JP2007507430A - 疾患の治療におけるヒアルロナン合成および分解の調節法 - Google Patents

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Abstract

ヒアルロナンシンターゼ（HAS）もしくはヒアルロニダーゼ（HYAL）レベル、またはHASもしくはHYALの機能もしくは活性を低下させることができる化合物および組成物によるヒアルロナン（HA）合成および分解の調節を開示する。化合物および組成物はまた、これらの酵素をコードする遺伝子材料の発現を阻害することができる。化合物および組成物は、核酸分子、ならびにHASおよびHYALの抗体、低分子阻害剤、および基質類似体のような相互作用分子を含む。化合物および組成物は、癌および乾癬のような、しかしこれらに限定されない、過増殖障害を含む炎症障害の予防および／または治療において有用である。

Description

発明の分野
本発明は一般的に、ヒアルロナン（HA）合成および分解の調節に関する。より詳しく述べると、本発明は、HAシンターゼ（HAS）およびヒアルロナン代謝に主に関係する他の酵素または受容体をコードする遺伝子材料の発現を調節する組成物および方法を提供する。組成物には、核酸分子、ならびに抗体、低分子阻害剤、およびHAS基質類似体のような相互作用分子が含まれる、またはそれらを含む。本発明はさらに、癌および乾癬のような、しかしこれらに限定されない過増殖疾患を含む炎症障害の予防および／または治療において有用である細胞増殖の調節をさらに企図する。
本発明の背景
先行技術に関する説明
本明細書において言及した刊行物の関係書目も同様に、本記載の末尾にまとめて収載する。
本明細書における先行技術に関する言及は、この先行技術がいかなる国においても一般的知識の一部を形成することを認めたわけではなく、いかなる形で示唆したわけでもなく、またはそのように解釈すべきではない。
炎症疾患は、多数の医学的に重要な障害における主要な原因因子である。炎症は、外部または体内からの広範囲の刺激によって起こりうる。しかし、これらの刺激は、宿主環境において細胞および生理的プロセスを誘発する。炎症プロセスの細胞およびサイトカイン特性を調べるために膨大な量の研究が行われているが、他の可能性がある炎症の関与物質に関してはほとんど知られていない。
そのような1つのクラスの関与物質は、膜貫通タンパク質である。膜貫通タンパク質は、広範なシグナル伝達活性に関与しており、多くが酵素活性を有する。
ヒアルロナン（HA）代謝は、HA合成と分解の速度の複雑なバランスであり、HAが果たす生理的役割に応じて、同時の合成および分解が注意深く調節される。ヒアルロナンは、ヒアルロナンシンターゼ（HAS）イソ型HAS 1、2および3と呼ばれる、異なるが関連する膜貫通タンパク質のファミリーによって合成され、これらはそれぞれ、マウスの胚形成の際および成熟組織における時間的および差次的発現によって、かつ同様に産生されたHAの分子量によって互いに区別することができる。細胞外マトリクス多糖類HAまたはその酸性型であるヒアルロン酸は、(β1-3)D-グルクロネート-(β1-4)N-アセチル-D-グルコサミンの反復二糖単位からなる直線状の高分子量ポリマーである（Weissman & Meyer, J. Am. Chem. Soc. 76:1753, 1954）。ヒアルロナンは、現在HYAL1、HYAL2、HYAL3およびPH-20と呼ばれるヒアルロナーゼとして公知の酵素ファミリーによって分解され、これらの酵素もHAを産生する酵素と同様に、異なる生理的プロセスおよび疾患状態の際の時間的および差次的発現によって互いに区別される。
本発明を構成する研究において、HASおよびHYALは、様々な生理的条件で差次的に発現されることが認められた。特に、それらは、炎症疾患または癌のような疾患状態の際にアップレギュレートされた。HAS、および特にHAS1、2、および／または3、ならびにHYAL1、2、および／または3は、有用な薬物標的である。
発明の概要
本明細書を通して、本文がそうでないことを必要としていなければ、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprises)」もしくは「含んでいる(comprising)」のような変化形は、記述の要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群を含むが、他のいかなる要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群も排除しないことを意味すると理解されるであろう。
ヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、配列識別番号（SEQ ID NO:）によって参照される。SEQ ID NO:は、配列の識別子＜400＞1（SEQ ID NO:1）、＜400＞2（SEQ ID NO:2）等の数字に対応する。配列識別番号の要約を表1に提供する。配列表を添付する。
本発明は、HASおよび／またはHYALをコードする材料の発現を促進するために必要な、または発現を促進する核酸分子であるHASおよび／またはHYALをコードする核酸を標的とする、核酸、および核酸様オリゴマー化合物、またはこれらを含む複合体のような化合物と共に、その抗体、組換え型、キメラ、もしくは誘導体型を含む相互作用分子、またはHASおよび／またはHYALに対して特異的で、HASおよび／またはHYAL機能もしくは活性に拮抗する低分子のような化合物に向けられる。核酸および核酸様オリゴマーまたはこれらを含む複合体は、都合よく、HYAL1、HYAL2、HYAL3および／またはPH-20のようなHYALのイソ型をコードする核酸を標的化する。好ましい相互作用分子は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のような抗体である。本発明の化合物を含む薬学的および他の組成物も同様に提供される。細胞、組織、または動物においてHASおよびHYAL遺伝子発現の調節物質をスクリーニングする方法も同様に企図される。動物、特にHASレベルもしくはHAS遺伝子およびHYAL遺伝子発現に関連した疾患もしくは病態を有することが疑われる、または有する傾向があるヒトを治療する方法も同様に、本明細書において記述される。そのような方法は、本発明の化合物または組成物の1つまたは複数の治療的または予防的有効量を、治療を必要とするまたは予防的治療を必要とすることが疑われる被験者に投与する段階を含む。
したがって本発明は、1つの態様において、HASおよびHYAL遺伝子発現を直接または間接的に選択的に低下させるアンチセンス、センス、siRNA、RNAi、リボザイム、およびDNAザイムを提供する。もう1つの態様において、本発明は、その抗体またはFab、キメラ組換え型または誘導体を提供する。
したがって、本発明の1つの局面は、ヒアルロナンシンターゼ（HAS）レベルまたはHASの機能もしくは活性を低下させることができる単離化合物に向けられる。したがって、本発明の1つの局面は、ヒアルロニダーゼ（HYAL）レベルまたはHYALの機能もしくは活性を低下させることができる単離化合物に向けられる。
（表１）配列識別子の概要
Figure 2007507430
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好ましい態様の詳細な説明
本発明は、化合物を用い、好ましくはHASの機能、またはHASおよび、特定の態様において、HAS1、HAS2、および／またはHAS3をコードする核酸分子の発現を調節するために用いられる、またはHAS遺伝子材料の発現にとって必要な、もしくは発現を促進する核酸分子（例えば、プロモーター領域）の発現を調節するために用いられる、ヌクレオチドおよび類似の種を用いる。本明細書において用いられるように、HASという言及には、同じ機能を有する任意の分子が含まれる。好ましい局面において、「HAS」という言及には、イソ型HAS1、HAS2、またはHAS3に対する言及が含まれる。特に好ましい態様において、HASはHAS2またはHAS3である。本発明はまた、化合物を用い、好ましくは、HYALの機能、またはHYALおよび、特定の態様において、HYAL1、HYAL2、HYAL3、および／またはPH-20をコードする核酸分子の発現を調節するために用いられる、またはHYAL遺伝子材料の発現に必要とされる、もしくは発現を促進する核酸分子（例えば、プロモーター領域）の発現を調節するために用いられる、ヌクレオチドおよび類似の種を用いる。本明細書において用いられるように、HYALという言及には、同じ機能を有するいかなる分子も含まれる。好ましい局面において、HYALはHYAL1、HYAL2、またはHYAL3である。
したがって、本発明の1つの局面は、ヒアルロナンシンターゼ（HAS）および／またはヒアルロニダーゼのレベル、またはHASおよび／またはHYALの機能もしくは活性を低下させることができる単離化合物を提供する。
1つの態様において、本発明の化合物は、HASおよびHYAL遺伝子材料の発現をダウンレギュレートする。これは、HASおよび／またはHYALをコードする1つもしくはそれ以上の核酸分子、またはHASおよび／またはHYAL遺伝子発現のために必要な、もしくは発現を促進する核酸分子と特異的にハイブリダイズする、またはそうでなければ相互作用するオリゴヌクレオチドを提供することによって得られる。本明細書において用いられるように、「核酸」および「HASまたはHYALをコードする核酸分子」という用語は、便宜上、HASをコードするDNA、そのようなDNAから転写されたRNA（プレmRNAおよびmRNA、またはその一部を含む）、およびそのようなRNAに由来するcDNAを含むように用いられている。本発明の化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションまたは相互作用は、アンチセンスまたはセンスターゲティングを含んでもよい。後者は、本明細書においてセンス抑制と呼ばれる。その結果、本発明は、アンチセンスまたはセンス阻害を提供する。そのようなアンチセンスまたはセンス阻害は典型的に、少なくとも1つの鎖または部分が切断、分解される、またはそうでなければ機能不可となるような、オリゴヌクレオチド鎖またはセグメントの水素結合に基づくハイブリダイゼーションに基づいている。または、センス抑制（これまで共抑制として公知）を用いて、転写後遺伝子サイレンシング（PTGS）を得てもよい。さらにもう1つの代用として、RNAi、リボザイム、およびDNAザイムのような、核酸分子およびタンパク質（例えば、リボヌクレアーゼ）を含む複合体を用いてもよい。
標的核酸分子には、HASおよびHYALコード配列、プロモーター領域、3'調節領域、またはその発現がHASもしくはHYAL遺伝子発現を促進または阻害するヌクレオチド配列（例えば、調節遺伝子、活性化遺伝子、またはレポーター遺伝子）が含まれる。
ダウンレギュレートされる核酸分子の機能には、複製、転写、および／または翻訳が含まれる。核酸分子がRNAである場合、化合物は、タンパク質の翻訳部位へのRNAの移行、RNA合成部位から離れた細胞内の部位へのRNAの移行、RNAからのタンパク質の翻訳、1つまたは複数のRNA種を生じるRNAのスプライシング、およびRNAに関係するまたはRNAによって促進されるRNAを含む触媒活性または複合体形成を標的としてもよい。標的核酸機能との、そのような干渉の1つの好ましい結果は、HASおよび／またはHYAL遺伝子材料の発現レベルの低下、および、したがってHASおよび／またはHYALレベルの低下である。阻害は、発現の調節の好ましい形であり、mRNAは好ましい標的核酸である。
本発明の状況において、「ハイブリダイゼーション」は、核酸の相補鎖の対形成を意味する。本発明において、対形成の好ましいメカニズムは、オリゴマー化合物の鎖の相補的ヌクレオシドまたはヌクレオチド塩基（ヌクレオチド）の間のワトソン-クリック、フーグスティーン（Hoogsteen）、または逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合を含む。例えば、アデニンおよびチミンは、水素結合の形成を通して対を形成する相補的ヌクレオチドである。ハイブリダイゼーションは、様々な状況で起こりうる。
アンチセンスまたはセンス化合物は、標的核酸に対する化合物の結合が、標的核酸の正常な機能を妨害して活性の喪失を引き起こす場合に特異的にハイブリダイズ可能であり、特異的結合が望ましい条件、すなわちインビボアッセイまたは治療的療法の場合の生理的条件で、かつ、インビトロアッセイの場合にはアッセイが行われる条件で、非標的核酸配列に対するアンチセンスまたはセンス化合物の非特異的結合を回避するために十分な程度の相補性が存在する。
センス化合物には、RNAi、またはPTGSが含まれる他の複合体が含まれる。
本発明において、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」、または「ストリンジェントな条件」という語句は、本発明の化合物がその標的配列に対してハイブリダイズするが、他の配列にはほとんどハイブリダイズしない条件を指す。ストリンジェントな条件は、配列依存的であり、状況が異なれば異なり、本発明の状況において、オリゴマー化合物が標的配列にハイブリダイズする「ストリンジェントな条件」は、オリゴマー化合物およびそれらを調べるアッセイの特性および組成によって左右される。
本明細書において用いられるように、「相補性」は、オリゴマー化合物の二つのヌクレオチド間の正確な対形成能を指す。例えば、オリゴヌクレオチド（オリゴマー化合物）の特定の位置でのヌクレオチドが、DNA、RNA、またはオリゴヌクレオチド分子である標的核酸の特定の位置でヌクレオチドと水素結合を形成することができれば、オリゴヌクレオチドと標的核酸の間の水素結合の位置は、相補的位置であると見なされる。各分子における相補的位置の十分な数が、互いに水素結合することができるヌクレオチドによって占有されている場合に、オリゴヌクレオチドおよびさらなるDNA、RNA、またはオリゴヌクレオチド分子は互いに相補的である。このように、「特異的にハイブリダイズする」および「相補的」は、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間に安定で特異的な結合が起こるように、十分な数のオリゴヌクレオチドに対する正確な塩基対形成または相補性の十分な程度を示すために用いられる用語である。
当技術分野において、アンチセンスまたはセンス化合物の配列は、特異的にハイブリダイズ可能であるためには、その標的配列の配列と100％相補的である必要はないと理解される。その上、オリゴヌクレオチドは、介入または隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関係しないように（例えば、ループ構造またはヘアピン構造）1つまたは複数のセグメントに対してハイブリダイズしてもよい。本発明のアンチセンスまたはセンス化合物は、それらがターゲティングされる核酸配列に対して、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100％相補性のような、標的核酸内の標的領域に対して少なくとも70％の配列相補性を含むことが好ましい。例えば、アンチセンスまたはセンス化合物の20ヌクレオチド中18個が標的領域と相補的であるアンチセンスまたはセンス化合物は、したがって特異的にハイブリダイズし、90％相補性を表すであろう。本実施例において、残りの非相補的ヌクレオチドは集団を形成してもよく、相補的ヌクレオチドの間に散在してもよく、または互いに、もしくは相補的ヌクレオチドに対して連続している必要はない。そのため、標的核酸と完全な相補性を有する二つの領域に隣接する非相補的ヌクレオチド4個を有する長さが18ヌクレオチドであるアンチセンスまたはセンス化合物は、標的核酸と77.8％の全体的な相補性を有し、したがって本発明の範囲に入るであろう。アンチセンスまたはセンス化合物の標的核酸の領域との％相補性は、当技術分野で公知のBLASTプログラム（基本の局所アラインメント検索ツール）およびPowerBLASTプログラムを用いて日常的に決定することができる（Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403〜410, 1990；Zhang and Madden, Genome Res. 7:649〜656, 1997）。
本発明に従って、化合物には、アンチセンスまたはセンス核酸、アンチセンスまたはセンスオリゴマー化合物、アンチセンスまたはセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、センスオリゴヌクレオチド、完全長のセンス分子、外部誘導配列（EGS）オリゴヌクレオチド、選択的スプライサー、プライマー、プローブ、および標的核酸の少なくとも一部とハイブリダイズする他のオリゴマー化合物が含まれる。そのため、これらの化合物は、一本鎖、二本鎖、環状、またはヘアピンオリゴヌクレオチド化合物の形で導入されてもよく、内部または末端の隆起またはループのような構造要素を含んでもよい。系に一度導入されると、本発明の化合物は、標的核酸の修飾を行うために1つまたは複数の酵素または構造タンパク質の作用を誘発する可能性がある。
本明細書において用いられるように、「アンチセンス」または「センス」分子には、RNAまたはDNAのいずれかにおける相補的配列に結合することによって、後者の分子の機能および／または合成の完了を阻害するRNA分子が含まれる。これは、インビボで様々な調節系に含まれる。人工的なアンチセンスまたはセンスRNAは、生存細胞（真核細胞および細菌）および無細胞系の双方において特異的mRNAの翻訳を阻害するために用いられている。
そのような酵素の1つの非制限的な例は、RNアーゼHであり、これはRNA：DNA複合体のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。「DNA様」である一本鎖アンチセンスまたはセンス化合物が、RNアーゼHを誘発することは当技術分野において公知である。RNアーゼIIIおよびリボヌクレアーゼL酵素ファミリーの酵素ような他のリボヌクレアーゼに関して、類似の役割が想定されている。
アンチセンスまたはセンス化合物の好ましい形は、一本鎖オリゴヌクレオチドであるが、多くの種において、二本鎖RNA（dsRNA）分子、miRNA、低分子干渉RNA分子（siRNA）および完全長のdsRNAのような、二本鎖構造が導入される。
低分子干渉RNAs（siRNAs）は、RNA干渉（RNAi）現象において肝要な役割を有する。RNAiにおいて、特定の生物または細胞に導入されたdsRNAは約22ヌクレオチドの断片に分解される。これらの22ヌクレオチドのsiRNA分子は、その標的mRNAの相補的部分に対して結合し、分解のためにそれにタグを付ける。
本発明によって企図される調節低分子mRNAの第二のクラスは、低分子一時的（temporal）RNAと呼ばれる。約22ヌクレオチドのlin-4およびlet-7 RNAはこの群の例である。これらのRNA分子は、線虫（C. elegans）発達の一時的調節において役割を有する。これらは当初、ステムループ構造に折り畳まれた約70ヌクレオチドのssRNA転写物からプロセシングされる。プロセシング後、これらのstRNAは、標的相補的3'非翻訳領域（UTRs）に結合することによって、その標的mRNAの翻訳を防止すると考えられる。ダイサーと呼ばれるRNアーゼ酵素は、双方のタイプのRNAをプロセシングする（Grishok et al., Science 287(562):2494〜2497, 2000）。
本発明の文脈において、「オリゴマー化合物」という用語は、複数の単量体単位を含むポリマーまたはオリゴマーを指す。本発明の文脈において、「オリゴヌクレオチド」という用語は、リボ核酸（RNA）またはデオキシリボ核酸（DNA）、その模倣体、キメラ、類似体、および相同体のオリゴマーまたはポリマーを指す。この用語には、天然に存在するヌクレオチド、糖、および共有結合ヌクレオシド間（骨格）結合からなるオリゴヌクレオチドと共に、同様に機能する非天然に存在する部分を有するオリゴヌクレオチドが含まれる。そのような修飾または置換オリゴヌクレオチドはしばしば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加のような望ましい特性のために、天然型より好ましい。
オリゴヌクレオチドが本発明の化合物の好ましい型であるが、本発明は、本明細書に記述のようなオリゴヌクレオチド類似体および模倣体を含むがこれらに限定されない、他の化合物ファミリーも同様に含む。
本発明に従う化合物は、好ましくは約10〜約2000ヌクレオチド（すなわち、約10〜約2000個結合したヌクレオチド）を含む。当業者は、本発明が、長さが
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の化合物を含むと認識するであろう。
例となるアンチセンスまたはセンス化合物の中から選択される10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30連続ヌクレオチドのような、少なくとも10個の鎖を含む、長さが10〜2000ヌクレオチドであるアンチセンスまたはセンス化合物は、適したアンチセンスまたはセンス化合物であると見なされる。
例示として好ましいアンチセンスまたはセンス化合物には、例として好ましいアンチセンスまたはセンス化合物の1つの5'末端から少なくとも10連続ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列が含まれる（残りのヌクレオチドは、標的核酸と特異的にハイブリダイズ可能であるアンチセンスまたはセンス化合物の5'末端のすぐ上流から始まって、オリゴヌクレオチドが約10〜約2000ヌクレオチドを含むまで続く同一オリゴヌクレオチドの連続した鎖である）。同様に好ましいアンチセンスまたはセンス化合物は、例として好ましいアンチセンスまたはセンス化合物の1つの3'末端から少なくとも10連続ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列によって表される（残りのヌクレオチドは、標的核酸と特異的にハイブリダイズ可能であるアンチセンスまたはセンス化合物の3'末端のすぐ下流から始まって、オリゴヌクレオチドが約10〜約2000ヌクレオチドを含むまで続く同一オリゴヌクレオチドの連続した鎖である）。本明細書に記述の好ましいアンチセンスまたはセンス化合物を有する当業者は、過度の実験を行うことなく、さらに好ましいアンチセンスまたはセンス化合物を同定することができるであろう。
候補化合物はまた、本明細書において「リード（lead）」化合物と呼ばれる。本発明において、標的核酸は、HASもしくはHYALをコードする、またはHASもしくはHYAL遺伝子発現にとって必要な遺伝子である。先に述べたように、「HAS」という用語には、イソ型HAS1、HAS2、およびHAS3が含まれる。HAS2およびHAS3が特に好ましい。先に述べたように、「HYAL」という用語には、イソ型HYAL1、HYAL2、HYAL3、およびPH-20が含まれる。HYAL1、HYAL2およびHYAL3は特に好ましい。
ターゲティングプロセスには通常、所望の作用、例えば発現の減少が起こるように、アンチセンスまたはセンス相互作用のために標的核酸内に少なくとも1つの標的領域、セグメント、または部位を決定することが含まれる。本発明の文脈において、「領域」という用語は、少なくとも1つの同定可能な構造、機能、または特徴を有する標的核酸の一部であると定義される。標的核酸の領域内はセグメントである。「セグメント」は、標的核酸内のより小さい領域または領域の一部であると定義される。本発明において用いられる「部位」は、標的核酸内の位置であると定義される。
したがって、当技術分野において公知であるように、翻訳開始コドンは典型的に、5'-AUG（転写されたmRNA分子の場合；対応するDNA分子では5'-ATG）であることから、翻訳開始コドンはまた、「AUGコドン」、「開始コドン」、または「AUG開始コドン」とも呼ばれる。小数の遺伝子がRNA配列5'-GUG、5'-UUG、または5'-CUGを有する翻訳開始コドンを有し、5'-AUA、5'-ACG、および5'-CUGはインビボで機能することが示されている。このように、「翻訳開始コドン」および「開始コドン」という用語は多くのコドン配列を含みうるが、それぞれの場合における開始アミノ酸は典型的にメチオニンである（真核細胞において）。同様に、真核細胞遺伝子は、二つまたはそれ以上の代わりの開始コドンを有してもよく、そのいずれか1つを、特定の細胞タイプもしくは組織においてまたは特定の条件の組において、翻訳開始のために用いてもよい。本発明の状況において、「開始コドン」および「翻訳開始コドン」は、そのようなコドンの配列とは無関係に、HASをコードする遺伝子から転写されたmRNAの翻訳を開始するためにインビボで用いられるコドンまたは複数のコドンを指す。同様に、遺伝子の翻訳終止コドン（または「終止コドン」）は、三つの配列の1つ、すなわち5'-UAA、5'-UAG、および5'-UGA（対応するDNA配列はそれぞれ、5'-TAA、5'-TAG、および5'-TGAである）を有し得ることは当技術分野で公知である。
「開始コドン領域」および「翻訳開始コドン領域」という用語は、翻訳開始コドンからいずれかの方向（すなわち5'または3'）に約25〜約50連続ヌクレオチドを含むそのようなmRNAまたは遺伝子の一部を指す。同様に、「終止コドン領域」および「翻訳終止コドン領域」は、翻訳終止コドンからいずれかの方向（すなわち5'または3'）に約25〜約50連続ヌクレオチドを含むそのようなmRNAまたは遺伝子の一部を指す。その結果、「開始コドン領域」（または「翻訳開始コドン領域」）および「終止コドン領域」（または「翻訳終止コドン領域」）は、本発明のアンチセンスまたはセンス化合物に有効にターゲティングされる可能性がある全ての領域である。
当技術分野で翻訳開始コドンと翻訳終止コドンの間の領域を指すことが公知であるオープンリーディングフレーム（ORF）または「コード領域」も同様に、有効にターゲティングされる領域である。本発明の文脈において、好ましい領域は、遺伝子のオープンリーディングフレーム（ORF）の翻訳開始または終止コドンを含む遺伝子内領域である。
他の標的領域には、当技術分野において翻訳開始コドンから5'の方向のmRNAの一部を指し、このようにmRNA（または遺伝子上の対応するヌクレオチド）の5'キャップ部位と翻訳開始コドンとの間のヌクレオチドを含むことが当技術分野において公知である5'非翻訳領域（5' UTR）、および翻訳終止コドンから3'の方向のmRNAの一部を指し、このように、mRNA（または遺伝子の対応するヌクレオチド）の翻訳終止コドンと3'末端との間のヌクレオチドを含むことが当技術分野において公知である3'非翻訳領域（3' UTR）が含まれる。mRNAの5'キャップ部位は、5'-5'-トリホスフェート結合によってmRNAの最も5'側の残基に結合したN7-メチル化グアノシン残基を含む。mRNAの5'キャップ領域には、5'キャップ構造そのものと共にキャップ部位に隣接する最初の50ヌクレオチドが含まれると考えられる。
いくつかの真核細胞mRNA転写物は直接翻訳されるが、多くは、「イントロン」として公知の1つまたは複数の領域を含み、これらは翻訳される前に転写物から切除される。残りの（およびしたがって翻訳された）領域は「エキソン」として知られ、共にスプライシングされて連続的なmRNA配列を形成する。ターゲティングスプライス部位、すなわちイントロン-エキソン接合部またはエキソン-イントロン接合部も同様に、異常なスプライシングが疾患に関係する状況、または特定のスプライス産物の過剰発現が疾患に関係する状況において特に有用となる可能性がある。再配列または欠失による異常な融合接合部も同様に、好ましい標的部位である。異なる遺伝子起源からの二つ（またはそれ以上）のmRNAのスプライシングプロセスを通して産生されたmRNA産物は、「融合転写物」として知られる。同様に、例えばDNAまたはプレmRNAを標的とするアンチセンスまたはセンス化合物を用いて、イントロンを有効に標的とすることができることは公知である。
同様に、もう1つのRNA転写物はDNAの同じゲノム領域から産生されうることも当技術分野において公知である。これらのもう1つの転写物は一般的に、「変種(variant)」として知られる。より詳しく述べると、「プレmRNA変種」は、その開始または終止位置のいずれかが同じゲノムDNAから産生された他の転写物とは異なり、イントロンおよびエキソン配列の双方を含む、同じゲノムDNAから産生された転写物である。
スプライシングの際に、1つまたは複数のエキソンまたはイントロン領域またはその一部が切除されると、プレmRNA変種はより小さい「mRNA変種」を産生する。その結果、mRNA変種は、プロセシングされたプレmRNA変種であり、それぞれの唯一のプレmRNAはスプライシングの結果として常に唯一のmRNA変種を産生しなければならない。これらのmRNA変種はまた、「選択的スプライス変種」として知られる。プレmRNA変種のスプライシングが起こらない場合、プレmRNA変種はmRNA変種と同一である。
同様に、転写を開始または終止するためのもう1つのシグナルを用いることによって、変種を産生できること、およびmRNAが1つより多い開始コドンまたは終止コドンを有しうることも当技術分野において公知である。プレmRNAに由来する変種、またはもう1つの開始コドンを用いるmRNA変種は、そのプレmRNAまたはmRNAの「選択的開始変種」として知られる。選択的終止コドンを用いるそれらの転写物は、そのプレmRNAまたはmRNAの「選択的終止変種」として知られる。選択的終止変種の1つの特異的タイプは、産生された多数の転写物が転写機構によって「ポリA終止シグナル」の1つの二者択一的選択に起因し、それによって唯一のポリA部位で終止する転写物を産生するする「ポリA変種」である。本発明の文脈において、本明細書において記述した変種のタイプも同様に好ましい標的核酸である。
好ましいアンチセンスまたはセンス化合物がハイブリダイズする標的核酸上の位置は、本明細書において下記に「好ましい標的セグメント」と呼ばれる。本明細書において用いられるように、「好ましい標的セグメント」は、活性なアンチセンスまたはセンス化合物がターゲティングされる標的領域の少なくとも10ヌクレオチドの部分であると定義される。理論に拘束されることを望まないが、現在、これらの標的セグメントは、ハイブリダイゼーションにとってアクセス可能な標的核酸の一部を表すと考えられる。
特定の好ましい標的セグメントの特異的配列が本明細書において記述されているが、当業者は、これらが本発明の範囲内の特定の態様を説明および記述するために役立つことを認識するであろう。さらに好ましい標的セグメントが、当業者によって同定される可能性がある。
例としての好ましい標的セグメント内から選択される少なくとも10個の連続するヌクレオチドの鎖を含む、長さが10〜2000ヌクレオチドの標的セグメントも、同様にターゲティングにとって適していると考えられる。
標的セグメントには、例となる好ましい標的セグメントの1つの5'末端からの少なくとも8連続ヌクレオチドを含むDNAまたはRNA配列が含まれる（残りのヌクレオチドは、標的セグメントの5'末端のすぐ上流から始まってDNAまたはRNAが約10〜約2000ヌクレオチドを含むまで続く同一DNAまたはRNAの連続的な枝である）。同様に好ましい標的セグメントは、例としての好ましい標的セグメントの1つの3'末端から少なくとも10連続ヌクレオチドを含むDNAまたはRNA配列によって表される（残りのヌクレオチドは、標的セグメントの3'末端のすぐ下流から始まって、DNAまたはRN Aが約10〜約2000ヌクレオチドを含むまで続く同一DNAまたはRNAの連続的な枝である）。本明細書に記述の好ましい標的セグメントを有する当業者は、過度の実験を行うことなくさらに好ましい標的セグメントを同定することができるであろう。
1つまたは複数の標的領域、セグメント、または部位が同定された後、所望の作用を生じる、すなわちHASおよび／またはHYAL遺伝子発現またはHASおよび／またはHYALのレベルを低下させるために標的と十分に相補的である、すなわち十分に良好に、かつ十分な特異性でハイブリダイズするアンチセンスまたはセンス化合物を選択する。
さらなる態様において、本明細書において同定された「好ましい標的セグメント」を、HASおよび／またはHYAL遺伝子の発現を調節するさらなる化合物のスクリーニングにおいて用いてもよい。「調節物質」は、HASおよび／またはHYALをコードする核酸分子の発現を減少または増加させる、かつ好ましい標的セグメントと相補的である少なくとも10ヌクレオチドの部分を含む化合物である。スクリーニング法は、HASおよび／またはHYALをコードする核酸の好ましい標的セグメントを、1つまたは複数の候補調節物質に接触させる段階、ならびにHASおよび／またはHYALをコードする核酸分子の発現を減少または増加させる1つまたは複数の候補調節物質を選択する段階を含む。候補調節物質または複数の調節物質が、HASおよび／またはHYALをコードする核酸分子の発現を調節（例えば、減少または増加）できることが示された場合、調節物質を、HASおよび／またはHYALの機能を調べるさらなる研究に用いてもよく、または本発明に従う研究、診断、もしくは治療物質として用いるために用いてもよい。
本発明の好ましい標的セグメントはまた、本発明のそれぞれの相補的アンチセンスまたはセンス化合物と組み合わせて、安定化された二本鎖（二本鎖）オリゴヌクレオチドを形成してもよい。
そのような二本鎖オリゴヌクレオチド部分は、当技術分野において、アンチセンスまたはセンスメカニズムを通して、標的発現を調節して、翻訳と共にRNAスプライシングを調節することが示されている。その上、二本鎖部分に、化学修飾を行ってもよい（Fire et al., Nature 391:806〜811, 1998；Timmons and Fire, Nature 395:854, 1998；Timmonset al., Gene 263:103〜112, 2001；Tabara et al., Science 282:430〜431, 1998；Montgomery et al., 1998、上記；Tuschl et al., Genes Dev. 13:3191〜3197, 1999；Elbashir et al., Nature 411:494〜498, 2001；Elbashir et al., Genes Dev. 15:188〜200, 2001）。例えば、そのような二本鎖部分は、標的に対する二本鎖のアンチセンスまたはセンス鎖の古典的なハイブリダイゼーションによって標的を阻害し、それによって標的の酵素的分解を誘発することが示されている（Tijsterman et al., 2002、上記）。
先に示したように、本発明はさらに、1つまたは複数のHAS1、2、および／または3を含み、HAS機能または活性を改変する、HASに対して特異的な相互作用分子を企図する。先に述べたように、本発明はさらに、1つまたは複数のHYAL1、HYAL2、HYAL3および／またはPH-20を含み、HYAL機能または活性を改変する、HYALに対して特異的な相互作用分子を企図する。
したがって本発明は、HASおよび／またはHYAL機能または活性のアンタゴニストを提供する。そのようなアンタゴニストは、HASおよび／またはHYALの作用を低下させるために有用であり、従ってHAのレベルを低下または上昇させるために有用である。
「アンタゴニスト」という用語には、改変HASおよび／またはHYAL分子、またはHASおよび／またはHYAL基質と共に、それらの相同体、化学的同等物、または類似体が含まれる。好ましい態様において、本発明は、抗体および低分子阻害剤のような相互作用分子を含む。
したがって、本発明は、本発明の調節物質および低分子阻害剤に対する、抗体、および断片、誘導体、抗原結合部分、組換え型、キメラ型と共に、そのヒト化型を含む脱免疫化型を含む他の免疫グロブリンのような、しかしこれらに限定されない相互作用分子を提供する。
したがって、好ましい局面において、本発明は、HASおよび／またはHYALに結合する、相互作用する、またはそうでなければ会合する、ならびにHASおよび／またはHYALの機能または活性を低下させる抗体を提供する。
抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。一般的に、抗体は、単離された均一な、または完全もしくは部分的精製型で存在する。
抗体は、ヒト化もしくはキメラであってもよく、またはヒトに投与するために適したヒト抗体である。これらには、例えばマウスモノクローナル抗体から調製されたヒト化抗体、および下記のトランスジェニックマウスを用いる、またはファージディスプレイによって調製されてもよいヒトモノクローナル抗体が含まれる。「ヒト化」抗体には、脱免疫抗体が含まれる。
好ましくは、抗体は、HAS1、2、3、もしくはその免疫原性断片のようなHAS、または免疫学的に相同な分子に対して作製される。好ましくは、抗体は、HYAL1、2、3、もしくはその免疫原性部分のようなHYAL、または免疫学的に相同な分子に対して作製される。
「抗体」または「複数の抗体」という言及には、以下が含まれるがこれらに限定されない様々な形の全ての抗体に対する言及が含まれる：例えばモノクローナル抗体を含む完全な抗体（例えば、無傷のFc領域を有する）；例えばFv、Fab、Fab'およびF(ab')2断片を含む抗原結合抗体断片；ヒト化抗体；ヒト抗体（例えば、トランスジェニック動物においてまたはファージディスプレイを通して産生された）；ならびに遺伝子操作技術を通して産生された免疫グロブリン由来ポリペプチド。特に明記していなければ、本明細書において用いられる「抗体」または「複数の抗体」という用語は、完全な抗体とその抗体結合断片の双方を含む。
特に明記していなければ、本発明の抗体に関する特異性は、無関係なタンパク質に対して認識可能な結合を示さずに、その標的抗原に限って実質的に抗体が結合することを意味すると意図される。しかし、抗体が、二つまたはそれ以上の関連するタンパク質に結合するように設計または選択されることは可能である。関連するタンパク質には、同じタンパク質の異なるスプライス変種もしくは断片、または異なる種からの相同なタンパク質が含まれる。そのような抗体はなおも、それらのタンパク質に対して特異性を有すると考えられ、本発明に含まれる。「実質的に」という用語は、この状況において、基礎レベル、すなわち非特異的レベルを超えて非標的抗原に対する検出可能な結合を認めないことを意味する。
本発明の抗体は、周知の技法によって調製してもよい。例えば、「Monoclonal Antibodies, Hybridomas : A New Dimension in Biological Analyses」、Kennet et al., Eds., Plenum Press, New York(1980)；および「Antibodies : A Laboratory Manual」、Harlow and Lane, Eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(1988)を参照されたい。
本発明の抗体を産生する1つの方法は、マウスまたはトランスジェニックマウスのような非ヒト動物を、HASおよび／またはHYAL分子またはその免疫原性部分によって免疫して、それによってHASおよび／またはHYAL分子または免疫原性部分に対する抗体が該動物において産生される段階を含む。アジュバント、またはそれに対する抗体反応が望ましい抗原を含む結合型抗原、およびもう1つの成分の投与のような、特定の免疫原の抗原性を増加させる様々な手段が、当業者に周知であり、これらを利用してもよい。典型的に、免疫は、初回免疫の後に一連の追加免疫を行うことを含む。動物から採血して、血清を抗体力価に関してアッセイしてもよい。力価が平衡に達するまで動物を追加免疫してもよい。結合体は、タンパク質融合体として組換え型細胞培養において産生してもよい。同様に、ミョウバンのような凝集物質も免疫応答を増強するために適切に用いられる。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の双方を本発明の方法によって産生することができる。双方のタイプの抗体を得る方法は、当技術分野において周知である。ポリクローナル抗体は、あまり好ましくないが、改変LIF分子またはその免疫原性部分の有効量を適切な実験動物に注射する段階、動物から血清を採取する段階、および改変LIF分子特異的抗体を公知の任意の免疫吸着技法によって単離する段階によって比較的容易に調製される。この技術によって産生された抗体は、産物が不均一である可能性があることから、一般的にあまり好ましくない。
モノクローナル抗体を用いることは、大量に産生できることおよび産物が均一であるために特に好ましい。モノクローナル抗体は、通常の技法によって産生してもよい。
本明細書において用いられるように「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち集団を含む個々の抗体は、微量で存在する可能性がある天然に存在する変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を典型的に含む通常の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。修飾句「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られた抗体の特徴を意味し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature 256:495(1975) によって最初に記述されたハイブリドーマ法によって産生してもよく、または組換えDNA法（例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい）によって作製してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、Clackson et al., Nature 352:624〜628, 1991およびMarksら、J. Mol. Biol. 222:581〜597, 1991に記述された技法を用いてファージ抗体ライブラリから単離してもよい。
本発明は、マウスまたはトランスジェニックマウスのような非ヒト動物をHASまたはその免疫原性部分によって免疫する段階；免疫した動物から脾細胞を採取する段階；採取した脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマ細胞を産生する段階；およびHASまたはHYALに結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する段階を含む。
そのようなハイブリドーマ細胞株およびそれらによって産生されたHASまたはHYALモノクローナル抗体は、本発明に含まれる。ハイブリドーマ細胞株によって分泌されたモノクローナル抗体は、通常の技法によって精製される。ハイブリドーマまたはそれらによって産生されたモノクローナル抗体を、特に望ましい特性を有するモノクローナル抗体を同定するためにさらにスクリーニングしてもよい。
本発明の抗体を産生する第一段階において動物を免疫するために用いられ得るHASおよび／またはHYAL分子またはその免疫原性部分は、いかなる哺乳類起源であってもよい。
本発明の抗体の抗原結合断片は、通常の技術によって産生し得る。そのような断片の例には、Fab、Fab'、F(ab')2、および一本鎖Fv断片（sFvまたはscFvと呼ばれる）を含むFv断片が含まれるがこれらに限定されない。ジスルフィド安定化Fv断片（dsFv）、一本鎖可変領域ドメイン（Abs）分子、ミニボディ、およびディアボディのような、抗体断片および遺伝子操作技術によって産生された誘導体も同様に、本発明に従って用いることが企図される。
HASおよび／またはHYAL分子に対して向けられるモノクローナル抗体のそのような断片および誘導体を調製して、本明細書に記述のアッセイを含む公知の技術によって所望の特性に関してスクリーニングしてもよい。特定の技術は、対象mAbのポリペプチド鎖（またはその一部）をコードするDNAを単離する段階、および組換えDNA技術を通してDNAを操作する段階を含む。DNAは、もう1つの対象DNAに融合させてもよく、例えば1つまたは複数のアミノ酸残基を付加、欠失、または置換するように変化（例えば、変異誘発または他の通常の技術によって）させてもよい。
抗体ポリペプチドをコードするDNA（例えば、重鎖または軽鎖、可変領域のみまたは完全長）を、改変LIF分子によって免疫したマウスのB-細胞から単離してもよい。DNAは、通常の技法を用いて単離してもよい。ファージディスプレイは、それによって抗体の誘導体を調製し得る公知の技術のもう1つの例である。1つのアプローチにおいて、対象抗体の成分であるポリペプチドを、任意の適した組換え型発現系において発現させ、発現されたポリペプチドを集合させて、抗体分子を形成してもよい。
一本鎖抗体は、アミノ酸架橋（短いペプチドリンカー）によって重鎖および軽鎖可変領域（Fv領域）断片を結合させることによって形成してもよく、それによって一本のポリペプチド鎖が得られる。そのような一本鎖Fvs（scFvs）は、二つの可変領域ポリペプチド（VLおよびVH）をコードするDNAの間にペプチドリンカーをコードするDNAを融合させることによって調製されている。得られた抗体断片は、二つの可変ドメインの間の柔軟なリンカーの長さに応じて二量体または三量体を形成しうる（Kortt et al., Protein Engineering 10:423, 1997）。一本鎖抗体を産生するために開発された技術には、米国特許第4,946,778号；Bird（Science 242:423, 1988）、Huston et al.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879, 1988）およびWard et al.（Nature 334:544, 1989）に記載の技術が含まれる。本明細書において提供される抗体に由来する一本鎖抗体は、本発明に含まれる。
1つの態様において、本発明は、HAS1、2および／または3のようなHASに結合する本発明の抗体の抗体断片、キメラ、組換え型または合成型を提供する。
対象抗体から異なるサブクラスまたはアイソタイプの抗体を誘導する技術、すなわちサブクラススイッチングは公知である。このように、例えばIgG1またはIgG4モノクローナル抗体を、IgMモノクローナル抗体から誘導してもよく、その逆もまた同じである。そのような技術によって、所定の抗体（親抗体）の抗原結合特性を保持するが、親抗体のそれとは異なる抗体アイソタイプまたはサブクラスに関連した生物特性を示す新しい抗体を調製することができる。組換えDNA技術を用いてもよい。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローニングされたDNA、例えば所望のアイソタイプの抗体の定常領域をコードするDNAを、そのような技法において用いてもよい。
上記のモノクローナル抗体産生プロセスは、動物、例えばマウスにおいて、モノクローナル抗体を産生するために用いてもよい。そのような動物に由来する通常の抗体、例えばマウス抗体は、それらが免疫応答を引き起こす可能性があることから、ヒトへの投与には一般的に不適であることが知られている。したがって、そのような抗体は、ヒトへの投与に適した抗体を提供するために改変する必要がある可能性がある。キメラおよび／またはヒト化抗体を調製するプロセスは当技術分野において周知であり、下記にさらに詳細に記述する。
本明細書に記述のモノクローナル抗体には、特に重鎖および／または軽鎖の可変ドメインが、非ヒト種（例えばマウス）に由来する抗体における対応する配列と同一または相同であるが、残りの鎖はヒトに由来する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体と共に、それらが所望の生物活性を示す限りそのような抗体の断片が含まれる（米国特許第4,816,567号；およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851〜6855, 1984）。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含むキメラ抗体である。たいていの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（CDRs）が、所望の特性、例えば特異性および親和性を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）の対応するCDRsに置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。状況によっては、ヒト免疫グロブリンの定常領域残基を対応する非ヒト残基に置換する。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体において見出されない残基を含んでもよい。
これらの改変は、抗体の性能をさらに高めるために行われる。一般的にヒト化抗体は、相補性決定領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの領域に対応し、フレームワーク領域残基の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列の領域である、少なくとも1つ、および典型的に二つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ヒト化抗体はまた、任意で免疫グロブリン定常領域（Fc）の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含むであろう。さらなる詳細に関しては、Jones et al., Nature 321:522〜525, 1986；Reichmann et al., Nature 332:323〜329, 1988；Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593〜596, 1992；Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439, 1987；Larrick et al., Bio/Technology 7:934, 1989；およびWinter and Harris, TIPS 14:139, 1993を参照されたい。
所定の抗体の相補性決定領域（CDRs）は、例えば、Kabat et al.,「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、第5版（米国保健福祉省、PHS、NIH、NIH刊行番号第91-3242号、1991年）によって記述された系を用いて容易に決定される可能性がある。
非ヒト動物においてヒト抗体を産生する技法が開発され、当業者に周知である。例えば、1つまたは複数のヒト免疫グロブリン鎖をコードする遺伝子材料が導入されているトランスジェニックマウスを用いて、本発明の抗体を産生してもよい。動物において産生された抗体は、動物に導入されたヒト遺伝子材料によってコードされたヒト免疫グロブリンポリペプチド鎖を組み入れる。そのようなトランスジェニック動物の産生および使用のための技術の例は、米国特許第5,814,318号、第5,569,825号、および第5,545,806号に記述されている。
ヒト抗体を作製するもう1つの方法はファージディスプレイである。ヒト抗体を作製するためのファージディスプレイ技術は、当業者に周知であり、これには、Cambridge Antibody Technology and MorphoSysのような企業によって用いられ、国際特許出願、国際公開公報第92/01047号、第92/20791号、第93/06213号、および第93/11236号に記述される方法が含まれる。
本発明の化合物はまた、新薬発見および標的検証の領域に適用することができる。本発明は、HA、HAS、またはHA/HASおよびHA、HYALまたはHA/HYAL相互作用と、疾患状態、表現型、または状態との間に存在する関係を解明するために、新薬発見努力において本明細書において同定された化合物および好ましい標的を用いることを含む。これらの方法には、試料、組織、細胞、または生物を本発明の化合物に接触させる段階、HASおよび／またはHYALの核酸またはタンパク質レベルおよび／または関連する表現型または化学的エンドポイントを処置後の何らかの時期に測定する段階、および任意で、測定値を無処置試料、または本発明のさらなる化合物によって処置した試料と比較する段階を含む、HASおよび／またはHYALを検出または調節する段階が含まれる。これらの方法は、標的検証プロセスのために未知遺伝子の機能を決定するために、または特定の疾患、病態、もしくは表現型の治療または予防のための標的として特定の遺伝子産物の有効性を決定するために、平行して、または他の実験と組み合わせて行うことができる。
本発明は、HAに関連した疾患および障害を有する被験者を治療するために治療物質として本明細書に記述の化合物を用いることを企図する。本発明の組成物および化合物を用いて治療される被験者には、そのような治療によって利益を受ける可能性がある任意の動物が含まれる。これらには、ヒト、マーモセット、オランウータン、およびゴリラ、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ロバ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ）、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ）および捕獲された野生動物（例えば、齧歯類、キツネ、シカ、カンガルー）が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましい宿主は、ヒト、霊長類、または家畜動物である。
本発明の化合物は、診断、治療、予防のために、ならびに研究試薬およびキットとして利用することができる。さらに、遺伝子発現またはHASおよび／またはHYAL活性を強い特異性で阻害することができるアンチセンスもしくはセンスオリゴヌクレオチドまたはHASおよび／またはHYALに対する抗体は、特定の遺伝子もしくは遺伝子産物の機能を解明するため、または生物学的経路の様々なメンバーの機能を区別するために、当業者によってしばしば用いられる。
キットおよび診断薬において用いるために、本発明の化合物は単独または他の化合物もしくは治療物質と併用して、細胞および組織内で発現された遺伝子の一部または完全な相補体の発現パターンを解明するために、異なるおよび／または組み合わせ分析におけるツールとして用いることができる。
1つの非制限的な例として、1つまたは複数のアンチセンスまたはセンス化合物によって治療した細胞または組織内での発現パターンを、アンチセンスまたはセンス化合物によって処置していない対照細胞または組織と比較して、産生されたパターンを、例えば調べた遺伝子の疾患との関連、シグナル伝達経路、細胞局在、発現レベル、大きさ、構造、または機能に関係する異なるレベルの遺伝子発現に関して分析する。もう1つの例において、HASに対する抗体に関して類似の実験を行う。これらの分析は、発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下または非存在下で刺激または非刺激細胞に関して行うことができる。
当技術分野で公知の遺伝子発現分析の方法の例には、DNAアレイまたはマイクロアレイ（Brazma and Vilo, FEBS Lett. 480:17〜24, 2000；Celis et al., FEBS Lett. 480:2〜16, 2000）、SAGE（連続遺伝子発現分析）（Madden et al., Drug Discov. Today 5:415〜425, 2000）、READS（消化したcDNAsの制限酵素増幅）（Prashar and Weissman, Methods Enzymol. 303: 258〜272, 1999）、TOGA（総遺伝子発現分析）（Sutcliffe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 1976〜1981, 2000）、タンパク質アレイおよびプロテオミクス（Celis et al. 2000、上記；Jungblut et al., Electrophoresis 20：2100〜2110, 1999）、発現された配列タグ（EST）シークエンシング（Celis et al., 2000、上記；Larsson et al., J. Biotechnol. 80:143〜157, 2000）、サブトラクティブRNAフィンガープリンティング（SuRF）（Fuchs et al., Anal. Biochem. 286:91〜98, 2000；Larson et al., Cytometry 41:203〜208, 2000）、サブトラクティブクローニング、ディファレンシャルディスプレイ（DD）（Jurecic and Belmont, Curr. Opin. Microbiol. 3:316〜321, 2000）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（Carulli et al., J. Cell Biolchem. Suppl. 31:286〜296, 1998）、FISH（蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）技術（Going and Gusterson, Eur. J. Cancer, 35:1895〜1904, 1999）および質量分析法（To, Comb. Chem. High Throughput Screen, 3:235〜241, 2000）が含まれる。
本発明の化合物は、これらの化合物がHASもしくはHYALをコードする核酸とハイブリダイズする、またはHASもしくはHYAL自身に結合することから、研究および試薬にとって有用である。例えば、HASまたはHYAL遺伝子発現阻害剤の有効なHASまたはHYAL阻害剤となる、本明細書に開示される有効性および条件でハイブリダイズすることが示されているオリゴヌクレオチドも同様にそれぞれ、遺伝子の増幅、または検出にとって都合がよい条件で有効なプライマーまたはプローブとなるであろう。これらのプライマーおよびプローブは、HASまたはHYALをコードする核酸分子の特異的検出を必要とする方法において、かつHASまたはその遺伝子のさらなる研究において検出または用いるための該核酸分子の増幅において有用である。本発明のアンチセンスまたはセンスオリゴヌクレオチド、特にプライマーおよびプローブの、HASまたはHYALをコードする核酸とのハイブリダイゼーションは、当技術分野で公知の手段によって検出することができる。そのような手段には、オリゴヌクレオチドに対する酵素の結合、オリゴヌクレオチドの放射標識、または他の任意の適した検出手段が含まれてもよい。同様に、抗体を造影目的、診断目的、または定量目的のために酵素および放射標識を含むレポーター分子によって標識してもよい。試料においてHASまたはHYALレベルを検出するためのそのような検出手段を用いるキットも同様に調製してもよい。
アンチセンスもしくはセンス化合物または抗体の特異性および感度はまた、治療的用途のために当業者によって利用されている。そのような化合物は、ヒトを含む動物における疾患状態の治療において治療的部分として用いられている。
治療物質に関して、HASおよび／またはHYAL遺伝子の発現を調節することによって治療することができる疾患または障害を有することが疑われる動物、好ましくはヒトを、本発明に従うアンチセンスまたはセンス化合物を投与することによって治療する。または、抗体を用いてHASおよび／またはHYAL活性を阻害してもよい。例えば、1つの非制限的な態様において、方法は、HASおよび／またはHYAL遺伝子発現阻害剤の治療的有効量を、治療を必要とする動物に投与する段階を含む。本発明のHASおよび／またはHYAL遺伝子発現阻害剤は、HASおよび／またはHYALタンパク質の活性を有効に阻害する、またはHASおよび／またはHYAL遺伝子の発現を阻害する。1つの態様において、動物におけるHASまたはその遺伝子の活性または発現は約10％阻害される。好ましくは、動物におけるHASおよび／またはHYALまたはその遺伝子の活性または発現は約30％阻害される。より好ましくは、動物におけるHASおよび／またはHYALまたはその遺伝子の活性または発現は50％またはそれより多く阻害される。
例えば、HASおよび／またはHYAL遺伝子の発現の減少は、動物の血清、脂肪組織、皮膚細胞、肝臓、または他の体液、組織、もしくは臓器において測定してもよい。好ましくは、分析される該体液、組織、または臓器に含まれる細胞は、HASおよび／またはHYALタンパク質をコードする核酸分子を含む。
したがって、本発明は、例えば、候補化合物を、mRNAまたはHASもしくはHYAL自身を含むHASおよび／またはHYALをコードする遺伝子材料に接触させる段階を含む、化合物のスクリーニング法を企図する。スクリーニング技法には、（i）薬物とHASおよび／またはHYALとの複合体、またはこれらをコードする遺伝子材料の有無に関して、または（ii）HASおよび／またはHYALをコードする核酸分子の発現レベルの変化に関してアッセイする段階が含まれる。細胞全体も同様に、細胞と薬物との相互作用に関してスクリーニングしてもよい。
1つのタイプのアッセイは、競合的結合アッセイを含む。そのような競合的結合アッセイにおいて、候補化合物またはHASおよび／またはHYALは典型的に標識される。遊離のHASおよび／またはHYALを、任意の推定の複合体から分離して、遊離の（すなわち非複合体形成）標識の量は、試験すべき物質の標的分子に対する結合の測定である。同様に、遊離ではなく結合したHASおよび／またはHYALの量を測定してもよい。同様にHASまたはHYALよりむしろ化合物を標識すること、および試験すべき化合物の存在下および非存在下でHASまたはHYALに結合する化合物の量を測定することも可能である。そのような化合物は、例えば、遺伝子発現の阻害剤を発見するために有用であるHASおよび／またはHYALを阻害する可能性があり、またはHASおよび／またはHYAL阻害を増強する可能性がある。
薬物スクリーニングのもう1つの技術は、標的に対して適した結合親和性を有する化合物のハイスループットスクリーニングを提供し、これはGeysen（国際特許出願、国際公開公報第84/03564号）において詳細に記述されている。簡単に説明すると、多数の異なる小さいペプチド試験化合物を、プラスチックピンまたはいくつかの他の表面のような固相基質上で合成する。ペプチド試験化合物をHASおよび／またはHYALと反応させて、洗浄する。次に、結合したHASおよび／またはHYAL分子を当技術分野で周知の方法によって検出する。この方法を、非ペプチド化学部分に関するスクリーニングに適合させてもよい。したがって、この局面は、HASおよび／またはHYALアンタゴニストまたはアゴニストのスクリーニングに対する組み合わせアプローチに及ぶ。
精製HASおよび／またはHYALは、上記の薬物スクリーニング技術において用いるためにプレート上に直接コーティングすることができる。しかし、標的に対する非中和抗体を、固相上で標的を固定するために用いてもよい。
もう1つの有用な化合物群は模倣体である。本発明の状況における模倣体は、HASおよび／またはHYALの基質と何らかの化学的類似性を有するが、HASおよび／またはHYAL活性に拮抗する物質を指す。模倣体は、二次構造の要素を模倣する糖質、ペプチド、または化学分子であってもよい（Johnson et al.「Peptide Turn Mimetics」、Biotechnology and Pharmacy, Pezzuto et al., Eds., Chapman and Hall, New York, 1993）。模倣体を用いる基礎となる根拠は、HASおよび／またはHYALの基質の骨格が、HASおよびHYALとの分子相互作用を促進するように主に基質の方向を向いて存在するという点である。模倣体は、天然の分子と類似の分子間相互作用を許容するように設計される。ペプチドまたは非ペプチド模倣体は、例えばHASおよび／またはHYALの活性を阻害するために有用となる可能性がある。
薬学的に活性な化合物に対する模倣体の設計は、「リード」化合物に基づく医薬品の開発に対する公知のアプローチである。これは、合成が難しいもしくは高価である場合、または特定の投与法に関して不適である場合に望ましい可能性がある。模倣体の設計、合成、および試験は所望の特性に関する多数の分子の無作為スクリーニングを回避するために一般的に用いられている。
所定の所望の特性を有する化合物から模倣体の設計において一般的に用いられるいくつかの段階がある。第一に、所望の特性を決定するために肝要および／または重要である化合物の特定の部分を決定する。ペプチドの場合、これは、ペプチドにおけるアミノ酸残基を系統的に変化させることによって、例えば各残基を順に置換することによって行うことができる。ペプチドのアラニンスキャンは、そのようなペプチドモチーフを精製するために一般的に用いられている。化合物の活性領域を構成するこれらの部分または残基は、その「ファーマコフォア（pharmacophore）」として知られている。
ファーマコフォアを発見した後、多様な起源、例えば立体化学技術、x線回折データおよびNMRからのデータを用いて、その物理的特性、例えば立体化学、結合、大きさ、および／または変化に従って、その構造のモデルを作製する。コンピューター解析、類似性マッピング（原子間の結合よりむしろ、ファーマコアの電荷および／または体積のモデルを作製する）および他の技術を、このモデリングプロセスにおいて用いることができる。
このアプローチの変法において、リガンドおよびその結合パートナーの三次元構造のモデルを作製する。これは、リガンドおよび／または結合パートナーが結合の際にコンフォメーションを変化させる場合に特に有用であり、これによってモデルは模倣体の設計においてこのことを考慮することができる。モデリングは、直線状の配列または三次元コンフィギュレーションと相互作用する阻害剤を作製するために用いることができる。
次に、ファーマコフォアを模倣する化学基を移植することができる鋳型分子を選択する。鋳型分子およびその上に移植された化学基は、リード化合物の生物活性を保持しながら、模倣体が容易に合成されるように、薬理学的に許容される可能性があるように、インビボで分解しないように都合よく選択することができる。このアプローチによって発見された模倣体または複数の模倣体を、それらが標的特性を有するか否か、またはそれらがどの程度それを示すのかを調べるためにスクリーニングすることができる。次に、インビボまたは臨床試験のために1つまたは複数の最終的な模倣体に達するために、さらなる最適化または改変を行うことができる。
合理的な薬物設計の目標は、例えば、より活性もしくは安定な型のポリペプチドである薬物を形成するために、またはインビボでポリペプチドの機能を増強もしくは阻害する薬物を形成するために、対象生物活性ポリペプチド、またはそれらが相互作用する低分子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、または増強剤）の構造類似体を産生することである。例えば、Hodgson（Bio/Technology 9:19〜21, 1991）を参照されたい。1つのアプローチにおいて、HASおよび／またはHYAL対象の三次元構造は、x線結晶学によって、コンピューターモデリング、または最も典型的にアプローチの組み合わせによって決定される。ポリペプチドの構造に関する有用な情報はまた、相同なタンパク質の構造に基づくモデリングによって得てもよい。合理的な薬物設計の例は、HIVプロテアーゼ阻害剤の開発である（Erickson et al., Science 249:527〜533, 1990）。さらに、標的分子をアラニンスキャンによって分析してもよい（Wells, Methods Enzymol. 202:2699〜2705, 1991）。この技術において、アミノ酸残基をアラニンに置換して、ペプチド活性に及ぼすその影響を決定する。ペプチドのアミノ酸残基のそれぞれをこのようにして分析して、ペプチドの重要な領域を決定する。
同様に、機能的アッセイによって選択されたHASおよび／またはHYAL特異的抗体を単離して、その結晶構造を解析することが可能である。原則として、このアプローチは、その後の薬物設計が基づくことができるファーマコアを生じる。機能的な薬理学的に活性な抗体に対する抗イディオタイプ抗体（抗ids）を作製することによって、タンパク質結晶学を全く行わないこともありうる。鏡像の鏡像の結果として、抗idsの結合部位は、当初の受容体の類似体であると期待されるであろう。抗idは、化学的または生物学的に産生されたペプチドの列から、ペプチドを同定および単離するために用いることができるであろう。次に、選択されたペプチドはファーマコアとして作用するであろう。
2ハイブリッドスクリーニングも同様に、標的に関連した生化学または遺伝子経路の他のメンバーを同定するために有用である。2ハイブリッドスクリーニングは、通常、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）または分裂酵母（Saccharomyces pombe）を利用する。阻害剤の標的相互作用およびスクリーニングは、二つの物理的に離れた機能的ドメインからなる転写因子を利用する酵母の2ハイブリッド系を用いて行うことができる。最も一般的に用いられるのは、DNA結合ドメインおよび転写活性化ドメインからなる酵母GAL4転写活性化因子である。異なる二つのクローニングベクターを用いて、GAL4ドメインと可能性がある結合タンパク質をコードする遺伝子との異なる融合体を作製する。融合タンパク質を同時発現させて、核に標的化して、相互作用が起これば、レポーター遺伝子（例えば、LacZ）の活性化が検出可能な表現型を生じる。この場合、例えば、出芽酵母を、cDNA GAL4活性化ドメイン融合体を発現するライブラリまたはベクター、およびGAL4に融合させた例えばHASまたはHYAL遺伝子のような標的遺伝子を発現するベクターによって同時形質転換する。lacZをレポーター遺伝子として用いる場合、融合タンパク質が同時発現されれば青色を生じるであろう。標的と相互作用する低分子または他の候補化合物があれば、細胞の色の消失が起こるであろう。Munder et al. （Appl. Microbiol. Biotechnol. 52(3):311〜320, 1999）およびYoung et al. （Nat. Biotechnol. 16(10):946〜950, 1998）によって開示された酵母2ハイブリッド系を参照してもよい。このようにしてこの系によって同定された分子を動物細胞において再度試験する。
上記のように、本発明はまた、上記のように同定され、HASおよび／またはHYALに結合してその活性を阻害する低分子阻害剤にも拡大される。
