JP7458785B2 - ヒドロキシステロイド17-βデヒドロゲナーゼ13(HSD17B13)バリアント及びその使用 - Google Patents
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Description
本開示は、バリアントHSD17B13 rs72613567遺伝子、バリアントHSD17B13転写産物及びバリアントHSD17B13タンパク質アイソフォームに関連する核酸分子、ポリペプチド、プローブ、プライマー、組成物及び方法を提供する。
本開示は、これらの核酸分子のいずれかを含む細胞も提供する。
本開示は、これらのベクターのいずれかを含む細胞も提供する。
本開示は、これらのベクターのいずれかを含む組成物も提供する。
本開示は、これらの細胞のいずれかを含む組成物も提供する。
本開示は、HSD17B13アイソフォームDのアミノ酸配列(配列番号42)と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなるポリペプチドも提供する。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、配列番号42のアミノ酸配列を含むかまたはその配列からなる。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドは、異種分子に連結されている。
本開示は、バリアントHSD17B13 rs72613567遺伝子、バリアントHSD17B13転写産物(転写産物Dなど)及びバリアントHSD17B13アイソフォーム(アイソフォームDなど)の検出方法も提供する。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義的に用いられている。対象としては、哺乳類動物を含むいずれかの動物を挙げてよい。哺乳類動物としては、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなど)、ペット(例えば、イヌ、ネコなど)、実験動物(例えば、マウス、ラット、ウサギなど)、及びヒト以外の霊長類動物(例えば、サル、猿人類など)が挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、「~に対応する」という語句またはその文法上の変形表現は、特定のアミノ酸またはヌクレオチドの配列または位置の番号の関連で用いるときには、その特定のアミノ酸またはヌクレオチドの配列を所定の参照配列と比べたときの、その参照配列の番号を指す(例えば、本発明における参照配列は、(野生型または完全長)HSD17B13の核酸分子またはポリペプチドである)。換言すると、特定のポリマーの残基(例えば、アミノ酸もしくはヌクレオチド)の番号または残基(例えば、アミノ酸もしくはヌクレオチド)の位置は、その特定のアミノ酸またはヌクレオチド配列におけるその残基の実際の位置番号によってではなく、参照配列を基準に割り当てられている。例えば、特定のアミノ酸配列は、ギャップを導入して、2つの配列間の残基一致度を最適化することによって、参照配列にアラインメントできる。これらのケースでは、ギャップが存在していても、その特定のアミノ酸またはヌクレオチドの配列における残基の番号付けは、その配列をアラインメントした参照配列を基準に行う。
本明細書で使用する場合、「転写産物」という用語は、この用語が使われている文脈によって別段に示されていない限り、下記の表に開示されているRNAもしくはmRNA分子、またはこれらに由来する対応するcDNA分子のうちのいずれかの1つ以上を意味する。各種の転写産物の配列識別子名は、下記の表に列挙されている。RNA転写産物は、そのcDNA対応物とともに示されており、mRNA転写産物は、そのcDNA対応物とともに示されている。
野生型HSD17B13遺伝子においてホモ型である対象でよく見られるHSD17B13転写産物のエキソンの、配列番号1におけるヌクレオチド位置
rs72613567 HSD17B13バリアント遺伝子(12666位にTが挿入されている)においてホモ型である対象でよく見られるHSD17B13転写産物のエキソンの、配列番号2におけるヌクレオチド位置
*エキソン6からイントロン6への読み過ごし部を含む。読み過ごし部=12665~13502位
対応するHSD17B13アイソフォームタンパク質には、i)アイソフォームA(配列番号39、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン4によってコードされる領域=151~185、エキソン5によってコードされる領域=186~232、エキソン6v1によってコードされる領域=233~271、エキソン7によってコードされる領域=272~300)、ii)タンパク質アイソフォームB(配列番号40、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2=スキップされている、エキソン3によってコードされる領域=71~114、エキソン4によってコードされる領域=115~149、エキソン5によってコードされる領域=150~196、エキソン6v1によってコードされる領域=197~235、エキソン7によってコードされる領域=236~264)、iii)タンパク質アイソフォームC(配列番号41、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン4によってコードされる領域=151~185、エキソン5によってコードされる領域=186~232、エキソン6=スキップされている、エキソン7によってコードされる領域=233~261)、iv)タンパク質アイソフォームD(配列番号42、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン4によってコードされる領域=151~185、エキソン5によってコードされる領域=186~232、エキソン6v2によってコードされる領域=233~271、エキソン7によってコードされる領域=272~274)、v)タンパク質アイソフォームE(配列番号43、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン3’によってコードされる領域=151~174、エキソン4によってコードされる領域=175~209、エキソン5によってコードされる領域=210~256、エキソン6v1によってコードされる領域=257~295、エキソン7によってコードされる領域=296~324)、vi)タンパク質アイソフォームF(配列番号44、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン4によってコードされる領域=151~185、エキソン5によってコードされる領域=186~232、エキソン6v3によってコードされる領域=233~284、イントロン6への読み過ごし部によってコードされる領域=272~284)、vii)タンパク質アイソフォームF’(配列番号45、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン4によってコードされる領域=151~185、エキソン5によってコードされる領域=186~232、エキソン6v4によってコードされる領域=233~271)、viii)タンパク質アイソフォームG(配列番号46、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2=スキップされている、エキソン3によってコードされる領域=71~114、エキソン4によってコードされる領域=115~149、エキソン5によってコードされる領域=150~196、エキソン6v2によってコードされる領域=197~235、エキソン7によってコードされる領域=236~238)、及びix)タンパク質アイソフォームH(配列番号47、エキソン1によってコードされる領域=1~70、エキソン2によってコードされる領域=71~106、エキソン3によってコードされる領域=107~150、エキソン3’によってコードされる領域=151~174、エキソン4によってコードされる領域=175~209、エキソン5によってコードされる領域=210~256、エキソン6v2によってコードされる領域=257~295、エキソン7によってコードされる領域=296~298)が含まれる。
このような単離核酸分子は、例えば、HSD17B13バリアントの転写産物とタンパク質を発現させるのに有用であることができる。
本開示は、配列番号2の12666位に対応する位置を含む領域で、HSD17B13遺伝子もしくはその相補体に特異的にハイブリダイズする約5ヌクレオチドから最大で約50ヌクレオチドを含むか、またはそれらからなる核酸分子であって、配列番号2の12666位に対応する位置にチミンを有するHSD17B13遺伝子またはその相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子を提供する。
本発明で提供するのは、転写産物D、G及びH(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)、あるいはそれらの断片またはホモログに存在するセグメントであって、転写産物A(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)、あるいはその断片またはホモログに存在しないセグメントにハイブリダイズする領域(例えば、少なくとも15個の連続するヌクレオチド)を含むか、あるいはその領域からなる核酸分子である。このような領域は、転写産物の配列を比較することによって、容易に特定できる。例えば、本発明で提供するのは、HSD17B13タンパク質をコードする核酸の少なくとも15個の連続するヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子であって、その連続するヌクレオチドが、転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン6とエキソン7の境界に広がる領域と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%同一である(すなわち、少なくとも約90%同一である)セグメント(例えば、少なくとも5個の連続するヌクレオチド、少なくとも10個の連続するヌクレオチドまたは少なくとも15個の連続するヌクレオチド)を含むか、あるいはそのセグメントからなり、そのセグメントが、転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン6の3’末端における878位の残基に対応する残基に、グアニンを含む(すなわち、エキソン7の開始点におけるグアニンに加えて、転写産物Aと比べて、エキソン6の3’末端にグアニンが挿入されている)核酸分子である。