルビン酸カルボキシラーゼ(pyc)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(aceEF, lpdA)、ピルベートキナーゼ(pykA, pykF)、ホスホエノールピルビン酸シンターゼ(ppsA)、エノラーゼ(eno)、ホスホグリセロムターゼ(pgmA, pgmI)、ホスホグリセリン酸キナーゼ(pgk)、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(gapA)、トリオースリン酸イソメラーゼ(tpiA)、フルクトースビスリン酸アルドラーゼ(fbp)、ホスホフルクトキナーゼ(pfkA, pfkB)、グルコースリン酸イソメラーゼ(pgi)、6−ホスホグルコン酸デヒドラターゼ(edd)、2−ケト−3−デオキシ−6−ホスホグルコン酸アルドラーゼ(eda)、トランスヒドロゲナーゼが挙げられる。なお、カッコ内は、その酵素をコードする遺伝子の略記号の一例である(以下の記載においても同様)。これらの酵素の中では、例えば、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、クエン酸シンターゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、及びメチルクエン酸シンターゼから選択される1またはそれ以上の酵素の活性を増強するのが好ましい。
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) L30-2株 (特開2006-340603号明細書)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) ΔS株 (国際公開95/34672号パンフレット)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) AJ12821 (FERM BP-4172;フランス特許公報9401748号明細書参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ12822 (FERM BP-4173;フランス特許公報9401748号明細書)
Corynebacterium glutamicum AJ12823 (FERM BP-4174;フランス特許公報9401748号明細書)
Corynebacterium glutamicum L30-2株 (特開2006-340603号)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ3949 (FERM BP-2632;特開昭50-113209参照)
Corynebacterium glutamicum AJ11628 (FERM P-5736;特開昭57-065198参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11355 (FERM P-5007;特開昭56-1889号公報参照)
Corynebacterium glutamicum AJ11368 (FERM P-5020;特開昭56-1889号公報参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11217 (FERM P-4318;特開昭57-2689号公報参照)
Corynebacterium glutamicum AJ11218 (FERM P-4319;特開昭57-2689号公報参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11564 (FERM P-5472;特開昭56-140895公報参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11439 (FERM P-5136;特開昭56-35981号公報参照)
Corynebacterium glutamicum H7684 (FERM BP-3004;特開平04-88994号公報参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) AJ11426(FERM P-5123;特開平56-048890号公報参照)
Corynebacterium glutamicum AJ11440(FERM P-5137;特開平56-048890号公報参照)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) AJ11796(FERM P-6402;特開平58-158192号公報参照)
C末端側変異は、配列番号26のアミノ酸番号419〜533の配列をコードする領域の塩基配列の一部に導入された変異である。C末端側変異は、上記領域の塩基配列中の少なくとも一部に変異が導入される限り特に制限されないが、インサーションシーケンス(以下、「IS」ともいう)やトランスポゾンが挿入されたものが好ましい。C末端側変異は、アミノ酸置換を伴うもの(ミスセンス変異)や、上記IS等の挿入によってフレームシフト変異が導入されたもの、ナンセンス変異が導入されたものの何れでもよい。
yggB遺伝子がコードするYggBタンパク質は、5個の膜貫通領域を有していると推測されている。配列番号26の野生型YggBタンパク質のアミノ酸配列において、膜貫通領域はそれぞれ、アミノ酸番号1〜23(第1膜貫通領域)、25〜47(第2膜貫通領域)、62〜84(第3膜貫通領域)、86〜108(第4膜貫通領域)、110〜132(第5膜貫通領域)の領域に相当する。yggB遺伝子は、これら膜貫通領域をコードする領域内に変異を有していてよい。膜貫通領域の変異は、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失、付加、挿入又は逆位を含む変異であって、フレームシフト変異およびナンセンス変異を伴わないものが望ましい。膜貫通領域の変異としては、配列番号26に示されるアミノ酸配列において、14位のロイシン残基と15位のトリプトファン残基間に1又は数個のアミノ酸(例えば、Cys-Ser-Leu)を挿入する変異、100位のアラニン残基を他のアミノ酸残基(例えば、側鎖にヒドロキシル基を有するアミノ酸(Thr、Ser、またはTyr)、好ましくはThr)へ置換する変異、111位のアラニン残基を他のアミノ酸残基(例えば、側鎖にヒドロキシル基を有するアミノ酸(Thr、Ser、またはTyr)、好ましくはThr)へ置換する変異などが挙げられる。そのような膜貫通領域の変異を有する変異型yggB遺伝子として、具体的には、例えば、配列番号25の44位の「G」の次にTTCATTGTGが挿入されたyggB遺伝子(A1型変異)、配列番号25の298位の「G」が「A」に置換されたyggB遺伝子(19型変異)、配列番号25の332位の「C」が「T」に置換されたyggB遺伝子(L30型変異)が挙げられる。
L−グルタミン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−グルタミン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(gdhA)やグルタミンシンセターゼ(glnA)が挙げられる。なお、グルタミンシンセターゼの活性は、グルタミンアデニリルトランスフェラーゼ遺伝子(glnE)の破壊やPII制御タンパク質遺伝子(glnB)の破壊によって増強してもよい(EP1229121)。
