KR20210029772A - 유전자 편집을 위한 변형된 가이드 rna - Google Patents

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레베카 레스카보
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Abstract

본 개시내용은 유전자 편집 방법에서 개선된 시험관내 및 생체내 활성도를 갖는 변형된 가이드 RNA에 관한 것이다.

Description

유전자 편집을 위한 변형된 가이드 RNA
본 출원은 2018년 6월 8일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/682,838호 및 2018년 6월 8일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/682,820호의 유익을 주장하며, 이들 기초 출원의 각각은 모든 목적을 위하여 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 개시내용은, 외인성 유전자 요소를 인식하고 절단하는 원핵생물 면역계의 일부인, CRISPR/Cas 시스템을 이용한 유전자 편집 분야에 관한 것이다. CRISPR/Cas 시스템은, CRISPR-연관 단백질 9(Cas9)라 지칭되는 단일 뉴클레아제에 의존하며, 이는 DNA에 부위-특이적 절단을 유도한다. Cas9는 가이드 RNA(gRNA)라 지칭되는 RNA 소분자에 의해 특정 DNA 서열로 가이드된다. 완전 가이드 RNA는 tracrRNA(trRNA) 및 crisprRNA(crRNA)를 포함한다. 가이드 영역을 포함하는 crRNA는 또한 gRNA로도 지칭되며, 완전 gRNA를 형성하기 위하여, trRNA와 공유 또는 비공유적으로 연관되어야 하는 것이 이해된다. trRNA 및 crRNA는 단일 가이드 RNA(sgRNA) 내에 또는 이중 가이드 RNA(dgRNA)의 2개의 개별의 RNA 분자에 함유될 수 있다. trRNA 및 crRNA 또는 sgRNA와 조합된 Cas9는 Cas9 리보뉴클레오단백질 복합체(RNP)라 지칭된다.
올리고뉴클레오타이드, 특히 RNA는, 때때로 비효소적, 엔도뉴클레아제 또는 엑소뉴클레아제 절단에 의해 세포에서 그리고 혈청에서 분해된다. 이러한 분해를 방지하고 gRNA의 안정성을 개선시키고 유전자 편집 효율을 향상시키기 위한 개선된 방법 및 조성물이 특히 치료적 용도를 위하여 바람직하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 RNA(gRNA)를 포함하는 게놈 편집 툴이 제공된다. 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형은 gRNA 및 gRNA/Cas9 복합체의 안정성을 개선시킬 수 있고, 표적 DNA를 절단시키기 위하여 Cas9(예컨대, SaCas9, SpyCas9, 및 등가물)의 활성도를 개선시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 crisprRNA(crRNA) 및/또는 변형된 tracrRNA(trRNA)가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 crRNA 및/또는 변형된 trRNA는 이중 가이드 RNA(dgRNA)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 crRNA 및/또는 변형된 trRNA는 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 포함한다. 본 명세서에 기재된 crRNA 및/또는 trRNA의 변형은 gRNA 및 gRNA/Cas9 복합체의 안정성을 개선시킬 수 있고, 표적 DNA를 절단시키기 위하여 Cas9(예컨대, SauCas9, SpyCas9 및 등가물)의 활성도를 개선시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, dgRNA 또는 sgRNA의 crRNA 부분은 표적화된 도메인에서 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)를 포함하는 게놈 편집 툴이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA가 변형된다. 본 명세서에 기재된 짧은-sgRNA는 짧은-sgRNA 및 짧은-sgRNA/Cas9 복합체의 안정성을 개선시킬 수 있고, 표적 DNA를 절단시키기 위하여 Cas9(예컨대, SauCas9, SpyCas9, 및 등가물)의 활성도를 개선시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)는, 예컨대, 이하의 실시형태, 표 1에, 그리고 실시예 및 연관된 도면에 제시된 세트로서 1개 이상의 YA 부위에서의 변형을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, sgRNA는 짧은-sgRNA를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 실시예 부문에서 논의된 바와 같이, gRNA는, 예컨대, 비변형(unmodified) YA 부위에서의 절단을 포함하는, RNase A-유사 분해 패턴에 민감할 수 있는 것으로 판명하였다. YA 부위 변형은 각 절단을 저감 또는 제거할 수 있고 많은 YA 부위 변형이 Cas9와 같은 뉴클레아제에 의한 절단을 유도하는 gRNA의 능력에 악영향을 미치는 일 없이 맞춤화될 것으로 여겨지는 것으로 더욱 판명되었다. 또한, YA 부위를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 소정의 gRNA 위치는 Cas9에 의해 접촉되지 않는 다른 것(문헌[Yin et al., Nature Biotechnol. 35:1179-1187 (2017)] 참조)에 의한 진술에도 불구하고 변형될 수 있고, 활성도의 손실을 우려해서 변형되지 않아야 하는 것으로 판명되었다. 이러한 변형은 활성도를 손상시키지 않으면서 원치 않는 gRNA 분해를 더욱 저감시킬 수 있다.
이하의 실시형태가 포함된다.
실시형태 01은, 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)인 가이드 RNA(gRNA)이되, 여기서 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 또는 3' 단부 변형을 포함한다.
실시형태 02는, 짧은-sgRNA가 5' 단부 변형을 포함하는, 실시형태 1의 gRNA이다.
실시형태 03은, 짧은-sgRNA가 3' 단부 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 04는, 짧은-sgRNA가 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 05는, 짧은-sgRNA가 3' 테일(tail)을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 06은, 3' 테일이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 5의 gRNA이다.
실시형태 07은, 3' 테일이 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7, 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 5의 gRNA이다.
실시형태 08은, 짧은-sg3' 테일을 포함하지 않는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 09는, 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 10은, 3' 단부 변형, 및 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 11은, 3' 단부 변형, 헤어핀 영역 내 변형, 및 5' 단부 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 12는, 5' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 13은, 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드가 연속적인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 14는, 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드가,
i. 헤어핀 1 내에 있거나;
ii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"이거나;
iii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1의 3' 바로 옆의 2개의 뉴클레오타이드이거나;
iv. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하거나;
v. 헤어핀 2 내에 있거나;
vi. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
vii. 헤어핀 1 및 헤어핀 2 내에 있거나;
viii. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
ix. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
x. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고, 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하고, 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
xi. 헤어핀 1 또는 헤어핀 2 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
xii. 연속적이거나;
xiii. 연속적이고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
xiv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 2의 일부분에 걸쳐 이어지거나;
xv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"에 걸쳐 이어지거나; 또는
xvi. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1의 3' 바로 옆에 2개의 뉴클레오타이드에 걸쳐 이어지는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 15는, 가이드 영역을 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 16은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이, 보호용 단부 변형, 예컨대, 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드(inverted abasic modified nucleotide), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 17은, 헤어핀 영역 내 변형이 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 18은, 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 19는, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 20은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 21은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 22는, 헤어핀 영역에서의 변형이 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 23은, 헤어핀 영역에서의 변형이 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 24는, 3' 단부 변형이,
i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
중 어느 하나를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 25는, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드가 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하고, 선택적으로 짧은-sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 26은, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드가,
i. 5 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
ii. 6 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
iii. 5개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
iv. 6개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
v. 7개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
vi. 8개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
vii. 9개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
viii. 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
ix. 5 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드;
x. 6 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xi. 5개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xii. 6개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xiii. 7개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xiv. 8개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xv. 9개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나; 또는
xvi. 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 27은, 3' 단부 변형이,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드; 및
vi. (i.) 내지 (v.) 중 하나 이상의 조합
중 하나 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 28은, 짧은-sgRNA가,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드; 및
vi. (i.) 내지 (v.) 중 하나 이상의 조합
중 하나 이상을 포함하는 3' 테일을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 29는, 짧은-sgRNA가,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 PS 연쇄;
ii. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16 또는 18개의 PS 연쇄;
iii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 PS 연쇄;
iv. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 1 내지 12, 1 내지 14, 1 내지 16, 1 내지 18 또는 1 내지 20개의 PS 연쇄; 및
v. 각 뉴클레오타이드 사이에서의 PS 연쇄
중 하나 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 30은, 3' 단부 변형이 적어도 하나의 PS 연쇄를 포함하고,
i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있는 것;
ii. 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄가 있는 것;
iii. 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것;
iv. 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것; 및
v. 마지막 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것
중 하나 이상인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 31은, 3' 단부 변형이 적어도 1개의 2'-OMe, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, 실시형태 31의 gRNA이다.
실시형태 32는, 3' 단부 변형이,
i. 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합인, 변형;
ii. 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합 및 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 3' 테일의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 선택적 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형;
iii. 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한에 대해서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
iv. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
v. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
vi. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 33은, sgRNA가 3' 테일을 포함하되, 3' 테일은 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 34는, 3' 테일이 완전 변형되는, 실시형태 33의 gRNA이다.
실시형태 35는, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드가 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하고, 선택적으로 짧은-sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, 실시형태 33의 gRNA이다.
실시형태 36은, 짧은-sgRNA가,
i. 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형;
ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
iii. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
vi. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 15개의 연속적 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
x. (i) 15 또는 20개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 37은, 5' 단부 변형이,
i. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 38은, 5' 단부 변형이 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 39는, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드가,
i. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61을 포함하거나;
ii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60을 포함하거나;
iii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하거나;
iv. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61로 이루어지거나;
v. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60으로 이루어지거나; 또는
vi. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58로 이루어지는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 40은, 5' 단부 변형이,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 데옥시리보뉴클레오타이드;
vii. 이노신; 및
viii. (i.) 내지 (vii.) 중 하나 이상의 조합
중 하나 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 41은, 5' 단부 변형이,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7개의 PS 연쇄; 또는
ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄
를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 42는, 5' 단부 변형이 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고,
i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2 사이에 있거나;
ii. 2개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 및 2와 3 사이에 있거나;
iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 및 4와 5 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6, 및 6과 7 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나; 또는
vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6, 및 6과 7, 및 7과 8 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 43은, 5' 단부 변형이 적어도 1개의 2'-OMe, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, 실시형태 42의 gRNA이다.
실시형태 44는, 짧은-sgRNA가,
i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H (데옥시리보뉴클레오타이드), 이노신, 및/또는 이들의 조합인, 변형;
ii. 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대한 선택적 PS 연쇄에 의한 변형;
iii. 가변 영역의 첫 번째 및/또는 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
iv. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째 및/또는 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
v. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및/또는 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
vi. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째 및/또는 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 45는, 짧은-sgRNA가,
i. 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
ii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
viii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
ix. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
x. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 46은, 상위 줄기 영역(upper stem region)이 적어도 하나의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 47은, 상위 줄기 변형이,
i. 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
iii. 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 48은, 상위 줄기 변형이,
i. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
ii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
iv. (i.) 내지 (iii.) 중 하나 이상의 조합
중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 47의 gRNA이다.
실시형태 49는, 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA로서, 헤어핀 영역이 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형과,
i. 상위 줄기 영역;
ii. 헤어핀 1 영역; 및
iii. 헤어핀 2 영역
중 하나 이상에 1개 이상의 변형을 포함하고,
5' 단부 변형이 5' 보호용 단부 변형, 예컨대, 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하는, gRNA이다.
실시형태 50은, 적어도 하나의 변형이 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 49의 gRNA이다.
실시형태 51은, 적어도 하나의 변형이 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 49 또는 실시형태 50의 gRNA이다.
실시형태 52는, 적어도 하나의 변형이 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS)를 포함하는, 실시형태 49 내지 51 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 53은, 짧은-sgRNA가 상위 줄기 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 52 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 54는, US1 내지 US12 중 어느 하나에 변형을 포함하는, 실시형태 53의 gRNA이다.
실시형태 55는, 짧은-sgRNA가 헤어핀 1 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 54 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 56은, 짧은-sgRNA가 H1-1에 변형을 포함하는, 실시형태 55의 gRNA이다.
실시형태 57은, 짧은-sgRNA가 헤어핀 2 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 56 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 58은, 짧은-sgRNA가 H2-1에 변형을 포함하는, 실시형태 57의 gRNA이다.
실시형태 59는, 짧은-sgRNA가 H1-1 내지 H1-12에 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 58 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 60은, 짧은-sgRNA가 H2-1 내지 H2-15에 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 59 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 61은, 짧은-sgRNA가 상위 줄기 영역, 헤어핀 1 영역 및 헤어핀 2 영역의 각각에 1개 이상의 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 60 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 62는, 짧은-sgRNA가 헤어핀 1 영역과 헤어핀 2 영역 사이에 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 49 내지 61 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 63은, 변형을 포함하는 하위 줄기 영역을 더 포함하는, 실시형태 49 내지 62 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 64는, 3' 단부 변형을 더 포함하는, 실시형태 49 내지 63 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 65는, 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형되는, 실시형태 64의 gRNA이다.
실시형태 66은, 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 2'-OMe, 2'-F, 또는 2'-O-moe로 변형되는, 실시형태 64의 gRNA이다.
실시형태 67은, 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 결합을 더 포함하는, 실시형태 64 내지 66 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 68은, 변형을 포함하는 팽대 영역(bulge region)을 더 포함하는, 실시형태 49 내지 67 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 69는, 변형을 포함하는 연계 영역(nexus region)을 더 포함하는, 실시형태 49 내지 68 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 70은, 가변 영역의 5' 단부에서의 적어도 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드가 변형되는, 실시형태 49 내지 69 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 71은, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드, 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드가 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결되는, 실시형태 49 내지 70 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 72는, 단부 변형이 2'-OMe를 포함하는, 실시형태 70 내지 71 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 73은, 단부 변형이 2'-F를 포함하는, 실시형태 70 내지 71 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 74는, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드가 PS 결합과 연결되고, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 73 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 75는, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-OMe, 2'-F, 및/또는 2'-O-moe 변형을 포함하는, 실시형태 49 내지 74 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 76은, LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및/또는 LS12가 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 75 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 77은, 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 76 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 78은, 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 적어도 50%가 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 77 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 79는, 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 78 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 80은, 연계 영역 내 N16, N17 및/또는 N18이 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 79 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 81은, 연계 영역 내 N15, N16, N17 및/또는 N18이 변형되는, 실시형태 49 내지 80 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 82는, 연계 영역 내 변형이 2'-OMe 및 2'F로부터 선택되는, 실시형태 80 또는 81의 gRNA이다.
실시형태 83은, N16, N17 및 N18이 PS 결합과 연결되는, 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 84는, 헤어핀 1 영역 내 잔류하는 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 83 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 85는, 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, 실시형태 49 내지 84 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 86은 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA로서, 헤어핀 영역이 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 짧은-sgRNA가 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하고, 짧은-sgRNA가,
i. 상위 줄기 영역 내 적어도 하나의 변형; 및
ii. 3' 테일
중 임의의 1개 이상을 더 포함하는, gRNA이다.
실시형태 87은, 상위 줄기 변형이,
i. 상위 줄기 영역 내 각각의 뉴클레오타이드(US1 내지 US12)의 변형;
ii. 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
iii. 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
iv. 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 86의 gRNA이다.
실시형태 88은, 5' 단부 변형이,
i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 86 내지 87 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 89는, 5' 단부 변형이,
i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
ii. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
iv. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
v. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
vi. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
viii. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
ix. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
x. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 86 내지 88 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 90은, 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함하는, 실시형태 89의 gRNA이다.
실시형태 91은, 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3 및 4에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함하는, 실시형태 89의 gRNA이다.
실시형태 92는,
i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
중 임의의 1개 이상을 포함하는 3' 단부 변형을 포함하는, 실시형태 86 내지 91 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 93은, 짧은-sgRNA가,
i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 3' 단부 변형;
ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
iii. (i) 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
vi. (i) 15개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
x. 15 또는 20개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄
중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 86 내지 92 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 94는, sgRNA가 3' 테일을 포함하되, 3' 테일은 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드의 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 실시형태 86 내지 93 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 95는, 3' 테일이 완전 변형되는, 실시형태 94의 gRNA이다.
실시형태 96은, 3' 테일이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형되는, 실시형태 94의 gRNA이다.
실시형태 97은 표 1의 변형을 포함하는, 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 임의의 것을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA이다.
실시형태 98은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 어느 하나의 서열의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA(gRNA)로서, 표 1에서의 참조 서열 식별자의 뉴클레오타이드에 대응하는 짧은-sgRNA의 각각의 뉴클레오타이드에서의 변형이 표 1에서 참조 서열 식별자에 나타낸 변형과 동일하거나 동등한, gRNA이다.
실시형태 99는, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 100은, 5' 단부 변형이 아닌 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 101은, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하되, 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 102는, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하되, 짧은-sgRNA가,
a. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형;
b. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
c. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위의 변형이 sgRNA의 임의의 5' 단부 변형과는 상이한, YA 변형;
d. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, YA 변형;
e. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는, YA 변형;
f. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드의 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는, YA 변형;
g. 5' 단부 변형 이외의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
h. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, YA 변형;
i. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 2개의 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는, YA 변형;
j. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드의 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는, YA 변형;
k. 5' 단부 변형 이외의 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 및
l. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형, 가이드 영역 YA 부위의 변형이 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는
중 하나 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 103은, YA 변형을 포함하되, 여기서 변형이 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe, ENA, UNA, 이노신 또는 PS를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 104는, YA 변형을 포함하되, 변형이 다이뉴클레오타이드 모티프의 구조를 변경시켜 RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시키는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 105는, YA 변형을 포함하되, 변형이 RNase에 의한 YA 부위의 인지 또는 절단을 간섭하여 RNA 구조를 안정화시키는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 106은, YA 변형을 포함하되, 변형이,
a. 2'-O-알킬, 2'-F, 2'-moe, 2'-F 아라비노스 및 2'-H(데옥시리보스)로부터 선택된 리보스 변형;
b. 이환식 리보스 유사체, 예컨대, LNA, BNA 및 ENA;
c. 비잠금 핵산 변형;
d. 염기 변형, 예컨대, 이노신, 슈도유리딘 및 5'-메틸사이토신; 및
e. 뉴클레오사이드간 연쇄 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트.
중 하나 이상을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 107은, 하나 이상의 보존된 영역 YA 부위에 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 108은, 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 109는, 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 110은, 보존된 영역 YA 부위 1의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 111은, 보존된 영역 YA 부위 2의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 112는, 보존된 영역 YA 부위 3의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 113은, 보존된 영역 YA 부위 4의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 114는, 보존된 영역 YA 부위 5의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 115는, 보존된 영역 YA 부위 6의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 116은, 보존된 영역 YA 부위 7의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 117은, 보존된 영역 YA 부위 8의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 118은, 보존된 영역 YA 부위 9의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 119는, 보존된 영역 YA 부위 10의 YA 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 120은,
a. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 4의 YA 변형;
c. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 10의 YA 변형;
d. 보존된 영역 YA 부위 2, 4 및 10에서의 YA 변형;
e. 보존된 영역 YA 부위 3, 4 및 10의 YA 변형;
f. 보존된 영역 YA 부위 2 및 10의 YA 변형;
g. 보존된 영역 YA 부위 2 및 4의 YA 변형;
h. 보존된 영역 YA 부위 2 및 3의 YA 변형;
i. 보존된 영역 YA 부위 3 및 4의 YA 변형;
j. 보존된 영역 YA 부위 3 및 10의 YA 변형;
k. 보존된 영역 YA 부위 4 및 10의 YA 변형;
l. 보존된 영역 YA 부위 1 및 5의 YA 변형;
m. 보존된 영역 YA 부위 1 및 6의 YA 변형;
n. 보존된 영역 YA 부위 1 및 7의 YA 변형;
o. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8의 YA 변형;
p. 보존된 영역 YA 부위 1 및 9의 YA 변형;
q. 보존된 영역 YA 부위 8 및 5의 YA 변형;
r. 보존된 영역 YA 부위 8 및 6의 YA 변형;
s. 보존된 영역 YA 부위 8 및 7의 YA 변형; 및
t. 보존된 영역 YA 부위 8 및 9의 YA 변형
중 하나 이상을 포함하고;
선택적으로 sgRNA가 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및/또는 10의 YA 변형을 더 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 121은, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 122는, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 123은, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 124는, gRNA가 이하의 뉴클레오타이드 전부: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 전부에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-OMe, 2'-플루오로, 2'-H, 이노신 또는 포스포로티오에이트 변형인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 125는, 짧은-sgRNA가 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-OMe, 2'-플루오로, 2'-H, 이노신 또는 포스포로티오에이트 변형인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 126은, 2'-OMe 변형이 뉴클레오타이드 6 내지 11 및 13-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 실시형태 124 내지 125의 gRNA이다.
실시형태 127은, 2'-플루오로 변형이 뉴클레오타이드 1 내지 7, 15, 16 및 19-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 실시형태 124 내지 126의 gRNA이다.
실시형태 128은, 포스포로티오에이트 변형이 뉴클레오타이드 4, 5, 11 내지 14, 17 및 18에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 실시형태 124 내지 127의 gRNA이다.
실시형태 129는, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 20을 포함하는, 실시형태 124 내지 128의 gRNA이다.
실시형태 130은, 가이드 영역이 20개의 뉴클레오타이드로 이루어진, 실시형태 124 내지 129의 gRNA이다.
실시형태 131은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 130의 gRNA이다.
실시형태 132는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 131의 gRNA이다.
실시형태 133은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 132의 gRNA이다.
실시형태 134는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 133의 gRNA이다.
실시형태 135는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 134의 gRNA이다.
실시형태 136은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 5는 비변형되는, gRNA 실시형태 124 내지 130 또는 132-135의 gRNA이다.
실시형태 137은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 12는 비변형되는, 실시형태 124 내지 131 또는 133 내지 136의 gRNA이다.
실시형태 138은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 15는 비변형되는, 실시형태 124 내지 132 또는 134 내지 137의 gRNA이다.
실시형태 139는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 16은 비변형되는, 실시형태 124 내지 133 또는 135-138의 gRNA이다.
실시형태 140은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 19는 비변형되는, 실시형태 124 내지 134 또는 136 내지 139의 gRNA이다.
실시형태 141은, 짧은-sgRNA가 하기 중 하나 이상을 포함하는 가이드 영역을 포함하는, 실시형태 124 내지 140의 gRNA이다:
(a) 뉴클레오타이드 1에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
(b) 뉴클레오타이드 2에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
(c) 뉴클레오타이드 3에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
(d) 뉴클레오타이드 4에서의 2'-OMe 변형;
(e) 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
(f) 뉴클레오타이드 7에서의 포스포로티오에이트 변형;
(g) 뉴클레오타이드 8에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
(h) 뉴클레오타이드 9에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
(i) 뉴클레오타이드 10에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
(j) 뉴클레오타이드 11에서의 2'-플루오로 변형;
(k) 뉴클레오타이드 13에서의 2'-플루오로 변형;
(l) 뉴클레오타이드 14에서의 2'-플루오로 변형;
(m) 뉴클레오타이드 17에서의 2'-플루오로 변형; 및
(o) 뉴클레오타이드 18에서의 2'-플루오로 변형.
실시형태 142는, 가이드 영역이 선행하는 실시형태에 제시된 변형 세트의 각각을 포함하는, 실시형태 124 내지 141의 gRNA이다.
실시형태 143은, 가이드 영역이 하기 중 적어도 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는, 실시형태 124 내지 142의 gRNA이다:
(a) 뉴클레오타이드 5 및 6이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형;
(b) 뉴클레오타이드 12 및 13이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형;
(c) 뉴클레오타이드 15 및 16이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형;
(d) 뉴클레오타이드 16 및 17이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형; 및
(e) 뉴클레오타이드 19 및 20이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 또는 2'-플루오로 변형.
실시형태 144는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 143의 gRNA이다.
실시형태 145는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 144의 gRNA이다.
실시형태 146은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 145의 gRNA이다.
실시형태 147은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 146의 gRNA이다.
실시형태 148은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 147의 gRNA이다.
실시형태 149는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19에서의 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 148의 gRNA이다.
실시형태 150은, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 15 또는 뉴클레오타이드 15에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 149의 gRNA이다.
실시형태 151은, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 16 또는 뉴클레오타이드 16에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 실시형태 124 내지 150의 gRNA이다.
실시형태 152는, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형.
실시형태 153은, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및 선택적으로
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형.
실시형태 154는, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 13개의 뉴클레오타이드 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형.
실시형태 155는, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형.
실시형태 156은, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위의 변형이 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형.
실시형태 157은, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
b. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8에서의 YA 변형.
실시형태 158은, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형.
실시형태 159는, 하기를 포함하는, 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA이다:
a. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7, 8 및 9 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
c. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형.
실시형태 160은, sgRNA인 가이드 RNA로서,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에 또는 그 후에 위치된 1개 이상의 뉴클레오타이드에서의 변형, 예컨대, YA 변형;
b. 1개 이상의 가이드 서열 YA 부위에서의 YA 변형;
c. B3, B4 및 B5 중 하나 이상에서의 변형으로서, B6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 상기 변형;
d. LS10에서의 변형으로서, LS10은 2'-플루오로 이외의 변형을 포함하는, 상기 변형; 및/또는
e. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10 또는 N11에서의 변형;
그리고
하기 중 적어도 하나는 참(true)인, 가이드 RNA이다:
i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것;
ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
iii. B2, B3, B4 또는 B5 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
iv. LS1, LS8 또는 LS10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
v. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16, 또는 N17 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
vi. H1-1이 변형을 포함하는 것;
vii. H2-1이 변형을 포함하는 것; 또는
viii. H1-2, H1-3, H1-4, H1-5, H1-6, H1-7, H1-8, H1-9, H1-10, H2-1, H2-2, H2-3, H2-4, H2-5, H2-6, H2-7, H2-8, H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14 또는 H2-15 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것.
실시형태 161은, 가이드 RNA로서,
i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에 또는 그 후에 위치된 1개 이상의 뉴클레오타이드에서의 변형, 예컨대, YA 변형; 또는
ii. 1개 이상의 가이드 서열 YA 부위에서의 YA 변형;
중 임의의 1개 이상을 포함하되;
하기 중 적어도 하나가 참이고:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것; 또는
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
하기 중 적어도 하나가 또한 참인, 가이드 RNA:
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7 내지 10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것; 또는
e. 가이드 RNA는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 및 중 임의의 1개 이상에서 2'-플루오로 변형을 포함하고 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11, 12, 13, 14, 17 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것.
실시형태 162는, sgRNA인 가이드 RNA로서, N14에서의 구아노신 및/또는 하기 중 적어도 하나:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 1, 5 및 6 중 하나 이상에서의 YA 변형으로서, YA 부위 6이 LS12에서 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형이 2'-OMe 이외의 것인, YA 변형;
c. LS9에서의 변형으로서, LS9가 변형되고 LS5, LS7 및 LS12가 변형되지 않는 경우, LS9의 변형이 2'-플루오로 이외의 것인, 변형;
d. LS12에서의 변형으로서, LS12가 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형이 2'-OMe 이외의 것인, 변형;
e. LS8 또는 LS11에서의 변형으로서, LS8 및 LS11 중 적어도 하나가 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 변형; 및/또는
f. N6, N14 또는 N17에서의 변형으로서, N17이 변형되고 N6 및 N14가 변형되지 않는 경우, N17의 변형이 2'-플루오로 이외의 것 및 2'-OMe 이외의 것인, 변형
를 포함하고, 하기 중 적어도 하나가 참인, 가이드 RNA이다:
i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13-14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것;
ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
iii. B2, B3, B4 또는 B5 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
iv. LS1, LS8 또는 LS10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
v. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16, 또는 N17 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
vi. H1-1이 변형을 포함하는 것;
vii. H2-1이 변형을 포함하는 것; 또는
viii. H1-2, H1-3, H1-4, H1-5, H1-6, H1-7, H1-8, H1-9, H1-10, H2-1, H2-2, H2-3, H2-4, H2-5, H2-6, H2-7, H2-8, H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14, 또는 H2-15 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것.
실시형태 163은,
a. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위의 변형이 sgRNA의 임의의 5' 단부 변형과는 상이한, YA 변형;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
e. 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
f. 5' 단부 변형 이외의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
g. 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위의 변형이 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, YA 변형
을 포함하는, 실시형태 161 또는 162의 gRNA이다.
실시형태 164는,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
c. 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
d. 5' 단부 변형 이외의 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
e. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위의 변형이 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, YA 변형
을 포함하는, 실시형태 163의 gRNA이다.
실시형태 165는,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 변형;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
c. 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
d. 5' 단부 변형 이외의 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
e. 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 가이드 영역 YA 부위의 변형이 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, YA 변형
을 포함하는, 실시형태 163의 gRNA이다.
실시형태 166은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 165 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 167은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 166 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 168은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 167 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 169는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 168 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 170은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 169 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 171은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 170 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 172는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 171 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 173은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 172 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 174는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 173 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 175는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 174 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 176은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 16에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 175 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 177은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 176 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 178은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 177 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 179는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 19에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 178 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 180은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 179 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 181은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개가 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe 또는 PS를 포함하는, 실시형태 161 내지 180 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 182는, 변형이 2'-플루오로인, 실시형태 181의 gRNA이다.
실시형태 183은, 변형이 2'-OMe인 또는 2'-H인, 실시형태 181의 gRNA이다.
실시형태 184는, 변형이 PS인, 실시형태 181의 gRNA이다.
실시형태 185는, 5' 말단으로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개가 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe, 이노신 또는 PS를 포함하는, 실시형태 161 내지 184 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 186은, 변형이 PS인, 실시형태 185의 gRNA이다.
실시형태 187은, 변형이 2'-플루오로 또는 2'-H인, 실시형태 185의 gRNA이다.
실시형태 188은, 변형이 2'-OMe인, 실시형태 185의 gRNA이다.
실시형태 189는, 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 188 중 어느 하나의 gRNA이다:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, YA 변형이 선택적으로 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터의 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 하나 이상에서의 2'-플루오로 이외의 변형인, YA 변형;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 하나 이상에서의 PS 이외의 YA 변형, 및 5' 말단의 5' 단부의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 선택적으로 상기 변형이 PS 변형인, YA 변형들;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, YA 변형이 선택적으로 2'-플루오로 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 2'-플루오로 이외의 변형인, YA 변형;
d. 5' 말단의 5' 단부의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14, 및 17 내지 18의 각각에서의 PS 이외의 YA 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 변형이 선택적으로 PS 변형인, 변형들;
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, YA 변형이 선택적으로 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 어느 하나에서의 1개 이상의 PS 변형인, YA 변형들;
f. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 어느 하나에서의 적어도 1개의 2'-플루오로 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 변형이 선택적으로 PS 변형인, 변형들;
g. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, YA 변형이 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 각각에서의 2'-플루오로 변형 및 PS 변형인, YA 변형; 또는
h. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 각각에서의 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 변형이 선택적으로 PS 변형인, 변형들.
실시형태 190은,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-플루오로 변형 또는 PS 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-플루오로 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-OMe 변형 또는 PS 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 PS 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-OMe 변형 또는 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
d. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 YA 변형을 포함하는적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
e. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위 및 PS 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
f. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위, 및 PS 변형을 포함하는 제4 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
g. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 YA 변형을 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
h. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위, PS 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위 및 PS 변형을 포함하는 제4 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나; 또는
i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 40은 YA 변형을 포함하는 적어도 4개의 변형된 YA 부위를 포함하는, 실시형태 161 내지 189 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 191은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 적어도 5개의 변형된 YA 부위를 포함하는, 실시형태 161 내지 190 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 192는, 적어도 5개의 변형된 YA 부위는 PS 변형을 포함하는 제5 변형된 YA 부위를 포함하되, 선택적으로 제3 변형된 YA 부위는 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 191 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 193은, 적어도 5개의 변형된 YA 부위 중 제1, 제2 및 (해당될 경우) 제3, 제4 및 제5 변형된 YA 부위가 5'에서 3' 방향으로 배열되는, 실시형태 161 내지 192 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 194는, 적어도 5개의 변형된 YA 부위 중 제1, 제2 및 (해당될 경우) 제3, 제4 및 제5 변형된 YA 부위가 5'에서 3' 방향으로 배열되지 않는, 실시형태 161 내지 193 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 195는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는 적어도 2, 3, 4 또는 5개의 변형된 YA 부위를 포함하되, 선택적으로 데옥시리보뉴클레오타이드 YA 부위의 피리미딘인, 실시형태 161 내지 194 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 196은,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개가, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개가 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 YA 변형이 뉴클레오타이드 8 내지 11에 존재할 경우 2'-OMe 및 뉴클레오타이드 13, 14, 17 또는 18에 존재할 경우 2'-플루오로이고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17 및 18 중 적어도 1개 또는 둘 다는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17 및 18 중 적어도 1개 또는 둘 다는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나; 또는
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개가, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 말단 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 195 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 197은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 10 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 196 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 198은,5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 10은, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 197 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 199는,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1개가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 5' 보호용 단부 변형을 포함하거나;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 2개가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 5' 보호용 단부 변형을 포함하거나; 또는
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3의 각각이, 선택적으로 2'-OMe 변형인 보호용 단부 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 198 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 200은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개가, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 5' 단부 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 199 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 201은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15가 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, 실시형태 161 내지 200 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 202는, 5' 말단의 5' 단부로부터의 뉴클레오타이드 16이 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, 실시형태 161 내지 200 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 203은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 3이 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 204는, crRNA 또는 dgRNA인, 실시형태 161 내지 203 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 205는, sgRNA인, 실시형태 161 내지 203 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 206은, 짧은-sgRNA인, 실시형태 161 내지 203 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 207은, 보존된 영역 YA 부위 1의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 또는 206 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 208은, 보존된 영역 YA 부위 2의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 207 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 209는, 보존된 영역 YA 부위 3의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 208 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 210은, 보존된 영역 YA 부위 4의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 209 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 211은, 보존된 영역 YA 부위 5의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 210 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 212는, 보존된 영역 YA 부위 6의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 211 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 213은, 보존된 영역 YA 부위 7의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 212 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 214는, 보존된 영역 YA 부위 8의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 213 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 215는, 보존된 영역 YA 부위 9의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 214 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 216은, 보존된 영역 YA 부위 10의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 215 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 217은,
a. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 4의 YA 변형;
c. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 10의 YA 변형;
d. 보존된 영역 YA 부위 2, 4 및 10에서의 YA 변형;
e. 보존된 영역 YA 부위 3, 4 및 10의 YA 변형;
f. 보존된 영역 YA 부위 2 및 10의 YA 변형;
g. 보존된 영역 YA 부위 2 및 4의 YA 변형;
h. 보존된 영역 YA 부위 2 및 3의 YA 변형;
i. 보존된 영역 YA 부위 3 및 4의 YA 변형;
j. 보존된 영역 YA 부위 3 및 10의 YA 변형; 또는
k. 보존된 영역 YA 부위 4 및 10의 YA 변형
을 포함하는, 실시형태 205 내지 216 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 218은,
a. 보존된 영역 YA 부위 1 및 5의 YA 변형;
b. 보존된 영역 YA 부위 1 및 6의 YA 변형;
c. 보존된 영역 YA 부위 1 및 7의 YA 변형;
d. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8의 YA 변형;
e. 보존된 영역 YA 부위 1 및 9의 YA 변형;
f. 보존된 영역 YA 부위 8 및 5의 YA 변형;
g. 보존된 영역 YA 부위 8 및 6의 YA 변형;
h. 보존된 영역 YA 부위 8 및 7의 YA 변형; 또는
i. 보존된 영역 YA 부위 8 및 9의 YA 변형
을 포함하되; 선택적으로 sgRNA가 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형을 더 포함하는, 실시형태 205 내지 217 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 219는, 적어도 하나의 변형된 YA 부위가 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 218 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 220은, 적어도 하나의 변형된 YA 부위가 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 219 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 221은, 적어도 하나의 변형된 YA 부위가 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 220 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 222는, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위가, 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 221 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 223은, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위가, 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 222 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 224는, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위가, 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 223 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 225는, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위가 2' 위치에, 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 선택적으로 2'-O-알킬, 2'-H 및 2'-플루오로 변형으로부터 선택된 리보스 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 224 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 226은,
a. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8이 선택적으로 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하거나;
b. 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
c. 보존된 영역 YA 부위 1이 2'-플루오로 변형을 포함하고, 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
d. 보존된 영역 YA 부위 8이 2'-플루오로 변형을 포함하고, 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
e. 보존된 영역 YA 부위 1이 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
f. 보존된 영역 YA 부위 8이 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
g. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8이 2'-플루오로 변형을 포함하고 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나; 또는
h. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8이 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9가 선택적으로 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형
을 포함하는, 실시형태 205 내지 225 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 227은, 보존된 영역 YA 부위 7 및 9가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 226 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 228은, 보존된 영역 YA 부위 5, 6, 7 및 9가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 227 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 229는, 보존된 영역 YA 부위 8이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 228 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 230은, 보존된 영역 YA 부위 8이 데옥시리보뉴클레오타이드 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 229 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 231은, 보존된 영역 YA 부위 8이 염기 치환에 의해 파괴되되, 선택적으로 염기 치환은 YA 부위 8의 유라실을 제거하고, 추가로 선택적으로 염기 치환은 유라실에서 구아닌으로의 치환인, 실시형태 205 내지 230 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 232는, 보존된 영역 YA 부위 1이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 231 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 233은, 보존된 영역 YA 부위 1이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 232 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 234는, LS5, LS7, LS8, LS9, LS10, LS11 및 LS12 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개가 변형을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-플루오로 및/또는 2'-OMe 변형인, 실시형태 205 내지 233 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 235는, LS5, LS7, LS9 및LS11에서의 변형, 존재할 경우, 2'-플루오로 변형을 포함하되, 선택적으로 LS5, LS7, LS9 및 LS11의 각각이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 234 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 236은, LS8, LS10 및 LS12에서의 변형이, 존재할 경우, 2'-OMe 변형을 포함하되, 선택적으로 LS8, LS10 및 LS12의 각각이 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 235 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 237은, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 236 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 238은, H2-2가 변형을 포함하되, 선택적으로 H2가 달리 비변형되는, 실시형태 205 내지 237 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 239는, H2-2가 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 238 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 240은, US3, US9 및 US12가 변형을 포함하되, 선택적으로 US는 달리 비변형되는, 실시형태 205 내지 239 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 241은, US3, US9 및 US12가 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 240 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 242는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10이 PS 변형을 포함하고, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 241 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 243은, 각각의 가이드 영역 YA 부위가, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15 및/또는 16을 제외하고, 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 242 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 244는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4, 8 및 11이 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형을 포함하고, 뉴클레오타이드 8 및 11이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 243 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 245는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 변형된 YA 부위가 YA 부위의 피리미딘 위치에 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 244 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 246은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 보존된 영역 YA 부위가 YA 부위의 피리미딘 위치에 YA 변형을 포함하는, 실시형태 245의 gRNA이다.
