JP3206812B2 - ハロタイプとして隣接するおよび遠い遺伝子座のアレルを検出するイントロン配列分析の方法 - Google Patents

ハロタイプとして隣接するおよび遠い遺伝子座のアレルを検出するイントロン配列分析の方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アレルおよびハプロタイプの検出方法なら
びにそのための試薬に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：本発明は、
遺伝子座の少なくとも１つのアレルを検出する方法を提
供し、そしてハプロタイプの直接の決定を提供するため
に使用できる。この方法は、ゲノムのDNAをプライマー
対で増幅することからなり、前記プライマー対はイント
ロン配列をスパニング（span）しそして検出すべきアレ
ルと遺伝子的連鎖にあるDNA配列を定める。プライマー
で定められるDNA配列は、アレルを特性決定するために
十分な数のイントロン配列のヌクレオチドを含有する。
ゲノムのDNAは増幅されて、アレルの特徴ある増幅され
たDNA配列を産生する。増幅されたDNA配列を分析して、
増幅されたDNA配列中の遺伝子の変動、例えば、配列の
長さの変化、制限部位の増加または損失またはヌクレオ
チドの置換の存在を検出する。変動は検出すべきアレル
の特徴をなし、そして遠いアレルの決定に使用すること
ができる。この方法において使用する１種または２種以
上の試薬からなるキットを、また、記載する。
一部分ある数の新しい分析技術のために、遺伝子の情
報ついての知識は、とくにヒトにおいて、有意に増加し
てきている。遺伝子座のアレルの変動は、悪性および非
悪性の単一遺伝子および多遺伝子の病気に関係付けられ
て来た。例えば、欠損遺伝子が同定されてきている単一
遺伝子の病気は、次のものを包含する：デュシェーネ筋
肉ジストロフィー、鎌状赤血球貧血、レッシュ−ナイハ
ン症候群、血友病、β地中海病、嚢胞性線維症、腎多嚢
胞病、ADA欠損症、α−１−アンチトリプシン欠損症、
ヴィルムス腫瘍および網膜芽腫。遺伝子が同定されてき
ていない単一遺伝子病であると信じられる他の病気は、
脆弱Ｘ精神遅滞およびハンティングトン舞踏病を包含す
る。
多遺伝子病、例えば、糖尿病、結腸癌および早発の冠
状動脈アテローム性硬化症に関連する遺伝子は、また、
同定されてきている。
遺伝病の危険にある個体またはそのキャリアの同定に
加えて、遺伝子座のアレルの変異型の検出は、ヒトにお
ける器官の移植、法医学、父性の論争および種々の他の
目的に使用されてきている。商業的に重要な植物および
動物において、遺伝子は分析されてきているばかりでな
く、かつまた遺伝子操作されそして他の有機体中に転移
されてきている。
遺伝子座のアレルの変異型を検出するためにある数の
技術が使用されてきており、これらは制限断片の長さの
多形性（restriction fragment length polymorphi
c）（RFLP）パターンの分析、オリゴヌクレオチドのプ
ローブの使用、およびDNA増幅法を包含する。アレルの
変異型の最も複雑な群の１つ、すなわち、主要な組織適
合性複合体（MHC）は広範に研究されてきている。個体
のHLA型を決定する試みにおいて直面する問題は、他の
遺伝子座の特性決定において直面する問題の適例であ
る。
主要な組織適合性の複合体は、染色体６の短いアーム
上のある領域を占有する１群の遺伝子である。この複合
体は、ヒト白血球抗原（HLA）と呼び、少なくとも50の
遺伝子座を含む。HLA組織の型別の目的で、遺伝子座の
２つの主要なクラスが認識されている。クラスＩの遺伝
子座は、移植の抗原をエンコードし、そしてＡ、Ｂおよ
びＣと表示される。クラスIIの遺伝子座（DRA、DRB、DQ
A1、DQB、DPAおよびDPB）は、免疫応答を制御する産生
物をエンコードする。クラスIIの遺伝子座のうちで、DR
A遺伝子座を除外してすべての遺伝子座は多形性であ
る。すなわち、DRα抗原のポリペプチド配列は不変であ
る。
HLAの決定は父性、移植適合性の試験、法医学、血液
成分の治療、人類学の研究において、および病気の診断
または病気の感受性の予測のための病気の関連の関係づ
けにおいて使用される。HLAの個体を区別する力および
移植のためのHLA型の一致の必要性のために、複合体に
関連する遺伝子座のアレルを明確に特性決定するための
分析法が探求されてきている。現在、RFLPおよびオリゴ
ヌクレオチドのプローブを使用するDNAの型別は、クラ
スIIの遺伝子座のアレルを型別するために使用されてき
ている。クラスＩの遺伝子座およびクラスIIのDRおよび
DQの遺伝子座は典型的には血清学的方法により決定され
る。クラスIIのDP遺伝子座のアレルは、プライムドリン
パ球型別（PLT）により決定される。
HLA分析法の各々は欠点を有する。血清学的方法は、
広く入手可能でなくかつ連続的に更新しなくてはならな
い標準の血清を必要とする。さらに、血清の型別は試料
中のHLA遺伝子産生物と試薬血清中の抗体との反応に基
づく。抗体は核化細胞の表面上のHLA遺伝子の発現産生
物を認識する。血清学的方法による胎児HLA型の決定
は、胎児血液細胞中の抗原の発現の成熟の欠如のために
困難であることがある。
オリゴヌクレオチドのプローブの型別は、２日で実施
することができ、そしてさらにポリメラーゼ連鎖反応
（PCR）の増幅の最近の使用により改良された。PCRに基
づくオリゴプローブの型別は、クラスIIの遺伝子座につ
いて実施された。プライムドリンパ球の型別は、完結に
５〜10日を要し、そしてその困難性および固有の変動性
を伴う細胞の培養を包含する。
RFLPの分析は、時間を消費し、完結に約５〜７日を必
要とする。断片のパターンの分析は複雑である。さら
に、この技術は標識したプローブの使用を必要とする。
最も普通に使用される標識の32Pは、放射性核種に関連
するよく知られた欠点を有する。
遺伝子座の分析の迅速な信頼性ある方法は高度に望ま
しい。
米国特許第4,684,195号（Mullis etal.、1987年７月
28日発行）は、核酸配列を増幅し、検出しおよび／また
はクローニングする方法を記載している。この方法は、
DNAの別々の相補的鎖を２つのオリゴヌクレオチドプラ
イマーで処理し、プライマーを伸長して、所望の核酸配
列の合成に必要な鋳型として作用する伸長産生物を形成
し、そして増幅された配列を検出することを包含する。
この方法は、ポリメラーゼ連鎖反応の配列の増幅または
PCRと普通に呼ばれている。この方法の変法は、米国特
許第4,683,194号（Saiki et al.、1987年７月28日発
行）に記載されている。ポリメラーゼ連鎖反応の配列増
幅法は、また、サイキ（Saiki）ら、サイエンス（Scien
ce）、230:1350−1354（1985）およびシャーフ（Schar
f）et al.、サイエンス（Science）、324:163−166（1
986）に記載されている。
米国特許第4,582,788号（Erlich、1986年４月15日発
行）は、制限長さの多形性（restriction length pol
ymorphism）（RFLP）およびそれととともに使用するcDN
Aに基づく方法を記載している。この方法は次のように
して実施する。すなわち、多形性消化パターンを生成す
る制限エンドヌクレアーゼで個体HLA DNAを消化し、多
形性に含まれるHLA DNA配列に対して相補的である標識
したcDNAプローブを使用して、消化物をゲノムのブロッ
ティングにかけ、そして生ずるゲノムのブロッティング
パターンを標準と比較する。クラスIIの遺伝子座（DQ）
のための遺伝子座特異的プローブは、また、記載されて
いる。
コウガン（Kogan）et al.、New Engl.J.Med.317:98
5−990（1987）は、熱安定性ポリメラーゼ（Taqポリメ
ラーゼ）および高温の増幅を使用する、改良されたPCR
配列増幅を記載している。この方法において使用される
厳格な条件は、臭化エチジウムで染色した遺伝子座の視
的検査によりDNA配列の長さを決定することによって、
増幅されたDNAの分析を可能とするために十分な複製の
忠実度を提供する。この方法を使用して血友病Ａに関連
するDNAを分析した。ここでDNAの追加の直列の反復はこ
の病気に関連し、そして増幅された配列はこの病気に関
連しない配列より有意に長い。
シモンス（Simons）およびエールリッシ（Erlisc
h）、イムノロジー・オブ・HLA（Immunology of HL
A）、Vol.1、pp952−958、Springer−Verlag、ニューヨ
ーク（1989）は、DPAおよびDPBの遺伝子座においてRFLP
−配列の相関関係を要約した。サザンブロッティングに
よりプローブで分析されたRFLP断片のパターンは、DPwl
−５アレルについての明確なパターンおよび対応するDQ
A1アレル配列を提供し、DPw2およびDPw4についての２つ
のサブタイプを特性決定し、そして新しいDPwのアレル
を同定した。
シモンス（Simons）、イムノロジー・オブ・HLA（Imm
unology of HLA）、Vol.1、pp959−1023、Springer−
Verlag、ニューヨーク（1989）は、第10回国際ワークシ
ョップ・サザンブロット分析（International Worksho
p Southern Blot Analysis）により決定されたクラ
スIIの遺伝子座についてのHLAの制限長さの多形性を要
約した。このサザンブロット分析は、HLA遺伝子座の主
要なクラスの型別に適当であることが示された。
１系列の３件の文献［ロメンス（Rommens）et al.、
サイエンス（Science）、245:1059−1065（1989）；リ
オルダン（Riordan）et al.、サイエンス（Scienc
e）、245:1066−1072（1989）およびケレム（Kerem）et
al.、サイエンス（Science）、245:1073−1079（198
9）］は、それぞれ、病気の集団におけるCF遺伝子の位
置、CF遺伝子の配列、および遺伝子中の検出およびその
百分率を同定するために使用した「ジャンピング（jump
ing）」と呼ぶ新しい遺伝子分析方法を報告している。
ディラリア（DiLelia）et al.、ザ・ランセット（Th
e Lancet）、i:497−499（1988）は、北ヨーロッパ人
の子孫のコーカーサス人におけるフェニルケトン尿素に
起因する２つの主要なアレルを検出するスクリーニング
法を記載している。エクソン12のほぼ中心においておよ
び介在配列12をもつエクソン12において位置する突然変
異を、エクソン12の245bpの領域およびフランキング介
在配列のPCR増幅により検出する。増幅された配列は、
両者の突然変異を包含し、そしてアレルの各々に対して
特異的なプローブを使用して分析される（前の電気泳動
の分離を使用しないで）。
ディッカー（Dicker）et al.、バイオテクニークス
（BioTecquniques）7:830−837（1989）およびマーディ
ス（Mardis）et al.、バイオテクニークス（BioTecqun
iques）7:840−850（1989）は、DNA配列、とくにPCR発
生配列の配列決定のための自動化技術について報告して
いる。
前述の参考文献の各々は、その全体をここに引用によ
って加える。
本発明は、遺伝子座の少なくとも１つのアレルを決定
する方法を提供し、そしてハプロタイプを直接決定する
ために使用することができる。この方法は、ゲノムのDN
Aをプライマー対で増幅することからなり、前記プライ
マー対はイントロン配列をスパニングし、そして検出す
べきアレルと遺伝子的連鎖にあるDNA配列を定める。プ
ライマーで定められるDNA配列は、アレルを特性決定す
るために十分な数のイントロン配列のヌクレオチドを含
有する。ゲノムのDNAを増幅して、そのアレルの特徴を
もつ増幅されたDNA配列を産生する。増幅されたDNA配列
を分析して、増幅されたDNA配列において遺伝子の変
動、例えば、配列の長さの変化、制限部位の増加または
損失あるいはヌクレオチドの置換の存在を検出する。変
動は検出すべきアレルの特徴を示す。
本発明は、イントロン配列が同一染色体上の隣接アレ
ルおよび遠いアレルの特徴である遺伝子の変動を含有す
るという発見に基づく。とくに、十分な数のイントロン
配列のヌクレオチドを含むDNA配列は、ハプロタイプの
直接の決定のために使用することができる。
この方法を使用して、真核有機体のための遺伝子座の
アレルを決定することができる。植物および動物の両者
における悪性および非悪性の単一遺伝子および多遺伝子
の病気に関連する遺伝子座は、とくに興味あることであ
る。好ましい実施態様において、この方法を使用してHL
Aアレルの型およびハプロタイプを決定する。
この方法において使用する１または２以上の試薬から
なるキットを、また、記載する。
本発明は、イントロン配列の変動の分析によりアレル
およびハプロタイプを決定する方法を提供する。本発明
は、隣接する遺伝子座および遠い遺伝子座との平衡を崩
す結合を示すイントロン配列の増幅を使用して、それら
の遺伝子座のアレルを決定することができるという発見
に基づく。本発明の方法は、単一の、個々の有機体を試
験するとき、イントロンの型別分析の直接の出力を読
む。この方法はヒトにおいてとくに有用であるが、一般
にすべての真核生物に適用することができ、そして好ま
しくは植物および動物の種の分析に使用する。
この方法はゲノムのDNAをプライマー対で増幅するこ
とからなり、このプライマー対はイントロン配列をスパ
ニングし、そして検出すべきアレルと遺伝子的連鎖にあ
るDNA配列を定める。プライマーの部位は、増幅すべき
イントロン配列の境界を定めるイントロンまたはエクソ
ンにおいて保存される領域中に位置する。プライマーで
定められるDNA配列は、アレルを特性決定するために十
分な数のイントロン配列を含有する。増幅されたDNA配
列を分析して、遺伝子の変動、例えば、配列の長さの変
化、制限部位の増加または損失あるいはヌクレオチドの
置換の存在を検出する。
イントロン配列は遺伝子の変動を提供し、これの変動
は、エクソンの配列中に見いだされるものに加えて、さ
らに試料のDNAを区別し、個々の有機体についての追加
の情報を提供する。この情報は、個体の同定、例えば、
父性の決定および法医学の応用においてとくに価値があ
る。この情報は、また、ヘテロ接合体（２つの異なるア
レル）をホモ接合体（１つのアレルの２つのコピー）と
区別する他の応用において価値がある。
さらに詳しくは、本発明はイントロンの変動に関する
情報を提供する。本発明の方法および試薬を使用して、
遺伝子座に関連するイントロンの変動の２つの型が発見
された。第１はアレルに関連するイントロンの変動であ
る。すなわち、イントロンの変動のパターンは隣接アレ
ルにおけるアレルの型に関連する。変動の第２の型は、
遠いアレル（ハプロタイプ）に関連する。すなわち、変
動は一次遺伝子座に同一の遺伝子型をもつ個々の有機体
中に存在する。同一の隣接する遺伝子座および遠い遺伝
子座の型の間に差が存在しうる。しかしながら、個々の
制限された変動は普通ではない。
さらに、十分なイントロン配列を含有する増幅された
DNA配列は、試料中に存在するアレルに依存して変化す
るであろう。すなわち、イントロンは遺伝子の変動（例
えば、挿入および／または欠失による長さの多形性およ
び制限部位の数または位置の変化）を含有し、これらの
変動は遺伝子座の特定のアレルおよび遠い遺伝子座にお
けるアレルに関連する。
本発明の方法を実施するとき使用する試薬を、また、
記載する。試薬は、この方法において使用する１種また
は２種以上の試薬からなるキットにおいて提供されるこ
とができる。
定 義 用語「アレル」は、ここで使用するとき、解読領域に
関連する遺伝子の変異型；すなわち、遺伝子の別の形態
を意味する。
用語「連鎖（linkage）」は、ここで使用するとき、
ゲノムのDNAの領域が一緒に遺伝される程度を呼ぶ。異
なる染色体上の領域は、連鎖を示さず、そして時間の50
％と一緒に遺伝する。常に一緒に遺伝する隣接する遺伝
子は100％の連鎖を示す。
用語「連鎖の平衡の崩壊（linkage disequilibriu
m）」は、ここで使用するとき、アレルの同時の存在の
頻度が各アレルの存在の別々の頻度から期待されるよう
に、２つの連鎖した遺伝子座の同時存在を呼ぶ。それら
の別々の頻度から期待される頻度で存在するアレルは、
「連鎖の平衡」と言われる。
ここで使用するとき「ハプロタイプ」は、あるハプロ
タイプの領域内の遺伝子座が単位として通常遺伝するよ
うに、組み換え部位により境界される染色体上のゲノム
のDNAの領域である。しかしながら、場合に応じて、遺
伝子の転位はハプロタイプ内に存在しうる。こうして、
用語ハプロタイプは、連鎖した遺伝子座の染色体上の存
在を呼ぶ操作の用語である。
ここで使用するとき、用語「イントロン」は、遺伝子
座に関連する５′および３′の翻訳されない領域と一緒
に、エクソンの間の翻訳されないDNA配列を呼ぶ。さら
に、この用語は、解読領域と関連せずかつ「ジャンク