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11573 (FERM P-5492;特開昭56-161495)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11576 (FERM BP-10381;特開昭56-161495)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ12212 (FERM P-8123;特開昭61-202694)
L−プロリン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−プロリン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、グルタミン酸−5−キナーゼ(proB)、γ‐グルタミル−リン酸レダクターゼ、ピロリン−5−カルボキシレートレダクターゼ(putA)が挙げられる。酵素活性の増強には、例えば、L−プロリンによるフィードバック阻害が解除されたグルタミン酸−5−キナーゼをコードするproB遺伝子(ドイツ特許第3127361号)が好適に利用できる。
L−スレオニン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−スレオニン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、アスパルトキナーゼIII(lysC)、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ(asd)、アスパルトキナーゼI(thrA)、ホモセリンキナーゼ(homoserine kinase)(thrB)、スレオニンシンターゼ(threonine synthase)(thrC)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)(aspC)が挙げられる。これらの酵素の中では、アスパルトキナーゼIII、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、アスパルトキナーゼI、ホモセリンキナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及びスレオニンシンターゼから選択される1またはそれ以上の酵素の活性を増強するのが好ましい。L−スレオニン生合成系遺伝子は、スレオニン分解が抑制された株に導入してもよい。
L−リジン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−リジン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、ジヒドロジピコリン酸シンターゼ(dihydrodipicolinate synthase)(dapA)、アスパルトキナーゼIII(aspartokinase III)(lysC)、ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ(dihydrodipicolinate reductase)(dapB)、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ(diaminopimelate decarboxylase)(lysA)、ジアミノピメリン酸デヒドロゲナーゼ(diaminopimelate dehydrogenase)(ddh)(米国特許第6,040,160号)、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ(phosphoenolpyruvate carboxylase)(ppc)、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ(aspartate semialdehyde dehydrogenase)(asd)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase)(アスパラギン酸トランスアミナーゼ(aspartate transaminase))(aspC)、ジアミノピメリン酸エピメラーゼ(diaminopimelate epimerase)(dapF)、テトラヒドロジピコリン酸スクシニラーゼ(tetrahydrodipicolinate succinylase)(dapD)、スクシニルジアミノピメリン酸デアシラーゼ(succinyl-diaminopimelate deacylase)(dapE)、及びアスパルターゼ(aspartase)(aspA)(EP 1253195 A)が挙げられる。これらの酵素の中では、例えば、ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ、ジアミノピメリン酸デカルボキシラーゼ、ジアミノピメリン酸デヒドロゲナーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ジアミノピメリン酸エピメラーゼ、アスパラギン酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ、テトラヒドロジピコリン酸スクシニラーゼ、及びスクシニルジアミノピメリン酸デアシラーゼから選択される1またはそれ以上の酵素の活性を増強するのが好ましい。また、L−リジン生産菌又はそれを誘導するための親株では、エネルギー効率に関与する遺伝子(cyo)(EP 1170376 A)、ニコチンアミドヌクレオチドトランスヒドロゲナーゼ(nicotinamide nucleotide transhydrogenase)をコードする遺伝子(pntAB)(米国特許第5,830,716号)、ybjE遺伝子(WO2005/073390)、またはこれらの組み合わせの発現レベルが増大していてもよい。アスパルトキナーゼIII(lysC)はL−リジンによるフィードバック阻害を受けるので、同酵素の活性を増強するには、L−リジンによるフィードバック阻害が解除されたアスパルトキナーゼIIIをコードする変異型lysC遺伝子を利用してもよい(米国特許5,932,453号明細書)。また、ジヒドロジピコリン酸合成酵素(dapA)L−リジンによるフィードバック阻害を受けるので、同酵素の活性を増強するには、L−リジンによるフィードバック阻害が解除されたジヒドロジピコリン酸合成酵素をコードする変異型dapA遺伝子を利用してもよい。
L−アルギニン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−アルギニン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、N−アセチルグルタミン酸シンターゼ(argA)、N−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ(argC)、オルニチンアセチルトランスフェラーゼ(argJ)、N−アセチルグルタミン酸キナーゼ(argB)、アセチルオルニチントランスアミナーゼ(argD)、アセチルオルニチンデアセチラーゼ(argE)オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ(argF)、アルギニノコハク酸シンターゼ(argG)、アルギニノコハク酸リアーゼ(argH)、カルバモイルリン酸シンターゼ(carAB)が挙げられる。N−アセチルグルタミン酸シンターゼ(argA)遺伝子としては、例えば、野生型の15位〜19位に相当するアミノ酸残基が置換され、L−アルギニンによるフィードバック阻害が解除された変異型N−アセチルグルタミン酸シンターゼをコードする遺伝子を用いると好適である(欧州出願公開1170361号明細書)。