실시형태 247은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 변형된 YA 부위가 YA 부위의 아데닌 위치에 YA 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 246 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 248은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 보존된 영역 YA 부위가 YA 부위의 아데닌 위치에 YA 변형을 포함하는, 실시형태 247의 gRNA이다.
실시형태 249는, 하기를 포함하는 실시형태 205 내지 248 중 어느 하나의 gRNA이다:
a. H1-1의 변형;
b. H2-1의 변형; 또는
c. H1-1 및 H2-1의 변형.
실시형태 250은, H1-1 및/또는 H2-1이 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 249의 gRNA이다.
실시형태 251은, H1-1 및/또는 H2-1이 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 250의 gRNA이다.
실시형태 252는, H1-1 및/또는 H2-1이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 251의 gRNA이다.
실시형태 253은, B3에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6이 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 252 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 254는, B4에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6이 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 253 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 255는, B5에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6이 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 254 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 256은, LS10에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 LS10이 2'-플루오로 이외의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 255 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 257은, N2에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 256 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 258은, N3에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 257 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 259는, N4에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 258 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 260은, N5에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 259 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 261은, N6에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 260 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 262는, N7에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 261 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 263은, N10에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 262 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 264는, N11에서의 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 263 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 265는,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
f. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
g. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
h. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 264 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 266은,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 265 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 267은,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고; 그리고/또는
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 266 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 268은,
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9가 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 267 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 269는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20은 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 268 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 270은, 가이드 RNA가 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 11 및 13 내지 20에서의 임의의 1개 이상에 2'-플루오로 변형을 포함하고, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 269 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 271은, 가이드 RNA가 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 임의의 1개 이상에 2'-플루오로 변형을 포함하고 그리고:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
e. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
f. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18이 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 270 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 272는,
a. B2는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
b. B3은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
c. B4는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
d. B5는 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 271 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 273은,
a. LS1이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
b. LS8이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
c. LS10이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 272 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 274는,
a. N2가 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
b. N3이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
c. N4가 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
d. N5가 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
e. N6이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
f. N7이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
g. N10이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
h. N11이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
i. N16이 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
j. N17이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 273 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 275는,
a. H1-2가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
b. H1-3이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
c. H1-4가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
d. H1-5가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
e. H1-6이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
f. H1-7이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
g. H1-8이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
h. H1-9가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
i. H1-10이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
j. H2-1이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
k. H2-2가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
l. H2-3이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
m. H2-4가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
n. H2-5가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
o. H2-6이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
p. H2-7이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
q. H2-8이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
r. H2-9가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
s. H2-10이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
t. H2-11이 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
u. H2-12가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
v. H2-13가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
w. H2-14가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고; 그리고/또는
x. H2-15가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는, 실시형태 205 내지 274 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 276은,
a. 선택적으로 PS 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에;
b. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에; 그리고
c. 선택적으로 2'-OMe 변형, 또는 보존된 영역 YA 부위 1 또는 8인, H1-1 및 H2-1에
변형을 포함하는 sgRNA인 gRNA이다.
실시형태 277은,
a. 선택적으로 2'-OMe 변형인 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7 및 9; 및
b. 선택적으로 2'-플루오로 변형인 보존된 영역 YA 부위 8
에 YA 변형을 포함하는 sgRNA인 gRNA이다.
실시형태 278은, 4개의 가이드 영역 YA 부위에 YA 변형을 포함하는 gRNA로서, YA 부위 중 적어도 하나는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있고,
a. 제1 YA 부위가 2'-OMe 변형을 포함하고;
b. 제2 YA 부위가 2'-플루오로 변형을 포함하고;
c. 제3 YA 부위가 2'-플루오로 또는 PS 변형을 포함하고; 그리고
d. 제4 YA 부위가 PS 변형을 포함하고,
선택적으로 제1, 제2, 제3 및 제4 YA 부위가 5'에서 3' 방향으로 배열되는, gRNA이다.
실시형태 279는, 제3 YA 부위가 PS 변형을 포함하는, 실시형태 278의 gRNA이다.
실시형태 280은, 제3 YA 부위가 2'-플루오로 변형을 포함하는, 실시형태 278 내지 279이다.
실시형태 281은, 선택적으로 제4 YA 부위의 3'인, PS 변형을 포함하는 제5 YA 부위를 더 포함하는, 실시형태 278 내지 280 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 282는, 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7 및 9가, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하고; 그리고 보존된 영역 YA 부위 8이, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 변형을 포함하는, 실시형태 205 내지 281 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 283은,
a. 선택적으로 2'-OMe 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4에서의 YA 변형;
b. 선택적으로 PS 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 YA 변형;
c. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 YA 변형;
d. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, LS5, LS7, LS9 및 LS11에서의 YA 변형;
e. 선택적으로 2'-OMe 변형인, LS8, LS10 및 LS12에서의 YA 변형;
f. 선택적으로 2'-OMe 변형인, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17에서의 YA 변형; 및
g. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, N14에서의 YA 변형
을 포함하는 sgRNA인 gRNA이다.
실시형태 284는, 하기 중 하나 이상이 참인, 실시형태 161 내지 중 어느 하나의 gRNA이다:
a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형을 포함하는 것;
b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10이 PS 변형을 포함하는 것;
c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18이 2'-플루오로 변형을 포함하는 것;
d. LS5, LS7, LS9 및 LS11이 2'-플루오로 변형을 포함하는 것;
e. LS8, LS10 및 LS12가 2'-OMe 변형을 포함하는 것;
f. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17이 2'-OMe 변형을 포함하는 것; 및
g. N14가 2'-플루오로 변형을 포함하는 것.
실시형태 285는, 적어도 1개의 YA 변형이 YA 부위의 피리미딘 위치의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 284 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 286은, 적어도 1개의 YA 변형이 YA 부위의 아데닌 위치의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 285 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 287은, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위가 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 286 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 288은, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위가 YA 부위의 아데닌 위치에서의 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 287 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 289는, 적어도 1개의 YA 변형이 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 288 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 290은, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위가 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 289 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 291은, 각각의 변형된 보존된 영역 YA 부위가 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 290 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 292는, 각각의 변형된 가이드 영역 YA 부위, 또는 각각의 변형된 보존된 영역 및 가이드 영역 YA 부위가 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 291 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 293은, 각각의 변형된 보존된 영역 YA 부위가 YA 부위의 아데닌 위치에서의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 292 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 294는, 각각의 변형된 가이드 영역 YA 부위, 또는 각각의 변형된 보존된 영역 및 가이드 영역 YA 부위가, YA 부위의 아데닌 위치에서의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 293 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 295는, LS5에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 294 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 296은, LS7에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 295 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 297은, LS9에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS9가 변형되고 LS5, LS7 및 LS12가 변형되지 않는 경우, LS9의 변형이 2'-플루오로 이외의 것인, 실시형태 161 내지 296 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 298은, LS12에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS12가 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형이 2'-OMe 이외의 것인, 실시형태 161 내지 297 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 299는, 2차 구조를 안정화시키는 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 2차 구조는 하위 줄기인, 실시형태 161 내지 298 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 300은, LS8 및/또는 LS11의 적어도 1개의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS8 및/또는 LS11의 변형이 2차 구조를 안정화시키는, 실시형태 161 내지 299 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 301은,
a. ENA;
b. LNA; 또는
c. 이환식 리보스 변형
으로부터 선택된 2차 구조를 안정화시키는 YA 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 300 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 302는, N6에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 301 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 303은, N14에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 302 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 304는, N17에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 N17이 변형되고 N6 및 N14가 변형되지 않는 경우, N17의 변형이 2'-플루오로 이외의 것 및 2'-OMe 이외의 것인, 실시형태 161 내지 303 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 305는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2, 또는 3개가데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 304 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 306은, gRNA가 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개가 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 305 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 307은, gRNA가 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4가 PS 변형을 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 306 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 308은, gRNA가 sgRNA이고 헤어핀 2가 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 헤어핀 1 및 헤어핀 2의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, 실시형태 161 내지 307 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 309는, gRNA가 sgRNA이고 헤어핀 1 및 헤어핀 2가 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 헤어핀 1 및 헤어핀 2의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, 실시형태 161 내지 308 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 310은, gRNA가 sgRNA이고 sgRNA의 헤어핀 1의 시작부로부터 3' 단부까지의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드이고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 1 내지 3이 데옥시리보뉴클레오타이드인, 실시형태 161 내지 309 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 311은, gRNA가 sgRNA이고 상위 줄기는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 161 내지 310 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 312는, gRNA가 sgRNA이고 상위 줄기의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, 실시형태 161 내지 311 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 313은, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개가 ENA를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 312 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 314는, gRNA가 sgRNA이고, 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 4 중 적어도 1, 2 또는 3개가 ENA를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 313 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 315는, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개가 UNA를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 314 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 316은, gRNA가 sgRNA이고, 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 4 중 적어도 1, 2 또는 3개가 UNA를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3이 PS 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 315 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 317은, gRNA가 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4가 PS 변형을 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 316 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 318은, gRNA가 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 317 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 319는, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA이되, 3' 단부 변형이 보호용 3' 단부 변형인, 실시형태 161 내지 318 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 320은, gRNA가 3' 테일을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 319 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 321은, 3' 테일이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 320의 gRNA이다.
실시형태 322는, 3' 테일이 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 320의 gRNA이다.
실시형태 323은, 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 322 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 324는, 3' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 323 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 325는, 헤어핀 영역 내 변형이 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 323 또는 324 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 326은, 헤어핀 영역 내 변형이 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 323 내지 325 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 327은, 헤어핀 영역 내 변형이 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 323 내지 326 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 328은, 3' 및/또는 5' 보호용 단부 변형(들)을 포함하는, 실시형태 161 내지 327 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 329는, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 328의 gRNA이다.
실시형태 330은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 328 또는 329의 gRNA이다.
실시형태 331은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 328 또는 329의 gRNA이다.
실시형태 332는, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 328 또는 329의 gRNA이다.
실시형태 333은, 3' 및/또는 5' 단부 변형이 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, 실시형태 328 또는 329의 gRNA이다.
실시형태 334는, gRNA가 sgRNA이고, 그리고 sgRNA가 3' 단부 변형을 포함할 경우, 3' 단부 변형이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 333 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
실시형태 335는, 3' 단부 변형이 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 또는 2 내지 4개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 실시형태 334의 gRNA이다.
실시형태 336은, gRNA가 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA이고 3' 단부 변형이 하기 중 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 335 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
vii. 또는 이들의 조합.
실시형태 337은, gRNA가 3' 테일을 포함하는 sgRNA이고, 3' 테일이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 336 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
vii. 또는 이들의 조합.
실시형태 338은, 3' 단부 변형이,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 PS 연쇄;
ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄; 또는
iii. 각 뉴클레오타이드 사이에서의 PS 연쇄
를 포함하는, 실시형태 336의 gRNA이다.
실시형태 339는, 3' 단부 변형이 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, 실시형태 실시형태 326 내지 328 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 340은, 3' 단부 변형이 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고, 그리고:
i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있거나;
ii. 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄가 있거나;
iii. 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있거나;
iv. 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있거나; 또는
v. t마지막 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있는, 실시형태 326 내지 329 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 341은, 3' 단부 변형이,
i. 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, 변형이 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합인, 변형;
ii. 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 3' 테일의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대해서 선택적인 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형;
iii. 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
iv. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
v. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
vi. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
을 포함하는, 실시형태 336 내지 340 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 342는, gRNA가 3' 테일을 포함하는 sgRNA이되, 3' 테일이 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 341 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 343은, 3' 테일이 완전 변형되는, 실시형태 342의 gRNA이다.
실시형태 344는, 3' 테일이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형되는, 실시형태 342의 gRNA이다.
실시형태 345는, 3' 단부 변형이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 336 내지 344 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 서열번호 401 내지 532 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형;
ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
iii. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 5개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
vi. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 15개의 연속적 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
x. 15 또는 20개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄.
실시형태 346은, 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는 5' 단부 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 345 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
실시형태 347은, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이 보호용 5' 단부 변형인, 실시형태 161 내지 346 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 348은, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 347 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 349는, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 348 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 변형;
ii. 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드의 약 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
iii. 5' 단부에서의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및/또는 일곱 번째 뉴클레오타이드에서의 변형으로서, 선택적으로 변형이 연속적인, 변형.
실시형태 350은, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이 하기 중 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 349 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
vii. 이들의 조합.
실시형태 351은, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이,
i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7개의 PS 연쇄; 또는
ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄
를 포함하는, 실시형태 161 내지 350 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 352는, sgRNA가 5' 단부 변형을 포함하고, 5' 단부 변형이 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 2'-H, 이노신, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 실시형태 161 내지 351 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 353은, 5' 단부 변형이 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고,
i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에 있거나;
ii. 2개의 PS 연쇄가 있고, 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 및 2에 있고;
iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3 및 4 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나; 또는
vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있는, 실시형태 352의 gRNA이다.
실시형태 354는, 5' 단부 변형이,
i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, 변형이 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 및/또는 이들의 조합인, 변형;
ii.가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대해서 선택적 PS 연쇄에 의한 변형;
iii. 가변 영역의 제1 및/또는 제2 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
iv. 가변 영역의 제1, 제2 및/또는 제3 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
v. 가변 영역의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
vi. 가변 영역의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
를 포함하는, 실시형태 352 내지 353 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 355는, 5' 단부 변형을 포함하되, 5' 단부 변형이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 354 중 어느 하나의 gRNA이다:
i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
ii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
viii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
ix. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
x. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄.
실시형태 356은, gRNA가 sgRNA이고 줄기 영역이 적어도 1개의 변형을 포함하는, 실시형태 161 내지 355 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 357은, 상위 줄기 변형이 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, 실시형태 346의 gRNA이다:
i. 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
ii. 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
iii. 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형.
실시형태 358은, 상위 줄기 변형이,
i. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
ii. 2'-H 변형된 뉴클레오타이드;
iii. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
iv. 이들의 조합
중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 356 내지 357 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 359는, gRNA가 헤어핀 1 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 358 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 360은, sgRNA가 H1-1에 변형을 포함하는, 실시형태 359의 gRNA이다.
실시형태 361은, gRNA가 헤어핀 2 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 360 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 362는, sgRNA H2-1에 변형을 포함하는, 실시형태 361의 gRNA이다.
실시형태 363은, gRNA가 H1-1 내지 H1-12에 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 362 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 364는, gRNA가 H2-1 내지 H2-15에 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 363 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 365는, gRNA가 줄기 영역, 헤어핀 1 영역 및 헤어핀 2 영역의 각각에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 364 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 366은, gRNA가 헤어핀 1 영역과 헤어핀 2 영역 사이에 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 365 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 367은, 변형을 포함하는 하위 줄기 영역을 더 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 366 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 368은, 3' 단부 변형을 더 포함하는, 실시형태 161 내지 367 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 369는, 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형되는, 실시형태 368의 gRNA이다.
실시형태 370은, 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 2'-OMe, 2'-F 또는 2'-O-moe로 변형되는, 실시형태 369의 gRNA이다.
실시형태 371은, 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 결합을 더 포함하는, 실시형태 368 내지 370 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 372는, 변형을 포함하는 팽대 영역을 더 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 371 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 373은, 변형을 포함하는 연계 영역을 더 포함하는 sgRNA인, 실시형태 161 내지 372 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 374는, 표 1의 변형을 포함하는, 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 임의의 것을 포함하는 sgRNA이다.
실시형태 375는, 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 sgRNA로서, 표 1에서의 참조 서열 식별자의 뉴클레오타이드에 대응하는 sgRNA의 각각의 뉴클레오타이드에서의 변형이 표 1에서의 참조 서열 식별자에 나타낸 변형과 동일 또는 동등한, sgRNA.
실시형태 376은, 변형이 표적 핵산을 절단하는 가이드의 능력을 상당히 변경하는 일 없이 gRNA 분해를 저감시키는, 실시형태 161 내지 375 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 377은, YA 변형을 포함하되, 변형이 2'-플루오로, 2'-H, 2'-O-Me, ENA, UNA 또는 PS를 포함하는, 실시형태 161 내지 376 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 378은, YA 변형을 포함하되, 변형이 다이뉴클레오타이드 모티프의 구조를 변경시켜 RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시키는, 실시형태 161 내지 377 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 379는, YA 변형을 포함하되, 변형이 RNase에 의한 YA 부위의 인지 또는 절단을 간섭하고/하거나 RNA 구조를 안정화시키는, 실시형태 161 내지 378 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 380은, YA 변형을 포함하되, 변형이 하기 중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 161 내지 379 중 어느 하나의 gRNA이다:
a. 2'-O-알킬, 2'-F, 2'-moe, 2'-F 아라비노스 및 2'-H(데옥시리보스)로부터 선택된 리보스 변형;
b. 이환식 리보스 유사체, 예컨대, LNA, BNA 및 ENA;
c. 비잠금 핵산 변형;
d. 염기 변형, 예컨대, 이노신, 슈도유리딘 및 5'-메틸사이토신; 및
e. 뉴클레오사이드간 연쇄 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트.
실시형태 381은, gRNA가 뉴클레오타이드 5에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하고, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 382는, gRNA가 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 383은, gRNA가 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 384는, gRNA가 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 385는, gRNA가 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 2'-H 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 386은, gRNA가 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 387은, gRNA가,
i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
iii. 뉴클레오타이드 8 및 10; 또는
iv. 뉴클레오타이드 9 및 10
에서의 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되,
선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 388은, gRNA가,
i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
iii. 뉴클레오타이드 8 및 10;
iv. 뉴클레오타이드 9 및 10; 또는
v. 뉴클레오타이드 8
에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 389는, gRNA가,
i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
iii. 뉴클레오타이드 8 및 10;
iv. 뉴클레오타이드 9 및 10; 또는
v. 뉴클레오타이드 8
에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
뉴클레오타이드 8 내지 10이 포스포로티오에이트 변형을 포함하지 않고, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 390은, gRNA가, 뉴클레오타이드 8 내지 10에서의 2'-F 변형 및:
i. 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 1, 2 또는 3개에서의 포스포로티오에이트 변형;
ii. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형;
iii. 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형;
iv. 뉴클레오타이드 10에서의 포스포로티오에이트 변형;
v. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 및 9;
vi. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 및 10;
vii. 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형 및 10; 또는
viii. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 내지 10
을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 391은, gRNA가,
i. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 2'-F 또는 포스포로티오에이트 변형;
ii. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 2'-F 변형;
iii. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
iv. 뉴클레오타이드 5에서의 2'-F 변형 및 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형; 또는
v. 뉴클레오타이드 6에서의 2'-F 변형 및 뉴클레오타이드 5에서의 포스포로티오에이트 변형
를 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 7 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 392는, gRNA가 뉴클레오타이드 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 393은, gRNA가 뉴클레오타이드 1 내지 4 및 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 394는, gRNA가 뉴클레오타이드 6 내지 11에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 395는, gRNA가 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 6 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 396은, gRNA가 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형이 아니라 뉴클레오타이드 9에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 8 및 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 397은, gRNA가 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개에서의 2'-F 변형을 포함하지 않는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 398은, gRNA가 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하지 않는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 399는, gRNA가 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개에서의 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 400은, gRNA가 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14에서의 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 401은, gRNA가 뉴클레오타이드 8 및 10 중 하나 또는 둘 다에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 가이드 영역이 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 402는, gRNA가 이하의 뉴클레오타이드: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 전부에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-OMe, 2'-플루오로, 또는 포스포로티오에이트 변형인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 403은, gRNA가 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 변형이 2'-OMe, 2'-플루오로, 또는 포스포로티오에이트 변형인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 404는, 2'-OMe 변형이 뉴클레오타이드 6 내지 11 및 13-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 405는, 2'-플루오로 변형이 뉴클레오타이드 1 내지 7, 15, 16 및 19-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 406은, 포스포로티오에이트 변형이 뉴클레오타이드 4, 5, 11 내지 14, 17 및 18에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 407은, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 20을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 408은, 가이드 영역이 20개의 뉴클레오타이드로 이루어진, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 409는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 410은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 411은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 412는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 413은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 414는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 5는 비변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 415는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 12가 비변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 416은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 15는 비변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 417은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 16은 비변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 418은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 19가 비변형되는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 419는, gRNA가,
a. 뉴클레오타이드 1에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
b. 뉴클레오타이드 2에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
c. 뉴클레오타이드 3에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
d. 뉴클레오타이드 4에서의 2'-OMe 변형;
e. 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
f. 뉴클레오타이드 7에서의 포스포로티오에이트 변형;
g. 뉴클레오타이드 8에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
h. 뉴클레오타이드 9에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
i. 뉴클레오타이드 10에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
j. 뉴클레오타이드 11에서의 2'-플루오로 변형;
k. 뉴클레오타이드 13에서의 2'-플루오로 변형;
l. 뉴클레오타이드 14에서의 2'-플루오로 변형;
m. 뉴클레오타이드 17에서의 2'-플루오로 변형; 및
n. 뉴클레오타이드 18에서의 2'-플루오로 변형
중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 전부를 포함하는 가이드 영역을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다
실시형태 420은, 가이드 영역이 선행하는 실시형태에 제시된 변형 세트의 각각을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 421은, 가이드 영역이,
i. 뉴클레오타이드 5 및 6이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형;
ii. 뉴클레오타이드 12 및 13이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형;
iii. 뉴클레오타이드 15 및 16이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형;
iv. 뉴클레오타이드 16 및 17이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형; 및
v. 뉴클레오타이드 19 및 20이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 또는 2'-플루오로 변형
중 적어도 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 422는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 423은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 424는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 425는, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 426은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 427은, 가이드 영역이 뉴클레오타이드 19에서의 2'-플루오로 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 428은, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 15 또는 뉴클레오타이드 15에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 429는, 가이드 영역이 비변형 뉴클레오타이드 16 또는 유일한 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 430은, gRNA가 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 sgRNA이되, 헤어핀 영역이 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 431은, 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드가 연속적인, 실시형태 430의 gRNA이다.
실시형태 432는, 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드는,
i. 헤어핀 1 내에 있거나;
ii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"이거나;
iii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1의 3' 바로 옆의 2개의 뉴클레오타이드이거나;
iv. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하거나;
v. 헤어핀 2 내에 있거나;
vi. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
vii. 헤어핀 1 및 헤어핀 2 내에 있거나;
viii. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
ix. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
x. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고, 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하고, 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
xi. 헤어핀 1 또는 헤어핀 2 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
xii. 연속적이거나;
xiii. 연속적이고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
xiv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 2의 일부분에 걸쳐 이어지거나;
xv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"에 걸쳐 이어지거나; 또는
xvi. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1의 3' 바로 옆에 2개의 뉴클레오타이드에 걸쳐 이어지는, 실시형태 430 또는 431의 gRNA이다.
실시형태 433은, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하되, 선택적으로 sgRNA가 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, 실시형태 430 내지 432 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 434는, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
i. 5 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
ii. 6 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
iii. 5개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
iv. 6개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
v. 7개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
vi. 8개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
vii. 9개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
viii. 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
ix. 5 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
x. 6 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xi. 5개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xii. 6개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xiii. 7개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xiv. 8개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
xv. 9개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나; 또는
xvi. 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지는, 실시형태 430 내지 433 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 435는, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58를 포함하되, 선택적으로 상기sgRNA가 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, 실시형태 434의 gRNA이다.
실시형태 436은, 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
i. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61을 포함하거나;
ii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60을 포함하거나;
iii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하거나;
iv. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61로 이루어지거나;
v. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60으로 이루어지거나; 또는
vi. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58로 이루어진, 실시형태 430 내지 435 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 437은, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 15개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 438은, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 16개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 439는, gRNA가 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 17개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하되, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430 중 어느 하나인, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 440은, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 18개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 441은, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 19개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 442는, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 443은, gRNA가 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 변형 패턴의 적어도 75%와 정합하는 변형 패턴을 포함하는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 444는, gRNA가 표 1에서의 gRNA들 중 어느 하나의 변형 패턴을 포함하되, 변형 패턴은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나와 동일한, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 445는, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 446은, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 447은, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 448은, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 449는, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 450은, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 451은, gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 100% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, 실시형태 437 내지 444 중 어느 하나의 gRNA이다.
실시형태 452는, 선행하는 실시형태 중 어느 하나의 gRNA를 포함하는 LNP 조성물이다.
실시형태 453은 지질 나노입자(lipid nanoparticle: LNP)와 연관된 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA를 포함하는 조성물이다.
실시형태 454는, 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA를 포함하는 조성물, 또는 실시형태 452 내지 453 중 어느 하나의 조성물로서, 뉴클레아제 또는 뉴클레아제를 암호화하는 mRNA를 더 포함하는, 조성물이다.
실시형태 455는, 뉴클레아제가 Cas 단백질인, 실시형태 454의 조성물이다.
실시형태 456은, Cas 단백질이 Cas9인, 실시형태 455의 조성물이다.
실시형태 457은, Cas9가 에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cas9 또는 에스. 아우레우스(S. aureus) Cas9인, 실시형태 456의 조성물이다.
실시형태 458은, 뉴클레아제가 틈내기효소(nickase) 또는 dCas인, 실시형태 453 내지 457 중 어느 하나의 조성물이다.
실시형태 459는, 뉴클레아제가 변형되는, 실시형태 453 내지 458 중 어느 하나의 조성물이다.
실시형태 460은, 변형된 뉴클레아제가 핵 국재화 신호(nuclear localization signal: NLS)를 포함하는, 실시형태 459의 조성물이다.
실시형태 461은, 뉴클레아제를 인코딩하는 mRNA를 포함하는, 실시형태 452 내지 460 중 어느 하나의 조성물이다.
실시형태 462는, mRNA는 서열번호 3499 내지 3527 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 실시형태 461의 조성물이다.
실시형태 463은, 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA 또는 실시형태 452 내지 462의 중 어느 하나의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형이다.
실시형태 464는, 표적 DNA를 변형시키는 방법으로서, Cas 단백질 또는 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산, 및 하기 중 임의의 하나 이상을 세포에 전달하는 단계를 포함하는, 방법이다:
i. 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA;
ii. 실시형태 452 내지 462의 중 어느 하나의 조성물; 및
iii. 실시형태 463의 약제학적 제형.
실시형태 465는 실시형태 464의 방법이되, 여기서 상기 방법은 유전자에서 삽입 또는 결실을 야기한다.
실시형태 466은, 주형을 세포에 전달하는 단계를 더 포함하되, 여기서 주형의 적어도 일부분은 Cas 단백질에 의해 유도된 이중 가닥 절단 부위에 또는 그 부근에서 표적 DNA에 혼입되는, 실시형태 464 또는 실시형태 465의 방법이다.
실시형태 467은, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA, 실시형태 452 내지 462의 조성물 또는 실시형태 463의 약제학적 제형이다.
실시형태 468은, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 실시형태 1 내지 451 중 어느 하나의 gRNA, 실시형태 452 내지 462의 조성물, 또는 실시형태 463의 약제학적 제형의 용도이다.
도 1A 및 도 1B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 2A 및 도 2B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 3A 및 도 3B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 3C 및 도 3D는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 3E 및 도 3F는 각각 래트에서 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 5는 시험관내에서 neuro2A 세포의 편집%를 도시한다.
도 6A 및 도 6B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 7A 및 도 7B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 8A 및 도 8B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 8C 및 도 8D는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 9A, 도 9B 및 도 9C는 각각 표시된 가이드에 대해서 PHH(9A), PCH(9B) 및 HepG2(9C) 세포의 농도에 의한 편집%를 도시한다.
도 10A는 하위 줄기, 팽대, 상위 줄기, 연계(각각 5'에서 3' 방향으로 N1 내지 N18로 지칭될 수 있는 뉴클레오타이드), 및 헤어핀 1 영역 및 헤어핀 2 영역을 포함하는 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 영역의 개별적인 뉴클레오타이드를 표시하는 표지를 갖는 가능한 2차 구조의 예시적인 sgRNA(서열번호 801, 메틸화는 미제시)를 나타낸다. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 뉴클레오타이드는 n으로 표기된다. 가이드 영역은 sgRNA 상에 존재할 수 있고, sgRNA의 보존된 영역을 선행하는 "(N)x"로서 이 도면에 표시된다.
도 10B는 1에서 10까지의 예시적인 sgRNA 서열(서열번호 801, 메틸화는 미제시)에서의 10개의 보존된 영역 YA 부위를 나타낸다. 번호 25, 45, 50, 56, 64, 67 및 83은, 예컨대, (N)x(여기서 x는 선택적으로 20임)로 표시된 가이드 영역을 가진 sgRNA 내 YA 부위 1, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 피리미딘의 위치를 나타낸다.
도 11A 내지 도 11E는 표시된 가이드가 0.01 ㎎/㎖ 인간 간 사이토졸(HLC)과 인큐베이션되어 절단 부위가 결정된 뉴클레아제 안정성 검정의 결과를 도시한다. FLP는 전장 산물로부터의 신호를 나타낸다.
도 11F는 서열번호 401의 예시적인 가이드 서열 및 가능한 2차 구조(모든 변형은 나타내지 않음) 상에 매핑된 도 11A 내지 도 11E에서 관찰되는 절단 부위의 위치를 예시한다. 흰 삼각형은 가이드 영역의 YA 절단 부위를 나타낸다. 검정 삼각형은 보존된 영역 내 YA 절단 부위를 나타낸다.
도 12A 내지 도 12G는 표시된 가이드가 0.01 ㎎/㎖ 인간 간 사이토졸(HLC)과 인큐베이션되어 절단 부위가 결정된 뉴클레아제 안정성 검정의 결과를 도시한다.
도 13A 내지 도 13B는 G010039가 0.01 ㎎/㎖ (A) 또는 8.5 ㎎/㎖ (B) 인간 간 사이토졸(HLC)과 인큐베이션된 뉴클레아제 안정성 검정의 결과를 도시한다.
도 14는 표시된 가이드를 포함하는 리포플렉스(lipoplex)가 1차 마우스 간세포(PMH)에 형질감염된 실험으로부터의 편집% 결과를 도시한다.
도 15A 내지 도 15C는 표시된 가이드를 포함하는 리포플렉스가 각각 PMH, 1차 시노몰구스 마카크 간세포(primary cynomolgous macaque hepatocyte: PCH), 또는 1차 인간 간세포(primary human hepatocyte: PHH)에 형질감염된 실험으로부터의 편집% 결과를 도시한다.
도 16A는 sgRNA가 마우스에게 생체내 투여되거나 또는 sgRNA의 리포플렉스 형질감염을 통해서 PMH를 전달한 실험으로부터의 편집% 결과에 대한 산점도(scatter plot) 및 상관 관계 값을 나타낸다.
도 16B 내지 도 16F는 시험관내 결과가 LNP 내 sgRNA를 PHH에 전달함으로써 발생된 생체내 및 시험관내 편집% 결과의 상관 관계를 도시한다.
도 16G는 리포플렉스 형질감염에 의해 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터), LNP 내 PMH로(중앙 박스 위쪽의 데이터), 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달된 표시된 가이드에 의한 편집%의 비교를 도시한다.
도 16H는 LNP 내 PMH로(1ng, 3ng, 10ng) 또는 마우스 생체내로(0.1 mpk, 0.3 mpk) 전달된 표시된 가이드에 의한 편집%의 비교를 도시한다.
도 16I는 G000282와 G000211 간의 편집 차이를 나타내기 위하여 재구성된 도 16G로부터의 결과를 도시한다. 막대그래프 값은 편집 배수 차이를 나타내기 위하여 G000282 값의 편집%를 G000211 값의 편집%로 나눔으로써 생성되었다. 표시된 가이드는 리포플렉스 형질감염에 의해 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터), LNP 내 PMH로(중앙 박스 위쪽의 데이터), 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달되었다.
도 16J는 G000283과 G000269 간의 편집 차이를 나타내기 위하여 재구성된 도 16H로부터의 결과를 도시한다. 막대그래프 값은 편집 배수 차이를 나타내기 위하여 G000283 값의 편집%를 G000269 값의 편집%로 나눔으로써 생성되었다. 표시된 가이드는 LNP 내 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터) 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달되었다.
도 17A 내지 도 17B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 18A 내지 도 18B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 18C 내지 도 18D는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 18E 내지 도 18F는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 19A 내지 도 19B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 19C 내지 도 19D는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 20A 및 도 20B는 각각 표시된 농도에서 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 20C 내지 도 20D는 각각 표시된 농도에서 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다. 도 20E 내지 도 20F는 각각 표시된 농도에서 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 21A 내지 도 21B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 22A 내지 도 22B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 23A 내지 도 23B는 표시된 가이드에 대한 편집 빈도를 나타낸다.
도 24A 내지 도 24B는 각각 표시된 가이드에 대한 생체내 편집% 및 혈청 TTR 결과를 도시한다.
도 25A 내지 도 25E는 표시된 가이드에 대한 인델 빈도 대 가이드 농도를 도시한다.
도 26A 내지 도 26E는 표시된 가이드에 대한 인델 빈도 대 가이드 농도를 도시한다.
도 27A 내지 도 27D는 표시된 가이드에 대한 인델 빈도 대 가이드 농도를 도시한다.
도 28A 내지 도 28D는 표시된 가이드에 대한 인델 빈도 대 가이드 농도를 도시한다.
도 29A 및 도 29B는 및 도 29F는 표시된 다이뉴클레오타이드 변형을 가진 가이드에 대한 편집 빈도를 도시한다(주어진 5' 변형된 위치에 대해서, 그 바로 다음의 위치가 또한 동일한 방식으로 변형되었다). 도 29C 내지 도 29E는 개별적인 뉴클레오타이드에서 표시된 변형을 가진 가이드에 대한 편집 빈도를 도시한다.
도 30A 내지 도 30C는 가이드 위치 1 내지 20에서 표시된 변형에 대한 영향 점수를 도시한다.
