JP2019129828A - 結合組織成長因子を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
当該方法は、腎臓線維症および関連する腎臓疾患、特に糖尿病および高血圧に関連する合併症を治療することを対象とする(Riser and Denichili, 2000)。
センスまたはアンチセンス方向のいずれかにおけるマウスの結合組織成長因子3’−UTRは、レポーター遺伝子の転写に強い抑制効果を有しており、このことは、この調節要素の方向非依存性を示す(Kondo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 278, 119-124)。
アンチセンスのための特異的な核酸を標的とすることが好ましい。特定の核酸に対するアンチセンスの「ターゲティング」は、本発明の文脈において、多段階のプロセスである。
残った(それ故翻訳される)領域は「エキソン」として既知であり、共にスプライスされ、連続的なmRNA配列を形成する。mRNAスプライス部位、即ち、イントロン−エキソン接合部は好ましい標的領域であってよく、異常なスプライシングが疾患に関係している場合または特定のmRNAスプライス産物の過剰産生が疾患に関係している状況において特に有用である。再配列または欠失による異常な融合接合部もまた好ましい標的である。イントロンが効果的であり得ることも見出されたため、例えばDNAまたはmRNA前駆体を標的としたアンチセンス化合物が好ましい。
本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチド」の語は、リボ核酸(RNA)もしくはデオキシリボ核酸(DNA)のオリゴマーもしくはポリマー、またはその模倣物をいう。
この語は、天然由来の核酸塩基、糖、ヌクレオシド(骨格)間共有結合を有するオリゴヌクレオチド、および同様に機能する非天然由来部分を有するオリゴヌクレオチドを含む。
前記修飾または置換オリゴヌクレオチドは、所望の特性、例えば増強された細胞取り込み、核酸標的への増強された親和性およびヌクレアーゼ存在下での増加した安定性などのため、天然形態よりも一般に好ましい。
1以上の標的部位が特定されると、標的に十分相補的な、即ち十分にハイブリダイズし、十分な特異性を有するオリゴヌクレオチドが選択される。
ここで用いられる場合、「相補性」とは、2つのヌクレオチド間の正確な対形成能力をいう。例えば、オリゴヌクレオチドの特定の部位におけるヌクレオチドは、DNAまたはRNA分子の同じ位置のヌクレオチドと水素結合することができ、そのときオリゴヌクレオチドとDNAまたはRNAはその位置で互いに相補的であると考えられる。各々の分子の十分な数の対応する位置が互いに水素結合することのできるヌクレオチドにより占有される場合、オリゴヌクレオチドおよびDNAまたはRNAは互いに相補的である。したがって、「特異的にハイブリダイズ可能」および「相補的」は、安定且つ特異的な結合がオリゴヌクレオチドとDNAまたはRNA標的との間で生じるのに十分な程度の相補性または正確な対形成を示すのに用いられる語である。当該分野において、アンチセンス化合物の配列は、特異的にハイブリダイズ可能な標的核酸の配列と100%相補的である必要はない。アンチセンス化合物は、化合物の標的DNAまたはRNA分子への結合が標的DNAまたはRNAの正常機能を干渉して有用性を消失する場合、特異的にハイブリダイズ可能であり、特異的な結合が所望される条件下、即ちインビボアッセイまたは治療上の措置の場合は生理的条件下で、インビトロアッセイの場合はアッセイが行われる条件下で、アンチセンス化合物の非標的配列への非特異的な結合を回避する十分な程度の相補性がある。
ここで提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のIsis番号により示される化合物に対して規定された同一性の割合を有してよい。ここで用いられる場合、同じ核酸塩基対形成能を有するとき、アンチセンス化合物は本明細書中で開示される配列と同一である。例えば、ウラシルおよびチミジンはアデニンと対を形成するため、開示されたDNA配列にチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、当該DNA配列と同一と考えられる。ここにおいて記載されるアンチセンス化合物の短縮および延長したバージョン、ならびにここで提供されるアンチセンス化合物と同一でない塩基を有する化合物もまた意図される。同一でない塩基は、互いに隣接するかまたはアンチセンス化合物中で分散してよい。アンチセンス化合物の同一性の割合は、それと比較される配列を基準として、同一の塩基対を有する塩基の数に応じて計算される。
本発明のある実施形態において、アンチセンス化合物の修飾は、置換、またはヌクレオシド間結合、糖部分もしくは核酸塩基への変化を含む。
RNAおよびDNAの天然由来のヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。1以上の修飾された、即ち非天然由来のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が一般に、所望の特性、例えば増強された細胞取り込み、増強された標的核酸への親和性、およびヌクレアーゼ存在下での増加した安定性のために、自然発生的なヌクレオシド間結合よりも選択される。
リン含有およびリン非含有結合の調製方法は既知である。
修飾オリゴヌクレオチドは、一以上の置換された糖部分を含んでもよい。例えば、フラノシル糖環は、置換基による置換、二環式核酸「BNA」を形成する架橋、および、Sethらの米国特許第7,399,845号(その全体が参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、SまたはN(R)のようなヘテロ原子による4’−Oの置換を含む多くの方法で修飾され得る。BNAの他の例は、国際公開公報WO2007/146511(その全体が参照によって本明細書に援用される)に開示されている。
そのようなある実施形態において、二環式の糖部分は、アルファ立体配置のD糖である。
ある実施形態において、二環式の糖部分は、ベータ立体配置のD糖である。ある実施形態において、二環式の糖部分は、アルファ立体配置のL糖である。ある実施形態において、二環式の糖部分はベータ立体配置のL糖である。
オリゴヌクレオチドは、核酸塩基(当該分野では単に「塩基」と称することが多い)の修飾または置換を含んでもよい。核酸塩基の修飾または置換は、天然由来のまたは合成的な非修飾核酸塩基とは構造的に区別できるが、機能的には交換可能である。天然の核酸塩基および修飾核酸塩基は何れも、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはアンチセンス化合物に他の幾つかの有益な生物学的性質を付与することができる。修飾された核酸塩基は、例えば5−メチルシトシン(5−me−C)のような合成的なおよび天然の核酸塩基を含む。5−メチルシトシン置換を含むある核酸塩基置換は、特に、標的核酸のためのアンチセンス化合物の結合親和性を上昇させるために有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃上昇させることが示されている(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278)。
本発明のある実施形態において、化合物は、(a)連結デオキシヌクレオシドから成り、好ましくは13の連結した修飾デオキシヌクレオシドから成るギャップセグメント(gap segment)と;(b)連結した修飾ヌクレオシドから成り、好ましくは2つの連結した修飾ヌクレオシドから成る5’ウィングセグメント(wing segment)と;(c)連結修飾ヌクレオシドから成り、好ましくは5つの連結したヌクレオシドから成る3’ウィングセグメントと;から構成されている修飾オリゴヌクレオチドを含む。ここで、該ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し;各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドは、修飾された糖を含み、好ましくは2’−O−メトキシエチル糖を含み;および、各ヌクレオシド間の結合は、ホスホチオエート結合である。アンチセンス化合物中のそれらの修飾ヌクレオチドのパターンは、モチーフと呼ばれる。それらのモチーフは、阻害活性を増大するか、標的核酸への結合親和性を増大するか、またはインビボでのヌクレアーゼによる分解に対する耐性を増大させるような性質をアンチセンス化合物に与える。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のための薬学的に許容される、活性な物質および/または不活性な物質と混合されてよい。組成物および医薬組成物の処方のための方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾病の程度または投与される用量を含む多くの基準に従う。
本発明の組成物の幾つかは、製剤中に担体化合物をも取り込んでいる。本明細書で用いられる場合、「担体化合物」または「担体」は、核酸またはそれらのアナログを指すことができ、これは不活性であるが(即ち、それ自体は生物学的活性を有さない)、例えば生物学的に活性な核酸の分解または循環からのその除去の促進によって生物学的活性を有する核酸の生物学的利用率を減少させるインビボプロセスにより核酸として認識される。核酸および担体化合物の同時投与、典型的には後者の物質が過剰である同時投与は、恐らくは共通するレセプターに対する担体化合物と核酸との競合のために、肝臓、腎臓または他の循環器外の貯蔵器に回収される核酸の量を実質的に減少することができる。例えば、肝臓組織内の部分的なホスホロチオアートオリゴヌクレオチドの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸、ポリシチジル酸または4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−二スルホン酸と同時投与されたときに減少させることができる(Miyao et al., Antisense Res. Dev., 1995, 5, 115-121; Takakura et al., Antisense & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177-183)。
担体化合物とは対照的に、「薬学的担体」または「賦形剤」は一以上の核酸を動物に送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、または他の任意の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体または固体であってよく、核酸および与えられた医薬組成物の他の成分と組合せる場合、計画した投与方法を念頭において選択され、所望のバルク、一貫性などに提供する。典型的な薬学的担体は、これらに限定されないが、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、ラクトースおよび他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えば、スターチ、グリコール酸ナトリウムスターチ(sodium starch glycolate)など;および湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど)を含む。