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11169(FERM BP-6892)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) AJ12092(FERM BP-6906)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11336(FERM BP-6893)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium flavum) AJ11345(FERM BP-6894)
Corynebacterium glutamicum (Brevibacterium lactofermentum) AJ12430(FERM BP-2228)
L−シトルリンおよびL−オルニチンは、L−アルギニンと生合成経路が共通している。よって、N−アセチルグルタミン酸シンターゼ(argA)、N−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ(argC)、オルニチンアセチルトランスフェラーゼ(argJ)、N-アセチルグルタミン酸キナーゼ(argB)、アセチルオルニチントランスアミナーゼ(argD)、および/またはアセチルオルニチンデアセチラーゼ(argE)の酵素活性を上昇させることによって、L−シトルリンおよび/またはL−オルニチンの生産能を付与または増強することができる(国際公開2006-35831号パンフレット)。
L−ヒスチジン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−ヒスチジン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、ATPホスホリボシルトランスフェラーゼ(hisG)、ホスホリボシル−AMPサイクロヒドロラーゼ(hisI)、ホスホリボシル−ATPピロホスホヒドロラーゼ(hisI)、ホスホリボシルフォルミミノ−5−アミノイミダゾールカルボキサミドリボタイドイソメラーゼ(hisA)、アミドトランスフェラーゼ(hisH)、ヒスチジノールフォスフェイトアミノトランスフェラーゼ(hisC)、ヒスチジノールフォスファターゼ(hisB)、ヒスチジノールデヒドロゲナーゼ(hisD)が挙げられる。
L−システイン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−システイン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、セリンアセチルトランスフェラーゼ(cysE)や3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(serA)が挙げられる。セリンアセチルトランスフェラーゼ活性は、例えば、システインによるフィードバック阻害に耐性の変異型セリンアセチルトランスフェラーゼをコードする変異型cysE遺伝子を細菌に導入することにより増強できる。変異型セリンアセチルトランスフェラーゼは、例えば、特開平11-155571や米国特許公開第20050112731に開示されている。また、3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ活性は、例えば、セリンによるフィードバック阻害に耐性の変異型3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼをコードする変異型serA遺伝子を細菌に導入することにより増強できる。変異型3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼは、例えば、米国特許第6,180,373号に開示されている。
L−セリン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−セリン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる(特開平11-253187)。そのような酵素としては、特に制限されないが、3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(serA)、ホスホセリントランスアミナーゼ(serC)、ホスホセリンホスファターゼ(serB)が挙げられる(特開平11-253187)。3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ活性は、例えば、セリンによるフィードバック阻害に耐性の変異型3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼをコードする変異型serA遺伝子を細菌に導入することにより増強できる。変異型3−ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼは、例えば、米国特許第6,180,373号に開示されている。
L−メチオニン生産菌又はそれを誘導するための親株としては、L−スレオニン要求株や、ノルロイシンに耐性を有する変異株が挙げられる(特開2000-139471)。また、L−メチオニン生産菌又はそれを誘導するための親株としては、L−メチオニンによるフィードバック阻害に対して耐性をもつ変異型ホモセリントランスサクシニラーゼを保持する株も挙げられる(特開2000-139471、US20090029424)。なお、L−メチオニンはL−システインを中間体として生合成されるため、L−システインの生産能の向上によりL−メチオニンの生産能も向上させることができる(特開2000-139471、US20080311632)。
L−ロイシン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−ロイシン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、leuABCDオペロンの遺伝子にコードされる酵素が挙げられる。また、酵素活性の増強には、例えば、L−ロイシンによるフィードバック阻害が解除されたイソプロピルマレートシンターゼをコードする変異leuA遺伝子(米国特許第6,403,342号)が好適に利用できる。
L−イソロイシン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−イソロイシン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、スレオニンデアミナーゼやアセトヒドロキシ酸シンターゼが挙げられる(特開平2-458号, FR 0356739, 及び米国特許第5,998,178号)。
L−バリン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−バリン生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。そのような酵素としては、特に制限されないが、ilvGMEDAオペロンやilvBNCオペロンの遺伝子にコードされる酵素が挙げられる。ilvBNはアセトヒドロキシ酸シンターゼを、ilvCはイソメロリダクターゼ(国際公開00/50624号)を、それぞれコードする。なお、ilvGMEDAオペロンおよびilvBNCオペロンは、L−バリン、L−イソロイシン、および/またはL−ロイシンによる発現抑制(アテニュエーション)を受ける。よって、酵素活性の増強のためには、アテニュエーションに必要な領域を除去または改変し、生成するL−バリンによる発現抑制を解除するのが好ましい。また、ilvA遺伝子がコードするスレオニンデアミナーゼは、L−イソロイシン生合成系の律速段階であるL−スレオニンから2−ケト酪酸への脱アミノ化反応を触媒する酵素である。よって、L−バリン生産のためには、ilvA遺伝子が破壊等され、スレオニンデアミナーゼ活性が減少しているのが好ましい。