特に明記していなければ、成分の特定の処方、製造法、投与レジメ、治療プロトコール等は変化する可能性があることから、本発明はそれらに限定されないと理解すべきである。同様に本明細書において用いられる用語は、特定の態様を説明する目的のためのものであって、制限するものであるとは意図されないことが理解されるべきである。
本明細書において用いられるように、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」には、本文が明らかにそうでないことを明記している場合を除き。複数形が含まれることに注意しなければならない。このように、例えば、「1つの化合物」という言及には、単一の化合物と共に二つまたはそれ以上の化合物が含まれる：「1つの抗体」という言及には、単一の抗体と共に二つまたはそれ以上の抗体が含まれるなどである。
「化合物」、「活性物質」、「薬理学的活性物質」、「医薬品」、「活性」および「薬物」という用語は、本明細書において、HASおよび／またはHYAL機能もしくは活性のアンタゴニスト、または炎症を制御して、癌の増殖を減少させるような、しかしこれらに限定されない所望の薬理学的および／または生理学的作用を誘導する、これをコードする遺伝子材料の発現のアンタゴニストを指すために互換的に用いられる。この用語はまた、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体等を含むがこれらに限定されない、本明細書において特に言及したそれらの活性成分の薬学的に許容され薬理学的に活性な成分を含む。「化合物」、「活性物質」、「薬理学的活性物質」、「医薬品」、「活性」および「薬物」という用語を用いる場合、活性成分そのもののみならず、薬学的に許容される、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、類似体等が含まれると理解すべきである。「化合物」という用語は、化学化合物のみであると解釈されないが、改変されたLIF分子をコードするRNAおよびDNAに拡大される。
本明細書に記述の化合物の「有効量」および「治療的有効量」という用語は、炎症を阻害する、または癌細胞の増殖もしくは伝幡を減少させるような所望の治療的または生理的作用を提供するために十分量の物質を意味する。望ましくない作用、例えば副作用は、時に望ましい治療効果と共に出現する；したがって、医師は、適当な「有効量」を決定する場合には、起こりうるリスクに対して可能性がある利益のバランスをとる。必要な正確な量は、被験者の種、年齢、および全身状態、投与様式等に応じて被験者によって変化するであろう。このように、正確な「有効量」を明記することは可能でないかも知れない。しかし、個々の任意の症例における適当な「有効量」は、ごく通常の実験を用いて当業者によって決定される可能性がある。本発明は、治療法または予防法に拡大される。
「薬学的に許容される」担体、賦形剤、または希釈剤とは、生物学的にまたは他の点で望ましい材料を含む薬学的媒体を意味し、すなわち材料を、選択された活性物質と共に被験者に投与しても、いかなるまたは実質的な副作用を引き起こさない。担体には、賦形剤、および希釈剤、洗浄剤、着色剤、湿潤剤、または乳化剤、pH緩衝剤、保存剤等のような他の添加剤が含まれてもよい。
同様に、本明細書において提供された化合物の「薬理学的に許容される」塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体は、生物学的または他の点で望ましい塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体である。
本明細書において用いられる「治療する」および「治療」という用語は、疾患もしくは障害、または生理的状態の症状の重症度および／または頻度の減少、症状および／または基礎となる原因の消失、疾患および／またはその基礎となる原因の症状の発生の予防、ならびにサイトカイン活性に関連する病態の改善または矯正を指す。
患者を「治療する」とは、疾患または障害を阻害することによる臨床的に症候性の個体の治療と共に、感受性がある個体における障害、疾患状態、または生理的事象の予防を含んでもよい。
したがって、本発明のもう1つの局面は、HASおよび／またはHYALのレベルまたは活性を減少させ、したがってHAレベルを低下させることができる化合物を含む治療的または予防的組成物に向けられる。
本発明の組成物および化合物は、HAに関連した疾患の治療または予防において用いることができる。本発明は、以下のような疾患および障害の治療を企図する：A-βリポタンパク血症、A-V、Aβ-2ミクログロブリンアミロイドーシス、A-T、A1AD、A1AT、アーゲナ（Aagenaes）、アールスコグ（Aarskog）症候群、アールスコグ-スコット（Scott）症候群、アーセ（Aase）-スミス（smith）症候群、アーセ症候群、AAT、アブデルハルデン（Abderhalden）-カウフマン（Kaufmann）-リグナック（Lignac）症候群、腹筋欠損症候群、腹壁欠損、腹部てんかん、腹性偏頭痛、外転筋痙性発声障害、 外転筋痙攣性発声障害、アバクロンビー（Abercrombie）症候群、眼瞼大口症候群、ABS、HPRT欠損、シンツェル（Schinzel）型脳梁欠損、四肢頭皮頭蓋欠損、原発性月経欠如、HGPRT欠損、腸吸収性高シュウ酸尿症、Abt-レトラ（Letterer）-シヴェ（Siwe）病、ACADL、ACADM欠乏、ACADM、ACADS、有棘赤血球症-神経障害、有棘赤血球症、水疱性有棘細胞融解、黒色表皮症、水疱性アカントーシス、A型インスリン抵抗性を伴う黒色表皮症、B型インスリン抵抗性を伴う黒色表皮症、アカントーシス母斑、無カタラーゼ血症、無カタラーゼ症、ACC、副房室経路、副房室経路、無頭症、心欠損を伴うACF、アカラシア（Achalasia）、アシャール（Achard）-ティエール（Thiers）症候群、ACHARD（マルファン変種）、アシャール症候群、無胆汁尿性黄疸、軟骨無形成、IV型軟骨無形成、III型軟骨無形成、軟骨形成不全、遅発性軟骨形成不全、軟骨形成不全性小人症、アチュー（Achoo）症候群、アクロマート（Achromat）、色盲（Achromatope）、色盲（Achromatopic）、全色盲、無色素性母斑、酸セラミダーゼ欠乏、酸マルターゼ欠乏、酸マルターゼ欠乏、酸β-グルクロニダーゼ欠乏、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、偶発性運動失調および脱力を伴う酸血症、アシドーシス、足根骨端結合、ACM、聴神経鞘腫、聴神経腫、脚形成不全を伴うACPS、ACPS II、ACPS IV、ACPS III、痙攣性障害を伴う後天性失語症、後天性ブラウン症候群、後天性てんかん性失語症、後天性第XIII因子欠損、後天性型ACC（子宮内感染症によって引き起こされる）、後天性高シュウ酸尿症、後天性低γグロブリン血症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、後天性鉄過負荷、後天性脂肪異栄養、後天性部分的脂肪異栄養、後天性遊走脾、ACR、顔面および生殖器異常を伴う末端異骨症、尖腎、シンツェル型尖脳梁症候群、尖頭合指症、I型尖頭合指症、I型尖頭合指症サブタイプI、II型尖頭多合指症、III型尖頭多合指症、IV型尖頭多合指症、V型尖頭合指症（ACS5、またはACS V）サブタイプI、尖頭頭蓋非対称および軽度の合指症、尖頭、尖端軟骨過形成、腸性肢端皮膚炎、先端異骨症、尖端異栄養性ニューロパシー、尖端異栄養性ニューロパシー、ネーゲル（Nager）型四肢顔面骨形成不全、ネーゲル型四肢顔面骨形成不全、軸後型四肢顔面骨形成不全、ジニー-ウィーデプ（Genee-Wiedep）型四肢顔面骨形成不全、家族性先端早老、先端巨大症、遺伝性先端巨大症、先端肢中部異形成、先端肢中部小人症、先端矮小骨格異形成、先端矮小異形成、骨粗鬆症および頭蓋下顎変化を伴う先端骨溶解、先端骨溶解、先端感覚異常、ACS I、ACS II型、ACS III型、ACS、ACS3、ACTH欠損、ミオクローヌス作用、急性上腕神経炎症候群、急性上腕神経根炎、急性脳性ゴーシェ（Gaucher）病、急性胆管炎、急性播種性脳脊髄神経根障害、急性播種性組織球増殖症-X、急性出血性灰白脳炎、急性特発性多発神経炎、急性免疫媒介性多発神経炎、急性乳児性ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、急性間欠性ポルフィリン症、急性ポルフィリン症、急性サルコイドーシス、急性肩神経炎、急性中毒性表皮溶解、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、アシル-CoAジヒドロキシアセトンアシルトランスフェラーゼ、アシル補酵素Aオキシダーゼ欠損、ADA、ADA欠損、アダム複合体、アダマンチアデス（adamantiades）-ベーチェット（Behcet）症候群、エナメル上皮腫、アダムスオリバー（Adams Oliver）症候群、適応性大腸炎、複合型ADD、ADD、脳硬化症を伴うアジソン（Addison）病、アジソン貧血、アジソン貧血、アジソン病、アジソン病、アジソン病、アジソン-ビルメール（Biermer）貧血、アジソン-ビルメール貧血、アジソン-シルダー（Schilder）病、アジソン悪性貧血、アジソン悪性貧血、母指内転-精神遅滞、内転筋痙性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、高齢女性の腺腫関連男性化、結腸直腸腺腫症、腺腫様多発結腸ポリープ症、家族性多発線腫様ポリープ症、アデノシンデアミナーゼ欠損、アデノシンデアミナーゼ欠損、アデニロスクシナーゼ欠損、主に多動衝動型ADHD、主に不注意型ADHD、ADHD、癒着性クモ膜炎、アディ（Adie）症候群、アディ症候群、アディの緊張性瞳孔、アディ瞳孔、脂肪性器色素性網膜炎多指症、脂肪性器色素性網膜炎症候群、有痛脂肪症、有痛脂肪症、脂肪性器ジストロフィー、青年期シスチン蓄積症、ADPKD、副腎皮質腺腫、副腎疾患、下垂体ACTH過剰に起因する副腎機能亢進、副腎形成不全、副腎機能不全、副腎新生物、副腎性男性化、副腎性男性化、副腎色素性網膜炎多指症候群、副腎皮質機能不全、副腎皮質機能低下、孤立性副腎皮質刺激ホルモン欠乏症、副腎性器症候群、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、副腎-色素性網膜炎-多指症候群、成人シスチン蓄積症、成人皮膚筋炎、成人低ホスファターゼ症、成人黄斑網膜変性、成人発症型ALD、成人発症型セロイドーシス、成人発症型髄質性嚢胞症、成人発症型悪性貧血、成人発症型悪性貧血、成人発症型シンドラー（Schindler）病、成人発症型亜急性壊死性脳脊髄障害、成人発症型悪性貧血、成人多嚢胞腎疾患、成人発症型髄質性嚢胞症、アジンロ（adynlo）スクシネートリアーゼ欠損、AE、AEC症候群、AFD、AFD、無フィブリノーゲン血症、アフリカシデローシス、AGA、先天性巨大結腸、加齢関連黄斑変性、大脳交連無形成、脳梁無形成、脳梁無形成-乳児痙攣-眼異常、脳梁無形成および脈絡網膜異常、脳梁無形成-脈絡網膜異常、進行性肥満細胞症、原発性健忘、AGR三徴（triad）、AGU、脳回欠損、脳回欠損-パチイグリア（pachygria）-バンドスペクトル、AHC、AHD、AHDS、AHF欠損、AHG欠損、AHO、アフマダ-デル-カスチロ（Ahumada Del Castillo）、エカルディ（Aicardi）症候群、エカルディ症候群、AIED、AIMP、AIP、AIS、AIS、無動発作、ALA-Dポルフィリン症、乳糖分解酵素欠損、乳糖分解酵素欠損、アラギール症候群、オーラン（Aland）島眼疾患（X染色体連鎖）、アラニン尿症、アルバース（Albers）-シェーンバーグ（Schonberg）病、白化症、白化症、白子、白化症、オルブライト（Albright）遺伝性骨ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルカプトン尿症、アルコール関連出生時欠損、アルコール性胎芽症、Ald、ALD、ALD、アルドステロン、正常血圧のアルドステロン症、アルドリッチ（Aldrich）症候群、アレキサンダー（Alexander）病、アレキサンダー病、疼痛性ジストロフィー、疼痛性神経ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルカプトン尿症組織褐変症、アルキルDHAPシンターゼ欠損、アラン（Allan）-ヘルンドン（Herndon）-ダッドレ（Dudley）症候群、アラン-ヘルンドン症候群、アラン-ヘルンドン-ダッドレ精神遅滞、アレルギー性肉芽腫性アンティティス（Antitis）、アレルギー性肉芽腫性脈管炎-クロッカント（Cronkhite）-カナダ（Canada）、無葉型全前脳、円形脱毛症、アロペシア・セルシ（Alopecia Celsi）、瘢痕性脱毛、限局性脱毛症、脱毛-白毛-ブドウ膜炎-白斑-難聴-皮膚ブドウ膜-O、全身性精子脱毛症、完全脱毛症、全身性脱毛症、アルパーズ（Alpers）病、アルパーズ病、肝硬変を伴う脳灰白質のアルパーズびまん性変性、アルパーズ進行性乳児性灰白異栄養、α-1-アンチトリプシン欠損、α-1,4-グルコシダーゼ欠損、α-1,4-グリコシダーゼ欠損、α-ガラクトシダーゼA欠損、α-ガラクトシダーゼB欠損、α1,4-グルコシダーゼ欠損、α高密度リポタンパク質欠損、α-L-フコシダーゼ欠損3型フコース蓄積症、シンドラー型α-GalNAc欠損症、α1,4-グルコシダーゼ欠損、α-L-フコシダーゼ欠損3型フコース蓄積症、αリポタンパク血症、αマンノシドーシス、シンドラー型α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損、シンドラー型α-NAGA欠損、α-ノイラミニダーゼ欠損、非欠失型α-地中海貧血／精神遅滞症候群、αリポタンパク血症、アルポート（Alport）症候群、ALS、アルストレーム（Alstroem）症候群、アルストレーム、アルストレーム症候群、交代性半側麻痺、小児交代性半側麻痺、アルツハイマー病、黒内障性家族性痴呆、黒内障性家族性痴呆、成人黒内障性家族性痴呆、乳児黒内障性家族性痴呆、乳児黒内障性家族性痴呆、両性的性器、AMC、AMD、エナメル上皮腫、エナメル質形成不全、非産褥性無月経-乳汁漏出、無月経-乳汁漏出-FSH減少症候群、無月経、アミノ酸障害、アミノ酸尿症-骨軟化症-高リン酸塩尿症症候群、AMN、AMN、羊水穿刺、羊水穿刺、羊膜帯、羊膜帯症候群、羊膜帯破砕複合、羊膜帯シーケンス（Sequence）、羊膜破裂シーケンス、先天性切断、AMS、ドランゲ（de Lange）アムステルダム小人症症候群、アミロ-1,6-グルコシダーゼ欠損、慢性血液透析のアミロイド関節症、アミロイド角膜ジストロフィー、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシス、家族性地中海熱のアミロイドーシス、アミロペクチノーシス、先天性筋形成不全、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症-ポリグルコサン体、AN、AN 1、AN 2、肛門閉鎖、肛門膜、肛門直腸奇形、肛門直腸奇形、肛門狭窄、アナリン60アミロイドーシス、無αリポタンパク血症、肛門直腸、肛門直腸、肛門直腸、未分化星状細胞腫、アンダーセン（Andersen）病、アンダーセン-ファブリー（Fabry）病、アンダーセン糖原病、アンダーセン-ワールブルク（Warburg）症候群、アンドレ（Andre）症候群、II型アンドレ症候群、アンドロゲン無反応、部分的アンドロゲン無反応症候群、アンドロゲン無反応症候群、部分的アンドロゲン無反応症候群、アンドロゲンステロイド、自己免疫溶血性貧血、ブラックファンダイヤモンド（Blackfan Diamond）貧血、先天性貧血、母指三指節症候群、溶血性寒冷抗体貧血、溶血性寒冷抗体貧血、PGK欠損を伴う溶血性貧血、悪性貧血、無脳症、エンジェルマン（Angelman）症候群、血管-骨肥大症候群、血管濾胞リンパ節過形成、血管血友病、体部角化血管腫、びまん性体部角化血管腫、びまん性角化血管腫、網膜血管腫症、リンパ様血管腫、遺伝性血管神経性浮腫、無汗性外胚葉性異形成、X-連鎖無汗性外胚葉性異形成、無虹彩症、無虹彩症-両性的性器-精神遅滞、精神遅滞に関連した無虹彩症、無虹彩症-小脳性運動失調-精神発達遅滞、部分的無虹彩症-小脳性運動失調-精神遅滞、部分的無虹彩症-小脳性運動失調-精神薄弱、I型無虹彩症、II型無虹彩症、無虹彩症-ウィルムス（Wilms）腫瘍関連、無虹彩症-ウィルムス腫瘍-性腺芽細胞腫、眼瞼癒着-外胚葉欠損-口唇／口蓋裂、強直性脊椎炎、強直性脊椎炎、輪状グローブ（groves）、無歯症、真性無歯症、異常三色覚、象牙質異形成、冠状象牙質異形成、健忘性失語症、無眼球症、肛門直腸、肛門直腸奇形、無嗅覚、小人症を伴う脚前内反、前膜角膜ジストロフィー、抗痙攣剤症候群、抗エプスタイン（Epstein）-バー（Barr）ウイルス核抗原（EBNA）抗体欠損、抗体欠損、ほぼ正常な免疫グロブリンを有する抗体欠損、抗血友病因子欠損、抗血友病グロブリン欠損、抗リン脂質症候群、抗リン脂質症候群、抗リン脂質抗体症候群、アンチトロンビンIII欠損、古典的（I型）アンチトロンビンIII欠損、アンチトリプシン欠損、アントレー（Antley）-ビクスラー（Bixler）症候群、アントニ（Antoni）麻痺、脛骨筋不安、大動脈弓症候群、左心室発育不全症候群を伴う大動脈僧帽弁閉鎖、大動脈狭窄、大動脈狭窄、アパロシシス（Aparoschisis）、APC、APECED症候群、アペール（Apert）症候群、アペール、失語症、先天性外軸性脳皮質無形成、先天性皮膚無形成、四肢末梢横軸欠損を伴う先天性皮膚無形成、再生不良性貧血、先天性異常を伴う再生不良性貧血、APLS、無呼吸、アパラチア型アミロイドーシス、アップルピール（Apple Pe
el）症候群、失行症、口腔顔面失行、構成性失行症、観念性失行症、観念運動失行症、観念運動失行症、運動失行、動眼失行、APS、クモ膜炎、拘縮ベアル型クモ指症、クモ指症、クモ膜嚢腫、骨化性クモ膜炎、クモ膜炎、アラン（Aran）-デュシェンヌ（Duchenne）、アラン-デュシェンヌ筋萎縮、無再生貧血、アルギナーゼ欠損、アルギニン血症、アルギニノスクシナーゼ欠損、アルギニノスクシナーゼ欠損、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損、アルギニノコハク酸リアーゼ-ASL、アルギニノコハク酸シンテターゼ欠損、アルギニノコハク酸尿症、アルゴンツ（Argonz）-デルカスティロ（Del Castillo）症候群、無嗅脳症、アルメニア症候群、アーノルド（Arnold）-キアリ（Chiari）奇形、アーノルド-キアリ症候群、ARPKD、非律動性ミオクローヌス、不整脈性右心室異形成、肝動脈異形成、動静脈奇形、動静脈奇形、脳の動静脈奇形、巨細胞性動脈炎、関節炎、尿道炎性関節炎（Arthritis Urethritica）、関節-歯-骨異形成、関節-眼障害、先天性多発性関節弛緩、先天性多発性関節拘縮、遠位IIA型先天性多発性関節拘縮、ARVD、アリールスルファターゼ-B欠損、AS、AS、AS、AS、ASA欠損、上行性麻痺、ASD、心房中隔欠損、ASH、アシャーマンス（Ashermans）症候群、アシュケナージ（Ashkenazi）型アミロイドーシス、ASL欠損、アスパルチルグルコサミン尿症、アスパルチルグルコサミン尿症、アスペルガー症候群、アスペルガー型自閉症、窒息性胸郭異形成、無脾症候群、ASS欠損、喘息、I度星状細胞腫（良性）、II度星状細胞腫（良性）、心欠損を伴う非対称泣き顔、非対称性中隔肥厚、無症候性脳梁欠損、AT、AT III欠損、AT III変種IA、AT III変種Ib、AT 3、運動失調、毛細血管拡張性運動失調、毛細血管拡張性運動失調、II型乳酸アシドーシスを伴う運動失調、運動失調脳性麻痺、運動失調筋無力症、失調性失語症、ATD、アテトーゼ様脳性麻痺、アトピー性湿疹、気管食道フィステルを伴うまたは伴わない食道閉鎖、心房中隔欠損、原発性心房中隔欠損、心房中隔小心室中隔欠損、心房粗動、心房細動、心房指異形成、心房中隔欠損、房室ブロック、房室管欠損、房室中隔欠損、房室中隔欠損、遺伝性眼球萎縮、萎縮性脚気、オリーブ橋小脳萎縮、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、減弱線腫様多発結腸ポリープ、異型アミロイドーシス、異型高フェニルアラニン血症、異型高フェニルアラニン血症、耳道閉鎖、耳介側頭症候群、自閉症、アスペルガー型自閉症、意図的な手の使用ができない自閉症痴呆運動失調、幼児自閉症、自閉症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫-多腺性内分泌障害-カンジダ症、I型自己免疫性多腺疾患、常染色体優性白化症、常染色体優性強制的日光眼突発（Autosomal Dominant Compelling Helioophthalmic Outburst）症候群、晩発型常染色体優性デスミン遠位ミオパシー、常染色体優性EDS、常染色体優性エメリー（Emery）-ドライフス（Dreifuss）筋ジストロフィー、常染色体優性錐体角膜、常染色体優性ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、常染色体優性多嚢胞腎、常染色体優性脊髄小脳変性、常染色体劣性無γグロブリン血症、常染色体劣性中心核ミオパシー、常染色体劣性コンラーディ（Conradi）-ヒューナーマン（Hunermann）症候群、常染色体劣性EDS、常染色体劣性エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、常染色体劣性型眼白化症、常染色体劣性遺伝性脳梁欠損、常染色体劣性錐体角膜、常染色体劣性多嚢胞腎、常染色体劣性重症複合免疫不全、AV、AV、AVM、AVSD、AWTA、えき窩膿瘍、巨細胞軸索ニューロパシー、アゾレア（Azorean）神経疾患、B-Kモル（Mole）症候群、バビンスキー（Babinski）-フレーリッヒ（Froelich）症候群、BADS、バヤルジェ（Baillarger）症候群、バルカン（Balkan）病、バレー（Baller）-ゲロルド（Gerold）症候群、風船様僧帽弁、バロー（Balo）病同心性硬化症、バルチックミオクローヌス（Baltic Myoclonus）てんかん、バナヤン（Bannayan）-ゾナナ（Zonana）症候群（BZS）、バナヤン-リリー（Riley）-ルバルカバ（Ruvalcaba）症候群、バンチ（Banti）病、バルデー（Bardet）-ビードル（Biedl）症候群、裸のリンパ球症候群、バーロー（Barlow）症候群、バラケル（Barraquer）-ジーモンス（Simons）病、バレット（Barrett）食道、バレット潰瘍、バース（Barth）症候群、バース症候群、バーター（Bartter）症候群、基底細胞母斑症候群、バセドウ病、バッセン（Bassen）-コーンツバイク（Kornzweig）症候群、バッテン（Batten）病、バッテン-メーオー（Mayou）症候群、バッテン-シュピールマイアー（Spielmeyer）-フォークト（Vogt）病、バッテンターナー（Turner）症候群、バッテンターナー型先天性ミオパシー、バッテン-フォークト症候群、BBB症候群、BBB症候群（オピッツ（Opitz））、BBB症候群、BBBG症候群、BCKD欠損、BD、BDLS、BE、ベアル（Beals）症候群、ベアル症候群、ベアル-ヘクト（Hecht）症候群、ビーン（Bean）症候群、BEB、BEB、ベヒテレフ（Bechterew）症候群、ベッカー（Becker）病、ベッカー筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、ベッカー母斑、ベックウィズ（Beckwith）-ウィーデマン（Wiedemann）症候群、ベックウィズ症候群、ベグネツ（Begnez）-シーザー（Cesar）症候群、ベーチェット症候群、ベーチェット病、ベーチェット病、ベール（Behr）1、ベール2、ベル麻痺、良性黒色表皮腫、良性星状細胞腫、良性脳神経腫瘍、良性シスチン症、良性特発性眼瞼痙攣、良性本態性振せん、良性家族性血尿、良性局所筋萎縮、ALSの良性限局性筋萎縮、良性水頭症、良性多動症候群、良性黒色上皮角化症、良性発作性腹膜炎、良性再発性血尿、良性再発性肝内胆汁うっ滞、ふくらはぎ肥大を伴う良性棘筋萎縮、良性対称脂肪腫症、中枢神経系良性腫瘍、ベラールディネリ（Berardinelli）-セイプ（Seip）症候群、ベルガー（Berger）病、脚気、ベルマン（Berman）症候群、ベルナール（Bernard）-ホルネル（Horner）症候群、ベルナール-スリエ（Soulier）症候群、ベニエー（Besnier）痒疹、ベスト（Best）病、β-アラニン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ欠損モルキオ（Morquio）症候群、β-グルクロニダーゼ欠損、β酸化欠損、β-酸化欠損、重症β地中海貧血、軽症β地中海貧血、βリポタンパク質欠損、ベスレム（Bethlem）ミオパシー、ビューレン（Beuren）症候群、BH4欠損、BH4欠損、ビーバー（Biber）-ハーブ（Haab）-ディマー（Dimmer）角膜ジストロフィー、二尖大動脈弁、二尖大動脈弁、ビードル-バルデー、二裂頭蓋、二機能酵素欠損、両側性聴神経線維腫、両側性聴神経線維腫、両側性右側シーケンス、両側性腎無形成、両側性側頭葉障害、胆汁性発作、I型ビリルビングルクロノシルトランスフェラーゼ欠損、バインダー（Binder）症候群、ビンスワンゲル（Binswanger）病、ビンスワンゲル脳症、ビオチニダーゼ欠損、ゼッケル（Seckel）型鳥頭型小人症、先天性欠損、母斑、両側性鉗子跡症候群、両室線維症、ブヨルンスタッド（Bjornstad）症候群、B-Kモル症候群、ブラックロックス（Black Locks）-白化症-知覚神経型難聴（BADS）、ブラックファン-ダイヤモンド貧血、膿漏性特発性関節炎、眼裂縮小、下垂、倒位内眼角贅皮症候群、眼瞼痙攣、眼瞼痙攣、良性本態性眼瞼痙攣、眼瞼痙攣口下顎ジストニー、ブレッシヒ（Blessig）嚢胞、BLFS、失明、ブロッホ（Bloch）-ジーメンス色素失調線状皮膚黒色芽細胞症、ブロッホ-ジーメンス-サルズバーガー（Sulzberger）症候群、ブロッホ-サルズバーガー症候群、血液型、血液型A型、血液型B型、血液型AB型、血液型O型、ブルーム（Bloom）症候群、ブルーム-トレ（Torre）-マカセク（Mackacek）症候群、青色ゴムまり様母斑、青色児、青いおむつ（Blue Diaper）症候群、BMD、BOD、BOFS、骨腫瘍-類表皮嚢胞-ポリポーシス、ボネー（Bonnet）-デシャウム（Dechaume）-ブラン（Blanc）症候群、ボンネヴィー（Bonnevie）-ウルリッヒ（Ulrich）症候群、ボエーク（Book）症候群、BOR症候群、BORJ、ベルエソン（Borjeson）症候群、ベルエソン-フォルスマン（Forssman）-レーマン（Lehmann）症候群、ボーウェン（Bowen）症候群、ボーウェン-コンラーディ症候群、ボーウェン-コンラーディ-フッテライト（Hutterite）、ボーウェン-コンラーディ型フッテライト症候群、ボーマン層、BPEI、BPES、上腕神経炎、上腕神経炎症候群、腕神経叢神経炎、腕神経叢ニューロパシー、腕頭虚血、ブラクマン（Brachmann）-ドランゲ症候群、短頭症、短頭症、先天性短形型、徐脈、脳腫瘍、良性脳腫瘍、悪性脳腫瘍、分枝鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ欠損、分枝鎖ケト尿症I、分枝酵素欠損、鰓-眼-顔症候群、鰓-耳-腎異形成、鰓-耳-腎症候群、鰓眼顔症候群、鰓耳症候群、ブラント（Brandt）症候群、ブランデーワイン型象牙質形成不全、ブランデーワイン型象牙質形成不全、乳癌、BRIC症候群、脆弱骨病、ブロード（Broad）β病、広母指症候群、広母指母趾特徴的顔面および精神遅滞、広母指-母趾、ブロカ（Broca）失語、ブロック（Brocq）-デューリング（Duhring）病、青銅色糖尿病、青銅色シルダー病、ブラウン白化症、遺伝性褐色エナメル質、ブラウン-セカード（Sequard）症候群、ブラウン症候群、BRRS、ブリューゲル（Brueghel）症候群、ブルトン（Bruton）型総無γグロブリン血症、BS、BSS、ブキャナン（Buchanan）症候群、バッド（Budd）症候群、バッド-キアリ症候群、バージャー（Buerger）-グルーツ（Gruetz）症候群、延髄脊髄筋萎縮-X連鎖、ブルドッグ症候群、遺伝性水疱、水疱性CIE、水疱性CIE、先天性水疱性魚鱗癬型紅皮症、水疱性魚鱗癬、水疱性類天疱瘡、バーキット（Burkitt）リンパ腫、アフリカ型バーキットリンパ腫、非アフリカ型バーキットリンパ腫、BWS、バイラー（Byler）病、C症候群、C1エラスターゼ阻害剤機能障害II型血管浮腫、C1-INH、C1エラスターゼ阻害剤欠損I型血管浮腫、C1NH、カッチ（Cacchi）-リッチ（Ricci）病、CAD、CADASIL、CAH、CAH、外反踵骨、外反踵骨、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着、脳梁欠損および眼異常、棘筋萎縮性ふくらはぎ肥大、カンポメリック（Campomelic）異形成、カンポメリック小人症、カンポメリック症候群、屈指-口蓋裂-内反足、屈指-顎可動域限局、屈肢性小人症、屈肢症候群、長脚型屈肢症候群、カムラチ（Camurati）-エンゲルマン（Engelmann）病、カムラチ-エンゲルマン病、カナダ-クロンカイト病、キャナバン（Canavan）病、キャナバン病を含む、キャナバン白質ジストロフィー、癌、リンチ（Lynch）型癌家系症候群、カントレル（Cantrell）症候群、カントレル-ハラー（Haller）-ラビッチ（Ravich）症候群、カントレル五徴（Pentalogy）、カルバミルホスフェートシンテターゼ欠損、糖質欠損糖タンパク質症候群、Ia型糖質欠損糖タンパク質症候群、糖質誘導高脂血症、グルコースガラクトース糖質不耐性、二酸化炭素アシドーシス、多発性カルボキシラーゼ欠損、心臓-四肢症候群、心-耳性症候群、ジャーベル（Jervell）およびランゲ（Lange）-ニールセン（Nielsen）の心耳性症候群、心皮膚症候群、心臓面皮膚症候群、ケイラー（Cayler）型心臓面症候群、びまん性糖原性心肥大、びまん性糖原性心肥大、心筋症性黒子症、心筋症、心筋症、デスミン貯蔵ミオパシーに関連した心筋症、デスミン欠損による心筋症、心筋症-好中球減少症候群、心筋症-好中球減少症候群、心筋症-好中球減少症候群、致死性乳児心筋症、心臓障害性アミロイドーシス、噴門痙攣、軸心臓症候群、カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ欠損、カルニチン欠損障害、原発性カルニチン欠損、二次性カルニチン欠損、MCAD欠損に副次的なカルニチン欠損、カルニチン欠損症候群、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI & II（CPT I & II）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損、I型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損、2型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損良性古典的筋型を含む重症小児型を含む、カルニチン輸送欠損（原発性カルニチン欠損）、カルノシナーゼ欠損、カルノシン血症、カロリ（Caroli）病、カーペンター（Carpenter）症候群、カーペンター軟骨-毛髪形成不全、軟骨-毛
髪形成不全、カストルマン（Castleman）病、ヒアリン（Hyaline）血管型カストルマン病、プラズマ細胞型カストルマン病、カストルマン腫瘍、ネコ眼症候群、ネコ鳴き症候群、カタラーゼ欠損、白内障-歯牙症候群、ハッチンソン（Hutchinsonian）歯を伴うX-連鎖白内障、カテコラミンホルモン、カテル（Catel）-マンツケ（Manzke）症候群、カテル-マンツケ型口蓋指症候群、尾側異形成、尾側異形成シーケンス、尾退行症候群、重症灼熱痛症候群、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状血管腫、海綿状リンパ管腫、海綿状奇形、ケイラー（Cayler）症候群、カゼナブ（Cazenave）白斑、CBGD、CBGD、CBPS、CBPS、CCA、CCD、CCHS、CCM症候群、CCMS、CCO、CD、CDG1a、CDG1A、Ia型CDGS、Ia型CDGS、CDGS、CDI、CdLS、セリアック（Celiac）病、セリアックスプルー-皮膚炎、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損を伴う細胞免疫不全、ケルスス（Celsus）白斑、中枢性無呼吸、中心核病、中心核病、中枢性尿崩症、中心型神経線維症、中枢性低換気、中枢性睡眠時無呼吸、遠心性脂肪異栄養、中心核ミオパシー、CEP、脳ヘルニア、頭胸部脂肪異栄養、セラミドトリヘキソシダーゼ欠損、小脳無形成、小脳無形成、小脳片側無形成、小脳形成不全、小脳虫部無形成、小脳虫部無形成-ハイパーネア（Hypernea）-偶発性眼運動-運動失調-遅滞、小脳症候群、小脳実質障害IV、小脳髄質奇形症候群、小脳髄質奇形症候群、小脳-眼皮膚毛細血管拡張症、家族性小脳実質障害IV、小脳橋角腫瘍、脳性クモ膜炎、皮質下梗塞および白質ジストロフィーを伴う脳性常染色体優性動脈症、脳性脚気、脳性両側麻痺、脳性巨人症、脳血管奇形、脳性麻痺、脳-眼腎ジストロフィー、脳-眼-顔-骨格症候群、脳肋骨下顎骨症候群、脳肝腎症候群、脳黄斑変性、脳黄斑変性、フクヤマ（Fukuyama）型脳性筋ジストロフィー、脳眼発育不全、脳眼異形成-筋ジストロフィー症候群、脳眼顔骨格症候群、脳網膜動静脈動脈瘤、セレブドシドリピドーシス、セレブロシドーシス、脳腱黄色腫症、脳血管鉄カルシウム沈着症、成人型セロイドリポフスチン症、頚管ジストニー、頚管ジストニー、頚管-眼-耳症候群、頚髄狭窄、頚椎癒合、CES、CF、CFC症候群、CFIDS、CFND、CGD、CGF、CGF、全身性弛緩性皮膚、カナリンドルフマン（Chanarin Dorfman）病、カナリンドルフマン症候群、カナリンドルフマン魚鱗癬症候群、チャンドラー（Chandler）症候群、シャルコー（Charcot）病、シャルコー-マリー（Marie）-ツース（Tooth）、シャルコー-マリー-ツース病、シャルコー-マリー-ツース病変種、シャルコー-マリー-ツース-ルシー（Roussy）-レビー（Levy）病、CHARGE関連、チャージ症候群、CHARGE症候群、ショーンド（Chaund）外胚葉異形成、チェディアック（Chediak）-ヒガシ（Higashi）症候群、チェディアック-ヒガシ症候群、チェディアック-スタインブリンク（Steinbrinck）-ヒガシ症候群、肉芽腫性口唇炎、口唇裂、チェムケ（Chemke）症候群、チェネー（Cheney）症候群、桜実紅斑およびミオクローヌス症候群、CHF、CHH、CHH、キアリ病、キアリ奇形I、キアリ奇形、I型キアリ（キアリ奇形I）、II型キアリ（キアリ奇形II）、キアリI症候群、キアリ-バッド症候群、キアリ-フロンメル（Frommel）症候群、キアリ奇形II、CHILD症候群、CHILD魚鱗癬症候群、CHILD症候群魚鱗癬、小児副腎白質ジストロフィー、小児皮膚筋炎、小児発症型ジストニー、小児周期性嘔吐、小児巨大軸索ニューロパシー、小児低ファスファタシア（Hypophasphatasia）、小児筋ジストロフィー、CHN、胆汁うっ滞、ノルウェー型遺伝性胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、経口避妊薬使用者の胆汁うっ滞、末梢肺狭窄を伴う胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、コレステロールデスモラーゼ欠損、コレステロールデスモラーゼ欠損、点状軟骨異形成、先天性石灰化軟骨異栄養、胎児軟骨異栄養、軟骨異栄養性筋緊張、軟骨異栄養、内反足を伴う軟骨異栄養、骨端性軟骨異栄養、過形成型軟骨異栄養、軟骨外胚葉異形成、軟骨形成不全、コンドロヒストロフィア（Chondrohystrophia）、軟骨骨異栄養、舞踏病有棘赤血球症、絨毛膜絨毛試料採取、脈絡網膜異常、ACCを伴う脈絡網膜異常、脈絡網膜コロボーム（Coloboma）-ジョベール（Joubert）症候群、絨毛膜硬化症、コロイデレミア（Choroideremia）、チョッツェン（Chotzen）症候群、チョッツェン症候群、クリスト（Christ）-シーメンス（Siemens）-トウレン（Touraine）症候群、クリスト-シーメンス-トウレン病、クリスマス病、クリスマスツリー症候群、第3染色体遠位3p欠失、第3染色体遠位3pモノソミー、第3染色体遠位3q2重複、第3染色体遠位3q2トリソミー、第3染色体モノソミー3p2、染色体3q部分重複症候群、染色体3q、部分トリソミー症候群、第3染色体トリソミー3q2、第4染色体4q31-qter欠失症候群、第4染色体4q32-qter欠失症候群、第4染色体4q33-qter欠失症候群、第4染色体長腕欠失、第4染色体長腕欠失、第4染色体モノソミー4q、第4染色体モノソミー4q、第4染色体遠位4qモノソミー、第4染色体4p部分欠失、第4染色体、短腕部分欠失、第4染色体遠位4qの部分モノソミー、第4染色体部分モノソミー4p、第4染色体部分トリソミー4（q25-qter）、第4染色体部分トリソミー4（q26またはq27-qter）、第4染色体4（q31または32-qter）部分トリソミー、第4染色体部分トリソミー4p、第4染色体部分トリソミー4q2および4q3、第4染色体遠位4部分トリソミー、第4染色体環状、第4染色体4q末端欠失症候群、染色体4q-症候群、染色体4q-症候群、第4染色体トリソミー4、第4染色体4p、第4染色体XY/47 XXY（モザイク）、第5染色体モノソミー5p、第5染色体、短腕部分欠失症候群、第5染色体トリソミー5p、第5染色体完全トリソミー5p（5p11-pter）、第5染色体部分トリソミー5p（5p13または14-pter）、染色体5p-症候群、第6染色体部分トリソミー6q、第6染色体環状、第6染色体トリソミー6q2、第7染色体モノソミー7p2、第7染色体短腕の部分欠失（7p2-）、第7染色体末端7p欠失[del(7)(p21-p22)]、第8染色体モノソミー8p2、第8染色体モノソミー8p21-pter、第8染色体部分欠失（短腕）、第8染色体部分モノソミー8p2、第9染色体完全トリソミー9P、第9染色体短腕部分欠失、第9染色体部分モノソミー9p、第9染色体部分モノソミー9p22、第9染色体部分モノソミー9p22-pter、第9染色体部分トリソミー9Pを含む、第9染色体環状、第9染色体テトラソミー9p、第9染色体テトラソミー9pモザイク性、第9染色体トリソミー9p（多変種）、第9染色体トリソミー9（pter-p21またはq32）を含む、第9染色体モザイク型トリソミー、第9染色体モザイク型トリソミー、第10染色体遠位トリソミー10q、第10染色体モノソミー、第10染色体モノソミー10p、第10染色体、部分欠失（短腕）、第10染色体、10p-部分、第10染色体部分トリソミー10q24-qter、第10染色体トリソミー10q2、第11染色体長腕の部分トリソミー、第11染色体部分モノソミー11q、第11染色体部分トリソミー、第11染色体部分トリソミー11q13-qter、第11染色体部分トリソミー11q21-pter、第11染色体部分トリソミー11q23-qter、染色体11q、部分トリソミー、第12染色体同位染色体12pモザイク、第13染色体部分モノソミー13q、第13染色体、長腕の部分モノソミー、第14染色体環状、第14染色体トリソミー、第15染色体遠位トリソミー15q、染色体r15、第15染色体環状、第15染色体トリソミー15q2、染色体15q、部分重複症候群、第17染色体中間部欠失17p、第18染色体長腕欠失症候群、第18染色体モノソミー18p、第18染色体モノソミー18Q、第18染色体環状、第18染色体テトラソミー18p、染色体18q-症候群、第21染色体モザイク21症候群、第21染色体環状、第21染色体転座21症候群、第22染色体逆位重複（22pter-22q11）、第22染色体部分トリソミー（22pter-22q11）、第22染色体環状、第22染色体モザイク型トリソミー、第48染色体XXYY、第48染色体XXXY、染色体r15、染色体三倍性、染色体三倍性、染色体三倍体性症候群、X染色体、染色体XXY、慢性無胆汁尿性黄疸、慢性癒着性クモ膜炎、副腎皮質機能不全、慢性海綿体炎、慢性先天性無再生貧血、慢性食作用異常、慢性家族性肉芽腫症、慢性家族性黄疸、慢性疲労性免疫機能障害症候群（CFIDS）、慢性肉芽腫疾患、慢性ギラン（Guillain）-バレ（Barre）症候群、慢性特発性黄疸、慢性特発性多発神経炎（CIP）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、慢性運動性チック、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性多発性チック、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性胆管炎、慢性消化性潰瘍および食道炎症候群、慢性進行性舞踏病、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、慢性進行性外眼筋麻痺およびミオパシー、ラッグドレッド（Ragged Red）線維を伴う慢性進行性外眼筋麻痺、慢性再発性多発ニューロパシー、慢性サルコイドーシス、慢性痙性発声障害、小児慢性的嘔吐、CHS、チャーグ（Churg）-ストラウス（Strauss）症候群、瘢痕性類天疱瘡、CIP、先天性色素性硬変、硬変、シスチン尿症、シトルリン血症、CJD、古典的シンドラー病、古典型パイファー（Pfeiffer）症候群、古典的メープルシロップ尿症、古典的血友病、古典型コケーン（Cockayne）症候群I型（A型）、古典的リー（Leigh）病、古典的フェニルケトン尿症、古典的X連鎖ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、CLE、口唇／口蓋裂粘液嚢胞下位口唇PP遠位および性器異常、口唇-口蓋裂眼裂縮小兎眼および離眼症、異常な母指および小頭症を伴う口唇／口蓋裂、口蓋裂-関節拘縮-ダンディ（Dandy）-ウォーカー（Walker）奇形、口蓋裂および口唇裂、小顎症を伴う鎖骨頭蓋異形成、母指欠損＆遠位無指症、鎖骨頭蓋骨形成不全、鎖骨頭蓋骨異形成、クリック（Click）雑音症候群、CLN1、間代性痙攣、クロウストン症候群、内反足、CMDI、CMM、CMT、CMTC、CMTX、COA症候群、大動脈縮窄、大動脈縮窄、コート（Coat）病、敷石状異形成、コーチンユダヤ人（Cochin Jewish）障害、コケーン症候群、COD-MD症候群、COD、コフィン（Coffin）-ローリー（Lowry）症候群、コフィン症候群、コフィンサイリズ（Siris）症候群、COFS症候群、コーガン（Cogan）角膜ジストロフィー、コーガンリース（Reese）症候群、コーエン（Cohen）症候群、寒冷凝集素症、寒冷抗体症、寒冷抗体症、寒冷抗体溶血性貧血、寒冷凝集素症、寒冷凝集素症、潰瘍性大腸炎、重症大腸炎、重症大腸炎、慢性潰瘍性慢性非特異的潰瘍性大腸炎、コロジオン（Collodion）児、コロボーム（Coloboma）心欠損、後鼻孔閉塞、成長発育遅滞、尿性器異常および耳異常、コロボーム、コロボーム、結腸神経症、色盲、色盲、色盲、色盲、膣頭、柱状食道、複合錐体かん体変性、免疫グロブリンを有する複合免疫不全、複合中外胚葉異形成、一般不定低γグロブリン血症、一般的な多種免疫不全、総脳室交連性水頭症、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの完全な欠損、完全な房室中隔欠損、補体成分1阻害剤欠損、補体成分C1調節成分欠損、完全な心ブロック、複合糖質不耐性、複合局所疼痛症候群、複合V ATPシンターゼ欠損、複合体I、複合体I NADHデヒドロゲナーゼ欠損、複合体II、複合体IIコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損、複合体III、複合体IIIユビキノン-チトクロームcオキシドレダクターゼ欠損、複合体IV、複合体IVチトクロームcオキシダーゼ欠損、複合体IV欠損、複合体V、錐体かん体変性、進行性錐体かん体変性、錐体ジストロフィー、錐体-かん体ジストロフィー、融合性細網状乳頭腫症、低PK動力学を有する先天性、腹筋の先天性欠如、胸腺および副甲状腺の先天性欠如、先天性色素欠乏症、先天性アジソン病、先天性副腎過形成、先天性副腎過形成、先天性無フィブリノーゲン血症、先天性肺胞低換気、先天性新生児貧血、先天性両側性ペルシルビアン（Persylvian）症候群、先天性ブラウン症候群、先天性心血管欠損、先天性中心低換気症候群、先天性脳性麻痺、先天性頚部骨融合、精神遅滞を伴う先天性屈曲母指、先天性拘縮性クモ指症、クモ指を伴う先天性多発性拘縮、先天性チアノーゼ、先天性頭蓋頭皮欠損、先天性肝内胆管弛緩、先天性脱髄性ニューロパシー、先天性食作用異常、先天性異形成性脈管拡張、先天性赤血球増殖性ポルフィリン症、先天性赤血球増殖性ポルフィリン症、先天性第XIII因子欠損、先天性自律的呼吸制御不全
、先天性家族性非溶血性黄疸I型、先天性家族性遷延性下痢、先天性型コケーン症候群II型（B型）、先天性全身性線維腫症、先天性風疹、先天性巨大軸索ニューロパシー、先天性心ブロック、先天性心欠損、魚鱗癬紅皮症および脚欠損を伴う先天性半側異形成、先天性溶血性黄疸、先天性溶血性貧血、先天性肝線維症、先天性遺伝性角膜ジストロフィー、先天性遺伝性リンパ浮腫、先天性軟骨形成過多、先天性低有髄多発ニューロパシー、先天性低有髄ニューロパシー、先天性低有髄化、先天性低有髄ニューロパシー、先天性低有髄（葱球）多発ニューロパシー、先天性魚鱗癬型紅皮症、先天性錐体角膜、先天性乳酸アシドーシス、先天性乳酸不耐性、先天性脂肪異栄養、先天性肝硬変、先天性大葉性肺気腫、先天性局所肺気腫、先天性大舌症、先天性延髄狭窄、先天性巨大結腸、先天性メラニン細胞母斑、先天性中胚葉異形態異栄養、先天性中胚葉ジストロフィー、先天性微小絨毛萎縮、先天性多発性関節拘縮、先天性筋緊張性ジストロフィー、低有髄化によって引き起こされた先天性ニューロパシー、先天性汎血球減少症、先天性悪性貧血、内因子欠損によって引き起こされた先天性悪性貧血、内因子欠損によって引き起こされた先天性悪性貧血、先天性色素沈着性硬変、先天性ポルフィリン症、デスミン貯蔵ミオパシーに関連した先天性近位ミオパシー、先天性肺気腫、先天性真正赤血球性貧血、先天性純赤血球無形成、先天性網膜失明、先天性網膜嚢胞、先天性色素性網膜炎、先天性網膜分離、先天性かん体症、先天性風疹症候群、遠位脚還納異常を伴う先天性頭皮欠損、先天性知覚神経症、関節拘縮を伴う先天性SMA、先天性球状赤血球性貧血、先天性脊椎骨端異形成、先天性繋索頚髄症候群、先天性チロシン症、先天性水痘症候群、先天性血管海綿状奇形、先天性網膜血管膜、先天性語盲、先天性遊走脾（小児）、先天性心ミオパシー、円錐角膜、抱合型高ビリルビン血症、結膜炎、木質結膜炎、結膜-尿道-滑膜症候群、コン（Conn）症候群、結合組織症、コンラーディ病、コンラーディ-ヒューナーマン（Hunermann）症候群、体質性再生不良性貧血、体質性赤血球形成不全、体質性湿疹、体質性肝機能不全、体質性血小板障害、先天性絞こう輪、小人症を伴う狭窄性心膜炎、持続性筋線維活動症候群、拘縮性クモ指、拘縮性クモ指、足筋萎縮拘縮および動眼失行、痙攣、クーリー（Cooley）貧血、銅輸送病、肝コプロポルフィリンポルフィリン症、三房心、左三房心、二房三腔心、二腔心、コリ（Cori）病、角膜ジストロフィー、角膜アミロイドーシス、角膜混濁-皮膚弛緩症-精神遅滞、角膜ジストロフィー、コルネリア（Cornelia）-ドランゲ症候群、冠状象牙質異形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、脳梁欠損、皮質基底核変性、皮質変形、皮質-基底核変性（CBGD）、皮質基核底変性、I型コルチコステロンメスロキシダーゼ（Methloxidase）欠損、II型コルチコステロンメチルオキシダーゼ欠損、コルチゾル、コステロ症候群、揺りかご死、COVESDEM症候群、COX、COX欠損、フランスカナダ型COX欠損、COX欠損幼児ミトコンドリアミオパシーデトーニ（de Toni）-ファンコーニ（Fanconi）-デブレ（Debre）を含む、COX欠損型良性幼児ミトコンドリアミオパシー、CP、CPEO、ミオパシーを伴うCPEO、ラッグド-レッド線維を伴うCPEO、家族性型CPPD、CPT欠損、CPTD、頭蓋動脈炎、頭蓋髄膜脳ヘルニア、頭蓋-口-指症候群、頭蓋手根足根ジストロフィー、頭蓋ヘルニア、スコット型頭蓋指症候群-精神遅滞、頭蓋顔面骨形成不全、頭蓋顔面骨形成不全-PD動脈-多毛-口唇形成不全、前頭鼻骨形成異常、頭蓋骨幹端異形成、頭蓋口指症候群、II型頭蓋口指症候群、クルゾン（Crouzon）型狭頭、狭頭、狭頭、頭蓋骨癒合-後鼻孔閉鎖-上腕とう骨癒合、頭蓋癒合-多毛-顔面および他の異常、骨癒合-中央顔面部形成不全および足の異常、原発性頭蓋癒合、頭蓋癒合-とう骨無形成症候群、とう骨欠損を伴う頭蓋癒合、二分頭蓋、CREST症候群、CREST症候群、クロイツフェルト-ヤコブ病、クリ-ド-シャ（Cridu Chat）症候群、ベビーベッド死、I型クリグラー（Crigler）-ナジャー（Najjar）症候群、クローン（Crohn）病、クローン病、クロンカイト-カナダ症候群、クロス（Cross）症候群、クロス症候群、クロス-マクジック（McKusick）-ブリーン（Breen）症候群、クルゾン、クルゾン症候群、クルゾン頭蓋顔面骨化骨異常、本態性複合クリオグロブリン血症、潜在眼球-合指症候群、潜在睾丸-小人症-正常下精神状態、シュナイダー（Schnyder）結晶角膜ジストロフィー、CS、CSD、CSID、CSO、CST症候群、縮毛-眼瞼癒着-爪異形成、クルシュマン（Curschmann）-バッテン-スタイナート（Steinert）症候群、カース・マックリン（Curth Macklin）型ヤマアラシ状魚鱗癬、カース・マックリン型、クッシング（Cushing）、クッシング症候群、クッシングIII、遺伝性皮膚悪性黒色腫、皮膚ポルフィリン症、皮膚弛緩症、皮膚弛緩症、皮膚弛緩症-成長欠損症候群、先天性大理石様皮膚-末梢血管拡張症、CVI、CVID、CVS、CVS、周期性嘔吐症候群、嚢胞性腎髄質疾患、嚢胞性腎髄質疾患、嚢胞性ヒグローマ、嚢胞性線維症、嚢胞性リンパ管腫、シスチン-リジン-アルギニン-オルニチン尿症、シスチン貯蔵症、シスチン症、シスチン尿症、二塩基アミノ酸尿症を伴うシスチン尿症、I型シスチン尿症、II型シスチン尿症、III型シスチン尿症、先天性腎髄質嚢胞、先天性腎髄質嚢胞、チトクロームcオキシダーゼ欠損、D.C.、涙液唾液腺症、涙液唾液腺症、ダルプロ（Dalpro）、ダルトン、先天性色盲、ダンボルト（Danbolt）-クロス症候群、舞踏性眼-舞踏性足症候群、ダンディ-ウォーカー症候群、ダンディ-ウォーカー嚢胞、ダンディ-ウォーカー変形、ダンディ-ウォーカー奇形、デンマーク心臓型アミロイドーシス（III型）、ダリエー（Darier）病、デビッドソン（Davidson）病、デービス（Davies）病、DBA、DBS、DC、DD、ドバルシー（De Barsy）-モーンズ（Moens）-ディークス（Diercks）症候群、ドランゲ症候群、ドモルシエ（De Morsier）症候群、ドサンティス（De Santis）-カッキオーネ（Cacchione）症候群、ドトーニ-ファンコーニ（Fanconi）症候群、先天性難聴および機能的心臓症、難聴-小人症-網膜萎縮、難聴-機能的心疾患、難聴爪ジストロフィー骨ジストロフィーおよび精神遅滞、難聴およびブヨルンスタッド型捻転毛、鎖肛および母指形成不全を伴う感音性難聴、デブランチャー（Debrancher）欠損、脱落皮膚、腸細胞内因子受容体欠損、腸細胞内因子受容体欠損、ナチュラルキラーリンパ球欠損、カルニチン腎再吸収欠損、糖タンパク質ノイラミニダーゼ欠損、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IV欠損、血小板糖タンパク質Ib欠損、フォンウィルブラント（Von Willebrand）因子受容体欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（ACADS）、肢中部小人を伴う変形、変性舞踏病、変性腰椎狭窄、ドゴー（Degos）病、ドゴー-コールマイアー（Kohlmeier）病、ドゴー症候群、DEH、デジェリン（Dejerine）-ルッシー症候群、デジェリン-スコッタス（Scottas）病、9p部分欠失症候群、11q部分欠失症候群、13q部分欠失症候群、デレマン（Delleman）-オーサイス（Oorthuys）症候群、デレマン症候群、脳葉萎縮および神経細胞質封入体を伴う痴呆、脱髄疾患、ドマイヤー（DeMyer）症候群、冠状象牙質異形成、歯根象牙質異形成、I型象牙質異形成、II型象牙質異形成、ブランデーワイン型象牙質形成不全、楯状象牙質形成不全、楯状象牙質形成不全、III型象牙質形成不全、III型象牙質形成不全、象牙質-眼-骨異形成、象牙質-眼-骨異形成、象牙質眼皮膚症候群、ドニ（Denys）-ドラッシュ（Drash）症候群、デパケン（Depakene）、デパケンTM曝露、デパコテ（Depakote）、デパコテ散布、脱色-歯肉線維腫症-小眼球症、ダーカム（Dercum）病、ダーカム病、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、多発性皮膚炎、全身皮膚弛緩症、全身皮膚弛緩症、皮膚巨大症、サイン筋炎皮膚筋炎、皮膚筋炎、デルマトスパラキシス（Dermatosparaxis）、スティーブンス（Stevens）-ジョンソン（Johnson）型皮膚口内炎、デスブクオース（Desbuquois）症候群、デスミン貯蔵ミオパシー、新生児落屑、第二色弱、第二色弱、発達性読書障害、発達性ゲルストマン（Gerstmann）症候群、デバージー（Devergie）病、デビック（Devic）病、デビック症候群、右心-気管支拡張症および洞炎、内臓逆位を伴う右心、DGS、ゴラビ（Golabi）-ローゼン（Rosen）症候群を含むDGSX、DH、DHAPアルキルトランスフェラーゼ欠損、DHBS欠損、DHBS欠損、DHOF、DHPR欠損、DHPR欠損、尿崩症、尿崩症真性糖尿病性視神経萎縮および難聴、下垂体後葉性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、真性糖尿病アジソン病粘液水腫、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ひげ女性症候群、ダイヤモンド-ブラックファン貧血、横隔膜性無呼吸、骨幹部病的組織結合、構造異常性小人、構造異常性異形成、構造異常性小人症候群、ジカルボキシルアミノ酸尿症、脂肪酸のβ酸化欠損によって引き起こされたジカルボン酸尿症、脂肪酸のβ酸化欠損によって引き起こされたジカルボン酸尿症、MCADH欠損によるジカルボン酸尿症、二色性色覚、ディッカー（Dicker）-オピッツ、DIDMOAD、間脳症候群、小児期間脳症候群、るいそう間脳症候群、ジエノイル-CoAレダクターゼ欠損、小児びまん性脳変性、びまん性変性脳疾患、びまん性特発性骨格過骨症、びまん性糖ペプチド尿症、ディジョージ（DiGeorge）症候群、ディジョージ症候群、指-口-頭蓋症候群、指-耳-口蓋症候群、I型指-耳-口蓋症候群、II型指-耳-口蓋症候群、ジヒドロビオプテリンシンテターゼ欠損、ジヒドロビオプテリンシンテターゼ欠損、ジヒドロプテリンレダクターゼ欠損、ジヒドロプテリジンレダクターゼ欠損、ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼ、拡張型（うっ血性）心筋症、ディミトリ（Dimitri）病、脳性両麻痺、Y二倍体症候群、二糖類分解酵素欠損、二糖類不耐性I、円板状狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、DISH、角化障害、I型角化障害、角化障害4、角化障害6、角化障害8、ネザートン（Netherton）型角化障害9、フィタン酸型角化障害11、角化障害12（中性脂肪貯蔵型）、角化障害13、角化障害14、トリコチオジストロフィー（Trichothiodystrophy）型角化障害14、角化障害15（角膜炎難聴型）、角化障害16、変異性紅斑角皮症型角化障害18、角化障害19、角化障害20、角化障害24、転位脾、播種性紅斑性狼瘡、播種性神経皮膚炎、播種性硬化症、遠位11qモノソミー、遠位11q症候群、先天性IIA型遠位多発性関節拘縮、先天性IIA型遠位多発性関節拘縮、IIA型遠位関節拘縮、2A型遠位関節拘縮、遠位重複6q、遠位重複10q、Dup(10q)症候群、遠位重複15q、遠位モノソミー9p、遠位トリソミー6q、遠位トリソミー10q症候群、遠位トリソミー11q、ディバルプロークス（Divalproex）、DJS、DKC、DLE、DLPIII、DM、DMC症候群、DMC病、DMD、遺伝性DNS、DOC I、DOC 2、DOC 4、DOC 6（ハーレクイン（Harlequin）型）、カース（Curth）-マックリン（Macklin）型DOC 8、フィタン酸型DOC 11、DOC12（中性脂肪貯蔵型）、DOC13、DOC 14、トリコチオジストロフィー型DOC 14、DOC 15（角膜炎難聴型）、DOC 16、単側性半側異形成型DOC 16、DOC 18、DOC 19、DOC 20、DOC 24、ドール（Dohle）小体ミエロパシー、長脊椎異形成、クモ肢症、クモ肢症候群、優性型ケニー（Kenny）-カフェ（Caffe）症候群、優性型先天性ミオトニー、ドナヒュー（Donahue）症候群、ドナート（Donath）-ランドシュタイナー（Landsteiner）溶血性貧血、ドナート-ランドシュタイナー症候群、DOOR症候群、DOORS症候群、ドーパ反応性ジストニー（DRD）、ドルフマン（Dorfman）-カナリン（Chanarin）症候群、ダウリング（Dowling）-メアラ（Meara）症候群、ダウン症候群、DR症候群、ドラッシュ（Drash）症候群、DRD、拘縮を伴うドライフス-エメリー型筋ジストロフィー、ドレスラー（Dressler）症候群、流動脾、薬物誘発性黒色表皮腫、薬物誘発性紅斑性狼瘡、薬物関連副腎機能不全、ドラマンド（Drummond）症候群、乾性脚気、ドライアイ、DTD、デュエン（Duane）退縮症候群、デュエン症候群、IA型、1B型および1C型デュエン症候群、2A、2Bおよび2C型デュエン症候群、3A、3B、および3C型デュエン症候群、デュビン（Dubin）-ジョンソン症候群、デュボウィッツ（Dubowitz）症候群、デュシェン
ヌ、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型麻痺、デューリング（Duhring）病、ダンカン病、ダンカン病、十二指腸閉塞、十二指腸狭窄、十二指腸炎、4p重複症候群、部分重複6q、デュピュイ（Dupuy）症候群、デュピュイトラン（Dupuytren）拘縮、ダッチ（Dutch）-ケネディ（Kennedy）症候群、小人症、屈肢性小人症、管状骨の皮質肥厚および一過性低カルシウム血症を伴う小人症、レヴィ（Levi）型小人症、メタトロピック小人、小人症-爪異形成、小人症-心膜炎、腎萎縮および難聴を伴う小人症、くる病を伴う小人症、DWM、ディグヴー（Dyggve）-メキオー（Melchior）-クローセン（Clausen）症候群、家族性自律神経失調症、家族性異常βリポタンパク血症、血管腫を伴う軟骨形成不全、軟骨骨形成異常、遺伝性汎発性色素異常症、内臓嚢胞脳奇形、先天性異常角化症、常染色体劣性先天性異常角化症、スコギンス（Scoggins）型先天性異常角化症、先天性異常角化症候群、増殖性毛包性異常角化症（Dyskeratosis Follicularis Vegetans）、失読症、骨髄異常性白質ジストロフィー、骨髄異常性白質ジストロフィー-巨大葉、痙性発声障害、点状骨端異形成、骨端異形成半肢症、歯数不足を伴う爪異形成、鎖骨頭蓋骨異形成、線維様異形成、X-連鎖巨人症候群異形成、骨歯異形成、母斑異形成症候群、母斑異形成症候群、母斑型異形成、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、食道共同運動障害、ジストニー、ジストニー、異所眼角、異所眼角、脂肪性器性ジストロフィー、内皮角膜ジストロフィー、中胚葉ジストロフィー、表皮水疱症ジストロフィー、表皮水疱症ジストロフィー、窒息性胸郭ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、E-D症候群、イーグル（Eagle）-バレット症候群、イールズ（Eales）網膜症、イールズ病、脊柱後側彎を伴う耳異常-拘縮-骨異形成、耳-膝蓋骨短像症候群、早期拘束性欠損、小妖精顔を伴う早期高カルシウム血症症候群、早期発生ジストニー、イートン（Eaton）-ランバート（Lambert）症候群、EB、エブスタイン（Ebstein）異常、EBV感受性（EBVS）、EBVS、ECD、ECPSG、口唇裂および口蓋裂を伴う無汗性外胚葉異形成、外胚葉異形成-外分泌膵臓機能不全、ラップ（Rapp）-ホジキン（Hodgkin）型外胚葉異形成、先天性外胚葉中胚葉異形成、骨を含む外胚葉中胚葉異形成、開口部びらん性外皮症、水晶体偏位、膀胱外反、異所性ACTH症候群、異所性副腎皮質刺激ホルモン症候群、異所性肛門、手欠指、欠指、欠指-外胚葉異形成-裂症候群、欠指外胚葉異形成-裂症候群、欠指外胚葉異形成口唇裂／口蓋裂、湿疹、湿疹-血小板減少症-免疫不全症候群、EDA、EDMD、EDS、動脈斑状出血型EDS、EDS関節弛緩症、古典的重症型EDS、異常フィブロネクチン血症EDS、グラヴィス型EDS、多動型EDS、後側彎型EDS、後側彎型EDS、温和型EDS、眼-側彎性EDS、早老性EDS、歯周症EDS、血管EDS、EEC症候群、EFE、EHBA、EHK、エーラース（Ehlers）-ダンロス（Danlos）症候群、エーラース-ダンロス症候群、エーラース-ダンロスIX、アイゼンメンガー（Eisenmenger）複合体、アイゼンメンガー複合体、アイゼンメンガー病、アイゼンメンガー反応、アイゼンメンガー症候群、アイゼンメンガー症候群、エクボム（Ekbom）症候群、エクマン（Ekman）-ロブスタイン（Lobstein）病、手の欠指症、手の欠指症、EKV、エラスチン（Elastin）線維障害、全身性弾力線維破裂、異栄養性弾力線維症候群、選択的無言（廃語）、選択的無言、心電図（ECGまたはEKG）、電子転移フラボタンパク質（ETF）デヒドロゲナーゼ欠損（GAII & MADD）、電気生理試験（EPS）、先天性象爪、先天性血管腫象皮病、血管拡張性肥大、高カルシウム血症を伴う小妖精顔、エリス（Ellis）-ファンクレフェルト（van Creveld）症候群、エリスファンクレフェルト症候群、腎胎芽腫、腎胎芽腺筋肉腫、腎胎児性癌、胎児性腎混合腫瘍、EMC、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス症候群、EMF、EMG症候群、エンプティセラ（Empty Sella）症候群、広汎性軸索周囲性脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、脳ヘルニア、脳顔血管腫症、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、多発性海綿状血管腫を伴う真性軟骨腫症、地方病性多発神経炎、心内膜床欠損、心内膜床欠損、心内膜床欠損、心内膜異形成、心内膜線維弾性症（EFE）、内因性高トリグリセリド血症、内リンパ水腫症、子宮内膜増殖、子宮内膜症、子宮内膜線維症、先天性内皮角膜ジストロフィー、内皮上皮角膜ジストロフィー、内皮、エンゲルマン（Engelmann）病、舌肥大、全腸炎、腸細胞コバラミン吸収不良、好酸球症候群、好酸球蜂巣炎、好酸球筋膜炎、好酸球肉芽腫、好酸球増多症、表皮母斑症候群、表皮水疱症、表皮水疱症、後天性表皮水疱症、遺伝性表皮水疱症、致死性表皮水疱症、遺伝性遅発性表皮水疱症、表皮剥離角化症（水疱性CIE）、前走性てんかん、てんかん、エピネフリン、骨端変化および高度近視、良性骨端骨軟骨腫、骨端半肢症異形成、偶発性動眼異常、上皮基底膜角膜ジストロフィー、若年性ミースマン（Meesman）上皮角膜ジストロフィー、母斑を伴う多発性上皮腫症、上皮、上殻、EPS、男性におけるエプスタイン-バーウイルス性リンパ増殖疾患、エルブ（Erb）-ゴールドフラム（Goldflam）症候群、エルドハイム（Erdheim）チェスター（Chester）病、多形滲出性紅斑、スティーブンス-ジョンソン型多形紅斑、赤芽球ろう、胎児赤芽腫症、新生児赤芽腫症、小児赤芽球性貧血、赤血球ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損、赤血球形成不全、進行性対称性紅斑角皮症、紅斑角皮症進行性対称性魚鱗癬、変異性紅斑角皮症、変異性紅斑角皮症、変異型紅斑角皮症、冬季紅斑性角質溶解、冬季紅斑性角質溶解、冬季紅斑性角質溶解、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性ポルフィリン症、エスコバー（Escobar）症候群、食道閉鎖、食道無蠕動、食道炎-消化性潰瘍、食道閉鎖および／または気管食道フィステル、本態性家族性高脂血症、本態性フルクトース尿症、本態性血尿、本態性出血性血小板血症、本態性出血性血小板血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、本態性モスコウィッツ（Moschowitz）病、本態性血小板血症、本態性血小板血症、本態性血小板減少症、本態性血小板症、本態性血小板血症、本態性振せん、エラスターゼ阻害剤欠損、ファンコーニ貧血のエストレン（Estren）-ダメシェク（Dameshek）変種、エストロゲン関連胆汁うっ滞、ET、ET、ETF、エチルマロン酸アジピン酸尿症、オイレンブルグ（Eulenburg）病、pc、EVCS、誇大驚愕反応、外脳、外因性高トリグリセリド血症、臍部異常-巨舌-巨大児症候群、眼球突出性甲状腺腫、拡大風疹症候群、膀胱外反、EXT、外軟骨腫症症候群、肝外胆管閉鎖、髄外性形質細胞腫、滲出性網膜炎、眼球後退症候群、FA1、FAA、ファブリー病、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、顔面神経麻痺、顔面麻痺、顔外胚葉異形成、顔外胚葉異形成、顔-肩甲-上腕異形成、顔-耳介-椎骨スペクトル、顔-心-皮膚症候群、顔-前頭-鼻異形成、顔皮膚骨格症候群、顔指性器症候群、顔性器異形成、顔性器膝窩症候群、顔口蓋骨症候群、II型顔口蓋骨症候群、顔肩甲上腕筋ジストロフィー、人為的低血糖症、第VIII因子欠損、第IX因子欠損、第IX因子欠損、第XI因子欠損、第XII因子欠損、第XIII因子欠損、ファール（Fahr）病、ファール病、胃性内因子分泌不全、フェアバンク（Fairbank）病、ファロー（Fallot）四徴（Tetralogy）、家族性先端早老、家族性小先端症、家族性小先端症、家族性線腫様多発結腸ポリープ、腸管外症状発現を伴う家族性線腫様多発結腸ポリープ、家族性無葉型全前脳、家族性αリポタンパク質欠損、有棘赤血球症を伴う家族性筋萎縮性舞踏病、家族性非律動性ミオクローヌス、家族性関節軟骨石灰化、家族性異型モル-悪性黒色腫症候群、家族性ブロードβ病、家族性カルシウム痛風、家族性ピロリン酸カルシウム関節症、家族性慢性閉塞性肺疾患、家族性持続的皮膚剥脱、家族性皮膚アミロイドーシス、家族性異常タンパク質血症、家族性肺気腫、家族性微絨毛腸症、家族性中心窩網膜分離、家族性冬眠症候群、家族性高コレステロール、家族性ヘモクロマトーシス、家族性高血中コレステロール、家族性高密度リポタンパク質欠損、家族性高血清コレステロール、家族性高脂血症、リンパ管拡張性腸症を伴う家族性低タンパク血症、家族性黄疸、家族性若年性腎臓ろう関連眼異常、家族性苔癬アミロイドーシス（IX型）、家族性腰椎狭窄、家族性早発性リンパ浮腫、家族性地中海熱、家族性多発性ポリープ症、家族性項部水疱、家族性発作性多発性漿膜炎、家族性結腸ポリープ、家族性原発性肺動脈高血圧症、家族性腎糖尿、家族性脾性貧血、家族性驚愕病、家族性内臓アミロイドーシス（VIII型）、FAMMM、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、ファンコーニ汎骨髄症、ファンコーニ汎血球減少、ファンコーニII、ファンコーニ貧血、I型ファンコーニ貧血、ファンコーニ貧血相補群、ファンコーニ貧血相補群A、ファンコーニ貧血相補群B、ファンコーニ貧血相補群C、ファンコーニ貧血相補群D、ファンコーニ貧血相補群E、ファンコーニ貧血相補群G、ファンコーニ貧血相補群H、ファンコーニ貧血エストレン-ダメシェク変種、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、ファーバー（Farber）病、ファーバー脂肪肉芽腫症、FAS、絶食時低血糖、脂肪性高脂血症、小児致死性肉芽腫病、脂肪酸酸化障害、脳症を伴う脂肪肝、FAV、FCH、FCMD、FCS症候群、FD、FDH、スティーブンスジョンソン型熱性粘膜皮膚症候群、熱性急性好中球性皮膚病、熱性発作、ファインバーグ（Feinberg）症候群、フェイシンガー（Feissinger）-ルロイ（Leroy）-ライター（Reiter）症候群、女性偽ターナー（Turner）症候群、両側性大腿発育不全-ロビン（Robin）異常、両側性大腿発育不全、大腿顔症候群、大腿形成不全-異常顔面症候群、胎児アルコール症候群、胎児抗痙攣剤症候群、胎児嚢胞ヒグローマ、アルコールの胎児作用、水痘の胎児作用、サリドマイドの胎児作用、水痘-帯状疱疹ウイルスの胎児作用、胎児心内膜心筋線維症、胎児顔症候群、胎児虹彩炎症候群、胎児輸血症候群、胎児バルプロエート症候群、胎児バルプロ酸曝露症候群、胎児水痘感染症、胎児水痘帯状疱疹症候群、II型FFDD、FG症候群、FGDY、FHS、フィブリン安定化因子欠損、フィブリナーゼ欠損、星状細胞のフィブリノイド変性、フィブリノイド白質ジストロフィー、フィブリノリガーゼ欠損、神経周囲線維芽細胞腫、膵臓の線維嚢胞症、進行性骨化性線維異形成、線維弾性心内膜炎、線維筋痛、線維筋痛-線維筋炎、線維筋炎、線維化胆管炎、結合組織炎、多発関節線維性強直、線維性海綿体炎、線維様異形成、陰茎線維性斑、陰茎線維性硬化症、フィクラー（Fickler）-ウィンクラー（Winkler）型、フィードラー（Fiedler）病、第5指症候群、フィリッピ（Filippi）症候群、フィンランド型アミロイドーシス（V型）、1度先天性心ブロック、第一および第二鰓弓症候群、フィッシャー（Fischer）症候群、魚臭症候群、舌裂、扁平腺腫症候群、フラタウ（Flatau）-シルダー病、フラビン含有モノオキシゲナーゼ2、浮上β病、浮上-ハーバー（Harbor）症候群、遊走脾、筋緊張低下児症候群、筋緊張低下弁症候群、能弁性失語、FMD、FMF、成人肝臓型FMO、FMO2、FND、巣状皮膚異形成症候群、巣状皮膚低形成、巣状皮膚-指節骨異形成、巣状ジストニー、焦点てんかん、II型巣状顔皮膚異形成、巣状神経ミオトニー、FODH、フェリング（Folling）症候群、フォン（Fong）病、FOP、フォーブス（Forbes）病、フォーブス-オルブライト症候群、フォレスティーレ（Forestier）病、フォルシウス（Forsius）-エリクソン（Eriksson）症候群（X-連鎖）、フォザーギル（Fothergill）病、ファウンテン（Fountain）症候群、進行性中心窩異形成、II型FPO症候群、FPO、フラカロ（Fraccaro）型軟骨無形成（IB型）、脆弱X症候群、フランスシェッティ（Franceschetti）-ツヴァレン（Zwalen）-クライン（Klein）症候群、フランソワ（Francois）頭部異形症候群、フランソワ-ニーテンス（Neetens）斑状ジストロフィー、角膜斑状ジストロフィー、フレーザー（Fraser）症候群、FRAXA、FRDA、フレデリクソン（Fredrickson）I型高リポタンパク血症、フリーマン（Freeman）-シェルドン（Sheldon）症候群、フライア（Freire）-マイア（Maia）症候群、フレイ（F