本発明の組成物は、エマルションとして調製及び処方されても良い。エマルションは典型的には、一つの液体が他の液体中に、通常0.1μmを超える直径の液滴の形態で分散している不均一系である(Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301)。エマルションは多くの場合、本質的に互いに混合および分散した、二つの不混和性の液相を含む二相性の系である。一般にエマルションは、油中水(w/o)または水中油(o/w)の種類の何れかである。水相が細かく分けられ、微小な液滴としてバルクの(bulk)油相中に分散されている場合、得られる組成物は油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。一方、油相が細かく分けられ、微小な液滴としてバルクの水相中に分散されている場合、得られる組成物は水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相の他にさらなる成分と、水相、油相、または分離した相としてのそれ自体の何れかの溶液として存在し得る活性薬剤を含み得る。乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化剤などの医薬賦形剤もまた、必要な場合はエマルション中に存在してよい。医薬エマルションは例えば、油中水中油(o/w/o)および水中油中水(w/o/w)の場合のエマルションなどの、2より多い相で構成された多重エマルションであってもよい。そのような複合製剤は多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない利点を提供する。o/wエマルションの個々の油滴が小さい水滴を取り囲んでいる多重エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、連続する油中で安定化された水の小球中に取り囲まれた油滴の系はo/w/oエマルションを提供する。
界面活性剤は典型的には、両親媒性であり、親水性部分と疎水性部分を含む。界面活性剤の親水性性質と疎水性性質の割合は、親水−親油平衡(HLB)と名付けられ、製剤の調製において界面活性剤を分類および選択する際に有益な手段である。界面活性剤は、親水基:非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性の性質に基づいて異なるクラスに分類され得る(Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285)。
マイクロエマルション以外にも多くの有機的界面活性剤構造が研究されており、薬物の製剤に用いられている。それらは、単分子層、ミセル、二分子層および小胞を含む。リポソームのような小胞について、それらの特異性と薬物送達の観点からそれらが提供する作用期間のために、大きな関心が持たれている。本発明で用いられる場合、「リポソーム」の語は、球状の二分子層(または複数の二分子層)に配置された両親媒性脂質で構成された小胞を意味する。
それ故、高度に変形することができ、且つそのような微細な穴を通過することができるリポソームの使用が望まれている。
鎮痛薬、抗体、ホルモンおよび高分子量DNAを含む化合物が皮膚に投与された。大多数の適用は、結果として上皮を標的にしたものである。
アニオン性リポソーム組成物は一般に、ジミリストイルホスファチジルグリセロールから形成され、一方でアニオン性融合性リポソームは主に、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)から形成される。他のタイプのリポソーム組成物は例えば、ダイズPCおよび卵PCなどのホスファチジルコリン(PC)から形成される。他のタイプは、リン脂質および/またはホスファチジルコリンおよび/またはコレステロールの混合物から形成される。
一実施形態において、本発明は、核酸、特にオリゴヌクレオチドの動物の皮膚への効率的な送達を達成する様々な浸透促進剤を使用する。ほとんどの薬剤は、イオン化および非イオン化の両形態にて溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性または親油性薬剤のみが細胞膜を容易に通過する。通過させようとする膜を浸透促進剤で処理することで、非親油性薬剤でさえ細胞膜を通過し得ることがわかっている。浸透促進剤は、細胞膜を介した非親油性薬剤の拡散を助けることに加えて、さらに親油性薬剤の透過性を増強する。
したがって、「胆汁酸塩」の語は、胆汁の天然由来のいずれかの成分並びにそれらの合成的誘導体のいずれかを含む。本発明の胆汁酸塩は、例えば、コール酸(またはその薬学的に許容されるナトリウム塩、コール酸ナトリウム)、デヒドロコール酸(デヒドロコール酸ナトリウム)、デオキシコール酸(デオキシコール酸ナトリウム)、グルコール酸(glucholic acid)(グルコール酸ナトリウム)、グリコール酸(glycholic acid)(グリコール酸ナトリウム)、グリコデオキシコール酸(グリコデオキシコール酸ナトリウム)、タウロコール酸(タウロコール酸ナトリウム)、タウロデオキシコール酸(タウロデオキシコール酸ナトリウム)、ケノデオキシコール酸(ケノデオキシコール酸ナトリウム)、ウルソデオキシコール酸(UDCA)、タウロ−24,25−ジヒドロ−フシジン酸ナトリウム(STDHF)、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウムおよびポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(POE)を含む(Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Swinyard, Chapter 39 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, pages 782-783; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583)。
本発明の組成物は、医薬組成物において慣習的に見られるその他の補助成分を、それらの分野で確立された使用濃度でさらに含んでよい。したがって、例えば組成物は、付加的で適合性のある医薬活性物質、例えば鎮痒薬、収れん剤、局所麻酔薬もしくは抗炎症剤を含んでよく、または本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料、例えば色素、香料、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定剤を含んでよい。しかしながら、そのような材料は、添加された場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨げてはならない。製剤は殺菌でき、必要であれば助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調製するための塩類、緩衝剤、着色剤、調味料および/または芳香剤および製剤の核酸と有害に相互作用しない同様のものと混合することができる。
アンチセンスの特異性および感受性もまた、治療的使用のため当業者に利用される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物および人において疾患状態の治療における治療成分として使用されてきた。リボザイムを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤は、ヒトに対して安全且つ有効に投与されており、多数の臨床試験が現在進行中である。したがってオリゴヌクレオチドは、細胞、組織および動物、特にヒトの治療のための治療措置に有用であるように構成可能な有用な治療手段であり得るということが確立されている。
ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物は1以上の他の医薬品と同時投与される。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物と同一の疾患または症状を治療するように設計されている。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物とは異なる疾患または症状を治療するように設計されている。ある実施形態において、そのような1以上の他の医薬品は、本発明の1以上の医薬組成物の望ましくない効果を治療するよう設計されている。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物は、当該他の医薬品の望まれない効果を治療するために、別の医薬品と同時投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は同時に投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上のその他の医薬品は異なる時に投与される。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は、単一の製剤において一緒に処方されている。ある実施形態において、本発明の1以上の医薬組成物および1以上の他の医薬品は、別々に処方されている。
CTGF核酸の濃度、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果を、様々な細胞種においてインビトロで試験できる。前記分析に使用する細胞種は、商用ベンダー(例えば、American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)から入手可能であり、細胞は市販の試薬を用いて、ベンダーの説明書に従って培養される(例えば、Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)。例となる細胞種は、HepG2細胞、Hep3B細胞および一次肝細胞を含むが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞の治療方法がここに記載され、その他のアンチセンス化合物による治療のために適切に改変され得る。
RNA分析は全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行なうことができる。
RNA単離の方法は当該分野で周知である。RNAは、当該分野で周知の方法を用い、例えば製造者の推奨するプロトコールに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて調製される。
CTGF核酸の濃度または発現の阻害は、当該技術にて既知の様々な方法によって分析し得る。例えば標的核酸濃度は、例えばノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)または定量的リアルタイムPCRにより定量し得る。RNA分析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAについて行なうことができる。RNAの単離方法は当該分野で周知である。さらに、ノーザンブロット解析は当該分野慣行的なものである。
定量的リアルタイムPCRは、ABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列決定システム(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を説明書に従って用いることで都合よく達成できる。
標的RNA濃度の定量は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700または7900配列決定システム(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)を説明書に従って用いて定量的リアルタイムPCRにより都合よく達成され得る。定量的リアルタイムPCRの方法は当該分野で周知である。