（junk）」と口語的に呼ぶ遺伝子座の間の間隔配列（遺
伝子間の間隔配列）を呼ぶために使用する。この分野に
おいて用語「イントロン」はエクソンの間の翻訳されな
い配列のみを呼ぶために伝統的使用されるが、この拡大
された定義は、すべての非エクソン配列を包含する当該
分野で認められた用語が何ら存在しないことにより必要
となったものである。
ここで使用するとき、「介在配列」は、ある遺伝子内
の２つのエクソンの間に位置するイントロンである。こ
の用語は、遺伝子座に関連する上流および下流の非解読
配列を包含しない。
ここで使用するとき、用語「増幅されたDNA配列」
は、DNA配列の一部分およびそおん相補的配列のコピー
であるDNA配列を呼び、前記コピーはヌクレオチド配列
においてもとのDNA配列およびその相補的配列に相当す
る。
用語「補体」は、ここで使用するとき、特定のDNA配
列に対して相補的であるDNA配列を呼ぶ。
用語「プライマー部位」は、ここで使用するとき、プ
ライマーがハイブリダイゼーションする標的DNAの区域
を呼ぶ。
用語「プライマー対」は、ここで使用するとき、増幅
すべきDNA配列の５′末端とハイブリダイゼーションす
る５′の上流プライマー、および増幅すべき配列の３′
末端の補体とハイブリダイゼーション３′の下流プライ
マーを包含する、１組のポリメラーゼを意味する。
用語「エクソン制限プライマー」は、ここで使用する
とき、イントロンの保存された部分中のエクソンの内部
またはちょうど外側に位置するプライマーを有するプラ
イマー対を意味し、前記プライマーは、エクソンまたは
その一部分を包含しかつ隣接するイントロンの小さいパ
ラ−エクソン領域以下を包含する、DNA配列を増幅す
る。
用語「イントロン−スパニングプライマー」は、ここ
で使用するとき、１つのイントロンの少なくとも一部分
を増幅するプライマー対を意味し、その増幅されたイン
トロンの領域は保存されない配列を包含する。イントロ
ン−スパニングプライマーは、イントロンの保存された
領域中に位置するか、あるいは隣接する、上流および／
または下流のエクソン配列中に位置することができる。
用語「遺伝子座」は、ここで使用するとき、上流また
は下流の転写された非解読領域および関連する調節領域
を包含するタンパク質をエンコードする遺伝子を包含す
る、ゲノムのDNAの領域を意味する。したがって、HLA遺
伝子座はHLA遺伝子産生物をエンコードする遺伝子を包
含するゲノムのDNAの領域である。
ここで使用するとき、用語「隣接する遺伝子座」は、
（１）DNA配列が位置する遺伝子座または（２）遺伝子
座に関連しないイントロンDNA配列のための最も近い上
流または下流の遺伝子座を呼ぶ。
ここで使用するとき、用語「遠い遺伝子座」は、
（１）DNA配列が位置する遺伝子座から上流または下流
にある遺伝子座または（２）遺伝子座に関連しないイン
トロン配列について、イントロン配列に対して最も近い
上流または下流の遺伝子座である遺伝子座を呼ぶ。
用語「遺伝子座特異的プライマー」は、ここで使用す
るとき、遺伝子座の１つのアレルについて、述べた遺伝
子座またはその相補的鎖と特異的にハイブリダイゼーシ
ョンし、そして増幅方法において使用する条件下に他の
DNA配列とハイブリダイゼーションしないプライマーを
意味する。
ここで使用するとき、用語「エンドヌクレアーゼ」お
よび「制限エンドヌクレアーゼ」は、特定のヌクレオチ
ド配列を有する二本鎖DNAを切断する酵素を呼ぶ。多数
のエンドヌクレアーゼの特異性は、よく知られており、
そして種々の刊行物、例えば、モレキュラー・クローニ
ング（Molecular Cloning）：実験室のマニュアル（Ａ
Laboratory Manual）、マニアチス（Maniatis）ら、
コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー、コー
ルド・ハーバー（Cold Spring Harbor Laborator
y）、1982中に見いだすことができる。そのマニュアル
をここに引用によって加える。
用語「制限断片の長さの多形性」（またはRFLP）は、
ここで使用するとき、制限エンドヌクレアーゼにより切
断されるとき、異なる長さの断片を産生するDNAヌクレ
オチド配列における差を呼ぶ。
用語「プライマーが定めた長さの多形性」（またはPD
LP）は、ここで使用するとき、増幅されたDNA配列中に
含まれる遺伝子座のイントロン領域における挿入または
欠失のための、増幅されたDNA配列の長さの差を意味す
る。
用語「HLA DNA」は、ここで使用するとき、HLA抗原
をエンコードする遺伝子を包含するDNAを意味する。HLA
DNAはすべての核化されたヒト細胞中に見いだされ
る。
プライマー 本発明の方法は、ゲノムのDNAの選択したイントロン
領域の増幅に基づく。この方法は、問題の遺伝子座の１
または２以上のアレルに関連しそして他の遺伝子座に関
連しないDNAを特異的に増幅するプライマーの使用によ
り、促進される。
遺伝子座特異的プライマー対は、増幅すべき標的配列
の５′末端とハイブリダイゼーションすることによって
増幅された配列の５′末端を定める５′上流プライマ
ー、および増幅すべきDNA配列の３′末端の補体とハイ
ブリダイゼーションすることによって増幅された配列の
３′末端を定める３′下流プライマーを含有する。プラ
イマー対中のプライマーは、本発明において使用する条
件下に他の遺伝子座のDNAをハイブリダイゼーションし
ない。
遺伝子座特異的プライマー対の各プライマーについ
て、プライマーは増幅すべきDNAの遺伝子座の少なくと
も１つのアレルまたはその補体にハイブリダイゼーショ
ンする。プライマー対は選択した遺伝子座の各アレルに
ついて調製することができ、このプライマー対は選択し
た遺伝子座についてのDNAのみを増幅する。このように
して、プライマー対の組み合わせは、試料中にどのアレ
ルが存在するかに無関係に、特定の遺伝子座のゲノムの
DNAを増幅するために使用することができる。好ましく
は、プライマー対は遺伝子座の少なくとも２つ、より好
ましくは２より多いアレルのDNAを増幅する。最も好ま
しい実施態様において、プライマーの部位は保存され、
こうしてすべてのハロタイプを増幅する。しかしなが
ら、特定の集団群中に存在するほとんどの普通のアレル
と特異的に結合するプライマー対またはそれらの組み合
わせが、また、考えられる。
プライマーにより定められる増幅されたDNA配列は、
隣接する遺伝子座の少なくとも２つのアレルを区別し、
そして好ましくは、試料中に存在する遺伝子座のアレル
を同定するために十分な数のイントロン配列のヌクレオ
チドを含有する。いくつかの目的のために、配列は、ま
た、同一アレルをもつ個々の有機体を区別するか、ある
いはハロタイプを区別するために十分な遺伝子の変動を
含有する。
配列の長さ ある遺伝子座のすべてのアレルを識別することを可能
するために十分な遺伝子の変動性を含むことが要求され
る増幅された配列の長さは、遺伝子座の多形性の程度
（アレルの数）に直接関係する。すなわち、試験する遺
伝子座のアレルの数が増加するにつれて、各アレルを同
定するために十分な遺伝子の変動性を含有する増幅され
た配列の大きさは増加する。特定の集団群について、任
意の所定の遺伝子座について認識されるアレルの１また
は２以上はその群に存在しないことができ、そしてその
群について十分な変動性を含む配列の決定において考慮
することは不必要である。しかしながら、便利には、プ
ライマー対は、試験する遺伝子座のすべての認識される
アレルを区別するために十分であるDNA配列を増幅する
ように選択される。
例えば、少なくとも多形性HLA遺伝子座は現在４つの
認識されたアレルを有するDPAである。その遺伝子座に
ついて、アレルの変動をエンコードする可変エクソンの
一部分のみを増幅するプライマー対は、プライマーの部
位が可変エクソンの適当な領域中に位置するとき、アレ
ルを区別するために十分な遺伝子の変動性を含有する。
エクソン制限プライマーを使用して、約200程度に少な
いヌクレオチド（nt）を含む増幅された配列を産生する
ことができる。しかしながら、遺伝子座のアレルの数が
増加するにつれて、配列中の遺伝子の変動の数は増加し
てすべてのアレルを区別しなくてはならない。不変のエ
クソン配列の付加は追加の遺伝子の変動を提供しない。
DQA1遺伝子座またはより変動性の遺伝子座についてのよ
うに、約８またはそれ以上のアレルを区別すべきとき、
増幅された配列はその遺伝子座中の少なくとも１つのイ
ントロン、好ましくは変動性エクソンに隣接するイント
ロン中に伸長すべきである。
さらに、可変エクソンにおいて単一の塩基対だけ異な
る遺伝子座のアレルが存在するとき、イントロン配列は
増幅された配列中に含められてアレルを区別するために
十分な変動性を提供する。例えば、DQA1遺伝子座（８つ
の現在認識されているアレルをもつ）およびDPB遺伝子
座（24のアレルをもつ）について、DQA1.1/1.2（ここで
DQA1 0101/0102と呼ぶ）およびDPB2.1/4.2（ここでDPB
0201/0402と呼ぶ）のアレルは単一の塩基対だけ異な
る。それらのアレル区別するために、イントロン配列領
域を含む増幅された配列が要求される。可変エクソンに
十分に近いイントロン配列から主として構成された約30
0〜500ヌクレオチドは十分である。
より広範な多形性をもつ遺伝子座（例えば、14の現在
認識されているアレルをもつDQB、24の現在認識されて
いるアレルをもつDPB、34の現在認識されているアレル
をもつDRBおよびクラスＩの遺伝子座の各々について）
について、増幅された配列はより大きくて、すべてのア
レルを区別するために十分な変動性を提供することが必
要である。少なくとも約0.5キロ塩基（Kb）、好ましく
は少なくとも約1.0Kb、より好ましくは約1.5Kbを含む増
幅された配列は、一般に、広範な多形性をもつ濾過につ
いて十分な数の制限部位を提供する。高度に多形性の遺
伝子座を特性決定するために使用する増幅された配列
は、一般に約800〜約2,000ヌクレオチド（nt）、好まし
くは約1000〜約1800ヌクレオチドの長さである。
遠いアレルに関するハプロタイプの情報を望む場合、
配列は一般に約1,000〜約2000ntの長さである。増幅さ
れた配列が高度に保存された領域、例えば、エクソンま
たは高度に保存されたイントロン領域、例えば、プロモ
ーター、オペレーターおよび他のDNA調節領域を包含す
るとき、より長い増幅された配列が要求される。より長
い増幅された配列（より多くのイントロンヌクレオチド
配列を包含する）は、また、増幅された配列と検出すべ
きアレルとの間の距離として要求される。
増幅された配列中に含まれる高度に保存された領域、
例えば、エクソン配列または高度に保存されたイントロ
ン配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、または
他の調節領域）は、遺伝子の変動性をほとんどあるいは
まったく提供しないであろう。したがって、このような
領域は、増幅されたDNA配列中に存在する遺伝子の変動
性に寄与しないか、あるいはほんのわずかに寄与するだ
けである。このような領域は増幅されたDNA配列中に含
まれるとき、追加のヌクレオチドは、イントロン配列の
みを含む同一長さの増幅されたDNA配列と比較して、ア
レルを区別するために十分な遺伝子の変動性を包含する
ことが要求されることがある。
増幅されたDNA配列の位置 増幅されたDNA配列は、検出すべきアレルと遺伝子的
連鎖にある遺伝子の変動性を含有するゲノムのDNAの領
域に位置する。好ましくは、酢酸ナトリウムは遺伝子座
のエクソンに隣接するイントロン配列中に位置する。さ
らに詳しくは、増幅された配列は、遺伝子座に関連する
アレルの変動性をエンコードするエクソン（可変エクソ
ン）に隣接する介在配列を含む。配列は、好ましくは、
可変エクソンに隣接するイントロンの１つの少なくとも
一部分を含み、そして可変エクソンの一部分を含むこと
ができる。追加の配列の情報を必要とするとき、増幅さ
れたDNA配列は、好ましくは、可変エクソン多くの両者
の隣接するイントロン配列のアレルまたは一部分を包含
する。
あるいは、増幅された配列は遺伝子座のエクソンを境
界しないイントロン中に存在することができる。このよ
うなイントロンは、下流または上流の遺伝子のフランキ
ング領域中に位置するか、あるいは検出すべきと平衡を
崩壊する連鎖にある他の遺伝子座における介在配列中に
位置する。
ある遺伝子座について、ゲノムのDNA配列は入手可能
ではないことがある。cDNA配列のみが入手可能であるそ
してその配列内のイントロンの位置が同定されないと
き、プライマーは約200ntの間隔で選択し、そしてゲノ
ムのDNAの増幅に使用する。増幅された配列が約200ntを
含有する場合、第１プライマーの位置は第２プライマー
の１つの側に対して約200nt動き、そして（１）期待す
るより大きい増幅されたDNA配列が産生されるか、ある
いは（２）増幅DNAが産生されるなくなるまで、増幅を
反復する。いずれの場合においても、イントロン配列の
位置は決定される。遺伝される病気に関連する多数の遺
伝子についての場合のように、遺伝子座へ高度に連鎖す
るマーカー部位の配列のみが入手可能であるとき、同一
方法を使用することができる。
増幅されたDNA配列が可変エクソンに隣接するイント
ロンのすべてまたは一部分を含まないとき、この配列は
また第２要件を満足しなくてはならない。増幅された配
列は可変エクソンに十分に接近して、組み換え大きい増
幅された配列と可変エクソンとの間の連鎖の平衡の崩壊
の損失を排除しなくてはならない。ゲノムのDNAの領域
が可変エクソンの約5Kb内、好ましくは約4Kb内、最も好
ましくは2Kb内にある場合、この要件は満足される。増
幅された配列は、遺伝子座の外側に存在することができ
るが、好ましくは遺伝子座内に存在する。
好ましくは、各プライマー対について、プライマーに
より定められる増幅されたDNA配列は、少なくとも200ヌ
クレオチド、より好ましくは少なくとも400ヌクレオチ
ドの可変エクソンに隣接する介在配列を含む。可変エク
ソンは通常隣接するアレル関連情報より少ない変動を所
定の数のヌクレオチドにおいて提供するが、それらの変
動の各々はアレル関連情報を提供する。したがって、可
変エクソンの包含は利点を提供する。
PCRの方法を使用していくつかのKbの配列を増幅する
ことができるので、プライマーは追加のエクソンまたは
介在配列が増幅された配列中に含まれるように位置する
ことができる。もちろん、増加した数の増幅されたDNA
配列は複製誤差の機会を増加し、こうして不変領域の付
加はいくつかの欠点を提供する。しかしながら、これら
の欠点は、増幅された産生物の配列決定に基づくものの
ように、配列の長さまたはRFLP断片のパターンに基づく
分析に影響を与えるように思われない。特定のアレルに
ついて、ことに高度に同様なエクソン配列をもつものに
ついて、約１または1.5Kbより大きい増幅された配列は
特定の遺伝子座のすべてのアレルを識別するために必要
であることがある。
増幅されたDNA配列の末端は、増幅において使用する
プライマー対により定められる。各プライマー配列は、
ゲノムのDNA配列の保存された領域に相当しなくてはな
らない。したがって、増幅された配列の位置は、ある程
度まで、保存された領域においてプライマーを位置ため
の必要性により支配されるであろう。保存された領域を
決定するために十分なイントロン配列の情報が入手可能
でない場合、プライマーはエクソンの保存された部分中
に位置させ、そしてそれらのエクソンの間のイントロン
配列の増幅に使用することができる。
適当に位置し保存された配列が遺伝子座に対して独特
でないとき、第１プライマー対により産生された増幅さ
れた配列内に位置する第２プライマーを使用して、遺伝
子座に対して特異的な増幅されたDNA配列を提供するこ
とができる。第２プライマー対のプライマーの少なくと
も１つは、第１プライマー対により定められる増幅され
たDNA配列の保存された領域中に位置する。第２プライ
マー対は、第１プライマー対を使用する増幅後に使用し
て、第１プライマー対により産生された増幅されたDNA
配列の一部分を増幅する。
検出しそしてアレルの同定に使用できる、３つの主要
な型の遺伝子の変動が存在する。それらの変動は、検出
が容易である順序で、次の通りである：（１）配列の長
さの変化、（２）少なくとも１つの制限部位の存在また
は位置の変化、および（３）制限部位を変化させない１
つまたはいつかのヌクレオチドの置換。
変動生の検出使用できる２つの種類の技術が存在す
る。第１は増幅されたDNA配列の配列決定である。配列
決定は最も時間を消費しそしてまた、増幅された配列中
の任意の型の遺伝子の変動を検出するので、最も参考に
なる分析方法である。第２の分析方法は、アレル特異的
オリゴヌクレオチドのプローブまたは配列特異的オリゴ
ヌクレオチドのプローブ（ASOまたはSSOプローブ）を使
用する。可変部位の正確な配列が既知であるかぎり、プ
ローブは任意の型の遺伝子の変動性を生ずる単一のヌク
レオチドの変化を検出することができる。第３の種類の
