JP2818650B2 - トリスヒドロキシメチルエタン化合物 - Google Patents

トリスヒドロキシメチルエタン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オリゴヌクレオチ
ド鎖への選択的開裂性及び／又はアベイシックサイトの
混入に関し、より詳細には、この目的に有効な新規試薬
に関する。本発明はまた、生化学アッセイ及びリン酸化
反応におけるこの新規試薬の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチ
ド鎖への選択的開裂性サイトの混入は、関連する米国特
許出願第 251,152号及び曾祖父米国特許第 4,775,619号
に記載されている。その開示は引例として含まれる。選
択的開裂性サイトは多くの異なるタイプのハイブリッド
形成アッセイフォーマットにおいて有効である。例え
ば、ハイブリッド形成が標識プローブ及びサンプルDNA
の固体支持デュプレックスを与える１タイプのアッセイ
において、ハイブリッド構造内に含まれる開裂性サイト
は固体支持体からの標識の容易な分離を可能にする。米
国特許第 4,775,619号は、主にそのようなアッセイにお
ける制限エンドヌクレアーゼ開裂性サイトの使用に関す
る。化学的開裂性サイト、例えば、ジスルフィド結合、
１，２−ジオール等も用いてよく、オリゴヌクレオチド
合成の間に導入してよく、そして特定の化学試薬、例え
ばチオール、過沃素酸塩等により開裂可能である。
【０００３】本発明はまた、選択的開裂性サイトに関す
る。しかし、本発明の方法は、光分解により開裂可能な
サイト並びに他の手段、例えば化学もしくは酵素試薬、
例えば還元剤を用いることにより開裂可能なサイトの挿
入を含む。本発明の開裂性サイトは、オリゴヌクレオチ
ドもしくはポリヌクレオチド鎖への化学部分、好ましく
は光不安定な部分の混入により形成される。この新規光
不安定部分は、上記出願に記載されているものを含む多
くの異なるタイプのハイブリッド形成アッセイフォーマ
ットにおいて、並びに本出願人の EPO出願No. 88.30969
7.6 に記載されている拡大核酸ハイブリッド形成アッセ
イにおいて有効である。
【０００４】本発明の試薬の他の用途は、通常の用語に
おいて、オリゴヌクレオチド内のアベイシックサイトの
形成である。「アベイシックサイト」とは、通常はヒド
ロキシル基−OH又はヌクレオベースを含む部位における
エーテル部分−ORを意味する。そのような誘導化の利用
性は、以下に詳細に説明するように広いものである。
【０００５】本発明の試薬のさらに他の用途は、化学的
リン酸化である。オリゴヌクレオチド化学の多くの異な
る特徴において、ヒドロキシル基の化学的リン酸化が必
要である。例えば、オリゴヌクレオチド合成において、
合成及び脱保護後、オリゴヌクレオチドの遊離５′−ヒ
ドロキシル基は殆どの生物学的プロセスに用いるためリ
ン酸化されなければならない。また、（１）ポリメラー
ゼによる３′末端の延長を防ぐため、及び（２）DNA の
化学的連結反応において、３′−ヒドロキシル官能基の
リン酸化も必要であり、すなわち、３′ホスフェート部
分は典型的には、オリゴヌクレオチドのカップリングに
おいて化学的手段を用いることが必要である。
【０００６】５′リン酸化は従来Ｔ４ポリヌクレオチド
キナーゼ及びATP により行われ、この反応は特に信頼の
おける又は有効なものではない。多くの化学的５′リン
酸化方法も公知であり、例えばNadeaux ら、Biochemist
ry, 23:6153-6159(1984),vander Marelら、Tetrahedron
Lett. 22:1463-1466(1981), Himmelsbach and Pfleide
rer、Tetrahedron Lett.,23:4793-4796(1982), Marugg
ら、Nucleic Acids Research, 12:8639-8651(1984)、及
びKondo ら、Nucleic Acids Research Symposium Serie
s , 16:161-164(1985)に記載されているものを含む。し
かし、これらの方法のほとんどは、不安定な試薬の使用
を含み又は標準的脱保護及び精製方法の大きな改良を必
要としている。一官能性及び二官能性３′−リン酸化試
薬にも同様の問題がみられた（Sonveauxの、特に 297頁
参照) 。
【０００７】従って、オリゴヌクレオチドもしくはポリ
ヌクレオチド鎖内に開裂性及び／又はアベイシックサイ
トを与えることの有用性に加え、本発明の化合物の多く
は、現在のリン酸化法の限界を克服するリン酸化試薬と
してさらに有効である（そして従来のジメトキシトリチ
ル(DMT) 精製法において用いられているリン酸化反応に
おいても有効であろう) 。
【０００８】オリゴヌクレオチドの合成方法に関する文
献は、β−シアノエチルホスフェート保護基の使用をベ
ースとする５′−３′合成に関し、例えば、de Napoli
ら、Gazz Chim Ital, 114,:65 (1984),Rosenthalら、Te
trahedron Lett.,24:1691(1983),Belagaje and Brush、
Nucleic Acids Research, 10:6295(1977),であり、溶液
相５′−３′合成を記載する文献は、Hayatsu and Khor
ana 、J.American Chemical Society , 89:3880(1957),
Gait and Sheppard 、Nucleic Acid Research,４:1135
(1977),Cramer and Koster 、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.
７:473(1968)、及びBlackburn ら、Journal of the Ch
emical Society ,Part C,2438(1967)を含む。
【０００９】上記に加え、Matteucci and Caruthers 、
J.American Chemical Society, 103 :3185-3191(1981)
は、オリゴヌクレオチドの調製におけるホスホクロリダ
イトの使用を記載している。Beaucage and Caruthers、
Tetrahedron Letters, 22:1859-1862(1981)、及び米国
特許第 4,415,732号は、オリゴヌクレオチドの調製にお
けるホスホアミダイトの使用を記載している。Smith 、
ABL, 15-24 (1983年12月) は、自動化固体相オリゴヌデ
オキシリボヌクレオチド合成を記載している。また、こ
こに引用した文献及びWarnerら、DNA, 3: 401-411(198
4) も参照のこと。
【００１０】Horn and Urdea、DNA, 5.5:421-425(1986)
は、ビス（シアノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−アミノホスフィンを用いる固体支持DNA フラグメント
のリン酸化を記載している。Horn and Urdea、Tetrahed
ron Letters, 27:4705-4708(1986)も参照のこと。ハイ
ブリッド形成法に関する文献は、以下のものを含む。Me
inkoth and Wahl、Anal.Biochemistry, 138 :267-284
(1984)はハイブリッド形成法のすぐれた総説を与えてい
る。Leary ら、Proc.Natl.Acad. Sci.(USA) 80:4045-40
49(1983)は、特定のオリゴヌクレオチド配列を検出する
ためのアビジン−酵素抱合体と抱合したビオチン化DNA
の使用を記載している。Ranki ら、Gene, 21:77-85は、
オリゴヌクレオチド配列の検出用の「サンドイッチ」ハ
イブリッド形成を記載している。
【００１１】Pfeuffer and Helmrich 、J.Biol.Chem.