도 31A 내지 도 31C는 표시된 가이드에 대한 편집 빈도를 도시한다. 가이드는 유사한 보존된 영역 변형 패턴을 가진 것에 기초한 박스로 그룹화된다.
본 명세서에서 유전자 편집 방법에서 사용하기 위한 변형된 가이드 RNA(gRNA)가 제공된다. 조작되고 시험된 gRNA의 서열은 표 1에 나타낸다.
본 명세서에서 제공되는 gRNA의 일부는 유전자 편집 방법에서 사용하기 위한 변형된 이중 가이드 RNA(dgRNA)이다. 조작되고 시험된 dgRNA의 서열은 표 1에 나타낸다. dgRNA의 일부는, crRNA 및/또는 trRNA에 변형을 포함하는, dgRNA에서의 YA 부위에 소정의 변형을 갖는다.
본 명세서에서 제공되는 gRNA의 일부는 유전자 편집 방법에서 사용하기 위한 변형된 단일 가이드 RNA(sgRNA)이다. 조작되고 시험된 sgRNA의 서열은 표 1에 나타낸다. sgRNA의 일부는, sgRNA의 crRNA 부분 및/또는 sgRNA의 trRNA 부분의 변형을 비롯하여, sgRNA 내 YA 부위에서의 소정의 변형을 갖는다.
또한 유전자 편집 방법에 사용하기 위하여, 선택적으로 변형된 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)가 본 명세서에서 제공된다. 조작되고 시험된 짧은-sgRNA의 서열은 표 1에 나타낸다. 짧은-sgRNA의 일부는, 짧은-sgRNA의 crRNA 부분 및/또는 짧은-sgRNA의 trRNA 부분에 변형을 포함하는, 짧은-sgRNA 내 YA 부위에 변형을 갖는다.
본 개시내용은 또한(예컨대, 생체내 요법에서 사용하기 위한) 인간과 같은 대상체 내 세포에서 또는 시험관내에서 표적 핵산(예컨대, 유전자 편집된 세포의 생체외 요법 또는 기타 용도를 위한 시험관내에서 배양된 세포)의 게놈을 변화시키기 위한 이들 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 질환과 연관된 표적 유전자를 변형시킴으로써 대상체에서 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 개시된 gRNA는 뉴클레아제 매개 게놈 편집 수법을 따르는 임의의 유전자 좌위에서 임의의 세포 유형과 사용될 수 있다.
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표 1에서, (N)x는 x개의 인접한 뉴클레오타이드를 나타내되, 여기서 x는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25이다.
뉴클레오타이드 변형은 다음과 같이 표 1에 나타낸다: m: 2'-OMe; *: PS 연쇄; f: 2'-플루오로; (invd): 반전된 무염기; moe: 2'-moe; e: ENA; d: 데옥시리보뉴클레오타이드(또한 T는 항상 데옥시리보뉴클레오타이드인 것에 유의한다); x: UNA. 따라서, 예를 들어, mA는 2'-O-메틸 아데노신을 나타내고; xA는 아데닌 핵염기를 가진 UNA 뉴클레오타이드를 나타내고; eA는 아데닌 핵염기를 가진 ENA 뉴클레오타이드를 나타내고; dA는 아데노신 데옥시리보뉴클레오타이드이다.
sgRNA 명칭에는 때때로 G 바로 직후에 1개 이상의 전치영(leading zero)이 제공된다. 이것은 그 명칭의 의미에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 예를 들어, G000282, G0282, G00282 및 G282는 동일한 sgRNA를 지칭한다. 마찬가지로, crRNA 및/또는 trRNA 명칭에는 때때로 각각 CR 또는 TR 직후에 1개 이상의 전치영이 제공되며, 이는 그 명칭의 의미에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 예를 들어, CR000100, CR00100, CR0100 및 CR100은 동일한 crRNA를 지칭하고, TR000200, TR00200, TR0200 및 TR200은 동일한 trRNA를 지칭한다.
서열번호 401 내지 535, 1001 및 1007 내지 1032에 대해서, 위치는 다음과 같이 sgRNA 영역에 상당한다: 1 내지 20, 가이드 영역; 21 내지 26 및 45 내지 50, 하위 줄기; 27 내지 28 및 41 내지 44, 팽대부; 29 내지 40, 상위 줄기(이 중 33 내지 36은 테트라루프임); 51 내지 68, 연계; 69 내지 80, 헤어핀 1; 82 내지 96, 헤어핀 2(위치 81은 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 뉴클레오타이드임); 97 내지 100, 3' 말단 영역.
서열번호 601 및 607 내지 732에 대해서, 가이드 영역이 도시되지 않고, 나머지 영역에 대응하는 위치는 각각 서열번호 401 내지 532에 대해서 부여된 것들에 대해서 20만큼 감분된다. 서열번호 801 및 807 내지 932에 대해서, 스페이서는 x의 길이이고, 나머지 영역에 대응하는 위치는 각각 서열번호 401 내지 532에 대해서 부여된 것들에 대해서 20만큼 감분되고 x만큼 증분된다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "편집 효율" 또는 "편집 백분율" 또는 "편집 퍼센트"는 Cas RNP에 의한 절단 후 서열 리드(read)의 총수에 대한 관심 표적 영역 내로 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실을 가진 서열 리드의 총수이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "영역"은 핵산의 보존된 그룹을 기술한다. 영역은 또한 "모듈" 또는 "도메인"이라 지칭된다. sgRNA의 영역은, 예를 들어, 문헌[Briner AE et al., Molecular Cell 56:333-339 (2014)]에 기재된 바와 같이, 예컨대, RNP의 엔도뉴클레아제 활성도를 유도함에 있어서, 특정 기능을 수행할 수 있다. sgRNA의 예시적인 영역은 표 3에 기재되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤어핀"은, 핵산 가닥이 접혀 동일한 가닥의 다른 구역과 염기 쌍을 형성할 경우 생성되는 핵산의 이중가닥을 기술한다. 헤어핀은 루프 또는 U자 형상을 포함하는 구조를 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀은 RNA 루프로 구성될 수 있다. 헤어핀은 분자의 접힘 또는 주름과 함께 결합된 단일 핵산 분자에서 2개의 상보성 서열로 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀은 줄기 또는 줄기 루프 구조를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤어핀 영역"은 sgRNA의 보존된 부분의 헤어핀 1과 헤어핀 2, 및 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "n"으로 지칭된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "리보뉴클레오단백질"(RNP) 또는 "RNP 복합체"는, 예를 들어, 뉴클레아제, 예컨대, Cas 단백질과 함께 sgRNA를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, RNP는 Cas9 및 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "줄기 루프"는 짝을 이루지 못한 핵산의 루프에서 종결되는 염기-쌍을 이룬 "줄기"를 형성하는 뉴클레오타이드의 2차 구조를 지칭한다. 줄기는 두 영역의 동일한 핵산 가닥이 반대 방향으로 읽을 때 서열에 적어도 부분적으로 상보적일 경우 형성될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "루프"는 줄기를 캐핑할 수 있는 염기 쌍을 이루지 않은(즉, 상보성이 아닌) 뉴클레오타이드의 영역을 기술한다. "테트라루프"는 4개의 뉴클레오타이드의 루프를 기술한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, sgRNA의 상위 줄기는 테트라루프를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "가이드 RNA", "gRNA" 및 "가이드"는 crRNA(CRISPR RNA로도 알려짐), 또는 crRNA와 trRNA의 조합(tracrRNA로도 알려짐) 중 한쪽을 지칭하기 위하여 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. crRNA 및 trRNA는 단일 RNA 분자(단일 가이드 RNA, sgRNA)로서 또는 2개의 별도의 RNA 분자(이중 가이드 RNA, dgRNA)에 연관될 수 있다. "가이드 RNA" 또는 "gRNA"는 각 유형을 지칭한다. trRNA는 천연 유래 서열, 또는 천연 유래 서열에 비해서 변형 또는 변동을 가진 trRNA 서열일 수 있다. 가이드 RNA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 변형된 RNA를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA)는, sgRNA에 대해서 (그러나 본 명세서에서 모든 가이드 RNA에 적용 가능한) 문헌[Briner AE et al., Molecular Cell 56:333-339 (2014)]에서 "스페이서" 또는 "스페이서 영역"이라고 때때로 지칭되는 "가이드 영역"을 포함한다. 가이드 영역 또는 스페이서 영역은 또한 때때로 "가변 영역", "가이드 도메인" 또는 "표적화 도메인"으로 지칭된다. 몇몇 실시형태에 있어서, "가이드 영역"은 그의 5' 단부에서 "sgRNA의 보존된 부분"에 바로 선행하고, 몇몇 실시형태에 있어서 sgRNA는 짧은-sgRNA이다. 예시적인 "sgRNA의 보존된 부분"은 표 2에 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, "가이드 영역"은 crRNA의 5' 단부에 일련의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 1개 이상의 YA 부위("가이드 영역 YA 부위")를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 가이드 영역의 단부에 대한 5' 단부에 대해서 주어진 뉴클레오타이드로부터의 위치에 위치된 1개 이상의 YA 부위를 포함한다. 이러한 범위의 위치는, 예컨대, 5' 말단의 5' 단부로부터의 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부"로 지칭되고, 여기서 "5-단부" 등에서의 "단부"는 가이드 영역에서 가장 3' 뉴클레오타이드를 지칭한다. (마찬가지로, "gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부"와 같은 표현은 gRNA의 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 21에서부터 gRNA의 3' 단부에서의 마지막 뉴클레오타이드까지의 범위를 지칭한다.) 또한, 예를 들어, 특정 sgRNA 세그먼트의 5' 단부로부터의 6개의 뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드는 그 세그먼트의 여섯 번째 뉴클레오타이드, 또는 5' 단부로부터의 "뉴클레오타이드 6", 예컨대, XXXXXN이며, 여기서 N은 5' 단부로부터의 6번째 뉴클레오타이드이다. 5' 단부로부터 6개의 뉴클레오타이드"에 또는 그 후에" 위치된 뉴클레오타이드의 범위가 6번째 뉴클레오타이드에서 시작하여 3' 단부를 향하여 사슬 아래로 이어진다. 마찬가지로, 예를 들어, 사슬의 3' 단부로부터 5개의 뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드는 그 사슬의 3' 단부로부터 셀 때 5번째 뉴클레오타이드, 예컨대 NXXXX드이다. 가이드 영역 내 숫자 위치 또는 범위는, 기준의 다른 점이 특정되지 않는 한 5' 단부로부터 결정될 때의 위치를 지칭한다; 예를 들어, 가이드 영역 내 "뉴클레오타이드 5"는 5' 단부로부터 5번째 뉴클레오타이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 본 명세서에 기재된 gRNA의 대응하는 또는 특정된 뉴클레오타이드에서 "변형 패턴과 정합되는" 뉴클레오타이드를 포함한다. 이것은, 변형 패턴과 정합하는 뉴클레오타이드가, 이들 위치에서 핵염기가 정합하는지에 관계없이, 본 명세서에 기재된 gRNA의 대응하는 위치에서 뉴클레오타이드와 동일한 변형(예컨대, 포스포로티오에이트, 2'-플루오로, 2'-OMe 등)을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 제1 gRNA에서, 뉴클레오타이드 5 및 6이, 각각, 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형을 갖는다면, 이 gRNA는, 위치 5 및 6에서 핵염기가 제1 및 제2 gRNA와 동일하든지 상이하든지에 관계없이, 뉴클레오타이드 5 및 6에 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형을 또한 갖는 제2 gRNA와 뉴클레오타이드 5 및 6에서 동일한 변형 패턴을 갖는다. 그러나, 뉴클레오타이드 7이 아니라 뉴클레오타이드 6에서의 2'-OMe 변형은, 뉴클레오타이드 6이 아니라 뉴클레오타이드 7에서의 2'-OMe 변형과 동일한 뉴클레오타이드 6 및 7에서의 변형 패턴이 아니다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 75%와 정합하는 변형 패턴은, 뉴클레오타이드의 적어도 75%가 본 명세서에 기재된 gRNA의 대응하는 위치와 동일한 변형을 갖는 것을 의미한다. 대응하는 위치는 쌍별 또는 구조적 정렬에 의해 결정될 수 있다.
에스. 피오게네스 Cas9("spyCas9"(또한 "spCas9"로도 지칭됨)) sgRNA"의 "보존된 영역"은 표 2에 표시되어 있다. 제1 행은 뉴클레오타이드의 넘버링을 나타내고; 제2 행은 서열(예컨대, 서열번호 400)을 나타내고; 제3 행은 영역을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "짧은-단일 가이드 RNA"("짧은-sgRNA")는 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 sgRNA이되, 여기서 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10 또는 6 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 표 2에 나타낸 바와 같이, 에스. 피오게네스 Cas9("spyCas9") sgRNA의 보존된 부분의 적어도 뉴클레오타이드 54 내지 58(AAAAA)을 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 예를 들어, 짝지음 또는 구조 정렬에 의해 결정된 바와 같이 spyCas9의 보존된 부분의 뉴클레오타이드 54 내지 58(AAAAA)에 대응하는 뉴클레오타이드를 결여하는 비-spyCas9 sgRNA이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 적어도 뉴클레오타이드 54 내지 61(AAAAAGUG)을 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 적어도 뉴클레오타이드 53 내지 60(GAAAAAGU)을 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 예를 들어, 짝지음 또는 구조 정렬에 의해 결정된 바와 같이 spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 뉴클레오타이드 53 내지 60(GAAAAAGU) 또는 뉴클레오타이드 54 내지 61(AAAAAGUG) 중 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 뉴클레오타이드, 또는 비-spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 대응하는 뉴클레오타이드를 결여한다.
"YA 부위"는 5'-피리미딘-아데닌-3' 다이뉴클레오타이드를 지칭한다. 명확을 기하기 위하여, 염기를 변형시킴으로써 변경되는 원래의 서열 내 "YA 부위"는 여전히 문자 그대로 YA 다이뉴클레오타이드의 부재에도 불구하고, 얻어지는 서열 내 (변형된) YA 부위인 것으로 여전히 간주된다. "보존된 영역 YA 부위"는 sgRNA의 보존된 영역에 존재한다. "가이드 영역 YA 부위"는 sgRNA의 가이드 영역에 존재한다. sgRNA 내 비변형 YA 부위는 RNase-A 유사 엔도뉴클레아제, 예컨대, RNase A에 의한 절단에 민감할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 그의 보존된 영역에 약 10개의 YA 부위를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 그의 보존된 영역에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위를 포함한다. 예시적인 보존된 영역 YA 부위는 도 10B에 나타낸다. 가이드 영역이 임의의 개수의 YA 부위를 비롯하여 임의의 서열일 수 있으므로, 예시적인 가이드 영역 YA 부위는 도 10B에 도시되어 있지 않다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 도 10B에 나타낸 YA 부위 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 이하의 위치 또는 이들의 서브세트에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위를 포함한다: LS5-LS6; US3-US4; US9-US10; US12-B3; LS7-LS8; LS12-N1; N6-N7; N14-N15; N17-N18; 및 H2-2 내지 H2-3. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위는 변형을 포함하는데, 이는 YA 부위의 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 변형되는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘(또한 피리미딘 위치라고도 불림)은 변형(이것은 피리미딘의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 아데닌(또한 아데닌 위치라고도 불림)은 변형(이것은 아데닌의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘 위치 및 아데닌 위치는 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 짧은-sgRNA 가이드 영역 또는 짧은-sgRNA 보존된 영역은 1개 이상의 YA 부위("가이드 영역 YA 부위" 또는 "보존된 영역 YA 부위")를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 crRNA 또는 trRNA는 1개 이상의 YA 부위를 포함한다.
본 명세서에 논의된 바와 같이, spyCas9 gRNA에 관하여 기재된 것에 대응하는 뉴클레오타이드의 위치는 짝지움 또는 구조적 정렬에 의해 서열 및/또는 구조 유사성을 갖는 또 다른 gRNA에서 식별될 수 있다. 구조적 정렬은 고려 가능한 서열 변화에도 불구하고 분자가 유사한 구조를 공유하는 경우 유용하다. 예를 들어, spyCas9 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) Cas9("SaCas9")는 상당한 구조적 정렬이지만 분기 서열을 갖는다. 예컨대, 문헌[Nishimasu et al., Cell 162(5): 1113-1126 (2015)]으로부터의 도 2(F) 참조. 구조적 정렬은, 특정 위치에 대응하는 saCas9 또는 다른 sgRNA에서의 뉴클레오타이드, 예컨대, spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 뉴클레오타이드 54 내지 58(AAAAA)을 식별하는데 사용될 수 있다.
구조적 정렬은 (i) 제2 서열의 공지된 구조를 이용해서 제1 서열의 구조를 모델링하거나 또는 (ii) 제1 및 제2 서열(둘 다 공지된 경우)의 구조를 비교하고, 제2 서열에서 관심 잔기에 가장 유사하게 위치된 제1 서열 내 잔기를 식별함으로써, 2(또는 그 이상)개의 서열에 걸쳐 대응하는 잔기를 식별하는 것을 포함한다. 대응하는 잔기는 중첩된 구조에서 거리 최소화 부여 위치(예컨대, 폴리뉴클레오타이드에 대해서 펜토스 고리의 핵염기 위치 1 또는 1' 탄소, 또는 폴리펩타이드에 대해서 알파 탄소)에 기초하여 (예컨대, 어느 세트의 짝을 이룬 위치가 정렬을 위하여 최소화된 평균 제곱근 편차를 제공하는지) 일부 알고리즘에서 식별된다. spyCas9 gRNA에 관하여 위치에 대응하는 비-spyCas9 gRNA에서의 위치를 식별할 경우, spyCas9 gRNA는 "제2" 서열일 수 있다. 관심 비-spyCas9 gRNA가 이용 가능한 공지된 구조를 갖지 않지만, 공지된 구조를 갖는 또 다른 비-spyCas9 gRNA와 더욱 밀접하게 관련되는 경우, 밀접하게 관련된 비-spyCas9 gRNA의 공지된 구조를 이용해서 관심 비-spyCas9 gRNA를 모델링하고, 이어서 spyCas9 gRNA 구조로 모델링한 것을 비교하여 관심 비-spyCas9 gRNA에서의 목적하는 대응하는 잔기를 식별하는 것이 가장 효과적일 수 있다. 단백질에 대한 구조 모델링 및 정렬에 대한 광범위한 문헌이 있고; 대표적인 개시내용은 US 6859736; US 8738343; 및 문헌[Aslam et al., Electronic Journal of Biotechnology 20 (2016) 9-13]에 인용된 것들을 포함한다. 공지된 관련된 구조 또는 구조들에 기초한 구조를 모델링하는 논의에 대해서, 예컨대, 문헌[Bordoli et al., Nature Protocols　4 (2009)　1-13] 및 여기에 인용된 문헌들을 참조한다. 또한 핵산의 정렬에 대해서는 문헌[Nishimasu et al., Cell 162(5): 1113-1126 (2015)]으로부터의 도 2(F)를 참조한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "표적 서열"은 가이드 영역이 절단을 위하여 뉴클레아제를 지향시키는 핵산의 서열을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, spyCas9 단백질은 가이드 영역에 존재하는 뉴클레오타이드에 의해 표적 서열에 가이드 영역에 의해 지향될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 스페이서 영역을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "5' 단부"는 gRNA(dgRNA(전형적으로 dgRNA의 crRNA의 5' 단부), sgRNA 또는 짧은-sgRNA 포함)의 첫 번째 뉴클레오타이드를 지칭하며, 여기서 5' 위치는 또 다른 뉴클레오타이드에 연결되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "5' 단부 변형"은 그의 5' 단부에 하나(1) 내지 약 일곱(7)개의 뉴클레오타이드 중 하나 이상에 변형을 갖는 가이드 영역을 포함하는 gRNA를 지칭하며, 선택적으로 gRNA의 (5' 단부로부터) 첫 번째 뉴클레오타이드가 변형된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "3' 단부"는 gRNA의 단부 또는 말단 뉴클레오타이드를 지칭하고, 여기서 3' 위치는 또 다른 뉴클레오타이드에 연결되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부는 3' 테일에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부는 gRNA의 보존된 부분에 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "3' 단부 변형"은 그의 3' 단부에 하나(1) 내지 일곱(7)개의 뉴클레오타이드 중 하나 이상에 변형을 갖는 gRNA를 지칭하며, 선택적으로 gRNA의 마지막 뉴클레오타이드(즉, 가장 3' 뉴클레오타이드)가 변형된다. 3' 테일이 존재할 경우, 1 내지 약 7개의 뉴클레오타이드는 3' 테일 내에 있을 수 있다. 3' 테일이 존재하지 않을 경우, 1 내지 약 7개의 뉴클레오타이드는 sgRNA의 보존된 부분 내에 있을 수 있다.
"마지막", "마지막에서 두 번째", "마지막에서 세 번째" 등의 뉴클레오타이드는 각각 주어진 서열에서 가장 3', 두 번째의 가장 3', 세 번째의 가장 3' 등의 뉴클레오타이드를 지칭한다. 예를 들어, 서열 5'-AAACTG-3'에서, 마지막, 마지막에서 두 번째, 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드는 각각 G, T 및 C이다. 어구 "마지막 3개의 뉴클레오타이드"는 마지막, 마지막에서 두 번째, 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드를 지칭하고; 더욱 일반적으로, "마지막 N개의 뉴클레오타이드"는 마지막 내지 마지막에서 N번째 뉴클레오타이드(양단 포함)를 지칭한다. "3' 말단의 3' 단부로부터 세 번째 뉴클레오타이드"은 "마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드"와 등가이다. 마찬가지로, "5' 말단의 5' 단부로부터의 세 번째 뉴클레오타이드"는 "5' 말단에서의 세 번째 뉴클레오타이드"와 등가이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보호용 단부 변형"(예를 들어, 보호용 5' 단부 변형 또는 보호용 3' 단부 변형)은 핵산말단 분해적 분해와 같은 sgRNA의 분해를 저감시키는 sgRNA의 단부의 7개의 뉴클레오타이드 내에 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보호용 단부 변형은 sgRNA의 단부의 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개 또는 적어도 3개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 포스포로티오에이트 연쇄, 2' 변형, 예컨대, 2'-OMe 또는 2'-플루오로, 2'-H(DNA), ENA, UNA, 또는 이들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 포스포로티오에이트 연쇄 및 2'-OMe 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 3개의 말단 뉴클레오타이드가, 예컨대, 포스포로티오에이트 연쇄로 또는 포스포로티오에이트 연쇄와 2'-OMe 변형의 조합으로 변형된다. 당업자에게 공지된 핵산말단 분해적 분해를 저감시키는 변형이 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 내지 약 20개의 뉴클레오타이드를 포함하는 "3' 테일"에는 그의 3' 단부에 sgRNA의 보존된 부분이 후속된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "RNA-가이드 DNA 결합제"는 RNA 및 DNA 결합 활성도를 갖는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 복합체, 또는 이러한 복합체의 DNA-결합 서브유닛을 의미하며, 여기서 DNA 결합 활성도는 서열-특이적이고, RNA의 서열에 좌우된다. 예시적인 RNA-가이드 DNA 결합제는 Cas 클레바제(cleavase)/틈내기효소 및 이의 불활성화된 형태("dCas DNA 결합제")를 포함한다. "Cas 단백질"이라고도 불리는 "Cas 뉴클레아제"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, Cas 클레바제, Cas 틈내기효소 및 dCas DNA 결합제를 포함한다. Cas 클레바제/틈내기효소 및 dCas DNA 결합제는 유형 III CRISPR 시스템의 Csm 또는 Cmr 복합체, 이의 Cas10, Csm1 또는 Cmr2 서브유닛, 유형 I CRISPR 시스템의 캐스케이드 복합체, 이의 Cas3 서브유닛 및 클래스 2 Cas 뉴클레아제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "클래스 2 Cas 뉴클레아제"는 RNA-가이드 DNA 결합 활성도를 갖는 단일쇄 폴리펩타이드, 예컨대, Cas9 뉴클레아제 또는 Cpf1 뉴클레아제이다. 클래스 2 Cas 뉴클레아제는 클래스 2 Cas 클레바제 및 클래스 2 Cas 틈내기효소(예컨대, H840A, D10A, 또는 N863A 변이체)를 포함하는데, 이는 RNA-가이드 DNA 클레바제 또는 틈내기효소 활성도, 및 클래스 2 dCas DNA 결합제를 더 가지며, 여기서 클레바제/틈내기효소 활성도는 불활성화된다. 클래스 2 Cas 뉴클레아제는, 예를 들어, Cas9, Cpf1, C2c1, C2c2, C2c3, HF Cas9(예컨대, N497A, R661A, Q695A, Q926A 변이체), HypaCas9(예컨대, N692A, M694A, Q695A, H698A 변이체), eSPCas9(1.0)(예컨대, K810A, K1003A, R1060A 변이체), 및 eSPCas9(1.1)(예컨대, K848A, K1003A, R1060A 변이체) 단백질 및 이의 변형을 포함한다. Cpf1 단백질(문헌[Zetsche et al., Cell, 163: 1-13 (2015)])은, Cas9에 상동성이고, RuvC-유사 뉴클레아제 도메인을 함유한다. Zetsche의 Cpf1 서열은 이들의 전체가 참조에 의해 편입된다. 예컨대, Zetsche, 표 S1 및 S3을 참조한다. "Cas9"는 Spy Cas9, 여기에 열거된 Cas9의 변이체 및 이들의 등가물을 포함한다. 예컨대, 문헌[Makarova et al., Nat Rev Microbiol, 13(11): 722-36 (2015); Shmakov et al., Molecular Cell, 60:385-397 (2015)] 참조.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 제1 서열은, 제2 서열에 대한 제1 서열의 정렬이 이의 전체로 제2 서열의 위치 중 X% 이상이 제1 서열에 의해 정합되는 것을 나타내는 경우 제2 서열"에 적어도 X% 동일성을 갖는 서열을 포함한다"로 간주된다. 예를 들어, 서열 AAGA는, 정렬이 제2 서열의 모두 3개의 위치와 정합하고 있다는 점에서 100% 동일성을 부여할 것이기 때문에 서열 AAG와 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. RNA와 DNA 간의 차이(일반적으로 티미딘에 대해서 유리딘의 교화 또는 그 반대) 및 뉴클레오사이드 유사체, 예컨대, 변형된 유리딘의 존재는, 관련 뉴클레오타이드(예컨대, 티미딘, 유리딘, 또는 변형된 유리딘)가 동일한 보체(예컨대, 티미딘, 유리딘, 또는 변형된 유리딘 모두에 대해서 아데노신; 또 다른 예는 사이토신 및 5-메틸사이토신이고, 이들 둘 다는 보체로서 구아노신 또는 변형된 구아노신을 가짐)를 갖는 한, 폴리뉴클레오타이드 간에 동일성 또는 상보성의 차이에 기여하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 서열 5'-AXG(여기서 X가 임의의 변형된 유리딘, 예컨대, 슈도유리딘, N1-메틸 슈도유리딘 또는 5-메톡시유리딘임)는, 둘 다 동일한 서열(5'-CAU)에 대해서 완전하게 상보성이라는 점에서 AUG와 100% 동일성인 것으로 간주된다. 예시적인 정렬 알고리즘은 당업자에게 잘 알려진 Smith-Waterman 알고리즘 및 Needleman-Wunsch 알고리즘이다. 당업자라면 어떠한 알고리즘의 선택 및 파라미터 세팅이 정렬될 부여된 쌍의 서열에 대해서 적합한지 이해할 것이며; 일반적으로 아미노산에 대해서 50% 초과 그리고 뉴클레오타이드에 대해서 75% 초과의 예상되는 동일성 및 유사한 길이의 서열에 대해서, www.ebi.ac.uk 웹 서버에서 EBI에 의해 제공되는 Needleman-Wunsch 알고리즘의 디폴트 세팅 인터페이스를 가진 Needleman-Wunsch 알고리즘이 일반적으로 적절하다.
"mRNA"는, RNA 또는 변형된 RNA이고 폴리펩타이드로 번역될 수 있는(즉, 리보솜 및 아미노-아크릴레이트화 tRNA에 의한 번역을 위한 기질로서 역할할 수 있는) 오픈 리딩 프레임을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 지칭하도록 본 명세서에서 이용된다. mRNA는 리보스 잔기 또는 이의 유사체, 예컨대, 2'-메톡시 리보스 잔기를 포함하는 포스페이트-당 골격을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 핵산 포스페이트-당 골격의 당은 리보스 잔기, 2'-메톡시 리보스 잔기, 또는 이들의 조합으로 본질적으로 이루어진다. 일반적으로, mRNA는 실질적인 양의 티미딘 잔기(예컨대, 0개의 잔기 또는 30, 20, 10, 5, 4, 3 또는 2개 미만의 티미딘 잔기; 또는 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2% 또는 0.1% 미만의 티미딘 함량)를 함유하지 않는다. mRNA는 이의 유리딘 위치의 일부 또는 전부에 변형된 유리딘을 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주어진 ORF의 "최소 유리딘 함량"은 (a) 모든 위치에서 최소 유리딘 코돈을 사용하고 (b) 동일한 아미노산 서열을 주어진 ORF로서 인코딩하는 ORF의 유리딘 함량이다. 주어진 아미노산에 대해서 최소 유리딘 코돈(들)은 적어도 유리딘을 가진 코돈(들)이다(페닐알라닌에 대해서 코돈을 제외하고 통상 0 또는 1, 여기서 최소 유리딘 코돈은 2 유리딘을 갖는다). 변형된 유리딘 잔기는 최소 유리딘 함량을 평가할 목적으로 유리딘과 등가인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주어진 ORF의 "최소 유리딘 다이뉴클레오타이드 함량"은 (a) 모든 위치에서 최소 유리딘 코돈(위에서 논의된 바와 같음)을 사용하고 (b) 동일한 아미노산 서열을 주어진 ORF로서 인코딩하는 ORF의 최저 가능한 유리딘 다이뉴클레오타이드(UU) 함량이다. 유리딘 다이뉴클레오타이드(UU) 함량은 유리딘 다이뉴클레오타이드 중 유리딘에 의해 점유된 위치의 백분율로서 비율 기준으로 또는 ORF에서 UU 다이뉴클레오타이드의 계산으로서 절대항으로서 표현될 수 있다(예를 들어, AUUAU는 40%의 유리딘 다이뉴클레오타이드 함량을 가질 것인데, 그 이유는 5개 중 2개의 위치가 유리딘 다이뉴클레오타이드 중 유리딘에 의해 점유되기 때문이다). 변형된 유리딘 잔기는 최소 유리딘 다이뉴클레오타이드 함량을 평가할 목적으로 유리딘과 등가인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주어진 오픈 리딩 프레임(ORF)의 "최소 아데닌 함량"은 (a) 모든 위치에서 최소 아데닌 코돈을 사용하고 (b) 동일한 아미노산 서열을 주어진 ORF으로서 인코딩하는 ORF의 아데닌 함량이다. 주어진 아미노산에 대해서 최소 아데닌 코돈(들)은 최소 아데닌을 가진 코돈(들)이다(라이신 및 아스파라긴에 대해서 코돈을 제외하고 통상 0 또는 1, 여기서 최소 아데닌 코돈은 2개의 아데닌을 갖는다). 변형된 아데닌 잔기는 최소 아데닌 함량을 평가할 목적으로 아데닌과 등가인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주어진 오픈 리딩 프레임(ORF)의 "최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량"은, (a) 모든 위치에서 최소 아데닌 코돈(위에서 논의된 바와 같음)을 사용하고 (b) 동일한 아미노산 서열 주어진 ORF으로서 인코딩하는 ORF의 최저 가능한 아데닌 다이뉴클레오타이드(AA) 함량이다. 아데닌 다이뉴클레오타이드(AA) 함량은 아데닌 다이뉴클레오타이드 중 아데닌에 의해 점유된 위치의 백분율로서 비율 기준으로 또는 ORF에서 AA 다이뉴클레오타이드의 계산으로서 절대항으로서 표현될 수 있다(예를 들어, UAAUA는 40%의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 가질 것인데, 그 이유는 5개 중 2개의 위치가 아데닌 다이뉴클레오타이드 중 아데닌에 의해 점유되기 때문이다). 변형된 아데닌 잔기는 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 평가할 목적으로 아데닌과 등가인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 동물의 왕국의 임의의 구성원을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "대상체"는 인간을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "대상체"는 영장류를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충 및/또는 벌레를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, 비-인간 대상체는 포유류(예컨대, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 트랜스제닉 동물, 유전자-조작된 동물, 및/또는 클론일 수 있다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 성인, 청소년 또는 유아이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "개체" 또는 "환자"가 사용되고 "대상체"와 호환 가능하도록 의도된다.
본 명세서에 기재된 변형의 유형
각종 위치에 변형을 포함하는 가이드 RNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 및 crRNA)가 본 명세서에서 개시된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형을 포함하는 gRNA의 위치는 이하의 변형 유형 중 임의의 1개 이상으로 변형된다.
2'-O-메틸 변형
변형된 당은 뉴클레오타이드 당 고리의 퍼커링(puckering), 상보성 가닥에 대한 올리고뉴클레오타이드 결합 친화도에 영향을 미치는 물성, 이중가닥 형성, 및 뉴클레아제와의 상호작용을 제어하는 것으로 여겨진다. 따라서, 당 고리 상의 치환은 이들 당의 입체형태 및 퍼커링을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형은, 올리고뉴클레오타이드의 결합 친화도 및 뉴클레아제 안정성을 증가시킬 수 있지만, 실시예에 나타낸 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드 내 주어진 위치에서의 임의의 변형의 효과가 경험적으로 결정될 필요가 있다.
용어 "mA", "mC", "mU" 또는 "mG"는 2'-OMe로 변형된 뉴클레오타이드를 나타내는데 사용될 수 있다.
리보뉴클레오타이드 및 변형된 2'-O-메틸 리보뉴클레오타이드는 다음과 같이 모사될 수 있다:
Figure pct00253
2'-O-(2-메톡시에틸) 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe)일 수 있다. 변형된 2'-O-moe 리보뉴클레오타이드는 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00254
용어 "moeA", "moeC", "moeU" 또는 "moeG"는 2'-O-moe로 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하는데 사용될 수 있다.
2'-플루오로 변형
뉴클레오타이드 당 고리에 영향을 미치는 것으로 나타난 또 다른 화학적 변형은 할로겐 치환이다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 당 고리 상의 2'-플루오로(2'-F) 치환은 올리고뉴클레오타이드 결합 친화도 및 뉴클레아제 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 출원에서, 용어 "fA", "fC", "fU" 또는 "fG"는 2'-F로 치환된 뉴클레오타이드를 지칭하는데 사용될 수 있다.
2'-F 치환을 갖거나 갖지 않는 리보뉴클레오타이드는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00255
포스포로티오에이트 변형
포스포로티오에이트(PS) 연쇄 또는 결합은, 예를 들어, 뉴클레오타이드들 사이에 포스포다이에스터 연쇄 내 하나의 비가교 포스페이트 산소 대신에 황이 치환된 결합을 지칭한다. 포스포로티오에이트가 올리고뉴클레오타이드를 생성하는데 사용될 경우, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 S-올리고로도 지칭될 수 있다.
"*"는 PS 변형을 묘사하는데 사용될 수 있다. 본 출원에서, 용어 A*, C*, U* 또는 G*는 PS 결합으로 그 다음(예컨대, 3') 뉴클레오타이드에 연결된 뉴클레오타이드를 지칭하는데 사용될 수 있다. 본 출원 전체를 통해서, PS 변형은 3' 탄소가 포스포로티오에이트에 결합된 뉴클레오타이드로 그룹화되며; 따라서, 위치 1에 PS 변형이 있는 것은 포스포로티오에이트가 뉴클레오타이드 1의 3' 탄소 및 뉴클레오타이드 2의 5' 탄소에 결합되는 것을 의미하는 것임을 나타낸다. 따라서, YA 부위가 "PS 변형된" 등으로 나타낸 경우, PS 연쇄는 Y와 A 사이에 또는 A와 그 다음 뉴클레오타이드 사이에 있다.