分析方法は、異なる長さの配列（例えば、挿入または欠
失または制限部位の位置の変化のために）および／また
は配列の膜（例えば、制限部位の増加または損失のため
に）を検出する。好ましい検出方法はゲルまたは毛管電
気泳動による。制限部位の変化のための断片の長さまた
は断片の数の変化を検出するために、断片長さのパター
ンの検出の前に、増幅された配列を適当な制限エンドヌ
クレアーゼで消化しなくてはならない。
第１の遺伝子の変動はプライマーが定めた増幅された
DNA配列の長さの差であり、これはプライマーが定めた
長さの多形性（PDLP）と呼び、この長さの差は遺伝子座
の少なくとも２つのアレルを区別する。プライマー対に
より定められるイントロン配列の一部分中のDNAの大き
いストレッチ（増幅されたDNA配列の全長に比較して）
の挿入または欠失から、PDLPは生ずる。PDLPを検出する
ために、増幅されたDNA配列を選択した方法により検出
可能な大きさのインサートまたは欠失を含有する領域に
位置する。増幅されたDNA配列は、長さの差の最適な分
解能を提供する長さを有するべきである。電気泳動につ
いて、約300〜500塩基の長さのDNA配列は長さの差の最
適な分解能を提供する。長さが2nt程度に少なく、好ま
しくは25〜50ntだけ異なるヌクレオチド配列は区別する
ことができる。しかしながら、少なくとも50ntだけ異な
る800〜2,000nt程度に長い配列は、また、容易に区別可
能である。ゲル電気泳動および毛管電気泳動は分解の同
様な制限を有する。好ましくは、増幅されたdna配列の
間の長さの差は、アレルの間で少なくとも10nt、より好
ましくは少なくとも20nt、最も好ましくは50またはそれ
以上であろう。好ましくは、増幅されたDNA配列は300γ
〜1,000ntであり、そして少なくとも３、好ましくは1
0、好ましくは10またはそれ以上のntの長さの差を含
む。
好ましくは、増幅された配列は遺伝子座のアレルの大
部分またはすべてを区別するPDLP配列を提供する区域中
に位置する。８つのDQA1のアレルのうちのPDLPに基づく
同定の１つの例は、実施例中に詳細に記載する。
検出すべき変動は制限部位の変化であるとき、増幅さ
れたDNA配列は必然的に少なくとも１つの制限部位を含
有し、この制限部位は（１）１つのアレル中に存在する
が、他のアレル中に存在せず、（２）少なくとも２つの
アレルの配列中の異なる位置に明らかに位置するか、あ
るいは（３）それらの組み合わせである。好ましくは、
増幅された配列は、制限エンドヌクレアーゼの切断産生
物が、ほぼ同一の長さの２またはそれ以上の断片よりは
むしろ、検出可能に異なる長さの断片を産生するよう
に、位置するであろう。
ASOまたはSSOのプローブにより検出されるアレルの差
について、増幅されたDNA配列は、１または２以上のア
レル中に存在するが、１または２以上の他のアレル中に
存在しない、約200〜約400ntの領域を含む。最も好まし
い実施態様において、配列は遺伝子座の１つのみのアレ
ル中に存在するプローブにより検出可能な領域を含有す
る。しかしながら、あるアレルと反応するが、他のアレ
ルと反応しないプローブの組み合わせを使用して、アレ
ル特性決定することができる。
ここに記載する方法について、高度に多形性の遺伝子
座、とくにアレルがそのアレルに対して独特でない単一
のヌクレオチド置換により異なる遺伝子座について、あ
るいは遠いアレル（ハプロタイプ）に関する情報を望む
とき、１より多い増幅されたDNA配列の使用および／ま
たは増幅されたDNA配列当たり１より多い分析方法の使
用は要求されることがある。よりとくに、PDLP分析を制
限断片の長さの多形性分析と組み合わせること、異なる
位置に位置する２またはそれ以上の増幅されたDNA配列
を使用すること、あるいは単一の増幅されたDNA配列を
複数のエンドヌクレアーゼで消化していくつかの遺伝子
座のアレルのすべてを区別することは必要であることが
ある。これらの組み合わせは、本発明の範囲内に含まれ
ることを意図する。
例えば、実施例に記載するDQA1遺伝子座のハロタイプ
の分析は、３つの異なる酵素の消化物を使用するPDLPお
よびRFLP分析を使用して、８つのアレルおよび遺伝子座
の32のうちの20を区別する。
プライマーの長さおよび配列の相同性 各遺伝子座特異的プライマーは、ある数のヌクレオチ
ドを包含し、それらのヌクレオチドは、ハイブリダイゼ
ーションにおいて使用する条件下に、増幅すべき遺伝子
座のアレルとハイブリダイゼーションし、そして他の遺
伝子座のアレルとのハイブリダイゼーションを含まない
ようにするために十分である。プライマーの特異性は、
同一の厳格さを提供する条件下に、その配列中のヌクレ
オチドの数とともに増加する。したがって、15より少な
いヌクレオチドをもつ配列は、特定の遺伝子座に対して
特異的であるという確実性は少ない。すなわち、15より
少ないヌクレオチドをもつ配列は、ヌクレオチド配列の
長さに逆比例して、他の遺伝子座、とくに他の普通の由
来または進化的に密接に関係する由来の遺伝子座に関連
するdnsの部分中に存在するように思われる。
各プライマーは、好ましくは少なくとも約15ヌクレオ
チド、より好ましくは少なくとも約20ヌクレオチドを包
含する。プライマーは、好ましくは約30ヌクレオチド、
より好ましくは約25ヌクレオチドを越えない。よりとく
に、プライマーは約20〜約25のヌクレオチドを有する。
ある数の好ましいプライマーをここに記載する。それ
らのプライマーの各々は、アレルの配列の表示する領域
の少なくとも約15の連続的ヌクレオチドとハイブリダイ
ゼーションする。プライマーの多くについて、配列は遺
伝子座の他のアレルのすべてについて同一ではない。プ
ライマーの各々について、追加の好ましいプライマー
は、遺伝子座の他のアレルの相同性領域の配列に、ある
いはそれらの補体に相当する配列を有する。
２組のプライマー対を、順次に、使用し、第２プライ
マー対が第１プライマー対の産生物を増幅するとき、プ
ライマーは第１増幅について使用したものと同一の大き
さであることができる。しかしながら、より小さいプラ
イマーを第２増幅において使用し、そして要求される特
異性を提供することができる。これらのより小さいプラ
イマーは、必要に応じて、アレル特異的であるように選
択することができる。第２プライマー対のプライマーは
15またはそれより少ない、好ましくは８〜12、より好ま
しくは８〜10ヌクレオチドを有することができる。２組
のプライマー対を使用して２つの増幅された配列を産生
するとき、第２増幅されたDNA配列は、遺伝子の変動性
の引き続く分析において使用し、そして増幅されたDNA
配列について前に論じた要件を満足しなくてはならな
い。
プライマーは、好ましくは、増幅すべきDNA配列の一
部分と同一であるヌクレオチド配列を有する。しかしな
がら、標的DNA配列またはその補体と異なる２つのヌク
レオチドを有するプライマーを、また、使用することが
できる。その配列またはその補体と同一ではないヌクレ
オチドは、好ましくは、プライマーの３′末端に位置し
ない。プライマーの３′末端は、好ましくは、少なくと
も２つ、好ましくは３またはそれ以上の、プライマーが
結合する配列に対して相補的であるヌクレオチドを有す
る。増幅すべき配列またはその補体に同一ではないヌク
レオチドは、好ましくは、プライマー配列において隣接
しないであろう。より好ましくは、プライマー配列にお
ける非相補的ヌクレオチドは、少なくとも３、より好ま
しくは少なくとも５つのヌクレオチドにより分離される
であろう。プライマーは約55〜75℃の溶融温度（Tm）を
有する。好ましくは、Tmは約60℃〜約65℃であって、厳
格な増幅条件を促進する。
プライマーをある数の方法、例えば、ホスホトリエス
テルおよびホスホジエステルの方法またはその自動化さ
れた実施態様を使用して調製することができる。ホスホ
トリエステルおよびホスホジエステルの方法は、次の文
献に記載されている：クルーサーズ（Cruthers）、サイ
エンス（Science）、230:281−285（1985）；ブラウン
（Brown）ら、メソッズ・イン・エンジモロジー（Meth.
Enzymol.）、68:109（1979）；およびヌラング（nran
g）ら、メソッズ・イン・エンジモロジー（Meth.Enzymo
l.）、68:90（1979）１つの自動化方法において、ベウ
ケージ（Beaucage）あ、テトラヘドロン・レターズ（Te
trahedron Letters）に記載されているように合成する
ことができるジエチルホスホアミダイト類を出発物質と
して使用することができる。修飾された固体支持体上で
プライマーのオリゴヌクレオチド配列を合成する方法
は、米国特許第4,458,066号に記載されている。上の参
考文献の各々をここに引用によって加える。
クラスＩおよびクラスIIのHLA遺伝子座；ウシ白血球
抗原および嚢胞性線維症の分析について典型的なプライ
マー配列を、ここに記載する。
増 幅 遺伝子座特異的フライマーを増幅方法において使用し
て、分析方法のために十分な量のDNAを産生する。電気
泳動により分析するRFLP断片パターンまたはPDLPパター
ンの産生について、約１〜約500ngのDNAを必要とする。
好ましい増幅方法はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）。PCR
増幅方法は、次の文献に記載されている：米国特許第4,
683,195号（Mullis et al.、1987年７月28日発行）；
米国特許第4,683,194号（Saki et al.、1987年７月28
日発行）；サキ（Saki）et al.、サイエンス（Scienc
e）、230:1350−1354（1985）；シャーフ（Scharf）et
al.、サイエンス（Science）、324:163−166（198
6）；コウガン（Kogan）et al.、New Engl.J.Med.、3
17:985−990（1987）およびサキ（Saki）、ジレンステ
ン（Gyllensten）およびエールリッヒ（Erlich）、ゲノ
ム分析においてポリメラーゼ連鎖反応（The Polymeras
e Chain Reaction in Genome Analysis）：実際の
アプローチ（Ａ Practical Approach）、デイビース
（Davie）、pp.141−152、（1988）J.R.L.Press、オク
スフォード。上の参考文献の各々は、その全体をここに
引用によって加える。
増幅の前に、個々の有機体のDNAの試料が得られる。
すべての核化細胞はゲノムのDNAを含有し、したがっ
て、要求されるDNAの潜在的源である。より高い動物に
ついて、末梢血液の細胞を組織の試料よりむしろ典型的
には使用する。0.01〜0.05cc程度に少ない末梢血液は増
幅に十分なDNAを提供する。毛、精液および組織を、ま
た、試料として使用することができる。胎児の分析の場
合において、羊水中に存在する胎児細胞および胎児細胞
を使用することができる。DNAは核化細胞からDNAの劣化
を最小とする条件下に分離する。典型的には、分離はDN
アーぜの活性の可能性を減少する温度およびpHにおいて
DNAを攻撃しないプロテアーゼで細胞を消化することを
包含する。末梢血液の細胞について、細胞を低張溶液
（水）はDNAの解放に十分である。
核化細胞からのDNAの分離は、次の文献に記載されて
いる：カン（Kan）ら、N.Engl.J.Med.297:1080−1084
（1977）；カン（Kan）ら、ネイチャー（Nature）、25
1:392−392（1974）；およびカン（Kan）ら、PNAS、75:
5631−5635（1978）。上の参考文献の各々は、その全体
をここに引用によって加える。試料、例えば、血液、精
液、毛包、粘膜上皮およびゲノムのDNAの他の源のため
の抽出手順はよく知られている。植物細胞について、セ
ルラーゼを使用する細胞の消化はDNAを解放する。その
後、DNAを前述したように精製する。
抽出されたDNAは、透析、クロマトグラフィー、また
は増幅の前にポリヌクレオチドを精製する他の方法で精
製することができる。典型的には、DNAは増幅の前に精
製しない。
増幅されたDNA配列は、鋳型としてプライマー対によ
り境界されたDNAの部分およびその補体を使用すること
によって産生される。この方法における第１工程とし
て、DNA鎖を一本鎖DNAに分離する。この鎖の分離は、物
理学的または化学手段を包含するある数の方法により達
成することができる。好ましい方法は、DNAが実質的に
（ほぼ93％）変性されるまで、DNAを加熱することによ
って鎖を分離する物理学的方法である。加熱変性は、約
15〜30秒の時間の間、約80〜105℃範囲の温度を包含す
る。典型的には、DNAを90〜93℃の温度に約30秒〜約１
分間加熱することは十分である。
産生されるプライマー伸長産生物は、DNAのプライマ
ーが定めた領域に対して補体であり、そしてそれとハイ
ブリダイゼーションして等しい長さの二本鎖を形成す
る。次いで、伸長産生物の二本鎖およびそれらの鋳型を
一本鎖のDNAに分離する。二本鎖の相補的鎖を分離する
とき、鎖は追加のDNA鎖の合成の次のサイクルのための
鋳型としてすぐに使用される状態にある。
合成工程の各々は、DNAの増幅のために適当な条件下
に実施することができる。一般に、増幅工程は緩衝水溶
液中で、好ましくはpH約７〜約９、より好ましくは約pH
8において実施する。適当な増幅緩衝液は、緩衝剤とし
て約10〜100ミリモルの範囲においてトリス−HClを含有
する。緩衝液は、また、一価の塩を、好ましくは少なく
とも約10ミリモルかつ約60ミリモル以下の濃度で含有す
る。好ましい一価の塩はKCl、NaClおよび（NH4）2SO4で
ある。他の緩衝化系、例えば、ヘペス（hepes）または
グリシン−NaOHおよびリン酸カリウム緩衝剤を使用する
ことができる。典型的には、増幅反応混合物の合計の体
積は約50〜100μである。
好ましくは、ゲノムのDNAについて、プライマー対の
約106:1のプライマー：鋳型のモル過剰を分離したDNA鋳
型鎖を含有する緩衝液に添加する。大モル過剰のプライ
マー対は増幅プロセスの効率を改良する。一般に、約10
0〜150ngの各プライマーを添加する。
デオキシリボヌクレオチドトリホスフェートdATP、dC
TP、dGTPおよびdTTPを、また、増幅されたDNA配列を産
生するために十分な量で増幅混合物に添加する。好まし
くは、dNTPは約0.75〜約4.0ミリモル、より好ましくは
約2.0ミリモルの濃度で存在する。生ずる溶液を約90〜9
3℃に約30秒〜約１分間加熱して、DNAの鎖を分離する。
この加熱期間後、この溶液を増幅温度に冷却する。
DNA鎖の分離後、プライマーを鎖にアニーリングす
る。アニーリング温度はプライマーの長さおよびGC含量
とともに変化する。それらの変数は各プライマーのTmに
おいて反映する。本発明の後述する典型的なHLA DQA1
プライマーは約55℃を必要とする。本発明の典型的なHL
AクラスＩのプライマーは、約62〜約68℃のわずかによ
り高い温度を要求する。伸長反応工程は、ゲノムのDNA
へのプライマーのアニーリング後に実施する。
プライマー伸長反応を誘発または触媒する適当な因子
を、変性条件下に因子の能力に依存して、鎖分離（変
性）工程の前または後に増幅混合物に添加する。DNAの
合成反応は、この分野においてよく知られている条件下
に発生させる。この合成反応（プライマーの伸長）は、
室温からポリメラーゼがもはや効率よく機能しない温度
以上の温度までにおいて起こることができる。増幅温度
を上昇させると、反応の厳格さは増大する。前述したよ
うに、増幅された配列およびDNAの鋳型の配列が同一ヌ
クレオチド配列を含有することを確実にするために、厳
格な条件は必要である。なぜなら、ヌクレオチドの置換
は増幅された配列中の制限部位またはプローブ結合部位
を変更しうるからである。
誘発因子は、プライマーの伸長産生物の合成を促進す
る任意の化合物または系、好ましくは酵素であることが
できる。この目的に適当な酵素は、次の通りである:DNA
ポリメラーゼ（例えば、E.coli DNAポリメラーゼＩ、
E.coli DNAポリメラーゼＩのクレノー断片、T4 DNAポ
リメラーゼ）、逆転写酵素、およびヌクレオチドの組み
合わせを適切な方法で促進してプライマー伸長産生物を
形成する他の酵素（熱安定性ポリメラーゼを包含す
る）。Taqポリメラーゼまたは高温（約60〜90℃）にお
いてDNAの合成を促進する他の熱安定性ポリメラーゼは
最も好ましい。Taqポリメラーゼは、例えば、チエン（C
hien）ら、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（J.Ba
ctriology）、127:1550−1557（1976）に記載されてい
る。その文献の全体をここに引用によって加える。伸長
工程を約72℃において実施するとき、約１分は増幅すべ
き標的DNAの1000塩基毎に要求される。
増幅された配列の合成は各プライマーの３′末端にお
いて開始し、そして鋳型DNAに沿って鋳型の５′末端に
向かって、合成が停止するまで、進行して異なる長さの