250 :867-876(1975)は、セファロース４Ｂへのグアノシ
ン−５′−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）のカップ
リングを記載している。Baumanら、J.Histochem.and Cy
tochem. 29:227-237は、蛍光剤によるRNA の３′−標識
付けを記載している。 PCT出願WO／8302277 は、標識付
けのための改質されたリボヌクレオチドのDNA フラグメ
ントへの添加及びそのようなDNA フラグメントの分析方
法を記載している。Renz and Kurz 、Nucl.Acid.Res.,
12:3435-3444は、オリゴヌクレオチドへの酵素の共有結
合を記載している。Wallance、DNA Recombinant Techno
logy, (Woo,S.,編)CRC Pressは、診断におけるプローブ
の使用の一般的背景を与えている。
【００１２】Cou and Merigan 、N.Eng.J.of Med.,308
:921-925は、CMV の検出用のラジオアイソトープ標識
プローブの使用を記載している。Inman 、Method in En
zymol.34B, 24:77-102(1974) は、ポリアクリルアミド
への結合方法を記載しており、Parikhら、Method in En
zymol. 34B, 24:77-102(1974) は、アガロースとのカッ
プリング反応を記載している。Alwineら、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.(USA), 74:5350-5354(1977)は、ハイブリッド形
成のためのゲルから固体支持体へオリゴヌクレオチドを
転換する方法を記載している。
【００１３】Chu ら、Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)11:651
3-6529は、末端ヌクレオチドを誘導化する方法を記載し
ている。Hoら、Biochemistry, 20:64-67(1981)は、エス
テルを形成するためのホスフェートを介した末端ヌクレ
オチドを誘導化することを記載している。Ashley and M
acDonald、Anal.Biochem.,140 :95-103(1984) は、表面
結合した鋳型からプローブを調製する方法を報告してい
る。Hebert and Gravel 、Can.J.Chem. 52:187-189(197
4)、及びRubinsteinら、Tetrahedron Lett. 17:1445-14
48(1975)は、光感受性保護基としての２−ニトロフェニ
ル含有化合物の使用を記載している。K.Groebke ら、He
lvetica Chemica Acta. 73:608-617(1990)は、ヒドロキ
シル官能基を保護するためのｔ−ブチルジメチルシリル
部分の使用を記載している文献とする限り関連する。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的
は、当該分野において上記要求を満たすこと、及びオリ
ゴヌクレオチド鎖に選択的開裂性及び／又はアベイシッ
クサイトを挿入するための方法及び試薬を提供すること
である。本発明の他の目的は、オリゴヌクレオチド鎖
に、化学的に開裂可能な選択的開裂性サイトを挿入する
ための方法及び試薬を提供することである。本発明の他
の目的は、オリゴヌクレオチド鎖に、光により開裂可能
な選択的開裂性サイトを挿入するための方法及び試薬を
提供することである。本発明の他の目的は、オリゴヌク
レオチド鎖にアベイシックサイトを挿入するための方法
及び試薬を提供することである。
【００１５】本発明のさらに他の目的は、ヒドロキシル
基を化学的にリン酸化するための方法及び試薬を提供す
ることである。本発明のさらに他の目的は、その後分枝
鎖核酸マルチマーの形成に用いられるオリゴヌクレオチ
ドにアベイシックサイトを挿入するための試薬を提供す
ることである。本発明の他の目的は、アベイシックサイ
トがヌクレオチド性ではないそのような試薬を提供する
ことである。本発明の他の目的、利点及び新規特徴を以
下の説明に示す。そして一部は以下より又は本発明の実
施により当業者に明らかとなるであろう。
【００１６】
【課題を解決するための手段】一態様において、新規試
薬が提供され、これは一般式
【００１７】
【化４】
【００１８】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは以下に
規定のものと同じである）を有する光不安定な化合物で
ある。この化合物は、光により開裂を可能にするように
オリゴヌクレオチドに混入される。他の態様において、
新規試薬は以下の構造を有し提供される。
【００１９】
【化５】
【００２０】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲは以下に規
定のものと同じである） この化合物はオリゴヌクレオチド鎖内にアベイシックサ
イトを形成することにおいて有効であり、これは開裂性
であってもなくてもよい。さらに他の態様において、新
規試薬は以下の構造を有し提供される。
【００２１】
【化６】
【００２２】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲn は以下に
規定のものと同じである） この化合物は核酸マルチマーの合成において分枝点を形
成することにおいて有効である。他の態様において、こ
の試薬を用いる方法も提供される。
【００２３】
【発明の実施の形態】
Ａ．定義：「選択的開裂性サイト」とは、選択的に開裂
できる官能基又は多くの官能基を意味する。上記に示す
ような本発明の焦点は、主に光分解を用いて特に開裂可
能なサイトである。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリ
ヌクレオチド」という語は、ポリデオキシリボヌクレオ
チド（２′−デオキシ−Ｄ−リボース又はその改質形状
を含む）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボース又はそ
の改質形状を含む）、及びプリンもしくはピリミジン塩
基の又は改質プリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グル
コシドである他のタイプのポリヌクレオチドに属する。
「ヌクレオシド」は同様に、リボヌクレオシド、デオキ
シリボヌクレオシド、又はプリンもしくはピリミジン塩
基の又は改質プリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グル
コシドである他のヌクレオシドに属する。
【００２４】「オリゴヌクレオチド」と「ポリヌクレオ
チド」の間の長さは特に区別がなく、これらの用語は相
互に用いられる。このオリゴヌクレオチド及びポリヌク
レオチドは一重鎖でも二重鎖でもよく、典型的には一重
鎖である。また、本発明のオリゴヌクレオチドは通常は
約２〜約2000個のモノマーユニットを有し、より典型的
には、ほとんどのプローブベース用途に対し、約２〜約
100個のモノマーユニットを有する。「核酸サンプル」
とは、目的とする核酸配列を含むサンプルを意味する。
「核酸アナライト」とは、目的とする配列を含む前記核
酸サンプル内のDNA もしくはRNA を意味する。
【００２５】「リン酸化試薬」とは、ヒドロキシル含有
化合物との反応の際に、リン酸モノエステルを与える化
合物を意味する。「低級アルキル」及び「低級アルコキ
シ」とは、それぞれ、約１〜８個、より典型的には約１
〜６個の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ置換
基を意味する。芳香族置換基を示す場合、個々の芳香族
環は１個以上の炭素において機能もしくは反応性に実質
的に影響を及ぼさない部分により置換されていてよいと
理解すべきである。
【００２６】Ｂ．新規光不安定性試薬の構造：本発明の
一つの実施態様では、以下の構造で示される光不安定性
の化学化合物である新規試薬が提供される。
【００２７】
【化７】
【００２８】上式中、Ｒ1 は塩基安定性の酸感受性ブロ
ッキング基であり、Ｒ2 はヌクレオシドまたはオリゴヌ
クレオチド鎖の５′位に試薬を付加させることができる
ように選ばれたリン誘導体であり、そしてｘとｙのうち
の一方は０で、その他方は１〜12の範囲にある整数であ
