JP2018506715A - 堅固なインターフェロメーター及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、その全体が参照により本明細書に完全に援用される、2015年1月23日に出願された米国仮出願第62/107,308号の利益を主張する。
[0002]本発明は、米国国立衛生研究所(NIH)によって授与された補助金(第5R42GM090456−03号)及び米国国立科学財団(NSF)によって授与された補助金(第CHE 0848788)に基づく政府の支援によりなされた。米国政府は本発明において特定の権利を有する。
[0050]本発明は、以下の「詳細な説明」及びそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
[0053]本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈において明確に示されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「基材」、「ポリマー」又は「試料」という言及は、2つ以上のそのような基材、ポリマー又は試料などの混合物を含む。
B.単一チャネルの試料/標準物質インターフェロメトリックシステム
[0073]一態様では、本発明のインターフェロメトリック検出システムは基材に形成されたチャネルを含み、チャネルは長手方向と横方向を有し、チャネルは液体試料を受容するように構成される。一態様では、本発明のインターフェロメトリック検出システムは、基材に形成されたチャネルを含み、チャネルは長手方向及び横方向を有し、チャネルは、 チャネルの対向位置に配置された少なくとも2つの入口と、少なくとも2つの入口の間の点に配置された少なくとも1つの出口とを含み、それによってチャネルの右側及びチャネルの左側を画定することによって、少なくとも2つ以上の液体試料を受容するように構成される。本発明のチャネルは、様々な態様において、一片のシリカ又は他の適切な光透過性の材料のような基材から形成することができる。様々な態様において、基材の組成の材料は、分析される試料の屈折率とは異なる屈折率を有する。更なる態様では、屈折率が温度によって有意に変化し得るので、所望により基材を温度制御装置に設置する及び/又は接続することができる。また更なる態様では、チャネルからの散乱光を検出器に向けることができるように、基材を例えば約7°傾斜させることができる。
[0083]一態様では、本発明のインターフェロメトリックシステムは光ビームを生成するための光源を備えており、光ビームはチャネルの長手方向に伸長され、光源は、光ビームがチャネルの少なくとも長さ4mmより大きい部分に入射するように、光ビームを基材に向けるように位置づけられ、したがって、動作中に、光ビームと基材/チャネル界面及び試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光が生成され、散乱光は少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、干渉縞パターンは試料の屈折率の変化に応じてシフトする。
[00102]一態様では、本発明のインターフェロメトリックシステムは、入口を閉鎖するように適合された閉じ要素を備え、それによってチャネル及び/又は入口内に配置された液体の蒸発を低減する。更なる態様では、本発明のインターフェロメトリックシステムは、複数の閉じ要素を備えることができる。閉じ要素の例としては、限定するものではないが、キャップ、コルク、フェルール、ストッパー、コレット、及びトップが挙げられる。
[00106]一態様では、本発明のインターフェロメトリックシステムは、散乱光を受信すると同時に複数の強度信号を生成するための光検出器を備える。
[00119]一態様において、本発明はマイクロ流体装置に関し、この装置は、(a)内部に形成されたチャネルを有する基材であって、チャネルは少なくとも1つの入口を有する、 基材と、(b)入口を閉鎖し、それによってチャネル及び/又は入口内に配置された液体の蒸発を低減するように適合された閉じ要素とを備えている。
[00123]図1に示すような従来の後方散乱インターフェロメーターは、後方散乱光により生成される干渉縞を利用して試料の屈折率の変化を検出する。この後方散乱検出法は、米国特許第5,325,170号(Bornhop)及び米国特許公開第US2009/0103091号(Bornhop)に概ね開示されており、それらの両方は参照により本明細書に援用される。図1を参照すると、従来の後方散乱インターフェロメトリック検出システム10は、光ビーム14を生成するレーザー12を備えている。光ビームは、光ビームの強度を減少させるための1つ以上の中性密度フィルタ16を通ってから鏡18で反射され、チップ20にエッチングされたチャネル22に衝突するように導かれる。このチップは、温度制御されたサポートブロック23及び/又はX−Yトランスレーションステージ(X−Y translation stage)24上に配置され得る。散乱光を、チャネル及び試料との様々な反射及び屈折相互作用の後に検出器25に導くことができ、検出器によって生成された強度信号をコンピュータベースの信号解析装置28によって解釈することができる。
