JP5420668B2 - 結合組織成長因子を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 - Google Patents
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Description
アンチセンスのための特異的な核酸を標的とすることが好ましい。特定の核酸に対するアンチセンスの「ターゲティング」は、本発明の文脈において、多段階のプロセスである。
Going and Gusterson, Eur. J. Cancer, 1999, 35, 1895-904)および質量分析法((To, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2000, 3, 235-41)に記載される)を含む。
本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチド」の語は、リボ核酸(RNA)もしくはデオキシリボ核酸(DNA)のオリゴマーもしくはポリマー、またはその模倣物をいう。この語は、天然由来の核酸塩基、糖、ヌクレオシド(骨格)間共有結合を有するオリゴヌクレオチド、および同様に機能する非天然由来部分を有するオリゴヌクレオチドを含む。前記修飾または置換オリゴヌクレオチドは、所望の特性、例えば増強された細胞取り込み、核酸標的への増強された親和性およびヌクレアーゼ存在下での増加した安定性などのため、天然形態よりも一般に好ましい。
1以上の標的部位が特定されると、標的に十分相補的な、即ち十分にハイブリダイズし、十分な特異性を有するオリゴヌクレオチドが選択される。
ここで用いられる場合、「相補性」とは、2つのヌクレオチド間の正確な対形成能力をいう。例えば、オリゴヌクレオチドの特定の部位におけるヌクレオチドは、DNAまたはRNA分子の同じ位置のヌクレオチドと水素結合することができ、そのときオリゴヌクレオチドとDNAまたはRNAはその位置で互いに相補的であると考えられる。各々の分子の十分な数の対応する位置が互いに水素結合することのできるヌクレオチドにより占有される場合、オリゴヌクレオチドおよびDNAまたはRNAは互いに相補的である。したがって、「特異的にハイブリダイズ可能」および「相補的」は、安定且つ特異的な結合がオリゴヌクレオチドとDNAまたはRNA標的との間で生じるのに十分な程度の相補性または正確な対形成を示すのに用いられる語である。当該分野において、アンチセンス化合物の配列は、特異的にハイブリダイズ可能な標的核酸の配列と100%相補的である必要はない。アンチセンス化合物は、化合物の標的DNAまたはRNA分子への結合が標的DNAまたはRNAの正常機能を干渉して有用性を消失する場合、特異的にハイブリダイズ可能であり、特異的な結合が所望される条件下、即ちインビボアッセイまたは治療上の措置の場合は生理的条件下で、インビトロアッセイの場合はアッセイが行われる条件下で、アンチセンス化合物の非標的配列への非特異的な結合を回避する十分な程度の相補性がある。
ここで提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号により示される化合物に対して規定された同一性の割合を有してよい。ここで用いられる場合、同じ核酸塩基対形成能を有するとき、アンチセンス化合物は本明細書中で開示される配列と同一である。例えば、ウラシルおよびチミジンはアデニンと対を形成するため、開示されたDNA配列にチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、当該DNA配列と同一と考えられる。ここにおいて記載されるアンチセンス化合物の短縮および延長したバージョン、ならびにここで提供されるアンチセンス化合物と同一でない塩基を有する化合物もまた意図される。同一でない塩基は、互いに隣接するかまたはアンチセンス化合物中で分散してよい。アンチセンス化合物の同一性の割合は、それと比較される配列を基準として、同一の塩基対を有する塩基の数に応じて計算される。
本発明のある実施形態において、アンチセンス化合物の修飾は、置換、またはヌクレオシド間結合、糖部分もしくは核酸塩基への変化を含む。
RNAおよびDNAの天然由来のヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。1以上の修飾された、即ち非天然由来のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が一般に、所望の特性、例えば増強された細胞取り込み、増強された標的核酸への親和性、およびヌクレアーゼ存在下での増加した安定性のために、自然発生的なヌクレオシド間結合よりも選択される。
修飾オリゴヌクレオチドは、一以上の置換された糖部分を含んでもよい。例えば、フラノシル糖環は、置換基による置換、二環式核酸「BNA」を形成する架橋、および、Sethらの米国特許第7,399,845号(その全体が参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、SまたはN(R)のようなヘテロ原子による4’−Oの置換を含む多くの方法で修飾され得る。BNAの他の例は、国際公開公報WO2007/146511(その全体が参照によって本明細書に援用される)に開示されている。
オリゴヌクレオチドは、核酸塩基(当該分野では単に「塩基」と称することが多い)の修飾または置換を含んでもよい。核酸塩基の修飾または置換は、天然由来のまたは合成的な非修飾核酸塩基とは構造的に区別できるが、機能的には交換可能である。天然の核酸塩基および修飾核酸塩基は何れも、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはアンチセンス化合物に他の幾つかの有益な生物学的性質を付与することができる。修飾された核酸塩基は、例えば5−メチルシトシン(5−me−C)のような合成的なおよび天然の核酸塩基を含む。5−メチルシトシン置換を含むある核酸塩基置換は、特に、標的核酸のためのアンチセンス化合物の結合親和性を上昇させるために有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃上昇させることが示されている(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278)。