rey）症候群、フリードライヒ（Friedreich）運動失調、フリードライヒ運動失調、フリードライヒ病、フリードライヒろう、FRNS、フレーリッヒ症候群、フロンメル-キアリ症候群、フロンメル-キアリ症候群授乳性子宮萎縮、前頭指症候群、前頭顔鼻異骨症、前頭顔鼻異形成、前頭鼻異形成、冠状頭蓋骨癒合を伴う前頭鼻異形成、フルクトース-1-リン酸アルドース欠損、フルクトース血症、フルクトース尿症、フリンス（Fryns）症候群、FSH、FSHD、FSS、フックス（Fuchs）ジストロフィー、1型フコシドーシス、2型フコシドーシス、3型フコシドーシス、フクハラ（Fukuhara）症候群、フクヤマ（Fukuyama）病、フクヤマ型筋ジストロフィー、フクヤマ型筋ジストロフィー、フマリルアセトアセターゼ欠損、溝状舌、G症候群、G6PD欠損、G6PD、GA I、GA IIB、GA IIA、GA II、GA II & MADD、非分娩性乳汁漏出-無月経症候群、妊娠を伴わない乳汁漏出-無月経、ガラクトサミン-6-スルファターゼ欠損、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損、ガラクトース血症、GALB欠損、ギャロウェー（Galloway）-モワット（Mowat）症候群、ギャロウェー症候群、GALT欠損、γグロブリン欠損、GAN、ガングリオシドノイラミニダーゼ欠損、ガングリオシドシアリダーゼ欠損、GM1 1型ガングリオシドーシス、GM2 2型ガングリオシドーシス、ガングリオシドーシスβヘキソサミニダーゼB欠損、ガードナー（Gardner）症候群、ガードナー症候群、ガルゴイリズム、ガリース（Garies）-メーソン（Mason）症候群、溶血尿毒症症候群、胃内因子分泌不全、腸細胞コバラミン、ガストリノーマ、胃炎、胃食道裂傷-出血、消化管ポリポーシスおよび外胚葉変化、胃裂、ゴーシェ病、ゴーシェ-シュラーゲンハウファー（Schlagenhaufer）、ゲイト（Gayet）-ウェルニッケ（Wernicke）症候群、GBS、GCA、GCM症候群、GCPS、ギー（Gee）-ハーター（Herter）病、ギー-タイセン（Thaysen）病、ゲーリック（Gehrig）病、ゲリニュー（Gelineau）症候群、ジニー（Genee）-ウィーデマン（Wiedemann）症候群、全身性ジストニー、全身性家族性神経ミオトニー、全身性線維腫症、全身性屈曲性てんかん、全身性糖原病、全身性糖原病、全身性多汗症、全身性リポフスチン症、全身性重症筋無力症、全身性ミオトニー、全身性散発性神経マイトニア（mytonia）、遺伝子障害、性器欠損、尿性器欠損、尿性器欠損、ゲルストマン（Gerstmann）症候群、ゲルストマン四徴、GHBP、GHD、GHR、巨大軸索病、巨大軸索ニューロパシー、巨大良性リンパ腫、巨細胞神経膠芽腫星状細胞腫、巨細胞動脈炎、肝巨細胞疾患、巨細胞肝炎、新生児巨細胞肝硬変、網膜巨大嚢胞、巨大リンパ節過形成、遺伝性巨血小板症候群、巨大舌、gic黄斑ジストロフィー、ギルバート（Gilbert）病、ギルバート症候群、ギルバート-ドレイフス（Dreyfus）症候群、ギルバート-ドレイフス症候群、ギルバート-レレブール（Lereboullet）症候群、ギルフォード（Gilford）症候群、ジルドラトゥーレット（Gilles de la Tourette）症候群、ギレスピー（Gillespie）症候群、歯肉線維腫症-異常な指爪鼻耳脾腫、GLA欠損、GLA、GLB1、網膜グリオーマ、全失語、球様細胞白質ジストロフィー、舌下垂症-小顎症および口蓋裂、グルコセレブロシダーゼ欠損、グルコセレブロシドーシス、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損、グルコース-6-リン酸輸送欠損、グルコース-6-リン酸トランスロカーゼ欠損、グルコース-G-ホスファターゼ欠損、グルコース-ガラクトース吸収不良、グルコース-ガラクトース吸収不良、グルコシルセラミドリピドーシス、グルタル酸尿症I、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症II、II型グルタル酸尿症、III型グルタル酸尿症、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症I、グルタル酸尿症II、IIA型グルタル酸尿症、IIB型グルタル酸尿症、グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、グルタウレート（Glutaurate）-アスパルテート輸送欠損、グルテン過敏性腸症、VII型筋グリコーゲン病、I型糖原病、III型糖原病、IV型糖原病、V型糖原病、VI型糖原病、VII型糖原病、VIII型糖原病、II型糖原病、II型糖原病、糖原病、I型糖原病、IA型糖原病、IB型糖原病、II型糖原病、II型糖原病、III型糖原病、IV型糖原病、V型糖原病、VI型糖原病、VI型糖原病、VII型糖原病、VIII型糖原病、グリコール酸尿症、グリコール酸尿症、糖脂質リピドーシス、1型GM2ガングリオシドーシス、1型GM2ガングリオシドーシス、GNPTA、甲状腺腫性自己免疫甲状腺炎、ゴルドナール（Goldenhar）症候群、ゴルドナール-ゴーリン（Gorlin）症候群、ゴルトシャイダー（Goldscheider）病、ゴルツ（Goltz）症候群、ゴルツ-ゴーリン症候群、性腺形成異常45X、性腺形成異常XO、隅角発生不全-歯数不足、グッドマン（Goodman）症候群、グッドマン、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、ゴードン（Gordon）症候群、ゴーリン症候群、ゴーリン-ショードリー（Chaudhry）-モス（Moss）症候群、先天性進行性対称性ゴットロン（Gottron）紅斑角皮症、ゴットロン症候群、グージェロ（Gougerot）-カーテアウド（Carteaud）症候群、大発作、顆粒状角膜ジストロフィー、肉芽腫性動脈炎、肉芽腫性大腸炎、好酸球増多症を伴う肉芽腫性皮膚炎、肉芽腫性回腸炎、グレーヴス（Graves）病、グレーヴス甲状腺機能亢進症、グレーヴス病、グレイグ（Greig）脳多合指症候群、グレーノー（Groenouw）I型角膜ジストロフィー、グレーノーII型角膜ジストロフィー、グレンブラッド（Gronblad）-ストランドベリー（Strandberg）症候群、グロットン（Grotton）症候群、成長ホルモン受容体欠損、成長ホルモン結合タンパク質欠損、成長ホルモン欠損、マイア（Myhre）成長遅滞欠損症候群、成長遅延-リーガー（Rieger）異常、GRS、グルーベル（Gruber）症候群、GS、GSD6、GSD8、GTS、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損、ギュンター（Guenther）ポルフィリン症ゲラン（Guerin）-シュテルン（Stern）症候群、ギラン-バレ、ギラン-バレ症候群、ギュンター（Gunther）病、H病、H.ゴットロン（Gottron）症候群、H.ゴットロン症候群、習慣痙攣、HAE、ハーゲマン（Hageman）因子欠損、ハーゲマン因子、ハイム（Haim）-ムンク（Munk）症候群、ハージュ（Hajdu）-チェニー（Cheney）症候群、ハージュチェニー、HAL欠損、ホール（Hall）-パリスター（Pallister）症候群、ハーラーマン（Hallermann）-ストライフ（Streiff）-フランソワ症候群、ハーラーマン-ストライフ症候群、ハレルフォルデン（Hallervorden）-スパッツ（Spatz）病、ハレルフォルデン-スパッツ症候群、アロポー（Hallopeau）-シーメンス病、母指重複軸後多合指症および脳梁欠損、ハルシ（Halushi）-ベーチェット症候群、リンパ管過誤腫、ハンド（Hand）-シュラー-クリスチャン症候群、HANE、ハナート（Hanhart）症候群、幸福な人形症候群、ハラダ（Harada）症候群、HARD+/-E症候群、HARD症候群、兎唇、ハーレクイン胎児、ハーレクイン型DOC 6、ハーレクイン型魚鱗癬、ハーレクイン型魚鱗癬、ハーレー（Harley）症候群、ハリングトン（Harrington）症候群、ハート（Hart）症候群、ハートナップ（Hartnup）病、ハートナップ障害、ハートナップ症候群、橋本（Hashimoto）病、橋本-プリツカー（Pritzker）症候群、橋本症候群、橋本甲状腺炎、橋本甲状腺炎、橋本-プリツカー症候群、ヘイウェル（Hay Well）症候群、ヘイウェルズ（Hay-Wells）外胚葉異形成症候群、HCMM、HCP、HCTD、HD、心臓手症候群（ホールト（Holt）-オーラム（Oram）型）、心疾患、ヘヒト（Hecht）症候群、HED、ヒアフェルト（Heerferdt）-ワルデンストレーム（Waldenstrom）ロフグレン（Lofgren）症候群、ヘグリン（Hegglin）病、ハイリヒスバウアー（Heinrichsbauer）症候群、血管腫、家族性血管腫、血管腫-血小板減少症候群、軟骨異栄養血管腫症、血管腫様鰓裂-口唇偽裂症候群、片側顔面小体症、片側巨大脳、脳性麻痺半側不全麻痺、脳性麻痺片麻痺、脊髄半側切断、ヘモクロマトーシス、ヘモクロマトーシス症候群、血液透析関連アミロイドーシス、ヘモグロビンレポア（Lepore）症候群、新生児溶血性貧血、溶血性寒冷抗体貧血、新生児溶血疾患、溶血-尿毒症症候群、溶血-尿毒症症候群、血友病A、血友病B、血友病B第IX因子、血友病C、出血性異栄養性血小板減少症、出血性無白症、血鉄症、肝フルクトキナーゼ欠損、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損、肝ポルフィリン症、肝ポルフィリン症、肝ポルフィリン症、肝静脈閉塞疾患、肝腎症候群、肝レンズ核変性、肝ホスホリラーゼ欠損、肝腎糖原病、肝腎症候群、肝腎チロシン血症、遺伝性肢端疼痛症、遺伝性アルカプトン尿症、遺伝性アミロイドーシス、遺伝性血管浮腫、遺伝性無反射ディスタシア（dystasia）、多発神経炎型遺伝性失調、遺伝性運動失調、遺伝性運動失調、フリードライヒ型遺伝性運動失調、遺伝性良性黒色表皮腫、遺伝性小脳性運動失調、遺伝性舞踏病、遺伝性慢性進行性舞踏病、遺伝性結合組織障害、遺伝性コプロポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリンポルフィリン症、遺伝性皮膚悪性黒色腫、遺伝性難聴-色素性網膜炎、遺伝性亜鉛欠損障害、遺伝性DNS、遺伝性異所性リピドーシス、遺伝性肺気腫、遺伝性フルクトース不耐性、遺伝性出血性毛細血管拡張症、I型遺伝性出血性毛細血管拡張症、II型遺伝性出血性毛細血管拡張症、III型遺伝性出血性毛細血管拡張症、遺伝性高尿酸血症および舞踏病アテトーシス症候群、遺伝性重症レプトサイトーシス、遺伝性軽症レプトサイトーシス、遺伝性リンパ浮腫、遺伝性遅発性リンパ浮腫、I型遺伝性リンパ浮腫、II型遺伝性リンパ浮腫、遺伝性運動知覚ニューロパシー、遺伝性運動知覚ニューロパシーI、III型遺伝性運動知覚ニューロパシー、遺伝性腎炎、遺伝性腎炎および神経性難聴、遺伝性ネフロパシー性アミロイドーシス、遺伝性ネフロパシーおよび難聴、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、遺伝性非球状赤血球溶血性貧血、遺伝性爪骨異形成、遺伝性視神経網膜障害、遺伝性結腸ポリポーシス、I型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、III型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、遺伝性知覚運動神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、III型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、遺伝性部位特異的癌、遺伝性球状赤血球溶血性貧血、遺伝性球状赤血球症、1型遺伝性チロシン血症、遺伝性結合組織障害、ヘルリッツ（Herlitz）症候群、ヘルマンス（Hermans）-ヘルツベルグ（Herzberg）母斑症、ヘルマンスキー（Hermansky）-プドゥラック（Pudlak）症候群、ヘルマンスキー-プドゥラック症候群、半陰陽、帯状疱疹、スティーブンス-ジョンソン型虹彩状紅斑、ハース（Hers）病、ヘテロ接合β地中海熱、ヘキソアミニダーゼαサブユニット欠損（変種B）、ヘキソアミニダーゼαサブユニット欠損（変種B）、HFA、HFM、HGPS、HH、HHHO、HHRH、HHT、ギャロウェー型裂孔ヘルニア-小頭症-ネフローゼ、化膿性汗腺炎、えき窩汗腺炎、化膿性汗腺炎、発汗性外胚葉異形成、HIE症候群、重度鎖肛、高カリウム、高肩甲骨、HIM、ヒルシュスプルング（Hirschsprung）病、後天性ヒルシュスプルング病、ヒルシュスプルング病尺骨大足指多合指症およびVSD、D型短指症を伴うヒルシュスプルング病、多毛、HIS欠損、ヒスチジンアンモニアリアーゼ（HAL）欠損、ヒスチダーゼ欠損、ヒスチジン血症、ヒスチジン血症、組織球増多症、組織球増多症X、HLHS、II型HLP、HMG、HMI、HMSN I、HNHA、HOCM、ホジキン（Hodgkin）病、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、ホレンダー（Hollaender）-シモンズ病、ホルムス（Holmes）-アディ（Adie）症候群、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損、全前脳、全前脳奇形複合体、全前脳シーケンス、ホールト（Holt）-オーラム（Oram）症候群、ホールト-オーラム型心臓手症候群、ホモシスチン血症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、ホモゲンチジン酸オキシダーゼ欠損、ホモゲンチジン酸尿症、ホモ接合α-1-アンチトリプシン欠損、HOOD、ホルネル（Horner）症候群
、ホートン（Horton）病、HOS、HOS1、ハウストン（Houston）-ハリス（Harris）型軟骨無形成（IA型）、HPS、HRS、HS、HS、HS、HS、HS、I型HSAN、II型HSAN、HSAN-III、HSMN、III型HSMN、HSN I、HSN-III、ヒューバー（Huebner）-ハーター（Herter）病、ハナー（Hunner）パッチ、ハナー潰瘍、ハンター症候群、ハンター症候群、ハンター-トンプソン（Thompson）型肢端肢中部異形成、ハンチントン舞踏病、ハンチントン病、ハーラー（Hurler）病、ハーラー病、ハーラー症候群、ハーラー−シャイエ（Scheie）症候群、HUS、HUS、ハッチンソン（Hutchinson）-ギルフォード（Gilford）早老症候群、ハッチンソン-ギルフォード症候群、ハッチンソン-ウェーバー（Weber）-ポイツ（Peutz）症候群、ハッチンソン-ウェーバー-ポイツ症候群、ボーエン（Bowen）-コンラーディ型フッテライト（Hutterite）症候群、ヒアリン（Hyaline）汎ニューロパシー、水頭無脳症、水頭症、水頭症脳回欠損網膜異形成、ダンディ-ウォーカー型内水頭、非交連ダンディ-ウォーカー型水頭、水頭症、特異な顔面発現を伴う水腎、ヒドロキシラーゼ欠損、頚部ヒグローマ、高度IgE症候群、高度IgM症候群、高度IgM症候群、高アルドステロン症、低カリウム性アルカトーシス（Alkatosis）を伴う高アルドステロン症、高血圧症を伴わない高アルドステロン症、高アンモニア血症、カルバミルホスフェートシンテターゼ欠損による高アンモニア血症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損による高アンモニア血症、II型高アンモニア血症、高β-カルノシン血症、高ビリルビン血症I、高ビリルビン血症II、腎石灰症およびインジカン尿症を伴う家族性高カルシウム血症、高カルシウム血症-大動脈弁上部狭窄、高カルシウム尿症くる病、高炭酸アシドーシス、異化亢進タンパク喪失性腸症、高塩素性アシドーシス、高コレステロール血症、IV型高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高シスチン尿症、ハイパーエクプレキシア（Hyperekplexia）、過伸展関節、高グロブリン血症性紫斑病、ケトアシドーシスおよびプロピオン型乳酸アシドーシスを伴う高グリシン血症、非ケトン性高グリシン血症、性腺刺激ホルモン過剰性性機能低下症、高免疫グロブリンE症候群、高免疫グロブリンE-再発性感染症症候群、E-ブドウ球菌性高免疫グロブリン血症、高カリウム血症、多動症候群、高脂血症網膜炎、高脂血症I、高脂血症IV、I型高リポタンパク血症、III型高リポタンパク血症、IV型高リポタンパク質血症、高シュウ酸尿症、ピエールロビン（Pierre Robin）症候群を伴う人差し指指節骨過剰斜指、高フェニルアラニン血症、過形成性表皮水疱症、過呼吸、高カリウム血症、高プレβ-リポタンパク血症、I型高プロリン血症、II型高プロリン血症、脾機能亢進、食道異常および尿道下裂を伴う離眼症、離眼症-尿道下裂症候群、肥大性心筋症、肥大性間質ニューロパシー、肥大性間質性神経炎、肥大性間質性神経根ニューロパシー、レフサム（Refsum）肥大性ニューロパシー、肥大性閉塞性心筋症、高尿酸血症舞踏病アテトーシス自傷症候群、高尿酸血症-精神薄弱、高バリン血症、低石灰化（低無機質化）型、低軟骨形成、軟骨異栄養、低γグロブリン血症、幼児一過性低γグロブリン血症、糖尿病傾向を有する性腺機能減退ジストロフィー、ガマ腫-指趾欠損症候群、低血糖症、低血糖症、外因性低血糖症、巨舌を有する低血糖症、1a型低グリコシル化症候群、1a型低グリコシル化症候群、無嗅覚を伴う性機能低下症、低ゴナドトロピン性無嗅覚性性機能低下症、発汗減少性外胚葉異形成、常染色体優性型発汗減少性外胚葉異形成、常染色体劣性発汗減少性外胚葉異形成、低カリウム血症、高カルシウム尿症を伴う低カリウム性アルカローシス、低カリウム血症症候群、低成熟型（雪帽子様歯）低乳酸症、イトウ（Ito）低メラニン症、短肢貧毛顔血管腫症候群、低有髄化ニューロパシー、副甲状腺機能低下症、低ホスファターゼ症、高カルシウム血症を伴う低リン酸血症性くる病、色素沈着低下、色素沈着低下、低色素性黄斑病変、心欠損を伴う口角下制筋形成不全、再生不良性貧血、先天性再生不良性貧血、形成不全性軟骨異栄養、エナメル形成不全-爪剥離-発汗低下症、形成不全（形成不全-外形成）型、左室低形成症候群、左室低形成症候群、形成不全性母指3指節症、低カリウム血症症候群、尿道下裂-嚥下困難症候群、嗅覚後退、視床下部-過誤芽腫下垂体機能不全鎖肛多指症、視床下部性幼稚症-肥満、甲状腺機能低下症、緊張低下-低精神-性機能低下症-肥満症候群、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損（完全な欠損）、I-細胞病、医原性低血糖症、IBGC、IBIDS症候群、IBM、IBS、IC、I-細胞病、ICD、コーガン-リース型ICE症候群、アイスランド型アミロイドーシス（VI型）、I-細胞病、角膜罹患魚鱗癬紅斑および難聴、魚鱗癬紅斑毛髪異常増殖および男性、白血球空胞変性を伴う魚鱗癬紅斑、先天性魚鱗癬、トリコチオジストロフィーを伴う先天性魚鱗癬、ヤマアラシ状魚鱗癬、重症ヤマアラシ状魚鱗癬、線状回旋動脈魚鱗癬、単純魚鱗癬、魚鱗癬テイ症候群、尋常性魚鱗癬、尋常性魚鱗癬、魚鱗癬中性脂肪貯蔵病、黄疸性レプトスピラ症、黄疸出血性レプトスピラ、黄疸（慢性家族性）、新生児重症黄疸、若年性間欠性黄疸、特発性肺胞低換気、特発性アミロイドーシス、特発性高安動脈炎、特発性基底核石灰化（IBGC）、特発性腕神経叢ニューロパシー、特発性頚部ジストニー、特発性肺動脈拡張、特発性肺動脈拡張、特発性顔面麻痺、特発家族性高脂血症、特発性肥大性大動脈下狭窄、特発性低タンパク血症、特発性免疫グロブリン欠損、特発性新生児肝炎、特発性非特異的潰瘍性大腸炎、特発性非特異的潰瘍性大腸炎、特発性末梢性静脈周囲炎、特発性肺線維症、特発性不応性担鉄赤芽球性貧血、特発性不応性担鉄赤芽球性貧血、特発性腎血尿、特発性脂肪便、特発性血小板血症、特発性血小板血症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IDPA、IDPA、IgAニューロパシー、IgAニューロパシー、IHSS、回腸炎、回腸結腸炎、イリノイ型アミロイドーシス、ILS、IM、IMD2、IMD5、IMD5、胸腺欠如による免疫欠損、発作性寒冷免疫溶血性貧血、運動失調-毛細血管拡張性免疫不全症、免疫グロブリン合成異常性細胞免疫不全、分類不能型の一般的な多種免疫不全、高IgMを伴う免疫不全、白血球減少症を伴う免疫不全、免疫不全症-2、免疫不全症-5（IMD5）、免疫グロブリン欠損、鎖肛、手足耳異常を伴う鎖肛、鼻涙管閉鎖および未成熟加齢症候群、無力好中球症候群、完全開口不能および短指-屈筋、INAD、INAD、アルギナーゼ型尿素合成先天異常、アルギニノコハク酸型尿素合成先天異常、カルバミルホスフェート型尿素合成先天異常、シトルリン血症型尿素合成先天異常、グルタメートシンテターゼ型尿素合成先天異常、INCL、封入体筋炎、不完全房室中隔欠損、不完全睾丸女性化、不完全睾丸女性化、色素失調、色素失調、色素失調性色素欠乏、ピエール-ロビン症候群を伴う人差し指異常、インディアナ型アミロイドーシス（II型）、無痛性全身性肥満細胞症、小児後天性失語、小児常染色体劣性多嚢胞腎疾患、小児脚気、小児脳ガングリオシド、小児脳ガングリオシド、小児脳性麻痺、小児シスチン症、小児てんかん、シスチン症を伴う小児ファンコーニ症候群、フィンランド型神経セロイドリポフスチン症、小児ゴーシェ病、小児低血糖症、小児低ファスファタシア（Hypophasphatasia）、小児大葉性肺気腫、小児ミオクローヌス脳症、小児ミオクローヌス脳症ポリミオクローヌス、小児筋線維腫症、小児壊死性脳症、小児神経セロイドリポフスチン症、小児神経軸索ジストロフィー、小児発症型シンドラー病、小児フィタン酸貯蔵病、小児レフサム病（IRD）、小児シポイドーシス（Sipoidosis）GM-2ガングリオシドーシス（S型）、小児シポイドーシスGM-2ガングリオシドーシス（S型）、小児睡眠時無呼吸、小児痙攣、小児棘筋萎縮（全ての型）、小児棘筋萎縮ALS、I型小児棘筋萎縮、小児型神経セロイドリポフスチン症、感染性黄疸、炎症性乳癌、炎症性線状母斑皮脂腺症候群、後頭孔脳脱出、インスリン抵抗性黒色表皮腫、インスリン脂肪異栄養、インスリン依存型糖尿病、意図ミオクローヌス、中間シスチン症、中間メープルシロップ尿症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を伴う間欠性運動失調、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を伴う間欠性運動失調、間欠性メープルシロップ尿症、内水頭症、間質性膀胱炎、4qの間質性欠失を含める、4qの間質性欠失を含める、腸脂肪異栄養、腸リポファジック（Lipophagic）肉芽腫症、腸リンパ管拡張、腸ポリポーシスI、腸ポリポーシスII、腸ポリポーシスII、腸ポリポーシスIII、腸ポリポーシス-皮膚色素沈着症候群、腸ポリポーシス-皮膚色素沈着症候群、外眼筋麻痺を伴う腸管偽閉塞、頭蓋内新生物、頭蓋内腫瘍、頭蓋内血管形成異常、子宮内小人症、子宮内癒着、倒位微笑および潜在性ニューロパシー膀胱、アイオワ型アミロイドーシス（IV型）、IP、IPA、虹彩角膜内皮症候群、コーガン-レッセ型虹彩角膜内皮（ICE）症候群、体の異常を伴う虹彩角発育不全、角膜浮腫および緑内障を伴う虹彩萎縮、虹彩母斑症候群、鉄過負荷貧血、鉄過負荷貧血、鉄過負荷疾患、刺激性腸症候群、刺激性結腸症候群、アイザック（Isaacs）症候群、アイザック-マーテン（Merten）症候群、虚血性心ミオパシー、孤立性脳回欠損シーケンス、イソロイシン33アミロイドーシス、イソ吉草酸CoAデヒドロゲナーゼ欠損、イソ吉草酸血症、イソ吉草酸血症、イソ吉草酸CoAカルボキシラーゼ欠損、ITO低メラニン症、ITO、ITP、ITP、IVA、アイブマーク（Ivemark）症候群、イワノフ（Iwanoff）嚢胞、ジャックナイフ痙攣、ジャクソン（Jackson）-ワイス（Weiss）頭蓋骨癒合、ジャクソン-ワイス症候群、ジャクソンてんかん、ヤコブセン（Jacobsen）症候群、ヤダッソーン（Jadassohn）-レワンドウスキー（Lewandowsky）症候群、ヤッフェ（Jaffe）-リヒテンシュタイン（Lichenstein）病、ヤコブ病、ヤコブ-クロイツフェルト病、ジェンウェー（Janeway）I、ジェンウェー異常γグロブリン血症、ヤンセン（Jansen）型骨幹端性骨形成不全、ヤンセン型骨幹端軟骨形成不全、ジャーコ（Jarcho）-レビン（Levin）症候群、下顎眼瞼異常運動、JBS、JBS、JDMS、イエガー（Jegher）症候群、イエガー症候群、空腸閉鎖、空腸炎、空腸回腸炎、ジャーベルランゲ-ニールセン（Jervell and Lange-Nielsen）症候群、ジューン（Jeune）症候群、JMS、ジョブ（Job）症候群、ジョブ-バックレイ（Buckley）症候群、ヨハンソン（Johanson）-ブリザード（Blizzard）症候群、ジョンダルトン（John Dalton）、ジョンソン-スティーブンス病、ジョンソン脱毛、ヨセフ（Joseph）病、I型ヨセフ病、II型ヨセフ病、III型ヨセフ病、ジョベール（Joubert）症候群、ジョベール-ボルトハウザー（Bolthauser）症候群、JRA、JRA、ジュバーグヘイワード（Juberg Hayward）症候群、ジュバーグ-マルシディ（Marsidi）症候群、ジュバーグ-マルシディ精神遅滞症候群、ジャンピングフレンチマン（Jumping Frenchman）、メイン（Maine）ジャンピングフレンチマン、若年性関節炎、若年性関節炎、若年性常染色体劣性多嚢胞腎疾患、若年性シスチン症、若年性（小児）皮膚筋炎（JDMS）、若年性糖尿病、若年性ゴーシェ病、若年性痛風舞踏病アテトーシス精神遅滞症候群、若年性ビタミンB12腸吸収不良、若年性ビタミンB12腸吸収不良、若年性黄斑変性、若年性悪性貧血、若年性網膜分離、若年性リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、若年性棘筋萎縮を含む、若年性棘筋萎縮ALSを含む、III型若年性棘筋萎縮、関節近接部有痛脂肪症、関節近接部有通脂肪症、糸球体近接部過形成、歌舞伎メーキャップ（Kabuki Make-Up）症候群、カーラー（Kahler）病、カルマン（Kallmann）症候群、カンナー（Kanner）症候群、カンザキ（Kanzaki）病、カポジ病（カポジ肉腫ではない）、κ軽鎖欠損、カーシュ（Karsch）-ノイゲバウアー（Neugebauer）症候群、カーシュ-ノイゲバウアー症候群、カーシュ-ノイゲバウアー症候群、カルタゲナー（Kartagener）症候群-慢性副鼻腔気管支病および右心、カルタゲナー三徴、カサバッハ（Kasabach）-メリット（Merritt）症候群、カスト（Kast）症候群、川崎病、川崎症候群、KBG症候群、KD、カーンズ（Kearns）-セイヤ（Sa
yre）病、カーンズ-セイヤ症候群、カーンズ-セイヤ症候群、ケネディ病、ケネディ症候群、ケネディ脊髄延髄筋萎縮、ケネディ-ステファニス（Stefanis）病、ケニー（Kenny）病、ケニー症候群、ケニー型管状狭窄、ケニー-カフェ症候群、先天性手掌足底角化症扁平足爪甲鉤彎歯周症クモ指、角膜炎魚鱗癬難聴症候群、円錐角膜、円錐角膜、後限局性円錐角膜、角質溶解、先天性剥脱性角質溶解、角質溶解性冬季紅斑、角膜軟化、毛包性角化症、棘状脱毛性毛包性角化症、棘状脱毛性魚鱗癬毛包性角化症、黒色角化症、歯周病を伴う掌蹠角化症および爪甲鉤彎症、先天性手掌足底角化症扁平足爪甲鉤彎歯周症クモ指、先天性手掌足底角化症、扁平足、爪甲鉤彎、歯周症、クモ指、先端骨溶解症、ルブラ・フィギュラタ（Rubra Figurata）角化症、脂漏性角化症、ケト酸デカルボキシラーゼ欠損、ケト酸尿症、ケトン性グリシン血症、ケトン性グリシン血症、KFS、KID症候群、腎無形成、腎嚢胞-網膜無形成ジョベール（Joubert）症候群、キリアン（Killian）症候群、キリアン／テシュラー（Teschler）-ニコラ（Nicola）症候群、キロー（Kiloh）-ネビン（Nevin）症候群III、縮毛症候群、キンスボーン（Kinsbourne）症候群、クリーブラットシャデル（Kleeblattshadel）変形、クライン-レヴィン（Levin）症候群、クライン-レヴィン冬眠症候群、クラインフェルター（Klinefelter）、クリッペル（Klippel）-フィル（Feil）症候群、I型クリッペル-フィル症候群、II型クリッペル-フィル症候群、III型クリッペル-フィル症候群、クリッペル-トレノーネイ（Trenaunay）症候群、クリッペル-トレノーネイ-ウェーバー症候群、クリューヴァー（Kluver）-ビューシー（Bucy）症候群、KMS、ニースト（Kniest）異形成、ニースト症候群、ケブネル（Kobner）病、ケベルリング（Koebberling）-ダニガン（Dunnigan）症候群、ケールマイアー（Kohlmeier）-ドゴー（Degos）病、コック（Kok）病、コルサコフ（Korsakoff）精神病、コルサコフ症候群、クラッベ（Krabbe）病を含む、クラッベ白質ジストロフィー、クレーマー（Kramer）症候群、KSS、KSS、KTS、KTW症候群、クーフス（Kufs）病、クーゲルバーグ（Kugelberg）-ヴェランダー（Welander）病、クーゲルバーグ-ヴェランダー病、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クスマウル（Kussmaul）-ランドリー（Landry）麻痺、KWS、L-3-ヒドロキシ-アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）欠損、レーバンド（Laband）症候群、ラバート（Labhart）-ウィリ（Willi）症候群、迷路症候群、迷路水腫、涙腺-耳介-歯-指症候群、ラクターゼ孤立性不耐性、ラクターゼ欠損、授乳性子宮萎縮、乳酸アシドーシスレーバー遺伝性視神経ニューロパシー、糖質感受性を伴う乳酸ピルビン酸血症、偶発性運動失調および脱力を伴う乳酸ピルビン酸血症、糖質感受性を伴う乳酸ピルビン酸血症、乳酸ピルビン酸、乳酸アシドーシス、成人乳糖不耐性、乳糖不耐性、小児乳糖不耐性、乳糖不耐性、LADD症候群、LADD、ラフォラ（Lafora）病を含む、ラフォラ小体病、ラキ（Laki）-ローランド（Lorand）因子欠損、LAM、ランバート型魚鱗癬、ランバート-イートン症候群、ランバート-イートン筋無力症症候群、層状劣性魚鱗癬、層状劣性魚鱗癬、層状魚鱗癬、層状劣性魚鱗癬、ランセリュー（Lancereaux）-マシュー（Mathieu）-ベイル（Weil）スピロヘータ症、ランダウ（Landau）-クレフナー（Kleffner）症候群、ランドジー（Landouzy）-デジェリン（Dejerine）筋ジストロフィー、ランドリー（Landry）上行性麻痺、ランガー（Langer）-サリディノ（Salidino）型軟骨無形成（II型）、ランガー-ギージオン（Giedion）症候群、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、大房室欠損、ラロン（Laron）小人症、ラロン型下垂体小人症、ラーセン（Larsen）症候群、咽頭ジストニー、ラター（Latah）（マレーシアにおいて認められる）、遅発性幼児神経軸索ジストロフィー、遅発性小児神経軸索ジストロフィー、晩発型III型（C型）コケーン症候群、晩発型ジストニー、晩発型免疫グロブリン欠損、晩発型免疫グロブリン欠損、晩発型ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、格子状角膜ジストロフィー、格子状ジストロフィー、ローノア（Launois）-ベンソード（Bensaude）、ローノア-クララ（Cleret）症候群、ローレンス（Laurence）症候群、ローレンス-ムーン（Moon）症候群、ローレンス-ムーン／バルデー（Bardet）-ビードル（Biedl）、ローレンス-セイプ（Seip）症候群、LCA、LCAD欠損、LCAD、LCAD、LCAD、LCADH欠損、LCH、LCHAD、LCHAD、LCPD、ルジューン（Le Jeune）症候群、ルバンド（Leband）症候群、レーバー（Leber）黒内障、レーバー先天性黒内障、先天性かん体錐体欠損、レーバー先天性壁板網膜変性、レーバー先天性壁板網膜異形成、レーバー病、レーバー視神経萎縮、レーバー視神経ニューロパシー、左心室線維症、脚潰瘍、レッグ（Legg）-カルヴェ（Calve）-ペルテス（Perthes）病、リー病、リー病、リー症候群、リー症候群（亜急性壊死性脳脊髄炎）、リー壊死性脳症、レノックス（Lennox）-ゲシュタウト（Gastaut）症候群、ほくろ-ポリープ-消化性症候群、ほくろ-ポリープ-消化性症候群、レンツ（Lenz）異形態発生症候群、レンツ異形成、レンツ小眼球症候群、レンツ症候群、LEOPARD症候群、妖精症、妖精症、軟膜血管腫症、レプトスピラ黄疸、レリー（Leri）-ヴェル（Weil）病、レリー-ヴェル軟骨異骨症、レリー-ヴェル症候群、レルモワイエ（Lermoyez）症候群、ルロイ（Leroy）病、レッシュ（Lesch）-ナイハン（Nyhan）症候群、致死性幼児性心筋症、致死性新生児小人症、致死性骨軟骨異形成、レトラ-シヴェ病、白血球異常性白化症、血小板異常を伴う白血球封入体、白質ジストロフィー、ローゼンタール（Rosenthal）線維を伴う白質ジストロフィー、同心円性軸索周囲白質脳炎、レバイン（Levine）-クリッチュレー（Critchley）症候群、レブロース尿症、レヴィ（Levy）-ホリスター（Hollister）症候群、LGMD、LGS、LHON、LHON、LIC、尖圭紅色苔癬、尖圭苔癬、苔癬アミロイドーシス、扁平苔癬、乾癬性苔癬、リグナック（Lignac）-デブレ（Debre）-ファンコーニ症候群、リグナック-ファンコーニ症候群、木質性結膜炎、肢帯筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、脚奇形-歯-指症候群、限界デキストリン症、線状母斑性黒皮症、線状母斑性脂腺症候群、線状強皮症、線状脂腺母斑シーケンス、線状脂腺母斑症候群、舌裂、ひだ舌、溝状舌、舌顔面ジスキネジー、口唇偽裂-血管腫性鰓嚢胞症候群、脂肪肉芽腫症、脂肪組織球症、ケラシン型脂肪、脂肪貯蔵病、SCAD欠損に関連した脂肪貯蔵ミオパシー、幼児性ガングリオシドリピドーシス、幼児性ガングリオシドリピドーシス、脂肪萎縮性真性糖尿病、脂肪異栄養、リポイド角膜ジストロフィー、リポイド過形成-男性偽半陰陽、リポイド過形成-男性偽半陰陽、先天性膵臓脂肪腫症、I型リポムコ多糖体症、脂肪脊髄膜瘤、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損、LIS、LIS1、脳回欠損1、I型脳回欠損、脳梁欠損小脳形成不全または他の異常を伴う脳回欠損変種、リトル（Little）病、肝ホスホリラーゼ欠損、LKS、LM症候群、脳葉萎縮、脳葉萎縮、脳葉全前脳、幼児肺葉緊張性肺気腫、ロブスタイン（Lobstein）病（I型）、裂足奇形、裂足奇形、局所表皮水疱症、局所脂肪異栄養、肩甲の局所神経炎、レフラー（Loeffler）病、好酸球増多症を伴うレフラー心内膜心筋線維症、レフラー線維形成性壁心内膜炎、ローケン（Loken）症候群、ローケン-シニア（Senior）症候群、長鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）、長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADL）、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、難聴を伴わないQT延長症候群、ルーゲーリック（Lou Gehrig）病、ルーゲーリック病を含む、ルイス（Louis）-バー（Bar）症候群、低血糖、低密度βリポタンパク質欠損、低鎖肛、低カリウム症候群、ローウェ（Lowe）症候群、ローウェ症候群、ローウェ-ビッケル（Bickel）症候群、ローウェ-テリー（Terry）-マクラクラン（MacLachlan）症候群、LS、LS、LTD、ルブス（Lubs）症候群、ルブス症候群、ルフト（Luft）病、腰管狭窄、腰椎狭窄、腰仙椎狭窄、ルンドボルグ（Lundborg）-ウンベリヒト（Unverricht）病、ルンドボルグ-ウンベリヒト病を含む、狼瘡、狼瘡、紅斑性狼瘡、ルシュカ（Luschka）-マジェンディ（Magendie）孔閉塞、ライエル（Lyell）症候群、ライエレス（Lyelles）症候群、リンパ節様甲状腺腫、リンパ管拡張性タンパク喪失腸症、リンパ管平滑筋腫、リンパ管平滑筋腫、リンパ管腫、リンパ奇形、リンチ症候群、リンチ症候群I、リンチ症候群II、シンドラー型リソソームα-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損、リソソーム糖アミノ酸貯蔵病-びまん性体部角化血管腫、リソソームグルコシダーゼ欠損、リソソームグルコシダーゼ欠損、MAA、マチャド（Machado）病、マチャド-ジョセフ（Joseph）病、巨脳症、巨脳症、半側肥大巨脳症、多発脂肪腫および血管腫を伴う巨脳症、偽乳糖水腫および多発性血管腫を伴う巨脳症、マクログロブリン血症、大舌症、大舌症-臍ヘルニア-内臓巨大症症候群、大口-無眼瞼症候群、家族性ベルナール（Bernard）-スリエ（Soulier）型巨血小板減少症、黄斑変性、斑点状アミロイドーシス、黄斑変性、円板状黄斑変性、老人性黄斑変性、黄斑変性、斑点状角膜ジストロフィー、MAD、MAD、マーデルング（Madelung）病、マフッチ（Maffucci）症候群、大発作、吸収不良、吸収不良-外胚葉異形成-鼻翼形成不全、ロジェ（Roger）病、ティクス（Tics）病、男性脚腎奇形、男性ターナー症候群、悪性アカントーシス、悪性黒色表皮腫、悪性星状細胞腫、悪性萎縮性丘疹、悪性発熱、悪性高フェニルアラニン血症、悪性高フェニルアラニン血症、悪性異常高熱、悪性高体温、悪性黒色腫、中枢神経系悪性腫瘍、マロリー（Mallory）-ヴァイス（Weiss）裂傷、マロリー-ヴァイス裂傷、マロリー-ヴァイス症候群、乳腺ページェット（Paget）病、下顎エナメル上皮腫、下顎顔異骨症、マンノシドーシス、地図状-点状-指紋型角膜ジストロフィー、メープルシロップ尿症、メープルシロップ尿症、大理石骨病、マルキアファーバ（Marchiafava）-ミケリ（Micheli）症候群、マーカスガン（Marcus Gunn）下顎眼瞼異常運動症候群、マーカスガン現象、下顎眼瞼異常運動を伴うマーカスガン下垂、マーカスガン症候群、マーカスガン（下顎眼瞼異常運動）症候群、マーカスガン下垂（下顎眼瞼異常運動を伴う）、マーデン（Marden）-ウォーカー（Walker）症候群、マーデン-ウォーカー型結合組織障害、マルファン（Marfan）無生活力、マルファン-アシャール（Achard）症候群、マルファン症候群、マルファン症候群、マルファン症候群I、マルファン変種、マルファン-アシャール症候群、マルファン様多動症候群、角膜辺縁ジストロフィー、マリー（Marie）運動失調、マリー運動失調、マリー病、マリー-サントン（Sainton）病、マリー-シュトルンペル（Strumpell）病、マリー-シュトルンペル脊椎炎、マリネスコ（Marinesco）-シェーグレン（Sjogren）症候群、マリネスコ-シェーグレン-ゴーランド（Gorland）症候群、マーカーX染色体、マルトー（Maroteaux）-ラミー（Lamy）症候群、マルトー型肢端肢中部異形成、眼および聴覚欠損を伴うマーシャル（Marshall）外胚葉異形成、マーシャル-スミス症候群、マーシャル症候群、マーシャル型難聴-近視-白内障-鞍鼻、マーチン（Martin）-オルブライト症候群、マーチン-ベル（Bell）症候群、マルトレル（Martorell）症候群、MASA症候群、大間代性筋痙攣、肥満細胞白血病、肥満細胞症、関連血液障害を伴う肥満細胞症、マウメニー（Maumenee）角膜ジストロフィー、上顎エナメル上皮腫、上顎顔異骨症、上顎鼻異形成、バインダー型上顎鼻異形成、上顎眼瞼連合運動、メイ（May）-ヘグリン（Hegglin）異常、MCAD欠損、MCAD、MCAD、MCAD、マックアードル（McArdle）病、マックーン（McCune）-オルブライト、MCD、マクジック（McKusick）型骨幹端軟骨異形成、マクジック型骨幹端軟骨異形成、MCR、MCTD、メッケル（Meckel）症候群、メッケル-グルーバー（Gruber）症候群、正中巨口症症候群、地中海貧血、中鎖アシル-C
oAデヒドロゲナーゼ（ACADM）、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）欠損、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、髄質性嚢胞症、髄質性嚢胞症、髄質海綿腎、MEF、巨大食道、巨脳症、ヒアリン封入体を伴う巨脳症、ヒアリン汎ニューロパシーを伴う巨脳症、巨大赤血球性貧血、妊娠時巨大赤血球性貧血、巨大角膜-精神遅滞症候群、マイアー（Meier）-ゴーリン（Gorlin）症候群、メージュ（Meige）リンパ浮腫、メージュ症候群、黒皮症性白質ジストロフィー、黒斑症-腸ポリポーシス、黒斑症-腸ポリポーシス、MELAS症候群、MELAS、メルカーソン（Melkersson）症候群、メルニック（Melnick）-フレーザー（Fraser）症候群、メルニック-ニードル（Needles）骨発育異常、膜様脂肪異栄養、メンデスダコスタ（Mendes Da Costa）症候群、メニエール病、メニエール病、髄膜毛細管血管腫症、メンケス（Menkes）病、メンケ（Menke）症候群I、精神遅滞、失語引きずり歩行母指内転（MASA）、精神遅滞-難聴-骨格異常-完全な唇を伴う粗大顔面、第5指爪および足指爪形成不全を伴う精神遅滞、骨軟骨異常を伴う精神遅滞、成長遅延-難聴-小性器症を伴うX-連鎖精神遅滞、メンツェル（Menzel）型OPCA、マーメイド（Mermaid）症候群、MERRF、MERRF症候群、MERRF、マーテン（Merten）-シングルトン（Singleton）症候群、MES、メサンギウムIgA腎症、腸間膜脂肪異栄養、正中歯-白内障症候群、中胚葉異形態発生ジストロフィー、肢中部小人-マーデルング（Madelung）変形、代謝性アシドーシス、異染小体白質ジストロフィー、内反中足、メタトロピック小人、遡及性異形成、遡及性異形成I、遡及性異形成II、メチルマロン酸血症、メチルマロン酸尿症、モイレングラハト（Meulengracht）病、MFD1、MG、MH、MHA、小脳、小脳原発性小人I、ギャロウェー（Galloway）型小脳、小脳-裂孔ヘルニア-ネフローゼ、小脳-裂孔ヘルニア-ネフローゼ症候群、小嚢胞性角膜ジストロフィー、小赤血球症、小脳回欠損、小眼球症、小眼球症、関連異常を伴う小眼球症または無眼球症、筋ジストロフィーを伴う小多脳回、小耳-膝蓋欠損-小顎症症候群、微絨毛封入体疾患、MID、収縮中期クリック収縮後期雑音症候群、ミーシャー（Miescher）I型症候群、ミクリッツ（Mikulicz）症候群、ミクリッツ-ラデッキ（Radecki）症候群、ミクリッツ-シェーグレン（Sjogren）症候群、軽度常染色体劣性、軽度中間型メープルシロップ尿症、軽度メープルシロップ尿症、ミラー（Miller）症候群、ミラー-ディーカー（Dieker）症候群、ミラー-フィッシャー（Fisher）症候群、ミルロイ（Milroy）病、ミンコフスキー（Minkowski）-ショーファー（Chauffard）症候群、小発作、マイノット（Minot）-フォンウィルブラント（Von Willebrand）病、鏡像右心、ミトコンドリアβ酸化障害、ミトコンドリアサイトソル性、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリア細胞症、カーン（Kearn）-セイヤ（Sayre）型、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア脳ミオパシー乳酸アシドーシスおよび発作様発現、ミトコンドリアミオパシー、ミトコンドリアミオパシー脳症乳酸アシドーシス発作様発現、ミトコンドリアPEPCK欠損、僧帽弁脱、混合型無呼吸、混合型結合組織病、混合型結合組織病、混合型肝ポルフィリン症、混合型非能弁性失語、混合型睡眠時無呼吸、混合型強直間代斜頚、MJD、MKS、ML I、ML II、ML II、ML III、ML IV、I型ML障害、II型ML障害、III型ML障害、IV型ML障害、MLNS、MMR症候群、MND、MNGIE、MNS、モービッツ（Mobitz）I、モービッツII、モービウス（Mobius）症候群、メービウス（Moebius）症候群、メルシュ（Moersch）-ヴォルトマン（Woltmann）症候群、モール（Mohr）症候群、連珠毛、単峰性視覚性健忘症、多発性単神経炎、末梢性単神経炎、末梢性単ニューロパシー、モノソミー3p2、部分モノソミー9p、部分モノソミー11q、部分モノソミー13q、モノソミー18q症候群、モノソミーX、単発性線維性異形成、モルガニ（Morgagni）-ターナー-オルブライト症候群、限局性強皮症、モルキオ（Morquio）病、モルキオ症候群、モルキオ症候群A、モルキオ症候群B、モルキオ-ブレイルスフォード（Brailsford）症候群、モルヴァン（Morvan）病、モザイク性テトラソミー9p、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動ニューロン症候群、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動神経疾患（巣状および遅い）、もやもや（Moya-moya）病、もやもや病、MPS、MPS I、MPS I H、MPS I H/S ハーラー（Hurler）／シャイエ（Scheie）症候群、MPS I S シャイエ症候群、MPS II、MPS IIA、MPS IIB、MPS II-AR常染色体劣性ハンター（Hunter）症候群、MPS II-XR、MPS II-XR重症常染色体劣性、MPS III、MPS III A B CおよびDサンフィロポ（Sanfiloppo）A、MPS IV、MPS IV AおよびB、モルキオA、MPS V、MPS VI、MPS VI重症中間軽度マロトー-ラミー、MPS VII、MPS VIIスライ（Sly）症候群、MPS VIII、MPS障害、MPS障害I、MPS障害II、MPS障害III、MPS障害VI、VII型MPS障害、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、MSUD、Ib型MSUD、II型MSUD、粘膜皮膚リンパ節症候群、ムコリピドーシスI、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスIII、ムコリピドーシスIV、ムコ多糖症、ムコ多糖症I-H、ムコ多糖症I-S、ムコ多糖症II、ムコ多糖症III、ムコ多糖症IV、ムコ多糖症VI、ムコ多糖症VII、I型ムコ多糖症、II型ムコ多糖症、III型ムコ多糖症、VII型ムコ多糖症、ムコーシス、ムコスルファチドーシス、粘液性大腸炎、膵線維症、マリブレー（Mulibrey）小人症、マリブレー小人症候群、ミュラー管（Mullerian Duct）無形成-腎無形成-頚胸部体節異形成、ミュラー管-腎-頚胸部-上肢欠損、上肢および肋骨異常を伴うミュラー管および腎無形成、ミュラー管-腎頚胸部体節異常、ビンスワンゲル（Binswanger）型多発梗塞性痴呆、多中心性カストルマン（Castleman）病、多病巣性好酸球肉芽腫、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損／II型グルタル酸尿症、多発性血管腫および内部軟骨腫、多発性カルボキシラーゼ欠損、多発性軟骨性内軟骨腫、多発性軟骨性外骨腫、多発性内軟骨腫症、II型多発性内分泌欠損症候群、多発性骨端異形成、多発性外骨腫症、多発性外骨腫症候群、多発性家族性ポリポーシス、多発性ほくろ症候群、多発性骨髄腫、肩甲帯の多発神経炎、多発性骨軟骨腫症、多発性末梢神経炎、多発結腸ポリープ、多発性翼状片症候群、多発性硬化症、多発性硬化症、多発性スルファターゼ欠損、多発性対称性脂肪腫症、多系統萎縮、多発骨癒合性骨形成異常、長骨骨折を伴う多発骨癒合性骨形成異常、マルビヒル（Mulvihill）-スミス症候群、MURCS関連、ムルクヤンセン（Murk Jansen）型骨幹端軟骨異形成、筋クレアチニン欠損、筋漏斗病、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損、筋中心軸病、筋ジストロフィー、古典的X-連鎖劣性筋ジストロフィー、中枢神経系に罹患する先天性筋ジストロフィー、精神遅滞を伴う先天性進行性筋ジストロフィー、顔肩甲上腕筋ジストロフィー、筋肉リウマチ、筋強直-進行性痙攣、骨格筋疼痛症候群、断節性肢端部疾患、断節性肢端部疾患、無言症、mvp、MVP、MWS、重症筋無力症、重症筋無力症、重症筋無力症偽麻痺、ランバート-イートン筋無力症症候群、ミエリン破壊性びまん性硬化症、骨髄腫、マイア（Myhre）症候群、筋間代性失立小発作、筋間代性ジストニー、小児ミオクローヌス脳症、ミオクローヌスてんかん、ハーツング（Hartung）型ミオクローヌスてんかん、ラッグドレッド線維に関連したミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかんおよびラッグドレッド線維症、筋間代性進行性家族性てんかん、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、筋間代性発作、ミオクローヌス、ミオクローヌスてんかん、筋脳症ラッグドレッド線維症、筋線維腫症、先天性筋線維腫症、筋原性顔面-肩甲-腓骨症候群、筋神経消化管障害および脳症、ミオパシー性先天性多発性関節拘縮、ミオパシー性カルニチン欠損、中心筋原線維ミオパシー、先天性非進行性ミオパシー、中心軸を伴う先天性非進行性ミオパシー、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損を伴うミオパシー、ミオパシー-マリネスコ（Marinesco）-シェーグレン（Sjogren）症候群、ミオパシー-代謝性カルニチンパルミトイルトランスデラーゼ（transderase）欠損、ミオパシーミトコンドリア-脳症-乳酸アシドーシス-卒中、筋形質体および中間フィラメントを伴うミオパシー、筋ホスホリラーゼ欠損、進行性骨化性筋炎、萎縮性ミオトニー、先天性ミオトニー、先天性間欠性ミオトニー、ミオトニー性ジストロフィー、ミオトニー性ミオパシー小人症軟骨ジストロフィー眼顔異常、筋細管性ミオパシー、X-連鎖筋細管性ミオパシー、ミプロ酸（Myproic）、ミリーアチット（Myriachit）（シベリアにおいて認められる）、粘液水腫、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ欠損、N-アセチルグルタメートシンテターゼ欠損、NADH-CoQレダクターゼ欠損、ネーゲリ（Naegeli）型外胚葉異形成、ネーゲル症候群、ネーゲル四肢顔面骨形成不全症候群、ネーゲル四肢顔面骨形成不全症候群、ネーゲル症候群、NAGS欠損、爪ジストロフィー-難聴症候群、爪発育不全および歯数不足、爪-膝蓋症候群、ナンス（Nance）-ホラン（Horan）症候群、小頭性小人、小頭、小眼球症、ナルコレプシー、ナルコレプシー症候群、NARP、鼻-前-顔異形成、鼻翼形成不全、甲状腺機能低下症膵液分泌欠乏先天性難聴、鼻上顎形成不全、鼻脂肪異栄養、ナス（Nasu）脂肪異栄養、NBIA1、ND、NDI、NDP、リー壊死性脳脊髄障害、壊死性呼吸器肉芽腫症、ニール（Neill）-ディングウォール（Dingwall）症候群、ネルソン症候群、ネマリン（Nemaline）ミオパシー、新生児副腎白質ジストロフィー、新生児副腎白質ジストロフィー（NALD）、新生児副腎白質ジストロフィー（ALD）、新生児常染色体劣性多嚢胞腎症、新生児小人症、新生児肝炎、新生児低血糖症、新生児乳酸不耐性、滲出性胃症による新生児リンパ浮腫、新生児早老症候群、ビーデマン（Wiedemann）-ラウテンストラウス（Rautenstrauch）新生児偽水頭症早老症候群、新生物クモ膜炎、腎芽細胞腫、腎性尿崩症、家族性若年性ネフロノフテシス（Nephronophthesis）、家族性若年性ネフロノフテシス、ネフロパシー性シスチン症、ネフロパシー-偽半陰陽-ウィルムス（Wilms）腫瘍、ネフローゼ-小脳症候群、ネフローゼ-ニューロン遊走障害症候群、腎-糖尿-小人症-くる病-低リン酸血症症候群、ネザートン（Netherton）病、ネザートン症候群、ネザートン症候群魚鱗癬、ネトルシップフォールズ（Nettleship Falls）症候群（X-連鎖）、ノイ（Neu）-ラクソバ（Laxova）症候群、ノイハウゼル（Neuhauser）症候群、神経管欠損、神経痛性筋萎縮症、神経痛性筋萎縮症、ノイラミニダーゼ欠損、神経皮膚黒皮症、聴神経神経鞘腫、神経鞘腫、神経有棘赤血球症、シンドラー型神経軸索ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う1型神経変性（NBIA1）、聴神経線維腫、多発性先天性神経原性関節拘縮、視神経脊髄炎、神経ミオトニー、局所神経ミオトニー、全身性、家族性、神経ミオトニー、全身性、散発性、シンドラー型神経軸索ジストロフィー、成人型神経セロイドリポフスチン症（Ceroid Lipofuscinosis）、若年性神経セロイドリポフスチン症、1型神経セロイドリポフスチン症、ニューロパシー性急性ゴーシェ病、ニューロパシー性アミロイドーシス、ニューロパシー性脚気、ニューロパシー性運動失調および色素性網膜炎、腕神経叢ニューロパシー症候群、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、中性脂肪貯蔵病、母斑、母斑様基底細胞癌症候群、母斑、海綿状母斑、コメド（Comedo）母斑、白斑性母斑、ヤダッソーン（Jadassohn）脂腺母斑、ネゼロフ（Nezelof）症候群、ネゼロフ胸腺無形成、ネゼロフ型重度複合免疫不全、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、ニーマンピック（Niemann Pick）病、A型ニーマンピック病（急性ニューロノパシー型）、B型ニーマンピック病、C型ニーマンピック病（慢性ニューロノパシー型）、D型ニーマンピック病（ノバスコチア変種）、E型ニーマンピック病、F型ニーマンピック病（海-青組織球症）、夜盲、黒色脊椎歯変性、ニイカワクロキ（Niika
wakuroki）症候群、NLS、NM、I型ノアク（Noack）症候群、夜間ミオクローヌス遺伝性本態性ミオクローヌス、結節性角膜変性、非水疱性CIE、非水疱性先天性魚鱗癬紅皮症、非交連性水頭症、非欠失型α-地中海貧血／精神遅滞症候群、I型非ケトン性高グリシン血症（NKHI）、非ケトン性高グリシン血症、非脂肪網膜内皮症、非ニューロノパシー型慢性成人性ゴーシェ病、非瘢痕化表皮水疱症、非動脈硬化性脳石灰化、非関節性リウマチ、非脳性、若年性ゴーシェ病、非糖尿病性糖尿、非虚血性心筋症、非ケトン性低血糖およびMCAD欠損によるカルニチン欠損、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損によって引き起こされた非ケトン性低血糖、非ケトン性グリシン血症、ノンネ（Nonne）症候群、ノンネ-ミルロイ（Milroy）-メイグ（Meige）症候群、非乳白色象牙質、非産褥性乳汁分泌-無月経、非分泌性骨髄腫、非球状赤血球溶血性貧血、非熱帯性スプルー、ヌーナン（Noonan）症候群、ノルエピネフリン、正常圧水頭症、ノーマン（Norman）-ロバーツ（Roberts）症候群、ノルボットニアン（Norrbottnian）ゴーシェ病、ノリエ（Norrie）病、ノルウェー型遺伝性胆汁うっ滞、NPD、NPS、NS、NSA、項部失調-痴呆症候群、栄養性ニューロパシー、ナイハン（Nyhan）症候群、OAVスペクトル、閉塞性無呼吸、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、OCC症候群、閉塞性血栓性大動脈症、OCCS、閉塞性頭蓋内血管奇形、閉塞性脊髄神経管閉鎖異常シーケンス、オチョア（Ochoa）症候群、組織褐変症、組織褐変性関節炎、OCR、OCRL、オクトセファリー（Octocephaly）、眼白化症、眼部ヘルペス、眼重症筋無力症、眼-耳介-脊椎異形成、眼-耳介-脊椎スペクトル、眼-頬-性器症候群、色素沈着低下を伴う眼脳症候群、眼脳皮膚症候群、眼-脳-腎、眼脳腎ジストロフィー、眼脳腎症候群、眼頭蓋体症候群（廃語）、眼皮膚白化症、眼皮膚白化症-チェディアック-ヒガシ型、眼-歯-指異形成、眼-歯-指異形成、眼歯指症候群、眼-歯-骨異形成、眼-歯-骨異形成、眼消化管筋ジストロフィー、眼消化管筋ジストロフィー、眼消化管筋ジストロフィー、貧毛を伴う眼下顎頭部奇形、眼下顎顔面症候群、先天性拘縮および筋萎縮を伴う動眼、眼交感神経麻痺、ODD症候群、ODD症候群、ODOD、歯原性腫瘍、歯毛症候群、OFD、OFD症候群、オハイオ型アミロイドーシス（VII型）、OI、先天性OI、晩発性OI、オールドフィールド（Oldfield）症候群、羊水過少シーケンス、精神薄弱小眼球症、精神薄弱ポリジストロフィー、オリーブ核橋小脳萎縮、オリーブ核橋小脳萎縮、痴呆および錐体外路徴候を有するオリーブ核橋小脳萎縮、網膜変性を伴うオリーブ核橋小脳萎縮、オリーブ核橋小脳萎縮I、オリーブ核橋小脳萎縮II、オリーブ核橋小脳萎縮III、オリーブ核橋小脳萎縮IV、オリーブ核橋小脳萎縮V、オリエ（Ollier）病、オリエ骨軟骨腫症、臍ヘルニア-内臓巨大症-大舌症候群、オンディーンの呪い（Ondine's Curse）、葱球ニューロパシー、葱球多発ニューロパシー、爪骨異形成、好中球減少症を伴う爪毛異形成、OPCA、OPCA I、OPCA II、OPCA III、OPCA IV、OPCA V、OPD症候群、I型OPD症候群、II型OPD症候群、OPD I症候群、OPD II症候群、眼底関節症、眼筋麻痺-腸偽閉塞、眼筋麻痺、網膜色素変性および心筋症、眼筋麻痺プラス（Plus）症候群、眼筋麻痺症候群、オピッツBBB症候群、オピッツBBB/G化合物症候群、オピッツBBBG症候群、オピッツ-フライアス（Frias）症候群、オピッツG症候群、オピッツG/BBB症候群、オピッツ離眼症-尿道下裂症候群、オピッツ-カベッギア（Kaveggia）症候群、オピッツ眼性器咽頭症候群、三角頭症候群、オピッツ症候群、眼球クローヌス、眼球クローヌス-ミオクローヌス、視神経脊髄炎、視神経萎縮多発ニューロパシーおよび難聴、視神経脳脊髄炎、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎、視交叉クモ膜炎、口-顔裂、口-顔ジスキネジー（Dyskinesia）、口顔ジストニー、口顔-指症候群、I型口-顔-指症候群、口-顔-指症候群I、口-顔-指症候群II、口-顔-指症候群III、口-顔-指症候群IV、脳巣状皮膚奇形を伴う眼窩嚢胞、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損、口頭蓋指症候群、口顔指症候群、口下顎ジストニー、起立性低血圧症、オスラー（Osler）-ウェーバー（Weber）-ランジュ（Rendu）病、骨眼歯異形成、骨眼歯異形成、変形性骨炎、変形性骨軟骨ジストロフィー、骨軟骨形成、メルニック（Melnick）ニードルス（Needles）骨形成異常、骨形成不全、骨形成不全、先天性骨形成不全、晩発性骨形成不全症、骨肥大性火炎状母斑、乳児多発性強膜過骨性骨症、乳児多発性強膜過骨性骨症、オステオパシー症（Osteopathyrosis）、大理石骨病、常染色体優性成人型大理石骨病、常染色体劣性悪性乳児型大理石骨病、軽度常染色体劣性中間型大理石骨病、全身性脆弱性骨硬化症、骨硬化性骨髄腫、第一口欠損（心内膜床欠損を含む）、第二口欠損、OTC欠損、耳-口蓋-指症候群、I型耳-口蓋-指症候群、II型耳-口蓋-指症候群、耳歯異形成、耳口蓋指症候群、II型耳口蓋指症候群、アウドショーン（Oudtshoon）皮膚、ターナー型卵巣小人症、ターナー型卵巣無形成、OWR、シュウ酸症、オキシダーゼ欠損症、尖頭症、尖頭症、尖頭症-塔状頭蓋、P-V、PA、PAC、魚鱗癬型爪肥厚、出産歯を伴う先天性爪肥厚、先天性爪肥厚、先天性爪肥厚播種性限局性（毛包性）角化症、ヤダッソーン-レワンドウスキー型先天性爪肥厚、MSAを伴うPAF、ページェット病、骨ページェット病、乳腺ページェット病、乳頭ページェット病、乳頭乳輪ページェット病、ペーゴン（Pagon）病、疼痛性眼筋麻痺、PAIS、口蓋ミオクローヌス、口蓋-耳-指症候群、I型口蓋-耳-指症候群、II型口蓋-耳-指症候群、パリスター（Pallister）症候群、パリスター-ホール症候群、パリスター-キリアンモザイク症候群、パリスターモザイク性異数性、パリスターモザイク症候群テトラソミー12p、パリスター-W症候群、手掌足底過角化症および脱毛、麻痺、膵線維症、膵不全および骨髄機能障害、膵潰瘍原性腫瘍症候群、汎骨髄ろう、汎骨髄症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（PKAN）、パピヨン（Papillon）-ルフェーブル（Lefervre）症候群、乳頭緊張性偽脊髄ろう、異常筋緊張性周期性麻痺、麻痺性脚気、麻痺性上腕神経炎、傍正中下唇孔-翼状膝症候群、傍正中間脳症候群、パラミエロイドーシス（Paramyeloidosis）、傍骨髄組織過形成、多発性パラミオクローヌス、先天性異常筋緊張、フォンオイレンブルグ（Von Eulenburg）先天性異常筋緊張、パーキンソン病、発作性心房頻拍、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性ジストニー、発作性ジストニー性舞踏病アテトーゼ、発作性運動原性ジストニー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、発作性正常ヘモグロビン尿症、発作性睡眠、オウム症候群、ペイリー（Parry）病、ペイリー-ロンベルグ（Romberg）症候群、パーソナージュ（Parsonage）-ターナー症候群、部分アンドロゲン無反応症候群、第4染色体単腕部分欠失、第5染色体単腕部分欠失、第9染色体単腕部分欠失、3q部分重複症候群、15q部分重複症候群、尿異常を伴う部分顔面麻痺、手足の部分巨大症-母斑-半側肥大-巨脳、部分脂肪異栄養、第11染色体長腕部分モノソミー、第13染色体長腕部分モノソミー、部分的脊髄知覚症候群、11q部分トリソミー、パーティントン（Partington）症候群、PAT、動脈管開存、病的ミオクローヌス、少関節性若年発症型関節炎、少関節性若年発症型関節炎、パウリティス（Paulitis）、PBC、PBS、PC欠損、PC欠損A群、PC欠損B群、PC、オイレンブルグ（Eulenburg）病、PCC欠損、PCH、PCLD、PCT、PD、PDA、PDH欠損、PDH欠損、ペアソン（Pearson）症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、小児閉塞性睡眠時無呼吸、皮膚剥脱症候群、ペリツェウス-メルツバッハー病、ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、ペラグラ（Pellagra）-小脳運動失調-腎アミノ酸尿症症候群、骨盤痛症候群、尋常性天疱瘡、ペナショケール（Pena Shokeir）II症候群、II型ペナショケール症候群、陰茎線維腫症、陰茎線維症、陰茎硬化、ペンタX症候群、カントレル五徴（Pentalogy）、五徴症候群、Xペンタソミー、PEPCK欠損、ペッパー（Pepper）症候群、パヒーンツパ（Perheentupa）症候群、関節周囲線維炎、成長不全を伴う心膜狭窄、ペリコラーゲンアミロイドーシス、周産期多嚢胞腎症、会陰肛門、周期性アミロイド症候群、周期性腹膜炎症候群、周期性睡眠および病的食欲、周期性症候群、末梢類嚢胞網膜変性、末梢異骨症-鼻形成不全-精神遅滞、末梢神経炎、末梢ニューロパシー、腹膜心膜横隔膜ヘルニア、悪性貧血、悪性貧血、悪性貧血、小顎症を伴う奇肢、腓骨筋萎縮症、腓骨神経麻痺、ペロウトカ（Peroutka）くしゃみ、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ、ペルオキシソームβ-酸化障害、ペルオキシソーム二機能酵素、ペルオキシソームチオラーゼ、ペルオキシソームチオラーゼ欠損、持続性動脈幹、ペルテス（Perthes）病、てんかん小発作、小発作変種、ポイツ（Peutz）-ジェガース（Jeghers）症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ポイツ-トゥーレーヌ（Touraine）症候群、ポイツ-トゥーレーヌ症候群、ペーロニー（Peyronie）病、パイフェル（Pfeiffer）、I型パイフェル症候群、PGA I、PGA II、PGA II、PGA III、PGK、I型PH、I型PH、咽頭嚢症候群、PHD短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損、フェニルアラニン血症、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症、フェニルピルビン酸精神薄弱、アザラシ肢症、アザラシ肢症症候群、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ欠損、ホスホフルクトキナーゼ欠損、ホスホグリセレートキナーゼ欠損、ホスホグリセロキナーゼ、ホスホリラーゼ6キナーゼ欠損、ホスホリラーゼ欠損糖原病、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損、光性くしゃみ反射、光性くしゃみ、光線療法角膜切除、PHS、物理学者ジョンダルトン（Physicist John Dalton）、フィタン酸貯蔵病、Pi表現型ZZ、PI、ピック（Pick）脳病、ピック病、ピック病、ピックウィック（Pickwickian）症候群、ピエールロビン異常、ピエールロビン複合体、ピエールロビンシーケンス、ピエールロビン症候群、指節骨過剰斜指を伴うピエールロビン症候群、ピエール-マリー病、淡蒼球黒質赤核色素変性、捻転毛-知覚神経難聴、捻転毛-知覚神経性聴覚喪失、下垂体小人症II、副腎摘出後の下垂体腫瘍、毛孔性ひ糠疹、毛孔性紅色ひ糠疹、PJS、PJS、PKAN、PKD、PKD、PKD1、PKD2、PKD3、PKU、PKU、PKU1、斜頭症、斜頭症、斜頭症、プラズマ細胞骨髄腫、プラズマ細胞白血病、血漿トロンボプラスチン成分欠損、血漿トランスグルタミナーゼ欠損、形成性海綿体硬化、形成性陰茎硬化、PLD、溝状舌、PLS、PMD、肺腎症候群、PNH、PNM、PNP欠損、POD、POH、多形皮膚萎縮症および白内障、先天性多形皮膚萎縮症、ポーランド異常、ポーランドシーケンス、ポーランド合指症、ポーランド症候群、進行性脳灰白異栄養、腸多発関節炎、結節性多発関節炎、多関節発症若年性I型関節炎、多関節発症若年性II型関節炎、多関節発症若年性I型およびII型関節炎、多発性軟骨炎、多嚢胞腎症、髄質型多嚢胞腎、髄質型多嚢胞腎、多嚢胞肝症、多嚢胞卵巣症、多嚢胞腎症、多指症-ジョベール症候群、多形成異常表皮水疱症、ポリジストロフィー性精神薄弱、ポリジストロフィー性小人症、III型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、I型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性欠損症候群、多腺性症候群、多形性黄斑変性、多形性黄斑変性、血小板糖タンパク質Ibの多形、遺伝性多形性角膜ジストロフィー、リウマチ性多発筋痛、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無γグロブリン血症、末梢性多発神経炎、ポリニューロパシー-難聴-視神経萎縮、末梢性ポリニューロパシー、ポリニューロパシーおよび多発神経根ニューロパシー、多骨性線維骨異形成、多骨性硬化性組織球症、家族性ポリポーシス、ガードナー型ポリポーシス、過誤腫様腸ポリポーシス、ポリポーシス-骨腫-類上皮嚢胞症候群、ポリポーシス皮膚色素脱毛および指爪変化、ポリープスポット症候群、ポリープスポット症候群、再発性多発性漿膜炎、Y染色体ポリソミー、特異な頭蓋形状を有する多合指症、グレイグ（Greig）型多
