JP6860623B2 - キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 - Google Patents
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本出願は、米国出願61/953,783号(2014年3月15日出願)、米国出願61/976,375号(2014年4月7日出願)、米国出願62/027,154(2014年7月21日出願)、米国出願62/076,146号(2014年11月6日出願)および米国出願62/097,286(2014年12月29日出願)に基づく優先権を主張する。これらの出願の内容の全体を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、概して腫瘍抗原の発現と関係する疾患を処置するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作した免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の使用に関する。
自己T細胞、特にキメラ抗原受容体(CAR)を形質導入したT細胞を用いる養子細胞移入(ACT)治療は、血液癌の治験で見込みが示されている。
本発明は、少なくとも一部、ここに記載する腫瘍抗原に結合するCARを発現するように操作した免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の、該腫瘍抗原の発現と関係する癌の処置における使用に関する。
したがって、ある面において、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子に関し、ここで、CARは、ここに記載する腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体または抗体フラグメント、TCRまたはTCRフラグメント)、膜貫通ドメイン(例えば、ここに記載する膜貫通ドメイン)および細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、ここに記載する細胞内シグナル伝達ドメイン)(例えば、共刺激ドメイン(例えば、ここに記載する共刺激ドメイン)および/または一次シグナル伝達ドメイン(例えば、ここに記載する一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)を含む。ある態様において、腫瘍抗原は、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS−1(別名CD2サブセット1、CRACC、SLAMF7、CD319および19A24);C型レクチン様分子−1(CLL−1またはCLECL1);CD33;上皮細胞増殖因子受容体変異体III(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3(aNeu5Ac(2−8)aNeu5Ac(2−3)bDGalp(1−4)bDGlcp(1−1)Cer);TNF受容体ファミリーメンバーB細胞成熟抗原(BCMA);Tn抗原((Tn Ag)または(GalNAcα−Ser/Thr));前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児性抗原(CEA);上皮性細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン−13受容体サブユニットアルファ−2(IL−13Ra2またはCD213A2);メソテリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL−11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);プロテアーゼセリン21(精巣inまたはPRSS21);血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ);ステージ特異的胚性抗原−4(SSEA−4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体チロシン−タンパク質キナーゼERBB2(Her2/neu);ムチン1、細胞表面関連(MUC1);上皮細胞増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺酸ホスファターゼ(PAP);伸長因子2変異型(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インシュリン様増殖因子1受容体(IGF−I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);易切断領域(BCR)およびエーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1(Abl)からなる癌遺伝子融合タンパク質(bcr−abl);チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3(aNeu5Ac(2−3)bDGalp(1−4)bDGlcp(1−1)Cer);トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA);o−アセチル−GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);染色体Xオープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);globoHグリコセラミド(GloboH)の六糖部分;乳腺分化抗原(NY−BR−1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞性受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パンネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、座位K9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ選択的リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);癌/精巣抗原1(NY−ESO−1);癌/精巣抗原2(LAGE−1a);黒色腫関連抗原1(MAGE−A1);染色体12pに位置するETS転座変異体遺伝子6(ETV6−AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンギオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫癌精巣抗原−1(MAD−CT−1);黒色腫癌精巣抗原−2(MAD−CT−2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53変異体;プロテイン;サバイビン(surviving);テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原−1(PCTA−1またはガレクチン8)、T細胞1により認識される黒色腫抗原(メランAまたはMART1);ラット肉腫(Ras)変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転座切断点;アポトーシスの黒色腫阻害剤(ML−IAP);ERG(膜貫通型プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子);N−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax−3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v−mycトリ骨髄細胞腫ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2);チトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(亜鉛フィンガータンパク質)様(BORISまたはBrother of the Regulator of Imprinted Sites)、T細胞3により認識される扁平上皮細胞癌抗原(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax−5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質p32(OY−TES1);リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP−4);滑膜肉腫、X切断点2(SSX2);終末糖化産物受容体(RAGE−1);腎臓ユビキタス1(RU1);腎臓ユビキタス2(RU2);レグマイン;ヒト乳頭腫ウイルスE6(HPV E6);ヒト乳頭腫ウイルスE7(HPV E7);腸管カルボキシルエステラーゼ;ヒートショックタンパク質70−2変異型(mut hsp70−2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFcフラグメント(FCARまたはCD89);白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバー(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン−3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)から選択される1以上である。
他の面において、本発明は、ここに記載するCARをコードする核酸配列を含むベクターに関する。ある態様において、ベクターは、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターから選択される。ある態様において、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
他の面において、本発明は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む単離CARポリペプチド分子に関し、ここで、該抗原結合ドメインは、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS−1、CLL−1(CLECL1)、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、Tn Ag、PSMA、ROR1、FLT3、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL−13Ra2、メソテリン、IL−11Ra、PSCA、PRSS21、VEGFR2、ルイスY、CD24、PDGFR−ベータ、SSEA−4、CD20、葉酸受容体アルファ、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、プロスターゼ、PAP、ELF2M、エフリンB2、FAP、IGF−I受容体、CAIX、LMP2、gp100、bcr−abl、チロシナーゼ、EphA2、フコシルGM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o−アセチル−GD2、葉酸受容体ベータ、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、TSHR、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、ポリシアル酸、PLAC1、GloboH、NY−BR−1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY−ESO−1、LAGE−1a、MAGE−A1、MAGE A1、ETV6−AML、精子タンパク質17、XAGE1、Tie 2、MAD−CT−1、MAD−CT−2、Fos関連抗原1、p53、p53変異体、プロテイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、PCTA−1/ガレクチン8、メランA/MART1、Ras変異体、hTERT、肉腫転座切断点、ML−IAP、ERG(TMPRSS2 ETS融合遺伝子)、NA17、PAX3、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、MYCN、RhoC、TRP−2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY−TES1、LCK、AKAP−4、SSX2、RAGE−1、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2、レグマイン、HPV E6,E7、腸管カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5およびIGLL1から選択される1以上の腫瘍抗原に結合する。
他の面において、本発明は、ここに記載する核酸分子、CARポリペプチド分子またはベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞(例えば、細胞集団、例えば、免疫エフェクター細胞集団)に関する。
他の面において、本発明は、CAR分子、例えば、ここに記載するCAR分子またはCAR分子、例えば、ここに記載するCAR分子をコードする核酸を含む細胞を投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、対象はここに記載する障害を有し、例えば、対象は癌を有し、例えば、対象はここに記載する標的抗原を発現する癌を有する。ある態様において、対象はヒトである。
(i)CAR分子は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインならびに共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含み、ここで、該抗原結合ドメインは疾患と関係する腫瘍抗原、例えばここに開示する腫瘍抗原と結合し;そして
(ii)免疫細胞の有効性を高める薬剤は、
(i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤;
(ii)キナーゼ阻害剤;
(iii)サイトカイン;
(iv)免疫阻害分子の阻害剤;または
(v)TREG細胞のレベルまたは活性を低下させる薬剤
の1以上が選択される。
(i)CAR分子は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインならびに共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含み、ここで、該抗原結合ドメインは疾患と関係する腫瘍抗原、例えば、ここに開示する腫瘍抗原と結合し;そして
(ii)CAR分子の抗原結合ドメインは、抗原結合ドメインが由来する抗体より少なくとも5倍低い結合親和性を有する。
(i)CAR分子は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインならびに共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含み、ここで、該抗原結合ドメインは疾患と関係する腫瘍支持抗原、例えばここに記載する腫瘍支持抗原と結合し;そして