本発明のある実施形態において、化合物は、(a)連結デオキシヌクレオシドから成り、好ましくは13の連結した修飾デオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント(gap segment)と;(b)連結した修飾ヌクレオシドから成り、好ましくは2つの連結した修飾ヌクレオシドから成る5’ウィングセグメント(wing segment)と;(c)連結修飾ヌクレオシドから成り、好ましくは5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウィングセグメントと;から構成されている修飾オリゴヌクレオチドを含む。ここで、該ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し;各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドは、修飾された糖を含み、好ましくは2’−O−メトキシエチル糖を含み;および、各ヌクレオシド間の結合は、ホスホチオエート結合である。アンチセンス化合物中のそれらの修飾ヌクレオチドのパターンは、モチーフと呼ばれる。それらのモチーフは、阻害活性を増大するか、標的核酸への結合親和性を増大するか、またはインビボでのヌクレアーゼによる分解に対する耐性を増大させるような性質をアンチセンス化合物に与える。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のための薬学的に許容される、活性な物質および/または不活性な物質と混合されてよい。組成物および医薬組成物の処方のための方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾病の程度または投与される用量を含む多くの基準に従う。
本発明の組成物の幾つかは、製剤中に担体化合物をも取り込んでいる。本明細書で用いられる場合、「担体化合物」または「担体」は、核酸またはそれらのアナログを指すことができ、これは不活性であるが(即ち、それ自体は生物学的活性を有さない)、例えば生物学的に活性な核酸の分解または循環からのその除去の促進によって生物学的活性を有する核酸の生物学的利用率を減少させるインビボプロセスにより核酸として認識される。核酸および担体化合物の同時投与、典型的には後者の物質が過剰である同時投与は、恐らくは共通するレセプターに対する担体化合物と核酸との競合のために、肝臓、腎臓または他の循環器外の貯蔵器に回収される核酸の量を実質的に減少することができる。例えば、肝臓組織内の部分的なホスホロチオアートオリゴヌクレオチドの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸、ポリシチジル酸または4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−二スルホン酸と同時投与されたときに減少させることができる(Miyao et al., Antisense Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., Antisense & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183)。
担体化合物とは対照的に、「薬学的担体」または「賦形剤」は一以上の核酸を動物に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、または他の任意の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体または固体であってよく、核酸および与えられた医薬組成物の他の成分と組合せる場合、計画した投与方法を念頭において選択され、所望のバルク、一貫性などに提供する。典型的な薬学的担体は、これらに限定されないが、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、ラクトースおよび他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えば、スターチ、グリコール酸ナトリウムスターチ(sodium starch glycolate)など;および湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど)を含む。
本発明の組成物は、エマルションとして調製及び処方されても良い。エマルションは典型的には、一つの液体が他の液体中に、通常0.1μmを超える直径の液滴の形態で分散している不均一系である(Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301)。エマルションは多くの場合、本質的に互いに混合および分散した、二つの不混和性の液相を含む二相性の系である。一般にエマルションは、油中水(w/o)または水中油(o/w)の種類の何れかである。水相が細かく分けられ、微小な液滴としてバルクの(bulk)油相中に分散されている場合、得られる組成物は油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。一方、油相が細かく分けられ、微小な液滴としてバルクの水相中に分散されている場合、得られる組成物は水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相の他にさらなる成分と、水相、油相、または分離した相としてのそれ自体の何れかの溶液として存在し得る活性薬剤を含み得る。乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化剤などの医薬賦形剤もまた、必要な場合はエマルション中に存在してよい。医薬エマルションは例えば、油中水中油(o/w/o)および水中油中水(w/o/w)の場合のエマルションなどの、2より多い相で構成された多重エマルションであってもよい。そのような複合製剤は多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない利点を提供する。o/wエマルションの個々の油滴が小さい水滴を取り囲んでいる多重エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、連続する油中で安定化された水の小球中に取り囲まれた油滴の系はo/w/oエマルションを提供する。