合指症-異型頭蓋顔、ポンペ（Pompe）病、ポンペ病、膝窩部贅皮症候群、ヤマアラシ人、孔脳症、孔脳症ポルホビリノーゲンデアミナーゼ（PBG-D）、ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、ポルフィリン症ALA-D、晩発性皮膚ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性晩発性皮膚ポルフィリン症、症候性晩発性皮膚ポルフィリン症、肝性多形ポルフィリン症、スウェーデン型ポルフィリン症、多形ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、ポルフィリン、脱毛性頭瘡、ポートワイン（Port Wine）変色、ポルトガル型アミロイドーシス、感染後多発神経炎、無酸素後意図的ミオクローヌス、軸後四肢顔面骨形成不全、軸後多指症、脳炎後意図的ミオクローヌス、遺伝性角膜後方ジストロフィー、後視床症候群、骨髄造影後クモ膜炎、生後脳麻痺、術後胆汁うっ滞、分娩後乳汁分泌-無月経症候群、分娩後下垂体機能低下症、分娩後汎下垂体機能低下症症候群、分娩後汎下垂体機能低下症、分娩後下垂体壊死、体位性低血圧症、カリウム喪失性腎炎、カリウム喪失症候群、ポッター（Potter）I型乳児性多嚢胞腎疾患、ポッターIII型多嚢胞腎症、PPH、PPS、プラダー（Prader）-ウィリ（Willi）症候群、プラダー-ラブハート（Labhart）-ウィリファンコーニ（Willi Fancone）症候群、プレアルブミンTyr-77アミロイドーシス、興奮前症候群、興奮前症候群、プレグネノロン欠損、心房期外収縮、早発性老化症候群、上室期外収縮、心室性期外収縮複合体、出生前または先天性神経軸索ジストロフィー、初老期痴呆、初老期黄斑網膜変性、原発性副腎機能不全、原発性無γグロブリン血症、原発性アルドステロン症、原発性肺胞低換気、原発性アミロイドーシス、原発性貧血、原発性貧血、原発性脚気、原発性胆汁性、原発性胆汁性肝硬変、原発性ブラウン症候群、原発性カルニチン欠損、原発性中心低換気症候群、カルタゲナー（Kartagener）型原発性毛様体ジスキネジー、原発性皮膚アミロイドーシス、原発性ジストニー、原発性副腎皮質機能不全、原発性家族性上顎形成不全、原発性ヘモクロマトーシス、原発性多汗症、原発性高シュウ酸尿症[I型]、1型原発性高シュウ酸尿症（PH1）、II型原発性高シュウ酸尿症、III型原発性高シュウ酸尿症、原発性性機能低下症、原発性腸リンパ管拡張症、原発性側索硬化症、原発性非遺伝性アミロイドーシス、原発性閉塞性肺血管疾患、原発性進行性多発性硬化症、原発性肺高血圧症、原発性読字不能、原発性腎糖尿症、原発性硬化性胆管炎、原発性血小板血症、原発性血小板血症、原発性中枢神経腫瘍、原発性視覚失認、特発性結腸直腸炎、特発性結腸直腸炎、成人早老症、小児早老症、早老性小人症、色素性母斑を有する早老性短像、ドバルシー早老症候群、多系統萎縮を伴う進行性自律神経障害、進行性延髄麻痺、進行性延髄麻痺を含む、進行性心ミオパシー性黒子症、進行性家族性小脳運動失調、進行性脳灰白異栄養、進行性脈絡膜萎縮、進行性骨幹異形成、進行性骨端異形成、進行性顔面半側萎縮、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、進行性半側顔面萎縮、進行性低赤血球症、進行性幼児灰白異栄養、進行性レンズ核変性、進行性脂肪異栄養、小児進行性筋ジストロフィー、進行性ミオクローヌスてんかん、進行性骨別形成、進行性淡蒼球変性症候群、進行性淡蒼球変性症候群、進行性脊髄延髄筋ジストロフィー、進行性核上麻痺、進行性全身硬化症、進行性壁板絨毛膜ジストロフィー、プロリンオキシダーゼ欠損、プロピオン酸血症、プロピオン酸血症、I型プロピオン酸血症（PCCA欠損）、II型プロピオン酸血症（PCCB欠損）、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ欠損、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ欠損、第一色弱、うっ血性心不全に付随するタンパク質喪失腸症、プロテウス（Proteus）症候群、4qの近位欠失を含む、4qの近位欠失を含む、PRP、PRS、プルーンベリー（Prune Belly）症候群、PS、偽ハーラーポリジストロフィー、偽ポリジストロフィー、偽黒色表皮腫、偽軟骨形成不全、偽コリンエステラーゼ欠損、家族性偽痛風、偽血友病、偽半陰陽、偽半陰陽、偽半陰陽-ネフロン障害-ウィルムス腫瘍、偽肥大性筋ジストロフィー、偽副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、偽低リン酸血症、偽ポリジストロフィー、偽サリドマイド症候群、弾性線維偽黄色腫、弾性線維偽黄色腫、乾癬、プソロスペルマ性（Psorospermosis）毛嚢、PSP、PSS、精神運動性痙攣、精神運動性てんかん、精神運動代理症てんかん、PTC欠損、翼状片、翼状頚症候群、全身性翼状片、翼状リンパ管拡張、肺閉塞、肺リンパ管筋腫、肺動脈狭窄、肺動脈狭窄-心室中隔欠損、歯髄結石、歯髄異形成、無脈症、純型無リンパ球症、純型皮膚組織球症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損、出血性紫斑病、プルチロ（Purtilo）症候群、PXE、優性型PXE、劣性型PXE、硬化性異骨症、硬化性異骨症、ピクノエピレプシー（Pyknoepilepsy）、ピログルタミン酸尿症、ピログルタミン酸尿症、ピロリンカルボン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損A群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損B群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損、q25-qter、q26またはq27-qter、q31または32-qter、細胞外低カルシウム血症を伴うQT延長（Prolongation）、先天性難聴を伴わないQT延長、先天性難聴を伴うQT延長、脳性麻痺の四肢不全麻痺、脳性麻痺の四肢不全麻痺、量子浪費（Quantal Squander）、量子浪費、r4、r6、r14、r18、r21、r22、後二分脊椎、とう骨欠損-無巨核球性血小板減少症、とう骨欠損-血小板減少症候群、とう骨神経麻痺、知覚神経根ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、劣性知覚神経根ニューロパシー、歯根異形成、急速発症型ジストニー-パーキンソン病、ラップ-ホジキン症候群、ラップ-ホジキン（発汗低下）外胚葉ジストニー症候群、ラップ-ホジキン発汗低下外胚葉異形成、酵素フィタン酸ヒドロキシラーゼにおける欠損によって引き起こされる多神経炎変化および難聴を有するまれな遺伝性運動失調、ラウテンストラウヒ（Rautenstrauch）-ビーデマン（Wiedemann）症候群、ラウテンストラウヒ-ビーデマン型新生児早老、レイノー（Raynaud）現象、RDP、反応性機能性低血糖、軽度糖尿病に付随する反応性低血糖、劣性型ケニー（Kenny）-キャフェ（Caffe）症候群、レックリン（Recklin）劣性型先天性ミオトニー、レックリングハウゼン（Recklinghausen）病、直腸会陰フィステル、再発性嘔吐、反射性神経血管ジストロフィー、反射性交感神経ジストロフィー症候群、屈折異常、不応性貧血、冷凍麻痺、レフサム病、レフサム病、限局性腸炎、リード（Reid）-バーロウ（Barlow）症候群、ライフェンスタイン（Reifenstein）症候群、ライフェンスタイン症候群、ライガー（Reiger）異常-成長遅滞、ライガー症候群、ライマン（Reimann）周期性疾患、ライマン症候群、ライス（Reis）-バクラース（Bucklers）角膜ジストロフィー、ライター（Reiter）症候群、ライター症候群、再発性ギラン-バレ症候群、再発性-緩解性多発性硬化症、腎無形成、遺伝性腎異形成-盲目、ローケン（Loken）-シニア（Senior）型腎異形成-網膜無形成、腎性糖尿、A型腎性糖尿、B型腎性糖尿、O型腎性糖尿、腎-眼脳ジストロフィー、髄質嚢胞疾患を伴う腎-網膜異形成、髄質嚢胞疾患を伴う腎-網膜異形成、家族性腎-網膜異形成、腎-網膜症候群、ランデュ（Rendu）-オースラ（Osler）-ウェーバー（Weber）症候群、呼吸性アシドーシス、呼吸鎖障害、呼吸ミオクローヌス、不穏脚症候群、限局性心ミオパシー、貯留性高脂血症、レソール（Rethore）症候群（廃語）、網膜発育不全、網膜無形成-嚢胞腎-ジョベール症候群、網膜錐体変性、網膜錐体ジストロフィー、網膜錐体-かん体ジストロフィー、色素性網膜炎および先天性難聴、網膜芽細胞腫、レチノール欠損、網膜分離、若年性網膜分離、後退症候群、眼球後退ニューロパシー、水晶体後方症候群、レット（Rett）症候群、リバースコアークション（Reverse Coarction）、ライ（Reye）症候群、ライ症候群、RGS、Rh血液型因子、Rh疾患、Rh因子不適合性、Rh式血液型不適合、Rh式血液型不適合、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、リウマチ性筋炎、副鼻腔性脳クモ膜炎、肢根型点状骨端異形成（RCDP）、無カタラーゼ血症、古典的レフサム病、RHS、律動性ミオクローヌス、小顎症を伴う肋骨間隙欠損、リビング（Ribbing）病（廃語）、リビング病、リヒナー（Richner）-ハンハート（Hanhart）症候群、リーガー症候群、ライター症候群、右心室線維症、ライリー（Riley）-デイ（Day）症候群、ライリー-スミス症候群、環状第14染色体、環状第18染色体、環状4、環状第4染色体、環状6、環状第6染色体、環状9、環状第9染色体R9、環状14、環状15、環状第15染色体（モザイクパターン）、環状18、環状第18染色体、環状21、環状第21染色体、環状22、環状第22染色体、リッター（Ritter）病、リッターライエル（Lyell）症候群、RLS、RMSS、ロバーツ（Roberts）SC-アザラシ肢症候群、ロバーツ症候群、ロバーツ四肢アザラシ肢症候群、ロバートソン（Robertson）外胚葉異形成、ロバン（Robin）奇形症候群、ロビン（Robin）シーケンス、ロビン症候群、ロビノウ（Robinow）小人症、ロビノウ症候群、優性型ロビノウ症候群、劣性型ロビノウ症候群、かん体ミオパシー、ロジャー（Roger）病、ロキタンスキー（Rokitansky）病、ロマノ（Romano）-ウォード（Ward）症候群、ロンベルグ（Romberg）症候群、無根指、ローゼンバーグ（Rosenberg）-チュートリアン（Chutorian）症候群、ローズウォーター（Rosewater）症候群、ローズウォーター症候群、ロセリ（Rosselli）-グリエナッティ（Gulienatti）症候群、ロートムンド（Rothmund）-トムソン（Thomson）症候群、ルシー-レヴィ症候群、RP、RS X-連鎖、RS、RS、RSDS、RSH症候群、RSS、RSTS、RTS、RTS、RTS、先天性風疹、ルービンスタイン（Rubinstein）症候群、ルービンスタイン-テービ（Taybi）症候群、ルービンスタインテービ広母指-母趾症候群、ルフォス（Rufous）白化症、ルール（Ruhr）症候群、ラッセル（Russell）間脳カヘキシア、ラッセル症候群、ラッセル症候群、ラッセル-シルバー（Silver）小人症、ラッセル-シルバー症候群、X-連鎖ラッセル-シルバー症候群、ルバルカバ（Ruvalcaba）-マイア（Myhre）-スミス（Smith）症候群（RMSS）、ルバルカバ症候群、精神遅滞を伴うルバルカバ型骨異形成、仙骨退縮、先天性仙骨無形成、SAE、ゼーツレ（Saethre）-コッツェン（Chotzen）症候群、サカチ（Sakati）、サカチ症候群、サカチ-ナイハン（Nyhan）症候群、サラーム（Salaam）痙攣、唾液汗分泌症候群、ザルツマン（Salzman）結節性角膜ジストロフィー、サンドホフ（Sandhoff）病、サンフィリポ（Sanfilippo）症候群、A型サンフィリポ、B型サンフィリポ、サンタブオリ（Santavuori）病、サンタブオリ-ハルチア（Haltia）病、ベック（Boeck）サルコイド、サルコイドーシス、サルコイドーシス、サトレ-チョッツェン（Sathre-chotzen）、土曜日の夜麻痺、SBMA、SCアザラシ肢症候群、SC症候群、SCA 3、SCAD欠損、成人発症型局所SCAD欠損、先天性全身性SCAD欠損、SCAD、SCAD、SCAD、SCADH欠損、熱傷皮膚症候群、先天性頭皮欠損、舟状頭蓋、舟状頭蓋、舟状頭蓋、高位肩甲骨、肩甲腓骨ミオパシー、肩甲腓骨筋ジストロフィー、ミオパシー型肩甲腓骨症候群、瘢痕化水疱、瘢痕化水疱、SCHAD、シャウマン（Schaumann）病、シャイエ（Scheie）症候群、シェーレシェフスキー（Schereshevkii）-ターナー症候群、シルダー病、シルダー脳炎、シルダー病、I型シンドラー病（幼児発症型）、幼児発症型シンドラー病、シンドラー病、II型シンドラー病（成人発症型）、シンツェル（Schinzel）症候群、シンツェル-ギディオン（Giedion）症候群、シンツェル尖端脳梁症候群、シンツェル-ギディオン顔面中部後退症候群、脳裂、シュミット（Schmid）型骨幹端軟骨異形成、シュミット型骨幹端骨形成不全、シュミット-フラカロ（Fraccaro）症候群、シュミット症候群、ショプ（Schopf）-シュルツ（Schulz）-パサージ（Passarge）症候群、シェラー（Schueller）-クリスチャン病、シュット（Schut）-ヘイメーカー（Haymaker）型、シュワルツ（Schwart
z）-ヤンペル（Jampel）-アーバーフェルト（Aberfeld）症候群、1Aおよび1B型シュワルツ-ヤンペル症候群、シュワルツ-ヤンペル症候群、2型シュワルツ-ヤンペル症候群、SCI、D SCID、強皮症、強皮症、家族性進行性全身硬化症、びまん性家族性脳硬化症、精神遅滞を伴うスコット頭蓋指症候群、陰嚢舌、SCS、SCS、SD、SDS、SDYS、季節性結膜炎、脂腺母斑症候群、脂腺母斑、脂漏性角化症、脂漏性いぼ、ゼッケル（Seckel）症候群、ゼッケル型小人症、第二度先天性心ブロック、続発性アミロイドーシス、続発性眼瞼下垂、続発性非熱帯スプルー、続発性ブラウン症候群、続発性脚気、続発性全身性アミロイドーシス、続発性ジストニー、分泌成分欠損、分泌IgA欠損、遅発性SED、先天性SED、SEDC、分節性線状無色素性母斑、分節性ジストニー、分節性ミオクローヌス、セイプ（Seip）症候群、ザイテルバーガー（Seitelberger）病、ザイテルバーガー病、急発作、IgGサブクラスの選択的欠損、選択性無言、IgGサブクラスの選択的欠損、選択的IgM欠損、選択的無言、選択的IgA欠損、自己治癒性組織球症、半葉全前脳、精細管発育不全、老人性網膜分離症、老人性いぼ、シニア-ローケン症候群、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、劣性知覚神経根ニューロパシー、敗血症性進行性肉芽腫症、敗血症-眼異形成、漿液性限局性髄膜炎、血清プロテアーゼ阻害剤欠損、血清カルノシナーゼ欠損、セトレイス（Setleis）症候群、重度複合免疫不全症、アデノシンデアミナーゼ欠損を伴う重度複合免疫不全症、重度複合免疫不全（SCID）、性逆転、性的幼稚症、SGB症候群、シーハム（Sheehan）症候群、楯状象牙質形成不全、帯状疱疹、水痘-帯状疱疹ウイルス、船舶脚気、SHORT症候群、第18染色体短腕欠失、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損、短像顔毛細血管拡張、短像顔／骨格異常-遅滞-巨歯症、短像-過伸展性-リーガー異常-生歯遅延、短像-爪甲形成不全、顔の短像毛細血管拡張性紅斑、SHORT症候群、ショシン（Shoshin）脚気、肩甲帯症候群、シュプリンツェン（Shprintzen）-ゴールドバーグ（Goldberg）症候群、シュルマン（Shulman）症候群、シュワヒマン（Shwachman）-ボディアン（Bodian）症候群、シュワヒマン-ダイアモンド（Diamond）症候群、シュワヒマン症候群、シュワヒマン-ダイアモンド-オスキ（Oski）症候群、シュワヒマン症候群、シャイ（Shy）-ドレーガー（Drager）症候群、シャイ-マギー（Magee）症候群、SI欠損、シアリダーゼ欠損、I型若年性シアリドーシス、II型幼児性シアリドーシス、シアリドーシス、シアロリピドーシス、洞不全症候群、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、鎌状赤血球-ヘモグロビンC症、鎌状赤血球-ヘモグロビンD症、鎌状赤血球-地中海貧血症、鎌状赤血球形成傾向、担鉄赤芽球性貧血、担鉄赤芽球症、担鉄赤芽球症、SIDS、シーゲル（Siegel）-キャタン（Cattan）-マモウ（Mamou）症候群、シーメンス-ブロッホ（Bloch）型色素性皮膚炎、シーメンス症候群、シーベリング（Siewerling）-クロイツフェルト病、シーベルト（Siewert）症候群、シルバー症候群、シルバー-ラッセル小人症、シルバー-ラッセル症候群、シモンズ（Simons）病、シモンズ症候群、単純性表皮水疱症、シンプソン（Simpson）異形態症候群、シンプソン-ゴラビ（Golabi）-ベーメル（Behmel）症候群、シンディング（Sinding）-ラルセン（Larsen）-ヨハンソン（Johansson）病、シングルトン-マーテン（Merten）症候群、洞性不整脈、静脈洞、洞性頻拍、人魚体奇形シーケンス、人魚体、内臓逆位気管支拡張症洞炎、SJA症候群、魚鱗癬シェーグレンラーソン（Larsson）症候群、シェーグレン症候群、魚鱗癬シェーグレン-ラーソン症候群、シェーグレン症候群、SJS、骨格異形成、ワイズマン（Weismann）-ネッター（Netter）-スツール（Stuhl）型骨格異形成、皮膚剥離症候群、皮膚新生物、頭蓋非対称および軽度遅滞、頭蓋非対称および軽度合指症、SLE、睡眠時てんかん、睡眠時無呼吸、SLO、スライ症候群、SMA、幼児急性型SMA、SMA I、SMA III、I型SMA、II型SMA、III型SMA、SMA3、SMAXI、SMCR、スミスレムリオピッツ（Smith Lemli Opitz）症候群、スミス-マゲニス（Magenis）症候群、スミス-マゲニス染色体領域、スミス-マコート（McCort）小人症、スミス-オピッツ-先天性症候群、スミス病、スモルダリング（Smoldering）骨髄腫、SMS、SMS、SNE、光線曝露によるくしゃみ、バルプロエート（valproate）ナトリウム、孤立性骨形質細胞腫、ソースビー（Sorsby）病、ソトス（Sotos）症候群、ソウケ（Souques）-シャルコー（Charcot）症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症、痙性発声障害、痙性斜頚、痙性斜頚、痙性斜頚、痙性脳性麻痺、痙攣性結腸、痙攣性発声障害、痙攣性対麻痺、SPD石灰沈着症、正常免疫グロブリン性特異的抗体欠損、特異的読字不能、SPH2、球状赤血球性貧血、球状赤血球症、球状水晶体-短躯症候群、スフィンゴミエリンリピドーシス、スフィンゴミエリナーゼ欠損、クモ指、シュピールマイアー-フォークト病、シュピールマイアー-フォークト-バッテン症候群、二分脊椎、二分脊椎、開放二分脊椎、脊髄クモ膜炎、脊椎動静脈奇形、遺伝性家族性脊髄性運動失調、脊髄延髄筋ジストロフィー、脊髄びまん性特発性骨格過骨症、脊髄DISH、棘筋萎縮、棘筋萎縮、全ての型の棘筋萎縮、ALS型棘筋萎縮、棘筋萎縮-ふくらはぎ肥大、I型棘筋萎縮、III型棘筋萎縮、3型棘筋萎縮、棘筋萎縮-ふくらはぎ肥大、脊髄骨化性クモ膜炎、脊髄狭窄、脊髄小脳運動失調、I型脊髄小脳萎縮、I型脊髄小脳運動失調（SCA1）、II型脊髄小脳運動失調（SCAII）、III型脊髄小脳運動失調（SCAIII）、III型脊髄小脳運動失調（SCA 3）、IV型脊髄小脳運動失調（SCAIV）、V型脊髄小脳運動失調（SCAV）、VI型脊髄小脳運動失調（SCAVI）、VII型脊髄小脳運動失調（SCAVII）、スピロヘータ黄疸、脾無形成症候群、脾下垂、脾下垂、裂手奇形-下顎顔面異骨症、裂手奇形-下顎顔面異骨症、裂手奇形、裂手奇形、脊椎関節炎、I型脊椎肋骨異形成、晩発性脊椎骨端異形成、脊椎胸郭異形成、脊椎尾側神経根疾患、海綿腎、多形海綿芽細胞腫、自然発症低血糖症、スプレンゲル（Sprengel）奇形、春季眼炎、SRS、ST、腐りかけの魚症候群、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、シュタルガルト（Stargardt）病、驚愕病、てんかん重積状態、スチール（Steele）-リチャードソン（Richardson）-オルスゼフスキー（Olszewski）症候群、堅い毛髪病、スタイン（Stein）-レベンタール（Leventhal）症候群、スタイナート（Steinert）病、ステンゲル（Stengel）症候群、ステンゲル-バッテン-メイヨ-シュピールマイアー-フォークト-ストック（Stock）病、狭窄性胆管炎、腰椎管狭窄、狭窄、ステロイドスルファターゼ欠損、ステファノビッチ（Stevanovic）外胚葉異形成、スティーブンス-ジョンソン症候群、スティーブンス-ジョンソン症候群、STGD、スティックラー（Stickler）症候群、スティックラー症候群、スティフ（Stiff）-マン（Man）症候群、スティフ-マン症候群、スティフペアソン（Stiff Person）症候群、スティル（Still）病、シュティリング（Stilling）-ターク（Turk）-デュアン（Duane）症候群、スティリス（Stillis）病、刺激感受性ミオクローヌス、ストーンマン（Stone Man）症候群、ストーンマン、ストリーター（Streeter）異常、常染色体優性型線条体黒質変性、線条体淡蒼球歯状核石灰沈着症、間質、デスメー（Descemet）膜、間質性角膜ジストロフィー、リンパ腫性甲状腺腫、スタージ（Sturge）-カリシャー（Kalischer）-ウェーバー症候群、スタージ-ウェーバー症候群、スタージ-ウェーバー母斑症、亜急性壊死性脳脊髄障害、亜急性壊死性脳脊髄障害、亜急性海綿状脳症、亜急性壊死性脳症、亜急性サルコイドーシス、亜急性ニューロノパシー型、大動脈下狭窄、皮質下動脈硬化性脳症、心内膜下硬化症、スクシニルコリン感受性、先天性スクラーゼ-イソマルターゼ欠損、先天性蔗糖-イソマルトース吸収不良、先天性蔗糖不耐性、スダン親和性白質ジストロフィー、ADL、ペリツェウス-メルツバッハー型スダン親和性白質ジストロフィー、スダン親和性白質ジストロフィーを含む、乳児突然死症候群、ズーデック（Sudeck）萎縮、スギオ（Sugio）-カジイ（Kajii）症候群、サマースキル（Summerskill）症候群、サミット（Summit）尖頭合指症、サミット尖頭合指症、サミット症候群、上部斜め腱鞘症候群、副腎、大動脈弁上部狭窄、上室頻拍、聾-心症候群、聾心症候群、SVT、汗腺膿瘍、発汗味覚失認症候群、スウィート（Sweat）症候群、スイスチーズ（Swiss Cheese）軟骨症候群、短頭合指、小頭症および精神遅滞を伴う1型合指症、症候群性肝管形成不全、脊髄空洞症、全身性非白血性細網内皮症、全身性アミロイドーシス、全身性カルニチン欠損、全身性弾性線維破裂、全身性紅斑性狼瘡、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、全身発症性若年性関節炎、全身発症性若年性関節炎、全身性硬化症、シストピック（Systopic）脾、T-リンパ球欠損、頻回食事性低血糖症、頻拍、高原症候群、タカヤス（Takayasu）病、タカヤス動脈炎、タカヤス動脈炎、踵足、内反尖足、尖足、内反足、外反足、縦列脊髄狭窄、タンジアー（Tangier）病、壁板網膜変性、TAR症候群、遅発性ジストニー、遅発性筋ジストロフィー、遅発性ジスキネジー、晩期口部ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、遅発性ジストニー、遅発性尺骨神経麻痺、標的赤血球貧血、足根骨肥大、タルイ（Tarui）病、TAS正中線欠損を含む、TAS正中線欠損、テイ（Tay）-サックス（Sachs）病、テイ-サックススフィンゴリピドーシス、テイサックス病、魚鱗癬テイ症候群、テイサックススフィンゴリピドーシス、魚鱗癬テイ症候群、I型テービ（Taybi）症候群、テービ症候群、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO症候群、TDO-I、TDO-II、TDO-III、毛細血管拡張症、関連異常を伴う眼角隔離症、関連異常を伴う眼角隔離症、眼角隔離症-尿道下裂症候群、側頭葉てんかん、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、TEN、上斜筋腱鞘癒着、緊張性筋痛、4q端部欠失を含む、4q端部欠失を含む、テリアン（Terrian）角膜ジストロフィー、テスクラー（Teschler）-ニコラ（Nicola）／キリアン（Killian）症候群、繋索脊髄症候群、繋索奇形シーケンス、繋索症候群、繋索頚髄症候群、テトラヒドロビオプテリン欠損、テトラヒドロビオプテリン欠損、ファロー四徴、ファロー四徴、四肢アザラシ症-血小板減少症候群、第9染色体短腕テトラソミー、テトラソミー9p、第18染色体短腕テトラソミー、視床症候群、視床痛症候群、視床知覚過敏性無感覚、中間型地中海貧血、軽症地中海貧血、重症地中海貧血、チアミン欠損、チアミン反応性メープルシロップ尿病、薄基底膜ニューロパシー、チオラーゼ欠損、RCDP、アシル-CoAジヒドロキシアセトンホスフェートアシルトランスフェラーゼ、第3および第4咽頭嚢症候群、第3度先天性（完全）心ブロック、トムゼン（Thomsen）病、胸部-骨盤-咽頭ジストロフィー、胸椎管、胸腹部症候群、胸腹部心臓逸所症候群、スリー（Three） M症候群、スリー-M細長骨小人症、グランツマン（Glanzmann）-ネーゲリ（Naegeli）血小板無力症、本態性血小板血症、血小板減少症を伴わないとう骨症候群、血小板減少症-血管腫症候群、血小板減少症を伴わないとう骨症候群、AT IIIによる遺伝性血栓形成傾向、血小板減少性血栓性紫斑病、血栓潰瘍性大腸炎、血栓潰瘍性大腸炎、正常免疫グロブリンを伴う胸腺異形成、胸腺無形成、ディジョージ型胸腺無形成、原発性胸腺形成不全性無γグロブリン血症を含む、ディジョージ型胸腺形成不全、先天性胸腺無形成、疼痛性チック、チック、ティネル（Tinel）症候群、トローザ（Tolosa）ハント症候群、強直性痙性斜頚、強直性瞳孔症候群、歯爪症候群、歯爪症候群、トーチ（Torch）感染症、TORCH症候群、捻転ジストニー、斜頚、斜頚、全脂肪異栄養、総肺静脈結合異常、トゥーレーヌアフタ症、トゥーレット（Tourette）症候群、トゥーレット障害、タウンズ（Townes）-ブロックス（Brocks）症候群、タウンズ症候群、毒性麻痺性貧血、中毒性表皮壊死症、骨幹部脛骨-腓骨中毒性骨肥厚症、中毒性骨肥厚症、風疹サイトメガロウイルス単純ヘルペ
スウイルス以外のトキソプラズマ症、食道閉塞を伴うまたは伴わない気管食道フィステル、気管食道フィステル、一過性の新生児重症筋無力症、移行性房室中隔欠損、大血管転位、電話伝送（Transtelephonic）モニタリング、トランスチレティンメチオニン-30アミロイドーシス（I型）、小菱形脳-多発性骨癒合症候群、トリーチャー（Treacher）-コリンズ（Collins）症候群、トリーチャーコリンズ-フランスシェッティ（Franceschetti）症候群1、トレバー（Trevor）病、三房心、毛-歯-骨症候群、毛歯骨症候群、白毛ジストロフィー、毛鼻咽頭症候群、毛鼻咽頭症候群、三尖弁閉鎖、3機能タンパク質欠損、三叉神経痛、トリグリセリド貯蔵病長鎖脂肪酸酸化障害、三角炎、三角頭蓋、三角頭蓋、三角頭蓋、三角頭蓋症候群、三角頭蓋「C」症候群、トリメチルアミン尿症、3指節母指-遠位末節骨形成不全-爪甲ジストロフィー、3指節母指症候群、ベーチェット病三症状複合、3倍性X染色体症候群、3倍性X染色体症候群、3倍性症候群、3倍性、3倍性症候群、開口障害-偽屈指症候群、トリソミー、トリソミーG症候群、トリソミーX、部分トリソミー6q、部分トリソミー6q症候群、モザイク性トリソミー9、トリソミー9P症候群（部分）を含む、部分トリソミー11q、モザイク性トリソミー14、モザイク性トリソミー14症候群、トリソミー21症候群、モザイク性トリソミー22、モザイク性トリソミー22症候群、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真性半陰陽、真性半陰陽、動脈幹、トリプトファン吸収不良、トリプトファンピロラーゼ欠損、TS、TTP、TTTS、結節硬化症、尿細管拡張症、ターコット（Turcot）症候群、ターナー症候群、ターナー-キーサー（Kieser）症候群、ターナー正常染色体性表現型（核型）、ターナー-ヴァーニー（Varny）症候群、塔状頭蓋、双生児-双生児輸血症候群、双生児-双生児輸血症候群、A型B型AB型O型、I型糖尿病、I型家族性男性不完全、I型家族性男性不完全性偽半陰陽、I型ゴーシェ病、I型（PCCA欠損）、I型チロシン血症、II型ゴーシェ病、II型組織球症、II型（PCCB欠損）、II型チロシン血症、IIA型先天性多発性遠位関節拘縮症、III型ゴーシェ病、III型チロシン血症、III型象牙質形成不全、典型的網膜分離、チロシナーゼ陰性白化症（I型）、チロシナーゼ陽性白化症（II型）、I型急性型チロシン血症、1型慢性型チロシン血症、チロシン症、UCE、潰瘍性大腸炎、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、尺骨-乳房症候群、パリスター（Pallister）尺骨-乳房症候群、尺骨神経麻痺、UMS、分類不能型FOD、良性非抱合型ビリルビン血症、副甲状腺異常不活発、同側性脚奇形を伴う一側性魚鱗癬紅斑、一側性軟骨腫症、胸筋一側性欠損および手の合指症、一側性半側異形成型、一側性巨大脳、一側性部分脂肪異栄養、一側性腎無形成、不安定結腸、ウンフェルリヒト（Unverrricht）病、ウンフェルリヒト-ルントボルグ（Lundborg）病、ウンフェルリヒト-ルントボルグ-ラフ（Laf）病、ウンフェルリヒト症候群、上肢-心血管症候群（ホールト-オーラム）、上運動ニューロン病、上気道無呼吸、上気道無呼吸、尿素サイクル欠損または障害、アルギナーゼ型尿素サイクル障害、アルギニノスクシナーゼ型尿素サイクル障害、カルバミルホスフェートシンテターゼ型尿素サイクル障害、シトルリン血症型尿素サイクル障害、N-アクリチルグルタメートシンテターゼ型尿素サイクル障害、OTC型尿素サイクル障害、尿道症候群、尿道-眼-関節症候群、重症I型ウリジンジホスフェートグルクロノシルトランスフェラーゼ、尿管欠損、尿顔症候群、ウロポルフィリノーゲンIIIコシンターゼ、色素性蕁麻疹、アッシャー（Usher）症候群、I型アッシャー、II型アッシャー、III型アッシャー、IV型アッシャー、子宮癒着、ウオポルフィリノーゲンIシンターゼ、ブドウ膜炎、ブドウ膜髄膜症候群、V-CJD、VACTEL関連、VACTERL関連、VACTERL症候群、踵骨外反、バリントランスアミナーゼ欠損、バリン血症、バルプロ酸バルプロエート酸曝露、バルプロ酸曝露、バルプロ酸、ファンビューレ（Van Buren）病、ファンデルヘーヴェ（Van der Hoeve）-ハバーツマ（Habertsma）-ワーデンブルグ（Waardenburg）-ゴルディ（Gauldi）症候群、不定発症免疫グロブリン欠損異常γグロブリン血症、変異型クロイツフェルト-ヤコブ病（V-CJD）、水痘性胎芽病、異型ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、血管母斑、ビンスワンゲル（Binswanger）型血管性痴呆、血管拡張性腫瘍、血管性血友病、血管奇形、脳血管奇形、血管炎、血管運動失調、バソプレッシン耐性尿崩症、バソプレッシン感受性尿崩症、VATER関連、Vsf症候群、Vcf、口蓋心顔症候群、口蓋心顔症候群、性病性関節炎、静脈奇形、心室細動、心室中隔欠損、先天性心室欠損、心室中隔欠損、心室頻拍、細静脈奇形、VEOHD、虫部無形成、小脳虫部無形成、春季角結膜炎、いぼ、椎骨肛門気管食道食道とう骨、強直性脊椎骨増殖症、早初期発症型ハンチントン病、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損、前庭神経鞘腫、前庭神経鞘腫神経線維腫、前庭小脳、フィルヒョー（Virchow）塔状頭蓋、臓器黄色肉芽腫、臓器黄色-肉芽腫、臓器ミオパシー-外眼筋麻痺、内臓巨大症-臍ヘルニア-大舌症候群、視覚性健忘、ビタミンA欠損、ビタミンB-1欠損。ビテリン（Vitelline）黄斑ジストロフィー、白斑、白斑、頭部白斑、ガラス体網膜ジストロフィー、VKC、VKH症候群、VLCAD、VLCAD、フォークト症候群、フォークト脳合指症、フォークト-コヤナギ（Koyanagi）-ハラダ（Harada）症候群、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、フォンベヒテレフ（Von Bechterew）-シュトルンペル（Strumpell）症候群、フォンオイレンブルグ（Von Eulenburg）先天性異常筋緊張症、フォンフレイ（Von Frey）症候群、フォンギールケ（Von Gierke）病、フォンヒッペル（Von Hippel）-リンダウ（Lindau）症候群、フォンミクリッツ（Von Mikulicz）症候群、フォンレックリングハウゼン（Von Recklinghausen）病、フォンウィルブラント（Von Willebrandt）病、VP、フロリク病（Vrolik）（II型）、VSD、VSD、尋常性角質化障害、尋常性魚鱗癬、W症候群、ワーデンブルグ症候群、ワーデンブルグ-クライン症候群、I型ワーデンブルグ症候群（WS1）、II型ワーデンブルグ症候群（WS2）、IIA型ワーデンブルグ症候群（WS2A）、IIB型ワーデンブルグ症候群（WS2B）、III型ワーデンブルグ症候群（WS3）、IV型ワーデンブルグ症候群（WS4）、ウェールシュ（Waelsch）症候群、WAGR複合、WAGR症候群、WAGR症候群、ワルデンストレーム（Waldenstroem）マクログロブリン血症、ワルデンストレーム紫斑病、ワルデンストレーム症候群、ワルドマン（Waldmann）病、ウォーカー-ワールブルグ（Warburg）症候群、迷走脾、ワールブルグ症候群、温暖抗体溶血性貧血、温暖反応性抗体病、ワルテンベルグ（Wartenberg）症候群、WAS、脳の上の水、ワトソン（Watson）症候群、ワトソン-アラギール（Alagille）症候群、ウォーターハウス（Waterhouse）-フリデリクセン（Friderichsen）症候群、ロウ様病、WBS、ウィーバー（Weaver）症候群、ウィーバー-スミス症候群、ウィーバー-コケーン（Cockayne）病、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫、ヴァイル（Weil）病、ヴァイル症候群、ヴァイル-マルケサーニ（Marchesani）、ヴァイル-マルケサーニ症候群、ヴァイル-レイズ（Reyes）症候群、ワイズマン-ネッター（Netter）-スツール（Stuhl）症候群、ワイゼンバッハー（Weissenbacher）-ツヴェイミューラー（Zweymuller）症候群、ウェルズ（Wells）症候群、ウェンケバッハ（Wenckebach）、ウェルトニッヒ（Werdnig）-ホフマン（Hoffman）病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン麻痺、エルホーフ（Werlhof）病、ウェルナー（Werner）症候群、ウェルニッケ（Wernicke）（C）I症候群、ウェルニッケ失語症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェスト（West）症候群、湿性脚気、WHCR、ホイップル（Whipple）病、ホイップル病、口笛顔貌症候群、口笛顔-風車羽根手症候群、ホワイト（White）-ダリエル（Darier）病、ホイットナル（Whitnall）-ノーマン（Norman）症候群、輪生母斑状黒皮症、WHS、ヴィーアッカー（Wieacker）症候群、ヴィーアッカー症候群、ヴィーアッカー-ヴォルフ（Wolff）症候群、ウィーデマン（Wiedmann）-ベックウィズ（Beckwith）症候群、ウィーデマン-ラウテンストラウシュ（Rautenstrauch）症候群、ウィルデルヴァンク（Wildervanck）症候群、ウィルブラント（Willebrand）-ユルゲンス（Juergens）病、ウィリ（Willi）-プレーダー（Prader）症候群、ウィリアムス（Williams）症候群、ウィリアムス症候群、ウィリアムス-ビューレン（Beuren）症候群、ウィルムス腫瘍、ウィルムス腫瘍-無虹彩-性腺芽細胞腫-精神遅滞症候群、ウィルムス腫瘍無虹彩性腺芽細胞腫精神遅滞、ウィルムス腫瘍無虹彩-尿性器異常-精神遅滞症候群、ウィルムス腫瘍-偽半陰陽-腎症、ウィルムス腫瘍および偽半陰陽、ウィルムス腫瘍-偽半陰陽-糸球体症、ウィルソン（Wilson）病、ウィンチェスター（Winchester）症候群、ウィンチェスター-グロスマン（Grossman）症候群、ウィスコット（Wiskott）-アルドリッチ（Aldrich）症候群、ウィスコット-アルドリッチ型免疫不全、白頭症外胚葉異形成、白頭症歯-爪症候群、ウィットマーク（Wittmaack）-エクボム（Ekbom）症候群、WM症候群、WMS、WMS、WNS、ウォルハルト（Wohlfart）病、ウォルハルト-クーゲルベルグ（Kugelberg）-ウェランダー（Welander）病、ウルフ（Wolf）症候群、ウルフ-ヒルシュホーン（Hirschhorn）染色体領域（WHCR）、ウルフ-ヒルシュホーン症候群、ウルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、ウルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、ウルフ-パーキンソンホワイト症候群、ウルフラム（Wolfram）症候群、ウルマン（Wolman）病（ライソーマル酸リパーゼ欠損）、ウディーガスリー（Woody Guthrie）病、WPW症候群、WPW症候群、ライター（Writer）痙攣、WS、WS、WS、WSS、WWS、ワイバーン（Wyburn）-メーソン（Mason）症候群、ワイバーン-メーソン症候群、X-連鎖アジソン病、X-連鎖副腎白質ジストロフィー（X-ALD）、X-連鎖成人発症型脊髄延髄筋ジストロフィー、X-連鎖成人棘筋萎縮、成長ホルモン欠損を伴うX-連鎖無γグロブリン血症、X-連鎖無γグロブリン血症、リンパ増殖性X-連鎖症候群、X-連鎖心ミオパシーおよび好中球減少症、X-連鎖中心核ミオパシー、X-連鎖銅欠損、X-連鎖銅吸収不良、X-連鎖優性コンラーディ-ヒュナーマン（Hunermann）症候群、X-連鎖優性遺伝性脳梁無形成、X-連鎖ジストニー-パーキンソン病、X-連鎖魚鱗癬、X-連鎖魚鱗癬、X-連鎖乳児性無γグロブリン血症、X-連鎖乳児性壊死性脳障害、X-連鎖若年性網膜分離、X-連鎖脳回欠損、X-連鎖リンパ増殖症候群、X-連鎖精神遅滞-鉤状母指症候群、緊張低下を伴うX-連鎖精神遅滞、X-連鎖精神遅滞および巨大睾丸、X-連鎖進行性複合多種免疫不全、X-連鎖劣性コンラーディ-ヒュナーマン症候群、X-連鎖劣性重症複合免疫不全症、X-連鎖劣性重度複合免疫不全症、X-連鎖網膜分離、X-連鎖脊椎骨端異形成、キサンチンオキシダーゼ欠損（遺伝性キサンチン尿症欠損）、キサンチン尿症欠損、遺伝性（キサンチンオキシダーゼ欠損）、全身黄色肉芽腫症、結節性黄色腫、色素性乾皮症、優性型色素性乾皮症、A I型色素性乾皮症古典的XPA、B II型色素性乾皮症XPB、E V型色素性乾皮症XPE、C III型色素性乾皮症XPC、D IV型色素性乾皮症XPD、F VI型色素乾皮症XPF、G VII 型色素性乾皮症XPG、変種型色素性乾皮症XP-V、乾皮症-彎足およびエナメル欠損、乾皮症性白痴、眼球乾燥症、角膜乾燥症、XLP、XO症候群、XP、XX男性症候群、性逆転、XXXXX症候群、XXY症候群、XYY症候群、XYY染色体パターン、黄色変異体白化症、黄色爪症候群、YKL、若年婦人動脈炎、ユニス（Yunis）-バロン（Varon）症候群、YY症候群、Z-E症候群、Zおよびプロテアーゼ阻害剤欠損、ツェルヴェーガー（Zellweger）症候群、ツェルヴェーガー症候群、ツェルヴェーガー脳-肝-腎症候群、ZES、チーヘン（Ziehen）-オッペンハイム（Oppenheim）病（捻転ジストニー）、チンメルマン（Zimmermann）-ラバンド（Laband）症候群、先天性亜鉛欠損、チンサー（Zinsser）-コール（Cole）-エング
マン（Engman）症候群、ZLS、ゾリンジャー（Zollinger）-エリソン（Ellison）症候群。
本明細書において用いられるように、「癌」は、細胞が特殊な異なる細胞へと分化しない、制御されない細胞増殖（例えば腫瘍の形成）を特徴とする疾患および障害群を指す。本発明の方法を用いて治療することができる癌には、以下が含まれるがこれらに限定されない：ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢癌種、副腎皮質癌、特発性骨髄化生、脱毛、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞種、運動失調-毛細血管拡張症、基底細胞癌（皮膚）、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳CNS腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、子宮頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T-細胞白血病、皮膚線維肉腫-隆起、結合組織形成性小円形細胞腫、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、脳室上皮腫、食道癌、ユーイング（Ewing）肉腫、肝臓外胆管癌、眼癌、眼：黒色腫、網膜芽細胞種、ファロピウス管（Fallopian Tube）癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化器癌、消化器カルチノイド腫瘍、尿性器癌、胚細胞腫、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液悪性疾患、毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球増多症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞-組織球症、咽頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー（Li）-フラウメニ（Fraumeni）症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎悪性かん体腫瘍、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル（Merkel）細胞癌、中皮腫、転移性癌、口癌、多発性内分泌新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖障害、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽種、神経線維腫症、ナイメーヘン（Nijmegen）切断症候群、非黒色腫皮膚癌、肺の非小細胞癌（NSCLC）、眼癌、食道癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、小孔卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、真性多血症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽種、横紋筋肉腫、ロートムンド-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、肺小細胞癌（SCLC）、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌（皮膚）、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌（膀胱）、移行上皮癌（腎-骨盤-/-尿道）、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器癌、ウロプラキン（Uroplakin）、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム-マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
本発明の化合物は、化合物の有効量を適した薬学的に許容される希釈剤または担体に付加することによって、薬学的組成物において利用することができる。本発明の化合物および方法を用いることはまた、予防的に有効となる可能性がある。
当技術分野において公知であるように、ヌクレオシドは塩基-糖の組み合わせである。ヌクレオシドの塩基部分は通常、複素環塩基である。そのような複素環塩基の最も一般的な二つのクラスは、プリンおよびピリミジンである。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドに関して、リン酸基は糖の2'、3'、または5'ヒドロキシル部分のいずれかに結合させることができる。オリゴヌクレオチドを形成する場合、リン酸基は、隣接するヌクレオシドを互いに共有結合させて、直線状のポリマー化合物を形成する。次に、この直線状のポリマー化合物のそれぞれの末端をさらに結合させて、環状化合物を形成することができるが、直線状化合物が一般的に好ましい。さらに、直線状化合物は、内部ヌクレオチド相補性を有してもよく、したがって完全または部分的に二本鎖の化合物を生じるように折り畳まれてもよい。オリゴヌクレオチドにおいて、リン酸基は一般的に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間骨格を形成すると考えられる。RNAおよびDNAの通常の結合または骨格は、3'-5'ホスホジエステル結合である。
本発明において有用である好ましいアンチセンスまたはセンス化合物の特定の例には、修飾骨格または非天然ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドが含まれる。本明細書において定義されるように、修飾骨格を有するオリゴヌクレオチドには、骨格においてリン原子を有する骨格および骨格にリン原子を有しない骨格が含まれる。本明細書の目的に関して、および時に当技術分野において参照されるように、そのヌクレオシド間骨格にリン原子を含まない修飾オリゴヌクレオチドはオリゴヌクレオシドであると見なされうる。
その中にリン原子を含む好ましい修飾オリゴヌクレオチド骨格には、例えば、ホスホロチオエート、カイラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、3'-アルキレンホスホネート、5'-アルキレンホスホネート、およびカイラルホスホネートを含むメチルおよび他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、3'-アミノホスホロアミデートおよびアミノアルキルホスホロアミデートを含むホスホロアミデート、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、通常の3'-5'結合を有するセレノホスフェートおよびボラノホスフェート、これらの2'-5'結合類似体、ならびに1つまたは複数のヌクレオチド間結合が3'-3'、5'-5'、または2'-2'結合である逆極性を有する骨格が含まれる。逆極性を有する好ましいオリゴヌクレオチドは、最も3'側のヌクレオチド間結合で単一の3'-3'結合を含み、すなわち非塩基性であってもよい単一の逆ヌクレオシド残基（ヌクレオチドは欠失しているか、またはその代わりにヒドロキシル基を有する）を有する。様々な塩、混合塩、および遊離の酸型も同様に含まれる。
上記のリン含有結合の調製を開示する代表的な米国特許には、以下が含まれるがこれらに限定されない：米国特許第3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,196；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,306；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；5,194,599；5,565,555；5,527,899；5,721,218；5,672,697；および5,625,050号。
その中にリン原子を含まない好ましい修飾オリゴヌクレオチド骨格は、短鎖アルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルまたはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または1つもしくはそれ以上の短鎖ヘテロ原子もしくは複素環ヌクレオシド間結合によって形成された骨格を有する。これらには、モルフォリノ結合（ヌクレオシドの糖部分から部分的に形成される）；シロキサン骨格；スルフィド、スルホキシド、およびスルホン骨格；ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；リボアセチル骨格；アルケン含有骨格；スルファメート骨格；メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格；スルホネートおよびスルホンアミド骨格；アミド骨格；ならびに混合N、O、S、およびCH2成分を有する他の骨格が含まれる。
上記のオリゴヌクレオチドの調製を開示する代表的な米国特許には、以下が含まれるがこれらに限定されない：米国特許第5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,264,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,610,289；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；5,792,608；5,646,269号；および5,677,439号。
他の好ましいオリゴヌクレオチド模倣体において、ヌクレオチド単位の糖およびヌクレオシド間結合（すなわち骨格）はいずれも、新しい基に置換される。ヌクレオチド単位は、適当な標的核酸とのハイブリダイゼーションのために維持される。そのような1つの化合物であり、優れたハイブリダイゼーション特性を有することが示されているオリゴヌクレオチド模倣体は、ペプチド核酸（PNA）と呼ばれる。PNA化合物において、オリゴヌクレオチドの糖骨格は、アミド含有骨格、特にアミノエチルグリシン骨格に置換される。ヌクレオチドは保持され、骨格のアミド部分のアザ窒素原子に直接または間接的に結合する。PNA化合物の調製を開示する代表的な米国特許には、米国特許第5,539,082；5,714,331；および5,719,262号が含まれるがこれらに限定されない。PNA化合物に関するさらなる開示は、Nielsen et al., Science 254:1497〜1500, 1991において認められうる。
本発明の好ましい態様は、ホスホロチオエート骨格を有するオリゴヌクレオチド、ヘテロ原子骨格を有するオリゴヌクレオシド、および特に、先に参照した米国特許第5,489,677号の-CH2-NH-O-CH2-、-CH2-N(CH3)-O-CH2-[メチレン(メチルイミノ)またはMMI骨格として知られる]、-CH2-O-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-および-O-N(CH3)-CH2-CH2-[天然のホスホジエステル骨格は-O-P-O-CH2として表される]、および先に引用した米国特許第5,602,240号のアミド骨格である。同様に、先に引用した米国特許第5,034,506号のモルフォリノ骨格構造を有するオリゴヌクレオチドも好ましい。
修飾オリゴヌクレオチドはまた、1つまたは複数の置換糖部分を含んでもよい。好ましいオリゴヌクレオチドは、2'位で以下の1つを含む：OH；F；O-、S-、もしくはN-アルキル；O-、S-、もしくはN-アルケニル；O-、S-、もしくはN-アルキニル；またはO-アルキル-O-アルキル、式中、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは置換または非置換C1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルおよびアルキニルであってもよい。特に好ましいのは、O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、およびO(CH2)nON[(CH2)nCH3]2であり、式中、nおよびmは1〜約10である。他の好ましいオリゴヌクレオチドは、2'位で以下の1つを含む：C1〜C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、O-アルカリル、またはO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA切断基、レポーター基、インターカレート剤、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学特性を改善する基、および類似の特性を有する他の置換基。好ましい修飾には、2'-メトキシエトキシ（2'-O-CH2CH2OCH3、2'-O-(2-メトキシエチル)または2'-MOEとしても知られる）（Martin et al., Helv. Chim. Acta, 78:486〜504, 1995）、すなわちアルコキシアルコキシ基が含まれる。さらに好ましい修飾には、2'-ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち下記の実施例において記述されるように2'-DMAOEとしても知られるO(CH2)2ON(CH3)2基、および2'-ジメチルアミノエトキシエトキシ（同様に当技術分野において2'-O-ジメチル-アミノ-エトキシ-エチルまたは2'-DMAEOEとしても知られる）、すなわち同様に下記の実施例において記述される2'-O-CH2-O-CH2-N(CH3)2が含まれる。
他の好ましい修飾には、2'-メトキシ（2'-O-CH3）、2'-アミノプロポキシ（2'-OCH2CH2CH2NH2）、2'-アリル（2'-CH2-CH=CH2）、2'-O-アリル（2'-O-CH2-CH=CH2）、および2'-フルオロ（2'-F）が含まれる。2'-修飾は、アラビノ（上）位またはリボ（下）位であってもよい。好ましい2'-アラビノ修飾は2'-Fである。オリゴヌクレオチドの他の位置で、特に3'末端ヌクレオチドまたは2'-5'結合オリゴヌクレオチド上の糖の3'位置、および5'末端ヌクレオチドの5'位置で、類似の修飾を同様に行ってもよい。オリゴヌクレオチドはまた、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分のような糖部分を有してもよい。そのような修飾糖構造の調製を開示する代表的な米国特許には、米国特許第4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；および5,700,920号が含まれるがこれらに限定されない。
糖のさらに好ましい修飾には、2'-ヒドロキシル基が糖環の3'または4'炭素原子に結合して、それによって二環糖部分を形成するロックト核酸（LNA）が含まれる。結合は、好ましくは、2'酸素原子と4'炭素原子とを架橋するメチレン(-CH2-)n基であり、nは1または2である。LNAおよびその調製は、国際公開公報第98/39352号および国際公開公報第99/14226号に記述される。
オリゴヌクレオチドにはまた、ヌクレオチド（当技術分野においてしばしば単に「塩基」と呼ばれる）修飾または置換が含まれてもよい。本明細書において用いられるように、「非修飾」または「天然の」ヌクレオチドには、プリン塩基アデニン（A）およびグアニン（G）、ならびにピリミジン塩基であるチミン（T）、シトシン（C）、およびウラシル（U）が含まれる。修飾ヌクレオチドには、5-メチルシトシン（5-me-C）、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン、および2-チオシトシン、5-ハロウラシルおよびシトシン、5-プロピニル（-C≡C-CH3）ウラシルおよびシトシン、ならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシル（シュードウラシル）、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、および他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよび7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノ-アデニン、8-アザグアニンおよび8-アザアデニン、7-デアザグアニンおよび7-デアザアデニンおよび3-デアザグアニンおよび3-デアザアデニンのような他の合成および天然ヌクレオチドが含まれる。さらに修飾されたヌクレオチドには、フェノキサジンシチジン（1H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾキサジン-2(3H)-オン）、フェノチアジンシチジン（1H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾチアジン-2(3H)-オン）、置換フェノキサジンシチジン（例えば、9-(2-アミノエトキシ)-H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾキサジン-2(3H)-オン）のようなG-クランプ、カルバゾールシチジン（2H-ピリミド[4,5-b]インドル-2-オン）、ピリドインドールシチジン（H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン）のような三環式ピリミジンが含まれる。修飾ヌクレオチドにはまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環に置換されているヌクレオチド、例えば7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン、および2-ピリドンが含まれてもよい。さらなるヌクレオチドには、米国特許第3,687,808号に開示されるヌクレオチド、「The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering」、858〜859頁、Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990に開示されるヌクレオチド、Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 30:613, 1991に開示されるヌクレオチド、およびSanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications、289〜302、Crooke, S.T. and Lebleu, B., ed., CRC Press, 1993に開示のヌクレオチドが含まれる。これらの特定のヌクレオチドは、本発明の化合物の結合親和性を増加させるために特に有用である。これらには、2-アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシル、および5-プロピニルシトシンを含む5-置換ピリミジン、6-アザピリミジン、およびN-2、N-6、およびO-6置換プリンが含まれる。5-メチルシトシン置換は、核酸二本鎖の安定性を0.6〜1.2℃増加させることが示されており、さらにより特に2'-O-メトキシエチル糖修飾と組み合わせた場合には、現在好ましい塩基置換である。
上記の特定の修飾ヌクレオチドと共に他の修飾ヌクレオチドの調製を開示する代表的な米国特許には、先に記述した米国特許第3,687,808号と共に米国特許第4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,830,653；5,763,588；6,005,096；および5,681,941号が含まれるがこれらに限定されない。
本発明のオリゴヌクレオチドのもう1つの修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、または細胞取り込みを増強させる1つまたは複数の部分または結合物にオリゴヌクレオチドを化学的に結合させることを含む。これらの部分または結合体には、一次または二次ヒドロキシル基のような官能基に共有結合した結合基が含まれうる。本発明の結合基には、インターカレート剤、レポーター分子、ポリアミン、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬物動態特性を増強する基、オリゴマーの薬力学特性を増強する基が含まれる。典型的な結合基には、コレステロール、脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナンスリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が含まれる。本発明の状況において、薬力学特性を増強する基には、標的核酸の取り込みを改善する、分解に対する抵抗性を増強する、配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基が含まれる。本発明の状況において、薬物動態特性を増強する基には、本発明の化合物の取り込み、分布、代謝、または排出を改善する基が含まれる。代表的な結合基は、その全開示が参照として本明細書に組み入れられる、1992年10月23日に提出された国際特許出願第PCT/US92/09196号、および米国特許第6,287,860号に開示されている。結合部分には、コレステロール部分のような脂質部分、コール酸、チオエーテル、例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、ホスホリピッド、例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロール、またはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分、またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分が含まれるがこれらに限定されない。本発明のオリゴヌクレオチドはまた、活性薬物質、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)-(+)-プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアザイド、クロロサイアザイド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病剤、抗菌剤、または抗生物質に結合させてもよい。
そのようなオリゴヌクレオチド結合体の調製を開示する代表的な米国特許には、そのいくつかが本発明の出願人と同一出願人によるものであり、そのそれぞれが参照により本明細書に組み入れられる、
Figure 2007507430
が含まれるがこれらに限定されない。
所定の化合物における全ての位置が必ずしも均一に修飾される必要はなく、実際に、上記の修飾の1つより多い修飾が単一の化合物、またはオリゴヌクレオチド内で単一のヌクレオチドに組み入れられてもよい。
本発明にはまた、キメラ化合物であるアンチセンスまたはセンス化合物が含まれる。本発明の状況において、「キメラ」アンチセンス化合物または「キメラ」は、アンチセンスまたはセンス化合物、特にそれぞれが少なくとも1つの単量体単位、すなわちオリゴヌクレオチド化合物の場合にはヌクレオチドで構成される、二つまたはそれ以上の化学的に異なる領域を含むオリゴヌクレオチドである。これらのオリゴヌクレオチドは典型的に、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増加、細胞取り込みの増加、安定性の増加、および／または標的核酸に対する結合親和性の増加をオリゴヌクレオチドに付与するために修飾されている少なくとも1つの領域を含む。オリゴヌクレオチドのさらなる領域はRNA：DNAまたはRNA：RNAハイブリッドを切断することができる酵素の基質として作用してもよい。例として、RNアーゼHは、RNA：DNA二本鎖のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。したがって、RNアーゼHの活性化によって、RNA標的の切断が起こり、それによってオリゴヌクレオチドによる遺伝子発現の阻害効率は大きく増強される。RNA：RNAハイブリッドの切断は、同様に細胞とウイルスRNAの双方を切断するRNアーゼLのようなエンドヌクレアーゼの作用によって行うことができる。RNA標的の切断は、ゲル電気泳動、および必要であれば、当技術分野で公知の関連する核酸ハイブリダイゼーション技術によって日常的に検出されうる。
本発明のキメラアンチセンスまたはセンス化合物は、二つまたはそれ以上のオリゴヌクレオチドの複合構造、修飾オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシドおよび／または上記のオリゴヌクレオチド模倣体として形成されてもよい。そのような化合物はまた、当技術分野においてハイブリッドまたはギャップマーと呼ばれている。そのようなハイブリッド構造の調製を開示する代表的な米国特許には、米国特許第5,013,830；5,149,797；5,220,007；5,256,775；5,366,878；5,403,711；5,491,133；5,565,350；5,623,065；5,652,355；5,652,356；および5,700,922号が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の化合物はまた、取り込み、分布、および／または吸収を助けるために、例えばリポソーム、受容体標的分子、経口、直腸内、局所、または他の製剤として他の分子、分子構造、または化合物の混合物と混合、封入、結合、またはそうでなければ会合させてもよい。そのような取り込み、分布、および／または吸収補助製剤の調製を開示する代表的な米国特許には、そのそれぞれが参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,108,921；5,354,844；5,416,016；5,459,127；5,521,291；5,543,158；5,547,932；5,583,020；5,591,721；4,426,330；4,534,899；5,013,556；5,108,921；5,213,804；5,227,170；5,264,221；5,356,633；5,395,619；5,416,016；5,417,978；5,462,854；5,469,854；5,512,295；5,527,528；5,534,259；5,543,152；5,556,948；5,580,575；および5,595,756号が含まれるがこれらに限定されない。
本発明のアンチセンスまたはセンス化合物は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはヒトを含む動物に投与した場合に、生物活性代謝物またはその残基を（直接または間接的に）提供することができる任意の他の化合物を含む。したがって、例えば、開示は、本発明の化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容される塩、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、ならびに他の生物学的同等物に向けられる。
「プロドラッグ」という用語は、体内またはその細胞内で内因性の酵素または他の化学物質の作用および／または条件により活性型（すなわち薬剤）に変換される不活性型で調製された治療物質を示す。特に、本発明のオリゴヌクレオチドのプロドラッグ版は、1993年12月9日に公開されたGosselinらに対する国際公開公報第93/24510号、またはImbachらに対する米国特許第5,770,713号に開示されるSATE[(S-アセチル-2-チオエチル)ホスフェート]誘導体として調製される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生理的および薬学的に許容される塩、すなわち親化合物の所望の生物活性を保持しているが、望ましくない毒性作用を付与しない塩を指す。オリゴヌクレオチドに関して、薬学的に許容される塩およびその用途の好ましい例は、米国特許第6,287,860号にさらに記載される。
本発明にはまた、本発明のアンチセンスもしくはセンス化合物、または相互作用化合物が含まれる薬学的組成物および製剤が含まれる。本発明の薬学的組成物は、局所または全身治療が望ましいか否か、および治療すべき部位に応じて、多様な方法で投与してもよい。投与は局所（眼内ならびに膣内および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺内、例えばネブライザーによる場合を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入れ；気管内、鼻腔内、上皮および経皮、経口、または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。化合物は、経口投与のために修飾してもよい。例えば、少なくとも1つの2'-O-メトキシエチル修飾は経口投与にとって有用である。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴下剤、坐剤、スプレー、液体および粉剤が含まれてもよい。通常の薬学的担体、水溶液、粉剤、または油性基剤、濃化剤等は必要または望ましい可能性がある。コーティングしたコンドーム、手袋等も同様に有用となる可能性がある。
本発明の薬学的製剤は、単位投与剤形の形であっても都合がよく、または薬学的産業において周知の通常の技術に従って調製してもよい。そのような技術には、活性成分を薬学的担体（複数）または賦形剤（複数）に会合させる段階が含まれる。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは細粉化された固体担体またはその双方に均一かつ十分に会合させて、必要であれば成形することによって調製される。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、ソフトゲル、坐剤、および浣腸のような、しかしこれらに限定されない多くの可能性がある投与剤形のいずれかに調製してもよい。本発明の組成物はまた、水性、非水性、または混合媒体において懸濁液として調製してもよい。水性懸濁液はさらに、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。懸濁剤はまた、安定化剤を含んでもよい。
本発明の薬学的組成物には、溶液、乳剤、フォーム、およびリポソーム含有製剤が含まれるがこれらに限定されない。本発明の薬学的製剤および調製物は、1つまたは複数の浸透増強剤、担体、賦形剤、または他の活性もしくは不活性製剤を含んでもよい。
乳剤は典型的に、通常直径0.1μmを超える滴下剤の形でもう1つの液体に分散させた1つの液体の不均一な系である。乳剤は、分散された相の他にさらなる成分を含んでもよく、水相、油相、またはそれ自身が分離相として溶液として存在し得る活性薬を含んでもよい。微小乳剤は、本発明の1つの態様として含まれる。乳剤およびその用途は当技術分野で周知であり、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,287,860号においてさらに記述される。
本発明の製剤には、リポソーム製剤が含まれる。本発明において用いられるように、「リポソーム」という用語は、球状の二重層または二重層で配列された両親媒性脂質からなる小胞を意味する。リポソームは、親油性材料で形成された膜と送達されるべき組成物を含む水性の内部とを有する単層または多層小胞である。陽イオンリポソームは、陰性荷電DNA分子と相互作用して安定な複合体を形成すると考えられている陽性荷電リポソームである。pH感受性または陰性荷電リポソームは、DNAと複合体を形成するよりむしろDNAを捕獲すると考えられている。陽イオンおよび非陽イオンリポソームはいずれも、DNAを細胞に送達するために用いられている。
リポソームにはまた、「立体的に安定化された」リポソームが含まれ、この用語は、本明細書において用いられるように、リポソームに組み入れられた場合に、そのような特殊な脂質を欠損するリポソームと比較して循環中の半減期の増加が起こる1つまたは複数の特殊な脂質を含むリポソームを指す。立体的に安定化されたリポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分が1つもしくはそれ以上の糖脂質を含む、またはポリエチレングリコール（PEG）部分のような1つまたは複数の親水性ポリマーによって誘導体化されているリポソームである。リポソームおよびその用途は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,287,860号にさらに記述されている。
