JP2006516193A - ヒトおよび動物における病原体の迅速な同定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には、ヒトおよび動物由来の生物学的サンプル中の病原体を同定することに関する臨床応用に関する。本発明はまた、ヒトおよび動物から得られたサンプル中に存在する複数の原因因子の分解に関する。本発明はさらに、そのような病原体または原因因子についての詳細な遺伝的情報を決定することに関する。
米国において、病院は、5百万件を優に超える認識された感染性疾患に関連する病気の事例を毎年報告している。入院患者の状況および地域の状況の両方において、かなりの多数が未検出のままであり、結果としてかなりの罹患率および死亡率をもたらす。感染性疾患に対する決定的な治療は、攻撃している病原体の迅速で、感度が高く、そして特異的な検出に依存しており、そしてメディカルセンターの微生物学研究室の任務の中心的なものである。残念ながら、感染性疾患の結果が病原体認識のための時間、ならびに微生物の綱(class)や種(species)の正確な同定、および薬剤耐性単離株の存在を同定する能力に関連している、という認識にもかかわらず、従来からの病院の研究室は、しばしば伝統的な遅速の多工程培養に基づくアッセイにより妨げられている。最近徐々に明らかになってきた従来からの研究室のその他の限定要因には、以下のものが含まれる:長い世代時間(最大数週間)を有する病原体のための極端に長い待ち時間;追加的試験および種形成および抗微生物耐性の同定のために待ち時間の必要性;抗生物質治療を受けた患者についての試験感度の低下;そして微生物感染と関連する疾患状態における特定の病原体の培養が完全にできないこと。
WO 98/21066は、特定の標的核酸の配列をマススペクトロメトリーにより決定する方法を報告する。標的を制限酵素部位とタグとを含有するプライマーを用いて増幅し、増幅核酸を伸長しそして切断し、そして伸長生成物の存在を検出することにより、サンプル中の標的核酸を検出する方法と同様に、生物学的サンプル中に存在する標的核酸をPCR増幅とマススペクトロメトリー検出により検出するための方法が、報告される。ここで、野生型とは異なる質量のDNA断片の存在が、変異を意味する。マススペクトロメトリー方法を介した核酸の配列決定の方法もまた、報告する。
本発明は、生物学的サンプルから核酸を得ること、病原体の核酸を増幅する能力を有する少なくとも1対のインテリジェントプライマーを選択すること、核酸をプライマーを用いて増幅し、少なくとも1つの増幅産物を得ること、病原体が同定される少なくとも1つの増幅産物の分子量を測定すること、により、生物学的サンプル中の病原体を同定する方法、に対するものである。さらに、本発明は、疫学的調査の方法に対する。複数の地理的場所から得られたサンプルに由来する病原体を同定することにより、所定の地理的場所への病原体の広がりを調べることができる。
本発明は、とりわけ、偏見のない様式で“生体物質同定用アンプリコン”を使用して、生体物質を検出しそして同定する方法を提供する。“インテリジェントプライマー”を選択して、生体物質由来の核酸の保存的配列領域にハイブリダイズさせ、そしてそれが、可変配列領域を挟んで、増幅することができそして容易に分子量決定することができる生体物質同定用アンプリコンを得る。その後、分子量は、生体物質の可能性のある正体についての事前の知識を必要とすることなく、生体物質をただ一つに同定する手段を提供する。次いで、増幅産物の分子量または対応する“塩基組成の特徴”(BCS)を、分子量または塩基組成の特徴のデータベースに対して適合させる。さらに、この方法を、迅速なパラレル“多重”解析に適用することができ、その結果を三角法的(triangulation)同定戦略において利用することができる。本発明の方法は、迅速スループットを提供し、そして生体物質の検出および同定のために増幅標的配列の核酸配列決定を必要としない。
理想的には、インテリジェントプライマーハイブリダイゼーション部位は、プライマーのハイブリダイゼーションを容易にするために、非常に保存的である。配列の保存性がより低いためにプライマーハイブリダイゼーションがあまり効率的では無い場合、インテリジェントプライマーを化学的に修飾して、ハイブリダイゼーションの効率を向上させることができる。
本発明の方法により検出することができる生物戦争トキシン遺伝子には、ボツリヌストキシン、T-2マイコトキシン、リシン、staphエンテロトキシンB、シガトキシン、アブリン、アフラトキシン、Clostridium perfringensεトキシン、コノトキシン、ジアセトキシスシルペノール、テトロドトキシンおよびサキシトキシンが含まれる(しかし、それらに限定されない)。
一態様において、核酸を生物から単離し、そしてマススペクトロメトリーによるBCS測定の前に、標準的な方法を用いたPCRにより増幅する。核酸は、たとえば、細菌細胞の界面活性剤溶解、遠心分離およびエタノール沈殿により、単離される。核酸単離方法は、たとえば、Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.)およびMolecular Cloning;A Laboratory Manual(Sambrook et al.)に記載される。次いで、核酸を、PCRなどの標準的な方法を使用して、以下に記載するような介在性可変配列を含有する核酸の保存的な領域に結合するプライマーを使用して、増幅する。
生サンプルを、Supor-2000、0.2μm膜シリンジフィルター(VWR International)を使用して濾過する。サンプルを、1.5 mlエッペンドルフチューブに移し、0.45 gの0.7 mm Zirconiaビーズで事前濾過し、次いで350μlのATLバッファー(Qiagen, Valencia, CA)を添加する。サンプルを、Retsch Vibration Mill(Retsch)中で19 l/sの頻度で10分間、ビーズ攪拌に供する。遠心分離の後、サンプルをS-ブロックプレート(Qiagen)に移し、DNA単離をBioRobot 8000核酸単離ロボット(Qiagen)を使用して完成する。