(ii)免疫細胞の有効性を高める薬剤は、
(i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤;
(ii)キナーゼ阻害剤;
(iii)サイトカイン;
(iv)免疫阻害分子の阻害剤;または
(v)TREG細胞のレベルまたは活性を低下させる薬剤
の1以上が選択される。
(i)CAR分子は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインならびに共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内ドメインを含み、ここで、該抗原結合ドメインは疾患と関係する腫瘍支持抗原、例えば、ここに記載する腫瘍支持抗原と結合し;そして
(ii)CAR分子の抗原結合ドメインは、抗原結合ドメインが由来する抗体より少なくとも5倍低い結合親和性を有する。
他の面において、本発明は、細胞、例えば、ここに記載するT細胞またはNK細胞に、CAR、例えば、ここに記載するCARをコードする核酸を含むベクター;またはCAR分子、例えば、ここに記載するCARをコードする核酸を導入(例えば、形質導入)することを含む、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞またはその集団)を産生する方法に関する。
a. 免疫エフェクター細胞集団(例えば、T細胞またはNK細胞)を提供し;そして
b. 集団からT制御性細胞を除去し、それによりT制御性枯渇細胞集団を提供し;
ここで、工程a)およびb)を、CARをコードする核酸を集団に導入する前に行う。
CARをコードする核酸を集団に導入する前に、T制御性枯渇および腫瘍抗原枯渇細胞集団を提供するために、CD25を含まない腫瘍抗原を発現する細胞を、集団から除去することを含む。腫瘍抗原は、CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14またはCD11bまたはこれらの組み合わせから選択できる。
CARをコードする核酸を集団に導入する前に、T制御性枯渇および阻害分子枯渇細胞集団を提供するために、チェックポイント阻害剤を発現する細胞を集団から除去することを含む。チェックポイント阻害剤は、PD−1、LAG−3、TIM3、B7−H1、CD160、P1H、2B4、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、TIGIT、CTLA−4、BTLAおよびLAIR1から選択できる。
ある態様において、細胞集団は、8日またはそれ以下の期間増殖される。
定義
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。
を担う分子由来のものを含む。ある態様において、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激性細胞内ドメインを含む。代表的共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナルまたは抗原非依存的刺激を担う分子由来のものを含む。例えば、CARTの場合、一次細胞内シグナル伝達ドメインはT細胞受容体の細胞質配列を含むことができ、共刺激性細胞内シグナル伝達ドメインは共受容体または共刺激分子からの細胞質配列を含むことができる。
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、次のマーカーCD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2の1以上の発現の増加;
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、KLRG1の発現の減少;および
記憶T細胞前駆体、例えば、次のCD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少およびBCL2増加の特性の任意の1つまたは組み合わせを有する細胞の数の増加;
ここで、上記変化のいずれかは、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる。
本発明のCARで操作された免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を使用する癌のような疾患の処置に使用するための、組成物および方法がここで提供される。
本発明は、免疫エフェクター細胞を癌に向けさせる1以上のCARを含むように操作された免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なCAR上の抗原結合ドメインにより達成される。本発明のCARにより標的となり得る2クラスの癌関連抗原(腫瘍抗原)がある。(1)癌細胞の表面上に発現される癌関連抗原;および(2)癌関連抗原であって、それ自体細胞内であるが、しかしながら、このような抗原(ペプチド)のフラグメントがMHC(主要組織適合抗原複合体)により癌細胞の表面上に提示される抗原。
本発明のCARは、腫瘍支持抗原(例えば、腫瘍支持抗原)に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体または抗体フラグメント、TCRまたはTCRフラグメント)を含み得る。ある態様において、腫瘍支持抗原は、間質細胞または骨髄球由来サプレッサー細胞(MDSC)上に存在する抗原である。間質細胞は、微小環境における細胞分裂を促進するために増殖因子を分泌できる。MDSC細胞はT細胞増殖および活性化を阻害できる。理論に縛られることを望まないが、ある態様において、CAR発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それにより間接的に腫瘍増殖または生存を阻害する。
本発明は、CARをコードする配列を含む組み換えDNA構築物を包含し、ここで、CARは、ここに記載する癌関連抗原に特異的に結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体または抗体フラグメント、TCRまたはTCRフラグメント)を含み、ここで、抗原結合ドメインの配列は、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列と隣接し、かつ同じリーディングフレーム内である。細胞内シグナル伝達ドメインは共刺激シグナル伝達ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメイン、例えば、ゼータ鎖を含み得る。共刺激シグナル伝達ドメインは、共刺激分子の細胞内ドメインの少なくとも一部を含むCARの部分をいう。
ある面において、本発明のCARは、抗原結合ドメインとも呼ぶ、標的特異的結合要素を含む。部分の選択は、標的細胞の表面を規定するリガンドのタイプおよび数による。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態と関係する標的細胞上の細胞表面マーカーとして働くリガンドを認識するように選択し得る。それゆえに、本発明のCARにおける抗原結合ドメインのリガンドとして作用し得る細胞表面マーカーの例は、ウイルス、細菌および寄生虫感染、自己免疫性疾患および癌細胞と関係するものを含む。
ある態様において多特異的抗体分子は、二重特異的抗体分子である。二重特異的抗体は2を超える抗原に特異性を有しない。二重特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある態様において、第一エピトープおよび第二エピトープは同じ抗原上、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)である。ある態様において、第一エピトープおよび第二エピトープは重複する。ある態様において、第一エピトープおよび第二エピトープは重複しない。ある態様において、第一エピトープおよび第二エピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)である。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある態様において、二重特異的抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。
ここに記載する癌関連抗原に対する抗原結合ドメイン、例えば、scFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性を、従来の対照scFv分子または完全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を参照して評価できる。ある態様において、ヒト化scFvは、記載するアッセイにおいて、対照結合分子(例えば従来のscFv分子)よりも約0.1℃、約0.25℃、約0.5℃、約0.75℃、約1℃、約1.25℃、約1.5℃、約1.75℃、約2℃、約2.5℃、約3℃、約3.5℃、約4℃、約4.5℃、約5℃、約5.5℃、約6℃、約6.5℃、約7℃、約7.5℃、約8℃、約8.5℃、約9℃、約9.5℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃または約15℃大きい熱安定性を有する。
抗原結合ドメインの安定性を、例えば、下記方法を使用して、評価し得る。このような方法は、協同的に変性する多ドメイン単位(例えば、単一変性転移を示す多ドメインタンパク質)で最も不安定なドメインが最初に変性するかまたは全体的安定性閾値を制限する、多重熱変性転移の決定を可能にする。最も不安定なドメインは、多数の付加的方法により決定できる。変異誘発は、どのドメインが全体的安定性を制限するかを探索するために実施できる。さらに、多ドメインタンパク質のプロテアーゼ耐性を、最も不安定なドメインがDSCまたは他のスペクトル方法により内因的に変性することが知られる条件下で実施できる(Fontana, et al., (1997) Fold. Des., 2: R17-26; Dimasi et al. (2009) J. Mol. Biol. 393: 672-692)。最も不安定なドメインが同定されたら、そのドメインをコードする配列(またはその一部)を、本方法における試験配列として用い得る。
組成物の熱安定性を、当分野で知られる多数の非限定的生物物理学的または生化学的技術を使用して分析し得る。ある態様において、熱安定性を、分析的スペクトロスコピーにより評価する。
組成物の安定性は、その凝集する能力の測定により決定できる。凝集は、多数の非限定的生化学的または生物物理学的技術により測定できる。例えば、組成物の凝集は、クロマトグラフィー、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して、評価し得る。SECは、サイズに基づき分子を分ける。カラムに、イオンおよび小分子を内側に入れるが、大型のものは入れない重合ゲルの半固体ビーズを充填する。タンパク質組成物をカラムの上に載せたとき、小型の折りたたまれたタンパク質(すなわち非凝集タンパク質)は、大タンパク質凝集体よりも大量の溶媒に分散する。その結果、大凝集体はカラムをより迅速に移動し、この方法で混合物をその成分に分離または分画できる。各フラクションを、ゲルから溶出されるに従い、別々に定量化(例えば光散乱により)できる。したがって、組成物の凝集%を、フラクションの濃度とゲルに適用したタンパク質の総濃度の比較により決定できる。安定な組成物は、本質的に単一フラクションとしてカラムから溶出し、溶出プロファイルまたはクロマトグラムで本質的に単一ピークを有する。
組成物の安定性は、その標的結合親和性の決定により評価できる。結合親和性を決定するための多種多様な方法が当分野で知られる。代表的な結合親和性を測定するための方法は、表面プラズモン共鳴を用いる。表面プラズモン共鳴は、例えばBIAcore system(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)を使用する、バイオセンサーマトリクス内のタンパク質濃度の変化の検出により、実時間生体分子特異的相互作用の分析を可能にする光学現象である。さらなる記載について、Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., i (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131; and Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277参照。
膜貫通ドメインに関して、多様な態様において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合する膜貫通ドメインを含むように設計できる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1以上のさらなるアミノ酸、例えば、膜貫通ドメインが由来するタンパク質の細胞外領域と結合する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)および/または膜貫通型タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と結合する1以上のさらなるアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)を含むことができる。ある面において、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインと結合しているもの、例えば、ある態様において、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメインまたはヒンジドメインが由来するものと同じタンパク質に由来し得る。他の面において、膜貫通ドメインは、CARの他のいずれかのドメインが由来するのと同じタンパク質に由来しない。いくつかの例において、膜貫通ドメインは、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するため、このようなドメインの同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへの結合を避けるため、選択できまたはアミノ酸置換により修飾できる。ある面において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞の細胞表面上の他のCARとホモ二量体化できる。異なる面において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するために、修飾または置換され得る。
ある面において、ヒンジまたはスペーサーは、KIR2DS2ヒンジを含む。
CARの細胞質ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般にCARが導入されている免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも1つの活性化を担う。用語“エフェクター機能”は、細胞の専門化された機能をいう。T細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む細胞溶解性活性またはヘルパー活性であり得る。それゆえに、用語“細胞内シグナル伝達ドメイン”は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に専門化された機能の実施を指示するタンパク質の部分をいう。通常細胞内シグナル伝達ドメイン全体を用いることができるが、多くの場合、鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの切断された部分を使用する限り、このような切断された部分は、エフェクター機能シグナルを伝達する限り、完全鎖の代わりに使用し得る。用語細胞内シグナル伝達ドメインは、それゆえに、エフェクター機能シグナルの伝達に十分な、細胞内シグナル伝達ドメインのあらゆる切断された部分を含むことを意図する。