L−アラニン生産菌又はそれを誘導するための親株としては、H+-ATPaseを欠失しているコリネ型細菌(Appl Microbiol Biotechnol. 2001 Nov;57(4):534-40)やアスパラギン酸β−デカルボキシラーゼ活性が増強されたコリネ型細菌(特開平07-163383)が挙げられる。
L−トリプトファン生産能、L−フェニルアラニン生産能、および/またはL−チロシン生産能を付与又は増強するための方法としては、例えば、L−トリプトファン、L−フェニルアラニン、および/またはL−チロシンの生合成系酵素から選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように細菌を改変する方法が挙げられる。
プリン系物質生産能の付与または増強は、従来、バチルス属細菌やエシェリヒア属細菌等のプリン系物質生産菌の育種に採用されてきた方法により行うことができる。
タンパク質は、コリネ型細菌で機能するシグナルペプチドを利用して、コリネ型細菌により分泌生産することができる。具体的には、コリネ型細菌で機能するプロモーター配列、同プロモーター配列の下流に接続されたコリネ型細菌で機能するシグナルペプチドをコードする核酸配列、および同シグナルペプチドをコードする核酸配列の下流に接続された目的のタンパク質をコードする核酸配列を含む遺伝子構築物をコリネ型細菌に保持させ、目的のタンパク質を発現することにより、目的のタンパク質を分泌生産することができる。目的のタンパク質をコードする核酸配列は、シグナルペプチドをコードする核酸配列の下流に、同シグナルペプチドとの融合タンパク質として異種タンパク質が発現するよう連結されていればよい。タンパク質の分泌生産に用いるコリネ型細菌としては、例えば、細胞表層タンパク質の活性が低下した株が挙げられる。そのような株としては、C. glutamicum AJ12036 (FERM BP-734) の細胞表層タンパク質PS2の欠損株であるC. glutamicum YDK010株(WO2004/029254)が挙げられる。また、タンパク質の分泌生産能を付与または増強する方法としては、例えば、ペニシリン結合タンパク質の活性が低下するようにコリネ型細菌を改変すること(WO2013/065869)、メタロペプチダーゼをコードする遺伝子の発現が上昇するようにコリネ型細菌を改変すること(WO2013/065772)、変異型リボソームタンパク質S1遺伝子を保持するようにコリネ型細菌を改変すること(WO2013/118544)、Gln-Glu-Thrを含むアミノ酸配列をシグナルペプチドと目的のタンパク質の間に挿入して目的のタンパク質を発現すること(WO2013/062029)が挙げられる。上記のようなタンパク質生産能を付与または増強する手法は、単独で用いてもよく、任意の組み合わせで用いてもよい。
本発明の細菌は、キシロース資化性を有する。本発明の細菌は、本来的にキシロース資化性を有するものであってもよく、キシロース資化性を有するように改変されたものであってもよい。キシロース資化性を有する細菌は、例えば、上記のような細菌キシロース資化性を付与することにより、または、上記のような細菌のキシロース資化性を増強することにより、取得できる。
経路1:キシロース → キシルロース → キシルロース−5リン酸
経路2:キシロース → キシロノラクトン → キシロン酸 → 2−ケト−3−デオキシキシロン酸 → α−ケトグルタル酸セミアルデヒド → α−ケトグルタル酸
D-Xylose → D-xylulose
ATP + D-xylulose → ADP + D-xylulose 5-phosphate
D-xylose + NAD(P)+ → D-xylonolactone + NAD(P)H + H+
D-xylono-1,4-lactone + H2O → D-xylonate
D-xylonate → 2-dehydro-3-deoxy-D-xylonate + H2O
2-dehydro-3-deoxy-D-xylonate → alpha-ketoglutaric semialdehyde + H2O
alpha-ketoglutaric semialdehyde + NADP+ + H2O → 2-ketoglutarate + NADPH + 2H+
本発明の細菌は、NCgl2954遺伝子に変異が導入されたことにより、キシロース資化性が向上している。本発明の細菌は、目的物質の生産能を有するコリネ型細菌のNCgl2954遺伝子に変異を導入することにより、キシロース資化性を向上させることによって得ることができる。また、本発明の細菌は、コリネ型細菌のNCgl2954遺伝子に変異を導入することによりキシロース資化性を向上させた後に、目的物質の生産能を付与することによっても得ることができる。なお、本発明の細菌は、NCgl2954遺伝子への変異導入によるキシロース資化性の向上により、目的物質の生産能を獲得したものであってもよい。本発明において、本発明の細菌を構築するための改変は、任意の順番で行うことができる。
NCgl2954遺伝子は、転写因子をコードする遺伝子である。NCgl2954遺伝子がコードするタンパク質をNCgl2954タンパク質ともいう。Corynebacterium glutamicum ATCC13032のNCgl2954遺伝子は、NCBIデータベースにGenBank accession NC_003450 (VERSION NC_003450.3 GI:58036263)として登録されているゲノム配列中、3261130〜3261993位の配列に相当する。Corynebacterium glutamicum ATCC13032のNCgl2954遺伝子は、Cgl3059と同義である。Corynebacterium glutamicum ATCC13032のNCgl2954タンパク質は、GenBank accession NP_602251 (version NP_602251.2 GI:23309012)として登録されている。また、Corynebacterium glutamicum ATCC13869のNCgl2954遺伝子の塩基配列、及びNCgl2954タンパク質のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号13および14に示す。
「NCgl2954遺伝子に変異が導入される」とは、具体的には、染色体上のNCgl2954遺伝子のコード領域および/または発現制御領域に変異が導入されることをいう。「発現制御領域」とは、遺伝子の発現に影響する部位の総称である。発現制御領域としては、プロモーター、シャインダルガノ(SD)配列(リボソーム結合部位(RBS)ともいう)、RBSと開始コドンとの間のスペーサー領域が挙げられる。発現制御領域は、例えば、プロモーター検索ベクターやGENETYX等の遺伝子解析ソフトを用いて決定することができる。
(1)野生型NCgl2954タンパク質の483位のプロリン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(2)野生型NCgl2954タンパク質の334位のシステイン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(3)野生型NCgl2954タンパク質の377位のチロシン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(4)野生型NCgl2954タンパク質の365位のロイシン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(5)野生型NCgl2954タンパク質の366位のロイシン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(6)野生型NCgl2954タンパク質の367位のアラニン残基が他のアミノ酸残基に置換される変異;
