JP2008516991A - インテグリンα4発現のアンチセンス調節 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、呼吸状態を治療するための組成物及び方法を提供する。特に、本発明は、特にアンチセンスの、ヒトインテグリンα4をコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド化合物に関する。
炎症は、損傷、感染、又は感染性又は損傷性要因の破壊及び損傷組織の隔離をもたらす組織破壊に対して組織によって誘導される局所的な保護反応である。典型的な炎症反応は次のように進行する:外来物としての抗原の認識又は組織損傷の認識、可溶性炎症メディエータの合成及び放出、炎症細胞の感染又は組織損傷部位へのリクルート、侵襲器官又は損傷組織の破壊及び除去、及び侵襲器官又は損傷組織が消散したシステムの再活性化。炎症性の要素を持つ多くのヒト疾患においては、炎症反応を弱める正常な恒常性維持機構が欠損し、正常組織が損傷及び破壊される。
ステロイド及び多の抗炎症薬は炎症性疾患及び病態の治療に有効であるが、長期間使用すると、食細胞の白血球遊走及び機能の欠陥によって生ずる感染の危険性を高める等の副作用を導くことがある。ウサギにおけるβl (CD 18とも呼ばれる)モノクローナル抗体によって示されているように(Foster, C. A., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., 98, 270-277)、β1インテグリン鎖の機能阻害が、感染の受け易さの増加を伴うという幾分の懸念がある。α4鎖の選択的阻害が、より望ましい方法であろうと思われる。α4鎖の阻害は、VLA-4ヘテロダイマー並びにα4β7ヘテロダイマーのレベルを低下させるであろうと考えられる。
米国特許5,968,826 及び 6,258,790 (Bennett et al.)は、インテグリンα4をコードする核酸を標的とする安置センスオリゴヌクレオチドの使用を通して、インテグリンα4発現 を調節することを記載している。米国特許5,968,826は、そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドが、喘息を含む、VLA-4発現に関連する多くの炎症性疾患の治療に使用できることを開示している。この文献によると、一般的に、体重1kg当たり0.01μgから100 g のアンチセンスオリゴヌクレオチドという用量は、1日、1週間、1月、1年、又は2〜20年に一度又はそれ以上与えられてもよいが、炎症性疾患の治療に使用できる。様々な炎症性疾患に対する例示的な用量範囲は、体重1kg当たりに0.01 mg から20 mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。実施例30は、喘息のマウスモデルにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの予言的使用を記載しており、そこでは、1 mg/kg から 5 mg/kgの用量のインテグリンα4に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドがマウスに静脈内注入される。
ここに我々は、呼吸疾患及び気道過敏症(airway hyperresponsiveness)、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態が、極めて低用量のインテグリンα4をコードする核酸を標的とするアンチセンス化合物を用いることによって有効に治療又は予防できることを見いだした。
本発明は、インテグリンα4をコードする核酸分子の機能を調節する、究極的には生産されるインテグリンα4の量を調節するための用途のために、オリゴマーのアンチセンス化合物、好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチドを採用する。これは、インテグリンα4をコードする1間それ以上の核酸と特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物を提供することにより達成される。本明細書において使用する用語「標的核酸」及び「インテグリンα4をコードする核酸」は、インテグリンα4をコードするDNA、そのようなDNAから転写されるRNA(プレ−mRNA及びmRNAを含む)、さらにまた、そのようなRNAから誘導されるcDNAも含む。オリゴマー化合物とその標的核酸との特異的ハイブリダイズは、核酸の正常な機能を阻害する。この標的核酸の機能を、それに特異的にハイブリダイズする化合物によって調節することを、一般に「アンチセンス」と呼んでいる。阻害されるDNAの機能は、複製及び転写を含む。阻害されるRNAの機能は、すべての生命維持機能、例えば、RNAのタンパク質翻訳部位への移動、RNAからのタンパク質の翻訳、1又はそれ以上のmRNA種を生じるRNAのスプライシング、及びRNAに関連する又はそれによって促進される酵素活性を含む。そのような標的核酸機能の阻害全体の効果は、インテグリンα4の発現の調節である。本発明の内容において、「調節」とは、遺伝子の発現における増加(刺激)又は減少(阻害)のいずれかを意味する。本発明の内容において、阻害は、遺伝子発現の調節の好ましい形態であり、mRNAは好ましい標的である。
他の実施態様では、インテグリンα4を標的とするアンチセンス化合物は、アレルギー性炎症に関連する呼吸器系の病態又は疾患の予防、緩和及び/又は治療に使用できる。
他の実施態様では、インテグリンα4を標的とするアンチセンス化合物は、細胞浸潤に関連する呼吸器系又は気道の病態又は疾患の予防、緩和及び/又は治療に使用できる。例えば、アンチセンス化合物は、好酸球浸潤、好中球及び/又は白血球浸潤の予防、緩和及び/又は治療に使用できる。
他の好ましい実施態様では、インテグリンα4を標的とするアンチセンス化合物は、粘液の過剰生産に関連する呼吸器系又は気道の病態又は疾患の予防、緩和及び/又は治療に使用できる。
好ましくは、投与は、呼吸疾患又は病態の影響を受けている領域に局所的である。好ましくは、投与は、噴霧器を含む、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹送による肺、気管支内、鼻内、表皮及び経皮である。
胆汁の生理学的役割は、脂質及び脂溶性ビタミンの分散及び吸収を促進することを含む(Brunton, Chapter 38 In: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, N.Y. 1996, pages 934-935)。種々の天然胆汁塩及びそれらの合成誘導体は、透過促進剤として作用する。従って、用語「胆汁塩」は。胆汁の任意の天然由来成分並びにそれらの合成誘導体を含む。好ましい胆汁塩は、1997年7月1日に出願され係属中の米国出願番号08/886,829に記載されており、その出願は本願出願人によって共有され、参考として本明細書に取り入れるものとする。本発明で好ましい胆汁塩は、ケノデオキシコール酸(CDCA)(Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.)であり、一般に0.5 から2%の濃度で使用される。