あるいは、本発明で提供するのは、HSD17B13タンパク質をコードする核酸のセグメントの少なくとも15個の連続するヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子であって、その連続するヌクレオチドが、転写産物Gのエキソン6とエキソン7の境界に広がる領域と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%もしくは100%同一である(すなわち、少なくとも約90%同一である)セグメント(例えば、少なくとも5個の連続するヌクレオチド、少なくとも10個の連続するヌクレオチドもしくは少なくとも15個の連続するヌクレオチド)を含むか、またはそのセグメントからなり、そのセグメントが、転写産物G(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン6の3’末端における770位の残基に対応する残基にグアニンを含む(すなわち、エキソン7の開始点におけるグアニンに加えて、転写産物Bと比べて、エキソン6の3’末端にグアニンが挿入されている)核酸分子である。あるいは、本発明で提供するのは、HSD17B13タンパク質をコードする核酸の少なくとも15個の連続するヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子であって、その連続するヌクレオチドが、転写産物H(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン6とエキソン7の境界に広がる領域と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%同一である(すなわち、少なくとも約90%同一である)セグメント(例えば、少なくとも5個の連続するヌクレオチド、少なくとも10個の連続するヌクレオチドまたは少なくとも15個の連続するヌクレオチド)を含むか、あるいはそのセグメントからなり、そのセグメントが、転写産物Hのエキソン6の3’末端における950位の残基に対応する残基にグアニンを含む(すなわち、エキソン7の開始点におけるグアニンに加えて、転写産物Eと比べて、エキソン6の3’末端にグアニンが挿入されている)核酸分子である。このような核酸分子は、挿入されているグアニンを、HSD17B13転写産物における他の特徴(例えば、転写産物Fにおけるイントロン6への読み過ごし部、または転写産物Cにおけるエキソン6の欠失)と区別するために、エキソン6とエキソン7のそれぞれにおける充分な数のヌクレオチドにハイブリダイズするように設計することになることが分かる。
本開示は、ヒト対象におけるバリアントHSD17B13遺伝子の検出方法であって、そのヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、そのアッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、またはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するかを判断し、前記チミンの存在によって、バリアントHSD17B13遺伝子が示される方法を提供する。いくつかの実施形態では、このアッセイは、HSD17B13遺伝子の部分のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置を含むか、もしくは配列番号2の12666位に対応する位置を含む部分をシークエンシングすることを含むか、またはそのことからなる。いくつかの実施形態では、このアッセイは、i)HSD17B13遺伝子の領域であって、HSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の50ヌクレオチド以内、もしくはHSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号2の12666位に対応する位置の50ヌクレオチド以内である領域にハイブリダイズするプライマーと、生体試料とを接触させることと、ii)HSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置、もしくは配列番号2の12666位に対応する位置を少なくとも通るように、そのプライマーを伸長させることと、iii)そのプライマーの伸長産物において、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するか判断することを含むか、またはそれらからなる。いくつかの実施形態では、この方法は、そのヒト対象が、バリアントHSD17B13遺伝子においてホモ型であるか判断することをさらに含む。
本開示は、ヒト対象におけるHSD17B13転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)の存在の検出方法であって、その対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、そのアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13転写産物Dの存在を判断する方法を提供する。いくつかの実施形態では、このアッセイは、HSD17B13転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)の核酸配列、あるいはその相補体に特異的にハイブリダイズする1つ以上のプライマーまたはプローブと、生体試料とを接触させることと、ハイブリダイズが行われたか判断することを含むか、あるいはそれらからなる。いくつかの実施形態では、この方法は、i)配列番号6、15、24もしくは33のヌクレオチド配列、またはその相補体と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%同一である(すなわち、少なくとも約90%同一である)ヌクレオチド配列、ii)転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン2に特異的にハイブリダイズする核酸分子、及び/またはiii)転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)のエキソン3とエキソン4を架橋する領域に特異的にハイブリダイズする核酸分子を含むか、あるいはそれらからなる約5ヌクレオチドから最大で約50ヌクレオチドを含むかまたはそれらからなる核酸分子を用いることによって、転写産物D(RNAもしくはRNAに由来するcDNA、及び/またはmRNAもしくはmRNAに由来するcDNA、好ましくはRNAまたはRNAに由来するcDNA)を特異的に検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、HSD17B13転写産物Dは、配列番号6、15、24もしくは33と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%もしくは100%同一である(すなわち、少なくとも約90%同一である)ヌクレオチド配列を含むか、またはその配列からなる。いくつかの実施形態では、その1つ以上のプライマーまたはプローブは、配列番号6、配列番号15、配列番号24及び/または配列番号33に特異的にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、このアッセイは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を含む。いくつかの実施形態では、このアッセイは、シークエンシングを含む。
本開示は、ヒト対象の、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクの判断方法であって、a)そのヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことであって、そのアッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、またはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するかを判断することと、b)野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されている場合、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在する場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが低下している者として、そのヒト対象を分類するか、またはHSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されていない場合、もしくはHSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在しない場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが上昇している者として、そのヒト対象を分類することを含むか、あるいはそれらからなる方法を提供する。いくつかの実施形態では、このアッセイは、i)HSD17B13遺伝子の領域であって、HSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置もしくは配列番号2の12666位に対応する位置の50ヌクレオチド以内である領域にハイブリダイズするプライマーと、生体試料とを接触させることと、ii)HSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置もしくは配列番号2の12666位に対応する位置を少なくとも通るように、そのプライマーを伸長させることと、iii)そのプライマーの伸長産物において、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するか判断することを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態では、このアッセイは、ストリンジェント条件下で、配列番号2の12666位に対応する位置にチミンを有するバリアントHSD17B13遺伝子に特異的にハイブリダイズするとともに、対応する野生型HSD17B13遺伝子に特異的にハイブリダイズしないプライマーもしくはプローブと、生体試料とを接触させることと、ハイブリダイズが行われたか判断することを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態では、このバリアントHSD17B13遺伝子は、シークエンシングによって検出する。いくつかの実施形態では、この方法は、そのヒト対象が、バリアントHSD17B13遺伝子においてホモ型であるか判断することをさらに含む。