[00140]一態様では、本発明は、試料の特性を決定するための方法に関し、この方法は、(a)基材に形成されたチャネルを提供する工程であって、チャネルは長手方向及び横方向を有し、チャネルは、チャネルの対向位置に配置された少なくとも2つの入口と、前記少なくとも2つの入口の間の点に配置されることによってチャネルの右側及びチャネルの左側を画定する少なくとも1つの出口とを有することによって2つ以上の液体試料を受容するように構成される、工程と、(b)第1の試料をチャネルの左側に導入する工程と、(c)第2の試料をチャネルの右側に導入する工程と、(d)光ビームがチャネルの左側及びチャネルの右側の少なくとも一部分に入射するように光ビームがチャネルの長手方向に伸長され、光ビームで試料を調査する工程と同時に、(e)散乱光が少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、干渉縞パターンが試料の屈折率の変化に応じてシフトするように、光ビームと基材/チャネル界面及び試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成する工程と、を含む。
[00151]一態様では、本発明は、試料の特性を決定するための方法に関し、この方法は、(a)基材に形成されたチャネル内に配置された試料を提供する工程において、前記チャネルが長手方向及び横方向を有する、工程、(b)光ビームで試料を調査する工程において、チャネルの長手方向に沿って長さ4mmより大きい少なくとも一部分に光ビームが入射するように、光ビームがチャネルの長手方向に伸長される工程、及び(c)基材/チャネル界面及び試料との光ビームの反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成する工程において、散乱光が少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、干渉縞パターンが試料の屈折率の変化に応じてシフトする、工程を含む。
[00157]理論によって束縛されることは望まないが、ナイキストサンプリング理論は、有限周波数領域外でフーリエ変換がゼロである(機能が帯域制限されていることを意味する)任意の連続信号を測定する際に、信号に存在する最高周波数の2倍でサンプリングすることによって完全な忠実度で信号をサンプリングすることができると述べている。この基準が満たされ得ないとき、エイリアシングが起こり、高周波数が、信号に存在するより低い周波数成分の解釈を妨げる。現実の世界では、信号が帯域制限されることは稀であり、したがって、連続アナログ信号をサンプリングすると、この基準を満たしていないことに起因するノイズが導入される場合がある。サンプリングレートを上げるとこのノイズは減少するが、高周波信号の存在が少なくなるほど、これが信号に与える影響が少なくなる。したがって、離散化及びフーリエ処理中に導入されるノイズを低減するために、サンプリング前にアナログ信号に存在する不要な高周波数を低減することが望ましい場合がある。
[00161]一態様では、本発明は、試料の特性を決定するための方法に関し、この方法は、(a)基材に形成されたチャネル内に配置された試料を提供する工程において、前記チャネルが長手方向及び横方向を有する、工程と、(b)光ビームで試料を調査する工程において、光ビームがチャネルの長手方向に伸長され、調査中に光検出器がチャネルから40cm未満に配置される、工程と、(c)光ビームと基材/チャネル界面及び試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成する工程において、散乱光が少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、干渉縞パターンが試料の屈折率の変化に応じてシフトする、工程とを含む。
[00168]一態様では、本発明は、試料の特性を決定するための方法に関し、この方法は、(a)基材に形成されたチャネルを提供する工程であって、チャネルは長手方向及び横方向を有し、チャネルは、チャネルの対向位置に配置された少なくとも2つの入口と、前記少なくとも2つの入口の間の点に配置されることによってチャネルの右側及びチャネルの左側を画定する少なくとも1つの出口とを有することによって、2つ以上の液体試料を受容するように構成される、工程、(b)第1の試料をチャネルの左側に導入してから、第1の閉じ要素を用いてチャネルの左側の入口を閉じることによって、第1の試料の蒸発を低減する工程、(c)第2の試料をチャネルの右側に導入してから、第2の閉じ要素を用いてチャネルの右側の入口を閉じることによって、第2の試料の蒸発を低減する工程、及び(d)光ビームがチャネルの長手方向に伸長され、したがって、光ビームがチャネルの長手方向の長さ4mmより大きい部分に入射すると同時にチャネルの左側の少なくとも一部分及びチャネルの右側の少なくとも一部分に入射するように、光ビームで試料を調査する工程において、調査中に光検出器がチャネルから40cm未満に配置される、工程と同時に、(e)光ビームと基材/チャネル界面及び試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成し、散乱光が少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、干渉縞パターンが試料の屈折率の変化に応じてシフトする工程、を含む。
[00172]一態様では、本発明は、試料の特性を決定するときの精度を改善する方法に関し、この方法は、(a)基材に形成されたチャネルの入口に試料を導入する工程、及び(b)閉じ要素で入口を閉鎖することによってチャネル及び/又は入口の中に配置された液体の蒸発を低減する工程を含む。
