JP2552048B2 - ヌクレオチド鎖合成用試薬 - Google Patents

ヌクレオチド鎖合成用試薬

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、オリゴヌクレオチド鎖への選択的開裂性及
び／又はアベイシックサイトの混入に関し、より詳細に
は、この目的に有効な新規試薬に関する。本発明はま
た、生化学アッセイ及びリン酸化反応におけるこの新規
試薬の使用方法に関する。
背 景 オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチド鎖への選択
的開裂性サイトの混入は、関連する米国特許出願第251,
152号及び曾祖父米国特許第4,775,619号に記載されてい
る。その開示は引例として含まれる。選択的開裂性サイ
トは多くの異なるタイプのハイブリッド形成アッセイフ
ォーマットにおいて有効である。例えば、ハイブリッド
形成が標識プローブ及びサンプルDNAの固体支持デュプ
レックスを与える１タイプのアッセイにおいて、ハイブ
リッド構造内に含まれる開裂性サイトは固体支持体から
の標識の容易な分離の可能にする。米国特許第4,775,61
9号は、主にそのようなアッセイにおける制限エンドヌ
クレアーゼ開裂性サイトの使用に関する。化学的開裂性
サイト、例えば、ジスルフィド結合、1,2−ジオール等
も用いてよく、オリゴヌクレオチド合成の間に導入して
よく、そして特定の化学試薬、例えばチオール、過沃素
酸塩等により開裂可能である。
本発明はまた、選択的開裂性サイトに関する。しか
し、本発明の方法は、光分解により開裂可能なサイト並
びに他の手段、例えば化学もしくは酵素試薬、例えば還
元剤を用いることにより開裂可能なサイトの挿入を含
む。本発明の開裂性サイトは、オリゴヌクレオチドもし
くはポリヌクレオチド鎖への化学部分、好ましくは光不
安定な部分の混入により形成される。この新規光不安定
部分は、上記出願に記載されているものを含む多くの異
なるタイプのハイブリッド形成アッセイフォーマットに
おいて、並びに本出願人のEPO出願No.88.309697.6に記
載されている拡大核酸ハイブリッド形成アッセイにおい
て有効である。
本発明の試薬の他の用途は、通常を用語において、オ
リゴヌクレオチド内のアベイシックサイトの形成であ
る。「アベイシックサイト」とは、通常はヒドロキシル
基−OH又はヌクレオベースを含む部位におけるエーテル
部分−ORを意味する。そのような誘導化の利用性は、以
下に詳細に説明するように広いものである。
本発明の試薬のさらに他の用途は、化学的リン酸化で
ある。オリゴヌクレオチド化学の多くの異なる特徴にお
いて、ヒドロキシル基の化学的リン酸化が必要である。
例えば、オリゴヌクレオチド合成において、合成及び脱
保護後、オリゴヌクレオチドの遊離５′−ヒドロキシル
基は殆どの生物学的プロセスに用いるためリン酸化され
なければならない。また、（１）ポリメラーゼによる
３′未満の延長を防ぐため、及び（２）DNAの化学的連
結反応において、３′−ヒドロキシル官能基のリン酸化
も必要であり、すなわち、３′ホスフェート部分は典型
的には、オリゴヌクレオチドのカップリングにおいて化
学的手段を用いることが必要である。
５′リン酸化は従来T4ポリヌクレオチドキナーゼ及び
ATPにより行われ、この反応は特に信頼のおける又は有
効なものではない。多くの化学的５′リン酸化方法も公
知であり、例えばNadeauxら、Biochemistry，23:6153−
6159（1984）,van der Marelら、Tetrahedron Lett．2
2:1463−1466（1981）,Himmelsbach and Pfleiderer、T
etrahedron Lett.,23:4793−4796（1982）,Maruggら、N
ucleic Acids Research，12:8639−8651（1984）、及び
Kondoら、Nucleic Acids Research Symposium Series，
16:161−164（1985）に記載されているものを含む。し
かし、これらの方法のほとんどは、不安定な試薬の使用
を含み又は標準的脱保護及び精製方法の大きな改良を必
要としている。一官能性及び二官能性３′−リン酸化試
薬にも同様の問題がみられた（Sonveauxの、特に297頁
参照）。
従って、オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチ
ド鎖内に開裂性及び／又はアベイシックサイトを与える
ことの有用性に加え、本発明の化合物の多くは、現在の
リン酸化法の限界を克服するリン酸化試薬としてさらに
有効である（そして従来のジメトキシトリチル（DMT）
精製法において用いられているリン酸化反応においても
有効であろう）。オリゴヌクレオチドの合成方法に関す
る文献は、β−シアノエチルホスフェート保護基の使用
をベースとする５′−３′合成に関し、例えば、de Nap
oliら、Gazz Chim Ital，114,:65（1984）,Rosenthal
ら、Tetrahedron Lett.,24:1691（1983）,Belagaje and
Brush、Nucleic Acids Research，10:6295（1977），
であり、溶液相５′−３′合成を記載する文献は、Haya
tsu and Khorana、J.American Chemical Society，89:3
880（1957）,Gait and Sheppard、Nucleic Acid Resear
ch, ４:1135（1977）,Cramer and Koster、Angew.Chem.I
nt.Ed.Engl．７:473（1968）、及びBlackburnら、Journ
al of the Chemical Society,Part C,2438（1967）を含
む。
上記に加え、Matteucci and Caruthers、J.American
Chemical Society，103:3185−3191（1981）は、オリゴ
ヌクレオチドの調製におけるホスホクロリダイトの使用
を記載している。Beaucage and Caruthers、Tetrahedro
n Letters，22:1859−1862（1981）、及び米国特許第4,
415,732号は、オリゴヌクレオチドの調製におけるホス
ホアミダイトの使用を記載している。Smith、ABL,15−2
4（1983年12月）は、自動化固体相オリゴヌデオキシリ
ボヌクレオチド合成を記載している。また、ここに引用
した文献及びWarnerら、DNA,3:401−411（1984）も参照
のこと。
Horn and Urdea、DNA,5.5:421−425（1986）は、ビス
（シアノエトキシ）−N,N−ジイソプロピル−アミノホ
スフィンを用いる固体支持DNAフラグメントのリン酸化
を記載している。Horn and Urdea、Tetrahedron Letter
s，27:4705−4708（1986）も参照のこと。
ハイブリッド形成法に関する文献は、以下のものを含
む。Meinkoth and Wahl、Anal.Biochemistry，138:267
−274（1984）はハイブリッド形成法のすぐれた総説を
与えている。Learyら、Proc.Natl.Acad.Sci．（USA）8
0:4045−4049（1983）は、特定のオリゴヌクレオチド配
列を検出するためのアビジン−酵素抱合体と抱合したビ
オチン化DNAの使用を記載している。Rankiら、Gene，2
1:77:85は、オリゴヌクレオチド配列の検出用の「サン
ドイッチ」ハイブリッド形成を記載している。Pfeuffer
and Helmrich、J.Biol.Chem．250:867−876（1975）
は、セファロース4Bへのグアノシン−５′−Ｏ−（３−
チオトリホスフェート）のカップリングを記載してい