る。上記一般式には２種の塩基型構造：（１）ｘが０以
外で且つｙが０であるもの（本明細書では"NP1−型" 試
薬と称することがある)；及び（２）ｘが０で且つｙが
０以外であるもの（本明細書では"NP2−型" 試薬と称す
ることがある) が含まれる。
【００２９】これら２種の構造は、上記一般式から容易
に推測されるように非常に似ている。それらは、ニトロ
フェニル部分があるために、光分解により容易に開裂す
ることができる特異的部位をオリゴヌクレオチド鎖に導
入するのにそれぞれ有用である。しかしながら、以下に
さらに詳細に説明するように、その２族の化学試薬は、
それらが若干異なる関連において有用である限り、区別
することができる。新規光不安定性試薬の各種の置換基
についてここでさらに詳細に説明する。
【００３０】Ｒ1 は、先に記載したように、塩基安定性
の酸感受性ブロッキング基である。このようなブロッキ
ング基は、オリゴヌクレオチド合成の分野ではよく知ら
れており、そして未置換または置換アリールまたはアラ
ルキル基を含む。ここでアリールは、例えばフェニル、
ナフチル、フラニル、ビフェニル、等であり、そしてそ
の置換基は０〜３個、通常は０〜２個であり、また中性
または極性の、電子供与性または吸引性の、任意の非妨
害安定基を含む。このような基の例は、ジメトキシトリ
チル(DMT) 、モノメトキシトリチル(MMT) 、トリチル及
びピクシルである。ここで使用するのに特に好ましい部
分はDMT である。
【００３１】Ｒ2 は、ヌクレオシドまたはオリゴヌクレ
オチド鎖の５′−ヒドロキシル基と試薬との縮合を促進
するように選ばれたリン誘導体である。このような基に
は、ホスホルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホ
ジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスファイト、ホスホ
ロチオエート等が含まれる（例えば、Urdea らの欧州特
許公報第 0225807号「溶液相の核酸サンドイッチアッセ
イ及びそれに有用なポリヌクレオチドプローブ(Solutio
n Phase Nucleic Acid Sandwich Assay and Polynucleo
tide Probes Useful Therein) 」を参照のこと。本明細
書ではその開示を参照する) 。Ｒ2 として有用な特に好
ましい基は、以下の構造で示されるホスホルアミダイト
である：
【００３２】
【化８】
【００３３】上式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチル
より成る群から選択され、そして"iPr" はイソプロピル
を表す。最も好ましくは、Ｙはβ−シアノエチルであ
る。上記定義から容易に推定できるように、Ｒ1 及びＲ
2 置換基は、標準的なホスホルアミダイト化学プロトコ
ールを使用してDNA フラグメントへ光不安定性試薬を導
入できるように一般に選択される。すなわち、オリゴヌ
クレオチド合成の際に、Ｒ2 置換基はヌクレオシドまた
はオリゴヌクレオチド鎖の５′−ヒドロキシル基と反応
するように選定され、一方、Ｒ1 部分はヌクレオシドま
たはオリゴヌクレオチド鎖の３′−ヒドロキシルと反応
できるように選定される。添え字のｘとｙについては、
ｘとｙのうちの一方は０であり、その他方は１〜12の範
囲、より好ましくは１〜４の範囲にある整数で、そして
最も好ましくは１である。上記の一般的なカテゴリーに
含まれる試薬の例は以下のものである：
【００３４】
【化９】
【００３５】上記のこれらの特別な構造体、〔２−（２
−ニトロフェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシトリチルオ
キシ）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２
−シアノエトキシホスフィン及び〔２−（２−ニトロフ
ェニル）−１−（Ｏ−ジメトキシトリチルオキシ）エト
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエ
トキシホスフィン、はそれぞれ本明細書では"NP1" 及
び"NP2" と示され、そして以下の実施例１及び２で合成
する特別な試薬である。
【００３６】Ｃ．上記試薬の合成：NP１型の試薬、すな
わちｘが０以外でｙが０であるものは、経路１に記載し
た反応序列により合成される。NP２型の試薬は、経路２
に記載した反応の組合せにより合成される。
【００３７】
【化１０】
【００３８】
【化１１】
【００３９】経路１及び２中の略号："DMT" ＝ジメトキ
シトリチル；"DMT-Cl"＝塩化ジメトキシトリチル；"iP
r" ＝イソプロピル；"DiPEA" ＝ジイソプロピルエチル
アミン；"TBDMS-Cl"＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル；"DMAP"＝４−ジメチルアミノピリジン；"TEA" ＝ト
リエチルアミン；"TBAF"＝フッ化テトラブチルアンモニ
ウム。
【００４０】NP１型試薬の合成は、２−（Ｏ−ニトロフ
ェニル）１，２−エタンジオールの末端ヒドロキシル基
を、Ｒ1 種で、例えばDMT 等でキャップした後に、残り
のヒドロキシル基を選ばれたリン誘導体と反応させてＲ
2 部分を生じさせる工程を含む。経路１に示したよう
に、後者の目的のための例示的な試薬は、クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエトキシホスフ
ィンである。この基本経路に関する変更は容易に推定す
ることができる。例えば、別のＲ1 置換基を付与するた
めに、塩化ジメトキシトリチルの代わりに、塩化モノメ
トキシトリチル、塩化トリチル、塩化ピクシル、等が使
用されるであろう。同様に、別のＲ2 置換基を生じさせ
るために、この反応の第二段階で代わりとなる置換ホス
フィンが使用されるであろう。ｘを変化させるために
は、初期の出発物質において新たに別のメチレン基が必
要である。
【００４１】NP２型の試薬、すなわちｘが０でｙが０以
外のものを合成するためには、同様の合成序列を行う
が、但しＲ1 及びＲ2 置換基の導入順序を逆にする。こ
うして、最初に、２−（Ｏ−ニトロフェニル）１，２−
エタンジオールの末端ヒドロキシル基を塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（"TBDMS-Cl") と反応させて次の反応工
程中にそのヒドロキシル基をブロックし、残りの遊離の
ヒドロキシル基を、塩基安定性の酸感受性ブロッキング
基、例えば塩化ジメトキシトリチル("DMT-Cl")と反応さ
せてＲ1 置換基を付与する。その後、末端ヒドロキシル
基を、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護
し、そして経路１にあるように、適当な置換ホスフィン
誘導体と反応させてＲ2 部分を生じさせる。
【００４２】Ｄ．選択的切断部位を創製するための上記
試薬の使用：本発明の新規光不安定性試薬は、当該技術
分野によく知られているように、また例えば先に引用し
たいくつかの参考文献に記載されているように、標準的
なホスホルアミダイト化学を用いて、オリゴヌクレオチ
ドまたはポリヌクレオチド鎖の中に容易に導入される。
一般には、DNA フラグメントへの新規試薬の導入は、Ｒ
2 における５′−ヒドロキシル基への結合、及びＲ1 に
おける３′−ヒドロキシル基への結合を含む。こうし
て、光不安定性試薬の導入後には、雑種オリゴヌクレオ
チド鎖は以下の構造を有する：
【００４３】
【化１２】
【００４４】上記構造において、DNA1はDNA の第一セグ
メントを表し、DNA2はDNA の第二セグメントを表し、そ
してｘとｙは先に定義したとおりである。DNA1及びDNA2
は直鎖であっても枝別れであってもよい。このポリヌク
レオチド試薬は、出願人の欧州特許出願第 88.309203.3
号及び米国特許第 4,775,619号に記載されているような
ハイブリダイゼーションアッセイに使用することができ
る。これらのアッセイは、選択可能な切断部位を有する
直鎖ポリヌクレオチド試薬の使用を含み、すなわちそこ
ではDNA1とDNA2は直鎖である。
【００４５】また、本発明の光不安定性部分を含有する
ポリヌクレオチド試薬は、米国特許出願第07／252,638
号及び同第07／340,031 号の増幅アッセイに使用するこ