[00176]以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、装置及び/又は方法がどのようになされ、評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、それらは本発明のあくまで実施例として意図されているのであって、発明者が発明と見なすものの範囲を限定する意図はない。数値(例えば、量、温度など)に関する正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。
[00177]他のラベルフリーバイオセンサーと比較してBSIの主要な利点は、大きいタンパク質への小分子の結合を、単純で均質なエンドポイント相互作用アッセイにより質量に依存しない方法で検出する能力である。この独立性は、自由溶液中で測定した、結合アッセイレクチンであるコンカナバリンA(ConA)(分子量 > 100kDaのタンパク質)及び2つの異なる単糖類(分子量 <200Da)を示す図8に図示されている。平衡KDはマンノースについては96μM、グルコースについては344μMと測定された(『Comparison of Free−solution and Surface−immobilized Molecular Interactions using a Single Platform, Backscattering Interferometry』、I.R.Olmsted,A.Kussrow,and D.J.Bornhop、Analytical Chemistry、84(24):10817−10822(2012).PMID:23173653)。対照として用いた非結合糖であるガラクトースは結合シグナルを示さず、BSI結合測定の特異性を示した。前述の技術は、改善された感度及び/又は低減されたノイズを含む優れた結果を提供することが期待される単一チャネル試料/標準物質(single channel−sample−reference:SCSR)、閉じ要素の使用、及び/又はより長い調査領域長を含む本明細書に開示された技術と組み合わせて実施することができる。
[00178]膜関連タンパク質及びそれらの相互作用は、既存の薬物候補標的のほぼ70%を占めており、臨床治療デザインにおいて極めて重要である(Krummel and Davis (2002)Current Opinion in Immunology 14:66−74; Overingtonら(2006)Nature Reviews Drug Discovery 5:993−996))。これまで、下流シグナル伝達又は同位体標識法の使用以外の方法で細胞膜に対する直接結合アッセイを行うことは困難であった。BSIは、天然及び組み換えの両方からの完全長の機能性膜タンパク質からのプロテオリポソームに対するラベルフリー、自由溶液の結合アッセイ(Braceyら(2002)Science 298:1793−1796; Jassら(2000)Biophysical Journal 79:3153−3163)を可能にする(Kussrowら(2010)Chembiochem DOI:10.1002/cbic.201000671)。
[00180]小分子−タンパク質相互作用を最も一般的な薬物候補とする創薬分野においてBSIが特に魅力的であることが証明されつつある。創薬の決定には、通常、細胞ベースのアッセイを用い(Minor(2008)Combinatorial Chemistry&High−Throughput Screening 11:573−580)、次いで、「候補」を更に特性化するためにSPRのような生物物理学的測定を行う。しかしながら、SPRは比較的高価であり、固定化プロトコルを必要とし、一部のシステムでは機能しない。
[00182]歴史的に、温度感受性は、多様な設定でのRI検出方法の採用を制限してきた。SCSR構成では、2D CCDアレイを使用して、1つのカメラで(両方の)領域からの縞を撮影するので、測定が同時に行われる。このアプローチ(毛細管)の最初の実施形態は、非常に良好な補償をもたらした(図11)。SCSRアプローチの最初の試験は、チップ温度を0.5℃刻みで変化させ(合計5 x 10-4 μRIU)、細長い縞の2つの領域における信号を測定することによって行い図3)、逆三角形を使用して差信号をプロットした12A)。両方の領域が同様に応答し、温度誘導によるRIの変化が効果的に補償された(〜7 μRIU)。
[00185]この場合、同じチャネル内の隣接する領域の検査対象流体の調査を同時に行うことを可能にするために、チャネルの軸に沿ってレーザービームを拡大することによって(約6〜10mm)、試料−標準物質の利点を実現した(図14)。細長いビームによる単一チャネルの調査は、非常に優れた温度補償及び卓越した検出限界を提供し、2チャネル、2ビーム構成よりも整列がはるかに容易である。チャネルが比較的均一な光学特性を有するので、比較対象のそれらの試料は、1mm離間して置かれた異なるチャネルで異なるビームによって調査される2ビームアプローチとは対照的に、ほぼ同一のインターフェロメーターに含まれる。試料とブランク(すなわち対照)との両方がチップ内の同じチャネル内にあるので、本質的に同じインターフェロメーターでそれらの直接的な比較が行われ、したがって最大限の選択性(specificity)もまた確保される。
