JPH09509408A - ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマー - Google Patents
ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマーInfo
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Abstract
(57)【要約】
種々の官能基を有する新規なピロリジンモノマーを用いて、オリゴマー構造を製造する。ピロリジンモノマーは、ホスホロチオエート、ホスホジエステル、およびホスホルアミデート連結を含む標準的なホスフェート連結を介して結合させることができる。有用な官能基には、核塩基ならびに極性基、疎水基、イオン性基、芳香族性基、および/または水素結合を形成する基が含まれる。
Description
【発明の詳細な説明】
ピロリジン含有モノマーおよびオリゴマー関連出願の参照
本出願は、米国特許出願第08/180,134号(1994年1月11日出
願)の一部継続出願である。
前述の特許出願の内容を、本明細書の一部としてここに引用する。発明の分野
本発明はピロリジンモノマーユニットおよびこれらのユニットから構築された
オリゴマーに関する。オリゴマーはモノマーユニットをランダムなまたは前もっ
て決められた配列を持つように合成でき、ホスホロチオエート、ホスホジエステ
ルおよびホスホルアミダイト結合を含むホスフェート結合を通して連結できる。
モノマーユニットの各々は蛋白質、核酸および他の生物学的標的へオリゴマー構
造を結合させるための化学基をその上に持つことができる。好適な実施態様にお
いて、本発明の化合物はホスホリパーゼA2のような酵素の阻害剤として働き、
アトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患を含む炎症性の疾患の処置に使用される。背景技術
ホスホリパーゼA2(PLA2)は膜リン脂質のsn−2エステル結合を加水分
解する酵素のファミリーであり、遊離脂肪酸およびリゾリン脂質の放出を起こす
(Dennis,E.A.,The Enzymes,Vol.16,pp307-353,Boyer,P.D.,ed.,Academic Press
,New york,1983参照)。タイプIIPLA2レベルの上昇は多くのヒト炎症性疾患
と関連している。PLA2触媒反応は多くのプロ炎症性仲介物の放出の律速段階
である。アラキドン酸(sn−2位に共通して結合されている脂肪酸)はロイコ
トリエン、プロスタグランジン、リポキシンおよびトロンボキサンの前駆体とし
て働いている。リゾリン脂質は血小板活性化因子の前駆体でありうる。PLA2
はプロ炎症性サイトカインにより制御されており、炎症カスケードの中心的位置
を占めている(例えば、Dennis,上記文献;Glaser,et al.,Tips Reviews 1992,14
,9
2;およびPruzanski,et al.,Inflammation 1992,16,451を参照されたい)。
これまで評価されたすべての哺乳類組織はPLA2活性を示した。少なくとも
三つの異なった型のPLA2がヒトにおいて観察されている:膵臓性(タイプI
)、滑液性(タイプΠ)および細胞質性。さらなるイソ酵素が存在していること
が研究により示唆されている。タイプIおよびタイプII(PLA2の分泌型)は
蛇毒から単離されたホスホリパーゼと強い類似性を共有している。PLA2酵素
は消化、細胞膜リモデリングおよび修復、および炎症性応答の仲介を含む正常な
機能のために重要である。細胞質性およびタイプII酵素の両方とも治療的標的と
して興味をひかれる。タイプIIPLA2レベルの上昇は慢性関節リュウマチ、骨
関節炎、炎症性腸疾患および敗血病性ショックを含む種々の炎症性障害と関連し
ており、この酵素の阻害剤は治療的有用性を持っているようであることを示唆し
ている。ある種の慢性炎症性障害で病理生理学的に観察されたPLA2の役割を
さらに支持する観察とは、ラットの足しょ内へ(Vishwanath,et al.,Inflammati on
1988,12,549)またはウサギの関節空間へ(Bomalaski,et al.,J.Immunol.199
1,146,3904)タイプIIPLA2を注射すると炎症性応答が得られたことである。
注射前に蛋白質を変性させた場合は炎症性応答は得られなかった。
滑液からのタイプIIPLA2酵素は比較的小さな分子であり(約14kD)、
配列およびそのジスルフィド結合のパターンによりタイプI酵素(例えば膵臓性
)と区別できる。酵素の両方の型とも活性にカルシウムを必要とする。蛇毒およ
び膵臓性PLA2からの分泌PLA2酵素の結晶構造(阻害剤とおよび阻害剤なし
で)が報告されている(Scott,et al.,Science 1990,250,1541)。最近、ヒト滑
液からのPLA2の結晶構造が解読された(Wery,etal.,Nature 1991,352,79)。
その構造は触媒におけるカルシウムおよびアミノ酸残基の役割を明らかにした。
カルシウムはルイス酸として働いて切れ易いエステルカルボニルを活性化し、脂
質を結合し、His−Asp側鎖の二個群が一般塩基触媒として働いて水分子求
核試薬を活性化する。このことはアシル酵素中間体が存在しないことと一致し、
セリンプロテアーゼの触媒機構にも匹敵する。触媒残基およびカルシウムイオン
は酵素中の深い裂け目(約14Å)の末端に存在する。この裂け目の壁はリン脂
質の炭化水素と接触し、疎水性および芳香族性残基からなっている。正に荷電し
た
アミノ末端ヘリックスは疎水性裂け目の開口部に位置している。いくつかの証拠
の系列はN−末端部分は界面結合部位であることを示唆している(例えば、Acha
ri,et al.,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.1987,52,441;Cho,et al.,J.Bi ol.Chem
.1988,263,11237;Yang,et al.,Biochem.J.1989,262,855;およびNoelet a
l.,J.Am.Chem.Soc.1990,112,3704を参照されたい)。
近年、PLA2触媒によるリン脂質の加水分解の機構および特性の研究につい
て多くの仕事が報告されている。インビトロアッセイにおいて、PLA2は遅延
状態を示し、この間に酵素は基質二重層に吸着し、界面活性化と称される過程が
起こる。この活性化には酵素/脂質の界面の脱溶媒和、または裂け目開口部の周
辺の脂質の物理的状態の変化が関与しているのであろう。この仮説を裏付ける証
拠はPLA2活性の急速な変化が膜プローブの蛍光の変化と同時に起こることを
明らかにした研究からきている(Burack,et al.,Biochemistry 1993,32,583)。
このことは界面活性化過程の間に脂質の再配置が起こっていることを示唆してい
る。PLA2活性は脂質の融解温度周辺(ゲルおよび液晶脂質が共存している領
域)で最大である。このことはまたPLA2活性が温度および基質の組成(両方
とも境界領域により分離されている構造的に明瞭な脂質配置を導く)に感受性が
あることとも矛盾しない。触媒反応中の脂質の物理的状態および酵素の位置を同
時に同定するために蛍光顕微鏡が使用された(Grainger,et al.,FEBS Lett.1989
,252,73)。これらの研究はPLA2は液相および固相脂質の間の境界領域のみに
結合していることを明瞭に示している。
酵素により触媒される1,2−ジアシルグリセロリン脂質の二級エステル結合
の加水分解が比較的単純である一方、機構的および動力学的な様子は酵素−基質
相互作用が複雑であるためはっきりしない。PLA2の顕著な特徴は、最大の触
媒活性は凝集している基質(すなわち、その臨界ミセル濃度より高い濃度のリン
脂質)に対して観察され、一方、モノマー基質に対しては低いレベルの活性しか
観察されないことである。その結果、PLA2の競合阻害剤は酵素が基質二重層
に結合するまたは膜内へ分配される前に酵素の活性部位に対する高い親和性を持
ち、およびリン脂質と活性部位を競合している。多くの阻害剤が生化学的アッセ
イにおいてPLA2の阻害を約束しているようにみえるが(例えば、Yuan,et al.
,
J.Am.Chem.Soc
.1987,109,8071;Lombardo,et al.,J.Biol.Chem.1985,260,7234;Ca
mpbell,et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1988,1560;およびDavidson,et al.,Bi oche.Biophys.Res.Commun
.1986,137,587参照)、インビボ活性を記載している報
告は少ない(例えば、Miyake,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1992,263,1302参照
)。
伝統的な構造活性相関薬剤開発は明白な生成物を与えるが、多くの個々の試験
候補の製造が必要とされる。各々の構造の製造には著しく多くの時間と物質が必
要とされる。別の薬剤開発法、酵素構造の高度な解析に基づいて初めから活性化
合物を設計することは一般的に成功していない。さらに別の方法では所望の生物
学的活性について複雑な発酵ブロスおよび植物抽出物がスクリーニングされる。
生物起源の混合物をスクリーニングする利点は多量の化合物を同時にスクリーニ
ングできることであり、ある場合には予期できなかった活性を持つ新規で複雑な
天然の生成物の発見を導くことがある。一つの欠点は多くの異なった試料をスク
リーニングせねばならないこと、およびしばしば痕跡量しか存在しない活性化合
物の同定に多くの精製過程を実施しなければならないことである。
各々の古典的方法の利点を最大にするために、いくつかのグループにより組み
合わせ非ランダム化のための新しい方法を開発された。選択技術がペプチド(例
えば、Geysen,et al.,J.Immun.Meth.1987,102,259;Houghten,et al.,Nature 199
1,354,84;およびOwens,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1991,181,402参照
)および核酸(例えば、Wyatt,et al.,(印刷中)Proc.Natl.Acad.Sci.USA;およ
びEcker,et al.,Nucleic Acids Res.1993,21,1853)のライブラリーに使用され
た。これらの選択技術は反復合成およびだんだん単純化されたオリゴマーのサブ
セットのスクリーニングを含む。これらの選択技術を用いると、細胞ベースのア
ッセイ、または精製された蛋白質標的との結合または阻害に対してサブセットの
活性がアッセイされる。
SURF(ランダム化された断片の合成的非ランダム化)と称される一つの技
術(例えば、Ecker,et al.,上記文献を参照)では、一つの固定されたモノマー
位置に既知の残基を含み、かつすべての他の位置に等モルの残基の混合物を含む
オリゴマーのサブセットが合成される。三つのモノマーを含む(A、B、C)四
残基長のオリゴマーのライブラリーに対して、三つのサブセットが合成されるで
あろう(NNAN、NNBN、NNCN、式中Nは三つのモノマーの各々の等し
い取り込みを表している)。各々のサブセットは次に機能性アッセイでスクリー
ニングされ、最良のサブセットが同定される(例えば、NNAN)。ライブラリ
ーの第二の組が合成されスクリーニングされるが、ここで各々は前ラウンドから
の固定化残基および第二の固定化残基を含んでいる(例えば、ANAN、BNA
N、CNAN)。スクリーニングおよび合成の連続的ラウンドを通して、アッセ
イで活性を持つ特異的配列が同定できる。発明の目的
新規なピロリジンモノマーユニットを提供するのが本発明の目的である。
新規なオリゴマー構造内へ取り込ませることができる新規なピロリジンモノマ
ーユニットを提供するのが本発明の別の目的である。
リン含有主鎖を通して一緒に結合できる新規なピロリジンモノマーユニットを
提供するのが本発明の別の目的である。
問題とする生物学的部位への結合のために、多様な機能的部分を含む新規なピ
ロリジン系オリゴマーを提供するのが本発明の別の目的である。発明の簡単な説明
本発明の化合物は、構造Iのモノマー化合物を含む:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また
は固体支持体であり;
Yは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
Zは、L1、L1−G1、L2、L2−G2、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピ
リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基
であり;
L1は1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子
を有するアルケニル、または2から約20個の炭素原子を有するアルキニルであ
り;
L2は、6から約14個の炭素原子を有するアリールまたは7から約15個の炭
素原子を有するアラルキルであり;
G1は、ハロゲン、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、NHC(
=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3R4)(C(=O
)OR5)、C(=O)NR3R4、金属配位基、またはホスフェート基であり;
G2は、ハロゲン、OH、SH、SCH3、またはNR3R4であり;
R1はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護
基であり;
R2はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で
あり;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり;
Qは、L1、G3、L1−G3またはG3−L1−G3であり;
G3は、C(=O)、C(=S)、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−
O、C(S)−NHまたはS(O)2であり;
nは0または1である]。
好ましい態様においては、Yは酸に不安定なヒドロキシルブロッキング基、例
えば、トリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシト
リチル基である。Xは、好ましくは、ホスホルアミダイトである。ある好ましい
態様においては、nは1であり、Qは、カルボニル、チオカルボニル、カルボキ
シ、アセチルまたはスクシニルである。
1つの好ましい化合物群においては、Zは、窒素含有複素環、例えばイミダゾ
ール、ピロールまたはカルバゾール環を含む。さらに好ましい群においては、Z
はプリンまたはピリミジン核塩基、例えばアデニン、グアニン、シトシン、ウリ
ジンまたはチミンを含む。別の好ましい化合物群においては、Zは非置換または
アミン置換アルキル基、または6から約20個の炭素原子を有するアリール基で
ある。さらに別の好ましい化合物群においては、Zはフルオレニルメチル、フェ
ニル、ベンジル、アルキル置換ベンジル、ポリエチレングリコール、グルタミル
またはNR3R4基を含む。
本発明の別の化合物は、構造II:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体
支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり;
Yは、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで
あり;
Eは、OまたはSであり;
EEは、O-、またはN(Y0)T0であり;
Y0は、H、または[Q2]jj−Z2であり;
T0は、[Q1]kk−Z1またはY0とT0が一緒になって窒素複素環中に結合し;
Q1およびQ2は、独立して、C2−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−
C10アルキニル、C4−C7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、
2から10個の炭素原子および1から4個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ
ーテル、ポリアルキルグリコール、またはC7−C14アラルキルであり;
jjおよびkkは、独立して、0または1であり;
Z1およびZ2は、独立して、H、C1−C2アルキル、C2−C20アルケニル、C2
−C20アルキニル、C6−C14アリール、C7−C15アラルキル、ハロゲン、CH
=O、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、CH(NR3R4)、N
HC(=NH)NR3R4、CH(NH2)C(=O)OH、C(=O)NR3R4
、C(=O)OR5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ
リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基
であり;
Zは、L1、L1−G1、L2、L2−G2、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピ
リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基
であり;
L1は、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原
子を有するアルケニル、または2から約20個の炭素原子を有するアルキニルで
あり;
L2は、6から約14個の炭素原子を有するアリール、または7から約15個の
炭素原子を有するアラルキルであり;
G1は、ハロゲン、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、NHC(
=NH)NR3R4、CH=ONC(=O)OR5、CH(NR3R4)(C(=O
)OR5)、C(=O)NR3R4、金属配位基、またはホスフェート基であり;
G2は、ハロゲン、OH、SH、SCH3、またはNR3R4であり;
R1は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保
護基であり;
R2は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基
であり;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり
;
Qは、L1、G3、L1−G3、またはG3−L1−G3であり;
G3は、C(=O)、C(=S)、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−
O、C(S)−NHまたはS(O)2であり;
nは0または1であり;そして
mは1から約50、好ましくは1から約25である]
のオリゴマー化合物を含む。
本発明の別の化合物は上記モノマーまたはオリゴマー構造を含む隣接領域間の
空間に置かれたホスホジエステルまたはホスホロチオエートオリゴデオキシヌク
レオチドからなる中心領域を持つキメラオリゴマー化合物を含む。
本発明はさらに上記のようなモノマーの群を選択し、前記群のモノマーの少な
くとも二つを共有結合で結合する工程を含むランダム化されたオリゴマー化合物
を製造する工程を含んでいる。好適な方法において、前記群の少なくとも一つの
モノマーのZ部分は前記群の他のモノマーのZ部分と異なっている。
本発明の化合物はホスホリパーゼA2酵素を含む種々の酵素の阻害剤として使
用できる。ホスホリパーゼA2の阻害剤として、本化合物はアトピー性皮膚炎お
よび炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の処置に有用である。本発明のオリゴマー化
合物は、疾患の病因論において興味をひく核酸へ特異的にハイブリッド形成でき
るので、診断にも使用できる。本発明の化合物はまた、特に酵素生化学および蛋
白−核酸相互作用の研究のための研究プローブおよびプライマーとしても使用で
きる。図面の簡単な説明
本発明の多くの目的および利点は付随する図を参照することにより当業者には
より良く理解されるであろう:
図1は本発明にしたがうオリゴマー化合物の合成方法を記載する。発明の詳細な説明
本発明のモノマー化合物は、それぞれピロリジン成分を含み、これは、多くの
官能基を有する。これらの基のあるものは、隣接するピロリジン成分を連結させ
るのに用いられ、オリゴマー構造を形成する。典型的には、そのような連結を行
うために用いられる基は、第1および第2ヒドロキシル基である。オリゴマー合
成の間、第1ヒドロキシル基は典型的には保護基によりブロックされており、第
2ヒドロキシル基をβ−シアノエチルホスホルアミダイト基のような活性化ホス
フェート基と反応させる。本明細書で使用する場合、術語活性化ホスフェート基
とはその求核試薬との反応性を促進させるための化学的修飾を持つホスフェート
基を表していることを意味している。同様に、術語活性化ホスファイト基とはそ
の求核試薬との反応性を促進させるための化学的修飾を持つホスファイト基を表
している。多くのそのような修飾が本分野で知られている。
本発明のモノマー化合物は好適にはホスフェート結合を通して共有結合で結合
されている。このことは、液相かまたは固相化学による結合を可能にする。代表
的液相技術は1993年5月11日に開示され、本発明と共通して譲渡されてい
る米国特許第5,210,264号に記載されている。代表的固相技術は標準ホ
スホルアミダイト化学(例えば、Protocols For Oligonucleotides And Analogs
,Agrawal,S.,ed.,Humana Press,Totowa,NJ,1993参照)を利用したDNAおよび
RNA合成に用いられるようなものである。好適な固相合成は活性化ホスフェー
トとしてホスホルアミダイトを利用する。ホスホルアミダイトはP(III)化学
を利用している。中間体ホスファイト化合物は続いて既知の方法によりP(V)
状態に酸化される。このことにより選択された酸化状態に依存して好適なホスホ
ジエステルまたはホスホロチオエートホスフェート結合の合成が可能である。他
のホ
スフェート結合を発生させることも可能である。これらには、ホスホロジチオエ
ート、ホスホトリエステル、アルキルホスホネート、ホスホロセレネート、およ
びホスホアミデートが含まれる。
トリチルファミリーの一員のような酸不安定性保護基が第1ヒドロキシル基の
保護に好適に使用できる。トリチルファミリーには少なくともトリチル、モノメ
トキシトリチル、ジメトキシトリチルおよびトリメトキシトリチルが含まれる。
ジメトキシトリチル基が好適であり、第1ヒドロキシル基と4,4’−ジメトキ
シトリチルクロリドを反応させることにより付加できる。Beaucage et al.,Tetr ahedron
1992,48,2223に記載されているような他のヒドロキシル保護基も使用で
きる。
ピロリジン部分は、ピロリジン間結合を形成する官能基の他に官能基を有する
。モノマー化合物が互いに連結された時、これらの官能基は生じるオリゴマー化
合物に多様な性質(”多様性”)を提供できる。官能基には水素結合供与体およ
び受容体、イオン性部分、極性部分、疎水性部分、芳香族中心および電子供与体
および受容体が含まれる。個々のモノマーの性質は一緒になって、それらが見い
だされるオリゴマーの特性に寄与する。従って、そのようなオリゴマーのライブ
ラリーは無数の性質を持っているであろう(即ち、”多様性”)。一緒になって
オリゴマーを形成する個々のモノマーの性質は集合的にそのようなオリゴマーの
特異性に寄与し、細胞、酵素または核酸標的部位と相互作用するためのある種の
特性を与える。
本発明の別の態様においては、BOC−型保護基のような、DMT除去に使用
されるトリクロロ酢酸処理に安定な酸不安定性基が使用される。それらは拡張T
CA処理に安定であるが、トリフルオロ酢酸溶液(例えば、5%CH2Cl2溶液
)により除去される。この方法論に合致する別の保護基の群はアリルである。こ
れらの保護基は、遷移金属触媒を用いて切断する。この型の保護基は、オリゴマ
ーが依然として固体支持体に結合されている間に、特定の官能基の選択的脱保護
が望まれ、新しい反応部位が覆われていないようにする場合に特に有用である。
別の保護基を用いる戦略も可能である:例えば、光不安定性保護基もまたこの方
法論に合致する。
官能基として用いるのに適した窒素複素環としては、イミダゾール、ピロール
、ピラゾール、インドール、1H−インダゾール、α−カルボリン、カルバゾー
ル、フェノチアジン、およびフェノキサジン基が挙げられる。窒素複素環のより
好ましい基は、イミダゾール、ピロール、、およびカルバゾール基である。イミ
ダゾール基は特に好ましい。
本発明にしたがうプリンおよびピリミジンとしては、アデニン、グアニン、シト
シン、ウリジンおよびチミン、ならびに他の合成または天然の核塩基、例えばキ
サンチン、ヒポキサンチン、2−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6
−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2−プロピルま
たは他のアルキル誘導体、5−ハロウラシルおよびシトシン、6−アザウラシル
、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(シュードウラシル)、4−チオウラシ
ル、8−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシおよび他の8−置