ともでき、これら両方を本明細書では参照として取り入
れる(PCT特許公報第WO89／03891 号を参照のこと) 。そ
れらの出願明細書に記載されているように、切断可能な
「リンカー」分子は、（標識されたオリゴヌクレオチド
に結合するマルチマーの部分のような）所定のセグメン
トを解放するための手段として、またはマルチマーの構
造を分析するために、所定の部位における増幅マルチマ
ーに導入することができる。
【００４６】このような適用では、DNA1及び／またはDN
A2は枝別れしたポリヌクレオチドセグメントである。マ
ルチマー合成及び精製に続いて、マルチマーの枝別れし
たポリヌクレオチド構造は、ヌクレオチド構造のさらな
る分解を伴うことなく特異的に切断することができる。
個々のマルチマーの「枝」の定量を可能にするために、
切断可能な部位をマルチマーの接合部に、またはその付
近に導入することが明らかに好ましい。
【００４７】オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチ
ドに導入された光不安定性試薬がNP１型（すなわち、ｘ
が０以外でｙが０）であるか、あるいはNP２型（すなわ
ち、ｘが０でｙが０以外）であるかによって、切断の際
に２種の異なる型のフラグメントが生じる。すなわち、
経路３に記載したように、NP１型部分を含有するオリゴ
ヌクレオチドは、末端５′−ホスフェートを有する第一
フラグメントと、３′−末端に残留２−ニトロソフェニ
ル種を含有する第二フラグメントとを生じる。対照的
に、経路４に記載したように、NP２型部分を含有するポ
リヌクレオチドを切断すると、５′−末端に残留２−ニ
トロソフェニル基を含有する第一フラグメントと、末端
３−ホスフェートを有する第二フラグメントとを生じ
る。
【００４８】
【化１３】
【００４９】
【化１４】
【００５０】切断は、少なくとも約350nm の波長を有す
るUV光を用いた光分解によって行われるので、酵素試薬
や化学試薬がまったく不要である。こうして、よりきれ
いな手順が提供されるので、必然的に外部の切断試薬で
汚染されることのない製品が得られる。さらに、ポリヌ
クレオチド試薬自体はもともと安定性が高く、適当な波
長の紫外線での処理によってのみ切断可能である。
【００５１】Ｅ．上記試薬を用いたリン酸化：上記試薬
は、光不安定性の切断部位を付与するという有用性の他
に、化学リン酸化試薬としても有用である。これらの試
薬を使用するリン酸化は、ヒドロキシル含有化合物との
縮合と、その後のニトロフェニル基の光化学的切断及び
解放を含む。この新規試薬はこれに関しても非常に多様
性がある。というのは、それらが、ヌクレオシドまたは
オリゴヌクレオチド鎖の５′−または３′−リン酸化の
いずれかに使用することができるからである。
【００５２】５′−リン酸化には、NP１型試薬、すなわ
ちｘが０以外でｙが０の試薬が必要である。上記経路３
に記載したように、NP１型分子を含有するポリヌクレオ
チド試薬を切断すると、５′−ホスフェート基を含有す
るヌクレオシドまたはDNA フラグメントが生じる。３′
−リン酸化には、経路４に記載したように、NP２型試薬
が必要である。NP２型分子を含有するポリヌクレオチド
試薬を切断すると、フラグメントの一つが３′−ホスフ
ェート基を含有し、そして残りのフラグメントがニトロ
ソフェニル残基を含有する切断フラグメントが生じる。
【００５３】Ｆ．二次的オリゴヌクレオチド鎖合成用の
サイトおよびアベイシックサイトの導入：本発明の他の
実施態様において、アベイシックサイトをオリゴヌクレ
オチド鎖に導入するのに有用な反応剤を提供する、この
サイトは「裂開可能」であっても、またはなくてもよ
い。これら反応剤は次の構造を有する。
【００５４】
【化１５】
【００５５】式中、Ｒ1 およびＲ2 は、上記このセクシ
ョンのパートＡで記載したものであり、Ｒは、２−ニト
ロベンジル、４−ペンテン−１−イル、
【００５６】
【化１６】
【００５７】（式中、Ｒ′は、水素、アリールまたはア
ルアルキル、もしアリールまたはアルアルキルであると
きは、Ｃ1 〜Ｃ8 のアリールまたはアルアルキルが好ま
しく、Ｒi は、同一または相違して、アミノ、ニトロ、
ハロゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アル
コキシからなる群から選び、Ｒj は同一または相違し
て、アミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシからなる群から選び、ｉは
０，１，２または３、ｊは０，１，２，３または４であ
る。Ｒn は、レブリニル基-(CO)CH2CH2(CO)CH3またはＲ
1 に影響せずに、除去されて水素で置換することができ
る他のブロック性または保護性の基、たとえば
【００５８】
【化１７】
【００５９】であり、Ｒm は、炭素原子が１〜16、好ま
しくは２〜12のアルキレンか、またはオキシエチレンオ
リゴマー-(CH2CH2O)z - 、（式中、Ｚは１〜16、典型的
には２〜12を含む整数) である。任意に、Ｒが-Rm -O-R
n のとき、Ｒn はレブリニル、Ｒm は-(CH2CH2O)4-であ
る。これらのデオキシリボーゼをベースとする反応剤
は、アベイシックサイトを、オリゴヌクレオチドまたは
ポリヌクレオチド鎖に導入するのみでなく、また上記反
応剤のように裂開可能なサイトを提供する。Ｒが
【００６０】
【化１８】
【００６１】のとき、Ｒ′は水素またはフェニルが好ま
しい。Ｒi およびＲj は、示したように、多数の相違す
る置換基の１つを表すことができる。特に好ましい実施
態様においては、前述の構造は２−メチレン−９，10−
アントラキノンカルボネートエステル、すなわちＲi お
よびＲj は、Ｒ′と同様に水素である。 次式の反応剤
【００６２】
【化１９】
【００６３】は、デオキシリボーゼと、Ｒ基のアルコー
ル誘導体、すなわちR-OHから容易に合成することができ
る。２−ニトロベンジルの場合は、たとえばデオキシリ
ボーゼを２−ニトロベンジルアルコールと反応させて、
１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）誘導体を与えること
ができる。この中間体は、標準的方法、たとえばジメト
キシトリチル(DMT) 基または同族の基を５′位置（Ｒ1)
に導入し、燐誘導体たとえばホスホルアミジト、ホスホ
トリエステルなどを３′位置（Ｒ2)に導入するために、
５′−および３′−が保護された同族体に容易に変換す
ることができる。
【００６４】これらの反応剤は、このセクションのパー
トＤに記載したように、標準的なホスホルアミジト化学
を使用して、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチ
ド鎖に容易に導入することができる。これらのデオキシ
リボーゼをベースとする裂開可能な基をオリゴヌクレオ
チドまたはポリヌクレオチド鎖を導入した後に、アベイ
シックサイト−ORを含む裂開可能な鎖は、次の構造を有
するであろう。
【００６５】
【化２０】
【００６６】（式中、DNA1およびDNA2は、初めに記載し
たDNA の第１および第２のセグメントである。このよう
なポリヌクレオチド反応剤は、多様なハイブリダイゼイ
ション試験に使用することができる。これらの反応剤を
含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド鎖の裂
開は、次のように行うことができる。Ｒが２−ニトロベ
ンジルのとき、裂開は、波長が350nm 以上の紫外線を使
用して光合成し、次にたとえば水酸化アンモニウムなど
で塩基性加水分解で行うことができる。Ｒが -CH2CH2S-
φ（式中、φはフェニルを表す）のとき、裂開は硫黄原
子を、たとえば過沃素酸ナトリウムで-SO-またはSO2-に
酸化し、次に塩基で処理して行うことができる。Ｒが-C
H2CH2Si(CH3)3のとき、オリゴヌクレオチドは、たとえ
ば弗化物イオンで処理した後、ここでも次に塩基で処理
して裂開することができる。Ｒが
【００６７】
【化２１】
【００６８】たとえば、２−メチレン−９，10−アント
ラキノンアセタールのとき、裂開はNa 2S2O4 で酸化した
後、塩基で処理して行うことができる。Ｒが
【００６９】
【化２２】
【００７０】のとき、裂開は、DBU(１，８−ジアザビシ
クロ〔５・４・０〕ウンデカ−７−エン）を使用して行
うことができる。Ｒがホスフェイトのとき、除去は、ア
ルカリ性ホスファターゼで、次に塩基で処理して行うこ