[00186]単一チャネル試料−標準物質の各側に水を注入し、以下のそれぞれの条件に対する位相を5分間読み取った。周囲温度を変化させるために、インターフェロメーターの隣にホットプレートを置き、器具及びホットプレートの両方にかぶさるように段ボール箱を配置した。室内の周囲温度は21℃であった。温度制御装置オフで、器具は、より低いベースラインノイズを有しており、周囲温度の上昇に伴うベースラインノイズの増加はほとんどなかった。3つの異なる周囲温度での水及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の両方に関しての5分間にわたるベースライン信号の標準偏差を図15及び表2に示す。測定の経過につれて、蒸発によってPBSのベースラインノイズが増加した。
(表2)
(表3)
(表4)
[00190]図18に示した拡張ビームを使用して、縞のサンプリングを増加することによってS/N比を改善する可能性を評価した。2度にかけての温度キャリブレーション曲線を実行し、同じ縞を100ピクセル(550ミクロン)及び200ピクセル(1100ミクロン)にかけて平均化した。
[00192]チャネルの数ミリメートルの長さ(約4mm〜約20mm)にかけて平均化することにより、信号及びノイズの両方が改善される。理論による束縛は望まないが、これは、互いによく似た(すなわち形状、振幅、コントラスト比がより近い)縞を生成することに起因する可能性がある。コントラスト比が強まり、縞がよりガウス形状になるにつれて、インターフェロメーターの精度が増し、測定感度の改善が得られる。2つの検出領域がほぼ同一(図20A及び20B)であり、それらは共通源で生成された単一のビームによって形成されるので、機械的振動、レーザーポインティングの不安定性、レーザー波長の流離、環境温度の摂動の補償がある。以下の表6は、調査対象であるカメラ行(ピクセル)の数が性能にどのように影響し得るかについての結果をまとめたものである。ピクセル調査ゾーンを増やすことにより、補償がほぼ10倍改善し、ノイズが減少することがわかる。
(表6)
[00193]上記で詳述したように、最適なカメラの統合寸法は、チップ構成、及びチップ上面からカメラセンサまでの距離に依存する。ここで、信号を平均化するのに最適なチャネル調査長がウィンドウ当たり約2mmであることが決定された。
[00197]チャネルのより長い部分にわたって平均化した結果としての縞の均一性を定量的に評価するために、各縞をガウシアンフィッティングした。図22のグラフは、単一の縞についての結果の例を示す。このフィッティングアルゴリズムを調査対象の24本の干渉縞(2つのウィンドウに12本ずつの縞)に適用し、チャネルの長さにかけて平均化し、理想的ガウシアンフィットと実際の縞の形状の差による定量化法で性能を予測することができる。理論による束縛は望まないが、この方法は、システムが電子的にコンフィギュレーションの最適化を行うことを可能にし、極めて正確なBSIアライメントをもたらすことができる。加えて、この計算は、使用する最小限の(すなわち、最も計算量が少なく、最も速い)調査領域の決定を可能にする。フィットが良好なほど、縞の形が悪くないことを意味する。
[00199]器具が一貫して高い再現性で動作するために必要なパラメータを定義するために、多数の試験が実施された。これらのパラメータとしては、ガイド内径、チャネルのアスペクト比、ガイドの全長、ガイドの底部からチップの頂部までの距離、適切な表面、ポートチャネル高さ対直径、ポート材料が挙げられる。
(表5)
[00203]試料は従来のBSIアッセイで調製できる。一態様では、試料を調製し、適切な時間インキュベートした後、試料を器具に注入することができる。所望の全てのデータが収集されるまで、更なる試料を順次注入して、所望の回数のトライアルを繰り返すことができる。
[00205]PBS(図28、上)及び1%DMSO含有PBS(図28、下)を使用して、チャネルに沿った3つの位置での蒸発による位相シフトを測定するために、2つの実験を行った。この例では、入口ウェルに最も近いチャネルの1.7mmはチップホルダによって覆われていて調査ができないので、2mm、3mm、及び4mmの距離を選択した。それぞれの距離で調査される縞は、記録された距離での中央の100ピクセルの合計(0.55mm)であった。例えば、「2mm」のデータは入口ウェルから1.725〜2.275mmから収集された。これらの測定は、閉じ要素なしで(すなわち入口ウェルを大気に曝露させて)、1.5μLの試料で行った。
Claims (20)
- 試料の特性を決定するための方法であって、
(a)基材に形成されたチャネル内に配置された試料を提供する工程で、前記チャネルは長手方向及び横方向を有する、工程、
(b)前記試料を光ビームで調査する工程で、前記光ビームが前記チャネルの長手方向に伸長されることにより、前記光ビームが、前記チャネルの長手方向に沿って長さが4mmを超える少なくとも一部分に入射する、工程、及び
(c)前記光ビームと基材/チャネル界面及び前記試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成する工程で、前記散乱光は少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、前記干渉縞パターンは前記試料の屈折率の変化に応じてシフトする、工程、を含む方法。 - 信号解析装置で強度信号を受信する工程、及びそれに基づいて前記試料の少なくとも1つについての1つ以上の特性を決定する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記基材とチャネルとが一緒になって毛細管を構成する、請求項1に記載の方法。