マイクロエマルション以外にも多くの有機的界面活性剤構造が研究されており、薬物の製剤に用いられている。それらは、単分子層、ミセル、二分子層および小胞を含む。リポソームのような小胞について、それらの特異性と薬物送達の観点からそれらが提供する作用期間のために、大きな関心が持たれている。本発明で用いられる場合、「リポソーム」の語は、球状の二分子層(または複数の二分子層)に配置された両親媒性脂質で構成された小胞を意味する。
リポソーム製剤が水性系投与よりも優れていると結論づけた(du Plessis et al., Antiviral Research, 1992, 18, 259-265)。
556,948号(Tagawaら)は、それらの表面において機能的部分によりさらに誘導体化されることができる、PEG−含有リポソームを開示している。
一実施形態において、本発明は、核酸、特にオリゴヌクレオチドの動物の皮膚への効率的な送達を達成する様々な浸透促進剤を使用する。ほとんどの薬剤は、イオン化および非イオン化の両形態にて溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性または親油性薬剤のみが細胞膜を容易に通過する。通過させようとする膜を浸透促進剤で処理することで、非親油性薬剤でさえ細胞膜を通過し得ることがわかっている。浸透促進剤は、細胞膜を介した非親油性薬剤の拡散を助けることに加えて、さらに親油性薬剤の透過性を増強する。
本発明の組成物は、医薬組成物において慣習的に見られるその他の補助成分を、それらの分野で確立された使用濃度でさらに含んでよい。したがって、例えば組成物は、付加的で適合性のある医薬活性物質、例えば鎮痒薬、収れん剤、局所麻酔薬もしくは抗炎症剤を含んでよく、または本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料、例えば色素、香料、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定剤を含んでよい。しかしながら、そのような材料は、添加された場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨げてはならない。製剤は殺菌でき、必要であれば助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調製するための塩類、緩衝剤、着色剤、調味料および/または芳香剤および製剤の核酸と有害に相互作用しない同様のものと混合することができる。
アンチセンスの特異性および感受性もまた、治療的使用のため当業者に利用される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物および人において疾患状態の治療における治療成分として使用されてきた。リボザイムを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤は、ヒトに対して安全且つ有効に投与されており、多数の臨床試験が現在進行中である。したがってオリゴヌクレオチドは、細胞、組織および動物、特にヒトの治療のための治療措置に有用であるように構成可能な有用な治療手段であり得るということが確立されている。
ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物は1以上の他の医薬品と同時投与される。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物と同一の疾患または症状を治療するように設計されている。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物とは異なる疾患または症状を治療するように設計されている。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物の望ましくない効果を治療するよう設計されている。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物は、当該他の医薬品の望まれない効果を治療するために、別の医薬品と同時投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は同時に投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上のその他の医薬品は異なる時に投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は、単一の製剤において一緒に処方されている。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は、別々に処方されている。
CTGF核酸の濃度、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果を、様々な細胞種においてインビトロで試験できる。前記分析に使用する細胞種は、商用ベンダー(例えば、American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)から入手可能であり、細胞は市販の試薬を用いて、ベンダーの説明書に従って培養される(例えば、Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)。例となる細胞種は、HepG2細胞、Hep3B細胞および一次肝細胞を含むが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞の治療方法がここに記載され、その他のアンチセンス化合物による治療のために適切に改変され得る。
RNA分析は全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行なうことができる。RNA単離の方法は当該分野で周知である。RNAは、当該分野で周知の方法を用い、例えば製造者の推奨するプロトコールに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて調製される。