とができる。Ｒが４−ペンテン−１−イルのとき、裂開
は、典型的にＮ−ブロモサクシンイミドを使用し、次に
塩基で処理して行うことができる。上述のように、オリ
ゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド鎖を裂開させる
本発明の反応剤は、本明細書でさきに参照した本出願人
の欧州特許出願88.309697.6 に記載する増幅試験で使用
することができる。デオキシリボーゼをベースとするこ
のセクションに記載した反応剤で核酸「マルチマー」の
分枝点は、次の構造を有する多官能性核酸モノマーを使
用して作ることができる。
【００７１】
【化２３】
【００７２】式中、Ｒ1 は、塩基に安定であり、酸に敏
感なブロック性基を表し、Ｒ2 は、化学合成中にオリゴ
ヌクレオチドの５′位置に核酸を付加することができる
燐誘導体を表し、Ｒ3 は、水素、メチル、沃素、臭素お
よび弗素からなる群から選ぶ基を表し、Ｒ4 は、水素ま
たはメチルを表し、Ｒ5 は、レブリニル、
【００７３】
【化２４】
【００７４】（式中、Ｒ′，Ｒi およびＲj はさきに規
定した基を表し、ｋは、０，１，２，３または４を表
し、Ｒk は同一または相違して、アミノ、ニトロ、ハロ
ゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキ
シからなる群から選ぶ）からなる群から選び、Ｚは、
【００７５】
【化２５】
【００７６】（式中、ｘおよびｙは同一または相違し、
１〜８の範囲の整数である）を表す。次いで、これらの
核酸モノマーを、第二のオリゴヌクレオチド鎖が合成さ
れるサイトを画定する開裂しうる、又は除きうる成分Ｒ
5 で、上記のようにしてオリゴヌクレオチド又はポリヌ
クレオチド鎖に組み入れうる。核酸「マルチマー(multi
mer)」の枝分れ点も、次の一般構造を持つ多官能性、非
ヌクレオチド化合物を用いて創り出しうる。
【００７７】
【化２６】
【００７８】ここに、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲn は、先に定義
したとおりである。特に好ましい態様においては、Ｒ1
はDMT であり、Ｒ2 はβ−シアノエチルフォスフォラミ
ダイトであり、Ｒn はレブリニル(levulinyl) である。
そのような化合物は、トリス−ヒドロキシメチルエタン
から、（１）例えばトリフェニルクロロシラン又は塩化
トシルとの反応により水酸基の１つを保護すること；
（２）この保護された化合物をＲ2 の塩、例えば塩化ジ
メチルトリチルと反応させて、２つの水酸基の内の１つ
を-OR2に転化すること；（３）こうして生じた化合物を
Rn -OH 又は "Ｒ n " の塩、例えばレブリン酸又はその
塩と反応させて、ステップ（１）の保護基を置換するこ
と；そして（４）中間化合物
【００７９】
【化２７】
【００８０】を、残った遊離水酸基を-OR1に転化するに
有効な試薬、例えばβ−シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノクロロフォスフィンと反応させるこ
と、により合成しうる。 Ｇ．追加の選択しうる開裂リンカー(linker)成分：オリ
ゴヌクレオチド鎖内の選択的開裂サイトを提供するに有
用な、更に他の試薬は、次の構造で示される
【００８１】
【化２８】
【００８２】ここにDMT は、ジメチルトリチルを表わ
し、Bzはベンジルを表わし、iPr はイソプロピルを表わ
し、Ｒ6 はメチル又はβ−シアノエチルを表わす。先に
述べた試薬のように、この成分は、従来法により、オリ
ゴヌクレオチドに容易に組み込みうる。この成分を含む
サイトにおける開裂は、２段階化学過程により達せられ
る：（１）過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で１時間酸化
し、次いで（２）ｎ−プロピルアミン水溶液で処理す
る。本発明を、好ましい特別の態様と関連して述べた上
の記述、及び以下に述べる例は、説明のためであって、
本発明を限定するものではない。
【００８３】例１ 〔２−（２−ニトロフェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロシキ）エエトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノ−２−シアノエトキシフォスフィン("NP1") の合
成：２−（Ｏ−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオ
ール(2.5ｇ、13.6ミリモル) を、ピリジンと共に共蒸発
により乾燥した。残渣をピリジン (50ml) に溶解し、
４，４′−ジメトキシトリチルクロライド(DMT-Cl)13.6
ミリモルを加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌し
た。
【００８４】次いでピリジンの殆どを蒸発除去し、油状
残渣を 250ml酢酸エチルに溶解した。有機相を５％ NaH
CO3(２×250 ml) 、80％飽和NaCl水溶液（１×250 ml)
で洗浄し、固体Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を
真空かけて除き、残留物をトルエン（１×200 ml) 及び
CH3CN(１×200 ml) で共蒸発した。製品をシリカゲル(C
H2-Cl2-0.5％トリエチルアミンで溶離した) のカラムで
精製し、 6.5ｇ (13.6ミリモル) の純粋製品（収率 100
％) を得た。
【００８５】この精製した１−Ｏ−DMT −２−（Ｏ−ニ
トロフェニル）−１，２−エタンジオールを、ジイソプ
ロピルエチルアミン（30ミリモル) の存在下、10℃で30
分、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シア
ノエトキシフォスフィン（15ミリモル) と、CH2Cl2 (50
ml) 中で反応させることにより、β−シアノエチルフォ
スフォルアミダイトに転化した。次いで酢酸エチル(200
ml) を加え、組み合わせ有機相を80％飽和NaCl水溶液
（２×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4上で乾燥した。真
空かけて、溶媒を除いた後、残留物をトルエン(100ml)
及びCH3CN (100ml) で共蒸発させて、 9.5ｇの１−Ｏ−
ジメトキシトリチル−２−（Ｏ−ニトロフェニル）−
１，２−エタンジオールの２−Ｏ−フォスフォルアミダ
イト（収率 100％) を得た。
【００８６】例２ 〔２−（２−ニトロフェニル）−１−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロキシ）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミノ−２−シアノエトキシフォスフィン("NP2") の合
成：２−（Ｏ−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオ
ール(2.5ｇ、13.6ミリモル) をCH3CN との共蒸発により
乾燥した。次いで乾燥した化合物をCH2Cl2(100ml)-CH3C
l(10ml) 中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン(100mg) 及びトリエチルアミン(3.6ml、26ミリモル)
を加え、撹拌しながら、固体ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド(TBDMS-Cl)(2.6ｇ、15ミリモル) を加えた。
撹拌を20℃で18時間続けた。更にTBDMS-Cl(200mg) を加
えた。１時間後、反応混合物を 400mlの酢酸エチルで稀
釈した。
【００８７】有機相を５％NaHCO3（２×250 ml) 及び80
％NaCl飽和水溶液（１×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4
上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、残留物をト
ルエン(200ml) 及びCH3CN (200ml）と共蒸発し、 2.5ｇ
の粗１−Ｏ−TBDMS −２−（Ｏ−ニトロフェニル）−
１，２−エタンジオールを得た。この粗物質をピリジン