ある態様において、CAR活性が制御できる調節可能なCAR(RCAR)が、CAR治療の安全性および有効性を最適化するために望まれる。CAR活性を制御できる多くの方法がある。例えば、二量体化ドメインに融合したカスパーゼを使用する、例えば、誘導性アポトーシス(例えば、Di et al., N Egnl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683参照)を、本発明のCAR治療における安全スイッチとして使用できる。ある面において、RCARは、ここに記載する標準的CARの成分、例えば、抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインが別々のポリペプチドまたはメンバーに配置されている、一般に最も単純な態様において2つの、一連のポリペプチドを含む。ある態様において、一連のポリペプチドは、二量体化分子の存在下、ポリペプチドを互いに連結できる、例えば、抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを連結できる、二量体化スイッチを含む。
二量体化スイッチは、非共有結合でも共有結合でもよい。非共有結合二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の非共有結合相互作用を促進する。において、共有結合二量体化スイッチ、二量体化分子は、スイッチドメイン間の共有結合相互作用を促進する。
スイッチドメイン間の結合は、二量体化分子により促進される。二量体化分子存在下、スイッチドメイン間の相互作用または結合は、第一スイッチドメインと結合した、例えば、融合したポリペプチドと第二スイッチドメインと結合した、例えば、融合したポリペプチドの間のシグナル伝達を可能にする。非律速レベルの二量体化分子存在下、シグナル伝達は、例えば、ここに記載する系において測定して、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍増加する。
ある態様において、CAR発現細胞は、分裂CARを使用する。分裂CAR手法は、公開WO2014/055442号およびWO2014/055657号にさらに詳細に記載される。簡潔には、分裂CAR系は第一抗原結合ドメインおよび共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第一CARを発現する細胞を含み、細胞はまた第二抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第二CARを発現する。細胞が第一抗原と遭遇したとき、共刺激ドメインは活性化され、細胞が増殖する。細胞が第二抗原に遭遇したとき、細胞内シグナル伝達ドメインは活性化され、細胞死活性が開始する。それゆえに、CAR発現細胞は、両抗原の存在下でのみ完全活性化される。
インビトロ転写RNA CARを産生する方法がここに開示される。本発明はまた、細胞に直接トランスフェクトできるRNA構築物をコードするCARも含む。トランスフェクションに使用するためのmRNAを産生する方法は、一般に50〜2000塩基長(配列番号32)の、3’および5’非翻訳配列(“UTR”)、5’キャップおよび/または配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現させるべき核酸およびポリAテイルを含む構築物を産生するための特別に設計されたプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、続くポリA付加を含む。このように産生されたRNAは、異なる種の細胞を効率的にトランスフェクトできる。ある面において、鋳型はCARのための配列を含む。
ある面において、非ウイルス性の方法を使用して、ここに記載するCARをコードする核酸を細胞または組織または対象に送達できる。
本発明はまた、1以上のここに記載するCAR構築物をコードする核酸分子を提供する。ある面において、核酸分子は、メッセンジャーRNA転写物として提供される。ある面において、核酸分子はDNA構築物として提供される。
増殖および遺伝的修飾または他の修飾の前に、細胞、例えば、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞の供給源を、対象から得ることができる。用語“対象”は、免疫応答が惹起できる生存生物(例えば、哺乳動物)を含むことを意図する。対象の例は、ヒト、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそのトランスジェニック種を含む。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織および腫瘍を含む、多数の供給源から得ることができる。
ここに記載する態様において、免疫エフェクター細胞は、同種免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種T細胞、例えば、機能的T細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠く同種T細胞である。
ある態様において、TCR発現および/またはHLA発現を、T細胞におけるTCRおよび/またはHLAをコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して、阻害できる。
ここで使用する“CRISPR”または“TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR”または“TCRおよび/またはHLAを阻害するためのCRISPR”は、一連の群生性等間隔短回文反復配列またはこのような一連の反復を含む系をいう。ここで使用する“Cas”は、CRISPR関連タンパク質をいう。“CRISPR/Cas”系は、TCRおよび/またはHL遺伝子の発現抑制または変異に使用できる、CRISPRおよびCas由来の系をいう。
“TALEN”または“HLAおよび/またはTCRに対するTALEN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのTALEN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼをいう。
“ZFN”または“亜鉛フィンガーヌクレアーゼ”または“HLAおよび/またはTCRに対するZFN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのZFN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをいう。
何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、ある態様において、治療的T細胞は、T細胞における短縮されたテロメアのために、患者における残留性が短く、したがって、テロメラーゼ遺伝子を用いるトランスフェクションは、T細胞のテロメアを延長し、患者におけるT細胞の残留性を改善し得る。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)参照。それゆえに、ある態様において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞、異所性にテロメラーゼサブユニットを、例えば、テロメラーゼの触媒的サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERT発現する。ある面において、本開示は、細胞とテロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒的サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸を接触させることを含む、CAR発現細胞を産生する方法を提供する。細胞を、CARをコードする構築物と接触させる前に、同時にまたは後に核酸と接触させ得る。
T細胞のような免疫エフェクター細胞は、例えば、米国特許6,352,694号;6,534,055号;6,905,680号;6,692,964号;5,858,358号;6,887,466号;6,905,681号;7,144,575号;7,067,318号;7,172,869号;7,232,566号;7,175,843号;5,883,223号;6,905,874号;6,797,514号;6,867,041号;および米国特許出願公開20060121005号に記載する方法を使用して、一般的に活性化および増殖できる。
ある面において、本発明は、ここに記載する癌関連抗原の発現と関係する疾患を処置する方法を提供する。
血液癌状態は、血液、骨髄およびリンパ系に影響する白血病、リンパ腫および悪性リンパ増殖性状態のようなタイプの癌である。
ここに記載するCAR発現細胞を、他の既知薬剤および治療と組み合わせて使用し得る。ここで使用する“組み合わせて”投与するは2(またはそれ以上)の異なる処置を、対象が障害に苦しんでいる過程の間に対象に送達することを意味し、例えば、2以上の処置を、対象が障害と診断された後にかつ障害が治癒または撲滅される前にまたは処置が他の理由で中止される前に送達される。ある態様において、投与期間の重複があるように、一方の処置の送達は、第二の処置の送達開始時にまだ行われている。これは、ここでは“同時の”または“一緒の送達”ということがある。他の態様において、一方の処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終わる。いずれかの場合のある態様において、処置は、組み合わせ投与のためにより有効である。例えば、第二処置はより有効である、例えば、等しい効果が少ない第二処置で見られるまたは第二処置が、第二処置を第一処置非存在下で投与したときに見られるよりも大きな程度で症状を軽減するまたは第一処置で同様な状況が見られる。ある態様において、送達は、障害と関係する症状または他のパラメーターの減少が、他方の処置の非存在下で一方の処置の送達で観察されるされるより大きい。2処置の効果は一部相加的、完全相加的または相加的より大きいものであり得る。送達は、送達した第一処置の効果が、第二剤の送達時になお検出可能であるようなものであり得る。
ある態様において、CAR分子を発現する細胞、例えば、ここに記載するCAR分子は、低い、免疫増強用量のmTOR阻害剤と組み合わせて投与される。
ここで使用する用語“mTOR阻害剤”は、細胞におけるmTORキナーゼを阻害する化合物またはリガンドまたはその薬学的に許容される塩をいう。ある態様において、mTOR阻害剤はアロステリック阻害剤である。ある態様において、mTOR阻害剤は触媒的阻害剤である。
mTORは、キナーゼP70 S6をリン酸化し、それによりP70 S6キナーゼを活性化し、それがその基質をリン酸化することを可能にする。mTOR阻害の程度はP70 S6キナーゼ阻害の程度で表すことができ、例えば、mTOR阻害の程度は、P70 S6キナーゼ活性レベルの減少、例えば、P70 S6キナーゼ基質のリン酸化の減少により決定できる。mTOR阻害のレベルを、阻害剤の非存在下、例えば、阻害剤の投与前にまたは阻害剤投与後にP70 S6キナーゼ活性(P70 S6キナーゼが基質をリン酸化する能力)を測定することにより決定できる。P70 S6キナーゼ阻害のレベルは、mTOR阻害のレベルを提供する。それゆえに、P70 S6キナーゼが40%阻害されるならば、mTOR活性は、P70 S6キナーゼ活性により測定して、40%阻害される。ここでいう阻害の程度またはレベルは、投与間隔の間の阻害の平均レベルである。例えば、阻害剤を週に1回与えるとき、阻害のレベルは、その間隔の間の、すなわち1週間の阻害の平均レベルを示す。
mTOR阻害のレベルはまた、PD1陰性T細胞対PD1陽性T細胞の比の変化によっても評価できる。末梢血からのT細胞を、当分野で知られる方法によりPD1陰性または陽性と同定できる。
ここに記載する方法は、低い、免疫増強用量のmTOR阻害剤、例えば、RAD001のようなラパログを含むアロステリックの複数用量を使用する。対照的に、mTOR経路を完全にまたはほぼ完全に阻害するレベルの阻害剤は免疫抑制性であり、例えば、臓器移植片拒絶の予防に使用される。さらに、mTORを完全に阻害する高用量のラパログも腫瘍細胞増殖を阻止し、多様な癌の処置に使用されている(例えば、Antineoplastic effects of mammalian target of rapamycine inhibitors. Salvadori M. World J Transplant. 2012 Oct 24;2(5):74-83; Current and Future Treatment Strategies for Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: Role of mTOR Inhibition. Finn RS. Liver Cancer. 2012 Nov;1(3-4):247-256; Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma. Moeini A, Cornella H, Villanueva A. Liver Cancer. 2012 Sep;1(2):83-93; Targeted cancer therapy - Are the days of systemic chemotherapy numbered? Joo WD, Visintin I, Mor G. Maturitas. 2013 Sep 20.; Role of natural and adaptive immunity in renal cell carcinoma response to VEGFR-TKIs and mTOR inhibitor. Santoni M, Berardi R, Amantini C, Burattini L, Santini D, Santoni G, Cascinu S. Int J Cancer. 2013 Oct 2参照)。
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、次のマーカーCD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2の1以上の発現の増加;
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体における、KLRG1の発現の減少;および
記憶T細胞前駆体、例えば、次のCD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少およびBCL2増加の特性の任意の1つまたは組み合わせを有する細胞の数の増加;
そして、ここで、上記のいずれかの変化は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる(Araki, K et al. (2009) Nature 460:108-112)。記憶T細胞前駆体は、分化プログラムにおける初期にある記憶T細胞である。例えば、記憶T細胞は、次の1以上の特性を有する:CD62L高増加、CD127高増加、CD27+増加、KLRG1減少および/またはBCL2増加。