本発明の薬学的製剤および組成物にはまた、界面活性剤が含まれてもよい。医薬品、調製物および乳剤における界面活性剤の使用は、当技術分野で周知である。界面活性剤およびその用途は、米国特許第6,287,860号にさらに記述されている。
1つの態様において、本発明は、核酸、特にオリゴヌクレオチドの効率的な送達を行うために様々な浸透増強剤を用いる。非親油性の薬剤の細胞膜を通しての拡散を補助することの他に、浸透増強剤はまた、親油性薬剤の浸透性を増強する。浸透増強剤は、広い五つのカテゴリー、すなわち界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸、キレート剤、および非キレート性非界面活性剤の1つに属すると分類されることがある。浸透増強剤およびその用途は、米国特許第6,287,860号にさらに記述されている。
当業者は、製剤がその意図する用途、すなわち投与経路に従って通常に設計されることを認識するであろう。
好ましい局所投与製剤には、本発明のオリゴヌクレオチドが脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤、および界面活性剤のような局所送達物質と混合されている製剤が含まれる。好ましい脂質およびリポソームには、中性（例えば、ジオレイルホスファチジルDOPEエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンDMPC、ジステアロイルホスファチジルコリン）、陰性（例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロールDMPG）および陽性（例えば、ジオレイルテトラメチルアミノプロピルDOTAPおよびジオレイルホスファチジルエタノールアミンDOTMA）が含まれる。
局所または他の投与に関して、本発明のオリゴヌクレオチドは、リポソーム内に封入してもよく、またはそれに対して、特に陽イオンリポソームに対して複合体を形成してもよい。または、オリゴヌクレオチドまたは相互作用分子（例えば、抗体）は脂質、特に陽イオン脂質と複合体を形成してもよい。好ましい脂肪酸およびエステル、その薬学的に許容される塩は、米国特許第6,287,860号にさらに記述される。
経口投与のための組成物および製剤には、粉剤、または顆粒剤、微粒子、ナノ微粒子、水性もしくは非水性媒体における懸濁液もしくは溶液、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤、またはミニ錠剤が含まれる。濃化剤、芳香剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤は望ましい可能性がある。好ましい経口製剤は、本発明のオリゴヌクレオチドが1つまたは複数の浸透増強剤、界面活性剤、およびキレート剤と共に投与された製剤である。好ましい界面活性剤には、脂肪酸および／またはそのエステルまたは塩、胆汁酸および／またはその塩が含まれる。好ましい胆汁酸／塩、脂肪酸、およびその用途は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,287,860号にさらに記述される。同様に、浸透増強剤、例えば脂肪酸／塩と胆汁酸／塩との組み合わせも好ましい。特に好ましい併用はラウリン酸、カプリン酸、およびUDCAのナトリウム塩である。さらなる浸透増強剤には、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-20セチルエーテルが含まれる。本発明のオリゴヌクレオチド、抗体、または他の相互作用分子は、噴霧乾燥粒子を含む顆粒状で、または複合体を形成して微粒子またはナノ粒子を形成して経口送達してもよい。オリゴヌクレオチド複合体形成物質およびその用途は、米国特許第6,287,860号にさらに記述されている。
非経口、髄腔内、または脳室内投与のための組成物および製剤には、緩衝液、希釈剤、ならびに浸透増強剤、担体化合物、および他の薬学的に許容される担体または賦形剤のような、しかしこれらに限定されない他の適切な添加剤を含み得る滅菌水溶液が含まれてもよい。
本発明の特定の態様は、1つまたは複数のオリゴマー化合物と、1つまたは複数の他の化学療法剤とを含む薬学的組成物を提供する。そのような化学療法剤の例には、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マフォスファミド、イフォスファミド、シトシンアラビノシド、ビス-クロロエチルニトロソウレア、ブスルファン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、ミスラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラニン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブシル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、マイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコフォルミシン、4-ヒドロキシペルオキシシクロホスホラミド、5-フルオロウラシル（5-FU）、5-フルオロデオキシウリジン（5-FUdR）、メソトレキセート（MTX）、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド（VP-16）、トリメトレキセート、イリノテカン、トポテカン、ゲンシタビン、テニポシド、シスプラチン、およびジエチルスチルベストロール（DES）のような癌化学療法剤が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化合物と共に用いる場合、そのような化学療法剤は、個々に（例えば、5-FUおよびオリゴヌクレオチド）、連続的に（例えば、5-FUとオリゴヌクレオチドとを一定期間の後にMTXとオリゴヌクレオチド）、または1つもしくはそれ以上の他のそのような化学療法剤と組み合わせて（例えば、5-FU、MTX、およびオリゴヌクレオチド、または5-FU、放射線療法、およびオリゴヌクレオチド）用いてもよい。非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドが含まれるがこれらに限定されない抗炎症剤、ならびにリビビリン、ビダラビン、アシクロビルおよびガンシクロビルが含まれるがこれらに限定されない抗ウイルス薬も同様に、本発明の組成物と併用してもよい。アンチセンスまたはセンス化合物と他の非アンチセンス薬剤との併用も同様に本発明の範囲内である。二つまたはそれ以上の併用化合物を共に、または連続的に用いてもよい。
もう1つの関連する態様において、本発明の組成物は1つもしくはそれ以上のアンチセンスもしくはセンス化合物、または第一の核酸標的もしくはタンパク質にターゲティングされる抗体および第二の核酸標的もしくはタンパク質にターゲティングされる1つもしくはそれ以上のさらなる化合物のような、1つまたは複数の相互作用分子を含んでもよい。または、本発明の組成物は、2つまたはそれ以上のアンチセンスもしくはセンス化合物、または同じ核酸標的もしくはタンパク質の異なる領域にターゲティングされる2つまたはそれ以上の相互作用化合物を含んでもよい。
治療組成物の調製およびその後の投与（投薬）は当業者の範囲内である。投与は、治療すべき疾患状態の重症度および反応性に依存し、治療期間は数日から数ヶ月間、治癒が起こるまで、または疾患状態の減退が得られるまで継続する。最適な投与スケジュールは、患者の体における薬物の蓄積の測定から計算することができる。当業者は最適な用量、投与法および反復回数を容易に決定することができる。最適な用量は、個々の化合物の相対強度に応じて変化する可能性があり、一般的に、インビトロおよびインビボ動物モデルにおいて有効であることが判明したEC50に基づいて推定することができる。一般的に、用量は0.01μg〜100 g/kg体重の範囲であり、これを毎日、毎週、毎月、または毎年1回または複数回、または2〜20年ごとに1回投与してもよい。当業者は、体液または組織における薬物の測定された貯留時間および濃度に基づいて、投与の反復回数を容易に推定することができる。治療の成功後、疾患状態の再発を防止するために、患者に維持療法を行うことが望ましい可能性があり、この場合、化合物は0.01μg〜100 g/kg体重の範囲の維持用量を、1日1回〜複数回から20年ごとに1回まで投与する。有効量の例には、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、および100 g/kg体重が含まれる。
本発明を以下の非制限的な実施例によってさらに説明する。
実施例1
細胞株
MDA-MB231ヒト乳癌細胞株は、アメリカン・ティシュー・カルチャー・コレクション(ATCC)(ロックビル、米国)から入手し、100％(v/v)空気中37℃で培養し、10％ウシ胎仔血清(CSL、メルボルン、オーストラリア)および抗生物質/抗真菌剤(Sigma、セントルイス、Mo、米国)を補充したLeibovitz L-15培地(Sigma、セントルイス、MO、米国)において維持した。
実施例2
ヒトHAS2 cDNAの単離およびアンチセンス発現ベクターの構築
ヒトHAS2のcDNAを、WatanabeおよびYamaguchiの論文(1996；Genbankアクセッション番号U54804)に公開された配列から遺伝子特異的プライマーをデザインすることにより作製し、これは以下のプライマーからなった。
Figure 2007507430
指数関数的に分裂しているヒト皮膚線維芽細胞から収集した総RNAを、RT-PCRの鋳型として使用し、HAS2の1.7kb cDNA断片を作製し、これをpGEM-Tベクター(Promega Corporation、マジソン、米国)へ直接クローニングした。引き続きHAS2 cDNAを、pCI-Neo発現ベクター(Promega Corporation、マジソン、米国)へサブクローニングし、この挿入断片をアンチセンス方向で含む単離されたクローンを、制限エンドヌクレアーゼによるマッピングおよび自動配列決定により同定した。
実施例3
ヒトASHAS2および偽体のMDA-MB 231ヒト乳癌細胞への形質移入
ASHAS2-pCl-Neo構築物およびpCl-neoベクターを、Lipofectamineプラス試薬(Gibco life technologies、米国)を製造業者の指示に従い用い、ヒトMDA-MB 231乳房細胞へ形質移入した。試験開始前に、形質移入細胞を、抗生物質G418 500μg/mLの存在下で少なくとも1ヶ月間選択した。形質移入細胞は、抗生物質G418 500μg/mLの存在下で少なくとも1ヶ月間選択した。その後抵抗性コロニーを収集し、安定した細胞株を確立した。
実施例4
安定した形質移入のゲノムへの組込みの検出
ASHAS2-pCINeo形質移入体から単離した精製したゲノムDNAに対するPCRを行い、アンチセンス構築物のゲノムへの組込みを確認した。簡単に述べると、pCINeoの遺伝子特異的プライマー
Figure 2007507430
を、下記の配列の2種の特異的HAS2プライマーと共に使用した：
Figure 2007507430
pCIneo/GSP2およびpCIneo/GSP4の組合せを使用した場合、各々、1443bpおよび2223bpの予想されたサイズの生成物が増幅された。
実施例5
HAS1、2および3のmRNAの定量
遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用するリアルタイムPCRを用い、親、偽、およびASHAS2形質移入細胞におけるHAS1、HAS2、およびHAS3の相対mRNAレベルを定量した。簡単に述べると、総RNAを、Rneasy(Qaigen、メルボルン、オーストラリア)を使用し、実験細胞から精製し、次にこれを使用し、2μg RNAを、0.5μg/μLランダムプライマーおよびスーパースクリプト逆転写酵素と共にインキュベーションすることにより、1本鎖cDNAを作製した。定量的リアルタイムPCRのために、各HASアイソフォームのための遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用した。簡単に述べると、これらのプライマーは以下からなる。
Figure 2007507430
HAS内部プローブについて、レポーター色素6-カルボキシルフルオレセイン(6-FAM)および消光剤6-カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)で、各々、5'および3'を標識した。GAPDH内部プローブに関して、レポーター6-FAMを、VIC(商標)(Applied Biosystems、カリフォルニア、米国)と交換した。PCR反応を、1×Taqman反応混合液、6μM HASフォワードおよびリバースプライマー, 1.5μM プローブ、1μM各GAPDHプライマーおよび500nMのGAPDHプローブからなる最終容積30μLで行った。PCR増幅は、95℃で10分間の変性、50℃で2分間のアニーリング、その後95℃で15秒間、60℃で1分間の40サイクルにより行った。サーモサイクリングおよび蛍光測定を、ABI Prism 7700配列検出システム(Applied Biosystems、カリフォルニア、米国)において行った。試料間で比較するために、相対ヒアルロナンシンターゼシグナルを、内部GAPDH対照測定により正規化した。
実施例6
ヒアルロニダーゼ遺伝子発現の特徴決定
HYAL1、2および3に関するヒアルロニダーゼ遺伝子発現の状態を決定するために、80および100％集密度で収集された実験細胞から抽出された総RNAについて、RT-PCRを行った。これらの遺伝子特異的プライマーのセットは、GenBankから検索した配列からデザインし、これは以下からなった。
Figure 2007507430
増幅された配列は、臭化エチジウムを含むアガロースゲル電気泳動により視覚化し、および同一性を自動DNA配列決定により確認した。
実施例7
細胞増殖アッセイ
親、偽およびASHAS2形質移入体を、集密度約80％で収集し、24ウェルプレートに5×103〜9×104細胞/ウェルの範囲の異なる細胞密度で播種した。次に細胞増殖率を、播種後24時間、48時間、72時間、および96時間追跡した。全ての細胞数を、自動コールターカウンターを用いて決定した。
実施例8
免疫組織化学
親、偽およびASHAS2-pCNeo形質移入MDA-MB-231細胞の間で免疫検出および比較を可能にするために、HAS2およびHyal2に対する特異的抗体を各々、Dr. Paraskevi HeldinおよびDr. Robert Sternのご厚意により入手した。抗ヒトCD44クローンDF1485を、DAKO(デンマーク)から購入し、製造業者の指示に従い使用した。細胞を、密度2×104細胞/ウェルで8ウェルチャンバースライドへ播種し、更に37℃で24時間増殖させた。これらの細胞を、Histochoice中で15分間固定し、その後10％FCS含有PBS中でインキュベーションすることにより、異好性タンパク質をブロックした。一次抗体を、抗体希釈液(1％ヒト血清および1％FCSを含有するPBS)中に希釈し(列挙した濃度は希釈ではない)、その後スライド上で室温で60分間インキュベーションした。メタノールを溶媒とする0.3％H2O2中にスライドを含浸し、その後ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗ヒツジ二次抗血清と共にRTで60分間インキュベーションすることにより、内在性ペルオキシダーゼ活性をブロックした。これらの免疫複合体は、3,3'-ジアミノベンジデン基質(Sigma Fast DAB)を5〜10分間適用し、その後ヘマトキシリンで対比染色し、脱水および封入する(mount)ことにより、視覚化した。
実施例9
フローサイトメトリーによる細胞周期分析
形質移入細胞および対照細胞を、2mMチミジンの存在下で2×105細胞/25cm2フラスコで播種し、集密度50％まで増殖させた。その後細胞を洗浄し、通常の培養培地に戻し、0時、4時、8時、12時、16時、20時、24時、28時、32時および36時の時点でトリプシン処理により収集し、その後95％エタノール中4℃で2時間固定した。細胞は、100μg/mL RNase(Sigma)および50μg/mlヨウ化プロピジウム(Sigma)により37℃で30分間前処理し、その後FACS-Calibur(商標)分析装置(Becton Dickinson、サンノゼ、CA)において、細胞周期の段階を決定した。
実施例10
遊走アッセイ
Boydenチャンバー化学浸潤アッセイを、既報(Thompson et al., 1992)ように行った。マトリゲル(50μg)を、ポリカーボネートフィルター(細孔12μm、PVP非含有、Nucleopore、プリサントン、CA)上で乾燥し、その後37℃で再構成した。0.1％ウシ血清アルブミン(Miles Biochemicals、カンカキー、IL)を含有する通常の増殖培地(L-15培地)を、走化性誘引作用物質として使用した。細胞は、トリプシン処理により、対数増殖期に収集し、0.1％ウシ血清アルブミンを含有する血清非含有L-15培地により2回洗浄し、その後300,000細胞/1mlチャンバーおよび70,000細胞/0.2mlチャンバーで播種した。各実験は、3つ組で行った。チャンバーは、加湿した培養器中で37℃で6時間インキュベーションした。マトリゲルを横断する細胞集団を決定するために、これらのフィルターを、Diff-Quik(American Scientific Products, McGaw PK., IL)で染色し、その後計数した。
実施例11
粒子排除アッセイおよび細胞形態
HA依存型細胞周囲マトリックスを、ClarrisおよびFraserの論文(1968)に説明された、固定されたヒト赤血球の排除により、対照および形質移入培養物由来の乳癌細胞の周囲で視覚化した。対照および形質移入MDA-MB 231細胞の粒子排除アッセイに加え、形態学的差異を、播種24時間後および60時間後に、Nikon Optiflot倒立位相差顕微鏡(Nikon Company、日本)で写真撮影した。
実施例12
HA産生に対する作用
細胞を、25cm2培養フラスコ中に2.5×105/細胞で播種し、37℃で24時間、48時間、72時間、96時間、120時間および144時間インキュベーションした。各時点で、細胞はトリプシン処理し、自動コールターカウンターを用いて計数した。収集した培養培地中のHA濃度を、Corgenix Inc(コロラド、米国)から供給された標準および反応緩衝液による、ヒアルロン酸結合タンパク質(HABP)アッセイを用いて決定した。
実施例13
合成されたHAのMWを決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー
細胞を、75cm2培養フラスコ中に7.5×105細胞で播種し、5μCiのD-[6-3H]-塩酸グルコサミンを補充した完全培地中で24時間増殖させた。培地中の3H-HAのMWを決定するために、試料にサイズ排除クロマトグラフィーをSephacryl S-1000 SF上で施した。簡単に述べると、ゲルカラム(1.6m×90m)を製造業者の指示に従い充填し、平衡とし、0.2％(v/v)TX-100を含有するリン酸緩衝液により溶離した。培養培地中のHA分子量を、Kav=0〜4.4×103のKav、対、＞1.67×107の範囲の公知の分子量のHAの線形回帰を用い、Kav=1で計算した。カラムS-1000の分画範囲は、7×104〜1.7×107Daであった。
実施例14
MDA-MB 231細胞の乳房脂肪パッドの接種
親、偽およびASHAS2形質移入細胞を、対数増殖期に削り取ることにより収集した。細胞を、最終密度2×106細胞となるよう、0.1％ブドウ糖+/-マトリゲル(これはv/v％であるか?)を補充したL-15培地中に再懸濁し、その後直ちに、5週齢の雌のCBAヌードマウスの乳房脂肪パッドに注射した(n＝11とは、各処置群が11匹からなることである)。腫瘍の成長を、毎週2回3種の垂直直径(d1、d2、d3)を測定することにより記録した。次に腫瘍容積を、下記式を用いて算出した：(1/6)π(d1d2d3)。84日目に、マウスを人道的に屠殺し、剖検時に肝臓、腎臓、脳および肺を摘出し、-20℃で貯蔵した。組織学的試験のために、原発性腫瘍の半分を、4％ホルムアルデヒド中で固定し、パラフィン中に包埋し、次にこの組織からの5μm切片をH&E染色により試験した。腫瘍の残余部分は、更なる分析時まで-20℃で凍結した。
実施例15
軟部臓器からのDNA抽出およびMDA-MD 231の転移の定量
定量的Alu PCRを用い、MDA-MD 231の原発性腫瘍から剖検時に摘出した他の臓器への転移を検出した。簡単に述べると、DNAを、液体窒素下で試料を砕き、およびDNA溶解緩衝液中に再懸濁することにより抽出した。その後DNAは、標準のフェノール-クロロホルム法、それに続くエタノール沈殿およびTE緩衝液中の再構成を用い、精製した。精製したDNAを、TE緩衝液(pH7.2)中最終濃度10ng/μLに調節し、アリコートに分け、分析時まで-20℃で貯蔵した。外因性ヒトDNA夾雑物を除去するために、この反応混合液を、17U/mlヌクレアーゼS7(Roche)で1mM CaCl2の存在下、37℃で24時間処理し、その後PCRを行った。次に精製したゲノムDNA試料(10ng)に、定量的Alu PCRを、GeneAmp 5700配列検出システム(Applied Biosystems、オーストラリア)上で行った。簡単に述べると、各試料を、0.625U Taq DNAポリメラーゼ(Roche；マンハイム、ドイツ)、10mM Tris-HCl(pH8.3)、1.5mM MgCl2、50mM KCl、200μM各dNTP、8％DMSO、1μg/ml 6-カルボキシ-X-ローダミン(Molecular Probes；ユージーン、オレゴン、米国)、40000倍希釈したSYBR Green I(Molecular Probes)および100nMの各Aluプライマーからなる最終反応液容積25μL中で、2つ組で試験した。95℃で2分間の最初の変性インキュベーションを行った後、95℃で5秒間の変性、65℃で60秒間のアニーリング、および75℃で15秒間の伸長からなる増幅を40サイクル以上行い、この間の蛍光強度を測定した。その後60℃から95℃の間の解離曲線を作成した。各96ウェル反応プレートについて標準曲線を、ヒトDNAからマウスDNAへの段階希釈により作成し、これは剖検により摘出したマウス臓器中のヒト腫瘍細胞の組織負荷の定量を可能にした。
実施例16
MDA-MB 231形質移入細胞におけるアンチセンスHAS2の形質移入
アンチセンスHAS2-pCINeo構築物のMDA-MB 231ゲノムへの組込みは、形質移入細胞から抽出し高度に精製したDNAのPCR分析により確認した。pCIneo/GSP2およびpCIneo/GSP4の組合せを使用した場合、1443bpおよび2223bpと予想されたサイズの生成物が、アンチセンスHAS2構築物を保有している安定したクローンから再現性をもって増幅された。親細胞および偽形質移入細胞から単離されたゲノムDNAは、試験したところ陰性であった。
実施例17
アンチセンスHAS2による形質移入は、MDA-MB 231におけるHASおよびヒアルロニダーゼ遺伝子の発現プロファイルを変更する
親細胞中のHAS2のmRNAの内在性レベルを、リアルタイムPCRを用いて定量し、偽およびアンチセンスHAS2形質移入細胞から得た値と比較した。これらの実験と同時に、HAS1およびHAS3 mRNAレベルも、標準RT-PCR法により特徴付けられたHYAL1、2および3発現のリアルタイムPCRを用い定量した。形質移入細胞と親細胞の間のリアルタイムHAS発現の比較を可能にするために、定量した各mRNAのレベルを各内部GAPDH対照により正規化した。親細胞におけるHAS2 mRNA発現の内在性レベルは、図1aに示したが、これは偽形質移入体においてわずかに減少した。対照的に、ASHAS2形質移入細胞におけるmRNA発現は、親および偽形質移入体細胞と比較した場合に、各々、3〜4倍および8〜9倍に増加した(図1a)。中程度のHAS3発現も検出され、これは親、偽およびアンチセンス形質移入細胞で同等であった(図1b)。親細胞および偽形質移入体の両方で検出されないアンチセンス形質移入体におけるHAS1発現は、本試験を通じ一定であった(図1b)。
親培養物および偽形質移入培養物の両方の対照培養物は、HA受容体CD44およびHyal-2について陽性に染色された。両対照におけるCD44の染色は、形質膜において最も明らかであり、強い焦点性の膜染色の領域を伴った(図1パネルE)。ASHAS2形質移入体において、CD44エピトープ反応性は検出されなかった(図1パネルF)。同様の知見が、対照培養物が陽性染色された場合の、Hyal-2抗体との反応性について記録され、これは形質膜に局在化し、および細胞質小胞としても出現したのに対し、ASHAS2形質移入体においては反応性は検出されなかった。これらの結果は、ASHAS2形質移入体において観察されたような、機能性CD44およびHyal2の混乱(perturbation)は、培養培地中のHA量の有意な増加が最高になるHAの異化代謝を変更することを示している。
実施例18
腫瘍異種移植片モデル中のMDA MB 231乳癌細胞の特徴
興味深いことに、HAS2のアンチセンス阻害は、MDA-MD 231におけるHyal-1、2および3の発現を顕著に変更した。Hyal-3は、親または偽形質移入体の両方において検出されず、これらは両方とも同等のHyal-1のmRNAレベルを発現し、ならびにはるかに多い量のHyal-2を検出し、Hyal-2もこれら2つの対照間では同等であった(図2)。
対照的に、HAS2発現の阻害は、PCRの35サイクル以降は検出不可能である点までの、Hyal-2 mRNAのダウンレギュレーションを生じた。アンチセンス形質移入体におけるHyal-1発現は、親および偽対照の両方と比較した場合に中程度に増加し、ならびにHyal-3も、アンチセンス形質移入体において検出された。従ってMDA-MD 231細胞株における機能性HAS2タンパク質の生成を妨害することにより、Hyal-2遺伝子発現はダウンレギュレーションされ、これにはこの細胞株において通常は発現されないHAS1およびHyal-3遺伝子のアップレギュレーションが付随している。
特異的HAS2抗体による免疫組織化学を使用し、細胞表面反応性の程度を決定した。親および偽形質移入細胞の両方は、大半が形質膜に局在化しているHAS2タンパク質に対し陽性に染色したのに対し(図1、パネルB)、アンチセンスHAS2形質移入体の翻訳の有効な遮断が、HAS2抗体との免疫反応性の欠損により証明された(図1パネルC)。
親、偽およびアンチセンス形質移入細胞により合成されたHAの分子量は、Sephacyl S-1000サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した。親細胞株は、各々、3000kDa、40,000および100,000Daと推定された、3種の個別の分子量のHAを合成し、これらは、親細胞株において発現されたHASアイソフォームの生成物、注目すべきはHAS2および3を反映している。アンチセンスHAS2形質移入体は、HAを合成し、これは分子量＞1.67×107に相当する空隙容量で溶離した。Mw 100,000Daに相当する別の画分も、アンチセンス形質移入体からの培地中で検出されたが、放射性前駆体の組込みの割合は、親細胞株において認められるものよりもはるかに低かった(図2)。これらの溶離物のプロファイルは、ストレプトミセスのヒアルロニダーゼによる消化を100％受けることが示された。
HAS2のアンチセンス阻害は、変更されたヒアルロナン代謝を生じた。ASHAS2 MDA-MB 231形質移入体における変更されたHASおよびHYAL遺伝子発現のために、細胞接触培養培地中のヒアルロナンの量は、HAに特異的な酵素結合タンパク質アッセイを用いて定量した。HA生成は、増殖アッセイにおいて確立されたのと同時点で3つ組で収集した試料から定量した。収集したデータは、合成されたHAとして図示した(1細胞当りのピコグラム数：pg/細胞/日)。アンチセンスHAS2-MDA-MB 231形質移入体からの細胞接触培地は、偽形質移入体の親細胞のいずれかと比較した場合に、有意に多い量のヒアルロナンを含有した(図3)。平均してASHAS2培養物は、合成が12pg/細胞/日に増大した48時間でのひとつの注目すべき例外を除き、実験期間にわたり、6.79pgHA/細胞/日を合成した。対照的に、親および偽形質移入体は、各々、実験期間にわたり約1.1および1.4pgHA/細胞/日を合成した。固定された赤血球の排除を用い、ASHAS2形質移入体中のHA細胞周囲マトリックスを間接的に視覚化し、これは次に親または偽形質移入体において観察されたものと比較した。これらの実験では、周囲マトリックスの厚さにおいて甚だしい(gross)差を示唆する証拠はなく、これは対照培養物において認められたものと同等であった(図3b)。
これらの実験を通じ、アンチセンス形質移入細胞の形態を、対照細胞と比較した。ASHAS2形質移入体は、有糸分裂中および／または遊走中の細胞と同種である、すなわち増殖面に緩く接着した小型の丸い細胞という、それらの形態により、容易に識別可能であった。これらの知見を通じ一貫しているのは、対照培養物と比較した場合の、ASHAS2形質移入体の細胞数の減少であった。
実施例19
HAS2阻害はインビトロにおける乳癌細胞増殖および遊走を減少する
活発な細胞増殖時のHAS2のアンチセンス阻害の作用を比較するために、親、偽およびASHAS2形質移入細胞を、同じ亜集密な密度で播種し、および指定された時点で収集し、総細胞数をコールターカウンターで概算した。両方の対照培養物において、24時間毎の細胞数倍加が、培養物が集密に到達した72時間試料の時点まで観察された(図4)。対照的に、安定した形質移入体を保有するASHAS2細胞増殖は、機能性HAS2タンパク質の欠如により著しく影響を受けた。特にASHAS2形質移入体は、細胞数が数え上げられた全てのそれ以降の時点で、対照培養物において認められたものと同様の密度に到達するのに、約24時間の遅滞期間を示した(図4)。ASHAS2培養物中の集密化は、播種後細胞増殖の約96〜120時間で生じたのに対し、両方の対照培養物では72時間であった。従ってこれらの知見は、細胞増殖における機能性HAS2の協調された(co-ordinated)発現の重要性を強調している。
これらの知見と同時に、親、偽およびASHAS2形質移入体についてフローサイトメトリー分析も行い、亜集密な密度での播種後、指定された時点での相対DNA含量を決定した(図5)。播種後28時間での、細胞周期G0/G1、SおよびG2/M期のASHAS2形質移入細胞の割合は、各々、80％、0％および9％であった(図5)。対照的に、細胞周期G0/G1、SおよびG2/M期の親細胞の対応する図は、各々、4％、75％および15％であった(図5)。これらの結果は、アンチセンス阻害がS期への進行の約24時間の一過性の遅延を誘導した増殖アッセイにおける24時間の「遅滞」期間の知見と一致しており(図5)、これによりMBA-MD-231培養物における細胞増殖時のHAS2発現の重要性を補強している。
癌細胞を遊走する能力は、高度に転移する癌細胞の基本的特性である。MDA MB-231の高度に浸潤性の特徴を特徴付けるために、Boydenチャンバーを使用する化学浸潤アッセイを用いた。次に遊走速度を、親、偽およびASHAS2形質移入MDA MB-231間で比較した。親および偽形質移入体の両方が、典型的遊走行動を示し、細胞集団の100％が、下側フィルター上のマトリゲルを浸潤した(図6)。対照的に、アンチセンスHAS2を保有する安定した形質移入体は、試験した対照のいずれかと比較して、遊走の93％阻害を生じた(図6)。
実施例20
HAS2阻害は全般的に原発性および続発性乳癌の成長および進行を阻害する
HAS2の腫瘍成長に対するアンチセンス阻害の作用を試験するために、親、偽およびASHAS2形質移入体を、ヌードマウスの乳房脂肪パッドに接種した。原発性腫瘍の成長を、移植後12週間追跡し、その後他臓器への転移の程度を、Alu PCRを用いて検出した。親または偽形質移入MDA MB 231を接種したマウスは、12週間の実験の期間にわたり成長が同等であった原発性腫瘍を容易に確立した(図7)。しかし対照的に、ASHAS2形質移入体を接種したマウスは、原発性腫瘍を確立しなかった(図7)。注射されたASHAS2形質移入体の生存可能性を確実にするために、別の実験においては、マトリゲルも使用した接種培地中に含んだ。再度原発性腫瘍は、12週間の実験期間は検出されなかった(データは示さず)。Alu PCRにより評価されたように、転移は、親または偽形質移入体MDA-MD 231細胞のいずれかを注射したマウスから調製した試料中では、脳および肺で最も優勢であったが、腎臓および肝臓においても検出された(図7b)。1個のヒト細胞/1×106個のマウス細胞を検出することができるという報告されたこのアッセイ感度にもかかわらず、ASHAS2形質移入体を注射し、軟部臓器への転移を認めるために測定されたマウスの前述の臓器において、転移は認められなかったが(図7)、しかしそこにはHAS2アンチセンスによる検出可能な転移は存在せず、ならびに親マウス群の腎臓および肝臓と比べて有意に高レベルの転移が、脳および肺に認められた(図7b)。
実施例21
HAS2、HYAL2およびCD44の過剰発現は、乳癌の浸潤性と相関する
ヒト乳癌細胞の培養
異数体ヒト乳房腺癌細胞株MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468、MDA-MB-453、MDA-MB-361、T47D、MCF-7A、BT-549、ZR-75-1およびHs578Tは、アメリカン・ティシュー・カルチャー・コレクション(ATCC)(ロックビル、米国)から入手した。全ての細胞培養増殖試薬は、Sigma(セントルイス、Mo、米国)から入手した。細胞株MDA-MB-231、MDA-MB-435、MDA-MB-468、MDA-MB-453およびMDA-MB-361は、慣習的に、10％ウシ胎仔血清(FCS)を補充したLeibovitz L-15培地中で175cm2培養フラスコ内で100％(v/v)空気中37℃で単層として、増殖・継代した。ZR-75-1細胞株は、10％FCS、2mM L-グルタミン酸、1.5g/L炭酸水素ナトリウム、4.5g/Lブドウ糖、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウムを補充したRPMI培地中で、湿度を制御した培養器において5％(v/v)CO2中37℃で増殖させた。T47D細胞株は、10％FCS、4.5g/Lブドウ糖、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、7.1μg/mlインスリンを補充したRPMIにおいて、加湿した培養器中で5％CO2中37℃で維持した。BT-549細胞株は、加湿した培養器中で、10％FCSおよび0.8μg/mlインスリンを補充したRPMIにおいて、5％CO2中37℃で維持した。Hs578T細胞株、加湿した培養器中で、10％FCSおよび10μg/mlインスリンを補充したDMEMにおいて、5％CO2中37℃で培養した。MCF-7細胞株は、加湿した培養器中で、10％FCS、1mMピルビン酸ナトリウムおよび10μg/mlインスリンを補充したMEMにおいて、5％CO2中37℃で培養した。全ての細胞培養物は、抗生物質/抗菌剤を含有する培地において、慣習的に維持した。
HAS1、2および3のmRNAの定量
リアルタイムおよび比較の逆転写酵素PCRを、各々、遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用する、10種のヒト乳癌細胞株におけるHAシンターゼ(HAS1-3)の相対mRNAレベルの定量に使用した(表2)。RNAは、RNeasy Miniキット(QIAGEN、バーゼル、スイス)を用い、指数期およびプラトー期の両方まで増殖した細胞の3つ組の培養物から抽出した。簡単に述べると、総RNAを、指数関数的に増殖している細胞から、2μg RNAを0.5μg/μlランダムプライマーおよびスーパースクリプト逆転写酵素(Invitrogen、カールスバッド、CA、米国)と共にインキュベーションすることにより1本鎖cDNAを作製するために使用されるTRI試薬(Sigma)を用い、精製した。定量のために、各HASアイソフォームのためのリアルタイムPCR遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用した。HAS内部プローブに関して、レポーター色素6-カルボキシルフルオレセイン(6-FAM)および消光剤6-カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)で、各々、5'および3'を標識した。GAPDH内部プローブに関して、レポーター6-FAMを、VIC(商標)(Applied Biosystems、フォスターシティー、CA、米国)と交換した。PCR反応は最終容量30μlで行い、これは1×Taqman反応混合液、6μM HASフォワードおよびリバースプライマー、1.5μMプローブ、1μMの各GAPDHプライマーおよび500nMのGAPDHプローブからなった。PCR増幅は、95℃で10分間の変性、それに続く50℃で2分間のアニーリング、その後の95℃で15秒間および60℃で1分間の40サイクルにより行った。サーモサイクリングおよび蛍光測定は、ABI Prism 7700配列検出システム(Applied Biosystems)において行った。相対的定量は、各試料遺伝子の閾値サイクル(Ct)値をGAPDHのCt値で正規化することにより行った。ΔCtは、関心のあるHAS遺伝子のCtとGAPDHのCtの間の差異に相当している。データは、相対的PCR定量を説明する式2-(ΔCtHAS-ΔCtGAPDH)に従い算出した親(任意に100に設定)に対する倍率差の変化として表した。
ヒアルロニダーゼ遺伝子発現の特徴決定
HYAL-1、2および3のヒアルロニダーゼ遺伝子発現を決定するために、RT-PCRを、指数期および増殖停止期の両方の細胞から抽出した総RNAについて行った。遺伝子特異的プライマーセットを、GenBankから検索した配列からデザインした(表2参照)。増幅した配列を、臭化エチジウムを含有するアガロースゲル電気泳動により視覚化し、および自動DNA配列決定によりそれらの同一性を確認した。各PCR産物の相対量を定量するために、増幅された断片を含む臭化エチジウム染色したアガロースゲルに、ProXpress(商標)Imager(Perkin Elmer、ボストン、MA、米国)を用い、濃度計測分析を施し、データを、Phoretix 1Dソフトウェア(Phoretic International、ニュカッスル、英国)を用いて解析した。
遊離ヒアルロナンおよび細胞会合ヒアルロナンの合成および異化の定量
ヒト乳癌細胞株の3つ組の培養物を、7.5×105細胞/75cm2培養フラスコで播種し、内在性ヒアルロニダーゼ活性の阻害およびヒアルロニダーゼ消化産物の特徴決定を可能にする手段として、硫酸デキストラン(500kDa Mrおよび17％イオウ置換；Pharmacia Fine Chemicals、ウプスラ、スウェーデン)400μg/mlと共に増殖させた(Udabage et al、2004)。培養物は24時間増殖させ、その間に細胞培養物は、集密度85％に到達し、その後更に24時間、増殖停止が認められるまで増殖させた。インキュベーション期間の完了時に、細胞はトリプシン処理により収集し、およびコールターカウンターを用いて計測した。遊離HAの定量のために培地を使用した。細胞会合細胞外HAは、細胞/トリプシン画分のBeckman TJ-6遠心機における400gavでの遠心により得、上清をHAについて定量した。細胞内HA濃度は、以下のような細胞ペレットの処理により決定した：細胞ペレットを、10mM HEPES(pH7.2)中に再懸濁し、引き続きDounceホモジナイザー中で15分毎に20ストロークを使用し破壊することにより、低張条件下で溶解した。細胞溶解液を、ギムザ染色により確認し、光学顕微鏡により試験した。HAを結合タンパク質から解離するために、この細胞溶解液を、10mM HEPES緩衝液(pH7.2)中0.5％v/v Triton X-114と共に37℃に加熱した(Prehm、1990)。HA/界面活性剤ミセルを、1500gavで5分間遠心し、上部水相をHAについて分析した。細胞内および細胞外HA画分の個別の分析は、HA ELISAの検出限界内(＞50ng/ml)ではなく、従って細胞外および細胞内画分をプールし、HA濃度について特徴決定した。
ヒアルロナン生成は、酵素連結HA結合タンパク質アッセイ(Corgenix Inc、コロラド、米国)を用いて定量した。このアッセイは、製造業者の指示に従い行った。簡単に述べると、2つ組の試料100μlおよびHA標準(0ng/ml、50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、500ng/mlおよび800ng/ml)を、HA結合タンパク質(HABP)でコートした96ウェルプレートへ等分し、室温(RT)で60分間インキュベーションし、その後PBSで4回洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合したHABP 100μlを添加し、RTで30分間インキュベーションした。更にPBS洗浄した後、反応物を、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)100μlと共にRTで30分間インキュベーションした後視覚化した。この反応は、0.36N硫酸100μlにより停止し、BioRad 350マイクロプレートリーダーにより450nm(参照650nm)で読みとった。細胞に曝露しなかった増殖培地を用い、内在性HAバックグラウンドを決定し、この数値を全ての結果から減じた。
ヒアルロナングリコカリックスの視覚化
ClarrisおよびFraserの論文(1968)に説明されたように、HA依存型細胞周囲マトリックスは、固定したヒト赤血球の添加により、乳癌細胞の周囲に視覚化された。簡単に述べると、ヒト赤血球をPBSを溶媒とする1.5％v/vホルムアルデヒド中でRTで一晩固定し、PBSで完全に洗浄した。最終洗浄時に、アジ化ナトリウムを、最終濃度0.1％v/vとなるよう添加し、細胞を4℃で貯蔵した。乳癌単層をPBSで2回37℃で洗浄し、その後固定した赤血球50μl(〜108細胞/ml)を添加したPBS 5mlと共にインキュベーションした。これらの粒子を、15〜30分間かけて沈降させ、その後HA依存型細胞周囲マトリックスを、Nikon Optiflot倒立位相差顕微鏡により写真撮影し、記録した。この方法の特異性は、乳癌培養物のストレプトミセスヒアルロニダーゼとのインキュベーションにより明らかにされ、ここで細胞は、ヒアルロニダーゼ10単位/mlで覆った後、37℃で15〜30分間インキュベーションした。単層を、PBSで2回37℃で洗浄し、先に説明したように固定した赤血球の懸濁液5mlで覆った。これらの粒子を15〜30分間かけて沈降させ、その後前述のように撮影した。
ヒト乳癌細胞により生成されたヒアルロナン分子量の特徴決定
細胞は、7.5×105細胞/75cm2培養フラスコとなるよう播種し、400μg/ml DSおよび250μCi D-[6-3H]塩酸グルコサミン(Perkin Elmer、ボストン、MA、米国)を含有する増殖培地中で24時間増殖させた。24時間のインキュベーション期間の完了時に、培地を除去し、10mM Tris-HCl/0.15M塩化ナトリウム/0.02％アジ化ナトリウム(pH7.4)に対し、4℃で完全に透析した(6kDaのMr除去)。透析物および透析液をクロマトグラフィーにより、[3H]HAおよびその分解産物の同一性について分析した。＞5kDの[3H]HAに、Sephacryl S-1000ゲルにおいてサイズ排除クロマトグラフィーを施し、19mM NaH2PO4、38mM Na2HPO4および94mM NaClを含有する0.15M NaCl/リン酸(pH7.25)で、13.6ml/時で溶離した。透析液(分子量＜5kD)に、Superose 12ゲル上でサイズ排除クロマトグラフィーを施し、前述の緩衝液で溶離速度20ml/時で溶離した。分子量推定値は、高度の単分散性の範囲が10k〜5000kDaである市販のHA画分(CPN、Czech Republic and Pharmacia)から購入したHAから作製されたSephacryl S-1000およびSuperose 12データについて、キャリブレーションデータを用いて算出した。D-[6-3H]塩酸グルコサミンのHa巨大分子への組込みの割合を決定するために、透析不可能な(分子＞5kDa)dpmに、ストレプトミセスヒアルロニダーゼの10 TRUによるpH6、37℃で24時間の消化を施した。消化された物質には、Sephacryl S-1000およびSuperose 12の両方においてクロマトグラフィーを施し、ここでプロファイルを、同等に消化されなかった試料と比較した。ヒアルロニダーゼにより消化されなかった[3H]材料は、このクロマトグラフィープロファイルから除去された。カラム回収の計算の結果、各画分のカウント数が、平均バックグラウンドdpmを3S.D.上回る場合に、有意性があるとし、バックグランドは、VoおよびVtの前および後で試料の点と同数であるように決定し、ここで平均数は20であった。
乳癌細胞株浸潤性の評価：Boydenチャンバー遊走アッセイ
浸潤アッセイを、改造されたBoydenチャンバーにおいて、ポリカーボネートNucleoporeメンブレン(Corning、コーニング、NY、米国)を用い行った。予めコートしたフィルター(直径6.5mm、孔径12μm、マトリゲル100μg/cm2)を、0.1％w/v BSA(Sigma)を補充したLeibovitz L-15培地100μlで再水和した。指数関数的に増殖している細胞を、トリプシン/EDTA(Sigma)で収集し、0.1％w/v BSAを含有する血清非含有増殖培地で2回洗浄し、上側チャンバーへ加えた(3×105細胞/1mlチャンバー)。10％v/v FCSを含有する通常の増殖培地を、走化性誘引作用物質として使用した。37℃で6時間インキュベーションした後、フィルターの上側表面上の非浸潤性細胞を綿棒で拭い、フィルターの下側表面へ遊走した細胞を固定し、Diff-Quickキットで染色した。1ウェルにつき5つの顕微鏡視野中の細胞を計数することにより、浸潤性を決定し、浸潤の程度は、1顕微鏡視野当りの細胞の平均数として表した。各実験は、2回別々の日に3つ組で行い、データは、親細胞株と比べた遊走細胞の割合(％)として表した。
ヒアルロナン受容体RHAMMおよびCD44の定量
細胞抽出物を、指数関数的に増殖している細胞の、10mM HEPES(pH7.2)での低張溶解、それに続くDounceホモジナイザーにおいて15分毎20ストロークを使用する破壊により得た。細胞溶解を、細胞溶解液のギムザ染色および光学顕微鏡による観察により確認した。細胞溶解液調製物を、65℃で5分間変性し、10％ポリアクリルアミドゲル上に添加した(1レーンにタンパク質15〜30μg)。電気泳動は、Bio-Radミニゲル装置において行った。タンパク質は、ニトロセルロースメンブレンに移し、5％脱脂乾燥ミルクおよび0.1％Tween-20を含有するTris緩衝生理食塩水により1時間ブロックした。その後メンブレンを洗浄し、5％ウシ血清アルブミン(ポリクローナル抗体用)または5％脱脂乾燥ミルク(モノクローナル抗体用)を含有するTris緩衝生理食塩水で希釈した適当な抗体によりプロービングした。検出に使用した抗体は、CD44モノクローナル抗体(Hybridoma Bank、米国)50μgまたはRHAMM 25μg(R. Savani、University of Pennsylvania School of Medicine、米国より寄贈)であった。使用した二次抗体は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(New England Bio-labs)およびウサギ抗ラットIgG(Bio-Rad)であった。免疫反応性のバンドは、増強された化学発光により検出し、およびタンパク質のサイズを、予め染色した分子量標準を用いて推定した。免疫反応性バンドは、ProXpress(商標)Imager(Perkin Elmer、ボストン、MA、米国)を使用する濃度計測分析により測定し、ならびにデータは、Phoretix 1Dソフトウェア(Phoretic International、ニューカッスル、英国)を用いて解析した。
高度に浸潤する乳癌細胞は優先的にHAS2を発現する
様々なHAシンターゼアイソフォームのmRNAの内在性レベルを、リアルタイムPCRおよび比較RT-PCRを用い、10種の異なるヒト乳癌細胞株において定量した(表3参照)。HAS1 mRNAは、10種の乳癌細胞株のいずれにおいても検出されなかった。HAS2 mRNAは、＞80％の浸潤性を明らかにした全ての乳癌細胞株において検出され、ここで高度浸潤性のBT-549およびHs578T細胞株は、非浸潤性のMDA-MB 453細胞株よりも最大205倍高くHAS2 mRNAを発現した。指数増殖期の細胞と増殖停止した細胞の間では、HAS2 mRNAについては無視できる差異しか観察されなかった。全ての細胞株は低レベルのHAS3 mRNAを発現したが、興味深いことには、低い浸潤能(＜26％)を伴う細胞において、HAS3 mRNAは、増殖停止した細胞では検出されなかったのに対し、高い浸潤性の細胞株では、この遺伝子の転写は継続していたことである。全ての乳癌細胞株、より詳細にはより低い浸潤性の細胞株においてHAS3が発現することは、このHASアイソフォームは、主に正常な細胞機能に必須の基本的レベルのHA産生の合成に寄与し、およびHAS2は、癌浸潤に必要な大量のHAの迅速な合成に必要であることを示唆している。
指数増殖している乳癌細胞におけるグリコカリックスは、HAS2により生成される
HA定量および粒子排除アッセイを用い、乳癌細胞が指数増殖期にある場合に、細胞会合HAは、HAS2を発現している細胞においてのみ検出されることを独自に明らかにすることが可能であった(表3)。優先的にHAS3を発現したより少ない浸潤性の乳癌表現型の指数増殖期において、合成されたHAは、グリコカリックスの一部として保持されず、細胞周囲マトリックスへのHAの保持は、細胞が増殖停止に達した後にのみ生じた。この知見は、HAS3発現が細胞周囲マトリックスの保持をもたらすことを示唆している、他の細胞種における試験とは対照的である(Itano et al, 1999a；Liu et al, 1996)。概してセネッセンス時に、HAS3を有意に発現する細胞株によって培地へ遊離されたHAの量、場合によってはHA遊離の全体的阻害が認められ、その後、細胞会合画分におけるHA保持が続いた。セネッセンス時に高度浸潤性の細胞株は、40〜60％未満のHAを細胞外環境へ放出するが、細胞周囲マトリックスにおいては2〜22倍多いHAを保持した。細胞会合HAの量は、指数増殖しているMDA-MB 231、BT-549およびHs578T細胞株においてのみ細胞周縁被膜の存在を明らかにした、赤血球排除アッセイにより立証された。
HAS2およびHAS3は高分子ヒアルロナンを遊離し、これは迅速に解重合される
指数増殖および増殖停止の両方を経過した細胞から遊離されたHA(±ストレプトミセスヒアルロニダーゼ消化)のクロマトグラフィーによる特徴決定は、80〜98％の[3H]グルコサミンが、[3H]HAへ組込まれ、残りの[3H]dpmは、約50kDaのプロナーゼで消化可能な巨大分子として同定されたことを明らかにした(表4参照)。図8A〜Hに示されたグラフは全て、このプロファイルから取り出されたストレプトミセスヒアルロニダーゼ耐性物質に関連したピークを有した。HAS3のみを発現する最も浸潤性が低い細胞株MDA-MB 453は、10000kDaの単分散HAを遊離したのに対し、内在性ヒアルロニダーゼ(DxS培養)の阻害を伴わずに増殖した細胞からの同等の試料は、遊離HAの22％の60kDa〜6000kDaへの解重合を示し、78％は30kDaへ分解された(図8A)。最も浸潤性の細胞株BT-549およびHs578Tは、両方とも主にHAS2を発現し、HAS3の発現は非常に低かったが、これらは両方とも大量の10OOOkDa HAを遊離し、これは活性ヒアルロニダーゼの存在下で、HA断片10、20および40kDaへ迅速に分解した(図8EおよびG)。中レベルでHAS2を発現しおよび非常に低レベルでHAS3を発現したMDA MB-231は、多分散のHAを生じ、これは600〜10OOOkDaのモード（modal）Mrによる数個のピーク、ならびに60および200kDaのより小さい画分を有したのに対し、内在性分解プロセスへの曝露後は、これらの巨大分子は、20、40および500kDaに分解された(図8B)。
細胞会合HAの分析は、正常なHA分解プロセスが硫酸デキストランにより阻害された場合、非常に高MrのHAに加え、20〜200kDaの範囲である中間Mrのオリゴマーも検出されることを明らかにした。ヒアルロニダーゼおよび他の可能性のある分解プロセスが、硫酸デキストランにより阻害された場合、わずかに10〜70kDaの範囲の小さいHA断片のみが、細胞画分に会合して認められた(表5)。
Hyal-1およびHyal-2の発現の増加は、ヒト乳癌細胞株の浸潤を誘導する
競合的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を利用し、Hyal-1、2および3を、全ての細胞株において異なる量で検出したが、これらの増幅条件を使用してPH-20は検出されなかった。より少ない浸潤性の細胞株(遊走を示す細胞集団の≦30％)におけるHyal-1およびHyal-2の発現を比較する場合、両酵素のmRNAはほぼ同等な発現であった。細胞がより浸潤性となった時、Hyal-1およびHyal-2 mRNAの両方の発現は増加し、ここでHyal-2はHyal-1 mRNAよりも5〜7倍高いレベルで発現されることが多かった。浸潤性が最低の細胞株において、Hyal-1および2の転写は、セネッセンス時に阻害されたのに対し、高度に浸潤性の細胞株において、mRNA発現のレベルは、増殖停止時に維持されるかまたはわずかに増加した。
ヒアルロナンの細胞代謝回転は増加した細胞浸潤により減少する
表4に認められるように、乳癌細胞の浸潤能が増加した時、遊離HAの代謝回転率は減少し、これは高度の浸潤性細胞は、HAが豊富な細胞外環境を必要とすること、またはこれらの細胞の分解経路は最大に機能する能力に到達することを示唆している。本研究は、細胞浸潤とHyal-3発現との間に逆の相関関係が存在する乳癌におけるHyal-3の発現を独自に同定した。乳癌細胞におけるHyal-3の同定は、この遺伝子は哺乳類精巣および骨髄においては報告されているが(Csoka et al, 2001)、標準ヒアルロニダーゼアッセイにおける活性はまだ明らかにされていないため(Stern, 2003)、予想外であった。
高レベルのCD44エピトープは増加した細胞浸潤性、上昇したHAS2、Hyal-1およびHyal-2発現と相関している
RHAMM受容体の定量は、いずれか特定のHASアイソフォームとの、またはヒアルロニダーゼの優勢な発現との、または細胞浸潤性との強力な相関関係を示さなかったが、CD44とRHAMM発現の間の反比例の関係を明らかにした(図9AおよびB)。中等度に浸潤性の細胞株MDA-MB 468を除き、HAS2、Hyal-1、Hyal-2、CD44および乳癌細胞浸潤の間に、比例の関係が存在した(表3および4)。乳癌細胞の異化作用能を試験する場合；CD44およびHyal-2のより高い発現、大量のHAを分解するより優れた細胞能が存在した(表4)。
（表２）
Figure 2007507430
（表３）
Figure 2007507430
* リアルタイムRT-PCRにより決定されたHAS発現。ここで数字は、最低浸潤性細胞株MDA-MB 453の割合との倍率差として表している
0 遺伝子またはヒアルロナンが検出されなかったことを示している
（表４）
Figure 2007507430
* RT-PCRおよびバンドのデジタル化により決定されたHyal発現。ここで数字は、最低浸潤性細胞株MDA-MB 453と比較した場合の発現の倍率差として表している
0 遺伝子またはヒアルロナンが検出されなかったことを示している
( ) 括弧内の数字は、分解されたHAの％/細胞/24hを表している。
（表５）
Figure 2007507430
a リアルタイムRT-PCRにより決定したHAS発現。ここで数字は、最低浸潤性細胞株MDA-MB 453の割合の倍率差として表している
b RT-PCRおよびバンドのデジタル化により決定したHyal発現。ここで数字は、最低浸潤性細胞株MDA-MB 453と比較した場合の発現の倍率差として表している
実施例22
ヒアルロナンシンターゼ2のアンチセンス介在性抑制は、乳房の腫瘍発生および進行を阻害する
細胞培養
異数体ヒト乳房腺癌細胞株MDA-MB 231(アメリカン・ティシュー・カルチャー・コレクション(ATCC)、ロックビル、MD、米国)を、HAS2発現を基に選択した。細胞は、10％FCS、ペニシリン100単位/mlおよびストレプトマイシン100mg/mlを補充した、Leibovitz L-15培地(Sigma、セントルイス、MO、米国)において単層培養物で増殖させた。
アンチセンス発現ベクターの構築
ヒトHAS2のcDNAオープンリーディングフレームを、WatanabeおよびYamaguchiにより公表された配列からの遺伝子特異的プライマーをデザインすることにより作製し、これは以下のプライマーからなる。
Figure 2007507430
指数関数的に分裂しているヒト皮膚線維芽細胞から収集した総RNAを、RT-PCRの鋳型として使用し、HAS2の1.7kb cDNA断片を作製し、これをpGEM-Tベクター(Promega、マジソン、米国)へ直接クローニングした。HAS2のcDNAは、引き続きpCl-neo発現ベクター(Promega)へサブクローニングし、およびアンチセンス配向で挿入断片を含む単離されたクローン(ASHAS2構築物)を、制限エンドヌクレアーゼマッピングおよび自動配列決定により同定した。
MDA-MB 231ヒト乳癌細胞のASHAS2および偽構築物による形質移入およびバリデーション
ASHAS2-pCl-Neo構築物および偽対照(挿入断片を伴わないpCl-neoベクター)を、ヒトMDA-MB 231乳癌細胞へ、Lipofectamineプラス試薬(Gibco Life Technologies、メルボルン、ビクトリア、オーストラリア)を製造業者の指示に従い用い、形質移入した。試験開始前少なくとも1ヶ月間、形質移入細胞を、抗生物質G418(Promega)500μg/mlの存在下で選択した。抗生物質-耐性クローンを収集しおよびプールすることにより、安定した細胞株を確立した。アンチセンスHAS2構築物のゲノムへの安定した組込みの確認は、精製したゲノムDNAに対するPCRを用いて行った。簡単に述べると、pCl-neoに対する遺伝子特異的プライマー：
Figure 2007507430
を、以下の配列の2つの特異的HAS2プライマー：
Figure 2007507430
と組合せて使用した。pCl-neo/GSP2の組合せおよびpCl-neo/GSP4の組合せを使用する場合、予想されるサイズが各々1443bpおよび2223bpである生成物が増幅された。これらのPCR産物は、制限エンドヌクレアーゼマッピングおよび自動配列決定により同定した。
HAS1、2および3のmRNAの定量
遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用するリアルタイムPCRを用い、親、偽およびASHAS2形質移入細胞におけるHAS1、HAS2、およびHAS3の相対mRNAレベルを定量した(表2)。簡単に述べると、総RNAを、TRI試薬(Sigma)を用い、指数関数的に増殖している細胞から精製した。この総RNAを用い、2μg RNAを0.5μg/μlランダムプライマーおよびスーパースクリプト逆転写酵素(Invitrogen、カールスバッド、CA、米国)と共にインキュベーションすることにより、1本鎖cDNAを作製した。定量的リアルタイムPCRのために、各HASアイソフォームの遺伝子特異的プライマーおよび内部オリゴヌクレオチドプローブを使用した。HAS内部プローブに関して、レポーター色素6-カルボキシルフルオレセイン(6-FAM)および消光剤6-カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)で、各々5'および3'を標識した。GAPDH内部プローブに関して、レポーター6-FAMを、VIC(商標)(Applied Biosystems、フォスターシティー、CA、米国)と交換した。PCR反応を、最終容量30μlで行い、これは1×Taqman反応混合物、6μM HASフォワードおよびリバースプライマー、1.5μMプローブ、1μMの各GAPDHプライマーならびに500nMのGAPDHプローブからなった。PCR増幅は、95℃で10分間の変性、それに続く50℃で2分間のアニーリング、それに続く95℃で15秒間および60℃で1分間の40サイクルにより行った。サーモサイクリングおよび蛍光測定は、ABI Prism 7700配列検出システム(Applied Biosystems)において行った。相対定量を、GAPDHのCt値による、各試料遺伝子の正規化した閾値サイクル(Ct)値により行った。ΔCtは、関心のあるHAS遺伝子のCtとGAPDHのCtの間の差に対応する。データは、相対PCR定量を説明する式2-(ΔCtHAS-ΔCtGAPDH)に従い算出した、親(任意に100に設定)に対する倍率-変化の差として表した。
ヒアルロニダーゼ遺伝子発現の特徴決定
HYAL1、2および3のヒアルロニダーゼ遺伝子発現を決定するために、RT-PCRを、指数期および増殖停止期の両方の細胞から抽出した総RNAについて行った。この遺伝子特異的プライマーセットを、GenBankから検索した配列からデザインした(表2参照)。増幅した配列を、臭化エチジウムを含むアガロースゲル電気泳動により視覚化し、それらの同一性を自動DNA配列決定により確認した。各PCR産物の相対量を定量するために、増幅した断片を含む臭化エチジウム染色したアガロースゲルに、ProXpress(商標) Imager(Perkin Elmer、ボストン、MA、米国)を用い濃度計測分析を施し、およびデータを、Phoretix 1Dソフトウェア(Phoretic International、ニューカッスル、英国)を用い解析した。
細胞増殖アッセイ
指数関数的に増殖している親、偽およびASHAS2形質移入体を、5×103〜9×104細胞/ウェルの範囲の細胞密度で、24ウェルプレート(2.5cm2/ウェル)へ播種した。HAS2阻害の細胞増殖に対する作用を、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間および144時間試験した。指定された増殖期間後に、細胞を、0.25％w/vトリプシンを用い剥離し、細胞数をコールターカウンター(Beckman、コールター、オーストラリア)を用い決定した。
ヒアルロナンシンターゼ、ヒアルロニダーゼおよびCD44の免疫組織化学的同定
HAS2阻害のHAシンターゼ、ヒアルロニダーゼおよびHA受容体の発現に対する作用の比較を、親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MB 231細胞において行った。8ウェルチャンバースライドに、密度2×104細胞/ウェルで播種し、および細胞を24時間付着させた。細胞を、Histochoice(Sigma)中で15分間固定し、その後PBS中で3×5分間洗浄した。10％FCSと10分間インキュベーションし、続けてPBSでリンスして異好性タンパク質をブロックした。CD44H(DAKO、コペンハーゲン、デンマーク)、HYAL1, HYAL2, (R. Stern、University of San Francisco(米国)からの寄贈)、HAS2(P. Heldin、Ludwig Institute for Cancer Research(ウプスラ、スウェーデン)からの寄贈)に対する抗血清または抗体を、1％ヒト血清/1％FCSを含むPBS中に希釈し、ここで抗体検出には、25℃で60分間を適用した。内在性ペルオキシダーゼ活性を、メタノールを溶媒とする0.3％H2O2中への20分間の含浸によりブロックした。追加のPBS洗浄後、ブタ抗ウサギまたはラット抗マウスペルオキシダーゼ結合二次抗血清(DAKO)を、RTで60分間適用し、その後PBS中で3×5分間洗浄した。エピトープを、Sigma Fast DAB(3,3'-ジアミノベンジジン、Sigma)により、RTで5〜10分間の適用後、視覚化した。スライドを、水道水で10分間洗浄し、ヘマトキシリンで対抗染色し、脱水し封入した。
フローサイトメトリーによる細胞周期の分析
形質移入細胞および対照細胞を、2×105細胞/25cm2で播種し、2mMチミジンと共に、50％の集密度まで増殖させた。50％の集密度に到達した後、細胞を、チミジン非含有培養培地において増殖させた。細胞を、0、4、8、12、16、20、24、28、32および36時間で、トリプシン処理により収集し、その後95％エタノール中に4℃で2時間固定した。細胞を、RNase(100μg/ml)(Sigma)および50μg/mlヨウ化プロピジウム(Sigma)で37℃で30分間前処理した後、細胞周期の段階を、FACS-Calibur(商標)分析装置(Becton Dickinson、サンノゼ、CA、米国)を用い決定した。
細胞遊走アッセイ
浸潤アッセイを、ポリカーボネートNucleoporeメンブレン(Corning、コーニング、NY、米国)を備えた改造されたBoydenチャンバーを用いて行った。予めコートしたフィルター(直径6.5mm、細孔径12μm、マトリゲル100μg/cm2)を、0.1％w/v BSA(Sigma)を補充したLeibovitz L-15培地100μlで再水和した。指数関数的に増殖している細胞を、トリプシン/EDTA(Sigma)により収集した。Boyden装置の上側チャンバーへ添加する前に、3×105細胞/1mlチャンバーを、0.1％w/v BSAを含有する血清非含有増殖培地で2回洗浄した。10％v/v FCSを含有する通常の増殖培地を、走化性誘引作用物質として使用した。37℃で6時間のインキュベーション後、フィルターの上側表面上の非浸潤細胞を、綿棒で拭い、フィルターの下側表面上の遊走した細胞を固定し、Diff-Quickキットで染色した。浸潤性を、1ウェルにつき5つの顕微鏡視野で細胞を計数することにより決定し、ならびに浸潤の程度は、1顕微鏡視野当りの平均細胞数として表した。各実験は、2回別々の日に3つ組で行い、データは、親細胞株と比較した遊走細胞の割合(％)として表している。
粒子排除アッセイおよび細胞形態
ClarrisおよびFraserにより先に説明されたように、固定したヒト赤血球の排除により、HA依存型細胞周囲マトリックスを、対照および形質移入培養物由来の乳癌細胞の周囲に視覚化した。対照および形質移入MDA-MB 231細胞の粒子排除アッセイに加え形態学的差異を、播種24時間後および60時間後、Nikon Optiflot倒立位相差顕微鏡(Nikon)により撮影した。
遊離HAの定量
親、偽形質移入細胞およびASHAS2ヒト乳癌MDA-MB 231細胞の3つ組の培養物を、2.5×105細胞/25cm2で播種し、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間および144時間インキュベーションした。このインキュベーション期間の完了時に、細胞をトリプシン処理により収集し、コールターカウンターを用いて計数した。培地を遊離HAの定量のために使用した。遊離HAは、酵素連結HA結合タンパク質アッセイ(HABP)(Corgenix Inc、ウェストミンスター、CO、米国)を用いて定量した。このアッセイは、製造業者の指示に従い行った。簡単に述べると、2つ組の100μlの試料およびHA標準(0、50、100、200、500および800ng/ml)を、HABPでコートした96ウェルプレートへ等分し、室温(RT)で60分間インキュベーションした。試料を、PBSで4回洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合したHABP 100μlを添加し、RTで30分間インキュベーションした。更にPBSで洗浄した後、反応物を3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)100μlと共に、RTで30分間インキュベーションし、視覚化した。この反応は、0.36N硫酸100μlにより停止し、BioRad 350マイクロプレートリーダーにより450nm(参照650nm)で読みとった。細胞に曝露されなかった増殖培地を用い、内在性HAレベルを決定した。内在性HAレベルを、全てのHA概算結果から減算した。
サイズ排除クロマトグラフィーを使用するヒアルロナン分子量の特徴決定
細胞は、7.5×105細胞/75cm2培養フラスコとなるよう播種し、250μCi D-[6-3H]塩酸グルコサミン(Perkin Elmer)を含有する増殖培地中で24時間増殖させた。24時間のインキュベーション期間の完了時に、培地を除去し、10mM Tris-HCl/0.15M塩化ナトリウム/0.02％アジ化ナトリウム(pH7.4)に対し、4℃で完全に透析した(6kDaのMr除去)。透析物および透析液をクロマトグラフィーにより、[3H]HAおよびその分解産物の同一性について分析した。＞5kDの[3H]HAに、Sephacryl S-1000ゲルにおいてサイズ排除クロマトグラフィーを施し、19mM NaH2PO4、38mM Na2HPO4および94mM NaClを含有する0.15M NaCl/リン酸(pH7.25)で、13.6ml/時で溶離した。透析液(分子量＜5kD)に、Superose 12ゲル上でサイズ排除クロマトグラフィーを施し、前述の緩衝液により、溶離速度20ml/時で溶離した。分子量推定値は、Sephacryl S-1000およびSuperose 12データにおけるHAに関するキャリブレーションデータを用いて算出し、ここでデータは、800Da〜10,000kDaを変動するHA(CPN, Czech Republic and Pharmacia)のMWから作製した。D-[6-3H]塩酸グルコサミンをHA生成の単独の前駆体として使用したことを確実にするために、透析不可能な(分子＞5kDa)Dpmに、ストレプトミセスヒアルロニダーゼの10 TRU(Calbiochem、ドイツ)によるpH6、37℃で24時間の消化を施した。消化された物質には、Sephacryl S-1000およびSuperose 12の両方においてクロマトグラフィーを施し、ここでプロファイルを、同等に消化されなかった試料と比較した。
乳房脂肪の皮下腫瘍の作製