換アデニンおよびグアニン、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシ
ルおよびシトシン、7−メチルグアニンが挙げられる。さらに別のプリンおよび
ピリミジンには、米国特許第3,687,808号に開示されるもの、"Concise
Encyclopedia of Polymer Science And Engineering",pages 858-859,Kroschwi
tz,J.I.,ed.John Wiley&Sons,1990 に開示されるもの、および、Englisch,et al
.,Angewandte Chemie,International Edition 1991,30,613 に開示されるものが
含まれる。
本発明に従ったアルキル、アルケニルおよびアルキニル基には、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルおよび他の高
級炭素アルキル基を含む置換および無置換直鎖、分岐鎖および脂環式炭化水素が
含まれるがそれらに制限されるわけではない。さらなる例としては2−メチルプ
ロピル、2−メチル−4−エチルブチル、2,4−ジエチルプロピル、3−プロ
ピルブチル、2,8−ジブチルデシル、6,6−ジメチルオクチル、6−プロピ
ル−6−ブチルオクチル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチル
ペンチル、2−エチルヘキシルおよび他の分岐鎖基、アリル、クロチル、プロパ
ルギル、2−ペンテニルおよびその他の不飽和基、シクロヘキサン、シクロペン
タン、アダマンタンならびに他の脂環式基、3−ペンテン−2−オン、3−メチ
ル−2−ブタノール、2−シアノオクチル、3−メトキシ−4−ヘプタナール、
3−ニトロブチル、4−イソプロポキシドデシル、4−アジド−2−ニトロデシ
ル、5−メルカプトノニル、4−アミノ−1−ペンテニルならびに他の置換基が
挙げられる。
本発明に従ったアリール基にはフェニルおよびナフチル基のような置換および
無置換芳香族炭化水素基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。アラル
キル基にはベンジルおよびキシリル基のようなアリールおよびアルキル官能性の
両方を持った基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。
本発明に従った金属配位基にはヒドロキサム酸、カテコールアミド、アセチル
アセトン、2,2’−ビピリジン、1,10−フェナントロリン、二酢酸、ピリ
ジン−2−カルボキサミド、イソアルキルジアミン、チオカルバメート、オキザ
レート、グリシル、ヒスチジルおよびテルピリジルが含まれるがそれらに制限さ
れるわけではない。他の金属配位基も知られている;例えば、Mellor,D.P.,Chem istry of Chelation and Chelating Agents in International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics
,Section 70,The Chelation of Heavy Metals,
Levine,W.G.Ed.,Pergamon Press,Elmford,N.Y.,1979を参照されたい。
本発明に従った固体支持体には制御孔ガラス(CPG)、オキザリル制御孔ガ
ラス(例えば、Alul,et al.,Nucleic Acids Research 1991,19,1527を参照され
たい)、TentaGel支持体−−アミノポリエチレングリコール誘導化支持
体(例えば、Wright,et al.,Tetrahedron Letters 1993,34,3373を参照されたい
)またはPoros−−ポリスチレン/ジビニルベンゼンの共重合体が含まれる
。
多くの置換基が本発明の化合物内へ保護された(ブロックされた)形で導入で
き、後で脱保護されて最終的な所望の化合物を生成する。一般に、保護基は特定
の反応条件に対して化学官能性を不活性にし、分子の残りの部分には実質的に損
傷を与えることなく付加でき、除去できる。例えば、Green and Wuts,Protectiv
e Groups in Organic Synthesis,2d edition,John Wiley & Sons,New York,1991
を参照されたい。例えば、アミノ基はフタルイミド基としてまたは9−フルオレ
ニルメトキシカルボニル(FMOC)基として保護でき、カルボキシル基はフル
オレニルメチル基として保護できる。代表的ヒドロキシル保護基はBeaucage,et
al.,Tetrahedron 1992,48,2223に記載されている。好ましいヒドロキシル保護基
は、酸に不安定な基、例えばトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリ
チルおよびトリメトキシトリチル基である。
本発明に従った置換基にはハロゲン(Cl、Br、F)、ヒドロキシル(OH
)、チオール(SH)、ケト(C=O)、カルボキシル(COOH)、エーテル
、チオエーテル、アミジン(C(=NH)NR3R4)、グアニジン(NHC(=
NH)NR3R4)、グルタミル(CH(NR3R4)(C(=O)OR5)、ニト
レート(ONO2)、ニトロ(NO2)、ニトリル(CN)、トリフルオロメチル
(CF3)、トリフルオロメトキシ(OCF3)、O−アルキル、S−アルキル、
NH−アルキル、N−ジアルキル、O−アラルキル、S−アラルキル、NH−ア
ラルキル、アミノ(NH2)、アジド(N3)、ヒドラジノ(NHNH2)、ヒド
ロキシルアミノ(ONH2)、スルホキシド(SO)、スルホン(SO2)スルフ
ィド(S−)、ジスルフィド(S−S)、シリル、複素環式、脂環式および炭素
環式基が含まれるがそれらに制限されるわけではない。好適な置換基にはハロゲ
ン、アルコールおよびエーテル(OR1)、チオールおよびチオエーテル(SR2
)、アミン(NR3R4)、アミジン(C(=NH)NR3R4)、グアニジン(N
HC(=NH)NR3R4)、アルデヒド(CH=O)、酸(C(=O)OH)、
エ
ステル(C(=O)OR5)、アミド(C(=O)NR3R4)およびグリシン(
CH(NH2)(C(=O)OH))が含まれる。
好ましい態様においては、Zは、アミノエチル、カルボキシエチル、アデニル
メチル、チミニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンジル、4−ヘキシルベンジ
ル、ミリスチル、イソプロピル、またはテトラエチレングリコール基を含む。Z
は、ピロリジン環に直接結合させてもよく、またはつなぎ基Qを介して結合させ
てもよい。好ましいつなぎ基としては、アルキルおよびアシル(カルボニル含有
)基が挙げられる。好ましいアシル基としては、カルボニル、チオカルボニル、
カルボキシ、アセチルおよびスクシニル基が挙げられる。
本発明の化合物は第1または第2ヒドロキシル基に共有結合で結合されたコン
ジュゲート基を含むことができる。本発明のコンジュゲート基には、インターカ
レーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール
、ポリエーテル、オリゴマーの薬動学特性を促進する基およびオリゴマーの薬力
学特性を促進する基が含まれる。典型的なコンジュゲート基にはコレステロール
、リン脂質、ビオチン、フェナントロリン、フェナジン、フェナントリジン、ア
ントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素
が含まれる。本発明の文脈において薬動学的特性を促進する基には、オリゴマー
取り込みを促進し、オリゴマーの分解に対する耐性を改良しおよび/またはRN
Aとの配列特異的ハイブリッド形成を強化する基が含まれる。本発明の文脈にお
いて薬力学的特性を促進する基には、オリゴマー取り込み、分布、代謝または排
泄を改良する基が含まれる。代表的コンジュゲート基は1992年10月23日
に出願された国際特許出願PCT/US92/09196、1993年9月3日
に出願された米国特許出願第116,801号および米国特許第5,218,1
05号に開示されている。上記の各々は本出願と共通して譲渡されている。各々
の全開示はここに引例として含まれている。
広い範囲の化学的多様性を持つ組み合わせライブラリーを合成することが本発
明の重要な観点である。一つのレベルでは、化学的多様性はリン結合の性質を変
化させることにより導入される。本発明に従うリン結合にはホスホジエステル(
OPO)、ホスホロチオエート(OPS)、ホスホルアミデート(OPN)、
ホスホロチオアミデート(SPN)およびアルキルホスホネート(OPC)が含
まれる。組み合わせライブラリーは単一の型のリン結合でも、またはオリゴマー
の各々の位置で異なった結合でも製造できる。例えば、単−OPS結合はOPO
オリゴマーの任意の位置に選択的に導入できる。実際、OPO、OPS、OPN
、SPNおよびOPC結合のすべての可能な組み合わせがオリゴマー内に選択的
に導入できる。オリゴマーの特定の位置での結合の型の存在または不在は分子の
性質に絶大な影響を持っているであろう。
ホスホルアミデート結合ライブラリーの場合、OPN結合の窒素原子上に置換
基を持つことができるためさらなるレベルの多様性が可能である。従って、オリ
ゴマーにOPNが存在するそれぞれに広範囲のアミンを導入することが可能であ
る。各々のOPN結合に同一のアミン置換基または各々の位置に異なったアミン
を持つことが可能である。
SURFライブラリーにいくつかのレベルで化学的多様性を発生させることが
できる。以下に多くのモノマーの製造について説明する。これらのモノマーは化
学的多様性の二つの特色を研究するために製造された:第一に化学的性質の範囲
をカバーする多くの官能基が利用できる。第二に、これらの官能基は、異なった
結合位置で提示されるようにまたは異なった様式での間隔で存在するように結合
させ、柔軟性を変えることが可能である。以下の節では多様性の第三のレベル、
残基間結合それ自体について説明する。結合型の導入に使用されるいかなる方法
も両立することは理解されなければならない。特に、適当な条件を使用すること
により、オリゴマーの配列に関係なく随意にオリゴマーの任意の位置にOPO、
OPS、OPN、SPNおよびOPC結合を含むホスフェート結合を導入するこ
とが可能である。このことは、結合の性質を決定する化学反応は固体支持体上の
反応性基(連結基にせよまたは前のモノマーにせよ)へのモノマーの結合とは別
であるために可能である。特に、ホスホルアミダイトモノマーがテトラゾールで
処理され、遊離ヒドロキシル基を持つ固体支持体へ加えられた場合、ホスファイ
トトリエステルが得られる。このホスファイトトリエステルは次にヨウ素(自動
化合成機でのDNA合成と同様な方法で処方された)で処理でき、アンモニア脱
保護後にホスホジエステルが得られる。もしくは、ホスファイトトリエステルを
ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシドで処理して対応するホスホロ
チオエートを得ることができる。
水素ホスホネート化学はオリゴマー内へ導入されるべきさらなる化学修飾を可
能にする利点を持っている。オリゴヌクレオチドホスホジエステルおよびホスホ
ロチオエートはこの方法を用いて製造され(Froehler,B.C.,Matteucci,M.D.Tetr ahedron Lett
.1986,27,469-472参照)、同様にオリゴヌクレオチド ホスホルア
ミデートはFroehler,B.C.Tetrahedron Lett.1986,27,5575-5579、Letsinger,R.L
.,Sigman,C.N.,Histand,G.,Salunkhe,M.J.Am.Chem.Soc.1988,110,4470-4471を参
照されたい。ホスホジエステルおよびホスホルアミデートの両方を含むオリゴマ
ーの合成、並びにホスホルアミダイトの合成に関係したホスホルアミダイト化学
の使用は報告されている(Jung,P.M.,Histand,G.,Letsinger,R.L.Nucleosides & Nucleotides
,1994,13,1597-1605参照)。この後者の研究では、交互にホスホジ
エステルおよびホスホルアミデートを持つオリゴマーが、オリゴマーの伸長にホ
スホルアミダイトおよびH−ホスホネートを結合させ、続いての適当な酸化工程
により製造されている。しかしながら、一般に記載したすべての例において、オ
リゴマーのすべてのホスホルアミデート結合に同一のアミン置換基が取り込まれ
ている。これらの研究は多様な官能基の取り込みのための追加的部位としてのホ
スホルアミデート結合の使用の可能性を示している。広範囲のアミンが酸化工程
で使用でき、本発明のモノマーは必要な化学的性質を支持する。従って、ホスホ
ルアミデート結合を取り込む組み合わせライブラリーの製造には、本発明のモノ
マーは対応するH−ホスホネートモノエステルに変換される。本発明の一つの態
様では、このことはホスフィチル化剤としてPCl3およびイミダゾールを使用
することにより達成された(Garegg,P.J.,Regberg,T.,Stawinski,J.Stromberg,R
.Chem.Scr.1986,26,59-62参照)。これらのH−ホスホネートモノマーは塩化ピ
バロイル、塩化アダマントイルまたは他の適当な活性化剤で活性化することによ
り固体支持体上でオリゴマー化される。中間体H−ホスホネートジエステルは水
性ピリジン中でのヨウ素を用いて高収率でホスフェートジエステルに酸化される
。これによりH−ホスホネートとホスホルアミダイト法のカップリング効率を比
較することが可能である。本質的には両方の方法論で同じカップリング効率が達
成
された。H−ホスホネートジエステルはピリジン/CCl4(1:1)中、適当
なアミンの10%溶液を用いることによりホスホルアミデートヘ変換された。こ
れらの条件下、H−ホスホネートジエステルはArbuzov反応を経て塩化ホ
スホリルにより酸化され、続いて第1または第2アミンにより塩素が置換された
。第二の工程は非常に一般的であることが証明されており、広範囲のアミンで満
足すべき収率が得られる。さらに、ホスホルアミデートの収率はホスホジエステ
ルの収率と同程度であった。
いくつかの型のライブラリーがこの方法論により得られた。最も単純な種類の
ライブラリーは、リンが単一のアミンで置換されている2から10またはそれ以
上のモノマーユニットの長さの本発明の一組のモノマー(4から16またはそれ
以上のモノマーの組が典型的には使用された)から作製されるライブラリーであ
る。これらのライブラリーは、ホスホルアミダイト化学ではなくH−ホスホネー
ト合成プロトコールにしたがって、スプリットビーズ合成により製造される。中
間体H−ホスホネートジエステルは最終工程までそのまま残される。その時点で
オリゴマーライブラリープールは適当な第1または第2アミンを10%含むCC
l4/ピリジンで酸化される。これによりすべての残基間結合がホスホルアミデ
ートへ変換される。従って、このライブラリーは一定のホスホルアミデート結合
によって一緒に結合され、固定された位置のユニークなサブセットに分離された
モノマーのすべての可能な配列から構成されている。ライブラリーの最終的性質
は酸化工程で使用されたアミンの選択により決定されるであろうことは明かであ
る。従って、ライブラリー成分の水溶解性、薬力学、薬動学をアミンの選択によ
り変えることができる。中間の酸化工程を行うことにより混合された結合を持つ
オリゴマーライブラリーを製造することも可能である(Gryaznov,S.M.,Sokolova
,N.I.Tetrahedron Lett.1990,31,3205-3208;Gryaznov,S.M.,Potapov,V.K.Tetrah edron Lett
.1991,32,3715-3718;Farooqui,F.,Sarin,P.S.,Sun,D.,Letsinger,R.L
.Bioconjugate Chem.,1991,2,422-426;Iso,Y.,Yoneda,F.,Ikeda,H.,Tanaka,K.,F
uji,K.Tetrahedron Lett.1992,33,503-506参照)。従って、オリゴマーライブラ
リーの一部はH−ホスホネート化学により合成され、それはR2NH、CCl4/
PyまたはS8、CS2/TEAまたはH2O、CCl4/Pyで酸化でき、およ
びライブラリーの第二の部分が合成され、試薬の第二の組で酸化される。これに
よりキメラライブラリーが創造され、ここでは各々のサブセット中のランダムオ
リゴマーの区分は分子の残りの部分と異なった結合を持っている。この方法論を
拡張し、各々のモノマー結合後に異なった酸化工程を行うことによりオリゴマー
ライブラリーの各々の位置に異なった結合を取り込ませることが可能である。H
−ホスホネートジエステル結合固体支持体の一部へ別々の酸化を実施し、続いて
モノマー位置がランダム化されるように同様の方法でサブセットをプールする事
により結合が組み合わせ化できる。従って、各々のモノマーおよびそれらの間の
結合はスプリット合成法によりランダム化できる。
本発明のモノマー化合物は前もって選択された配列かまたは組み合わせ法によ
り決定される配列のいずれかをもつオリゴマー化合物の製造に使用できる。一つ
の有用な組み合わせ法は上述のSURF法であり、それは1991年8月23日
に出願された米国特許出願第749,000号、1992年8月21日に出願さ
れたPCT出願US/07121(これらはいずれも本出願と共通して譲渡され
ている)に開示および特許請求されている。各々の全開示はここに引例として含
まれている。
SURF法の例は下記の表Iに示されている2’−O−メチルオリゴヌクレオ
チドライブラリーである(Ecker et.al.、上記文献)。表IはRNAヘアピンに
対する結合での2’−O−メチルオリゴヌクレオチドの選択を記載する。KD’
すなわち結合定数はゲルシフトにより決定された。”X”は変化させた位置を示
すのに用いられ、下線はSURF法の連続的な反復の間に固定された位置を示す
のに用いられる。
このSURF法はモノマーユニットとして天然に存在するヌクレオチドをホスホ
ジエステルまたはホスホロチオエートとして用いるライブラリーを除いて、ライ
ブラリーに対しては用いられていない。他の組み合わせ法はモノマーユニットと
してアミノ酸を用いるライブラリーについてのみ用いられてきた。
本発明の一つの態様は上記SURF法に構造Iを持つモノマー化合物を包含さ
せることである。自動化ホスホルアミダイトオリゴマー合成の利点を保持しなが
らこれらのモノマー化合物に付加された官能基をライブラリー内へ取り込ませる
ことができる。これらの官能基は以下の型の相互作用に影響を及ぼすことができ
る:水素結合供与体および受容体、イオン性、極性、疎水性、芳香族および電子
供与体および受容体。好適な官能基にはアミノエチル、カルボキシエチル、アデ
ニルメチル、チミニルメチル、イミダゾリルメチル、ベンジル、ミリスチル、イ
ソプロピルおよびテトラエチレングリコール基が含まれる。
本発明の一つの利点は、本発明のモノマー化合物の簡単な設計が合理的薬剤設
計と何千もの化合物に対するスクリーニング機構との組み合わせを可能にするこ
とである。このことは本発明の化合物をSURF法のような組み合わせ技術で使
用することにより達成できる。
一つの好適な実施態様において、本発明のモノマー化合物に付加された官能基
は酵素PLA2との相互作用の能力(好適には阻害)で選択される。従って、本
発明の化合物はアトピー性皮膚炎および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の局所的
および/または全身的処置に使用できる。官能基の選択において、PLA2が両
性イオンベシクルより陰性イオンベシクルを好むことが利用できる。これらの官
能基を持つ主鎖の選択においては、PLA2の天然の基質がホスフェート基を含
んでいるという事実がさらに利用できる。従って、ホスホジエステルまたはホス
ホロチオエートおよび他のホスフェート結合オリゴマーが好適に選択され、PL
A2の正に荷電した界面結合部位と結合するための負に荷電した化合物が提供さ
れる。
本発明のある種の化合物はPLA2酵素の裂け目への結合を容易にするために
芳香族官能基を含んでいる(Oinuma,et al.,J.Med.Chem.1991,34,2260;Marki,et
al.,Agents Actions 1993,38,202;およびTanaka,et al.,J.Antibiotics 1992,4 5
,1071参照)。ベンジルおよび4−ヘキシルベンジル基が好適な芳香族基である
。本発明の化合物はさらにテトラエチレングリコール基のような疎水性官能基を
含むことができる。PLA2酵素は疎水性チャンネルを持っているので、疎水性
はこの酵素の阻害剤の重要な性質と信じられている。
本発明のある実施態様では、構造Iを持つヒドロキシピロリジンホスホルアミ
ダイトモノマー化合物がオリゴマー化合物のライブラリー内へ組み込まれ、連続
的スクリーニングにより上記SURF技術のような組み合わせスクリーニング技
術でオリゴマーのより複雑でないサブセットが同定される。一つの好適な実施態
様において、アミノエチル、カルボキシエチル、アデニルメチル、チミニルメチ
ル、テトラエチレングリコール、イミダゾリルメチル、ベンジル、イソプロピル
、ミリスチル、または4−ヘキシルベンジル基で官能化されたオリゴマー化合物
のライブラリーが製造され、PLA2活性の阻害がアッセイされた。PLA2アッ
セイはSURF法のような組み合わせスクリーニング法を用いて実施できる。こ
の
アッセイでは、オリゴマーライブラリーはヒトII型PLA2酵素活性の阻害でス
クリーニングされた。典型的には、これらのライブラリーは約8000の異なっ
た化合物を含んでいる。SURF技術の連続的反復がライブラリーからユニーク
なオリゴマーを選択するために行われる。ライブラリーは阻害のさらなる機構を
決定するために他のインビトロアッセイでもさらにスクリーニングできる。
スクリーニングの第一段階でのオリゴマーの同定後、オリゴマーライブラリー
の内容物にさらなる修飾がなされる。例えば、もし第一のスクリーニングの反復
でベンジル基を含む活性化合物が得られたら、続いてのスクリーニングの連続的
反復ではこの芳香族残基を変更して置換ベンジル基を用いることができる。この
方法で段階的に構造活性が同定され、酵素活性の強力な阻害剤が決定される。
組み合わせ法によるPLA2の強い結合オリゴマー阻害剤の同定を最大にする
ため、典型的にはランダムライブラリーは官能基のアレイを含む。正常ヌクレオ
チド構造がより多様な化学基により置き換えられているモノマー、ホスホルアミ
デートユニットをカップリングさせることによりヌクレオチド合成と類似の方法
でオリゴマーを組み立てる。モノマーユニットのいくつかにおいて、ヌクレオチ
ドの核塩基は保持されている。他のものでは、核塩基は、核塩基により提供され
る相互作用とは異なったリガンド−リガンド相互作用を提供するように選択され
た他の官能基で置き換えられている。正常ヌクレオチドの糖部分は、例えばプロ
リノールのようなヒドロキシピロリジンユニットにより置き換えられており、ユ
ニークなプロリノールホスフェート主鎖が形成されている。この方法論は多くの
種類の官能基を持つたくさんのモノマーの収斂的製造を供給する。必要な場合に
は、合成完了後のオリゴマーの一工程脱保護を可能にするように、官能基は塩基
不安定性保護基で保護される。
前に示したように、構造Iを持つモノマー化合物は互いに連結できてホモポリ
マー構造を形成でき、またはヌクレオチドおよび/または他の部分と連結できて
ヘテロポリマー構造を形成できる。例えば、天然に存在するまたは合成オリゴヌ
クレオチドの一つまたはそれ以上の領域または”ストレッチ”またはペプチド、
ペプトイド、ペプチド核酸、オリゴおよび/またはポリサッカライドのような他
の合成または天然オリゴマー化合物へ連結された本発明のモノマーユニットの一
つまたはそれ以上の領域または”ストレッチ”を含むキメラ構造が形成できる。
さらに、構造IIを持つオリゴマー化合物は、代理人ドケットISIS−0868
が付けられ”モノマージオールおよびそれから形成されるホスフェート結合オリ
ゴマー”と題された特許出願および代理人ドケットISIS−1014が付けら
れ”窒素含有結合を持つオリゴヌクレオチド模倣物”と題された特許出願に開示
されている化合物と共にキメラ構造の中へ取り込ませることができる。前記特許
出願はこの出願と同時に出願され、共通して譲渡されており、ここに引例として
包含されている。
本発明の1つの態様においては、オリゴマー化合物を図1に示されるように合
成する。この合成方法は、広く異なる官能基を固定したヒドロキシプロリノール
中間体に結合させることに重点がおかれている。それぞれのモノマーユニットは
、ジメトキシトリチル(DMT)エーテルとして保護された第1ヒドロキシル、
およびシアノエチル−ジイソプロピルアミノホスホルアミダイトに変換される第
2ヒドロキシルを含む。トランス−ヒドロキシプロリン1は、フルオレニルメチ
ルカルバメート(Fmoc)として保護され、カルボキシレート官能基は、還流
テトラヒドロフラン(THF)中のボランを用いて還元する。次にジオール3を
、第1ヒドロキシルでDMTとして選択的に保護し、ジメチルホルムアミド(D
MF)中のピペリジンを用いて4のFmoc基を除去する。次に、標準的なペプ
チドカップリング方法を用いて、置換されたカルボン酸を中間体5の窒素に共有
結合させる(Bodansky,M.,Principles of Peptide Synthesis,1984,Springer-Ve
rlag,Berlinを参照されたい)。保護を必要とする官能基(R)を、塩基に不安
定な保護基で誘導化する。標準的な条件を用いて、モノマー6をホスホルアミダ
イト7に変換する(Oligonucleotide synthesis,a practical approach,Gait,M.