る。Baumenら、J.Histochem.and Cytochem．29:227−23
7は、蛍光剤によるRNAの３′−標識付けを記載してい
る。PCT出願のWO/8302277は、標識付けのための改質さ
れたリボヌクレオチドのDNAフラグメントへの添加及び
そのようなDNAフラグメントの分析方法を記載してい
る、Renz and Kurz、Nucl.Acid.Res.,12:3435−3444
は、オリゴヌクレオチドへの酵素の共有結合を記載して
いる。Wallance、DNA Recombinant Technology，（Woo,
S.,編）CRC Pressは、診断におけるプローブの使用の一
般的背景を与えている。Cou and Merigan、N.Eng.J.of
Med.,308:921−925は、CMVの検出用のラジオアイソトー
プ標識プローブの使用を記載している。Inman、Methad
in Enzymol.34B,24:77−102（1974）は、ポリアクリル
アミドへの結合方法を記載しており、Parikhら、Method
in Enzymol.34B,24:77−102（1974）は、アガロースと
のカップリング反応を記載している。Alwineら、Proc.N
atl.Acad.Sci．（USA），74:5350−5354（1977）は、ハ
イブリッド形成のためのゲルから固体支持体へオリゴヌ
クレオチドを転換する方法を記載している。Chuら、Rro
c.Natl.Acad.Sci（USA）11:6513−6529は、末端ヌクレ
オチオを誘導化する方法を記載している。Hoら、Bioche
mistry，20:64−67（1981）は、エステルを形成するた
めのホスフェートを介した末端ヌクレオチドを誘導化す
ることを記載している。Ashley and MacDonald、Anal.B
iochem.,140:95−103（1984）は、表面結合した鋳型か
らプローブを調製する方法を報告している。
Hebert and Gravel、Can.J.Chme．52:187−189（197
4）、及びRubinsteinら、Tetrahedron Lett．17:1445−
1448（1975）は、光感受性保護基としての２−ニトロフ
ェニル含有化合物の使用を記載している。
K.Groebkeら、Helvetica Chemica Acta．73:608−617
（1990）は、ヒドロキシル官能基を保護するためのｔ−
ブチルジメチルシリル部分の使用を記載している文献と
する限り関連する。
開示の概要 本発明の主要な目的は、当該分野において上記要求を
満たすこと、及びオリゴヌクレオチド鎖に選択的開裂性
及び／又はアベイシックサイトを挿入するための方法及
び試薬を提供することである。
本発明の他の目的は、オリゴヌクレオチド鎖に、化学
的に開裂可能な選択的開裂性サイトを挿入するための方
法及び試薬を提供することである。
本発明の他の目的は、オリゴヌクレオチド鎖に、光に
より開裂可能な選択的開裂性サイトを挿入するための方
法及び試薬を提供することである。
本発明の他の目的は、オリゴヌクレオチド鎖にアベイ
シックサイトを挿入するための方法及び試薬を提供する
ことである。
本発明のさらに他の目的は、ヒドロキシル基を化学的
にリン酸化するための方法及び試薬を提供することであ
る。
本発明のさらに他の目的は、その後分枝鎖核酸マルチ
マーの形成に用いられるオリゴヌクレオチドにアベイシ
ックサイトを挿入するための試薬を提供することであ
る。
本発明の他の目的は、アベイシックサイトがヌクレオ
チド性ではないそのような試薬を提供することである。
本発明の他の目的、利点及び新規特徴を以下の説明に
示す。そして一部は以下より又は本発明の実施により当
業者に明らかとなるであろう。
一態様において、新規試薬が提供され、これは一般式 （上式中、R1、R2、ｘ及びｙは以下に規定のものと同じ
である） を有する光不安定な化合物である。この化合物は、光に
より開裂を可能にするようにオリゴヌクレオチドに混入
される。
他の態様において、新規試薬は以下の構造を有し提供
される。
（上式中、R1、R2、及びＲは以下に規定のものと同じで
ある） この化合物はオリゴヌクレオチド鎖内にアベイシック
サイトを形成することにおいて有効であり、これは開裂
性であってもなくてもよい。
さらに他の態様において、新規試薬は以下の構造を有
し提供される。
（上式中、R1、R2、及びRnは以下に規定のものと同じで
ある） この化合物は核酸マルチマーの合成において分枝点を
形成することにおいて有効である。
他の態様において、この試薬を用いる方法も提供され
る。
本発明の実施態様 A.定義： 「選択的開裂性サイト」とは、選択的に開裂できる官
能基又は多くの官能基を意味する。上記に示すような本
発明の焦点は、主に光分解を用いて特に開裂可能なサイ
トである。
「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」と
いう語は、ポリデオキシリボヌクレオチド（２′−デオ
キシ−Ｄ−リボース又はその改質形状を含む）、ポリリ
ボヌクレオチド（Ｄ−リボース又はその改質形状を含
む）、及びプリンもしくはピリミジン塩基の又は改質プ
リンもしくはピリミジン塩基のＮ−グルコシドである他
のタイプのポリヌクレオチドに属する。「ヌクレオシ
ド」は同様に、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレ
オシド、又はプリンもしくはピリミジン塩基の又は改質
プリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グルコシドである
他のヌクレオシドに属する、「オリゴヌクレオチド」と
「ポリヌクレオチド」の間の長さは特に区別がなく、こ
れらの用語は相互に用いられる。このオリゴヌクレオチ
ド及びポリヌクレオチオは一重鎖でも二重鎖てもよく、
典型的には一重鎖である。また、本発明のオリゴヌクレ
オチドは通常は約２〜約2000個のモノマーユニットを有
し、より典型的には、ほとんどのプローブベース用途に
対し、約２〜約100個のモノマーユニットを有する。
「核酸サンプル」とは、目的とする核酸配列を含むサ
ンプルを意味する。
「核酸アナライト」とは、目的とする配列を含む前記
核酸サンプル内のDNAもしくはPNAを意味する。
「リン酸化試薬」とは、ヒドロキシル含有化合物との
反応の際に、リン酸モノエステルを与える化合物を意味
する。
「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」とは、それ
ぞれ、約１〜８個、より典型的には約１〜６個の炭素原
子を有するアルキル及びアルコキシ置換基を意味する。
芳香族置換基を示す場合、個々の芳香族環は１個以上
の炭素において機能もしくは反応性に実質的に影響を及
ぼさない部分により置換されていてよいと理解すべきで
ある。
B.新規光不安定性試薬の構造： 本発明の一つの実施態様では、以下の構造で示される
光不安定性の化学化合物である新規試薬が提供される。
上式中、R1は塩基安定性の酸感受性ブロッキング基で
あり、R2はヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチド鎖の
５′位に試薬を付加させることができるように選ばれた
リン誘導体であり、そしてｘとｙのうちの一方は０で、
その他方は１〜12の範囲にある整数である。上記一般式
には２種の塩基型構造：（１）ｘが０以外で且つｙが０
であるもの（本明細書では“NP1−型”試薬と称するこ
とがある）；及び（２）ｘが０で且つｙが０以外である
もの（本明細書では“NP2−型”試薬と称することがあ
る）が含まれる。これら２種の構造は、上記一般式から
容易に推測されるように非常に似ている。それらは、ニ
トロフェニル部分があるために、光分解により容易に開
裂することができる特異的部位をオリゴヌクレオチド鎖
に導入するのにそれぞれ有用である。しかしながら、以