一つの面において、本発明は、ここに記載するCAR細胞と組み合わせて使用するために製剤された、mTOR阻害剤、例えば、ここに記載するmTOR阻害剤を含む医薬組成物に関する。
ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、アロステリックmTOR阻害剤または触媒的mTOR阻害剤は、製品安定性要求を満たすおよび/または平均血漿ピーク濃度減少、薬物吸収の程度および血漿ピーク濃度の患者間および患者内ばらつき減少、Cmax/Cmin比減少および/または食効減少のような即時放出(IR)錠剤より都合よい薬物動態特性を有する、ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはRAD001を含む経口固体投与形態の形の医薬製剤として提供できる。提供された医薬製剤は、より厳密な用量調節を可能にするおよび/または有害事象の頻度を減少させ、ここに開示するmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはRAD001での患者のより安全な処置を提供することができる。
0.5時間:<45%または<40、例えば、<30%
1時間:20〜80%、例えば、30〜60%
2時間:>50%または>70%、例えば、>75%3時間:>60%または>65%、例えば、>85%、例えば、>90%。
ある態様において、ここに開示する1以上のCAR発現細胞を、バイオポリマー足場、例えば、バイオポリマーインプラントにより対象に投与または送達し得る。バイオポリマー足場は、ここに記載するCAR発現細胞の送達、増殖および/または分散を支持または増強できる。バイオポリマー足場は、天然に存在するまたは合成であり得る生体適合性(例えば、実質的に炎症性または免疫応答を誘発しない)および/または生分解性ポリマーを含む。
本発明の医薬組成物は、ここに記載のように、CAR発現細胞、例えば、複数のCAR発現細胞を、1以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含む。このような組成物は、中性緩衝化食塩水、リン酸緩衝化食塩水などのような緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールのような炭水化物;タンパク質;グリシンのようなポリペプチドまたはアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンのようなキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、一つの面において静脈内投与用に製剤される。
ある態様において、阻害分子、例えば、プログラム細胞死1(PD−1)の細胞外ドメイン(ECD)を、4−1BBおよびCD3ゼータのような膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインと融合できる。ある態様において、PD−1 CARを単独で使用できる。ある態様において、PD−1 CARを、他のCAR、例えば、CD19CARと組み合わせて使用できる。ある態様において、PD−1 CARは、T細胞の持続を改善する。ある態様において、CARは、配列番号26で下線により示されるPD−1の細胞外ドメインを含むPD−1 CARである(PD−1ドメインを下線を引く)。
材料および方法:NFAT依存性プロモーター下にGFPを発言するJurkat T細胞(NF−GFP)に、メソテリン特異的活性化CAR(SS1−CAR)、CD19特異的活性化CAR(19−CAR)またはEGFRに特異的なラクダ類VHHドメインを使用して産生されたCAR(VHH−CAR)を形質導入した。活性化CARの形質導入後、細胞を、活性化および阻害性CAR(SS1+19PD1、19+19PD1またはVHH+19PD1)の両者を共発現する細胞を産生するため、CD19を認識するさらなる阻害性CAR(19−PD1)を形質導入した。形質導入したJurkat T細胞を、1)全標的抗原を欠く(K562)、2)メソテリン(K−meso)、CD19(K−19)またはEGFR(A431)のみを発現する、3)EGFRとメソテリン(A431−メソテリン)またはCD19(A431−CD19)の組み合わせを発現するまたは4)CD19とメソテリン(K−19/meso)の組み合わせを発現する、異なる細胞株と24時間共培養した。スティミュレーター細胞無し(no stim)またはK562と1μg/mLのOKT3(OKT3)を含むさらなる条件も、それぞれNFAT活性化の陰性および陽性対照として包含させた。NFAT活性化のマーカーとしてのGFP発現をフローサイトメトリーにより評価した。
葉酸受容体α(FRA)は、卵巣癌の約90%、ならびに子宮内膜癌、腎臓、乳房、肺、膵臓、結腸直腸の癌および中皮腫で過発現し、その発現は、化学療法剤の先の投与に影響されない(例えば、Despierre et al., Gynecol Oncol 130, 192-199 (2013)参照)。正常組織において、FRA発現は0であるかまたは低く、循環している抗FR剤には接触不可能であるように見える場所である、極性化上皮性細胞の尖端表面に制限される(Kelemen et al., International journal of cancer 119, 243-250 (2006))。
細胞株。レンチウイルスパッケージングを、ATCCから購入した不死化正常胎児腎臓293T細胞株で実施した。免疫ベースのアッセイに使用したヒト細胞株は、確立されたヒト卵巣癌細胞株SKOV3、A1847、OVCAR2、OVCAR3、OVCAR4、OVCAR5、A2780、A2008、C30およびPEO−1を含む。ヒトリンパ系細胞株SUP−T1をレンチウイルス力価分析に使用した。バイオルミネセンスアッセイのために、標的癌細胞株をホタルルシフェラーゼ(fLuc)を発現するようにトランスフェクトした。マウス悪性中皮腫細胞株、AE17(Steven Albelda, University of Pennsylvaniaから恵与)を陰性対照として使用した。全細胞株を、10%熱不活化FBS、100U/mLペニシリン、100mg/mL硫酸ストレプトマイシン、10mmol/L HEPES)を添加したRPMI−1640であるR10培地に維持した。
1. インビトロでのマウスMOv19 CARと比較したヒトC4 CARの増強された機能
上記産生および濃縮プロトコールを使用して、我々は、C4 CARコード化レンチウイルスが、恐らくヒトT細胞上でのヒトcFvの効率的発現の結果として、マウスMOv19 CARより高い有効力価を有することを発見した(図37a)。実際、我々は、C4 CARレンチウイルスの1ほど低い感染効率(MOI)が>20%ヒトT細胞の感染に十分であり、一方MOv19 CARレンチウイルスは5のMOIを必要とすることを観察した(図37b)。それゆえに、次の実験のために、T細胞を、それぞれ2および5のMOIの濃縮C4−27zおよびMOv19−27zベクターで感染させ、T細胞上のC4およびMOv19 CAR両者の表面発現を、組み換えFRAタンパク質染色により検出した(図34a)。
インビボでのC4 CAR T細胞とMOv19 CAR T細胞の抗腫瘍能力を比較するために、大きな、確立された皮下SKOV3腫瘍(約300mm3)を有するNSGマウスに、腫瘍接種40日および47日後に107 CAR+ T細胞を静脈内注射した。食塩水、非形質導入T細胞またはCD19−27z CAR T細胞で処置した動物における腫瘍は急速な増殖を続けた。対照的に、C4−27zまたはMOv19−27z CAR T細胞を受けたマウスは、最後の評価時点で全3対照群と比較して、腫瘍退縮を経験した(p<0.0001)。MOv19−27z CAR T細胞の抗腫瘍活性はC4−27z CAR T細胞よりわずかに良いように見えるが、有意レベルではなかった(p=0.058;図35a)。T細胞注射前および3週間後の腫瘍異種移植のBLIは、対照T細胞を受けた全動物における腫瘍の進行性増殖を示したが、CAR T細胞群ではなかった(図35b)。腫瘍BLI結果は、摘除した残留腫瘍のサイズと一致した(図35c)。次に、我々は、養子移入3週間後の末梢血における移入T細胞の持続を分析し、UNTおよびCD19−27z CAR T細胞処置群と比較して、C4およびMOv19 CAR T細胞の両者で処置された群のマウスで高いCD4+およびCD8+ T細胞数を検出し(図35d)、腫瘍抗原認識がインビボで養子移入T細胞の生存を駆動することが示唆された。これらの結果は、C4 CARの抗腫瘍活性が、先に十分に記載された(例えば、Song et al., Blood 119, 696-706 (2012); Song et al., Cancer Res 71, 4617-4627 (2011)参照)MOv19 CARと同等であることを示し、C4 CARは、その親和性が低下しているにも関わらず、インビボ適用に適することが確認された。
標的上毒性は、正常細胞で低レベルで発現される腫瘍結合抗原に特異的なCAR T細胞の臨床試験で観察されており、そして取り組むべき重大問題は、高親和性のCARが毒性のリスクを高め得るか否かである。低レベルのFRAを発現する正常細胞に対する、C4 CARおよびMOv19 CARで修飾された初代ヒトT細胞の機能的効果を試験するために、我々は、低いが、検出可能なレベルのFRAを発現するヒト胚性腎臓293T細胞または正常上皮性卵巣細胞株IOSE 6およびFRAPOS SKOV3細胞と共培養後、C4 CARおよびMOv19 CAR T細胞のサイトカイン産生を分析した(図36a)。C4およびMOv19 CAR T細胞はSKOV3に対して応答し、大きな活性が再びC4 CAR T細胞で観察された。しかしながら、大きなIFN−γサイトカイン産生は、低抗原発現細胞に対する応答においてMOv19 CAR T細胞で観察され、MOv19 CAR T細胞が低抗原により機能的に貪欲であり、感受性であることが示唆される(図36b)。一夜IFN−γ放出アッセイで我々が観察したものに類似して、5時間細胞内サイトカイン分泌アッセイは、C4 CAR T細胞と比較して、多くのMOv19 CAR T細胞がIFN−γおよびTNF−αを正常細胞上の低抗原に応答して産生し(図36c)、これは、“標的上”サイトカインストームに対する一つの主に提案されている寄与因子である28。これらのデータは、新たに記載したC4 CARが、安全かつ有効な操作されたT細胞治療の送達のためのより適切な親和性を有し得ることを示唆する。
ここに記載するインビトロ結果は、完全ヒトC4 CAR T細胞が、MOv19 CAR T細胞より機能的に優れ、CAR下方制御がMOv19 CARの抗腫瘍活性を障害するが、C4 CARを障害しない可能性を示唆した。MOv19 CAR T細胞による機能低下を説明する機構を理解するために、組み換えαFRタンパク質に対する相対的結合を測定する実験を実施した。C4およびMOv19 CAR T細胞にビオチン標識組み換えαFRタンパク質を予充填し、4℃または37℃で、10倍過剰の非ビオチニル化αFRコンペティター存在下、経時的に表面タンパク質解離を測定した。細胞表面上への抗原維持を、各培養終了後にフィコエリスリン(PE)結合ストレプトアビジン(SA)を添加することによりフローサイトメトリーで評価した。1時間以内に、いずれの温度でも、MOv19 CARと比較してC4 CAR T細胞の表面上で検出可能なαFRタンパク質は少なかった。解離レベルは時間および温度の両者に依存的であり、全試験条件下でC4 CAR T細胞で高かった(図88A、図88B)。類似する結果が、ビオチニル化αFRタンパク質のMOv19およびC4 CAR T細胞への結合に対する力価測定分析で得られた(図89)。活性化T細胞を、MOv19−27zまたはC4−27z−CARを発現するレンチウイルスベクターで形質導入し、14日目にCAR発現について評価した。10万非形質導入(UNT)またはCAR T細胞を、0.2nM/サンプル、0.5nM/サンプル、1nM/サンプル、2nM/サンプル、5nM/サンプル、10nM/サンプル、20nM/サンプル、50nM/サンプルまたは120nM/サンプルのビオチニル化αFRで染色した。T細胞を洗浄し、PE−SAで染色した。T細胞をフローサイトメーターを使用して分析し、データをFlowJoソフトウェアで分析した。これらの結果は、CAR構築物におけるC4が、可溶性αFR抗原に対してMOv19 CARより低い親和性を有することを示唆する。
CARの設計のために選択した完全ヒトC4 scFvの低下した親和性はT細胞認識に影響し得る。しかしながら、C4およびMOv19 CARで修飾したT細胞による腫瘍結合後のサイトカイン産生の直接比較は、低親和性を有するC4 CARが、E/T比1:1で優れることを示した。これは高レベルの抗原と遭遇する、高親和性のMOv19 CARの急速な内部移行によるものであり得る。我々がE/T比を上げるとき、C4 CAR T細胞の抗腫瘍活性はMOv19 CAR T細胞と同等である。インビボで抗腫瘍活性をさらに比較するために、我々は、高親和性MOv19 CARを発現するT細胞は、インビボでC4 CARと比較してわずかに優れる活性を仲介することを発見した。しかしながら、この差は統計学的有意ではなく、C4 CARの親和性がインビボ適用に適することを示唆する。
CAR操作されたT細胞での養子細胞治療(ACT)は、広範な悪性細胞を標的とし、殺すことができ、それによりある造血器悪性腫瘍の処置における耐久性の臨床応答を誘発する(Kochenderfer, J.N., et al. (2010) Blood 116:4099-4102; Porter, D.L., et al. (2011) N Engl J Med 365:725-733;およびBrentjens, R.J., et al. (2013) Sci Transl Med 5:177ra138)。しかしながら、多くの共通して標的とされる腫瘍抗原は健常組織によっても発現され、正常組織のT細胞介在破壊からの標的上腫瘍外毒性が、その他の点では有望なタイプの癌治療の開発および採用を制限している。CARまたはTCR操作Tリンパ球での患者の癌処置と関連した重篤な有害事象の最近の報告は、安全かつ効率的な治療のための標的選択の臨界的重要性をさらに説明する(Lamers et al., 2006, J Clin Oncol. 24:e20; Parkhurst et al., 2011, Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. 19:620-6; Morgan et al., 2013, J Immunotherapy. 36:133-151; Linette et al., 2013, Blood. 122:863-71)。具体的に、高親和性CARTでのErbB2(Her2/neuまたはCD340)のターゲティングは、正常心肺組織上の標的認識により、重篤な毒性をもたらし(Morgan et al., 2013, Mol Therapy. 18:843-851)、同様に、健常皮膚における相対的高レベルのEGFRの存在が、用量制限的皮膚毒性をもたらす(Perez-Soler et al., 2010, J Clin Oncol. 23:5235-46)。
細胞株および初代ヒトリンパ球