CTGF核酸の濃度または発現の阻害は、当該技術にて既知の様々な方法によって分析し得る。例えば標的核酸濃度は、例えばノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または定量的リアルタイムPCRにより定量し得る。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行なうことができる。RNAの単離方法は当該分野で周知である。さらに、ノーザンブロット解析は当該分野慣行的なものである。定量的リアルタイムPCRは、ABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列決定システム(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を説明書に従って用いることで都合よく達成できる。
標的RNA濃度の定量は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列決定システム(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を説明書に従って用いて定量的リアルタイムPCRにより都合よく達成され得る。定量的リアルタイムPCRの方法は当該分野で周知である。
CTGF核酸のアンチセンス阻害はCTGFタンパク質濃度の測定により評価可能である。CTGFタンパク質濃度は、当該分野で周知の種々の方法、例えば免疫沈殿、以下実施例9に記載のウェスタンブロット分析(免疫ブロット)、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞分類(FACS)にて評価または定量化可能である。標的に対する抗体は、種々のソース、例えば抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation, Birmingham, MI)などから特定され且つ得ることができるか、あるいは当該分野で周知の従来のモノクローナルまたはポリクローナル抗体産生方法によって作製することができる。ヒトおよびラットのCTGFの検出に有用な抗体は商業的に入手可能である。
アンチセンス化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドを動物において試験し、CTGFの発現を阻害し且つ表現型の変化をもたらすそれらの能力を評価する。試験は正常な動物または実験的疾患モデルにおいて行なってよい。動物への投与のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドはリン酸緩衝生理食塩水のような薬学的に許容される希釈剤中で処方される。投与は、非経口の投与経路、例えば腹腔内、静脈内および皮下投与を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量および投与頻度の計算は当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重などの因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理期間の後、RNAを肝臓組織から単離し、CTGF核酸発現の変化が測定される。CTGFタンパク質濃度の変化もまた、実施例6にて記載した方法を使用して測定される。
導入
本発明に従って、ヒト結合組織成長因子RNAの種々の領域を標的とするために、公表されている配列を使用して、一連のオリゴヌクレオチドを設計した(GenBank登録番号NM_001901.2:配列番号9、およびGenBank登録番号NT_025741.14:配列番号10)。
オリゴヌクレオチドは、リポフェクチンによるトランスフェクションを用い、ヒト臍静脈内皮細胞(HuVEC)において、濃度50nMでスクリーニングおよび確認された。Low Serum Growth Supplement(Cascade Biologics)が添加されたMedium200中で維持されたHuVEC細胞(Cascade Biologics, Portland, OR)を、1ウェル当たり5,000個の細胞にて96−ウェルプレートに播種し、5%CO2存在下、37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、Oligo−Lipofectamine2000(Invitrogen)混合物を含む予め温めたOpti−MEM I(Invitrogen)(1mlのOpti−MEM I培地当り、3mgのLipofectamine2000)と交換した。4時間後、トランスフェクション混合物を、Low Serum Growth Supplementを添加した新鮮なMedium200と交換し、5%のCO2存在下37℃でインキュベートした。16〜24時間後、約80%の集密度において、細胞をリン酸緩衝液食塩水(PBS)で洗浄し、Qiagen RNeasy KitによりRNA精製のために溶解した。CTGFメッセージを、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(下に示されるプライマー/プローブセット)により測定し、結果を全RNAに対して標準化した。
それぞれのサンプルは二重に分析し、垂直のバーは2つの測定値間の広がりを表わす。
合成し、細胞培養におけるCTGFに対する活性について評価した、標的当たり約150の新規配列のうち、新規のCTGFオリゴヌクレオチド(配列番号28、30、39、40、45、52、56、78、125および166)が、ヒトCTGFのmRNA発現の優れた阻害を示す。同定された高活性のオリゴヌクレオチドが、図7に提供される。
ウェスタンブロット分析(免疫ブロット分析)は標準的方法を使用して行なわれる。細胞をオリゴヌクレオチド処理の16〜20時間後に収集し、PBSで一度洗浄し、Laemmli緩衝液(100μl/ウェル)に懸濁し、5分間沸騰し、16%SDS−PAGEゲルにロードする。ゲルは150Vで1.5時間行い、ウェスタンブロットのために膜に転写する。結合組織成長因子に対する適切な一次抗体が使用され、一次抗体種に対する、放射性同位体ラベルまたは蛍光ラベルした二次抗体が使用される。バンドはPHOSPHORIMAGER(商標)(Molecular Dynamics, Sunnyvale Calif.)を使用して視覚化される。
研究目的
このパイロット毒性学研究の目的は、正常なオスBALB/cマウスにおける潜在的毒性について、ヒトCTGFを標的とする3つのオリゴヌクレオチドを評価することであった。試験したオリゴヌクレオチドは、ISIS配列412294(配列番号39)、412295(配列番号40)および418899(配列番号166)であった。