本明細書に開示されている方法のいずれにおいても、プライマーまたはプローブは、意図されているその標的核酸分子にハイブリダイズするか、意図されているその標的核酸分子に特異的にハイブリダイズするかのいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、特定の標的に特異的にハイブリダイズするプライマーまたはプローブは、野生型核酸分子(例えば、配列番号1、または野生型HSD17B13と関連する機能活性を有する転写産物など)にはハイブリダイズしない。
実施形態1.HSD17B13遺伝子の少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含むかまたはそれらからなるとともに、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置のヌクレオチド間にチミンが挿入されている核酸分子。
実施形態4.その単離核酸分子が、配列番号2の連続するヌクレオチドに対応する少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも200個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも600個、少なくとも700個、少なくとも800個、少なくとも900個、少なくとも1000個、少なくとも2000個、少なくとも3000個、少なくとも4000個、少なくとも5000個、少なくとも6000個、少なくとも7000個、少なくとも8000個、少なくとも9000個、少なくとも10000個、少なくとも11000個、少なくとも12000個、少なくとも13000個、少なくとも14000個、少なくとも15000個、少なくとも16000個、少なくとも17000個、少なくとも18000個もしくは少なくとも19000個のヌクレオチドを含むか、またはそれらからなる、実施形態1~3のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態7.その単離核酸分子が、配列番号2のイントロン6に対応するイントロンをさらに含む、実施形態5または6に記載の核酸分子。
実施形態9.HSD17B13タンパク質のすべてまたは一部をコードする少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含むかまたはそれらからなる核酸分子であって、その連続する核酸分子が、i)配列番号6、配列番号15、配列番号24もしくは配列番号33(転写産物D)、ii)配列番号10、配列番号19、配列番号28もしくは配列番号37(転写産物G)、またはiii)配列番号11、配列番号20、配列番号29もしくは配列番号38(転写産物H)に存在する対応セグメントであって、配列番号3、配列番号12、配列番号21または配列番号30(転写産物A)に存在しないセグメントと少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%同一であるセグメントを含む核酸分子。
実施形態17.その単離核酸分子が、HSD17B13タンパク質のすべてもしくは一部をコードする少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも200個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも600個、少なくとも700個、少なくとも800個、少なくとも900個、少なくとも1000個もしくは少なくとも2000個の連続するヌクレオチドを含むか、またはそれらからなる、実施形態9~16のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態21.配列番号2の12666位に対応する位置の1000ヌクレオチド、500ヌクレオチド、400ヌクレオチド、300ヌクレオチド、200ヌクレオチド、100ヌクレオチド、50ヌクレオチド、45ヌクレオチド、40ヌクレオチド、35ヌクレオチド、30ヌクレオチド、25ヌクレオチド、20ヌクレオチド、15ヌクレオチド、10ヌクレオチドもしくは5ヌクレオチドを含むか、またはその数のヌクレオチド以内であるセグメントにおいて、HSD17B13遺伝子にハイブリダイズする少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含むかまたはそれらからなる核酸分子。
実施形態25.そのHSD17B13遺伝子が、ヒトHSD17B13遺伝子である、実施形態21~24のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態31.その単離核酸が、アンチセンスRNA、ショートヘアピンRNAまたは低分子干渉RNAである、実施形態26~29のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態34.RNAを含むかまたはRNAからなる、実施形態1~19及び21~32のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態36.その異種標識が蛍光標識である、実施形態35に記載の核酸分子。
実施形態38.非天然ヌクレオチドを含む、実施形態1~19及び21~36のいずれか1つに記載の核酸分子。
実施形態49.その異種分子が、免疫グロブリンFcドメイン、ペプチドタグ、トランスダクションドメイン、ポリ(エチレングリコール)、ポリシアル酸またはグリコール酸である、実施形態48に記載のポリペプチド。
実施形態51.実施形態50に記載の核酸分子を含む宿主細胞であって、その宿主細胞において活性な異種プロモーターに、その核酸分子が機能的に連結されている宿主細胞。
実施形態53.実施形態53~62のいずれか1つに記載の単離ポリペプチドの作製方法であって、実施形態51または52に記載の宿主細胞を培養することによって、その核酸分子を発現させることと、そのポリペプチドを回収することを含む方法。
実施形態58.肝細胞である、実施形態56または57に記載の細胞。
実施形態59.齧歯類動物細胞、マウス細胞またはラット細胞である、実施形態56に記載の細胞。
実施形態61.ヒト対象におけるHSD17B13 rs72613567バリアントの検出方法であって、そのヒト対象から採取した、HSD17B13遺伝子を含む生体試料に対してアッセイを行うことを含み、そのアッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか判断する方法。
実施形態68.その1つ以上のプライマーまたはプローブが、i)配列番号6、配列番号15、配列番号24もしくは配列番号33(転写産物D)、ii)配列番号10、配列番号19、配列番号28もしくは配列番号37(転写産物G)、またはiii)配列番号11、配列番号20、配列番号29もしくは配列番号38(転写産物H)に存在する領域であって、配列番号3、配列番号12、配列番号21または配列番号30(転写産物A)に存在しない領域に対応する領域に特異的にハイブリダイズする、実施形態65または66に記載の方法。
実施形態76.ヒト対象におけるHSD17B13アイソフォームC、D、E、F、GまたはHのうちの1つ以上の存在の検出方法であって、そのヒト対象から採取した、mRNAもしくはcDNAを含む生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、そのアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13アイソフォームC、D、E、F、GまたはHのうちの1つ以上の存在を判断する方法。
実施形態85.工程a)におけるアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13転写産物C、D、F、G及びHのうちの1つ以上の発現レベルを判断し、HSD17B13転写産物C、D、F、GまたはHの発現レベルが、野生型HSD17B13アレルにおいてホモ型であるコントロールのヒト対象から得たコントロール試料と比べて上昇していることによって、肝疾患を発症するリスクが低下していることが示され、HSD17B13転写産物C、D、F、GまたはHの発現レベルが、このコントロール試料と比べて同じであるかまたは低下していることによって、肝疾患を発症するリスクが上昇していることが示される、実施形態83に記載の方法。
実施形態91.工程a)におけるアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13転写産物C、D、F、G及びHのうちの1つ以上の発現レベルを判断し、HSD17B13転写産物C、D、F、GもしくはHの発現レベルが、野生型HSD17B13アレルにおいてホモ型であるコントロールのヒト対象から得たコントロール試料と比べて上昇していることによって、臨床的にさらに進行した段階の肝疾患に進行するリスクが低下していることが示されるか、またはHSD17B13転写産物C、D、F、GもしくはHの発現レベルが、このコントロール試料と比べて同じであるかもしくは低下していることによって、臨床的にさらに進行した段階の肝疾患に進行するリスクが上昇していることが示される、実施形態89に記載の方法。
実施形態108.配列番号2の少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも200個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも600個、少なくとも700個、少なくとも800個、少なくとも900個、少なくとも1000個、少なくとも2000個、少なくとも3000個、少なくとも4000個、少なくとも5000個、少なくとも6000個、少なくとも7000個、少なくとも8000個、少なくとも9000個、少なくとも10000個、少なくとも11000個、少なくとも12000個、少なくとも13000個、少なくとも14000個、少なくとも15000個、少なくとも16000個、少なくとも17000個、少なくとも18000個または少なくとも19000個の連続するヌクレオチドを含む、いずれかの先行実施形態に記載の単離核酸。
実施形態111.配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2のイントロン6に対応するイントロンをさらに含む、実施形態109または110に記載の単離核酸。
実施形態113.HSD17B13タンパク質のすべてまたは一部をコードする少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含む単離核酸であって、その連続する核酸が、配列番号24(HSD17B13転写産物D)、配列番号28(HSD17B13転写産物G)及び配列番号29(HSD17B13転写産物H)に存在するセグメントのうち、配列番号21(HSD17B13転写産物A)に存在しないセグメントと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるセグメントを含む単離核酸。