(7)野生型NCgl2954タンパク質の368位以降のアミノ酸残基が欠失する変異。
(1)配列番号14の483位のプロリン残基に相当するアミノ酸残基がプロリン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(2)配列番号14の334位のシステイン残基に相当するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(3)配列番号14の377位のチロシン残基に相当するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(4)配列番号14の365位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(5)配列番号14の366位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(6)配列番号14の367位のアラニン残基に相当するアミノ酸残基がアラニン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(7)配列番号14の368位以降のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基が欠失する変異。
以下に、タンパク質の活性を低下させる手法について説明する。
以下に、タンパク質の活性を増大させる手法について説明する。
<2−1>目的物質の製造法
本発明の方法は、本発明の細菌をキシロースを含有する培地で培養して目的物質を該培地中又は該細菌の菌体内に生成蓄積すること、および該培地又は菌体より目的物質を採取することを含む、目的物質の製造法である。本発明においては、1種の目的物質が製造されてもよく、2種またはそれ以上の目的物質が製造されてもよい。
本発明の細菌によりプリンヌクレオシドが生産される場合、該プリンヌクレオシドを利用して、プリンヌクレオチドを製造することができる。すなわち、本発明は、プリンヌクレオシド生産能を有する本発明の細菌を培地で培養し培地にプリンヌクレオシドを蓄積すること、該プリンヌクレオシドをリン酸化しプリンヌクレオチドを生成すること、および該プリンヌクレオチドを回収すること、を含むプリンヌクレオチドの製造法を提供する。
エシェリヒア・ブラッタエ(Escherichia blattae)JCM 1650
セラチア・フィカリア(Serratia ficaria)ATCC 33105
クレブシエラ・プランティコーラ(Klebsiella planticola)IFO 14939(ATCC 33531)
クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)IFO 3318(ATCC 8724)
クレブシエラ・テリゲナ(Klebsiella terrigena)IFO 14941(ATCC 33257)
モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)IFO 3168
エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)IFO 12010
エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)IFO 13534(ATCC 13048)
クロモバクテリウム・フラビアタイル(Chromobacterium fluviatile)IAM 13652
クロモバクテリウム・ビオラセウム(Chromobacterium violaceum)IFO 12614
セデシア・ラパゲイ(Cedecea lapagei)JCM 1684
セデシア・ダビシエ(Cedecea davisiae)JCM 1685
セデシア・ネテリ(Cedecea neteri)JCM 5909
本実施例で使用した培地の組成と調製法を以下に示す。
10 g/Lポリペプトン、5 g/L酵母エキス、5 g/L NaCl。NaOHを用いてpH7.0に調整する。寒天培地には15 g/L寒天を加える。
10 g/Lポリペプトン、10 g/L酵母エキス、5 g/Lグルコース、1 g/L KH2PO4、3 g/L尿素、0.4 g/L MgSO4・7H2O、0.01 g/L FeSO4・7H2O、0.01 g/L MnSO4・5H2O、1.2 g/L(T-N)豆ろ液(大豆加水分解物)。KOHを用いてpH 7.5に調整する。寒天培地には15 g/L寒天を加える。
100 g/Lスクロース、10 g/Lポリペプトン、10 g/L酵母エキス、1 g/L KH2PO4、3 g/L尿素、0.4 g/L MgSO4・7H2O、0.01 g/L FeSO4・7H2O、0.01 g/L MnSO4・5H2O、1.2 g/L(T-N)豆ろ液、10μg/Lビオチン。KOHを用いてpH 7.5に調整する。寒天培地には15 g/L寒天を加える。
2.5 g/L、5.0 g/L、あるいは10 g/Lキシロース、2.5 g/L (NH4)2SO4、0.5 g/L KH2PO4、0.25 g/L MgSO4・7H2O、2 g/L尿素、10 mg/L MnSO4・4H2O、50μg/Lビオチン、100μg/L ビタミンB1-HCl、15 mg/Lプロトカテク酸、0.02 mg/L CuSO4、10 mg/L CaCl2、40 g/L MOPS。KOHを用いてpH 7.0に調整する。
60 g/Lグルコース、1.45 g/L K3PO4、1.45 g/L KOH、0.9 g/L MgSO4・7H2O、0.01 g/L FeSO4・7H2O、2 g/Lコハク酸ナトリウム・6H2O、8.55 mg/Lパラアミノ安息香酸、8.55 mg/Lアスコルビン酸、200μg/LビタミンB1-HCl、60μg/Lビオチン、1.54 g/L(T-N)豆ろ液、0.28 g/L DL-メチオニン、5 mL/L Fermol、25 mg/Lカナマイシン。アンモニアガスでpH 7.2に調整する。
90 g/Lグルコース、3.46 g/L KH2PO4、1 g/L MgSO4・7H2O、0.01 g/L FeSO4・7H2O、0.01 g/L MnSO4・5H2O、23 mg/LビタミンB1-HCl、0.35 g/L(T-N)豆ろ液、15 mL/L Fermol、25 mg/Lカナマイシン。アンモニアガスでpH7.2に調整する。
グルコース-メイン培地の90 g/Lグルコースを100 g/Lキシロースに置き換えたもの。
グルコース-メイン培地の90 g/Lグルコースを45 g/Lグルコースと45 g/Lキシロースに置き換えたもの。
E. coli由来のキシロースイソメラーゼおよびキシルロキナーゼをコードするxylAB遺伝子が搭載されたプラスミドpVK9Peftu_xylABを用いてC. glutamicum ATCC13869株を形質転換することにより、キシロース資化能が付与されたC. glutamicum ATCC13869 / pVK9Peftu_xylAB株を構築した。手順を以下に示す。
E. coli由来xylAB遺伝子の発現プラスミドpVK9Peftu_xylABを以下の手順で構築した。pVK9Peftu_xylABは、C. glutamicum由来エロンゲーションファクターTu(EF-Tu)遺伝子tufのプロモーター配列(W02008114721、以下、「Peftu」と記載する。)の下流にE. coli由来xylAB遺伝子を連結した配列を含む。