RIBOGREEN(登録商標)によるRNA定量法はJones, L.J.らが教示している(Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)。CYTOFLUOR(登録商標)4000機器(PE Applied Biosystems)を使用して、RIBOGREEN(登録商標)蛍光を測定する。
CTGF核酸のアンチセンス阻害はCTGFタンパク質濃度の測定により評価可能である。CTGFタンパク質濃度は、当該分野で周知の種々の方法、例えば免疫沈殿、以下実施例9に記載のウェスタンブロット分析(免疫ブロット)、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えばカスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞分類(FACS)にて評価または定量化可能である。標的に対する抗体は、種々のソース、例えば抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation, Birmingham, MI)などから特定され且つ得ることができるか、あるいは当該分野で周知の従来のモノクローナルまたはポリクローナル抗体産生方法によって作製することができる。ヒトおよびラットのCTGFの検出に有用な抗体は商業的に入手可能である。
アンチセンス化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドを動物において試験し、CTGFの発現を阻害し且つ表現型の変化をもたらすそれらの能力を評価する。試験は正常な動物または実験的疾患モデルにおいて行なってよい。動物への投与のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドはリン酸緩衝生理食塩水のような薬学的に許容される希釈剤中で処方される。投与は、非経口の投与経路、例えば腹腔内、静脈内および皮下投与を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量および投与頻度の計算は当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重などの因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処理期間の後、RNAを肝臓組織から単離し、CTGF核酸発現の変化が測定される。CTGFタンパク質濃度の変化もまた、実施例6にて記載した方法を使用して測定される。
導入
本発明に従って、ヒト結合組織成長因子RNAの種々の領域を標的とするために、公表されている配列を使用して、一連のオリゴヌクレオチドを設計した(GenBank登録番号NM_001901.2:配列番号9、およびGenBank登録番号NT_025741.14:配列番号10)。
オリゴヌクレオチドは表1に示される。表1の全ての化合物は、20ヌクレオチド長のキメラオリゴヌクレオチド(「ギャップマー」)であり、10の2’−デオキシヌクレオチドからなる中央の「ギャップ」領域と、その両側(5’および3’方向)に隣接する5ヌクレオチドの「ウィング」とからなるか、または13の2’−デオキシヌクレオチドとその両側(5’および3’方向)に隣接するそれぞれ2および5ヌクレオチドの「ウィング」とからなる。ウィングは、2’−メトキシエチル(2’−MOE)ヌクレオチドからなる。ヌクレオシド間(骨格)結合は、オリゴヌクレオチド全体にわたってホスホロチオネート(P=S)である。全てのシチジン(cystidine)残基は5−メチルシチジン(5−methycytidines)である。化合物は、ヒト結合組織成長因子のmRNA濃度に対する効果について、その他の実施例に記載されるような定量的リアルタイムPCRによって分析した。データは2つの実験結果の平均である。「N.D.」とは「データがない」ことを示す。
オリゴヌクレオチドは、リポフェクチンによるトランスフェクションを用い、ヒト臍静脈内皮細胞(HuVEC)において、濃度50nMでスクリーニングおよび確認された。
Low Serum Growth Supplement(Cascade Biologics)が添加されたMedium200中で維持されたHuVEC細胞(Cascade Biologics, Portland, OR)を、1ウェル当たり5,000個の細胞にて96−ウェルプレートに播種し、5%CO2存在下、37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、Oligo−Lipofectamine2000(Invitrogen)混合物を含む予め温めたOpti−MEM I(Invitrogen)(1mlのOpti−MEM I培地当り、3mgのLipofectamine2000)と交換した。4時間後、トランスフェクション混合物を、LowSerum Growth Supplementを添加した新鮮なMedium200と交換し、5%のCO2存在下37℃でインキュベートした。16〜24時間後、約80%の集密度において、細胞をリン酸緩衝液食塩水(PBS)で洗浄し、Qiagen RNeasy KitによりRNA精製のために溶解した。CTGFメッセージを、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(下に示されるプライマー/プローブセット)により測定し、結果を全RNAに対して標準化した。
それぞれのサンプルは二重に分析し、垂直のバーは2つの測定値間の広がりを表わす。
合成し、細胞培養におけるCTGFに対する活性について評価した、標的当たり約150の新規配列のうち、新規のCTGFオリゴヌクレオチド(配列番号28、30、39、40、45、52、56、78、125および166)が、ヒトCTGFのmRNA発現の優れた阻害を示す。同定された高活性のオリゴヌクレオチドが、図7に提供される。
ウェスタンブロット分析(免疫ブロット分析)は標準的方法を使用して行なわれる。細胞をオリゴヌクレオチド処理の16〜20時間後に収集し、PBSで一度洗浄し、Laemmli緩衝液(100μl/ウェル)に懸濁し、5分間沸騰し、16%SDS−PAGEゲルにロードする。ゲルは150Vで1.5時間行い、ウェスタンブロットのために膜に転写する。結合組織成長因子に対する適切な一次抗体が使用され、一次抗体種に対する、放射性同位体ラベルまたは蛍光ラベルした二次抗体が使用される。バンドはPHOSPHORIMAGER(商標)(Molecular Dynamics, Sunnyvale Calif.)を使用して視覚化される。
研究目的
このパイロット毒性学研究の目的は、正常なオスBALB/cマウスにおける潜在的毒性について、ヒトCTGFを標的とする3つのオリゴヌクレオチドを評価することであった。試験したオリゴヌクレオチドは、ISIS配列412294(配列番号39)、412295(配列番号40)および418899(配列番号166)であった。
重さ約25グラムのオスのBALB/cマウス(約8週齢)に、研究の全体にわたって通常の研究用食を与えた。マウスに4週間、25または50mg/kgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを皮下に(SQ)1週当たり2度投与した(n=6)。
・週ごとの体重;
・4週目における血漿化学;
・検死時の臓器重量、体重;および
・肝臓および腎臓のH&E染色。
25mg/kgまたは50mg/kgのアンチセンスオリゴヌクレオチドISIS 412294(配列番号39)、ISIS 412295(配列番号40)またはISIS418899(配列番号166)を4週間投与した後の結果は、食塩水で処理したマウスの対照群とは著しく異なる指標を多数示した。これらには以下が含まれる:
1)25mg/kgもしくは50mg/kgのISIS 412294(配列番号39)またはISIS 412295(配列番号40)または25mg/kgのISIS 418899(配列番号166)で4週間処理した後の血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の濃度は、食塩水(ビヒクル)コントロールにおける濃度と同等であるが、50mg/kgのISIS 418899(配列番号166)を投与されたマウスは、対照群において観察された値よりも顕著に高いALT/AST濃度を示している(図9Aおよび9B参照)。これは、以前の研究においてまたは細胞ベースのアッセイによって予測されなかった驚くべき結果であった。
配列番号39(ISIS 412294)は、配列番号40(ISIS 412295)および配列番号166(ISIS 418899)と同様に、多くの望ましくない毒性学上の特徴を示さなかった。この結果は全く予想できなかったことであり、これらのオリゴヌクレオチド配列の細胞培養における挙動からは予測できなかったことである。
目的
CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号163(ISIS 412442)を使用し、瘢痕のラット動物モデルにおいてCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドがCTGFおよびCol1A2(瘢痕のバイオマーカー)の両方の発現を低下させる能力を試験した。このアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号39(ISIS 412294)と同一の化学構造を有するが、配列をわずかに改変して、ラットCTGF mRNA配列と100%相補的にした。
全厚さ0.8センチメートルの4つの生検パンチを、10週齢の無毛ラットの背中の脊柱正中線の両側の2箇所に導入した(研究初日)。傷は開いたままとしたが、無菌閉塞性包帯で覆った。
動物の右側の2つの生検部位を、生検後1日、5日、9日および13日に、3.0、1.0、0.3または0.1mgのアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかで、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドで皮内治療した。動物の左側の生検部位は、リン酸緩衝液食塩水(PBS)で皮内治療した。動物は生検後15日に屠殺した。全量200μlのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはPBSをそれぞれのパンチ生検部位に送達した。この200μlの量は4つの50μl分割量に分け、傷の周囲約0.25cmから0.5cmの左、右、上および下側に注入した。
屠殺の日に動物を安楽死させ、傷の中心から皮膚のサンプルを0.5cmの生検パンチにて採取し、標準的手法を用いてこれらのサンプルからmRNAを抽出した。ラットCTGFおよびCol1A2のRT−PCR mRNA分析は、データ分析のための標準曲線方法およびハウスキーピング/標準化遺伝子としてRiboGreenを用いて行った。
全ての用量でのラットの治療は、CTGFおよびCol1A2の両方のmRNA発現の統計的に有意な減少をもたらした(図11を参照)。これらの結果は、2’MOE修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドによるCTGF発現の阻害が皮膚におけるコラーゲン堆積を減少させ、皮膚の瘢痕形成の重症度の軽減をもたらすことを明確に実証している。
研究目的
ウサギにおけるこの薬物動態学研究の目的は、単回の皮内注射後の異なる時間において、ウサギ皮膚中のCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド(配列番号39、ISIS412294/EXC 001)の濃度を評価することである。