DNA配列を産生する。新しく合成された鎖およびその相
補的鎖は二本鎖の分子を形成し、これをこのプロセスの
連続する工程において使用する。次の工程において、二
本鎖分子の鎖を前述したように分離（変性）して、一本
鎖分子を得る。
新しいDNAは一本鎖鋳型分子上で合成される。追加の
ポリメラーゼ、ヌクレオチドおよびプライマーを、この
反応ののために必要に応じて添加して、前述の条件下に
に進行させる。この工程後、伸長産生物の半分は２つの
プライマーにより境界された増幅された配列から成る。
鎖の分離および伸長産生物の合成の工程は、所望の量の
増幅されたDNA配列を産生に必要な回数により多数倍反
復する。産生される増幅された配列の量は対数的に蓄積
する。典型的には、約25〜30サイクルは分析のために適
当な量の増幅された試料DNAを産生するために十分であ
る。
増幅方法は段階的方式で、あるいは部分的段階的およ
び部分的同時に実施することができ、段階的方式におい
て、各工程後新しい試薬を添加するか、あるいは同時
に、すべての試薬を最初の工程において添加し、そして
部分的段階的方式において新鮮な試薬を所定の数の工程
後添加する。増幅反応混合物は、試料のゲノムのDNAに
加えて、モル過剰のプライマー対、および誘発因子、例
えば、Taqポリメラーゼを含有することができる。
この方法の各工程は、すべての試薬の最初の存在にか
かわらず順次に起こる。追加の材料を必要に応じて添加
することができる。典型的には、熱安定性ポリメラーゼ
を使用するとき、ポリメラーゼは補充されない。所望の
量の増幅された配列を産生する適当な数のサイクル後、
この反応は酵素を不活性化し、反応の成分を分離する
か、あるいは熱サイクルを停止することによって中止す
ることができる。
この方法の好ましい実施態様において、増幅は第１増
幅後第２増幅を実施するために第２プライマー対の使用
を包含する。第２プライマー対は、第１増幅された配列
の一部分であるDNA配列を定める。すなわち、第２プラ
イマー対のプライマーの少なくとも１つを、第１増幅さ
れた配列の末端内にある第２増幅された配列の１つの末
端を定める。このようにして、第２プライマー対の使用
は、第２増幅反応において産生される増幅された配列が
試験した遺伝子座のために特異的であることを確実にす
ることを促進する。すなわち、遺伝子座特異的対により
コピーすることができる非標的配列は、第１増幅された
配列内に位置する第２遺伝子座特異的プライマー対とハ
イブリダイゼーションする配列を含有すると考えられな
い。
他の実施態様において、第２プライマー対は遺伝子座
の１つのアレルに対して特異的である。このようにし
て、第２増幅された配列の存在の検出は、アレルが試料
中に存在することを示す。第２増幅された配列の存在
は、第２増幅反応の開始および終わりにおいてDNAの量
を定量することによって決定することができる。DNAを
定量する方法は、よく知られており、そして260におけ
る光学密度（OD260）を決定し、そして好ましくは260に
おける光学密度対280における光学密度の比（OD260/OD
280）をさらに決定して、試料中のタンパク質に比較し
てDNAの量を決定ことを包含する。
好ましくは、第１増幅は制限された数のプライマー伸
長サイクル、例えば、15より小さい、好ましくは約10〜
12サイクルについてのみ十分なプライマーを含有し、こ
うしてこの方法により産生される増幅された配列の量が
第２増幅のために十分であるが、増幅が第２プライマー
対で起こったかどうかの決定を妨害しないようにする。
あるいは、増幅反応を追加のサイクルの間続け、そして
アリコートを取って、１または２以上の第２反応につい
て適当な量のDNAを得ることができる。ほぼ100〜150ng
の第２プライマー対の各プライマーを増幅反応混合物に
添加する。第２組のプライマーは、好ましくは、第１プ
ライマー対を使用する最初のサイクル後に添加する。第
１プライマー対の量を第２プライマー対に比較して制限
することができ、こうして第２対の添加後、増幅された
配列の実質的にすべてを第２対により産生されるであろ
う。
前述したように、DNAを定量して、増幅された配列を
第２増幅において産生した。反応混合物中のタンパク質
が定量を妨害する（通常ホリメラーゼの存在のために）
場合、反応混合物は、例えば、100,000分子量のカット
オフのフィルターを使用することによって、精製するこ
とができる。このようなフィルターはミリポア（Millip
ore）およびセントリコン（Centricone）から商業的に
入手可能である。
増幅されたDNA配列の分析 前述したように、試料のDNA中に存在するアレルを特
性決定するために増幅されたDNA配列の分析に使用する
方法は、配列中の遺伝子の変動性に依存する。アレルの
区別がプライマーが定めた長さの多形性を包含すると
き、増幅された配列は長さに基づいて、好ましくはゲル
または毛管電気泳動を使用して、分離する。分析のため
にプローブを使用するとき、増幅された配列を標識した
プローブと反応させる。分析をRFLP断片パターンに基づ
くとき、増幅された配列を１または２以上の制限エンド
ヌクレアーゼで消化して消化物を産生し、そして生ずる
断片を長さに基づいて、好ましくはゲルまたは毛管電気
泳動を使用して、分離する。増幅された配列に含まれる
変動のみが、長さの変化または制限部位の変化を生じ
ず、そしてプローブによる検出に不適当である配列であ
るとき、増幅されたDNA配列を配列決定する。
種々の分析的方法の各工程についての手順は、よく知
られており、そして後述する。
RFLP断片パターンの産生 制限エンドヌクレアーゼ 制限エンドクヌレアーゼは、制限部位と呼ぶ特定のヌ
クレオチド配列においてDNAを加水分解的に切断する酵
素である。平滑末端のDNA断片を産生する（両者のDNA鎖
上のホスホジエステルの加水分解は同一部位において起
こる）エンドヌクレアーゼならびに粘着末端の断片を産
生する（鎖上の加水分解部位は互いに数個のヌクレオチ
ドにより分離されている）エンドヌクレアーゼを、使用
することができる。
制限酵素は、シグマ（Sigma）、ファーマシューティ
カルス（Pharmaceuticals）、ベセスダ・リサーチ・ラ
ボラトリーズ（Bethesda Reseach Labs）、ベーリン
ガー・マンヘイム（Boehringer Mannheim）およびファ
ーマシア（Pharmacia）を包含する、ある数の源から商
業的に入手可能である。前述したように、本発明におい
て使用する制限エンドヌクレアーゼは、本発明の増幅さ
れたDNA配列を切断して、明確な断片長さを有する１組
の断片からなる消化物を産生する。とくに、ある遺伝子
座の１つのアレルのための断片は、大きさがの遺伝子座
の他のアレルのための断片と異なる。一部分の消化物の
断片の分離および可視化により生成するパターンは、よ
りとくに、増幅された配列の複数の消化物、好ましくは
５より少ない、より好ましくは２または３つの消化物を
使用することによって、ある遺伝子座のアレルを区別す
ることができるように、エンドヌクレアーゼを選択す
る。
エンドヌクレアーゼの選択において、重要な考慮はあ
る遺伝子座の種々のアレルの増幅された配列について産
生される断片の数である。よりとくに、十分な数の断片
を産生して、アレルを区別しそして、必要に応じて、個
性の決定を提供することができる。しかしながら、特定
の検出方法により他のハプロタイプから区別できないパ
ターンが生成するほど、断片の数は大きくあってはなら
ず、またその大きさは大きくあってはならない。好まし
くは、断片は各アレルについて明確な大きさをもつ。す
なわち、特定の増幅された配列の各エンドヌクレアーゼ
の消化物について、アレルのための断片は、好ましく
は、その遺伝子座のすべての他のアレルについての断片
と、少なくとも10、好ましくは20、より好ましくは30、
最も好ましくは50またはそれ以上のヌクレオチドだけ異
なる。
あるエンドヌクレアーゼが明確な断片長さを有するRF
LP断片を産生するかどうを、当業者は容易に決定するこ
とができるであろう。決定は、実験的に、各アレルにつ
いての増幅された配列を表示したエンドヌクレアーゼで
本発明の方法において切断することによってなすことが
できる。次いで、断片のパターンを分析することができ
る。２またはそれ以上の消化パターンの比較がアレルの
パターンの特徴ある差を実証するために十分であるかど
うかを決定することによって、区別可能なパターンは容
易に認識されるであろう。
特定の分析のために調製することが必要な消化物の数
は、所望の情報および分析すべき特定の試料に依存する
であろう。HLAの分析は法医学および父性の個体性の決
定から移植のための組織の型別までの範囲の種々の目的
に使用されるので、HLA複合体は適例増幅された配列使
用されるであろう。
単一の消化物は、ある個体がその血液が犯罪現場に見
いだされた人でありえないことを決定するために十分で
あることがある。しかしながら、一般に、DNAの試料が
異ならない場合、２〜３つHLA遺伝子座の各々について
２〜３つの消化物の使用は応用（法医学、父性）の合致
に十分であろう。完全なHLAの型別のために、各遺伝子
座を決定することが必要である。
好ましい実施態様において、試料のHLA DNA配列をア
リコート当たり同様な量のDNAを含有するアリコートに
分割し、そしてプライマー対（またはプライマー対の組
み合わせ）で増幅して、ある数のHLA遺伝子座について
増幅されたDNAを産生する。各増幅混合物は１つのHLA遺
伝子座についてプライマー対のみを含有する。増幅され
た配列は好ましくは同時に処理し、こうしてある数の消
化RFLP断片パターンを１つの試料から産生することがで
きる。このようにして、ある数のアレルについてのHLA
型を同時に決定することができる。
あるいは、ある数のRFLP断片パターンは、法医学およ
び父性のための試料を区別するためのパターンの追加の
比較を提供し、ここで試料のDNAが比較するDNAと同一の
アレルを有するとき、１つの遺伝子座の分析は決定に十
分な情報を提供することができるない。
RFLP断片の産生 増幅後、増幅されたDNA配列をエンドヌクレアーゼと
組み合わせ、このエンドヌクレアーゼは増幅されたDNA
配列を特定の制限部位において加水分解的に切断する。
エンドヌクレアーゼと増幅されたDNA配列との組み合わ
せは、明確な断片長さを有する１組の断片を含有する消
化物を産生する。米国特許第4,582,788号（Erlich、198
6年４月15日発行）は、制限長さの多形性（RFLP）に基
づくHLA型別方法を記載している。その特許の全体をこ
こに引用によって加える。
好ましい実施態様において、アリコート当たりほぼ等
しい量のDNAを有する増幅反応混合物の２またはそれ以
上のアリコートを調製する。便利には、100μの反応
混合物の約５〜約10μを各のために使用する。各アリ
コートを異なるエンドヌクレアーゼと組み合わせて複数
の消化物を産生する。このようにして、特定の増幅され
たDNA配列についてある数のエンドヌクレアーゼを使用
することによって、特定の遺伝子座の複数のアレルを区
別するエンドヌクレアーゼの遺伝子座特異的組み合わせ
を容易に決定することができる。消化物の調製後、消化
物の各々を使用してRFLPパターンを形成することができ
る。好ましくは、２またはそれ以上の消化物をパターン
の形成の前にプールすることができる。
あるいは、２またはそれ以上の制限エンドヌクレアー
ゼを使用して単一の消化物を産生することができる。消
化物は各酵素を別々に使用するものと異なり、そして生
ずる断片をプールする。なぜなら、１つの酵素により産
生する断片は、消化物中の他の酵素により認識される制
限１または２以上の制限部位含まれることができるから
である。２またはそれ以上の酵素による同時の消化によ
り産生されるパターンは、それらの酵素を使用する別々
の消化物のプールした産生物により多い断片を含むであ
ろう。
さらに、１または２以上の制限エンドヌクレアーゼを
使用して、２またはそれ以上の増幅されたDNA配列を消
化することができる。すなわち、ある遺伝子座のすべて
のアレルのより完全な分解能のために、２つの異なる領
域を包含する増幅されたDNA配列を産生することが望ま
しいことがある。増幅されたDNA配列を組み合わせ、そ
して少なくとも１つの制限エンドヌクレアーゼで消化し
てRFLPパターンを産生する。
増幅されたDNA配列のエンドヌクレアーゼにより消化
は、エンドヌクレアーゼ活性に好適な条件下に水溶液中
で実施することができる。典型的には、溶液をpH約6.5
〜8.0に緩衝化する。温和な温度、好ましくは約20℃〜
約45℃、より好ましくは生理学的温度（25℃〜40℃）を
使用する。制限エンドヌクレアーゼは、通常、マグネシ
ウムイオンおよび、ある場合において、コファクター
（ATPおよびＳ−アデノシルメチオニン）またはそれら
の活性のための他の因子を必要とする。したがって、こ
のようなイオン源、例えば、他の因子は、必要に応じ
て、消化混合物中に存在する。適当な条件はエンドヌク
レアーゼの製造業者により記載されており、そして一般
に、最適な活性のために高い、中程度または低い塩の条
件を必要とするかどうかに関して変化する。
消化混合物中のDNAの量は、典型的には、１〜20重量
％の範囲である。たいていの場合において、完全に消化
された合計のDNAの２〜20μｇはRFLP断片の産生のため
に適切な試料を提供する。過剰のエンドヌクレアーゼ、
好ましくは１〜５単位／μｇのDNAを使用する。
消化物中の断片の組は、好ましくは、さらに処理して
分析するRFLPパターンを生成する。必要に応じて、消化
物は、追加の処理の前に、次の文献に記載されているよ
うに、沈澱および再懸濁により精製することができる：
カン（Kan）ら、PNAS、75:5631−5635（1978）。その文
献の全部をここに引用によって加える。
いったん産生されると、断片はよく知られた方法によ
り分析する。好ましくは、断片は電気泳動を使用して分
析する。ゲル電気泳動方法は下に詳細に記載する。毛管
電気泳動方法を自動化することができ［例えば、アナリ
ティカル・バイオケミストリー（Analyt.Biochem.）、
カリフォルニア州フォスターシティー、から入手可能な
207A型分析用毛管電気泳動システム］そしてこれは次の
文献に記載されている：チン（Chin）ら、アメリカン・
バイオテクノロジー・ラボラトリー・ニューズ・エディ
ション（American Biotechnology Laboratory News
Edtion）、1989年12月。
DNA断片の電気泳動分離 電気泳動は、加えた電場の影響下に大きさおよび電化
により、支持媒質中に含有されるDNA配列断片を分離す
ることである。ゲルのシートまたはスラブ、例えば、ア
ガロース、アガロース−アクリルアミドまたはポリアク
リルアミドを、典型的には、ヌクレオチドのサイジング
ゲルのために表面する。電気泳動の条件は、断片の分解
の所望の程度に影響を与える。大きさが10ヌクレオチド
程度に少ないだけ互いに異なる断片を分離する分解の程
度は、通常十分である。好ましくは、ゲルは３〜５ヌク
レオチドだけ異なる断片を分割することができるであろ
う。しかしながら、ある目的（ここで配列の長さの差は
大きい）のために、少なくとも100ntの配列の差の識別
は分析のために十分な感度であることができる。
分析用ゲルの調製および染色はよく知られている。例
えば、臭化エチジウムを使用して染色した３％のヌシー
ブ（Nusieve）１％のアガロースゲルは、次の文献に記
載されている：ベルウィンクル（Boerwinkle）ら、PNA
S、86:212−216（1989）。銀の染色を使用してポリアク
リルアミドゲル中のDNAの検出は、次の文献に記載され
ている：ゴールドマン（Goldman）ら、電気泳動（Elect
rophresis）、3:24−26（1982）；マーシャル（Marshal
l）、電気泳動（Electrophresis）、4:269−272（198
3）；テゲルストロム（Tegelstrom）、電気泳動（Elect
rophresis）、7:226−229（1987）；およびアレン（All
en）ら、バイオテクニークス（Biotechniques）、7:736
−744（1989）。銀で染色した、大きい孔大きさのウレ
タン層の、再水和可能なポリアクリルアミドゲルを使用
する、アレン（Allen）らが記載する方法は好ましい。
それらの文献の全体をここに引用によって加える。
大きさのマーカーはを同一ゲル上で展開して、制限断
片の大きさを推定することができる。１または２以上の
対照試料に対する比較は、大きさマーカーの使用に加え
て、あるいはその代わりに行うことができる。大きさマ
ーカーまたは対照試料を通常ゲルのへりの一方または双
方のレーンにおいて展開し、そして好ましくは、また少
なくとも１つの中央リンパ節において展開する。電気泳
動を実施するとき、DNA断片をゲルのスラブの１端上に
適用し（普通に「起源（origin）」そして断片はゲルを
通る電気的に促進された輸送により分離し、起源からの
電気的輸送する一番短い断片はスラブの他方（アノー