電気パルス法(特開平2-207791)により、pVK9Peftu_xylABでC. glutamicum ATCC13869株を形質転換した。形質転換体は、CM-Dex寒天培地(25 mg/Lカナマイシンを含む)で31.5℃、一晩培養して選抜し、キシロース資化能が付与されたC. glutamicum ATCC13869 / pVK9Peftu_xylAB株を得た。
上記のようにしてキシロース資化能が付与されたC. glutamicum ATCC13869 / pVK9Peftu_xylAB株を、キシロースを唯一炭素源とする最少培地(キシロース最少培地)で培養した。
上記(3)において0.25%(w/v)キシロース最少培地で60時間培養して得られた培養液(図1)を、CM-Dex寒天培地(25 mg/Lカナマイシンを含む)上に塗り広げ、31.5°Cにて一晩培養してコロニーを形成させた。得られたコロニーをかきとり、それぞれCM-Dex寒天培地(25 mg/Lカナマイシンを含む)に再度植え継ぎ、単一のクローンを取得した。
上記(4)と同様の試験より、キシロース最少培地での増殖速度が向上した変異株を、XM株を含めて6株取得した。得られた6株の変異株について、MiSeq2000(イルミナ株式会社)を用いて、染色体DNAの塩基配列を親株のものと比較した。その結果、いずれの変異株においても、染色体上のNCgl2954遺伝子の内部に翻訳後アミノ酸変異を伴う変異が検出された(表1)。
(6−1)NCgl2954遺伝子欠損用プラスミドpBS4SΔNCgl2954の構築
NCgl2954遺伝子欠損用プラスミドpBS4SΔNCgl2954は以下のようにして調製した。
電気パルス法により、pBS4SΔNCgl2954でC. glutamicum ATCC13869株を形質転換し、CM-Dex寒天培地(25 mg/Lカナマイシンを含む)で31.5°C、二晩培養することで、pBS4SΔNCgl2954が染色体上に組み込まれた一点組み換え体を取得した。得られた一点組み換え体をS10寒天培地に植え継ぎ、NCgl2954遺伝子領域が欠損された二点組み換え体C. glutamicum ATCC13869ΔNCgl2954株を取得した。
上記(2−2)と同様にして、C. glutamicum ATCC13869ΔNCgl2954株をpVK9Peftu_xylABで形質転換し、キシロース資化能が付与されたNCgl2954遺伝子欠損株(C. glutamicum ATCC13869ΔNCgl2954 / pVK9Peftu_xylAB株)を取得した。この株について、上記(3)と同様に、0.25%(w/v)、0.5%(w/v)、および1.0%(w/v)キシロース最少培地での生育を検証した。
NCgl2954遺伝子欠損株(C. glutamicum ATCC13869ΔNCgl2954 / pVK9Peftu_xylAB株)と野生株(C. glutamicum ATCC13869 / pVK9Peftu_xylAB株)について、キシロースを含有する培地を用いてビオチン制限によるグルタミン酸発酵試験を行い、NCgl2954遺伝子の欠損がキシロースを炭素源とするグルタミン酸生産に与える影響を検証した。
グルタミン酸発酵試験は、ジャーファーメンターを用いて行った。各菌株をCM-Dex寒天培地(25 mg/Lカナマイシンを含む)で31.5°C、一晩培養した。培養後の寒天培地から、1 cm四方の菌体をかきとり、250 mLのシード培地をはりこんだジャーファーメンターに植菌した。培養温度31.5°C、pH 7.2(アンモニアガスを添加して調整)、通気量250 mL/min、撹拌数700 rpmにて培養し、培地中のグルコースが完全に消費されるまで培養した。このようにして得られたシード培養液を、最終液量が250 mLとなるように各メイン培地(グルコース、キシロース、およびグルコース/キシロース)にそれぞれ接種[10%(v/v)]し、培養温度31.5°C、pH 7.2(アンモニアガスを添加して調整)、通気量250 mL/min、撹拌数700 rpmにて培養した。
グルコース培地では、野生株、NCgl2954遺伝子欠損株共に、11時間の培養で培地中のグルコースを完全に消費し、両株間でグルコース消費速度およびグルタミン酸生産性に違いは認められなかった(図5)。
キシロース培地では、野生株は11時間培養後も培地中に40 g/Lのキシロースを残し、その時のグルタミン酸の蓄積量は6.4 g/Lであった(図6)。すなわち、野生株は、グルコースに比べてキシロースの資化速度が著しく遅いことが確認された。一方、NCgl2954遺伝子欠損株は、11時間の培養で培地中のキシロースをほぼ完全に消費し、23.6 g/Lのグルタミン酸を蓄積した(図6)。これより、NCgl2954遺伝子の欠失によって、キシロースの資化速度が向上し、グルタミン酸の生産性も向上することが示された。
グルコース/キシロース培地では、野生株は11時間培養後も培地中に11 g/Lのキシロースを残し、その時のグルタミン酸蓄積は16.5 g/Lであった(図7)。これに対し、NCgl2954遺伝子欠損株は、11時間の培養でグルコースおよびキシロースを完全に消費し、24.1 g/Lのグルタミン酸を蓄積した(図7)。このように、NCgl2954遺伝子欠損株では、特にグルコース存在下においても野生株と比較してキシロース消費速度の向上が認められたことから、NCgl2954遺伝子の欠失がグルコースおよびキシロースの同時資化にも効果があることが示された。
NXA経路の遺伝子が導入されたC. glutamicumは、プラスミドpVK9Peftu_ccrNXA(WO2013069634 A1)を用いて形質転換することにより、取得することができる。pVK9Peftu_ccrNXAは、C. glutamicum由来EF-Tuプロモーター(Peftu)の下流にC. crescentus CB15(ATCC19089)由来のNXA経路をコードするxylXABCD遺伝子を連結した配列を含む。C. glutamicum ATCC13869およびATCC13869ΔNCgl2954の染色体上にE. coli由来のキシロン酸デヒドラターゼをコードするyagF遺伝子を導入し、さらにpVK9Peftu_ccrNXAを用いて形質転換することにより、NXA経路を介してキシロースからL−グルタミン酸を生産できる株を構築した。手順を以下に示す。
C. glutamicum ATCC13869株の染色体上のキシルロキナーゼをコードするxylB遺伝子領域に、E. coli由来のキシロン酸デヒドラターゼをコードするyagF遺伝子を導入するため、プラスミドpBS4SΔxylB_yagFを以下のようにして構築した。
電気パルス法により、pBS4SΔxylB_yagFでC. glutamicum ATCC13869株を形質転換し、CM-Dex(25 mg/Lカナマイシンを含む)寒天培地上で31.5°C、二晩培養することで、染色体上にpBS4SΔxylB_yagFが組み込まれた一点組み換え体を取得した。得られた一点組み換え体をS10寒天培地に植え継ぎ、S10寒天培地上で生育し且つカナマイシン感受性を示した株の中から、目的通りyagF遺伝子が導入された株をPCRにより選抜した。このようにして取得した株をATCC13869+D株とした。同株では、染色体上のxylB遺伝子領域がyagF遺伝子で置換されている。
NXA経路を介したキシロースからのグルタミン酸生産に対するNCgl2954遺伝子欠損効果を確認するため、ビオチン制限によるグルタミン酸発酵試験を行った。培養条件および分析条件は(8−1)に記載の通りである。
配列番号1:プライマーxylA_SP(2)_4691-80-12
配列番号2:プライマーxylAB_ASP_4691-80-13