研究の0日目、全ての動物に対し、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39を、50mg/mLの濃度の単回の100μL注射(全用量5mg)で皮内(ID)に投与した。脊柱正中線の左側の部位(ウサギの肩と大体平行な部位)にアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した。試験物質が動物の身体の底面(base)に向けて注入されるように針を挿入した。1、3、7または14日、ウサギを安楽死させ、全厚さが1.0cmの2つのパンチ生検を取得した。一方は最初の注射部位の中央からのものとし、他方はそれから0.5cm垂直に下がった位置からのものとした。アンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤濃度の分析に先立って、サンプルを素早く冷凍し、−80℃で貯蔵した。結果は、示された時間における両生検からのアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の平均値として示す。
皮内投与後少なくとも14日まで、有意な濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドが存在する(図12を参照)。薬剤の治療濃度は1〜100μg/グラム組織である。これらの結果は、この化学的構成を有する2’MOEアンチセンスオリゴヌクレオチドが皮膚に長期間滞留することを初めて実証し、これらの結果は、この種の化合物の皮膚における治療の可能性をはっきりと示す。
配列番号39ヌクレオチド配列との間で完全または部分的に相同性または相補性を有する配列についてヒトゲノムデータベースの探索を行うことにより、配列番号39が望まれないアンチセンスの効果(「オフターゲット(off−target)」毒性と言い換えられる)を誘導する可能性を評価した。
探索には、20のヌクレオチド(すなわち配列番号39の全長)から12ヌクレオチドまでの相同的配列のスクリーニングを含んでいた。
研究目的
ヒトCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(Isis No.412294)を、フェーズ1研究プロトコールの一部として皮内投与(全用量80mg)により6人の患者に投与し、薬剤の1回量の安全性および耐容性を評価した。
紅斑、炎症、かゆみおよび硬化などの局所的な注射部位の反応以外に、有害事象は報告されなかった。列記した有害事象は、「最小」の重症度レベルで対象の約50%において報告された。血清化学、血液学、尿検査、ECG、生命徴候、健康診断および補体活性化における変化は見られなかった。
治療範囲内にあると予想された用量でのCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与は、ヒトにおいて十分許容され、この化合物の皮膚瘢痕を治療するための安全性が実証された。
最初の臨床研究において、皮膚薬剤の濃度を患者集団にて評価した。5人の患者にそれぞれ40mgのアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を投与した(それぞれ1回分を4mgとして10回投与した)。初日にASOを一回量投与し、21日後、擬似的な外科的傷の部位にて皮膚生検を得た(投与位置の参考として皮膚に線を引いた)。パンチ生検は組織サンプルの4mmの円筒状のコアから成った。キャピラリー電気泳動および蛍光ラベル配列特異的プローブを使用してASOの濃度を決定した結果、84.2μg/グラム組織であった。ASO薬剤の計画される治療濃度は、1〜100μg/グラム組織であると予想される。
この研究は、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(即ち、製剤)の効果および安全性を評価するランダム化二重盲検対象内比較研究である。待機的腹部形成を行う対象において、皮内注射によって腹部形成切開の両側付近に製剤を投与した。
この研究は、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39(すなわち製剤)の有効性および安全性を評価するランダム化二重盲検対象内比較研究である。製剤を、修復した乳房縮小瘢痕の内側部分に皮内注射により投与する。外科的切開の閉鎖後、修復された乳房傷/瘢痕の内側部分の一方の側の部分を、製剤またはプラセボで治療する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
12〜30の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも12の核酸塩基配列部分が、配列番号9のヌクレオチド718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、553〜611、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129および1399〜1423から選択される領域内に存在する化合物。
[2]
12〜30の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも12の核酸塩基配列部分が、配列番号28、30、39、40、43、44,45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する、修飾オリゴヌクレオチド。
[3]
[2]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[4]
少なくとも12の連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、その核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する化合物。
[5]
[4]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも14の連結ヌクレオシドを含む化合物。
[6]
[1]〜[5]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[7]
[1]〜[5]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[8]
[1]〜[7]の何れか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す配列のうちの1つの一部分と、その全体に亘って100%同一である配列を有する化合物。
[9]
[1]〜[8]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む化合物。
[10]
[9]に記載の化合物であって、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
[11]
[10]に記載の化合物であって、当該ヌクレオシド間結合の全てがホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
[12]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された糖を含む化合物。
[13]
[12]に記載の化合物であって、当該修飾された糖が二環式の糖である化合物。
[14]
[12]に記載の化合物であって、当該修飾された糖のうちの少なくとも1つが2’−O−メトキシエチルを含む化合物。
[15]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのテトラフドロピラン修飾ヌクレオシドを含み、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換している化合物。
[16]
[15]に記載の化合物であって、少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドの各々が以下の構造を有する化合物:
[17]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された核酸塩基を含む化合物。
[18]
[17]に記載の化合物であって、当該修飾された核酸塩基が5’−メチルシトシンである化合物。
[19]
[1]〜[7]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント(gap segment)と;
(b)連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント(wing segment)と;
(c)連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;
を含み、当該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。
[20]
[19]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)13の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
(b)2つの連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
(c)5つの連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、当該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
[21]
[1]〜[20]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[22]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号39に示す配列である化合物。
[23]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号40に示す配列である化合物。
[24]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号45に示す配列である化合物。
[25]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号52に示す配列である化合物。
[26]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号166に示す配列である化合物。
[27]
その核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166のうちの1つに示す配列である連結ヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
[28]
[1]〜[21]のいずれか1に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が、配列番号9のヌクレオチドの範囲内(例えば、1388〜1423、A−B、C−DおよびE−F)で、前もって設計したオリゴヌクレオチドがその範囲に入らない限りにおいて、100%相補的である化合物。
[29]
[28]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[30]
[28]に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
[31]
[28]〜[30]のいずれか1に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる化合物。
[32]
結合組織成長因子の発現が阻害されるような条件下で、細胞または組織を[1]〜[31]のいずれか1に記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織内で結合組織成長因子の発現を阻害する方法。