で共蒸発し、残留物をピリジン (50ml）に溶解した。DM
T-Cl (30ミリモル) を加え、反応混合物を20℃で48時間
撹拌した。溶媒を、真空かけて除いた後、残留物を酢酸
エチル(250ml) に溶解した。
【００８８】有機相を５％ NaHCO3(２×250 ml) 及び80
％NaCl飽和水溶液（１×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4
上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、残留物をト
ルエン及びCH3CN で共蒸発した。残留物をTHF (100ml)
に溶解し、10mlのTHF 中テトラブチルアンモニウムフル
オライド１Ｍ溶液を10ml加えた。１−Ｏ−TBDMS 基の除
去は30分以内に完了した。製品をシリカゲルカラム上で
精製し、純粋な２−Ｏ−DMT −２−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）−１，２−エタンジオール(2.4ｇ、 4.5ミリモル)
を得た。この物質を、上述のようにして、２−シアノエ
チルフォスフォルアミダイトに転化し、定量的収率を得
た。
【００８９】例３ 標準的なフォスフォルアミダイト合成過程を用いてテス
トフラグメント５′−Ｔ15−３′−ｐ−NP1 −ｐ−５′
−Ｔ20−３′−OH（ｐ＝ホスフェート）を組立てた。完
全な脱保護の後、H2O に溶解した精製DNA オリゴマーを
15分間光分解に付した (Hgランプ、λ＞350nm)。光分解
したサンプルをPAGE分析したところ、前記処理により、
テストフラグメントが新しいフラグメントに完全に開裂
し、この新しいフラグメントは、セグメントＴ20及びＴ
15について予想されるように泳動した(migrated)。
【００９０】例４ ５′−DMT −１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２−
デオキシリボース３′−Ｏ−メチルホスホルアミダイト
の合成：100mlの乾燥アセトニトリル中のデオキシリボ
ース (10ミリモル)、２−ニトロベンジルアルコール（30
ミリモル) 及びジクロロ酢酸(DCA;100ml) を２時間加熱
して静かに還流させた。20℃に冷却後、ピリジンを加え
てDCA を中和し、真空中で溶媒を除去した。残留物を 5
00mlの酢酸エチルに溶解させ、有機相を 400mlの５％Na
HCO3、 400mlの80％NaCl飽和水溶液で洗浄して、固体Na
2SO4で乾燥させた。
【００９１】ろ過してから真空中で溶媒を除去し、残留
物をトルエン及びアセトニトリルと共に蒸発させた。こ
の粗反応混合物をCH2Cl2に溶解させ、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより０〜６％のメタノール勾配
を使って単離した。生成物（α−及びβ−異性体の１：
１比の混合物）を含有しているフラクションを集め、真
空中で溶媒を除去して 2.5ｇのわずかに黄色の固形物
(5.2ミリモル、収率52％) を得た。
【００９２】デオキシリボース−Ｏ−ニトロベンジルの
残留物を、 200mgのジメチルアミノピリジン(DMAP)と
1.4mlのトリエチルアミンを含有している25mlのCH2Cl2
に溶解させた。この溶液に、25mlのCH2Cl2に溶解したDM
T-Cl(1.7ｇ、５ミリモル）を一滴ずつ加えた。全部の出
発物質が消費されたら、反応混合物を 250mlの酢酸エチ
ルで希釈して抽出し、先に説明したように乾燥させて共
蒸発させた。この粗反応混合物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、０〜３％のメタノール勾配で５′−DM
T −１′−Ｏ−２−ニトロベンジル−２′−デオキシリ
ボース異性体を溶離して、 2.3ｇの黄色発泡体 (2.65ミ
リモル) を得た。
【００９３】標準的な手順を使って３−メチルホスホル
アミダイトを調製した。５′−DMT−１′−Ｏ−（２−
ニトロベンジル）−２′−デオキシリボースを 2.8mlの
D PEA を含有している40mlのCH2Cl2に溶解させ、そして
０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチルクロロホス
フィン(2.0ミリモル) を加えた。30分後、反応混合物を
200mlの酢酸エチルで希釈し、 200mlの80％NaCl飽和水
溶液で３回洗浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、そしてろ過
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン及びア
セトニトリルと共に蒸発させた。この物質はそれ以上の
精製を行わずに使用した。
【００９４】この保護されたアベーシックヌクレオシド
ホスホルアミダイトを標準の条件下で固体担体上のオリ
ゴマー３′−Ｔ20−〔１′−Ｏ−（２−ニトロベンジ
ル）−２′−デオキシリボース〕−Ｔ10に取入れた。フ
ラグメントをDCA で保護解除し（５′−DMT を取除くた
め)、チオフェノールで保護解除し（チオフェノール／ト
リエチルアミノ／ジオキサン、１：１：２ v／v 、20℃
で１時間、メチルを取除くため）、そしてNH4OH で保護
解除した（水酸化アンモニウム水溶液、20℃で１時間、
３′−スクシネート結合を開裂するため）。上澄み液を
60℃で18時間加熱した。
【００９５】開裂は認められず、５′−DMT −１′−Ｏ
−（２−ニトロベンジル）−２′−デオキシリボース部
分の塩基安定性が証明された。水中にあるこの物質の試
料を高強度のHgランプを使って20分間光分解にかけて、
５′−DMT −１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２′
−デオキシリボース部分からＯ−ニトロベンジル基を取
除いた。この光分解工程の間にオリゴマーの開裂は認め
られなかった。光分解にかけたオリゴマーの試料を60℃
のNH4OH 中で２時間温置した。この塩基処理の結果、オ
リゴマーは二つの成分オリゴマーＴ10−３′−ｐと５′
−ｐ−Ｔ10とに完全に開裂した。これらの反応の概要を
スキーム５及びスキーム６に示す。
【００９６】
【化２９】
【００９７】
【化３０】
【００９８】例５ Ｎ−４−（Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメトキシ
ホスフィニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT −
２′，３′−ジベンゾイルシチジンの調製：ウリジン
（24.5ｇ、 100ミリモル) をピリジン（２×150 ml) を
用いての共蒸発で乾燥させた。
【００９９】残留物を 150mlのピリジンに溶解させ、そ
してかき混ぜながらジメトキシトリチルクロリド−Cl
(34ｇ、 100ミリモル) を一滴ずつ加えた。この反応混
合物を48時間かき混ぜておいた。メタノール(100ml) を
加え、そして30分後に溶媒を真空中で除去した。残留物
を 800mlの酢酸エチルに溶解させ、有機相を 800mlの５
％NaHCO3で３回、 800mlの80％NaCl飽和水溶液で３回洗
浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾くまで蒸発さ
せ、続いてトルエン及びアセトニトリルを用いて共蒸発
させた。粗生成物の０〜７％メタノール／１％トリエチ
ルアミン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー
から 46.36ｇ、84.9ミリモルの５′−DMT−リボウリジ
ン）が得られ、ピリジンを用いた共蒸発で乾燥させて、
残留物を 250mlのピリジンに溶解させた。
【０１００】このピリジン溶液に、 100mlの塩化メチレ
ン中の塩化ベンゾイル (20ml、 170ミリモル) を０℃で
一滴ずつ加えた。20℃で２時間撹拌後、真空中で溶媒を
除去し、残留物をトルエンを用いて共蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解させ、そして５′−DMT −ウリジ
ンについて先に説明したのと同じ水性処理を施した。粗
５′−DMT −２′，３′−ジベンゾイル−ウリジン（こ
れは更に精製することなく使用した）を 150mlのアセト
ニトリルに溶解させた。１，２，４−トリアゾール(88.