重さ約25グラムのオスのBALB/cマウス(約8週齢)に、研究の全体にわたって通常の研究用食を与えた。マウスに4週間、25または50mg/kgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを皮下に(SQ)1週当たり2度投与した(n=6)。
・週ごとの体重;
・4週目における血漿化学;
・検死時の臓器重量、体重;および
・肝臓および腎臓のH&E染色。
25mg/kgまたは50mg/kgのアンチセンスオリゴヌクレオチドISIS 412294(配列番号39)、ISIS 412295(配列番号40)またはISIS 418899(配列番号166)を4週間投与した後の結果は、食塩水で処理したマウスの対照群とは著しく異なる指標を多数示した。これらには以下が含まれる:
1)25mg/kgもしくは50mg/kgのISIS 412294(配列番号39)またはISIS 412295(配列番号40)または25mg/kgのISIS 418899(配列番号166)で4週間処理した後の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の濃度は、食塩水(ビヒクル)コントロールにおける濃度と同等であるが、50mg/kgのISIS 418899(配列番号166)を投与されたマウスは、対照群において観察された値よりも顕著に高いALT/AST濃度を示している(図9Aおよび9B参照)。これは、以前の研究においてまたは細胞ベースのアッセイによって予測されなかった驚くべき結果であった。
配列番号39(ISIS 412294)は、配列番号40(ISIS 412295)および配列番号166(ISIS 418899)と同様に、多くの望ましくない毒性学上の特徴を示さなかった。この結果は全く予想できなかったことであり、これらのオリゴヌクレオチド配列の細胞培養における挙動からは予測できなかったことである。
目的
CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号163(ISIS 412442)を使用し、瘢痕のラット動物モデルにおいてCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドがCTGFおよびCol1A2(瘢痕のバイオマーカー)の両方の発現を低下させる能力を試験した。このアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号39(ISIS 412294)と同一の化学構造を有するが、配列をわずかに改変して、ラットCTGF mRNA配列と100%相補的にした。
全厚さ0.8センチメートルの4つの生検パンチを、10週齢の無毛ラットの背中の脊柱正中線の両側の2箇所に導入した(研究初日)。傷は開いたままとしたが、無菌閉塞性包帯で覆った。
動物の右側の2つの生検部位を、生検後1日、5日、9日および13日に、3.0、1.0、0.3または0.1mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかで、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドで皮内治療した。動物の左側の生検部位は、リン酸緩衝液食塩水(PBS)で皮内治療した。動物は生検後15日に屠殺した。全量200μlのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはPBSをそれぞれのパンチ生検部位に送達した。この200μlの量は4つの50μl分割量に分け、傷の周囲約0.25cmから0.5cmの左、右、上および下側に注入した。
屠殺の日に動物を安楽死させ、傷の中心から皮膚のサンプルを0.5cmの生検パンチにて採取し、標準的手法を用いてこれらのサンプルからmRNAを抽出した。ラットCTGFおよびCol1A2のRT−PCR mRNA分析は、データ分析のための標準曲線方法およびハウスキーピング/標準化遺伝子としてRiboGreenを用いて行った。
全ての用量でのラットの治療は、CTGFおよびCol1A2の両方のmRNA発現の統計的に有意な減少をもたらした(図11を参照)。これらの結果は、2’MOE修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドによるCTGF発現の阻害が皮膚におけるコラーゲン堆積を減少させ、皮膚の瘢痕形成の重症度の軽減をもたらすことを明確に実証している。
研究目的
ウサギにおけるこの薬物動態学研究の目的は、単回の皮内注射後の異なる時間において、ウサギ皮膚中のCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド(配列番号39、ISIS 412294/EXC 001)の濃度を評価することである。
研究の0日目、全ての動物に対し、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39を、50mg/mLの濃度の単回の100μL注射(全用量5mg)で皮内(ID)に投与した。脊柱正中線の左側の部位(ウサギの肩と大体平行な部位)にアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した。試験物質が動物の身体の底面(base)に向けて注入されるように針を挿入した。1、3、7または14日、ウサギを安楽死させ、全厚さが1.0cmの2つのパンチ生検を取得した。一方は最初の注射部位の中央からのものとし、他方はそれから0.5cm垂直に下がった位置からのものとした。アンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤濃度の分析に先立って、サンプルを素早く冷凍し、−80℃で貯蔵した。結果は、示された時間における両生検からのアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の平均値として示す。
皮内投与後少なくとも14日まで、有意な濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドが存在する(図12を参照)。薬剤の治療濃度は1〜100μg/グラム組織である。これらの結果は、この化学的構成を有する2’MOEアンチセンスオリゴヌクレオチドが皮膚に長期間滞留することを初めて実証し、これらの結果は、この種の化合物の皮膚における治療の可能性をはっきりと示す。