[33]
結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって動物を治療するのに効果的な量の[1]〜[31]の何れか1に記載の化合物を、当該動物に投与することを含む、結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する動物を治療する方法。
[34]
[33]に記載の方法であって、当該疾患が過剰増殖促進性疾患である方法。
[35]
[34]に記載の方法であって、当該過剰増殖促進性疾患が癌である方法。
[36]
[33]に記載の方法であって、当該疾患または症状が線維症である方法。
[37]
[36]に記載の方法であって、当該線維症が肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症または再狭窄である方法。
[38]
[33]に記載の方法であって、当該疾患または障害が、関節線維症(凍結肩症候群(frozen shoulder syndrome)、腱および末梢神経損傷を含む)、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部および腹膜癒着(子宮内膜症、子宮平滑筋腫および子宮筋腫を含む)、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症(たとえば糖尿病における)、腱癒着、デュプイトラン拘縮または硬皮症である方法。
[39]
患者において結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって当該患者における創傷治癒から生じる瘢痕を減少させるのに効果的な量の[1]〜[32]のいずれか1に記載の化合物を当該患者に投与することを含む、それを必要とする患者において創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法。
[40]
[39]に記載の方法であって、創傷治癒が、皮膚切断、外科的切開および火傷からなる群より選択される創傷における治癒である方法。
Claims (40)
- 連結した12〜30のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも12の核酸塩基からなる配列部分が、配列番号9のヌクレオチド718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、553〜611、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129および1399〜1423から選択される領域内に存在する化合物。
- 連結した12〜30のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、その少なくとも12の核酸塩基からなる配列部分が、配列番号28、30、39、40、43、44,45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが連結した20のヌクレオシドからなる化合物。
- 連結した少なくとも12のヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、その核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す核酸塩基配列内に存在する化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、連結した少なくとも14のヌクレオシドを含む化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドがその全体に亘って、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166に示す配列のうちの1つの一部分と100%同一である配列を有する化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む化合物。
- 請求項9に記載の化合物であって、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、当該ヌクレオシド間結合の全てがホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された糖を含む化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、当該修飾された糖が二環式の糖である化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、当該修飾された糖のうちの少なくとも1つが2’−O−メトキシエチルを含む化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換した、少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含む化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、少なくとも1つのヌクレオシドが修飾された核酸塩基を含む化合物。
- 請求項17に記載の化合物であって、当該修飾された核酸塩基が5’−メチルシトシンである化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント(gap segment)と;
(b)連結した修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント(wing segment)と;
(c)連結した修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、当該ギャップセグメントが当該5’ウィングセグメントと当該3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。 - 請求項19に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)連結した13のデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
(b)連結した2つの修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと;
(c)連結した5つの修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと;を含み、当該ギャップセグメントが当該5’ウィングセグメントと当該3’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。 - 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが連結した20のヌクレオシドからなる化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号39に示す配列である化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号40に示す配列である化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号45に示す配列である化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号52に示す配列である化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号166に示す配列である化合物。
- 核酸塩基配列が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125および166のうちの1つに示す配列である連結したヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が、配列番号9のヌクレオチドの範囲内(例えば、1388〜1423、A−B、C−DおよびE−F)で、前もって設計したオリゴヌクレオチドがその範囲に入らない限りにおいて、100%相補的である化合物。
- 請求項28に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
- 請求項28に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが2本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
- 請求項28〜30のいずれか1項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、連結した20のヌクレオシドからなる化合物。
- 結合組織成長因子の発現が阻害されるような条件下で、細胞または組織を請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織内で結合組織成長因子の発現を阻害する方法。
- 結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって動物を治療するのに効果的な量の請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物を、当該動物に投与することを含む、結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する動物を治療する方法。
- 請求項33に記載の方法であって、当該疾患が過剰増殖促進性疾患である方法。
- 請求項34に記載の方法であって、当該過剰増殖促進性疾患が癌である方法。
- 請求項33に記載の方法であって、当該疾患または症状が線維症である方法。
- 請求項36に記載の方法であって、当該線維症が肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症または再狭窄である方法。
- 請求項33に記載の方法であって、当該疾患または障害が、関節線維症(凍結肩症候群(frozen shoulder syndrome)、腱および末梢神経損傷を含む)、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部および腹膜癒着(子宮内膜症、子宮平滑筋腫および子宮筋腫を含む)、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症(たとえば糖尿病における)、腱癒着、デュピュイトラン拘縮または硬皮症である方法。
- 患者において結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって当該患者における創傷治癒から生じる瘢痕を減少させるのに効果的な量の請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物を当該患者に投与することを含む、それを必要とする患者において創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法。
- 請求項39に記載の方法であって、創傷治癒が、皮膚切断、外科的切開および火傷からなる群より選択される創傷における治癒である方法。
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KR20240033305A (ko) | 2015-10-08 | 2024-03-12 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 앤지오텐시노겐 발현 조정을 위한 화합물 및 방법 |