実施形態121.HSD17B13タンパク質のすべてまたは一部をコードする少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも200個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも600個、少なくとも700個、少なくとも800個、少なくとも900個、少なくとも1000個または少なくとも2000個の連続するヌクレオチドを含む、実施形態113~120のいずれか1つに記載の単離核酸。
実施形態125.配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2における12666位に対応する位置の1000個、500個、400個、300個、200個、100個、50個、45個、40個、35個、30個、25個、20個、15個、10個もしくは5個のヌクレオチドを含むか、または配列番号2の12666位に対応する位置の1000ヌクレオチド以内、500ヌクレオチド以内、400ヌクレオチド以内、300ヌクレオチド以内、200ヌクレオチド以内、100ヌクレオチド以内、50ヌクレオチド以内、45ヌクレオチド以内、40ヌクレオチド以内、35ヌクレオチド以内、30ヌクレオチド以内、25ヌクレオチド以内、20ヌクレオチド以内、15ヌクレオチド以内、10ヌクレオチド以内もしくは5ヌクレオチド以内であるセグメントにおいて、HSD17B13遺伝子にハイブリダイズする少なくとも15個の連続するヌクレオチドを含む単離核酸。
実施形態130.HSD17B13タンパク質をコードする核酸の少なくとも15個の連続するヌクレオチドにハイブリダイズする単離核酸であって、その連続するヌクレオチドが、配列番号24(HSD17B13転写産物D)、配列番号28(HSD17B13転写産物G)及び配列番号29(HSD17B13転写産物H)に存在するセグメントのうち、配列番号21(HSD17B13転写産物A)に存在しないセグメントと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一であるセグメントを含む単離核酸。
実施形態135.アンチセンスRNA、ショートヘアピンRNAまたは低分子干渉RNAである、実施形態130~133のいずれか1つに記載の単離核酸。
実施形態138.RNAを含む、実施形態105~123及び125~136のいずれか1つに記載の単離核酸。
実施形態140.その異種標識が蛍光標識である、実施形態139に記載の単離核酸。
実施形態142.非天然ヌクレオチドを含む、実施形態105~123及び125~140のいずれか1つに記載の単離核酸。
実施形態153.その異種分子が、免疫グロブリンFcドメイン、ペプチドタグ、トランスダクションドメイン、ポリ(エチレングリコール)、ポリシアル酸またはグリコール酸である、実施形態152に記載の単離ポリペプチド。
実施形態155.実施形態154に記載の単離核酸を含む宿主細胞であって、その単離核酸が、その宿主細胞において活性な異種プロモーターに機能的に連結されている宿主細胞。
実施形態157.実施形態144~153のいずれか1つに記載の単離ポリペプチドの作製方法であって、実施形態155または156に記載の宿主細胞を培養することによって、その核酸を発現させることと、その単離ポリペプチドを回収することを含む方法。
実施形態162.肝細胞である、実施形態160または161に記載の細胞。
実施形態163.齧歯類動物細胞、マウス細胞またはラット細胞である、実施形態160に記載の細胞。
実施形態165.ヒト対象におけるHSD17B13 rs72613567バリアントの検出方法であって、(a)HSD17B13遺伝子を含む生体試料をそのヒト対象から採取することと、(b)そのHSD17B13遺伝子と配列番号1を最適にアラインメントしたときに、そのHSD17B13遺伝子の位置のうち、配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されていることを判断するアッセイをその生体試料に対して行うことを含む方法。
実施形態172.その1つ以上のプライマーまたはプローブが、配列番号24(HSD17B13転写産物D)、配列番号28(HSD17B13転写産物G)及び配列番号29(HSD17B13転写産物H)に存在する領域であって、配列番号21(HSD17B13転写産物A)に存在しない領域に特異的にハイブリダイズする、実施形態169または170に記載の方法。
実施形態180.ヒト対象におけるHSD17B13アイソフォームC、D、E、F、GまたはHのうちの1つ以上の存在の検出方法であって、(a)mRNAまたはcDNAを含む生体試料をそのヒト対象から採取することと、(b)その生体試料におけるHSD17B13アイソフォームC、D、E、F、GまたはHのうちの1つ以上の存在を判断するアッセイをその生体試料に対して行うことを含む方法。
実施形態189.その工程(b)におけるアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13転写産物C、D、F、G及びHのうちの1つ以上の発現レベルを判断し、HSD17B13転写産物C、D、F、GまたはHの発現レベルが、野生型HSD17B13アレルにおいてホモ型であるコントロールのヒト対象から得たコントロール試料と比べて上昇していることによって、慢性肝疾患を発症するリスクが低下していることが示され、HSD17B13転写産物C、D、F、GまたはHの発現レベルが、このコントロール試料と比べて同じであるかまたは低下していることによって、慢性肝疾患を発症するリスクが上昇していることが示される、実施形態187に記載の方法。
実施形態195.その工程(b)におけるアッセイによって、その生体試料におけるHSD17B13転写産物C、D、F、G及びHのうちの1つ以上の発現レベルを判断し、HSD17B13転写産物C、D、F、GもしくはHの発現レベルが、野生型HSD17B13アレルにおいてホモ型であるコントロールのヒト対象から得たコントロール試料と比べて上昇していることによって、臨床的にさらに進行した段階の慢性肝疾患に進行するリスクが低下していることが示されるか、またはHSD17B13転写産物C、D、F、GもしくはHの発現レベルが、このコントロール試料と比べて同じであるかもしくは低下していることによって、臨床的にさらに進行した段階の慢性肝疾患に進行するリスクが上昇していることが示される、実施形態193に記載の方法。
実施形態212.その組み換えHSD17B13遺伝子が、対応する野生型HSD17B13遺伝子と比べると、その遺伝子の1つ以上の非必須セグメントが欠失しているHSD17B13ミニ遺伝子である、実施形態210または211に記載の方法。
実施形態214.そのHSD17B13ミニ遺伝子が、配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2のイントロン6に対応するイントロンを含む、実施形態212または213に記載の方法。
実施形態218.そのHSD17B13タンパク質またはその断片が、配列番号42(HSD17B13アイソフォームD)と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一である、実施形態217に記載の方法。
実施形態221.その組み換えHSD17B13遺伝子が、対応する野生型HSD17B13遺伝子と比べると、その遺伝子の1つ以上の非必須セグメントが欠失しているHSD17B13ミニ遺伝子である、実施形態219または220に記載の方法。
実施形態223.そのHSD17B13ミニ遺伝子が、配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2のイントロン6に対応するイントロンを含む、実施形態221または222に記載の方法。
実施形態227.そのHSD17B13タンパク質またはその断片が、配列番号42(HSD17B13アイソフォームD)と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%同一である、実施形態226に記載の方法。
実施形態229.その細胞が、ヒト細胞である、実施形態209~227のいずれか1つに記載の方法。
実施形態231.その細胞が、分化細胞である、実施形態209~229のいずれか1つに記載の方法。
実施形態233.HSD17B13 rs72613567バリアントのキャリアではなく、慢性肝疾患であるか、または慢性肝疾患を発症しやすい対象の治療方法であって、配列番号21(HSD17B13転写産物A)のエキソン7内の配列またはエキソン6とエキソン7の境界に広がる配列にハイブリダイズするアンチセンスRNA、siRNAまたはshRNAをその対象に導入して、その対象の肝細胞において、HSD17B13転写産物Aの発現を減少させることを含む方法。
実施形態240.そのHSD17B13タンパク質またはその断片が、配列番号42(HSD17B13アイソフォームD)と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%と同一である、実施形態239に記載の方法。
実施形態243.その組み換えHSD17B13遺伝子が、配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一である、実施形態234、241及び242のいずれか1つに記載の方法。
実施形態246.そのHSD17B13ミニ遺伝子が、配列番号2と最適にアラインメントしたときに、配列番号2のイントロン6に対応するイントロンを含む、実施形態244または245に記載の方法。
実施形態254.その慢性肝疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪肝疾患、肝硬変または肝細胞癌である、実施形態233~253のいずれか1つに記載の方法。
慢性肝疾患に寄与する遺伝因子を特定するために、我々は、DiscovEHRという人類遺伝学研究の参加者46,544人から得たエキソーム配列データと電子的な健康記録を利用した。我々は、確立されている肝傷害バイオマーカー(血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパルテートアミノトランスフェラーゼ(AST))と関連のある遺伝的バリアントを特定して、慢性肝疾患と関連し得る候補を定めた。続いて、3つの追加コホート(12,527人の個体)で再現したバリアント候補について、DiscovEHRと2つの独立コホート(合わせて37,892人の個体)における慢性肝疾患の臨床診断との関連性を評価した。我々は、独立肥満外科手術コホート(n=2,391個のヒト肝臓試料)において、肝疾患の病理組織学的な重症度との関連性も調べた。