キレート剤は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、クエン酸、サリチル酸塩(例えば、サリチル酸ナトリウム、5-メトキシサリチル酸塩及びホモバニリン酸塩)、コラーゲンのN-アシル誘導体、ベータ-ジケトン(エンアミン)のラウレス-9及びN-アミノアシル誘導体を含む(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, 8, 92-192; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control ReL, 1990, 14, 43-51)。キレート剤は、DAase阻害剤も提供するという付加的な利点を有する。
非界面活性剤は、例えば、不飽和環状尿素、1-アルキル- 及び 1-アルケニルアザシクロ-アルカノン誘導体(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drag Carrier Systems, 1991, 8, 92-191); 及び非ステロイド抗-炎症剤、例えば、ナトリウムジクロフェナク、インドメタシン、及びフェニルブタゾン(Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)を含む。
リポソームの調製は、1997年10月31日に出願され係属中の米国出願番号08/961,469に記載されており、その出願は本願出願人によって共有され、参考として本明細書に取り入れるものとする。
(実施例)
インテグリンα4特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASOs)が、マウス肺における抗原チャレンジに対するアレルギー性炎症を阻害する能力を評価した。
インテグリンα4を標的とする一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、マウスbEND細胞において、インテグリンα4のRNAレベルを低下させる能力(「%阻害」)についてスクリーニングした。アンチセンス化合物の設計、調節、合成及び試験は従来技術、例えば米国特許番号6,743,909に記載されており、その全体を参考として本明細書に取り入れる。
簡潔に言えば、細胞をリポフェクチンでトランスフェクトした。オリゴヌクレオチド濃度は30 nMであった。示されたすべての化合物は5-10-5 MOE gapmers (即ち、分子の一方の末端における隣接する5ヌクレオチド上の2'-O-メトキシエチル糖及び10中心ヌクレオチド上の2'デオキシヌクレオシド) w/ホスホロチオエート骨格及び各Cについて5-メチルシトシン。
・Forward: ISIS 348635 GAAAGGTAAAAAGCTTGGCTCATACT (デオキシ、ジエステル骨格)(SEQ ID NO: 100)
・Reverse: ISIS 348636 TCTGAGAAGCCATCTGCATTGA (SEQ ID NO:101)
・Probe: ISIS 348637 5'FAM-TGGAGCTTCTGTCTGCGCTGTGGATAMRA3' (SEQ ID NO: 102)
結果を表1に示す。
ISIS 348592 (GCAGCATATTTGTCACTTCC: SEQ ID NO: 136)、5-10-5 MOE gapmer (即ち、分子の一方の末端における隣接する5ヌクレオチド上の2'-O-メトキシエチル糖及び10中心ヌクレオチド上の2'デオキシヌクレオシドi.e. ) w/ホスホロチオエート骨格及び各Cについて5-メチルシトシン、これは、ヒト、マウス及びラットのインテグリンα4と完全に相同である。
ISIS 348574 (ATATTTTTCCACCTGTGCCC: SEQ ID NO: 119)、5-10-5 MOE gapmer w/ホスホロチオエート骨格及び各Cについて5-メチルシトシン、これは、マウス及びラットのインテグリンα4と完全に相同である。
ISIS 348574 の8塩基対不一致オリゴヌクレオチドも走らせた。これは、ISIS 358342 (ACAGTGTACCTCCTTTTCTC: SEQ ID NO: 179)、a 5-10-5 MOE gapmer w/ホスホロチオエート骨格であった。
アレルギー性喘息を持つ患者において気道炎症が観察される。この実験は、アレルギー性喘息のマウスモデルのインビボにおいてISIS 348592 及び ISIS 348574 の有効性を評価した。オブアルブミン誘導肺炎症及び気道過敏症(AHR)のモデルは従来技術に記載されている。例えば、それらは米国特許番号6,136,603に記載されており、その内容を参考として本明細書に取り入れる。好ましいモデルはHessel 等によって開発されたものである(J Immunol. 1998, 160, 2998-3005)。オボアルブミンでのBALB/cマウスの感作は血清中にオボアルブミン特異的なIgEを高レベルで誘発した。マウスにおけるオボアルブミンの吸入は、即座に気管支収縮反応を起こした。感作動物におけるオボアルブミン吸入の繰り返しは、インビボで非特異的な気道過敏症を、気道組織で白血球の浸潤を生じさせた。
アンチセンスオリゴヌクレオチドを、チャレンジ期間の間にマウスに与えた。17, 19, 21, 24 及び26日に、感作マウスに、0.01, 1 又は100 μg/kg のISIS 348592 又はISIS 348574をエアロゾル投与で与えた。
メタコリンに対する気道反応性を、空気オーバーフロー圧力法を用いて最後のエアロゾル曝露の48時間後にインビボで測定し、膨張に対する気管支の耐性を測定した。ベースラインの噴霧メタコリン用量反応曲線を0日に作成し、その後すべての群の動物に高原感作をした。Buxco BioSystem Plethysmograph (Buxco, Troy N. Y.)を用いて肺機能を監視し、測定した気道耐性と関連する強制休止(Penh)として表した(Hamelmann et al., Am. J.Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766- 775)。