ド）の端に最も速い速度で向かう。アガローススラブゲ
ルは、典型的には、約100ボルトを使用して30〜45分間
電気泳動する。ポリアクリルアミドスラブゲルは、典型
的には、約1200ボルトを使用して45〜60分間電気泳動す
る。
電気泳動後、ゲルを可視化に準備されている。DNA断
片は、DNAに対して特異的でない、核酸特異的染色、例
えば、臭化エチジウムでまたは、好ましくは、銀の染色
でゲルを染色することによって可視化することができ
る。臭化エチジウムの染色は、ベルウィンクル（Boerwi
nkle）ら、supra、に記載されている。銀の染色は、ゴ
ールドマン（Goldman）ら、supra、マーシャル（Marsha
ll）、supra、テゲルストロム（Tegelstrom）、supra、
およびアレン（Allen）ら、supra、に記載されている。
プローブ アレル特異的オリゴヌクレオチドまたはプローブを使
用して、プローブの配列とハイブリダイゼーションする
領域を有するDNA配列を同定する。遺伝子座特異的プラ
イマー対により定められる増幅されたDNA配列は、ゲノ
ムのDNAを使用するRFLP分析においてプローブとして使
用することができる。米国特許第4,582,788号（Erlic
h、1986年４月15日発行）は、ゲノムのDNAにより産生さ
れるRFLPパターンに基づく典型的なHLA型別を記載して
いる。この分析は、サザンブロッティング型の分析にお
いて分離されたDNA断片を分析するためにcDNAを使用す
る。この特許に記載されているように、「多形性に含ま
れる１つ（遺伝子座特異的）またはそれ以上（多遺伝子
座）の特定のHLA DNA配列に対して特異的な相補的DNA
プローブは、型別方法のハイブリダイゼーション工程の
必須の成分である」（第６欄、第３〜７行）。
本発明の方法の増幅されたDNA配列は、その特許に記
載されている方法においてあるいは本発明のにおいてプ
ローブとして使用して、特定のアレルの増幅されたDNA
配列の存在を検出することができる。さらに詳しくは、
既知のアレルを有する増幅されたDNA配列を産生し、そ
してプローブとして使用して、本発明の方法により増幅
される試料のDNA中のアレルの存在を検出することがで
きる。
しかしながら、好ましくは、プローブを使用して本発
明の増幅されたDNA配列中のアレルを区別するとき、プ
ローブは比較的短い配列（増幅されたDNA配列の長さに
比較して）を有し、この配列はプローブの配列との遺伝
子座の他のアレルの配列の相同性を最小にする。すなわ
ち、プローブは、そのプライマー対を使用して産生され
た他のアレルの増幅されたDNA配列と異なる最大の数の
ヌクレオチドを有する、増幅されたDNA配列の領域に相
当するであろう。
プローブは、既知の標識技術を使用する、検出可能な
原子、ラジカルまたは配位子で標識することができる。
放射線標識、通常32Pを典型的には使用する。プローブ
は32Pでα−32P−dNTPを使用するニック翻訳により標識
する［リグビー（Rigby）ら、ジャーナル・オブ・モレ
キュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.）、113:237（19
77）］か、あるいはその特許に記載されている方法にお
ける使用のための遺伝子座特異的プローブを作る他の利
用可能な手順により標識することができる。プローブ
は、好ましくは、酵素、例えば、水素ペルオキシダーゼ
で標識する。ヌクレオチド配列への酵素のカップリング
はよく知られている。上の参考文献の各々の全体をここ
に引用によって加える。
「サザンブロッティング」として知られている分析方
法［サザン（Southern）、ジャーナル・オブ・モレキュ
ラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.）、98:503−517（19
75）に記載されている］は、プローブの使用に頼る分析
方法である。サザンブロッティングにおいて、DNA断片
を電気泳動し、核酸と結合する支持体に移しそしてそれ
に添付し、そして適当に標識したcDNAプローブとハイブ
リダイゼーションする。標識したハイブリッドをオート
ラジオグラフィーにより、または好ましくは、酵素標識
を使用して検出する。
ブロッティングのための試薬および条件は、次の文献
に記載されている：サザン（Southern）、supra;ワール
（Wahl）ら、PNAS、6:3683−3687（1979）；カン（Ka
n）ら、PNAS、supra;米国特許第4302,204号およびモレ
キュラー・クローニング（Molecular Cloning）：実験
室のマニュアル（Ａ Laboratory Manual）、マニアチ
ス（Maniatis）ら著、コールド・スプリング・ハーバー
・ラボラトリー、コールド・ハーバー（Cold Spring
Harbor Laboratory）、1982。移送が完結後、紙をゲル
から分離し、そして乾燥する。紙上の分解された一本鎖
DNAのプローブへのハイブリダイゼーションを、紙をプ
ローブとともにハイブリダイゼーション条件下にインキ
ュベーションすることによって実施する。参照、サザン
（Southern）、supra;カン（Kan）ら、PNAS、supra;米
国特許第4302,204号、第５欄、第８行以降。１つのアレ
ル、１つの遺伝子座（遺伝子座特異的）またはそれ以上
に対して特異的な相補的DNAプローブは、型別方法のハ
イブリダイゼーション工程の必須成分である。遺伝子座
特異的プローブは、前述の遺伝子座特異的増幅された配
列のための増幅方法により作ることができる。プローブ
は前述したように標識することによって検出可能とす
る。
サザンブロッティング法における最終工程は、紙（ま
たは溶液ハイブリダイゼーションの実施態様におけるゲ
ル）上の標識したハイブリッドを同定することである。
オートラジオグラフィーを使用して、放射線標識を含有
するハイブリッドを検出することができる。酵素標識
は、その酵素に対して特異的な色発生系の使用により検
出される。一般に、酵素は基質を切断し、その切断はサ
ブセットが色を発生するか、あるいはそれを変化するよ
うにさせる。色は自然光または光の既知の波長により励
起される蛍光団により可視化することができる。
配列決定 試料のDNAにおけるアレルの差を反映する増幅されたD
NA配列における遺伝子の変動は、また、増幅されたDNA
配列の配列決定により検出することができる。オリゴヌ
クレオチドの配列を配列決定する方法はよく知られてお
りそして、次の文献に記載されている：モレキュラー・
クローニング（Molecular Cloning）：実験室のマニュ
アル（Ａ Laboratory Manual）、マニアチス（Maniat
is）ら著、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラト
リー、コールド・ハーバー（Cold Spring Harbor La
boratory）、1982。現在、配列決定はある数の商業的に
入手可能な計器を使用して自動化することができる。
配列決定の情報を得るために現在要求される時間の量
のために、他の分析方法、例えば、増幅されたDNA配列
のゲル電気泳動またはその制限エンドヌクレアーゼの消
化は臨床的分析のために好ましい。
キット 前述したように、本発明のキットは前述の方法におい
て使用する１または２以上の試薬からなる。１つの実施
態様において、キットは適当な容器内の少なくとも１つ
の遺伝子座特異的プライマー対からなる。好ましくは、
キットは２またはそれ以上の遺伝子座特異的プライマー
対を含有する。１つの実施態様において、プライマー対
は異なる遺伝子座ついてであり、そして別の容器内に存
在する。他の実施態様において、プライマー対は同一遺
伝子座に対して特異的である。その実施態様において、
プライマー対は、好ましくは、同一遺伝子座の異なるア
レルに対して特異的であるとき、同一容器中に存在し、
そして同一アレル配列の異なる部分に対して特異的であ
るとき、異なる容器中に存在する。順次に使用するプラ
イマー対の組は、１つのキット内の別々の容器中に提供
することができる。各の対のプライマーは、とくに１つ
のプライマーを各組のプライマー対において使用すると
き、別々の容器中に存在することができる。しかしなが
ら、各対は、好ましくは、それを使用するすべての増幅
のために要求される濃度におけるプライマーの使用を促
進する濃度で提供される。
プライマーは、小さい体積（例えば、100μ）の適
当な溶液、例えば、無菌の水またはトリス緩衝液で提供
し、そして凍結することができる。あるいは、プライマ
ーは空気乾燥することができる。
他の実施態様において、キットは、別々の容器内に、
本発明の方法において有用な２またはそれ以上のエンド
ヌクレアーゼを含む。キットは、好ましくは、エンドヌ
クレアーゼの遺伝子座特異的な組み合わせを含有する。
エンドヌクレアーゼは、適当な溶液、例えば、通常の生
理的塩類溶液または50％のグリセロールを有する生理学
的緩衝液で提供して（約−20℃）酵素の活性を維持す
る。
キットは、エンドヌクレアーゼの遺伝子座特異的組み
合わせと一緒に１または２以上の遺伝子座特異的プライ
マー対を含有することができ、そしてさらに対照を含む
ことができる。対照は、遺伝子座特異的プライマー対ま
たは問題の遺伝子座のための既知のHLA型を有するDNAに
より定められる、増幅されたDNA配列であることができ
る。
追加の試薬、例えば、増幅緩衝液、消化緩衝液、DNA
ポリメラーゼおよびヌクレオチドトリホスフェートを別
々にあるいはキットで提供することができる。キット
は、さらに、ゲル調製物および染色試薬または予備形成
したゲルを含有することができる。
典型的な遺伝子座の分析を後述する。
HLA型の分析 試料のDNAにおけるアレルの差を決定するための増幅
されたDNA配列における遺伝子の変動を分析する本発明
の方法は、HLA型を決定するために使用できる。１つのH
LA遺伝子座に関連するゲノムのDNAを特異的に増幅する
プライマー対は、下に詳細に記載する。好ましい実施態
様において、プライマー対は、隣接するイントロン配列
の１つの少なくとも一部分と一緒に、HLA遺伝子座に関
連するアレルの変動性をエンコードするアレルのエクソ
ンを含有する、DNA配列を定める。クラスＩの遺伝子座
について、可変エクソンは第２および第３のエクソンで
ある。クラスIIの遺伝子座について、可変エクソンは第
２エクソンである。プライマーは、好ましくは、増幅さ
れた配列の実質的な部分がイントロン配列に相当するよ
うに位置する。
イントロン配列は制限部位を提供し、それらの制限部
位は、cDNA配列に比較して、個体についての追加の情
報、例えば、ハプロタイプを提供する。増幅されたDNA
配列内にエクソンが含められることは、同一長さのイン
トロン配列と、とくに一定のエクソンについて、アレル
の間の区別を可能とする同一の数の遺伝子の変動性を提
供するしない。この追加のイントロン配列の情報は、父
性の決定および法医学の応用においてとくに価値があ
る。それは、また、移植の合致のための型別において価
値があり、ここでプライマーにより産生される増幅され
た配列中に含まれるイントロン配列の可変長さは、ある
種のヘテロ接合体（２つの異なるアレル）およびホモ接
合体（１つのアレルの２つのコピー）の間の区別を可能
にする。
HLA遺伝子座のDNA配列におけるアレルの差を下に例示
する。表は、種々のアレルの配列の相同性を例示し、そ
して典型的なプライマー結合部位を示す。表１は介在配
列（IVS）ＩおよびIIIにおけるクラスＩのA2、A3、Ax、
A24（形式的にA9と呼ぶ）、B27、B58（形式的にB17と呼
ぶ）、C1、C2およびC3のアレルの配列のヌクレオチドの
整列を例示である。［表においておよびこの明細書を通
じて使用する遺伝子配列およびそれらの番号は、ゲンバ
ンク（Genbank）および／またはヨーロピアン・モルキ
ュラー・バイオロジー・ラボラトリーズ（EMBL）配列デ
ータバンクにおいて見いだすことができる。それらの配
列の全体をここに引用によって加える。）下線を施した
ヌクレオチドは、典型的な遺伝子座特異的またはクラス
Ｉ特異的なプライマーが結合する配列の領域を表す。
表２は、DQA1遺伝子座のDQA3（ここでDQA1 0301）、
DQA1.2（ここでDQA1 0102）およびDQA4.1（ここでDQA1
0501）アレルのIVS ＩおよびIIにおけるヌクレオチ
ドの整列を示す（形式的に、それぞれ、DQA1遺伝子座の
DR4、DR6およびDR3と呼ぶ）。下線を施したヌクレオチ
ドは、典型的なDQA1遺伝子座特異的プライマーが結合す
る配列の領域を示す。
表３は、DQB1遺伝子座のDQw1vアレル（以後、それぞ
れ、この表において上および下の配列についてDQw1vaお
よびDQw1vbと表示する）、DQw2およびDQw8アレルを有す
る２つの個体のIVS Ｉ、エクソン２およびIVI IIにお
けるヌクレオチドの整列を示す。DQw1vb、DQw2およびDQ
w8のアレルの配列において示すヌクレオチドは、DQw1va
配列と異なるものである。エクソン２は、それぞれ、DQ
w1vaアレルの配列のnt599およびnt870において開始しそ
して終わる。下線を施したヌクレオチドは、典型的なDQ
B1遺伝子座特異的プライマーが結合する配列の領域を示
す。
表４は、DPB1遺伝子座のDPB4.1、DPB9、NewおよびDPw
3アレルのIVS Ｉ、エクソン２およびIVS IIにおける
ヌクレオチドの整列を示す。PB9、NewおよびDPw3アレル
の配列において示すヌクレオチドは、DPB4.1配列と異な
るものである。エクソン２は、それぞれ、DPB4.1アレル
の配列のnt7644およびnt7907において開始しそして終わ
る。下線を施したヌクレオチドは、典型的なDPB1遺伝子
座特異的プライマーが結合する配列の領域を示す。
HLA遺伝子座のためのプライマー 典型的なHLA遺伝子座特異的プライマーを下に列挙す
る。プライマーの各々は、アレルの配列の表示した領域
の少なくとも約15連続的ヌクレオチドとハイブリダイゼ
ーションする。その配列と一緒にした典型的な好ましい
プライマーの表示を、また、示す。プライマーの多くに
ついて、配列はその遺伝子座の他のアレルのすべてにつ
いて同一ではない。次の好ましいプライマーの各々につ
いて、追加の好ましいプライマーは、その遺伝子座の他
のアレルの相同性領域の配列またはそれらの補体に相当
する配列を有する。
１つの実施態様において。クラスＩの遺伝子座特異的
プライマーと一緒にＡ、ＢまたはＣ遺伝子座特異的プラ
イマーを使用することによって、クラスＩの遺伝子座を
増幅する。クラスＩのプライマーは、好ましくは、IVS
III配列（またはそれらの補体）とまたは、より好ま
しくは、IVS Ｉ配列（またはそれらの補体）とハイブ
リダイゼーションする。用語「クラスＩ特異的プライマ
ー」は、ここで使用するとき、プライマーが少なくとも
２つの異なるクラスＩの遺伝子座についてのアレル配列
（またはその補体）とハイブリダイゼーションするが、
使用する条件下にクラスIIの遺伝子座のアレル配列とハ
イブリダイゼーションしないことを意味する。好ましく
は、クラスＩのプライマーはＡ、ＢおよびＣ遺伝子座の
各々の少なくとも１つのアレルとハイブリダイゼーショ
ンする。より好ましくは、クラスＩのプライマーは複数
の、最も好ましくはすべての、クラスＩのアレルの遺伝
子座またはそれらの補体とハイブリダイゼーションす
る。典型的なクラスＩの遺伝子座特異的プライマーを、
また、下に列挙する。
LAの分析のためのプライマー対 各プライマー対について、５′上流のプライマーは増
幅すべき配列の５′末端とハイブリダイゼーションし、
そして３′下流のプライマーはその配列の３′末端の補
体とハイブリダイゼーションすることはより理解されて
いる。プライマーは、プライマーが結合するDNAの領域
とプライマーが結合する領域を包含するその相補的配列
との間の配列を増幅する。したがって、前述のプライマ
ーの各々について、プライマーがHLAをエンコードする
鎖またはその補体に結合するかどうかは、プライマーが
その特定のプライマー対について５′上流のプライマー
または３′下流のプライマーとして機能するかどうかに
依存する。
１つの実施態様において、クラスＩの遺伝子座特異的
プライマーおよびＡ、ＢまたはＣ遺伝子座特異的プライ
マーを包含する。好ましくは、クラスＩの遺伝子座特異
的プライマーは５′上流であり、そしてIVI Ｉの補体
の一部分とハイブリダイゼーションする。その場合にお
いて、遺伝子座特異的プライマーは、好ましくは、３′
下流のプライマーであり、そしてIVI IIIとハイブリダ
イゼーションする。プライマー対は約1.0〜約1.5Kbの配
列を増幅する。
他の実施態様において、プライマー対は可変エクソン
を含まないDNA配列を増幅する２つの遺伝子座特異的プ
ライマーからなる。その実施態様の１つの例において、
３′下流のプライマーおよび５′上流のプライマーは、
それぞれ、IVI IIIおよびその補体とハイブリダイゼー
ションするクラスＩの遺伝子座特異的プライマーであ
る。その場合において、イントロン配列に相当する約0.