본 출원에서, 용어 "mA*", "mC*", "mU*" 또는 "mG*"는 2'-OMe로 치환되었고 PS 연쇄로 그 다음(예컨대, 3') 뉴클레오타이드에 연결되는 뉴클레오타이드를 지칭하도록 사용될 수 있으며, 이것은 때때로 "PS 결합"으로 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "fA*", "fC*", "fU*" 또는 "fG*"는 2'-F로 치환되었고 PS 연쇄로 그 다음(예컨대, 3') 뉴클레오타이드에 연결되는 뉴클레오타이드를 지칭하도록 사용될 수 있다. PS 연쇄 또는 결합의 등가물은 본 명세서에 기재된 실시형태에 의해 포함된다.
이하의 다이어그램은 비가교 포스페이트 산소 대신에 S-의 치환을 나타내며, 포스포다이에스터 연쇄 대신에 PS 연쇄를 생성한다:
Figure pct00256
반전된 무염기 변형
무염기 뉴클레오타이드는 질소 염기를 결여하는 것을 지칭한다. 이하의 도면은 염기를 결여하는 무염기(이 경우에, 무퓨린(apurinic)으로서 도시됨; 무염기 부위는 또한 무피리미딘(apyrimidinic) 부위일 수 있고, 여기서 무염기 부위의 설명은 전형적으로 왓슨-크릭 염기 짝짓기와 관련되고-예컨대, 무퓨린 부위는 질소 염기를 결여하는 부위를 지칭하고 전형적으로 피리미딘 부위를 가진 염기쌍일 것임) 부위를 가진 올리고뉴클레오타이드를 묘사하며, 여기서, 염기는 퓨란 고리의 1' 위치에 다른 모이어티(예컨대, 이하에 나타낸 바와 같은 리보스 또는 데옥시리보스 부위를 형성하기 위하여, 이하에 나타낸 바와 같은 하이드록실기, 또는 수소)로 치환될 수 있다:
Figure pct00257
반전된 염기는 정상의 5'에서 3' 연쇄(즉, 5'에서 5' 연쇄 또는 3'에서 3' 연쇄)로부터 반전되는 연쇄를 가진 것을 지칭한다. 예를 들어:
Figure pct00258
무염기 뉴클레오타이드는 반전된 연쇄를 이용해서 부착될 수 있다. 예를 들어, 무염기 뉴클레오타이드는 5'에서 5' 연쇄를 통해서 말단 5' 뉴클레오타이드에 부착될 수 있거나, 또는 무염기 뉴클레오타이드는 3'에서 3' 연쇄를 통해서 말단 3' 뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 말단 5' 또는 3' 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 뉴클레오타이드는 또한 반전된 무염기 단부 캡이라 지칭될 수도 있다. 본 출원에서, 용어 "invd"는 반전된 무염기 뉴클레오타이드 연쇄를 나타낸다.
데옥시리보뉴클레오타이드
데옥시리보뉴클레오타이드(여기서 당은 2'-데옥시 위치를 포함함)는, 뉴클레오타이드가 2' 위치에서 하이드록실 대신에 양성자의 치환에 의해 표준 RNA에 대해서 변형된다는 점에서, gRNA의 맥락에서 변형으로 간주된다. 달리 나타내지 않는 한, 비변형 RNA에서 U인 위치에서의 데옥시리보뉴클레오타이드 변형은 또한 U 핵염기를 T로 대체하는 것을 포함할 수 있다.
이환식 리보스 유사체
예시적인 이환식 리보스 유사체는 잠금 핵산(LNA), ENA, 가교된 핵산(BNA), 또는 또 다른 LNA-유사 변형을 포함한다. 몇몇 경우에, 이환식 리보스 유사체는 링커를 통해서 연결된 2' 및 4' 위치를 갖는다. 링커는 식 -X-(CH2)n-일 수 있고, 여기서 n은 1 또는 2이고; X는 O, NR, 또는 S이고; 그리고 R은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, 메틸이다. 이환식 리보스 유사체의 예는, 2'-O-CH2-4' 이환식 구조(옥시-LNA)(WO 98/39352 및 WO 99/14226 참조); 2'-NH-CH2-4' 또는 2'-N(CH3)-CH2-4'(아미노-LNA)(Singh et al., J. Org. Chem.　63:10035-10039 (1998); Singh et al., J. Org. Chem.　63:6078-6079 (1998)); 및 2'-S-CH2-4'(티오-LNA)(Singh et al., J. Org. Chem.　63:6078-6079 (1998); Kumar et al., Biorg. Med. Chem. Lett.　8:2219-2222 (1998))을 포함하는 LNA를 포함한다.
ENA
ENA 변형은 2'-O,4'-C-에틸렌 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 지칭한다. ENA 뉴클레오타이드의 예시적인 구조가 이하에 도시되는데, 여기서 파선은 인접한 뉴클레오타이드에 대한 연결을 나타낸다(또는 사례로서의 말단 위치는, 3' 말단 뉴클레오타이드가 ENA 뉴클레오타이드인 경우, 3' 위치는 포스페이트라기보다 오히려 하이드록실을 포함할 수 있는 것으로 이해될 수 있다). ENA 뉴클레오타이드의 추가의 논의에 대해서, 예컨대, 문헌[Koizumi et al., Nucleic Acids Res. 31: 3267-3273 (2003)] 참조.
Figure pct00259
UNA
UNA 또는 비잠금 핵산 변형은 2',3'-seco-RNA 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 지칭하며, 여기서 2' 및 3' 탄소는 서로 직접 결합되지 않는다. UNA 뉴클레오타이드의 예시적인 구조는 이하에 도시되어 있는데, 여기서 파선은 인접한 포스페이트에 대한 접속 또는 포스페이트를 대체하는 변형(또는 가능한 사례로서 말단 위치)을 나타낸다. UNA 뉴클레오타이드의 추가의 논의에 대해서는, 예컨대, 문헌[Snead et al., Molecular Therapy 2: e103, doi:10.1038/mtna.2013.36 (2013)] 참조.
Figure pct00260
염기 변형
염기 변형은 (슈도유리딘에서와 같이) 이성질체화를 포함하는, 핵염기의 구조 또는 골격에 대한 그의 결합을 변경시키는 임의의 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기 변형은 이노신을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은, 예컨대, RNase에 의한 절단 부위를 간섭하고/하거나 RNA 구조(예컨대, 2차 구조)를 안정화시켜 절단 부위의 RNase로의 접근 가능성을 감소시킴으로써, RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시키는 염기 변형을 포함한다. RNA 구조를 안정화시킬 수 있는 예시적인 염기 변형은 유도유리딘 및 5-메틸사이토신이다. 문헌[Peacock et al., J Org Chem. 76: 7295-7300 (2011)] 참조. 몇몇 실시형태에 있어서, 염기 변형은, 예컨대, 왓슨-크릭 염기쌍에서 수소 결합을 증가시키거나 비정규 염기쌍을 형성하거나 또는 정합되지 않은 염기쌍을 작성함으로써, 핵산의 융점(Tm)을 증감시킬 수 있다.
상기 변형 및 이의 등가물이 본 명세서에 기재된 실시형태의 범위 내에 포함된다.
YA 변형
YA 부위에서의 변형(YA 변형으로도 지칭됨)은, 예컨대, 당(예컨대 2' 위치에, 예컨대, 2'-O-알킬, 2'-F, 2'-moe, 2'-F 아라비노스, 2'-H (데옥시리보스) 등)의 화학적 변형, 치환, 또는 다르게는 및/또는 변형에 의한, 뉴클레오사이드간 연쇄의 변형, 염기(피리미딘 또는 아데닌)의 변형일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, "YA 변형"은, 예컨대, RNase에 의한 YA 부위의 인지 또는 절단을 간섭하고/하거나 RNA 구조(예컨대, 2차 구조)를 안정화시켜 절단 부위의 RNase로의 접근 가능성을 감소시킴으로써, 다이뉴클레오타이드 모티프의 구조를 변경시켜 RNA 구조 활성도를 저감시키는 임의의 변형이다. 문헌[Peacock et al., J Org Chem. 76: 7295-7300 (2011); Behlke, Oligonucleotides 18:305-320 (2008); Ku et al., Adv. Drug Delivery Reviews 104: 16-28 (2016); Ghidini et al., Chem. Commun., 2013, 49, 9036] 참조. Peacock 등, Belhke, Ku 및 Ghidini는 YA 변형으로서 적합한 예시적인 변형을 제공한다. 엔도뉴클레오라이틱 분해를 저감시키기 위한 당업자에게 공지된 변형이 포함된다. RNase 절단에 연루된 2' 하이드록실기에 영향을 미치는 예시적인 2' 리보스 변형은, 2'-H 및 2'-O-알킬, 예컨대, 2'-O-Me이다. 변형, 예컨대, 이환식 리보스 유사체, UNA, 및 YA 부위에서의 잔기의 변형된 뉴클레오사이드간 연쇄는 YA 변형일 수 있다. RNA 구조를 결정화시킬 수 있는 예시적인 염기 변형은 슈도유리딘 및 5-메틸사이토신이다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘(또한 피리미딘 위치라고도 불림)은 변형(이것은 피리미딘의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형, 피리미딘 염기의 변형 및 예컨대, 그의 2' 위치에서의 리보스의 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 아데닌(또한 아데닌 위치라고도 불림)은 변형(이것은 피리미딘의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형, 피리미딘 염기의 변형 및 예컨대, 그의 2' 위치에서의 리보스의 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘 및 YA 부위의 아데닌은 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시킨다.
상기 변형 및 이의 등가물이 본 명세서에 기재된 실시형태의 범위 내에 포함된다.
sgRNA의 도메인/영역
문헌[Briner AE et al., Molecular Cell 56:333-339 (2014)]은, 표적화를 담당하는 "스페이서" 도메인, "하위 줄기", "팽대", "상위 줄기"(테트라루프를 포함할 수 있음), "연계", 및 "헤어핀 1" 및 "헤어핀 2" 도메인을 포함하는, 본 명세서에서 "도메인"으로 지칭되는 sgRNA의 기능성 도메인을 기술한다. 문헌[Briner et al. at page 334, 도 1A] 참조.
표 3은 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 sgRNA의 도메인의 개략을 제공한다. 표 3에서, 영역들 사이의 "n"은 뉴클레오타이드의 가변적인 개수, 예를 들어, 0 내지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 1이다.
5' 말단 영역
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 3에 나타낸 바와 같이 5' 말단에 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 5' 말단은 Cas 단백질, 예컨대, Cas9 단백질을, 표적 뉴클레오타이드 서열로 지향시키는 기능을 갖는 스페이서 또는 가이드 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단은 가이드 영역을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단은 표적 뉴클레오타이드 영역으로 Cas 단백질을 지향시키는 기능을 하지 않는 추가의 뉴클레오타이드 및 스페이서를 포함한다.
하위 줄기
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는, 직선에서 볼 때, 팽대 및 상위 줄기 영역으로 분리되는 하위 줄기(LS) 영역을 포함한다. 표 3 참조.
몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기 영역은 1-12개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 예컨대 일 실시형태에 있어서 하위 줄기 영역은 LS1-LS12를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 적은 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 많은 뉴클레오타이드를 포함한다. 하위 줄기 영역이 표 3의 개략도에 나타낸 것보다 더 적거나 더 많은 뉴클레오타이드를 포함할 경우, 당업자에게 명백한 바와 같이 변형 패턴은 유지되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기 영역은 반대 방향에서 판독될 경우 핵산 서열과 상보성인 뉴클레오타이드를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기의 핵산 서열의 상보성은 sgRNA 또는 짧은-sgRNA 내 줄기의 2차 구조를 초래한다(예컨대, 영역은 서로 염기쌍일 수 있다). 몇몇 실시형태에 있어서, 하위 줄기 영역은 반대 방향으로 판독될 경우 서로 완벽하게 상보성이 아닐 수 있다.
팽대
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 6개의 뉴클레오타이드, B1 내지 B6을 포함하는 팽대 영역을 포함한다. 직선에서 본 경우, 팽대 영역은 2개의 영역으로 분리된다. 표 3 참조. 몇몇 실시형태에 있어서, 팽대 영역은 6개의 뉴클레오타이드를 포함하되, 첫 번째 2개의 뉴클레오타이드에 이어서 상위 줄기 영역이, 이어서 팽대의 마지막 4개의 뉴클레오타이드가 이어진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팽대 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 적은 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팽대 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 많은 뉴클레오타이드를 포함한다. 팽대 영역이 표 3의 개략도에 나타낸 것보다 더 적거나 더 많은 뉴클레오타이드를 포함할 경우, 당업자에게 명백한 바와 같이 변형 패턴은 유지되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 평태의 존재는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA 내 상위 줄기 모듈과 하위 줄기 모듈 사이에 방향성 킹크(directional kink)를 초래한다.
상위 줄기
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 12개의 뉴클레오타이드를 포함하는 상위 줄기 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역은 루프 서열을 포함한다. 몇몇 경우에, 루프는 테트라루프(4개의 뉴클레오타이드로 이루어진 루프)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 적은 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 많은 뉴클레오타이드를 포함한다. 상위 줄기 영역이 표 3의 개략도에 나타낸 것보다 더 적거나 더 많은 뉴클레오타이드를 포함할 경우, 당업자에게 명백한 바와 같이 변형 패턴은 유지되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역은 반대 방향으로 판독할 때 핵산 서열에 상보적인 뉴클레오타이드를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기의 핵산 서열의 상보성은 sgRNA 또는 짧은-sgRNA 내 줄기의 2차 구조를 초래한다(예컨대, 이 영역은 서로 염기쌍일 수 있다). 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역은 반대방향으로 판독할 때 서로 완전하게 상보적이지 않을 수 있다.
연계
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 하위 줄기 영역과 헤어핀 1 영역 사이에 위치된 연계 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 18 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 표 3에 나타낸 바와 같이 뉴클레오타이드 N1 내지 N18을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 적은 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 많은 뉴클레오타이드를 포함한다. 연계 영역이 표 3에 나타낸 것보다 더 적거나 더 많은 뉴클레오타이드를 포함할 경우, 당업자에게 명백한 바와 같이 변형 패턴은 유지되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 반대 방향으로 판독할 때 핵산 서열에 상보성인 뉴클레오타이드를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 핵산 서열의 상보성은 sgRNA 또는 짧은-sgRNA 내 줄기 및/또는 줄기 루프의 2차 구조를 초래한다(예컨대, 연계 영역 내 소정의 뉴클레오타이드는 서로 염기쌍일 수 있다). 몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역은 반대방향으로 판독할 때 서로 완전하게 상보적이지 않을 수 있다.
헤어핀
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 하나 이상의 헤어핀 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 연계 영역의 하류(예컨대, 에 대해서 3')에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 연계 영역의 바로 하류의 뉴클레오타이드의 영역은 "헤어핀 1" 또는 "H1"이라 지칭된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1에 대한 뉴클레오타이드 3'의 영역은 "헤어핀 2" 또는 "H2"라 지칭된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 헤어핀 1 및 헤어핀 2를 둘 다 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 헤어핀 1 또는 헤어핀 2를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1 영역은 연계 영역의 바로 하류에 12개의 핵산을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1 영역은 표 3에 나타낸 바와 같이 뉴클레오타이드 H1-1 내지 H1-12를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 2 영역은 헤어핀 1 영역의 하류에 15 핵산을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 2 영역은 표 3에 나타낸 바와 같이 뉴클레오타이드 H2-1 내지 H2-15를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 뉴클레오타이드가 헤어핀 1과 헤어핀 2 영역 사이에 존재한다. 헤어핀 1과 헤어핀 2 영역 사이에서의 1개 이상의 뉴클레오타이드는 변형될 수 있거나 또는 비변형될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1과 헤어핀 2는 1개의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 적은 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 표 3에 나타낸 것보다 더 많은 뉴클레오타이드를 포함한다. 헤어핀 영역이 표 3에 나타낸 것보다 더 적거나 더 많은 뉴클레오타이드를 포함할 경우, 당업자에게 명백한 바와 같이 변형 패턴은 유지되어야 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 반대 방향으로 판독할 때 핵산 서열에 상보성인 뉴클레오타이드를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 반대 방향으로 판독할 때 서로 완전하게 상보적이지 않을 수 있다(예컨대, 헤어핀의 상부 또는 루프는 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드를 포함한다).
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 헤어핀 1의 뉴클레오타이드 "n"으로의 대체를 포함하며, 여기서 "n"은 1 내지 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 4, 3 및 2의 정수이다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 헤어핀 1 영역은 2개의 뉴클레오타이드로 대체된다.
3' 말단
sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 sgRNA의 마지막 뉴클레오타이드인 3' 단부를 갖는다. 3' 말단 영역은 3' 단부로부터 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부는 헤어핀 2의 단부이다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 헤어핀 영역(들) 후에 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 테일 영역을 포함하고, 이 경우에 3' 테일의 마지막 뉴클레오타이드는 3' 말단이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은, 예컨대, 헤어핀의 2차 구조와 회합되지 않은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20개 이상의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일 영역은 헤어핀의 2차 구조와 회합되지 않은 1, 2, 3, 또는 4개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일 영역은 헤어핀의 2차 구조와 회합되지 않은 4개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일 영역은 헤어핀의 2차 구조와 회합되지 않은 1, 2 또는 3개의 뉴클레오타이드를 포함한다.
Figure pct00261
Figure pct00262
YA 부위의 변형을 비롯한 변형을 포함하는 gRNA
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)는(예컨대, 보존된 영역 및/또는 가이드 영역에서) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 그 이상의 YA 부위에서의 변형 및/또는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에 또는 그 후에 위치된 1개 이상의 뉴클레오타이드에서의 변형, 예컨대, YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘은 변형(이것은 피리미딘의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 아데닌은 변형(이것은 아데닌의 당의 바로 3'에 있는 뉴클레오사이드간 연쇄를 변경시키는 변형을 포함함)을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘 위치 및 아데닌 위치는 변형, 예컨대, 당, 염기 또는 뉴클레오사이드간 연쇄 변형을 포함한다. YA 변형은 본 명세서에 제시된 변형 세트의 유형 중 임의의 것일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 포스포로티오에이트, 2'-OMe 또는 2'-플루오로 중 1개 이상을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 포스포로티오에이트, 2'-OMe, 또는 2'-플루오로 중 1개 이상을 포함하는 피리미딘 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 1개 이상의 YA 부위를 함유하는 RNA 이중가닥 영역 내에 이환식 리보스 유사체(예컨대, LNA, BNA, 또는 ENA)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 YA 부위를 함유하는 RNA 이중가닥 영역 내에 이환식 리보스 유사체(예컨대, LNA, BNA, 또는 ENA)를 포함하되, 여기서 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
위에서 기재된 실시형태 중 어느 것이라도 하기와 조합될 수 있다: (i) 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 또는 18 중 적어도 1개가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것, 및/또는 (ii) 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고; 및 (i) 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7 내지 10 중 적어도 1개가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것, (ii) 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것, 및/또는 (iii) 또는 가이드 RNA가 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 임의의 1개 이상에서의 2'-플루오로 변형을 포함하고 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11, 12, 13, 14, 17 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않되, 선택적으로 여기서 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는다. 이러한 실시형태는, 실행 가능한 정도로 본 명세서에 기재된 임의의 다른 하나 이상의 실시형태와 추가로 또는 대안적으로 조합될 수 있다.
YA 부위 변형을 포함하는 가이드 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은, 선택적으로 YA 부위 변형을 포함하는 1개 이상의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 YA 변형을 포함할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 YA 부위("가이드 영역 YA 부위")를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부(여기서 "5-단부" 등은 가이드 영역의 3' 단부에 대해서 위치 5, 즉, 가이드 영역에서 가장 3' 뉴클레오타이드)로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 1개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 2개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 3개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 4개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 5개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 변형된 가이드 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있다. 예를 들어, 변형된 가이드 영역 YA 부위가 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 10개의 뉴클레오타이드 내에 있고 가이드 영역이 20개의 뉴클레오타이드 길이인 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위의 변형된 뉴클레오타이드는 위치 11 내지 20 중 임의의 위치에 위치된다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드로부터 YA 부위 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 내에 위치된다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드로부터 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드에 위치된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 또는 그 후에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 5' 단부 변형 이외의 것이다. 예를 들어, gRNA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 5' 단부 변형을 포함할 수 있고 변형된 가이드 영역 YA 부위를 더 포함할 수 있다. 대안적으로, gRNA는 비변형 5' 단부 및 변형된 가이드 영역 YA 부위를 포함할 수 있다. 대안적으로, gRNA는 변형된 5' 단부 및 비변형 가이드 영역 YA 부위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함한다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 1 내지 3이 포스포로티오에이트를 포함하고, 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형만을 포함하고, 뉴클레오타이드 5가 YA 부위의 피리미딘을 포함하고 포스포로티오에이트를 포함할 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드(뉴클레오타이드 4)가 포함하지 않는 변형(포스포로티오에이트)을 포함한다. 다른 예에서, 뉴클레오타이드 1 내지 3이 포스포로티오에이트를 포함하고, 뉴클레오타이드 4가 YA 부위의 피리미딘이고 2'-OMe를 포함할 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드(뉴클레오타이드 1 내지 3 중 임의의 것)가 포함하지 않는 변형(2'-OMe)을 포함한다. 이 조건은 또한 비변형 뉴클레오타이드가 변형된 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된다면 항상 충족된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18 중 1 내지 14개의 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함한다. 이러한 변형은 2'-OMe, 2'-플루오로, 2'-H, 이노신, 또는 포스포로티오에이트 변형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 2'-OMe 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4 및 12 중 임의의 것 또는 전부에 포함될 수 있고; 포스포로티오에이트 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10 중 임의의 것 또는 전부에 포함될 수 있고; 그리고/또는 2'-플루오로 변형은 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18 중 임의의 것 또는 전부에 포함될 수 있다. 음의 항에서, 2'-OMe 변형은 뉴클레오타이드 6 내지 11 및 13-단부로부터 배제될 수 있고; 2'-플루오로 변형은 (존재하는 경우) 뉴클레오타이드 1 내지 7, 15, 16 및 20으로부터 배제될 수 있고; 그리고/또는 포스포로티오에이트 변형은 뉴클레오타이드 4, 5, 11-14, 17 및 18로부터 배제될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드는 YA-부위 의존 방식으로 변형되는데, 예컨대, YA 부위가 뉴클레오타이드 5 내지 6, 12-13, 15-16, 16-17, 또는 19-20 중 임의의 것에 존재할 경우, YA 부위의 적어도 1개의 뉴클레오타이드는 변형되고, 예컨대, YA 부위의 적어도 피리미딘이 변형되며, 선택적으로 위치 5, 12, 15, 16 및 19에서의 뉴클레오타이드는 이들이 YA 부위의 피리미딘이 아닌 경우 비변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘인 경우 뉴클레오타이드 5에서의 변형은 2'-OMe이고; YA 부위의 피리미딘인 경우 뉴클레오타이드 12에서의 변형은 2'-OMe이고; YA 부위의 피리미딘인 경우 뉴클레오타이드 15에서의 변형은 포스포로티오에이트이고; YA 부위의 피리미딘인 경우 뉴클레오타이드 16에서의 변형은 포스포로티오에이트이고; 그리고/또는 YA 부위의 피리미딘인 경우 뉴클레오타이드 19에서의 변형은 포스포로티오에이트이다. YA 부위가 위치 15와 16 그리고 16과 17 사이의 둘 다에 존재할 수 없는 것을 인식하면, 따라서 YA 부위의 존재에 따라 최대 4개의 변형이 있는 것이 가능하다. 대안적인 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 19에서의 변형은 대신에 2'-플루오로일 수 있다. 이것은 YA 부위-의존 방식에 존재할 수 있거나, 또는 위치 19 내지 20에 YA 부위가 있는지의 여부에 관계없이 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 15 및 16은 비변형이거나 또는 예컨대, 뉴클레오타이드 15 내지 16 또는 16 내지 17에 위치된 YA 부위의 피리미딘인 뉴클레오타이드에서만 포스포로티오에이트만으로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 15 및 16은 비변형 리보스 및/또는 비변형 핵염기를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 5는 비변형되거나 또는 YA 부위의 피리미딘인 경우 2'-OMe만으로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 12는 비변형되거나 또는 YA 부위의 피리미딘인 경우 2'-OMe만으로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 20(또는 가이드 영역의 3'-말단 뉴클레오타이드)은 비변형된다. 전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 가이드 영역은 20개의 뉴클레오타이드로 이루어질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 5 및/또는 12 중 하나 이상에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 뉴클레오타이드 5 및/또는 12에서의 변형은 본 명세서에 기재된 변형, 예컨대, 2'-OMe, 2'-F, 포스포로티오에이트 및 2'-H(데옥시리보뉴클레오타이드)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 이러한 변형은, 예컨대, 본 명세서에 기재된 gRNA에 나타낸 바와 같이 본 명세서에 기재된 또 다른 변형 패턴 또는 뉴클레오타이드 변형과 조합될 수 있다. 이러한 실시형태의 특정 예는 본 명세서에, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표 내의 서열로 나타낸 변형 패턴으로 기재된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 임의의 하나, 둘 또는 전부에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 이러한 변형은, 예컨대, 본 명세서에 기재된 gRNA에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 또 다른 변형 패턴 또는 뉴클레오타이드 변형과 조합될 수 있다. 변형은 본 명세서에 기재된 변형, 예컨대, 2'-F 변형 및 포스포로티오에이트 변형, 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 어느 하나, 둘 또는 전부는 2'-F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 어느 하나, 둘 또는 전부는 포스포로티오에이트 변형이 아니라 2'-F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 어느 하나, 둘 또는 전부는 2'-F 변형 및 포스포로티오에이트 변형을 포함한다. 이러한 실시형태의 특정 예는 본 명세서에, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표 내의 서열로 나타낸 변형 패턴으로 기재된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 5 및 6 중 어느 하나 또는 둘 다에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 변형은 본 명세서에 기재된 변형, 예컨대, 2'-F 변형 및 포스포로티오에이트 변형, 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 5 및 6 중 어느 하나 또는 둘 다는 2'-F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 5 및 6 중 어느 하나 또는 둘 다는 포스포로티오에이트 변형이 아니라 2'-F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 5 및 6 중 어느 하나 또는 둘 다는 2'-F 변형 및 포스포로티오에이트 변형을 포함한다. 이러한 실시형태의 특정예는 본 명세서에서, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표에서의 서열에 의해 표시된 변형 패턴에 그리고 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 7 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 변형은 본 명세서에 기재된 변형, 예컨대, 2'-F 변형으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 6 내지 11 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에서의 2'-F 변형은 2'-F 변형을 포함하는 위치들 중 하나 이상에서 또 다른 양립 가능한 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트 변형과 조합된다. 이러한 실시형태의 특정예는 본 명세서에서, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표에서의 서열에 의해 표시된 변형 패턴에 그리고 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 1 내지 4 및 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 변형은 본 명세서에 기재된 변형, 예컨대, 2'-F 변형으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 1 내지 4 및 6 내지 11 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개에서의 2'-F 변형은 2'-F 변형을 포함하는 위치들 중 하나 이상에서 또 다른 양립 가능한 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트 변형과 조합된다. 이러한 실시형태의 특정예는 본 명세서에서, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표에서의 서열에 의해 표시된 변형 패턴에 그리고 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개에서의 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개에서의 2'-OMe 변형은 2'-OMe 변형을 포함하는 위치 중 하나 이상에서 또 다른 양립 가능한 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트 변형와 조합된다. 이러한 실시형태의 특정예는 본 명세서에서, 예컨대, 위에서 제시된 소정의 넘버링된 실시형태에 그리고 서열표에서의 서열에 의해 표시된 변형 패턴에 그리고 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 변형은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형 중 하나 이상 또는 모두와 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 상기 YA 부위에 대해서 기재된 바와 같은 변형을 포함한다.
가이드 영역 YA 부위 변형의 추가의 실시형태는 상기 발명의 내용 부분에 제시된다. 본 개시내용에서 어딘가에 제시된 임의의 실시형태는 전술한 실시형태 중 어느 하나로 실현 가능한 정도로 조합될 수 있다.
보존된 영역 YA 부위 변형
보존된 영역 YA 부위 1 내지 10은 도 1B에 예시되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 보존된 영역 YA 부위는 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 8, 또는 1 및 8은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 2, 3, 4 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 2, 3, 4, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 2, 3 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 2, 3, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 1, 2, 3, 4, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 추가의 보존된 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 1, 2, 3 또는 4개는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 추가의 보존된 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 보존된 영역 YA 부위는 상기 YA 부위에 대해서 기재된 바와 같은 변형을 포함한다.
보존된 영역 YA 부위 변형의 추가의 실시형태는 상기 발명의 내용 부분에 제시된다. 본 개시내용에서 어딘가에 제시된 임의의 실시형태는 전술한 실시형태 중 어느 하나로 실현 가능한 정도로 조합될 수 있다.
말단 뉴클레오타이드에 대한 변형
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)의 5' 및/또는 3' 말단 영역이 변형된다.
3' 말단 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 시종일관하여, 이 변형은 "3' 단부 변형"으로 지칭될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드가 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 적어도 2개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 적어도 3개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역에 대한 변형은 3' 보호용 단부 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 3' 보호용 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, ENA, UNA, 2'-H(DNA), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 ENA를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 UNA를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-H(DNA)를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 3개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 4개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 5개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 6개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 7개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1 내지 7 또는 1 내지 5개의 뉴클레오타이드 사이의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 gRNA의 3' 말단에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 gRNA의 3' 말단에 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 이하의 임의의 1개 이상을 포함하거나 또는 더 포함한다: 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, ENA, UNA, 및 이들의 조합.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함되, 여기서 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에 4개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 3' 테일의 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 첫 번째 뉴클레오타이드에 대해서 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대해서 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대해서 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막, 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째, 마지막에서 네 번째, 및/또는 마지막에서 다섯 번째에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대해서 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 3' 테일을 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 3' 테일은 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 완전 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 서열번호 1-132 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 보호용 단부 변형을 포함하는 sgRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA 또는 sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA 또는 sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드로부터 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 sgRNA 또는 sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드로부터 15개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함한다.
3' 테일
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 테일을 포함하는 3' 말단을 포함하며, sgRNA의 보존된 부분의 3' 단부가 이어진다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1 내지 약 20개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 15개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 10개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 5개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 4개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 3개의 뉴클레오타이드, 및 1 내지 약 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 3개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 4개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1 내지 20개의 뉴클레오타이드를 포함하고 sgRNA의 보존된 부분의 3' 단부이 뒤따른다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 보호용 단부 변형, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 뉴클레오타이드들 사이의 하나 이상의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 하나 이상의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 하나 이상의 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 하나 이상의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 하나 이상의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 하나 이상의 보호용 단부 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 중 하나 이상의 조합을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 테일을 포함하지 않는다.
5' 말단 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역이 변형되고, 예를 들어, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드는 변형된다. 전체에 걸쳐서, 이 변형은 "5' 단부 변형"이라 지칭될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드(즉, 5' 말단의 5' 단부로부터의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드)는 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 마지막(즉, 첫 번째) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 3개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역에 대한 변형은 5' 보호용 단부 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 보호용 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 5' 및 3' 말단 영역 둘 다(예컨대, gRNA의 첫번째 및 마지막 뉴클레오타이드를 포함)가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 5' 말단 영역만 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 보존된 부분 또는 짧은-sgRNA의 3' 말단(+ 또는 - 3' 테일)만 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 gRNA의 5' 말단의 5' 단부로부터 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 3' 말단의 3' 단부로부터 7개의 말단 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4개, 및/또는 3' 말단의 3' 단부로부터 말단 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4개는 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 및/또는 3' 말단에 대한 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 또는 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 뉴클레오타이드에 대한 2'-플루오로(2'-F) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 반전된 무염기 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 보호용 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 보호용 단부 변형, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-플루오로(2'-F), 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-H(DNA), ENA, UNA, 및 반전된 무염기 뉴클레오타이드로부터 선택된 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 등가의 변형이 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 5' 말단에서 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 말단에서 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 3' 말단에서 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 및 5' 말단의 5' 단부로부터 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 둘 다 사이에 1개 이상의 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, PS 연쇄에 부가해서, 5' 및 3' 말단 뉴클레오타이드는 2'-O-Me, 2'-O-moe 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 단부 변형을 포함하되, 예컨대, 여기서 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 단부 변형을 포함하되, 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드는 5' 보호용 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, ENA, UNA, 2'H(DNA), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 ENA를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 UNA를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-H(DNA)를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 3개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 4개의 변형된 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 6개의 변형된 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 7개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 단부로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 단부로부터 약 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부로부터 첫 번째 뉴클레오타이드에 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부로부터 첫 번째 및 두 번째 뉴클레오타이드에 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부에서 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 뉴클레오타이드로부터 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 네 번째 뉴클레오타이드에 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째 및 다섯 번째 뉴클레오타이드에 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 뉴클레오타이드에 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)의 5' 단부에 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및 일곱 번째 뉴클레오타이드로부터 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 및/또는 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하며, 1개의 PS 연쇄가 있는 경우, 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2 사이에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 2개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하며, 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 및 2와 3 사이에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 및 4와 5 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6 및 7과 8 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 변형을 포함하거나 또는 추가로 포함하되, 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 및/또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대해서 선택적 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 가이드 영역의 제1 및/또는 제2 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2 및/또는 제3 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의, 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제4 뉴클레오타이드와 제5 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의, 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의, 제4 뉴클레오타이드와 제5 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제5 뉴클레오타이드와 제6 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 401 내지 532, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은, 서열번호 401 내지 532, 1001 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열의 뉴클레오타이드 1 내지 3에 나타낸 바와 같이 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 401 내지 532, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열의 뉴클레오타이드 1 내지 4에 나타낸 바와 같이 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 401 내지 532, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열번호의 뉴클레오타이드 1-5에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 401 내지 532, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열번호의 뉴클레오타이드 1 내지 6에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 401 내지 532, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열번호의 뉴클레오타이드 1 내지 7에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 5' 보호용 단부 변형을 포함하는 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)가 제공되되, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공된다. 위에서 논의된 그리고/또는 다르게는 본 명세서에 개시된 5' 단부 변형 중 어느 하나는, 3' 단부 변형, 예컨대, 서열표에 나타내고/나타내거나 이하에 논의된 3' 단부 변형과 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 및 3' 말단에서의 변형된 뉴클레오타이드, 및 표 3에 기재된 하나 이상의 다른 영역 내의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 또는 3' 단부에서가 아닌 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 예시적인 변형 패턴은 이하에 그리고 표 1에 기재되어 있다.
2차 구조를 안정화시키기 위한 변형
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 2차 구조, 예컨대 이중가닥 영역을 안정화시키는 변형을 포함한다. 2차 구조의 증가된 안정성은, 예컨대, 용융 온도 분석에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 분석을 간단하게 하기 위하여, 안정화되도록 추구된 2차 구조 요소는 sgRNA 구조의 나머지로부터 단리에서 시험될 수 있다. 2차 구조의 증가된 안정성은 또한 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위(예컨대, YA 부위)의 접근 가능성의 저감에 의해 결정될 수 있으며, 여기서 변형은 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위 1차 구조를 변경시키지 않지만, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위를 포함하는 2차 구조에서 일어나거나 또는 영향을 미친다. 이것은 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위에 대한 원위 효과를 갖는 것으로 지칭된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위는 하위 줄기에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위는 보존된 영역 YA 부위 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위는 보존된 영역 YA 부위 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위는 보존된 영역 YA 부위 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 엔도뉴클레오라이틱 절단 부위는 보존된 영역 YA 부위 10이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은, 이환식 리보스 유사체 변형, 예컨대, 잠금 핵산(LNA) 또는 LNA-유사 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 ENA 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 LS8은 2차 구조를 안정화시키는 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 LS11은 2차 구조를 안정화시키는 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 LS8 및 LS11 중 한쪽 또는 둘 다는 일괄적으로 2차 구조를 안정화시키는, 1개 이상의 변형(예컨대, 2 변형), 예컨대, ENA 변형을 포함한다. 실시예에서의 G10008 및 G10038의 논의를 참조한다.