関連する機関の倫理委員会から完全に倫理的に承認され、実験動物の管理および使用に関するAustralian National Health and Medical Research Councilsの指針に従って、動物試験を行った。5週齢のCBAヌードマウス(Walter and Eliza Hall、メルボルン、ビクトリア、オーストラリア)を、親、偽およびASHAS2腫瘍を作製するために、3群へ無作為に割付けた(n=11/群)。細胞を、対数増殖期に削り取って収集し、0.1％ブドウ糖±5mg/mlマトリゲルを補充したL-15培地中に最終密度2×106細胞となるよう再懸濁し、その後直ちに乳房脂肪へ注入した。3種の垂直直径(d1、d2、d3)を測定することにより、腫瘍成長を毎週2回記録した。その後腫瘍容積を、式：(1/6)π(d1d2d3)を用いて算出した。腫瘍のイニシエーション後84日目に、マウスを人道的に屠殺した。剖検時に肝臓、腎臓、脳および肺を摘出し、Alu PCR分析の実施時まで、-20℃で貯蔵した。病理評価のために、原発性腫瘍の半分は、4％ホルムアルデヒドに固定し、パラフィンに包埋し、5μm切片をヘマトキシリン・エオシン染色後試験した。
乳癌細胞の心臓内接種
心臓内腫瘍接種前に、マウスは、ケタミン(50mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)混合物の腹腔内投与により麻酔をかけた。MDA-MB 231細胞を、先に説明したように調製し、1×105細胞/0.1mlとなるよう再懸濁した。細胞懸濁液を、25ゲージ針を装着した1ml注射器に吸い込み、0.1mlを左心室に注射した。マウスは、回復のためにヒートパッド上に寝かせ、その後ケージに戻した。定期的に、骨溶解のX線分析を行った。このためにマウスに麻酔をかけ(前述のように)、X-Omatフィルム(Eastsman Kodak Co.、ロチェスター、NY、米国)に対し腹臥位で、Cabinet X-ray system-Faxitron Series(Hewlett-Packard Co.)(20μm焦点源を備えたModel MX20；Faxitron x-ray Corp.、イリノイ、米国)を用い、X線に35kVで30秒間曝露し、X線撮影した。以下の医学的理由のひとつに起因した、動物の健康状態および生存率を、それらの安楽死時まで観察した：重篤な体重減少、過呼吸、麻痺または骨折。収集した臓器：肝臓、腎臓、脳および肺を摘出し、Alu PCR分析の実施時まで、-20℃で貯蔵した。生存時間の中央値を決定するために、心臓内接種後経過した日数により、Prism統計プログラム(Kaplan-Meier Survival)を用い、生存曲線をプロットした。生存曲線の比較のために、P値を算出した。
転移のAlu PCR定量
定量的Alu PCRを用い、原発性腫瘍から続発臓器へのMDA-MB 231の転移を検出した。簡単に述べると、液体窒素下で試料を粉砕し、DNA溶解緩衝液(100mM NaCl、20mM Tris-HCl(pH8.0)、20mM EDTA(pH8.0)、0.4％(v/v)SDS)中に懸濁することにより、DNAを抽出した。DNAは、フェノール-クロロホルム法、その後のエタノール沈殿およびTE緩衝液中の再構成を用いて抽出した。精製したDNAを、TE緩衝液(pH7.2)中に最終濃度10ng/μlとなるよう調節し、等分し、分析時まで-20℃で貯蔵した。外来性ヒトDNA夾雑物を除去するために、プライマーを添加する前に、反応混合液を、17U/mlヌクレアーゼS7(Roche Diagnostics、ドイツ)により、1mM CaCl2の存在下、37℃で24時間、PCR前に処理した。その後ヌクレアーゼS7を、4mM EGTAを添加した後、90℃で30分間失活させた。次に定量的Alu PCRを、GeneAmp 5700配列検出システム(Applied Biosystems)において、精製したゲノムDNA試料(10ng)について行った。各試料を、0.625U Taq DNAポリメラーゼ(Roche；マンハイム、ドイツ)、10mM Tris-HCl(pH8.3)、1.5mM MgCl2、50mM KCl、200μMの各dNTP、8％DMSO、1μg/ml 6-カルボキシ-X-ローダミン(Molecular Probes；ユージン、オレゴン、米国)、40000倍希釈したSYBR Green I(Molecular Probes)および100nMの各Aluプライマー
Figure 2007507430
からなる最終反応容量25μlにおいて、2つ組で試験した。95℃で2分間の最初の変性インキュベーション後、95℃5秒間の変性、65℃で60秒間のアニーリング、および75℃で15秒間の伸長からなる増幅を40サイクル以上行い、その間蛍光強度を測定した。次に60℃から95℃まで、解離曲線を作製した。各96ウェル反応プレートにおいて、ヒトDNAからマウスDNAへの段階希釈により標準曲線を作製し、このことは、剖検時に摘出したマウス臓器中のヒト腫瘍細胞の組織負荷の定量を可能にした。
MDA-MB 231細胞におけるアンチセンスHAS2の安定した形質移入の確認
アンチセンスHAS2-pCl-neo構築物のMDA-MB 231ゲノムへの組込みを、形質移入細胞から抽出した高度に精製したゲノムDNAのPCR分析により確認した。pCl-neo/GSP2およびpCl-neo/GSP4の組合せを使用する場合、予想されたサイズが1443bpおよび2223bpである産物が、アンチセンスHAS2構築物を保有する安定したクローンから再現性をもって増幅された。親および偽形質移入体から単離したゲノムDNAは、陰性と判定した。
MDA-MB 231乳癌細胞のアンチセンスHAS2による形質移入はHAS mRNAを低下し、全般的にHAS2タンパク質の発現を阻害する
親細胞におけるHAS2 mRNAの内在性レベルは、リアルタイムRT-PCRを用いて定量し、偽およびアンチセンスHAS2形質移入体から得た値と比較した。これらの実験と同時に、HAS1およびHAS3 mRNAレベルも、標準RT-PCR法により特徴付けられる、HYAL1、2および3発現によるリアルタイムPCRを用い定量した。形質移入細胞および親細胞の間のリアルタイムHAS発現の比較を可能にするために、定量した各mRNAのレベルを、各々それらの内部GAPDH対照により正規化した。親細胞と形質移入体においてHAS2 mRNA発現の内在性レベルを比較する場合、親および偽形質移入細胞株の間に差異は観察されなかった。対照的に、ASHAS2で安定して形質移入された細胞におけるmRNA発現は、親および偽形質移入体と比較した場合に、各々、50％まで低下した(p＝0.008)(図10A)。中等度のHAS3発現も検出され、これは親、偽およびアンチセンス形質移入細胞において同等であり、ここでHAS1は、処置群のいずれにおいても検出することができなかった(データは示さず)。HAS2のアイソフォーム特異的モノクローナル抗体による免疫組織化学的検出は、ASHAS2による安定した形質移入が、HAS2タンパク質の翻訳の効果的阻害を生じたことを明らかにした(図10B)。対して、陽性エピトープ染色により示されるように、親細胞および偽形質移入細胞の両方が、高度のHAS2発現を示した(図10C)。
HAS2の阻害はヒアルロニダーゼ発現を阻害する
HAS2のアンチセンス阻害は、HYAL1、2および3の発現を有意に変更した(図11)。HYAL3は、親または偽形質移入体のいずれにおいても検出されなかったが、HAS2の阻害は、HYAL3の発現を生じた(図11)。しかしHAS2発現の阻害は、35サイクルのPCRの後であっても検出不可能であるところまで、HYAL2 mRNAの遺伝子発現のダウンレギュレーションを生じた。この知見は、染色が形質膜に局在化され同じく細胞質小胞として出現するような、ASHAS2 MDA-MB 231の安定した形質移入体のHYAL2抗体との免疫反応性の欠如により補強された。アンチセンス形質移入体におけるHYAL1発現は、親および偽対照の両方と比較した場合に、中程度にアップレギュレーションされた。これらの知見は、亜集密なまたは集密ないずれかの培養物から抽出された総RNAのものと一致した。
CD44はHAS2の阻害によりダウンレギュレーションされる
HA受容体CD44の発現は、親および偽形質移入体(図12B)と比較した場合、ASHAS2細胞においてダウンレギュレーションされた(図12A)。両対照におけるCD44の染色は、形質膜において、強い焦点性の膜染色を伴い、最も明らかであった。
HAS2のアンチセンス阻害はヒアルロナン代謝を変更する
ASHAS2 MDA-MB 231形質移入体における変更されたHASおよびHYAL発現のために、遊離HAの量を定量した。ASHAS2 MDA-MB 231形質移入体は、親細胞株または偽形質移入体のいずれかと比較した場合に、有意に多量のHAを遊離した(図13)。この実験期間にわたり、ASHAS2培養物は、播種後24時間で、合成が約15.4pg/細胞/日に増大したひとつの注目すべき例外を除いて、平均6.94pg HA/細胞/日を合成したのに対し、親および偽形質移入体は、各々、約2および1.6pgHA/細胞/日を合成した。
HAS2アンチセンス阻害は細胞会合ヒアルロナンに影響を及ぼさなかった
固定した赤血球の排除を使用し、HA細胞周囲マトリックスを間接的に視覚化した。親および偽形質移入体を比較した場合、HAS2の阻害は、HA細胞周囲マトリックスの厚さおよびそれに続く細胞会合HAにいかなる全体の差異も生じなかった。
HAS2発現の変調はMDA-MB 231乳癌細胞により生成されたヒアルロナンの分子量を変更する
ASHAS2 MDA-MB 231形質移入体から除去した培地は、対照細胞株と比較した場合に、粘度が高かった。この培地のストレプトミセスヒアルロニダーゼによる消化は、＞98％の[3H]グルコサミンが、[3H]HAへ組込まれ、残りの2％[3H]dpmは、Pronaseで消化可能な〜50kDaの巨大分子に会合されたことを示した。全ての数字は、この反応性が取り除かれたデータを示している。親、偽およびアンチセンス形質移入細胞により合成されたHAのMWを、Sephacryl S-1000サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した。親細胞株は、100、400および3000kDaと推定される、3種の個別のMWのHAを合成し、これは各々、広く発現されたHASアイソフォーム、HAS2および3の合成生成物を反映している(図14)。対照的にアンチセンスHAS2形質移入体が合成したHAは、MW＞10,000kDaに相当し、これは分子量100kDaに相当する小さい画分(5.2％)も検出した。
HAS2阻害は、乳癌細胞増殖を阻害し、細胞周期をG 0 /G 1 で停止する
活発な細胞増殖期間のHAS2のアンチセンス阻害の細胞増殖および細胞周期の進行に対する作用の比較は、親および偽形質移入細胞の両細胞において、細胞数の倍加が24時間毎におこり、プラトー増殖期に72時間で到達したことを明らかにした(図15A)。ASHAS2安定形質移入体において、機能性HAS2の欠如は、約24時間の遅滞期間を示すことにより、細胞増殖を変更し、96〜120時間で増殖停止に到達した(図15A)。これらの知見に付随して、親、偽およびASHAS2形質移入体においてフローサイトメトリー分析も行い、亜集密な密度で播種した後所定の時点での相対DNA含量を決定した。播種後20時間で細胞周期G0/G1、SおよびG2/M期にあるASHAS2形質移入細胞の割合は、各々、図15B、CおよびDに認められるように、79％、4％および5％であった。対照的に、細胞周期G0/G1、SおよびG2/M期にある親細胞株の対応する数字は、各々、約10％、84％および13％であった(図15B、CおよびD)。偽形質移入体は、親細胞株と同等であった。対照的にHAS2のアンチセンス阻害は、S期への進行の一過性の遅滞(約24時間)を引き起こした(図15C)。これらの結果は、増殖アッセイにおいて認められた増殖率の24時間の遅滞の知見と一致している。
HAS2の抑制はヒト乳癌の遊走を減少する
乳癌細胞の遊走は、ASHAS2形質移入体のマトリゲル膜を超えた遊走の不能により示されるように、HAS2の阻害により改善される(図16)。親および偽形質移入体の両方は、それらの細胞集団の100％がマトリゲルを透過し典型的浸潤性の表現型を示したのに対し、HAS2安定形質移入体は、わずかに7％がマトリゲル膜を浸潤する能力を維持していたことが、細胞遊走率の比較により明らかになった。
HAS2阻害は、in vivoにおける原発性乳癌のイニシエーションおよび増殖を全般的に阻害する
親または偽形質移入MDA-MB 231を皮内接種されたマウスは、12週間の実験期間にわたり同等に成長する原発性腫瘍を容易に確立した(図17A)。しかし対照的に、ASHAS2形質移入体を接種したマウスは、原発性腫瘍を確立しなかった(図17A)。腫瘍成長の欠如が、接種細胞の貧弱な細胞生存能の結果ではないことを証明するために、ひとつの実験セットにおいて、マトリゲルも接種媒体内に含んだ。再度原発性腫瘍は、12週間の実験期間にわたり検出されなかった。散在した原発性癌の定量した場合、親および偽形質移入体を接種した動物では転移は脳および肺において最も明らかであったが、形質移入体では転移が腎臓および肝臓においても検出されたことが高感度Alu PCRアッセイにより示された。MDA-MB 231 ASHAS2を注射したマウスは、いずれの臓器への転移も示さなかった(図17B)。
HAS2の変調は、続発性腫瘍の形成を阻害し、および動物の生存を増大した
心臓内接種後に乳癌の転移を定量した場合、親および偽形質移入体を接種した動物は、癌の脳、肝臓、腎臓、肺および骨への明らかな散在を示したのに対し、MDA-MB 231 ASHAS2を注射したマウスは、いずれの臓器にも転移を示さなかった(図18A)。骨病巣が、対照群の数匹のマウスにおいて観察されたのに対し、ASHAS2接種したマウスは、いかなる骨病巣も存在しなかった。平均生存期間124日間であるASHAS2動物と比較した場合に、親または偽形質移入MDA-MB 231細胞を接種したマウスは、72日間および77日間の有意に短い生存期間を明らかにした(p＝0.0001)(図18B)。
実施例23
HAS抗血清の作製
hHAS1の推定アミノ酸配列を基に、3種の短い抗原ペプチドをデザインし、固相アミノ酸合成法により合成し、逆相高速クロマトグラフィーにより精製した。これらのペプチドは、質量分析により示されるように、純度99.9％であると決定した。これらのペプチドの生成、精製、ジフテリア毒素(DT)への結合、および純度試験を、Chiron Mimitopes(メルボルン、オーストラリア)により行った。各免疫化したペプチドの配列を、表6に示した。
（表６）HAシンターゼに対するポリクローナル抗体産生に使用される免疫化したペプチドの特徴
Figure 2007507430
HAS免疫化したペプチド418および419を、種間で異種性の領域を基に選択し、これらはヒト特異性を示したのに対し、HAS421はマウスおよびヒトの両方に相同であった。
交雑したBorder Leicester Merinoヒツジに、フロイント完全アジュバントに溶解したこれらのペプチド(0.2〜0.5mg)を2箇所皮内注射し、再度2週間後にフロイント不完全アジュバントを注射した。35日目にヒツジを放血し、血清を遠心により分離し、-20℃で貯蔵した。収集した全ての血清を、そのペプチドおよび担体タンパク質に特異的な抗体に関する酵素免疫吸着アッセイにおいて試験した。免疫化したペプチドを、臭化シアン活性化により、チオプロピル-Sepharose 6Bゲル(Amersham Pharmacia Biotech、ウプスラ、スウェーデン)に結合し、ならびに特異的抗体を、ポリクローナル性のヒツジのHAS抗血清から、アフィニティークロマトグラフィーにより抽出した。簡単に述べると、血清5mLを、PBS 3mLと混合し、アフィニティー/リガンド樹脂と室温で1時間混合し、その後5mL PBSで3回洗浄した。これらの抗体を、0.1Mグリシン(pH2.8)で溶離し、0.1M NaOHの添加により、直ちにpH7.2へ中和した。
その後HASポリクローナル抗体を、YM30 Diafloフィルターを装着したAmicon細胞濃縮器において濃縮した。各アフィニティー精製した抗体のタンパク質濃度は、BCAアッセイ(Pierce、米国)により決定した。免疫組織化学またはイムノブロッティングにおいて使用した抗体の無菌性は、アリコートでの-20℃貯蔵前に、0.1％w/vアジ化ナトリウムを添加することにより確実にした。細胞培養物へ添加することが意図された抗体は、アジ化物を含まずに、-20℃で貯蔵した。
当業者は、本明細書に説明された発明が、特に説明したもの以外は、変更および修飾を受け得ることを理解するであろう。本発明は、そのような変更および修飾を全て含むことが理解される。本発明は、本明細書において個別にまたは集合的に言及または指示された全ての段階、特徴、組成物および化合物、ならびにいずれか2種またはそれよりも多い段階または特徴の任意のまたは全ての組合せも含む。
参考文献
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親MDA-MB 231およびアンチセンス形質移入体における、HASファミリーのmRNA発現のリアルタイムRT-PCR定量およびHAS2の免疫検出のグラフおよび写真による表示である。A：親MDA-MB 231、偽(pCIneoベクターのみ)およびHAS2のアンチセンスmRNAを発現するMDA MB-231の安定したクローン(ASHAS2)における、HAS2のmRNAの発現および定量。B：親、偽およびASHAS2形質移入体における、HAS1およびHAS3の発現および定量。C：親MDA-MB 231における、ならびにD：HAS2に対するアンチセンスmRNAを発現している安定したクローンにおける、HAS2タンパク質の免疫検出。親およびASHAS2形質移入体の写真は、倍率400×。親細胞において、細胞の周辺がHAS2エピトープ陽性に染色し(矢印)、これはアンチセンス形質移入体には存在しないことに注意。パネル D、EおよびF：CD44への親MDA MB231(パネルE)およびアンチセンス形質移入MDA-MB 231(パネルF)の免疫反応性。アンチセンス形質移入細胞の染色の完全な欠如に注意。 合成されたHAの分子量、ならびに親、偽およびHAS2アンチセンス形質移入MDA-MB 231による、ヒアルロニダーゼ遺伝子の示差的発現の特徴を表すグラフである。A：細胞は、75cm2培養フラスコに、7.5×105細胞で播種し、5μCiのD-[6-3H]-塩酸グルコサミンを補充した完全培地において24時間増殖させた。培地中の3H-HAのMWを決定するために、試料に、Sephacryl S-1000 SF上でのサイズ排除クロマトグラフィーを施し、0.15M NaCl/リン酸(pH7.25)で13.6ml/時で溶離した。この図は、親MDA-MD 231およびHAS2へのアンチセンスmRNAを保有するそれらの形質移入対応物により合成された分子量の差を明らかにしている。B：親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MD 231から抽出された総RNAを、RT-PCRにより分析し、特にHYAL-1、2および3のヒアルロニダーゼ遺伝子のレベルを検出した。PCR産物を、臭化エチジウムを含むアガロースゲル電気泳動により分解した。その後染色したゲルに、濃度計測分析を施し、親、偽およびASHAS2形質移入細胞間の各HYAL遺伝子のレベルの比較を可能にした。親および偽形質移入MDA-MD 231細胞の両方は、HYAL-1および2の両方を同等のレベルで発現するが、HYAL-2は発現しないことに注意。対照的に、ASHAS2形質移入細胞では、HYAL-2は発現されなかったが、HYAL-3は検出され、およびHYAL-1は発現が中程度に増加した。 親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MB 231における、HASの定量および比較のグラフ表示である。細胞は、25cm2培養フラスコに2.5×105細胞で播種し、37℃で、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間および144時間インキュベーションした。各時点で、細胞をトリプシン処理し、自動コールターカウンターを用い計数した。収集した培養培地中のHA濃度は、ヒアルロン酸結合タンパク質(HABP)アッセイを用い、Corgenix Inc(コロラド、米国)により提供された標準および反応緩衝液で決定した。親および偽形質移入MDA-MB 231によるHA合成は、実験期間にわたり同等であった。対照的に、HA合成は、ASHAS2形質移入体において有意に増加し、ここで約2〜7倍多いHAが、培養培地へ遊離された。 親、偽およびASHAS2形質移入MDA MB 231における細胞増殖の特徴を示すグラフ表示である。親、偽およびASHAS2形質移入体は、約80％の集密度で収集し、24ウェルプレートに、細胞密度5×103細胞/ウェルで播種した。その後細胞増殖率を、播種後24時間、48時間、72時間、および96時間追跡した。全ての細胞数は、自動コールターカウンターを用いて決定した。親および偽形質移入MDA-MB 231の両方は、72時間まで指数関数的な細胞増殖を示し、この時点で細胞は集密となったが、ASHAS2形質移入細胞は、細胞倍加のほぼ24時間の「遅滞」期間を伴い、非常に遅い速度で増殖した。 細胞周期に対するHAS2のアンチセンス阻害の作用についてのグラフ表示である。形質移入細胞および対照細胞を、2mMチミジンの存在下、2×105細胞/25cm2フラスコで播種し、50％集密度まで増殖させた。その後細胞を洗浄し、通常の培養培地へ戻し、トリプシン処理によりO時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間、28時間、32時間および36時間の時点で収集し、その後95％w/vエタノール中で4℃で2時間固定した。細胞を、100μg/mL RNase(Sigma)および50μg/mlヨウ化プロピジウム(Sigma)で、37℃で30分間予め処理し、その後FACS-Calibur(商標)分析装置(Becton Dickinson、サンノゼ、CA)において細胞周期の段階を決定した。パネルA：G0/G1期の細胞集団；パネルB：S期、およびパネルC：G2/M期。ASHAS2 MDA MB 231形質移入体におけるS期への進行の24時間の遅延に注意。 高度に転移性のMDA MD 231細胞株の遊走挙動に対するHAS2阻害の作用についてのグラフ表示である。親、偽およびアンチセンス形質移入細胞の遊走率は、材料および方法に説明されたような、Boydenチャンバー化学浸潤アッセイを用いて試験した。親および偽形質移入体は100％遊走を示したが、HAS2へのアンチセンスを保有する細胞は、93％まで遊走が阻害された。 MDA MB 231の腫瘍発生および転移に対するアンチセンスHAS2阻害の作用についてのグラフ表示である。A：親、偽およびASHAS2形質移入体を、ヌードマウスの乳房脂肪パッドに接種した。原発性腫瘍の成長を、移植後12週間追跡し、その後他の臓器への転移の程度を、Alu PCRを用いて検出した。親または偽形質移入MDA MB 231を接種したマウスは、原発性腫瘍を容易に確立し、これは12週間の実験期間にわたり同等に成長した。親または偽形質移入MDA MB 231を接種したマウスは、原発性腫瘍を容易に確立し、これは12週間の実験期間にわたり同等に成長した。しかし対照的に、ASHAS2形質移入体を接種したマウスは、原発性腫瘍を確立しなかった。B：親、偽およびアンチセンス形質移入MDA MD 231を接種したマウスにおける軟部臓器への転移。親または偽形質移入体MDA-MD 231細胞のいずれかを注射したマウスから調製した試料において、Alu PCRにより評価した転移は、脳および肺において最も明らかであったが、腎臓および肝臓においても検出された。ASHAS2形質移入体を注射したマウスにおいて、前述の臓器における転移は認められなかった。 HAS2およびHAS3が、高分子量HAを遊離し、これは容易に解重合されることを示すダイアグラム表示である。MDA-MB 231細胞を、7.5×105細胞/75cm2培養フラスコで播種し、±400μg/ml DSおよび250μCi D-[6-3H]グルコサミンを含有する増殖培地で24時間増殖させた。インキュベーションの完了時に、培地および細胞会合HAを除去し、透析した(5kDaのMr排除)。透析不可能なDpmがHAであること(ストレプトミセスヒアルロニダーゼ消化により決定される)を具体化後、サイズ排除クロマトグラフィーを施し、Sephacryl S-1000ゲルで、0.15M NaCl/リン酸緩衝液(pH7.25)で13.6ml/時で溶離した。遊離HA(図1A、C、EおよびG)および細胞会合HA(図1B、D、FおよびG)のMrの差異は、以下の細胞株において決定した：(図1A、B)MDA-MB 453細胞株、(図1C、D)MDA-MB 231、(図1E、F)BT-549、および(図1G、H)Hs578T。これらの細胞株により生成されたHAの性質を示すためには、培養物を、400μg/ml硫酸デキストラン(●-●)で処理し、HA分解産物の同定のために、培養物は硫酸デキストランを含まなかった(○-○)。 ヒト乳癌細胞株とHA受容体との可能性のある浸潤の比較を表すダイアグラム表示である。乳房細胞株(●-●)の浸潤の可能性は、「材料および方法」に記されたような、Boydenチャンバー化学浸潤アッセイを用いて試験した。マトリゲルを横断しおよびフィルターの下側表面に散在した細胞を、Hs578T細胞株について決定された細胞数の割合として表した。記されたデータは、2回別々の日に行われた3つ組の実験の平均±SD平均として表されている。注記：3つ組測定値の間の割合の変動は、＜2％。HA受容体(A)CD44および(B)RHAMMの定量は、イムノブロットにより決定し、ここで免疫反応性のバンドを、ProXpress(商標)Imagerを用いた濃度計測分析により定量し、データをPhoretix 1Dソフトウェアにより解析した。 親MDA-MB 231およびアンチセンス形質移入体における、各々、ヒアルロナンシンターゼファミリーのmRNA発現およびHAS2の免疫検出のグラフおよび写真による表示である。A：総RNAは、親MDA-MB 231、偽形質移入体およびASHAS2 mRNAを発現している安定したクローンの指数関数的に分裂している培養物から抽出した。HAS2のmRNAレベルは、リアルタイムRT-PCRにより定量した。B：HAS2親MDA-MB 231、およびC：親MDA-MB 231細胞株に対するアンチセンスmRNAを発現している安定したクローン上のHAS2タンパク質の免疫検出。(スケールバー20μm)。 親、偽およびHAS2アンチセンス形質移入MDA-MB 231によるヒアルロニダーゼ遺伝子発現を比較するグラフ表示である。親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MB 231から抽出した総RNAを、RT-PCRにより分析し、ヒアルロニダーゼ遺伝子HYAL-1、2および3の存在を検出した。PCR産物を、臭化エチジウムを含有するアガロースゲル電気泳動により分解した。その後染色したゲルのバンド容量を濃度計測分析に供し、親、偽およびASHAS2形質移入細胞間の各HYAL遺伝子発現のレベルの比較を可能にした。黒バー：HYAL1；白バー：HYAL2；斜線付きバー：HYAL3。注記：3つ組測定値の間の変動の割合は、＜2％。 CD44に対する親MDA-MB 231およびアンチセンス形質移入体の免疫組織化学反応性を表す写真表示である。HAS2に対するアンチセンスmRNAを発現しているMDA-MB 231の亜集密な安定形質移入体(A)、および親MDA-MB 231(B)を、抗ヒトCD44と反応させた。(スケールバー20μm)。 親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MB 231における、ヒアルロナン合成の定量および比較のグラフ表示である。細胞は、25cm2培養フラスコに2.5×105/細胞で播種し、37℃で24時間、48時間、72時間、96時間、120時間および144時間インキュベーションした。各時点で、細胞をトリプシン処理し、自動コールターカウンターを用いて定量した。収集した培養培地中のHA濃度は、ヒアルロン酸結合タンパク質(HABP)アッセイを用いて決定した。親および偽形質移入MDA-MB 231によるHA合成は、合成されたHA(pg/細胞)として表した。データは、各時点での3つ組測定値の平均±SDとして表している。△-△：親MDA-MB 231；○-○：偽形質移入体；■-■：ASHAS2形質移入体。 ASHAS2を保有している親およびMDA-MB 231安定形質移入体により合成されたHAの分子量の特徴のグラフ表示である。細胞は、75cm2培養フラスコに7.5×105細胞で播種し、250μCi D-[6-3H]-塩酸グルコサミンを補充した完全培地において24時間増殖させた。培地中の3H-HAのMWを決定するために、試料に、Sephacryl S-1000 SF上でサイズ排除クロマトグラフィーを施し、0.15M NaCl/リン酸(pH7.25)で、13.6ml/時で溶離した。この図は、親MDA-MB 231およびHAS2に対するアンチセンスmRNAを保有しているそれらの形質移入された対応物により合成された分子量の差を明らかにしている。溶離された画分は、ストレプトミセスヒアルロニダーゼ消化により決定されたように、HAであることが証明された。(●-●:親細胞株；○-○：ASHAS2 MDA-MB 231安定形質移入体)。 親、偽およびASHAS2形質移入MDA-MB 231における細胞増殖および細胞周期に対するHAS2アンチセンス阻害の作用を示すグラフ表示である。A：親、偽およびASHAS2形質移入体は、約80％の集密度で収集し、24ウェルプレートへ、細胞密度5×103細胞/ウェル(2.5cm2)で播種した。その後細胞増殖の速度を、播種後24時間、48時間、72時間、および96時間追跡した。全ての細胞数を、自動コールターカウンターを用いて決定した。データは、各時点での3つ組測定値の平均±SDとして表している。■：ASHAS2安定形質移入体；▲：親細胞株；○：偽形質移入体。注記：3つ組測定値の間の変動の割合は、＜2％。B：形質移入細胞および対照細胞を、2mMチミジンの存在下、2×105細胞/25cm2フラスコで播種し、50％集密度まで増殖させた。細胞を収集し、その後特定の細胞周期の段階の細胞の割合を、FACS-Calibur(商標)分析装置において決定した。B：G0/G1期の細胞集団；C：S期、およびD：G2/M期。注記：ASHAS2 MDA-MB 231形質移入体のS期への進行の24時間の遅れ。■：ASHAS2安定な形質移入体；▲：親細胞株；●：偽形質移入体。 HAS2に対するアンチセンスmRNAを発現しているMDA-MB 231のインビトロ浸潤の阻害を示すグラフ表示である。親MDA-MB 231、偽(ベクターのみ)およびアンチセンスHAS2形質移入細胞の浸潤能は、Boydenチャンバー化学浸潤アッセイを用いて試験した。マトリゲルを横断しおよびフィルターの下側表面に散在した細胞を、親MDA-M3 231細胞株について決定した細胞数の割合として表した。データは、2回別々の日に行った3つ組の実験の平均±SDとして表している。注記：3つ組測定値の間の変動の割合は、＜2％。 MDA-MB 231における腫瘍発生および転移に対するHAS2アンチセンス阻害の作用を示すグラフ表示である。A：親、偽およびASHAS2形質移入体を、ヌードマウスの乳房脂肪パッドに接種した。原発性腫瘍成長を、12週間にわたり追跡し、腫瘍の進行を週に2回記録した。グラフ化した結果は、平均腫瘍容積(mm3)±SEMを表し、ここでn＝9-13である。B：Alu PCRを用い、脳、腎臓、肝臓および肺からの、軟部臓器への転移の程度を決定した。結果は、マウスの軟部組織臓器中のヒト腫瘍DNAの割合として表し、n＝8/群であった。 転移および動物生存に対するHAS2アンチセンス阻害の作用を示すグラフ表示である。A：Alu PCRを用い、脳、腎臓、肝臓、肺および骨から、ヌードマウスの心臓内接種後の、軟部臓器転移の程度を決定した。結果は、マウスの軟部臓器におけるヒト腫瘍DNAの割合として表し、n＝9/群であった。MDA-MB 231 ASHAS2形質移入細胞を接種した動物では、これらの臓器に対する転移は検出されなかった。B：親、偽およびASHAS2形質移入体マウスの生存率は、Prism統計プログラム(Kaplan-Meier Survival)を用い、心臓内接種後経過した日数と共にプロットした。親および偽形質移入マウスの間で、動物の生存率に差異はなかった(P＝0.0840)。ASHAS2の生存曲線は、両対照群とは有意差があった(P＜0.0001)。MDA-MB 231 ASHAS2形質移入体(実線)；親細胞株(短い点線)；偽形質移入体(長い点線)。

Claims (23)

  1. ヒアルロナンシンターゼ（HAS）もしくはヒアルロニダーゼ（HYAL）のレベル、またはHASもしくはHYALの機能もしくは活性を低下させることができる単離化合物。
  2. HASが、HAS1、HAS2、およびHAS3から選択される、請求項1記載の単離化合物。
  3. HYALが、HYAL1、HYAL2、HYAL3、およびPH-20から選択される、請求項1記載の単離化合物。
  4. 化合物が核酸分子である、請求項1記載の単離化合物。
  5. 核酸分子が、HASまたはHYAL mRNAの全てまたは一部に対するアンチセンス核酸分子である、請求項3記載の単離化合物。
  6. 核酸分子が、HASまたはHYAL mRNAの全てまたは一部に対するセンス核酸分子である、請求項3記載の単離化合物。
  7. 核酸分子が、オリゴヌクレオチドまたはその化学修飾型である、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離化合物。
  8. 化学修飾型が、化学修飾骨格または非天然のヌクレオシド間結合を含む、請求項6記載の単離化合物。
  9. 修飾骨格が以下から選択される、請求項7記載の単離化合物：ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、3'-アルキレンホスホネート、5'-アルキレンホスホネート、およびキラルホスホネートを含むメチルおよび他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、3'-アミノホスホロアミデートおよびアミノアルキルホスホロアミデートを含むホスホロアミデート、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、通常の3'-5'結合を有するセレノホスフェートおよびボラノホスフェート、これらの2'-5'結合の類似体、ならびに1つまたは複数のヌクレオチド間結合が3'から3'、5'から5'、または2'から2'の結合である逆極性を有する類似体。
  10. 修飾骨格が、短鎖アルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または1つもしくは複数の短鎖ヘテロ原子もしくは複素環ヌクレオシド間結合によって形成される骨格を含む、請求項7記載の単離化合物。
  11. ヘテロ原子または複素環ヌクレオシド間結合が以下から選択される、請求項9記載の単離化合物：モルフォリノ結合（部分的にヌクレオシドの糖部分から形成される）を有する骨格；シロキサン骨格；スルフィド、スルホキシド、およびスルホン骨格；ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；リボアセチル骨格；アルケン含有骨格；スルファメート骨格；メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格；スルホネートおよびスルホンアミド骨格；アミド骨格；ならびに混合されたN、O、S、およびCH2成分を有する骨格。
  12. HASおよび／またはHYALの機能もしくは活性を低下させるために、HASおよび／またはHYALに結合するか、またはそうでなければ会合することができる相互作用分子である、請求項1または2記載の単離化合物。
  13. 相互作用分子が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、および抗原結合断片、ヒト化抗体、および脱免疫抗体から選択される、請求項11記載の単離化合物。
  14. 相互作用分子が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項12記載の単離化合物。
  15. HASおよび／またはHYALの活性もしくは機能を低下させるために、HASおよび／またはHYALと相互作用する、結合する、またはそうでなければ会合することができる低分子である、請求項1または2記載の単離化合物。
  16. 癌、過増殖性病態、または炎症病態の治療において用いられる、請求項1または2記載の単離化合物。
  17. 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、および、1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む、薬学的組成物。
  18. 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の、HASおよび／またはHYALレベルを低下させる、またはHASおよび／またはHYAL活性を低下させる有効量を被験者に投与する段階を含む、被験者における病態の治療または予防のための方法。
  19. 被験者がヒトである、請求項18記載の方法。
  20. 病態が以下から選択される、請求項18または19記載の方法：A-βリポタンパク血症、A-V、Aβ-2ミクログロブリンアミロイドーシス、A-T、A1AD、A1AT、アーゲナ（Aagenaes）、アールスコグ（Aarskog）症候群、アールスコグ-スコット（Scott）症候群、アーセ（Aase）-スミス（smith）症候群、アーセ症候群、AAT、アブデルハルデン（Abderhalden）-カウフマン（Kaufmann）-リグナック（Lignac）症候群、腹筋欠損症候群、腹壁欠損、腹部てんかん、腹性偏頭痛、外転筋痙性発声障害、 外転筋痙攣性発声障害、アバクロンビー（Abercrombie）症候群、眼瞼大口症候群、ABS、HPRT欠損、シンツェル（Schinzel）型脳梁欠損、四肢頭皮頭蓋欠損、原発性月経欠如、HGPRT欠損、腸吸収性高シュウ酸尿症、Abt-レトラ（Letterer）-シヴェ（Siwe）病、ACADL、ACADM欠乏、ACADM、ACADS、有棘赤血球症-神経障害、有棘赤血球症、水疱性有棘細胞融解、黒色表皮症、水疱性アカントーシス、A型インスリン抵抗性を伴う黒色表皮症、B型インスリン抵抗性を伴う黒色表皮症、アカントーシス母斑、無カタラーゼ血症、無カタラーゼ症、ACC、副房室経路、副房室経路、無頭症、心欠損を伴うACF、アカラシア（Achalasia）、アシャール（Achard）-ティエール（Thiers）症候群、ACHARD（マルファン変種）、アシャール症候群、無胆汁尿性黄疸、軟骨無形成、IV型軟骨無形成、III型軟骨無形成、軟骨形成不全、遅発性軟骨形成不全、軟骨形成不全性小人症、アチュー（Achoo）症候群、アクロマート（Achromat）、色盲（Achromatope）、色盲（Achromatopic）、全色盲、無色素性母斑、酸セラミダーゼ欠乏、酸マルターゼ欠乏、酸マルターゼ欠乏、酸β-グルクロニダーゼ欠乏、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、偶発性運動失調および脱力を伴う酸血症、アシドーシス、足根骨端結合、ACM、聴神経鞘腫、聴神経腫、脚形成不全を伴うACPS、ACPS II、ACPS IV、ACPS III、痙攣性障害を伴う後天性失語症、後天性ブラウン症候群、後天性てんかん性失語症、後天性第XIII因子欠損、後天性型ACC（子宮内感染症によって引き起こされる）、後天性高シュウ酸尿症、後天性低γグロブリン血症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、後天性鉄過負荷、後天性脂肪異栄養、後天性部分的脂肪異栄養、後天性遊走脾、ACR、顔面および生殖器異常を伴う末端異骨症、尖腎、シンツェル型尖脳梁症候群、尖頭合指症、I型尖頭合指症、I型尖頭合指症サブタイプI、II型尖頭多合指症、III型尖頭多合指症、IV型尖頭多合指症、V型尖頭合指症（ACS5、またはACS V）サブタイプI、尖頭頭蓋非対称および軽度の合指症、尖頭、尖端軟骨過形成、腸性肢端皮膚炎、先端異骨症、尖端異栄養性ニューロパシー、尖端異栄養性ニューロパシー、ネーゲル（Nager）型四肢顔面骨形成不全、ネーゲル型四肢顔面骨形成不全、軸後型四肢顔面骨形成不全、ジニー-ウィーデプ（Genee-Wiedep）型四肢顔面骨形成不全、家族性先端早老、先端巨大症、遺伝性先端巨大症、先端肢中部異形成、先端肢中部小人症、先端矮小骨格異形成、先端矮小異形成、骨粗鬆症および頭蓋下顎変化を伴う先端骨溶解、先端骨溶解、先端感覚異常、ACS I、ACS II型、ACS III型、ACS、ACS3、ACTH欠損、ミオクローヌス作用、急性上腕神経炎症候群、急性上腕神経根炎、急性脳性ゴーシェ（Gaucher）病、急性胆管炎、急性播種性脳脊髄神経根障害、急性播種性組織球増殖症-X、急性出血性灰白脳炎、急性特発性多発神経炎、急性免疫媒介性多発神経炎、急性乳児性ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、急性間欠性ポルフィリン症、急性ポルフィリン症、急性サルコイドーシス、急性肩神経炎、急性中毒性表皮溶解、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、アシル-CoAジヒドロキシアセトンアシルトランスフェラーゼ、アシル補酵素Aオキシダーゼ欠損、ADA、ADA欠損、アダム複合体、アダマンチアデス（adamantiades）-ベーチェット（Behcet）症候群、エナメル上皮腫、アダムスオリバー（Adams Oliver）症候群、適応性大腸炎、複合型ADD、ADD、脳硬化症を伴うアジソン（Addison）病、アジソン貧血、アジソン貧血、アジソン病、アジソン病、アジソン病、アジソン-ビルメール（Biermer）貧血、アジソン-ビルメール貧血、アジソン-シルダー（Schilder）病、アジソン悪性貧血、アジソン悪性貧血、母指内転-精神遅滞、内転筋痙性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、高齢女性の腺腫関連男性化、結腸直腸腺腫症、腺腫様多発結腸ポリープ症、家族性多発線腫様ポリープ症、アデノシンデアミナーゼ欠損、アデノシンデアミナーゼ欠損、アデニロスクシナーゼ欠損、主に多動衝動型ADHD、主に不注意型ADHD、ADHD、癒着性クモ膜炎、アディ（Adie）症候群、アディ症候群、アディの緊張性瞳孔、アディ瞳孔、脂肪性器色素性網膜炎多指症、脂肪性器色素性網膜炎症候群、有痛脂肪症、有痛脂肪症、脂肪性器ジストロフィー、青年期シスチン蓄積症、ADPKD、副腎皮質腺腫、副腎疾患、下垂体ACTH過剰に起因する副腎機能亢進、副腎形成不全、副腎機能不全、副腎新生物、副腎性男性化、副腎性男性化、副腎色素性網膜炎多指症候群、副腎皮質機能不全、副腎皮質機能低下、孤立性副腎皮質刺激ホルモン欠乏症、副腎性器症候群、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、副腎-色素性網膜炎-多指症候群、成人シスチン蓄積症、成人皮膚筋炎、成人低ホスファターゼ症、成人黄斑網膜変性、成人発症型ALD、成人発症型セロイドーシス、成人発症型髄質性嚢胞症、成人発症型悪性貧血、成人発症型悪性貧血、成人発症型シンドラー（Schindler）病、成人発症型亜急性壊死性脳脊髄障害、成人発症型悪性貧血、成人多嚢胞腎疾患、成人発症型髄質性嚢胞症、アジンロ（adynlo）スクシネートリアーゼ欠損、AE、AEC症候群、AFD、AFD、無フィブリノーゲン血症、アフリカシデローシス、AGA、先天性巨大結腸、加齢関連黄斑変性、大脳交連無形成、脳梁無形成、脳梁無形成-乳児痙攣-眼異常、脳梁無形成および脈絡網膜異常、脳梁無形成-脈絡網膜異常、進行性肥満細胞症、原発性健忘、AGR三徴（triad）、AGU、脳回欠損、脳回欠損-パチイグリア（pachygria）-バンドスペクトル、AHC、AHD、AHDS、AHF欠損、AHG欠損、AHO、アフマダ-デル-カスチロ（Ahumada Del Castillo）、エカルディ（Aicardi）症候群、エカルディ症候群、AIED、AIMP、AIP、AIS、AIS、無動発作、ALA-Dポルフィリン症、乳糖分解酵素欠損、乳糖分解酵素欠損、アラギール症候群、オーラン（Aland）島眼疾患（X染色体連鎖）、アラニン尿症、アルバース（Albers）-シェーンバーグ（Schonberg）病、白化症、白化症、白子、白化症、オルブライト（Albright）遺伝性骨ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルカプトン尿症、アルコール関連出生時欠損、アルコール性胎芽症、Ald、ALD、ALD、アルドステロン、正常血圧のアルドステロン症、アルドリッチ（Aldrich）症候群、アレキサンダー（Alexander）病、アレキサンダー病、疼痛性ジストロフィー、疼痛性神経ジストロフィー、アルカプトン尿症、アルカプトン尿症組織褐変症、アルキルDHAPシンターゼ欠損、アラン（Allan）-ヘルンドン（Herndon）-ダッドレ（Dudley）症候群、アラン-ヘルンドン症候群、アラン-ヘルンドン-ダッドレ精神遅滞、アレルギー性肉芽腫性アンティティス（Antitis）、アレルギー性肉芽腫性脈管炎-クロッカント（Cronkhite）-カナダ（Canada）、無葉型全前脳、円形脱毛症、アロペシア・セルシ（Alopecia Celsi）、瘢痕性脱毛、限局性脱毛症、脱毛-白毛-ブドウ膜炎-白斑-難聴-皮膚ブドウ膜-O、全身性精子脱毛症、完全脱毛症、全身性脱毛症、アルパーズ（Alpers）病、アルパーズ病、肝硬変を伴う脳灰白質のアルパーズびまん性変性、アルパーズ進行性乳児性灰白異栄養、α-1-アンチトリプシン欠損、α-1,4-グルコシダーゼ欠損、α-1,4-グリコシダーゼ欠損、α-ガラクトシダーゼA欠損、α-ガラクトシダーゼB欠損、α1,4-グルコシダーゼ欠損、α高密度リポタンパク質欠損、α-L-フコシダーゼ欠損3型フコース蓄積症、シンドラー型α-GalNAc欠損症、α1,4-グルコシダーゼ欠損、α-L-フコシダーゼ欠損3型フコース蓄積症、αリポタンパク血症、αマンノシドーシス、シンドラー型α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損、シンドラー型α-NAGA欠損、α-ノイラミニダーゼ欠損、非欠失型α-地中海貧血／精神遅滞症候群、αリポタンパク血症、アルポート（Alport）症候群、ALS、アルストレーム（Alstroem）症候群、アルストレーム、アルストレーム症候群、交代性半側麻痺、小児交代性半側麻痺、アルツハイマー病、黒内障性家族性痴呆、黒内障性家族性痴呆、成人黒内障性家族性痴呆、乳児黒内障性家族性痴呆、乳児黒内障性家族性痴呆、両性的性器、AMC、AMD、エナメル上皮腫、エナメル質形成不全、非産褥性無月経-乳汁漏出、無月経-乳汁漏出-FSH減少症候群、無月経、アミノ酸障害、アミノ酸尿症-骨軟化症-高リン酸塩尿症症候群、AMN、AMN、羊水穿刺、羊水穿刺、羊膜帯、羊膜帯症候群、羊膜帯破砕複合、羊膜帯シーケンス（Sequence）、羊膜破裂シーケンス、先天性切断、AMS、ドランゲ（de Lange）アムステルダム小人症症候群、アミロ-1,6-グルコシダーゼ欠損、慢性血液透析のアミロイド関節症、アミロイド角膜ジストロフィー、アミロイド多発ニューロパシー、アミロイドーシス、家族性地中海熱のアミロイドーシス、アミロペクチノーシス、先天性筋形成不全、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症-ポリグルコサン体、AN、AN 1、AN 2、肛門閉鎖、肛門膜、肛門直腸奇形、肛門直腸奇形、肛門狭窄、アナリン60アミロイドーシス、無αリポタンパク血症、肛門直腸、肛門直腸、肛門直腸、未分化星状細胞腫、アンダーセン（Andersen）病、アンダーセン-ファブリー（Fabry）病、アンダーセン糖原病、アンダーセン-ワールブルク（Warburg）症候群、アンドレ（Andre）症候群、II型アンドレ症候群、アンドロゲン無反応、部分的アンドロゲン無反応症候群、アンドロゲン無反応症候群、部分的アンドロゲン無反応症候群、アンドロゲンステロイド、自己免疫溶血性貧血、ブラックファンダイヤモンド（Blackfan Diamond）貧血、先天性貧血、母指三指節症候群、溶血性寒冷抗体貧血、溶血性寒冷抗体貧血、PGK欠損を伴う溶血性貧血、悪性貧血、無脳症、エンジェルマン（Angelman）症候群、血管-骨肥大症候群、血管濾胞リンパ節過形成、血管血友病、体部角化血管腫、びまん性体部角化血管腫、びまん性角化血管腫、網膜血管腫症、リンパ様血管腫、遺伝性血管神経性浮腫、無汗性外胚葉性異形成、X-連鎖無汗性外胚葉性異形成、無虹彩症、無虹彩症-両性的性器-精神遅滞、精神遅滞に関連した無虹彩症、無虹彩症-小脳性運動失調-精神発達遅滞、部分的無虹彩症-小脳性運動失調-精神遅滞、部分的無虹彩症-小脳性運動失調-精神薄弱、I型無虹彩症、II型無虹彩症、無虹彩症-ウィルムス（Wilms）腫瘍関連、無虹彩症-ウィルムス腫瘍-性腺芽細胞腫、眼瞼癒着-外胚葉欠損-口唇／口蓋裂、強直性脊椎炎、強直性脊椎炎、輪状グローブ（groves）、無歯症、真性無歯症、異常三色覚、象牙質異形成、冠状象牙質異形成、健忘性失語症、無眼球症、肛門直腸、肛門直腸奇形、無嗅覚、小人症を伴う脚前内反、前膜角膜ジストロフィー、抗痙攣剤症候群、抗エプスタイン（Epstein）-バー（Barr）ウイルス核抗原（EBNA）抗体欠損、抗体欠損、ほぼ正常な免疫グロブリンを有する抗体欠損、抗血友病因子欠損、抗血友病グロブリン欠損、抗リン脂質症候群、抗リン脂質症候群、抗リン脂質抗体症候群、アンチトロンビンIII欠損、古典的（I型）アンチトロンビンIII欠損、アンチトリプシン欠損、アントレー（Antley）-ビクスラー（Bixler）症候群、アントニ（Antoni）麻痺、脛骨筋不安、大動脈弓症候群、左心室発育不全症候群を伴う大動脈僧帽弁閉鎖、大動脈狭窄、大動脈狭窄、アパロシシス（Aparoschisis）、APC、APECED症候群、アペール（Apert）症候群、アペール、失語症、先天性外軸性脳皮質無形成、先天性皮膚無形成、四肢末梢横軸欠損を伴う先天性皮膚無形成、再生不良性貧血、先天性異常を伴う再生不良性貧血、APLS、無呼吸、アパラチア型アミロイドーシス、アップルピール（Apple Peel）症候群、失行症、口腔顔面失行、構成性失行症、観念性失行症、観念運動失行症、観念運動失行
    症、運動失行、動眼失行、APS、クモ膜炎、拘縮ベアル型クモ指症、クモ指症、クモ膜嚢腫、骨化性クモ膜炎、クモ膜炎、アラン（Aran）-デュシェンヌ（Duchenne）、アラン-デュシェンヌ筋萎縮、無再生貧血、アルギナーゼ欠損、アルギニン血症、アルギニノスクシナーゼ欠損、アルギニノスクシナーゼ欠損、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損、アルギニノコハク酸リアーゼ-ASL、アルギニノコハク酸シンテターゼ欠損、アルギニノコハク酸尿症、アルゴンツ（Argonz）-デルカスティロ（Del Castillo）症候群、無嗅脳症、アルメニア症候群、アーノルド（Arnold）-キアリ（Chiari）奇形、アーノルド-キアリ症候群、ARPKD、非律動性ミオクローヌス、不整脈性右心室異形成、肝動脈異形成、動静脈奇形、動静脈奇形、脳の動静脈奇形、巨細胞性動脈炎、関節炎、尿道炎性関節炎（Arthritis Urethritica）、関節-歯-骨異形成、関節-眼障害、先天性多発性関節弛緩、先天性多発性関節拘縮、遠位IIA型先天性多発性関節拘縮、ARVD、アリールスルファターゼ-B欠損、AS、AS、AS、AS、ASA欠損、上行性麻痺、ASD、心房中隔欠損、ASH、アシャーマンス（Ashermans）症候群、アシュケナージ（Ashkenazi）型アミロイドーシス、ASL欠損、アスパルチルグルコサミン尿症、アスパルチルグルコサミン尿症、アスペルガー症候群、アスペルガー型自閉症、窒息性胸郭異形成、無脾症候群、ASS欠損、喘息、I度星状細胞腫（良性）、II度星状細胞腫（良性）、心欠損を伴う非対称泣き顔、非対称性中隔肥厚、無症候性脳梁欠損、AT、AT III欠損、AT III変種IA、AT III変種Ib、AT 3、運動失調、毛細血管拡張性運動失調、毛細血管拡張性運動失調、II型乳酸アシドーシスを伴う運動失調、運動失調脳性麻痺、運動失調筋無力症、失調性失語症、ATD、アテトーゼ様脳性麻痺、アトピー性湿疹、気管食道フィステルを伴うまたは伴わない食道閉鎖、心房中隔欠損、原発性心房中隔欠損、心房中隔小心室中隔欠損、心房粗動、心房細動、心房指異形成、心房中隔欠損、房室ブロック、房室管欠損、房室中隔欠損、房室中隔欠損、遺伝性眼球萎縮、萎縮性脚気、オリーブ橋小脳萎縮、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、減弱線腫様多発結腸ポリープ、異型アミロイドーシス、異型高フェニルアラニン血症、異型高フェニルアラニン血症、耳道閉鎖、耳介側頭症候群、自閉症、アスペルガー型自閉症、意図的な手の使用ができない自閉症痴呆運動失調、幼児自閉症、自閉症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫-多腺性内分泌障害-カンジダ症、I型自己免疫性多腺疾患、常染色体優性白化症、常染色体優性強制的日光眼突発（Autosomal Dominant Compelling Helioophthalmic Outburst）症候群、晩発型常染色体優性デスミン遠位ミオパシー、常染色体優性EDS、常染色体優性エメリー（Emery）-ドライフス（Dreifuss）筋ジストロフィー、常染色体優性錐体角膜、常染色体優性ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、常染色体優性多嚢胞腎、常染色体優性脊髄小脳変性、常染色体劣性無γグロブリン血症、常染色体劣性中心核ミオパシー、常染色体劣性コンラーディ（Conradi）-ヒューナーマン（Hunermann）症候群、常染色体劣性EDS、常染色体劣性エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、常染色体劣性型眼白化症、常染色体劣性遺伝性脳梁欠損、常染色体劣性錐体角膜、常染色体劣性多嚢胞腎、常染色体劣性重症複合免疫不全、AV、AV、AVM、AVSD、AWTA、えき窩膿瘍、巨細胞軸索ニューロパシー、アゾレア（Azorean）神経疾患、B-Kモル（Mole）症候群、バビンスキー（Babinski）-フレーリッヒ（Froelich）症候群、BADS、バヤルジェ（Baillarger）症候群、バルカン（Balkan）病、バレー（Baller）-ゲロルド（Gerold）症候群、風船様僧帽弁、バロー（Balo）病同心性硬化症、バルチックミオクローヌス（Baltic Myoclonus）てんかん、バナヤン（Bannayan）-ゾナナ（Zonana）症候群（BZS）、バナヤン-リリー（Riley）-ルバルカバ（Ruvalcaba）症候群、バンチ（Banti）病、バルデー（Bardet）-ビードル（Biedl）症候群、裸のリンパ球症候群、バーロー（Barlow）症候群、バラケル（Barraquer）-ジーモンス（Simons）病、バレット（Barrett）食道、バレット潰瘍、バース（Barth）症候群、バース症候群、バーター（Bartter）症候群、基底細胞母斑症候群、バセドウ病、バッセン（Bassen）-コーンツバイク（Kornzweig）症候群、バッテン（Batten）病、バッテン-メーオー（Mayou）症候群、バッテン-シュピールマイアー（Spielmeyer）-フォークト（Vogt）病、バッテンターナー（Turner）症候群、バッテンターナー型先天性ミオパシー、バッテン-フォークト症候群、BBB症候群、BBB症候群（オピッツ（Opitz））、BBB症候群、BBBG症候群、BCKD欠損、BD、BDLS、BE、ベアル（Beals）症候群、ベアル症候群、ベアル-ヘクト（Hecht）症候群、ビーン（Bean）症候群、BEB、BEB、ベヒテレフ（Bechterew）症候群、ベッカー（Becker）病、ベッカー筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、ベッカー母斑、ベックウィズ（Beckwith）-ウィーデマン（Wiedemann）症候群、ベックウィズ症候群、ベグネツ（Begnez）-シーザー（Cesar）症候群、ベーチェット症候群、ベーチェット病、ベーチェット病、ベール（Behr）1、ベール2、ベル麻痺、良性黒色表皮腫、良性星状細胞腫、良性脳神経腫瘍、良性シスチン症、良性特発性眼瞼痙攣、良性本態性振せん、良性家族性血尿、良性局所筋萎縮、ALSの良性限局性筋萎縮、良性水頭症、良性多動症候群、良性黒色上皮角化症、良性発作性腹膜炎、良性再発性血尿、良性再発性肝内胆汁うっ滞、ふくらはぎ肥大を伴う良性棘筋萎縮、良性対称脂肪腫症、中枢神経系良性腫瘍、ベラールディネリ（Berardinelli）-セイプ（Seip）症候群、ベルガー（Berger）病、脚気、ベルマン（Berman）症候群、ベルナール（Bernard）-ホルネル（Horner）症候群、ベルナール-スリエ（Soulier）症候群、ベニエー（Besnier）痒疹、ベスト（Best）病、β-アラニン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ欠損モルキオ（Morquio）症候群、β-グルクロニダーゼ欠損、β酸化欠損、β-酸化欠損、重症β地中海貧血、軽症β地中海貧血、βリポタンパク質欠損、ベスレム（Bethlem）ミオパシー、ビューレン（Beuren）症候群、BH4欠損、BH4欠損、ビーバー（Biber）-ハーブ（Haab）-ディマー（Dimmer）角膜ジストロフィー、二尖大動脈弁、二尖大動脈弁、ビードル-バルデー、二裂頭蓋、二機能酵素欠損、両側性聴神経線維腫、両側性聴神経線維腫、両側性右側シーケンス、両側性腎無形成、両側性側頭葉障害、胆汁性発作、I型ビリルビングルクロノシルトランスフェラーゼ欠損、バインダー（Binder）症候群、ビンスワンゲル（Binswanger）病、ビンスワンゲル脳症、ビオチニダーゼ欠損、ゼッケル（Seckel）型鳥頭型小人症、先天性欠損、母斑、両側性鉗子跡症候群、両室線維症、ブヨルンスタッド（Bjornstad）症候群、B-Kモル症候群、ブラックロックス（Black Locks）-白化症-知覚神経型難聴（BADS）、ブラックファン-ダイヤモンド貧血、膿漏性特発性関節炎、眼裂縮小、下垂、倒位内眼角贅皮症候群、眼瞼痙攣、眼瞼痙攣、良性本態性眼瞼痙攣、眼瞼痙攣口下顎ジストニー、ブレッシヒ（Blessig）嚢胞、BLFS、失明、ブロッホ（Bloch）-ジーメンス色素失調線状皮膚黒色芽細胞症、ブロッホ-ジーメンス-サルズバーガー（Sulzberger）症候群、ブロッホ-サルズバーガー症候群、血液型、血液型A型、血液型B型、血液型AB型、血液型O型、ブルーム（Bloom）症候群、ブルーム-トレ（Torre）-マカセク（Mackacek）症候群、青色ゴムまり様母斑、青色児、青いおむつ（Blue Diaper）症候群、BMD、BOD、BOFS、骨腫瘍-類表皮嚢胞-ポリポーシス、ボネー（Bonnet）-デシャウム（Dechaume）-ブラン（Blanc）症候群、ボンネヴィー（Bonnevie）-ウルリッヒ（Ulrich）症候群、ボエーク（Book）症候群、BOR症候群、BORJ、ベルエソン（Borjeson）症候群、ベルエソン-フォルスマン（Forssman）-レーマン（Lehmann）症候群、ボーウェン（Bowen）症候群、ボーウェン-コンラーディ症候群、ボーウェン-コンラーディ-フッテライト（Hutterite）、ボーウェン-コンラーディ型フッテライト症候群、ボーマン層、BPEI、BPES、上腕神経炎、上腕神経炎症候群、腕神経叢神経炎、腕神経叢ニューロパシー、腕頭虚血、ブラクマン（Brachmann）-ドランゲ症候群、短頭症、短頭症、先天性短形型、徐脈、脳腫瘍、良性脳腫瘍、悪性脳腫瘍、分枝鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ欠損、分枝鎖ケト尿症I、分枝酵素欠損、鰓-眼-顔症候群、鰓-耳-腎異形成、鰓-耳-腎症候群、鰓眼顔症候群、鰓耳症候群、ブラント（Brandt）症候群、ブランデーワイン型象牙質形成不全、ブランデーワイン型象牙質形成不全、乳癌、BRIC症候群、脆弱骨病、ブロード（Broad）β病、広母指症候群、広母指母趾特徴的顔面および精神遅滞、広母指-母趾、ブロカ（Broca）失語、ブロック（Brocq）-デューリング（Duhring）病、青銅色糖尿病、青銅色シルダー病、ブラウン白化症、遺伝性褐色エナメル質、ブラウン-セカード（Sequard）症候群、ブラウン症候群、BRRS、ブリューゲル（Brueghel）症候群、ブルトン（Bruton）型総無γグロブリン血症、BS、BSS、ブキャナン（Buchanan）症候群、バッド（Budd）症候群、バッド-キアリ症候群、バージャー（Buerger）-グルーツ（Gruetz）症候群、延髄脊髄筋萎縮-X連鎖、ブルドッグ症候群、遺伝性水疱、水疱性CIE、水疱性CIE、先天性水疱性魚鱗癬型紅皮症、水疱性魚鱗癬、水疱性類天疱瘡、バーキット（Burkitt）リンパ腫、アフリカ型バーキットリンパ腫、非アフリカ型バーキットリンパ腫、BWS、バイラー（Byler）病、C症候群、C1エラスターゼ阻害剤機能障害II型血管浮腫、C1-INH、C1エラスターゼ阻害剤欠損I型血管浮腫、C1NH、カッチ（Cacchi）-リッチ（Ricci）病、CAD、CADASIL、CAH、CAH、外反踵骨、外反踵骨、ピロリン酸カルシウム二水和物沈着、脳梁欠損および眼異常、棘筋萎縮性ふくらはぎ肥大、カンポメリック（Campomelic）異形成、カンポメリック小人症、カンポメリック症候群、屈指-口蓋裂-内反足、屈指-顎可動域限局、屈肢性小人症、屈肢症候群、長脚型屈肢症候群、カムラチ（Camurati）-エンゲルマン（Engelmann）病、カムラチ-エンゲルマン病、カナダ-クロンカイト病、キャナバン（Canavan）病、キャナバン病を含む、キャナバン白質ジストロフィー、癌、リンチ（Lynch）型癌家系症候群、カントレル（Cantrell）症候群、カントレル-ハラー（Haller）-ラビッチ（Ravich）症候群、カントレル五徴（Pentalogy）、カルバミルホスフェートシンテターゼ欠損、糖質欠損糖タンパク質症候群、Ia型糖質欠損糖タンパク質症候群、糖質誘導高脂血症、グルコースガラクトース糖質不耐性、二酸化炭素アシドーシス、多発性カルボキシラーゼ欠損、心臓-四肢症候群、心-耳性症候群、ジャーベル（Jervell）およびランゲ（Lange）-ニールセン（Nielsen）の心耳性症候群、心皮膚症候群、心臓面皮膚症候群、ケイラー（Cayler）型心臓面症候群、びまん性糖原性心肥大、びまん性糖原性心肥大、心筋症性黒子症、心筋症、心筋症、デスミン貯蔵ミオパシーに関連した心筋症、デスミン欠損による心筋症、心筋症-好中球減少症候群、心筋症-好中球減少症候群、心筋症-好中球減少症候群、致死性乳児心筋症、心臓障害性アミロイドーシス、噴門痙攣、軸心臓症候群、カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ欠損、カルニチン欠損障害、原発性カルニチン欠損、二次性カルニチン欠損、MCAD欠損に副次的なカルニチン欠損、カルニチン欠損症候群、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI & II（CPT I & II）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損、I型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損、2型カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損良性古典的筋型を含む重症小児型を含む、カルニチン輸送欠損（原発性カルニチン欠損）、カルノシナーゼ欠損、カルノシン血症、カロリ（Caroli）病、カーペンター（Carpenter）症候群、カーペンター軟骨-毛髪形成不全、軟骨-毛髪形成不全、カストルマン（Castleman）病、ヒアリン（Hyaline）血管型カストルマン病、プラズマ