19ｇ) を０℃で 400mlのアセトニトリルに懸濁させ、そ
して素早くかき混ぜながらPOCl3 (27.56ml) を加えた。
次いでこの０℃の撹拌スラリーに、トリエチルアミン(1
06.7ml) を15分間かけて一滴ずつ加えた。30分後、 150
mlのアセトニトリルに溶解した５′−DMT −２′，３′
−ジベンゾイル−ウリジンを上記の０℃の撹拌スラリー
に一滴ずつ加えた。氷水浴を取外し、撹拌を室温で１時
間続けた。
【０１０１】この反応混合物を1400mlの酢酸エチルで希
釈し、上述のように抽出しそして乾燥させた。溶媒を真
空中で除去し、トルエンを用い、次いでアセトニトリル
を用いて共蒸発させて、４−（トリアゾロ）−１−ｂ−
Ｄ−５′−Ｏ−DMT −２′，３′−ジベンゾイル−リボ
フラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノンを定量的収量
で白色の発泡体として得た。この後者の化合物の 350ml
CH3CN撹拌溶液に固体の６−アミノヘキサノール(11.89
ｇ、 101.5ミリモル) を直接加えた。撹拌を18時間続け
た。次いでこの反応混合物を 700mlの酢酸エチルで希釈
して、上述のように抽出した。Na2SO4で有機相を乾燥
後、真空中で溶媒を除去した。生成物をシリカ60Ｈカラ
ムで精製し、CH2Cl2中の０〜50％の酢酸で溶離して、Ｎ
−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−５′−Ｏ−DMT −
２′，３′−ジベンゾイルシチジンの黄色発泡体を35.4
ｇ (41.5ミリモル) 得た。
【０１０２】標準の手順を使って対応するメチルホスホ
ルアミダイトを調製した。変性ヌクレオシドＮ−４−
（６−ヒドロキシヘキシル−５′−DMT −２′，３′−
ジベンゾイルシチジン(8.7ｇ、10.2ミリモル) を、 8.8
ml (50ミリモル) のジソプロピルエチルアミンを含有し
ている50mlの塩化メチレンに溶解させ、そしてＮ，Ｎ−
ジイソプロピルアミノメトキシクロロホスフィン（1.94
ml、10ミリモル) を０℃でゆっくり加えた。
【０１０３】30分後、この反応混合物を 250mlの酢酸エ
チルで希釈し、そして有機相を 250mlの５％NaHCO3で２
回、80％NaCl飽和水溶液で２回洗浄し、固体Na2SO4で乾
燥させてろ過した。溶媒を真空中で除去し、トルエンと
アセトニトリルを用いて残留物を共蒸発させた。この粗
ホスフィチル化物質を、２％のトリエチルアミンを含有
している塩化メチレン中の50〜70％酢酸エチル勾配を使
ってシリカゲルのカラムで精製して、7.25ｇのＮ−４−
（Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメトキシホスフィ
ニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT −２′，３′
−ジベンゾイルシチジンを得た。
【０１０４】例６ 過ヨウ素酸ナトリウムでのシス−ジオール系の酸化開裂
は、RNA 分子の末端リボヌクレオシドで容易に起こる。
アミンの存在下において、得られたジアルデヒドは塩基
部分と５′−炭素のホスフェートの両方をたやすくなく
す。この例は、この概念を、二つのDNA オリゴマーがＮ
−４−（６−ヒドロキシヘキシル）シチジン分子の５′
−及び側鎖ヒドロキシル基を介して結合されている開裂
可能部位分子の設計に利用することを説明する。
【０１０５】環外アルキルヒドロキシル基を含有してい
る変性リボヌクレオシドＲをウリジンから合成した。保
護されたＲリボヌクレオシドホスホルアミダイトを標準
条件下で固体担体上のオリゴマー５′−Ｔ10−Ｒ−Ｔ15
−３′に取入れた。生成物の精製試料を一連の化学処理
にかけ、そして試料をPAGEで分析した。アンモニアを用
いた60℃で18時間の処理後には、オリゴマーの開裂は認
められなかった。過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を用いて
４℃で30分間の処理をしたところ、部分的な開裂に至っ
た。過ヨウ素酸塩処理したオリゴマーを酢酸トリエチル
アンモニウム中のｎ−プロピルアミンに60℃で90分間更
にさらすと、オリゴマーは完全に開裂してＴ10−３′−
ｐと５′端で変性されたＴ15種とになった。スキーム７
はＲリボヌクレオシドに結合したDNA フラグメントの開
裂の概1 を示している。
【０１０６】開裂スキームは、いくつかの分枝状DNA オ
リゴマーに応用されており、このスキームでは、保護化
Ｒリボヌクレオシドホスホロアミダイトは、それぞれ1
0，20及び30個の櫛状分枝点を含む固相に担持された線
状オリゴマーの二次合成の第１サイクルの際に取り込ま
れた。各場合に、二次合成は、以下の構造：３′−Ｔ20
−Ｅn −５′〔分枝−点−３′−Ｒ−Ｔ10−５′〕ｎ、
ｎ＝10, 20, 30の分枝状オリゴマーが得られるＴ10オリ
ゴマーであった。これらの分子を開裂条件においた。PA
GE分析は、すべての場合に、すべての側腕オリゴマーは
開裂して離れ、Ｔ10−３′−ｐが主生成物であったこと
を示している。この分析は、更に、生成物分布は枝状DN
A 分子中の分枝の数に依存し、分子中に分枝が多く存在
すればする程、より短いオリゴマーの量が増加すること
を示している。生成物の均質性が低下するのは、主に化
学合成の際の固相担持体内の立体的拘束の結果であると
思われる。
【０１０７】
【化３１】
【０１０８】実施例７ 本実施例では、スキーム８に示すように多官能結合基"D
MT-E(Lev)BCEアミダイト" の製造について述べる。
【０１０９】
【化３２】
【０１１０】トリス−ヒドロキシメチルエタン（Ｅ′；
200mmole) をピリジン 250mlと共蒸発させ次いで残渣を
ピリジン 125mlに溶解した。０℃まで冷却したこの溶液
に、塩化トシル ("TsCl"；50mmole)溶液 (CH2Cl2 125ml
中) を滴加した。この反応混合物を室温まで温め次いで
撹拌を全部で５時間続けた。次に溶剤を真空除去した。
残渣を酢酸エチル 500mlに溶解し、これを５％NaHCO3溶
液 500mlで２回、80％飽和NaCl水溶液 500mlで１回洗浄
し、最後に固体状Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶剤を真
空除去して粗 E′(Ts)13.7ｇを得た。この物質を更に精
製することなく使用した。すべての E′(Ts)をCH2Cl2 2
50ml及びトリエチルアミン (14ml；100mmole) に溶解し
次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(100mg) を添加
した。CH 2Cl2 125mlに溶解したDMT-Cl (13.6ｇ;40mmol
e) をこの溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合
物を酢酸エチル 500mlで希釈し次いで前述と同様の水性
後処理に付した。
【０１１１】粗反応生成物を、CH2Cl2／ 0.5％トリエチ
ルアミン中のメタノール勾配液で溶離する標準シリカカ
ラム ("800ml”シリカ) を用いて精製したところ純粋な
DMT-E′(Ts)14.8ｇ(25mmole) が得られた。レブリン酸
セシウム塩(M.Bodanszky及びA.Bodanszky.The Practice
of Peptide Synthesis、37頁、Springer Verlag(1984)
により製造) をDMF 50mlに溶解して調製したばかりのも
の50mmole で前記の物質すべてを処理した。この溶液
を、密閉バイアル中ホットプレートで（セッティング
３；温度約 30℃) 18時間加熱したが、その時点での分
析は反応完了を示していた。
【０１１２】DMF を真空除去し次いで残渣を酢酸エチル
に溶解した。有機相を前記のように洗浄した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ次いで純粋な生成
物をCH2Cl2／ 0.5％トリエチルアミンで溶離して DMT-
E′(Lev) の純粋生成物 2.5ｇ(4.8mmole)を得た。純粋