Allegiance S/Pブランド培養ぬぐい液、および回収/輸送システムを使用して、サンプルを回収する。乾燥させた後、ぬぐい液を17×100 mm培養チューブ(VWR International)中に静置し、そしてゲノム核酸単離を、Qiagen MdxロボットおよびQiagen QIAamp DNA Blood BioRobot Mdxゲノム調製キット(Qiagen, Valencia, CA)を使用して、自動的に実行する。
FTICR装置:
FTICR装置は、7テスラの、意図的にシールドした超伝導磁石および修飾Bruker Daltonics Apex II 70eイオン光学系および減圧チャンバに基づくものである。分光計は、ハイスループットスクリーニング用途のために、LEAP PAL自動サンプル取得器および特注流体工学調節システムに連結される。サンプルを、約1サンプル/分の速度で、96-ウェルまたは384-ウェルマイクロタイタープレートから直接的に解析する。Brukerデータ取得プラットフォームには、自動サンプル取得器を調節する研究室で組み上げた補助的なNTデータステーションを追加し、そして洗練されたタンデムMS実験のために、複雑なrf-励起波形(周波数掃引、フィルターをかけた後のノイズ、残存波形逆フーリエ変換(SWIFT)など)を生成することができる、任意の波形生成器を含有する。20〜30-merの方法におけるオリゴヌクレオチドについて、典型的な動作特性には、100,000(FWHM)を超える質量解像度、低ppm質量測定誤差、そして50〜5000 m/zのあいだの機能可能なm/z範囲が含まれる。
サンプル限定的解析において、分析物溶液を、3-D顕微操作装置上にマウントされた内径30 mmのシリカガラスESIエミッターに対して、150 nL/分で送達する。ESIイオン光学系は、加熱金属キャピラリー、rf-専用六重局、スキマーコーン(skimmer cone)、および予備ゲート電極からなる。6.2 cmのrf-専用六重局には、直径1 mmのロッドが含まれ、そして380 Vppの電位で、5 MHzの周波数で操作される。データステーションからのTTLパルスを介して“オープン”ポジションに誘発されない限り、研究室で組み上げた電子式-機械式シャッターを使用して、エレクトロスプレイ水煙が、注入口キャピラリーに侵入することを防止することができる。“クローズ”ポジションの場合、安定なエレクトロスプレイ水煙が、ESIエミッターとシャッター面との間に維持される。シャッターアームの背面は、注入口キャピラリーで減圧シールを形成する様に位置取りすることができるエラストマー製シールを含有する。そのシールを取り除くと、シャッター羽とキャピラリー注入口との間の1 mmの間隙により、シャッターがオープンポジションにあるかクローズポジションにあるかに関わらず、外部イオン保存器中を定圧にすることができる。シャッターが誘発される場合、イオンの“タイムスライス”が注入口キャピラリーにはいることができ、そして実質的に外部イオン保存器中に蓄積される。イオンシャッターの迅速な反応時間(<25 ms)により、イオンが外部イオン保存器中に注入されそして蓄積される可能性がある間、再現可能な、使用者により決められる間隔が提供される。
10.6μmで作動させる25ワットのCW CO2レーザーを、分光計に連結させ、オリゴヌクレオチド配列決定およびその他のタンデムMS用途のための赤外線多光子解離(IRMPD)を可能にする。アルミニウム光学ベンチを、意図的にシールドした超伝導磁石から約1.5 mに位置取りし、レーザービームを磁石の中央軸に配列させる。標準的IR-適合性ミラーおよび動的ミラーマウントを使用して、合焦されていない3 mmレーザービームを、FTICR捕捉イオンセルの捕捉用電極の3.5 mmの穴を介して直接的に横切るように配置し、そして縦方向にスキマーコーンに最終的に作用しながら、外部イオンガイドの六重局領域を横切る用に、配列する。このスキームにより、捕捉イオンセル中でm/z選択的様式で(例えば、目的の種のSWIFT単離の後)IRMPDを行うことができ、または天然分子との衝突によりフラグメントイオン収率の増大および配列範囲の増大の結果として生じるIRMPD-生成準安定フラグメントイオンを安定化させる、外部イオン保存器の高圧領域中で広範囲様式でIRMPDを行うことができる。
表2は、9以上のプライマーセットおよび約30種の生物についての計算値分子量のデータベースのわずかな一面を示す。プライマーセットを、rRNAアラインメントから誘導した。rRNAコンセンサスアラインメントに由来する領域の例を、図1A〜1C中に示す。矢印は、PCR用のインテリジェントプライマー対が設計される領域の例である。プライマー対は、細菌配列データベース(現在のところ10,000以上の生物)中で>95%保存されている。介在性領域は、長さおよび/または組成において可変であり、その結果、各生物についての塩基組成の“特徴”(BCS)を提示する。増幅領域の全長が、約80〜90ヌクレオチド未満であるようにプライマー対を選択した。各プライマー対についての標識は、コンセンサス図上の増幅領域の開始塩基番号および終止塩基番号を示す。
CからAへの塩基置換を有するB. anthracis(A14G9C14T9)およびB. cereus(A15G9C13T9)由来の保存Bacillus領域を合成し、そしてESI-TOF MSに供した。2つの領域が本発明の方法を使用して、明確に識別される結果を図7中に示す(MW=14072.26対14096.29)。
本発明のその他の例において、病原体Vibrio choleraを、表4に示すように、表2に示す3種の16Sプライマーセット(16S_971、16S_1228または16S_1294)のうちの一つを使用して、ΔM>600 Daで、Vibrio parahemolyticusから識別することができる。リストに掲載されている2種のマイコプラズマ種(M. genitaliumとM. pneumoniae)もまた、3種のマイコバクテリア科で可能であるのと同様に、互いに識別することができる。増幅産物の直接的質量測定により、多数の生物を同定しそして識別することができるが、一方で、塩基組成の特徴の測定により近縁種の生物についての解像度が劇的に向上することが示される。質量の差異のみに基づいては互いに実質的には識別することができないBacillus anthracisやBacillus cereusなどの場合、組成解析または断片化パターンを使用して、差異を解析することができる。2種の生物間での一塩基の差異により、異なる断片化パターンが得られ、そして、B. anthracisにおける位置20での不明瞭な/未確認の塩基Nの存在にもかかわらず、2種の生物を同定することができる。