J.Ed.,1984,IRL Press,Oxfordを参照されたい)。次に、これらのホスホルアミ
ダイトを、DNA合成機での標準的なオリゴヌクレオチドタイプの合成方法を用
いてあらかじめ決定された配列で、または溶液相反応で、または上述のSURF
技術のような組み合わせ技術で、オリゴマー化する。
保護されたもしくは保護されていない官能基を有するモノマーユニットは、以
下の実施例に記載される方法にしたがって製造する。ホスフィチル化またはオリ
ゴマー化の間に官能基が他の成分もしくは試薬と反応するであろう場合には、官
能基を保護基で適切に保護する。オリゴマー化合物の合成が完了したとき、次に
そのような保護基を除去する。
組み合わせ技術により発生された活性配列を検出するため、選択されたアッセ
イの感度内で分子が検出できるように十分大きく活性分子の濃度が選択される。
認識されるように、組み合わせ技術により生成されるサブセット内のユニークな
オリゴマーの数は、オリゴマーの長さおよび使用された異なったモノマーの数に
依存している。配列の数は、モノマーの数をランダムな位置の数に等しい大きさ
まで高めることにより決定できる。このことは表IIに示されている。表IIはまた
、サブセット濃度が100μM(典型的な高試験濃度)である場合の各々の配列
の濃度も示している。モノマーの数およびその長さが、最終的なオリゴマー化合
物に望まれる予測IC50(すなわち、50%の酵素活性が阻害される濃度)の見
積に基づくことができることが見いだされた。100nMの予測IC50に対して
は、表IIに示された複雑さは受容可能であり、すなわち、表IIに示されたライブ
ラリーは約100nMまたはそれ未満のIC50の特異的配列の検出を可能とする
複雑さを持っている。
ライブラリーのために5モノマーが選択されたら、ライブラリーは5モノマー
ユニット、XNNNN(式中、Nはモノマーユニットの等モル混合物であり、X
は5サブセット各々の異なったモノマーユニットである)の長さをもつであろう
。合成を容易にするため、固定位置を分子の右端に選択できる。下記のようにP
LA2活性をアッセイした後、位置Xを最も大きな阻害を与える残基で固定し、
続いて次のサブセットを合成しスクリーニングする。非ランダム化法のように、
固定位置を左端に向かって移行させる。ユニークな阻害剤を決定するには5回の
合成およびスクリーニングが必要とされる。
本発明のモノマーユニットはオリゴヌクレオチドの標準合成に使用される標準
ホスホルアミダイト化学を用いて連結されオリゴマー化合物を形成する。官能化
プロリノールモノマーのカップリング速度は異なっているが、個々のモノマーの
反応性を各々のランダム化された位置での各々のモノマーの取り込みが等モルに
なるように調整できる。モノマーの反応性の調整は下記の実施例107および1
08のように達成できる。そのような調整を達成する別の技術は、代理人ドケッ
トISIS−1009が付けられた”ランダムオリゴヌクレオチドライブラリー
およびこれを作製する方法”と題された米国特許出願に開示されている。前記特
許出願はこの出願と同時に出願され、共通して譲渡されており、ここに引例とし
て包含されている。
SURFスクリーニング法において、オリゴマーの量は最初の回のスクリーニ
ングでの各々のサブセットの濃度が比較的高くなるように(約100μlM)選
択される。現在のところDNA合成機を使用してオリゴマーを合成するのが好適
である。そのような合成機では、オリゴマーは1から4μmolのスケールで最
も都合よく合成される。ライブラリーのサブセットの濃度を約100μMとする
と、アッセイは約200μL未満の少容量で好適に実施される。
以下の実施例においては本発明の例示的化合物を合成するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。
実施例1
N−Fmoc−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン
トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(5.00g,38.2mmol)
およびNaHCO3(8.00g,95.2mmol)を150mlH2O/ジオ
キサン(1:1)に懸濁した。25mlトルエン中のクロロギ酸フルオレニルメ
チル(11.4g,44.0mmol)を滴加した。添加の間、反応温度を25
℃以下に保持した。混合物を一夜激しく撹拌し、次に50ml飽和NaHCO3
溶液および50ml水で急冷した。次に溶液を100mlジエチルエーテルで抽
出した。水層を濃HClで酸性にしてpH1とし、酢酸エチルで2回抽出し、有
機抽出物をブラインで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で
溶媒を除去した。純粋な生成物を濃縮溶液から結晶化した。収量:13.4g(
100%)。1H NMR:(CDCl3,200MHz)δ7.75−7.15
(8H,m,ArH),4.55−4.05(5H,m,ArCHCH 2,H2
,H4),3.65−3.45(2H,m,2H5),2.35−2.10(2
H,m,2H3)。
実施例2
N−Fmoc−3−ヒドロキシピロリジン−5−メタノール
250mlTHF中のN−Fmoc−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ン(13.4g,38.1mmol)の溶液に、ボラン−メチルスルフィド(7
8mmol,5.78g,7.22ml)を室温で滴加した。H2の発生が終止
した後、溶液を機械的に撹拌しながら加熱還流した。1時間後、白色析出物が形
成した。メタノールを注意深く加え、得られた溶液をさらに15分間還流した。
溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残ったガムを2×100ml
のメタノールとともに共蒸発させた。得られた結晶質生成物は12.0g(35
.3mmol,93%)であった。1H NMR:(CDCl3,200MHz)
δ7.85−7.25(8H,m,ArH),4.50−4.10(5H,m,
ArCHCH2,H3,H5),3.80−3.40(4H,m,2H2,2H
6),2.15−1.95(1H,m,H2a),1.80−1.60(1H,
m,
H2b)。
実施例3
N−Fmoc−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジ
ン
ジオールであるN−Fmoc−3−ヒドロキシピロリジン−5−メタノール(
10.59g,31.2mmol)を乾燥ピリジン(2×50ml)とともに共
蒸発させ、200mlの乾燥ピリジンに溶解し、氷浴中で冷却した。塩化ジメト
キシトリチル(11.0g,32.5mmol)を30分間かけて少しずつ加え
、溶液を0℃で一夜撹拌した。次にメタノール(10ml)を加え、溶媒を減圧
下で除去した。得られたガムをトルエン(100ml)に再溶解し、濾過して塩
酸ピリジンを除去し、再び乾固させた。残渣をCH2Cl2(300ml)に溶解
し、150mlの0.1Mクエン酸溶液、150mlの飽和NaHCO3、ブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に蒸発させた。残渣をメタノールから結
晶化し、乾燥して、15.4g(23.9mmol,77%)を得た。
実施例4
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
15mlDMF中のN−Fmoc−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3
ヒドロキシピロリジン(3.40g,5.30mmol)の溶液に、ピペリジン
(1.09ml,0.935g,11.0mmol)を加えた。溶液を室温で1
時間撹拌し、水(100ml)を加え、水性溶液を酢酸エチル(2×75ml)
で抽出した。有機抽出物を水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥し、蒸発させた。残渣を、0.5%トリエチルアミンを含むCH2Cl2中の1
−3%MeOHを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
純粋な生成物を得た(1.86g,84%)。1H NMR:(CDCl3,20
0MHz)δ7.42−6.80(13H,ArH),4.35(1H,m,H
5),3.77−(6H,s,2OCH3),3.62(1H,m,H3),3
.13−2.88(4H,m,2H6,2H2),1.87(1H,q,H4a
),
1.65(1H,m,H4b)。
実施例5
N−パルミトイル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロ
リジン
5mlの乾燥ピリジンに溶解したアミノアルコール5−ジメトキシトリチルオ
キシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(0.50g,1.19mmol)に、
クロロトリメチルシラン(0.227ml,194mg,1.79mmol)を
加え、1時間撹拌した。カルボン酸成分(例えばパルミチン酸,359mg,1
.40mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(209mg,1.55mm
ol)およびジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド(EDC)(281
mg,1.80mmol)を5mlDMFに溶解し(必要ならば5mlのCH2
Cl2共溶媒を加え)、1時間撹拌した。次にこの溶液を5−ジメトキシトリチ
ルオキシメチル−3ヒドロキシピロリジンのピリジン溶液に加え、出発物質が完
全に消失するまで溶液を撹拌した。5mlの飽和NaHCO3を加えることによ
り反応を停止させ、15分後に溶液を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(
2×75ml)で抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させ
た。生成物は、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(EtOAc/Hex)を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR:(CDCl3
,200MHz)(2回転異性体,3’−O−TMS)δ7.43−7.13,
6.88−6.74(13Ar−H),4.67,4.51,4.40,4.1
3(4m,2H,H3,H5),3.90−3.67(m,1H,H2a),3
.80(s,6H,OCH3),3.45(m,2H,H2b,H6a),3.
12(m,1H,H6b),2.34−1.78(m,4H,H4a,H4b,
COCH 2),1.65,1.25(2s,26H,CH2),0.87(t,C
H3),0.10(s,9H,OSi(CH3)3)。
実施例6
N−イソブチロイル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピ
ロリジン
250mlピリジン中のN−ヒドロキシスクシンイミド(15mmol,1.
72g)の溶液に、塩化イソブチリル(13mmol,1.39g,1.36m
l)を加えた。析出物が形成した。ジイソプロピルエチルアミン(20mmol
,2.58g,3.5ml)を加え、混合物を0℃に冷却し、5−ジメトキシト
リチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.00g,11,9mmo
l)を加えた。出発物質が消費されるまで溶液を撹拌した。飽和NaHCO3で
反応を急冷し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、水、NaH
CO3、0.1Mクエン酸、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、蒸発させた。1H NMR:(CDCl3,200MHz)(2回転異性体,
3’−O−TMS)d7.43−7.13,6.88−6.74(13Ar−H
),4.75,4.52,4.37,4.16(4m,2H,H3,H5),3
.78(s,6H,OCH3),3.88−3.78(m,1H,H2a),3
.68−3.34(m,2H,H2b,H6a),3.28−2.93(m,1
H,H6b),2.67,2.58(2m,1H,COCH(Me)2),2.
18−1.80(2m,2H,H4a,b),1.15,0.98(2q,6H
,COCH(CH 3)2),0.10(d,9H,OSi(CH3)3)。
実施例7
N−(フェニルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロ
キシ−ピロリジン
フェニル酢酸(1.50g,11mmol)およびHOBT(1.63g,1
2mmol)を100mlCH2Cl2に溶解し、EDC(15mmol,2.8
8g)を加えた。15分後、5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロ
キシピロリジンを加え、次にDIEA(20mmol,3.5ml)を加えた。
出発物質が消費されるまで反応液を撹拌し、10mlNaHCO3で急冷した。
混合物を酢酸エチルで2回抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
4.0gの生成物を得た(75%)。1H NMR:(CDCl3,200MHz
)
(2回転異性体,3’−O−TMS)d7.43−7.13,6.88−6.7
4(13Ar−H),4.67,4.49,4.37,4.13(4m,2H,
H3,H5),3.78(s,6H,OCH3),3.78−3.50(m,2
H,H2a,b),3.66(s,2H,CH2Ar),3.35(q,1H,
H6a),3.12(m,1H,H6b),2.14−1.70(m,2H,H
4a,b),0.10(d,9H,OSi(CH3)3)。
実施例8
コハク酸フルオレニルメチルエステル
フルオレンメタノール(10.0g,51.0mmol)を150mlのCH2
Cl2に溶解し、無水コハク酸(5.6g,56mmol)を加えた。溶液を6
時間撹拌し、さらに無水コハク酸(2.5g,25mmol)を加え、一夜撹拌
を続けた。TLCにより反応が完了したことが示された。次に溶媒を除去し、残
渣を酢酸エチルで抽出し、1%HCl、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発させて油状物とし、これを放置して結晶化させた。定量的収量の粗
生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例9
N−(フルオレニルメチルスクシノイル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ル−3−ヒドロキシピロリジン
コハク酸フルオレニルメチルエステル(4.27g,14.4mmol)およ
びHOBT(2.14g,15.8mmol)を100mlのCH2Cl2に溶解
した。EDC(3.03g,15.8mmol)を加え、溶液を30分間撹拌し
た。DIEA(2.79ml,2.07g,16mmol)を加え、次に5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.00g,12
mmol)を加えた。30分後、飽和NaHCO3(10ml)を加え、10分
後に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3、ブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(2%MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物6.1g(8.7mm
ol,73%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)(2回転異
性体)d7.80−6.80(21Ar−H),4.62,4.46,4.21
(3m,2H,H3,H5),4.41−4.28(m,3H,CH 2CH),
3.78(s,6H,OCH3),3.92,3.71,3.54,3.41,
3.16(5m,4H,H2a,b,H6a,b),2.88−2.75(m,
4H,COCH 2H 2CO),2.50−1.93(4m,2H,H4a,b)。
実施例10
(N1−チミン)−2−酢酸
メチルブロモ酢酸(25.5g,15.2ml,160mmol)を500m
lの乾燥DMF中のK2CO3(44.2g,320mmol)およびチミン(2
0.2g,160mmol)の懸濁液に加え、一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を120mlのH2Oおよび30mlの4N H
Clに懸濁し、30分間撹拌し、再び濾過した。固体を250mlのH2Oに溶
解し、これに100mlの2.5MNaOHを加えた。溶液を沸騰するまで加熱
し、冷却し、濃HClで酸性にしてpH1とした。沈殿物を真空下で乾燥して、
純粋な生成物13.6g(73.6mmol,46%)を得た。1H NMR:
(DMSO−d6,200MHz)δ7.48(s,1H,H6),4.37(
s,2H,CH2),1.76(s,3H,CH3)。
実施例11
N−[(N1−チミン)−2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ル−3−ヒドロキシピロリジン
チミン酢酸(1.36g,7.4mmol)およびHOBT(1.08g,8
.0mmol)を25mlのDMFに溶解し、EDC(1.72g,9.0mm
ol)を加えた。粘稠な白色沈殿物が形成し、1時間撹拌を続けた。別のフラス
コで、5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(2.