全部の曲線を比較するためにJMP Statistical packageを用いると、テューキーHSDは、媒体群は他のすべての群と相違すること、未処理群はASO ISIS 348574 (0.01, 1 及び100 μg/kg)(即ち、群4 (-x-), 5 (-*-) 及び6 (-●-))を受けた動物群と類似していること、及び未処理群はASO ISIS 348592 (0.01, 1 及び100 μg/kg)(即ち、群1 (-◆- ), 2 (-■-) 及び3 (-▲-))を受けた動物群と相違することを示している。スチューデントT解析はテューキーHSDと同様の結果を示した。
図8a及び8bは、処理群1-8の各々についての、オボアルブミン特異的IgE及びIgG1のレベルを示す。
この実験は、ISIS 348574が、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて生産される粘液のレベルを低下させる能力を評価した、それを8不一致コントロールASO ISIS 358342と比較した。粘液のレベルは、過ヨウ素酸-シッフ(PAS)試薬での染色を介して測定した。
実施例1と全く同様にして、マウスを感作し、チャレンジしてASOsで処理した。処理群は以下の通りである。
E-カドへリン陽性細胞は上皮細胞であり、その約25%は粘液生産性の杯細胞である。この実験は、ISIS 348574が、E-カドヘリン陽性細胞においてインテグリンα4生産を標的化する能力を評価し、それを8不一致(MM)コントロールASO ISIS 358342と比較する。
実施例1と全く同様にして、マウスを感作し、チャレンジしてASOsで処理した。処理群は以下の通りである。
よって、低用量のASOは、E-カドヘリン陽性細胞集団においてインテグリンα4レベルを特異的に低下させることがわかった。
Claims (50)
- 呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための方法であって、前記動物の体重1kg当たり0.001から1000μgの、インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含有する組成物を当該動物に投与することを含む方法。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物の、呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための医薬の製造における使用であって、前記医薬が、前記動物の体重1kg当たり0.001から1000μgのアンチセンス化合物と同等の用量レベルで投与される使用。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含む治療に使用するための組成物であって、前記アンチセンス化合物が、治療される動物の体重1kg当たり0.001から1000μgのレベルで投与される組成物。
- 呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための方法であって、インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含有する組成物を当該動物に局所投与することを含む方法。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物の、呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための医薬の製造における使用であって、前記医薬が局所投与される使用。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含む治療に使用するための組成物であって、前記アンチセンス化合物が局所投与される組成物。
- 呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための方法であって、インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含有する組成物を、当該動物に1日に1回以下しか投与されないことを含む方法。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物の、呼吸疾患又は気道過敏症、好酸球増加症、好中球増加症、白血球又は粘液の過剰生産及び/又はインテグリンα4の発現に関連する病態を有する動物を治療及び/又は予防するための医薬の製造における使用であって、前記医薬が1日に1回以下しか投与されない使用。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含む治療に使用するための組成物であって、前記アンチセンス化合物が1日に1回以下しか投与されない組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.005から200μgのレベルで当該動物に投与される、請求項1、4及び7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.5から50μgのレベルで当該動物に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり5μg以下の用量で投与される、請求項1、4、7、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり1μg以下の用量で投与される、請求項1、4、7、10及び11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.005から200μgのレベルで当該動物に投与される、請求項2、5及び8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.5から50μgのレベルで当該動物に投与される、請求項14に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり5μg以下の用量で投与される、請求項2、5、8、14及び15のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり1μg以下の用量で投与される、請求項2、5、8、14及び15のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.005から200μgのレベルで当該動物に投与される、請求項3、6及び9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり0.5から50μgのレベルで当該動物に投与される、請求項18に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり5μg以下の用量で投与される、請求項3、6、9、18及び19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、前記個々の動物の体重1kg当たり1μg以下の用量で投与される、請求項3、6、9、18及び19