JP2018531037A (ja) | 2015-10-19 | 2018-10-25 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 長い非コードrnaを標的とする減少したサイズの自己送達型核酸化合物 |
AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
KR20200014684A (ko) * | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 주식회사 레모넥스 | Ctgf 발현 억제용 조성물 |
WO2020027640A1 (ko) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | 주식회사 레모넥스 | Ctgf 발현 억제용 조성물 |
JPWO2020184700A1 (ja) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | ||
AU2020343106A1 (en) | 2019-09-03 | 2022-04-07 | Sovargen Co., Ltd. | Composition for diagnosing or treating conditions associated with increased eIF4E activity comprising eIF4E inhibitor |
US11447521B2 (en) | 2020-11-18 | 2022-09-20 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression |
CN114807127A (zh) * | 2021-01-19 | 2022-07-29 | 陈璞 | 用于结缔组织生长因子的小干扰rna及其应用 |
CN112800489B (zh) * | 2021-02-07 | 2023-12-26 | 北京中电华大电子设计有限责任公司 | 一种基于se的高安全指纹模块软件实现方法 |
CN112966441B (zh) * | 2021-03-08 | 2022-04-29 | 中国人民解放军海军航空大学 | 一种基于连续Weiner过程损伤的设备剩余寿命评估方法 |
TW202333746A (zh) * | 2021-11-01 | 2023-09-01 | 美商Ionis製藥公司 | 用於降低psd3表現之化合物及方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002524422A (ja) * | 1998-09-08 | 2002-08-06 | ヘンリー フォード ヘルス システム | 結合組織増殖因子のモジュレーション、調節および抑制による腎障害の検出、予防および治療方法 |
JP2002532084A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | ユニバーシティー オブ マイアミ | 結合組織成長因子(ctgf)断片とそれを用いた方法および使用 |
JP2003521913A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Survivin発現のアンチセンスモジュレーション |
JP2004507272A (ja) * | 2000-09-06 | 2004-03-11 | マクギル ユニバーシティー | アラビノフラノース類似体およびデオキシリボースヌクレオチドのキメラアンチセンス |
JP2007051150A (ja) * | 1995-06-02 | 2007-03-01 | Univ South Florida | 結合組織増殖因子 |
JP2007515161A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-06-14 | インペリアル・イノベイションズ・リミテッド | 生物学的物質及びその使用 |
JP2008501335A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク. | キメラギャップ化オリゴマー組成物 |
JP5420668B2 (ja) * | 2008-08-25 | 2014-02-19 | エクスカリアード・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 結合組織成長因子を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 |
Family Cites Families (246)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
DE3788914T2 (de) | 1986-09-08 | 1994-08-25 | Ajinomoto Kk | Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere. |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4920016A (en) | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
DE3851889T2 (de) | 1987-06-24 | 1995-04-13 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
ATE151467T1 (de) | 1987-11-30 | 1997-04-15 | Univ Iowa Res Found | Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
EP0406309A4 (en) | 1988-03-25 | 1992-08-19 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
GB8824593D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Liposomes |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5354844A (en) | 1989-03-16 | 1994-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Protein-polycation conjugates |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5227170A (en) | 1989-06-22 | 1993-07-13 | Vestar, Inc. | Encapsulation process |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5527528A (en) | 1989-10-20 | 1996-06-18 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Solid-tumor treatment method |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
WO1991013080A1 (en) | 1990-02-20 | 1991-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5665710A (en) | 1990-04-30 | 1997-09-09 | Georgetown University | Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DK0455905T3 (da) | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
ATE154246T1 (de) | 1990-07-27 | 1997-06-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
WO1992002534A2 (en) | 1990-08-03 | 1992-02-20 | Sterling Drug, Inc. | Compounds and methods for inhibiting gene expression |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
KR930702373A (ko) | 1990-11-08 | 1993-09-08 | 안토니 제이. 페이네 | 합성 올리고누클레오티드에 대한 다중 리포터(Reporter)그룹의 첨합 |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US7384634B2 (en) * | 1991-08-30 | 2008-06-10 | University Of South Florida | Connective tissue growth factor |
US5408040A (en) | 1991-08-30 | 1995-04-18 | University Of South Florida | Connective tissue growth factor(CTGF) |
US5521291A (en) | 1991-09-30 | 1996-05-28 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
DE637965T1 (de) | 1991-11-26 | 1995-12-14 | Gilead Sciences Inc | Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen. |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
FR2692265B1 (fr) | 1992-05-25 | 1996-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters. |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
CA2156289C (en) | 1993-02-19 | 2006-01-03 | Junichi Yano | Drug composition containing nucleic acid copolymer |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
EP0691968B1 (en) | 1993-03-30 | 1997-07-16 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
EP0691977B1 (en) | 1993-03-31 | 1997-11-26 | Sanofi | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US5462854A (en) | 1993-04-19 | 1995-10-31 | Beckman Instruments, Inc. | Inverse linkage oligonucleotides for chemical and enzymatic processes |
FR2705099B1 (fr) | 1993-05-12 | 1995-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Oligonucléotides phosphorothioates triesters et procédé de préparation. |