SK−BR3、SK−OV3、BT−474、MCF7、MDA231、MDA468、HCC2281、MDA−361、MDA−453、HCC−1419、HCC−1569、UACC−812、LnCap、MDA−175、MCF−10A、HCC38およびHG261細胞株をAmerican Type Culture Collectionから購入し、指示どおり培養した。7種の初代細胞株(ケラチン生成細胞、骨芽細胞、腎臓上皮性、肺動脈内皮細胞、肺動脈平滑筋、神経前駆細胞、CD34+富化PBMC)をPromocellから購入し、それらのプロトコールに従い培養した。初代リンパ球を、University of Pennsylvania Human Immunology Coreにより正常ドナーから単離し、R10培地(10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640;Invitrogen)で培養した。初代リンパ球を、記載のとおり、CD3およびCD28刺激抗体で被覆したマイクロビーズ(Life Technologies, Grand Island, NY, Catalog)で刺激した(Barrett et al., 2009, Proc Nat Acad Sci USA, 106:3360)。T細胞を、90%ウシ胎児血清および10%ジメチルスルホキシド(DMSO)の溶液中、1×108細胞/バイアルで10日目に凍結保存した。
ErbB2またはEGFRに対するCAR scFvドメインを、関連する刊行物(Carter et al., 1992, Proc Nat Acad Sci USA, 89:4285; Zhou et al., 2007, J Mol Bio, 371:934)により提供される配列情報に基づき、PCRにより合成および/または増幅し、CD8膜貫通ドメインおよび4−1BBおよびCD3Z細胞内シグナル伝達ドメインに連結させ、pGEM.64A RNAベースのベクター(Zhao et al., 2010, Cancer Res, 70:9053)またはpTRPEレンチウイルスベクター(Carpenito et al., 2009, Proc Nat Acad Sci USA, 106:3360)にサブクローン化した。
ビオチニル化ErbB2を、200RUの密度でストレプトアビジン被覆センサーチップに動員した。親4D5抗体の結合親和性(Carter et al., 1992, Proc Nat Acad Sci USA, 89:4285)を組み換えscFvと比較した。scFvの純度および原子質量を液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリーにより確認した。ScFvサンプルを3倍連続希釈し、一定流速でチップ上に注入した。タンパク質複合体の結合および解離速度を、それぞれ270秒および400秒モニターした。二重参照をブランク固定化フローセルおよび緩衝液ブランクに対して行い、データを1:1 ラングミュアモデルまたは定常状態親和性を使用して、適宜Biacore T200評価ソフトウェアを用いてフィットさせた。
T7 mScript systems kit(CellScript)を使用して、IVT RNAを産生した。CD3/CD28ビーズ刺激T細胞を、先に記載のとおり(Zhao et al., 2010, Cancer Res, 70:9053)BTX EM830(Harvard Apparatus BTX)を使用してIVT RNAで電気穿孔した。簡潔にいうと、T細胞を3回洗浄し、OPTI−MEM(Invitrogen)に最終濃度1〜3×108細胞/mlで再懸濁させた。続いて、0.1mlの細胞を10μgのIVT RNA(または指示のとおり)と混合し、2mmキュベットで電気穿孔した。
抗体を次の業者から得た:抗ヒトCD3(BD Biosciences、555335)、抗ヒトCD8(BD Biosciences 555366)、抗ヒトCD107a(BD Biosciences 555801)、抗ヒトCD137(BD Biosciences 555956)。ErbB2の細胞表面発現をビオチン化抗ErbB2アフィボディ(Abcam、ab31890)により検出し、EGFRをFITC結合抗EGFRアフィボディ(Abcam、ab81872)により検出した。ErbB2、EGFRおよびCD19特異的CAR T細胞発現を、ErbB2−Fc融合タンパク質(R&D system、1129-ER)、EGFR−Fc融合タンパク質およびビオチン標識ポリクローナルヤギ抗マウスF(ab)2抗体(Jackson Immunoresearch、115-066-072)でそれぞれ検出し、4℃で25分インキュベートし、2回洗浄した(2%FBS含有PBS)。次いで、サンプルをPE結合抗ヒトIgG Fc Ab(eBioscience、12-4998-82)またはフィコエリスリン標識ストレプトアビジン(eBioscience、17-4317-82)で染色し、4℃で25分インキュベートし、1回洗浄した。フローサイトメトリー獲得をBD FACScaliburまたはAccuri C6 Cytometer(BD Biosciences)で行った。分析をFlowJoソフトウェア(Treestar)を使用して実施した。
標的細胞を洗浄し、1×106細胞/mlでR10培地(10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640;Invitrogen)に懸濁した。100μlの各標的細胞型を96ウェル丸底プレート(Corning)にデュプリケートで添加した。エフェクターT細胞を洗浄し、1×106細胞/mlでR10培地に再懸濁し、100μlのT細胞を、記載するウェルにおいて標的細胞と合わせた。さらに、T細胞単独を含むウェルを調製した。プレートを37℃で18〜20時間インキュベートした。インキュベーション後、上清を回収し、ELISAアッセイ(eBioscience、88-7316-77; 88-7025-77)に付した。
細胞を、96ウェルプレート中、1:1のE:T(1×105エフェクター:1×105標的)で160μlの完全RPMI培地に播種した。20μlのフィコエリスリン標識抗CD107a Ab(BD Biosciences、555801)を添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートし、Golgi Stop(3ml RPMI培地中2μlのGolgi Stop、20μl/ウェル;BD Biosciences、51−2092KZ)を添加し、さらに2.5時間インキュベートした。次いで5μlのFITC−抗CD8および5μlのAPC−抗CD3を添加し、37℃で30分インキュベートした。インキュベーション後、サンプルをFACS緩衝液で洗浄し、フローサイトメトリーで分析した。
休息しているCD4 T細胞を洗浄し、1×107細胞/mlの濃度でPBSに懸濁した。次いで120μlのCFSE作業溶液(25μM CFSE)を1×107細胞に3.5分、25℃で添加した。5%FBS(PBS中)で標識を停止させ、5%FBSで2回洗浄し、10IU/ml IL2含有R10で培養した。一夜培養後、CFSE標識T細胞を、多様な親和性ErbB2 CAR RNAで電気穿孔した。エレクトロポレーション2〜4時間後、T細胞を、1×106/mlの濃度でR10培地(10IU/ml IL2含有)に懸濁した。腫瘍またはK562細胞株を照射し、1×106/mLでR10培地に懸濁した。細胞を、48ウェルプレート中、1:1のE:T(5×105エフェクター:5×105標的)で1mlの完全RPMI培地に播種した。T細胞をついで計数し、3日目から2日毎に給餌した。CFSE希釈を、3日目、5日目および7日目にフローサイトメトリーでモニターした。
Nalm6−CBG腫瘍細胞を産生し、次のようなルシフェラーゼベースのCTLアッセイの修飾バージョンに用いた:クリックビートル緑色ルシフェラーゼ(CBG)をpELNSベクターにクローン化し、レンチウイルスに封入し、NALM6腫瘍細胞に形質導入し、CBG発現についてソートした。得られたNalm6−CBG細胞を洗浄し、1×105細胞/mlでR10培地に再懸濁し、100μlのCBG標識細胞を異なる比のT細胞(例えば30:1、15:1など)と、一夜、37℃でインキュベートした。100μlの混合物を、96ウェル白色ルミノメータープレートに移し、100μlの基質を添加し、発光を直ぐに決定した。
試験を、先に記載のものを少し修飾して実施した(Barrett et al., 2011, Human Gene Therapy, 22:1575; and Carpenito et al., 2009, PNAS, 106:336)。簡潔には、6〜10週齢NOD scid gamma(NSG)マウスに、1×106 PC3−CBG腫瘍細胞を、右側腹部に0日目に皮下注射し、同じマウスにSK−OV3−CBG腫瘍細胞(5×106細胞/マウス、s.c.)を左側腹部に5日目に与えた。マウスに、両腫瘍が約200mm3の体積となるように、PC3−CBG腫瘍接種23日目に尾静脈からT細胞で処置した。レンチウイルス形質導入T細胞を1×107細胞/マウス(10M)または3×106細胞/マウス(3M)で与えた。RNA電気穿孔T細胞を、最初の処置は5×107細胞/マウスで与え、続いて26日目、30日目および33日目の3処置を1×107 RNA電気穿孔T細胞/マウスの用量で与えた。
抗ErbB2 scFvの親和性低下は、インビトロでErbB2 CAR T細胞の治療指数を改善する
フローサイトメトリーで測定して広範なErbB2発現の一団の腫瘍株を収集した(図1)。SK−OV3(卵巣癌)、SK−BR3(乳癌)、BT−474(乳癌)はErbB2を過発現し、一方EM−Meso(中皮腫)、MCF7(乳癌)、293T(胚性腎臓293細胞)、A549(肺癌)、624mel(黒色腫)、PC3(前立腺癌)、MDA231(乳癌)はErbB2を低レベルで発現し、ErbB2はMDA468(乳癌)では検出されない。ErbB2 mRNAレベルも実時間PCRで測定し、二つの技術の間に強い相関があった(図2)。
上記結果に貢献するはずであるあらゆる腫瘍特異的効果を除外するために、一団のErbB2−BBζ CAR T細胞の活性を、多様なレベルのErbB2を発現する単一腫瘍株についてアッセイした(種々の量のErbB2 RNAで電気穿孔したK562細胞)。一致して、高親和性scFv(4D5および4D5−7)を発現するT細胞が、フローサイトメトリーにより検出可能なレベルの0.1μg mRNAより100倍低い0.001μgもの低用量のErbB2 RNAで電気穿孔したK562細胞を認識することが示された(図10、11Aおよび11B)。対照的に、低親和性scFv(4D5−5および4D5−3)を有するCARは、0.5μg(4D5−5;10)またはそれ以上の用量のErbB2 RNAで電気穿孔したK562しか認識せず、CAR T細胞感受性が、高親和性4D5 CAR T細胞と比較して2000倍(4D5−3)〜500倍(4D5−5)低下したことを示した。さらに、低親和性ErbB2 CAR(4D5−5および4D5−3;図11Aおよび11B)で観察された抗原用量関連反応性は、CFSEベースの増殖アッセイの実施により確認された(図12)。興味深いことに、CAR RNA用量の1/5への減少は(10μg RNA/100μl T細胞から2μg RNA/100μl T細胞)、サイトカイン分泌で評価してさらに低および高親和性CARを有するT細胞の抗原認識閾値を増加させ、T細胞表面上のCAR密度の微調整が、重要な変数であるか、または2μgのmRNAを超える量が全体的T細胞活性にいくぶん毒性を有し得ることを示唆する。
親4D5トラスツズマブ抗体からのscFvを取り込んだ高親和性ErbB2 CARの投与により生じる先の重篤な有害事象を考慮して(Morgan et al., 2010, Mol Therapy, 18:843)、親和性を低下させたErbB2 CAR T細胞の生理学的レベルのErbB2発現への反応性の可能性を評価することは最重要である。これに取り組むため、異なる臓器から単離した7種の初代細胞株を、ErbB2発現について試験した。初代株の大部分は検出可能なレベルの表面ErbB2を有し、神経前駆細胞株が、最高レベルのErbB2を発現した(図14)。高親和性4D5 CARを発現するT細胞は、CD107aレベルの上方制御により証明されるように、試験した全初代株に強く反応性であった(図15)。しかしながら、親和性を低下させたErbB2 CAR 4D5−5および4D5−3を発現するT細胞は、神経前駆細胞株への弱い反応性以外、初代株に反応性がなかった。これらの結果を、フローサイトメトリーにより低いまたは検出不可能なレベルのErbB2を有する細胞株の大きな一団の分析により確認した(図8および9)。
レンチウイルス形質導入により永続的にCARを発現するT細胞と、mRNA電気穿孔CAR T細胞の同等性を確立するために、一団の親和性調整CARを、レンチウイルス形質導入またはmRNAエレクトロポレーションのいずれかを使用して、同じ正常ドナーからのT細胞に発現させた(図16A)。T細胞を腫瘍細胞株(図16B)または種々の量のErbB2を発現するK562細胞(図16C)で刺激した。CAR T細胞認識および活性化を、CD107a上方制御(図17および18)、CD137上方制御(図19)およびIFN−γ分泌(図20および21)によりモニターした。先のErbB2 mRNA CAR T細胞結果に一致して、高親和性CARを構成的に発現するT細胞は、ErbB2を発現する全細胞株と強い反応性を示し、抗原発現レベルとT細胞活性の間に相関関係は見られなかった。対照的に、レンチウイルステクノロジーにより発現される低親和性CARを有するT細胞は、標的抗原発現と活性化の間に確固たる相関関係があった(図17、18、20および21)。これらの結果は、ErbB2抗原認識の感受性がmRNA電気穿孔およびレンチウイルス形質導入CAR T細胞の両者で使用したscFv親和性に依存的であることを確認する。
上記インビトロ結果を広げるために、一連の実験を、進行型血管新生化腫瘍異種移植したNSGマウスで実施した。図1における上記データに基づき、ヒト卵巣癌細胞株SK−OV3を、代表的ErbB2過発現腫瘍として選択し、ヒト前立腺癌株であるPC3を、正常組織ErbB2レベルのモデルのために選択した。NSGマウスにおける高親和性4D5 scFvまたは低親和性45D−5 scFvのいずれかを発現するErbB2 CAR T細胞の抗腫瘍有効性を、確立された側腹部SK−OV3腫瘍で18日目に比較した(図22)。連続的バイオルミネセンス造影は、高および低親和性CAR T細胞の両者が、腫瘍の迅速な除去をもたらすことを確認した。
scFvの親和性を微調整する戦略の広い適応性を試験するために、我々は、一団のEGFR CARを試験した。EGFR:BBζ CARを、親ヒト抗EGFR抗体C10由来のscFvから構築した(Heitner et al., 2001, J Immunol Methods, 248:17-30)。EGFR CARをコードする核酸配列を表4に提供する。
CAR T細胞の有効性が、一部腫瘍対正常組織における標的抗原の差次的発現により指示される。上記結果は、既知重篤標的上毒性を有するCARを、親和性調整により再操作でき、毒性を排除または減少しながら強力なインビボ有効性を維持することを示す。特に、トラスツズマブに基づく4D5 CARは、心肺組織において発現される生理学的レベルのErbB2の認識により(Press et al., 1990, Oncogene, 5:953)、致死的毒性を有した(Morgan et al., 2010, Mol Ther, 18:843)。CAR T細胞におけるscFvのKDの2〜3ログの減少により、治療指数における実質的な改善がErbB2およびEGFR CAR T細胞で示された。低親和性scFvを有するCAR T細胞は、高親和性CARと比較して同等に頑強な抗腫瘍活性をErbB2過発現腫瘍に対して示すが、生理学的レベルのErbB2に対してほとんど反応性を示さない。