配列番号39ヌクレオチド配列との間で完全または部分的に相同性または相補性を有する配列についてヒトゲノムデータベースの探索を行うことにより、配列番号39が望まれないアンチセンスの効果(「オフターゲット(off−target)」毒性と言い換えられる)を誘導する可能性を評価した。
研究目的
ヒトCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(Isis No.412294)を、フェーズ1研究プロトコールの一部として皮内投与(全用量80mg)により6人の患者に投与し、薬剤の1回量の安全性および耐容性を評価した。
紅斑、炎症、かゆみおよび硬化などの局所的な注射部位の反応以外に、有害事象は報告されなかった。列記した有害事象は、「最小」の重症度レベルで対象の約50%において報告された。血清化学、血液学、尿検査、ECG、生命徴候、健康診断および補体活性化における変化は見られなかった。
治療範囲内にあると予想された用量でのCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ヒトにおいて十分許容され、この化合物の皮膚瘢痕を治療するための安全性が実証された。
最初の臨床研究において、皮膚薬剤の濃度を患者集団にて評価した。5人の患者にそれぞれ40mgのアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を投与した(それぞれ1回分を4mgとして10回投与した)。初日にASOを一回量投与し、21日後、擬似的な外科的傷の部位にて皮膚生検を得た(投与位置の参考として皮膚に線を引いた)。パンチ生検は組織サンプルの4mmの円筒状のコアから成った。キャピラリー電気泳動および蛍光ラベル配列特異的プローブを使用してASOの濃度を決定した結果、84.2μg/グラム組織であった。ASO薬剤の計画される治療濃度は、1〜100μg/グラム組織であると予想される。
この研究は、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(即ち、製剤)の効果および安全性を評価するランダム化二重盲検対象内比較研究である。待機的腹部形成を行う対象において、皮内注射によって腹部形成切開の両側付近に製剤を投与した。
・視覚的アナログスケール(VAS)を使用した盲検写真の専門家のパネル評価;
・調査者瘢痕評価スケール対象瘢痕評価スケール。
この研究は、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(すなわち製剤)の有効性および安全性を評価するランダム化二重盲検対象内比較研究である。製剤を、修復した乳房縮小瘢痕の内側部分に皮内注射により投与する。外科的切開の閉鎖後、修復された乳房傷/瘢痕の内側部分の一方の側の部分を、製剤またはプラセボで治療する。
・視覚的アナログスケール(VAS)を使用した盲検写真の専門家のパネル評価;
・調査者瘢痕評価スケール対象瘢痕評価スケール。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
12〜30の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも12の核酸塩基配列部分が、配列番号9のヌクレオチド718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、553〜611、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129および1399〜1423から選択される領域内に存在する化合物。
[2]
12〜30の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも12の核酸塩基配列部分が、配列番号28、30、39、40、43、44,45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する、修飾オリゴヌクレオチド。
[3]
[2]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[4]
少なくとも12の連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、その核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する化合物。
[5]
[4]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも14の連結ヌクレオシドを含む化合物。
[6]
[1]〜[5]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[7]
[1]〜[5]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[8]
[1]〜[7]の何れか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す配列のうちの1つの一部分と、その全体に亘って100%同一である配列を有する化合物。
[9]
[1]〜[8]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む化合物。
[10]
[9]に記載の化合物であって、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
[11]
[10]に記載の化合物であって、当該ヌクレオシド間結合の全てがホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
[12]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された糖を含む化合物。
[13]
[12]に記載の化合物であって、当該修飾された糖が二環式の糖である化合物。
[14]
[12]に記載の化合物であって、当該修飾された糖のうちの少なくとも1つが2’−O−メトキシエチルを含む化合物。
[15]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのテトラフドロピラン修飾ヌクレオシドを含み、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換している化合物。