    細胞型カストルマン病、カストルマン腫瘍、ネコ眼症候群、ネコ鳴き症候群、カタラーゼ欠損、白内障-歯牙症候群、ハッチンソン（Hutchinsonian）歯を伴うX-連鎖白内障、カテコラミンホルモン、カテル（Catel）-マンツケ（Manzke）症候群、カテル-マンツケ型口蓋指症候群、尾側異形成、尾側異形成シーケンス、尾退行症候群、重症灼熱痛症候群、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状血管腫、海綿状リンパ管腫、海綿状奇形、ケイラー（Cayler）症候群、カゼナブ（Cazenave）白斑、CBGD、CBGD、CBPS、CBPS、CCA、CCD、CCHS、CCM症候群、CCMS、CCO、CD、CDG1a、CDG1A、Ia型CDGS、Ia型CDGS、CDGS、CDI、CdLS、セリアック（Celiac）病、セリアックスプルー-皮膚炎、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損を伴う細胞免疫不全、ケルスス（Celsus）白斑、中枢性無呼吸、中心核病、中心核病、中枢性尿崩症、中心型神経線維症、中枢性低換気、中枢性睡眠時無呼吸、遠心性脂肪異栄養、中心核ミオパシー、CEP、脳ヘルニア、頭胸部脂肪異栄養、セラミドトリヘキソシダーゼ欠損、小脳無形成、小脳無形成、小脳片側無形成、小脳形成不全、小脳虫部無形成、小脳虫部無形成-ハイパーネア（Hypernea）-偶発性眼運動-運動失調-遅滞、小脳症候群、小脳実質障害IV、小脳髄質奇形症候群、小脳髄質奇形症候群、小脳-眼皮膚毛細血管拡張症、家族性小脳実質障害IV、小脳橋角腫瘍、脳性クモ膜炎、皮質下梗塞および白質ジストロフィーを伴う脳性常染色体優性動脈症、脳性脚気、脳性両側麻痺、脳性巨人症、脳血管奇形、脳性麻痺、脳-眼腎ジストロフィー、脳-眼-顔-骨格症候群、脳肋骨下顎骨症候群、脳肝腎症候群、脳黄斑変性、脳黄斑変性、フクヤマ（Fukuyama）型脳性筋ジストロフィー、脳眼発育不全、脳眼異形成-筋ジストロフィー症候群、脳眼顔骨格症候群、脳網膜動静脈動脈瘤、セレブドシドリピドーシス、セレブロシドーシス、脳腱黄色腫症、脳血管鉄カルシウム沈着症、成人型セロイドリポフスチン症、頚管ジストニー、頚管ジストニー、頚管-眼-耳症候群、頚髄狭窄、頚椎癒合、CES、CF、CFC症候群、CFIDS、CFND、CGD、CGF、CGF、全身性弛緩性皮膚、カナリンドルフマン（Chanarin Dorfman）病、カナリンドルフマン症候群、カナリンドルフマン魚鱗癬症候群、チャンドラー（Chandler）症候群、シャルコー（Charcot）病、シャルコー-マリー（Marie）-ツース（Tooth）、シャルコー-マリー-ツース病、シャルコー-マリー-ツース病変種、シャルコー-マリー-ツース-ルシー（Roussy）-レビー（Levy）病、CHARGE関連、チャージ症候群、CHARGE症候群、ショーンド（Chaund）外胚葉異形成、チェディアック（Chediak）-ヒガシ（Higashi）症候群、チェディアック-ヒガシ症候群、チェディアック-スタインブリンク（Steinbrinck）-ヒガシ症候群、肉芽腫性口唇炎、口唇裂、チェムケ（Chemke）症候群、チェネー（Cheney）症候群、桜実紅斑およびミオクローヌス症候群、CHF、CHH、CHH、キアリ病、キアリ奇形I、キアリ奇形、I型キアリ（キアリ奇形I）、II型キアリ（キアリ奇形II）、キアリI症候群、キアリ-バッド症候群、キアリ-フロンメル（Frommel）症候群、キアリ奇形II、CHILD症候群、CHILD魚鱗癬症候群、CHILD症候群魚鱗癬、小児副腎白質ジストロフィー、小児皮膚筋炎、小児発症型ジストニー、小児周期性嘔吐、小児巨大軸索ニューロパシー、小児低ファスファタシア（Hypophasphatasia）、小児筋ジストロフィー、CHN、胆汁うっ滞、ノルウェー型遺伝性胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、経口避妊薬使用者の胆汁うっ滞、末梢肺狭窄を伴う胆汁うっ滞、妊娠性胆汁うっ滞、コレステロールデスモラーゼ欠損、コレステロールデスモラーゼ欠損、点状軟骨異形成、先天性石灰化軟骨異栄養、胎児軟骨異栄養、軟骨異栄養性筋緊張、軟骨異栄養、内反足を伴う軟骨異栄養、骨端性軟骨異栄養、過形成型軟骨異栄養、軟骨外胚葉異形成、軟骨形成不全、コンドロヒストロフィア（Chondrohystrophia）、軟骨骨異栄養、舞踏病有棘赤血球症、絨毛膜絨毛試料採取、脈絡網膜異常、ACCを伴う脈絡網膜異常、脈絡網膜コロボーム（Coloboma）-ジョベール（Joubert）症候群、絨毛膜硬化症、コロイデレミア（Choroideremia）、チョッツェン（Chotzen）症候群、チョッツェン症候群、クリスト（Christ）-シーメンス（Siemens）-トウレン（Touraine）症候群、クリスト-シーメンス-トウレン病、クリスマス病、クリスマスツリー症候群、第3染色体遠位3p欠失、第3染色体遠位3pモノソミー、第3染色体遠位3q2重複、第3染色体遠位3q2トリソミー、第3染色体モノソミー3p2、染色体3q部分重複症候群、染色体3q、部分トリソミー症候群、第3染色体トリソミー3q2、第4染色体4q31-qter欠失症候群、第4染色体4q32-qter欠失症候群、第4染色体4q33-qter欠失症候群、第4染色体長腕欠失、第4染色体長腕欠失、第4染色体モノソミー4q、第4染色体モノソミー4q、第4染色体遠位4qモノソミー、第4染色体4p部分欠失、第4染色体、短腕部分欠失、第4染色体遠位4qの部分モノソミー、第4染色体部分モノソミー4p、第4染色体部分トリソミー4（q25-qter）、第4染色体部分トリソミー4（q26またはq27-qter）、第4染色体4（q31または32-qter）部分トリソミー、第4染色体部分トリソミー4p、第4染色体部分トリソミー4q2および4q3、第4染色体遠位4部分トリソミー、第4染色体環状、第4染色体4q末端欠失症候群、染色体4q-症候群、染色体4q-症候群、第4染色体トリソミー4、第4染色体4p、第4染色体XY/47 XXY（モザイク）、第5染色体モノソミー5p、第5染色体、短腕部分欠失症候群、第5染色体トリソミー5p、第5染色体完全トリソミー5p（5p11-pter）、第5染色体部分トリソミー5p（5p13または14-pter）、染色体5p-症候群、第6染色体部分トリソミー6q、第6染色体環状、第6染色体トリソミー6q2、第7染色体モノソミー7p2、第7染色体短腕の部分欠失（7p2-）、第7染色体末端7p欠失[del(7)(p21-p22)]、第8染色体モノソミー8p2、第8染色体モノソミー8p21-pter、第8染色体部分欠失（短腕）、第8染色体部分モノソミー8p2、第9染色体完全トリソミー9P、第9染色体短腕部分欠失、第9染色体部分モノソミー9p、第9染色体部分モノソミー9p22、第9染色体部分モノソミー9p22-pter、第9染色体部分トリソミー9Pを含む、第9染色体環状、第9染色体テトラソミー9p、第9染色体テトラソミー9pモザイク性、第9染色体トリソミー9p（多変種）、第9染色体トリソミー9（pter-p21またはq32）を含む、第9染色体モザイク型トリソミー、第9染色体モザイク型トリソミー、第10染色体遠位トリソミー10q、第10染色体モノソミー、第10染色体モノソミー10p、第10染色体、部分欠失（短腕）、第10染色体、10p-部分、第10染色体部分トリソミー10q24-qter、第10染色体トリソミー10q2、第11染色体長腕の部分トリソミー、第11染色体部分モノソミー11q、第11染色体部分トリソミー、第11染色体部分トリソミー11q13-qter、第11染色体部分トリソミー11q21-pter、第11染色体部分トリソミー11q23-qter、染色体11q、部分トリソミー、第12染色体同位染色体12pモザイク、第13染色体部分モノソミー13q、第13染色体、長腕の部分モノソミー、第14染色体環状、第14染色体トリソミー、第15染色体遠位トリソミー15q、染色体r15、第15染色体環状、第15染色体トリソミー15q2、染色体15q、部分重複症候群、第17染色体中間部欠失17p、第18染色体長腕欠失症候群、第18染色体モノソミー18p、第18染色体モノソミー18Q、第18染色体環状、第18染色体テトラソミー18p、染色体18q-症候群、第21染色体モザイク21症候群、第21染色体環状、第21染色体転座21症候群、第22染色体逆位重複（22pter-22q11）、第22染色体部分トリソミー（22pter-22q11）、第22染色体環状、第22染色体モザイク型トリソミー、第48染色体XXYY、第48染色体XXXY、染色体r15、染色体三倍性、染色体三倍性、染色体三倍体性症候群、X染色体、染色体XXY、慢性無胆汁尿性黄疸、慢性癒着性クモ膜炎、副腎皮質機能不全、慢性海綿体炎、慢性先天性無再生貧血、慢性食作用異常、慢性家族性肉芽腫症、慢性家族性黄疸、慢性疲労性免疫機能障害症候群（CFIDS）、慢性肉芽腫疾患、慢性ギラン（Guillain）-バレ（Barre）症候群、慢性特発性黄疸、慢性特発性多発神経炎（CIP）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、慢性運動性チック、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性多発性チック、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性胆管炎、慢性消化性潰瘍および食道炎症候群、慢性進行性舞踏病、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、慢性進行性外眼筋麻痺およびミオパシー、ラッグドレッド（Ragged Red）線維を伴う慢性進行性外眼筋麻痺、慢性再発性多発ニューロパシー、慢性サルコイドーシス、慢性痙性発声障害、小児慢性的嘔吐、CHS、チャーグ（Churg）-ストラウス（Strauss）症候群、瘢痕性類天疱瘡、CIP、先天性色素性硬変、硬変、シスチン尿症、シトルリン血症、CJD、古典的シンドラー病、古典型パイファー（Pfeiffer）症候群、古典的メープルシロップ尿症、古典的血友病、古典型コケーン（Cockayne）症候群I型（A型）、古典的リー（Leigh）病、古典的フェニルケトン尿症、古典的X連鎖ペリツェウス（Pelizaeus）-メルツバッハー（Merzbacher）脳硬化症、CLE、口唇／口蓋裂粘液嚢胞下位口唇PP遠位および性器異常、口唇-口蓋裂眼裂縮小兎眼および離眼症、異常な母指および小頭症を伴う口唇／口蓋裂、口蓋裂-関節拘縮-ダンディ（Dandy）-ウォーカー（Walker）奇形、口蓋裂および口唇裂、小顎症を伴う鎖骨頭蓋異形成、母指欠損＆遠位無指症、鎖骨頭蓋骨形成不全、鎖骨頭蓋骨異形成、クリック（Click）雑音症候群、CLN1、間代性痙攣、クロウストン症候群、内反足、CMDI、CMM、CMT、CMTC、CMTX、COA症候群、大動脈縮窄、大動脈縮窄、コート（Coat）病、敷石状異形成、コーチンユダヤ人（Cochin Jewish）障害、コケーン症候群、COD-MD症候群、COD、コフィン（Coffin）-ローリー（Lowry）症候群、コフィン症候群、コフィンサイリズ（Siris）症候群、COFS症候群、コーガン（Cogan）角膜ジストロフィー、コーガンリース（Reese）症候群、コーエン（Cohen）症候群、寒冷凝集素症、寒冷抗体症、寒冷抗体症、寒冷抗体溶血性貧血、寒冷凝集素症、寒冷凝集素症、潰瘍性大腸炎、重症大腸炎、重症大腸炎、慢性潰瘍性慢性非特異的潰瘍性大腸炎、コロジオン（Collodion）児、コロボーム（Coloboma）心欠損、後鼻孔閉塞、成長発育遅滞、尿性器異常および耳異常、コロボーム、コロボーム、結腸神経症、色盲、色盲、色盲、色盲、膣頭、柱状食道、複合錐体かん体変性、免疫グロブリンを有する複合免疫不全、複合中外胚葉異形成、一般不定低γグロブリン血症、一般的な多種免疫不全、総脳室交連性水頭症、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼの完全な欠損、完全な房室中隔欠損、補体成分1阻害剤欠損、補体成分C1調節成分欠損、完全な心ブロック、複合糖質不耐性、複合局所疼痛症候群、複合V ATPシンターゼ欠損、複合体I、複合体I NADHデヒドロゲナーゼ欠損、複合体II、複合体IIコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損、複合体III、複合体IIIユビキノン-チトクロームcオキシドレダクターゼ欠損、複合体IV、複合体IVチトクロームcオキシダーゼ欠損、複合体IV欠損、複合体V、錐体かん体変性、進行性錐体かん体変性、錐体ジストロフィー、錐体-かん体ジストロフィー、融合性細網状乳頭腫症、低PK動力学を有する先天性、腹筋の先天性欠如、胸腺および副甲状腺の先天性欠如、先天性色素欠乏症、先天性アジソン病、先天性副腎過形成、先天性副腎過形成、先天性無フィブリノーゲン血症、先天性肺胞低換気、先天性新生児貧血、先天性両側性ペルシルビアン（Persylvian）症候群、先天性ブラウン症候群、先天性心血管欠損、先天性中心低換気症候群、先天性脳性麻痺、先天性頚部骨融合、精神遅滞を伴う先天性屈曲母指、先天性拘縮性クモ指症、クモ指を伴う先天性多発性拘縮、先天性チアノーゼ、先天性頭蓋頭皮欠損、先天性肝内胆管弛緩、先天性脱髄性ニューロパシー、先天性食作用異常、先天性異形成性脈管拡張、先天性赤血球増殖性ポルフィリン症、先天性赤血球増殖性ポルフィリン症、先天性第XIII因子欠損、先天性自律的呼吸制御不全、先天性家族性非溶血性黄疸I型、先天性家族性遷延性下痢、先天性型コケーン症候群II型（B型）、
    先天性全身性線維腫症、先天性風疹、先天性巨大軸索ニューロパシー、先天性心ブロック、先天性心欠損、魚鱗癬紅皮症および脚欠損を伴う先天性半側異形成、先天性溶血性黄疸、先天性溶血性貧血、先天性肝線維症、先天性遺伝性角膜ジストロフィー、先天性遺伝性リンパ浮腫、先天性軟骨形成過多、先天性低有髄多発ニューロパシー、先天性低有髄ニューロパシー、先天性低有髄化、先天性低有髄ニューロパシー、先天性低有髄（葱球）多発ニューロパシー、先天性魚鱗癬型紅皮症、先天性錐体角膜、先天性乳酸アシドーシス、先天性乳酸不耐性、先天性脂肪異栄養、先天性肝硬変、先天性大葉性肺気腫、先天性局所肺気腫、先天性大舌症、先天性延髄狭窄、先天性巨大結腸、先天性メラニン細胞母斑、先天性中胚葉異形態異栄養、先天性中胚葉ジストロフィー、先天性微小絨毛萎縮、先天性多発性関節拘縮、先天性筋緊張性ジストロフィー、低有髄化によって引き起こされた先天性ニューロパシー、先天性汎血球減少症、先天性悪性貧血、内因子欠損によって引き起こされた先天性悪性貧血、内因子欠損によって引き起こされた先天性悪性貧血、先天性色素沈着性硬変、先天性ポルフィリン症、デスミン貯蔵ミオパシーに関連した先天性近位ミオパシー、先天性肺気腫、先天性真正赤血球性貧血、先天性純赤血球無形成、先天性網膜失明、先天性網膜嚢胞、先天性色素性網膜炎、先天性網膜分離、先天性かん体症、先天性風疹症候群、遠位脚還納異常を伴う先天性頭皮欠損、先天性知覚神経症、関節拘縮を伴う先天性SMA、先天性球状赤血球性貧血、先天性脊椎骨端異形成、先天性繋索頚髄症候群、先天性チロシン症、先天性水痘症候群、先天性血管海綿状奇形、先天性網膜血管膜、先天性語盲、先天性遊走脾（小児）、先天性心ミオパシー、円錐角膜、抱合型高ビリルビン血症、結膜炎、木質結膜炎、結膜-尿道-滑膜症候群、コン（Conn）症候群、結合組織症、コンラーディ病、コンラーディ-ヒューナーマン（Hunermann）症候群、体質性再生不良性貧血、体質性赤血球形成不全、体質性湿疹、体質性肝機能不全、体質性血小板障害、先天性絞こう輪、小人症を伴う狭窄性心膜炎、持続性筋線維活動症候群、拘縮性クモ指、拘縮性クモ指、足筋萎縮拘縮および動眼失行、痙攣、クーリー（Cooley）貧血、銅輸送病、肝コプロポルフィリンポルフィリン症、三房心、左三房心、二房三腔心、二腔心、コリ（Cori）病、角膜ジストロフィー、角膜アミロイドーシス、角膜混濁-皮膚弛緩症-精神遅滞、角膜ジストロフィー、コルネリア（Cornelia）-ドランゲ症候群、冠状象牙質異形成、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、脳梁欠損、皮質基底核変性、皮質変形、皮質-基底核変性（CBGD）、皮質基核底変性、I型コルチコステロンメスロキシダーゼ（Methloxidase）欠損、II型コルチコステロンメチルオキシダーゼ欠損、コルチゾル、コステロ症候群、揺りかご死、COVESDEM症候群、COX、COX欠損、フランスカナダ型COX欠損、COX欠損幼児ミトコンドリアミオパシーデトーニ（de Toni）-ファンコーニ（Fanconi）-デブレ（Debre）を含む、COX欠損型良性幼児ミトコンドリアミオパシー、CP、CPEO、ミオパシーを伴うCPEO、ラッグド-レッド線維を伴うCPEO、家族性型CPPD、CPT欠損、CPTD、頭蓋動脈炎、頭蓋髄膜脳ヘルニア、頭蓋-口-指症候群、頭蓋手根足根ジストロフィー、頭蓋ヘルニア、スコット型頭蓋指症候群-精神遅滞、頭蓋顔面骨形成不全、頭蓋顔面骨形成不全-PD動脈-多毛-口唇形成不全、前頭鼻骨形成異常、頭蓋骨幹端異形成、頭蓋口指症候群、II型頭蓋口指症候群、クルゾン（Crouzon）型狭頭、狭頭、狭頭、頭蓋骨癒合-後鼻孔閉鎖-上腕とう骨癒合、頭蓋癒合-多毛-顔面および他の異常、骨癒合-中央顔面部形成不全および足の異常、原発性頭蓋癒合、頭蓋癒合-とう骨無形成症候群、とう骨欠損を伴う頭蓋癒合、二分頭蓋、CREST症候群、CREST症候群、クロイツフェルト-ヤコブ病、クリ-ド-シャ（Cridu Chat）症候群、ベビーベッド死、I型クリグラー（Crigler）-ナジャー（Najjar）症候群、クローン（Crohn）病、クローン病、クロンカイト-カナダ症候群、クロス（Cross）症候群、クロス症候群、クロス-マクジック（McKusick）-ブリーン（Breen）症候群、クルゾン、クルゾン症候群、クルゾン頭蓋顔面骨化骨異常、本態性複合クリオグロブリン血症、潜在眼球-合指症候群、潜在睾丸-小人症-正常下精神状態、シュナイダー（Schnyder）結晶角膜ジストロフィー、CS、CSD、CSID、CSO、CST症候群、縮毛-眼瞼癒着-爪異形成、クルシュマン（Curschmann）-バッテン-スタイナート（Steinert）症候群、カース・マックリン（Curth Macklin）型ヤマアラシ状魚鱗癬、カース・マックリン型、クッシング（Cushing）、クッシング症候群、クッシングIII、遺伝性皮膚悪性黒色腫、皮膚ポルフィリン症、皮膚弛緩症、皮膚弛緩症、皮膚弛緩症-成長欠損症候群、先天性大理石様皮膚-末梢血管拡張症、CVI、CVID、CVS、CVS、周期性嘔吐症候群、嚢胞性腎髄質疾患、嚢胞性腎髄質疾患、嚢胞性ヒグローマ、嚢胞性線維症、嚢胞性リンパ管腫、シスチン-リジン-アルギニン-オルニチン尿症、シスチン貯蔵症、シスチン症、シスチン尿症、二塩基アミノ酸尿症を伴うシスチン尿症、I型シスチン尿症、II型シスチン尿症、III型シスチン尿症、先天性腎髄質嚢胞、先天性腎髄質嚢胞、チトクロームcオキシダーゼ欠損、D.C.、涙液唾液腺症、涙液唾液腺症、ダルプロ（Dalpro）、ダルトン、先天性色盲、ダンボルト（Danbolt）-クロス症候群、舞踏性眼-舞踏性足症候群、ダンディ-ウォーカー症候群、ダンディ-ウォーカー嚢胞、ダンディ-ウォーカー変形、ダンディ-ウォーカー奇形、デンマーク心臓型アミロイドーシス（III型）、ダリエー（Darier）病、デビッドソン（Davidson）病、デービス（Davies）病、DBA、DBS、DC、DD、ドバルシー（De Barsy）-モーンズ（Moens）-ディークス（Diercks）症候群、ドランゲ症候群、ドモルシエ（De Morsier）症候群、ドサンティス（De Santis）-カッキオーネ（Cacchione）症候群、ドトーニ-ファンコーニ（Fanconi）症候群、先天性難聴および機能的心臓症、難聴-小人症-網膜萎縮、難聴-機能的心疾患、難聴爪ジストロフィー骨ジストロフィーおよび精神遅滞、難聴およびブヨルンスタッド型捻転毛、鎖肛および母指形成不全を伴う感音性難聴、デブランチャー（Debrancher）欠損、脱落皮膚、腸細胞内因子受容体欠損、腸細胞内因子受容体欠損、ナチュラルキラーリンパ球欠損、カルニチン腎再吸収欠損、糖タンパク質ノイラミニダーゼ欠損、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IV欠損、血小板糖タンパク質Ib欠損、フォンウィルブラント（Von Willebrand）因子受容体欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（ACADS）、肢中部小人を伴う変形、変性舞踏病、変性腰椎狭窄、ドゴー（Degos）病、ドゴー-コールマイアー（Kohlmeier）病、ドゴー症候群、DEH、デジェリン（Dejerine）-ルッシー症候群、デジェリン-スコッタス（Scottas）病、9p部分欠失症候群、11q部分欠失症候群、13q部分欠失症候群、デレマン（Delleman）-オーサイス（Oorthuys）症候群、デレマン症候群、脳葉萎縮および神経細胞質封入体を伴う痴呆、脱髄疾患、ドマイヤー（DeMyer）症候群、冠状象牙質異形成、歯根象牙質異形成、I型象牙質異形成、II型象牙質異形成、ブランデーワイン型象牙質形成不全、楯状象牙質形成不全、楯状象牙質形成不全、III型象牙質形成不全、III型象牙質形成不全、象牙質-眼-骨異形成、象牙質-眼-骨異形成、象牙質眼皮膚症候群、ドニ（Denys）-ドラッシュ（Drash）症候群、デパケン（Depakene）、デパケンTM曝露、デパコテ（Depakote）、デパコテ散布、脱色-歯肉線維腫症-小眼球症、ダーカム（Dercum）病、ダーカム病、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、多発性皮膚炎、全身皮膚弛緩症、全身皮膚弛緩症、皮膚巨大症、サイン筋炎皮膚筋炎、皮膚筋炎、デルマトスパラキシス（Dermatosparaxis）、スティーブンス（Stevens）-ジョンソン（Johnson）型皮膚口内炎、デスブクオース（Desbuquois）症候群、デスミン貯蔵ミオパシー、新生児落屑、第二色弱、第二色弱、発達性読書障害、発達性ゲルストマン（Gerstmann）症候群、デバージー（Devergie）病、デビック（Devic）病、デビック症候群、右心-気管支拡張症および洞炎、内臓逆位を伴う右心、DGS、ゴラビ（Golabi）-ローゼン（Rosen）症候群を含むDGSX、DH、DHAPアルキルトランスフェラーゼ欠損、DHBS欠損、DHBS欠損、DHOF、DHPR欠損、DHPR欠損、尿崩症、尿崩症真性糖尿病性視神経萎縮および難聴、下垂体後葉性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、真性糖尿病アジソン病粘液水腫、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ひげ女性症候群、ダイヤモンド-ブラックファン貧血、横隔膜性無呼吸、骨幹部病的組織結合、構造異常性小人、構造異常性異形成、構造異常性小人症候群、ジカルボキシルアミノ酸尿症、脂肪酸のβ酸化欠損によって引き起こされたジカルボン酸尿症、脂肪酸のβ酸化欠損によって引き起こされたジカルボン酸尿症、MCADH欠損によるジカルボン酸尿症、二色性色覚、ディッカー（Dicker）-オピッツ、DIDMOAD、間脳症候群、小児期間脳症候群、るいそう間脳症候群、ジエノイル-CoAレダクターゼ欠損、小児びまん性脳変性、びまん性変性脳疾患、びまん性特発性骨格過骨症、びまん性糖ペプチド尿症、ディジョージ（DiGeorge）症候群、ディジョージ症候群、指-口-頭蓋症候群、指-耳-口蓋症候群、I型指-耳-口蓋症候群、II型指-耳-口蓋症候群、ジヒドロビオプテリンシンテターゼ欠損、ジヒドロビオプテリンシンテターゼ欠損、ジヒドロプテリンレダクターゼ欠損、ジヒドロプテリジンレダクターゼ欠損、ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼ、拡張型（うっ血性）心筋症、ディミトリ（Dimitri）病、脳性両麻痺、Y二倍体症候群、二糖類分解酵素欠損、二糖類不耐性I、円板状狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、DISH、角化障害、I型角化障害、角化障害4、角化障害6、角化障害8、ネザートン（Netherton）型角化障害9、フィタン酸型角化障害11、角化障害12（中性脂肪貯蔵型）、角化障害13、角化障害14、トリコチオジストロフィー（Trichothiodystrophy）型角化障害14、角化障害15（角膜炎難聴型）、角化障害16、変異性紅斑角皮症型角化障害18、角化障害19、角化障害20、角化障害24、転位脾、播種性紅斑性狼瘡、播種性神経皮膚炎、播種性硬化症、遠位11qモノソミー、遠位11q症候群、先天性IIA型遠位多発性関節拘縮、先天性IIA型遠位多発性関節拘縮、IIA型遠位関節拘縮、2A型遠位関節拘縮、遠位重複6q、遠位重複10q、Dup(10q)症候群、遠位重複15q、遠位モノソミー9p、遠位トリソミー6q、遠位トリソミー10q症候群、遠位トリソミー11q、ディバルプロークス（Divalproex）、DJS、DKC、DLE、DLPIII、DM、DMC症候群、DMC病、DMD、遺伝性DNS、DOC I、DOC 2、DOC 4、DOC 6（ハーレクイン（Harlequin）型）、カース（Curth）-マックリン（Macklin）型DOC 8、フィタン酸型DOC 11、DOC12（中性脂肪貯蔵型）、DOC13、DOC 14、トリコチオジストロフィー型DOC 14、DOC 15（角膜炎難聴型）、DOC 16、単側性半側異形成型DOC 16、DOC 18、DOC 19、DOC 20、DOC 24、ドール（Dohle）小体ミエロパシー、長脊椎異形成、クモ肢症、クモ肢症候群、優性型ケニー（Kenny）-カフェ（Caffe）症候群、優性型先天性ミオトニー、ドナヒュー（Donahue）症候群、ドナート（Donath）-ランドシュタイナー（Landsteiner）溶血性貧血、ドナート-ランドシュタイナー症候群、DOOR症候群、DOORS症候群、ドーパ反応性ジストニー（DRD）、ドルフマン（Dorfman）-カナリン（Chanarin）症候群、ダウリング（Dowling）-メアラ（Meara）症候群、ダウン症候群、DR症候群、ドラッシュ（Drash）症候群、DRD、拘縮を伴うドライフス-エメリー型筋ジストロフィー、ドレスラー（Dressler）症候群、流動脾、薬物誘発性黒色表皮腫、薬物誘発性紅斑性狼瘡、薬物関連副腎機能不全、ドラマンド（Drummond）症候群、乾性脚気、ドライアイ、DTD、デュエン（Duane）退縮症候群、デュエン症候群、IA型、1B型および1C型デュエン症候群、2A、2Bおよび2C型デュエン症候群、3A、3B、および3C型デュエン症候群、デュビン（Dubin）-ジョンソン症候群、デュボウィッツ（Dubowitz）症候群、デュシェンヌ、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型麻痺、デューリング（Duhring）病、ダンカ
    ン病、ダンカン病、十二指腸閉塞、十二指腸狭窄、十二指腸炎、4p重複症候群、部分重複6q、デュピュイ（Dupuy）症候群、デュピュイトラン（Dupuytren）拘縮、ダッチ（Dutch）-ケネディ（Kennedy）症候群、小人症、屈肢性小人症、管状骨の皮質肥厚および一過性低カルシウム血症を伴う小人症、レヴィ（Levi）型小人症、メタトロピック小人、小人症-爪異形成、小人症-心膜炎、腎萎縮および難聴を伴う小人症、くる病を伴う小人症、DWM、ディグヴー（Dyggve）-メキオー（Melchior）-クローセン（Clausen）症候群、家族性自律神経失調症、家族性異常βリポタンパク血症、血管腫を伴う軟骨形成不全、軟骨骨形成異常、遺伝性汎発性色素異常症、内臓嚢胞脳奇形、先天性異常角化症、常染色体劣性先天性異常角化症、スコギンス（Scoggins）型先天性異常角化症、先天性異常角化症候群、増殖性毛包性異常角化症（Dyskeratosis Follicularis Vegetans）、失読症、骨髄異常性白質ジストロフィー、骨髄異常性白質ジストロフィー-巨大葉、痙性発声障害、点状骨端異形成、骨端異形成半肢症、歯数不足を伴う爪異形成、鎖骨頭蓋骨異形成、線維様異形成、X-連鎖巨人症候群異形成、骨歯異形成、母斑異形成症候群、母斑異形成症候群、母斑型異形成、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、食道共同運動障害、ジストニー、ジストニー、異所眼角、異所眼角、脂肪性器性ジストロフィー、内皮角膜ジストロフィー、中胚葉ジストロフィー、表皮水疱症ジストロフィー、表皮水疱症ジストロフィー、窒息性胸郭ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、E-D症候群、イーグル（Eagle）-バレット症候群、イールズ（Eales）網膜症、イールズ病、脊柱後側彎を伴う耳異常-拘縮-骨異形成、耳-膝蓋骨短像症候群、早期拘束性欠損、小妖精顔を伴う早期高カルシウム血症症候群、早期発生ジストニー、イートン（Eaton）-ランバート（Lambert）症候群、EB、エブスタイン（Ebstein）異常、EBV感受性（EBVS）、EBVS、ECD、ECPSG、口唇裂および口蓋裂を伴う無汗性外胚葉異形成、外胚葉異形成-外分泌膵臓機能不全、ラップ（Rapp）-ホジキン（Hodgkin）型外胚葉異形成、先天性外胚葉中胚葉異形成、骨を含む外胚葉中胚葉異形成、開口部びらん性外皮症、水晶体偏位、膀胱外反、異所性ACTH症候群、異所性副腎皮質刺激ホルモン症候群、異所性肛門、手欠指、欠指、欠指-外胚葉異形成-裂症候群、欠指外胚葉異形成-裂症候群、欠指外胚葉異形成口唇裂／口蓋裂、湿疹、湿疹-血小板減少症-免疫不全症候群、EDA、EDMD、EDS、動脈斑状出血型EDS、EDS関節弛緩症、古典的重症型EDS、異常フィブロネクチン血症EDS、グラヴィス型EDS、多動型EDS、後側彎型EDS、後側彎型EDS、温和型EDS、眼-側彎性EDS、早老性EDS、歯周症EDS、血管EDS、EEC症候群、EFE、EHBA、EHK、エーラース（Ehlers）-ダンロス（Danlos）症候群、エーラース-ダンロス症候群、エーラース-ダンロスIX、アイゼンメンガー（Eisenmenger）複合体、アイゼンメンガー複合体、アイゼンメンガー病、アイゼンメンガー反応、アイゼンメンガー症候群、アイゼンメンガー症候群、エクボム（Ekbom）症候群、エクマン（Ekman）-ロブスタイン（Lobstein）病、手の欠指症、手の欠指症、EKV、エラスチン（Elastin）線維障害、全身性弾力線維破裂、異栄養性弾力線維症候群、選択的無言（廃語）、選択的無言、心電図（ECGまたはEKG）、電子転移フラボタンパク質（ETF）デヒドロゲナーゼ欠損（GAII & MADD）、電気生理試験（EPS）、先天性象爪、先天性血管腫象皮病、血管拡張性肥大、高カルシウム血症を伴う小妖精顔、エリス（Ellis）-ファンクレフェルト（van Creveld）症候群、エリスファンクレフェルト症候群、腎胎芽腫、腎胎芽腺筋肉腫、腎胎児性癌、胎児性腎混合腫瘍、EMC、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス筋ジストロフィー、エメリー-ドライフス症候群、EMF、EMG症候群、エンプティセラ（Empty Sella）症候群、広汎性軸索周囲性脳炎、同心円性軸索周囲性脳炎、脳ヘルニア、脳顔血管腫症、脳症、脳三叉神経領域血管腫症、多発性海綿状血管腫を伴う真性軟骨腫症、地方病性多発神経炎、心内膜床欠損、心内膜床欠損、心内膜床欠損、心内膜異形成、心内膜線維弾性症（EFE）、内因性高トリグリセリド血症、内リンパ水腫症、子宮内膜増殖、子宮内膜症、子宮内膜線維症、先天性内皮角膜ジストロフィー、内皮上皮角膜ジストロフィー、内皮、エンゲルマン（Engelmann）病、舌肥大、全腸炎、腸細胞コバラミン吸収不良、好酸球症候群、好酸球蜂巣炎、好酸球筋膜炎、好酸球肉芽腫、好酸球増多症、表皮母斑症候群、表皮水疱症、表皮水疱症、後天性表皮水疱症、遺伝性表皮水疱症、致死性表皮水疱症、遺伝性遅発性表皮水疱症、表皮剥離角化症（水疱性CIE）、前走性てんかん、てんかん、エピネフリン、骨端変化および高度近視、良性骨端骨軟骨腫、骨端半肢症異形成、偶発性動眼異常、上皮基底膜角膜ジストロフィー、若年性ミースマン（Meesman）上皮角膜ジストロフィー、母斑を伴う多発性上皮腫症、上皮、上殻、EPS、男性におけるエプスタイン-バーウイルス性リンパ増殖疾患、エルブ（Erb）-ゴールドフラム（Goldflam）症候群、エルドハイム（Erdheim）チェスター（Chester）病、多形滲出性紅斑、スティーブンス-ジョンソン型多形紅斑、赤芽球ろう、胎児赤芽腫症、新生児赤芽腫症、小児赤芽球性貧血、赤血球ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損、赤血球形成不全、進行性対称性紅斑角皮症、紅斑角皮症進行性対称性魚鱗癬、変異性紅斑角皮症、変異性紅斑角皮症、変異型紅斑角皮症、冬季紅斑性角質溶解、冬季紅斑性角質溶解、冬季紅斑性角質溶解、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性ポルフィリン症、エスコバー（Escobar）症候群、食道閉鎖、食道無蠕動、食道炎-消化性潰瘍、食道閉鎖および／または気管食道フィステル、本態性家族性高脂血症、本態性フルクトース尿症、本態性血尿、本態性出血性血小板血症、本態性出血性血小板血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、本態性モスコウィッツ（Moschowitz）病、本態性血小板血症、本態性血小板血症、本態性血小板減少症、本態性血小板症、本態性血小板血症、本態性振せん、エラスターゼ阻害剤欠損、ファンコーニ貧血のエストレン（Estren）-ダメシェク（Dameshek）変種、エストロゲン関連胆汁うっ滞、ET、ET、ETF、エチルマロン酸アジピン酸尿症、オイレンブルグ（Eulenburg）病、pc、EVCS、誇大驚愕反応、外脳、外因性高トリグリセリド血症、臍部異常-巨舌-巨大児症候群、眼球突出性甲状腺腫、拡大風疹症候群、膀胱外反、EXT、外軟骨腫症症候群、肝外胆管閉鎖、髄外性形質細胞腫、滲出性網膜炎、眼球後退症候群、FA1、FAA、ファブリー病、FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、顔面神経麻痺、顔面麻痺、顔外胚葉異形成、顔外胚葉異形成、顔-肩甲-上腕異形成、顔-耳介-椎骨スペクトル、顔-心-皮膚症候群、顔-前頭-鼻異形成、顔皮膚骨格症候群、顔指性器症候群、顔性器異形成、顔性器膝窩症候群、顔口蓋骨症候群、II型顔口蓋骨症候群、顔肩甲上腕筋ジストロフィー、人為的低血糖症、第VIII因子欠損、第IX因子欠損、第IX因子欠損、第XI因子欠損、第XII因子欠損、第XIII因子欠損、ファール（Fahr）病、ファール病、胃性内因子分泌不全、フェアバンク（Fairbank）病、ファロー（Fallot）四徴（Tetralogy）、家族性先端早老、家族性小先端症、家族性小先端症、家族性線腫様多発結腸ポリープ、腸管外症状発現を伴う家族性線腫様多発結腸ポリープ、家族性無葉型全前脳、家族性αリポタンパク質欠損、有棘赤血球症を伴う家族性筋萎縮性舞踏病、家族性非律動性ミオクローヌス、家族性関節軟骨石灰化、家族性異型モル-悪性黒色腫症候群、家族性ブロードβ病、家族性カルシウム痛風、家族性ピロリン酸カルシウム関節症、家族性慢性閉塞性肺疾患、家族性持続的皮膚剥脱、家族性皮膚アミロイドーシス、家族性異常タンパク質血症、家族性肺気腫、家族性微絨毛腸症、家族性中心窩網膜分離、家族性冬眠症候群、家族性高コレステロール、家族性ヘモクロマトーシス、家族性高血中コレステロール、家族性高密度リポタンパク質欠損、家族性高血清コレステロール、家族性高脂血症、リンパ管拡張性腸症を伴う家族性低タンパク血症、家族性黄疸、家族性若年性腎臓ろう関連眼異常、家族性苔癬アミロイドーシス（IX型）、家族性腰椎狭窄、家族性早発性リンパ浮腫、家族性地中海熱、家族性多発性ポリープ症、家族性項部水疱、家族性発作性多発性漿膜炎、家族性結腸ポリープ、家族性原発性肺動脈高血圧症、家族性腎糖尿、家族性脾性貧血、家族性驚愕病、家族性内臓アミロイドーシス（VIII型）、FAMMM、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、ファンコーニ汎骨髄症、ファンコーニ汎血球減少、ファンコーニII、ファンコーニ貧血、I型ファンコーニ貧血、ファンコーニ貧血相補群、ファンコーニ貧血相補群A、ファンコーニ貧血相補群B、ファンコーニ貧血相補群C、ファンコーニ貧血相補群D、ファンコーニ貧血相補群E、ファンコーニ貧血相補群G、ファンコーニ貧血相補群H、ファンコーニ貧血エストレン-ダメシェク変種、FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、ファーバー（Farber）病、ファーバー脂肪肉芽腫症、FAS、絶食時低血糖、脂肪性高脂血症、小児致死性肉芽腫病、脂肪酸酸化障害、脳症を伴う脂肪肝、FAV、FCH、FCMD、FCS症候群、FD、FDH、スティーブンスジョンソン型熱性粘膜皮膚症候群、熱性急性好中球性皮膚病、熱性発作、ファインバーグ（Feinberg）症候群、フェイシンガー（Feissinger）-ルロイ（Leroy）-ライター（Reiter）症候群、女性偽ターナー（Turner）症候群、両側性大腿発育不全-ロビン（Robin）異常、両側性大腿発育不全、大腿顔症候群、大腿形成不全-異常顔面症候群、胎児アルコール症候群、胎児抗痙攣剤症候群、胎児嚢胞ヒグローマ、アルコールの胎児作用、水痘の胎児作用、サリドマイドの胎児作用、水痘-帯状疱疹ウイルスの胎児作用、胎児心内膜心筋線維症、胎児顔症候群、胎児虹彩炎症候群、胎児輸血症候群、胎児バルプロエート症候群、胎児バルプロ酸曝露症候群、胎児水痘感染症、胎児水痘帯状疱疹症候群、II型FFDD、FG症候群、FGDY、FHS、フィブリン安定化因子欠損、フィブリナーゼ欠損、星状細胞のフィブリノイド変性、フィブリノイド白質ジストロフィー、フィブリノリガーゼ欠損、神経周囲線維芽細胞腫、膵臓の線維嚢胞症、進行性骨化性線維異形成、線維弾性心内膜炎、線維筋痛、線維筋痛-線維筋炎、線維筋炎、線維化胆管炎、結合組織炎、多発関節線維性強直、線維性海綿体炎、線維様異形成、陰茎線維性斑、陰茎線維性硬化症、フィクラー（Fickler）-ウィンクラー（Winkler）型、フィードラー（Fiedler）病、第5指症候群、フィリッピ（Filippi）症候群、フィンランド型アミロイドーシス（V型）、1度先天性心ブロック、第一および第二鰓弓症候群、フィッシャー（Fischer）症候群、魚臭症候群、舌裂、扁平腺腫症候群、フラタウ（Flatau）-シルダー病、フラビン含有モノオキシゲナーゼ2、浮上β病、浮上-ハーバー（Harbor）症候群、遊走脾、筋緊張低下児症候群、筋緊張低下弁症候群、能弁性失語、FMD、FMF、成人肝臓型FMO、FMO2、FND、巣状皮膚異形成症候群、巣状皮膚低形成、巣状皮膚-指節骨異形成、巣状ジストニー、焦点てんかん、II型巣状顔皮膚異形成、巣状神経ミオトニー、FODH、フェリング（Folling）症候群、フォン（Fong）病、FOP、フォーブス（Forbes）病、フォーブス-オルブライト症候群、フォレスティーレ（Forestier）病、フォルシウス（Forsius）-エリクソン（Eriksson）症候群（X-連鎖）、フォザーギル（Fothergill）病、ファウンテン（Fountain）症候群、進行性中心窩異形成、II型FPO症候群、FPO、フラカロ（Fraccaro）型軟骨無形成（IB型）、脆弱X症候群、フランスシェッティ（Franceschetti）-ツヴァレン（Zwalen）-クライン（Klein）症候群、フランソワ（Francois）頭部異形症候群、フランソワ-ニーテンス（Neetens）斑状ジストロフィー、角膜斑状ジストロフィー、フレーザー（Fraser）症候群、FRAXA、FRDA、フレデリクソン（Fredrickson）I型高リポタンパク血症、フリーマン（Freeman）-シェルドン（Sheldon）症候群、フライア（Freire）-マイア（Maia）症候群、フレイ（Frey）症候群、フリードライヒ（Friedreich）運動失調、フリードライヒ運動失調、フリードライヒ
    病、フリードライヒろう、FRNS、フレーリッヒ症候群、フロンメル-キアリ症候群、フロンメル-キアリ症候群授乳性子宮萎縮、前頭指症候群、前頭顔鼻異骨症、前頭顔鼻異形成、前頭鼻異形成、冠状頭蓋骨癒合を伴う前頭鼻異形成、フルクトース-1-リン酸アルドース欠損、フルクトース血症、フルクトース尿症、フリンス（Fryns）症候群、FSH、FSHD、FSS、フックス（Fuchs）ジストロフィー、1型フコシドーシス、2型フコシドーシス、3型フコシドーシス、フクハラ（Fukuhara）症候群、フクヤマ（Fukuyama）病、フクヤマ型筋ジストロフィー、フクヤマ型筋ジストロフィー、フマリルアセトアセターゼ欠損、溝状舌、G症候群、G6PD欠損、G6PD、GA I、GA IIB、GA IIA、GA II、GA II & MADD、非分娩性乳汁漏出-無月経症候群、妊娠を伴わない乳汁漏出-無月経、ガラクトサミン-6-スルファターゼ欠損、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損、ガラクトース血症、GALB欠損、ギャロウェー（Galloway）-モワット（Mowat）症候群、ギャロウェー症候群、GALT欠損、γグロブリン欠損、GAN、ガングリオシドノイラミニダーゼ欠損、ガングリオシドシアリダーゼ欠損、GM1 1型ガングリオシドーシス、GM2 2型ガングリオシドーシス、ガングリオシドーシスβヘキソサミニダーゼB欠損、ガードナー（Gardner）症候群、ガードナー症候群、ガルゴイリズム、ガリース（Garies）-メーソン（Mason）症候群、溶血尿毒症症候群、胃内因子分泌不全、腸細胞コバラミン、ガストリノーマ、胃炎、胃食道裂傷-出血、消化管ポリポーシスおよび外胚葉変化、胃裂、ゴーシェ病、ゴーシェ-シュラーゲンハウファー（Schlagenhaufer）、ゲイト（Gayet）-ウェルニッケ（Wernicke）症候群、GBS、GCA、GCM症候群、GCPS、ギー（Gee）-ハーター（Herter）病、ギー-タイセン（Thaysen）病、ゲーリック（Gehrig）病、ゲリニュー（Gelineau）症候群、ジニー（Genee）-ウィーデマン（Wiedemann）症候群、全身性ジストニー、全身性家族性神経ミオトニー、全身性線維腫症、全身性屈曲性てんかん、全身性糖原病、全身性糖原病、全身性多汗症、全身性リポフスチン症、全身性重症筋無力症、全身性ミオトニー、全身性散発性神経マイトニア（mytonia）、遺伝子障害、性器欠損、尿性器欠損、尿性器欠損、ゲルストマン（Gerstmann）症候群、ゲルストマン四徴、GHBP、GHD、GHR、巨大軸索病、巨大軸索ニューロパシー、巨大良性リンパ腫、巨細胞神経膠芽腫星状細胞腫、巨細胞動脈炎、肝巨細胞疾患、巨細胞肝炎、新生児巨細胞肝硬変、網膜巨大嚢胞、巨大リンパ節過形成、遺伝性巨血小板症候群、巨大舌、gic黄斑ジストロフィー、ギルバート（Gilbert）病、ギルバート症候群、ギルバート-ドレイフス（Dreyfus）症候群、ギルバート-ドレイフス症候群、ギルバート-レレブール（Lereboullet）症候群、ギルフォード（Gilford）症候群、ジルドラトゥーレット（Gilles de la Tourette）症候群、ギレスピー（Gillespie）症候群、歯肉線維腫症-異常な指爪鼻耳脾腫、GLA欠損、GLA、GLB1、網膜グリオーマ、全失語、球様細胞白質ジストロフィー、舌下垂症-小顎症および口蓋裂、グルコセレブロシダーゼ欠損、グルコセレブロシドーシス、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損、グルコース-6-リン酸輸送欠損、グルコース-6-リン酸トランスロカーゼ欠損、グルコース-G-ホスファターゼ欠損、グルコース-ガラクトース吸収不良、グルコース-ガラクトース吸収不良、グルコシルセラミドリピドーシス、グルタル酸尿症I、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症II、II型グルタル酸尿症、III型グルタル酸尿症、グルタル酸血症I、グルタル酸血症II、グルタル酸尿症I、グルタル酸尿症II、IIA型グルタル酸尿症、IIB型グルタル酸尿症、グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、グルタウレート（Glutaurate）-アスパルテート輸送欠損、グルテン過敏性腸症、VII型筋グリコーゲン病、I型糖原病、III型糖原病、IV型糖原病、V型糖原病、VI型糖原病、VII型糖原病、VIII型糖原病、II型糖原病、II型糖原病、糖原病、I型糖原病、IA型糖原病、IB型糖原病、II型糖原病、II型糖原病、III型糖原病、IV型糖原病、V型糖原病、VI型糖原病、VI型糖原病、VII型糖原病、VIII型糖原病、グリコール酸尿症、グリコール酸尿症、糖脂質リピドーシス、1型GM2ガングリオシドーシス、1型GM2ガングリオシドーシス、GNPTA、甲状腺腫性自己免疫甲状腺炎、ゴルドナール（Goldenhar）症候群、ゴルドナール-ゴーリン（Gorlin）症候群、ゴルトシャイダー（Goldscheider）病、ゴルツ（Goltz）症候群、ゴルツ-ゴーリン症候群、性腺形成異常45X、性腺形成異常XO、隅角発生不全-歯数不足、グッドマン（Goodman）症候群、グッドマン、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、ゴードン（Gordon）症候群、ゴーリン症候群、ゴーリン-ショードリー（Chaudhry）-モス（Moss）症候群、先天性進行性対称性ゴットロン（Gottron）紅斑角皮症、ゴットロン症候群、グージェロ（Gougerot）-カーテアウド（Carteaud）症候群、大発作、顆粒状角膜ジストロフィー、肉芽腫性動脈炎、肉芽腫性大腸炎、好酸球増多症を伴う肉芽腫性皮膚炎、肉芽腫性回腸炎、グレーヴス（Graves）病、グレーヴス甲状腺機能亢進症、グレーヴス病、グレイグ（Greig）脳多合指症候群、グレーノー（Groenouw）I型角膜ジストロフィー、グレーノーII型角膜ジストロフィー、グレンブラッド（Gronblad）-ストランドベリー（Strandberg）症候群、グロットン（Grotton）症候群、成長ホルモン受容体欠損、成長ホルモン結合タンパク質欠損、成長ホルモン欠損、マイア（Myhre）成長遅滞欠損症候群、成長遅延-リーガー（Rieger）異常、GRS、グルーベル（Gruber）症候群、GS、GSD6、GSD8、GTS、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損、グアノシン三リン酸-シクロヒドロラーゼ欠損、ギュンター（Guenther）ポルフィリン症ゲラン（Guerin）-シュテルン（Stern）症候群、ギラン-バレ、ギラン-バレ症候群、ギュンター（Gunther）病、H病、H.ゴットロン（Gottron）症候群、H.ゴットロン症候群、習慣痙攣、HAE、ハーゲマン（Hageman）因子欠損、ハーゲマン因子、ハイム（Haim）-ムンク（Munk）症候群、ハージュ（Hajdu）-チェニー（Cheney）症候群、ハージュチェニー、HAL欠損、ホール（Hall）-パリスター（Pallister）症候群、ハーラーマン（Hallermann）-ストライフ（Streiff）-フランソワ症候群、ハーラーマン-ストライフ症候群、ハレルフォルデン（Hallervorden）-スパッツ（Spatz）病、ハレルフォルデン-スパッツ症候群、アロポー（Hallopeau）-シーメンス病、母指重複軸後多合指症および脳梁欠損、ハルシ（Halushi）-ベーチェット症候群、リンパ管過誤腫、ハンド（Hand）-シュラー-クリスチャン症候群、HANE、ハナート（Hanhart）症候群、幸福な人形症候群、ハラダ（Harada）症候群、HARD+/-E症候群、HARD症候群、兎唇、ハーレクイン胎児、ハーレクイン型DOC 6、ハーレクイン型魚鱗癬、ハーレクイン型魚鱗癬、ハーレー（Harley）症候群、ハリングトン（Harrington）症候群、ハート（Hart）症候群、ハートナップ（Hartnup）病、ハートナップ障害、ハートナップ症候群、橋本（Hashimoto）病、橋本-プリツカー（Pritzker）症候群、橋本症候群、橋本甲状腺炎、橋本甲状腺炎、橋本-プリツカー症候群、ヘイウェル（Hay Well）症候群、ヘイウェルズ（Hay-Wells）外胚葉異形成症候群、HCMM、HCP、HCTD、HD、心臓手症候群（ホールト（Holt）-オーラム（Oram）型）、心疾患、ヘヒト（Hecht）症候群、HED、ヒアフェルト（Heerferdt）-ワルデンストレーム（Waldenstrom）ロフグレン（Lofgren）症候群、ヘグリン（Hegglin）病、ハイリヒスバウアー（Heinrichsbauer）症候群、血管腫、家族性血管腫、血管腫-血小板減少症候群、軟骨異栄養血管腫症、血管腫様鰓裂-口唇偽裂症候群、片側顔面小体症、片側巨大脳、脳性麻痺半側不全麻痺、脳性麻痺片麻痺、脊髄半側切断、ヘモクロマトーシス、ヘモクロマトーシス症候群、血液透析関連アミロイドーシス、ヘモグロビンレポア（Lepore）症候群、新生児溶血性貧血、溶血性寒冷抗体貧血、新生児溶血疾患、溶血-尿毒症症候群、溶血-尿毒症症候群、血友病A、血友病B、血友病B第IX因子、血友病C、出血性異栄養性血小板減少症、出血性無白症、血鉄症、肝フルクトキナーゼ欠損、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損、肝ポルフィリン症、肝ポルフィリン症、肝ポルフィリン症、肝静脈閉塞疾患、肝腎症候群、肝レンズ核変性、肝ホスホリラーゼ欠損、肝腎糖原病、肝腎症候群、肝腎チロシン血症、遺伝性肢端疼痛症、遺伝性アルカプトン尿症、遺伝性アミロイドーシス、遺伝性血管浮腫、遺伝性無反射ディスタシア（dystasia）、多発神経炎型遺伝性失調、遺伝性運動失調、遺伝性運動失調、フリードライヒ型遺伝性運動失調、遺伝性良性黒色表皮腫、遺伝性小脳性運動失調、遺伝性舞踏病、遺伝性慢性進行性舞踏病、遺伝性結合組織障害、遺伝性コプロポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリンポルフィリン症、遺伝性皮膚悪性黒色腫、遺伝性難聴-色素性網膜炎、遺伝性亜鉛欠損障害、遺伝性DNS、遺伝性異所性リピドーシス、遺伝性肺気腫、遺伝性フルクトース不耐性、遺伝性出血性毛細血管拡張症、I型遺伝性出血性毛細血管拡張症、II型遺伝性出血性毛細血管拡張症、III型遺伝性出血性毛細血管拡張症、遺伝性高尿酸血症および舞踏病アテトーシス症候群、遺伝性重症レプトサイトーシス、遺伝性軽症レプトサイトーシス、遺伝性リンパ浮腫、遺伝性遅発性リンパ浮腫、I型遺伝性リンパ浮腫、II型遺伝性リンパ浮腫、遺伝性運動知覚ニューロパシー、遺伝性運動知覚ニューロパシーI、III型遺伝性運動知覚ニューロパシー、遺伝性腎炎、遺伝性腎炎および神経性難聴、遺伝性ネフロパシー性アミロイドーシス、遺伝性ネフロパシーおよび難聴、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、遺伝性非球状赤血球溶血性貧血、遺伝性爪骨異形成、遺伝性視神経網膜障害、遺伝性結腸ポリポーシス、I型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、III型遺伝性知覚自律神経ニューロパシー、遺伝性知覚運動神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、III型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経根ニューロパシー、遺伝性部位特異的癌、遺伝性球状赤血球溶血性貧血、遺伝性球状赤血球症、1型遺伝性チロシン血症、遺伝性結合組織障害、ヘルリッツ（Herlitz）症候群、ヘルマンス（Hermans）-ヘルツベルグ（Herzberg）母斑症、ヘルマンスキー（Hermansky）-プドゥラック（Pudlak）症候群、ヘルマンスキー-プドゥラック症候群、半陰陽、帯状疱疹、スティーブンス-ジョンソン型虹彩状紅斑、ハース（Hers）病、ヘテロ接合β地中海熱、ヘキソアミニダーゼαサブユニット欠損（変種B）、ヘキソアミニダーゼαサブユニット欠損（変種B）、HFA、HFM、HGPS、HH、HHHO、HHRH、HHT、ギャロウェー型裂孔ヘルニア-小頭症-ネフローゼ、化膿性汗腺炎、えき窩汗腺炎、化膿性汗腺炎、発汗性外胚葉異形成、HIE症候群、重度鎖肛、高カリウム、高肩甲骨、HIM、ヒルシュスプルング（Hirschsprung）病、後天性ヒルシュスプルング病、ヒルシュスプルング病尺骨大足指多合指症およびVSD、D型短指症を伴うヒルシュスプルング病、多毛、HIS欠損、ヒスチジンアンモニアリアーゼ（HAL）欠損、ヒスチダーゼ欠損、ヒスチジン血症、ヒスチジン血症、組織球増多症、組織球増多症X、HLHS、II型HLP、HMG、HMI、HMSN I、HNHA、HOCM、ホジキン（Hodgkin）病、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、ホレンダー（Hollaender）-シモンズ病、ホルムス（Holmes）-アディ（Adie）症候群、ホロカルボキシラーゼシンテターゼ欠損、全前脳、全前脳奇形複合体、全前脳シーケンス、ホールト（Holt）-オーラム（Oram）症候群、ホールト-オーラム型心臓手症候群、ホモシスチン血症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、ホモゲンチジン酸オキシダーゼ欠損、ホモゲンチジン酸尿症、ホモ接合α-1-アンチトリプシン欠損、HOOD、ホルネル（Horner）症候群、ホートン（Horton）病、HOS、HOS1、ハウストン（Houston）-ハリス（Harris）型軟骨無形成（IA
    型）、HPS、HRS、HS、HS、HS、HS、HS、I型HSAN、II型HSAN、HSAN-III、HSMN、III型HSMN、HSN I、HSN-III、ヒューバー（Huebner）-ハーター（Herter）病、ハナー（Hunner）パッチ、ハナー潰瘍、ハンター症候群、ハンター症候群、ハンター-トンプソン（Thompson）型肢端肢中部異形成、ハンチントン舞踏病、ハンチントン病、ハーラー（Hurler）病、ハーラー病、ハーラー症候群、ハーラー−シャイエ（Scheie）症候群、HUS、HUS、ハッチンソン（Hutchinson）-ギルフォード（Gilford）早老症候群、ハッチンソン-ギルフォード症候群、ハッチンソン-ウェーバー（Weber）-ポイツ（Peutz）症候群、ハッチンソン-ウェーバー-ポイツ症候群、ボーエン（Bowen）-コンラーディ型フッテライト（Hutterite）症候群、ヒアリン（Hyaline）汎ニューロパシー、水頭無脳症、水頭症、水頭症脳回欠損網膜異形成、ダンディ-ウォーカー型内水頭、非交連ダンディ-ウォーカー型水頭、水頭症、特異な顔面発現を伴う水腎、ヒドロキシラーゼ欠損、頚部ヒグローマ、高度IgE症候群、高度IgM症候群、高度IgM症候群、高アルドステロン症、低カリウム性アルカトーシス（Alkatosis）を伴う高アルドステロン症、高血圧症を伴わない高アルドステロン症、高アンモニア血症、カルバミルホスフェートシンテターゼ欠損による高アンモニア血症、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損による高アンモニア血症、II型高アンモニア血症、高β-カルノシン血症、高ビリルビン血症I、高ビリルビン血症II、腎石灰症およびインジカン尿症を伴う家族性高カルシウム血症、高カルシウム血症-大動脈弁上部狭窄、高カルシウム尿症くる病、高炭酸アシドーシス、異化亢進タンパク喪失性腸症、高塩素性アシドーシス、高コレステロール血症、IV型高コレステロール血症、高カイロミクロン血症、高シスチン尿症、ハイパーエクプレキシア（Hyperekplexia）、過伸展関節、高グロブリン血症性紫斑病、ケトアシドーシスおよびプロピオン型乳酸アシドーシスを伴う高グリシン血症、非ケトン性高グリシン血症、性腺刺激ホルモン過剰性性機能低下症、高免疫グロブリンE症候群、高免疫グロブリンE-再発性感染症症候群、E-ブドウ球菌性高免疫グロブリン血症、高カリウム血症、多動症候群、高脂血症網膜炎、高脂血症I、高脂血症IV、I型高リポタンパク血症、III型高リポタンパク血症、IV型高リポタンパク質血症、高シュウ酸尿症、ピエールロビン（Pierre Robin）症候群を伴う人差し指指節骨過剰斜指、高フェニルアラニン血症、過形成性表皮水疱症、過呼吸、高カリウム血症、高プレβ-リポタンパク血症、I型高プロリン血症、II型高プロリン血症、脾機能亢進、食道異常および尿道下裂を伴う離眼症、離眼症-尿道下裂症候群、肥大性心筋症、肥大性間質ニューロパシー、肥大性間質性神経炎、肥大性間質性神経根ニューロパシー、レフサム（Refsum）肥大性ニューロパシー、肥大性閉塞性心筋症、高尿酸血症舞踏病アテトーシス自傷症候群、高尿酸血症-精神薄弱、高バリン血症、低石灰化（低無機質化）型、低軟骨形成、軟骨異栄養、低γグロブリン血症、幼児一過性低γグロブリン血症、糖尿病傾向を有する性腺機能減退ジストロフィー、ガマ腫-指趾欠損症候群、低血糖症、低血糖症、外因性低血糖症、巨舌を有する低血糖症、1a型低グリコシル化症候群、1a型低グリコシル化症候群、無嗅覚を伴う性機能低下症、低ゴナドトロピン性無嗅覚性性機能低下症、発汗減少性外胚葉異形成、常染色体優性型発汗減少性外胚葉異形成、常染色体劣性発汗減少性外胚葉異形成、低カリウム血症、高カルシウム尿症を伴う低カリウム性アルカローシス、低カリウム血症症候群、低成熟型（雪帽子様歯）低乳酸症、イトウ（Ito）低メラニン症、短肢貧毛顔血管腫症候群、低有髄化ニューロパシー、副甲状腺機能低下症、低ホスファターゼ症、高カルシウム血症を伴う低リン酸血症性くる病、色素沈着低下、色素沈着低下、低色素性黄斑病変、心欠損を伴う口角下制筋形成不全、再生不良性貧血、先天性再生不良性貧血、形成不全性軟骨異栄養、エナメル形成不全-爪剥離-発汗低下症、形成不全（形成不全-外形成）型、左室低形成症候群、左室低形成症候群、形成不全性母指3指節症、低カリウム血症症候群、尿道下裂-嚥下困難症候群、嗅覚後退、視床下部-過誤芽腫下垂体機能不全鎖肛多指症、視床下部性幼稚症-肥満、甲状腺機能低下症、緊張低下-低精神-性機能低下症-肥満症候群、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損（完全な欠損）、I-細胞病、医原性低血糖症、IBGC、IBIDS症候群、IBM、IBS、IC、I-細胞病、ICD、コーガン-リース型ICE症候群、アイスランド型アミロイドーシス（VI型）、I-細胞病、角膜罹患魚鱗癬紅斑および難聴、魚鱗癬紅斑毛髪異常増殖および男性、白血球空胞変性を伴う魚鱗癬紅斑、先天性魚鱗癬、トリコチオジストロフィーを伴う先天性魚鱗癬、ヤマアラシ状魚鱗癬、重症ヤマアラシ状魚鱗癬、線状回旋動脈魚鱗癬、単純魚鱗癬、魚鱗癬テイ症候群、尋常性魚鱗癬、尋常性魚鱗癬、魚鱗癬中性脂肪貯蔵病、黄疸性レプトスピラ症、黄疸出血性レプトスピラ、黄疸（慢性家族性）、新生児重症黄疸、若年性間欠性黄疸、特発性肺胞低換気、特発性アミロイドーシス、特発性高安動脈炎、特発性基底核石灰化（IBGC）、特発性腕神経叢ニューロパシー、特発性頚部ジストニー、特発性肺動脈拡張、特発性肺動脈拡張、特発性顔面麻痺、特発家族性高脂血症、特発性肥大性大動脈下狭窄、特発性低タンパク血症、特発性免疫グロブリン欠損、特発性新生児肝炎、特発性非特異的潰瘍性大腸炎、特発性非特異的潰瘍性大腸炎、特発性末梢性静脈周囲炎、特発性肺線維症、特発性不応性担鉄赤芽球性貧血、特発性不応性担鉄赤芽球性貧血、特発性腎血尿、特発性脂肪便、特発性血小板血症、特発性血小板血症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IDPA、IDPA、IgAニューロパシー、IgAニューロパシー、IHSS、回腸炎、回腸結腸炎、イリノイ型アミロイドーシス、ILS、IM、IMD2、IMD5、IMD5、胸腺欠如による免疫欠損、発作性寒冷免疫溶血性貧血、運動失調-毛細血管拡張性免疫不全症、免疫グロブリン合成異常性細胞免疫不全、分類不能型の一般的な多種免疫不全、高IgMを伴う免疫不全、白血球減少症を伴う免疫不全、免疫不全症-2、免疫不全症-5（IMD5）、免疫グロブリン欠損、鎖肛、手足耳異常を伴う鎖肛、鼻涙管閉鎖および未成熟加齢症候群、無力好中球症候群、完全開口不能および短指-屈筋、INAD、INAD、アルギナーゼ型尿素合成先天異常、アルギニノコハク酸型尿素合成先天異常、カルバミルホスフェート型尿素合成先天異常、シトルリン血症型尿素合成先天異常、グルタメートシンテターゼ型尿素合成先天異常、INCL、封入体筋炎、不完全房室中隔欠損、不完全睾丸女性化、不完全睾丸女性化、色素失調、色素失調、色素失調性色素欠乏、ピエール-ロビン症候群を伴う人差し指異常、インディアナ型アミロイドーシス（II型）、無痛性全身性肥満細胞症、小児後天性失語、小児常染色体劣性多嚢胞腎疾患、小児脚気、小児脳ガングリオシド、小児脳ガングリオシド、小児脳性麻痺、小児シスチン症、小児てんかん、シスチン症を伴う小児ファンコーニ症候群、フィンランド型神経セロイドリポフスチン症、小児ゴーシェ病、小児低血糖症、小児低ファスファタシア（Hypophasphatasia）、小児大葉性肺気腫、小児ミオクローヌス脳症、小児ミオクローヌス脳症ポリミオクローヌス、小児筋線維腫症、小児壊死性脳症、小児神経セロイドリポフスチン症、小児神経軸索ジストロフィー、小児発症型シンドラー病、小児フィタン酸貯蔵病、小児レフサム病（IRD）、小児シポイドーシス（Sipoidosis）GM-2ガングリオシドーシス（S型）、小児シポイドーシスGM-2ガングリオシドーシス（S型）、小児睡眠時無呼吸、小児痙攣、小児棘筋萎縮（全ての型）、小児棘筋萎縮ALS、I型小児棘筋萎縮、小児型神経セロイドリポフスチン症、感染性黄疸、炎症性乳癌、炎症性線状母斑皮脂腺症候群、後頭孔脳脱出、インスリン抵抗性黒色表皮腫、インスリン脂肪異栄養、インスリン依存型糖尿病、意図ミオクローヌス、中間シスチン症、中間メープルシロップ尿症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を伴う間欠性運動失調、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損を伴う間欠性運動失調、間欠性メープルシロップ尿症、内水頭症、間質性膀胱炎、4qの間質性欠失を含める、4qの間質性欠失を含める、腸脂肪異栄養、腸リポファジック（Lipophagic）肉芽腫症、腸リンパ管拡張、腸ポリポーシスI、腸ポリポーシスII、腸ポリポーシスII、腸ポリポーシスIII、腸ポリポーシス-皮膚色素沈着症候群、腸ポリポーシス-皮膚色素沈着症候群、外眼筋麻痺を伴う腸管偽閉塞、頭蓋内新生物、頭蓋内腫瘍、頭蓋内血管形成異常、子宮内小人症、子宮内癒着、倒位微笑および潜在性ニューロパシー膀胱、アイオワ型アミロイドーシス（IV型）、IP、IPA、虹彩角膜内皮症候群、コーガン-レッセ型虹彩角膜内皮（ICE）症候群、体の異常を伴う虹彩角発育不全、角膜浮腫および緑内障を伴う虹彩萎縮、虹彩母斑症候群、鉄過負荷貧血、鉄過負荷貧血、鉄過負荷疾患、刺激性腸症候群、刺激性結腸症候群、アイザック（Isaacs）症候群、アイザック-マーテン（Merten）症候群、虚血性心ミオパシー、孤立性脳回欠損シーケンス、イソロイシン33アミロイドーシス、イソ吉草酸CoAデヒドロゲナーゼ欠損、イソ吉草酸血症、イソ吉草酸血症、イソ吉草酸CoAカルボキシラーゼ欠損、ITO低メラニン症、ITO、ITP、ITP、IVA、アイブマーク（Ivemark）症候群、イワノフ（Iwanoff）嚢胞、ジャックナイフ痙攣、ジャクソン（Jackson）-ワイス（Weiss）頭蓋骨癒合、ジャクソン-ワイス症候群、ジャクソンてんかん、ヤコブセン（Jacobsen）症候群、ヤダッソーン（Jadassohn）-レワンドウスキー（Lewandowsky）症候群、ヤッフェ（Jaffe）-リヒテンシュタイン（Lichenstein）病、ヤコブ病、ヤコブ-クロイツフェルト病、ジェンウェー（Janeway）I、ジェンウェー異常γグロブリン血症、ヤンセン（Jansen）型骨幹端性骨形成不全、ヤンセン型骨幹端軟骨形成不全、ジャーコ（Jarcho）-レビン（Levin）症候群、下顎眼瞼異常運動、JBS、JBS、JDMS、イエガー（Jegher）症候群、イエガー症候群、空腸閉鎖、空腸炎、空腸回腸炎、ジャーベルランゲ-ニールセン（Jervell and Lange-Nielsen）症候群、ジューン（Jeune）症候群、JMS、ジョブ（Job）症候群、ジョブ-バックレイ（Buckley）症候群、ヨハンソン（Johanson）-ブリザード（Blizzard）症候群、ジョンダルトン（John Dalton）、ジョンソン-スティーブンス病、ジョンソン脱毛、ヨセフ（Joseph）病、I型ヨセフ病、II型ヨセフ病、III型ヨセフ病、ジョベール（Joubert）症候群、ジョベール-ボルトハウザー（Bolthauser）症候群、JRA、JRA、ジュバーグヘイワード（Juberg Hayward）症候群、ジュバーグ-マルシディ（Marsidi）症候群、ジュバーグ-マルシディ精神遅滞症候群、ジャンピングフレンチマン（Jumping Frenchman）、メイン（Maine）ジャンピングフレンチマン、若年性関節炎、若年性関節炎、若年性常染色体劣性多嚢胞腎疾患、若年性シスチン症、若年性（小児）皮膚筋炎（JDMS）、若年性糖尿病、若年性ゴーシェ病、若年性痛風舞踏病アテトーシス精神遅滞症候群、若年性ビタミンB12腸吸収不良、若年性ビタミンB12腸吸収不良、若年性黄斑変性、若年性悪性貧血、若年性網膜分離、若年性リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、若年性棘筋萎縮を含む、若年性棘筋萎縮ALSを含む、III型若年性棘筋萎縮、関節近接部有痛脂肪症、関節近接部有通脂肪症、糸球体近接部過形成、歌舞伎メーキャップ（Kabuki Make-Up）症候群、カーラー（Kahler）病、カルマン（Kallmann）症候群、カンナー（Kanner）症候群、カンザキ（Kanzaki）病、カポジ病（カポジ肉腫ではない）、κ軽鎖欠損、カーシュ（Karsch）-ノイゲバウアー（Neugebauer）症候群、カーシュ-ノイゲバウアー症候群、カーシュ-ノイゲバウアー症候群、カルタゲナー（Kartagener）症候群-慢性副鼻腔気管支病および右心、カルタゲナー三徴、カサバッハ（Kasabach）-メリット（Merritt）症候群、カスト（Kast）症候群、川崎病、川崎症候群、KBG症候群、KD、カーンズ（Kearns）-セイヤ（Sayre）病、カーンズ-セイヤ症候群、カーンズ-セイヤ症候群、ケネディ病、ケネディ症候群、ケネデ
    ィ脊髄延髄筋萎縮、ケネディ-ステファニス（Stefanis）病、ケニー（Kenny）病、ケニー症候群、ケニー型管状狭窄、ケニー-カフェ症候群、先天性手掌足底角化症扁平足爪甲鉤彎歯周症クモ指、角膜炎魚鱗癬難聴症候群、円錐角膜、円錐角膜、後限局性円錐角膜、角質溶解、先天性剥脱性角質溶解、角質溶解性冬季紅斑、角膜軟化、毛包性角化症、棘状脱毛性毛包性角化症、棘状脱毛性魚鱗癬毛包性角化症、黒色角化症、歯周病を伴う掌蹠角化症および爪甲鉤彎症、先天性手掌足底角化症扁平足爪甲鉤彎歯周症クモ指、先天性手掌足底角化症、扁平足、爪甲鉤彎、歯周症、クモ指、先端骨溶解症、ルブラ・フィギュラタ（Rubra Figurata）角化症、脂漏性角化症、ケト酸デカルボキシラーゼ欠損、ケト酸尿症、ケトン性グリシン血症、ケトン性グリシン血症、KFS、KID症候群、腎無形成、腎嚢胞-網膜無形成ジョベール（Joubert）症候群、キリアン（Killian）症候群、キリアン／テシュラー（Teschler）-ニコラ（Nicola）症候群、キロー（Kiloh）-ネビン（Nevin）症候群III、縮毛症候群、キンスボーン（Kinsbourne）症候群、クリーブラットシャデル（Kleeblattshadel）変形、クライン-レヴィン（Levin）症候群、クライン-レヴィン冬眠症候群、クラインフェルター（Klinefelter）、クリッペル（Klippel）-フィル（Feil）症候群、I型クリッペル-フィル症候群、II型クリッペル-フィル症候群、III型クリッペル-フィル症候群、クリッペル-トレノーネイ（Trenaunay）症候群、クリッペル-トレノーネイ-ウェーバー症候群、クリューヴァー（Kluver）-ビューシー（Bucy）症候群、KMS、ニースト（Kniest）異形成、ニースト症候群、ケブネル（Kobner）病、ケベルリング（Koebberling）-ダニガン（Dunnigan）症候群、ケールマイアー（Kohlmeier）-ドゴー（Degos）病、コック（Kok）病、コルサコフ（Korsakoff）精神病、コルサコフ症候群、クラッベ（Krabbe）病を含む、クラッベ白質ジストロフィー、クレーマー（Kramer）症候群、KSS、KSS、KTS、KTW症候群、クーフス（Kufs）病、クーゲルバーグ（Kugelberg）-ヴェランダー（Welander）病、クーゲルバーグ-ヴェランダー病、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クーゲルバーグ-ヴェランダー症候群、クスマウル（Kussmaul）-ランドリー（Landry）麻痺、KWS、L-3-ヒドロキシ-アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）欠損、レーバンド（Laband）症候群、ラバート（Labhart）-ウィリ（Willi）症候群、迷路症候群、迷路水腫、涙腺-耳介-歯-指症候群、ラクターゼ孤立性不耐性、ラクターゼ欠損、授乳性子宮萎縮、乳酸アシドーシスレーバー遺伝性視神経ニューロパシー、糖質感受性を伴う乳酸ピルビン酸血症、偶発性運動失調および脱力を伴う乳酸ピルビン酸血症、糖質感受性を伴う乳酸ピルビン酸血症、乳酸ピルビン酸、乳酸アシドーシス、成人乳糖不耐性、乳糖不耐性、小児乳糖不耐性、乳糖不耐性、LADD症候群、LADD、ラフォラ（Lafora）病を含む、ラフォラ小体病、ラキ（Laki）-ローランド（Lorand）因子欠損、LAM、ランバート型魚鱗癬、ランバート-イートン症候群、ランバート-イートン筋無力症症候群、層状劣性魚鱗癬、層状劣性魚鱗癬、層状魚鱗癬、層状劣性魚鱗癬、ランセリュー（Lancereaux）-マシュー（Mathieu）-ベイル（Weil）スピロヘータ症、ランダウ（Landau）-クレフナー（Kleffner）症候群、ランドジー（Landouzy）-デジェリン（Dejerine）筋ジストロフィー、ランドリー（Landry）上行性麻痺、ランガー（Langer）-サリディノ（Salidino）型軟骨無形成（II型）、ランガー-ギージオン（Giedion）症候群、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）、大房室欠損、ラロン（Laron）小人症、ラロン型下垂体小人症、ラーセン（Larsen）症候群、咽頭ジストニー、ラター（Latah）（マレーシアにおいて認められる）、遅発性幼児神経軸索ジストロフィー、遅発性小児神経軸索ジストロフィー、晩発型III型（C型）コケーン症候群、晩発型ジストニー、晩発型免疫グロブリン欠損、晩発型免疫グロブリン欠損、晩発型ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、格子状角膜ジストロフィー、格子状ジストロフィー、ローノア（Launois）-ベンソード（Bensaude）、ローノア-クララ（Cleret）症候群、ローレンス（Laurence）症候群、ローレンス-ムーン（Moon）症候群、ローレンス-ムーン／バルデー（Bardet）-ビードル（Biedl）、ローレンス-セイプ（Seip）症候群、LCA、LCAD欠損、LCAD、LCAD、LCAD、LCADH欠損、LCH、LCHAD、LCHAD、LCPD、ルジューン（Le Jeune）症候群、ルバンド（Leband）症候群、レーバー（Leber）黒内障、レーバー先天性黒内障、先天性かん体錐体欠損、レーバー先天性壁板網膜変性、レーバー先天性壁板網膜異形成、レーバー病、レーバー視神経萎縮、レーバー視神経ニューロパシー、左心室線維症、脚潰瘍、レッグ（Legg）-カルヴェ（Calve）-ペルテス（Perthes）病、リー病、リー病、リー症候群、リー症候群（亜急性壊死性脳脊髄炎）、リー壊死性脳症、レノックス（Lennox）-ゲシュタウト（Gastaut）症候群、ほくろ-ポリープ-消化性症候群、ほくろ-ポリープ-消化性症候群、レンツ（Lenz）異形態発生症候群、レンツ異形成、レンツ小眼球症候群、レンツ症候群、LEOPARD症候群、妖精症、妖精症、軟膜血管腫症、レプトスピラ黄疸、レリー（Leri）-ヴェル（Weil）病、レリー-ヴェル軟骨異骨症、レリー-ヴェル症候群、レルモワイエ（Lermoyez）症候群、ルロイ（Leroy）病、レッシュ（Lesch）-ナイハン（Nyhan）症候群、致死性幼児性心筋症、致死性新生児小人症、致死性骨軟骨異形成、レトラ-シヴェ病、白血球異常性白化症、血小板異常を伴う白血球封入体、白質ジストロフィー、ローゼンタール（Rosenthal）線維を伴う白質ジストロフィー、同心円性軸索周囲白質脳炎、レバイン（Levine）-クリッチュレー（Critchley）症候群、レブロース尿症、レヴィ（Levy）-ホリスター（Hollister）症候群、LGMD、LGS、LHON、LHON、LIC、尖圭紅色苔癬、尖圭苔癬、苔癬アミロイドーシス、扁平苔癬、乾癬性苔癬、リグナック（Lignac）-デブレ（Debre）-ファンコーニ症候群、リグナック-ファンコーニ症候群、木質性結膜炎、肢帯筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、脚奇形-歯-指症候群、限界デキストリン症、線状母斑性黒皮症、線状母斑性脂腺症候群、線状強皮症、線状脂腺母斑シーケンス、線状脂腺母斑症候群、舌裂、ひだ舌、溝状舌、舌顔面ジスキネジー、口唇偽裂-血管腫性鰓嚢胞症候群、脂肪肉芽腫症、脂肪組織球症、ケラシン型脂肪、脂肪貯蔵病、SCAD欠損に関連した脂肪貯蔵ミオパシー、幼児性ガングリオシドリピドーシス、幼児性ガングリオシドリピドーシス、脂肪萎縮性真性糖尿病、脂肪異栄養、リポイド角膜ジストロフィー、リポイド過形成-男性偽半陰陽、リポイド過形成-男性偽半陰陽、先天性膵臓脂肪腫症、I型リポムコ多糖体症、脂肪脊髄膜瘤、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損、LIS、LIS1、脳回欠損1、I型脳回欠損、脳梁欠損小脳形成不全または他の異常を伴う脳回欠損変種、リトル（Little）病、肝ホスホリラーゼ欠損、LKS、LM症候群、脳葉萎縮、脳葉萎縮、脳葉全前脳、幼児肺葉緊張性肺気腫、ロブスタイン（Lobstein）病（I型）、裂足奇形、裂足奇形、局所表皮水疱症、局所脂肪異栄養、肩甲の局所神経炎、レフラー（Loeffler）病、好酸球増多症を伴うレフラー心内膜心筋線維症、レフラー線維形成性壁心内膜炎、ローケン（Loken）症候群、ローケン-シニア（Senior）症候群、長鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（LCHAD）、長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADL）、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、難聴を伴わないQT延長症候群、ルーゲーリック（Lou Gehrig）病、ルーゲーリック病を含む、ルイス（Louis）-バー（Bar）症候群、低血糖、低密度βリポタンパク質欠損、低鎖肛、低カリウム症候群、ローウェ（Lowe）症候群、ローウェ症候群、ローウェ-ビッケル（Bickel）症候群、ローウェ-テリー（Terry）-マクラクラン（MacLachlan）症候群、LS、LS、LTD、ルブス（Lubs）症候群、ルブス症候群、ルフト（Luft）病、腰管狭窄、腰椎狭窄、腰仙椎狭窄、ルンドボルグ（Lundborg）-ウンベリヒト（Unverricht）病、ルンドボルグ-ウンベリヒト病を含む、狼瘡、狼瘡、紅斑性狼瘡、ルシュカ（Luschka）-マジェンディ（Magendie）孔閉塞、ライエル（Lyell）症候群、ライエレス（Lyelles）症候群、リンパ節様甲状腺腫、リンパ管拡張性タンパク喪失腸症、リンパ管平滑筋腫、リンパ管平滑筋腫、リンパ管腫、リンパ奇形、リンチ症候群、リンチ症候群I、リンチ症候群II、シンドラー型リソソームα-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損、リソソーム糖アミノ酸貯蔵病-びまん性体部角化血管腫、リソソームグルコシダーゼ欠損、リソソームグルコシダーゼ欠損、MAA、マチャド（Machado）病、マチャド-ジョセフ（Joseph）病、巨脳症、巨脳症、半側肥大巨脳症、多発脂肪腫および血管腫を伴う巨脳症、偽乳糖水腫および多発性血管腫を伴う巨脳症、マクログロブリン血症、大舌症、大舌症-臍ヘルニア-内臓巨大症症候群、大口-無眼瞼症候群、家族性ベルナール（Bernard）-スリエ（Soulier）型巨血小板減少症、黄斑変性、斑点状アミロイドーシス、黄斑変性、円板状黄斑変性、老人性黄斑変性、黄斑変性、斑点状角膜ジストロフィー、MAD、MAD、マーデルング（Madelung）病、マフッチ（Maffucci）症候群、大発作、吸収不良、吸収不良-外胚葉異形成-鼻翼形成不全、ロジェ（Roger）病、ティクス（Tics）病、男性脚腎奇形、男性ターナー症候群、悪性アカントーシス、悪性黒色表皮腫、悪性星状細胞腫、悪性萎縮性丘疹、悪性発熱、悪性高フェニルアラニン血症、悪性高フェニルアラニン血症、悪性異常高熱、悪性高体温、悪性黒色腫、中枢神経系悪性腫瘍、マロリー（Mallory）-ヴァイス（Weiss）裂傷、マロリー-ヴァイス裂傷、マロリー-ヴァイス症候群、乳腺ページェット（Paget）病、下顎エナメル上皮腫、下顎顔異骨症、マンノシドーシス、地図状-点状-指紋型角膜ジストロフィー、メープルシロップ尿症、メープルシロップ尿症、大理石骨病、マルキアファーバ（Marchiafava）-ミケリ（Micheli）症候群、マーカスガン（Marcus Gunn）下顎眼瞼異常運動症候群、マーカスガン現象、下顎眼瞼異常運動を伴うマーカスガン下垂、マーカスガン症候群、マーカスガン（下顎眼瞼異常運動）症候群、マーカスガン下垂（下顎眼瞼異常運動を伴う）、マーデン（Marden）-ウォーカー（Walker）症候群、マーデン-ウォーカー型結合組織障害、マルファン（Marfan）無生活力、マルファン-アシャール（Achard）症候群、マルファン症候群、マルファン症候群、マルファン症候群I、マルファン変種、マルファン-アシャール症候群、マルファン様多動症候群、角膜辺縁ジストロフィー、マリー（Marie）運動失調、マリー運動失調、マリー病、マリー-サントン（Sainton）病、マリー-シュトルンペル（Strumpell）病、マリー-シュトルンペル脊椎炎、マリネスコ（Marinesco）-シェーグレン（Sjogren）症候群、マリネスコ-シェーグレン-ゴーランド（Gorland）症候群、マーカーX染色体、マルトー（Maroteaux）-ラミー（Lamy）症候群、マルトー型肢端肢中部異形成、眼および聴覚欠損を伴うマーシャル（Marshall）外胚葉異形成、マーシャル-スミス症候群、マーシャル症候群、マーシャル型難聴-近視-白内障-鞍鼻、マーチン（Martin）-オルブライト症候群、マーチン-ベル（Bell）症候群、マルトレル（Martorell）症候群、MASA症候群、大間代性筋痙攣、肥満細胞白血病、肥満細胞症、関連血液障害を伴う肥満細胞症、マウメニー（Maumenee）角膜ジストロフィー、上顎エナメル上皮腫、上顎顔異骨症、上顎鼻異形成、バインダー型上顎鼻異形成、上顎眼瞼連合運動、メイ（May）-ヘグリン（Hegglin）異常、MCAD欠損、MCAD、MCAD、MCAD、マックアードル（McArdle）病、マックーン（McCune）-オルブライト、MCD、マクジック（McKusick）型骨幹端軟骨異形成、マクジック型骨幹端軟骨異形成、MCR、MCTD、メッケル（Meckel）症候群、メッケル-グルーバー（Gruber）症候群、正中巨口症症候群、地中海貧血、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACADM）、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）欠損、中鎖アシル-CoAデ