59g,6.17mmol)およびTMS−Cl(9.0mmol,0.98g
,1.14ml)を20mlピリジン中で1時間撹拌し、DMF溶液に加えた。
合
わせた溶液を室温で一夜撹拌し、10mlNaHCO3で急冷した。1時間後、
溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、NaHCO3、0.1Mクエン酸
、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物を
フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)により単離して、
3.07g(85%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz
)(2回転異性体)d7.50−6.80(C6H,13Ar−H),4.60
−4.40,4.28(m,3H,COCH2,H5),4.15(m,1H,
H3),3.70(s,6H,OCH3),3.66(m,1H,H2a),3
.45−2.94(m,4H,H2a,b,H6a,b),2.08−1.82
(m,2H,H4a,H4b),1.65(s,3H,(C5)CH3)。
実施例12
N−Fmoc−3−アミノプロピオン酸
炭酸水素ナトリウム(2.52g,30mmol)および3−アミノプロピオ
ン酸(1.00g,11.2mmol)を50mlの水に溶解し、50mlのジ
オキサンを加えた。50mlジオキサン中のクロロギ酸フルオレニルメチル(3
.10g,12.0mmol)の溶液を、撹拌しながら滴加した。6時間後、溶
液を水(100ml)および飽和炭酸水素塩溶液(50ml)で希釈し、ジエチ
ルエーテルで1回抽出し、水層を濃HClで酸性にしてpH2とした。濁った溶
液を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥した。蒸発させた後、表題化合物とペプチドダイマーとの混合物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。1H NMR:(CD
Cl3,200MHz)δ7.95−7.26(8H,m,ArH),7.40
−7.15(3H,m,CHCH 2O),3.20(2H,t,J=8Hz,CH 2
N),2.40(2H,t,J=8Hz,HOOCCH 2)。
実施例13
N−Fmoc−3−アミノプロピオノイル−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ル−3−ヒドロキシピロリジン
この化合物は、カルボン酸成分としてN−Fmoc−3−アミノプロピオン酸
を用いて、実施例5に記載される方法にしたがって製造した。1H NMR:(
CDCl3,200MHz)(2回転異性体)δ7.80−6.80(21Ar
−H),5.40(br,s,1H,CONH),4.62,4.51(2m,
1H,H5),4.41−4.28(m,3H,CH 2CH)4.20(m,1
H,H3),3.78(s,6H,OCH3),3.92,3.65(2m,2
H,H2a),3.70−3.30(m,4H,H2b,COCH2CH 2NHC
O,H6a),3.15(m,1H,H6b),2.60−1.90(3m,4
H,H4a,b,COCH 2CH2NHCO)。
実施例14
N−イミダゾリル−2−酢酸
イミダゾール(3.7g,54mmol)を、50mlの乾燥THF中の水素
化ナトリウム(油中60%分散物、2.6g,60mmol)の懸濁液に加えた
。次に、ブロモ酢酸(3.4g,24mmol)を加え、混合物を一夜撹拌した
。次に水(1ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(50ml,p
H>10)に取り、エーテルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を濃HClで酸
性にしてpH1とし、再びエーテルで抽出した。水層を蒸発乾固させた。油状残
渣を無水エタノール(EtOH)に加えてNaClを析出させ、アセトン/メタ
ノールから再結晶して、純粋な生成物1.22g(7.5mmol,30%)を
塩酸塩として得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)δ9.2
0(s,H2),7.76(d,J=1.5Hz),7.69(d,J=1.5
Hz),5.20(s,CH2)。
実施例15
N−(1−イミダゾリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ル−3−ヒドロキシピロリジン
イミダゾール酢酸(1.00g,6.15mmol)およびHOBT(1.0
1g,7.5mmol)を25mlDMFに溶解し、EDC(1.76g,9.
2mmol)を加えた。粘稠な白色沈殿物が形成し、1時間撹拌を続けた。別の
フラスコで、5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
(2.52g,6.0mmol)およびTMS−Cl(7.5mmol,0.8
2g,0.95ml)を20mlピリジン中で1時間撹拌し、DMF溶液に加え
た。合わせた溶液を室温で一夜撹拌し、10mlNaHCO3で急冷した。1時
間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、NaHCO3、0.1Mク
エン酸、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により生成物を単離
して、2.07g(65%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6,200
MHz)(2回転異性体)d7.50−6,80(3イミダゾール−H,13A
r−H),4.90(ABq,2H,COCH2),4.44(m,1H,H5
),4.28,4.15(m,1H,H3),3.70(s,6H,OCH3)
,3.66(m,1H,H2a),3.39(m,1H,H2b),3.35−
3.00(m,2H,H6a,H6b),2.08−1.82(m,2H,H4
a,H4b)。
実施例16
(9−アデニン)−2−酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム(8.20g)油中60%,205mmol)を、500m
lのDMF中のアデニン(25.0g,185mmol)の懸濁液に加えた。機
械撹拌機を用いて2時間激しく撹拌した後、H2発生は停止し、粘稠なスラリー
を得た。ブロモ酢酸エチル(55.6g,36.9ml,333mmol)を3
時間かけて滴加し、さらに1時間撹拌を続けた。水(10ml)およびH2SO4
を加えてpH4とした。溶媒を蒸発させ、残渣を500mlH2Oに懸濁し、濾
過し、水で洗浄した。残渣を400mlエタノールから再結晶して、純粋な生成
物23.8g(108mmol,58%)を得た。
実施例17
(N6−ベンゾイル−9−アデニン)−2−酢酸
250mlの乾燥ピリジン中の(9−アデニリル)−2−酢酸エチルエステル
(6.06g,27.4mmol)の懸濁液に、塩化ベンゾイル(9.60ml
,11.6g,82mmol)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。メタノー
ル(25ml)を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(2×250ml
)に溶解し、0.1NHCl、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、N
a2SO4で乾燥した。有機抽出物を蒸発させ、固体残渣を0℃で250mlのT
HFに溶解し、これに100mlの1M NaOHを加えた。溶液を0℃で1時
間撹拌し、濃HClで酸性にしてpH1とし、水性部分をエーテルで1回抽出し
た。ほとんどすぐに結晶化し始めた生成物を濾過により回収して、4.96g(
61%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)δ8.86
,8.84(d,H2,H8),8.1(d,2H,J=7.0Hz,ArH)
,7.69−7.58(m,3H,Ar−H),5.22(s,2H,CH2)
。
実施例18
N−[(N−6−ベンゾイル−9−アデニニル)−2−アセチル]−5−ジメト
キシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
(N−6−ベンゾイル−9−アデニニル)−2−酢酸(2.76g,9.30
mmol)およびHOBT(1.49g,11.0mmol)を50mlのDM
Fに溶解し、DCC(2.89g,14.0mmol)を加えた。粘稠な白色沈
殿物が形成し、1時間撹拌を続けた。別のフラスコで、5−ジメトキシトリチル
オキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(3.00g,7.15mmol)お
よびTMS−Cl(8.6mmol,0.93g,1.09ml)を50mlの
ピリジン中で1時間撹拌し、DMF溶液に加えた。合わせた溶液を室温で一夜撹
拌し、25mlのNaHCO3で急冷した。1時間後、溶液を水で希釈し、酢酸
エチルで2回抽出し、NaHCO3、0.1Mクエン酸、NaHCO3、ブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(
2%MeOH/CH2Cl2)により生成物を単離して、2.03g(42%)を
得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)(2回転異性体)d8
.67,8.34(2s,2H,アデニンH2,H8),8.04(d,2H,
ベンゾイルH2,H6),7.54(m,3H,ベンゾイルH3,4,5),7
.35−7.10,6.84(13Ar−H),5.22(ABq,2H,CO
CH2),4.50,4.34(2m,1H,H5),4.23,4.15(2
m,1H,H3),4.05,3.80(m,1H,H2a),3.70(s,
6H,OCH3),3.93,3.55(m,1H,H2b),3.35,3.
18(m,2H,H6a),3.28,2.98(m,1H,H6B),2.3
0−1.84(4m,2H,H4a,H4b)。
実施例19
N−4−ベンゾイルシトシン
シトシンヘミヒドレート(12.0g,100mmol)をピリジンとともに
共蒸発させ、250mlの乾燥ピリジンに再懸濁した。塩化ベンゾイル(58m
l,70.3g,500mmol)を滴加した(発熱)。溶液を室温で一夜撹拌
し、水(50ml)を注意深く加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を55gのNaO
Hを含む700mlのH2Oに溶解した。物質が完全に溶解した後、溶液を1時
間撹拌した。次に濃HClを加えてpH4.0とし、白色析出物を回収し、11
のEtOH中で沸騰させ、室温まで冷却し、濾過して、生成物16.1g(75
%)を得た。
実施例20
N−4−ベンゾイル−1−シトシン−2−酢酸
500mlのDMF中のN−4−ベンゾイルシトシン(15.0g,69.7
mmol)およびK2CO3(9.7g,70mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸
メチル(6.6ml,10.7g,70mmol)を加えた。懸濁液を3日間激
しく撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣を水(120ml)および10mlの4
N HClで15分間処理し、濾過により固体を回収した。残渣を120mlの
水に再懸濁し、60mlの2N NaOHを加えた。懸濁液を、すべての固体が
溶解するまで室温で45分間撹拌した。溶液を濃HClで酸性にしてpH2とし
、濾過し、固体を真空下で60℃で乾燥して、生成物11.6g(61%)を得
た。
実施例21
N−[(N−4−ベンゾイル−1−シトシン)−2−アセチル]−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
(N−4−ベンゾイル−1−シトシン)−2−酢酸(3.85g,14.0m
mol)およびHOBT(2.25g,16.6mmol)を50mlのDMF
に溶解し、EDC(3.83g,20.0mmol)を加えた。粘稠な白色沈殿
物が形成し、1時間撹拌を続けた。別のフラスコで、5−ジメトキシトリチルオ
キシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.00g,11.9mmol)およ
びTMS−Cl(13mmol,1.41g,1.65ml)を50mlのピリ
ジン中で1時間撹拌し、DMF溶液に加えた。合わせた溶液を室温で一夜撹拌し
、25mlのNaHCO3で急冷した。1時間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチ
ルで2回抽出し、NaHCO3、0.1Mクエン酸、NaHCO3、ブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(2%
MeOH/CH2Cl2)により生成物を単離して、生成物6.10g(75%)
を得た。
実施例22
N−2−イソブチロイル−9−グアニン−2−酢酸
DMF(25ml)中の2−アミノ−6−クロロプリン(10mmol)およ
びK2CO3(15mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル(10mmol)を
加えた。混合物を24時間激しく撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を2
5mlピリジンに再懸濁し、塩化イソブチロイル(20mmol)を加えた。1
8時間撹拌した後、水を加え、溶媒を除去した。残渣を1N HClに懸濁し、
1時間加熱還流した。次に懸濁液を0℃に冷却し、NaOHを加えてpH12と
し、懸濁液を1時間撹拌した。溶液を酸性にしてpH3とし、濾過により生成物
を回収した。
実施例23
N−[(N2−イソブチロイル−9−グアニン)−2−アセチル]−5−ジメト
キシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
表題化合物は、N2−イソブチロイル−9−グアニン−2−酢酸をカルボン酸
成分として用いて、実施例5の方法により製造した。
実施例24
ベンジル3,6,9,12−テトラオキサトリデカノエート
トリエチレングリコールモノメチルエーテル(10mmol)およびブロモ酢
酸ベンジル(11mmol)を、50mlの無水DMF中の無水K2CO3(15
mmol)の懸濁液に加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。水を加え、エマル
ジョンを酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題化合物を得た。
実施例25
3,6,9,12−テトラオキサトリデカン酸
ベンジル−3,6,9,12−テトラオキサトリデカノエート(5mmol)
をメタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム/炭素(100mg触媒
/mmol)を加えた。懸濁液を30μsiのH2下で出発物質が消費されるま
で振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して濾過し、メタノールでよく
洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製することなく直接用いた。
実施例26
N−[3,6,9,12−テトラオキサトリデカノイル]−5−ジメトキシトリ
チルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
表題化合物は、3,6,9,12−テトラオキサトリデカン酸をカルボン酸成
分として用いて、実施例5の方法により製造した。
実施例27
ベンジルビス−[(2−ピリジル)−2−エチル]−アミノアセテート
25mlDMF中のK2CO3(15mmol)の懸濁液に、2,2’−ビス(
2−ピリジルエチル)−アミン(10mmol)を加え、次にベンジルブロモ酢
酸(12mmol)を加えた。懸濁液を室温で4時間撹拌した。次に水を加え、
懸濁液を酢酸エチル(2×100ml)で2回抽出し、5%Na2CO3、水、ブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去した。生成物は、油状物とし
て定量的収率で得られた。生成物をNMRにより同定した。
実施例28
ビス(2−(2−ピリジル)エチル)−アミノ酢酸
ベンジルビス−[(2−ピリジル)−2−エチル]−アミノアセテート(5m
mol)をメタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム/炭素(100
mg触媒/mmol)を加えた。懸濁液を30μsiのH2下で出発物質が消費
されるまで振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して濾過し、メタノー
ルでよく洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製することなく直接用いた。
実施例29
N−[ビス(2−(2−ピリジル)エチル)−アミノアセチル]−5−ジメトキ
シトリチルオキシ−メチル−3−ヒドロキシピロリジン
この化合物は、ビス(2−(2−ピリジル)エチル)−アミノ酢酸をカルボン
酸成分として用いて、実施例5の方法により製造した。
実施例30
N−(トルエンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒド
ロキシピロリジン
クロロトリメチルシラン(6.0mmol)を25mlの乾燥ピリジン中の5
−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.0mmo
l)の溶液に滴加した。1時間撹拌した後、塩化トルエンスルホニル(6.0m
mol)を少しずつ加え、2時間撹拌を続けた。飽和水性NaHCO3で反応を
急冷し、混合物をシリルエーテルが加水分解されるまで撹拌した。真空下で溶媒
を除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をNaHCO3、水
、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた油状物を
、CHCl3中のMeOHの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。
実施例31
N−(トリフルオロメタンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン
クロロトリメチルシラン(6.0mmol)を、50mlの乾燥CH2Cl2中
の5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.0m
mol)およびトリエチルアミン(15mmol)の溶液に滴加した。1時間後
、溶液を−78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.5mmo
l)を滴加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで暖まらせた。粗生成物を
ピリジンに溶解し、NaHCO3溶液を加えてTMSエーテルを加水分解した。
溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、NaHCO3、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残渣を、CHCl3中のメタノールの勾配を
用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例32
N−ベンジル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジ
ン
クロロトリメチルシラン(6.0mmol)を、25mlの乾燥DMF中の5
−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.0mmo
l)、イミダゾール(5mmol)およびトリエチルアミン(15mmol)の
溶液に滴加した。1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニト
リル(25ml)およびトリエチルアミン(10mmol)に再溶解した。臭化
ベンジル(6.0mmol)を加え、一夜撹拌を続けた。飽和水性NaHCO3
で反応を急冷し、混合物をシリルエーテルが加水分解されるまで撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をNaHC
O3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた
油状物を、CHCl3中のMeOHの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。
実施例33
N−(アミノカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロ
キシピロリジン
クロロトリメチルシラン(6.0mmol)を、50mlの乾燥CH2Cl2中
の5−DMT−ヒドロキシピロリジン(5.0mmol)およびトリエチルアミ
ン(15mmol)の溶液に滴加した。1時間後、ジメチルアミノピリジン(1
mmol)を加え、次にトリメチルシリルイソシアネート(5.5mmol)を
加えた。溶液を、出発物質が消費されるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
粗生成物をピリジンおよびNaHCO3溶液に溶解して、TMSエーテルを加水
分解した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、NaHCO3
、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残渣を、CHCl3中のメタノー
ルの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例34
N−(メチルアミノチオカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−
3−ヒドロキシピロリジン
クロロトリメチルシラン(6.0mmol)を、50mlの乾燥CH2Cl2中
の5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.0m
mol)およびトリエチルアミン(15mmol)の溶液に滴加した。1時間後
、ジメチルアミノピリジン(1mmol)を加え、次にメチルイソチオシアネー
ト(5.5mmol)を加えた。溶液を、出発物質が消費されるまで撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、粗生成物をピリジンおよびNaHCO3溶液に再溶解し
て、TMSエーテルを加水分解した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水と
の間に分配し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残渣を
、CHCl3中のメタノールの勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。
実施例35
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−5−メタノー
ル
250mlのTHF中のN−CBz−4−ヒドロキシ−L−プロリン(38.