試験設計と参加者
ヒト遺伝子研究は、DiscovEHR collaboration of the Regeneron Genetics Center and Geisinger Health System(GHS)の一環として行った。2つのDiscovEHR試験集団(発見コホートと肥満外科手術コホート)は、GHSのMyCode(登録商標)Community Health Initiativeから得た18歳以上の同意した最初の参加者50,726人に由来していた。GHS発見コホートは、2007~2016年に外来のプライマリーケア外来と専門外来から採用した欧州人個体から、肥満外科手術コホートに採用した全員を除いた欧州人個体46,544人から構成されていた。GHS肥満外科手術コホートは、肥満外科手術のために受診した欧州人個体2,644人から構成されていた。
ALTとASTに関する臨床上のラボ測定値は、GHS発見コホートと肥満外科手術コホートの参加者のEHRから得た。参加者全員において、2つ以上の測定値で、ALT値とAST値の中央値を算出し、関連性解析の前に、log10変換して、分布を正規化した。
GHS肥満外科手術コホートは、ヨーロッパ民族の個体2,644人から構成させた。これらの個体の2,391人から、肥満外科手術中に、肝臓の楔状生検標本を採取した。これらの生検標本は一貫して、肝圧排または腹部の手術のいずれかの前に、鎌状間膜の左側10cmから採取した。これらの生検標本は、切片に分け、主な切片は、肝臓組織診断のために臨床病理医に送り(10%中性緩衝ホルマリン中で固定し、常法の組織診断のために、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、線維症の評価のために、マッソントリクロームで染色した)、残りの切片は、研究用バイオバンクに保管した(RNAlater及び/または液体窒素中で凍結した)。肝臓組織診断は、脂肪肝グレード0(実質性病変が5%未満)、脂肪肝グレード1(実質性病変が5%~33%未満)、脂肪肝グレード2(実質性病変が34%~66%未満)及び脂肪肝グレード3(実質性病変が67%未満)、小葉炎症グレード0(病巣なし)、小葉炎症グレード1(軽度、200倍視野で病巣が2個未満)、小葉炎症グレード2(中度、200倍視野で病巣が2~4個)、小葉炎症グレード3(重度、200倍視野で病巣が4個超)、線維症ステージ0(線維化なし)、線維症ステージ1(類洞周囲または門脈周囲の線維化)、線維症ステージ2(類洞周囲及び門脈周囲の線維化)、線維症ステージ3(架橋線維化)及び線維症ステージ4(肝硬変)という、NASH Clinical Research Networkのスコア化システム(Kleiner et al.,Hepatology,2005,41,1313-21)を用いて、熟練の病理医が行い、その後、2人目の熟練の病理医が再検討した。これらの組織学的診断を用いて、1)正常:脂肪肝、NASHまたは線維症のエビデンスなし、2)単純性脂肪肝:NASHまたは線維症のエビデンスのない脂肪症(グレードにかかわらない)、3)NASH:小葉炎症もしくは肝細胞風船様腫大(グレードにかかわらない)のいずれかの存在、または線維症(ステージにかかわらない)のいずれかの存在、4)線維症:線維症(ステージにかかわらない)のいずれかの存在という表現型を定義した。
DiscovEHR研究、Dallas Heart Study及びPenn Medicine Biobankの参加者のDNA試料の調製と全エキソームのシークエンシングは、Regeneron Geneticsで行った(Dewey et al.,Science In Press,2016)。Dallas Liver Study及びDallas Pediatric Liver Studyにおいて、HSD17B13 rs72613567をTaqmanアッセイによってジェノタイピングした(そして、5個体の各遺伝子型で、サンガーシークエンシングによって検証した)。
我々は、線形混合モデルを用いて、欠落データ率が1%未満であり、P値>1.0×10-6でハーディー・ワインバーグ平衡が成立しており、マイナーアレル頻度が0.1%超である502,219個のバイアレルバリアントにおいて、トランスアミナーゼレベルとの関連性を調べた。GHS発見コホートにおいて、トランスアミナーゼとエキソームワイドに有意な関連性を持つバリアントについて(p<1×10-7)、我々は、上記のヨーロッパ系祖先の再現試験において、関連性解析とメタ解析を行った。我々は、試験を行うバリアントの数によって決定したボンフェローニの有意性閾値を用いて、関連性の再現性を定義した。発見試験と再現試験のメタ解析も行った。本明細書の文に報告されているP値はすべて、アレルモデルに対応している。
我々は、肝臓酵素のExWASに由来するシングルヌクレオチドバリアントのうち、有意かつ再現された13個のシングルヌクレオチドバリアントにおいて、上記のようにGHS発見コホートから定義した慢性肝疾患の表現型との関連性を解析した。我々は、P<0.05/26(P<1.92×10-3)というボンフェローニの有意性閾値を用いて、試験した13個のバリアントと、2つの広範な慢性肝疾患カテゴリー(アルコール性慢性肝疾患及び非アルコール性慢性肝疾患)について検討した。HSD17B13 rs72613567バリアントにおいて、上記のようにGHS肥満外科手術コホートから病理組織学的に定義した肝臓表現型との関連性をさらに調べた。年齢、年齢の二乗、性別、BMI及び祖先系統の第1~第4主成分で調整後、ロジスティック回帰のファースのペナルティ付き尤度の方法を用いて、オッズ比を推定した。同じ共変量を用いて、HSD17B13 rs72613567に関して、遺伝子型のオッズ比を推定した。
我々は、405個の定量的なEHR由来の身体測定値、バイタルサイン測定値、ラボ測定値、心電測定値、心エコー測定値及び骨密度測定値と、さらに3,168件のEHR由来の臨床診断によって、HSD17B13 rs72613567の現象ワイドな関連性解析を行った。誤っている可能性の高い値(個体内中央値から3標準偏差超の値)を除外した後に、外来での連続的な測定値がある個体のラボ値の中央値を算出し、最大値と最小値も算出した。我々は続いて、年齢、年齢の二乗、性別及び祖先系統の第1~第10主成分で調整後、すべての実験用形質の形質残差を算出し、関連性解析の前に、適切な変換を適用した。Dennyらの提案したグループ化(Denny et al.,Nature Biotechnology,2013,31,1102-10及びDenny et al.,Bioinformatics,2010,26,1205-10)の修正版を用いて、ICD-9ベースの診断コードを階層的な臨床疾患群と、対応するコントロールに分類した。ICD-9ベースの診断には、診断コードのプロブレムリストへの記載、または別の暦日における2回の別々の臨床診察で記録した診察診断コードのうちの1つ以上を必要とした。
遺伝子関連性解析は、GCTAソフトウェア(バージョン1.25.07)とPLINK(バージョン1.9.0)を用いて行った。分位点-分位点プロットとマンハッタンプロットは、Rソフトウェアバージョン3.2.1(R Project for Statistical Computing)を用いて作成した。領域関連プロットは、LocusZoom(Pruim et al.,Bioinformatics,2010,26,2336-7)を用いて作成した。
全RNAをAgilent RNA Nano Bioanalyzerのチップにかけることによって、RNAの品質と濃度を評価したところ、すべての試料のRNA integrity number(RIN)は8超であった。オリゴ(dT)25ビーズ(Thermo Fisher Scientific)を用いた濃縮を2ラウンド用いて、ポリアデニル化RNA転写産物を単離した。試料を精製し、RNAclean XPビーズ(Beckman Coulter)で濃縮し、熱によって、およそ140塩基対まで断片化した。ランダムヘキサマーを用いて、逆転写酵素SuperScript III(Thermo Fisher Scientific)によって第一鎖合成を完了させ、第二鎖合成の際に、dTTPをdUTPに置き換えた。エキソームのために、上で言及した我々の標準的なDNAライブラリー調製方法に従うとともに、ウラシル-DNAグリコシラーゼ工程を加えて、試料を処理して、鎖特異的なシークエンシングライブラリーを作製した。
ArrayStudio(登録商標)というソフトウェア(OmicSoft(登録商標),Cary,NC)を用いて、リードをHuman.B38にマッピングしたところ、2つのミスマッチが認められた。2つのアプローチを用いて、新規HSD17B13転写産物を特定した。ArrayStudioを用いて、Gencode v24に基づき、新規エキソンジャンクションを発見した。Trinity(v2.2.0)をデフォルト設定で用いて、転写産物のデノボアセンブルを行った。カスタム遺伝子モデルを構築して、HSD17B13の新規転写産物を組み込み、そのカスタム遺伝子モデルにリードをアラインメントすることによって、転写産物の量を推定した。同定したすべてのHSD17B13アイソフォームのタンパク質配列アラインメントが、図7A及び7Bに示されている。SuperScript(商標)One-Step RT-PCR SystemをPlatinum(商標)Taq DNA Polymerase(Thermo Fisher)とともに用いて、ヒト肝臓試料由来の全RNAに対して、RT-PCRを行った。RT-PCR反応液50μLにはそれぞれ、1×Reaction Mixと、フォワードプライマー及びリバースプライマー(PST516:ATGAACATCATCCTAGAAATCCTTC(配列番号48)及びPST517:ATCATGCATACATCTCTGGCTGGAG(配列番号49))をそれぞれ500nMと、RT/Platinum Taqを1μLと、RNAを75ng含めた。サイクリング条件は、45℃で30分を1サイクル、94℃で2分を1サイクル、94℃で20秒、53℃で30秒及び72℃で90秒を40サイクル、72℃で5分を1サイクル行った後、10℃で静置するものであった。QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen)を用いて産物を精製し、プライマーのDE002(ATCAGAACTTC AGGCCTTGG(配列番号50))を用いた直接サンガーシークエンシングのために提出した。転写産物B及びCを同定するために、SYBR GoldSYBR(登録商標)Gold Nucleic Acid Gel Stain(ThermoFisher)で染色した2%アガロースゲルにRT-PCR産物を流し、予想される分子量のバンドを切り出し、QIAquick Gel Extraction Kit(Qiagen)を用いて精製してから、TOPO(登録商標)TA Cloning Kit(ThermoFisher)によるクローニングを行った。M13F及びM13Rというシークエンシングプライマーを用いて、TOPOクローンのシークエンシングを行った。Sequencher DNAという解析ソフトウェア(Gene Codes Corporation)を用いて、配列解析を行った。