下にさらに詳細に説明するように、その２族の化学試薬
は、それらが若干異なる関連において有用である限り、
区別することができる。
新規光不安定性試薬の各種の置換基についてここでさ
らに詳細に説明する。
R1は、先に記載したように、塩基安定性の酸感受性ブ
ロッキング基である。このようなブロッキング基は、オ
リゴヌクレオチド合成の分野ではよく知られており、そ
して未置換または置換アリールまたはアラルキル基を含
む。ここでアリールは、例えばフェニル、ナフチル、フ
ラニル、ビフェニル、等であり、そしてその置換基は０
〜３個、通常は０〜２個であり、また中性または極性
の、電子供与性または吸引性の、任意の非妨害安定基を
含む。このような基の例は、ジメトキシトリチル（DM
T）、モノメトキシトリチル（MMT）、トリチル及びピク
シルである。ここで使用するのに特に好ましい部分はDM
Tである。
R2は、ヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチド鎖の
５′−ヒドロキシル基と試薬との縮合を促進するように
選ばれたリン誘導体である。このような基には、ホスホ
ルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホジエステ
ル、ホスファイト、Ｈ−ホスファイト、ホスホロチオエ
ート等が含まれる（例えば、Urdeaらの欧州特許公報第0
225807号「溶液相の核酸サンドイッチアッセイ及びそれ
に有用なポリヌクレオチドプローブ（Solution Phase N
ucleic Acid Sandwich Assay and Polynucleotide Prob
es Useful Therein）」を参照のこと。本明細書ではそ
の開示を参照する）。R2として有用な特に好ましい基
は、以下の構造で示されるホスホルアミダイトである： 上式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチルより成る群
から選択され、そして“iPr"はイソプロピルを表す。最
も好まいくは、Ｙはβ−シアノエチルである。
上記定義から容易に推定できるように、R1及びR2置換
基は、標準的なホスホルアミダイト化学プロトコールを
使用してDNYフラグメントへ光不安定性試薬を導入でき
るように一般に選択される。すなわち、オリゴヌクレオ
チド合成の際に、R2置換基はヌクレオシドまたはオリゴ
ヌクレオチド鎖の５′−ヒドロキシル基と反応するよう
に選定され、一方、R1部分はヌクレオシドまたはオリゴ
ヌクレオチド鎖の３′−ヒドロキシルと反応できるよう
に選定される。
添え字のｘとｙについては、ｘとｙのうちの一方は０
であり、その他方は１〜12の範囲、より好ましくは１〜
４の範囲にある整数で、そして最も好ましくは１であ
る。
上記の一般的なカテゴリーに含まれる試薬の例は以下
のものである： 上記のこれらの特別な構造体、〔２−（２−ニトロフ
ェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシトリチルオキシ）エト
キシ〕−N,N−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエト
キシホスフィン及び〔２−（２−ニトロフェニル）−１
−（Ｏ−ジメトキシトリチルオキシ）エトキシ〕−N,N
−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエトキシホスフィ
ン、はそれぞれ本明細書では“NP1"及び“NP2"と示さ
れ、そして以下の実施例１及び２で合成する特別な試薬
である。
C.上記試薬の合成： NP1型の試薬、すなわちｘが０以外でｙが０であるも
のは、経路１に記載した反応序列により合成される。NP
2型の試薬は、経路２に記載した反応の組合せにより合
成される。
経路１及び２中の略号：“DMT"＝ジメトキシトリチ
ル；“DMT−C1"＝塩化ジメトキシトリチル；“iPr"＝イ
ソプロピル；“DiPEA"＝ジイソプロピルエチルアミン；
“TBDMS−C1"＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル；“DMA
P"＝４−ジメチルアミノピリジン；“TEA"＝トリエチル
アミン；“TBAF"＝フッ化テトラブチルアンモニウム。
NP1型試薬の合成は、２−（Ｏ−ニトロフェニル）1,2
−エタンジオールの末端ヒドロキシル基を、R1種で、例
えばDMT等でキャップした後に、残りのヒドロキシル基
を選ばれたリン誘導体と反応させてR2部分を生じさせる
工程を含む。経路１に示したように、後者の目的のため
の例示的な試薬は、クロロ−N,N−ジイソプロピルアミ
ノ−２−シアノエトキシホスフィンである。この基本経
路に関する変更は容易に推定することができる。例え
ば、別のR1置換基を付与するために、塩化ジメトキシト
リチルの代わりに、塩化モノメトキシトリチル、塩化ト
リチル、塩化ピクシル、等が使用されるであろう。同様
に、別のR2置換基を生じさせるために、この反応の第二
段階で代わりとなる置換ホスフィンが使用されるであろ
う。ｘを変化させるためには、初期の出発物質において
新たに別のメチレン基が必要である。
NP2型の試薬、すなわちｘが０でｙが０以外のものを
合成するためには、同様の合成序列を行うが、但しR1及
びR2置換基の導入順序を逆にする。こうして、最初に、
２−（Ｏ−ニトロフェニル）1,2−エタンジオールの末
端ヒドロキシル基を塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
（“TBDMS−C1"）と反応させて次の反応工程中にそのヒ
ドロキシル基をブロックし、残りの遊離のヒドロキシル
基を、塩基安定性の酸感受性ブロッキング基、例えば塩
化ジメトキシトリチル（“DMT−C1"）と反応させてR1置
換基を付与する。その後、末端ヒドロキシル基を、例え
ばフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護し、そして
経路１にあるように、適当な置換ホスフィン誘導体と反
応させてR2部分を生じさせる。
D.選択的切断部位を創製するための上記試薬の使用： 本発明の新規光不安定性試薬は、当該技術分野によく
知られているように、また例えば先に引用したいくつか
の参考文献に記載されているように、標準的なホスホル
アミダイト化学を用いて、オリゴヌクレオチドまたはポ
リヌクレオチド鎖の中に容易に導入される。一般には、
DNAフラグメントへの新規試薬の導入は、R2における
５′−ヒドロキシル基への結合、及びR1における３′−
ヒドロキシル基への結合を含む。
こうして、光不安定性試薬の導入後には、雑種オリゴ
ヌクレオチド鎖は以下の構造を有する： 上記構造において、DNA1はDNAの第一セグメントを表
し、DNA2はDNAの第二セグメントを表し、そしてｘとｙ
は先に定義したとおりである。DNA1及びDNA2は直鎖であ
っても枝別れであってもよい。このポリヌクレオチド試
薬は、出願人の欧州特許出願第88.309203.3号及び米国
特許第4,775,619号に記載されているようなハイブリダ
イゼーションアッセイに使用することができる。これら
のアッセイは、選択可能な切断部位を有する直鎖ポリヌ
クレオチド試薬の使用を含み、すなわちそこではDNA1と
DNA2は直鎖である。また、本発明の光不安定性部分を含
有するポリヌクレオチド試薬は、米国特許出願第07/25
2,638号及び同第07/340,031号の増幅アッセイに使用す
ることもでき、これら両方を本明細書では参照として取
り入れる（PCT特許公報第W08/03891号を参照のこと）。
それらの出願明細書に記載されているように、切断可能
な「リンカー」分子は、（標識されたオリゴヌクレオチ
ドに結合するマルチマーの部分のような）所定のセグメ
ントを解放するための手段として、またはマルチマーの