5Kbの配列が増幅される。
好ましくは、特定の遺伝子座についての遺伝子座特異
的プライマーは、HLAについてよりむしろ、プライマー
対の各プライマーについて使用される。クラスIIの遺伝
子配列における差のために、１つの遺伝子座についての
み特異的である遺伝子座特異的プライマーは、DRB、DQA
1、DQBおよびDPB遺伝子座の増幅に参加する。したがっ
て、好ましいクラスIIの遺伝子座のプライマー対の各々
について、その対の各プライマーは表示した遺伝子座の
みの増幅に参加するが、他のクラスIIの遺伝子座の増幅
に参加しない。
分析方法 １つの実施態様において、増幅された配列は長さの多
形性を包含するために十分なイントロン配列を含む。プ
ライマーが定めた長さの多形性（PDLP）は、試料中のHL
A遺伝子座のアレルの指示である。あるHLA遺伝子座につ
いて、単一のプライマー対の使用は、その遺伝子座のア
レルのあるものを区別するプライマーが定めた長さの多
形性を生成する。多の遺伝子座について、プライマーの
２またはそれ以上の対を別々の増幅において使用してア
レルを区別する。他の遺伝子座について、増幅されたDN
A配列を１または２以上の制限エンドヌクレアーゼで切
断してアレルを区別する。プライマーが定めた長さの多
形性はスクリーニングプロセスにおいてとくに有用であ
る。
他の実施態様において、本発明は１つのHLA遺伝子座
のゲノムのHLA DNA配列のPCR増幅を使用する、改良さ
れた方法を提供する。増幅後、増幅されたDNA配列を少
なくとも１つのエンドヌクレアーゼと組み合わせて消化
物を産生する。そのエンドヌクレアーゼは増幅されたDN
A配列を切断して、明確な断片長さを有する１系列の断
片を生ずる。通常、増幅された配列を分割し、そして２
またはそれ以上の消化物を産生する。消化物は、別々に
または一緒に、使用して、個体を区別することができる
RFLPパターンを生成することができる。追加の消化物を
調製して、同一のHLA型をもつ密接に関係する個体をさ
え区別する増大された特異性を提供することができる。
好ましい実施態様において、特定のアレルの存在は２
工程の増幅手順を実施することによって評価することが
でき、ここで第１プライマー対により産生された増幅さ
れた配列は、第１増幅された配列内のある配列に結合し
かつそれを定める第２プライマー対により増幅される。
第１プライマー対はHLA遺伝子座の１または２以上のア
レルに対して特異性であることができる。第２プライマ
ー対は、好ましくは、複数のアレルよりむしろ、HLA遺
伝子座の１つのアレルに対して特異的である。増幅され
た配列の存在はそのアレルの存在を示し、これは特徴的
なRFLPパターンの生成により確証される。
RFLPパターンを分析するために、消化物中の断片は大
きさにより分離し、次いで可視化する。特定のHLA遺伝
子座についての型別の場合において、この分析は各個体
におけるその遺伝子座を独特に特性決定する２つのDNA
を検出することに向けられる。通常、これは試料の消化
物のRFLPパターンを既知のHLAアレル型の対照試料によ
り生成されるパターンと比較することによって実施され
る。しかしながら、この方法を父性の試験または法医学
のために使用するとき、この分析は特定の１または２以
上の遺伝子座を同定することを含まず、そして同一の制
限エンドヌクレアーゼおよびプライマーを使用して、１
つの個体の単一または複数のRFLPパターンを他の個体の
それと比較して、それらのパターンの間の類似性および
差を決定することによって実施することができる。
任意の特定の分析のために調製することが必要な消化
物の数は、所望の情報および分析すべき特定の試料に依
存するであろう。例えば、ある個体がその血液が犯罪現
場において見いだされた人でありえないことを決定する
ためには、１つの消化物は十分である。一般に、２〜３
つのHLA遺伝子座の各々について２〜３つの消化物を使
用することは、マッチング（matching）の応用（法医
学、父性）のために十分であろう。完全なHLAハロタイ
ピングのために、例えば、移植のために、追加の遺伝子
座の分析が必要であることがある。
前述したように、プライマー対の組み合わせを増幅方
法において使用して、試料中に存在するアレルに無関係
に特定のHLA DNA遺伝子座を増幅することができる。好
ましい実施態様において、HLA DNAの試料をアリコート
当たり少量のDNAを含有するアリコートに分割し、そし
てプライマー対（またはプライマー対の組み合わせ）で
増幅して追加のHLA遺伝子座のための増幅されたDNA配列
を産生する。各増幅混合物は１つのHLA遺伝子座につい
てのみのプライマー対を含有する。増幅された配列は好
ましくは同時に処理し、こうしてある数の消化制限断片
の長さの多形性断片のパターンを１つの試料から生成で
きるようにする。このようにして、ある数のアレルのた
めのHLA型を同時に決定することができる。
あるいは、ある数のRFLP断片パターンの調製は、法医
学および父性の分析のための試料を区別するためのパタ
ーンの追加の比較を提供し、ここで法医学および父性の
分析において、試料のDNAがそれを比較するDNAと同一の
アレルを有するとき、１つの遺伝子座の分析は決定につ
いて十分な情報を提供することができないことがしばし
ばある。
父性の試験または移植試験および病気の診断および予
後におけるHLA型の使用は、次の文献に記載されてい
る：ベイシック・アンド・クリニカル・イムノロジー
（Bsic ＆ Clinical Immunology）、第３版（198
0）、Lange Medical Publication、pp.187−190、そ
の開示をここに引用によって加える。HLAの決定は２つ
の一般的カテゴリーに入る。第１は個体および試料から
のDNAの合致を包含する。このカテゴリーは、法医学の
決定および父性の試験を包含する。カテゴリー１の分析
について、特定のHLA型は、個体からのDNAが関係するか
どうかに関するほど重要ではない。第２カテゴリーは、
例えば、移植において使用するような、組織の型別であ
る。この場合において、提供された血液または組織の拒
否は、受容体および供与体が同一または異なる抗原を発
現するかどうかに依存する。これは、イントロンまたは
エクソンのいずれかにおけるHLA DNAが決定的である、
第１カテゴリーの分析と対照的である。
法医学の応用について、犯罪の疑いのある加害者の試
料のDNAおよび犯罪現場において見いだされたDNAを同時
に分析しそして比較して、DNAが同一の個体からもので
あるかどうかを決定する。この決定は、好ましくは、DQ
A1遺伝子座の増幅されたDNAの少なくとも３つの消化物
の分析および好ましくは、また、Ａ遺伝子座の分析ic
d。より好ましくは、決定は、また、追加の遺伝子座、
例えばDPB遺伝子座の増幅されたDNAの少なくとも３つの
消化物の分析を包含する。このようにして、DNA試料の
間の差を識別することができる可能性は十分である。
父性の試験について、分析は子供、母親および推定上
の父親のDNAを比較して、子供が推定上の父親からの絶
対的なハロタイプのDNAを受け継いだ可能性を決定す
る。すなわち、母親のDNA中に存在しない子供においてD
NA配列は、推定上の父親により提供されているそれと一
致しなくてはならない。DQA1および好ましくは、また、
Ａ遺伝子座についての２〜３つの消化物の分析は通常十
分である。より好ましくは、この決定は、また、追加の
遺伝子座、例えば、DPB遺伝子座の消化物の分析を包含
する。
移植の合致のための組織の型の決定について、３つの
遺伝子座（HLA Ａ、ＢおよびDR）の分析はしばしば十
分である。好ましくは、最終の分析はDQおよびDPを包含
する追加の遺伝子座の比較を含む。
RFLP断片パターンの生成 典型的な断片のパターンの長さの次の表は、明確なパ
ターンを実証する。例えば、この表に示すように、Bsr
IはプライマーSGD005.IIVS1.LNPおよびSGD009.AIVS3.R2
NPにより定められるA2、A3およびA9のアレルの増幅され
た配列を切断して、それぞれ、次の数のヌクレオチドを
もつ断片の組を産生する：（740、691）、（809、335、
283）および（619、462、256、93）。断片のパターン
は、３つのＡアレルのどれが存在するかを明瞭に示す。
下表は、典型的なＡアレルの配列について明確なRFLP断
片パターンを生成する、ある数の典型的なエンドヌクレ
アーゼを示す。
表５は、３つのＡ遺伝子座のアレルの分析について表
示されたエンドヌクレアーゼの使用により産生されたRF
LP断片の組を示す。各エンドヌクレアーゼについて、そ
のエンドヌクレアーゼにより産生された組における断片
の各々のヌクレオチドの数を列挙する。表の第１部分
は、より長い２つの典型的な配列を産生する、SGD009.A
IVS3.R2NPおよびSGD005.IIVS1.LNPと表示するプライマ
ーを使用するRFLP断片の長さを示す。この表の第２部分
は、より短い配列を産生するSGD005.IIVS1.LNPと表示す
るプライマーを使用するRFLP断片の長さを示す。この表
の第３部分は、SGD001.DQA1.LNPおよびSGD003.DQA1.RNP
と表示するプライマーにより定められるDQA1遺伝子座特
異的増幅された配列の断片の長さを示す。
この表に示すように、エンドヌクレアーゼの各々は特
徴あるRFLP断片パターンを生成し、このパターンは３つ
のＡアレルのどれが試料中に存在するかを容易に区別す
ることができる。
遺伝病についてのスクリーニング分析 遺伝病のキャリアおよびこの病気により影響を受けた
ものは、本発明の方法により同定することができる。こ
の病気に依存して、スクリーニング分析を使用して、こ
の病気に関連する１または２以上のアレルの存在または
この病気に関連するハロタイプの存在を検出することが
できる。さらに、ハロタイプを分析することにより、こ
の方法は、解読領域の変動に関連しないが、調節領域ま
たは遺伝子座の他の非翻訳領域において見いだされる遺
伝病を検出することができる。スクリーニング法は、嚢
胞性線維症（CF）の分析により下に例示する。
嚢胞性線維症は、各染色体上に突然変異の遺伝子の存
在を要求する、常染色体劣性の病気である。CFはコーカ
ーサス人において最も普通の遺伝病であり、2,000人の
生きている出産のうち１回の割合で発生する。40人のコ
ーカーサス人のうちの１人はこの病気のキャリアである
と推定される。
最近、予測された1480アミノ酸のポリペプチドの位置
508におけるフェニルアラニン残基の損失に導く、推定
上のCF遺伝子のオープンリーディングフレームにおける
３つの隣接する塩基対の特異的欠失が報告された［ケレ
ム（Kerem）ら、サイエンス（Science）、245:1073−10
80（1989）］。ハロタイプの分析に基づいて、この欠失
は北ヨーロッパの人口においてほとんど（約68％）のCF
突然変異を説明することができる。第２突然変異はある
南ヨーロッパの人口において流行していることが報告さ
れている。追加のデータは、いくつかの他の突然変異が
この病気を引き起こすことを示す。
CF患者の親のハプロタイプの研究（必然的に１つの正
常のハプロタイプおよび１つの病気に関連するハプロタ
イプを有する）において、CF遺伝子座に関連する少なく
とも178のハプロタイプが存在することが示された。そ
れのハプロタイプのうちで、90はこの病気にのみ関連す
る;78は正常な人においてもに見いだされる；そして10
はこの病気および正常の両者に関連する［ケレム（Kere
m）ら、supra］。この病気は、明らかに、いくつかの異
なる突然変異により引き起こされ、あるものは人口にお
いて非常に低い頻度である。ハロタイプの情報により実
証されるように、この病気の原因となる突然変異のアレ
ルの存在よりも多いその遺伝子座に関連するハプロタイ
プが存在する。
遺伝子スクリーニングのプログラム（エクソン領域の
増幅および突然変異の各々に対して特異的なプローブま
たは各突然変異の特徴を示すRFLPパターンを生成する酵
素を使用する、生ずる増幅されたDNA配列の分析に基づ
く）は、開発に数年を要することがある。このような試
験は、突然変異の各々、またはこの病気の場合の約90〜
95％を引き起こす、少なくとも突然変異、の検出および
特性決定に依存するであろう。別法はCFに関連する遺伝
子の70〜80％のみを検出することである。その別法は、
一般に、許容されえないと考えられ、そして科学社会に
おいて多くの関心を引き起こしている。
本発明の方法は、遺伝子座に関連するハプロタイプを
直接決定し、そしてこの病気の遺伝子座に関連する178
の現在認識されているハプロタイプの中からハプロタイ
プを検出することができる。この病気に関連する追加の
ハプロタイプは、本発明の方法により、多数のCF患者の
DNAの急速な分析により、容易に決定される。さらに、
非解読調節領域に関連させることができる突然変異を、
また、この方法により検出することができ、そしてスク
リーニング法により同定されるであろう。
この病気を引き起こす解読領域における各欠失を決定
し、次いで検出することを試みるよりはむしろ、本発明
の方法は遺伝子座に関連するイントロン配列を増幅し
て、アレルのパターンおよびサブアレルのパターンを決
定する。既知の配列の欠失のみを検出できる、突然変異
特異的プローブの使用と対照的に、イントロン配列によ
り生成する新しいPDLPおよびRFLPパターンは従来認識さ
れないハプロタイプの存在を示す。
同一分析は、フェニルケトン尿症を引き起こすフェニ
ルアラニンヒドロキシラーゼの遺伝子座のニュテイショ
ン（nutation）について、およびベータ−サラセミアお
よび鎌状赤血球病を引き起こすベータ−グロブリン突然
変異について、および遺伝病に関連することが知られて
いる他の遺伝子座について実施することができる。さら
に、突然変異部位または病気の遺伝子のための位置のい
ずれをも、この病気に関連するハプロタイプの決定に必
要としない。ハンチントン病および多数の他の遺伝病に
ついて知られているような、密接にフランキングするRF
LPマーカーの領域において増幅されたイントロン配列
は、この病気に関連するハロタイプについてスクリーニ
ングするために十分な情報を提供することができる。
筋ジストロフィー（MD）は性に結び付けられる病気で
ある。この病気に関連する遺伝子は、3,685アミノ酸の
タンパク質、ジソトロフィン、をエンコードする2.3×1
06塩基対の配列からなる。ベッカー筋ジストロフィーを
もつ24人の患者およびデュシェーヌ筋ジストロフィーを
もつ160人の患者のうちの128人は、解読領域の配列にお
ける115の欠失および13の重複を同定した［デン・デユ
ネン（Den Dunnen）ら、アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・ヒューマン・ジェネティックス（Am.J.Hum.Gene
t.）45:835−847（1989）］。この病気は広く変化する
大きい数の突然変異に関連するが、突然変異は配列中の
非不規則の分布を有し、そして２つの突然変異のホット
スポットに局在化される。デン・デユネン（Den Dunne
n）ら、supra。さらに、遺伝子配列内の組み換えのホッ
トスポットが同定された［グリム（Grimm）ら、アメリ
カン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティック
ス（Am.J.Hum.Genet.）45:368−372（1989）］。
MDの分析のために、組み換えのホットスポットの各側