加齢と最も明確に結びついている経路の一つは、mTOR経路である。mTOR阻害剤ラパマイシンがマウスで寿命を延長し、高齢マウスで多様な加齢関連状態を改善することが示されている(Harrison, DE et al. (2009) Nature 460:392-395; Wilkinson JE et al. (2012) Aging Cell 11:675-682;およびFlynn, JM et al. (2013) Aging Cell 12:851-862)。それゆえに、これらの知見は、mTOR阻害剤がヒトにおける加齢および加齢関連状態に有益な効果を有し得ることを示す。
ここに記載するとおり、ラパマイシン類似体であるmTOR阻害剤RAD001での6週間処置は、高齢ヒトボランティアにおけるインフルエンザワクチン接種に対する応答を改善した。
研究集団
不安定な基礎疾患のない65歳以上の高齢ボランティアが、ニュージーランドおよびオーストラリアの9箇所で参加した。スクリーニング時の除外基準はヘモグロビン<9.0g/dL、白血球数<3,500/mm3、好中球数<2,000/mm3または血小板数<125,000/mm3、未管理の糖尿病、不安定虚血性心疾患、臨床的に顕著な基礎肺疾患、免疫不全の病歴または免疫抑制性治療歴、凝固障害の病歴または長期抗凝固を必要とする 医学的状態、概算糸球体濾過速度<30ml/分、重度の未管理高コレステロール血症(>350mg/dL、9.1mmol/L)または高トリグリセリド血症(>500mg/dL、5.6mmol/L)の存在を含んだ。
*肥満度指数は、身長(m)の二乗で除した体重(kg)である
2011年12月から2012年4月まで、218名の高齢ボランティアが、無作為化、観察者盲検化、プラセボ対照試験に参加した。対象を、各処置アームにおけるRAD001対プラセボ比5:2で、検証された自動化無作為化系を使用して処置アームに無作為化した。処置アームは
RAD001 0.5mg連日またはプラセボ
RAD001 5mg毎週またはプラセボ
RAD001 20mg毎週またはプラセボ
であった。
有害事象評価ならびに血液学的および生化学的安全性評価のための採血は、来院日に実施した。有害事象情報は、対象が治験薬を受けている6週間の間、家で記載した日記からも集めた。全有害事象データを、インフォームド・コンセント時から最後の来院日から30日後まで集めた。事象は治験医により軽度、中程度または重度と分類された。
幾何平均力価比の一次解析を、無情報事前分布を用いる正規ベイズ回帰モデルを使用して行った。このモデルを、対数尺度で各抗体力価に適合させた。各モデルの主要評価項目は84日目測定値であった。63日目測定値をアウトカムベクターに包含させた。モデルを、先のステートメントと混ぜたSAS 9.2 procを使用してフィットさせた。マトリクス共分散構造は、非構造化(選択肢タイプ=UN)として考慮した。平らである事前分布を使用した。抗体陽転率の二次解析のために、ロジスティック回帰を使用した。
治療企図集団は、少なくとも1回の完全用量の治験薬を投与され、有効性データに影響する重大なプロトコール逸脱がない全対象と定義された。治験に参加した218名の対象中199名治験が治療企図集団であった。
末梢血単核細胞を、ベースライン、6週間の治験薬処置後および対象が6週間治験薬物から離れており、インフルエンザワクチン接種した4週間後である治験の最後の3時点に採血した全血から単離した。76PBMCサブセットを、先に記載されたように、Human Immune Monitoring Center at Stanford University, CA, USAで8色免疫表現型検査パネルを使用したフローサイトメトリーにより解析した(Maecker, HT et al. (2012) Nat Rev Immunol. 12:191-200)。76PBMCサブセットを、8色凍結乾燥免疫表現型検査パネルを使用するフローサイトメトリーにより解析した(BD Lyoplate、BD Biosciences, San Diego, CA)。生存能>80%および2×106細胞を超える収量のPBMCサンプルを解析に入れた。
一般に、RAD001は、特に0.5mg連日および5mg毎週投与レジメンで良好な耐容性であった。治験中に死亡例はなかった。3名の対象は、RAD001と無関係であると評価された4つの重篤な有害事象(SAE)を経験した。4つのSAEは、先に6週間5mg毎週RAD001の6週のコースを完了していた正常血小板数の対象の左眼の網膜出血とその後の失明;プラセボ処置対象における重度の背部痛およびプラセボ処置対象における重度の胃腸炎であった。あらゆる処置群における発生率>2%の処置関連有害事象(AE)の一覧を表5に提供する。最も一般的なRAD001関連AEは、大部分の症例で、軽度であった口腔内潰瘍であった。全体的に、RAD001を投与された対象と、プラセボ処置対照の重度のAE発生率は類似した。1つの重度のAEのみがRAD001と関連すると評価され、20mg毎週RAD001処置対象の口腔内潰瘍であった。
4週目はインフルエンザワクチン接種4週間後を示す
Nはコホートあたりの対象数である
GMTは幾何平均力価である
GMT比は、ワクチン接種4週目のGMT/ベースラインのGMTである
CV%は、変動係数を示す
サブグループ解析において、低ベースラインインフルエンザ力価(≦1:40)のサブセットの対象は、ITT集団より高い力価のRAD001関連増加を経験した(図41B)。これらのデータは、RAD001が、ベースラインで予防的(>1:40)力価を有さず、それゆえにインフルエンザ疾病の最高のリスクにある対象のインフルエンザワクチン応答の増強に特に有効であることを示す。
* RAD001とプラセボの間の抗体陽転のオッズ比は、有意に1より異なる(固定効果として処理したロジスティック回帰により得た両側p値<0.05)
* RAD001とプラセボの間の抗体陽転のオッズ比は、有意に1より異なる(固定効果として処理したロジスティック回帰により得た両側p値<0.05)
結論として、ここに提供したデータは、mTOR阻害剤RAD001が、インフルエンザワクチン接種に対する応答で評価して、ヒト高齢者の免疫学的機能における年齢関連減少を軽減し、この改善が許容されるリスク対効果バランスで得られることを示す。高齢マウスでの試験において、mTOR阻害剤ラパマイシンでの6週間処置はインフルエンザワクチン接種に対する応答を増加しただけでなく、寿命も延長し、免疫老化の改善は、加齢関連表現型に対するより広範な効果のマーカーであり得ることを示唆する。
免疫機能は高齢者で低下し、感染発生率増加およびワクチン接種に対する応答減少に至る。mTOR阻害がヒトにおいて抗加齢効果を有するかの決定の第一段階として、無作為化プラセボ対照治験を実施し、mTOR阻害剤RAD001が、高齢ボランティアにおけるワクチン接種に対する応答により評価された免疫機能の加齢関連低下を反転させるかを決定した。全例で、適切な患者同意を得て、治験は国の保健機関により承認された。
20mg毎週(トラフレベル:0.7ng/ml)
5mg毎週(トラフレベルは検出限界以下であった)
0.5mg連日(トラフレベル:0.9ng/ml)
前臨床モデルにおいて、ラパログであるラパマイシンでのmTOR阻害は、老齢マウスにおける自発的身体活動性を増加させる(Wilkinson et al. Rapamycin slows aging in mice. (2012) Aging Cell; 11:675-82)。興味深いことに、実施例2に記載した0.5mg連日投薬コホートの対象も、投与1年後のアンケートで、プラセボと比較してエネルギーおよび運動能の増加を報告した(図39)。これらのデータは、ラパログでの部分的mTOR阻害が、単なる免疫機能を超えて加齢関連罹病率に対する効果を有し得ることを示唆する。
モデリングおよびシミュレーションを実施し、mTOR活性を部分的に阻害すると予測されるRAD001の連日および毎週用量範囲を予測した。上記のとおり、P70 S6KはmTORによりリン酸化され、P70 S6Kのノックアウトが寿命を増加するため加齢とより密接に結びついたmTORの下流標的である。それゆえにモデリングを、P70 S6K活性を一部阻害するRAD001の用量で行った。≧0.1mgおよび<20mgの範囲の毎週投薬がP70 S6K活性の部分的阻害を達成すると予測される(図48)。
P70 S6Kを部分的にしか阻害しない用量のmTOR阻害剤を用いる、加齢関連罹患を処置するまたは一般に免疫応答を増強する方法。加齢適応症における低用量のRAD001での部分的mTOR阻害の有効性は予想外の発見である。≧0.1mg〜<20mg毎週および≧0.005mg〜<1.5mg連日のRAD001用量範囲が部分的mTOR阻害を達成し、それゆえに加齢関連罹患または免疫応答の増強に有効性を有することが期待される。
CART治療についての戦略は、腫瘍細胞上の標的細胞表面抗原の優先的発現または標的を発現する正常細胞のアブレーションが臨床的に耐容性であるときによる。B細胞ALLにおいて、CART治療によるCD19へのターゲティングは、臨床的に有効であり、実行可能であることが示されている。しかしながら、B細胞ALLを有する一部患者は、CD19を発現しないかもしくは低くまたはCAR19治療後CD19陰性疾患で再発する。さらに、T細胞ALLおよびAMLは、CART19細胞でのターゲティングに感受性ではない。それゆえに、種々の癌における標的表面抗原の欠如が、CARベースの手法の開発を妨害している。この実施例において、急性白血病(AL)、例えば、ALLおよびAMLにおける標的抗原発見の戦略を記載する。
(i)ALにおける発現既知(陽性対照として)、例えば、B細胞ALLに対するCD19またはAMLに対するCD−34;
(ii)ALが造血細胞の悪性腫瘍であると仮定して、造血中の発現(例えば、EMR2);
(iii)発現が標的細胞の表面上にある可能性が高い;
(iv)これらの抗原を担持する正常組織または細胞のアブレーションが臨床的に耐容性であると予測されるとき。
1. AMLおよびALL>NBMおよびA357
2. AMLまたはALL>NBMおよびA357
3. AMLおよびALL>A357、しかしNBMではない
4. AMLまたはALL>A357、しかしNBMではない
サイトカインは、T細胞増殖、分化、生存およびホメオスタシスに関連する重要な機能を有する。臨床使用のための最も重要なサイトカインファミリーの一つは、共通γ鎖(γc)ファミリーサイトカインであり、これはインターロイキン(IL)−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15およびIL−21を含む(Liao et al., 2013, Immunity, 38:13-25)。IL−2は、癌の免疫治療剤として広範に使用されている。IL−2のサプリメントは、臨床試験で抗CD19 CAR−T細胞の抗腫瘍能を増強している(Xu et al., 2013, Lymphoma, 54:255-60)。しかしながら、IL−2の投与は、副作用および制御性T細胞の増殖の傾向および活性化誘発細胞死(AICD)の効果のために制限される(Malek et al., 2010, Immunity, 33:153-65;およびLenardo et al., 1999, Annu Rev Immunol, 17:221-53)。IL−7、IL−15およびIL−21は、各々養子性免疫治療の有効性を増強でき、IL−2と比較して低毒性であると考えられる(Alves et al., 2007, Immunol Lett, 108:113-20)。上記サイトカインの徹底的な前臨床および臨床試験にも関わらず、CAR−T細胞養子治療に対する多様な外来性γcサイトカインの役割の多パラメーター比較試験は欠如している。
CAR構築およびレンチウイルス製剤
pELNS−C4−27z CARベクターを先に記載のように構築し(レビュー中の原稿)、簡潔には、抗FRα C4/AFRA4 scFvを含むpHEN2プラスミドを、5'-ataggatcccagctggtggagtctgggggaggc-3'(配列番号52)および5'-atagctagcacctaggacggtcagcttggtccc-3'(配列番号53)(BamHIおよびNheIに下線を付した)のプライマーを使用するC4フラグメントのPCR増幅のための鋳型として使用した。PCR産物および第三世代自己不活性化レンチウイルス発現ベクターpELNSをBamHIおよびNheIで消化した。消化PCR産物を、次いで、導入遺伝子発現が伸長因子−1α(EF−1α)プロモーターにより駆動される、CD27−CD3z T細胞シグナル伝達ドメインを含むpELNSベクターに導入した。
末梢血リンパ球を、インフォームド・コンセント後、University Institutional Review Board at the University of Pennsylvaniaにより承認されたプロトコール下、健常ドナーから得た。初代T細胞を、陰性選択により精製後Human Immunology Coreから得た。T細胞を完全培地(10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシンを添加したRPMI 1640)で培養し、指示に従い、抗CD3および抗CD28 mAbs被覆ビーズ(Invitrogen)で、1:1比で刺激した。活性化24時間後、細胞を、5のMOIでレンチウイルスで形質導入した。記載するサイトカインを、翌日から最終濃度10ng/mLまで形質導入T細胞に添加した。サイトカインを3日毎に交換した。
フローサイトメトリーを、BD FACSCantoで実施した。抗ヒトCD45(HI30)、CD3(HIT3a)、CD8(HIT8a)、CD45RA(HI100)、CD62L(DREG−56)、CCR7(G043H7)、IL−7Rα(A019D5)、CD27(M−T271)、CD28(CD28.2)、CD95(DX2)、TNF−α(MAb11)、IFN−γ(4S.B3)、IL−2(MQ1−17H12)、パーフォリン(B−D48)、グランザイム−B(GB11)をBioLegendから得た。ビオチン−SP結合ウサギ抗ヒトIgG(H+L)をJackson Immunoresearchから購入し、APC結合ストレプトアビジンをBiolegandから購入した。抗ヒトBcl−xl(7B2.5)をSouhernBiotechから購入した。アポトーシスキットおよびTruCountチューブをBD Bioscienceから得た。末梢血T細胞数について、血液を後眼窩放血から得て、ヒトCD45、CD3、CD4およびCD8 T細胞の存在について染色した。ヒトCD45+−ゲート開閉、CD3+、CD4+およびCD8+サブセットを、製造業者の指示に従いTruCountチューブで定量化した。
雌非肥満糖尿病性/重症複合免疫不全/γ−鎖−/−(NSG)マウス8〜12週齢を、Stem Cell and Xenograft Core of the Abramson Cancer Center, University of Pennsylvaniaから得た。マウスに、0日目に3×106 fLuc+ SKOV3細胞を側腹部に皮下注射した。処置前に、群あたり4匹または5匹のマウスに無作為化した。触知可能となった後、ヒト初代T細胞を、先に記載のように活性化および形質導入した。T細胞を、IL−2(5ng/mL)の存在下約2週間増殖させた。腫瘍負荷が約250〜300mm3のとき、マウスに5×106 CAR−T細胞または100μl 食塩水を静脈内注射し、その後5μgのIL−2、IL−7、IL−15、IL−18、IL−21またはリン酸緩衝液(PBS)を連日7日間腹腔内注射した。腫瘍寸法をカリパスで測定し、腫瘍体積を次の式を用いて計算した:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2。レシピエントマウス血液における移入T細胞の数および表現型を、後眼窩放血後にフローサイトメトリーにより決定した。腫瘍体積が2000mm3を超えたときマウスを安楽死させ、さらなる分析のために直ぐに腫瘍を摘除した。