構造を分析するために、所定の部位における増幅マルチ
マーに導入することができる。このような範囲では、DN
A1及び／またはDNA2は枝別れしたポリヌクレオチドセグ
メントである。マルチマー合成及び精製に続いて、マル
チマーの枝別れしたポリヌクレオチド構造は、ヌクレオ
チド構造のさらなる分解を伴うことなく特異的に切断す
ることができる。個々のマルチマーの「枝」の定量を可
能にするために、切断可能な部位をマルチマーの接合部
に、またはその付近に導入することが明らかに好まし
い。
オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドに導入さ
れた光不安定性試薬がNP1型（すなわち、ｘが０以外で
ｙが０）であるか、あるいはNP2型（すなわち、ｘが０
でｙが０以外）であるかによって、切断の際に２種の異
なる型のフラグメントが生じる。すなわち、経路３に記
載したように、NP1型部分を含有するオリゴヌクレオチ
ドは、末端５′−ホスフェートを有する第一フラグメン
トと、３′−末端に残留２−ニトロソフェニル種を含有
する第二フラグメントとを生じる。対照的に、経路４に
記載したように、NP2型部分を含有するポリヌクレオチ
ドと切断すると、５′−末端に残留２−ニトロソフェニ
ル基を含有する第一フラグメントと、末端３−ホスフェ
ートを有する第二フラグメントとを生じる。
切断は、少なくとも約350nmの波長を有するVU光を用
いた光分解によって行われるので、酵素試薬や化学試薬
がまったく不要である。こうして、よりきれいな手順が
提供されるので、必然的に外部の切断試薬で汚染される
ことのない製品が得られる。さらに、ポリヌクレオチド
試薬自体はもともと安定性が高く、適当な波長の紫外線
での処理によってのみ切断可能である。
E.上記試薬を用いたリン酸化： 上記試薬は、光不安定性の切断部位を付与するという
有用性の他に、化学リン酸化試薬としても有用である。
これらの試薬を使用するリン酸化は、ヒドロキシル含有
化合物との縮合と、その後のニトロフェニル基の光化学
的切断及び解放を含む。この新規試薬はこれに関しても
非常に多様性がある。というのは、それらが、ヌクレオ
シドまたはオリゴヌクレオチド鎖の５′−または３′−
リン酸化のいずれかに使用することができるからであ
る。
５′−リン酸化には、NP1型試薬、すなわちｘが０以
外でｙが０の試薬が必要である。上記経路３に記載した
ように、NP1型分子を含有するポリヌクレオチド試薬を
切断すると、５′−ホスフェート基を含有するヌクレオ
シドまたはDNAフラグメントが生じる。
３′−リン酸化には、経路４に記載したように、NP2
型試薬が必要である。NP2型分子を含有するポリヌクレ
オチド試薬を切断すると、フラグメントの一つが３′−
ホスフェート基を含有し、そして残りのフラグメントが
ニトロソフェニル残基を含有する切断フラグメントが生
じる。
F.二次的オリゴヌクレオチド鎖合成用のサイトおよびア
ベイシックサイトの導入： 本発明の他の実施態様において、アベイシックサイト
をオリゴヌクレオチド鎖に導入するのに有用な反応剤を
提供する、このサイトは「裂開可能」であっても、また
はなくてもよい。これら反応剤は次の構造を有する。
式中、R1およびR2は、上記このセクションのパートＡ
で記載したものであり、Ｒは、２−ニトロベンジル、４
−ペンテン−１−イル、 （式中、Ｒ′は、水素、アリールまたはアルアルキル、
もしアリールまたはアルアルキルであるときは、C1〜C8
のアリールまたはアルアルキルが好ましく、Riは、同一
または相違して、アミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキ
シル、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群か
ら選び、Rjは同一または相違して、アミノ、ニトロ、ハ
ロゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコ
キシからなる群から選び、ｉは0,1,2または３、ｊは0,
1,2,3または４である。
Rnは、レブリニル基−（CO）CH2CH2（CO）CH3またはR
1に影響せずに、除去されて水素で置換することができ
る他のブロック性または保護性の基、たとえば CH3O−CH2−CH2−Ｏ−CH2−， であり、Rmは、炭素原子が１〜16、好ましくは２〜12の
アルキレンか、またはオキシエチレンオリゴマー−（CH
2CH2O）２−、（式中、Ｚは１〜16、典型的には２〜12
を含む整数）である。任意に、Ｒが−Rm−Ｏ−Rnのと
き、Rnはレブリニル、Rmは−（CH2CH2O）４−である。
これらのデオキシリボーゼをベースとする反応剤は、
アベイシックサイトを、オリゴヌクレオチドまたはポリ
ヌクレオチド鎖に導入するのみでなく、また上記反応剤
のように開裂可能なサイトを提供する。
Ｒが のとき、Ｒ′は水素またはフェニルが好ましい。Riおよ
びRjは、示したように、多数の相違する置換基の１つを
表すことができる。特に好ましい実施態様においては、
前述の構造は２−メチレン−9,10−アントラキノンカル
ボネートエステル、すなわちRiおよびRjは、Ｒ′と同様
に水素である。
次式の反応剤 は、デオキシリボーゼと、Ｒ基のアルコール誘導体、す
なわちＲ−OHから容易に合成することができる。２−ニ
トロベンジルの場合は、たとえばデオキシリボーゼを２
−ニトロベンジルアルコールと反応させて、１′−Ｏ−
（２−ニトロベンジル）誘導体を与えることができる。
この中間体は、標準的方法、たとえばジメトキシトリチ
ル（DMT）基または同族の基を５′位置（R1）に導入
し、燐誘導体たとえばホスホルアミジト、ホスホトリエ
ステルなどを３′位置（R2）に導入するために、５′−
および３′−が保護された同族体に容易に変換すること
ができる。
これらの反応剤は、このセクションのパートＤに記載
したように、標準的なホスホルアミジト化学を使用し
て、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド鎖に容
易に導入することができる。これらのデオキシリボーゼ
をベースとする裂開可能な基をオリゴヌクレオチドまた
はポリヌクレオチド鎖を導入した後に、アベイシックサ
イト−ORを含む裂開可能な鎖は、次の構造を有するであ
ろう。
（式中、DNA1およびDNA2は、初めに記載したDNAの第１
および第２のセグメントである。このようなポリヌクレ
オチド反応剤は、多様なハイブリダイゼイション試験に
使用することができる。
これらの反応剤を含むオリゴヌクレオチドまたはポリ
ヌクレオチド鎖の裂開は、次のように行うことができ
る。Ｒが２−ニトロベンジルのとき、裂開は、波長が35
0nm以上の紫外線を使用して光合成し、次にたとえば水
酸化アンモニウムなどで塩基性加水分解で行うことがで
きる。Ｒが−CH2CH2S−φ（式中、φはフェニルを表
す）のとき、裂開は硫黄原子を、たとえば過沃素酸ナト
リウムで−SO−またはSO2−に酸化し、次に塩基で処理
して行うことができる。Ｒが−CH2CH2Si（CH3）３のと
き、オリゴヌクレオチドは、たとえば弗化物イオンで処
理した後、ここでも次に塩基で処理して裂開することが
できる。Ｒが たとえば、２−メチレン−9,10−アントラキノンアセ
タールのとき、裂開はNa2S2O4で酸化した後、塩基で処
理して行うことができる。Ｒが のとき、裂開は、DBU（1,8−ジアザビシクロ〔５・４・
０〕ウンデカ−７−エン）を使用して行うことができ
る。Ｒがホスフェイトのとき、除去は、アルカリ性ホス
ファターゼで、次に塩基で処理して行うことができる。
Ｒが４−ペンテン−１−イルのとき、裂開は、典型的に
Ｎ−ブロモサクシンイミドを使用し、次に塩基で処理し
て行うことができる。
上述のように、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレ
オチド鎖を裂開させる本発明の反応剤は、本明細書でさ
きに参照した本出願人の欧州特許出願88.309697.6に記
載する増幅試験で使用することができる。デオキシリボ
ーゼをベースとするこのセクションに記載した反応剤で
核酸「マルチマー」の分枝点は、次の構造を有する多官
能性核酸モノマーを使用して作ることができる。
式中、R1は、塩基に安定であり、酸に敏感なブロック
性基を表し、 R2は、化学合成中にオリゴヌクレオチドの５′位置に
核酸を付加することができる燐誘導体を表し、 R3は、水素、メチル、沃素、臭素および弗素からなる
群から選ぶ基を表し、 R4は、水素またはメチルを表し、 R5は、レブリニル、 （式中、Ｒ′,RiおよびRjはさきに規定した基を表し、
ｋは、0,1,2,3または４を表し、Rkは同一または相違し
て、アミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ぶ）から
なる群から選び、 Ｚは、 (2)−（CH2−CH2−Ｏ）ｘ−(1);および(2) −（CH2）ｘ−Ｏ−(1) （式中、ｘおよびｙは同一または相違し、１〜８の範囲
の整数である）を表す。
次いで、これらの核酸モノマーを、第二のオリゴヌク
レオチド鎖が合成されるサイトを画定する開裂しうる、
又は除きうる成分R5で、上記のようにしてオリゴヌクレ
オチド又はポリヌクレオチド鎖に組み入れうる。
核酸「マルチマー（multimer）」の枝分れ点も、次の
一般構造を持つ多官能性、非ヌクレオチド化合物を用い
て創り出しうる ここに、R1,R2及びRnは、先に定義したとおりであ
る。特に好ましい態様においては、R1はDMTであり、R2
はβ−シアノエチルフォスフォラミダイトであり、Rnは
レブリニル（levulinyl）である。そのような化合物
は、トリス−ヒドロキシメチルエタンから、（１）例え
ばトリフェニルクロロシラン又は塩化トシルとの反応に
より水酸基の１つを保護すること；（２）この保護され
た化合物をR2の塩、例えば塩化ジメチルトリチルと反応
させて、２つの水酸基の内の１つを−OR2に転化するこ
と；（３）こうして生じた化合物をRn−OH又は“Rn"の
塩、例えばレブリン酸又はその塩と反応させて、ステッ
プ（１）の保護基を置換すること；そして（４）中間化
合物 を、残った遊離水酸基を−OR1に転化するに有効な試
薬、例えばβ−シアノエトキシ−N,N−ジイソプロピル
アミノクロロフォスフィンと反応させること、により合
成しうる。
G.追加の選択しうる開裂リンカー（linker）成分： オリゴヌクレオチド鎖内の選択的開裂サイトを提供す
るに有用な、更に他の試薬は、次の構造で示される ここにDMTは、ジメチルトリチルを表わし、Bzはベン
ジルを表わし、iPrはイソプロピルを表わし、R6はメチ
ル又はβ−シアノエチルを表わす。先に述べた試薬のよ
うに、この成分は、従来法により、オリゴヌクレオチド
に容易に組み込みうる。この成分を含むサイトにおける
開裂は、２段階化学過程により達せられる：（１）過ヨ
ウ素酸ナトリウム水溶液で１時間酸化し、次いで（２）
ｎ−プロピルアミン水溶液で処理する。
本発明を、好ましい特別の態様と関連して述べた上の
記述、及び以下に述べる例は、説明のためであって、本
発明を限定するものではない。
例１ 〔２−（２−ニトロフェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロシキ）エエトキシ〕−N,N−ジイソプロピルア
ミノ−２−シアノエトキシフォスフィン（“NP1"）の合
成： ２−（Ｏ−ニトロフェニル）−1,2−エタンジオール
（2.5g、13.6ミリモル）を、ピリジンと共に共蒸発によ
り乾燥した。残渣をピリジン（50ml）に溶解し、4,4′
−ジメトキシトリチルクロライド（DMT−C1）13.6ミリ
モルを加えた。反応混合物を20℃で18時間攪拌した。次
いでピリジンの殆どを蒸発除去し、油状残渣を250ml酢
酸エチルに溶解した。有機相を５％NaHCO3（２×250m
l）、80％飽和NaCl水溶液（１×250ml）で洗浄し、固体
Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空かけて除
き、残留物をトルエン（１×200ml）及びCH3CN（１×20
0ml）で共蒸発した。製品をシリカゲル（CH2−Cl2−0.5
％トリエチルアミンで溶離した）のカラムで精製し、6.
5g（13.6ミリモル）の純粋製品（収率100％）を得た。
この精製した１−Ｏ−DMT−２−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）−1,2−エタンジオールを、ジイソプロピルエチル
アミン（30ミリモル）の存在下、10℃で30分、クロロ−
N,N−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエトキシフォ
スフィン（15ミリモル）と、CH2Cl2（50ml）中で反応さ
せることにより、β−シアノエチルフォスフォルアミダ
イトに転化した。次いで酢酸エチル（200ml）を加え、
組み合わせ有機相を80％飽和NaCl水溶液（２×250ml）
で洗浄し、固体Na2SO4上で乾燥した。真空かけて、溶媒
を除いた後、残留物のトルエン（100ml）及びCH3CN（10
0ml）で共蒸発させて、9.5gの１−Ｏ−ジメトキシトリ
チル−２−（Ｏ−ニトロフェニル）−1,2−エタンジオ
ールの２−Ｏ−フォスフォルアミダイト（収率100％）
を得た。
例２ 〔２−（２−ニトロフェニル）−１−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロキシ）エトキシ〕−N,N−ジイソプロピルアミ
ノ−２−シアノエトキシフォスフィン（“NP2"）の合
成： ２−（Ｏ−ニトロフェニル）−1,2−エタンジオール
（2.5g、13.6ミリモル）をCH3CNとの共蒸発により乾燥
した。次いで乾燥した化合物をCH2Cl2（100ml）−CH3Cl
（10ml）中に溶解した。N,N−ジメチルアミノピリジン
（100mg）及びトリエチルアミン（3.6ml、26ミリモル）
を加え、攪拌しながら、固体ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド（TBDMS−C1）（2.6g、15ミリモル）を加え
た。攪拌を20℃で18時間続けた。更にTBDMS−C1（200m
g）を加えた。１時間後、反応混合物を400mlの酢酸エチ
ルで稀釈した。有機相を５％NaHCO3（２×250ml）及び8
0％NaCl飽和水溶液（１×250ml）で洗浄し、固体Na2SO4
上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、残留物のト
ルエン（200ml）及びCH3CN（200ml）と共蒸発し、2.5g
の粗１−Ｏ−TBDMS−２−（Ｏ−ニトロフェニル）−1,2
−エタンジオールを得た。この粗物質をピリジンで共蒸
発し、残留物をピリジン（50ml）に溶解した。DMT−C1
（30ミリモル）を加え、反応混合物を20℃で48時間攪拌
した。溶媒を、真空かけて除いた後、残留物を酢酸エチ
ル（250ml）に溶解した。有機相を５％NaHCO3（２×250
ml）及び80％NaCl飽和水溶液（１×250ml）で洗浄し、
固体Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、
残留物をトルエン及びCH3CNで共蒸発した。残留物をTHF
（100ml）に溶解し、10mlのTHF中テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド1M溶液を10ml加えた。１−Ｏ−TBDMS
基の除去は30分以内に完了した。製品をシリカゲルカラ
ム上で精製し、純粋な２−Ｏ−DMT−２−（Ｏ−ニトロ
フェニル）−1,2−エタンジオール（2.4g、4.5ミリモ