な DMT-E′(Lev) を以下のようにして２−シアノエチル
ホスホロアミダイトへ転化した。 DMT-E′(Lev) を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml；15mmole)
を含有する CH2Cl2 20mlに溶解し次いで０℃まで冷却
し；この溶液にアルゴン下注射器を用いて２−シアノエ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノクロロホスフィ
ン(1.1ml；５mmole)を添加した。
【０１１３】約30分後、反応が完了し次いで反応混合物
を酢酸エチル 150mlで希釈した。有機相を５％NaHCO3 1
50mlで２回、80％飽和NaCl溶液 150mlで２回洗浄した。
固体状Na2SO4で乾燥後、溶液をろ過蒸発させて乾燥して
DMT-E′(Lev)BCEアミダイトの白色泡状物質 3.6ｇを得
た。粗アミダイトを、CH2Cl2／酢酸エチル／トリエチル
アミン（45：45：10 v／v)を用いて溶離するシリカゲル
カラムを用いて精製して純粋な DMT-E′(Lev)BCEアミダ
イト (3.24ｇ；4.5mmole) の白色泡状物質を得た。NMR(
31P)δ148.5ppm及びカプリング効率98％。
【０１１４】実施例８ 本実施例では、スキーム９に示すように、多官能結合
基"DMT-E′(Lev)BCEアミダイト" の別の合成法について
述べる。
【０１１５】
【化３３】
【０１１６】トリス−ヒドロキシメチルエタン(200mmol
e)をピリジン 250mlと共蒸発させ次いで残渣をピリジン
125mlに溶解した。０℃まで冷却したこの溶液に、トリ
フェニルクロロシラン("TPS"；50mmole)溶液 (CH2Cl2 1
25ml中) を滴加した。この反応混合物を室温まで温め次
いで撹拌を全部で18時間続けた。次に溶剤を真空除去し
た。残渣を酢酸エチル 500mlに溶解し、これを５％NaHC
O3溶液 500mlで２回、80％飽和NaCl水溶液 500mlで１回
洗浄し、最後に固体状Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶剤
を真空除去して粗 E′(TPS) 18ｇを得た。この物質を更
に精製することなく使用した。
【０１１７】すべての E′(TPS)(46mmole)をCH2Cl2 250
ml及びトリエチルアミン (14ml；100mmole) に溶解し次
いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(100mg) を添加し
た。CH2Cl2 125mlに溶解したDMT-Cl(50mmole) をこの溶
液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を酢酸エチ
ル 500mlで希釈し次いで前述と同様の水性後処理に付し
て、黄色泡状物質35.8ｇを得た。粗反応生成物を、CH2C
l2／ 0.5％トリエチルアミン中のメタノール勾配液で溶
離する標準シリカカラム ("800ml" シリカ) を用いて精
製したところ純粋な DMT-E′(TPS) 14.8ｇ(25mmole) が
得られた。精製 DMT-E′-(TPS)(10mmole) をＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン(100mg) 及び２，６−ルチンジン
(2.3ml、20mmole)を含有する50mlに溶解し、次いでレブ
リン酸(2.3ｇ、20mmole)を添加した。CH2Cl250mlに溶解
した１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩 (3.83ｇ、20mmole)をこの溶液に
添加した。
【０１１８】18時間後、反応は完了し(tlc分析) 、次い
で反応混合物を酢酸エチル 500mlで希釈し、前記と同様
の水性後処理に付した。この後処理から得られた残渣を
THF(50ml) に溶解し、次いで先ず第１にピリジン40ml次
に濃酢酸10mlを添加し、続いてTHF(Aldrich)中の１Ｍテ
トラブチルアンモニウムフルオライド20mlを添加した。
30後のTlc 分析はすべての出発物質が消費されたことを
示していた。ほとんどの溶剤を次に真空除去し次いで残
留した残渣を以下の水性後処理に付した。
【０１１９】酢酸エチル(250ml) を添加してほとんどの
有機物質を溶解し次いで５％重炭酸ナトリウム溶液 250
mlを徐々に添加した(CO2発生)。次に固体状NaHCO3を撹拌
しながら添加しそして溶解し、遂には固体状塩が残留し
そしてCO2 発生が停止した。水性／有機性溶液を合せた
ものを分液ロートに移し次いで有機相を前記のように洗
浄した。溶剤を除去すると、粗 DMT-E′(Lev) 5.96ｇが
明澄オイルとして生成した。この生成物を、約 500ｇの
シリカ並びに溶離剤として０％及び１％のメタノールを
含有するCH2Cl2／0.25％トリエチルアミンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィにより単離して、 DMT-E′(Le
v)2.7ｇ(5.2mmole)を明澄な無色オイルとして得た。
【０１２０】純粋な DMT-E′(Lev) を以下のようにして
２−シアノエチルホスホロアミダイトへ転化した。 DMT
-E′(Lev) を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(2.6ml；15mmole)を含有する CH2Cl2 20mlに溶解し次い
で０℃まで冷却し；この溶液にアルゴン下注射器を用い
て２−シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ
クロロホスフィン(1.1ml；５mmole)を添加した。約30分
後、反応が完了し次いで反応混合物を酢酸エチル 150ml
で希釈した。
【０１２１】有機相を５％NaHCO3 150mlで２回、80％飽
和NaCl溶液 150mlで２回洗浄した。固体状Na2SO4で乾燥
後、溶液をろ過蒸発させて乾燥して DMT-E′(Lev)BCEア
ミダイトの白色泡状物質 3.4ｇを得た。粗アミダイト
を、CH2Cl2／酢酸エチル／トリエチルアミン（45：45：
10 v／v)を用いて溶離するシリカゲルカラムを用いて精
製して純粋な DMT-E′(Lev)BCEアミダイト(2.4ｇ；3.3m
mole) の白色泡状物質を得た。NMR(31P)δ148.5ppm及び
カプリング効率98％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−109999（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/655 C07F 9/6512 C12Q 1/68 G01N 33/50 C07H 21/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 （上式中、 Ｒ1 は、置換されているか又は置換されていないフェニ
    ル、ナフチル、フラニルまたはビフェニル基であり、置
    換基が０〜３個の、中性または極性の、電子供与性また
    は吸引性の非妨害性安定基である塩基安定性酸感受性遮
    断基であり； Ｒ2 は、ホスホルアミダイト類、ホスホトリエステル
    類、ホスホジエステル類、ホスファイト類、Ｈ−ホスホ
    ネート類及びホスホロチオエート類から成る群より選ば
    れるリン誘導体であり；そしてＲn は、Ｒ1 に影響を及
    ぼすことなく除去及び水素で置換されうる遮断基もしく
    は保護基であって、 【化２】 から成る群から選ばれる基である）で表される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がジメトキシトリチル、モノメトキ
    シトリチル、トリチル及びピキシルから成る群より選ば
    れる請求項１に記載の化合物。
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