1mmol)の溶液に、ボラン−メチルスルフィド(78mmol)を室温で滴
加した。H2の発生が終止した後、溶液を機械的に撹拌しながら加熱還流した。
1時間後、白色析出物が形成した。メタノールを注意深く加え、得られた溶液を
さらに15分間還流した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残
留ガムをMeOH(2×100ml)とともに共蒸発させた。生成物は、定量的
収率で粘稠な油状物として得られ、NMRにより同定した。
実施例36
N−(ベンジルオキシカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3
−ヒドロキシピロリジン
N−(ベンジルオキシカルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−5−メタノ
ール(35.3mmol)を乾燥ピリジン(2×50ml)とともに共蒸発させ
、200mlの乾燥ピリジンに再溶解し、氷浴中で冷却した。塩化ジメトキシト
リチル(38mmol)を15分間かけて少しずつ加え、溶液を室温で一夜撹拌
した。次にメタノール(10ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。得られた
ガムをトルエン(100ml)に再溶解し、濾過して塩酸ピリジンを除去し、再
び乾固させた。残渣をクロマトグラフィー(0から1.5%MeOH/CH2C
l2)にかけて生成物を得た。生成物はNMRにより同定した。
実施例37
N−α−(FMOC)−グルタミン酸−γ−ベンジルエステル
50mlのジオキサンおよび50mlの水中のγ−ベンジルグルタメート(1
0mmol)の溶液にトリエチルアミン(25mmol)を加え、次に50ml
のジオキサン中のクロロギ酸フルオレニルメチル(11mmol)の溶液を加え
た。混合物を、出発物質が消費されるまで激しく撹拌した。溶液を濃HClで酸
性にしてpH2とし、酢酸エチル(2×250ml)で抽出し、ブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物は、精製することなく用いた。
実施例38
N−α−(FMOC)−γ−ベンジル−L−グルタミン酸フルオレニルメチルエ
ステル
N−α−(FMOC)−グルタミン酸γ−ベンジルエステル(5mmol)、
フルオレニルメタノール(5.5mmol)およびジメチルアミノピリジン(0
.5mmol)を50mlのCH2Cl2に溶解した。ジメチルアミノプロピルエ
チルカルボジイミド(EDC,6.0mmol)を加え、溶液を室温で撹拌した
。出発物質が完全に消費された後、溶液をCH2Cl2で希釈し、1%HCl、水
およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチ
ルおよびヘキサンを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。
実施例39
N−α−(FMOC)−L−グルタミン酸α−フルオレニルメチルエステル
N−α−(FMOC)−γ−ベンジル−L−グルタミン酸フルオレニルメチル
エステル(5mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、10%パラジウム
/炭素(100mg触媒/mmol)を加えた。懸濁液を30psiのH2下で
、出発物質が消費されるまで振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドを通して
濾過し、メタノールでよく洗浄し、溶媒を蒸発させた。生成物は、精製すること
なく直接用いた。
実施例40
N−(N−α−Fmoc−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
表題化合物は、N−α−(FMOC)−L−グルタミン酸α−フルオレニルメ
チルエステルをカルボン酸成分として用いて、実施例5の方法により製造した。
実施例41
N−カルバゾリル−2−酢酸
表題化合物は、カルバゾールを出発複素環として用いて、実施例14の方法に
より製造した。
実施例42
N−(N−カルバゾリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ル−3−ヒドロキシピロリジン
この化合物は、N−カルバゾリル−2−酢酸をカルボン酸成分として用いて、
実施例5に記載される方法により製造した。
実施例43
N−ピロリル−2−酢酸
表題化合物は、ピロールを出発複素環として用いて、実施例14の方法により
製造した。
実施例44
N−(N−ピロリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−
3−ヒドロキシピロリジン
この化合物は、N−ピロリル−2−酢酸をカルボン酸成分として用いて、実施
例5に記載される方法により製造した。
実施例45
N−(2−ナフチルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒ
ドロキシ−ピロリジン
2−ナフチル酢酸(3.35g,18mmol)およびHOBT(2.70g
,20mmol,真空下、50℃で24時間乾燥)を100mlのCH2Cl2に
懸濁した。EDC(3.83g,20mmol)を加え、次にジイソプロピルエ
チルアミン(3.4ml,2.5g,20mmol)を加え、懸濁液を室温で撹
拌した。次に、15分後にDMT−ヒドロキシプロリノール(5.00g,12
mmol)を加えた。1時間撹拌した後、TLCにより反応が完了したことが示
さ
れ、反応を飽和NaHCO3(10ml)で急冷した。1時間後に溶媒を除去し
、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した
。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(E
A/Hex3:1)により精製して、純粋な生成物を得た(6.7g,98%)
。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)(2回転異性体)d7.8
−6.75(20H,Ar−H),4.40(1H,m,H3),4.32,4
.20(1H,m,H5),3.80(2H,q,COCH2),3.74(6
H,s,OCH3),3.50(1H,m,H2a),3.35(2H,m,H
2b,H6a),3.05(1H,m,H6b),2.00,(1H,m,H4
a),1.83(1H,m,H4b)。
実施例46
N−(メタンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロ
キシピロリジン
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.00
g,12mmol)およびピリジン(1.46ml,1.42g,18mmol
)を150mlのCH2Cl2に溶解し、0℃に冷却した。新たに蒸留した塩化メ
タンスルホニル(0.97ml,1.43g,12.5mmol)を滴加し、溶
液を室温まで暖まらせた。反応を水により急冷し、蒸発させ、酢酸エチルで抽出
し、NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ
せた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EA/Hex,2:1)により
精製して、生成物4.33g(73%)を得た。1H NMR:(CDCl3,2
00MHz)d7.38−6.80(13H,ArH),4.48(1H,m,
H3),3.96(1H,m,H5),3.70(8H,s,2OCH3),3
.56(1H,dd,H6a),3.48(2H,dd,H6b),3.30(
2H,m,2H6),2.86(s,3H,CH3),2.13(2H,m,2
H4)。
実施例47
N−トリフルオロアセチル−グリシントリエチルアンモニウム塩
100mlの乾燥メタノール中のグリシン(1.50g,20mmol)の懸
濁液に、トリエチルアミン(3.5ml,2.5g,25mmol)およびトリ
フルオロ酢酸エチル(3.0ml,3.55g,25mmol)を加えた。混合
物を一夜撹拌して均一な溶液を得た。溶媒を除去し、得られた油状物をトルエン
とともに共蒸発させて、痕跡量のメタノールを除去した。生成物は精製すること
なく用いた。
実施例48
N−(N’−トリフルオロアセチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシ
メチル−3−ヒドロキシピロリジン
トリフルオロアセチルグリシントリエチルアンモニウム塩 N−トリフルオロ
アセチル−グリシントリエチルアンモニウム塩(20mmol)を100mlの
CH2Cl2に溶解した。N−ヒドロキシスクシンイミド(2.30g,20mm
ol)およびDMAP(0.25g,2mmol)を加え、次にEDC(4.2
g.22mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、DIEA(4.35
ml,3.25g,25mmol)を加え、次に5−ジメトキシトリチルオキシ
メチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.0g,12mmol)を加えた。30
分後、出発物質は消費され、反応を10mlの飽和NaHCO3で急冷した。1
5分後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3、0.1Mク
エン酸、NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。純粋な生
成物を収率87%で得た(5.95g,10.4mmol)。1H NMR:(
DMSO−d6,200MHz)(2回転異性体)d7.40−6.80(13
Ar−H),4.39,4.25(2m,1H,H3),4.12(m,1H,
H5),3.95(q,2H,COCH2N),3.70(s,6H,OCH3)
,3.60(m,1H,H2a),3.35,3.27(2m,1H,H2b)
,3.12(m,1H,H6a),2.98(m,1H,H6b),1.95,
1.85(2m,2H,H4)。
実施例49
2−ジメトキシトリチルエタノール
無水エチレングリコール(2.45ml,44mmol)を250mlのピリ
ジンに溶解し、0℃に冷却した。TEA(7ml,50mmol)およびDMA
P(250mg)を加え、次にDMT−Cl(7.4g,22mmol)を30
分間かけて少しずつ加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、10mlの水を加え、
溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3、水、ブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンとともに共蒸発させ
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物5.5g(
70%)を得た。1H NMR(CDCl3);d7.50−7.20,6.90
−6.80(m,13H,ArH),3.80(s,6H,OCH3),3.7
5(t,2H,CH 2OH),3.25(t,2H,DMTOCH2)。
実施例50
2−ジメトキシトリチルエタノールヘミスクシネート トリエチルアンモニウム
塩
乾燥ジクロロエタン中の2−O−(ジメトキシトリチル)エタノール(1.0
g,2.77mmol)、トリエチルアミン(0.4ml,3mmol)および
4−ジメチルアミノピリジン触媒(120mg,1mmol)の溶液を無水コハ
ク酸(410mg,0.41mmol)で処理した。混合物を50℃で1.5時
間撹拌し、次に室温まで冷却した。混合物を室温に16時間保持した。混合物を
濾過し、濾液を、クロロホルム−メタノール−トリエチルアミンを用いてシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリエチ
ルアンモニウム塩として得た。1H NMR:(CDCl3)δ7.50−7.2
0,6.90−6.80(m,13H,ArH),4.26(t,2H,CH 2
OCO),3.80(s,6H,OCH3),3.25(t,2H,DMTOC
H2),3.05(q,6H,N(CH 2CH3)3),2.70(m,4H,OO
CCH 2CH 2COO),1.25(t,9H,N(CH2CH 3)3。
実施例51
2−ジメトキシトリチルエタノールH−ホスホネート
乾燥アセトニトリル(100ml)中のイミダゾール(4.29g,63mm
ol)の溶液に、0℃において、PCl3(1.77ml,20.3mmol)
を30分間かけて滴加することにより処理した。得られた溶液をさらにトリエチ
ルアミン(9.06ml,65mmol)で処理した。粘稠なスラリーに、無水
アセトニトリル(150ml)中の2−O−(ジメトキシトリチル)エタノール
(2.10g,5.81mmol)を、30分間かけてゆっくり加えた。混合物
を室温まで暖まらせ、15分間撹拌した。混合物を1M TEABで急冷し、混
合物を真空下で蒸発させて容量を最小にし、ジクロロメタン(2×150ml)
で抽出した。ジクロロメタン抽出物をTEABで洗浄し、真空下で蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン/1%トリエチルアミン中の0%から5%メタノールの
勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な物質1
.3g(43%)を得た。1H NMR(CDCl3);d7.50−7.20,
6.90−6.80(m,13H,ArH)6.96(d,1H,JPH=624
Hz,PH),4.06(m,2H,CH 2OP),3.80(s,6H,OC
H3),3.25(t,2H,DMTOCH2),3.05(q,6H,N(CH 2
CH3)3)1.25(t,9H,N(CH2CH 3)3)。31P NMR(CD
Cl3);5.89。
実施例52
N−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシ
メチル−3−ヒドロキシピロリジン
75mlのCH2Cl2中の1−メチルピロール−2−カルボン酸(1.88g
,15.0mmol)およびHOBT(3.45g,18.0mmol)の撹拌
溶液に、EDC(2.43g,18.0mmol)およびDIEA(3.2ml
,2.3g,18mmol)を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキ
シメチル−3ヒドロキシピロリジン(5.00g,11.9mmol)を、5分
間かけて少しずつ加え、1時間撹拌した。1時間後に、反応を10mlNaHC
O3で急冷し、蒸発させ、残渣をEtOAcで2回抽出し、NaHCO3、ブライ
ン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、EtOAc/ヘキサン
(4:1)を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、生成物6.2g(99%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6,200
MHz)d7.38−6.80(13H,ArH),6.95,6.44,6.
03(3H,ピロール−H),4.48(1H,m,H3),4.28(1H,
m,H5),3.77(11H,s,2OCH3,2H2,N−CH3),3.2
0(1H,m,H6a),2.95(2H,m,H6b),2.05(1H,m
,H4a),1.95(1H,m,H4b)。
実施例53
3,6,9−トリオキサデシル−4−トルエンスルホネート
塩化トルエンスルホニル(7.15g,37.5mmol)を、100mlピ
リジン中のトリエチレングリコールモノメチルエーテル(5.0ml,5.13
g,31.2mmol)の溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、溶媒を除去
し、残渣をCH2Cl2で2回抽出し、0.1N HCl、水、NaHCO3、ブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物4.5g(45%
)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)d7.80(d,2H,
ArH),7.33(d,2H,ArH),4.15(t,2H,TsOCH2
),3.80−3.45(m,10H,OCH2),3.36(d,3H,OC
H3),2.44(s,3H,ArCH3)。
実施例54
N−(3,6,9−トリオキサデシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(4.20
g,10mmol)および3,6,9−トリオキサデシル−4−トルエンスルホ
ネートを30mlのTHFに溶解し、K2CO3(4.2g,30mmol)を加
え、懸濁液を撹拌しながら一夜加熱還流した。さらに2.0gの3,6,9−ト
リオキサデシル−4−トルエンスルホネートを加え、溶液をさらに4時間還流し
た。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、生成物を、EtOAc中の1%TEAを溶
出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物4.
18g(75%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)d7.4
5−6.80(m,13H,ArH),4.35(brm,1H,H3),3.
80−3.50(m,22H,OCH3,H2a,b,H6a,b,OCH2),
3.35(d,3H,OCH3),2.57(br,2H,NCH2),2.10
−1.80(bs,2H,H4a,b).
実施例55
4−ベンゾイルオキシフェニル酢酸
ヒドロキシフェニル酢酸(7.61g,50mmol)およびNaHCO3(
10.1g,120mmol)を250mlの水に溶解した。2N NaOHで
pHを9に調節した。溶液を0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(6.40ml,7
.73g,55mmol)を5分間で滴加した。2N NaOHを断続的に添加
することによりpHを9に保持した。20分後、氷浴を取り除き、撹拌を1時間
続けた。溶液を酸性にしてpH2とし、析出物を回収した。生成物10.1g(
79%)を得た。
実施例56
N−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキ
シメチル−3−ヒドロキシピロリジン
75mlのCH2Cl2中の4−ベンゾイルオキシフェニル酢酸(3.84g,
15.0mmol)およびHOBT(3.45g,18.0mmol)の撹拌溶
液に、EDC(2.43g,18.0mmol)およびDIEA(3.2ml,
2.3g,18mmol)を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキシ
メチル−3−ヒドロキシピロリジン(5.00g,11.9mmol)を5分間
かけて少しずつ加え、1時間撹拌した。1時間後、反応を10mlのNaHCO3
で急冷し、蒸発させ、残渣をEtOAcで2回抽出し、NaHCO3、ブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、EtOAc/ヘキサン
(4:1)を溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、生成物7.2g(92%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz
)(2回転異性体)d8.20−6.80(22H,ArH),4.55,4.
45(2m,1H,H3),4.40,4.22(2m,1H,H5),3.7
7(s,6H,OCH3),3.65(abq,2H,COCH2Ar),3.8
5,3.50,3.42,3.20,3.15(4H,H2a,H2b,H6a
,H6b),2.15,1.90(2m,2H,H4a,H4b)。
実施例57
Nd−BOC−グアニジノ酢酸
塩酸グリシンエチルエステル(2.0g,14mmol)、N,N’−ビス−
BOC−1−グアニルピラゾール(Wu,Y.,Matsueda,G.R.,
Bernatowicz,M.,Synth.Commun.1993,23,
3055−60)(6.9g,22mmol)およびトリエチルアミン(3.0
ml,2.2g,21mmol)の懸濁液を、120mlのDMF中で室温で一
夜激しく撹拌した。水を加え、溶液をEtOAcで2回抽出し、0.1N HC
l、水、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残
渣を30mlのTHFに再溶解し、0.75gのNaOHを含む30mlの水を
加え、混合物を4時間激しく撹拌した。塩基性溶液を75mlの水で希釈し、5
0mlのEtOAcで2回抽出した。水層を酸性にしてpH2とし、EtOAc
で2回抽出し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、純粋
な生成物を得た(2.69g,89%)。
実施例58
N−(Nd−BOC−グアニジノアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメ
チル−3−ヒドロキシピロリジン
75mlのCH2Cl2中のNd−BOC−グアニジノ酢酸(2.69g,8.
5mmol)およびHOBT(1.35g,10.0mmol)の撹拌溶液に、
EDC(1.92g,10.0mmol)およびDIEA(1.75ml,1.
29g,10mmol)を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキシメ
チル−3−ヒドロキシピロリジン(3.2g,7.7mmol)を5分間かけて
少しずつ加え、1時間撹拌した。1時間後に、反応を10mlのNaHCO3で
急冷し、蒸発させ、残渣をEtOAcで2回抽出し、NaHCO3、ブラインで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。生成物を、CH2Cl2中の3%Me
OHを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成
物4.4g(64%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)(2
回転異性体)d7.42−6.80(13H,ArH),4.58,4.43(
1H,2m,H3),4.34,4.12(1H,2m,H5),3.90,3
.70(2H,2m,COCH2N),3.72(6H,s,OCH3),3.5
5(1H,m,H2a),3.40(2H,m,H2b,H6a),3.15(
1H,d,H6b),2.28−1.90(2H,3m,2H2),1.40(
9H,s,C(CH3)3)。
実施例59
N−(3−ピリジルカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−
ヒドロキシピロリジン
75mlピリジン中の塩酸塩化ニコチノイル(1.85g,10.5mmol
)の溶液を、50mlピリジン中の5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−
ヒドロキシピロリジン(4.20g,10mmol)およびトリエチルアミン(
3.0ml,2.2g,21mmol)の溶液に滴加した。溶液を室温で1時間
撹拌し、水(5ml)で急冷し、蒸発させた。残渣をEtOAcで2回抽出し、
0.1Mクエン酸、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させた。CH2Cl2中の3%MeOH+0.5%TEAを溶出液として用いて、
フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得た。1H NMR:(DMSO
−d6,200MHz)d8.65,7.92,7.52(4H,Py−H),
7.42−6.80(13H,ArH),4.43(1H,m,H3),4.3
0(1H,m,H5),3.70(7H,2OCH3,H2a),3.30(2
H,m,H2b,H6a),3.12(dd,1H,H6b),2.10(m,
2H,
H4)。
実施例60
N−(2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
塩化2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニル(956mg
,3.95mmol)を50mlCH2Cl2および5mlピリジンに溶解した。
この溶液を、0℃で、40mlCH2Cl2中の5−ジメトキシトリチルオキシメ
チル−3−ヒドロキシピロリジン(1.678g,4.00mmol)およびト
リエチルアミン(0.83ml,0.61g,6.0mmol)の溶液に滴加し
た。添加が完了した後、溶液を室温まで1時間暖まらせ、10mlの水で急冷し
、蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、0.1Mクエン酸、NaHCO3、
ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物を、CH2Cl2中の3%MeO
Hを溶出液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物
1.57g(62%)を得た。1H NMR:(CDCl3,200MHz)d7
.42−6.80(13H,ArH),4.42(1H,m,H3),4.07
(1H,m,H5),3.77(6H,s,OCH3),3.70−3.25(
4H,m,2H2,2H6),2.50(3H,s,CH3),2.20(3H
,s,COCH3),2.07(2H,m,H4)。
実施例61
N−(N’,N’−ジメチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン
75mlCH2Cl2中のN,N−ジメチルグリシン(1.24g,12.0m
mol)およびHOBT(2.03g,15.0mmol)の撹拌懸濁液に、E
DC(2.88g,15.0mmol)およびDIEA(2.6ml,1.94
g,15mmol)を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン(4.61g,11.0mmol)を5分間で少し
ずつ加え、撹拌した。1時間後、反応を10mlのNaHCO3で急冷し、蒸発
させ、残渣をEtOAcで2回抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、蒸発させた。生成物4.15g(75%)を得た。1H NMR
:(CDCl3,200MHz)d7.42−6.80(13H,ArH),4
.50(2H,m,H3,H5),3.80(6H,s,OCH3),3.68
(2H,d,COCH2),3.45(1H,m,H2a),3.15(2H,
m,H2b,H6a),2.92(1H,q,H6b),2.32,2.24(
6H,2s,N(CH3)2),2.15(1H,m,H4a),1.95(1H
,m,H4b)。
実施例62
N−(トリフルオロアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒ
ドロキシピロリジン
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(4.19
g,10mmol)、トリフルオロ酢酸エチル(1.8ml,2.13g,15
mmol)およびトリエチルアミン(1ml)を50mlのメタノール中で室温
で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2%M
eOH/CH2Cl2)により精製して、生成物4.92g(93%)を得た。1
H NMR:(CDCl3,200MHz)d7.42−6.80(13H,A
rH),4.68(1H,m,H5),4.45(1H,m,H3),3.77
(8H,s,2OCH3,2H2),3.62(1H,q,H6a),3.13
(2H,q,H6b),2.35(1H,m,H4a),2.05(1H,m,
H4b)。
実施例63
N−(3−インドールアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−
ヒドロキシピロリジン
75mlのCH2Cl2中のインドール−3−酢酸(1.05g,6.0mmo
l)およびHOBT(0.95g,7.0mmol)の撹拌溶液に、EDC(1
.34g,7.0mmol)およびTEA(1.4ml,1.01g,10mm
o
l)を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキ
シピロリジン(2.1g,5.0mmol)を5分間かけて少しずつ加え、1時
間撹拌した。1時間後、反応を10mlのNaHCO3で急冷し、残渣をEtO
Acで2回抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させた。生成物を最小量のEtOAcから再結晶させて、生成物1.97g(6
8%)を得た。1H NMR:(DMSO−d6,200MHz)d10.85
(s,1H.インドール−NH),7.53−6.75(17H,ArH),4
.35,4.28(2m,1H,H3),4.16(m,1H,H5),3.7
0(s,6H,OCH3),3.67(abq,2H,COCH2),3.47,
3.18,3.07,2.96(4m,4H,H2a,b,H6a,b),1.
90,1.80(2m,2H,H4a,b)。
実施例64
N−(N−BOC−グリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒ
ドロキシピロリジン
75mlCH2Cl2中のBOC−グリシン(1.05g,6.0mmol)お
よびHOBT(0.95g,7.0mmol)の撹拌溶液に、EDC(1.34
g,7.0mmol)およびTEA(1.4ml,1.01g,10mmol)
を加えた。30分後、5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピ
ロリジン(2.1g,5.0mmol)を5分間で少しずつ加え、1時間撹拌し
た。1時間後、反応を10mlNaHCO3で急冷し、蒸発させ、残渣をEtO
Acで2回抽出し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/CH2Cl2)
により精製して、生成物2.68g(93%)を得た。1H NMR:(DMS
O−d6,200MHz)d 7.35−6.85(13H,ArH),6.7
0(t,1H,BOCNH),4.40,4.25(2m,1H,H3),4.