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、吸入又は吹送を介して局所投与される、請求項1、4、7及び10〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、吸入又は吹送を介して局所投与される、請求項2、5、8及び14〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、吸入又は吹送を介して局所投与される、請求項3、6、9及び18〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、肺内、鼻内又は気管内に投与される、請求項1、4、7、10〜13及び22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、肺内、鼻内又は気管内に投与される、請求項2、5、8、14〜17及び23のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、肺内、鼻内又は気管内に投与される、請求項3、6、9、18〜21及び24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、定量吸入器(MDI)、噴霧器、又は粉末吸入器(DPI)を介して投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記組成物が、定量吸入器(MDI)、噴霧器、又は粉末吸入器(DPI)を介して投与される、請求項26に記載の使用。
- 前記組成物が、定量吸入器(MDI)、噴霧器、又は粉末吸入器(DPI)を介して投与される、請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患又は病態が、喘息、嚢胞性線維症、アルファ1−アンチトリプシン欠損症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及び鼻炎から選択される、請求項1、4、7、10〜13、22、25及び28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患又は病態が、喘息、嚢胞性線維症、アルファ1−アンチトリプシン欠損症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及び鼻炎から選択される、請求項2、5、8、14〜17、23、26及び29のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患又は病態が、喘息、嚢胞性線維症、アルファ1−アンチトリプシン欠損症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及び鼻炎から選択される、請求項3、6、9、18〜21、24、27及び30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患又は病態が喘息である、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患又は病態が喘息である、請求項32に記載の使用。
- 前記疾患又は病態が喘息である、請求項33に記載の方法。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含む組成物、及び、動物の体重1kg当たり0.001から1000μgの前記アンチセンス化合物という用量レベルで前記組成物を吸入又は吹送によって投与することのできる装置を含むキット。
- インテグリンα4をコードする核酸分子を標的とするアンチセンス化合物を含む組成物、及び、治療される動物の体重1kg当たり0.001から1000μgの前記アンチセンス化合物という用量範囲で前記組成物を投与する指示書及び任意に前記組成物が吸入又は吹送により及び/又は1日に1回以下投与される指示書を含むキット。
- 前記アンチセンス化合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項1、4、7、10〜13、22、25、28、31及び34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81、117、120、121、122、128、130、131、132、136、137、138、141、149、150、159、160、161、167及び168から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項2、5、8、14〜17、23、26、29、32及び35のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81、117、120、121、122、128、130、131、132、136、137、138、141、149、150、159、160、161、167及び168から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項42に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項43に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項3、6、9、18〜21、24、27、30、33及び36のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81、117、120、121、122、128、130、131、132、136、137、138、141、149、150、159、160、161、167及び168から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号81のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項46に記載の組成物。
- 前記アンチセンス化合物が、インテグリンα4の発現を少なくとも50%阻害する、請求項1、4、7、10〜13、22、25、28、31、34及び39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、インテグリンα4の発現を少なくとも50%阻害する、請求項2、5、8、14〜17、23、26、29、32、35及び42〜44のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アンチセンス化合物が、インテグリンα4の発現を少なくとも50%阻害する、請求項3、6、9、18〜21、24、27、30、33、36及び45〜47のいずれか一項に記載の組成物。
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