[16]
[15]に記載の化合物であって、少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドの各々が以下の構造を有する化合物:
[17]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された核酸塩基を含む化合物。
[18]
[17]に記載の化合物であって、当該修飾された核酸塩基が5’−メチルシトシンである化合物。
[19]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント(gap segment)と;
(b)連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント(wing segment)と;
(c)連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;
を含み、当該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。
[20]
[19]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)13の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
(b)2つの連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
(c)5つの連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;
を含み、当該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
[21]
[1]〜[20]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[22]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号39に示す配列である化合物。
[23]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号40に示す配列である化合物。
[24]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号45に示す配列である化合物。
[25]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号52に示す配列である化合物。
[26]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号166に示す配列である化合物。
[27]
その核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166のうちの1つに示す配列である連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
[28]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が、配列番号9のヌクレオチドの範囲内(例えば、1388〜1423、A−B、C−DおよびE−F)で、前もって設計したオリゴヌクレオチドがその範囲に入らない限りにおいて、100%相補的である化合物。
[29]
[28]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[30]
[28]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[31]
[28]〜[30]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[32]
結合組織成長因子の発現が阻害されるような条件下で、細胞または組織を[1]〜[31]のいずれか1に記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織内で結合組織成長因子の発現を阻害する方法。
[33]
結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって動物を治療するのに効果的な量の[1]〜[31]の何れか1に記載の化合物を、当該動物に投与することを含む、結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する動物を治療する方法。
[34]
[33]に記載の方法であって、当該疾患が過剰増殖促進性疾患である方法。
[35]
[34]に記載の方法であって、当該過剰増殖促進性疾患が癌である方法。
[36]
[33]に記載の方法であって、当該疾患または症状が線維症である方法。
[37]
[36]に記載の方法であって、当該線維症が肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症または再狭窄である方法。
[38]
[33]に記載の方法であって、当該疾患または障害が、関節線維症(凍結肩症候群(frozen shoulder syndrome)、腱および末梢神経損傷を含む)、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部および腹膜癒着(子宮内膜症、子宮平滑筋腫および子宮筋腫を含む)、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症(たとえば糖尿病における)、腱癒着、デュプイトラン拘縮または硬皮症である方法。
[39]
患者において結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって当該患者における創傷治癒から生じる瘢痕を減少させるのに効果的な量の[1]〜[32]のいずれか1に記載の化合物を当該患者に投与することを含む、それを必要とする患者において創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法。
[40]
[39]に記載の方法であって、創傷治癒が、皮膚切断、外科的切開および火傷からなる群より選択される創傷における治癒である方法。