US5534259A (en) | 1993-07-08 | 1996-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Polymer compound and coated particle composition |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5417978A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) * | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5540935A (en) | 1993-12-06 | 1996-07-30 | Nof Corporation | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
DE69425903T2 (de) | 1993-12-09 | 2001-02-15 | Thomas Jefferson University Ph | Verbindungen und verfahren zur ortsspezifischen mutation in eukaryotischen zellen |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US6551618B2 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US5591721A (en) | 1994-10-25 | 1997-01-07 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5512295A (en) | 1994-11-10 | 1996-04-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic liposomes for enhanced uptake and delivery |
US5792747A (en) | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
US5756122A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-26 | Georgetown University | Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells |
NZ313264A (en) | 1995-08-01 | 1999-11-29 | Novartis Ag | Liposomal oligonucleotide compositions |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
US5994316A (en) | 1996-02-21 | 1999-11-30 | The Immune Response Corporation | Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US5876730A (en) | 1997-08-07 | 1999-03-02 | Childrens Hospital Research Foundation | Heparin-binding growth factor (HBGF) polypeptides |
CA2303299C (en) | 1997-09-12 | 2016-02-23 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
AU4411499A (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Connective tissue growth factor-4 |
US6348329B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-02-19 | Fibrogen, Inc. | Nucleic acids encoding rat connective tissue growth factor (CTGF) and methods of use |
CN1332801A (zh) | 1998-11-06 | 2002-01-23 | 法布罗根公司 | 结缔组织生长因子(ctgf)及应用方法 |
EP1152009B2 (en) * | 1999-02-12 | 2017-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel nucleosides and oligonucleotide analogues |
US5998148A (en) * | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
WO2001015729A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Fibrogen, Inc. | Connective tissue growth factor receptor, its agonists and antagonists, and their therapeutic and diagnostic uses |
AU765928B2 (en) * | 1999-09-17 | 2003-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of transforming growth factor-beta expression |
AU1204301A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Curagen Corporation | Novel polypeptides and polynucleotides encoding same |
EP2345742B1 (en) * | 2000-03-30 | 2014-06-11 | The Whitehead Institute for Biomedical Research | RNA sequence-specific mediators of RNA interference |
WO2001085941A2 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Myc targets |
GB2367378B (en) | 2000-09-27 | 2004-08-25 | Krone Gmbh | Patch panel |
CZ308053B6 (cs) * | 2000-12-01 | 2019-11-27 | Max Planck Gesellschaft | Izolovaná molekula dvouřetězcové RNA, způsob její výroby a její použití |
US20030119010A1 (en) * | 2001-03-01 | 2003-06-26 | University Of Queensland | Polynucleotides and polypeptides linked to a disease or condition |
US20060148743A1 (en) * | 2001-05-18 | 2006-07-06 | Vasant Jadhav | RNA interference mediated inhibition of histone deacetylase (HDAC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20030096272A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Incyte Genomics, Inc. | Genes regulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist |
CN1604783A (zh) * | 2001-10-26 | 2005-04-06 | 里伯药品公司 | 通过rna干扰治疗纤维化疾病的药物 |
US6965025B2 (en) * | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
AU2002366641A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Fibrogen, Inc. | Methods for inhibiting ocular processes |
US6738004B2 (en) | 2002-08-15 | 2004-05-18 | Cirrus Logic, Inc. | Method and system of integrating a mismatch noise shaper into the main loop of a delta-sigma modulator |
US7887431B2 (en) | 2008-05-16 | 2011-02-15 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club |
WO2006006948A2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
JP2006507841A (ja) * | 2002-11-14 | 2006-03-09 | ダーマコン, インコーポレイテッド | 機能的siRNAおよび超機能的siRNA |
WO2005033136A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Children's Hospital, Inc. | Unique integrin binding site in connective tissue growth factor (ctgf) |
EP1687410A4 (en) | 2003-10-07 | 2008-04-09 | Isis Pharmaceuticals Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY |
WO2005049582A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparation of novel nucleoside analogs and uses |
GB0326780D0 (en) * | 2003-11-18 | 2003-12-24 | Imp College Innovations Ltd | Biological materials and uses thereof |
NZ549784A (en) | 2004-02-11 | 2008-06-30 | Fibrogen Inc | Inhibitors of CTGF the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic nephropathy |
US20050271670A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-12-08 | Spong Suzanne M | Treatments for cancer |