のハプロタイプを好ましくは決定する。増幅されたDNA
配列を定めるプライマー対は、好ましくは、ホットスポ
ットのいずれかの側のホットスポットの約１〜10Kbp内
に、知覚に位置する。さらに、遺伝子の大きさが大きい
ために、増幅されたDNA配列を定めるプライマー対は、
好ましくは、遺伝子の配列の末端付近に、最も好ましく
は、また、ホットスポットの各側の中間の位置に位置す
る。このようにして、この病気に関連するハプロタイプ
を同定することができる。
他の病気、とくに悪性の病気は、正常遺伝子の体細胞
突然変異と一緒に遺伝される劣性遺伝子の結果であるこ
とが示された。このような「異質性（hetrogeneity）」
のためである１つの悪性は、網膜芽細胞腫、子供の癌、
である。突然変異による正常遺伝子の損失は、すべての
体細胞における１つの突然変異の存在の検出（胚細胞由
来を示す］およびある体細胞において第２突然変異の検
出により実証された［シェッッファー（Scheffer）ら、
アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネテ
ィックス（Am.J.Hum.Genet.）45:252−260（1989）］。
この病気は、十分なイントロン配列のヌクレオチドを包
含する体細胞のゲノムのDNAの配列を増幅することによ
って検出することができる。増幅されたDNA配列は、好
ましくは、シェッッファー（Scheffer）ら、supra、に
記載されているマーカーの１または２以上の近くに位置
するイントロン配列を包含する。好ましくは、遺伝子内
のマーカーの近くに位置する増幅されたDNA配列および
フランキングマーカーの近くに位置する増幅されたDNA
配列を使用する。
CFについての典型的な分析を実施例において詳細に説
明する。他の単一遺伝子および多遺伝子の病気について
の遺伝子座の分析は、同様な方法で実施することができ
る。
上の説明が示すように、本発明のイントロン配列の分
析の方法は、一般に、任意の型の遺伝子の特性の検出に
応用することができる。他の単一遺伝子および多遺伝子
の特性は、本発明の方法により容易に分析することがで
きる。さらに、本発明の分析方法は、すべての真核生物
の細胞に応用可能であり、そして好ましくは、植物およ
び動物のそれらについて使用される。BoLAの分析の例
（ウシMHCの決定）は、さらに、本発明の方法の一般の
応用可能性を実証する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。構成
的に実施する手順は現在時制で記載し、そして実験室に
おいて実施した手順は過去時制で記載する。
実施例 １ 法医学試験 犯罪を疑われる加害者の末梢血液から抽出したDNAお
よび犯罪現場において見いだされた血液からのDNAを分
析して、DNAの２つの試料が同一の個体からか、あるい
は異なる個体からのものであるかどうかを決定する。
各試料から抽出したDNAを使用して、試料当たり２つ
の複製アリコートを形成し、各アリコートは１μｇの試
料のDNAを有する。各複製を100μの合計の体積でプラ
イマー対（１μｇの各プライマー）、dNTP（各2.5ミリ
モル）および2.5単位のTaqポリメラーゼと、増幅緩衝液
（50ミリモルのKCl;10ミリモルのトリス−HCl、pH8.0;
2.5ミリモルのMgCl2;100μg/mlのゼラチン）中で一緒に
して、４つの増幅反応混合物を形成する。第１プライマ
ー対はSGD005.IIVS1.LNPおよびSGD009.AIVS3.R2NPと表
示するプライマーを含有する（Ａ遺伝子座特異的）。第
２プライマー対は、SGD001.DQA1.LNPおよびSGD003.DQA
1.RNPと表示するプライマーを含有する（DQA遺伝子座特
異的）。各プライマーはアプライド・バイオシステムス
（Applied Biosystems）308A型DNA合成装置を使用して
合成する。増幅反応混合物は、SA（疑われるDNA、Ａ遺
伝子座特異的プライマー）、SD（疑われるDNA、DQA1遺
伝子座特異的プライマー）、CA（犯罪現場のDNA、Ａ遺
伝子座特異的）およびCD（犯罪現場のDNA、DQA1遺伝子
座特異的プライマー）と表示する。
各増幅反応混合物を94℃に34秒間加熱する。反応混合
物をＦ遺伝子座特異的増幅混合物の各々について65℃
に、そしてDQA1遺伝子座特異的増幅混合物の各々につい
て55℃に冷却し、そしてそれぞれの温度を１分間維持す
ることによって、プライマーを試料のDNAに対してアニ
ーリングする。プライマーの伸長工程は、増幅混合物の
各々を72℃に１分間加熱することによって実施する。変
性、アニーリングおよび伸長のサイクルは、各増幅混合
物について30回反復する。
各増幅混合物のアリコートを取り、増幅混合物当たり
３つの制限エンドヌクレアーゼ消化混合物を調製する。
Ａ遺伝子座特異的反応混合物をエンドヌクレアーゼBsr
I、Cfr101およびDra IIと一緒にする。DQA1反応混合物
はAlu I、Cvij IおよびDde Iと一緒にする。
各消化混合物を調製するため、10μの増幅混合物の
３つの複製アリコートの各々を、５単位のそれぞれの酵
素と、各エンドヌクレアーゼの製造業者が推奨する条件
下に、37℃において60分間一緒にする。
消化後、試料（SA、SD、CAおよびCD）の各々について
３つの消化混合物をプールし、そして6.5％のポリアク
リルアミドゲル上で100ボルトで45分間電気泳動する。
電気泳動後、ゲルを臭化エチジウムで染色する。
試料は次の長さの断片を含有する： SA:786、619、596、462、427、399、256、251、93、80 CA:809、786、619、596、473、462、427、399、369、33
5、315、283、256、251、247、93、80 SD:388、338、332、277、219、194、122、102、89、7
9、64、55 CD:587、449、388、338、335、332、277、271、219、19
4、187、122、102、99、89、88、79、65、64、55 この分析において、犯罪現場からおよび疑われる加害
者からのDNAは同一の個体からのものではないことが実
証される。犯罪現場からおよび疑われる加害者からの血
液は、それぞれ、次の通りである:A3、A9、DQA1、050
1、DQA1 0301およびA9、A9、DQA1 0501、DQA1 050
1。
実施例 ２ 父性試験 生後７週の受胎の産物（胎児）からの首を横切るのバ
イオプシー（transcervcal biopsy）により、絨毛膜の
絨毛組織を得た。母（Ｍ）から、および疑わしい父（A
F）から、血液の試料を静脈穿刺により得た。絨毛膜の
絨毛のバイオプシーから、および血液試料から、DNAを
抽出した。DNAを、Ｍからの試料から。非イオン性洗浄
剤（ツイーン20）およびプロテイナーゼＫの使用により
抽出した。DNAを、Ｆからの試料から、低張溶菌により
抽出した。さらに詳しくは、100μの血液を1.5mlにPB
S中で希釈し、そして遠心してバフィーコートを除去し
た。水中のバフィーコートの最近の再懸濁を包含する２
回の低張溶菌処理後、沈澱を赤みが消失するまで洗浄し
た。無色の沈澱を水中に再懸濁し、そして20分間沸騰さ
せた。５つの５つのmmの絨毛膜の絨毛の葉状枝を得た。
１つの葉状枝を200μの水中に浸漬した。NaOHを0.05
モルに添加した。試料を20分間沸騰させ、次いでHClで
中和した。それ以上の精製はいずれの試料についても実
施しなかった。
抽出したDNAを、HLA遺伝子座、DQA1およびDPB1に関連
する配列の増幅のためにPCRに付した。プライマーは、
次の通りであった：（１）DQA1遺伝子座のための５′プ
ライマーとして、SGD001.DQA1.LNP（DQA5′IVS1）と表
示するプライマー（DQA1 0301アレル配列のnt23−39に
相当する）およびDQA1遺伝子座のための３′プライマー
として、SGD003.DQA1.RNP（DQA3′IVS2、DQA1 0301配
列のnt789−806に相当する）；（２）DPBプライマーと
して、５′IVS1と表示するプライマー、nt7604−7624お
よび３′IVS2と表示するプライマー、nt7910−7929。増
幅反応混合物は、次の通りであった:150ngの各プライマ
ー;25μｇの試験DNA;10ミリモルのトリス−HCl、pH8.3;
50ミリモルのKCl;1.5ミリモルのMgCl2;0.01％（w/v）の
ゼラチン;200μモルのdNTP;100μへの水および2.5Uの
Taqポリメラーゼ。
増幅は、Taqポリメラーゼの添加前に、増幅反応混合
物を94℃に10分間加熱することによって実施した。DQA1
について、増幅は、30サイクルについて、94℃において
30秒間、次いで55℃において30秒間、次いで72℃におい
て１分間実施し、最後に72℃に10分間加熱した。DPBに
ついて、増幅は96℃において30秒間、次いで65℃におい
て30秒間、最後に65℃において10分間実施した。
増幅は試験のゲル電気泳動により技術的に満足すべき
ものであることが示され、ここで増幅反応混合物中の予
測される大きさの二本鎖DNAの存在が実証された。試験
のゲルはTBE（トリス硼酸塩EDTA）緩衝液中の２％アガ
ロースであり、レーン当たり15μの増幅反応混合物を
装入し、そして200ボルトで約２時間電気泳動して、ト
ラッカー（tracker）色素を６〜7cmの間において10cmの
ゲル中に移動させた。
増幅されたDQA1およびDPB1配列を、16〜18μの増幅
された産生物と一緒に、次の酵素を使用して制限エンド
ヌクレアーゼ消化した:DQA1について、Dde IおよびMbo
II（それぞれ、８および12単位、37℃で３時間）、そし
てDPB1について、Rsa IおよびFok I（それぞれ、８およ
び11単位、37℃で一夜）、供給者ファーマシア（Pharma
cia）により推奨される酵素緩衝液の0.5〜2.5μ中。
消化したDNAをゲル電気泳動［３％のヌシーブ（Nusiev
e）で断片の大きさ−長さで分離した。ゲルの臭化エチ
ジウムで染色した後、RFLPパターンを紫外線下で検査し
た。
断片のパターンの分析は、既知のエンドヌクレアーゼ
制限部位の配列に基づいて期待する断片の大きさを使用
して、母親でないアレルのアレルの割り当てにより実施
する。断片のパターンの分析は、必要なパターンのDQA1
のアレルがDQA1 0102であり、そしてDPBがDPw1である
ことを明らかにした。断片のパターンは、生物学的父で
あるAFと一致した。
真の父性の確率を計算するために、HLA型を割り当て
た。母およびAFのDQA1の型は、リンパ球毒性の抗血清を
使用する血清学的試験により決定したHLAクラスIIの遺
伝子の型から予測されたものと一致した。
２つのHLA遺伝子座のアレルが連鎖平衡においてと考
慮すると、非父性の組み合わせた確率は、次により与え
られた： 0.042×0.314−0.013 すなわち、父性の確率は（１−0.013）または98.7％で
ある。
こうして、父性の相対的機会は74:75、すなわち、AF
が父ではない機会はほぼ75のうち１である。疑われる父
による胎児の父性を確証するものとこれらの結果を見な
すように、論争の当事者は選択した。
実施例 ３ HLA DQA1遺伝子座の分析 HLA DQA1 0102遺伝子座の３つのハロタイプを、後
述するように分析した。それらのハロタイプは、次の通
りである:DQA1 0102 DR15 Dw2;DQA1 0102 DR16 D
w21;およびDQA1 0102 DR13 Dw19。ハロタイプの間の
区別はとくに困難である。なぜなら、0102および0101お
よび0103のアレルの間の１塩基対の差が存在し、その差
はDQA1アレルの配列において独特ではないからである。
増幅のために使用した手順は実施例１に記載するもの
と同一であるが、ただし増幅は94℃において30秒間、60
℃において30秒間、および72℃において60秒間の30サイ
クルを使用した。プライマーの配列は、次の通りであっ
た： これらのプライマーは第２エクソンの５′末端から約50
0bp上流および第２エクソンの50bpの下流で配列にハイ
ブリダイゼーションし、そして700〜800bpの範囲の増幅
されたDNA配列を産生した。
増幅後、増幅されたDNA配列を４％のポリアクリルア
ミドゲルの電気泳動にかけて、PDLP型を決定した。この
場合において、0102についての増幅されたDNA配列は010
1アレルと同時移動し（長さが同一である）、そして引
き続く酵素の消化をそれらを区別するために必要とす
る。
増幅されたDNA配列は、DNAを配列AGCTにおいて切断す
る制限酵素Alu I（ベセスダ・リサーチ・ラボラトリー
ズ）で消化した。消化は、製造業者の指示に従い製造業
者により提供された酵素緩衝液中で、５単位（１μ）
の酵素を10μの増幅されたDNA配列（約0.5〜１μｇの
DNA）と混合することによって実施して、消化物を形成
した。次いで、消化物を37℃において２時間インキュベ
ーションして酵素の消化を完結させた。
消化反応の産生物をほぼ0.1μｇの「リーダー」ヌク
レオチド配列（ヌクレオチドの対照配列、長さが123bp
で開始し、そして123bpから最後の大きさの約5,000bpに
増加する；ベセスダ・リサーチ・ラボラトリーズ、マリ
イランド州ベセスダ、から商業的に入手可能である）と
混合し、そして４％の水平のウルトラ−シン（ultra−t
hin）ポリアクリルアミドゲル（Ｅ−Ｃ Apparatus、Cl
earwater FLA）を使用して電気泳動させた。ゲル中の
バンドは銀染色技術［アレン（Allen）ら、バイオテク
ニークス（BioTechneques）、7:736−744（1989）］を
使用して可視化した。
３つのハロタイプに相当する３つの明確な断片のパタ
ーンは、Alu Iを使用して生成した。パターン（塩基対
の大きさの断片）は、次の通りであった： 1.DR15 DW6 DW2:120、350、370、480 2.DR13 DQ6 DW19:120、330、350、480 3.DR16 DQ6 DW21:120、330、350 この手順を、6.5％の垂直のポリアクリルアミドゲル
尾臭化エチジウム染色を使用して反復し、そして同一結
果を得た。しかしながら、断片のパターンはウルトラ−
シンゲルおよび銀の染色を使用してより容易に区別する
ことができた。
これは本発明の方法による分析を例示する。同一手順
を使用して、DQA1についての他の32のDR/Dqハロタイプ
のうちの20を、同一のプライマー対および２つの追加の
酵素（Dde IおよびMbo II）を使用して同定した。３つ
のエンドヌクレアーゼを使用するDQA1の各々についての
PDLP群および断片のパターンを、表６に示す。
この実施例は、遺伝子座のアレルおよびハロタイプを
区別する本発明の方法の能力を示す。詳しくは、この実
施例はPDLP分析が８アレルの５つ層を形成することを示
す。これらの３つの制限エンドヌクレアーゼの消化物
は、８アレルの各々および遺伝子座の35の既知のハロタ
イプの多くを区別する。この増幅されたDNA配列につい
ての追加のエンドヌクレアーゼ消化物は、既知のハロタ
イプのすべてを区別し、そして他の従来に認識されてい
ないハロタイプを潜在的に同定することを期待できる。
あるいは、この遺伝子座における他の増幅されたDNA配
列についての同一または他のエンドヌクレアーゼ消化物
の使用は、ハロタイプを区別することを期待することが
できる。