10%ウシ胎仔血清を添加したイーグル最小必須培地で、HepG2細胞を培養した。HSD17B13転写産物A及びDをMyc-DDK骨格レンチウイルスコンストラクトにサブクローニングし、レンチウイルスを作製した。HepG2細胞に、HSD17B13転写産物を担持しているレンチウイルスを感染させた。各HSD17B13転写産物を発現する安定な細胞株を2週間、完全培養培地中で1~3mg/mlのジェネティシンG-418サルフェートによって選択した。固定後、HSD17B13アイソフォームをマウス抗Myc抗体で検出した。脂肪滴をBODIPY FL色素(Sigma)で標識した。免疫蛍光用の二次抗体は、Alexa Fluor488ロバ抗ウサギIgGとAlexa Fluor594ロバ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch)であった。
氷冷した1×RIPA溶解緩衝液(EMD Millipore)において、プロテアーゼとホスファターゼインヒビター混合物(ThermoFisher)の存在下で、ヒト肝臓と細胞ペレット試料をホモジナイズした。上清を回収し、BCAタンパク質アッセイ(ThermoFisher)を用いたタンパク質濃縮に用いた。ヒト組織と細胞溶解液をSDS/PAGEゲル(Bio-Rad)に流して分離し、PVDF膜(Bio-Rad)に転写した。0.1%Tween20(Bio-Rad)を添加した1×TBS中の5%(wt/vol)ミルクで、その膜を1時間ブロックした。HSD17B13(1:200、Thermo-Fisher)及びB-アクチン(1:500、Cell Signaling Technology)に対する抗体とともに、4℃で一晩、膜をインキュベートした。HRPコンジュゲート抗ウサギ抗体(1:10,000、Jackson ImmunoResearch)を用いて、結合した抗体を検出し、化学発光試薬(ThermoFisher)を用いて増強した。Image Jというソフトウェアを用いて、バンド強度を定量した。
TRIzol(登録商標)(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて、細胞からRNAを抽出した。SuperScript III RT(Invitrogen)を用いて、第1鎖cDNAを合成し、イントロンスパニングプライマーに基づく半定量PCRに用いた。QuantStudio 6 Flex Real-Time PCR Systemを用いて、転写産物の発現レベルを測定した。HSD17B13とTBPのプライマーは、IDT(Integrated DNA Technologies)から取り寄せた。ΔΔCt法によって、相対的な遺伝子発現量を解析して、ハウスキーピング遺伝子TBPに対して正規化した、発現の倍数変化(ΔCt)を求めた。
以前報告されたようにして(Brasaemle DL,Wolins NE.Isolation of lipid droplets from cells by density gradient centrifugation,Current protocols in cell biology 2006;Chapter 3:Unit 3 15及びDing et al.,Nature Protocols,2013,8,43-51)、HSD17B13転写産物A(IsoA)または転写産物D(IsoD)を安定的に発現するHepG2細胞から、脂肪滴を調製した。簡潔に述べると、HSD17B13 IsoA、IsoDまたは親系統を安定的に発現するHepG2細胞を一晩、1mMのオレイン酸とともにインキュベートした。脂質負荷後、細胞をかきとり、1×Halt(商標)プロテアーゼ/ホスファターゼインヒビター(Thermo)を添加した低張性溶解緩衝液(20mMのトリス、pH7.5、1mMのEDTA)に再懸濁し、50バールで8分キャビテーションをもたらすことによって溶解させた。溶解液を1000g/4℃で10分遠心分離し、その核除去後上清(PNS)を超遠心チューブにおいてスクロースと混合して、終体積2mL及び濃度20%にした。続いて、その溶解液の上に、5%スクロースを1.5mLと、低張性溶解緩衝液をさらに1.5mL重層した。チューブを182,000g/4℃で40分遠心分離し、脂肪滴(LD)層を新しいチューブに移した。チューブの残部を吸引除去し、ペレット状部分(全膜画分、TM)を0.5mLの低張性溶解緩衝液に再懸濁した。PNS画分、LD画分及びTM画分を1×放射性免疫沈降(RIPA)緩衝液(EMD)+NuPAGE(商標)LDS Sample Buffer(Thermo)及びβ-メルカプトエタノールと混合し、3時間、37℃で超音波処理した。TM溶解液は、2.5倍に希釈して、PNSに合わせた。溶解液を4~20%のSDS-PAGEゲル(Biorad)に流し、Trans-Blot(Biorad)を用いて低蛍光PVDF膜に転写し、Odyssey TBS Blocking Bufferにおいて1時間ブロックした。膜を一晩、α-HSD17B13(Abgent、カタログ番号AP5729a、1:500)、LDマーカー:α-ADRP(Proteintech、152-94-1-AP、1:2500)、LDマーカー:α-TIP47(Proteintech、10694、1:2000)、リソソームマーカー:α-LAMP1(Novus、NBP2-25183、1:1000)、細胞質マーカー:α-GAPDH(Proteintech、60004-1-Ig、1:2000)、小胞体マーカー:α-カルレティキュリン(Abcam、ab92516、1:1000)、ミトコンドリアマーカー:α-COX IV(Abcam、ab33985、1:500)、細胞骨格マーカー:α-アクチン(Sigma、A5441、1:4000)という抗体とともにインキュベートした。翌日、膜をトリス緩衝食塩液+0.1%Tweenで4回洗浄してから、IRDye(登録商標)α-ウサギ(800CW)(希釈倍率1:5,000)とα-マウス(680RD)二次抗体(Li-Cor)(希釈倍率1:10,000)を含むブロッキング緩衝液とともに、1時間、室温でインキュベートした。ゲルをTBSTで再度洗浄し、Odysseyを用いてイメージングした。
トリグリセリド定量キット(Abcam)を用いて、安定な細胞から得られたTG量を割り出した。このアッセイでは、TGを遊離脂肪酸とグリセロールに変換する。続いて、そのグリセロールを酸化して、生成物を作製し、それを定量する(λ=570nMでの分光測光法)。
500μMのNAD+、5μMの生物活性脂質または50μMのステロイド(すべて、終濃度5%のDMSO中)及び100ngの組み換えヒトHSD17B13を含む終体積40μlのアッセイ緩衝液(0.2Mのトリス-HCl、pH7.5)において、反応を行った。反応物を3時間、23℃でインキュベートした後、等体積のNADH-Glo検出試薬(Promega)を加えた。1時間、23℃でインキュベート後、Envision Plate Reader(Perkin Elmer)で相対発光値(RLU)を測定した。コントロールに対する割合(POC)(%)=100×(試料(RLU)-ネガティブコントロール平均)/(ポジティブコントロール平均-ネガティブコントロール平均)という式を用いて、ネガティブコントロール(5%DMSO)を減じた後のコントロール(50μMのエストラジオール)に対する割合(%)として、生RLU値を正規化した。
HSD17B13転写産物Aまたは転写産物Dを保有するプラスミドDNAによってトランスフォーメーションしたE.coli(Genscript)から、組み換えヒトHSD17B13タンパク質を精製した。そのHSD17B13バリアントには、C末端に10xHisタグを含め、可溶性画分から、Ni2+アフィニティー精製を用いて、HSD17B13バリアントを精製した。NAD(P)H-Glo Detection System(Promega)を用いてNADHの産生を測定することを通じて、酵素活性を割り出した。反応は、3時間、25℃で、0.2Mのトリス-HCl(pH7.5)、0.5mMのNAD+、75μMの基質(Sigma)及び500ngの精製酵素において、終体積100μLで行った。インキュベート後、20μLの反応液を20μLのルシフェラーゼ試薬(Promega)と合わせ、室温で1時間インキュベートし、Envision Plate Reader(Perkin Elmer)で測定した。
我々は、DiscovEHR研究から得たヨーロッパ民族の46,544人の個体(「GHS発見コホート」、表1の基本的デモグラフィック)における502,219個のバイアレル単一遺伝子バリアントと、血清中ALTレベルまたは血清中ASTレベルとの関連性を調べた。19個の遺伝子における合計35個のバリアントが、P<1.0×10-7で、ALTまたはASTと関連することが分かった(図1A及び1B、ならびに表2)。我々は、1)DiscovEHRから得た肥満外科手術患者(n=2,644)(「GHS肥満外科手術コホート」)、2)Dallas Heart Studyから得た1,357人の個体及び3)Penn Medicine Biobankから得た8,526人の個体という、ヨーロッパ系祖先の個体の3つのコホートで再現試験を行った。この再現コホートのメタ解析では、9個の遺伝子における13個のバリアントが、ALTまたはASTの血清中レベルと有意に関連付けられた(調べた35個のバリアントにおけるボンフェローニの有意性閾値:P<1.43×10-3、表3)。これらのバリアントには、トランスアミナーゼレベルの上昇と関連があると以前報告されたバリアント(PNPLA37、TM6SF211、SERPINA122、SAMM5023及びERLIN124など)が含まれていた。SERPINA1は、α-1-アンチトリプシン(その機能欠損は、肝疾患の原因となる)をコードし、SAMM50との関連性は、PNPLA3のバリエーションとの連鎖不均衡を介して媒介され、ERLIN1は、肝脂肪沈着に関与している。我々は、肝疾患と関連があることがこれまで報告されなかったバリアントも同定した。これらのバリアントには、GPT(ALTをコードする遺伝子)、GOT1(ASTをコードする遺伝子)及びSLC39A12(溶質キャリアファミリー39メンバー12をコードする)のいくつかのバリアントが含まれた。
略記:AAF:バリアントアレル頻度、Alt:バリアントアレル、ALT:アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST:アスパルテートアミノトランスフェラーゼ、Ref:参照アレル、SE:標準誤差