MXPA06012446A (es) | 2004-04-29 | 2007-01-17 | Genzyme Corp | Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades poliquisticas. |
WO2005120231A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-22 | Fibrogen, Inc. | Connective tissue growth factor regulates intracellular signaling pathways |
DE102004062138B3 (de) | 2004-12-23 | 2006-03-30 | Benz Gmbh Werkzeug- U. Maschinenbau Kg | Verstellbares Werkzeugaggregat |
TWI386225B (zh) | 2004-12-23 | 2013-02-21 | Alcon Inc | 用於治療眼睛病症的結締組織生長因子(CTGF)RNA干擾(RNAi)抑制技術 |
US20060281668A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Vascular disease therapies |
AU2006297839B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-04-14 | Fibrogen, Inc. | Methods for reducing blood pressure |
US7825099B2 (en) * | 2006-01-20 | 2010-11-02 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes |
EP2314594B1 (en) | 2006-01-27 | 2014-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
US20090326041A1 (en) | 2006-05-05 | 2009-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating expression of sglt2 |
WO2008005533A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Aaron Thomas Tabor | Compositions and methods for genetic modification of cells having cosmetic function to enhance cosmetic appearance |
EP2074429B1 (en) | 2006-10-16 | 2012-04-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Ctgf as a biomarker, therapeutic and diagnostic target |
JP2010507387A (ja) * | 2006-10-25 | 2010-03-11 | クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド | 新規のsiRNAおよびその使用方法 |
US20080193443A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-08-14 | Oxana Beskrovnaya | Methods and compositions for the treatment of polycystic diseases |
WO2009026428A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | Methods and compositions for treatment or prevention of radiation-induced fibrosis |
US8614309B2 (en) | 2007-10-03 | 2013-12-24 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Double-stranded RNA directed to CASP2 and methods of use thereof |
GB0724231D0 (en) * | 2007-12-12 | 2008-01-30 | Renono Ltd | Methods for inhibiting scarring |
WO2010027830A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulation of connective tissue growth factor expression by administering antisense oligonucleotides through a delivery system so as to reduce scarring from wound healing and threat fibrotic diseases |
EP3375451A1 (en) | 2008-08-25 | 2018-09-19 | Excaliard Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing scarring during wound healing using antisense compounds directed to ctgf |
JP2012502991A (ja) | 2008-09-22 | 2012-02-02 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 皮膚適用におけるrna干渉 |
EP2169059A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-03-31 | Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam | Means and methods for counteracting, preventing and/or determining fibrosis or a risk of fibrosis |
WO2010042201A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Fibrogen, Inc. | Methods for treatment of focal segmental glomerulosclerosis |
WO2010042202A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Fibrogen, Inc. | Methods for treatment of podocyte injury |
EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
CN102666587A (zh) | 2009-07-02 | 2012-09-12 | 菲布罗根有限公司 | 用于治疗肌营养不良的方法 |
US9209196B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-12-08 | Sharp Kabushiki Kaisha | Memory circuit, method of driving the same, nonvolatile storage device using the same, and liquid crystal display device |
US10867398B2 (en) | 2017-11-21 | 2020-12-15 | Reliance Core Consulting LLC | Methods, systems, apparatuses and devices for facilitating motion analysis in an environment |
-
2009
- 2009-08-25 EP EP16150258.8A patent/EP3081648A1/en not_active Withdrawn
- 2009-08-25 CN CN201610938776.7A patent/CN107083386A/zh active Pending
- 2009-08-25 NZ NZ591416A patent/NZ591416A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-25 CN CN200980133819.2A patent/CN103429270B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-25 EA EA201170345A patent/EA022207B1/ru not_active IP Right Cessation
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007051150A (ja) * | 1995-06-02 | 2007-03-01 | Univ South Florida | 結合組織増殖因子 |
JP2002524422A (ja) * | 1998-09-08 | 2002-08-06 | ヘンリー フォード ヘルス システム | 結合組織増殖因子のモジュレーション、調節および抑制による腎障害の検出、予防および治療方法 |
JP2002532084A (ja) * | 1998-12-14 | 2002-10-02 | ユニバーシティー オブ マイアミ | 結合組織成長因子(ctgf)断片とそれを用いた方法および使用 |
JP2003521913A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-22 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Survivin発現のアンチセンスモジュレーション |
JP2004507272A (ja) * | 2000-09-06 | 2004-03-11 | マクギル ユニバーシティー | アラビノフラノース類似体およびデオキシリボースヌクレオチドのキメラアンチセンス |
JP2007515161A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-06-14 | インペリアル・イノベイションズ・リミテッド | 生物学的物質及びその使用 |
JP2008501335A (ja) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク. | キメラギャップ化オリゴマー組成物 |
JP5420668B2 (ja) * | 2008-08-25 | 2014-02-19 | エクスカリアード・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 結合組織成長因子を対象とするアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"HOMO SAPIENS CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF), MRNA - NUCLEOTIDE - NCBI", 2008.8.10., RETRIEV, JPN6020012008, ISSN: 0004242945 * |
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