PCR産物のESI-MS研究における内部質量標準を使用して得ることができる質量測定の正確性を、図8に示す。質量標準は、B. anthracis芽胞コートタンパク質sspE由来の56-mer PCR産物を含有する溶液に対して添加された、20-mer ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであった。予想されたPCR産物の質量により、B. anthracisが、Bacillusのその他の種、例えばB. thuringiensisやB. cereusから識別される。
ESI-TOF MSスペクトルを、B. anthracis 16S rRNA遺伝子のヌクレオチド1228領域由来の予測されたフォワードおよびリバースPCR産物のそれぞれ5μMの合成類似体を含有する水溶液から得た。結果(図9)から、フォワード鎖およびリバース鎖の分子量を、正確に測定することができ、そして2本の鎖を容易に識別することができる。[M-21H+] 21-荷電状態および[M-20H+] 20-荷電状態を示す。
ESI-FTICR-MSスペクトルを、B. anthracis 16S rRNA遺伝子のヌクレオチド1337領域由来の予測されるフォワードおよびリバースPCR産物の各5μMの合成類似体を含有する水溶液から得た。結果(図10)は、鎖の分子量を、本発明の方法により識別することができることを示す。[M-16H+] 16-から[M-10H+] 10-荷電状態が、示される。この挿入は、一個の13C置換により相違するピーク間での質量差からイオンの荷電状態を決定することができる、FTICR-MS装置で実現することができる解像度を目立たせる。
ESI-TOF MSスペクトルを、サンプル消費の関数として、1.7μL/分のESIで、内部質量標準を含有するB. anthracisのsaspB遺伝子由来の合成56-merオリゴヌクレオチド(5μM)について得た。結果(図11)は、ノイズに対するシグナルは、より多くのスキャンを加算するにつれて、向上し、そして標準および生成物は、わずか100スキャンの後に可視化されることを示す。
20-merホスホロチオエート質量標準のESI-TOF-MSスペクトルを、5 mMのTBA-TFAバッファーを溶液に対して添加することにより、得た。このバッファーは、オリゴヌクレオチド由来の電荷を取り除き、そして[M-8H+] 8-から[M-3H+] 3-までの最も豊富な荷電状態をシフトさせる(図12)。
実施例1〜10を通じて得られた分子量を、マスターデータベース中に保存された既知の生体物質の分子量と比較して、高確率適合性分子量を得る。
ローカルコンピュータがマスターデータベースを保存していなかった点を除き、実施例11と同一の手順を行う。インターネット接続を介してマスターデータベースに応答させ、分子量適合について検索する。
ローカルコンピュータがインターネットに接続され、そしてマスターデータベースを端末に保存することができる点を除き、実施例11と同一の手順を行う。ローカルコンピュータシステムは、定期的に、または利用者の裁量により、マスターデータベースを調べ、ローカルマスターデータベースを世界的なマスターデータベースと同調させる。これにより、ローカルデータベースならびに世界的なマスターデータベースの両方に現在の分子量情報を提供する。このことにより、さらに、より世界的な知識基盤を提供する。
全世界にわたって、そのような多数のローカルステーションが存在する点を除き、実施例13と同一の手順を行う。各データベースの同調により、既知の生体物質の情報の多様性および分子量の多様性が追加される。
広範囲インテリジェントプライマーを、4000種以上の細菌を記述する現在の細菌の16S rRNA配列の大きなコレクションを解析することにより、選択した。コレクション中の90%以上の生物から、プライミングすることができるプライマーの例には、表8中に示されるものが含まれ(しかし、それらに限定されない)、ここでTp = 5'プロピニル化ウリジンでありそしてCp = 5'プロピニル化シチジンである。
解析プレート中の血液サンプルを、103生物/mlのStaphylococcus aureusのゲノムDNA同等物を用いて、スパイクした。1セットの16S rRNAプライマーを、増幅のために使用した。PCRにより、すべてのサンプルを脱塩し、濃縮し、そしてフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(FTICR)マススペクトロメトリーにより解析した。スパイクしたウェルのそれぞれにおいて、S. aureusアンプリコンの予想されたBCSと一致する、強力なシグナルを検出した(図20)。さらに、ロボットによる繰り越しまたは血液のみまたは水のブランクセルのいずれかにおけるコンタミネーションは、存在しなかった。この方法に類似する方法を、尿および喉または鼻ぬぐい液を含む(これらには限定されない)、その他の臨床的に関連したサンプルについて、適用することができる。
本発明のウィルス検出能力を、海軍の衛生官の協力の下、一例としてアデノウィルスを使用して例示した。
ゲノム調製:
培養サンプルまたはぬぐい液由来のゲノム材料を、DNeasyTM 96 Tissue Kit, Qiagen)を使用して、改良ロボット化プロトコルを使用して調製した。Streptococcus pyogenesの培養物をペレットにし、そして0.45 gの0.7 mm Zirconiaビーズ(Biospec Products, Inc.)を含有する1.5 mLチューブに移した。細胞を、MM300 Vibration Mill(Retsch, Germany)を使用して、19 l/sの速度で10分間震盪することにより溶解した。サンプルを、5分間遠心分離に供し、そして上清を深いウェルブロックに移し、そして製造者のプロトコルにしたがってそしてQiagen 8000 BioRobotを使用して、処理した。