- 前記散乱光が後方散乱光である、請求項1に記載の方法。
- 試料の特性を決定するための方法であって、
(a)基材に形成されたチャネルを提供する工程で、前記チャネルは長手方向及び横方向を有し、前記チャネルは、前記チャネルの対向位置に配置された少なくとも2つの入口と、前記少なくとも2つの入口の間の点に配置された少なくとも1つの出口とを有し、それによって前記チャネルの右側及び前記チャネルの左側を画定することによって、2つ以上の液体試料を受容するように構成される、工程、
(b)前記チャネルの左側に第1の試料を導入する工程、
(c)前記チャネルの右側に第2の試料を導入する工程、及び
(d)前記試料を光ビームで調査する工程で、光ビームが前記チャネルの長手方向に伸長され、それによって前記光ビームが前記チャネルの左側及び前記チャネルの右側の少なくとも一部分に入射する、工程と同時に、
(e)前記光ビームと基材/チャネル界面及び前記試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光を生成する工程で、前記散乱光が少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、前記干渉縞パターンが前記試料の屈折率の変化に応じてシフトする、工程、を含む方法。 - 信号解析装置で強度信号を受信する工程、及びそれに基づいて前記試料の少なくとも1つについての1つ以上の特性を決定する工程を更に含む、請求項5に記載の方法。
- 前記基材とチャネルとが一緒になって毛細管を構成する、請求項5に記載の方法。
- 前記散乱光が後方散乱光である、請求項5に記載の方法。
- 前記光ビームが、前記チャネルの長手方向に4 mmを超える長さに入射する、請求項5に記載の方法。
- 前記第1及び第2の試料が実質的に同時に導入される、請求項5に記載の方法。
- インターフェロメトリック検出システムであって、
(a)基材に形成されたチャネルにおいて、前記チャネルが長手方向及び横方向を有し、前記チャネルが、前記チャネルの対向位置に配置された少なくとも2つの入口と、前記少なくとも2つの入口の間の点に配置された少なくとも1つの出口とを有し、それによって前記チャネルの右側及び前記チャネルの左側を画定することによって、2つ以上の液体試料を受容するように構成される、チャネルと、
(b)光ビームを生成するための光源において、前記光ビームが前記チャネルの長手方向に伸長され、前記光源が、前記光ビームが前記チャネルの右側の少なくとも一部分及び前記チャネルの左側の少なくとも一部分に同時に入射するように前記光ビームを前記基材に導くように位置づけられ、したがって、動作中に、前記光ビームと基材/チャネル界面及び前記2つ以上の試料との反射及び屈折相互作用によって散乱光が生成され、前記散乱光は少なくとも1つの方向に細長い干渉縞パターンを含み、前記干渉縞パターンは前記2つ以上の試料の屈折率の変化に応じてシフトする、光源と、
(c)前記散乱光を受信すると同時に複数の強度信号を生成するための光検出器と、を備える、システム。 - 前記強度信号を受信してそこから前記2つ以上の試料についての1つ以上の特性を決定するための少なくとも1つの信号解析装置を更に備える、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 複数のリザーバをさらに備え、前記複数のリザーバのそれぞれが、前記少なくとも2つの入口のうちの1つと流体連通する、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 前記2つ以上の試料の少なくとも1つが標準物質を含む、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 前記散乱光が後方散乱光を含む、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 単一の光ビームが前記基材上に入射する、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 前記光源と前記チャネルとの間に配置された光学素子をさらに備え、前記光学素子が、前記光ビームを前記チャネルの長さに平行な方向において広げる、分割する、ラスタリングする、又はそれらの組み合わせのうち少なくとも1つをすることができる、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 前記光学素子が前記チャネルの長さに平行な方向において前記光ビームを広げることができる、請求項17に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 前記光検出器がその表面に入射する散乱光を空間的に分解することができる、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
- 第1の別個のゾーンが第1の入口と少なくとも1つの出口との間に配設され、第2の別個のゾーンが第2の入口と少なくとも1つの出口との間に配設される、請求項11に記載のインターフェロメトリック検出システム。
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