統計解析をPrism 5(GraphPadソフトウェア)およびIBM SPSS Statistics 20.0ソフトウェアで行った。データは、明記しない限り、平均±SEMとして示した。対応サンプルt検定またはノンパラメトリックウィルコクソン順位検定を2群の比較に使用し、反復測定ANOVAまたはフリードマン検定を3以上の群の差の統計的有意の検定に使用した。0.05未満のP値のときに、実験値を統計学的有意とした。
抗FRα C4 CARの構築および発現
pELNS−C4−27z CARは、CD8αヒンジおよび膜貫通領域に連結した抗FRα C4 scFv、その後ろにCD27細胞内シグナル伝達モチーフと直列であるCD3ζシグナル伝達部分からなった(図59A)。初代ヒトT細胞を、C4 CARレンチウイルスベクターで効率的に形質導入し、形質導入48時間後に検出したとき、43%〜65%の形質導入効率であった(図59B)。CAR発現レベルは、CD4+およびCD8+ T細胞で同等であった(52.6±10.2%対49.5±17.1%、P=0.713)。
本試験は、CAR−T細胞注射と組み合わせたインビボサイトカイン投与がCAR−T細胞の抗腫瘍活性を増強できるかを試験した。皮下SKOV3腫瘍を担持するマウスは、食塩水または5×106 C4−27z CAR−T細胞を、39日に静脈内注射された(図60)。食塩水群と比較して、CAR−T細胞治療を受けたマウスは短期腫瘍退縮をし、腫瘍は56日目から反跳し始めた(図61)。多様なサイトカイン群の中で、IL−15およびIL−21注射を受けたマウスが最良の腫瘍抑制を示し、続いてIL−2およびIL−7であり、IL−18およびPBS処置マウスは、最も重い腫瘍負荷を有した。末梢血における移入T細胞の持続を、養子移入15日後および終了時に決定した。CD4+およびCD8+ T細胞の最高数が、IL−15、続いてIL−21で処置したマウスで見られた。+15日目CD4+およびCD8+ T細胞数は腫瘍退縮と一致し、最終腫瘍重量を予測した。マウスを腫瘍攻撃73日後に殺し、ヒトT細胞存在下の腫瘍を分析した(図63)。末梢血と同様、IL−15で処置したマウスが腫瘍における最高T細胞数を示し、続いてIL−21、IL−2、IL−7、PBSおよびIL−18であった(図64)。CD4対CD8比は種々のサイトカイン群で同等であり、全サイトカイン群で血液および腫瘍の両者でCD4+ T細胞が優性であった。CD8+ T細胞におけるCAR発現は上記群と同等であったが(45.1%〜62.4%)、IL−15およびIL−21群は、IL−2およびIL−18群よりCAR+ CD4 T細胞の比率が高かった(図65)。表現型に関して、腫瘍における全CAR−T細胞がCD62L−およびCCR7−であり、それらの35%〜60%がCD45RA+(Temra)を発現した(データは示していない)。CD8+ T細胞は、CD27発現を保持する可能性が高いが、CD28発現はCD4+とCD8+ T細胞で同等であった(図66)。
要約すると、これらの知見は、CAR−T細胞養子治療の有効性を増強するための外来性サイトカイン投与のための重要な含意を有する。全γcサイトカインは、CAR−T細胞注射と組み合わせて投与したとき、卵巣マウスモデルにおける抗腫瘍有効性を増強した。IL−15およびIL−21がインビボ追加のための最良のサイトカインであり、IL−7およびIL−2は、抗腫瘍結果の改善を示した。IL−18は、IL−1ファミリーに属する炎症誘発性サイトカインであり、これらのインビボ実験で抗腫瘍有効性に対する効果を示さなかった。
先の試験、例えば、実施例6に記載する実験は、CAR T細胞がインビボ(例えば、腫瘍微小環境)で経時的に有効性を失うことを示唆している。具体的に、腫瘍マウスモデルに注射したmesoCAR T細胞を、T細胞注入後腫瘍から単離し(例えば、39日後、以後、腫瘍浸潤性リンパ球、TILと称す)、新たに解凍したmesoCAR T細胞との比較において機能的活性を評価した。結果は、エクスビボ死滅アッセイおよびIFNγ放出アッセイにおいて、腫瘍から単離したmesoCAR T細胞は、抗原またはCD3/CD28刺激に対する応答において、腫瘍細胞を殺す能力が低下し(図67A)、IFNg産生が減少し(図67B)、ERKシグナル伝達が減少し(ウェスタンブロット分析におけるリン酸化により示す、図67C)、T細胞活性化の減少を示した。
CART細胞有効性に対するDGK阻害の効果を試験するために、DGK遺伝子DGKα、DGKζまたは両者が欠失したトランスジェニックマウスを使用した。野生型およびDGK欠損マウスからの脾臓T細胞を単離し、レトロウイルスを使用してmesoCAR(SS1 BBZ)を発現するように形質導入した。MIGR1 CARを対照として使用した。
次に、mesoCAR T細胞の治療有効性を、DGK阻害または欠損の状況下で試験した。AE17meso腫瘍細胞(中皮腫細胞)をC57BL/6マウスの皮下に注射した。腫瘍が100mm3に達したとき(約1週間後)、1000万mesoCAR T細胞を尾静脈に静脈内注射した。腫瘍体積を、少なくとも18日間追跡した。
CAR T細胞治療における一つの主要な障壁は、ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)のようなT細胞シグナル伝達の内因性の負のレギュレーターの上方制御である。実施例11に記載のように、CAR T細胞は、インビボで経時的に有効性を喪失することが示されている。DGKのようなT細胞機能の負のレギュレーターの阻害は、CAR発現T細胞の活性および機能を増強することが示された。
T細胞機能の他の重要な負のレギュレーターは転写因子イカロスである。近位TCRシグナル伝達に主に作用するDGKと異なり、イカロスは、Sin3A、CtBPおよびHDACのような染色質リモデリング複合体の動員を介して遺伝子発現を負に制御する亜鉛フィンガーDNA結合タンパク質である。イカロスは、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞においてサイトカイン産生および細胞溶解性機能に役割を有する。
この実施例において、イカロス発現が減少したレトロウイルス形質導入CAR T細胞の抗腫瘍有効性をインビトロおよびインビボで試験した。
細胞株。マウスAE17中皮腫細胞は、Jackman et al., J Immunol. 2003;171:5051-63に記載された。ヒトメソテリンをレンチウイルス形質導入によりAE17細胞に導入した。3T3Balb/C細胞をAmerican Type Culture Collectionから購入した。マウスFAP発現3T3BALB/C(3T3.FAP)細胞を、マウスFAPのFAP−3T3親株へのレンチウイルス形質導入により創製した。
イカロスのレベルが低下したCAR発現T細胞におけるサイトカイン産生および細胞溶解性メディエーター放出は増強される
イカロスが減少した細胞溶解性Tリンパ球(CTL)がインビトロおよびインビボでエフェクター機能が増強していることを考慮して(O'Brien, et al., J Immunol. 2014; 192:5118-29)、イカロスの枯渇がCAR T治療の有効性を改善するかを試験するために実験を実施した。C57BL/6背景の野生型C57BL/6およびイカロスハプロ欠損マウス(Ikzf1±)から単離したT細胞を、抗メソテリンCARを発現するようにレトロウイルスで形質導入した。エクスビボ活性化、形質導入およびIL2中の増殖後、野生型(WT)CAR T細胞と比較して、Ikzf1±CAR T細胞は、フローサイトメトリーおよびウェスタンブロットで少ないイカロスタンパク質を発現し続けることが確認された(図73A)。
イカロスレベルが低い細胞に加えて、マウスからのイカロスの一つのドミナントネガティブアレル(IkDN)を発現するT細胞を試験した。IkDNを発現するトランスジェニックマウスのリンパ系発達は正常であるが、イカロス DNA結合活性が90%減少した末梢T細胞を有する(Thomas et al., J Immunol. 2007; 179:7305-15;およびWinandy et al., Cell. 1995; 83:289-99)。WTおよびIkDNマウスの脾臓から単離したT細胞を、プレート結合抗CD3/CD28抗体で活性化し、メソテリンCARを形質導入し、続いてIL−2で増殖させた。IkDN CAR T細胞におけるイカロスのノックダウンがウェスタンで確認された。WTおよびIkDN CAR T細胞を、BSAまたはメソテリン被覆ビーズのいずれかで2:1 ビーズ:T細胞比で6時間再負荷し、CAR抗原に対してIFNおよびIL−2を産生する能力ならびに脱顆粒する能力を解析した。上記Ikzf1±データに類似して、ベースラインでいくぶんかの自己分泌IFN−γ産生が観察されたが(図74A)、IL−2は観察されなかった(BSA刺激;図74B)。CARとその標的抗原であるメソテリンとのライゲーションにより、IkDN T細胞は、WT T細胞より多くのIFN−γを産生した(メソテリン刺激;図74A)。CD107a上方制御で測定した脱顆粒も、野生型およびIkDN CAR T細胞両者で同様であった(図74D)。
イカロスの枯渇がCAR T細胞のサイトカイン放出を増強し、グランザイムBレベルおよびCD107a発現を増加させることを考慮して、可能性がある機構を探索した。エフェクター機能のこれらの変化が、野生型とIkzf1±形質導入T細胞の活性化の差異によるものである可能性は妥当である。それゆえに、CD69、CD25および4−1BB(T細胞活性化のマーカー)のレベルを、メソテリン被覆ビーズで6時間および24時間刺激後、フローサイトメトリーで測定した。早期活性化マーカーであるCD69は、野生型およびIkzf1±細胞の両者で同程度に上方制御された(図75A)。長い刺激で、野生型およびIkzf1±CAR発現T細胞は同様のレベルのCD69を発現し続けたが、Ikzf1±形質導入T細胞はCD25発現の増加を示した(図75B)。これは、T細胞活性化の差異を直接的には示さないが、しかしながら、Ikzf1±細胞によるIL−2が増加するに連れて(図75D)、IL−2RaであるCD25のポジティブ・フィードフォワード・ループで作用し得る(Depper et al., Proc Natl Acad of Sci USA. 1985; 82:4230-4;およびNakajima et al., Immunity. 1997; 7:691-701)。TNF受容体スーパーファミリーのメンバーである4−1BBも、活性化T細胞で発現され(Vinay et al., Seminars in Immunology. 1998; 10:481-9)、抗原刺激後CAR形質導入野生型およびIkzf1±T細胞で類似のレベルで発現された(図75C)。それゆえに、我々のWTおよびIkzf1±形質導入T細胞の間の機能的差異は、T細胞活性化の差異によるものではなかった。
イカロスが減少したCAR T細胞によるエフェクター因子産生の増加を考慮して、インビトロでのその標的腫瘍細胞に対する有効性を試験した。野生型、Ikzf1±およびIkDN T細胞発現メソCARを、異なる比で親腫瘍細胞株、AE17またはメソテリン発現細胞株、AE17メソと混合した。親細胞株と混合したとき、野生型、Ikzf1±およびIkDN T細胞のいずれも、AE17に応答したIFN−γ産生または細胞溶解ができなかった(図76A、76Bおよび76C)。対照的に、AE17メソと反応させたとき、野生型T細胞によるIFN−γ産生および細胞溶解は、E:T比が増加するに連れて増加した(図76Bおよび76C)。しかしながら、Ikzf1±およびIkDN T細胞の両者は、最低E:T比1.3:1でも、野生型T細胞より有意に多いIFN−γを産生し、腫瘍溶解が有意に増加した(図76Bおよび76C)。
マウスにおける確立されたAE17メソ腫瘍の増殖制御における、イカロスが減少したメソテリン特異的T細胞(Ikzf1±およびIkDN)の能力を試験した。200万のAE17メソ腫瘍細胞を、同質遺伝子的C57BL/6マウスの側腹部に注射し、大きな確立された腫瘍(約100〜150mm3)を形成させた。WTまたはイカロス欠損(Ikzf1±およびIkDN)マウスから調製した1000万のCAR T細胞を、次いで、この腫瘍担持マウスに養子移入し、腫瘍測定を続けた。野生型形質導入メソCAR T細胞により軽度の腫瘍増殖阻害が誘発されたが、Ikzf1±およびIkDN形質導入メソCAR T細胞の両者は、より顕著にAE17メソ腫瘍の増殖を阻止した(図77Aおよび77B)。
イカロス阻害CAR T細胞の有効性の増強を考慮して、Ikzf1±メソCAR T細胞を使用する可能性がある機構を探索した。これらのメソCAR T細胞がインビボで免疫抑制性腫瘍微小環境中どのように作動するかをさらに試験するために、養子移入3日後および9日後の腫瘍を収集し、これらの数および機能性を評価した。これらの二つの時点は、抗腫瘍免疫応答中の早期および後期時点でのそれらの活性の特徴づけを可能にした。
免疫抑制性腫瘍微小環境とメソCAR T細胞の相互作用をさらに特徴付けるために、インビトロ培養系を利用した。IDO、IL−10、アデノシンおよびTGF−βのような可溶性阻害因子(Wang et al., Oncoimmunology. 2013; 2:e26492)は、浸潤性腫瘍リンパ球の阻止に貢献することが示されている。イカロス欠損CAR T細胞における選択した阻害因子のインビトロの効果を試験して、免疫抑制性環境がその溶解性機能に影響するか否かを決定した。野生型CAR T細胞は、TGF−βおよびアデノシン存在下、IFN−γを製造する能力が50%減少し、溶解性機能が減少した(図79)。イカロスのレベルが減少したCAR T細胞(Ikzf1±およびIkDN)は、阻害剤非存在下で野生型カウンターパートより多くのIFN−γを製造し続け、TGF−βおよびアデノシン存在下で、わずかしか阻害されなかった(図79A)。野生型T細胞と比較したIkzf1±およびIkDN CAR T細胞の溶解性機能増加が観察された(図79B)。これらのデータは、イカロスが減少したT細胞は、TGF−βおよびアデノシン阻害に低感受性であることが示される。
本実施例において、腫瘍環境においてCAR発現T細胞を生存させ、そのエフェクター機能を増加させる新たな試みが同定された。T細胞機能に関与する多種多様な遺伝子、例えば、サイトカイン遺伝子(IL−2およびIFN−γ)、細胞溶解性メディエーター(グランザイムB)およびT細胞分化に影響する重要なT−box転写因子(R−BetおよびEomes)を阻害することが知られる、転写リプレッサーイカロスの不活性化である。
CAR T細胞の養子移入後、一部の患者は、最適以下のレベルの抗腫瘍活性をもたらし得る、CAR T細胞の限定的持続を経験する。この実施例において、外来性ヒトIL−7投与の効果を、CAR T細胞に対する初期最適以下応答が観察されているマウス異種移植モデルで評価する。
IL−7受容体CD127の発現を、まず異なる癌細胞株およびCAR発現細胞で評価した。2マントル細胞リンパ腫細胞株(RLおよびJeko−1)および1B−ALL細胞株(Nalm−6)を、CD127発現についてフローサイトメトリーで分析した。図80Aに示すように、試験した3癌細胞株試験中、RLはCD127の最高発現を有し、続いてJeko−1およびNalm−6であることが示された。CART19細胞をNSGマウスに注入し、CD127発現を、フローサイトメトリーにより循環CART19細胞において評価した。図80Bに示すように、CD127は全循環CART19細胞で均一に発現される。