PCR反応を、Packard MPII液体ハンドリングプラットフォームを使用して組み立てて、各1.8 unitsのPlatinum Taq(Invitrogen)およびHotstart PFU Turbo(Stratagene)ポリメラーゼを使用して、50μL容量中で行った。サイクルは、DNA Engine Dyad(MJ Research)で、はじめに95°Cにて2分間、続いて95°Cにて20秒、58°Cにて15秒そして72°Cにて15秒を1サイクルとして45サイクル、からなるサイクル条件にて、行った。
正確な質量測定から塩基組成解析するためのPCRプライマー設計は、イオン化および正確な解析を行うことができる上限により制限される。現在のところ、この限界は、およそ140塩基対である。細菌リボゾームRNA(16Sおよび23S)の広範囲にわたって保存的な領域およびリボソームタンパク質L3(rpoC)をコードする遺伝子に対して設計されたプライマーを、表10に示す。
Multilocus Sequencing Technique(MLST)によるGAS系統の対立遺伝子プロフィールを、7種のハウスキーピング遺伝子の内部断片を配列決定することにより得ることができる。GASの212種の単離物(78種の異なるemm型)についてのこれらのハウスキーピング遺伝子それぞれについてのヌクレオチド配列が、利用可能である(www.mlst.net)。これは、Enrightらにより、ST1-ST100(Enright et al.,Infection and Immunity, 2001, 69, 2416-2427)と呼ばれる、100種の異なる対立遺伝子プロフィールまたは独自の配列型に対応する。それぞれの配列型について、我々は、7種の遺伝子それぞれに由来するそれらの対立遺伝子プロフィールに対して適切な配列を連結することにより、仮想の転写物を作製した。MLSTプライマーを、これらの配列を用いて設計し、そして各遺伝子座位内部のものであるように限定した。24種のプライマー対を、最初に、配列既知のGAS系統700294に対して設計しそして試験した。表11の6種のプライマー対の最後のサブセットを、emm型間での解像度を最高にする最小数のプライマー対の理論的計算に基づいて選択した。
GAS単離物を、血液寒天プレート上でのコロニー形状およびβ-溶血、グラム染色特性、バシトラシンに対する感受性、そしてA群-特異的抗血清を用いた陽性のラテックス凝固反応に基づいて、ぬぐい液から同定した。
すべての単離物の細菌ゲノムDNAサンプルを、新しく増殖させたGAS系統から、QIAamp DNA Blood Mini Kit(Qiagen, Valencia, CA)を製造者により記載された手順に従って使用することにより、抽出した。A群ストレプトコッカス細胞を、以前に記載したように、emm-遺伝子特異的PCRを使用してPCRおよび配列解析に供した(Beall et al., J. Clin. Micro., 1996, 34, 953-958;およびFacklam et al., Emerg. Infect. Dis., 1999, 5, 247-253)。DNA配列に対する相同性検索を、以下のアドレス(www.cdc.gov/ncidod/biotech/infotech_hp.html)に存在する既知のemm配列に対して行った。MLST解析に関して、7種のハウスキーピング遺伝子の内部断片を、PCRにより増幅し、そして以前に記載されたように解析した(Enright et al., Infection and Immunity 2001, 69, 2416-2427)。emm-型を、MLSTデータベースとの比較に基づいて決定した。
Streptococcus pyogenesに関して、目的は、毒性の流行株の特徴の同定およびそのemm-型の決定であった。Emm-型情報は、治療についての考慮対象および流行調査の両方とものために有用である。全51種の咽頭ぬぐい液を、2002年12月、軍のトレーニングキャンプでのGAS発生のピークのあいだに、健康な新兵および入院患者の両方から採取した。GASが原因である以前の感染に由来する27種の追加の単離物もまた、調べた。最初は、喉培養サンプルおよび咽頭ぬぐい液の両方ともから由来の単離コロニーを、培養工程なしに直接的に調べた。後者の方針は、6〜12時間以内に終了することができ、現在進行中の流行を扱う際に十分に有用な程度迅速に、有意な数のサンプルについての情報を提供する。
広範囲サーベイプライマーにより標的化されるゲノム領域を、細菌の実質的にすべての既知の種の増幅を可能にするそれらの能力に関して、そして塩基組成解析により細菌種を互いに識別するそれらの能力に関して、選択した。最初に、4種の広範囲PCR標的部位を選択し、そしてプライマーを合成しそして試験した。この標的は、16Sおよび23S rRNAの普遍的に保存された領域、およびリボソームタンパク質L3(rpoC)をコードする遺伝子を含んだ。
流行に関して系統-特異的情報を得るため、一組のファストクロック(fast clock)標的遺伝子の塩基組成を調べて、系統-特異的な特徴を生成し、そして同時にemm-型と関連づける様に、ストラテジーを設計する。
図18は、Y. pestis、Y. psuedotuberculosis、S. typhimurium、S. typhi、Y. enterocolitica、E. coli K12、およびE. coli O157:H7を含むエンテロバクテリアの塩基組成についての偽-4次元プロットを介して、塩基組成確率雲の概念を説明している。図18のプロットにおいて、A、CおよびGの組成は、x軸、y軸およびz軸にそれぞれ対応し、一方、Tの組成は、x、y、z座標の接合点での球体のサイズにより示される。特定の軸に関連する特定の核酸塩基組成を有することについての絶対的な要求性は存在しない。たとえば、プロットを、G、TおよびCの組成がx軸、y軸およびz軸にそれぞれ対応し、一方でAの組成がx、y、z座標の接合点での球体のサイズに対応している様に設計することができる。さらに、別の表示を、“偽4”次元、すなわちx、yおよびz座標の接合点での球体のサイズ以外のものにより行ってもよい。たとえば、矢印または矢頭などのベクター情報を有する記号を、偽4次元に対応する核酸塩基の組成に比例して変化する角度で回転させることができる。軸および偽4次元表示の選択は、典型的には、示されるデータを視覚的に最適化することを目的として行われる。