ル）を得た。この物質を、上述のようにして、２−シア
ノエチルフォスフォルアミダイトに転化し、定量的収率
を得た。
例３ 標準的なフォスフォルアミダイト合成過程を用いてテ
ストフラグメント５′−T15−３′−ｐ−NP1−ｐ−５′
−T20−３′−OH（ｐ＝ホスフェート）を組立てた。完
全な脱保護の後、H2Oに溶解した精製DNAオリゴマーを15
分間光分解に付した（Hgランプ、λ＞350nm）。光分解
したサンプルをPAGE分析したところ、前記処理により、
テストフラグメントが新しいフラグメントに完全に開裂
し、この新しいフラグメントは、セグメントT20及びT15
について予想されるように泳動した（migrated）。
例４ ５′−DMT−１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２−
デオキシリボース３′−Ｏ−メチルホスホルアミダイト
の合成： 100mlの乾燥アセトニトリル中のデオキシリボース（1
0ミリモル）、２−ニトロベンジルアルコール（30ミリ
モル）及びジクロロ酢酸（DCA:100ml）を２時間加熱し
て静かに還流させた。20℃に冷却後、ピリジンを加えて
DCAを中和し、真空中で溶媒を除去した。残留物を500ml
の酢酸エチルに溶解させ、有機相を400mlの５％NaHC
O3、400mlの80％NaCl飽和水溶液で洗浄して、固体Na2SO
4で乾燥させた。ろ過してから真空中で溶媒を除去し、
残留物をトルエン及びアセトニトリルと共に蒸発させ
た。この粗反応混合物をCH2Cl2に溶解させ、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより０〜６％のメタノー
ル勾配を使って単離した。生成物（α−及びβ−異性体
の1:1比の混合物）を含有しているフラクションを集
め、真空中で溶媒を除去して2.5gのわずかに黄色の固形
物（5.2ミリモル、収率52％）を得た。
デオキシリボース−Ｏ−ニトロベンジルの残留物を、
200mgのジメチルアミノピリジン（DMAP）と1.4mlのトリ
エチルアミンを含有している25mlのCH2Cl2に溶解させ
た。この溶液に、25mlのCH2Cl2に溶解したDMT−Cl（1.7
g、５ミリモル）を一滴ずつ加えた。全部の出発物質が
消費されたら、反応混合物を250mlの酢酸エチルで希釈
して抽出し、先に説明したように乾燥させて共蒸発させ
た。この粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、０〜３％のメタノール勾配で５′−DMT−１′
−Ｏ−２−ニトロベンジル−２′−デオキシリボース異
性体を溶離して、2.3gの黄色発泡体（2.65ミリモル）を
得た。
標準的な手順を使って３−メチルホスホルアミダイト
を調製した。５′−DMT−１′−Ｏ−（２−ニトロベン
ジル）−２′−デオキシリボースを2.8mlのD PEAを含有
している40mlのCH2Cl2に溶解させ、そして０℃でN,N−
ジイソプロピルアミノメチルクロロホスフィン（2.0ミ
リモル）を加えた。30分後、反応混合物を200mlの酢酸
エチルで希釈し、200mlの80％NaCl飽和水溶液で３回洗
浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、そしてろ過した。溶媒を
真空中で除去し、残留物をトルエン及びアセトニトリル
と共に蒸発させた。この物質はそれ以上の精製を行わず
に使用した。
この保護されたアベーシックヌクレオシドホスホルア
ミダイトを標準の条件下で固体担体上のオリゴマー３′
−T20−〔１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２′−
デオキシリボース〕−T10に取入れた。フラグメントをD
CAで保護解除し（５′−DMTを取除くため）、チオフェ
ノールで保護解除し（チオフェノール／トリエチルアミ
ノ／ジオキサン、1:1:2v/v、20℃で１時間、メチルを取
除くため）、そしてNH4OHで保護解除した（水酸化アン
モニウム水溶液、20℃で１時間、３′−スクシネート結
合を開裂するため）。上澄み液を60℃で18時間加熱し
た。開裂は認められず、５′−DMT−１′−Ｏ−（２−
ニトロベンジル）−２′−デオキシリボース部分の塩基
安定性が証明された。水中にあるこの物質の試料を高強
度のHgランプを使って20分間光分解にかけて、５′−DM
T−１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２′−デオキ
シリボース部分からＯ−ニトロベンジル基を取除いた。
この光分解工程の間にオリゴマーの開裂は認められなか
った。光分解にかけたオリゴマーの試料を60℃のNH4OH
中で２時間温置した。この塩基処理の結果、オリゴマー
は二つの成分オリゴマーT10−３′−ｐと５′−ｐ−T10
とに完全に開裂した。
これらの反応の概要をスキーム５及びスキーム６に示
す。
２−ニトロベンジル ２′デオキシリボサイドの結合
したDNAフラグメントの開裂 例５ Ｎ−４−（Ｏ−N,N−ジイソプロピルアミノメトキシホ
スフィニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT−２′,
3′−ジベンゾイルシチジンの調製： ウリジン（24.5g、100ミリモル）をピリジン（２×15
0ml）を用いての共蒸発で乾燥させた。残留物を150mlの
ピリジンに溶解させ、そしてかき混ぜながらジメトキシ
トリチルクロリド−Cl（34g、100ミリモル）を一滴ずつ
加えた。この反応混合物を48時間かき混ぜておいた。メ
タノール（100ml）を加え、そして30分後に溶媒を真空
中で除去した。残留物を800mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、有機相を800mlの５％NaHCO3で３回、800mlの80％Na
Cl飽和水溶液で３回洗浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、ろ
過し、乾くまで蒸発させ、続いてトルエン及びアセトニ
トリルを用いて共蒸発させた。粗生成物の０〜７％メタ
ノール/1％トリエチルアミン勾配を使用したシリカゲル
クロマトグラフィーから46.36g、84.9ミリモルの５′−
DMT−リボウリジン）が得られ、ピリジンを用いた共蒸
発で乾燥させて、残留物を250mlのピリジンに溶解させ
た。このピリジン溶液に、100mlの塩化メチレン中の塩
化ベンゾイル（20ml、170ミリモル）を０℃で一滴ずつ
加えた。20℃で２時間攪拌後、真空中で溶媒を除去し、
残留物のトルエンを用いて共蒸発させた。残留物を酢酸
エチルに溶解させ、そして５′−DMT−ウリジンについ
て先に説明したのと同じ水性処理を施した。
粗５′−DMT−２′,3′−ジベンゾイル−ウリジン
（これは更に精製することなく使用した）を150mlのア
セトニトリルに溶解させた。1,2,4−トリアゾール（88.
19g）を０℃で400mlのアセトニトリルに懸濁させ、そし
て素早くかき混ぜながらPOCl3（27.56ml）を加えた。次
いでこの０℃の攪拌スラリーに、トリエチルアミン（10
6.7ml）を15分間かけて一滴ずつ加えた。30分後、150ml
のアセトニトリルに溶解した５′−DMT−２′,3′−ジ
ベンゾイル−ウリジンを上記の０℃の攪拌スラリーに一
滴ずつ加えた。氷水浴を取外し、攪拌を室温で１時間続
けた。この反応混合物を1400mlの酢酸エチルで希釈し、
上述のように抽出しそして乾燥させた。溶媒を真空中で
除去し、トルエンを用い、次いでアセトニトリルを用い
て共蒸発させて、４−（トリアゾロ）−１−ｂ−Ｄ−
５′−Ｏ−DMT−２′,3′−ジベンゾイル−リボフラノ
シル）−２（1H）−ピリミジノンを定量的収量で白色の
発泡体として得た。この後者の化合物の350ml CH3CN攪
拌溶液に固体の６−アミノヘキサノール（11.89g、101.