表3.3つの別々のヨーロッパ系祖先のコホートにおける発見コホートから得たエキソームワイドに有意なシングルヌクレオチドバリアント35個の再現及び共同メタ解析
**再現メタ解析には、GHS肥満外科手術コホート、Dallas Heart Study及びPenn Medicine Biobankという3つの再現コホートが含まれる。
エキソンバリアントと、慢性肝疾患の臨床診断との関連性
次に、我々は、発見コホートと再現コホートで明らかになった9個の遺伝子においてトランスアミナーゼと関連づけられたバリアント13個と、慢性肝疾患(アルコール性肝疾患及び非アルコール性(非ウイルス性)肝疾患を含む)と、最も進行した形の慢性肝疾患(アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変及び肝細胞癌(HCC))との関係を解析した。我々は、試験した13個のバリアントにおいて、P<1.92×10-3というボンフェローニの有意性閾値を用いて、5個の遺伝子(HSD17B13、SERPINA1、TM6SF2、PNPLA3及びSAMM50)における6個のバリアントと、慢性肝疾患の表現型との間に、有意な関連性を見出した(表4)。SERPINA1、TM6SF2、PNPLA3及びSAMM50の関連性によって、以前報告された関連性が確認される。発見コホートでは、HSD17B13 rs72613567:TAは、アレル量依存的に、EHR由来の全カテゴリーのアルコール性肝疾患と非アルコール性肝疾患の両方のオッズ比の低下と関連付けられた(図2A)(全カテゴリーのアルコール性肝疾患:ヘテロ型のオッズ比(ORhet)(95%信頼区間):0.58(0.42-0.80)、ホモ型のOR(ORhom):0.47(0.23-0.97)、アレルのOR(ORallelic):0.62(0.48-0.81)、P=1.8×10-4、全カテゴリーの非アルコール性肝疾患:ORhet:0.83(0.75-0.92)、ORhom:0.70(0.57-0.87)、ORallelic:0.84(0.78-0.91)、P=1.3×10-5)。HSD17B13 rs72613567:TAは、アルコール性肝硬変と非アルコール性肝硬変のオッズ比の低下とも関連付けられ、アルコール性肝硬変のオッズ比は、ヘテロ型では42%低下し、ホモ型では73%低下し(ORhet:0.58(0.39-0.86)、ORhom:0.27(0.09-0.85)、ORallelic:0.56(0.41-0.78)、P=3.4×10-4)、非アルコール性肝硬変のオッズ比は、ヘテロ型では26%低下し、ホモ型では49%低下した(ORhet:0.74(0.60-0.93)、ORhom:0.51(0.31-0.85)、ORallelic:0.74(0.62-0.88)、P=4.5×10-4)。HSD17B13 rs72613567:TAは名目上、HCCのオッズ比の低下とも関連付けられた。
表4(続き)
NAFLDは、顕著な炎症のエビデンスのない肝脂肪蓄積(単純性脂肪肝)から、より臨床的影響の大きいNASHまでに及ぶ疾患スペクトラムを示す。我々は、HSD17B13 rs72613567:TAとEHR由来の肝疾患診断コードとの関連性を確認するとともに、NASHへの脂肪肝の病理組織学的進行との関連性をさらに理解するために、GHS肥満外科手術コホートにおいて、関連性の試験を行った。全エキソームシークエンシングした個体のうち、肥満外科手術時に肝生検によって評価した2,391人のこのコホートにおいては、合計555人(23%)の個体で、脂肪肝、脂肪肝炎または線維症のエビデンスが見られず(「正常」)、830人(35%)で単純性脂肪肝が見られ、1006人(42%)でNASHが見られた。遺伝子型による、正常な肝臓、単純性脂肪肝及びNASHの存在率を比較したところ、正常な肝臓の存在率には、遺伝子型による違いがないようであったが(T/Tキャリアでは23%、T/TAキャリアでは24%及びTA/TAキャリアでは23%、比率のトレンドに関するカイ二乗検定によるP=0.5)、各TAアレルでは、NASHの存在率は低下し(T/Tキャリアでは45%、T/TAキャリアでは40%及びTA/TAキャリアでは31%、P=1.6×10-4)、単純性脂肪肝の存在率は向上した(T/Tキャリアでは33%、T/TAキャリアでは35%、TA/TAキャリアでは47%、P=1.1×10-3)(図3A)ことが観察された。脂肪肝の個体間では、TAアレルは、NASHと線維症の両方のオッズ比が、単純性脂肪肝と比べて、アレル量依存的に、統計的に有意に低下することと関連付けられた(NASHのORallelic:0.77(0.66-0.90)、P=6.5×10-4、線維症のORallelic:0.74(0.62-0.88)、P=4.15×10-4、図3B)。勘案すると、これらのデータによって、NAFLDが単純性脂肪肝から、より進行したステージのNASH及び線維症に進行するのを媒介する際のHSD17B13の役割が示唆されている。
我々は、このHSD17B13スプライスバリアントの臨床的帰結をさらに総合的に調べるために、HSD17B13 rs72613567:TAと、405個の定量的なEHR由来の身体測定値、バイタルサイン測定値、ラボ測定値、心電測定値、心エコー測定値及び骨密度測定値、ならびに、3,168個のEHR由来の臨床診断との現象ワイドな関連性解析を行った。我々は、定量的臨床測定値との関連性では1.23×10-4、臨床診断との関連性では1.58×10-5というボンフェローニの有意性閾値を用いて、肝トランスアミナーゼとの関連性に加えて、HSD17B13 rs72613567:TAアレルと血小板数の上昇との統計的に有意な関連性を特定した(表6)。慢性肝疾患以外の臨床診断との統計的に有意な関連性は見られなかった(OR(95%CI)=0.88(0.84-0.93)、P=9.14×10-6、AAF=0.263、ケース合計数=4031、T/T=2331、T/TA=1449、TA/TA=251、コントロール合計数=35701、T/T=19238、T/TA=13984、TA/TA=2479)。
我々は次に、HSD17B13遺伝子の既知及び新規の転写産物の発現に対するHSD17B13 rs72613567:TAアレルの作用を調べた。我々は、RNAシークエンシングを用いて、HSD17B13 rs72613567スプライスバリアントのT/Tホモ型キャリア22人、T/TAヘテロ型キャリア30人及びTA/TAホモ型キャリア17人から得た組織学的に正常な肝臓試料におけるHSD17B13 mRNAの発現を評価した。2つの既知のHSD17B13転写産物A及びBに加えて、2つの新規な転写産物(エキソン6が欠損している転写産物Cと、エキソン6の3’末端にグアニンヌクレオチドの挿入を含む転写産物D(タンパク質の早期トランケーションをもたらすと予想される))を特定した。4つの追加的な転写産物(E~H)が非常に低レベルで発現した(図6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G及び6H)。これらの転写産物をRT-PCR及びサンガーシークエンシングによって検証した。ロングリードcDNAシークエンシングを用いて、D転写産物も検証した。同定されたすべてのHSD17B13アイソフォーム(A~H)のタンパク質配列アラインメントは、図7A及び7Bに示されている。これらの転写産物の発現レベルは、HSD17B13 rs72613567の遺伝子型によって異なり、各TAアレルでは、転写産物A及びBのレベルは低下したのに対し、転写産物C及びDのレベルは、アレル量依存的に上昇した(図4A)。T/Tホモ型では、300個のアミノ酸の完全長タンパク質をコードする転写産物Aが主な転写産物であったのに対して、TA/TAホモ型では、早期トランケート型タンパク質をコードする転写産物Dが主な転写産物であった。ヒト肝臓生検組織では、トランケート型アイソフォームDタンパク質は、ヘテロ型とTA/TAホモ型には最小限しか存在せず、アイソフォームAタンパク質の存在量は、アレル量依存的に減少した(図4B~4C)。HEK293細胞におけるアイソフォームA及びDの異種発現によって、mRNAの発現量に対するアイソフォームDの存在量が少ないことが示され、アイソフォームAと比べると、Dアイソフォームが不安定なことが示唆されている(図8)。これらのデータは、mRNAスプライシングを改変して、その結果、ヒト肝臓において、トランケート型タンパク質を実質的に減少した発現量で合成させるHSD17B13 rs72613567と整合している。
HSD17B13は主に肝臓で発現し(Liu et al.,Acta Biochim.Pol.2007,54,213-218)、肝臓においては、HSD17B13は脂肪滴に局在し(Su et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2014,111,11437-11442,doi:10.1073/pnas.1410741111)、脂肪肝疾患の発症機序における役割と整合している。我々は、HSD17B13転写産物AまたはDを発現するレンチウイルスで安定的にトランスダクションした不死化ヒト肝細胞株において、HSD17B13の発現と、その局在を評価した。HSD17B13アイソフォームAは主に、BODIPY標識脂肪滴を取り囲んでいる膜上で検出された(図4D)。HSD17B13アイソフォームDについても、同様の細胞内局在が脂肪滴表面で観察された(図4D及び図9)。GFPコントロール、またはHSD17B13アイソフォームAもしくはDを過剰発現する細胞株のオレイン酸処置では、細胞内トリグリセリド量の差は観察されなかった(図10)。
我々は、rs72613567:TAによる、HSD17B13タンパク質の早期トランケーションの機能的帰結を理解するために、組み換えタンパク質及びニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドを補因子として用いて、インビトロでのアイソフォームA及びDの酵素活性を評価した。我々は、265個の特有の推定基質を試験し、HS17B13の酵素基質として、ステロイド基質と生物活性脂質(例えばロイコトリエンB4)を特定した。続いて、エストラジオールの酵素変換(ヒドロキシルをケトン基に酸化させる)におけるHSD17B13の酵素活性を特徴付けることに重点を置いた(図11におけるVmax及びKm値)。HSD17B13アイソフォームDでは、インビトロの酵素変換アッセイ(図4E)及び細胞ベースの酵素変換アッセイ(図4F)において、HSD17B13アイソフォームAと比べて、エストラジオールに対する活性の大幅な低下が見られた。
Claims (26)
- HSD17B13遺伝子の連続するヌクレオチドを含む核酸分子であって、HSD17B13アイソフォームタンパク質の発現に使用するための核酸分子において、前記連続するヌクレオチドが、配列番号2によって表される配列を含むとともに配列番号2の12666位に対応する位置にチミンを有する、核酸分子。