추가의 변형
몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 15개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 16개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 17개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 18개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 19개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA 또는 crRNA)는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 75%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 80%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 85%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 90%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 95%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴의 적어도 98%와 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA는, 예컨대, 표 1에서 본 명세서에 기재된 gRNA의 변형 패턴과 정합하는 변형 패턴을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 1에서 변형된 것으로 나타낸 영역의 임의의 1개 이상에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 1에서 변형된 바와 같이 나타낸 위치 중 어느 것인가에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 1에 나타낸 변형 중 어느 것인가를 포함한다. 추가의 변형은 위에서 발명의 내용 부문에 제시되고, 이는 본 명세서의 어딘가에 개시된 변형, 예컨대, YA 부위 변형으로 실행 가능한 정도로 조합될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 YA 부위 내 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 1개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형은 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 1에서의 서열 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, such an 상위 줄기 변형은, 예컨대, 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 보호용 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 상위 줄기 변형은, 예컨대, 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 3' 보호용 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 상위 줄기 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 및 3' 단부 변형과 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형, 3' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 헤어핀 1에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 헤어핀 2에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 헤어핀 1 및 2 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 2 사이의 "n"이 또한 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 2'H 변형된 뉴클레오타이드(DNA), PS 변형된 뉴클레오타이드, YA 변형, 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 YA 부위에서의 1, 2 또는 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 1개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 2개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 상위 줄기 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 표 1에서의 서열 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 헤어핀 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 서열 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 및 3' 단부 변형과 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA 또는 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형, 헤어핀 영역 내 변형, 상위 줄기 변형, 및 5' 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA는, 예컨대, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 또는 표 2에 나타낸 헤어핀 영역에 대해서 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하는 헤어핀 영역을 포함하는, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 짧은-sgRNA이다. 이러한 sgRNA는, sgRNA에 관하여, 예컨대, 발명의 내용 부분에서 그리고 상기 짧은-sgRNA에 관하여 상세한 설명 부분에서 본 명세서에 제시된 특성 중 어느 것인가를 가질 수 있다.
예시적인 변형된 sgRNA
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 sgRNA는 표 1에 나타낸 서열 중 어느 것인가를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 또한, 표 1에 나타내고 서열번호에 의해 그 안에서 식별된 서열 중 어느 것인가의 변형을 포함하는 sgRNA가 포함된다. 즉, 뉴클레오타이드는 동일 또는 상이할 수 있지만, 나타낸 변형 패턴은 표 1의 가이드 서열의 변형 패턴과 동일 또는 유사할 수 있다. 변형 패턴은 sgRNA(예컨대 5' 말단 영역, 하위 줄기 영역, 팽대 영역, 상위 줄기 영역, 연계 영역, 헤어핀 1 영역, 헤어핀 2 영역, 3' 테일 영역)의 변형의 동일성 및 상대 위치를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은, 표 1의 서열 열(sequence column)에 나타낸 서열 중 어느 하나의, 또는 서열의 하나 이상의 영역에 비해서 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%의 변형을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은 표 1의 서열 열에 나타낸 서열 중 어느 하나의 변형 패턴과 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은 표 1에 나타낸 서열의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 영역, 예컨대, 5' 말단 영역, 하위 줄기 영역, 팽대 영역, 상위 줄기 영역, 연계 영역, 헤어핀 1 영역, 헤어핀 2 영역, 및/또는 3' 말단 영역에 비해서 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일하다.
예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 5' 말단 영역에 비해서 서열의 변형 패턴과 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 하위 줄기에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 팽대에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 상위 줄기에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 연계에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 헤어핀 1에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 헤어핀 2에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 3' 말단에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열, 또는 이러한 서열의 영역(예컨대 5' 말단, 하위 줄기, 팽대, 상위 줄기, 연계, 헤어핀 1, 헤어핀 2, 3' 말단)의 변형 패턴과는 상이하다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열의 변형과는 상이한 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열의 영역(예컨대 5' 말단, 하위 줄기, 팽대, 상위 줄기, 연계, 헤어핀 1, 헤어핀 2, 3' 말단)의 변형과는 상이한 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 단부 변형, 3' 단부 변형, 또는 5' 및 3' 단부 변형을 포함하고 YA 변형을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 보호용 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 하나의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드 중 하나 이상을 포함한다. 단부 변형은 포스포로티오에이트(PS), 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형을 포함할 수 있다. 등가의 단부 변형은 또한 본 명세서에 기재된 실시형태에 의해 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 sgRNA 중 하나 이상의 영역의 변형과 조합하여 단부 변형을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같은, 5' 단부 변형, 3' 단부 변형, 상위 줄기 변형, 헤어핀 변형, 및 3' 말단 변형의 조합을 포함하는 변형된 sgRNA가 포함된다. 예시적인 변형된 sgRNA가 이하에 기재된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 sgRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 서열번호 601 또는 607 내지 732의 변형된 서열 중 어느 하나를 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 sgRNA는 표적 서열에 상보적이고 절단을 위하여 Cas9를 그의 표적으로 지향시키는 가이드 영역을 더 포함한다. 몇몇 경우에, 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열번호의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 변형 패턴은 표 1에서의 참조 서열 식별자에 나타낸 변형 패턴과 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 그의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 3 또는 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3 또는 4개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-O-Me를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-F를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-O-moe를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는, 언급된 뉴클레오타이드가 sgRNA에 존재할 경우, 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 단부(3' 테일 또는 sgRNA의 보존된 부분)에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4개에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-O-Me 또는 2'-O-moe 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-F 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 언급된 뉴클레오타이드가 sgRNA에 존재할 경우, LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12가 2'-O-Me로 변형된 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 평대 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 연계 영역 내 N16, N17 및 N18이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA의 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 이하의 뉴클레오타이드에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다: 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드; LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12; 팽대 영역 내 B1 및 B2; sgRNA의 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 연계 영역 내 N16, N17 및 N18; 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 핵산, 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 핵산을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, LS9 및 LS10은 2'-F로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, N15, N16, N17 및 N18은 2'-F로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, HS-14 및 H2-15는 2'-F로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단에서의 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드는 2'-F로 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이하의 뉴클레오타이드에 2'-F 변형된 핵산을 포함하는 sgRNA가 제공된다: 하위 줄기 내 LS9 및 LS10 영역; 연계 영역 내 N15, N16, N17 및 N18; 및 헤어핀 2 영역 내 H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, HS-14 및 H2-15. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 말단에서의 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 핵산, 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 3개에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 핵산을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS1 및 LS6에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS1 내지 LS6에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "n"에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS2 내지 LS5에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; LS1 및 LS6에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "n"에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "n"에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS8, LS10 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS7, LS9 및 LS11에서의 2'-O-F 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; LS9 및 LS10에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-1 내지 H2-8에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H2-9 내지 H2-15에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 3' 말단에서 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10 및 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9 및 H1-11에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12 및 H2-14에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13 및 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 3' 말단에서 마지막에서 두 번째, 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막에서 세 번째 및 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
본 명세서에서는, 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레오타이드 LS8, LS10, LS12, H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10, H1-12, H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13 및 H2-15에서의 2'-O-Me 변형; 및 LS7, LS9, LS11; H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9, H1-11, H1-13, H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12 및 H2-14에서의 2'-F 변형을 포함하는 sgRNA가 개시되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 말단에서 마지막 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 3' 말단에서 마지막에서 두 번째 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 말단의 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 단부에 1개 이상의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 포스포로티오에이트 결합은 5' 말단 뉴클레오타이드를 연결한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형에 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 말단의 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 1개 이상의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 서열번호 601 또는 607 내지 732의 변형된 서열 중 어느 하나를 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 sgRNA는 표적 서열에 적어도 부분적으로 상보성이고, 선택적으로 절단을 위하여 Cas9를 그의 표적으로 지향시키는 5' 가이드 영역을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 서열번호 401 내지 532, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열번호의 뉴클레오타이드와 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 변형 패턴은 참조 서열 식별자에 나타낸 변형 패턴과 동일하다. 즉, 뉴클레오타이드 A, U(및/또는 데옥시리보뉴클레오타이드 변형의 경우에 T), C 및 G는 서열에 나타낸 것에 비해서 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 상이할 수 있지만, 변형은 변하지 않고 유지된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다: 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드; 하위 줄기 내 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12; 팽대 영역 내 B1 및 B2; 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 연계 영역 내 N16, N17 및 N18; 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 1개의 뉴클레오타이드; 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다: 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드; 하위 줄기 내 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12; 팽대 영역 내 B1 내지 B6; 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 연계 영역 내 N16, N17 및 N18; 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 1개의 뉴클레오타이드; 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합 및 3' 말단 영역 내 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다: 하위 줄기 내 LS9 및 LS10; 연계 영역 내 15 내지 N18; 헤어핀 2 영역 내 H2-9 내지 HS-15; 및 3' 말단 영역 내 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 제공된다: 하위 줄기 내 각각의 뉴클레오타이드; 연계 영역 내 15 내지 N18; 헤어핀 2 영역 내 H2-9 내지 HS-15; 및 3' 말단 영역 내 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, LS8, LS10, LS12, H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10, H1-12, H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13, H2-15, 및 3' 말단 영역 내 마지막 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 LS7, LS9, LS11; H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9, H1-11, H1-13, H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12, H2-14, 및 3' 말단 영역 내 마지막에서 두 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형을 포함하는 sgRNA가 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단일 가이드 RNA(sgRNA)는 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형, 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다. 몇몇 경우에, 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형, US1 내지 US12에서의 변형 및/또는 H1-1에서의 변형 및/또는 H2-1에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 H1-1 내지 H1-12 및/또는 H2-1 내지 H2-15에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 상위 줄기 영역, 헤어핀 1 영역 및 헤어핀 2 영역의 각각에 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 1개 이상의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 헤어핀 1 영역과 헤어핀 2 영역 사이에서의 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 하위 줄기 영역에서의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 팽대 영역 내 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 50%가 변형되되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 연계 영역에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 N15, 연계 영역 내 N16, N17 및/또는 N18에서의 변형을 포함하되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다. 몇몇 경우에, N16, N17 및 N18은 PS 결합과 연결된다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 5' 말단의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함한다. 몇몇 경우에, 이들 변형은 연결용 PS 결합(즉, 첫 번째 4개 및 마지막 4개의 뉴클레오타이드를 연결하는 PS 결합)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단의 5' 단부에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에 2'-O-Me 변형을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 변형을 포함하되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 각각의 변형을 포함하되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각에서의 변형을 포함하되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각에서의 변형을 포함하되, 여기서 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각에서의 변형을 포함하되, 변형은 2'-O-Me 또는 2'-F이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고, 이하의 위치에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 하위 줄기 영역 내 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및/또는 LS12;
b. 팽대 영역 내 B1 및/또는 B2;
c. 상위 줄기 영역 내 각각의 뉴클레오타이드;
d. 연계 영역 내 N16, N17 및/또는 N18;
e. 헤어핀 1 영역 내 각각의 뉴클레오타이드; 및
f. 헤어핀 2 영역 내 각각의 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, B3 내지 B6은 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 경우에, sgRNA는 5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다를 더 포함하다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 LS9 및 LS10에 2'F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 N15, N16, N17 및 N18에 2'F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14 및 H2-15에 2'F 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 말단의 3' 단부에서 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'F 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이하의 위치에 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 하위 줄기 내 LS9 및 LS10 영역;
b. 연계 영역 내 N15, N16, N17 및 N18; 및
c. 헤어핀 2 영역 내 H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14 및 H2-15.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 3' 말단에서의 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드를 연결하는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드를 연결하는 3개의 PS 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 3개에서의 2'-O-Me 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. LS1 및/또는 LS6에서의 선택적 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. 선택적 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
g. 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형 및 하기를 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. LS1 내지 LS6에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
c. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
g. 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 하기를 추가로 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. LS2 내지 LS5에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
c. LS1 및 LS6에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
g. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
h. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
g. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드,
그리고 선택적으로 5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. LS9 및 LS10에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
e. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
g. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
h. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드,
및 선택적으로 5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. LS8, LS10 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. LS7, LS9 및 LS11에서의 2'-O-F 변형된 뉴클레오타이드;
e. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
g. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
h. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드
c. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
g. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. LS9 및 LS10에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
d. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
g. H2-1 내지 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드; 및
h. 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. H1-1 내지 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
e. H2-1 내지 H2-8에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-9 내지 H2-15에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
g. 3' 말단에서 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
h. 3' 말단에서 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 선택적으로
5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고 하기를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다:
a. 5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
b. US1 내지 US12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
c. H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10 및 H1-12에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
d. H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9 및 H1-11에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
e. 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
f. H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12 및 H2-14에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
g. H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13 및 H2-15에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
h. 3' 말단에서 마지막에서 두 번째, 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
i. 3' 말단의 3' 단부에서 마지막에서 세 번째 및 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드,
및 선택적으로 5' 보호용 단부 변형, 3' 보호용 단부 변형, 또는 3' 및 5' 보호용 단부 변형 둘 다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위 변형 또는 보존된 영역 YA 변형을 포함하고 그리고
a. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드 LS8, LS10, LS12, H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10, H1-12, H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13 및 H2-15; 및
b. LS7, LS9, LS11; H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9, H1-11, H1-13, H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12 및 H2-14에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및 선택적으로
5' 말단의 5' 단부에서 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드를 연결하는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드를 연결하는 3개의 PS 결합을 더 포함하고; 그리고 선택적으로:
c. 마지막에서의 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드; 및/또는
d. 3' 말단의 3' 단부에서 마지막에서 두 번째, 마지막에서 네 번째, 및/또는 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드
를 더 포함하는 sgRNA가 포함된다.
전술한 변형 패턴 중 어느 것인가는 위에서 기재된 실시형태에서, 예컨대, 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 또는 중첩되지 않는 정도로 제시된 변형 패턴과 조합될 수 있다. 전술한 변형 패턴을 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 제시된 변형 패턴과 조합하는 것이 양립 불가능한 변형을 초래하는(예컨대, 동일한 위치가 2'-OMe와 2'-플루오로 둘 다인) 사례에서, 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 제시된 변형이 통제한다.
짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 제공된 sgRNA는, 예컨대, 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)이되, 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 에스. 피오게네스 Cas9("spyCas9") 또는 spyCas9 등가량으로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 에스. 피오게네스 Cas9("non-spyCas9")로부터는 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 뉴클레오타이드는 연속적이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 표 2에 나타낸 바와 같이, spyCas9 sgRNA의 보존된 부분의 적어도 뉴클레오타이드 54 내지 58(AAAAA)을 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 예를 들어, 짝지움 또는 구조적 정렬에 의해 결정된 바와 같은 spyCas9의 보존된 부분의 뉴클레오타이드 54 내지 58(AAAAA)에 대응하는 뉴클레오타이드를 결여하는 비-spyCas9 sgRNA이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비-spyCas9 sgRNA는 스타필로코커스 아우레우스 Cas9("saCas9") sgRNA이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1 부분은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 2 부분은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 연속적인 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 1 부분은 lacks 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 연속적인 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 2 부분은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 연속적인 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 헤어핀 1 내에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 헤어핀 2 내에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 헤어핀 1 및 헤어핀 2 내에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 헤어핀 1 또는 헤어핀 2 내에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 연속적이고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분에 걸쳐 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 연속적이고 적어도 헤어핀 2의 일부분에 걸쳐 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 연속적이고, 적어도 헤어핀 1의 일부분 및 헤어핀 2의 일부분의 일부분에 걸쳐 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드 또는 6 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 연속적이고, 헤어핀 1의 적어도 일부 및 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"에 걸쳐 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 10개의 결여 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58, 54 내지 61 또는 53 내지 60을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 짧은-sgRNA는 연계 영역을 더 포함하되, 여기서 연계 영역은 적어도 1개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 연계 영역에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 연계 영역에 적어도 1-2, 1-3, 1-4개의 뉴클레오타이드, 1-5개의 뉴클레오타이드, 1-6 뉴클레오타이드, 1-10개의 뉴클레오타이드, 또는 1-15개의 뉴클레오타이드를 결여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 연계 영역에 각각 뉴클레오타이드를 결여한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 가이드 영역을 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 짧은-sgRNA의 5' 단부에서의 첫 번째 1 내지 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 20개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 이상의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 17개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 18개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 19개의 뉴클레오타이드르를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역의 선택은 편집을 위하여 관심 유전자 내에 표적 서열을 기초하여 결정된다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 관심 유전자의 표적 서열에 상보성인 가이드 영역을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 관심 유전자 내 표적 서열은 짧은-sgRNA의 가이드 영역에 상보적일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 가이드 영역과 관심 유전자 내의 이의 대응하는 표적 서열 사이의 상보성 또는 동일성의 정도는 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 가이드 영역 및 관심 유전자의 표적 영역은 100% 상보성일 수 있거나 또는 동일할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 가이드 영역과 관심 유전자의 표적 영역은 적어도 하나의 부정합(mismatch)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 짧은-sgRNA의 가이드 영역 및 관심 유전자의 표적 서열은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 부정합을 포함할 수 있는데, 여기서 표적 서열의 총 길이는 적어도 약 17, 18, 19, 20개 이상의 염기쌍이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 가이드 영역 및 관심 유전자의 표적 영역은 1 내지 6개의 부정합을 포함할 수 있는데, 여기서 가이드 서열은 적어도 약 17, 18, 19, 20개 이상의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 가이드 영역 및 관심 유전자의 표적 영역은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 부정합을 포함할 수 있는데, 여기서 가이드 서열은 약 20개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 5' 말단은 (즉, Cas9 단백질을 표적 핵산으로 지향시키는 기능을 하지 않는) 가이드 영역이 고려되지 않는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
변형된 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 변형된다. 본 명세서에 기재된 짧은-sgRNA의 맥락에서 용어 "변형된" 또는 "변형"은, 위에서 기재된 변형, 예를 들어, (a) 단부 변형, 예컨대, 5' 또는 3' 보호용 단부 변형을 포함하는 5' 단부 변형 또는 3' 단부 변형, (b) 염기의 대체 또는 제거를 포함하는 핵염기(또는 "염기") 변형, (c) 2', 3' 및/또는 4' 위치에서의 변형을 포함하는 당 변형, (d) 뉴클레오사이드간 연쇄 변형, 및 (e) 포스포다이에스터 연쇄 및/또는 리보스 당의 변형 또는 대체를 포함할 수 있다는 백본 변형을 포함한다. 주어진 위치에서의 뉴클레오타이드의 변형은 뉴클레오타이드의 당의 3' 바로 옆의 포스포다이에스터 연쇄의 변형 또는 대체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 5' 단부로부터 첫 번째 당과 두 번째 당 사이에 포스포로티오에이트를 포함하는 핵산은 위치 1에 변형을 포함하는 것으로 고려된다. 용어 "변형된 짧은-sgRNA"는, 본 명세서에서 상세히 설명되고 예시된 바와 같이 모두, 뉴클레오타이드 포스페이트를 비롯하여, 염기, 당, 및 포스포다이에스터 연쇄 또는 골격 부분 중 하나 이상의 화학 구조에 변형을 가진 짧은-sgRNA를 지칭한다.
변형의 예시적인 패턴은 표 1에 나타낸다. 추가의 예시적인 패턴은 이하에 논의된다.
가이드 영역 및/또는 YA 부위의 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 그 이상의 YA 부위에 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘은 (피리미딘의 당의 3' 바로 옆의 뉴클레오사이드간 연쇄를 변화시키는 변형을 포함하는) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 아데닌은 (아데닌의 당의 3' 바로 옆의 뉴클레오사이드간 연쇄를 변화시키는 변형을 포함하는) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위의 피리미딘 위치 및 아데닌 위치는 변형, 예컨대, 당, 염기 또는 뉴클레오사이드간 연쇄 변형을 포함한다. YA 변형은 본 명세서에 제시된 변형 세트의 유형 중 임의의 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 포스포로티오에이트, 2'-OMe 또는 2'-플루오로 중 하나 이상을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 포스포로티오에이트, 2'-OMe, 2'-H, 이노신 또는 2'-플루오로 중 하나 이상을 포함하는 피리미딘 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 1개 이상의 YA 부위를 함유하는 RNA 이중가닥 영역 내에 이환식 리보스 유사체(예컨대, LNA, BNA 또는 ENA)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 YA 부위를 함유하는 RNA 이중가닥 영역 내에 이환식 리보스 유사체(예컨대, LNA, BNA 또는 ENA)를 포함하되, 여기서 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
YA 부위 변형을 포함하는 가이드 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 가이드 영역은 YA 변형을 포함할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 YA 부위("가이드 영역 YA 부위")를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 1개 이상의 YA 부위(여기서 "5-단부" 등은, 가이드 영역의 3' 단부에 대해서 위치 5, 즉, 가이드 영역 내 가장 3' 뉴클레오타이드를 지칭함)는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 2개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 3개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 4개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터의 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부에 위치된 5개 이상의 YA 부위는 YA 변형을 포함한다. 변형된 가이드 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있다. 예를 들어, 변형된 가이드 영역 YA 부위가 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 10개의 뉴클레오타이드 내에 있고 가이드 영역이 20개의 뉴클레오타이드 길이인 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위의 변형된 뉴클레오타이드는 위치 11 내지 20 중 임의의 것에 위치된다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드로부터 YA 부위 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 내에 위치된다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 변형은 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드로부터 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드에 위치된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11에 또는 그 후에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 5' 단부 변형 이외의 것이다. 예를 들어, 짧은-sgRNA는 본 명세서에 기재된 바와 같은 5' 단부 변형을 포함할 수 있고, 변형된 가이드 영역 YA 부위를 더 포함한다. 대안적으로, 짧은-sgRNA는 비변형 5' 단부 및 변형된 가이드 영역 YA 부위를 더 포함할 수 있다. 대안적으로, 짧은-sgRNA는 변형된 5' 단부 및 비변형 가이드 영역 YA 부위를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함한다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 1 내지 3이 포스포로티오에이트를 포함하고, 뉴클레오타이드 4는 2'-OMe 변형만을 포함하고, 뉴클레오타이드 5는 YA 부위의 피리미딘이고, 포스포로티오에이트를 포함할 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드(뉴클레오타이드 4)가 포함하지 않는 변형(포스포로티오에이트)을 포함한다. 다른 예에서, if 뉴클레오타이드 1 내지 3이 포스포로티오에이트를 포함하고, 뉴클레오타이드 4가 YA 부위의 피리미딘이고 2'-OMe를 포함할 경우, 변형된 가이드 영역 YA 부위는 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드(뉴클레오타이드 1 내지 3 중 어느 하나)가 포함하지 않는 변형(2'-OMe)을 포함한다. 이 상태는 또한 비변형 뉴클레오타이드가 변형된 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치될 경우 항상 충족된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 보존된 영역 YA 부위는 상기 YA 부위에 대해서 기재된 바와 같은 변형을 포함한다.
가이드 영역 YA 부위 변형을 포함하는 가이드 영역 변형의 추가의 실시형태는, 상기 발명의 내용 부분에 그리고 상기 YA 부위에서의 변형을 비롯한 변형을 포함하는 gRNA의 논의에 그리고 본 명세서의 어딘가에를 비롯하여 본 명세서의 어딘가에 제시된다. 짧은-sgRNA의 가이드 영역은 본 명세서에 제시된 변형된 가이드 영역을 포함하는 임의의 실시형태에 따라서 변형될 수 있다. 본 개시내용에서 어딘가에 제시된 임의의 실시형태는 전술한 실시형태 중 어느 하나로 실현 가능한 정도로 조합될 수 있다.
보존된 영역 YA 부위 변형
보존된 영역 YA 부위 1 내지 10이 도 1B에 예시되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 보존된 영역 YA 부위는 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 8, 또는 1 및 8은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 2, 3, 4 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 2, 3, 4, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 2, 3 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 2, 3, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, YA 부위 1, 2, 3, 4, 8 및 10은 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 추가의 보존된 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 1, 2, 3, 또는 4개는 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 추가의 보존된 영역 YA 부위는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 보존된 영역 YA 부위는 상기 YA 부위에 대해서 기재된 바와 같은 변형을 포함한다.
보존된 영역 YA 부위 변형의 추가의 실시형태가 상기 발명의 내용 부문에 제시되어 있다. 본 개시내용의 어딘가에 제시된 임의의 실시형태는 상기 실시형태 중 어느 하나와 실행 가능한 정도로 조합될 수 있다.
말단 뉴클레오타이드에 대한 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 5' 및/또는 3' 말단 영역이 변형된다.
3' 말단 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 시종일관하여, 이 변형은 "3' 단부 변형"으로 지칭될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드가 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 적어도 2개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역 내 말단(즉, 마지막) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 적어도 3개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 말단 영역에 대한 변형은 3' 보호용 단부 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 3' 보호용 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 2개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 3개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 4개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 5개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 6개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 7개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1 내지 7 또는 1 내지 5개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 gRNA의 3' 단부에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 gRNA의 3' 단부에서의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하거나 또는 더 포함한다: 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 및 이들의 조합.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 1개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하되, 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에 4개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 하나 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 3' 테일의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 선택적으로 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은, 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA는 3' 테일을 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 3' 테일은 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 완전 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 보호용 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) gRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA의 보존된 영역 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드로부터의 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 sgRNA의 보존된 영역 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 gRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA의 보존된 영역 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드로부터 15개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함하는 gRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 3' 단부 변형은 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (i) 15 또는 20개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함한다.
3' 테일
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 짧은-sgRNA의 보존된 부분의 3'인 후행하는 3' 테일을 포함하는 3' 말단을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1 내지 약 20개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 15개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 10개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 5개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 4개의 뉴클레오타이드, 1 내지 약 3개의 뉴클레오타이드, 및 1 내지 약 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 3개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 4개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1 내지 20개의 뉴클레오타이드를 포함하고 짧은-sgRNA의 보존된 부분의 3' 단부가 후행한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 보호용 단부 변형, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 뉴클레오타이드들 사이에 1개 이상의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개 이상의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개 이상의 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개 이상의 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개 이상의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 1개 이사의 보호용 단부 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3' 테일은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 조합을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 테일을 포함하지 않는다.
5' 말단 영역 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역이 변형되고, 예를 들어, 짧은-sgRNA의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 전체를 통해서, 이 변형은 "5' 단부 변형"으로 지칭될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드는 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부에서의 말단(즉, 첫 번째) 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 1개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역에서의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역에서의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 중 적어도 3개가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 보호용 단부 변형이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 5' 및 3' 말단 영역(예컨대, 단부) 둘 다가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 5' 말단 영역만 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은 sgRNA의 보존된 부분의 3' 말단 영역(+ 또는 - a 3' 테일)만 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 짧은-sgRNA의 5' 말단 영역에서의 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 말단 영역에서 7개의 말단 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4, 및/또는 3' 말단 영역에서의 말단 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 영역에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 2, 3 또는 4개는 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단 및/또는 3' 말단에 대한 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 또는 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 뉴클레오타이드에 2'-플루오로(2'-F) 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 반전된 무염기 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 보호용 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 보호용 단부 변형, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-플루오로(2'-F), 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 및 반전된 무염기 뉴클레오타이드로부터 선택된 1개 초과의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 등가의 변형이 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 사이에 1개 이상의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 말단에서의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 사이에 1개 이상의 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 말단에서의 마지막 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 및 5' 말단의 5' 단부로부터 첫 번째 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드 둘 다 사이에 1개 이상의 PS 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, PS 연쇄에 부가해서, 5' 및 3' 말단 뉴클레오타이드는 2'-O-Me, 2'-O-moe 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 예컨대 5' 단부 변형을 포함하되, 여기서 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형을 포함하되, 여기서 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드는 5' 보호용 단부 변형을 포함한다
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 3개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 4개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 6개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 7개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 단부로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 5' 단부로부터 약 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째 및 두 번째 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 네 번째 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째 및 다섯 번째 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 뉴클레오타이드의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 짧은-sgRNA의 5' 단부로부터 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및 일곱 번째 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 및/또는 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및/또는 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 1개의 PS 연쇄가 있는 경우, 그 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2 사이에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 2개의 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하되, 여기서 이들 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2 사이, 그리고 2와 3 사이에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 및 4와 5 중 어느 하나 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6 및 7과 8 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 변형을 포함하거나 또는 추가로 포함하되, 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 및/또는 이들의 조합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대한 선택적 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가이드 영역의 제1 및/또는 제2 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2 및/또는 제3 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 뉴클레오타이드에 대한, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의, 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의, 그리고/또는 제4 뉴클레오타이드와 제5 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 가변 영역의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 제1 뉴클레오타이드와 제2 뉴클레오타이드 사이에서의, 제2 뉴클레오타이드와 제3 뉴클레오타이드 사이에서의, 제3 뉴클레오타이드와 제4 뉴클레오타이드 사이에서의, 제4 뉴클레오타이드와 제5 뉴클레오타이드 사이에서의 그리고/또는 제5 뉴클레오타이드와 제6 뉴클레오타이드 사이에서의 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형을 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 보호용 단부 변형을 포함하는 5' 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 및 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 및 3' 말단에서의 변형된 뉴클레오타이드 및 표 3에 기재된 하나 이상의 기타 영역에서의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 또는 3' 단부에서가 아닌 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 예시적인 변형 패턴은 이하에 그리고 표 1에 기재되어 있다.
상위 줄기 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 상위 줄기 영역에 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 YA 부위에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 1개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형은 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 상위 줄기 변형은 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 표 1에서의 서열 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 상위 줄기 변형은, 예컨대, 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 보호용 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 상위 줄기 변형은, 예컨대, 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 3' 보호용 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 상위 줄기 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 및 3' 단부 변형과 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형, 3' 단부 변형 및 상위 줄기 변형을 포함한다.
헤어핀 변형
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 헤어핀 1 영역에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 헤어핀 2 영역에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 헤어핀 1 및 헤어핀 2 영역 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 2 사이의 "n"이 또한 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 YA 부위 내 1, 2 또는 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형 1개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 헤어핀 변형은 2개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 3개의 YA 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 YA 변형은 YA 부위에 대해서 원위에 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤어핀 영역 변형은 2'H 변형된 뉴클레오타이드(DNA), PS 변형된 뉴클레오타이드, YA 변형, 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 및/또는 이들의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 상위 줄기 변형, 및 헤어핀 영역 내 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 표 1에서의 서열 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 헤어핀 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형과 조합된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 헤어핀 변형은 표 1에서의 대응하는 서열에 대해서 나타낸 바와 같은 5' 및 3' 단부 변형과 조합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형, 헤어핀 영역 내 변형, 상위 줄기 변형, 및 5' 단부 변형을 포함한다.
예시적인 변형된 짧은-sgRNA
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 짧은-sgRNA는 표 1에 나타낸 서열 중 어느 것인가를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 또한, 표 1에 나타내고 서열번호에 의해 그 안에서 식별된 서열 중 어느 것인가의 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 포함된다. 즉, 뉴클레오타이드는 동일 또는 상이할 수 있지만, 나타낸 변형 패턴은 표 1의 가이드 서열의 변형 패턴과 동일 또는 유사할 수 있다. 변형 패턴은 짧은-sgRNA(예컨대 5' 말단 영역, 하위 줄기 영역, 팽대 영역, 상위 줄기 영역, 연계 영역, 헤어핀 1 영역, 헤어핀 2 영역, 3' 테일 영역)의 변형의 동일성 및 상대 위치를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은 표 1의 서열 열에 나타낸 서열 중 어느 하나의, 또는 서열의 하나 이상의 영역에 비해서 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%의 변형을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은 표 1의 서열 열에 나타낸 서열 중 어느 하나의 변형 패턴과 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은, 표 1에 나타낸 서열의 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개)의 영역, 예컨대, 5' 말단 영역, 하위 줄기 영역, 팽대 영역, 상위 줄기 영역, 연계 영역, 헤어핀 1 영역, 헤어핀 2 영역, 및/또는 3' 말단 영역에 비해서 적어도 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일하다.
예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 5' 말단 영역에 비해서 서열의 변형 패턴과 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 하위 줄기에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 팽대에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 상위 줄기에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 연계에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 헤어핀 1에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 헤어핀 2에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴이 3' 말단에 비해서 최소 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 동일한 짧은-sgRNA가 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형 패턴은, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열, 또는 이러한 서열의 영역(예컨대 5' 말단, 하위 줄기, 팽대, 상위 줄기, 연계, 헤어핀 1, 헤어핀 2, 3' 말단)의 변형 패턴과는 상이하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열의 변형과는 상이한 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드에서, 표 1의 서열의 영역(예컨대 5' 말단, 하위 줄기, 팽대, 상위 줄기, 연계, 헤어핀 1, 헤어핀 2, 3' 말단)의 변형과는 상이한 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 YA 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형, 3' 단부 변형, 또는 5' 및 3' 단부 변형, 예컨대, 보호용 단부 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이에 포스포로티오에이트(PS) 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부 변형은 적어도 하나의 포스포로티오에이트(PS) 결합과, 하나 이상의 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 단부 변형은 포스포로티오에이트(PS), 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe), 및/또는 2'-플루오로(2'-F) 변형을 포함할 수 있다. 등가의 단부 변형이 또한 본 명세서에 기재된 실시형태에 의해 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 짧은-sgRNA의 하나 이상의 영역의 변형과 조합하여 단부 변형을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같은, 5' 단부 변형, 3' 단부 변형, 상위 줄기 변형, 헤어핀 변형 및 3' 말단 변형의 조합을 포함하는 변형된 짧은-sgRNA가 포함된다. 예시적인 변형된 짧은-sgRNA가 이하에 설명된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354에 기재된 서열 중 어느 하나를 포함하거나 또는 이로 이루어진 짧은-sgRNA를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 서열번호 201 내지 254 및 301 내지 354의 변형된 서열 중 어느 하나를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 짧은-sgRNA는 표적 서열에 상보적이고 절단을 위하여 Cas9를 그의 표적으로 지향시키는 가이드 영역을 더 포함한다. 몇몇 경우에, 본 발명은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 어느 하나의 서열번호의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 짧은-sgRNA를 포함하되, 여기서 변형 패턴은 표 1에서의 참조 서열 식별자에 나타낸 변형 패턴과 동일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 포스포로티오에이트(PS) 결합 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드와 연결되는 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 그의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 3 또는 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3 또는 4개의 뉴클레오타이드가 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-O-Me를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-F를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 변형은 2'-O-moe를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는, 언급된 뉴클레오타이드가 짧은-sgRNA에 존재할 경우, 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4개에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA는 3' 단부(3' 테일 또는 sgRNA의 보존된 부분)에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3 또는 4개에서의 변형을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-O-Me 또는 2'-O-moe 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-F 변형을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 언급된 뉴클레오타이드가 짧은-sgRNA에 존재할 경우, LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12가 2'-O-Me로 변형된 짧은-sgRNA가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 연계 영역 내 N16, N17 및 N18이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 헤어핀 1 영역에 잔존하는 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 헤어핀 2 영역에 잔존하는 뉴클레오타이드의 각각이 2'-O-Me로 변형된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 말단의 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 단부에 1개 이상의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 포스포로티오에이트 결합은 5' 말단 뉴클레오타이드를 연결한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상위 줄기 영역; 헤어핀 1 영역; 및 헤어핀 2 영역 중 하나 이상에 5' 단부 변형 및 1개 이상의 변형을 포함하는 짧은-sgRNA가 제공되되, 여기서 5' 단부 변형은 5' 말단의 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 1개 이상의 포스포로티오에이트 연쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 서열번호 201 내지 254 및 301 내지 354의 변형된 서열 중 어느 하나를 포함하는 짧은-sgRNA를 포함하되, 짧은-sgRNA는 표적 서열에 상보적이고 절단을 위하여 Cas9를 그의 표적으로 지향시키는 5' 가이드 영역을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 어느 하나의 뉴클레오타이드와 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은-sgRNA를 포함하되, 여기서 변형 패턴은 참조 서열 식별자에 나타낸 변형 패턴과 동일하다. 즉, 뉴클레오타이드 A, U, C 및 G는 상기 서열에 나타낸 것에 비해서 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70%만큼 상이할 수 있지만, 변형은 변하지 않은 채이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 언급된 뉴클레오타이드가 짧은 가이드에 존재할 경우, 하기에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다: 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드; 하위 줄기 내 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12; 팽대 영역 내 B1 및 B2; 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 연계 영역 내 N16, N17 및 N18; 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 1개의 뉴클레오타이드; 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 언급된 뉴클레오타이드가 짧은 가이드에 존재할 경우, 하기에 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다: 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드; 하위 줄기 내 LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및 LS12; 팽대 영역 내 B1 내지 B6; 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 연계 영역 내 N16, N17 및 N18; 헤어핀 1 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 1개의 뉴클레오타이드; 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각; 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드. 몇몇 실시형태에 있어서, sgRNA는 5' 말단에서 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합 및 3' 말단에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 PS 결합을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다: 하위 줄기 내 LS9 및 LS10; 연계 영역 내 15-N18; 헤어핀 2 영역 내 H2-9-HS-15; 및 3' 말단 영역 내 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기에 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은-sgRNA가 제공된다: 하위 줄기 내 각각의 뉴클레오타이드; 연계 영역 내 15-N18; 헤어핀 2 영역 내 H2-9-HS-15; 및 3' 말단 영역 내 마지막에서 두 번째, 마지막에서 세 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드.