5ミリモル）を直接加えた。攪拌を18時間続けた。次い
でこの反応混合物を700mlの酢酸エチルで希釈して、上
述のように抽出した。Na2SO4で有機相を乾燥後、真空中
で溶媒を除去した。生成物をシリカ60Hカラムで精製
し、CH2Cl2中の０〜50％の酢酸で溶離して、Ｎ−４−
（６−ヒドロキシヘキシル）−５′−Ｏ−DMT−２′,
3′−ジベンゾイルシチジンの黄色発泡体を35.4g（41.5
ミリモル）得た。
標準の手順を使って対応するメチルホスホルアミダイ
トを調製した。変性ヌクレオシドＮ−４−（６−ヒドロ
キシヘキシル−５′−DMT−２′,3′−ジベンゾイルシ
チジン（8.7g、10.2ミリモル）を、8.8ml（50ミリモ
ル）のジソプロピルエチルアミンを含有している50mlの
塩化メチレンに溶解させ、そしてN,N−ジイソプロピル
アミノメトキシクロロホスフィン（1.94ml、10ミリモ
ル）を０℃でゆっくり加えた。30分後、この反応混合物
を250mlの酢酸エチルで希釈し、そして有機相を250mlの
５％NaHCO3で２回、80％NaCl飽和水溶液で２回洗浄し、
固体Na2SO4で乾燥させてろ過した。溶媒を真空中で除去
し、トルエンとアセトニトリルを用いて残留物を共蒸発
させた。この粗ホスフィチル化物質を、２％のトリエチ
ルアミンを含有している塩化メチレン中の50〜70％酢酸
エチル勾配を使ってシリカゲルのカラムで精製して、7.
25gのＮ−４−（Ｏ−N,N−ジイソプロピルアミノメトキ
シホスフィニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT−
２′,3′−ジベンゾイルシチジンを得た。
例６ 過ヨウ素酸ナトリウムでのシス−ジオール系の酸化開
裂は、RNA分子の末端リボヌクレオシドを容易に起こ
る。アミンの存在下において、得られたジアルデヒドは
塩基部分と５′−炭素のホスフェートの両方をたやすく
なくす。この例は、この概念を、二つのDNAオリゴマー
がＮ−４−（６−ヒドロキシヘキシル）シチジン分子の
５′−及び側鎖ヒドロキシル基を介して結合されている
開裂可能部位分子の設計に利用することを説明する。
環外アルキルヒドロキシル基を含有している変性リボ
ヌクレオシドＲをウリジンから合成した。保護されたＲ
リボヌクレオシドホスホルアミダイトを標準条件下で固
体担体上のオリゴマー５′−T10−Ｒ−T15−３′に取入
れた、生成物の精製試料を一連の化学処理にかけ、そし
て試料をPAGEで分析した。アンモニアを用いた60℃で18
時間の処理後には、オリゴマーの開裂は認められなかっ
た。過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を用いて４℃で30分間
の処理をしたところ、部分的な開裂に至った。過ヨウ素
酸塩処理したオリゴマーを酢酸トリエチルアンモニウム
中のｎ−プロピルアミンに60℃で90分間更にさらすと、
オリゴマーは完全に開裂してT10−３′−ｐと５′端で
変性されたT15種とになった。スキーム７はＲリボヌク
レオシドに結合したDNAフラグメントの開裂の概１を示
している。
開裂スキームは、いくつかの分枝状DNAオリゴマーに
応用されており、このスキームでは、保護化Ｒリボヌク
レオシドホスホロアミダイトは、それぞれ10,20及び30
個の櫛状分枝点を含む固相に担持された線状オリゴマー
の二次合成の第１サイクルの際に取り込まれた。各場合
に、二次合成は、以下の構造： ３′−T20−En−５′〔分枝−点−３′−Ｒ−T10−
５′〕ｎ、ｎ＝10,20,30の分枝状オリゴマーが得られる
T10オリゴマーであった。これらの分子を開裂条件にお
いた。PAGE分析は、すべての場合に、すべての側腕オリ
ゴマーは開裂して離れ、T10−３′−ｐが主生成物であ
ったことを示している。この分析は、更に、生成物分布
は枝状DNA分子中の分枝の数に依存し、分子中に分枝が
多く存在すればする程、より短いオリゴマーの量が増加
することを示している。生成物の均質性が低下するの
は、主に化学合成の際の固相担持体内の立体的拘束の結
果であると思われる。
実施例７ 本実施例では、スキーム８に示すように多官能結合基
“DMT−Ｅ（Lev）BCEアミダイト”の製造について述べ
る。
トリス−ヒドロキシメチルエタン（Ｅ′;200mmole）
ピリジン250mlと共蒸発させ次いで残渣をピリジン125ml
に溶解した。０℃まで冷却したこの溶液に、塩化トシル
（“TsCl";50mmole）溶液（CH2Cl2125ml中）を滴加し
た。この反応混合物を室温まで温め次いで攪拌を全部で
５時間続けた。次に溶剤を真空除去した。残渣を酢酸エ
チル500mlに溶解し、これを５％NaHCO3溶液500mlで２
回、80％飽和NaCl水溶液500mlで１回洗浄し、最後に固
体状Na2So4で乾燥した。ろ過後、溶剤を真空除去して粗
Ｅ′（Ts）13.7gを得た。この物質を更に精製すること
なく使用した。すべてのＥ′（Ts）をCH2Cl2250ml及び
トリエチルアミン（14ml;100mmole）に溶解し次いでN,N
−ジメチルアミノピリジン（100mg）を添加した。CH2Cl
2125mlに溶解したDMT−Cl（13.6g;40mmole）をこの溶液
に添加した。室温で18時間後、反応混合物を酢酸エチル
500mlで希釈し次いで前述と同様の水性後処理に付し
た。
粗反応生成物を、CH2Cl2/0.5％トリエチルアミン中の
メタノール勾配液で溶離する標準シリカカラム（“800m
l"シリカ）を用いて精製したところ純粋なDMT−Ｅ′（T
s）14.8g（25mmole）が得られた。レブリン酸セシウム
塩（M.Bodanszky及びA.Bodanszky.The Practice of Pep
tide Synthesis、37頁、Springer Verlag（1984）によ
り製造）をDMF50mlに溶解して調製したばかりのもの50m
moleで前記の物質すべてを処理した。この溶液を、密閉
バイアル中ホットプレートで（セッティング3;温度約30
℃）18時間加熱したが、その時点での分析は反応完了を
示していた。DMFを真空除去し次いで残渣を酢酸エチル
に溶解した。有機相を前記のように洗浄した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ次いで純粋な生成
物をCH2Cl2/0.5％トリエチルアミンで溶離してDMT−
Ｅ′（Lev）の純粋生成物2.5g（4.8mmole）を得た。純
粋なDMT−Ｅ′（Lev）を以下のようにして２−シアノエ
チルホスホロアミダイトへ転化した。DMT−Ｅ′（Lev）
を、N,N′−ジイソプロピルエチルアミン（2.6ml;15mmo
le）を含有するCH2Cl220mlに溶解し次いで０℃まで冷却
し；この溶液にアルゴン下注射器を用いて２−シアノエ
トキシ−N,N−ジイソプロピルアミノクロロホスフィン
（1.1ml;5mmole）を添加した。約30分後、反応が完了し
次いで反応混合物を酢酸エチル150mlで希釈した。有機
相を５％NaHCO3150mlで２回、80％飽和NaCl溶液150mlで
２回洗浄した。固体状Na2SO4で乾燥後、溶液をろ過蒸発
させて乾燥してDMT−Ｅ′（Lev）BCEアミダイトの白色
泡状物質3.6gを得た。粗アミダイトを、CH2Cl2/酢酸エ
チル／トリエチルアミン（45:45:10v/v）を用いて溶離
するシリカゲルカラムを用いて精製した純粋なDMT−
Ｅ′（Lev）BCEアミダイト（3.24g;4.5mmole）の白色泡
状物質を得た。NMR（31P）δ148.5ppm及びカプリング効
率98％。
実施例８ 本実施例では、スキーム９に示すように、多官能結合
基“DMT−Ｅ′（Lev）BCEアミダイト”の別の合成法に
ついて述べる。
トリス−ヒドロキシメチルエタン（200mmole）をピリ
ジン250mlと共蒸発させ次いで残渣をピリジン125mlに溶
解した。０℃まで冷却したこの溶液に、トリフェニルク
ロロシラン（“TPS";50mmole）溶液（CH2Cl2125ml中）
を滴加した。この反応混合物を室温まで温め次いで攪拌
を全部で18時間続けた。次に溶剤を真空除去した。残渣
を酢酸エチル500mlに溶解し、これを５％NaHCO3溶液500
mlで２回、80％飽和NaCl水溶液500mlで１回洗浄し、最
後に固体状Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶剤を真空除去
して粗Ｅ′（TPS）18gを得た。この物質を更に精製する
ことなく使用した。すべてのＥ′（TPS）（46mmole）を
CH2Cl2250ml及びトリエチルアミン（14ml;100mmole）に
溶解し次いでN,N−ジメチルアミノピリジン（100mg）を
添加した。CH2Cl2125mlに溶解したDMT−Cl（50mmole）
をこの溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を
酢酸エチル500mlで希釈し次いで前述と同様の水性後処
理に付して、黄色泡状物質35.8gを得た。
粗反応生成物を、CH2Cl2/0.5％トリエチルアミン中の
メタノール勾配液で溶離する標準シリカカラム（“800m
l"シリカ）を用いて精製したところ純粋なDMT−Ｅ′（T
PS）14.8g（25mmole）が得られた。精製DMT−Ｅ′−（T
PS）（10mmole）をN,N−ジメチルアミノピリジン（100m
g）及び2,6−ルチンジン（2.6ml、20mmole）を含有する
50mlに溶解し、次いでレブリン酸（2.3g、20mmole）を
添加した。CH2Cl250mlに溶解した１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3.