Claims (18)
- 配列番号39に示す核酸塩基配列を有する20の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
前記修飾オリゴヌクレオチドは、
(a)13の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
(b)2つの連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
(c)5つの連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、
各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、
各々のヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、
各シトシン核酸塩基が5’−メチルシトシンである
化合物。 - 配列番号39のヌクレオチド配列からなるアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’から3’方向に、
2つのヌクレオチドからなる5’ウィングセグメントと、13のヌクレオチドからなるギャップセグメントと、5つのヌクレオチドからなる3’ウィングセグメントとを有することをさらに特徴とし、
前記5’および3’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み
前記ギャップセグメントの各ヌクレオチドは、デオキシリボース糖を含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各シトシン塩基は、5’−メチルシトシンであり、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間のヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である
アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはかかるオリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 局所投与のために配合された、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 皮下投与のために配合された、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 繊維組織への局所投与のために配合された、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 皮内投与のために配合された、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- ヒト結合組織成長因子をコードする遺伝子の発現阻害活性を有する、請求項1に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する対象における結合組織成長因子の発現阻害において使用するための、請求項1または9に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する対象を治療するための医薬の製造における、請求項1または9に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記疾患または症状は、過剰増殖症;癌;肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、再狭窄、線維症;関節線維症、凍結肩症候群、腱損傷、末梢神経損傷、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部癒着、腹膜癒着、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症、糖尿病における装置介在線維症、腱癒着、デュプイトラン拘縮、または硬皮症である、請求項10に記載の化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または組成物。
- 前記疾患または症状は、過剰増殖症;癌;肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、再狭窄、線維症;関節線維症、凍結肩症候群、腱損傷、末梢神経損傷、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部癒着、腹膜癒着、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮筋腫、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症、糖尿病における装置介在線維症、腱癒着、デュプイトラン拘縮、または硬皮症である、請求項11に記載の使用。
- その必要のある対象における創傷治癒に起因する瘢痕の減少において使用するための、請求項1または9に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- その必要のある対象における創傷治癒に起因する瘢痕の減少のための医薬の製造における、請求項1または9に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記創傷治癒は、皮膚切断、外科的切開および火傷から成る群より選択される創傷における治癒である、請求項14に記載の化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または組成物。
- 前記創傷治癒は、皮膚切断、外科的切開および火傷から成る群より選択される創傷における治癒である、請求項15に記載の使用。
- 細胞または組織における結合組織成長因子の発現阻害において使用するための、請求項1または9に記載の化合物、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド、または請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
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