16(m,1H,H5),3.70(s,8H,COCH2N,OCH3)3.5
4,3.27,3.10,3.00(4m,4H,H2a,b,H6a,b),
1.95,1.85(2m,2H,H4a,b),1.38(s,9H,OtB
u)。
実施例65
ホスホルアミダイト合成:一般的方法
アルコール、例えばN−置換5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒド
ロキシピロリジン(5.0mmol)を50mlの乾燥CH3CNに溶解し、2
−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイ
ト(1.9ml,6.0mmol)を加え、次にジイソプロピルアンモニウムテ
トラゾリド(340mg,2.0mmol)を加えた。溶液を、アルコールが完
全に消費されるまで(1−16時間)撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムにかけた。生成物を0.5%TEAを含むEtOAc/ヘキサン混合物
で溶出した。
実施例66
H−ホスホネート合成:一般的方法1
イミダゾール(6.81g,100mmol)を400mlの乾燥CH3CN
に溶解し、0℃に冷却した。三塩化リン(2.62ml,4.12g,30mm
ol)を滴加し、次にトリエチルアミン(21ml,15.2g,150mmo
l)を滴加した。粘稠なスラリーが生成し、これに、50mlCH3CN中のア
ルコール、例えばN−置換5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキ
シピロリジン(10mmol)の溶液を15分間かけて加えた。添加が完了した
とき、氷浴を取り除き、溶液を室温で30分間撹拌した。100mlの1Mトリ
エチルアンモニウム炭酸水素塩(pH7−8)緩衝液を加えることにより反応を
停止させた。溶媒を除去し、残渣を100mlピリジン+5mlTEAと、次に
100mlトルエンとともに共蒸発させた。次に、残渣を0.05M TEAB
に溶解し、CH2Cl2(3×200ml)で抽出し、抽出物を0.05MTEA
Bで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物は、さ
らに、CH2Cl2+1%TEA中のMeOH(1−10%)の勾配を用いて、フ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製することができた。
実施例67
H−ホスホネート合成:一般的方法2
三塩化リン(1.3ml,2.06g,15mmol)を、150mlCH2
Cl2中のトリエチルアミン(21ml,15.2g,150mmol)の溶液
に滴加した。1,2,4−トリアゾール(3.45g,50mmol)を加え、
30分後に混合物を0℃に冷却した。30mlCH2Cl2中のアルコール、例え
ばN−置換5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン(
5.0mmol)の溶液を、15分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を
30分間撹拌した。100mlの1Mトリエチルアンモニウム炭酸水素塩(pH
7−8)緩衝液を加えて反応を停止し、2相系を30分間激しく撹拌した。生成
物をCH2Cl2(3×200ml)で抽出し、有機抽出物を0.05M TE
ABで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物は、
CH2Cl2+1%TEA中のMeOH(1−10%)の勾配を用いて、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例68
N−パルミトイル−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−
[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例5のN−パルミトイル−5−ジメトキシトリチルオキシ
メチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例65の方法
により製造した。
実施例69
N−フェニルアセチル−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−
O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例7のN−フェニルアセチル−5−ジメトキシトリチルオ
キシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例65の
方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ148.68,148.2
6および147.72(2回転異性体)。
実施例70
N−(フルオレニルメチルスクシノイル)−ジメトキシトリチルオキシメチルピ
ロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシ
ホスファイト]
表題化合物は、実施例9のN−(フルオレニルメチルスクシノイル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用
いて、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ148
.6,148.4,148.1,148.0。
実施例71
N−[(N−1−チミン)−2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメ
チルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエ
トキシホスファイト]
表題化合物は、実施例11のN−[(N−1−チミン)−2−アセチル]−5
−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし
て用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例72
N−(N−Fmoc−3−アミノプロピオノイル)−ジメトキシトリチルオキシ
メチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノ
エトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例13のN1−(N−Fmoc−3−アミノプロピオノイ
ル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発
物質として用いて、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3
,δ148.82,148.61および148.07(2回転異性体)。
実施例73
N−(N−イミダゾリル−2−アセチル)−ジメトキシトリチルオキシメチルピ
ロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシ
ホスファイト]
表題化合物は、実施例15のN−(1−イミダゾリル−2−アセチル)−5−
ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として
用いて、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ14
9.2,148.8,148.1および147.4(2回転異性体)。
実施例74
N−(イソブチロイル)−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O
−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例6のN−(イソブチロイル)−5−ジメトキシトリチル
オキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例65
の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ148.6,148.0
,147.8および146.8(2回転異性体)。
実施例75
N−[(N6−ベンゾイル−9−アデニン)−2−アセチル]−ジメトキシトリ
チルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−
2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例18のN−[(N6−ベンゾイル−9−アデニニル)−
2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例76
N−[(N4−ベンゾイル−1−シトシン)−2−アセチル]−ジメトキシトリ
チルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−
2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例21のN−[(N4−ベンゾイル−1−シトシン)−2
−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジ
ンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例77
N−[(N2−イソブチロイル−9−グアニリル)−2−アセチル]−ジメトキ
シトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミ
ノ)−2−シアノエトキシ−ホスファイト]
表題化合物は、実施例23のN−[(N2−イソブチロイル−9−グアニリル
)−2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピ
ロリジンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例78
N−(3,6,9,12−テトラオキサトリデカノイル)−5−ジメトキシトリ
チルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−
2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例26のN−(3,6,9,12−テトラオキサトリデカ
ノイル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを
出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例79
N−{ビス[2−(2−ピリジル)エチル]−アミノアセチル}−ジメトキシト
リチルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)
−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例29のN−{ビス[2−(2−ピリジル)エチル]−ア
ミノアセチル}−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例80
N−(トリフルオロメタンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
ピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキ
シホスファイト]
表題化合物は、実施例31のN−(トリフルオロメタンスルホニル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用
いて、実施例65の方法により製造した。
実施例81
N−(ベンジル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−
[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例32のN−(ベンジル)−5−ジメトキシトリチルオキ
シメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例65の方
法により製造した。
実施例82
N−(アミノカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−
3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイ
ト]
表題化合物は、実施例33のN−(アミノカルボニル)−5−ジメトキシトリ
チルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例
65の方法により製造した。
実施例83
N−(メチルアミノチオカルボニル)−2−アセチル]−ジメトキシトリチルオ
キシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シ
アノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例34のN−(メチルアミノチオカルボニル)−2−アセ
チル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出
発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例84
N−(ベンジルオキシカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロ
リジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホ
スファイト]
表題化合物は、実施例36のN−(ベンジルオキシカルボニル)−5−ジメト
キシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて
、実施例65の方法により製造した。
実施例85
N−(N−α−Fmoc−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピ
ルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例40のN−(N−α−Fmoc−α−フルオレニルメチ
ル−γ−グルタミル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシ
ピロリジンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例86
N−(トルエンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン
−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファ
イト]
表題化合物は、実施例36のN−(トルエンスルホニル)−5−ジメトキシト
リチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施
例65の方法により製造した。
実施例87
N−(N−カルバゾリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチ
ルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエト
キシホスファイト]
表題化合物は、実施例42のN−(N−カルバゾリル−2−アセチル)−5−
ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として
用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例88
N−(N−ピロリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピ
ロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシ
ホスファイト]
表題化合物は、実施例44のN−(N−ピロリル−2−アセチル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用い
て、実施例65の方法により製造した。
実施例89
N−(2−ナフチルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ
ン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスフ
ァイト]
表題化合物は、実施例45のN−(2−ナフチルアセチル)−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実
施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ148.5,1
48.0,147.5。
実施例90
N−(メタンスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジン−
3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスファイ
ト]
表題化合物は、実施例46のN−(メタンスルホニル)−5−ジメトキシトリ
チルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実施例
65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ149.2,147
.7。
実施例91
N−(N’−トリフルオロアセチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシ
メチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノ
エトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例48のN−(N’−トリフルオロアセチルグリシル)−
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質と
して用いて、実施例65の方法により製造した。31P NMRCDCl3δ14
9.0,148.5。
実施例92
N−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシ
メチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノ
エトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例52のN−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−
5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質と
して用いて、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ
148.2,147.8。
実施例93
N−(3,6,9−トリオキサデシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
ピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキ
シホスファイト]
表題化合物は、実施例54のN−(3,6,9−トリオキサデシル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用
いて、実施例65の方法により製造した。
実施例94
N−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキ
シメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シア
ノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例56のN−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)
−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質
として用いて、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,
δ148.7,148.4,148.2,147.7。
実施例95
N−(Nd−BOC−グアニジノアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメ
チルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエ
トキシホスファイト]
表題化合物は、実施例58のN−(Nd−BOC−グアニジノアセチル)−5
−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし
て用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例96
N−(3−ピリジルカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ
ジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホス
ファイト]
表題化合物は、実施例59のN−(3−ピリジルカルボニル)−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、
実施例65の方法により製造した。
実施例97
N−(2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピル
アミノ)−2−シアノエトキシホスファイト]
表題化合物は、実施例60のN−(2−アセトアミド−4−メチル−5−チア
ゾールスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピ
ロリジンを出発物質として用いて、実施例65の方法により製造した。
実施例98
N−(N’,N’−ジメチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
ピロリジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキ
シホスファイト]
表題化合物は、実施例61のN−(N’,N’−ジメチルグリシル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用
いて、実施例65の方法により製造した。
実施例99
N−(トリフルオロアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ
ン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスフ
ァイト]
表題化合物は、実施例62のN−(トリフルオロアセチル)−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実
施例65の方法により製造した。
実施例100
N−(3−インドールアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ
ジン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホス
ファイト]
表題化合物は、実施例63のN−(3−インドールアセチル)−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、
実施例65の方法により製造した。
実施例101
N−(N−BOC−グリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ
ン−3−O−[(N,N−ジイソプロピルアミノ)−2−シアノエトキシホスフ
ァイト]
表題化合物は、実施例64のN−(N−BOC−グリシル)−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実
施例65の方法により製造した。
実施例102
N−(2−ナフチルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリジ
ン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例45のN−(2−ナフチルアセチル)−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、実
施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ3.77,JPH
=610Hz。
実施例103
N−(N’−トリフルオロアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピ
ロリジン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例62のN−(N’−トリフルオロアセチル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用い
て、実施例65の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ3.85
,JpH=623Hz。
実施例104
N−(N’,N’−ジメチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
ピロリジン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例61のN−(N’,N’−ジメチルグリシル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用
いて、実施例67の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ3.7
7,JpH=613Hz。
実施例105
N−(Nd−BOC−グアニジノアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメ
チルピロリジン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例57のN−(Nd−BOC−グアニジノアセチル)−5
−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質とし
て用いて、実施例67の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ3
.82,JPH=618。
実施例106
N−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキ
シメチルピロリジン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例56のN−(4−ベンゾイルオキシフェニルアセチル)
−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質
として用いて、実施例67の方法により製造した。31P NMR CDCl3,
δ3.86,JPH=625Hz。
実施例107
N−(2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチルピロリジン−3−O−水素ホスホネート トリエチ
ルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例60のN−(2−アセトアミド−4−メチル−5−トリ
アゾールスルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシ
ピロリジンを出発物質として用いて、実施例67の方法により製造した。31P
NMR CDCl3,δ3.77,JPH=610。
実施例108
N−(3−ピリジルカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチルピロリ
ジン−3−O−水素ホスホネート トリエチルアンモニウム塩
表題化合物は、実施例59のN−(3−ピリジルカルボニル)−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジンを出発物質として用いて、
実施例67の方法により製造した。31P NMR CDCl3,δ3.86,JP H
=624。
実施例109
水素ホスホネートの合成
実施例67の方法を用いて、以下の化合物を、上述したように合成したそれぞ
れのDMT化合物から、DMT−水素ホスホネートに変換した:N−イソブチロ
イル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−
パルミトイル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジ
ン,N−(フェニルアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒ
ドロキシピロリジン,N−(フルオレニルメチルスクシノイル)−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−[(N1−チミン)
−2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロ
リジン,N−Fmoc−3−アミノプロピオノイル−5−ジメトキシトリチルオ
キシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(1−イミダゾリル−2−アセチ
ル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−
[(N−6−ベンゾイル−9aアデニニル)−2−アセチル]−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−[(N−4−ベンゾイ
ル−1−シトシン)−2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−
3−ヒドロキシピロリジン,N−[(N2−イソブチロイル−9−グアニン)−
2−アセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン,N−[3,6,9,12−テトラオキサトリデカノイル]−5−ジメトキ
シトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−[ビス(2−(2−
ピリジル)エチル)−アミノアセチル]−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン,N−(トルエンスルホニル)−5−ジメトキシト
リチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(トリフルオロメタンス
ルホニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン
,N−ベンジル−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン,N−(アミノカルボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−
ヒドロキシピロリジン,N−(メチルアミノチオカルボニル)−5−ジメトキシ
トリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(ベンジルオキシカル
ボニル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,
N−(N−α−Fmoc−α−フルオレニルメチル−γ−グルタミル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(N−カルバ
ゾリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキ
シピロリジン,N−(N−ピロリル−2−アセチル)−5−ジメトキシトリチル
オキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(メタンスルホニル)−5−ジ
メトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(N’−トリ
フルオロアセチルグリシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒド
ロキシピロリジン,N−(1−メチルピロール−2−カルボニル)−5−ジメト
キシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン,N−(3,6,9−ト
リ
オキサデシル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリ
ジン,N−(3−インドールアセチル)−5−ジメトキシトリチルオキシメチル
−3−ヒドロキシピロリジン,およびN−(N−BOC−グリシル)−5−ジメ
トキシトリチルオキシメチル−3−ヒドロキシピロリジン。
実施例110
標準的DNA合成プロトコールを用いる、標準的オリゴマーカップリングサイク
ル
本発明のオリゴマー性高分子を、自動化DNA合成機(Applied Bi
osystems model380B)により、ヨウ素により酸化する標準的
ホスホルアミデート化学を用いて、標準的オリゴヌクレオチドと同様に合成した
(Oligonucleotide Synthesis,A Practic
al Approach,M.J.Gait.,ed.,OxfordUniv
ersity Press,NewYork,1990を参照のこと)。ホスホ
ロチオエートオリゴマーについては、ホスファイト結合の段階的チオ化のために
、標準的酸化ボトルを、アセトニトリル中の3H−1,2−ベンゾジチオール−
3−オン−1,1−ジオキシドの0.2M溶液で置き換えた。チオ化の待機時間
を68秒間に増加し、次にキャッピング工程を行った。CPGカラムから切断し
、濃水酸化アンモニウム中で55℃で18時間脱保護した後、オリゴマーを2.
5容量のエタノールにより0.5MNaCl溶液から2回析出させることにより
精製した。20%アクリルアミド、8M尿素、454mMTris−ホウ酸緩衝
液(pH=7.0)で分析ゲル電気泳動を実施した。ホスホジエステルおよびホ
スホロチオエートオリゴマーは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動で物質の長さ
を判定した。
実施例111
ホスホジエステル結合を有する配列特異的ピロリジンオリゴマーの合成
”Aforvirsen”は、次の核塩基配列を有する抗パピローマ剤である
:
TTG CTT CCA TCT TCC TCG TC
このあらかじめ選択された配列のピロリジンホスホジエステル結合オリゴマーを
、それぞれ実施例71、75、76および77からのT,A,CおよびG試薬を
用いて、実施例110の方法にしたがって酸化剤としてヨウ素を用いて製造し、
”Aforvirsen”配列を有するホスホジエステル結合オリゴマー性化合
物を得た。
実施例112
ホスホロチオエート結合を有する配列特異的ピロリジンオリゴマーの合成
配列:
TTG CTT CCA TCT TCC TCG TC
のピロリジンホスホロチオエート結合オリゴマーを、それぞれ実施例71、75
、76および77からのT,A,CおよびG試薬を用い、実施例110の方法に
したがって酸化剤として3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン1,1−ジ
オキシドを用いて製造し、ホスホロチオエート結合オリゴマー性化合物を得た。
実施例113
N−(2−[1−チロシニル]−アセチル)−2−ヒドロキシメチルピロリジン
−4−モルホリノホスホルアミダイト−チミジン−ホスホジエステル−チミジン
トリマーの製造
チミジンの3’−5’ホスホジエステル結合ダイマーで誘導化した制御孔ガラ
ス樹脂[5’−Dmt−O−T−O−P(=O)−O−T−CPG]を標準的な
方法により合成した。この樹脂の2つのアリコート(それぞれ24.6mg,4
7.5mmole/g樹脂)を、ジクロロメタン中の3%トリクロロ酢酸を用い
て別々に脱トリチル化し、次に無水アセトニトリルおよびピリジンで順番に洗浄
した。それぞれを塩化アダマントイル(50mM)およびピリジン中のN−(2
−[1−チロシニル]アセチル)−2−O−ジメトキシトリチルオキシメチル−
ピロリジン−3−H−ホスホネートモノマー(25mM)の溶液1mlとともに
5分間激しく撹拌した。次に樹脂を無水ピリジンで繰り返し洗浄し、アルゴンガ
スでブロー乾燥した。1つのカラムに1mLのヨウ素/ピリジン/水(2/90
/8)溶液を加え、激しく撹拌した。第2のカラムに1mLのモルホリン/四塩
化炭素/ピリジン(1/5/5)溶液を加え、両方を30分間撹拌した。次に、
カラムをピリジンおよびアセトニトリルで洗浄し、アルゴンガスでブロー乾燥し
た。生成物を、1mLの濃水酸化アンモニウムで30分間処理することによりC
PGから切断した。アンモニア溶液を蒸発させて乾固させ、次に、80%酢酸/
水で30分間処理してトリチル基を除去した。第1のカラムからの溶液のアリコ
ートは、HPLC分析で単一のピークを示し(27.8min,Vyadec
C−18,260nm,酢酸アンモニウム(pH7)−アセトニトリル,0−7
5%アセトニトリル/52分間の直線勾配)、これはホスホジエステルトリマー
に対応する。同様の分析により、ホスホルアミデートのジアステレオマー性トリ
マーに対応する1対のHPLCピーク(39.7および39.9min)が得ら
れた。
平行して行った、HPP−チロシン H−ホスホネートモノマーおよび5’−
Dmt−O−T−O−P(=O)−O−T−CPGを用いる一連の実験において
は、カップリングさせた樹脂をジメチルアミン/四塩化炭素を用いて酸化して、
ホスホジエステルトリマーまたはホスホルアミデートトリマーとした。これらの
実験により、上述の条件下のHPLC分析により、ホスホジエステルトリマーお
よび未分解ジメチルアミンホスホルアミデートトリマーが12.4分minに得
られた。
実施例114
2−O−(ジメトキシトリチル)−エチルスクシネート半エステルによるLCA
A CPGの誘導化
2−O−(ジメトキシトリチル)エチルスクシネート半エステルトリエチルア
ンモニウム塩(135mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。4−ジメ
チルアミノピリジン触媒(40mg,0.2mmol)を加え、次にトルエンジ
イソシアネート(.029ml,0.2mmol)を加えた。混合物を18分間
振盪した。長鎖アルキルアミン制御孔ガラス(LCAA CPG)(1.0g)
を加え、光を遮断して混合物を16時間振盪した。混合物を濾過し、ジクロロメ
タン、次にジエチルエーテル(それぞれ3×10ml)で洗浄した。CPGをピ
リジン/水(4:1)中で16時間振盪し、濾過し、ピリジン(5×5ml)で
すすいだ。10mgの乾燥CPGを、ジクロロメタン中3%トリクロロ酢酸で処
理した。トリチルイオンの存在は、誘導化を定量的に検証した。ジメトキシトリ
チルカチオンの吸収の測定により、負荷は、30μmol/gであると測定され
た。
実施例115
水素ホスホネートカップリング:一般的方法(Froehler,B.C.,M
ethods in Molecular Biology,vo120:Pr
otocols for Oligonucleotides and Ana
logs.Agrawal,S.Ed.;Humana Press:Toto
wa,1993,63−80)
コハク酸リンカー(1μmol)を介して結合したDMT保護アルコールで誘
導化した固体支持体(CPGまたは他のポリマー性支持体、例えばTentaG
el)の一部をDNA合成カラムに充填し、次の機能を実施するようにプログラ
ムされた自動化DNA合成機に取り付けた。
1) ジクロロメタンで洗浄
2) ジクロロメタン中3%トリクロロ酢酸でDMT基を除去
3) ジクロロメタンおよびCH3CN/ピリジン(1:1)で洗浄
4) カップリング:CH3CN/Py(1:1)中の0.2M塩化アダマント
イルまたは塩化ピバロイル、およびCH3CN/Py(1:1)中の0.05M
H−ホスホネートモノマーを1分間で交互に添加
5) CH3CN/ピリジン(1:1)で洗浄
6) 完全な配列が完成するまで、工程1から5を繰り返す。
この一連の反応の生成物は、H−ホスホネートジエステルであり、これを以下
に記載するものを含むいくつかの方法の1つにより酸化する。
酸化方法1:ホスホジエステル
固体支持体結合−H−ホスホネートジエステルを、等容量の溶液A(0.2M
I2/THF)および溶液B(N−メチルモルホリン/H2O/THF 1:1:
8)で5分間処理(手動または自動)し、次に、等容量の溶液Aおよび溶液C(
TEA/H2O/THF 1:1:8)で5分間処理し、次にCH3CN/Py(
1:1)で洗浄する。
酸化方法2:ホスホロチオエート
固体支持体結合−H−ホスホネートジエステルを、CS2/ルチジン中のS8の
溶液で30分間処理(手動または自動)する。次に、固体支持体をCH3CN/
Py(1:1)で洗浄する。
酸化方法3:ホスホルアミデート
固体支持体結合−H−ホスホネートジエステルを、CCl4/ピリジン(1:
1)中の所望のアミンの溶液(10%V/V)で15−30分間処理(手動また
は自動)する。次に、固体支持体をCH3CN/Py(1:1)で洗浄する。
均一なPN置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成;XPN(NPN)n
N
ライブラリは、エチレングリコールCPGまたはユニバーサル支持体CPG(
Zeneca,Cambridge,UK)上で、自動化DNA合成機を用いて
合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数と等しい数の部分に分離した。そ
れぞれのモノマーをHホスホネートカップリングの一般的方法を用いて、支持体
にカップリングさせた。部分を混合し、次のカップリングのために再び分割した
。このようにして、ランダムオリゴマーを、固定した位置に達するまで合成した
。再び支持体を部分に分割し、それぞれのモノマーをカップリングさせた。個々
のプールにカップリングを行うことにより、固定位置の後に追加のモノマーを付
加することができる。さらにそれぞれのプールを分割し、カップリング後に再び
合わせることにより、追加のランダム位置をオリゴマーに付加することができる
。ただし、異なる固定位置のプールを混合しないように注意する。オリゴマーの
組み立てが完了した後、一般方法3にしたがって、個々のサブセット中のH−ホ
スホネート結合を酸化する必要がある。この結果、ライブラリ中のそれぞれの残
基の間に同一のホスホルアミデート結合が形成される。あるいは、酸化の一般方
法1または2にしたがうと、全ホスホジエステルまたは全ホスホロチオエートラ
イブラリが生成する。次にライブラリのプールを固体支持体から切断し、精製し
、先に記載したように活性についてアッセイする。
固定したPN置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成;XPN1−NPN2
−(NPNn)m−N
DMT−ヒドロキシプロリノール−H−ホスホネートモノマー(P−アミデー
ト:HPP,種々のアミン、XPN1−NPN2−(NPNn)m−N)を用いるホスホル
アミデートライブラリの合成。ライブラリは、エチレングリコールCPGまたは
ユニバーサル支持体CPG(Zeneca,Cambridge,UK)上で、
自動化DNA合成機を用いて合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数(X
)と等しい数の部分に分割した。それぞれのモノマーを、H−ホスホネートカッ
プリングの一般方法を用いて支持体にカップリングさせた。部分を再び合わせ、
酸化方法3を用いて、H−ホスホネートジエステル結合をホスホルアミデートに
変換した。これらの工程(分割、カップリング、合体)を繰り返し、続いて、オ
リゴマーのそれぞれのランダム化位置について異なるアミンを用いて酸化方法3
を実施した。固定位置において、支持体を分割し、モノマーをカップリングさせ
た。ただしサブセットは酸化工程のために分離したままにした。切断および後処
理の後、ランダム化モノマーおよびそれぞれのホスホルアミデート結合において
異なる置換基を有するライブラリが得られる。適当な酸化方法に置き換えること
により、ホスホジエステルおよびホスホロチオエート結合をオリゴマーライブラ
リ中の任意の位置に導入することも可能である。
種々のPN置換を有するホスホルアミデートライブラリの合成;XPNn−(NPNn
)m−N
ライブラリは、エチレングリコールCPGまたはユニバーサル支持体CPG(
Zeneca,Cambridge,UK)上で、自動化DNA合成機を用いて
合成した。固体支持体を、用いたモノマーの数に等しい数の部分に分離した。H
−ホスホネートカップリングの一般方法を用いて、それぞれのモノマーを支持体
にカップリングさせた。部分を再び合わせ、混合し、部分に分離した。酸化方法
3にしたがってそれぞれの部分を異なるアミンで酸化し、次に支持体を合わせて
混合した。これらの工程(分割、カップリング、混合、分割、酸化、混合)を固
定位置まで繰り返した。次に支持体を部分に分割し、モノマーをカップリング
させ、樹脂部分を再び分割して、方法3にしたがって酸化した。後処理の後、そ
れぞれのサブセットは、ユニークなモノマー残基およびホスホルアミデート結合
、およびランダムな位置に等モル量のそれぞれのモノマーおよびアミンを有する
。方法1または2にしたがってそれぞれのH−ホスホネートジエステルの部分を
酸化することにより、ホスホジエステルおよびホスホルアミデート結合をオリゴ
マー中にランダムに導入することも可能である。
実施例116
組み合わせ技術を用いるオリゴマー性構造中へのモノマー単位の取り込み−一般
的方法
固体支持体(ユニバーサル支持体、Cambridge Research
Bilchemicals)を等重量の部分に分離した。部分の数は、組み合わ
せライブラリ中のモノマーの数と等しい。それぞれの部分を、触媒としてテトラ
ゾールを用いて所望のアミダイトと反応させ、次に、上述の実施例110の標準
的カップリングサイクルにしたがってホスファイトトリエステルを酸化してホス
フェートとした。CH2Cl2中のトリクロロ酢酸を用いてDMTエーテルを切断
し、延長されたオリゴマーの末端にヒドロキシル基を生成した。アミダイト濃度
および総等量およびカップリング時間を変更することにより、カップリング反応
の程度を最適化して90%以上とした。カップリング後、支持体を十分に混合し
、次に等量に分割し、再びアミダイトを個々に支持体の部分と反応させた。この
サイクルを、「固定」位置に達するまで、それぞれのランダム位置について繰り
返した。
オリゴマーの「固定」位置においては、それぞれのアミダイトを支持体の部分
と個々に反応させるが、部分は混合しない。そのかわり、それぞれのサブセット
をさらにモノマーの数に対応する数の部分に分割する。次に、支持体のそれぞれ
の部分を異なるアミダイトと反応させ、上述のように混合した。支持体の異なる
サブセットのそれぞれについてこのサイクルを繰り返し、配列中の固定位置の後
の位置をランダム化した。得られるサブセットは、固定位置においてのみユニー
クである。
オリゴマー合成が完了したとき、濃アンモニア中で室温で1−2時間インキュ
ベートすることにより、オリゴマーを固体支持体から切断し、ホスフェート保護
基を除去した。次に、オリゴマーを含む上清をシリカから取り除き、55℃で6
−16時間インキュベートして残基から保護基を切断した。オリゴマーを脱塩し
、HPLCサイズ排除クロマトグラフィーにより保護基を除去した。
実施例117
ホスホルアミダイトモノマーのカップリング効率の評価
以下の方法を用いて、エチレングリコールホスホルアミダイトまたは他のホス
ホルアミダイトについて、ランダム配列固相オリゴマー合成において用いるため
の適合性を評価した。内部対照を含む固相合成支持体を用いてカップリング効率
を決定して、消光計数を見積もり、試験ホスホルアミダイトモノマーのカップリ
ング生成物の質を以下のようにして評価した。
試験モノマー−支持体を内部標準として選択した。チミジンについてはdT,
デオキシシチジンについてはdCの略記を用い、他の略号は以下に記載する。示
される試験システムにおいては、試験モノマー−支持体としてCPGに結合した
チミジン(dT−CPG)を用い、CPGに結合した5’−O−アセチルキャッ
プ化シトシン(5’−Ac−dC−CPG)を内部標準として用いた。
反応性dT−CPGを、より少ないモル等量の非反応性5’−Ac−dC−C
PGと混合した。非反応性5’−Ac−dC−CPG内部標準により、カップリ
ング反応の前および後に存在する未反応dTを正確に決定することができる。
dTのピーク面積をATと表し、dCのピーク面積をAc表すことができる。d
TとdCのピーク面積の初期比、すなわち(AT/Ac)0は、CPG混合物のア
リコートの切断、脱保護およびHPLC分析により決定した。測定は波長260
nmで実施した。dCの相対モルはCと表し、dTの相対モルはTと表すことが
できる。これらは、既知の消光計数:C=Ac/εcおよびT=AT/εTを用いて
、それぞれピーク面積AcおよびATから計算した。すなわち、初期に存在したd
Tの相対ピーク面積またはモル量は、常にdCのピーク面積から計算することが
できる。
AT0 =(Ac)[(AT/Ac)0]
=(C)[(T/C)0]
また、
(C)(T/C) =(Ac/εc)[(AT/εT)/(Ac/εc)]
=(Ac/εc)(AT/Ac))(εc/εT)
したがって、
(C)[(T/C)0]=(Ac/εc)[(AT/Ac)0](εc/εT)
=(Ac/εT)[(AT/Ac)0]
所望のアミダイトモノマー(Xとして表される)をCPG混合物のアリコート
と反応させた。反応したCPGをアンモニアで切断および脱保護し、次にHPL
Cで分析して、以下のものを決定した:dCのピークの下の面積,Ac;未反応
dTのピークの下の面積,ATur;およびX−Tダイマーのピークの下の面積,
AXToこれらの値を用いて、カップリング効率C.E.およびX−Tダイマーの
消光計数εXTを計算した。
カップリング効率C.E.は、総dT(T0)に対する反応したdT(Tr)の
比率により定義される。したがって、C.E.=Tr/T0である。カップリング
効率は、Xとのカップリングの前(T0)および後(Tur)に存在した未反応d
Tの相対モルから決定することができる。これらの3つの値は次の式の関係を有
する:
T0=Tr+Tur
C.E.は無単位値であるため、相対的モル量のかわりにHPLCピーク面積
を用いて計算を行うことができる:
C.E. = (Tr/T0)
= (T0/T0)−(Tur/T0)
= 1−(Tur/T0)
= 1−(ATur/εT)/(AT0/εT)
= 1−(ATur/AT0)
= 1−(ATur)/[(Ac)[(AT/Ac)0]]
上述はすべて測定可能な量である。
XについてのC.E.およびHPLCピークの相対的面積から、あるHPLC
溶媒系におけるXについての消光計数ε、すなわちεX-Tを決定した。X−Tの
量は、反応したTの量と等しい。ダイマーX−Tについてのεは、ピーク面積AXT
を存在するダイマーX−Tのモル数XTで割ったものとして定義され、以下の
ように計算される:
XT = Tr
= (C.E.)(T0)
εXT = (AXT/XT)
= (AXT)/(C.E.)(T0)
= (AXT)/(C.E.)(C)[(T/C)0]
= (AXT)/(C.E.)(Ac/εT)[(AT/Ac)0]
上述はすべて測定可能な量である。
最後に、HPLCクロマトグラムの出現からカップリング生成物X−Tの質を
評価することができる。予期されたもの以外の顕著なピーク(生成物ピーク面積
の10%を越える積算を有するもの)も処理する。これらはしばしば保護基を保
持する所望のX−Tダイマーである。これらのピークが延長したアンモニア処理
により消滅すれば、モノマーが標準的な時間を越える延長したアンモニア脱保護
を必要とすることが確認される。他の場合には、追加のピークは望まれない副生
成物として同定される可能性があり、または場合によってはこれらは同定するこ
とができない。一般に、約90%より低いカップリング効率、数日を越える時間
を要するアンモニア脱保護時間、または10%を越える量の(UV吸収により)
副生成物の生成は、ランダムオリゴマー性化合物の生成において用いられる特定
のアミダイトのセットにおける使用についての考慮からアミダイトを排除する可
能性を判定する初期ガイドラインとして選択することができる。
実施例118
例示的ピロリジンホスホルアミダイトモノマーのカップリング効率の評価
実施例69のフェニルアセチルヒドロキシプロリノールホスホルアミダイトを
dT−CPG固相合成支持体にカップリングさせて、ダイマーおよびトリマーを
形成した。カップリングは、実施例110の一般的方法にしたがって実施した。
ダイマーおよびトリマーの合成は、ABI394 DNA合成機(Applie
d Biosystems,Foster City,CA)で、標準的DNA
合成試薬および合成プロトコールを用いて実施した。ただし、合成サイクルに延
長した(5分間)カップリング時間を追加した。濃アンモニアで4℃で3日間処
理することにより、オリゴマーを固体支持体から切断した。支持体から上清を除
去し、密封バイアル中で55℃で8時間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発によ
りほとんどのアンモニアを除去した。オリゴマーは、逆相HPLCカラム(Wa
ters Nova−Pak Phenyl,Cat.#10656;Mill
ipore Corp.,Milford,MA))で、0.1M酢酸アンモニ
ウム(pH7)中の1%から75%アセトニトリルの50分間の勾配を用いて直
接分析した。HPLC系は、991検出機、625LCポンプおよび714WI
SP自動注入器を備えたWatersである。計算は、260nmで収集したデ
ータを用いて実施した。
この方法の繰り返しにより、dTにカップリングされたベンジルヒドロキシプ
ロリノールのダイマーを上述のように合成し、末端DMT基を除去して、遊離末
端ヒドロキシルを得た。得られた粗混合物をHPLCで分析した。HPLCクロ
マトグラムのピークは、1つを除きすべて同定された。ダイマーのカップリング
効率および消光係数を、上述の実施例110に記載された一般的方法にしたがっ
て、次のように決定した。
C.E. = 1−(ATur)/(Ac)[(AT/Ac)0]
= 1−(7.20)/(16.16)(5.57)
= 0.92(92%)
εXT = (AXT)(C.E.)(Ac/εT)[(AT/Ac)0]
= (68.34)/(.92)(7.20/8.71)(5.57)
= 16.1 M-1cm-1(10-3)
したがって、生成物の質は、あらかじめ選択された90%以上の制限の中に入
っていた。考慮されなかった「不純物」物質は、生成物ピークの総面積の約5%
しか示さなかった。
実施例119
PLA2アッセイ
ホスホリパーゼA2(PLA2)酵素は、膜リン脂質のsn−2結合の加水分
解を行う。PLA2触媒反応は、多くのプロ炎症媒介物の放出の律速段階であり
、タイプIIPLA2は、いくつかのヒト炎症性疾患の病因に関与する。タイプII
PLA2の活性の阻害についてライブラリサブセットをスクリーニングし、ユニ
ークな阻害剤を同定した。
3H−オレイン酸で標識したE.coli細胞を基質として用いるアッセイに
おいて、PLA2の阻害についてオリゴマーライブラリをスクリーニングした(
Franson et al.,J.Lipid Res.1974,15,3
80;およびDavidson et al.,J.Biol.Chem.19
87,262,1698)。バキュロウイルス系で発現させ、部分精製したタイ
プIIPLA2(もともとは滑液から単離された)を、酵素の源として用いた。そ
れぞれのオリゴマーのプールの希釈列(水中)を作成した。10μlのそれぞれ
のオリゴマーを、10μlのPLA2、20μlの5×PLA2緩衝液(500m
M Tris,pH7.0−7.5,5mM CaCl2)および50μlの水
の混合物とともに室温で5分間インキュベートした。それぞれのオリゴマー試料
は2重に試験した。この時点において、3H−標識E.coli細胞10μlを
加えた。この混合物を37℃で15分間インキュベートした。酵素反応は、50
μlの2M HClおよび50μlの脂肪酸フリーBSA(20mg/mL P
BS)を加えることにより停止させ、5秒間ボルテックスし、高速で5分間遠心
分離した。次に、それぞれの上清の165μl部分を、6mlのシンチラント(
Scintiverse)を含むシンチレーションバイアル中に入れ、Beck
man液体シンチレーションカウンターでcpmを測定した。対照として、オリ
ゴマーを含まない反応ならびにオリゴマーもPLA2酵素も含まないベースライ
ン反応を他の反応の横に流した。それぞれの反応データポイントからベースライ
ンを差し引くことにより、cpmを補正した。結果を表IIIに示す。
第1のラウンドでは、最も活性の高いサブセットとして、40μMのIC50を
有する(egOC)NNNNdTが選択された。次のラウンドにより、活性の8
倍の向上および5μMのIC50を有するオリゴマーの第2の位置におけるモノマ
一単位、すなわちegoCが決定された。合成および選択の第3のラウンドによ
り、さらに改良された1.5μMのIC50を有する(egOC)(egOC)(
egOC)NNdTが最も活性の高いサブセットとして同定された。さらなるラ
ウンドを用いて、PLA2アッセイにおいて最も高い活性を有するユニークなオ
リゴマーを同定することができる。
実施例120
アッセイの検証
グアノシンヌクレオチドの1またはそれ以上のストリング(1ストリングあた
り少なくとも3個)を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを用いて、
実施例119のPLA2試験系を検証した。SURFのスクリーニング方法を用
いてこれらのオリゴヌクレオチドのライブラリを解離(deconvolute
)
し、PLA2酵素に対して阻害効果を有することが示された。ホスホロチオエー
トオリゴヌクレオチドがいくぶんかの配列特異性をもってPLA2を阻害するこ
とが知られているため、4個の天然塩基からなる8ヌクレオチドのホスホロチオ
エートライブラリを用いて、SURFスクリーニングとしての適合性についてア
ッセイ系を試験した。このライブラリは、他の系のために合成されたものであり
、すべてのサブセットが入手可能ではなかった(以下の表IVにおいてダッシュで
示される)。SURF法を用いて、グアノシンのストレッチがホスホロチオエー
トオリゴヌクレオチドによるPLA2活性の阻害に必要でることが確認された(
以下の表IV)。
アッセイは、オリゴマーのサブセットの間を区別するのに十分に感度が高く正
確であったため、阻害配列を選択することができた。選択の最初の3ラウンドの
それぞれにおいて、最も活性の高いサブセットが容易に決定された。5ラウンド
の後、1つの列で少なくとも5つのGを有するサブセットの活性にはほとんど相
違がなく、このことから、末端位置は阻害活性には重要ではないことが示唆され
た。より多くの位置が固定されるほど、「勝者」のIC50は改良された(酵素活
性は減少した)。アッセイの再現性の試験として、単一の配列(TTGGGGT
T)を有する8ヌクレオチドのホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを試験の
それぞれのラウンドでアッセイした。このオリゴヌクレオチドは、アッセイの正
確性の内部対照として作用した。それぞれのアッセイにおいてIC50は8μMで
あった。
実施例121
ピロリジンオリゴマー性化合物のライブラリのPLA2に対するアッセイ
新規なプロリノールモノマーを含むライブラリを、タイプIIPLA2の阻害剤
の同定のために、PLA2アッセイにおいて試験した。「勝者」の確認を行って
、オリゴマーが基質ではなく酵素に結合し、選択された任意のオリゴマーの阻害
がタイプIIPLA2に特異的であることを確認した。E.coli膜ではなく14
C−ホスファチジルエタノールアミン(14C−PE)を基質として用いるアッセ
イを用いて、基質ではなく酵素の特異性を確認した。14C−PEとデオキシコー
ル酸とのミセルを酵素およびオリゴマーとともにインキュベートした。PLA2
に
触媒される加水分解の結果として放出された14C−標識アラキドン酸を薄層クロ
マトグラフィーにより基質から分離し、放射活性生成物を定量化した。「勝者」
を、ヒトタイプIIPLA2の好ましい基質であるホスファチジルエタノールアミ
ンと比較して、その活性を確認した。他の源からのPLA2(ヘビ毒、膵臓、蜂
毒)およびホスホリパーゼC,ホスホリパーゼDおよびリソホスホリパーゼを用
いて、阻害がヒトタイプIIPLA2に特異的であることをさらに確認することが
できる。
実施例122
生物学的試料中の特異的mRNAの検出のためのハイブリダイゼーションプロー
ブ
他の細胞成分からmRNAを精製することなく生物学的試料中の多種のmRN
Aの、信頼性のある、迅速な、同時定量化を行うために、適当な生物学的試料か
らの問題のmRNA(血液運搬性微生物、ならびに便、尿および同様の生物学的
試料中の細菌性病因生成物からのmRNA)を標準的な微生物技術を用いて同定
する。このmRNAの核酸配列に相補的な本発明のオリゴマー性化合物を、上述
の実施例にしたがって製造する。Pon,R.T.,Protocols fo
r oligonucleotide and Analogs,Agrawa
l,S.,Ed.,HumanaPress,Totowa,NJ,1993,
p465−496の方法を用いて、オリゴマー性化合物を不溶性CPG固体支持
体上に固定化する。PCT出願WO93/15221の方法を用いて、調査すべ
き既知の生物学的試料のアリコートを、オリゴマーを有する不溶性CPG支持体
とともに、mRNAがオリゴマーとハイブリダイズし、したがってmRNAがオ
リゴマーを介して固体支持体に結合するのに十分な時間インキュベートする。こ
のことにより、試料中に存在するmRNAはCPG支持体に固定化される。次に
CPG支持体を、生物学的試料とともに用いるのに適した洗浄媒体で洗浄して他
の非固定化物質および成分を洗い流す。支持体上のmRNAを、臭化エチジウム
、ビオチンまたは市販の放射性ヌクレオチドで標識し、CPG支持体に固定化さ
れた標識の量を測定して、生物学的試料中に存在するmRNAの量を示す。
当業者は、本発明の好ましい態様に多くの変更および改変を行うことが可能で
あること、およびそのような変更および改変は本発明の精神から逸脱することな
くなしうることを理解するであろう。したがって、そのような等価変更物のすべ
ては、本発明の真の精神および範囲に含まれるものとして特許請求の範囲に含ま
れることを意図するものである。
実施例123
ロイコトリエンB4アッセイ
ロイコトリエンB4(LTB4)は、種々のヒト炎症性疾患に関与することが示
されており、その薬理学的効果は、その特異的表面細胞レセプターとの相互作用
に媒介される。ライブラリのサブセットを、放射性標識したLTB4のレセプタ
ー調製物への結合の競合的阻害についてスクリーニングした。
NenquestTM Drug Discovery System Kit
(NEN Research Products,Boston,MA)を用い
て、ロイコトリエンB4(LTB4)とモルモット脾臓膜調製物上のレセプターと
の相互作用の阻害剤を選択した。放射性リガンド0.25mlにリガンド希釈剤
(NaCl,MgCl2,EDTAおよびバシトラシンを含むリン酸緩衝液,p
H7.2)5mlを加えることにより、[3H]ロイコトリエンB4試薬を調製し
た。レセプター調製物は、濃縮物を融解し、レセプターを均一に再懸濁するため
にリガンド希釈剤35mlを加えて穏やかに渦巻かせることにより作製した。実
験の間、試薬は氷上に保持し、残りの部分は−20℃に保存した。
ライブラリのサブセットを、リン酸緩衝液(1×PBS,0.1%アジドおよ
び0.1%BSA,pH7.2)中で5μM,50μMおよび500μMに希釈
し、それぞれ最終試験濃度0.5μM,5μMおよび50μMを得た。試料は2
重にアッセイした。[3H]LTB4(25μL)を、25μLの適当に希釈した
標準(未標識LTB4)またはライブラリサブセットのいずれかに加えた。それ
ぞれのチューブにレセプター懸濁液(0.2mL)を加えた。試料を4℃で2時
間インキュベートした。対照は、レセプター懸濁液を含まない[3H]LTB4(
総カウントバイアル)およびライブラリ分子を含まないリガンドおよびレセプ
ターの試料(標準)であった。
インキュベーション時間の後、あらかじめ冷食塩水ですすいだGF/B濾紙を
通して試料を濾過した。それぞれのチューブの内容物を濾紙上に吸引して、未結
合リガンドを膜調製物から除去し、チューブを冷食塩水(2×4ml)で洗浄し
た。濾過ユニットから濾紙を取り除き、フィルターディスクをシンチレーション