IL−7受容体(CD127)発現を、フローサイトメトリーにより白血病細胞株(AML細胞株MOLM14およびB−ALL細胞株NALM6)および初代AML細胞で測定した(図83、上部パネル)。IL−7受容体発現は、B−ALL細胞株NALM6細胞で現れたが、AML細胞株MOLM14または初代AMLではなかった。フローサイトメトリー分析は、IL−7受容体発現が腫瘍細胞のみで検出されるようにゲート開閉した。
ここに引用する各および全ての特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明は、具体的面を参照して開示しているが、本発明の他の面および異形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者により考案され得ることは明らかである。下記特許請求の範囲は、全てのこのような面および等価な異形を含むと解釈されることを意図する。
Claims (16)
- 腫瘍抗原の発現と関係する疾患を有する対象の処置においてサイトカインと組み合わせて投与される、キメラ抗原受容体(CAR)分子を包含する免疫エフェクター細胞(CAR発現細胞)を含む組成物であって、ここで、
CAR分子が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含み、
サイトカインが、インターロイキン−15(IL−15)、IL−21、IL−15およびIL−21の組合せ、またはIL−15ポリペプチドおよびIL−15受容体アルファ(IL−15Ra)ポリペプチドの組合せから選択される単離ポリペプチドを含み、
CAR発現細胞およびサイトカインが別個の組成物として逐次的に投与される、
組成物。 - IL−15ポリペプチドおよびIL−15Raポリペプチドの組合せが、hetIL−15を含む、請求項1に記載の組成物。
- 腫瘍抗原の発現と関係する疾患が腫瘍抗原の発現と関係する増殖性疾患、前癌状態、癌および非癌関連徴候からなる群より選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 癌が慢性リンパ性白血病(CLL)、急性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、B細胞性急性リンパ性白血病(B−ALL)、T細胞急性リンパ性白血病(T−ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、汎発性大B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞性腫瘍、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および前白血病状態の1以上から選択される血液の癌である、請求項3に記載の組成物。
- CAR発現細胞がまず投与され、サイトカインが次に投与される、請求項1に記載の組成物。
- サイトカインが、CAR発現細胞の投与の1日、2日、3日、4日、5日、6日または7日後に投与される、請求項5に記載の組成物。
- サイトカインが、CAR発現細胞の投与の少なくとも2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、10週間後またはそれ以上後に投与される、請求項5に記載の組成物。
- サイトカインがまず投与され、CAR発現細胞が次に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 対象がさらに、
(a)タンパク質ホスファターゼ阻害剤;
(b)キナーゼ阻害剤;
(c)免疫阻害分子の阻害剤;または
(d)TREG細胞のレベルもしくは活性を低下させる薬剤
から選択されるさらなる薬剤を投与される、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。 - (i)タンパク質ホスファターゼ阻害剤が、SHP−1阻害剤および/またはSHP−2阻害剤であり;
(ii)キナーゼ阻害剤が、CDK4阻害剤、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、MNK阻害剤またはデュアルP13K/mTOR阻害剤の1以上から選択され;
(iii)免疫阻害分子を阻害する薬剤が、阻害分子の発現を阻害する抗体または抗体フラグメント、阻害性核酸、群生性等間隔短回文反復配列(CRISPR)、転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)または亜鉛フィンガーエンドヌクレアーゼ(ZFN)を含み;および/あるいは
(iv)TREG細胞のレベルまたは活性を低下させる薬剤が、シクロホスファミド、抗GITR抗体、CD25枯渇またはこれらの組み合わせから選択される、
請求項9に記載の組成物。 - 抗原結合ドメインが疾患と関係する腫瘍抗原と結合し、該腫瘍抗原が、CD19、TSHR、CD123、CD22、CD30、CD171、CS−1、C型レクチン様分子−1(CLL−1)、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、Tn抗原(Tn Ag)、PSMA、ROR1、Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)、FAP、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3(CD276)、KIT(CD117)、インターロイキン−13受容体サブユニットアルファ−2(IL−13Ra2)、メソテリン、インターロイキン11受容体アルファ(IL−11Ra)、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、プロテアーゼセリン21(PRSS21)、血管内皮細胞増殖因子受容体2(VEGFR2)、ルイス Y 抗原、CD24、血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR−ベータ)、ステージ特異的胚性抗原−4(SSEA−4)、CD20、葉酸受容体アルファ、ERBB2(Her2/neu)、ムチン1細胞表面関連(MUC1)、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)、神経細胞接着分子(NCAM)、プロスターゼ、PAP、ELF2M、エフリンB2、IGF−I受容体、炭酸脱水酵素IX(CAIX)、LMP2、gp100、bcr−abl、チロシナーゼ、エフリンA型受容体2(EphA2)、フコシルGM1、シアリルルイス接着分子(sLe)、ガングリオシドGM3、TGS5、高分子量黒色腫関連抗原(HMWMAA)、o−アセチル−GD2ガングリオシド(OAcGD2)、葉酸受容体ベータ、腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248)、腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R)、クローディン6(CLDN6)、Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5メンバーD(GPRC5D)、染色体Xオープンリーディングフレーム61(CXORF61)、CD97、CD179a、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、ポリシアル酸、胎盤特異的1(PLAC1)、GloboH、乳腺分化抗原(NY−BR−1)、ウロプラキン2(UPK2)、A型肝炎ウイルス細胞性受容体1(HAVCR1)、アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3)、パンネキシン3(PANX3)、Gタンパク質共役受容体20(GPR20)、リンパ球抗原6複合体座位K9(LY6K)、嗅覚受容体51E2(OR51E2)、TCRガンマ選択的リーディングフレームタンパク質(TARP)、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)、NY−ESO−1、LAGE−1a、MAGE−A1、レグマイン、HPV E6,E7、MAGE A1、染色体12pに位置するETS転座変異体遺伝子6(ETV6−AML)、精子タンパク質17(SPA17)、X抗原ファミリーメンバー1A(XAGE1)、アンギオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2)、黒色腫癌精巣抗原−1(MAD−CT−1)、MAD−CT−2、Fos関連抗原1、p53、p53変異体、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、PCTA−1/ガレクチン8、メランA/MART1、Ras変異体、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、肉腫転座切断点、アポトーシスの黒色腫阻害剤(ML−IAP)、ERG(膜貫通型プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子)、N−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼV(NA17)、ペアードボックスタンパク質Pax−3(PAX3)、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、v−mycトリ骨髄細胞腫ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ(MYCN)、RasホモログファミリーメンバーC(RhoC)、TRP−2、チトクロムP450 1B1(CYP1B1)、BORIS、T細胞3により認識される扁平上皮細胞癌抗原(SART3)、PAX−5、プロアクロシン結合タンパク質p32(OY−TES1)、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP−4)、SSX2、RAGE−1、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2、腸管カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70−2、CD79a、CD79b、CD72、白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1)、IgA受容体のFcフラグメント(FCAR)、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2)、CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF)、C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A)、骨髄間質細胞抗原2(BST2)、EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2)、リンパ球抗原75(LY75)、グリピカン−3(GPC3)、Fc受容体様5(FCRL5)および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- CAR分子の抗原結合ドメインが、抗体、抗体フラグメント、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、単一ドメイン抗体(SDAB)、VHまたはVLドメインまたはラクダ類VHHドメインを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)膜貫通ドメインが、T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA−1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2DおよびNKG2Cからなる群より選択されるたんぱく質の膜貫通ドメインを含むか;
(ii)膜貫通ドメインが、配列番号12のアミノ酸配列を含むか、または配列番号12のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列を含むか;あるいは
(iii)抗原結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通ドメインに接続され、ここで、該ヒンジ領域は、配列番号2もしくは配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または配列番号2もしくは配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。 - 細胞内シグナル伝達ドメインが、(i)一次シグナル伝達ドメインを含むか;(ii)共刺激シグナル伝達ドメインを含むか;または、(iii) (i)および(ii)の両方を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、
(i)CD3ゼータ、CD3ガンマ、CD3デルタ、CD3イプシロン、共通FcRガンマ(FCER1G)、FcRベータ(FcイプシロンR1b)、CD79a、CD79b、FcガンマRIIa、DAP10またはDAP12のシグナル伝達ドメインを含む一次シグナル伝達ドメインを含むか、
(ii)CD27、CD28、4−1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD−1、ICOS、リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7−H3、CD83と特異的に結合するリガンド、CDS、ICAM−1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46またはNKG2Dのシグナル伝達ドメインを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含むか、
(iii)配列番号14または配列番号16のアミノ酸配列、配列番号14または配列番号16のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列、および/あるいは配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列、配列番号18または配列番号20のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含むか、あるいは
(iv)配列番号15もしくは配列番号17の配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列、および/あるいは配列番号19もしくは配列番号21の配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列を含む、
請求項14に記載の組成物。 - 免疫エフェクター細胞が、ヒトT細胞またはヒトNK細胞である、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
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