    ヒドロゲナーゼ欠損、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、髄質性嚢胞症、髄質性嚢胞症、髄質海綿腎、MEF、巨大食道、巨脳症、ヒアリン封入体を伴う巨脳症、ヒアリン汎ニューロパシーを伴う巨脳症、巨大赤血球性貧血、妊娠時巨大赤血球性貧血、巨大角膜-精神遅滞症候群、マイアー（Meier）-ゴーリン（Gorlin）症候群、メージュ（Meige）リンパ浮腫、メージュ症候群、黒皮症性白質ジストロフィー、黒斑症-腸ポリポーシス、黒斑症-腸ポリポーシス、MELAS症候群、MELAS、メルカーソン（Melkersson）症候群、メルニック（Melnick）-フレーザー（Fraser）症候群、メルニック-ニードル（Needles）骨発育異常、膜様脂肪異栄養、メンデスダコスタ（Mendes Da Costa）症候群、メニエール病、メニエール病、髄膜毛細管血管腫症、メンケス（Menkes）病、メンケ（Menke）症候群I、精神遅滞、失語引きずり歩行母指内転（MASA）、精神遅滞-難聴-骨格異常-完全な唇を伴う粗大顔面、第5指爪および足指爪形成不全を伴う精神遅滞、骨軟骨異常を伴う精神遅滞、成長遅延-難聴-小性器症を伴うX-連鎖精神遅滞、メンツェル（Menzel）型OPCA、マーメイド（Mermaid）症候群、MERRF、MERRF症候群、MERRF、マーテン（Merten）-シングルトン（Singleton）症候群、MES、メサンギウムIgA腎症、腸間膜脂肪異栄養、正中歯-白内障症候群、中胚葉異形態発生ジストロフィー、肢中部小人-マーデルング（Madelung）変形、代謝性アシドーシス、異染小体白質ジストロフィー、内反中足、メタトロピック小人、遡及性異形成、遡及性異形成I、遡及性異形成II、メチルマロン酸血症、メチルマロン酸尿症、モイレングラハト（Meulengracht）病、MFD1、MG、MH、MHA、小脳、小脳原発性小人I、ギャロウェー（Galloway）型小脳、小脳-裂孔ヘルニア-ネフローゼ、小脳-裂孔ヘルニア-ネフローゼ症候群、小嚢胞性角膜ジストロフィー、小赤血球症、小脳回欠損、小眼球症、小眼球症、関連異常を伴う小眼球症または無眼球症、筋ジストロフィーを伴う小多脳回、小耳-膝蓋欠損-小顎症症候群、微絨毛封入体疾患、MID、収縮中期クリック収縮後期雑音症候群、ミーシャー（Miescher）I型症候群、ミクリッツ（Mikulicz）症候群、ミクリッツ-ラデッキ（Radecki）症候群、ミクリッツ-シェーグレン（Sjogren）症候群、軽度常染色体劣性、軽度中間型メープルシロップ尿症、軽度メープルシロップ尿症、ミラー（Miller）症候群、ミラー-ディーカー（Dieker）症候群、ミラー-フィッシャー（Fisher）症候群、ミルロイ（Milroy）病、ミンコフスキー（Minkowski）-ショーファー（Chauffard）症候群、小発作、マイノット（Minot）-フォンウィルブラント（Von Willebrand）病、鏡像右心、ミトコンドリアβ酸化障害、ミトコンドリアサイトソル性、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリア細胞症、カーン（Kearn）-セイヤ（Sayre）型、ミトコンドリア脳症、ミトコンドリア脳ミオパシー乳酸アシドーシスおよび発作様発現、ミトコンドリアミオパシー、ミトコンドリアミオパシー脳症乳酸アシドーシス発作様発現、ミトコンドリアPEPCK欠損、僧帽弁脱、混合型無呼吸、混合型結合組織病、混合型結合組織病、混合型肝ポルフィリン症、混合型非能弁性失語、混合型睡眠時無呼吸、混合型強直間代斜頚、MJD、MKS、ML I、ML II、ML II、ML III、ML IV、I型ML障害、II型ML障害、III型ML障害、IV型ML障害、MLNS、MMR症候群、MND、MNGIE、MNS、モービッツ（Mobitz）I、モービッツII、モービウス（Mobius）症候群、メービウス（Moebius）症候群、メルシュ（Moersch）-ヴォルトマン（Woltmann）症候群、モール（Mohr）症候群、連珠毛、単峰性視覚性健忘症、多発性単神経炎、末梢性単神経炎、末梢性単ニューロパシー、モノソミー3p2、部分モノソミー9p、部分モノソミー11q、部分モノソミー13q、モノソミー18q症候群、モノソミーX、単発性線維性異形成、モルガニ（Morgagni）-ターナー-オルブライト症候群、限局性強皮症、モルキオ（Morquio）病、モルキオ症候群、モルキオ症候群A、モルキオ症候群B、モルキオ-ブレイルスフォード（Brailsford）症候群、モルヴァン（Morvan）病、モザイク性テトラソミー9p、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動ニューロン症候群、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動ニューロン疾患、運動神経疾患（巣状および遅い）、もやもや（Moya-moya）病、もやもや病、MPS、MPS I、MPS I H、MPS I H/S ハーラー（Hurler）／シャイエ（Scheie）症候群、MPS I S シャイエ症候群、MPS II、MPS IIA、MPS IIB、MPS II-AR常染色体劣性ハンター（Hunter）症候群、MPS II-XR、MPS II-XR重症常染色体劣性、MPS III、MPS III A B CおよびDサンフィロポ（Sanfiloppo）A、MPS IV、MPS IV AおよびB、モルキオA、MPS V、MPS VI、MPS VI重症中間軽度マロトー-ラミー、MPS VII、MPS VIIスライ（Sly）症候群、MPS VIII、MPS障害、MPS障害I、MPS障害II、MPS障害III、MPS障害VI、VII型MPS障害、MRS、MS、MSA、MSD、MSL、MSS、MSUD、Ib型MSUD、II型MSUD、粘膜皮膚リンパ節症候群、ムコリピドーシスI、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスIII、ムコリピドーシスIV、ムコ多糖症、ムコ多糖症I-H、ムコ多糖症I-S、ムコ多糖症II、ムコ多糖症III、ムコ多糖症IV、ムコ多糖症VI、ムコ多糖症VII、I型ムコ多糖症、II型ムコ多糖症、III型ムコ多糖症、VII型ムコ多糖症、ムコーシス、ムコスルファチドーシス、粘液性大腸炎、膵線維症、マリブレー（Mulibrey）小人症、マリブレー小人症候群、ミュラー管（Mullerian Duct）無形成-腎無形成-頚胸部体節異形成、ミュラー管-腎-頚胸部-上肢欠損、上肢および肋骨異常を伴うミュラー管および腎無形成、ミュラー管-腎頚胸部体節異常、ビンスワンゲル（Binswanger）型多発梗塞性痴呆、多中心性カストルマン（Castleman）病、多病巣性好酸球肉芽腫、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損／II型グルタル酸尿症、多発性血管腫および内部軟骨腫、多発性カルボキシラーゼ欠損、多発性軟骨性内軟骨腫、多発性軟骨性外骨腫、多発性内軟骨腫症、II型多発性内分泌欠損症候群、多発性骨端異形成、多発性外骨腫症、多発性外骨腫症候群、多発性家族性ポリポーシス、多発性ほくろ症候群、多発性骨髄腫、肩甲帯の多発神経炎、多発性骨軟骨腫症、多発性末梢神経炎、多発結腸ポリープ、多発性翼状片症候群、多発性硬化症、多発性硬化症、多発性スルファターゼ欠損、多発性対称性脂肪腫症、多系統萎縮、多発骨癒合性骨形成異常、長骨骨折を伴う多発骨癒合性骨形成異常、マルビヒル（Mulvihill）-スミス症候群、MURCS関連、ムルクヤンセン（Murk Jansen）型骨幹端軟骨異形成、筋クレアチニン欠損、筋漏斗病、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損、筋中心軸病、筋ジストロフィー、古典的X-連鎖劣性筋ジストロフィー、中枢神経系に罹患する先天性筋ジストロフィー、精神遅滞を伴う先天性進行性筋ジストロフィー、顔肩甲上腕筋ジストロフィー、筋肉リウマチ、筋強直-進行性痙攣、骨格筋疼痛症候群、断節性肢端部疾患、断節性肢端部疾患、無言症、mvp、MVP、MWS、重症筋無力症、重症筋無力症、重症筋無力症偽麻痺、ランバート-イートン筋無力症症候群、ミエリン破壊性びまん性硬化症、骨髄腫、マイア（Myhre）症候群、筋間代性失立小発作、筋間代性ジストニー、小児ミオクローヌス脳症、ミオクローヌスてんかん、ハーツング（Hartung）型ミオクローヌスてんかん、ラッグドレッド線維に関連したミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかんおよびラッグドレッド線維症、筋間代性進行性家族性てんかん、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、筋間代性発作、ミオクローヌス、ミオクローヌスてんかん、筋脳症ラッグドレッド線維症、筋線維腫症、先天性筋線維腫症、筋原性顔面-肩甲-腓骨症候群、筋神経消化管障害および脳症、ミオパシー性先天性多発性関節拘縮、ミオパシー性カルニチン欠損、中心筋原線維ミオパシー、先天性非進行性ミオパシー、中心軸を伴う先天性非進行性ミオパシー、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損を伴うミオパシー、ミオパシー-マリネスコ（Marinesco）-シェーグレン（Sjogren）症候群、ミオパシー-代謝性カルニチンパルミトイルトランスデラーゼ（transderase）欠損、ミオパシーミトコンドリア-脳症-乳酸アシドーシス-卒中、筋形質体および中間フィラメントを伴うミオパシー、筋ホスホリラーゼ欠損、進行性骨化性筋炎、萎縮性ミオトニー、先天性ミオトニー、先天性間欠性ミオトニー、ミオトニー性ジストロフィー、ミオトニー性ミオパシー小人症軟骨ジストロフィー眼顔異常、筋細管性ミオパシー、X-連鎖筋細管性ミオパシー、ミプロ酸（Myproic）、ミリーアチット（Myriachit）（シベリアにおいて認められる）、粘液水腫、N-アセチルグルコサミン-1-ホスホトランスフェラーゼ欠損、N-アセチルグルタメートシンテターゼ欠損、NADH-CoQレダクターゼ欠損、ネーゲリ（Naegeli）型外胚葉異形成、ネーゲル症候群、ネーゲル四肢顔面骨形成不全症候群、ネーゲル四肢顔面骨形成不全症候群、ネーゲル症候群、NAGS欠損、爪ジストロフィー-難聴症候群、爪発育不全および歯数不足、爪-膝蓋症候群、ナンス（Nance）-ホラン（Horan）症候群、小頭性小人、小頭、小眼球症、ナルコレプシー、ナルコレプシー症候群、NARP、鼻-前-顔異形成、鼻翼形成不全、甲状腺機能低下症膵液分泌欠乏先天性難聴、鼻上顎形成不全、鼻脂肪異栄養、ナス（Nasu）脂肪異栄養、NBIA1、ND、NDI、NDP、リー壊死性脳脊髄障害、壊死性呼吸器肉芽腫症、ニール（Neill）-ディングウォール（Dingwall）症候群、ネルソン症候群、ネマリン（Nemaline）ミオパシー、新生児副腎白質ジストロフィー、新生児副腎白質ジストロフィー（NALD）、新生児副腎白質ジストロフィー（ALD）、新生児常染色体劣性多嚢胞腎症、新生児小人症、新生児肝炎、新生児低血糖症、新生児乳酸不耐性、滲出性胃症による新生児リンパ浮腫、新生児早老症候群、ビーデマン（Wiedemann）-ラウテンストラウス（Rautenstrauch）新生児偽水頭症早老症候群、新生物クモ膜炎、腎芽細胞腫、腎性尿崩症、家族性若年性ネフロノフテシス（Nephronophthesis）、家族性若年性ネフロノフテシス、ネフロパシー性シスチン症、ネフロパシー-偽半陰陽-ウィルムス（Wilms）腫瘍、ネフローゼ-小脳症候群、ネフローゼ-ニューロン遊走障害症候群、腎-糖尿-小人症-くる病-低リン酸血症症候群、ネザートン（Netherton）病、ネザートン症候群、ネザートン症候群魚鱗癬、ネトルシップフォールズ（Nettleship Falls）症候群（X-連鎖）、ノイ（Neu）-ラクソバ（Laxova）症候群、ノイハウゼル（Neuhauser）症候群、神経管欠損、神経痛性筋萎縮症、神経痛性筋萎縮症、ノイラミニダーゼ欠損、神経皮膚黒皮症、聴神経神経鞘腫、神経鞘腫、神経有棘赤血球症、シンドラー型神経軸索ジストロフィー、脳鉄蓄積を伴う1型神経変性（NBIA1）、聴神経線維腫、多発性先天性神経原性関節拘縮、視神経脊髄炎、神経ミオトニー、局所神経ミオトニー、全身性、家族性、神経ミオトニー、全身性、散発性、シンドラー型神経軸索ジストロフィー、成人型神経セロイドリポフスチン症（Ceroid Lipofuscinosis）、若年性神経セロイドリポフスチン症、1型神経セロイドリポフスチン症、ニューロパシー性急性ゴーシェ病、ニューロパシー性アミロイドーシス、ニューロパシー性脚気、ニューロパシー性運動失調および色素性網膜炎、腕神経叢ニューロパシー症候群、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、中性脂肪貯蔵病、母斑、母斑様基底細胞癌症候群、母斑、海綿状母斑、コメド（Comedo）母斑、白斑性母斑、ヤダッソーン（Jadassohn）脂腺母斑、ネゼロフ（Nezelof）症候群、ネゼロフ胸腺無形成、ネゼロフ型重度複合免疫不全、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、ニーマンピック（Niemann Pick）病、A型ニーマンピック病（急性ニューロノパシー型）、B型ニーマンピック病、C型ニーマンピック病（慢性ニューロノパシー型）、D型ニーマンピック病（ノバスコチア変種）、E型ニーマンピック病、F型ニーマンピック病（海-青組織球症）、夜盲、黒色脊椎歯変性、ニイカワクロキ（Niikawakuroki）症候群、NLS、NM、I型ノアク（Noack）症候群、夜間ミオクローヌス遺伝性本態性ミオク
    ローヌス、結節性角膜変性、非水疱性CIE、非水疱性先天性魚鱗癬紅皮症、非交連性水頭症、非欠失型α-地中海貧血／精神遅滞症候群、I型非ケトン性高グリシン血症（NKHI）、非ケトン性高グリシン血症、非脂肪網膜内皮症、非ニューロノパシー型慢性成人性ゴーシェ病、非瘢痕化表皮水疱症、非動脈硬化性脳石灰化、非関節性リウマチ、非脳性、若年性ゴーシェ病、非糖尿病性糖尿、非虚血性心筋症、非ケトン性低血糖およびMCAD欠損によるカルニチン欠損、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損によって引き起こされた非ケトン性低血糖、非ケトン性グリシン血症、ノンネ（Nonne）症候群、ノンネ-ミルロイ（Milroy）-メイグ（Meige）症候群、非乳白色象牙質、非産褥性乳汁分泌-無月経、非分泌性骨髄腫、非球状赤血球溶血性貧血、非熱帯性スプルー、ヌーナン（Noonan）症候群、ノルエピネフリン、正常圧水頭症、ノーマン（Norman）-ロバーツ（Roberts）症候群、ノルボットニアン（Norrbottnian）ゴーシェ病、ノリエ（Norrie）病、ノルウェー型遺伝性胆汁うっ滞、NPD、NPS、NS、NSA、項部失調-痴呆症候群、栄養性ニューロパシー、ナイハン（Nyhan）症候群、OAVスペクトル、閉塞性無呼吸、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、OCC症候群、閉塞性血栓性大動脈症、OCCS、閉塞性頭蓋内血管奇形、閉塞性脊髄神経管閉鎖異常シーケンス、オチョア（Ochoa）症候群、組織褐変症、組織褐変性関節炎、OCR、OCRL、オクトセファリー（Octocephaly）、眼白化症、眼部ヘルペス、眼重症筋無力症、眼-耳介-脊椎異形成、眼-耳介-脊椎スペクトル、眼-頬-性器症候群、色素沈着低下を伴う眼脳症候群、眼脳皮膚症候群、眼-脳-腎、眼脳腎ジストロフィー、眼脳腎症候群、眼頭蓋体症候群（廃語）、眼皮膚白化症、眼皮膚白化症-チェディアック-ヒガシ型、眼-歯-指異形成、眼-歯-指異形成、眼歯指症候群、眼-歯-骨異形成、眼-歯-骨異形成、眼消化管筋ジストロフィー、眼消化管筋ジストロフィー、眼消化管筋ジストロフィー、貧毛を伴う眼下顎頭部奇形、眼下顎顔面症候群、先天性拘縮および筋萎縮を伴う動眼、眼交感神経麻痺、ODD症候群、ODD症候群、ODOD、歯原性腫瘍、歯毛症候群、OFD、OFD症候群、オハイオ型アミロイドーシス（VII型）、OI、先天性OI、晩発性OI、オールドフィールド（Oldfield）症候群、羊水過少シーケンス、精神薄弱小眼球症、精神薄弱ポリジストロフィー、オリーブ核橋小脳萎縮、オリーブ核橋小脳萎縮、痴呆および錐体外路徴候を有するオリーブ核橋小脳萎縮、網膜変性を伴うオリーブ核橋小脳萎縮、オリーブ核橋小脳萎縮I、オリーブ核橋小脳萎縮II、オリーブ核橋小脳萎縮III、オリーブ核橋小脳萎縮IV、オリーブ核橋小脳萎縮V、オリエ（Ollier）病、オリエ骨軟骨腫症、臍ヘルニア-内臓巨大症-大舌症候群、オンディーンの呪い（Ondine's Curse）、葱球ニューロパシー、葱球多発ニューロパシー、爪骨異形成、好中球減少症を伴う爪毛異形成、OPCA、OPCA I、OPCA II、OPCA III、OPCA IV、OPCA V、OPD症候群、I型OPD症候群、II型OPD症候群、OPD I症候群、OPD II症候群、眼底関節症、眼筋麻痺-腸偽閉塞、眼筋麻痺、網膜色素変性および心筋症、眼筋麻痺プラス（Plus）症候群、眼筋麻痺症候群、オピッツBBB症候群、オピッツBBB/G化合物症候群、オピッツBBBG症候群、オピッツ-フライアス（Frias）症候群、オピッツG症候群、オピッツG/BBB症候群、オピッツ離眼症-尿道下裂症候群、オピッツ-カベッギア（Kaveggia）症候群、オピッツ眼性器咽頭症候群、三角頭症候群、オピッツ症候群、眼球クローヌス、眼球クローヌス-ミオクローヌス、視神経脊髄炎、視神経萎縮多発ニューロパシーおよび難聴、視神経脳脊髄炎、視神経脊髄炎、視神経脊髄炎、視交叉クモ膜炎、口-顔裂、口-顔ジスキネジー（Dyskinesia）、口顔ジストニー、口顔-指症候群、I型口-顔-指症候群、口-顔-指症候群I、口-顔-指症候群II、口-顔-指症候群III、口-顔-指症候群IV、脳巣状皮膚奇形を伴う眼窩嚢胞、オルニチンカルバミルトランスフェラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損、口頭蓋指症候群、口顔指症候群、口下顎ジストニー、起立性低血圧症、オスラー（Osler）-ウェーバー（Weber）-ランジュ（Rendu）病、骨眼歯異形成、骨眼歯異形成、変形性骨炎、変形性骨軟骨ジストロフィー、骨軟骨形成、メルニック（Melnick）ニードルス（Needles）骨形成異常、骨形成不全、骨形成不全、先天性骨形成不全、晩発性骨形成不全症、骨肥大性火炎状母斑、乳児多発性強膜過骨性骨症、乳児多発性強膜過骨性骨症、オステオパシー症（Osteopathyrosis）、大理石骨病、常染色体優性成人型大理石骨病、常染色体劣性悪性乳児型大理石骨病、軽度常染色体劣性中間型大理石骨病、全身性脆弱性骨硬化症、骨硬化性骨髄腫、第一口欠損（心内膜床欠損を含む）、第二口欠損、OTC欠損、耳-口蓋-指症候群、I型耳-口蓋-指症候群、II型耳-口蓋-指症候群、耳歯異形成、耳口蓋指症候群、II型耳口蓋指症候群、アウドショーン（Oudtshoon）皮膚、ターナー型卵巣小人症、ターナー型卵巣無形成、OWR、シュウ酸症、オキシダーゼ欠損症、尖頭症、尖頭症、尖頭症-塔状頭蓋、P-V、PA、PAC、魚鱗癬型爪肥厚、出産歯を伴う先天性爪肥厚、先天性爪肥厚、先天性爪肥厚播種性限局性（毛包性）角化症、ヤダッソーン-レワンドウスキー型先天性爪肥厚、MSAを伴うPAF、ページェット病、骨ページェット病、乳腺ページェット病、乳頭ページェット病、乳頭乳輪ページェット病、ペーゴン（Pagon）病、疼痛性眼筋麻痺、PAIS、口蓋ミオクローヌス、口蓋-耳-指症候群、I型口蓋-耳-指症候群、II型口蓋-耳-指症候群、パリスター（Pallister）症候群、パリスター-ホール症候群、パリスター-キリアンモザイク症候群、パリスターモザイク性異数性、パリスターモザイク症候群テトラソミー12p、パリスター-W症候群、手掌足底過角化症および脱毛、麻痺、膵線維症、膵不全および骨髄機能障害、膵潰瘍原性腫瘍症候群、汎骨髄ろう、汎骨髄症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（PKAN）、パピヨン（Papillon）-ルフェーブル（Lefervre）症候群、乳頭緊張性偽脊髄ろう、異常筋緊張性周期性麻痺、麻痺性脚気、麻痺性上腕神経炎、傍正中下唇孔-翼状膝症候群、傍正中間脳症候群、パラミエロイドーシス（Paramyeloidosis）、傍骨髄組織過形成、多発性パラミオクローヌス、先天性異常筋緊張、フォンオイレンブルグ（Von Eulenburg）先天性異常筋緊張、パーキンソン病、発作性心房頻拍、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性ジストニー、発作性ジストニー性舞踏病アテトーゼ、発作性運動原性ジストニー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、発作性正常ヘモグロビン尿症、発作性睡眠、オウム症候群、ペイリー（Parry）病、ペイリー-ロンベルグ（Romberg）症候群、パーソナージュ（Parsonage）-ターナー症候群、部分アンドロゲン無反応症候群、第4染色体単腕部分欠失、第5染色体単腕部分欠失、第9染色体単腕部分欠失、3q部分重複症候群、15q部分重複症候群、尿異常を伴う部分顔面麻痺、手足の部分巨大症-母斑-半側肥大-巨脳、部分脂肪異栄養、第11染色体長腕部分モノソミー、第13染色体長腕部分モノソミー、部分的脊髄知覚症候群、11q部分トリソミー、パーティントン（Partington）症候群、PAT、動脈管開存、病的ミオクローヌス、少関節性若年発症型関節炎、少関節性若年発症型関節炎、パウリティス（Paulitis）、PBC、PBS、PC欠損、PC欠損A群、PC欠損B群、PC、オイレンブルグ（Eulenburg）病、PCC欠損、PCH、PCLD、PCT、PD、PDA、PDH欠損、PDH欠損、ペアソン（Pearson）症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、小児閉塞性睡眠時無呼吸、皮膚剥脱症候群、ペリツェウス-メルツバッハー病、ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、ペリツェウス-メルツバッハー脳硬化症、ペラグラ（Pellagra）-小脳運動失調-腎アミノ酸尿症症候群、骨盤痛症候群、尋常性天疱瘡、ペナショケール（Pena Shokeir）II症候群、II型ペナショケール症候群、陰茎線維腫症、陰茎線維症、陰茎硬化、ペンタX症候群、カントレル五徴（Pentalogy）、五徴症候群、Xペンタソミー、PEPCK欠損、ペッパー（Pepper）症候群、パヒーンツパ（Perheentupa）症候群、関節周囲線維炎、成長不全を伴う心膜狭窄、ペリコラーゲンアミロイドーシス、周産期多嚢胞腎症、会陰肛門、周期性アミロイド症候群、周期性腹膜炎症候群、周期性睡眠および病的食欲、周期性症候群、末梢類嚢胞網膜変性、末梢異骨症-鼻形成不全-精神遅滞、末梢神経炎、末梢ニューロパシー、腹膜心膜横隔膜ヘルニア、悪性貧血、悪性貧血、悪性貧血、小顎症を伴う奇肢、腓骨筋萎縮症、腓骨神経麻痺、ペロウトカ（Peroutka）くしゃみ、ペルオキシソームアシル-CoAオキシダーゼ、ペルオキシソームβ-酸化障害、ペルオキシソーム二機能酵素、ペルオキシソームチオラーゼ、ペルオキシソームチオラーゼ欠損、持続性動脈幹、ペルテス（Perthes）病、てんかん小発作、小発作変種、ポイツ（Peutz）-ジェガース（Jeghers）症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ポイツ-トゥーレーヌ（Touraine）症候群、ポイツ-トゥーレーヌ症候群、ペーロニー（Peyronie）病、パイフェル（Pfeiffer）、I型パイフェル症候群、PGA I、PGA II、PGA II、PGA III、PGK、I型PH、I型PH、咽頭嚢症候群、PHD短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損、フェニルアラニン血症、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症、フェニルピルビン酸精神薄弱、アザラシ肢症、アザラシ肢症症候群、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ欠損、ホスホフルクトキナーゼ欠損、ホスホグリセレートキナーゼ欠損、ホスホグリセロキナーゼ、ホスホリラーゼ6キナーゼ欠損、ホスホリラーゼ欠損糖原病、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損、光性くしゃみ反射、光性くしゃみ、光線療法角膜切除、PHS、物理学者ジョンダルトン（Physicist John Dalton）、フィタン酸貯蔵病、Pi表現型ZZ、PI、ピック（Pick）脳病、ピック病、ピック病、ピックウィック（Pickwickian）症候群、ピエールロビン異常、ピエールロビン複合体、ピエールロビンシーケンス、ピエールロビン症候群、指節骨過剰斜指を伴うピエールロビン症候群、ピエール-マリー病、淡蒼球黒質赤核色素変性、捻転毛-知覚神経難聴、捻転毛-知覚神経性聴覚喪失、下垂体小人症II、副腎摘出後の下垂体腫瘍、毛孔性ひ糠疹、毛孔性紅色ひ糠疹、PJS、PJS、PKAN、PKD、PKD、PKD1、PKD2、PKD3、PKU、PKU、PKU1、斜頭症、斜頭症、斜頭症、プラズマ細胞骨髄腫、プラズマ細胞白血病、血漿トロンボプラスチン成分欠損、血漿トランスグルタミナーゼ欠損、形成性海綿体硬化、形成性陰茎硬化、PLD、溝状舌、PLS、PMD、肺腎症候群、PNH、PNM、PNP欠損、POD、POH、多形皮膚萎縮症および白内障、先天性多形皮膚萎縮症、ポーランド異常、ポーランドシーケンス、ポーランド合指症、ポーランド症候群、進行性脳灰白異栄養、腸多発関節炎、結節性多発関節炎、多関節発症若年性I型関節炎、多関節発症若年性II型関節炎、多関節発症若年性I型およびII型関節炎、多発性軟骨炎、多嚢胞腎症、髄質型多嚢胞腎、髄質型多嚢胞腎、多嚢胞肝症、多嚢胞卵巣症、多嚢胞腎症、多指症-ジョベール症候群、多形成異常表皮水疱症、ポリジストロフィー性精神薄弱、ポリジストロフィー性小人症、III型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、I型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性自己免疫症候群、II型多腺性欠損症候群、多腺性症候群、多形性黄斑変性、多形性黄斑変性、血小板糖タンパク質Ibの多形、遺伝性多形性角膜ジストロフィー、リウマチ性多発筋痛、リウマチ性多発筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無γグロブリン血症、末梢性多発神経炎、ポリニューロパシー-難聴-視神経萎縮、末梢性ポリニューロパシー、ポリニューロパシーおよび多発神経根ニューロパシー、多骨性線維骨異形成、多骨性硬化性組織球症、家族性ポリポーシス、ガードナー型ポリポーシス、過誤腫様腸ポリポーシス、ポリポーシス-骨腫-類上皮嚢胞症候群、ポリポーシス皮膚色素脱毛および指爪変化、ポリープスポット症候群、ポリープスポット症候群、再発性多発性漿膜炎、Y染色体ポリソミー、特異な頭蓋形状を有する多合指症、グレイグ（Greig）型多合指症-異型頭蓋顔、ポンペ（Pompe）病、ポンペ病、膝窩部贅皮症候群、ヤマアラシ人、孔脳症、孔
    脳症ポルホビリノーゲンデアミナーゼ（PBG-D）、ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、ポルフィリン症ALA-D、晩発性皮膚ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、遺伝性晩発性皮膚ポルフィリン症、症候性晩発性皮膚ポルフィリン症、肝性多形ポルフィリン症、スウェーデン型ポルフィリン症、多形ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、ポルフィリン、脱毛性頭瘡、ポートワイン（Port Wine）変色、ポルトガル型アミロイドーシス、感染後多発神経炎、無酸素後意図的ミオクローヌス、軸後四肢顔面骨形成不全、軸後多指症、脳炎後意図的ミオクローヌス、遺伝性角膜後方ジストロフィー、後視床症候群、骨髄造影後クモ膜炎、生後脳麻痺、術後胆汁うっ滞、分娩後乳汁分泌-無月経症候群、分娩後下垂体機能低下症、分娩後汎下垂体機能低下症症候群、分娩後汎下垂体機能低下症、分娩後下垂体壊死、体位性低血圧症、カリウム喪失性腎炎、カリウム喪失症候群、ポッター（Potter）I型乳児性多嚢胞腎疾患、ポッターIII型多嚢胞腎症、PPH、PPS、プラダー（Prader）-ウィリ（Willi）症候群、プラダー-ラブハート（Labhart）-ウィリファンコーニ（Willi Fancone）症候群、プレアルブミンTyr-77アミロイドーシス、興奮前症候群、興奮前症候群、プレグネノロン欠損、心房期外収縮、早発性老化症候群、上室期外収縮、心室性期外収縮複合体、出生前または先天性神経軸索ジストロフィー、初老期痴呆、初老期黄斑網膜変性、原発性副腎機能不全、原発性無γグロブリン血症、原発性アルドステロン症、原発性肺胞低換気、原発性アミロイドーシス、原発性貧血、原発性貧血、原発性脚気、原発性胆汁性、原発性胆汁性肝硬変、原発性ブラウン症候群、原発性カルニチン欠損、原発性中心低換気症候群、カルタゲナー（Kartagener）型原発性毛様体ジスキネジー、原発性皮膚アミロイドーシス、原発性ジストニー、原発性副腎皮質機能不全、原発性家族性上顎形成不全、原発性ヘモクロマトーシス、原発性多汗症、原発性高シュウ酸尿症[I型]、1型原発性高シュウ酸尿症（PH1）、II型原発性高シュウ酸尿症、III型原発性高シュウ酸尿症、原発性性機能低下症、原発性腸リンパ管拡張症、原発性側索硬化症、原発性非遺伝性アミロイドーシス、原発性閉塞性肺血管疾患、原発性進行性多発性硬化症、原発性肺高血圧症、原発性読字不能、原発性腎糖尿症、原発性硬化性胆管炎、原発性血小板血症、原発性血小板血症、原発性中枢神経腫瘍、原発性視覚失認、特発性結腸直腸炎、特発性結腸直腸炎、成人早老症、小児早老症、早老性小人症、色素性母斑を有する早老性短像、ドバルシー早老症候群、多系統萎縮を伴う進行性自律神経障害、進行性延髄麻痺、進行性延髄麻痺を含む、進行性心ミオパシー性黒子症、進行性家族性小脳運動失調、進行性脳灰白異栄養、進行性脈絡膜萎縮、進行性骨幹異形成、進行性骨端異形成、進行性顔面半側萎縮、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、進行性半側顔面萎縮、進行性低赤血球症、進行性幼児灰白異栄養、進行性レンズ核変性、進行性脂肪異栄養、小児進行性筋ジストロフィー、進行性ミオクローヌスてんかん、進行性骨別形成、進行性淡蒼球変性症候群、進行性淡蒼球変性症候群、進行性脊髄延髄筋ジストロフィー、進行性核上麻痺、進行性全身硬化症、進行性壁板絨毛膜ジストロフィー、プロリンオキシダーゼ欠損、プロピオン酸血症、プロピオン酸血症、I型プロピオン酸血症（PCCA欠損）、II型プロピオン酸血症（PCCB欠損）、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ欠損、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ欠損、第一色弱、うっ血性心不全に付随するタンパク質喪失腸症、プロテウス（Proteus）症候群、4qの近位欠失を含む、4qの近位欠失を含む、PRP、PRS、プルーンベリー（Prune Belly）症候群、PS、偽ハーラーポリジストロフィー、偽ポリジストロフィー、偽黒色表皮腫、偽軟骨形成不全、偽コリンエステラーゼ欠損、家族性偽痛風、偽血友病、偽半陰陽、偽半陰陽、偽半陰陽-ネフロン障害-ウィルムス腫瘍、偽肥大性筋ジストロフィー、偽副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、偽低リン酸血症、偽ポリジストロフィー、偽サリドマイド症候群、弾性線維偽黄色腫、弾性線維偽黄色腫、乾癬、プソロスペルマ性（Psorospermosis）毛嚢、PSP、PSS、精神運動性痙攣、精神運動性てんかん、精神運動代理症てんかん、PTC欠損、翼状片、翼状頚症候群、全身性翼状片、翼状リンパ管拡張、肺閉塞、肺リンパ管筋腫、肺動脈狭窄、肺動脈狭窄-心室中隔欠損、歯髄結石、歯髄異形成、無脈症、純型無リンパ球症、純型皮膚組織球症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損、出血性紫斑病、プルチロ（Purtilo）症候群、PXE、優性型PXE、劣性型PXE、硬化性異骨症、硬化性異骨症、ピクノエピレプシー（Pyknoepilepsy）、ピログルタミン酸尿症、ピログルタミン酸尿症、ピロリンカルボン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損A群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損B群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸キナーゼ欠損、q25-qter、q26またはq27-qter、q31または32-qter、細胞外低カルシウム血症を伴うQT延長（Prolongation）、先天性難聴を伴わないQT延長、先天性難聴を伴うQT延長、脳性麻痺の四肢不全麻痺、脳性麻痺の四肢不全麻痺、量子浪費（Quantal Squander）、量子浪費、r4、r6、r14、r18、r21、r22、後二分脊椎、とう骨欠損-無巨核球性血小板減少症、とう骨欠損-血小板減少症候群、とう骨神経麻痺、知覚神経根ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、劣性知覚神経根ニューロパシー、歯根異形成、急速発症型ジストニー-パーキンソン病、ラップ-ホジキン症候群、ラップ-ホジキン（発汗低下）外胚葉ジストニー症候群、ラップ-ホジキン発汗低下外胚葉異形成、酵素フィタン酸ヒドロキシラーゼにおける欠損によって引き起こされる多神経炎変化および難聴を有するまれな遺伝性運動失調、ラウテンストラウヒ（Rautenstrauch）-ビーデマン（Wiedemann）症候群、ラウテンストラウヒ-ビーデマン型新生児早老、レイノー（Raynaud）現象、RDP、反応性機能性低血糖、軽度糖尿病に付随する反応性低血糖、劣性型ケニー（Kenny）-キャフェ（Caffe）症候群、レックリン（Recklin）劣性型先天性ミオトニー、レックリングハウゼン（Recklinghausen）病、直腸会陰フィステル、再発性嘔吐、反射性神経血管ジストロフィー、反射性交感神経ジストロフィー症候群、屈折異常、不応性貧血、冷凍麻痺、レフサム病、レフサム病、限局性腸炎、リード（Reid）-バーロウ（Barlow）症候群、ライフェンスタイン（Reifenstein）症候群、ライフェンスタイン症候群、ライガー（Reiger）異常-成長遅滞、ライガー症候群、ライマン（Reimann）周期性疾患、ライマン症候群、ライス（Reis）-バクラース（Bucklers）角膜ジストロフィー、ライター（Reiter）症候群、ライター症候群、再発性ギラン-バレ症候群、再発性-緩解性多発性硬化症、腎無形成、遺伝性腎異形成-盲目、ローケン（Loken）-シニア（Senior）型腎異形成-網膜無形成、腎性糖尿、A型腎性糖尿、B型腎性糖尿、O型腎性糖尿、腎-眼脳ジストロフィー、髄質嚢胞疾患を伴う腎-網膜異形成、髄質嚢胞疾患を伴う腎-網膜異形成、家族性腎-網膜異形成、腎-網膜症候群、ランデュ（Rendu）-オースラ（Osler）-ウェーバー（Weber）症候群、呼吸性アシドーシス、呼吸鎖障害、呼吸ミオクローヌス、不穏脚症候群、限局性心ミオパシー、貯留性高脂血症、レソール（Rethore）症候群（廃語）、網膜発育不全、網膜無形成-嚢胞腎-ジョベール症候群、網膜錐体変性、網膜錐体ジストロフィー、網膜錐体-かん体ジストロフィー、色素性網膜炎および先天性難聴、網膜芽細胞腫、レチノール欠損、網膜分離、若年性網膜分離、後退症候群、眼球後退ニューロパシー、水晶体後方症候群、レット（Rett）症候群、リバースコアークション（Reverse Coarction）、ライ（Reye）症候群、ライ症候群、RGS、Rh血液型因子、Rh疾患、Rh因子不適合性、Rh式血液型不適合、Rh式血液型不適合、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、リウマチ性筋炎、副鼻腔性脳クモ膜炎、肢根型点状骨端異形成（RCDP）、無カタラーゼ血症、古典的レフサム病、RHS、律動性ミオクローヌス、小顎症を伴う肋骨間隙欠損、リビング（Ribbing）病（廃語）、リビング病、リヒナー（Richner）-ハンハート（Hanhart）症候群、リーガー症候群、ライター症候群、右心室線維症、ライリー（Riley）-デイ（Day）症候群、ライリー-スミス症候群、環状第14染色体、環状第18染色体、環状4、環状第4染色体、環状6、環状第6染色体、環状9、環状第9染色体R9、環状14、環状15、環状第15染色体（モザイクパターン）、環状18、環状第18染色体、環状21、環状第21染色体、環状22、環状第22染色体、リッター（Ritter）病、リッターライエル（Lyell）症候群、RLS、RMSS、ロバーツ（Roberts）SC-アザラシ肢症候群、ロバーツ症候群、ロバーツ四肢アザラシ肢症候群、ロバートソン（Robertson）外胚葉異形成、ロバン（Robin）奇形症候群、ロビン（Robin）シーケンス、ロビン症候群、ロビノウ（Robinow）小人症、ロビノウ症候群、優性型ロビノウ症候群、劣性型ロビノウ症候群、かん体ミオパシー、ロジャー（Roger）病、ロキタンスキー（Rokitansky）病、ロマノ（Romano）-ウォード（Ward）症候群、ロンベルグ（Romberg）症候群、無根指、ローゼンバーグ（Rosenberg）-チュートリアン（Chutorian）症候群、ローズウォーター（Rosewater）症候群、ローズウォーター症候群、ロセリ（Rosselli）-グリエナッティ（Gulienatti）症候群、ロートムンド（Rothmund）-トムソン（Thomson）症候群、ルシー-レヴィ症候群、RP、RS X-連鎖、RS、RS、RSDS、RSH症候群、RSS、RSTS、RTS、RTS、RTS、先天性風疹、ルービンスタイン（Rubinstein）症候群、ルービンスタイン-テービ（Taybi）症候群、ルービンスタインテービ広母指-母趾症候群、ルフォス（Rufous）白化症、ルール（Ruhr）症候群、ラッセル（Russell）間脳カヘキシア、ラッセル症候群、ラッセル症候群、ラッセル-シルバー（Silver）小人症、ラッセル-シルバー症候群、X-連鎖ラッセル-シルバー症候群、ルバルカバ（Ruvalcaba）-マイア（Myhre）-スミス（Smith）症候群（RMSS）、ルバルカバ症候群、精神遅滞を伴うルバルカバ型骨異形成、仙骨退縮、先天性仙骨無形成、SAE、ゼーツレ（Saethre）-コッツェン（Chotzen）症候群、サカチ（Sakati）、サカチ症候群、サカチ-ナイハン（Nyhan）症候群、サラーム（Salaam）痙攣、唾液汗分泌症候群、ザルツマン（Salzman）結節性角膜ジストロフィー、サンドホフ（Sandhoff）病、サンフィリポ（Sanfilippo）症候群、A型サンフィリポ、B型サンフィリポ、サンタブオリ（Santavuori）病、サンタブオリ-ハルチア（Haltia）病、ベック（Boeck）サルコイド、サルコイドーシス、サルコイドーシス、サトレ-チョッツェン（Sathre-chotzen）、土曜日の夜麻痺、SBMA、SCアザラシ肢症候群、SC症候群、SCA 3、SCAD欠損、成人発症型局所SCAD欠損、先天性全身性SCAD欠損、SCAD、SCAD、SCAD、SCADH欠損、熱傷皮膚症候群、先天性頭皮欠損、舟状頭蓋、舟状頭蓋、舟状頭蓋、高位肩甲骨、肩甲腓骨ミオパシー、肩甲腓骨筋ジストロフィー、ミオパシー型肩甲腓骨症候群、瘢痕化水疱、瘢痕化水疱、SCHAD、シャウマン（Schaumann）病、シャイエ（Scheie）症候群、シェーレシェフスキー（Schereshevkii）-ターナー症候群、シルダー病、シルダー脳炎、シルダー病、I型シンドラー病（幼児発症型）、幼児発症型シンドラー病、シンドラー病、II型シンドラー病（成人発症型）、シンツェル（Schinzel）症候群、シンツェル-ギディオン（Giedion）症候群、シンツェル尖端脳梁症候群、シンツェル-ギディオン顔面中部後退症候群、脳裂、シュミット（Schmid）型骨幹端軟骨異形成、シュミット型骨幹端骨形成不全、シュミット-フラカロ（Fraccaro）症候群、シュミット症候群、ショプ（Schopf）-シュルツ（Schulz）-パサージ（Passarge）症候群、シェラー（Schueller）-クリスチャン病、シュット（Schut）-ヘイメーカー（Haymaker）型、シュワルツ（Schwartz）-ヤンペル（Jampel）-アーバーフェルト（Aberfeld）症候群、1Aおよび1B型シュワルツ-ヤンペル
    症候群、シュワルツ-ヤンペル症候群、2型シュワルツ-ヤンペル症候群、SCI、D SCID、強皮症、強皮症、家族性進行性全身硬化症、びまん性家族性脳硬化症、精神遅滞を伴うスコット頭蓋指症候群、陰嚢舌、SCS、SCS、SD、SDS、SDYS、季節性結膜炎、脂腺母斑症候群、脂腺母斑、脂漏性角化症、脂漏性いぼ、ゼッケル（Seckel）症候群、ゼッケル型小人症、第二度先天性心ブロック、続発性アミロイドーシス、続発性眼瞼下垂、続発性非熱帯スプルー、続発性ブラウン症候群、続発性脚気、続発性全身性アミロイドーシス、続発性ジストニー、分泌成分欠損、分泌IgA欠損、遅発性SED、先天性SED、SEDC、分節性線状無色素性母斑、分節性ジストニー、分節性ミオクローヌス、セイプ（Seip）症候群、ザイテルバーガー（Seitelberger）病、ザイテルバーガー病、急発作、IgGサブクラスの選択的欠損、選択性無言、IgGサブクラスの選択的欠損、選択的IgM欠損、選択的無言、選択的IgA欠損、自己治癒性組織球症、半葉全前脳、精細管発育不全、老人性網膜分離症、老人性いぼ、シニア-ローケン症候群、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、II型遺伝性知覚神経ニューロパシー、I型遺伝性知覚神経ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、知覚神経根ニューロパシー、劣性知覚神経根ニューロパシー、敗血症性進行性肉芽腫症、敗血症-眼異形成、漿液性限局性髄膜炎、血清プロテアーゼ阻害剤欠損、血清カルノシナーゼ欠損、セトレイス（Setleis）症候群、重度複合免疫不全症、アデノシンデアミナーゼ欠損を伴う重度複合免疫不全症、重度複合免疫不全（SCID）、性逆転、性的幼稚症、SGB症候群、シーハム（Sheehan）症候群、楯状象牙質形成不全、帯状疱疹、水痘-帯状疱疹ウイルス、船舶脚気、SHORT症候群、第18染色体短腕欠失、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損、短像顔毛細血管拡張、短像顔／骨格異常-遅滞-巨歯症、短像-過伸展性-リーガー異常-生歯遅延、短像-爪甲形成不全、顔の短像毛細血管拡張性紅斑、SHORT症候群、ショシン（Shoshin）脚気、肩甲帯症候群、シュプリンツェン（Shprintzen）-ゴールドバーグ（Goldberg）症候群、シュルマン（Shulman）症候群、シュワヒマン（Shwachman）-ボディアン（Bodian）症候群、シュワヒマン-ダイアモンド（Diamond）症候群、シュワヒマン症候群、シュワヒマン-ダイアモンド-オスキ（Oski）症候群、シュワヒマン症候群、シャイ（Shy）-ドレーガー（Drager）症候群、シャイ-マギー（Magee）症候群、SI欠損、シアリダーゼ欠損、I型若年性シアリドーシス、II型幼児性シアリドーシス、シアリドーシス、シアロリピドーシス、洞不全症候群、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、鎌状赤血球-ヘモグロビンC症、鎌状赤血球-ヘモグロビンD症、鎌状赤血球-地中海貧血症、鎌状赤血球形成傾向、担鉄赤芽球性貧血、担鉄赤芽球症、担鉄赤芽球症、SIDS、シーゲル（Siegel）-キャタン（Cattan）-マモウ（Mamou）症候群、シーメンス-ブロッホ（Bloch）型色素性皮膚炎、シーメンス症候群、シーベリング（Siewerling）-クロイツフェルト病、シーベルト（Siewert）症候群、シルバー症候群、シルバー-ラッセル小人症、シルバー-ラッセル症候群、シモンズ（Simons）病、シモンズ症候群、単純性表皮水疱症、シンプソン（Simpson）異形態症候群、シンプソン-ゴラビ（Golabi）-ベーメル（Behmel）症候群、シンディング（Sinding）-ラルセン（Larsen）-ヨハンソン（Johansson）病、シングルトン-マーテン（Merten）症候群、洞性不整脈、静脈洞、洞性頻拍、人魚体奇形シーケンス、人魚体、内臓逆位気管支拡張症洞炎、SJA症候群、魚鱗癬シェーグレンラーソン（Larsson）症候群、シェーグレン症候群、魚鱗癬シェーグレン-ラーソン症候群、シェーグレン症候群、SJS、骨格異形成、ワイズマン（Weismann）-ネッター（Netter）-スツール（Stuhl）型骨格異形成、皮膚剥離症候群、皮膚新生物、頭蓋非対称および軽度遅滞、頭蓋非対称および軽度合指症、SLE、睡眠時てんかん、睡眠時無呼吸、SLO、スライ症候群、SMA、幼児急性型SMA、SMA I、SMA III、I型SMA、II型SMA、III型SMA、SMA3、SMAXI、SMCR、スミスレムリオピッツ（Smith Lemli Opitz）症候群、スミス-マゲニス（Magenis）症候群、スミス-マゲニス染色体領域、スミス-マコート（McCort）小人症、スミス-オピッツ-先天性症候群、スミス病、スモルダリング（Smoldering）骨髄腫、SMS、SMS、SNE、光線曝露によるくしゃみ、バルプロエート（valproate）ナトリウム、孤立性骨形質細胞腫、ソースビー（Sorsby）病、ソトス（Sotos）症候群、ソウケ（Souques）-シャルコー（Charcot）症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症、痙性発声障害、痙性斜頚、痙性斜頚、痙性斜頚、痙性脳性麻痺、痙攣性結腸、痙攣性発声障害、痙攣性対麻痺、SPD石灰沈着症、正常免疫グロブリン性特異的抗体欠損、特異的読字不能、SPH2、球状赤血球性貧血、球状赤血球症、球状水晶体-短躯症候群、スフィンゴミエリンリピドーシス、スフィンゴミエリナーゼ欠損、クモ指、シュピールマイアー-フォークト病、シュピールマイアー-フォークト-バッテン症候群、二分脊椎、二分脊椎、開放二分脊椎、脊髄クモ膜炎、脊椎動静脈奇形、遺伝性家族性脊髄性運動失調、脊髄延髄筋ジストロフィー、脊髄びまん性特発性骨格過骨症、脊髄DISH、棘筋萎縮、棘筋萎縮、全ての型の棘筋萎縮、ALS型棘筋萎縮、棘筋萎縮-ふくらはぎ肥大、I型棘筋萎縮、III型棘筋萎縮、3型棘筋萎縮、棘筋萎縮-ふくらはぎ肥大、脊髄骨化性クモ膜炎、脊髄狭窄、脊髄小脳運動失調、I型脊髄小脳萎縮、I型脊髄小脳運動失調（SCA1）、II型脊髄小脳運動失調（SCAII）、III型脊髄小脳運動失調（SCAIII）、III型脊髄小脳運動失調（SCA 3）、IV型脊髄小脳運動失調（SCAIV）、V型脊髄小脳運動失調（SCAV）、VI型脊髄小脳運動失調（SCAVI）、VII型脊髄小脳運動失調（SCAVII）、スピロヘータ黄疸、脾無形成症候群、脾下垂、脾下垂、裂手奇形-下顎顔面異骨症、裂手奇形-下顎顔面異骨症、裂手奇形、裂手奇形、脊椎関節炎、I型脊椎肋骨異形成、晩発性脊椎骨端異形成、脊椎胸郭異形成、脊椎尾側神経根疾患、海綿腎、多形海綿芽細胞腫、自然発症低血糖症、スプレンゲル（Sprengel）奇形、春季眼炎、SRS、ST、腐りかけの魚症候群、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、シュタルガルト（Stargardt）病、驚愕病、てんかん重積状態、スチール（Steele）-リチャードソン（Richardson）-オルスゼフスキー（Olszewski）症候群、堅い毛髪病、スタイン（Stein）-レベンタール（Leventhal）症候群、スタイナート（Steinert）病、ステンゲル（Stengel）症候群、ステンゲル-バッテン-メイヨ-シュピールマイアー-フォークト-ストック（Stock）病、狭窄性胆管炎、腰椎管狭窄、狭窄、ステロイドスルファターゼ欠損、ステファノビッチ（Stevanovic）外胚葉異形成、スティーブンス-ジョンソン症候群、スティーブンス-ジョンソン症候群、STGD、スティックラー（Stickler）症候群、スティックラー症候群、スティフ（Stiff）-マン（Man）症候群、スティフ-マン症候群、スティフペアソン（Stiff Person）症候群、スティル（Still）病、シュティリング（Stilling）-ターク（Turk）-デュアン（Duane）症候群、スティリス（Stillis）病、刺激感受性ミオクローヌス、ストーンマン（Stone Man）症候群、ストーンマン、ストリーター（Streeter）異常、常染色体優性型線条体黒質変性、線条体淡蒼球歯状核石灰沈着症、間質、デスメー（Descemet）膜、間質性角膜ジストロフィー、リンパ腫性甲状腺腫、スタージ（Sturge）-カリシャー（Kalischer）-ウェーバー症候群、スタージ-ウェーバー症候群、スタージ-ウェーバー母斑症、亜急性壊死性脳脊髄障害、亜急性壊死性脳脊髄障害、亜急性海綿状脳症、亜急性壊死性脳症、亜急性サルコイドーシス、亜急性ニューロノパシー型、大動脈下狭窄、皮質下動脈硬化性脳症、心内膜下硬化症、スクシニルコリン感受性、先天性スクラーゼ-イソマルターゼ欠損、先天性蔗糖-イソマルトース吸収不良、先天性蔗糖不耐性、スダン親和性白質ジストロフィー、ADL、ペリツェウス-メルツバッハー型スダン親和性白質ジストロフィー、スダン親和性白質ジストロフィーを含む、乳児突然死症候群、ズーデック（Sudeck）萎縮、スギオ（Sugio）-カジイ（Kajii）症候群、サマースキル（Summerskill）症候群、サミット（Summit）尖頭合指症、サミット尖頭合指症、サミット症候群、上部斜め腱鞘症候群、副腎、大動脈弁上部狭窄、上室頻拍、聾-心症候群、聾心症候群、SVT、汗腺膿瘍、発汗味覚失認症候群、スウィート（Sweat）症候群、スイスチーズ（Swiss Cheese）軟骨症候群、短頭合指、小頭症および精神遅滞を伴う1型合指症、症候群性肝管形成不全、脊髄空洞症、全身性非白血性細網内皮症、全身性アミロイドーシス、全身性カルニチン欠損、全身性弾性線維破裂、全身性紅斑性狼瘡、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、全身発症性若年性関節炎、全身発症性若年性関節炎、全身性硬化症、シストピック（Systopic）脾、T-リンパ球欠損、頻回食事性低血糖症、頻拍、高原症候群、タカヤス（Takayasu）病、タカヤス動脈炎、タカヤス動脈炎、踵足、内反尖足、尖足、内反足、外反足、縦列脊髄狭窄、タンジアー（Tangier）病、壁板網膜変性、TAR症候群、遅発性ジストニー、遅発性筋ジストロフィー、遅発性ジスキネジー、晩期口部ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、遅発性ジストニー、遅発性尺骨神経麻痺、標的赤血球貧血、足根骨肥大、タルイ（Tarui）病、TAS正中線欠損を含む、TAS正中線欠損、テイ（Tay）-サックス（Sachs）病、テイ-サックススフィンゴリピドーシス、テイサックス病、魚鱗癬テイ症候群、テイサックススフィンゴリピドーシス、魚鱗癬テイ症候群、I型テービ（Taybi）症候群、テービ症候群、TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO症候群、TDO-I、TDO-II、TDO-III、毛細血管拡張症、関連異常を伴う眼角隔離症、関連異常を伴う眼角隔離症、眼角隔離症-尿道下裂症候群、側頭葉てんかん、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、TEN、上斜筋腱鞘癒着、緊張性筋痛、4q端部欠失を含む、4q端部欠失を含む、テリアン（Terrian）角膜ジストロフィー、テスクラー（Teschler）-ニコラ（Nicola）／キリアン（Killian）症候群、繋索脊髄症候群、繋索奇形シーケンス、繋索症候群、繋索頚髄症候群、テトラヒドロビオプテリン欠損、テトラヒドロビオプテリン欠損、ファロー四徴、ファロー四徴、四肢アザラシ症-血小板減少症候群、第9染色体短腕テトラソミー、テトラソミー9p、第18染色体短腕テトラソミー、視床症候群、視床痛症候群、視床知覚過敏性無感覚、中間型地中海貧血、軽症地中海貧血、重症地中海貧血、チアミン欠損、チアミン反応性メープルシロップ尿病、薄基底膜ニューロパシー、チオラーゼ欠損、RCDP、アシル-CoAジヒドロキシアセトンホスフェートアシルトランスフェラーゼ、第3および第4咽頭嚢症候群、第3度先天性（完全）心ブロック、トムゼン（Thomsen）病、胸部-骨盤-咽頭ジストロフィー、胸椎管、胸腹部症候群、胸腹部心臓逸所症候群、スリー（Three） M症候群、スリー-M細長骨小人症、グランツマン（Glanzmann）-ネーゲリ（Naegeli）血小板無力症、本態性血小板血症、血小板減少症を伴わないとう骨症候群、血小板減少症-血管腫症候群、血小板減少症を伴わないとう骨症候群、AT IIIによる遺伝性血栓形成傾向、血小板減少性血栓性紫斑病、血栓潰瘍性大腸炎、血栓潰瘍性大腸炎、正常免疫グロブリンを伴う胸腺異形成、胸腺無形成、ディジョージ型胸腺無形成、原発性胸腺形成不全性無γグロブリン血症を含む、ディジョージ型胸腺形成不全、先天性胸腺無形成、疼痛性チック、チック、ティネル（Tinel）症候群、トローザ（Tolosa）ハント症候群、強直性痙性斜頚、強直性瞳孔症候群、歯爪症候群、歯爪症候群、トーチ（Torch）感染症、TORCH症候群、捻転ジストニー、斜頚、斜頚、全脂肪異栄養、総肺静脈結合異常、トゥーレーヌアフタ症、トゥーレット（Tourette）症候群、トゥーレット障害、タウンズ（Townes）-ブロックス（Brocks）症候群、タウンズ症候群、毒性麻痺性貧血、中毒性表皮壊死症、骨幹部脛骨-腓骨中毒性骨肥厚症、中毒性骨肥厚症、風疹サイトメガロウイルス単純ヘルペスウイルス以外のトキソプラズマ症、食道閉塞を伴うまたは伴わない気管食道フィステル、気管食道
    フィステル、一過性の新生児重症筋無力症、移行性房室中隔欠損、大血管転位、電話伝送（Transtelephonic）モニタリング、トランスチレティンメチオニン-30アミロイドーシス（I型）、小菱形脳-多発性骨癒合症候群、トリーチャー（Treacher）-コリンズ（Collins）症候群、トリーチャーコリンズ-フランスシェッティ（Franceschetti）症候群1、トレバー（Trevor）病、三房心、毛-歯-骨症候群、毛歯骨症候群、白毛ジストロフィー、毛鼻咽頭症候群、毛鼻咽頭症候群、三尖弁閉鎖、3機能タンパク質欠損、三叉神経痛、トリグリセリド貯蔵病長鎖脂肪酸酸化障害、三角炎、三角頭蓋、三角頭蓋、三角頭蓋、三角頭蓋症候群、三角頭蓋「C」症候群、トリメチルアミン尿症、3指節母指-遠位末節骨形成不全-爪甲ジストロフィー、3指節母指症候群、ベーチェット病三症状複合、3倍性X染色体症候群、3倍性X染色体症候群、3倍性症候群、3倍性、3倍性症候群、開口障害-偽屈指症候群、トリソミー、トリソミーG症候群、トリソミーX、部分トリソミー6q、部分トリソミー6q症候群、モザイク性トリソミー9、トリソミー9P症候群（部分）を含む、部分トリソミー11q、モザイク性トリソミー14、モザイク性トリソミー14症候群、トリソミー21症候群、モザイク性トリソミー22、モザイク性トリソミー22症候群、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真性半陰陽、真性半陰陽、動脈幹、トリプトファン吸収不良、トリプトファンピロラーゼ欠損、TS、TTP、TTTS、結節硬化症、尿細管拡張症、ターコット（Turcot）症候群、ターナー症候群、ターナー-キーサー（Kieser）症候群、ターナー正常染色体性表現型（核型）、ターナー-ヴァーニー（Varny）症候群、塔状頭蓋、双生児-双生児輸血症候群、双生児-双生児輸血症候群、A型B型AB型O型、I型糖尿病、I型家族性男性不完全、I型家族性男性不完全性偽半陰陽、I型ゴーシェ病、I型（PCCA欠損）、I型チロシン血症、II型ゴーシェ病、II型組織球症、II型（PCCB欠損）、II型チロシン血症、IIA型先天性多発性遠位関節拘縮症、III型ゴーシェ病、III型チロシン血症、III型象牙質形成不全、典型的網膜分離、チロシナーゼ陰性白化症（I型）、チロシナーゼ陽性白化症（II型）、I型急性型チロシン血症、1型慢性型チロシン血症、チロシン症、UCE、潰瘍性大腸炎、慢性非特異的潰瘍性大腸炎、尺骨-乳房症候群、パリスター（Pallister）尺骨-乳房症候群、尺骨神経麻痺、UMS、分類不能型FOD、良性非抱合型ビリルビン血症、副甲状腺異常不活発、同側性脚奇形を伴う一側性魚鱗癬紅斑、一側性軟骨腫症、胸筋一側性欠損および手の合指症、一側性半側異形成型、一側性巨大脳、一側性部分脂肪異栄養、一側性腎無形成、不安定結腸、ウンフェルリヒト（Unverrricht）病、ウンフェルリヒト-ルントボルグ（Lundborg）病、ウンフェルリヒト-ルントボルグ-ラフ（Laf）病、ウンフェルリヒト症候群、上肢-心血管症候群（ホールト-オーラム）、上運動ニューロン病、上気道無呼吸、上気道無呼吸、尿素サイクル欠損または障害、アルギナーゼ型尿素サイクル障害、アルギニノスクシナーゼ型尿素サイクル障害、カルバミルホスフェートシンテターゼ型尿素サイクル障害、シトルリン血症型尿素サイクル障害、N-アクリチルグルタメートシンテターゼ型尿素サイクル障害、OTC型尿素サイクル障害、尿道症候群、尿道-眼-関節症候群、重症I型ウリジンジホスフェートグルクロノシルトランスフェラーゼ、尿管欠損、尿顔症候群、ウロポルフィリノーゲンIIIコシンターゼ、色素性蕁麻疹、アッシャー（Usher）症候群、I型アッシャー、II型アッシャー、III型アッシャー、IV型アッシャー、子宮癒着、ウオポルフィリノーゲンIシンターゼ、ブドウ膜炎、ブドウ膜髄膜症候群、V-CJD、VACTEL関連、VACTERL関連、VACTERL症候群、踵骨外反、バリントランスアミナーゼ欠損、バリン血症、バルプロ酸バルプロエート酸曝露、バルプロ酸曝露、バルプロ酸、ファンビューレ（Van Buren）病、ファンデルヘーヴェ（Van der Hoeve）-ハバーツマ（Habertsma）-ワーデンブルグ（Waardenburg）-ゴルディ（Gauldi）症候群、不定発症免疫グロブリン欠損異常γグロブリン血症、変異型クロイツフェルト-ヤコブ病（V-CJD）、水痘性胎芽病、異型ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、血管母斑、ビンスワンゲル（Binswanger）型血管性痴呆、血管拡張性腫瘍、血管性血友病、血管奇形、脳血管奇形、血管炎、血管運動失調、バソプレッシン耐性尿崩症、バソプレッシン感受性尿崩症、VATER関連、Vsf症候群、Vcf、口蓋心顔症候群、口蓋心顔症候群、性病性関節炎、静脈奇形、心室細動、心室中隔欠損、先天性心室欠損、心室中隔欠損、心室頻拍、細静脈奇形、VEOHD、虫部無形成、小脳虫部無形成、春季角結膜炎、いぼ、椎骨肛門気管食道食道とう骨、強直性脊椎骨増殖症、早初期発症型ハンチントン病、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損、前庭神経鞘腫、前庭神経鞘腫神経線維腫、前庭小脳、フィルヒョー（Virchow）塔状頭蓋、臓器黄色肉芽腫、臓器黄色-肉芽腫、臓器ミオパシー-外眼筋麻痺、内臓巨大症-臍ヘルニア-大舌症候群、視覚性健忘、ビタミンA欠損、ビタミンB-1欠損。ビテリン（Vitelline）黄斑ジストロフィー、白斑、白斑、頭部白斑、ガラス体網膜ジストロフィー、VKC、VKH症候群、VLCAD、VLCAD、フォークト症候群、フォークト脳合指症、フォークト-コヤナギ（Koyanagi）-ハラダ（Harada）症候群、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、フォンベヒテレフ（Von Bechterew）-シュトルンペル（Strumpell）症候群、フォンオイレンブルグ（Von Eulenburg）先天性異常筋緊張症、フォンフレイ（Von Frey）症候群、フォンギールケ（Von Gierke）病、フォンヒッペル（Von Hippel）-リンダウ（Lindau）症候群、フォンミクリッツ（Von Mikulicz）症候群、フォンレックリングハウゼン（Von Recklinghausen）病、フォンウィルブラント（Von Willebrandt）病、VP、フロリク病（Vrolik）（II型）、VSD、VSD、尋常性角質化障害、尋常性魚鱗癬、W症候群、ワーデンブルグ症候群、ワーデンブルグ-クライン症候群、I型ワーデンブルグ症候群（WS1）、II型ワーデンブルグ症候群（WS2）、IIA型ワーデンブルグ症候群（WS2A）、IIB型ワーデンブルグ症候群（WS2B）、III型ワーデンブルグ症候群（WS3）、IV型ワーデンブルグ症候群（WS4）、ウェールシュ（Waelsch）症候群、WAGR複合、WAGR症候群、WAGR症候群、ワルデンストレーム（Waldenstroem）マクログロブリン血症、ワルデンストレーム紫斑病、ワルデンストレーム症候群、ワルドマン（Waldmann）病、ウォーカー-ワールブルグ（Warburg）症候群、迷走脾、ワールブルグ症候群、温暖抗体溶血性貧血、温暖反応性抗体病、ワルテンベルグ（Wartenberg）症候群、WAS、脳の上の水、ワトソン（Watson）症候群、ワトソン-アラギール（Alagille）症候群、ウォーターハウス（Waterhouse）-フリデリクセン（Friderichsen）症候群、ロウ様病、WBS、ウィーバー（Weaver）症候群、ウィーバー-スミス症候群、ウィーバー-コケーン（Cockayne）病、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫、ヴァイル（Weil）病、ヴァイル症候群、ヴァイル-マルケサーニ（Marchesani）、ヴァイル-マルケサーニ症候群、ヴァイル-レイズ（Reyes）症候群、ワイズマン-ネッター（Netter）-スツール（Stuhl）症候群、ワイゼンバッハー（Weissenbacher）-ツヴェイミューラー（Zweymuller）症候群、ウェルズ（Wells）症候群、ウェンケバッハ（Wenckebach）、ウェルトニッヒ（Werdnig）-ホフマン（Hoffman）病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン病、ウェルトニッヒ-ホフマン麻痺、エルホーフ（Werlhof）病、ウェルナー（Werner）症候群、ウェルニッケ（Wernicke）（C）I症候群、ウェルニッケ失語症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェスト（West）症候群、湿性脚気、WHCR、ホイップル（Whipple）病、ホイップル病、口笛顔貌症候群、口笛顔-風車羽根手症候群、ホワイト（White）-ダリエル（Darier）病、ホイットナル（Whitnall）-ノーマン（Norman）症候群、輪生母斑状黒皮症、WHS、ヴィーアッカー（Wieacker）症候群、ヴィーアッカー症候群、ヴィーアッカー-ヴォルフ（Wolff）症候群、ウィーデマン（Wiedmann）-ベックウィズ（Beckwith）症候群、ウィーデマン-ラウテンストラウシュ（Rautenstrauch）症候群、ウィルデルヴァンク（Wildervanck）症候群、ウィルブラント（Willebrand）-ユルゲンス（Juergens）病、ウィリ（Willi）-プレーダー（Prader）症候群、ウィリアムス（Williams）症候群、ウィリアムス症候群、ウィリアムス-ビューレン（Beuren）症候群、ウィルムス腫瘍、ウィルムス腫瘍-無虹彩-性腺芽細胞腫-精神遅滞症候群、ウィルムス腫瘍無虹彩性腺芽細胞腫精神遅滞、ウィルムス腫瘍無虹彩-尿性器異常-精神遅滞症候群、ウィルムス腫瘍-偽半陰陽-腎症、ウィルムス腫瘍および偽半陰陽、ウィルムス腫瘍-偽半陰陽-糸球体症、ウィルソン（Wilson）病、ウィンチェスター（Winchester）症候群、ウィンチェスター-グロスマン（Grossman）症候群、ウィスコット（Wiskott）-アルドリッチ（Aldrich）症候群、ウィスコット-アルドリッチ型免疫不全、白頭症外胚葉異形成、白頭症歯-爪症候群、ウィットマーク（Wittmaack）-エクボム（Ekbom）症候群、WM症候群、WMS、WMS、WNS、ウォルハルト（Wohlfart）病、ウォルハルト-クーゲルベルグ（Kugelberg）-ウェランダー（Welander）病、ウルフ（Wolf）症候群、ウルフ-ヒルシュホーン（Hirschhorn）染色体領域（WHCR）、ウルフ-ヒルシュホーン症候群、ウルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、ウルフ-パーキンソン-ホワイト症候群、ウルフ-パーキンソンホワイト症候群、ウルフラム（Wolfram）症候群、ウルマン（Wolman）病（ライソーマル酸リパーゼ欠損）、ウディーガスリー（Woody Guthrie）病、WPW症候群、WPW症候群、ライター（Writer）痙攣、WS、WS、WS、WSS、WWS、ワイバーン（Wyburn）-メーソン（Mason）症候群、ワイバーン-メーソン症候群、X-連鎖アジソン病、X-連鎖副腎白質ジストロフィー（X-ALD）、X-連鎖成人発症型脊髄延髄筋ジストロフィー、X-連鎖成人棘筋萎縮、成長ホルモン欠損を伴うX-連鎖無γグロブリン血症、X-連鎖無γグロブリン血症、リンパ増殖性X-連鎖症候群、X-連鎖心ミオパシーおよび好中球減少症、X-連鎖中心核ミオパシー、X-連鎖銅欠損、X-連鎖銅吸収不良、X-連鎖優性コンラーディ-ヒュナーマン（Hunermann）症候群、X-連鎖優性遺伝性脳梁無形成、X-連鎖ジストニー-パーキンソン病、X-連鎖魚鱗癬、X-連鎖魚鱗癬、X-連鎖乳児性無γグロブリン血症、X-連鎖乳児性壊死性脳障害、X-連鎖若年性網膜分離、X-連鎖脳回欠損、X-連鎖リンパ増殖症候群、X-連鎖精神遅滞-鉤状母指症候群、緊張低下を伴うX-連鎖精神遅滞、X-連鎖精神遅滞および巨大睾丸、X-連鎖進行性複合多種免疫不全、X-連鎖劣性コンラーディ-ヒュナーマン症候群、X-連鎖劣性重症複合免疫不全症、X-連鎖劣性重度複合免疫不全症、X-連鎖網膜分離、X-連鎖脊椎骨端異形成、キサンチンオキシダーゼ欠損（遺伝性キサンチン尿症欠損）、キサンチン尿症欠損、遺伝性（キサンチンオキシダーゼ欠損）、全身黄色肉芽腫症、結節性黄色腫、色素性乾皮症、優性型色素性乾皮症、A I型色素性乾皮症古典的XPA、B II型色素性乾皮症XPB、E V型色素性乾皮症XPE、C III型色素性乾皮症XPC、D IV型色素性乾皮症XPD、F VI型色素乾皮症XPF、G VII 型色素性乾皮症XPG、変種型色素性乾皮症XP-V、乾皮症-彎足およびエナメル欠損、乾皮症性白痴、眼球乾燥症、角膜乾燥症、XLP、XO症候群、XP、XX男性症候群、性逆転、XXXXX症候群、XXY症候群、XYY症候群、XYY染色体パターン、黄色変異体白化症、黄色爪症候群、YKL、若年婦人動脈炎、ユニス（Yunis）-バロン（Varon）症候群、YY症候群、Z-E症候群、Zおよびプロテアーゼ阻害剤欠損、ツェルヴェーガー（Zellweger）症候群、ツェルヴェーガー症候群、ツェルヴェーガー脳-肝-腎症候群、ZES、チーヘン（Ziehen）-オッペンハイム（Oppenheim）病（捻転ジストニー）、チンメルマン（Zimmermann）-ラバンド（Laband）症候群、先天性亜鉛欠損、チンサー（Zinsser）-コール（Cole）-エングマン（Engman）症候群、ZLS、ゾリンジャー（Zollinger）-エリソン（Ellison）症候群。
  21. 病態が過増殖病態、炎症病態および癌から選択される、請求項18または19記載の方法。
  22. HAによって悪化した病態の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
  23. 病態が請求項20記載のリストから選択される、請求項22記載の使用。
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