図26において示す事例において、E. coli(K12)中の16Sリボソーム遺伝子の986 bpの領域を増幅するプライマー対を、4種の制限酵素:BstNI、BsmFI、BfaI、およびNcoIの混合物により消化した。図26(a)は、複数の制限酵素断片の複数の荷電状態を含有する、得られたESI-FTICR質量スペクトルの複雑性を示す。中性の物質の質量解析に際して、スペクトルは顕著に単純化され、そして別個のオリゴヌクレオチド対であることが明らかである(図26b)。塩基組成が制限酵素断片の質量に由来する場合、ヌクレオチド1〜856の既知の配列に関して、完全な一致が見いだされる(図26c);この実施例において使用されるNcoI酵素のバッチは不活性であり、そして結果として間違った切断部位を生成し、そして使用された条件下での質量分析器の質量範囲からそれがはずれていたため、197-merの断片を検出させた。しかしながら興味深いことに、フォワード鎖およびリバース鎖は両方とも、2 ppmの予想分子量以内で、測定されたそれぞれの断片に関して検出され(それぞれ、実践および点線)、アンプリコン中の985ヌクレオチドのうち、788ヌクレオチドの塩基組成を明確に決定することができた。5'から3'の断片および3'から5'の断片の両方ともが、アンプリコンの最初の856ヌクレオチドにわたる断片に関して検出されることから、範囲マップ(coverage map)により、十分な範囲が提供される。
プライマー部位を、3種の必須ウィルス遺伝子-DNA依存性ポリメラーゼ(DdDp)、およびDNA依存性RNAポリメラーゼの2種のサブユニットAおよびB(DdRpAおよびDdRpB)上に同定した。オルソポックスウィルス属のウィルス数を同定するために設計したこれらのインテリジェントプライマーを、表12中に示す。ここで、Tp = 5'プロピニル化ウリジンであり、そしてCp = 5'プロピニル化シチジンである。
本発明にしたがって、様々なウィルスゲノム中の保存領域を使用し、これらの生物において小型ではあるがしかし非常に情報的な領域を増幅し、そしてその後、得られたアンプリコンをマススペクトロメトリーとデータ解析により解析する、いくつかの異なるウィルス種に及ぶ広範囲なPCRプライミングのアプローチを使用する。これらの領域を、生存因子について、またはそのゲノム構築物について、試験しうる。
Claims (49)
- 個体における疾患の複数の原因因子を同定する方法であって、以下の方法:
個体由来の生物学的サンプルから得た少なくとも1つの核酸分子を、複数のインテリジェントプライマーを用いて増幅して、複数の原因因子に対応する複数の増幅産物を得る工程;そして
複数の増幅産物の分子量を決定する工程、ここで分子量は複数の原因因子を同定し、そしてインテリジェントプライマーは、広範囲サーベイプライマー、部分全域プライマー、ドリル-ダウンプライマー、またはこれらのいずれかの組み合わせである;
を含む、前記方法。 - 少なくとも1つの複数の原因因子の同定が、属または種のレベルで達成され、そしてインテリジェントプライマーが、広範囲サーベイプライマー、部分全域プライマー、またはこれらのいずれかの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの複数の原因因子の亜種の特徴が、ドリル-ダウンプライマーを使用することにより得られる、請求項1に記載の方法。
- 亜種の特徴が、血清型、系統型、亜系統型、亜種型、emm-型、生物工学的処理をされた遺伝子の存在、トキシン遺伝子の存在、抗生物質耐性遺伝子の存在、病原性島(pathogenicity island)の存在、またはビルレンス因子の存在、である、請求項3に記載の方法。
- 分子量が、マススペクトロメトリーにより決定される、請求項1に記載の方法。
- マススペクトロメトリーが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴マススペクトロメトリー(FTICR-MS)、イオン捕捉、四極子、磁気セクタ、飛行時間(TOF)、Q-TOF、または三対(triple)四極子である、請求項5に記載の方法。
- 分子量を使用して増幅産物の塩基組成を決定し、そして塩基組成が病原体を同定する、請求項1に記載の方法。
- 複数の生体物質を同定するためのインテリジェントプライマーセットのin silicoスクリーニングを行うための方法であって、以下の工程:
in silicoで生成された複数の生体物質の複数の塩基組成の特徴に由来する塩基組成確率雲プロットを調製する工程;
異なる生体物質に由来する雲の重複について、塩基組成確率雲プロットを精査する工程;そして
雲の重複を最小にすることに基づいてプライマーセットを選択する工程;
を含む、前記方法。 - 流行監視を行う方法であって、以下の工程:
複数の地理的場所から得られた複数の生物学的サンプルから得られた少なくとも1つの核酸分子を、少なくとも1対のインテリジェントプライマーを用いて増幅し、少なくとも1つの増幅産物を得る工程;そして
少なくとも1つの増幅産物の分子量を決定する工程、ここで、分子量は生物学的サンプル中の病原体を同定し、そして特定の地理的場所から得られたサンプル中の病原体を同定することが、特定の地理的場所への病原体の広がりを示す、
工程を含む、前記方法。 - 病原体が、細菌、ウィルス、原虫、寄生虫、カビ、または真菌である、請求項9に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、血液、粘液、毛髪、尿、呼気、唾液、痰、大便、爪、または組織バイオプシーである、請求項9に記載の方法。
- 生物学的サンプルが動物から得られる、請求項9に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項12に記載の方法。