몇몇 실시형태에 있어서, 언급된 뉴클레오타이드가 짧은 가이드에 존재할 경우, LS8, LS10, LS12, H1-2, H1-4, H1-6, H1-8, H1-10, H1-12, H2-1, H2-3, H2-5, H2-7, H2-9, H2-11, H2-13, H2-15, 및 3' 말단에서 마지막 및 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및 LS7, LS9, LS11; H1-1, H1-3, H1-5, H1-7, H1-9, H1-11, H1-13, H2-2, H2-4, H2-6, H2-8, H2-10, H2-12, H2-14, 및 3' 말단에서의 마지막에서 두 번째 및 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에서의 2'-F 변형을 포함하는 짧은-sgRNA이 제공된다.
전술한 변형 패턴 중 어느 것인가는 위에서 기재된 실시형태에서, 예컨대, 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 또는 중첩되지 않는 정도로 제시된 변형 패턴과 조합될 수 있다. 전술한 변형 패턴을 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 제시된 변형 패턴과 조합하는 것이 양립 불가능한 변형을 초래하는(예컨대, 동일한 위치가 2'-OMe와 2'-플루오로 둘 다인) 사례에서, 발명의 내용 부문 또는 표 1에서 제시된 변형이 통제한다.
조성물 및 키트
본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA) 중 임의의 것과, 담체, 부형제, 희석제 등을 포함하는 조성물이 포함된다. 몇몇 경우에, 부형제 또는 희석제는 비활성이다. 몇몇 경우에, 부형제 또는 희석제는 비활성이 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA) 중 임의의 것과, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 등을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 LNP를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 Cas9 단백질 또는 Cas9 단백질을 인코딩하는 mRNA를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 임의의 1개 이상의 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), LNP 및 Cas9 단백질 또는 Cas9 단백질을 인코딩하는 mRNA를 포함한다.
또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물, 또는 약제학적 제형을 포함하는 키트가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트는 각각 조성물 또는 약제학적 제형과는 독립적인 용매, 용액, 완충액, 설명서 또는 건조제 중 1종 이상을 더 포함한다.
RNA-가이드 DNA 결합제 또는 RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA) 및 뉴클레아제 또는 뉴클레아제를 인코딩하는 핵산(예컨대, mRNA)을 포함하는 조성물 또는 약제학적 제형이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뉴클레아제는 RNA-가이드 DNA 결합제, 예컨대, Cas 단백질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질 또는 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산(예컨대, mRNA)과 함께 짧은-sgRNA는 Cas RNP라 불린다. 몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제는 RNA-가이드 DNA 결합제를 표적 핵산 서열로 지향시키기 위하여 짧은-sgRNA와 작용하는 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제는 유형-II CRISPR/Cas 시스템으로부터의 Cas 단백질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질은 Cas9이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 단백질은 야생형 Cas9이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 단백질은 스타필로코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) Cas9 단백질, 예컨대, 에스. 피오게네스 Cas9 (sypCas9)로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 짧은-sgRNA 및 뉴클레아제 또는 spyCas9를 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 단백질은 에스. 피오게네스로부터 유래되지만, 에스. 피오게네스 Cas9와 동일한 방식으로 기능하므로, 에스. 피오게네스 Cas9에 특이적인 짧은-sgRNA는 비-에스. 피오게네스 Cas9를 이의 표적 부위로 지향될 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 단백질은 스타필로코커스 아우레우스 Cas9 단백질, 예컨대, SaCas9로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 짧은-sgRNA 및 뉴클레아제 또는 saCas9를 인코딩하는 mRNA를 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas는 표적 DNA에 이중 가닥 절단을 유도한다. spyCas9 및 saCas9 단백질의 등가물이 본 명세서에 기재된 실시형태에 의해 포함된다.
Cas9를 비롯한 RNA-가이드 DNA 결합제는, 이의 변형된 변이체를 포함한다. 비활성인 하나의 촉매적 도메인, RuvC 또는 HNH를 가진 변형된 버전은 "틈내기효소"라 명명된다. 틈내기효소는 표적 DNA 상에 오직 하나의 가닥을 절단하고, 따라서 단일-가닥 절단을 일으킨다. 단일-가닥 절단은 또한 "틈새"로서 공지되어 있을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 및 방법은 틈내기효소를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물 및 방법은 표적 DNA에서 이중 가닥 절단보다 오히려 틈새(nick)를 유도하는 틈내기효소 RNA-가이드 DNA 결합제, 예컨대, 틈내기효소 Cas9를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제는 단지 하나의 기능적 뉴클레아제 도메인을 함유하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, RNA-가이드 DNA 결합제는, 뉴클레아제 도메인의 하나가 그의 핵산 절단 활성도를 저감시키도록 돌연변이되거나 완전 또는 부분 결실되게끔 변형될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저감된 활성도를 가진 RuvC 도메인을 갖는 틈내기효소 Cas가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 비활성 RuvC 도메인을 갖는 틈내기효소 Cas가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성도를 가진 HNH 도메인을 갖는 틈내기효소 Cas가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, HNH 도메인을 갖는 틈내기효소 Cas가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제 뉴클레아제 도메인 내의 보존적 아미노산이 뉴클레아제 활성도를 저감시키거나 변경시키기 위하여 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질은 RuvC 또는 RuvC-유사 뉴클레아제 도메인에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. RuvC 또는 RuvC-유사 뉴클레아제 도메인에서의 예시적인 아미노산 치환은 (에스. 피오게네스 Cas9 단백질에 기초하여) D10A를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질은 HNH 또는 HNH-유사 뉴클레아제 도메인에서의 아미노산 치환을 포함한다. HNH 또는 HNH-유사 뉴클레아제 도메인에서의 예시적인 아미노산 치환은 (spyCas9 단백질에 기초하여) E762A, H840A, N863A, H983A 및 D986A를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 RNP 복합체는 틈내기효소 또는 틈내기효소를 인코딩하는 mRNA 및 각각 표적 서열의 센스 가닥과 안티센스 가닥에 상보적인 1쌍의 gRNA(이중 한쪽 또는 양쪽이 sgRNA 및/또는 짧은-sgRNA일 수 있음)를 포함한다. 이 실시형태에 있어서, gRNA(예컨대, sgRNA 및/또는 짧은-sgRNA)는 틈내기효소를 표적 서열로 지향시켜 표적 서열의 반대쪽 가닥에 틈을 생성(즉, 이중 틈내기(double nicking))함으로써 이중 가닥 절단(DSB)을 도입한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이중 틈내기의 사용은 특이성을 개선시키고 표적외 효과를 저감시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 틈내기효소 RNA-가이드 DNA 결합제는 표적 DNA에 이중 틈새를 생성하기 위하여 2개의 별도의 짧은-sgRNA 표적화 반대 가닥과 함께 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 틈내기효소 RNA-가이드 DNA 결합제는 표적 DNA에 이중 틈새를 생성하기 위하여 근접하게 되도록 선택되는 2개의 별도의 gRNA(예컨대, sgRNA 또는 짧은-sgRNA)와 함께 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단백질의 하나의 도메인 또는 영역이 상이한 단백질의 부분으로 대체되는 키메라 Cas 단백질이 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 뉴클레아제 도메인은 상이한 뉴클레아제, 예컨대, Fok1ㄹ부터의 도메인으로 대체될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질은 변형된 뉴클레아제일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Cas 단백질은 이종성 기능 도메인에 연결된 촉매적 불활성 Cas(예컨대, Cas9)를 포함하는 융합 단백질을 포함한다(예컨대, WO2014152432 참조). 몇몇 실시형태에 있어서, 촉매적 불활성 Cas9는 에스. 피오게네스로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 촉매적 불활성 Cas는 Cas를 비활성화시키는 돌연변이를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이종성 기능 도메인은 유전자 발현, 히스톤 또는 DNA를 조절하는 도메인이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이종성 기능 도메인은 전사 활성화 도메인 또는 전사 억제 도메인이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 표적 서열은 PAM에 인접할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PAM은 표적 서열의 3' 단부의 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오타이드에 인접할 수 있거나 또는 그 안에 있을 수 있다. PAM의 길이 및 서열은 사용된 Cas 단백질에 좌우될 수 있다. 예를 들어, PAM은 문헌[Ran et al., Nature 520:186-191 (2015)]의 도 1에 개시된 것들을 포함하는 특정 Cas9 단백질 또는 Cas9 오솔로그에 대한 연속 또는 특정 PAM 서열로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PAM은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 길이를 포함할 수 있다. 비제한적인 예시적인 PAM 서열은 NGG, NAG, NGA, NGAG, NGCG, NNGRRT, TTN, NGGNG, NG, NAAAAN, NNAAAAW, NNNNACA, GNNNCNNA 및 NNNNGATT를 포함한다(여기서 N은 임의의 뉴클레오타이드로서 정의되고, W는 A 또는 T로서 정의되고, R은 A 또는 G로서 정의된다). 몇몇 실시형태에 있어서, PAM 서열은 NGG일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PAM 서열은 NGGNG일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PAM 서열은 NNAAAAW일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 ORF를 포함하는 핵산(예컨대, mRNA)은 이하의 특징 중 하나 이상을 갖는 상태로 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA-결합제, 예컨대 Cas9 뉴클레아제, 예컨대, 에스. 피오게네스 Cas9를 인코딩하는 ORF는 그의 최소 아데닌 함량으로부터 그의 최소 아데닌 함량의 약 150%까지의 범위의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF의 아데닌 함량은 그의 최소 아데닌 함량의 약 145%, 140%, 135%, 130%, 125%, 120%, 115%, 110%, 105%, 104%, 103%, 102% 또는 101% 이하이다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량과 동일한 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 150% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 145% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 140% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 135% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 130% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 125% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 120% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 115% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 110% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 105% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 104% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 103% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 102% 이하의 아데닌 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 함량의 약 101% 이하의 아데닌 함량을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량에서부터 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 200%까지의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량은, 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 195%, 190%, 185%, 180%, 175%, 170%, 165%, 160%, 155%, 150%, 145%, 140%, 135%, 130%, 125%, 120%, 115%, 110%, 105%, 104%, 103%, 102% 또는 101% 이하이다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량과 동등한 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 200% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 195% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 190% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 185% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 180% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 175% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 170% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 165% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 160% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 155% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량과 동등한 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 150% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 145% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 140% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 135% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 130% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 125% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 120% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 115% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 110% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 105% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 104% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 103% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 102% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 101% 이하의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량에서부터 당해 mRNA와 동일한 단백질을 인코딩하는 참조 서열의 90% 이하의 최대 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량인 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량까지의 범위의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량은 당해 mRNA와 동일한 단백질을 인코딩하는 참조 서열의 최대 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하이다.
몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0개의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 내지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40 또는 50개의 아데닌 트라이뉴클레오타이드의 범위의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다(아데닌의 보다 긴 런(longer run)이 그 안의 고유한 3-아데닌 세그먼트의 수로서 계수되는 경우, 예컨대, 아데닌 테트라뉴클레오타이드는 2개의 아데닌 트라이뉴클레오타이드를 함유하고, 아데닌 펜타뉴클레오타이드는 3개의 아데닌 트라이뉴클레오타이드를 함유하는 등이다). 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0% 아데닌 트라이뉴클레오타이드에서부터 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5% 또는 2% 아데닌 트라이뉴클레오타이드까지의 범위의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 가지며, 여기서 아데닌 트라이뉴클레오타이드의 퍼센트 함량은 아데닌 트라이뉴클레오타이드의 부분(또는 아데닌의 보다 긴 런)을 형성하는 아데닌에 의해 점유되는 서열에서이 위치 퍼센트로서 계산되므로, 서열 UUUAAA 및 UUUUAAAA는 각각 50%의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 2% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 1.5% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 1% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.9% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.8% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.7% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.6% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.5% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.4% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.3% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.2% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 0.1% 이하의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아데닌 트라이뉴클레오타이드를 함유하지 않는 ORF를 포함하는 RNA-가이드 DNA-결합제를 인코딩하는 핵산이 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 이의 최소 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량에서부터 당해 mRNA와 동일한 단백질을 인코딩하는 참조 서열의 최대 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량의 90% 이하인 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량까지의 범위의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF의 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량은 당해 mRNA와 동일한 단백질을 인코딩하는 참조 서열의 최대 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 약 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 이하이다.
주어진 ORF는, 예를 들어, ORF의 충분한 분획 내 최소 아데닌 코돈을 사용함으로써, 아데닌 함량 또는 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량 또는 아데닌 트라이뉴클레오타이드 함량으로 저감될 수 있다. 예를 들어, RNA-가이드 DNA-결합제에 대한 아미노산 서열은 아미노산을 코돈으로 변환시킴으로써 ORF 서열로 역번역될 수 있으며, 여기서 ORF의 일부 또는 전부는 이하에 나타낸 예시적인 최소 아데닌 코돈을 사용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF 내 코돈의 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%가 표 4에 열거된 코돈이다.
Figure pct00263
몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA-결합제, 예컨대, 코돈의 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%가 표 4에 열거된 코돈인 코돈의 세트로 이루어진 ORF를 포함하는, 에스. 피오게네스 Cas9와 같은 Cas9 뉴클레아제를 암호화하는 핵산이 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF는 최소 뉴클레오타이드 동종중합체, 예컨대, 동일한 뉴클레오타이드의 반복 스트링을 갖는다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 표 4에 열거된 코돈으로부터 최소 유리딘 코돈을 선택할 경우, 핵산은 뉴클레오타이드 동종중합체의 수와 길이를 저감시키는 최소 아데닌 코돈을 선택함으로써, 예컨대, 알라닌을 위하여 GCC 대신에 GCG를 선택하거나 또는 글리신을 위하여 GGG 대신에 GGC를 선택함으로써 구축된다.
전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 핵산은 mRNA일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, ORF 내 코돈의 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 표 5에 나타낸 코돈 세트(예컨대, 낮은 U, 낮은 A 또는 낮은 A/U 코돈 세트)로부터의 코돈이다. 낮은 U, 낮은 A 및 낮은 A/U 세트에서의 코돈은, 또한 하나 초과의 옵션이 이용 가능한 고도로 발현된 tRNA에 대응하는 코돈을 이용하면서 표시된 뉴클레오타이드를 최소화하는 코돈을 이용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF 내 코돈의 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 표 5에 나타낸 낮은 U 코돈 세트로부터의 코돈이다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF 내 코돈의 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 표 5에 나타낸 낮은 A 코돈 세트로부터의 코돈이다. 몇몇 실시형태에 있어서, ORF 내 코돈의 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 표 5에 나타낸 낮은 A/U 코돈 세트로부터의 코돈이다.
Figure pct00264
예시적인 서열
몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 ORF는 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526, 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나와 적어도 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 그리고/또는 ORF는 적어도 그의 첫 번째 50, 200, 250 또는 300개의 뉴클레오타이드에 비해서 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526, 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나와 적어도 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 동일성, 또는 적어도 그의 첫 번째 30, 50, 70, 100, 150, 200, 250 또는 300개의 뉴클레오타이드에 비해서 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526, 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나와 적어도 95% 동일성을 갖고; 그리고/또는 ORF는 코돈의 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100%가 표 4 또는 5에 열거된 코돈인 코돈의 세트로 이루어지고; 그리고/또는 ORF는 그의 최소 아데닌 함량에서부터 최소 아데닌 함량의 123%까지의 범위의 아데닌 함량을 갖고; 그리고/또는 ORF는 그의 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량에서부터 최소 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량의 150%까지의 범위의 아데닌 다이뉴클레오타이드 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526, 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나와 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 동일성을 가진 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, mRNA는 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 가진 서열을 포함하되, 여기서 서열은 RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 ORF를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, mRNA는 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 가진 서열을 포함하고, 서열은 RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 ORF를 포함하되, 여기서 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드가 생략된다. 몇몇 실시형태에 있어서, mRNA는 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527 중 어느 하나와 적어도 90% 동일성을 가진 서열을 포함하되, 여기서 서열은 RNA-가이드 DNA 결합제를 인코딩하는 ORF을 포함하고, 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드가 생략되고/되거나 서열번호 3501, 3523, 3524, 또는 3527 내에 함유된 ORF 코딩 서열이 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526, 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나의 서열번호의 코딩 서열로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동일성의 상기 수준 중 어느 하나가 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%이다.
유전자 조절 방법
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물 또는 약제학적 제형 중 어느 하나 이상은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물 또는 약제학적 제형 중 어느 하나 이상을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 표적 DNA를 조절하는 방법 또는 용도를 포함하되, 이는 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물, 또는 약제학적 제형 중 어느 하나 이상을 투여하거나 전달하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 표적 유전자의 조절을 위한 방법 또는 조절을 포함하되, 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물, 또는 약제학적 제형 중 어느 하나 이상을 투여하거나 전달하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조절은 표적 유전자의 편집이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조절은 표적 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 발현의 변화이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 유전자 편집을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 표적 유전자 내에 이중-가닥 절단을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 DSB의 비-상동성 단부 연결 동안 인델 돌연변이의 형성을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 표적 유전자 내 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표적 유전자 내 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실은 비-기능성 단백질을 야기시키는 프레임시프트 돌연변이 또는 조기 정지 코돈을 초래한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표적 유전자 내 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실은 표적 유전자 발현의 넉다운 또는 제거를 초래한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 DSB의 상동성 유도 수복을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 주형을 세포에 전달하는 것을 더 포함하되, 주형의 적어도 일부는 뉴클레아제에 의해 유도된 이중 가닥 절단 부위에서 또는 그 부근에서 표적 DNA에 혼입된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 유전자 조절을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유전자 조절은 유전자 발현의 증감, DNA의 메틸화 상태의 변화, 또는 히스톤 서브유닛의 변형이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 표적 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 증가된 또는 감소된 발현을 야기시킨다.
gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA)의 효능은 시험관내 및 생체내에서 시험될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물, 또는 약제학적 제형 중 하나 이상을 포함하되, 짧은-sgRNA는 Cas9 또는 Cas9를 인코딩하는 mRNA와 함께 세포에 전달될 경우 유전자 조절을 야기시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA의 효능은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 짧은-sgRNA를 포함하는 Cas RNP의 활성도는 비변형 sgRNA 또는 sgRNA 또는 짧은-sgRNA에 존재하는 변형, 예컨대, YA 부위 변형을 결여하는 참조 sgRNA를 포함하는 Cas RNP의 활성도와 비교된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 표적 단백질 발현을 증감시키는데 있어서 sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 효율은 표적 단백질의 양을 측정함으로써 결정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 특정 gRNA에 의한 편집 효율은 Cas9 및 gRNA의 전달 후의 게놈에서 표적 개소에 존재하는 편집에 의해 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 특정 gRNA에 의한 편집 효율은 차세대 서열분석에 의해 측정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 관심 표적 영역의 편집 백분율은 결정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 서열 리드의 총수에 대한 관심 표적 영역 내로의 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실을 가진 서열 리드의 총수는 gRNA 및 Cas9의 전달 후에 측정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 특정 gRNA에 의한 편집 효율은 성공적인 유전자 편집에 의해 도입된 뉴클레오타이드의 삽입 또는 결실의 존재에 의해 측정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 및 gRNA의 활성도는 생화학적 검정에서 시험된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 및 gRNA의 활성도는 무세포 절단 검정에서 시험된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Cas9 및 gRNA의 활성도는 Neuro2A 세포에서 시험된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 gRNA의 활성도는 변형된 gRNA 및 Cas 단백질 또는 mRNA en코딩 Cas 단백질을 포함하는 LNP을 생체내 투약 후 측정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 gRNA 또는 조성물의 생체내 효능은 gRNA 및 Cas9의 투여 후 조직(예컨대, 간 조직)으로부터 추출된 DNA에서 측정된 편집 효능에 의해 결정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체의 면역 반응의 활성화는 Cas9 mRNA 또는 단백질과 함께 sgRNA(예컨대, LNP에 제형화됨)의 생체내 투약 후 사이토카인(들)의 혈청 농도에 의해 측정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이토카인은 인터페론-알파(IFN-알파), 인터류킨 6(IL-6), 단핵구 주화성 단백질 1(MCP-1) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-알파)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 변형된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, 또는 dgRNA)와 함께 Cas RNP 또는 Cas9 mRNA의 투여는 비변형 sgRNA의 투여에 비해서 더 낮은 혈청 농도(들)의 면역 사이토카인을 생산한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 면역 사이토카인의 대상체의 혈청 농도를 저감시키는 방법을 포함하되, 해당 방법은 본 명세서에 개시된 gRNA 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, gRNA는 마찬가지로 비변형되는 대조군 gRNA에 비해서 대상체의 혈청에 보다 나증ㄴ 농도의 면역 사이토카인을 생산한다.
gRNA의 LNP 전달
지질 나노입자(LNP)는 뉴클레오타이드 및 단백질 카고(cargo)의 전달을 위하여 잘 알려진 수단이고, 본 명세서에 개시된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA), 조성물 또는 약제학적 제형의 전달을 위하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, LNP는 핵산, 단백질, 또는 단백질과 함께 핵산을 전달한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 gRNA(예컨대, sgRNA, 짧은-sgRNA, dgRNA 또는 crRNA) 중 어느 하나를 대상체에게 전달하는 방법을 포함하되, 여기서 gRNA는 LNP와 연관된다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA/LNP비는 또한 Cas9 또는 Cas9를 인코딩하는 mRNA와 연관된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 개시된 gRNA 중 어느 하나 및 LNP를 포함하는 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 Cas9 또는 Cas9를 인코딩하는 mRNA를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, LNP는 양이온성 지질을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, LNP는 (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-다이엔오에이트(3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔오에이트로도 지칭됨)를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, LNP는 약 4.5의 몰비의 양이온성 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P)를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 gRNA와 연관된 LNP는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 것이다.
전기 영동은 카고의 전달을 위하여 잘 알려진 수단이고, 임의의 전기영동 방법은 본 명세서에 개시된 gRNA 중 어느 하나의 전달에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전기영동은 본 명세서에 개시된 gRNA 및 Cas9 또는 Cas9를 인코딩하는 mRNA 중 어느 하나를 전달하는데 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 gRNA 중 어느 하나를 생체외 세포에 전달하기 위한 방법을 포함하며, 여기서 gRNA는 LNP와 연관되거나 또는 LNP와 연관되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, gRNA/LNP 또는 gRNA는 또한 Cas9 또는 Cas9를 인코딩하는 mRNA와 연관된다.
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이 설명 및 예시적인 실시형태는 제한으로서 취해져서는 안된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위의 목적을 위하여, 양, 백분율 또는 비율을 표현하는 모든 숫자 및 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 기타 수치는, 모든 경우에 미리 그렇게 수식되지 않는 정도로 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. "약"은 기재된 주제의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변동도, 예컨대, 10%, 5%, 2%, 또는 1% 이내를 나타낸다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 다음 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 등가물 원칙의 적용을 청구항의 범위로 제한하려는 시도로써가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자 자릿수의 수치에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 임의의 단어는 달리 명확하게 그리고 모호하지 않게 하나의 대상체로 제한되지 않는 한 복수의 대상체를 포함하는 것에 유의한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 이의 문법적 변형어는, 비제한으로 의도되므로, 리스트 내의 항목들의 언급은 나열된 항목을 치환할 수 있거나 또는 이에 부가될 수 있는 기타 유사한 항목들의 배제가 아니다.
실시예
하기 실시예는 소정의 개시된 실시형태를 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예 1 - 물질 및 방법
합성 sgRNA 및 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)
단일-가이드 RNA(sgRNA) 및 짧은-단일 가이드(짧은-sgRNA)는 상업적 판매사에 의해 또는 표 1에 제공된 바와 같은 변형된 뉴클레오타이드를 이용하는 표준 시험관내 합성 기술을 사용하여 화학적으로 합성되었다.
Cas9 mRNA의 시험관내 전사("IVT")
N1-메틸 슈도유리딘을 함유하는 캐핑된 및 폴리아데닐화 Cas9는 내재화된 플라스미드 DNA 주형 및 T7 RNA 폴리머라제를 이용해서 시험관내 전사에 의해 생성되었다. T7 프로모터 및 전사용 서열을 함유하는 플라스미드 DNA(본 명세서에 기재된 mRNA를 포함하는 mRNA 생산용(예시적인 전사체에 대해서 서열번호 3499, 3500, 3501, 3523, 3524 및 3527, 및 예시적인 ORF에 대해서 서열번호 3502 내지 3522, 3525, 3526 및 3529 내지 3546 참조)는 37℃에서 인큐베이션함으로써 내재화되어, 이하의 조건으로 XbaI와 소화를 경쟁하였다. XbaI는 열 불활성화될 수 있다. 선형화된 플라스미드를 효소 및 완충염으로부터 정제시키고, 선형화를 확인하기 위하여 아가로스 겔로 분석하였다. Cas9 변형된 mRNA를 생성하기 위하여 IVT 반응물을 이하의 조건하에 37℃에서 2 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다: 50 ng/㎕ 선형화된 플라스미드; 각각 2mM의 GTP, ATP, CTP, 및 N1-메틸 슈도-UTP(Trilink); 10mM ARCA(Trilink); 5 U/㎕ T7 RNA 폴리머라제(NEB); 1 U/㎕ 뮤린 RNase 저해제(NEB); 0.004 U/㎕ 무기 이.콜라이(E. coli) 파이로포스파타제(NEB); 및 1x 반응 완충액. 4-시간 인큐베이션 후에, TURBO DNase(ThermoFisher)를 0.01 U/㎕의 최종 농도로 첨가하고, DNA 주형를 제거하기 위하여 이 반응물을 추가로 30분 동안 인큐베이션하였다. 제조사의 프로토콜(ThermoFisher)에 따라 MegaClear Transcription Clean-up 키트를 사용해서 효소 및 뉴클레오타이드로부터 Cas9 mRNA를 정제시켰다. 대안적으로, 석출 프로토콜을 통해서 mRNA를 정제시키고, 이어서 몇몇 경우에 HPLC-기반 정제를 행하였다. 간략하게는, DNase 소화 후에, 0.21× 용적의 7.5M LiCl 용액을 첨가하고, 혼합함으로써 mRNA를 석출시키고, 원심분리에 의해 석출된 mRNA를 펠릿화하였다. 일단 상청액이 제거되면, mRNA를 물에 재구성하였다. 아세트산암모늄 및 에탄올을 이용해서 재차 mRNA를 석출시켰다. 2× 용적의 100% EtOH와 함께 2M의 최종 농도에 대해서 mRNA 용액에 5M 아세트산암모늄을 첨가하였다. 이 용액을 혼합하고 -20℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 석출된 mRNA를 재차 원심분리에 의해 펠릿화하고, 상청액을 제거하고, mRNA를 물에 재구성하였다. 최종 단계로서, 아세트산나트륨 및 에탄올을 이용해서 mRNA를 석출시켰다. 이 용액에 2× 용적의 100% EtOH와 함께 1/10 용적의 3M 아세트산나트륨(pH 5.5)을 첨가하였다. 이 용액을 혼합하고 -20℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 석출된 mRNA를 재차 원심분리에 의해 펠릿화하고, 상청액을 제거하고, 펠릿을 70% 냉 에탄올로 세척하고, 공기 건조시켰다. mRNA를 물에 재구성하였다. HPLC 정제된 mRNA에 대해서, LiCl 석출 및 재구성 후에, mRNA를 RP-IP HPLC에 의해 정제시켰다(예컨대, 문헌[Kariko, et al. Nucleic Acids Research, 2011, Vol. 39, No. 21 e142] 참조). 풀링을 위해 선택된 분획들을 합하여 위에서 기재된 바와 같이 아세트산나트륨/에탄올 석출에 의해 탈염시켰다. 전사체 농도는 260㎚에서의 광 흡광도를 측정함으로써 결정하고(Nanodrop), Bioanalyzer(Agilent)에 의해 모세관 전기영동에 의해 전사체를 분석하였다.
Neuro2A 세포 중 Cas9 mRNA 및 gRNA 형질감염
마우스 세포주 Neuro2A를 10% 소태아 혈청이 보충된 DMEM 배지에서 배양하고 형질감염 전에 96-웰 플레이트에서 24시간 15,000개 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 형질감염일에, 배지를 세포로부터 흡인하고 새로운 배지로 대체하였다. Lipofectamine-2000(Invitrogen)을 Opti-MEM(Invitrogen)으로 1:50(v/v)으로 희석시켰다. Cas9 mRNA 및 가이드 RNA를 Opti-MEM에 개별적으로 희석시켰다. Cas9 mRNA와 gRNA를 둘 다 개별적으로 희석된 Lipofectamine-2000과 1:1(v/v)로 혼합하여 2개의 리포플렉스를 생산하였다. 5분 인큐베이션 후에, 웰당 100ng Cas9 mRNA 및 0.4㎕의 총 리포펙션 시약의 최종 농도에 대해서, 세포에 리포플렉스를 연속하여 첨가하였다. 가이드를 3nM, 0.3nM, 0.03nM 및 0.003nM을 포함하는 4개의 투여량 수준에서 시험하였다. 세포를 형질감염 후 24시간에 용해시키고, 용해물을 PCR 반응에 직접 사용하여 NGS에 의해 편집에 대해 분석하였다.
1차 간세포
1차 인간 간 간세포(PHH), 1차 시노몰구스 간 간세포(PCH), 또는 1차 마우스 간 간세포(PMH)(Thermo Fisher)를 제조사의 프로토콜(Invitrogen, 프로토콜 11.28.2012)에 따라서 배양하였다. 요약하면, 세포를 해동시키고 간세포 해동 배지(Thermo Fisher, Cat. CM7000)에 재현탁시키고 나서, PHH에 대해서 100g에서 10분 동안, PMH에 대해서 100g에서 4분 동안, 또는 PCH에 대해서 80g에서 4분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 펠릿화된 세포를 간세포 평판배양 배지 + 보충 팩(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM3000)에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고 바이오-코트(Bio-coat) 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트(Thermo Fisher, Cat. 877272) 상에서 PHH에 대해서 30,000 내지 35,000개 세포/웰, PCH에 대해서 50,000 내지 60,000개 세포/웰 또는 PMH에 대해서 15,000 내지 20,000개 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 평판배양된 세포를 정치시키고, 조직 배양 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2 분위기에서 4 내지 6시간 동안 부착시켰다. 인큐베이션 후에, 단층 형성을 위하여 세포를 검사하였다. 이어서 세포를, 무혈청 보충 팩(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM4000)를 가진 간세포 유지 세포/배양 배지로 세척하고 이어서 이 세포에 새로운 간세포 유지 세포를 첨가하였다.
리포플렉스 형질감염 실험을 위하여, Lipofectamine RNAiMax(ThermoFisher, Cat. 13778150) 기반 형질감염을 제조사의 프로토콜에 따라서 수행하였다. 세포를 Spy Cas9 mRNA(PMH에 대해서 100ng, PHH에 대해서 50ng 및 PCH에 대해서 25ng) 및 OptiMem sgRNA(PMH에 대해서 25nM, PHH에 대해서 12.5nM 및 PCH에 대해서 0.125nM) 및 OptiMem 및 Lipofectamine RNAiMax(둘 다 PHH에 대해서 1 ㎕/웰 및 PMH에 대해서 2uL/웰)를 함유하는 단일 리포플렉스로 형질감염시켰다.
LNP 처리를 수반하는 실험을 위하여, 4 내지 6시간 후에, 평판 배양 배지를 제거하고, 이어서 세포를 무혈청 보충 팩(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM4000)을 가진 간세포 유지 세포/배양 배지로 세척하고 LNP 제형화된 Cas9 mRNA 및 가이드 RNA + 3% 혈청을 함유하는 보충된 간세포 배양 배지(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM4000)로 교체하였다. LNP를 웰당 시작 용량 수준의 100ng Cas9 mRNA 및 대략 30nM 가이드 RNA로부터 희석시키고, 웰당 0.1ng mRNA 및 0.03nM 가이드까지 낮추는 연속 희석을 수행하였다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 세포 용해 및 NGS 분석 전에 37℃ 및 5% CO2 분위기에서 대략 72시간 동안 세포를 인큐베이션하였다.
HepG2
인간 간세포 암종 세포주 HepG2(American Type Culture Collection, Cat. HB-8065)를, 10% 소태아 혈청이 보충된 펜스트렙(penstrep)을 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 계수하고 바이오-코트 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트(ThermoFisher, Cat. 877272) 상에서 형질감염 전 24시간에 96-웰 플레이트에 10,000개 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다.
4 내지 6시간 후에, 평판 배양 배지를 제거하고, 이어서 세포를 무혈청 보충 팩(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM4000)을 가진 간세포 유지 세포/배양 배지로 세척하고, LNP 제형화된 Cas9 mRNA 및 가이드 RNA + 3% 혈청을 함유하는 보충된 간세포 배양 배지(Invitrogen, Cat. A1217601 및 CM4000)로 교체하였다. LNP를 웰당 시작 용량 수준의 100ng Cas9 mRNA 및 대략 30nM 가이드 RNA로부터 희석시키고, 웰당 0.1ng mRNA 및 0.03nM 가이드까지 낮추는 연속 희석을 수행하였다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 세포 용해 및 NGS 분석 전에 37℃ 및 5% CO2 분위기에서 대략 72시간 동안 세포를 인큐베이션하였다.
지질 나노입자("LNP") 제형
LNP 절차 A: LNP를 약 4.5의 양이온성 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P) 몰비로 제형화하였다. 지질 나노입자 성분을 이하의 몰비로 100% 에탄올에 용해시켰다: 45 ㏖-%(12.7mM) 양이온성 지질(예컨대, (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)-카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-다이엔오에이트), 또한 3-((4,4-비스(옥틸옥시)-부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔오에이트)로도 지칭됨); 44 ㏖-%(12.4mM) 헬퍼 지질(예컨대, 콜레스테롤); 9 ㏖-%(2.53mM) 중성 지질(예컨대, DSPC); 및 2 ㏖-%(.563mM) PEG(예컨대, PEG2k-DMG).
제조사의 프로토콜에 따라서 Precision Nanosystems NanoAssemblrTM　Benchtop 기기를 사용하여 지질과 RNA 용액의 미세유체 혼합에 의해 LNP를 형성하였다. 차등 유량을 이용해서 혼합 동안 수성 용매 대 유기 용매의 2:1비를 유지시켰다.
RNA 카고를 25mM 아세트산나트륨 완충액, pH 4.5에 제조하여, 1:1(wt/wt)의 Cas9 mRNA:sgRNA의 비로, 대략 0.45 ㎎/㎖의 RNA 카고 농도를 얻었다. 혼합 후, LNP를 수집하여, pH 7.5에서 50mM Tris에 희석시키고(대략 1:1), 이어서, 10kDa Slide-a-LyzerTM G2 투석 카세트(ThermoFisher Scientific)를 사용하여 완만한 교반 하에 4℃에서 하룻밤 LNP를 pH 7.5에서 50mM Tris로 교환하였다(100-배 과잉의 샘플 용적). 10kDa Amicon 스핀 필터(4℃에서 4000g에서의 원심분리)를 사용하여 LNP를 농축시켜 목적하는 농도의 2배를 달성하였다. 이러한 농축된 LNP를 50mM Tris, 90mM NaCl, pH 7.5(2X TSS)에서 10% 수크로스와 1:1로 혼합하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0.2㎛ 멸균 필터를 사용해서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 2 내지 8℃에서 보관하였다.