83g、20mmole）をこの溶液に添加した。18時間後、反応
は完了し（tlc分析）、次いでこの反応混合物を酢酸エ
チル500mlで希釈し、前記と同様の水性後処理に付し
た。この後処理から得られた残渣をTHF（50ml）に溶解
し、次いで先ず第１にピリジン40ml次に濃酢酸10mlを添
加し、続いてTHF（Aldrich）中の1Mテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド20mlを添加した。30後のTlc分析は
すべての出発物質が消費されたことを示していた。ほと
んどの溶剤を次に真空除去し次いで残留した残渣を以下
の水性後処理に付した：酢酸エチル（250ml）を添加し
てほとんどの有機物質を溶解し次いで５％重炭酸ナトリ
ウム溶液250mlを徐々に添加した（CO2発生）。次に固体
状NaHCO3を攪拌しながら添加しそして溶解し、遂には固
体状塩が残留しそしてCO2発生が停止した。水性／有機
性溶液を合せたものを分液ロートに移し次いで有機相を
前記のように洗浄した。溶剤を除去すると、粗DMT−
Ｅ′（Lev）5.96gが明澄オイルとして生成した。この生
成物を、約500gのシリカ並びに溶離剤として０％及び１
％のメタノールを含有するCH2Cl2/0.25％トリエチルア
ミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより単離し
て、DMT−Ｅ′（Lev）2.7g（5.2mmole）を明澄な無色オ
イルとして得た。
純粋なDMT−Ｅ′（Lev）を以下のようにして２−シア
ノエチルホスホロアミダイトへ転化した。DMT−Ｅ′（L
ev）を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.6ml;15m
mole）を含有するCH2Cl220mlに溶解し次いで０℃まで冷
却し；この溶液にアルゴン下注射器を用いて２−シアノ
エトキシ−N,N−ジイソプロピルアミノクロロホスフィ
ン（1.1ml;5mmole）を添加した。約30分後、反応が完了
し次いで反応混合物を酢酸エチル150mlで希釈した。有
機相を５％NaHCO3150mlで２回、80％飽和NaCl溶液150ml
で２回洗浄した。固体状Na2SO4で乾燥後、溶液をろ過蒸
発させて乾燥してDMT−Ｅ′（Lev）BCEアミダイトの白
色泡状物質3.4gを得た。粗アミダイトを、CH2Cl2/酢酸
エチル／トリエチルアミン（45:45:10v/v）を用いて溶
離するシリカゲルカラムを用いて精製して純粋なDMT−
Ｅ′（Lev）BCEアミダイト（2.4g;3.3mmole）の白色泡
状物質を得た。NMR（31P）δ148.5ppm及びカプリング効
率98％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 11/04 Ｃ０７Ｈ 11/04 15/18 15/18 15/207 15/207 19/073 19/073 19/10 19/10 21/04 21/04 Ｚ 23/00 23/00 Ｃ１２Ｑ 1/68 9453−4Ｂ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｎｏ．17，ｉｓｓｕｅｄ1975，Ｐ Ｐ．1445−1448

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式： （式中、 R1は塩基安定性、酸感受性ブロッキング基であり； R2はオリゴヌクレオチド鎖の５′位に試薬を付加するこ
    とを可能にするために選択されたリン誘導体であり；そ
    して ｘ及びｙの１つは０であり、他方は１〜12の範囲の整数
    である） により表わされるヌクレオチド鎖合成用試薬。
  2. 【請求項２】ｘが０である、請求項１に記載の試薬。
  3. 【請求項３】ｙが１〜４の範囲の整数である、請求項２
    に記載の試薬。
  4. 【請求項４】R1がジメトキシトリチル、モノメトキシト
    リチル、トリチル及びビキシルから成る群から選択され
    る請求項３に記載の試薬。
  5. 【請求項５】R2がホスホラミダイト、ホスホトリエステ
    ル、ホスホジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスホネー
    ト及びホスホロチオエートから成る群から選択される、
    請求項３に記載の試薬。
  6. 【請求項６】R2がホスホラミダイト、ホスホトリエステ
    ル、ホスホジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスホネー
    ト及びホスホロチオエートから成る群から選択される、
    請求項４に記載の試薬。
  7. 【請求項７】R2が、次の式： （式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチルから成る群か
    ら選択され、そしてiPrはイソプロピルを表わす） により表わされるホスホラミダイトである、請求項５に
    記載の試薬。
  8. 【請求項８】R2が次の式： （式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチルから成る群か
    ら選択され、そしてiPrはイソプロピルを表わす） により表わされるホスホラミダイトである、請求項６に
    記載の試薬。
  9. 【請求項９】ｙが０である、請求項１に記載の試薬。
  10. 【請求項１０】ｘが１〜４の範囲の整数である、請求項
    ９に記載の試薬。
  11. 【請求項１１】R1がジメトキシトリチル、モノメトキシ
    トリチル、トリチル及びピキシルから成る群から選択さ
    れる請求項９に記載の試薬。
  12. 【請求項１２】R2がホスホラミダイト、ホスホトリエス
    テル、ホスホジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスホネ
    ート及びホスホロチオエートから成る群から選択され
    る、請求項10に記載の試薬。
  13. 【請求項１３】R2がホスホラミダイト、ホスホトリエス
    テル、ホスホジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスホネ
    ート及びホスホロチオエートから成る群から選択され
    る、請求項11に記載の試薬。
  14. 【請求項１４】R2が次の式： （式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチルから成る群か
    ら選択され、そしてiPrはイソプロピルである） により表わされるホスホラミダイトである、請求項12に
    記載の試薬。
  15. 【請求項１５】R2が次の式： （式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチルから成る群か
    ら選択され、そしてiPrはイソプロピルを表わす） により表わされるホスホラミダイトである、請求項13に
    記載の試薬。
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