- インテリジェントプライマーが、広範囲サーベイプライマー、部分全域プライマー、またはドリル-ダウンプライマーである、請求項12に記載の方法。
- 病原体の同定が属または種のレベルで達成され、そしてインテリジェントプライマーが広範囲サーベイプライマーまたは部分全域プライマーである、請求項14に記載の方法。
- 病原体についての亜種の特徴を、ドリル-ダウンプライマーを用いて得る、請求項14に記載の方法。
- 亜種の特徴が、血清型、系統型、亜系統型、亜種型、emm-型、生物工学的処理をされた遺伝子の存在、トキシン遺伝子の存在、抗生物質耐性遺伝子の存在、病原性島の存在、またはビルレンス因子の存在である、請求項16に記載の方法。
- 分子量をマススペクトロメトリーにより決定する、請求項9に記載の方法。
- マススペクトロメトリーが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴マススペクトロメトリー(FTICR-MS)、イオン捕捉、四極子、磁気セクタ、飛行時間(TOF)、Q-TOF、または三対四極子である、請求項18に記載の方法。
- インテリジェントプライマーが、リボゾームRNAまたはハウスキーピング遺伝子を標的とする、請求項9に記載の方法。
- 分子量を使用して増幅産物の塩基組成を決定し、そして塩基組成から病原体を同定する、請求項9に記載の方法。
- 生物学的サンプル中の病原体の亜種の特徴を決定するための方法であって、以下の工程:
生物学的サンプル中の病原体を、広範囲サーベイプライマーまたは部分全域プライマーを用いて同定する工程;
少なくとも1対のドリル-ダウンプライマーを選択して、病原体の亜種の特徴を提示する少なくとも1つの核酸部分を増幅する工程;
少なくとも1つの核酸部分を増幅して、少なくとも1つのドリル-ダウン増幅産物を生成する工程;そして
ドリル-ダウン増幅産物の塩基組成の特徴を決定する工程であって、ここでドリル-ダウン増幅産物の塩基組成の特徴が病原体の亜種の特徴を提示する;
を含む、前記方法。 - 請求項22に記載の方法であって、生物学的サンプル中の病原体の広範囲サーベイプライマーまたは部分全域プライマーを使用した同定が、以下の工程:
少なくとも1対のインテリジェントプライマーを用いて、生物学的サンプルから得られた少なくとも1つの核酸分子を増幅し、少なくとも1つの増幅産物を得る工程であって、ここでインテリジェントプライマーは広範囲サーベイプライマーまたは部分全域プライマーである;
少なくとも1つの増幅産物の分子量を決定する工程;そして
少なくとも1つの増幅産物の塩基組成の特徴を決定する工程であって、ここで塩基組成の特徴は、生物学的サンプル中の病原体を同定する、
を含む、前記方法。 - 亜種の特徴が、血清型、系統型、亜系統型、亜種型、emm-型、生物工学的処理をされた遺伝子の存在、トキシン遺伝子の存在、抗生物質耐性遺伝子の存在、病原性島の存在、またはビルレンス因子の存在である、請求項22に記載の方法。
- 遺伝薬理学的解析の方法であって、以下の工程:
個体から得られたゲノムDNAの部分を、少なくとも1対のインテリジェントプライマーを用いて増幅し、増幅産物を生成する工程であって、ここでゲノムDNAの部分が遺伝薬理学的情報を提示し;そして
増幅産物の塩基組成の特徴を決定する工程であって、ここで塩基組成の特徴が個体についての遺伝薬理学的情報を提示する;
を含む、前記方法。 - 遺伝薬理学的情報が、遺伝性代謝障害、受容体遺伝子の遺伝的欠損、または一塩基多型である、請求項25に記載の方法。
- 生物学的サンプル中の病原体を同定するための方法であって、以下の工程:
生体物質同定用アンプリコンを選択する工程;
一対のインテリジェントプライマーを選択して、生体物質同定用アンプリコンの増幅産物を得る工程;そして
増幅産物の分子量を決定する工程であって、ここで前記分子量が生物学的サンプル中の病原体を同定する;
ことを含む、前記方法。 - 病原体が、細菌、ウィルス、原虫、寄生虫、カビ、または真菌である、請求項27に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、血液、粘液、毛髪、尿、呼気、痰、唾液、大便、爪、または組織バイオプシーである、請求項27に記載の方法。
- 生物学的サンプルが動物から得られる、請求項27に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項30に記載の方法。
- インテリジェントプライマーが、広範囲サーベイプライマー、部分全域プライマー、またはドリル-ダウンプライマーである、請求項27に記載の方法。
- 病原体の同定が、属または種のレベルで達成され、そしてインテリジェントプライマーが広範囲サーベイプライマーまたは部分全域プライマーである、請求項32に記載の方法。
- 病原体の亜種の特徴が、ドリル-ダウンプライマーを用いて得られる、請求項32に記載の方法。
- 亜種の特徴が、血清型、系統型、亜系統型、亜種型、emm-型、生物工学的処理をされた遺伝子の存在、トキシン遺伝子の存在、抗生物質耐性遺伝子の存在、病原性島の存在、またはビルレンス因子の存在である、請求項34に記載の方法。
- 分子量が、マススペクトロメトリーにより決定される、請求項27に記載の方法。
- マススペクトロメトリーが、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴マススペクトロメトリー(FTICR-MS)、イオン捕捉、四極子、磁気セクタ、飛行時間(TOF)、Q-TOF、または三対四極子である、請求項36に記載の方法。
- インテリジェントプライマーが、リボソームRNAまたはハウスキーピング遺伝子を標的とする、請求項27に記載の方法。
- 分子量を使用して前記増幅産物の塩基組成を決定し、そして前記塩基組成が前記病原体を同定する、請求項27に記載の方法。