LNP 절차 B: LNP를 약 4.5의 양이온성 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P) 몰비로 제형화하였다. 지질 나노입자 성분을 이하의 몰비로 100% 에탄올에 용해시켰다: 45 ㏖-%(12.7mM) 양이온성 지질(예컨대, (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)-카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-다이엔오에이트, 또한 3-((4,4-비스(옥틸옥시)-부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔오에이트로도 지칭됨); 44 ㏖-%(12.4mM) 헬퍼 지질(예컨대, 콜레스테롤); 9 ㏖-%(2.53mM) 중성 지질(예컨대, DSPC); 및 2 ㏖-%(.563mM) PEG(예컨대, PEG2k-DMG).
제조사의 프로토콜에 따라서 Precision Nanosystems NanoAssemblrTM　Benchtop 기기를 사용하여 지질과 RNA 용액의 미세유체 혼합에 의해 LNP를 형성하였다. 차등 유량을 이용해서 혼합 동안 수성 용매 대 유기 용매의 2:1비를 유지시켰다.
RNA 카고를 pH 5에서 25mM 시트르산나트륨, 100mM 염화나트륨에 제조하여 대략 0.45 ㎎/㎖의 RNA 카고 농도를 얻었다. 혼합 후, LNP를 3:1의 비로 물에 수집하였다. LNP를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 물과 1:1로 혼합하였다. 이어서, 이들을, 제조사의 프로토콜을 이용하여 PD-10 칼럼(GE Healthcare) 상에서 1X TSS(50mM Tris, 45mM NaCl, 5% 수크로스, pH 7.5에서)로 완충액-교환하였다. LNP를 10kDa Amicon 스핀 필터(4℃에서 4000g에서의 원심분리)를 사용해서 농축시켜 목적하는 농도를 달성하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0.2㎛ 멸균 필터를 이용해서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 -80℃에서 보관하였다.
LNP 절차 C: LNP를 약 6의 양이온성 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P) 몰비로 제형화하였다. 지질 나노입자 성분을 이하의 몰비로 100% 에탄올에 용해시켰다: 50 ㏖-%(12.7mM) 양이온성 지질(예컨대, (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)-카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-다이엔오에이트, 또한 3-((4,4-비스(옥틸옥시)-부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔오에이트로도 지칭됨); 38 ㏖-%(12.4mM) 헬퍼 지질(예컨대, 콜레스테롤); 9 ㏖-%(2.53mM) 중성 지질(예컨대, DSPC); 및 3 ㏖-%(.563mM) PEG(예컨대, PEG2k-DMG).
제조사의 프로토콜에 따라서 Precision Nanosystems NanoAssemblrTM　Benchtop 기기를 사용하여 지질과 RNA 용액의 미세유체 혼합에 의해 LNP를 형성하였다. 차등 유량을 이용해서 혼합 동안 수성 용매 대 유기 용매의 2:1비를 유지시켰다.
RNA 카고를 pH 5에서 25mM 시트르산나트륨, 100mM 염화나트륨에 제조하여 대략 0.45 ㎎/㎖의 RNA 카고 농도를 얻었다. 에탄올 중 지질의 하나의 스트림을 0.25㎜ ID 크로스 피스(Cross piece)를 통해서 시트레이트 완충액 중 RNA의 하나의 스트림과 혼합하는 충격 제트 혼합 방법에 의해 LNP를 형성하였다. 2가지 RNA 스트림을 에탄올 스트림에 수직으로 혼합한다. 주사용수(WFI)의 제4 스트림은 0.5㎜ ID 티 피스(Tee piece)를 통해서 인라인 희석으로 얻어진 입자와 만난다. 모두 4가지 스트림을 시린지 펌프를 이용해서 10 ㎖/분에서 전달한다. 이들 LNP를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 이들을 제조사의 프로토콜을 이용해서 PD-10 칼럼(GE Healthcare) 상에서 1X TSS(50mM Tris, 45mM NaCl, 5% 수크로스, pH 7.5에서)로 완충액-교환하였다. 10kDa Amicon 스핀 필터(4℃에서 4000g에서의 원심분리)를 이용해서 LNP를 농축시켜 목적하는 농도를 달성하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 0.2㎛ 멸균 필터를 이용해서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 -80℃에서 보관하였다.
LNP 절차 D: LNP를 약 4.5의 양이온성 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P) 몰비로 제형화하였다. 지질 나노입자 성분을 이하의 몰비로 100% 에탄올에 용해시켰다: 45 ㏖-%(12.7mM) 양이온성 지질(예컨대, (9Z,12Z)-3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 옥타데카-9,12-다이엔오에이트, 또한 3-((4,4-비스(옥틸옥시)부타노일)옥시)-2-((((3-(다이에틸아미노)프로폭시)카보닐)옥시)메틸)프로필 (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔오에이트로도 지칭됨); 44 ㏖-%(12.4mM) 헬퍼 지질(예컨대, 콜레스테롤); 9 ㏖-%(2.53mM) 중성 지질(예컨대, DSPC); 및 2 ㏖-%(.563mM) PEG(예컨대, PEG2k-DMG). RNA 카고를 25mM 아세트산나트륨 완충액, pH 4.5에 제조하여, Cas9 mRNA:sgRNA의 1:1 (wt/wt)의 비로, 대략 0.45 ㎎/㎖의 RNA 카고의 농도를 얻었다.
에탄올 중 지질을 2용적의 RNA 용액 및 1용적의 물과 충돌 제트 혼합에 의한 교차-유동 기법을 이용해서 LNP를 제조하였다. 에탄올 중 지질을 2용적의 RNA 용액으로 교차 혼합을 통해서 혼합한다. 물의 제4 스트림을 유입 트리를 통해서 크로스의 유출 스트림과 혼합한다(WO2016010840 도 2 참조). LNP를 실온에서 1시간 동안 유지하고, 물과 추가로 희석시켰다(대략 1:1 v/v). 희석된 LNP를 평탄한 시트 카트리지(Sartorius, 100kD MWCO) 상에서 접선 흐름 여과를 이용해서 농축시키고, 이어서 완충액을 50mM Tris, 45mM NaCl, 5%(w/v) 수크로스, pH 7.5(TSS)로 정용여과에 의해 교환하였다. 대안적으로, TSS로의 최종 완충액 교환은 PD-10 탈염 칼럼(GE)으로 완료하였다. 필요한 경우, 제형을 Amicon 100 kDa 원심 필터(Millipore)에 의한 원심분리에 의해 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 0.2㎛ 멸균 필터를 이용해서 여과시켰다. 최종 LNP를 추가로 사용할 때까지 4℃ 또는 -80℃에서 보관하였다.
차세대 서열분석("NGS") 및 표적 적중 절단 효율에 대한 분석
게놈 내 표적 개소에서의 편집 효율을 정량적으로 결정하기 위하여, 기 위하여 심층 서열분석을 이용해서 유전자 편집에 의해 도입된 삽입 및 결실의 존재를 식별하였다.
표적 부위(예컨대, 관심 표적 유전자(예컨대, TTR) 내) 주위에 PCR 프라이머를 설계하고, 관심 게놈 영역을 증폭시켰다.
서열분석을 위한 필요한 화학을 추가하기 위하여 제조사의 프로토콜(Illumina)에 따라서 추가의 PCR를 수행하였다. Illumina MiSeq 기기 상에서 앰플리콘을 서열분석하였다. 낮은 품질 점수를 가진 것을 제거한 후에 인간 참조 게놈(예컨대, hg38)에 리드를 정렬시켰다. 리드를 포함하는 얻어진 파일을 참조 게놈(BAM 파일)에 매핑하였으며, 이때 관심 표적 영역에 중첩된 리드를 선택하여, 야생형 리드수 대 삽입, 치환 또는 결실을 포함하는 리드수를 계산하였다.
편집 백분율(예컨대, "편집 효율" 또는 "편집 퍼센트")은 야생형을 포함하는 서열 리드의 총수에 대한 삽입 또는 결실을 가진 서열 리드의 총수로서 정의된다.
생체내 LNP 전달
6 내지 10주령 범위의 CD-1 암컷 마우스를 마우스 연관 각 연구에 사용하였다. 6 내지 10주령의 범위의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 암컷 래트를 각 래트 연관 연구에 사용하였다. 동물을 체중을 재고 각 평균 체중에 기초하여 투약 용액을 제조하기 위하여 체중에 따라서 그룹화하였다. LNP를 동물당 0.2㎖의 용적(체중 1킬로그램당 대략 10㎖)으로 외측 꼬리정맥을 통해서 투여하였다. 동물은 부작용에 대해서 투여 후 대략 6시간에 관찰하였다. 투여 후 24시간에 체중을 측정하고, 동물을 아이소플루란 마취 하에 심장 천자를 통한 방혈에 의해 각 시점에서 안락사시켰다. 혈액은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 플라즈마용의 완충된 시트르산나트륨을 함유하는 튜브에 또는 혈청 분리기 튜브에 수집하였다. 생체내 편집과 연루된 연구를 위하여, 간 조직은 DNA 추출 및 분석을 위하여 각 동물로부터의 중간엽으로부터 수집하였다.
게놈 DNA 단리
생체내 연구를 위하여, 게놈 DNA를, 비드-기반 추출 키트인, 용해 완충액 중 조직(대략 400㎕/10㎎ 조직)을 균질화하는 것을 포함하는, 제조사의 프로토콜에 따라서 MagMAX-96 DNA Multi-샘플 키트(ThermoFisher, Cat #4413020)를 이용해서 10㎎의 조직으로부터 추출하였다. 모든 DNA 샘플은 본 명세서에 기재된 바와 같이 PCR 및 후속의 NGS 분석을 위하여 100 ng/㎕ 농도로 정규화시켰다.
동물 연구에 사용된 트랜스티레틴(TTR) ELISA 분석
혈액을 수집하고, 혈청을 표시된 바와 같이 단리시켰다. 총 TTR 혈청 수준을 마우스 프레알부민(Prealbumin)(트랜스티레틴) ELISA 키트(Aviva Systems Biology, Cat. OKIA00111)를 이용해서 결정하고; 래트 TTR 혈청 수준을 래트 특이적 ELISA 키트(Aviva Systems Biology 카탈로그 번호 OKIA00159)를 이용해서 측정하였다. 키트 시약 및 표준품을 제조사의 프로토콜에 따라서 제작하였다. 마우스 혈청을 1× 검정 희석제로 10,000-배의 최종 희석물로 희석시켰다. 이것은 2번의 순차적인 50-배 희석을 수행함으로써 행하여 결과적으로 2500-배 희석물을 얻었다. 최종 4-배 희석 단계는 10,000-배의 총 샘플 희석을 위하여 수행하였다. 두 표준 곡선 희석물(각각 100㎕) 및 희석된 혈청 샘플을 캡처 항체로 사전 코팅된 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 세척 전에 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 효소-항체 접합체(100㎕/웰)를 20-분 인큐베이션 동안 첨가하였다. 미결합 항체 접합체를 제거하고, 플레이트를 색소생산성 기질 용액의 첨가 전에 재차 세척하였다. 플레이트는 100㎕의 정지 용액, 예컨대, 황산(대략 0.3M)을 첨가하기 전에 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트는 450㎚의 흡광도로 SpectraMax M5 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 혈청 TTR 수준은 표준 곡선으로부터 4 파라미터 로지스틱 곡선 피트를 이용해서 SoftMax Pro 소프트웨어 버전 6.4.2에 의해 계산하였다. 최종 혈청 값은 검정 희석을 이용해서 조정하였다. 넉다운 퍼센트(KD%) 값은, 일반적으로 달리 표시되지 않는 한 비히클(수송 및 저장 용액 또는 TSS)로 모의 처리된 동물인 대조군에 대해서 결정되었다.
뉴클레아제 감수성 검정
간세포 사이토졸에 노출 시 sgRNA 절단이 일어나는 경우를 결정하여 정량하고, 안정성에 대한 sgRNA 변형의 효과를 평가하는 검정을 다음과 같이 수행하였다. 15μM에서의 sgRNA를 이하에 나타낸 바와 같은 시점 동안 인간 간 사이토졸(XenoTech Product H0610.C)(달리 나타내지 않는 한 pH 7.4 인산염-완충 식염수를 사용하여 0.01 ㎎/㎖ 최종 단백질 농도로 조정됨)로 인큐베이션하였다. 3.230㎖의 물, 2.125㎖의 조직 및 세포 용해 용액(Epicentre Product MTC096H), 및 340ℓ의 프로테이나제 K(Epicentre Product MPRK092로부터 50 ㎎/㎖)로 이루어진 67ℓ의 프로테이나제 K 세포 용해 완충액 용액을 첨가하고, 750 RPM에서 써멀-믹서 진탕에서 65℃에서 30분 동안 인큐베이션함으로써 반응을 정지시켰다. 이어서, 8ℓ의 3M KCl을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 혼합물을 1500g에서 15분 동안 원심분리시켜 세척제를 석출시켰다. 상청액을 제거하고, 0.95㎖의 희석 완충액(수중 0.01% Tween 20으로 이루어짐)으로 희석시키고, 1㎖의 pH 4.3 로딩/희석 완충액(10mM 아세트산나트륨, 10% 아세토나이트릴, 0.01% Tween 20, 10mM EDTA 및 1mM TCEP로 이루어짐)과 혼합하고, 이 혼합물을 Clarity® OTXTM SPE 올리고뉴클레오타이드 정제 카트리지에 장입하였다. 세척은 pH 4.3, 5.5 및 약 7에서 수행하고 나서, pH 9.0에서 용리시켰다. 용리액을 진공 하에 건조시키고 100mM 트라이에틸 아세트산암모늄(TEAAc) 중에 재현탁시켰다.
이어서 샘플을 LC/MS에 의해 분석하였다.
실시예 2 - HEK293 세포에서의 변형된 이중 가이드 조사
crRNA 내의 화학적 변형의 조사는 편집 효능에 대한 특정 위치에서 화학적 변형의 부정적인 영향을 식별하기 위하여 수행되었다. 이 조사에서 각각의 crRNA는 인간 BCL11A 유전자 내에 동일한 서열을 표적화하였다. 시험 가이드는 표 6에 기재된 바와 같은 동일한 화학적 변형을 가진 단일 변형된 염기 또는 두 인접한 염기로 제한된 crRNA의 스페이서 영역(5' 단부로부터의 위치 1 내지 20) 내에 변형을 포함하였다. 포스포티오에이트 결합(PS), 이노신 치환, DNA 염기, 2'OMe 변형, 및 비잠금 핵산(UNA)이 검정되었다.
Spy Cas9("HEK293_Cas9")를 구성적으로 발현하는 인간 배아 신장 암종 세포주 HEK293을 10% 소태아 혈청이 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 형질감염 전에 20시간 96-웰 플레이트에서 15,000개 세포/웰의 밀도에서 평판배양하였다(형질감염 시 대략 70% 컨플루언트). 세포를 제조사의 프로토콜에 따라서 Lipofectamine RNAiMAX(ThermoFisher, Cat. 13778150)로 형질감염시켰다. 세포를 개별적인 crRNA(3.1nM), trRNA TR000002(3.1nM), Lipofectamine RNAiMAX(0.45 ㎕/웰) 및 OptiMem을 함유하는 리포플렉스로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 후 48시간에 용해시키고, 용해물을 PCR 반응에 직접 사용하여 NGS에 의해 편집을 위하여 분석하였다.
편집 결과는 표 6 및 도 29A 내지 도 29F에 나타낸다. 편집 효율은 위치 15 및 16에서 2'OMe 변형에 의해 거의 배경 수준으로 저감되었다(도 29A). 포스포로티오에이트 다이뉴클레오타이드는 스페이서 영역의 위치 19 및 20에 배치된 경우 대략 20%만큼 편집을 저감시켰다(도 29B). 종자 영역에서의 이노신 치환은, 편집에 중간의 부정적인 영향, 예를 들어, 위치 14에서 변형된 경우 대략 30% 감소 또는 위치 18에서 대략 60% 감소를 초래하였다(도 29C). 위치 11 내지 위치 20의 임의의 단일 위치에서의 UNA 염기 치환은 편집 효능을 심하게 저감시켰다(도 29D). 위치에 15에서의 DNA 염기 치환은 편집 효율을 약 1/3만큼 저감시켰다(도 29E). 두 위치 15 및 16에서의 DNA 염기 치환은 편집을 약 2/3만큼 저감시켰다(도 29F).
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 3 - 대표적인 이중 가이드 스크린
화학적 변형 유형 및 위치에 대한 영향이 변형된 crRNA의 편집 스크린에서 평가되었다. 스크린은 2'F, 2'OMe 및 PS로 변형된 가이드를 검정하였다. 완전한 패턴 세트를 TTR 유전자 내 6개의 별도의 부위를 표적화하는 가이드에 적용하였다. 최종 데이터 세트는 1704개의 별도의 가이드 및 284개의 고유한 변형 패턴을 포함하였다.
가이드 변형 패턴은 가능한 변형 패턴의 커다란 조합 공간을 탐구할 필요가 있는 변형 조합의 수를 최소화하기 위하여 컴퓨터계산으로 선택되었다. 패턴은, 특정 위치 또는 위치의 조합이 최종 세트에서 과도하게 표시되지 않도록, 각 개별적인 위치에서 그리고 또한 각 위치 쌍에서 변형의 균일한 분포를 작성하게끔 선택되었다. 이 바이어스-최소화 접근은 위치들 간의 고차 상호작용 효과의 검출을 위해서 뿐만 아니라 개별적인 위치 효과를 위하여 허용되었다. 적절한 대조군이 가이드 도메인 서열, 형질감염 효율 및 기타 실험 가변성과 같은 유해 효과를 통제하기 위하여 세트에 첨가되었다.
이 세트의 각 패턴은 위치 4 내지 20에 대해서 오로지 하나의 변형 유형을 함유하였고; 변형 유형은 패턴 내에 혼합되지 않았다. 패턴의 최종 세트는 0 내지 4개의 2'F 변형, 0 내지 4개의 2'Ome 변형 또는 0 내지 15개의 PS 변형을 가진 위치 4 내지 20에 대해서 96 패턴의 3 그룹으로 이루어졌다. PS 변형은, 그 PS 변형이 2'Flu 또는 2'Ome보다 더 양호하게 내성이 있으므로, 소수로 존재할 경우 검출 가능한 효과를 나타낼 가능성이 적다는 것을 나타내는 이전의 관찰 때문에 더욱 엄격하게 적용되었다.
Spy Cas9("HEK293_Cas9")를 구성적으로 발현하는 인간 배아 신장 암종 세포주 HEK293을 10% 소태아 혈청이 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 형질감염 전에 약 24시간 96-웰 플레이트에서 10,000개 세포/웰의 밀도에서 평판배양하였다(형질감염 시 대략 70% 컨플루언트). 세포를 제조사의 프로토콜에 따라서 Lipofectamine RNAiMAX(ThermoFisher, Cat. 13778150)로 형질감염시켰다. 세포를 개별적인 crRNA(25nM), trRNA TR009880(25nM), Lipofectamine RNAiMAX(0.3 ㎕/웰) 및 OptiMem을 함유하는 리포플렉스로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 후 48시간에 용해시키고, 용해물을 PCR 반응에 직접 사용하여 NGS에 의해 편집을 위하여 분석하였다.
편집 결과는 표 8에 기재되어 있다. 각 행 번호는 단일 변형 패턴을 나타낸다. 표에서 첫 번째 2개의 행은 대조군을 나타낸다.
변형 유형의 전체적인 영향, 표적화 개소 및 가이드 도메인 서열을 변형된 가이드에서 평가하였다. 데이터는, 변형된 올리고뉴클레오타이드 내 거의 0에서 거의 90% 편집의 넓은 범위의 활성도를 나타낸다. 일반적으로, 2'F 변형은 2'OMe 또는 PS 변형된 가이드보다 훨씬 잘-내성이 있었지만, PS 가이드는 다른 변형보다 평균으로 더욱 엄격하게 변형되었다. 본 발명자들은 변형에 대한 반응에 대한 가이드 도메인의 핵염기 서열의 분명한 영향을 관찰하였다. G480 및 G490 변이체가 2'OMe 변형에 의해 강력하게 손상되었지만, 2'F 및 PS 변형에 대해 내성이 있었던 반면, G494, G499 및 G502 변이체는 PS 변형에 의해 가장 강력하게, 2'OMe에 의해 적게 영향받고, G488은 마찬가지로 모두 3개의 변형에 반응하였다.
회귀-기반 분석은 가이드 활성도에 대해서 유의한 영향을 가진 변형 유형을 식별하기 위하여 수행되었다. 편집 데이터는 우선 모델링 전에 가이드 서열 및 플레이트 효과에 대해서 보정되었다. 이어서, 위치 변형 영향이 표준 회귀 기법을 이용해서 독립적인 선형 가법 인자로서 모델링되었다. 위치 간에 상호 작용 및 비선형 관계의 증거가 있는지의 여부에 대해서 별도의 분석이 조사되었다. 유의한 고차 효과는 관찰되지 않았으며; 이하에 보고된 결과는 초기 선형 회귀 분석으로부터 유래된다. 모든 변형된 가이드에 대한 편집 데이터는 가이드 서열 효과에 대해서 보정되고 이어서 변형 영향에 대해서 모델링되었다.
다수의 위치에서의 2' 변형은, 표 7 및 도 30A 내지 도 30C에 나타낸 바와 같이 편집에 대한 부정적인 영향을 나타내었다. 예를 들어, 위치 15 또는 16의 2'F 또는 2'OMe 변형은 통계학적으로 유의한 편집 활성도의 저해를 초래하였는데, 이는 위치 15 및 16에 리보스를 가진 gRNA가 바람직한 것으로 시사하였다. 이와 대조적으로, 위치 19의 2'F 변형은 편집을 유의하게 증가시켰다. 회귀 모델은 이 변형이 기준선에 대해서 평균적으로 추가의 13% 편집을 추가한 것으로 발견되었다. 2'OMe는 편집을 강하게 저해하는 반대 효과를 가졌다. 개별적인 서열이 많은 경우에 영향을 미쳤지만, 다른 위치는 일관하여 유의하게 영향을 미치지 않았다. PS 변형은 위치 19를 비롯하여 몇몇 위치에서 가능한 작은 부정적 효과를 가졌다. 고도로 변형된 gRNA는 덜 변형된 gRNA보다 더 나쁘게 수행되었으며, 이는 PS 변형의 양과 관련될 수 있는 것을 나타낸다.
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
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실시예 4
가이드 도메인 내에서 화학적 변형 유형 및 위치의 영향은 변형된 sgRNA의 편집 스크린에서 평가하였다. 스크린은 2'F, 2'OMe 및 PS로 변형된 가이드를 검정하였다. 완전한 패턴 세트를 3개의 가이드의 핵염기 서열에 적용하였다. 이 실시예에서 시험 변형 패턴은 3개의 가이드 도메인 핵염기 서열, 구체적으로 G000486, G000502 또는 G000415에 대해서 표 1에 기재된 것들에 적용하였다. 가이드 도메인 변형 패턴은 서열번호 695에 기재된 보존된 영역에서 또는 서열번호 253에 기재된 보존된 영역을 이용하는 짧은-sgRNA 포맷에서 검정하였다. 최종 데이터 세트는 가이드 도메인에서 270개의 별개의 가이드와 45개의 고유한 변형 패턴을 함유하였다.
표 9 내지 표 12에서의 행 1 내지 12는 위치 5, 12 및 15에서의 2'OMe, 2'F, PS 및 2'H 변형에 의한 편집 효능에 대해서 평가된 시험 가이드를 나타낸다. 표 9 내지 표 12에서의 행 13 내지 19는 위치 8 내지 10에서의 2'F + PS 변형을 2'F 단일 변형으로 치환한 변이체에 대한 편집 데이터를 나타낸다. 표 9 내지 표 12에서의 행 20 내지 27은 위치 4 내지 20에서의 PS를 2'F로 치환한 변이체에 대한 편집 데이터를 나타낸다.
편집은 이하의 변형을 가진 실시예 1에 기재된 바와 같은 PCH 및 PHH 세포에서 검정하였다. 세포를 계수하고, 지질 성분이 50% 지질 A, 9% DSPC, 38% 콜레스테롤 및 3% PEG2k-DMG의 몰비로 100% 에탄올로 재구성된 사전 혼합된 지질 제형을 사용하여 PHH 형질감염에 대해서 30,000 내지 35,000개 세포/웰 및 PCH 형질감염에 대해서 40,000 내지 60,000개 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 이어서, 지질 혼합물을, 약 6.0의 지질 아민 대 RNA 포스페이트(N:P) 몰비에서 RNA 카고(예컨대, Cas9 mRNA 및 gRNA)와 혼합하였다. 형질감염은 웰당 100 nM gRNA, 3% 시노(cyno) 혈청, 및 50ng Cas9 mRNA의 최종 농도로 수행하였다. 세포 용해 및 NGS 분석 전 세포를 대략 48시간 동안 인큐베이션하였다. 실험은 두 벌로 수행하였다. 편집 결과는 표 9 내지 12에 기재되어 있다. 각 행은 동일한 보존된 영역을 가진 단일 변형 패턴 설계를 나타낸다. 행 46 내지 48은 대조군이다.
데이터는, 가능하다면, 가이드가 짧은-sgRNA인지의 여부, 가변 영역 변형 패턴, 및 개별적인 변형 위치를 비롯하여 여러 변수의 영향을 추정하기 위하여 분석하였다. 짧은-sgRNA 가이드는 PCH(모든 부위) 및 PHH(G502 변이체)에서 비-짧은-sgRNA 가이드보다 유의하게 더 활성이었다. PCH에서, 짧은-sgRNA 가이드는 등가의 비-짧은-sgRNA에 비해서 추가의 14%를 추가하였다.
이 연구에서 변형 패턴의 다수는 고도로 변형된 gRNA 분자에 웰 맞춤화된 변형을 혼입시키고 더욱 시험하기 위하여 설계되었다. 일반적으로 이것은 성공적이었는데; 거의 모든 패턴은 전체적으로 대조군에 대해서 유사한 활성도를 나타내었다. 많은 개별적인 위치가 또한 이 연구에서 시험되었다. 위치 5, 12 및 15는 개별적으로 변형되었다. 위치 5는 변형에 고도로 내성이 있었다. 위치 12는 PS, 2'-F 및 2'-OMe에 대해서 내성이 있었지만, 2'-H 변형에 대해서 상당히 민감하였다(7.5만큼 편집 백분율의 저감, p<0.00002). 위치 15는 2'-H 변형에 내성이 있었지만, 여기서 제시된 다른 작업에서와 같이, 2'F 및 2'OMe에 대해서 고도로 민감하였다(p<10-13).
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실시예 5 - 1차 인간 간세포(PHH), 1차 시노몰구스 간세포(PCH) 및 HepG2에서의 시험관내 편집
인간 TTR 유전자를 표적으로 하는 sgRNA는 표 1에 나타낸 바와 같이 설계되었고, 도면에 나타낸 바와 같은 농도로 1차 시노 간세포(PCH), 1차 인간 간세포(PHH) 및 HepG2 세포로 시험관내에서 형질감염시키고, 편집 효율(예컨대, 편집 퍼센트)은 실시예 1에 기재된 바와 같이 NGS에 의해 측정되었다. 이들 형질감염에 이용된 LNP는 실시예 1(F)의 LNP 절차 C에 따라서 제조하였다.
농도에 의한 편집 효율의 용량 반응 곡선은 도 9A(PHH), 도 9B(PCH) 및 도 9C(HepG2)에 도시되어 있다. 표 13A(PHH), 표 13B(PCH) 및 표 13C(HepG2)는 도 9A 내지 도 9C의 결과를 요약한다.
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실시예 6 - 뉴클레아제 감수성 및 sgRNA의 안정성
G282, G480, G481, G502 및 G504의 5'- 및 3'-단부-표지된 버전은 실시예 1(K)에 기재된 바와 같이 검정되었다. 단편 길이는 G282 서열(도 11A) 상에 매핑되고 절단은 CpA 및 UpA(즉, 피리미딘-아데닌 또는 "YA") 부위(도 10B에 예시됨)에서 우세하게 나타났는데, 이는 RNase A-유사 엔도뉴클레오라이틱 패턴과 일치되었다. 문헌[Leu et. al., J. Biol Chem, 278:7300-09 (2003)](CpA 및 UpA 부위에서 RNase A 절단) 참조. G282에 대해서 관찰된 절단 부위는 도 10B에서 이 분자의 가능한 2차 구조로 개략적으로 예시되었다.
절단은 (G481에 대해서, 위치 25에서 절단이 거의 또는 전혀 없는 것을 제외하고) G282, G480, G481, G502 및 G504에서의 뉴클레오타이드 25, 45, 50, 64 및 67에 따라서 일관적으로 관찰되었다(도 11A 내지 도 11D). 이들 위치의 전부는 YA 부위(도 10B에서 YA 부위 1, 5, 6, 7, 8 및 9로 표지됨)이다. 또한, 스페이서 영역에서, 절단은 일반적으로 YA-의존 방식으로, 예를 들어, 이하의 G480의 위치 16; G481의 위치 15 및 18; 및 G502의 위치 4, 8, 11 및 16(도 11B 내지 도 11D)에서 관찰되었다. 현저하게는, YA 위치에서의 변형은 저감된 절단을 초래하였다(예컨대, 이하의 위치 2, 31, 37, 40 및 83). 적어도 Y가 2'-OMe 뉴클레오타이드인 YA 위치는 상당한 절단을 보이지 않았는데, 이는 RNAe A에 의한 절단으로부터 이웃한 3'연쇄를 보호하는 2'-O-메틸화와 일치되었다.
G502는 가이드 도메인에서 추가의 변형을 가진 sgRNA와 비교되었다(도 12A 내지 도 12C). 특히, G9571은 서열 표에 나타낸 바와 같은 8 내지 11을 포함하는 소정의 위치에서의 2'-플루오로 변형 및 8 내지 10을 포함하는 소정의 위치에서의 PS 변형을 포함한다. G10015는 위치 4에서의 2'-OMe 변형, 위치 8 및 11에서의 2'-플루오로 변형, 및 위치 16에서의 PS 변형을 포함한다.
G9571에서, 위치 8 및 11 이후의 절단은 저감 또는 제거되었는데, 이는 이들 위치의 2'-플루오로 변형에 의한 뉴클레아제 보호와 일치되었다(도 12B).
G10015에서, 절단 after 위치 4, 8 및 11 이후의 절단은 저감 또는 제거되었는데, 이는 위치 4의 2'-OMe 변형 및 위치 8 및 11의 2'-플루오로 변형에 의한 뉴클레아제 보호와 일치되었다(도 12C). 위치 16 이후의 절단은 또한 G502에 대해서 다소 저감된 수준에서 일어났는데, 이는 그 위치에서의 포스포로티오에이트 변형에 의해 부분적인 보호를 시사하였다.
Cas9에 의해 리보뉴클레오단백질(RNP)로 조립된 G282, G480, G481, G502, G504 및 G509에 대한 검정은 또한 8.5 ㎎/㎖의 보다 높은 HLC 농도를 이용해서 수행되었지만 그 밖에는 위에서 기재된 절차에 따라 수행하였다. 보다 높은 HLC 농도에도 불구하고 sgRNA만을 사용해서 실험에 비해서 저감된 감수성을 보였는데, 이는 RNP 내의 sgRNA가 뉴클레아제에 덜 접근 가능하지만, 절단 패턴 YA 부위에서 일어나는 대부분의 절단과 정량적으로 유사한 채로 유지된 것을 나타낸다(데이터 미제시).
모든 YA 부위에서 변형을 포함하는 G10039는, 0.01 ㎎/㎖ HLC로 검정되었고, 위치 16에서의 단지 매우 소량의 절단을 보였는데, 그 위치에서의 포스포로티오에이트 변형에 의한 보호와 일치하는 것으로 판명되었다(도 13A). 최소량의 절단이 소정의 추가의 (비-YA) 부위에서 검출 가능했지만, 거의 모든 출발 물질은 인큐베이션을 통해 그대로 유지되었다.
(유리 sgRNA로서의) G10039는 또한 8.5 ㎎/㎖ HLC로 처리되었다. 분해는 위치 16에서 증가되었고, 또한 몇몇 다른 위치(그 중 일부는 YA 부위가 없음)에서 관찰되었다(도 13B).
실시예 7 - YA 부위에서의 변형을 가진 sgRNA로 형질감염 후의 편집
일련의 sgRNA는 G282에서 비변형되는 보존된 영역에서 개별적인 YA 부위에 2'-OMe 변형을 체계적으로 도입함으로써 설계되었다. 따라서, G9989 내지 G9994로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 위치 25, 45, 50, 56, 64 및 67에서 각각 2'-OMe 변형을 갖고, 이들 위치는 도 10A에 도시된 바와 같은 LS5, LS7, LS12, N6, N14 및 N17이다. 이들은 도 10B에 도시된 바와 같은 YA 부위 1, 5, 6, 7, 8 및 9의 피리미딘이다. G10019 내지 G10024로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 G9989 내지 G9994와 각각 동일한 2'-OMe 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G282 대신에 G502의 것과 동일하다.
마찬가지로, 일련의 sgRNA는 G282에서 비변형되는 보존된 영역에서 개별적인 YA 부위에 2'-플루오로 변형을 체계적으로 도입함으로써 설계되었다. 따라서, G9995 내지 G10000으로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 위치 25, 45, 50, 56, 64 및 67에서 각각 2'-플루오로 변형을 갖는다. G10025 내지 G10030으로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 G9995 내지 G10000과 각각 동일한 2'-플루오로 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G282 대신에 G502의 것과 동일하다.
추가의 일련의 sgRNA는 G282에서 비변형되는 보존된 영역에서 개별적인 YA 부위에 포스포로티오에이트 변형을 체계적으로 도입함으로써 설계되었다. 따라서, G10001 내지 G10006로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 위치 25, 45, 50, 56, 64 및 67에서 2'-플루오로 변형을 갖는다. G10031 내지 G10036으로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 G10001 내지 G10006과 각각 동일한 포스포로티오에이트 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G282 대신에 G502의 것과 동일하다.
또한 ENA로 변형된 가이드를 시험하였다(G9878, G10007 및 G10008은 G282 서열을 갖고, G10037 및 G10038은 G502 서열을 가졌다). G10007 및 G10037에서의 변형은 제45번째 및 제50번째 뉴클레오타이드(도 10A에 나타낸 바와 같은 위치 LS7 및 LS12)에 있었다. G9878에서의 ENA는 3개의 5'-말단 뉴클레오타이드 및 3' 단부로부터 제4 내지 제2번째 뉴클레오타이드에 있었다. G10008 및 G10038에서의 ENA는 제46번째 및 제49번째 뉴클레오타이드(도 10A에 나타낸 바와 같은 위치 LS8 및 LS11)에 있었다.
또한 데옥시리보뉴클레오타이드(G9423 내지 G9427) 및 UNA(G9879)로 변형된 가이드를 시험하였으며, 이들은 모두 G282 서열을 가졌다. 이들 가이드에서의 변형의 위치는 서열 표에 나타나 있다.
위에서 기재된 가이드는 위에서 기재된 바와 같이 리포플렉스에 혼입되고 PMH에 형질감염시키고 편집 퍼센트를 결정하였다(G282의 서열과 정합하는 가이드에 대해서 도 14 및 G502의 서열과 정합하는 가이드에 대해서 도 15A). G502의 서열을 가진 가이드는 또한 위에서 기재된 바와 같이 PCH 및 PHH를 형질감염시키고 편집 퍼센트가 결정되었다(PCH에 대해서 도 15B 및 PHH에 대해서 도 15C). 기준선 참고(점선으로 나타낸 편집 수준에 대응)는 도 14에서의 G282 및 도 15A에서 G502였다. G9989 내지 G10006 및 G10019 내지 G10036에 도입된 2'-OMe, 2'-플루오로 포스포로티오에이트 변형의 전부는, 편집 활성도가 실질적으로 감소되지 않았던 점에서 내성이 있었다. 추가적으로, 다른 변형도 일반적으로 내성이 있었다. G10007 및 G10037에서의 위치 45 내지 50의 ENA 변형은 더 낮은 편집 퍼센트 활성도를 나타내었다.