- HSD17B13アイソフォームDの配列番号42によって表されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 前記核酸分子は、そのヌクレオチド配列が配列番号6によって表されるRNAであるか、またはそのヌクレオチド配列が配列番号24によって表されるそのcDNAであるか、あるいは、前記核酸分子はそのヌクレオチド配列が配列番号15によって表されるmRNAであるか、またはそのヌクレオチド配列が配列番号33によって表されるそのcDNAである、請求項2に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、そのヌクレオチド配列が配列番号6によって表されるRNAであるか、またはそのヌクレオチド配列が配列番号24によって表されるそのcDNAである、請求項2に記載の核酸分子。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の核酸分子を含む細胞。
- 配列番号2の12666位に対応する位置を含む領域で、HSD17B13遺伝子もしくはその相補体に特異的にハイブリダイズされることができるものである15~50ヌクレオチドを含む核酸分子であって、配列番号2の12666位に対応する位置にチミンを有するHSD17B13遺伝子またはその相補体に特異的にハイブリダイズする核酸分子において、
前記核酸分子は、プライマーまたはプローブとして有用である、核酸分子。 - 前記核酸分子は、そのヌクレオチド配列が配列番号6によって表されるRNA、またはそのヌクレオチド配列が配列番号24によって表されるそのcDNAに特異的にハイブリダイズされることができるものである、あるいは、前記核酸分子は、そのヌクレオチド配列が配列番号15によって表されるmRNA、またはそのヌクレオチド配列が配列番号33によって表されるそのcDNA、またはその相補体に特異的にハイブリダイズされることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、そのヌクレオチド配列が配列番号6によって表されるRNA、またはそのヌクレオチド配列が配列番号24によって表されるそのcDNAに特異的にハイブリダイズされることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、異種核酸に連結されているか、または異種標識を含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 請求項7~10のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項7~10のいずれか一項に記載の核酸分子を含む細胞。
- 前記核酸分子は、配列番号6に従うヌクレオチド配列を有するHSD17B13転写産物Dにハイブリダイズすることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、配列番号24に従うヌクレオチド配列を有するHSD17B13転写産物Dにハイブリダイズすることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、配列番号15に従うヌクレオチド配列を有するHSD17B13転写産物Dにハイブリダイズすることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子は、配列番号33に従うヌクレオチド配列を有するHSD17B13転写産物Dにハイブリダイズすることができるものである、請求項7に記載の核酸分子。
- ヒト対象におけるバリアントHSD17B13遺伝子の検出方法であって、前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、前記アッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、またはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するか判断し、前記チミンの存在によって、バリアントHSD17B13遺伝子が示される検出方法。
- ヒト対象におけるHSD17B13転写産物Dの存在の検出方法であって、前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、前記アッセイによって、前記生体試料におけるHSD17B13転写産物Dの存在を判断する検出方法。
- ヒト対象におけるHSD17B13アイソフォームDの存在の検出方法であって、前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことを含むかまたはそのことからなり、前記アッセイによって、前記生体試料におけるHSD17B13アイソフォームDの存在を判断する検出方法。
- ヒト対象が肝疾患を発症する感受性またはリスクの判断方法であって、
a)前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことであって、前記アッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、またはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するか判断することと、
b)野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されている場合、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在する場合に、肝疾患を発症するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類すること、または野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されていない場合、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在しない場合に、肝疾患を発症するリスクが上昇している者として、前記ヒト対象を分類することと、
を含むか、あるいはそれらからなる判断方法。 - ヒト対象が肝疾患を発症する感受性またはリスクの判断方法であって、
a)前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことであって、前記アッセイによって、前記生体試料におけるHSD17B13転写産物Dの存在を判断することと、
b)HSD17B13転写産物Dが、前記生体試料に存在する場合に、肝疾患を発症するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類すること、もしくはHSD17B13転写産物Dが、前記生体試料に存在しない場合に、肝疾患を発症するリスクが上昇している者として、そのヒト対象を分類することと、
を含むか、またはそれらからなる判断方法。 - ヒト対象が肝疾患を発症する感受性またはリスクの判断方法であって、
a)HSD17B13アイソフォームDが、前記ヒト対象から採取した生体試料に存在するか検出することと、
b)HSD17B13アイソフォームDが、前記生体試料において検出された場合に、肝疾患を発症するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類すること、もしくはHSD17B13アイソフォームDが、前記生体試料において検出されなかった場合に、肝疾患を発症するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類することと、
を含むか、またはそれらからなる判断方法。 - ヒト対象の、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクの判断方法であって、
a)前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことであって、前記アッセイによって、野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されているか、またはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在するか判断することと、
b)野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されている場合、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在する場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類すること、または野生型HSD17B13遺伝子の配列番号1の12665位と12666位に対応する位置の間にチミンが挿入されていない場合、もしくはバリアントHSD17B13遺伝子の配列番号2の12666位に対応する位置にチミンが存在しない場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが上昇している者として、前記ヒト対象を分類することと、
を含むか、あるいはそれらからなる判断方法。 - ヒト対象の、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクの判断方法であって、
a)前記ヒト対象から採取した生体試料に対してアッセイを行うことであって、前記アッセイによって、前記生体試料におけるHSD17B13転写産物Dの存在を判断することと、
b)HSD17B13転写産物Dが、前記生体試料に存在する場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類すること、もしくはHSD17B13転写産物Dが、前記生体試料に存在しない場合に、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクが上昇している者として、前記ヒト対象を分類することと、
を含むか、またはそれらからなる判断方法。 - ヒト対象の、臨床的にさらに進行した段階の脂肪肝疾患に進行するリスクの判断方法であって、
a)HSD17B13アイソフォームDが、前記ヒト対象から採取した生体試料に存在するか検出することと、
b)HSD17B13アイソフォームDが、前記生体試料において検出された場合に、臨床的にさらに進行した段階の肝疾患に進行するリスクが低下している者として、前記ヒト対象を分類することと、
を含むかまたはそれらからなる判断方法。 - 前記核酸分子が、異種標識に連結もしくは融合されている、請求項1、7~10および13~16のいずれか一項に記載の核酸分子。
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