- インテリジェントプライマー対であって、対の各構成物質が、以下のインテリジェントプライマー対配列:SEQ ID NOs: 8:9、10:11、12:13、14:15、16:17、18:19、20:21、22:23、24:25、26:27、28:29、30:31、32:33、34:35、36:37、38:39、40:41、42:43、44:45、46:47、48:49、50:51、52:53、54:55、56:57、58:59、60:61、62:63、64:65、66:67、68:69、70:71、72:73、74:75、76:77、78:79、80:81、82:83、84:85、86:87、88:89、90:91、92:93、94:95、96:97、98:99、100:101、102:103、104:105、106:107、108:109、110:111、112:113、114:115、116:117、118:119、120:121、122:123、124:125、126:127、128:129、130:131、132:133、134:135、136:137、138:139、140:141、142:143、144:145、146:147、148:149、150:151、152:153、154:155、156:157、158:159、160:161、162:163、164:165、166:167、168:169、170:171、172:173、174:175、176:177、178:179、180:181、182:183、184:185、186:187、188:189、190:191、192:193、194:195、196:197、198:199、200:201、202:203、204:205、206:207、208:209、210:211、212:213、214:215、216:217、218:219、220:221、222:223、224:225、226:227、228:229、230:231、232:233、234:235、236:237、238:239、240:241、242:243、244:245、246:247、248:249、250:251、252:253、254:255、256:257、258:259、260:261、262:263、264:265、266:267、268:269、270:271、272:273、274:275、276:277、278:279、280:281、282:283、284:285、286:287、288:289、290:291、292:293、294:295、296:297、298:299、300:301、302:303、304:305、306:307、308:309、310:311、312:313、314:315、316:317、318:319、320:321、322:323、324:325、326:327、328:329、330:331、332:333、334:335、336:337、338:339、340:341、342:343、344:345、346:347、348:349、350:351、352:353、354:355、356:357、358:359、360:361、362:363、364:365、366:367、368:369、370:371、372:373、374:375、または376:377、
のいずれか1つの構成物質に対応する配列と、少なくとも70%の配列同一性を有する、前記インテリジェントプライマー対。 - 少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項40に記載のインテリジェントプライマー対。
- 修飾核酸塩基が、5-プロピニルシチジンまたは5-プロピニルウリジンである、請求項41に記載のインテリジェントプライマー対。
- 生体物質由来の一対のインテリジェントプライマーを用いて核酸を増幅する工程により生成された、約45〜約150核酸塩基の長さの単離ポリヌクレオチドを含む生体物質同定用アンプリコンであって、ここで、各インテリジェントプライマーは、約12〜約35核酸塩基の長さのものであり、生体物質同定用アンプリコンは、生体物質についての同定用情報を提示する、前記生体物質同定用アンプリコン。
- 請求項43に記載の生体物質同定用アンプリコンであって、対の各構成物質が、以下のインテリジェントプライマー対配列:SEQ ID NOs: 8:9、10:11、12:13、14:15、16:17、18:19、20:21、22:23、24:25、26:27、28:29、30:31、32:33、34:35、36:37、38:39、40:41、42:43、44:45、46:47、48:49、50:51、52:53、54:55、56:57、58:59、60:61、62:63、64:65、66:67、68:69、70:71、72:73、74:75、76:77、78:79、80:81、82:83、84:85、86:87、88:89、90:91、92:93、94:95、96:97、98:99、100:101、102:103、104:105、106:107、108:109、110:111、112:113、114:115、116:117、118:119、120:121、122:123、124:125、126:127、128:129、130:131、132:133、134:135、136:137、138:139、140:141、142:143、144:145、146:147、148:149、150:151、152:153、154:155、156:157、158:159、160:161、162:163、164:165、166:167、168:169、170:171、172:173、174:175、176:177、178:179、180:181、182:183、184:185、186:187、188:189、190:191、192:193、194:195、196:197、198:199、200:201、202:203、204:205、206:207、208:209、210:211、212:213、214:215、216:217、218:219、220:221、222:223、224:225、226:227、228:229、230:231、232:233、234:235、236:237、238:239、240:241、242:243、244:245、246:247、248:249、250:251、252:253、254:255、256:257、258:259、260:261、262:263、264:265、266:267