計数のために適当なバイアル中に入れた。Fluorを加え、バイアルを振盪し
、計数の前に2−3時間室温においた。それぞれの試料から得られたカウント/
分(cpm)を、総カウントバイアルから得られたcpmから差し引き、それぞ
れの試料の正味cpmを決定した。それぞれのライブラリのサブセットについて
の結合の阻害の程度を、標準(ライブラリ分子を含まないリガンドおよびレセプ
ターの試料)に対して決定した。結果を表Vに示す。
合成および選択の最初の2つのラウンドは、オリゴマーの最初の2つのモノマ
ーユニット、すなわち7μMのIC50を有する(egOC)(egOC)NNN
dTを決定するのに有用であった。次のラウンドにより、改良された2μmのI
C50を有するオリゴマーが選択された。さらなるラウンドを実施して、最高の活
性を有するユニークなオリゴマーを同定することができる。
【手続補正書】
【提出日】1997年3月18日
【補正内容】
請求の範囲
1.構造I:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また
は固体支持体であり;
Yは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
Zは、L1a、L1b−G1、L2、L2−G2、NR3R4、窒素含有複素環、ホスフェ
ート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基であり;
L1aは1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子
を有するアルケニル、または2から約20個の炭素原子を有するアルキニルであ
り;
L1bは1から約20個の炭素原子を有するアルキレン、2から約20個の炭素原
子を有するアルケニレン、または2から約20個の炭素原子を有するアルキニレ
ンであり;
L2は、6から約14個の炭素原子を有するアリールまたは7から約15個の炭
素原子を有するアラルキルであり;
G1は、ハロゲン、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、NHC(
=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3R4)(C(=O
)OR5)、C(=O)NR3R4、金属配位基、またはホスフェート基であり;
G2は、ハロゲン、OH、SH、SCH3、またはNR3R4であり;
R1はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護
基であり;
R2はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で
あり;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり;
Qは、L1b、G3、L1b−G3またはG3−L1b−G3であり;
G3は、C(=O)、C(=S)、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−
O、C(S)−NHまたはS(O)2であり;
nは0または1である;
ただし、nが0でありかつZがL1aであるとき、XはHではなく;そして
nが1でありかつQがL1bであるとき、ZはL1aではない]
を有する化合物。
2.Yがヒドロキシル保護基である、請求項1記載の化合物。
3.Yがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシ
トリチルである、請求項2記載の化合物。
4.XがH、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項1記載の化
合物。
5.Xがホスホルアミダイトである、請求項4記載の化合物。
6.nが1であり、Qが、カルボニル、カルボキシ、アセチルまたはスクシニル
である、請求項1記載の化合物。
7.Zが窒素含有複素環である、請求項1記載の化合物。
8.前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項7
記載の化合物。
9.Zがイミダゾールである、請求項8記載の化合物。
10.Zがプリンまたはピリミジンである、請求項1記載の化合物。
11.Zがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求
項10記載の化合物。
12.Qがアセチルである、請求項11記載の化合物。
13.Zが1から約20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項1記載の
化合物。
14.Zが6から約14個の炭素原子を含むアリールまたは7から約15個の炭
素原子を含むアラルキルである、請求項1記載の化合物。
15.Zがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項14記
載の化合物。
16.Zがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項1記載の化
合物。
17.構造II:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体
支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり;
Yは、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで
あり;
Eは、OまたはSであり;
EEは、O-、またはN(Y0)T0であり;
Y0は、H、または[Q2]jj−Z2であり;
T0は、[Q1]kk−Z1、またはY0とT0が一緒になって窒素複素環中に結合し
;
Q1およびQ2は、独立して、C2−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−
C10アルキニル、C4−C7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、
2から10個の炭素原子および1から4個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ
ーテル、ポリアルキルグリコール、またはC7−C14アラルキルであり;
jjおよびkkは、独立して、0または1であり;
Z1およびZ2は、独立して、H、C1−C2アルキル、C2−C20アルケニル、C2
−C20アルキニル、C6−C14アリール、C7−C15アラルキル、ハロゲン、CH
=O、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、CH(NR3R4)、N
HC(=NH)NR3R4、CH(NH2)C(=O)OH、C(=O)NR3R4
、C(=O)OR5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、ブリン、ピ
リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基
であり;
Zは、1から約20個の炭素原子を有すろアルキル、2から約20個の炭素原子
を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約
20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N
R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3
R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3
R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ビリミジン、ホスフェート基、ポリ
エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり;
R1は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保
護基であり;
R2は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基
であり;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり
;
Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す
るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた
はS(O)2であり;
nは0または1であり;そして
mは1から約50、好ましくは1から約25である]
を有する化合物。
18.Yがヒドロキシル保護基である、請求項17記載の化合物。
19.Yがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキ
シトリチルである、請求項18記載の化合物。
20.XがH、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項17記載
の化合物。
21.Xがホスホルアミダイトである、請求項20記載の化合物。
22.nが1であり、Qが、アシル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ
、アセチルまたはスクシニルである、請求項17記載の化合物。
23.Zが窒素含有複素環である、請求項17記載の化合物。
24.前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項
23記載の化合物。
25.Zがイミダゾールである、請求項24記載の化合物。
26.Zがプリンまたはビリミジンである、請求項17記載の化合物。
27.Zがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求
項26記載の化合物。
28.Qがアセチルである、請求項27記載の化合物。
29.Zが1から約20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項17記載
の化合物。
30.Zが6から約14個の炭素原子を含むアリールまたは7から約15個の炭
素原子を含むアラルキルである、請求項17記載の化合物。
31.Zがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項30記
載の化合物。
32.Zがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項17記載の
化合物。
33.mが1から約25である、請求項17記載の化合物。
34.EがOである、請求項17記載の化合物。
35.EがSである、請求項17記載の化合物。
36.前記Z基が、あらかじめ定められた配列にある、請求項17記載の化合物
。
37.前記Z基が、ランダム化配列にある、請求項17記載の化合物。
38.ランダム化オリゴマー化合物を製造すろ方法であって、構造I:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また
は固体支持体であり;
Yは、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
Zは、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子
を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約
20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N
R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3
R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3
R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ
エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり;
R1はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護
基であり;
R2はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で
あ
り;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり;
Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す
るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた
はS(O)2であり;
nは0または1である]
を有するモノマーの群を選択し;そして
前記群の少なくとも2つのモノマーを共有結合させて、前記化合物を形成する;
ことを含む方法。
39.前記群の少なくとも1つのモノマーのZ成分が、前記群の他のモノマーの
Z成分と異なる、請求項38記載の方法。
40.前記ランダム化オリゴマー化合物が、2から50個の前記モノマーを含む
、請求項38記載の方法。
41.請求項38記載の方法により製造されたオリゴマー化合物であって、2か
ら25個の前記モノマーを含む化合物。
42.構造II:
[式中、
Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体
支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり;
Yは、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで
あり;
Eは、OまたはSであり;
EEは、O-、またはN(Y0)T0であり;
Y0は、H、または[Q2]jj−Z2であり;
T0は、[Q1]kk−Z1、またはY0とT0が一緒になって窒素複素環中に結合し
;
Q1およびQ2は、独立して、C2−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−
C10アルキニル、C4−C7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、
2から10個の炭素原子および1から4個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ
ーテル、ポリアルキルグリコール、またはC7−C14アラルキルであり;
jjおよびkkは、独立して、0または1であり;
Z1およびZ2は、独立して、H、C1−C2アルキル、C2−C20アルケニル、C2
−C20アルキニル、C6−C14アリール、C7−C15アラルキル、ハロゲン、CH
=O、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、CH(NR3R4)、N
HC(=NH)NR3R4、CH(NH2)C(=O)OH、C(=O)NR3R4
、C(=O)OR5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ
リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基
であり;
Zは、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子
を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約
20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N
R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3
R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3
R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ビリミジン、ホスフェート基、ポリ
エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり;
R1は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保
護
基であり;
R2は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基
であり;
R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま
たはアミン保護基であり;
R5は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり
;
Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す
るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた
はS(O)2であり;
nは0または1であり;そして
mは1から約50、好ましくは1から約25である]
を有するフランク領域の間におかれた、ホスホジエステルまたはホスホロチオエ
ートオリゴヌクレオチドを含む中心領域を有する、キメラオリゴマー化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C07D 403/06 207 9159−4C C07D 403/06 207
417/12 207 9053−4C 417/12 207
C07F 9/572 9450−4H C07F 9/572 Z
9/6509 9450−4H 9/6509 Z
9/6561 9450−4H 9/6561 Z
C08G 79/04 NUP 8619−4J C08G 79/04 NUP
// A61K 31/675 AED 9051−4C A61K 31/675 AED
31/80 ABE 9051−4C 31/80 ABE
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.構造I: [式中、 Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり; Yは、Hまたはヒドロキシル保護基であり; Zは、L1、L1−G1、L2、L2−G2、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり; L1は1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子 を有するアルケニル、または2から約20個の炭素原子を有するアルキニルであ り; L2は、6から約14個の炭素原子を有するアリールまたは7から約15個の炭 素原子を有するアラルキルであり; G1は、ハロゲン、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、NHC( =NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3R4)(C(=O )OR5)、C(=O)NR3R4、金属配位基、またはホスフェート基であり; G2は、ハロゲン、OH、SH、SCH3、またはNR3R4であり; R1はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり; R2はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり; R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり; R5はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり; Qは、L1、G3、L1−G3またはG3−L1−G3であり; G3は、C(=O)、C(=S)、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)− O、C(S)−NHまたはS(O)2であり; nは0または1である] を有する化合物。 2.Yがヒドロキシル保護基である、請求項1記載の化合物。 3.Yがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキシ トリチルである、請求項2記載の化合物。 4.XがH、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項1記載の化 合物。 5.Xがホスホルアミダイトである、請求項4記載の化合物。 6.nが1であり、Qが、カルボニル、カルボキシ、アセチルまたはスクシニル である、請求項1記載の化合物。 7.Zが窒素含有複素環である、請求項1記載の化合物。 8.前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項7 記載の化合物。 9.Zがイミダゾールである、請求項8記載の化合物。 10.Zがプリンまたはピリミジンである、請求項1記載の化合物。 11.Zがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項10記載の化合物。 12.Qがアセチルである、請求項11記載の化合物。 13.Zが1から約20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項1記載の 化合物。 14.Zが6から約14個の炭素原子を含むアリールまたは7から約15個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項1記載の化合物。 15.Zがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項14記 載の化合物。 16.Zがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項1記載の化 合物。 17.構造II: [式中、 Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり; Yは、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり; Eは、OまたはSであり; EEは、O-、またはN(Y0)T0であり; Y0は、H、または[Q2]jj−Z2であり; T0は、[Q1]kk−Z1、またはY0とT0が一緒になって窒素複素環中に結合し ; Q1およびQ2は、独立して、C2−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2− C10アルキニル、C4−C7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 2から10個の炭素原子および1から4個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはC7−C14アラルキルであり; jjおよびkkは、独立して、0または1であり; Z1およびZ2は、独立して、H、C1−C2アルキル、C2−C20アルケニル、C2 −C20アルキニル、C6−C14アリール、C7−C15アラルキル、ハロゲン、CH =O、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、CH(NR3R4)、N HC(=NH)NR3R4、CH(NH2)C(=O)OH、C(=O)NR3R4 、C(=O)OR5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり; Zは、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子 を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約 20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3 R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3 R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり; R1は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり; R2は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり; R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり; R5は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ; Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた はS(O)2であり; nは0または1であり;そして mは1から約50、好ましくは1から約25である] を有する化合物。 18.Yがヒドロキシル保護基である、請求項17記載の化合物。 19.Yがトリチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルまたはトリメトキ シトリチルである、請求項18記載の化合物。 20.XがH、活性化ホスファイト基または固体支持体である、請求項17記載 の化合物。 21.Xがホスホルアミダイトである、請求項20記載の化合物。 22.nが1であり、Qが、アシル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ 、アセチルまたはスクシニルである、請求項17記載の化合物。 23.Zが窒素含有複素環である、請求項17記載の化合物。 24.前記複素環がイミダゾール、ピロールまたはカルバゾールである、請求項 23記載の化合物。 25.Zがイミダゾールである、請求項24記載の化合物。 26.Zがプリンまたはピリミジンである、請求項17記載の化合物。 27.Zがアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンまたはチミンである、請求 項26記載の化合物。 28.Qがアセチルである、請求項27記載の化合物。 29.Zが1から約20個の炭素原子を有するアルキルである、請求項17記載 の化合物。 30.Zが6から約14個の炭素原子を含むアリールまたは7から約15個の炭 素原子を含むアラルキルである、請求項17記載の化合物。 31.Zがフルオレニルメチル、フェニルまたはベンジルである、請求項30記 載の化合物。 32.Zがポリエチレングリコールまたはグルタミルである、請求項17記載の 化合物。 33.mが1から約25である、請求項17記載の化合物。 34.EがOである、請求項17記載の化合物。 35.EがSである、請求項17記載の化合物。 36.前記Z基が、あらかじめ定められた配列にある、請求項17記載の化合物 。 37.前記Z基が、ランダム化配列にある、請求項17記載の化合物。 38.ランダム化オリゴマー化合物を製造する方法であって、構造I: [式中、 Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性化ホスファイト基また は固体支持体であり; Yは、Hまたはヒドロキシル保護基であり; Zは、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子 を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約 20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3 R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3 R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり; R1はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保護 基であり; R2はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基で あり; R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり; R5はH、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり; Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた はS(O)2であり; nは0または1である] を有するモノマーの群を選択し;そして 前記群の少なくとも2つのモノマーを共有結合させて、前記化合物を形成する; ことを含む方法。 39.前記群の少なくとも1つのモノマーのZ成分が、前記群の他のモノマーの Z成分と異なる、請求項38記載の方法。 40.前記ランダム化オリゴマー化合物が、2から50個の前記モノマーを含む 、請求項38記載の方法。 41.請求項38記載の方法により製造されたオリゴマー化合物であって、2か ら25個の前記モノマーを含む化合物。 42.構造II: [式中、 Xは、H、ホスフェート基、活性化ホスフェート基、活性ホスファイト基、固体 支持体、コンジュゲート基、またはオリゴヌクレオチドであり; Yは、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基またはオリゴヌクレオチドで あり; Eは、OまたはSであり; EEは、O-、またはN(Y0)T0であり; Y0は、H、または[Q2]jj−Z2であり; T0は、[Q1]kk−Z1、またはY0とT0が一緒になって窒素複素環中に結合し ; Q1およびQ2は、独立して、C2−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2− C10アルキニル、C4−C7カルボシクロアルキルもしくはアルケニル、複素環、 2から10個の炭素原子および1から4個の酸素もしくはイオウ原子を有するエ ーテル、ポリアルキルグリコール、またはC7−C14アラルキルであり; jjおよびkkは、独立して、0または1であり; Z1およびZ2は、独立して、H、C1−C2アルキル、C2−C20アルケニル、C2 −C20アルキニル、C6−C14アリール、C7−C15アラルキル、ハロゲン、CH =O、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)NR3R4、CH(NR3R4)、N HC(=NH)NR3R4、CH(NH2)C(=O)OH、C(=O)NR3R4 、C(=O)OR5、金属配位基、レポーター基、窒素含有複素環、プリン、ピ リミジン、ホスフェート基、ポリエーテル基、またはポリエチレングリコール基 であり; Zは、1から約20個の炭素原子を有するアルキル、2から約20個の炭素原子 を有するアルケニル、2から約20個の炭素原子を有するアルキニル、6から約 20個の炭素原子を有するアリール、OR1、SR2、NR3R4、C(=NH)N R3R4、NHC(=NH)NR3R4、CH=O、C(=O)OR5、CH(NR3 R4)(C(=O)OR5)、C(=O)NR3R4、OH、SH、SCH3、NR3 R4、NR3R4、窒素含有複素環、プリン、ピリミジン、ホスフェート基、ポリ エーテル基、ポリエチレングリコール基または金属配位基であり; R1は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシル保 護基であり; R2は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、またはチオール保護基 であり; R3およびR4は、独立して、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、ま たはアミン保護基であり; R5は、H、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、または酸保護基であり ; Qは、1から約6個の炭素原子を有するアルキル、1から6個の炭素原子を有す るアシル、C(O)−O、C(O)−NH、C(S)−O、C(S)−NHまた はS(O)2であり; nは0または1であり;そして mは1から約50、好ましくは1から約25である] を有するフランク領域の間におかれた、ホスホジエステルまたはホスホロチオエ ートオリゴヌクレオチドを含む中心領域を有する、キメラオリゴマー化合物。
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