さらに、好ましくは中央の遺伝子座と一緒にした、テ
ロメリック（telomeric）の方向のDRA遺伝子座およびセ
ントロメリック（centromeric）方向のDQBにおける増幅
されたDNA配列の分析は、その領域についてのハロタイ
プのすべてを容易に区別することができる。
同一方法は他の遺伝子座に容易に適用される。
実施例 ４ NLA DQA1遺伝子座の分析 個体のDNAを分析して、HLA DQA1 0102遺伝子座の３
つのハロタイプのどれが存在するかどうかを決定する。
ゲノムのDNAは実施例３に記載するように増幅する。増
幅されたDNA配列の各々を配列決定して、個体のハロタ
イプを同定する。個体はハロタイプDR15 DQ6 Dw2;DR1
3 DQ6 Dw19を有することが示される。
この手順は、実施例３に記載するように、Alu I消化
物の産生により反復する。消化物の断片の各々を配列決
定する。個体はハロタイプDR15 DQ6 Dw2;DR13 DQ6
Dw19を有することが示される。
実施例 ５ DQA1アレル特異的増幅 DQA1遺伝子座の0102および0101アレルに特異的に結合
するプライマーを合成した。５′プライマーは実施例３
において使用したSGD 001プライマーであった。３′プ
ライマーの配列を下に列挙する。
増幅は、実施例３に記載されているように、30サイク
ルの標準（94℃、60℃、72℃）のPCR反応を使用して実
施した。0101、0301および0501アレルの各々についての
鋳型DNAを別々に区別する。ゲル電気泳動により決定し
たとき、0102アレル特異的プライマーは鋳型0102DNAの
みを増幅し、そして0301アレル特異的プライマーは鋳型
0301DNAのみを増幅した。こうして、プライマーの各々
はアレル特異的であった。
実施例 ６ 嚢胞性線維症の検出 実施例３に記載する増幅に使用した手順を反復する。
プライマーの配列を下に示す。最初の２つのプライマー
は上流のプライマーであり、そして第３の下流のプライ
マーである。プライマーは介在配列１のすべてを包含す
るDNA配列を増幅する。
これらのプライマーはnt136−152およびnt154−172か
らnt187−207に位置する配列の補体にハイブリダイゼー
ションする。［ヌクレオチドの番号はリオーダ（Riorda
n）ら、サイエンス（Science）、245:1066−1072（198
9）に記載されている。］ 増幅後、増幅されたDNA配列を４％のポリアクリルア
ミドゲルの電気泳動にかけてPDLP型を決定する。増幅さ
れたDNA配列を、制限酵素Alu I、Mnl IおよびRsa I（ベ
セスダ・リサーチ・ラボラトリーズ）の各々を使用し
て、別々に消化する。消化は実施例３に記載されている
ように実施する。消化反応の産生物は、実施例３に記載
されているように、電気泳動し、そして４％の水平のウ
ルトラ−シンポリアクリルアミドゲルおよび銀の染色を
使用して可視化する。
病気に関連するハロタイプおよび正常ハロタイプに相
当する明確な断片のパターンが生成する。
実施例 ７ ウシHLAクラスＩの分析 ウシHLAクラスＩのアレルおよびハロタイプを、実施
例３に記載されているのと同一の方法で分析する。プラ
イマーを下に列挙する。
ウシプライマー（クラスＩのHLA相同体）Tm ほぼ900bpの配列について、PDLP分析はアレル１およ
び３（それぞれ、893および911bp）を区別するために十
分である。消化物は実施例３におけるようにAlu Iおよ
びDde Iを使用して調製する。次のパターンが900bpの配
列について生成する。
アレル１、Alu I消化物:712、181 アレル３、Alu I消化物:430、300、181 アレル１、Dde I消化物:445、201、182、28 アレル３、Dde I消化物:406、185、182、28、16 600bpの配列は、また、区別可能な断片のパターンを
それらのアレルについて生成する。しかしながら、それ
らのパターンは600bpの消化物により産生されるパター
ンほど劇的に異ならない。
実施例 ８ プライマーの調製 次のプライマーの各々は、アプライド・バイオシステ
ムス（Applied Biosystems）308A型DNA合成装置を使用
して合成する。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、ゲノムのDNAをイントロン−スパニングプライマー
対で増幅することからなる遺伝子座の少なくとも１つの
アレルを検出する方法であって、前記プライマー対はDN
A配列を定め、前記DNA配列は前記遺伝子座と遺伝子的連
鎖にあり、そして前記アレルに特徴ある増幅されたDNA
配列を産生するために十分なイントロン配列のヌクレオ
チドを含有することを特徴とする方法。
２、前記増幅されたDNA配列はイントロン配列に相当す
る少なくとも約300のヌクレオチドを含む、上記第１項
記載の方法。
３、前記イントロン配列は前記アレルをエンコードする
エクソンに隣接する、上記第１項記載の方法。
４、前記増幅されたDNA配列は少なくとも１つの非隣接
アレルを特徴とする、上記第１項記載の方法。
５、前記増幅されたDNA配列は少なくとも１つの隣接ア
レルおよび少なくとも１つの非隣接アレルを特徴とす
る、上記第１項記載の方法。
６、前記増幅されたDNA配列はイントロン配列に相当す
る少なくとも約1,000のヌクレオチドを含む、上記第５
項記載の方法。
７、工程： ａ、ゲノムのDNAをイントロン−スパニングプライマー
対で増幅し、前記プライマー対はDNA配列を定め、前記D
NA配列はアレルと遺伝子的連鎖にあり、そして前記アレ
ルに特徴ある増幅されたDNA配列を産生するために十分
なイントロン配列のヌクレオチドを含有し、そして ｂ、前記増幅されたDNA配列を分析して、前記増幅され
た配列中の遺伝子の変動の存在を検出する、 からなる遺伝子座の少なくとも１つのアレルを検出する
方法。
８、前記増幅されたDNA配列の前記変動は、プライマー
が定めた増幅されたDNA配列の長さの変化である、上記
第７項記載の方法。
９、前記増幅されたDNA配列の前記変動は、プライマー
が定めた増幅されたDNA配列における少なくとも１つの
制限部位の存在の変化である、上記第７項記載の方法。
10、前記増幅されたDNA配列の前記変動は、プライマー
が定めた増幅されたDNA配列の位置の変化である、上記
第７項記載の方法。
11、前記増幅されたDNA配列の前記変動は、プライマー
が定めた増幅されたDNA配列における少なくとも１つの
ヌクレオチドの置換である、上記第７項記載の方法。
12、前記遺伝子座は主要な組織適合生の遺伝子座であ
る、上記第７項記載の方法。
13、前記アレルは単一遺伝子の病気に関連する、上記第
７項記載の方法。
14、前記単一遺伝子の病気は嚢胞性線維症である、上記
第13項記載の方法。
15、前記プライマーが定めた増幅されたDNA配列の少な
くとも約70％は、イントロン配列に相当する、上記第７
項記載の方法。
16、前記プライマーが定めた増幅されたDNA配列は、300
〜500ヌクレオチドの長さである、上記第７項記載の方
法。
17、個体のHLA遺伝子座のためのRFLP断片を産生する方
法であって、工程： ａ、前記個体からのゲノムのHLA DNAを、前記HLA遺
伝子座に対して特異的なプライマー対で、増幅されたDN
A配列を産生するために適当な条件下に増幅し、そして ｂ、前記増幅されたDNA配列を少なくとも１種のエン
ドヌクレアーゼと組み合わせることによって消化物を産
生し、前記エンドヌクレアーゼは前記増幅されたDNA配
列を切断して、明確な断片長さを有する１組の断片を生
ずる、 からなることを特徴とする方法。
18、さらに、前記消化物からRFLPパターンを産生する工
程を含む、上記第17項記載の方法。
19、前記プライマーは、前記HLA遺伝子座に関連するア
レルの変動性をエンコードするすべてのエクソンを含有
するDNA配列を定める、上記第17項記載の方法。
20、個体のHLA遺伝子座のためのRFLP断片を産生する方
法であって、工程： ａ、前記個体からのゲノムのHLA DNAを、前記HLA遺
伝子座に対して特異的なプライマー対で、増幅されたDN
A配列を産生するために適当な条件下に増幅し、前記プ
ライマーは、前記HLA遺伝子座に関連するアレルの変動
性をエンコードするすべてのエクソンを含有するDNA配
列を定め、そして ｂ、前記増幅されたDNA配列を少なくとも１種のエン
ドヌクレアーゼと組み合わせることによって消化物を産
生し、前記エンドヌクレアーゼは前記増幅されたDNA配
列を切断して、明確な断片長さを有する１組の断片を生
ずる、 からなることを特徴とする方法。
21、個体のHLA遺伝子座のためのRFLPパターンを産生す
る方法であって、工程： ａ、前記個体からのHLA DNAを、前記HLA遺伝子座に
対して特異的なプライマー対で、増幅されたDNA配列を
産生するために適当な条件下に増幅し、前記プライマー
は、前記HLA遺伝子座がクラスＩの遺伝子座であると
き、介在する配列Ｉ中におよび介在する配列III中に、
そして前記遺伝子座がクラスIIの遺伝子座であるとき、
介在する配列Ｉ中におよび介在する配列II中に位置し、 ｂ、前記増幅されたDNA配列を少なくとも１種のエン
ドヌクレアーゼと組み合わせることによって消化物を産
生し、前記エンドヌクレアーゼは前記増幅されたDNA配
列を切断して、明確な断片長さを有する１組の断片を生
じ、そして ｃ、前記消化物からRFLPパターンを産生する、 からなることを特徴とする方法。
22、前記増幅は、工程： ａ、HLA遺伝子座特異的プライマー対を前記個体から
のHLA DNAと、前記プライマー対中の各プライマーにつ
いて十分な期間の間、ハイブリダイゼーション条件下に
組み合わせて伸長産生物を産生し、前記産生物は、その
補体から分離したとき、他方のプライマーの伸長産生物
の合成のための鋳型として働いて混合物を産生すること
ができ、 ｂ、前記混合物を変性条件下に処理して、前記プライ
マーをそれらの伸長産生物から分離し、 ｃ、前記混合物を前記HLA遺伝子座特異的プライマー
で処理し、こうして工程（ｂ）において産生した鋳型の
各々を使用してプライマー伸長産生物を合成して、HLA
DNAを増幅し、そして ｄ、工程（ｂ）および（ｃ）を反復して増幅されたDN
A配列を産生する、 からなる、上記第21項記載の方法。
23、前記HLA遺伝子座に対して特異的な第２プライマー
対を、また、使用して前記HLA DNAを増幅する、上記第
21項記載の方法。
24、前記RFLP断片パターンの産生は、工程： ａ、前記増幅されたDNA配列を少なくとも１種のエン
ドヌクレアーゼと組み合わせ、前記エンドヌクレアーゼ
は明確な断片長さを有する１組の断片を生じ、 ｂ、前記断片を断片の長さに基づいて分離して、分離
された断片を産生し、そして ｃ、前記分離された断片を可視化してRFLP断片パター
ンを産生する、 からなる、上記第21項記載の方法。
25、前記断片をゲル電気泳動により分離し、そしてヌク
レオチド特異的菌株で可視化する、上記第24項記載の方
法。
26、試料中のDNAが特定の個体からのものであるかどう
かを決定する方法であって、工程： ａ、前記個体からのDNAおよび前記試料からのDNAを、
HLA遺伝子座に対して特異的なプライマー対で、前記個
体からおよび前記試料から増幅されたDNA配列を産生す
るために適当な条件下に増幅し、前記プライマーは、HL
AクラスＩについて介在する配列ＩおよびIII中に、そし
てクラスII遺伝子座について介在する配列ＩおよびII中
に位置し、 ｂ、前記個体からの前記増幅されたDNA配列および前
記試料からの前記増幅された試料DNAを、少なくとも１
種のエンドヌクレアーゼと、前記増幅されたDNAを消化
するために十分な期間の間、組み合わせて消化物を産生
し、前記エンドヌクレアーゼは前記増幅されたDNA配列
を切断して、前記HLA遺伝子座のアレルを区別するため
に十分に異なる長さの複数の切断された配列を産生し、
そして ｃ、前記個体からおよび前記試料からの前記消化物に
より産生された、制限断片の長さの多形性パターンを比
較する、 からなることを特徴とする方法。
27、個体が子供の父であるかどうかを決定する方法であ
って、工程： ａ、前記個体からのDNA、前記子供からのDNAおよび前
記母からのDNA、HLA遺伝子座に対して特異的なプライマ
ー対で、増幅されたDNA配列を産生するために適当な条
件下に増幅し、前記プライマーは、HLAクラスＩについ
て介在する配列ＩおよびIII中に、そしてクラスII遺伝
子座について介在する配列ＩおよびII中に位置し、 ｂ、前記個体からの前記増幅されたDNA配列および前
記子供からの前記増幅された試料DNAを、少なくとも１
種のエンドヌクレアーゼと組み合わせ、前記エンドヌク
レアーゼは前記増幅されたDNA配列を、前記HLA遺伝子座
のアレルを区別するために十分に異なる長さの複数の切
断された配列に切断して消化物を産生し、そして ｃ、前記個体からの、前記子供の母からのおよび前記
試料からの前記消化物により産生された、制限断片の長
さの多形性パターンを比較する、 からなることを特徴とする方法。
28、クラスＩの遺伝子座特異的プライマー、クラスI A
の遺伝子座特異的プライマー、クラスI Bの遺伝子座特
異的プライマーおよびクラスI Cの遺伝子座特異的プラ
イマーから成る群より選択されるHLA遺伝子座特異的プ
ライマー。
29、前記プライマーは から成る群より選択される少なくとも15の連続的ヌクレ
オチドに相当する配列を有する、上記第28項記載のHLA
遺伝子座特異的プライマー。
30、HLAクラスＩの遺伝子座特異的プライマー対。
31、HLAクラスIIの遺伝子座特異的、イントロン−スパ
ニングプライマー対。
32、HLA遺伝子座特異的プライマー対により定められるD
NA配列。
33、適当な容器内の少なくとも１つのHLA遺伝子座特異
的プライマー対からなり、前記HLA遺伝子座特異的プラ
イマー対はHLA遺伝子座クラスＩの特異的プライマー対
およびHLAクラスII遺伝子座特異的、イントロン−スパ
ニングプライマー対から成る群より選択されることを特
徴とするキット。
34、少なくとも１種のエンドヌクレアーゼをさらに含
み、前記エンドヌクレアーゼは前記HLA遺伝子座特異的
プライマー対により定められるDNA配列を切断して複数
の切断された配列を産生し、前記配列は前記HLA遺伝子
座のアレルを区別するために十分に異なる長さを有す
る、上記第33項記載のキット。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ５５１２３９ (32)優先日 平成２年７月11日(1990．7．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12Q 1/68 ZNA C12N 15/09 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ ＭＥＤＬＩＮＥ

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 よりなる群から選ばれる少なくとも14個の連続的なヌク
    レオチドに相当する配列を有する、クラスＩ遺伝子座特
    異的プライマー、クラスI A遺伝子座特異的プライマ
    ー、クラスI B遺伝子座特異的プライマーおよびクラスI
    C遺伝子座特異的プライマーよりなる群から選ばれるHL
    A遺伝子座特異的プライマー。
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