、268:269、270:271、272:273、274:275、276:277、278:279、280:281、282:283、284:285、286:287、288:289、290:291、292:293、294:295、296:297、298:299、300:301、302:303、304:305、306:307、308:309、310:311、312:313、314:315、316:317、318:319、320:321、322:323、324:325、326:327、328:329、330:331、332:333、334:335、336:337、338:339、340:341、342:343、344:345、346:347、348:349、350:351、352:353、354:355、356:357、358:359、360:361、362:363、364:365、366:367、368:369、370:371、372:373、374:375、または376:377、
のいずれか1つの構成物質に対応する配列と、少なくとも70%の配列同一性を有する、前記生体物質同定用アンプリコン。 - 細菌由来のリボソームRNAをコードする核酸を、一対のインテリジェントプライマーを用いて増幅させる過程により産生された、約45〜約150核酸塩基の長さの単離ポリヌクレオチドを含む、細菌を同定するための生体物質同定用アンプリコンであって、ここで各インテリジェントプライマーは約12〜約35核酸塩基の長さのものであり、生体物質同定用アンプリコンは生体物質についての同定用情報を提示する、前記生体物質同定用アンプリコン。
- 請求項45に記載の生体物質同定用アンプリコンであって、対の各構成物質が、以下のインテリジェントプライマー対配列:SEQ ID NOs: 8:9、10:11、12:13、14:15、16:17、18:19、20:21、22:23、24:25、26:27、28:29、30:31、32:33、34:35、36:37、38:39、40:41、42:43、44:45、46:47、48:49、50:51、52:53、54:55、56:57、58:59、60:61、62:63、64:65、66:67、68:69、70:71、72:73、74:75、76:77、78:79、80:81、82:83、84:85、86:87、88:89、90:91、92:93、94:95、96:97、98:99、100:101、102:103、104:105、106:107、108:109、110:111、112:113、114:115、116:117、118:119、120:121、122:123、124:125、126:127、128:129、130:131、132:133、134:135、136:137、138:139、140:141、142:143、144:145、146:147、148:149、150:151、152:153、154:155、156:157、158:159、160:161、162:163、164:165、166:167、168:169、170:171、172:173、174:175、176:177、178:179、180:181、182:183、184:185、186:187、188:189、190:191、192:193、194:195、196:197、198:199、200:201、202:203、204:205、206:207、208:209、210:211、212:213、214:215、216:217、218:219、220:221、222:223、224:225、226:227、228:229、230:231、232:233、234:235、236:237、238:239、240:241、242:243、244:245、246:247、248:249、250:251、252:253、254:255、256:257、258:259、260:261、262:263、264:265、266:267、268:269、270:271、272:273、274:275、276:277、278:279、280:281、282:283、284:285、334:335、336:337、338:339、340:341、342:343、344:345、346:347、348:349、350:351、または352:353、
のいずれか1つの構成物質に対応する配列と、少なくとも70%の配列同一性を有する、前記生体物質同定用アンプリコン。 - ウィルスハウスキーピング遺伝子をコードする核酸を、一対のインテリジェントプライマーを用いて増幅させる過程により産生された、約45〜約150核酸塩基の長さの単離ポリヌクレオチドを含む、ウィルスを同定するための生体物質同定用アンプリコンであって、ここで各インテリジェントプライマーは約12〜約35核酸塩基の長さのものであり、生体物質同定用アンプリコンは生体物質についての同定用情報を提示する、前記生体物質同定用アンプリコン。
- 請求項47に記載の生体物質同定用アンプリコンであって、対の各構成物質が、以下のインテリジェントプライマー対配列:SEQ ID NOs: 286:287、288:289、290:291、292:293、294:295、296:297、298:299、300:301、302:303、304:305、306:307、308:309、310:311、312:313、314:315、316:317、318:319、320:321、322:323、324:325、326:327、328:329、330:331、332:333、354:355、356:357、358:359、360:361、362:363、364:365、366:367、368:369、370:371、372:373、374:375、または376:377、
のいずれか1つの構成物質に対応する配列と、少なくとも70%の配列同一性を有する、前記生体物質同定用アンプリコン。 - 前記ウィルスハウスキーピング遺伝子がヘキソン(hexon)、DNA-依存性ポリメラーゼ、DNA-依存性RNAポリメラーゼA、またはDNA-依存性RNAポリメラーゼBである、請求項48に記載の方法。
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