配列番号3:プライマーEFTU_SP_4691-80-1
配列番号4:プライマーEFTU_ASP_4691-80-2
配列番号5:プライマーdelta_2954_F1
配列番号6:プライマーdelta_2954_MR
配列番号7:プライマーdelta_2954_MF
配列番号8:プライマーdelta_2954_R1
配列番号9:EF-Tuプロモーター(Peftu)の塩基配列
配列番号10:E. coli k-12 MG1655株のキシロースオペロン(xylABオペロン)の塩基配列:
配列番号11:E. coli k-12 MG1655株のXylAタンパク質のアミノ酸配列
配列番号12:E. coli k-12 MG1655株のXylBタンパク質のアミノ酸配列
配列番号13:C. glutamicum ATCC13869株のNCgl2954遺伝子の塩基配列
配列番号14:C. glutamicum ATCC13869株のNCgl2954遺伝子がコードするタンパク質のアミノ酸配列
配列番号15:Sphingomonas elodeaのxylB遺伝子の塩基配列
配列番号16:Sphingomonas elodeaのXylBタンパク質のアミノ酸配列
配列番号17:Sphingomonas elodeaのxylC遺伝子の塩基配列
配列番号18:Sphingomonas elodeaのXylCタンパク質のアミノ酸配列
配列番号19:Escherichia coli K-12 MG1655株のyagF遺伝子の塩基配列
配列番号20:Escherichia coli K-12 MG1655株のYagFタンパク質のアミノ酸配列
配列番号21:Sphingomonas elodeaのxylX遺伝子の塩基配列
配列番号22:Sphingomonas elodeaのXylXタンパク質のアミノ酸配列
配列番号23:Bacillus subtilisのycbD遺伝子の塩基配列
配列番号24:Bacillus subtilisのYcbDタンパク質のアミノ酸配列
配列番号25:C. glutamicum ATCC13869株のyggB遺伝子の塩基配列
配列番号26:C. glutamicum ATCC13869株のYggBタンパク質のアミノ酸配列
配列番号27〜34:プライマー
配列番号35:C. glutamicum ATCC13869株のxylB遺伝子の塩基配列
配列番号36:C. glutamicum ATCC13869株のXylBタンパク質のアミノ酸配列
配列番号37:Caulobacter crescentus CB15株のxylX遺伝子の塩基配列
配列番号38:Caulobacter crescentus CB15株のXylXタンパク質のアミノ酸配列
配列番号39:Caulobacter crescentus CB15株のxylA遺伝子の塩基配列
配列番号40:Caulobacter crescentus CB15株のXylAタンパク質のアミノ酸配列
配列番号41:Caulobacter crescentus CB15株のxylB遺伝子の塩基配列
配列番号42:Caulobacter crescentus CB15株のXylBタンパク質のアミノ酸配列
配列番号43:Caulobacter crescentus CB15株のxylC遺伝子の塩基配列
配列番号44:Caulobacter crescentus CB15株のXylCタンパク質のアミノ酸配列
配列番号45:Caulobacter crescentus CB15株のxylD遺伝子の塩基配列
配列番号46:Caulobacter crescentus CB15株のXylDタンパク質のアミノ酸配列
配列番号47:cspBプロモーター(PcspB)の塩基配列
Claims (22)
- 目的物質の生産能を有するコリネ型細菌をキシロースを含有する培地で培養し、目的物質を該培地中に生成蓄積すること、および該培地より目的物質を採取すること、を含む目的物質の製造法であって、
前記細菌が、染色体上のNCgl2954遺伝子のコード領域および/または発現制御領域に変異が導入されたことにより、キシロース資化性が向上したことを特徴とする、方法。 - キシロース資化性の向上が、キシロース取り込み能の向上によるものである、請求項1に記載の方法。
- NCgl2954遺伝子の発現が弱化されることにより、または該遺伝子が破壊されることにより、キシロース資化性が向上した、請求項1または2に記載の方法。
- 前記NCgl2954遺伝子が、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質をコードするDNAである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号14に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号14に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ、コリネ型細菌において欠損させた際にキシロース資化性を向上させる性質を有するタンパク質;
(C)配列番号14に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、コリネ型細菌において欠損させた際にキシロース資化性を向上させる性質を有するタンパク質。 - 前記変異が、下記(1)〜(7)の変異から選択される1またはそれ以上の変異である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法:
(1)配列番号14の483位のプロリン残基に相当するアミノ酸残基がプロリン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(2)配列番号14の334位のシステイン残基に相当するアミノ酸残基がシステイン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(3)配列番号14の377位のチロシン残基に相当するアミノ酸残基がチロシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(4)配列番号14の365位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(5)配列番号14の366位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(6)配列番号14の367位のアラニン残基に相当するアミノ酸残基がアラニン以外のアミノ酸残基に置換される変異;
(7)配列番号14の368位以降のアミノ酸残基に相当するアミノ酸残基が欠失する変異。 - 前記(1)〜(6)の変異が、それぞれ下記(1a)〜(6a)の変異である、請求項5に記載の方法:
(1a)配列番号14の483位のプロリン残基に相当するアミノ酸残基がロイシン残基に置換される変異;
(2a)配列番号14の334位のシステイン残基に相当するアミノ酸残基がアルギニン残基に置換される変異;
(3a)配列番号14の377位のチロシン残基に相当するアミノ酸残基がアスパラギン残基に置換される変異;
(4a)配列番号14の365位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がセリン残基に置換される変異;
(5a)配列番号14の366位のロイシン残基に相当するアミノ酸残基がアルギニン残基に置換される変異;
(6a)配列番号14の367位のアラニン残基に相当するアミノ酸残基がフェニルアラニン残基に置換される変異。 - 前記細菌が、さらに、キシロースイソメラーゼ及び/又はキシルロキナーゼの活性が増大するように改変されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キシロースイソメラーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項7に記載の方法:
(A)配列番号11に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号11に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロースイソメラーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号11に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロースイソメラーゼ活性を有するタンパク質。 - 前記キシルロキナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項7または8に記載の方法:
(A)配列番号12に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号12に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシルロキナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号12に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシルロキナーゼ活性を有するタンパク質。 - 前記細菌が、さらに、キシロースデヒドロゲナーゼ、キシロノラクトナーゼ、キシロン酸デヒドラターゼ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ、及びα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼからなる群より選択される1またはそれ以上の酵素の活性が増大するように改変されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キシロン酸デヒドラターゼ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ、及びα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼが、それぞれ、エシェリヒア属細菌、スフィンゴモナス属細菌、及びバチルス属細菌に由来するタンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記キシロースデヒドロゲナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項10または11に記載の方法:
(A)配列番号16または42に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号16または42に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロースデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号16または42に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロースデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質。 - 前記キシロノラクトナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号18または44に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号18または44に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロノラクトナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号18または44に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロノラクトナーゼ活性を有するタンパク質。 - 前記キシロン酸デヒドラターゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号20または46に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号20または46に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号20または46に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、キシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質。 - 前記2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号22または38に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号22または38に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号22または38に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、2−ケト−3−デオキシキシロン酸デヒドラターゼ活性を有するタンパク質。 - 前記α−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼが、下記(A)、(B)、又は(C)に記載のタンパク質である、請求項10〜15のいずれか1項に記載の方法:
(A)配列番号24または40に示すアミノ酸配列を有するタンパク質;
(B)配列番号24または40に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつα−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質;
(C)配列番号24または40に示すアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、α−ケトグルタル酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を有するタンパク質。 - 前記目的物質が、アミノ酸、核酸、およびペプチドからなる群より選択される物質である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記目的物質が、L−グルタミン酸、L−グルタミン、L−アルギニン、およびL―リジンからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項17に記載の方法。
- 前記目的物質が、イノシン、キサントシン、グアノシン、およびアデノシンからなる群より選択されるプリンヌクレオシドである、請求項17に記載の方法。
- 前記目的物質が、イノシン酸、キサンチル酸、およびグアニル酸からなる群より選択されるプリンヌクレオチドである、請求項17に記載の方法。
- 前記細菌が、コリネバクテリウム属細菌である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細菌が、コリネバクテリウム・グルタミカムである、請求項21に記載の方法。
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