실시예 8 - sgRNA에 형질감염 후의 1차 세포편집
수개의 일련의 변형된 sgRNA는 G000282 및 G000502의 핵염기 서열에 기초하여 설계되었다. 구체적인 변형은 표 1에 기재되어 있다. G00282 변이체는, 1차 마우스 간세포(PMH)에서 시험관내에서 (달리 나타내지 않는 한) 두 벌로 편집을 위하여 검정되었다. G000502 변이체는 마찬가지로 1차 시노 간세포(PCH) 및 PMH 세포에서 시험관내에서 (달리 나타내지 않는 한) 두 벌로 편집을 위하여 검정되었다. 모든 데이터는 이하의 표 14 및 표 15에 보고되어 있다.
일련의 sgRNA는 서열번호 201에 기재된 변형된 보존된 영역과 조합된 가이드 도메인 내 변형을 검정하기 위하여 설계되었다. G012421 내지 G012425, G012689, G012690, G012426 내지 G012431로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 각각 G012693 내지 G012705와 동일한 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G000282 대신에 G000502의 것과 동일하다. 이들 가이드에 대한 데이터는 표 14에 제시된다.
마찬가지로, 일련의 sgRNA는 G0000502 변이체, G012402의 변형된 가이드 도메인, 또는 G000282 변이체, G009533의 변형된 가이드 도메인과 조합된 보존된 영역에서의 변형을 검정하기 위하여 설계되었다. G012432 내지 G012438, G012691, G012439 내지 G012440, G012692로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 각각 G012706 내지 G12716와 동일한 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G000282 대신에 G000502의 것과 동일하다. 이들 가이드에 대한 데이터는 표 14에 제시된다.
추가의 일련의 sgRNA는 각종 가이드 도메인과 보존된 영역 변형 패턴을 조합하기 위하여 설계되었다. G012441 내지 G012451로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 순차적으로 G012717 내지 G012727와 각각 동일한 변형을 갖지만, 핵염기 서열은 G000282 대신에 G000502의 것과 동일하다. 이들 가이드에 대한 데이터는 표 14 및 도 31A 내지 도 31C에 제시된다.
마찬가지로, 일련의 sgRNA는 G000282 및 G000502의 짧은 단일 가이드 변이체의 맥락에서 변형검정하기 위하여 설계되었다. 변형을 검정하기 위하여 설계되었다. G012452 내지 G012461로부터 순차적으로 넘버링된 sgRNA는 G000502, 구체적으로는 G012401의 짧은 가이드 변이체에 기반한다. 이들 변형된 변이체는 G012728 내지 G12737과 각각 동일한 변형을 갖지만, G012728 내지 G12737의 핵염기 서열은 G000282의 짧은 가이드 변이체인 G000639의 것과 동일하다. 이 일련의 가이드에대한 데이터는 14에 제시된다.
마지막으로, 표 15에 나타낸 바와 같은 일련의 sgRNA는 G000502의 핵염기 서열에서의 변형을 검정하기 위하여 설계되었다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서 표 1 참조). 이 일련의 가이드에 대한 데이터는 표 15 및 도 23A 내지 도 23B에 제시된다.
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
실시예 9 - HAO1 및 SERPINA1을 표적화하는 변형된 가이드의 시험관내 편집
변형된 sgRNA 표적화의 지질 나노입자(LNP) 제형은, 인간 유전자 HAO1 또는 LDHA를 표적화하는 가이드에 의한 용량 반응 검정에서 1차 인간 간세포 및 1차 시노몰구스 간세포에 대해 시험되었다. 모든 방법은 달리 언급되지 않는 한 실시예 1에 기재된 바와 같다. 두 세포주는 LNP로 처리 전에 48시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. LNP는 37℃에서 10분 동안 3% 시노몰구스 혈청을 함유하는 배지에서 인큐베이션하고, 본 명세서에서 더욱 제공된 바와 같은 양으로 세포에 투여되었다. 인큐베이션 후의 LNP를 300ng Cas9 mRNA에서 출발하여 8점 3-배 용량 반응 곡선에서 인간 또는 시노몰구스 간세포에 첨가하였다. 세포를 실시예 1에 기재된 바와 같은 NGS 분석을 위하여 96시간 처리 후 용해시켰다.
표 16은 PHH 및 PCH에서 LNP를 통해서 Spy Cas9로 전달된 10.75nM에서 시험된 대조군 sgRNA에 대한 평균 편집 및 표준 편차를 나타낸다. 이들 샘플은 세 벌로 생성하였다.
Figure pct00294
표 17은 PHH 또는 PCH에 대해서 LNP를 통해서 Spy Cas9로 전달된 HAO1을 표적으로 하는 sgRNA에 대한 평균 편집 및 표준 편차를 나타낸다. 이들 샘플은 적어도 두 벌로 생성하였다. 이들 데이터에 대한 용량 반응 곡선 그래프는 도 27A 내지 도 27D 및 28A 내지 도 28D에 도시되어 있다.
표 18은 PHH에 대해서 LNP를 통해서 Spy Cas9로 전달된 SerpinA1을 표적으로 하는 sgRNA에 대한 평균 편집 및 표준 편차를 나타낸다. G000480 및 G000502는 TTR을 표적으로 하는 대조군이다. 이들 샘플은 적어도 두 벌로 생성하였다. 이들 데이터에 대한 용량 반응 곡선 그래프는 도 25A 내지 도 25E에 도시되어 있다.
표 19는 PCH에 대해서 LNP를 통해서Spy Cas9로 전달된 SerpinA1을 표적으로 하는 sgRNA에 대한 평균 편집 및 표준 편차를 나타낸다. G000480 및 G000502는 표적으로 하는 대조군이다. 이들 샘플은 적어도 두 벌로 생성하였다. 이들 데이터에 대한 용량 반응 곡선 그래프는 도 26A 내지 도 26E에 도시되어 있다.
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 10 - 짧은-sgRNA의 생체내 연구
마우스 TTR 유전자를 표적으로 하는 화학적으로 합성된 sgRNA와 IVT Cas9 mRNA를 1:1 중량비로 포함하는, 실시예 1(F)에서 위에서 기재된 바와 같이 제조된 LNP를 실시예 1(H)에서 위에서 기재된 바와 같이 CD-1 암컷 마우스(N은 이하에 나타냄) 또는 스프라그-돌리 암컷 래트에 투여하였다. 8일 투약 후 부검 시, 간 및 혈액을 각각 실시예 1에서 위에서 기재된 바와 같이 편집 효율 및 혈청 TTR 분석의 NGS 측정을 위하여 수집하였다. 동물은 전반적인 건강 평가를 위하여 24시간 투약 후 체중을 쟀다.
도 1A 및 도 1B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 20A 및 표 20B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000211 및 G000282는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 B에 따라서 제조하였다. 도 1A 및 도 1B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk) 또는 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 20A 및 표 20B에 요약되어 있다.
Figure pct00298
Figure pct00299
도 2A 및 도 2B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 21A 및 표 21B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000269 및 G000283은 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 B에 따라서 제조하였다. 도 2A 및 도 2B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk) 또는 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 21A 및 표 21B에 요약되어 있다.
Figure pct00300
Figure pct00301
도 3A 및 도 3B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 22A 및 표 22B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000502는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 C에 따라서 제조하였다. 도 3A 및 도 3B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk) 또는 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 22A 및 표 22B에 요약되어 있다.
Figure pct00302
Figure pct00303
도 4A 및 도 4B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 23A 및 표 23B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000211 및 G000282는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 서열번호 501에 대응하는 IVT Cas9 mRNA를 이용해서 실시예 1(F)에서 LNP 절차 A에 따라서 제조하였다. 도 4A 및 도 4B에 나타낸 데이터는 0.5 ㎎/㎏(mpk) 또는 1.0 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 23A 및 표 23B에 요약되어 있다.
Figure pct00304
Figure pct00305
표 23A 및 표 23B(표 1)에 열거된 동일한 sgRNA는 실시예 1(C)에 따라서 Neuro2A 세포에 형질감염에 의해 시험관내에서 시험되었다. 결과는 도 5에 도시되어 있다.
도 6A 및 도 6B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 24A 및 표 24B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000211 및 G000282는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 B에 따라서 제조하였다. 도 6A 및 도 6B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk)의 LNP를 투여한 래트로부터 유래되고, 표 24A 및 표 24B에 요약되어 있다.
Figure pct00306
Figure pct00307
도 7A 및 도 7B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 25A 및 표 25B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000534는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 C에 따라서 제조하였다. 도 7A 및 도 7B에 나타낸 데이터는 0.3 ㎎/㎏(mpk)의 LNP를 투여한 래트로부터 유래되고, 표 25A 및 표 25B에 요약되어 있다.
Figure pct00308
Figure pct00309
도 8A 및 도 8B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 26A 및 표 26B에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). G000534는 참조 대조군으로서 제공되었다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 8A 및 도 8B에 나타낸 데이터는 0.3 ㎎/㎏(mpk) 및 1.0 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 래트로부터 유래되고, 표 26A 및 표 26B에 요약되어 있다.
Figure pct00310
Figure pct00311
실시예 11 - sgRNA의 생체내 연구
마우스 TTR 유전자를 표적으로 하는 화학적으로 합성된 sgRNA와 IVT Cas9 mRNA를 1:1 중량비로 포함하는, 실시예 1(F)에서 위에서 기재된 바와 같이 제조된 LNP(LNP 절차 D)를 실시예 1(E)에서 위에서 기재된 바와 같이 CD-1 암컷 마우스(N은 이하에 나타냄)에 투여하였다. 8일 투약 후 부검 시, 간 및 혈액을 각각 실시예 1에서 위에서 기재된 바와 같이 편집 효율 및 혈청 TTR 분석의 NGS 측정을 위하여 수집하였다. 동물은 전반적인 건강 평가를 위하여 24시간 투약 후 체중을 쟀다.
도 17A 및 도 17B는 각각 모두 G282와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G282, G9981 내지 G9986 및 G10009를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 17A 및 도 17B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 27A 및 표 27B에 요약되어 있다.
Figure pct00312
Figure pct00313
도 18A 및 도 18B는 각각 모두 G502와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G502 및 G10011 내지 G10016을 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 18A 및 도 18B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 28A 및 표 28B에 요약되어 있다.
Figure pct00314
Figure pct00315
도 19A 및 도 19B는 각각 모두 G502와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G502 및 G9965 내지 G9976를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 19A 및 도 19B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 29A 및 표 29B에 요약되어 있다.
Figure pct00316
Figure pct00317
도 19C 및 도 19D는 각각 모두 G282와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G282 및 G9553 내지 G9564를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 19C 및 도 19D에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 30A 및 표 30B에 요약되어 있다.
Figure pct00318
Figure pct00319
도 20A 및 도 20B는 각각 모두 G502와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G502, G9567, G9569 및 G9570을 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 20A 및 도 20B에 나타낸 데이터는 0.03 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 또는 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 31A 및 표 31B에 요약되어 있다.
Figure pct00320
Figure pct00321
도 20C 및 도 20D는 각각 모두 G502와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G502, G9571 및 G10039를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 20C 및 도 20D에 나타낸 데이터는 0.03 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 및 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 32A 및 표 32B에 요약되어 있다.
Figure pct00322
Figure pct00323
도 20E 및 도 20F는 각각 모두 G502와 동일한 뉴클레오타이드 서열을 갖는 G502, G9571 및 G10015를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. 도 20E 및 도 20F에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.3 ㎎/㎏의 LNP를 투여한 마우스로부터 유래되고, 표 33A 및 표 33B에 요약되어 있다.
Figure pct00324
Figure pct00325
실시예 12 - 생체내 연구
도 8C 및 도 8D는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 34(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. G000282는 참조 대조군으로서 제공되었다. 도 8C 및 도 8D에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.3 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 마우스로부터 유래되고, 표 34에 요약되어 있다.
Figure pct00326
도 21A 및 도 21B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 35(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 21A 및 도 21B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.3 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스(n=5)로부터 유래되고, 표 35에 요약되어 있다.
Figure pct00327
도 18C 내지 도 18D는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 36(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 18C 내지 도 18D에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk) 및 0.3 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스로부터 유래되고, 표 36에 요약되어 있다.
Figure pct00328
도 18E 내지 도 18F는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 37(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 18E 내지 도 18F에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.3 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스(n=5)로부터 유래되고, 표 37에 요약되어 있다.
Figure pct00329
도 3C 내지 도 3D는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 38(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 3C 내지 도 3D에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏(mpk) 및 0.3 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스(n=5)로부터 유래되고, 표 38에 요약되어 있다.
Figure pct00330
도 22A 내지 도 22B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 39(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 P4.3에 따라서 제조하였다. 도 22A 내지 도 22B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.03 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 스프라그 돌리 래트로부터 유래되고, 표 39에 요약되어 있다.
Figure pct00331
표 40은 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 각각 도시한다(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조). LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 표 40에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스로부터 유래된다.
Figure pct00332
도 24A 내지 도 24B는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 41(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 24A 내지 도 24B에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 CD-1 암컷 마우스로부터 유래되고, 표 41에 요약되어 있다.
Figure pct00333
도 3E 내지 도 3F는 각각 모두 TTR 유전자에서 동일한 서열을 표적화하는 표 42(sgRNA 뉴클레오타이드 서열에 대해서는 표 1 참조)에 나타낸 sgRNA를 함유하는 LNP에 대한 편집 효율 수준 및 TTR 단백질 수준을 도시한다. LNP는 실시예 1(F)에서 LNP 절차 D에 따라서 제조하였다. 도 3E 내지 도 3F에 나타낸 데이터는 0.1 ㎎/㎏ 및 0.03 ㎎/㎏의 총 RNA를 투여한 스프라그 돌리 암컷 래트(n=5)로부터 유래되고, 표 42에 요약되어 있다.
Figure pct00334
실시예 13 - sgRNA에 의한 시험관내 편집과 생체내 편집 간의 상관 관계
화학적으로 합성된 sgRNA(G502 및 G9565 내지 G9576) 및 IVT Cas9 mRNA를 각각 실시예 1(D) 및 1(F)에 기재된 바와 같이(LNP 절차 D) 리포플렉스 형질감염 또는 LNP 형질감염으로서 1차 간세포에 투여하였다. TTR 유전자의 편집은 실시예 1(G)에서 위에서 기재된 바와 같이 NGS에 의해 결정하였다. 또한 동일한 sgRNA를 실시예 5, 특히 도 19A 및 도 19B에 도시된 데이터를 기술하는 부분에 기재된 바와 같이 CD-1 암컷 마우스에 투여하였다.
생체내 편집에 비해서 PMH의 시험관내 리포플렉스 형질감염으로부터의 편집%는 도 16A에 도시되어 있다. 도 16A에 도시된 바와 같이, PMH의 시험관내 리포플렉스 형질감염과 생체내 편집 간의 상관 관계는 통계학적으로 유의하지 않다. 상관 관계는 예측적이지 않다.
생체내 편집과 비교된 PMH의 시험관내 LNP 형질감염(0.3ng, 1ng, 3ng, 10ng, 및 30ng)으로부터의 편집%가 도 16B 내지 도 16F에 도시되어 있다. 도 16B 내지 도 16F에 나타낸 바와 같이, PMH의 시험관내 LNP 형질감염과 생체내 편집 간의 상관 관계는 통계학적으로 유의하였다. 이 상관 관계는 예측적이다.
도 16G는 리포플렉스 형질감염에 의해 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터), LNP 내 PMH로(중앙 박스 위쪽의 데이터) 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달된 표시된 가이드에 의한 편집%의 비교를 도시한다. 도 16H는 LNP 내 PMH로(1ng, 3ng, 10ng) 또는 마우스 생체내로(0.1 mpk, 0.3 mpk) 전달된 표시된 가이드에 의한 편집%의 비교를 도시한다. 표시된 가이드의 등급 순서는 일반적으로 각 세트의 데이터에서 동일한 것으로 간주되지만, 생체내 편집은 편집 결과의 보다 큰 차이를 나타낸다.
도 16I는 G000282와 G000211 간의 편입 차이를 나타내기 위하여 재차 그래프화된 도 16G로부터의 결과를 도시한다. 이 막대그래프 값은 편집 배수 차이를 나타내기 위하여 G000282 값의 편집%를 G000211 값의 편집%로 나눔으로써 생성되었다. 표시된 가이드는, 리포플렉스 형질감염에 의해 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터), LNP의 PMH로(중앙 박스 위쪽의 데이터), 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달되었다.
도 16J는 G000283과 G000269 간의 편집 차이를 나타내기 위하여 보고된 도 16H로부터의 결과를 도시한다. 이 막대그래프 값은 편집 배수 차이를 나타내기 위하여 G000283 값의 편집%를 G000269 값의 편집%로 나눔으로써 생성되었다. 표시된 가이드는 LNP의 PMH로(좌측 박스 위쪽의 데이터) 또는 마우스 생체내로(우측 박스 위쪽의 데이터) 전달되었다.
SEQUENCE LISTING <110> INTELLIA THERAPEUTICS, INC. <120> MODIFIED GUIDE RNAS FOR GENE EDITING <130> 01155-0022-00PCT <140> PCT/US2-19/036160 <141> 2019-06-07 <150> US 62/682,838 <151> 2018-06-08 <150> US 62/682,820 <151> 2018-06-08 <160> 3552 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 2 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 3 <211> 91 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcuu u 91 <210> 4 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 5 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 6 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 7 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 8 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 9 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 10 <211> 100 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60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 26 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 26 cagggcucuu gaagaucucc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 27 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 27 cagggcucuu gaagaucucc guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 28 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 28 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 29 <211> 82 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 29 uuacagccac gucuacagca guuuuagagg aaacaaguua aaauaaggcu aguccguuau 60 caacuuggca ccgagucggu gc 82 <210> 30 <211> 82 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 30 uuacagccac gucuacagca guuuuagagg aaacaaguua aaauaaggcu aguccguuau 60 caacuuggca ccgagucggu gc 82 <210> 31 <211> 81 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 31 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu g 81 <210> 32 <211> 81 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 32 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu g 81 <210> 33 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 33 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 34 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 34 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 35 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 35 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 36 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 36 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 37 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 37 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 38 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 38 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 39 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 39 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 40 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 40 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88 <210> 41 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 41 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc 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nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 311 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 311 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 312 <211> 99 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 312 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugcuuu 99 <210> 313 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 313 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 314 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 314 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 315 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 315 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 316 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 316 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 317 <211> 97 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 317 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugcu 97 <210> 318 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 318 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 319 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 319 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 320 <211> 99 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 320 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugcuuu 99 <210> 321 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 321 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 322 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 322 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 323 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 323 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 324 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 324 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 325 <211> 97 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 325 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugcu 97 <210> 326 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 326 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 327 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 327 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 328 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 328 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 329 <211> 90 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 329 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagaggaa acaaguuaaa auaaggcuag 60 uccguuauca acuuggcacc gagucggugc 90 <210> 330 <211> 90 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 330 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagaggaa acaaguuaaa auaaggcuag 60 uccguuauca acuuggcacc gagucggugc 90 <210> 331 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 331 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagug 89 <210> 332 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 332 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagug 89 <210> 333 <211> 104 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 333 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugc 104 <210> 334 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 334 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 335 <211> 98 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(30) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (6)..(30) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 335 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau 60 aaggcuaguc cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 98 <210> 336 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 336 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 337 <211> 93 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 337 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuuggc accgagucgg ugc 93 <210> 338 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 338 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 339 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 339 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 340 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 340 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 341 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 341 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 342 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 342 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 343 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 343 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 344 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 344 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 345 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 345 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 346 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 346 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 347 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 347 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 348 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 348 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 349 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 349 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 350 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 350 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 351 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 351 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 352 <211> 108 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 352 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg gugcuuuu 108 <210> 353 <211> 96 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(28) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (4)..(28) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 353 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnngu uuuagagcua gaaauagcaa guuaaaauaa 60 ggcuaguccg uuaucaacuu ggcaccgagu cggugc 96 <210> 354 <211> 110 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(42) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (18)..(42) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 354 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnguuuuaga gcuagaaaua 60 gcaaguuaaa auaaggcuag uccguuauca acuuggcacc gagucggugc 110 <210> 355 <400> 355 000 <210> 356 <400> 356 000 <210> 357 <400> 357 000 <210> 358 <400> 358 000 <210> 359 <400> 359 000 <210> 360 <400> 360 000 <210> 361 <400> 361 000 <210> 362 <400> 362 000 <210> 363 <400> 363 000 <210> 364 <400> 364 000 <210> 365 <400> 365 000 <210> 366 <400> 366 000 <210> 367 <400> 367 000 <210> 368 <400> 368 000 <210> 369 <400> 369 000 <210> 370 <400> 370 000 <210> 371 <400> 371 000 <210> 372 <400> 372 000 <210> 373 <400> 373 000 <210> 374 <400> 374 000 <210> 375 <400> 375 000 <210> 376 <400> 376 000 <210> 377 <400> 377 000 <210> 378 <400> 378 000 <210> 379 <400> 379 000 <210> 380 <400> 380 000 <210> 381 <400> 381 000 <210> 382 <400> 382 000 <210> 383 <400> 383 000 <210> 384 <400> 384 000 <210> 385 <400> 385 000 <210> 386 <400> 386 000 <210> 387 <400> 387 000 <210> 388 <400> 388 000 <210> 389 <400> 389 000 <210> 390 <400> 390 000 <210> 391 <400> 391 000 <210> 392 <400> 392 000 <210> 393 <400> 393 000 <210> 394 <400> 394 000 <210> 395 <400> 395 000 <210> 396 <400> 396 000 <210> 397 <400> 397 000 <210> 398 <400> 398 000 <210> 399 <400> 399 000 <210> 400 <211> 76 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 400 guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc cguuaucaac uugaaaaagu 60 ggcaccgagu cggugc 76 <210> 401 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 401 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 402 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 402 aaaggcugcu gaugacaccu guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 403 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 403 ucuagaacuu ugaccaucag guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 404 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 404 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 405 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 405 aaaggcugcu gaugagaccu guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 406 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 406 aaaguucuag augccguccg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 407 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 407 ttacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuttt 100 <210> 408 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 408 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagt cggtgctttt 100 <210> 409 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 409 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctttt 100 <210> 410 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 410 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc tagaaatagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctttt 100 <210> 411 <211> 100 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 411 ttacagccac gucuacagca guuuuagagc tagaaatagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctttt 100 <210> 412 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 412 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 413 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 413 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 414 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 414 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 415 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 415 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 416 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 416 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 417 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 417 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 418 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 418 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 419 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 419 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 420 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 420 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 421 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 421 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 422 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 422 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 423 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 423 uuacagccac gucuacagca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 424 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 424 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 425 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 425 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 426 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 426 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 427 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 427 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 428 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 428 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 429 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 429 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 430 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 430 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 431 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 431 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 432 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 432 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 433 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 433 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 434 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 434 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 435 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 435 acacaaauac 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<221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 818 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 819 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 819 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 820 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 820 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 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may be present or absent <400> 823 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 824 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 824 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 825 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 825 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 826 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 831 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 832 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 832 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 833 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 833 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac 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present and 6-25 n may be present or absent <400> 836 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug ctttu 105 <210> 837 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 837 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 838 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 838 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 839 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial 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<223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 844 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 845 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 845 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 846 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 846 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua 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<223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 849 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 850 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 850 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 851 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 851 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 852 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 852 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 853 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 853 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 854 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 854 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 855 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 855 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 856 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 856 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 857 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 857 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 858 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 858 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 859 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 859 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 860 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 860 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 861 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 861 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 862 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 862 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 863 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 863 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 864 <211> 105 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, t or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 864 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaagut aaaataaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 865 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 865 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 866 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 866 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 867 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 867 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 868 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 868 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 869 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 869 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 870 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 870 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 871 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 871 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 872 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 872 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu 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Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 883 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 884 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 884 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 885 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 885 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 886 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 886 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 887 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 887 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 888 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 888 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 889 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 889 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 890 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 890 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac 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<223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 901 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 902 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 902 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 903 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 903 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua 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<222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 914 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 915 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 915 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 916 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 916 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 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(1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 919 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 920 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 920 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 921 <211> 105 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> n is a, c, g, or u <220> <221> misc_feature <222> (1)..(25) <223> at least 5 n are present and 6-25 n may be present or absent <400> 921 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnguuuu agagcuagaa auagcaaguu aaaauaaggc 60 uaguccguua ucaacuugaa aaaguggcac cgagucggug cuuuu 105 <210> 922 <211> 105 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<222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 1127 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 1128 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 1128 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 1129 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 1129 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 1130 <211> 100 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 1130 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100 <210> 1131 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nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3414 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3414 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3415 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3415 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3416 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3416 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3417 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3417 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3418 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3418 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3419 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3419 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3420 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3420 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3421 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3421 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3422 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3422 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3423 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3423 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3424 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3424 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3425 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3425 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3426 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3426 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3427 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3427 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3428 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3428 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3429 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3429 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3430 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3430 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3431 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3431 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugcu 89 <210> 3432 <211> 89 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> n is a, c, g, or u <400> 3432 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac 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cagauucaac gcaagccugg gaacauacca 1860 cgaccugcug aagaucauca aggacaagga cuuccuggac aacgaagaaa acgaagacau 1920 ccuggaagac aucguccuga cacugacacu guucgaagac agagaaauga ucgaagaaag 1980 acugaagaca uacgcacacc uguucgacga caaggucaug aagcagcuga agagaagaag 2040 auacacagga uggggaagac ugagcagaaa gcugaucaac ggaaucagag acaagcagag 2100 cggaaagaca auccuggacu uccugaagag cgacggauuc gcaaacagaa acuucaugca 2160 gcugauccac gacgacagcc ugacauucaa ggaagacauc cagaaggcac aggucagcgg 2220 acagggagac agccugcacg aacacaucgc aaaccuggca ggaagcccgg caaucaagaa 2280 gggaauccug cagacaguca aggucgucga cgaacugguc aaggucaugg gaagacacaa 2340 gccggaaaac aucgucaucg aaauggcaag agaaaaccag acaacacaga agggacagaa 2400 gaacagcaga gaaagaauga agagaaucga agaaggaauc aaggaacugg gaagccagau 2460 ccugaaggaa cacccggucg aaaacacaca gcugcagaac gaaaagcugu accuguacua 2520 ccugcagaac ggaagagaca uguacgucga ccaggaacug gacaucaaca gacugagcga 2580 cuacgacguc gaccacaucg ucccgcagag cuuccugaag gacgacagca ucgacaacaa 2640 gguccugaca agaagcgaca agaacagagg aaagagcgac aacgucccga gcgaagaagu 2700 cgucaagaag augaagaacu acuggagaca gcugcugaac gcaaagcuga ucacacagag 2760 aaaguucgac aaccugacaa aggcagagag aggaggacug agcgaacugg acaaggcagg 2820 auucaucaag agacagcugg ucgaaacaag acagaucaca aagcacgucg cacagauccu 2880 ggacagcaga augaacacaa aguacgacga aaacgacaag cugaucagag aagucaaggu 2940 caucacacug aagagcaagc uggucagcga cuucagaaag gacuuccagu ucuacaaggu 3000 cagagaaauc aacaacuacc accacgcaca cgacgcauac cugaacgcag ucgucggaac 3060 agcacugauc aagaaguacc cgaagcugga aagcgaauuc gucuacggag acuacaaggu 3120 cuacgacguc agaaagauga ucgcaaagag cgaacaggaa aucggaaagg caacagcaaa 3180 guacuucuuc uacagcaaca ucaugaacuu cuucaagaca gaaaucacac uggcaaacgg 3240 agaaaucaga aagagaccgc ugaucgaaac aaacggagaa acaggagaaa ucgucuggga 3300 caagggaaga gacuucgcaa cagucagaaa gguccugagc augccgcagg ucaacaucgu 3360 caagaagaca gaaguccaga caggaggauu cagcaaggaa agcauccugc cgaagagaaa 3420 cagcgacaag cugaucgcaa gaaagaagga cugggacccg aagaaguacg gaggauucga 3480 cagcccgaca gucgcauaca gcguccuggu cgucgcaaag gucgaaaagg gaaagagcaa 3540 gaagcugaag agcgucaagg aacugcuggg aaucacaauc auggaaagaa gcagcuucga 3600 aaagaacccg aucgacuucc uggaagcaaa gggauacaag gaagucaaga aggaccugau 3660 caucaagcug ccgaaguaca gccuguucga acuggaaaac ggaagaaaga gaaugcuggc 3720 aagcgcagga gaacugcaga agggaaacga acuggcacug ccgagcaagu acgucaacuu 3780 ccuguaccug gcaagccacu acgaaaagcu gaagggaagc ccggaagaca acgaacagaa 3840 gcagcuguuc gucgaacagc acaagcacua ccuggacgaa aucaucgaac agaucagcga 3900 auucagcaag agagucaucc uggcagacgc aaaccuggac aagguccuga gcgcauacaa 3960 caagcacaga gacaagccga ucagagaaca ggcagaaaac aucauccacc uguucacacu 4020 gacaaaccug ggagcaccgg cagcauucaa guacuucgac acaacaaucg acagaaagag 4080 auacacaagc acaaaggaag uccuggacgc aacacugauc caccagagca ucacaggacu 4140 guacgaaaca agaaucgacc ugagccagcu gggaggagac ggaggaggaa gcccgaagaa 4200 gaagagaaag gucuagcuag ccaucacauu uaaaagcauc ucagccuacc augagaauaa 4260 gagaaagaaa augaagauca auagcuuauu caucucuuuu ucuuuuucgu ugguguaaag 4320 ccaacacccu gucuaaaaaa cauaaauuuc 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accuggacaa ccugcuggca 840 cagaucggag accaguacgc agaccuguuc cuggcagcaa agaaccugag cgacgcaauc 900 cugcugagcg acauccugag agucaacaca gaaaucacaa aggcaccgcu gagcgcaagc 960 augaucaaga gauacgacga acaccaccag gaccugacac ugcugaaggc acuggucaga 1020 cagcagcugc cggaaaagua caaggaaauc uucuucgacc agagcaagaa cggauacgca 1080 ggauacaucg acggaggagc aagccaggaa gaauucuaca aguucaucaa gccgauccug 1140 gaaaagaugg acggaacaga agaacugcug gucaagcuga acagagaaga ccugcugaga 1200 aagcagagaa cauucgacaa cggaagcauc ccgcaccaga uccaccuggg agaacugcac 1260 gcaauccuga gaagacagga agacuucuac ccguuccuga aggacaacag agaaaagauc 1320 gaaaagaucc ugacauucag aaucccguac uacgucggac cgcuggcaag aggaaacagc 1380 agauucgcau ggaugacaag aaagagcgaa gaaacaauca caccguggaa cuucgaagaa 1440 gucgucgaca agggagcaag cgcacagagc uucaucgaaa gaaugacaaa cuucgacaag 1500 aaccugccga acgaaaaggu ccugccgaag cacagccugc uguacgaaua cuucacaguc 1560 uacaacgaac ugacaaaggu caaguacguc acagaaggaa ugagaaagcc ggcauuccug 1620 agcggagaac agaagaaggc aaucgucgac cugcuguuca agacaaacag aaaggucaca 1680 gucaagcagc ugaaggaaga cuacuucaag aagaucgaau gcuucgacag cgucgaaauc 1740 agcggagucg aagacagauu caacgcaagc cugggaacau accacgaccu gcugaagauc 1800 aucaaggaca aggacuuccu ggacaacgaa gaaaacgaag acauccugga agacaucguc 1860 cugacacuga cacuguucga agacagagaa augaucgaag aaagacugaa gacauacgca 1920 caccuguucg acgacaaggu caugaagcag cugaagagaa gaagauacac aggaugggga 1980 agacugagca gaaagcugau caacggaauc agagacaagc agagcggaaa gacaauccug 2040 gacuuccuga agagcgacgg auucgcaaac agaaacuuca ugcagcugau ccacgacgac 2100 agccugacau ucaaggaaga cauccagaag gcacagguca gcggacaggg agacagccug 2160 cacgaacaca ucgcaaaccu ggcaggaagc ccggcaauca agaagggaau ccugcagaca 2220 gucaaggucg ucgacgaacu ggucaagguc augggaagac acaagccgga aaacaucguc 2280 aucgaaaugg caagagaaaa ccagacaaca cagaagggac agaagaacag cagagaaaga 2340 augaagagaa ucgaagaagg aaucaaggaa cugggaagcc agauccugaa ggaacacccg 2400 gucgaaaaca cacagcugca gaacgaaaag cuguaccugu acuaccugca gaacggaaga 2460 gacauguacg ucgaccagga acuggacauc aacagacuga 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agacaaacag aaaggucaca 1680 gucaagcagc ugaaggaaga cuacuucaag aagaucgaau gcuucgacag cgucgaaauc 1740 agcggagucg aagacagauu caacgcaagc cugggaacau accacgaccu gcugaagauc 1800 aucaaggaca aggacuuccu ggacaacgaa gaaaacgaag acauccugga agacaucguc 1860 cugacacuga cacuguucga agacagagaa augaucgaag aaagacugaa gacauacgca 1920 caccuguucg acgacaaggu caugaagcag cugaagagaa gaagauacac aggaugggga 1980 agacugagca gaaagcugau caacggaauc agagacaagc agagcggaaa gacaauccug 2040 gacuuccuga agagcgacgg auucgcaaac agaaacuuca ugcagcugau ccacgacgac 2100 agccugacau ucaaggaaga cauccagaag gcacagguca gcggacaggg agacagccug 2160 cacgaacaca ucgcaaaccu ggcaggaagc ccggcaauca agaagggaau ccugcagaca 2220 gucaaggucg ucgacgaacu ggucaagguc augggaagac acaagccgga aaacaucguc 2280 aucgaaaugg caagagaaaa ccagacaaca cagaagggac agaagaacag cagagaaaga 2340 augaagagaa ucgaagaagg aaucaaggaa cugggaagcc agauccugaa ggaacacccg 2400 gucgaaaaca cacagcugca gaacgaaaag cuguaccugu acuaccugca gaacggaaga 2460 gacauguacg ucgaccagga acuggacauc aacagacuga gcgacuacga cgucgacgca 2520 aucgucccgc agagcuuccu gaaggacgac agcaucgaca acaagguccu gacaagaagc 2580 gacaagaaca gaggaaagag cgacaacguc ccgagcgaag aagucgucaa gaagaugaag 2640 aacuacugga gacagcugcu gaacgcaaag cugaucacac agagaaaguu cgacaaccug 2700 acaaaggcag agagaggagg acugagcgaa cuggacaagg caggauucau caagagacag 2760 cuggucgaaa caagacagau cacaaagcac gucgcacaga uccuggacag cagaaugaac 2820 acaaaguacg acgaaaacga caagcugauc agagaaguca aggucaucac acugaagagc 2880 aagcugguca gcgacuucag aaaggacuuc caguucuaca aggucagaga aaucaacaac 2940 uaccaccacg cacacgacgc auaccugaac gcagucgucg gaacagcacu gaucaagaag 3000 uacccgaagc uggaaagcga auucgucuac ggagacuaca aggucuacga cgucagaaag 3060 augaucgcaa agagcgaaca ggaaaucgga aaggcaacag caaaguacuu cuucuacagc 3120 aacaucauga acuucuucaa gacagaaauc acacuggcaa acggagaaau cagaaagaga 3180 ccgcugaucg aaacaaacgg agaaacagga gaaaucgucu gggacaaggg aagagacuuc 3240 gcaacaguca gaaagguccu gagcaugccg caggucaaca ucgucaagaa gacagaaguc 3300 cagacaggag gauucagcaa ggaaagcauc cugccgaaga gaaacagcga caagcugauc 3360 gcaagaaaga aggacuggga cccgaagaag uacggaggau ucgacagccc gacagucgca 3420 uacagcgucc uggucgucgc aaaggucgaa aagggaaaga gcaagaagcu gaagagcguc 3480 aaggaacugc ugggaaucac aaucauggaa agaagcagcu ucgaaaagaa cccgaucgac 3540 uuccuggaag caaagggaua caaggaaguc aagaaggacc ugaucaucaa gcugccgaag 3600 uacagccugu ucgaacugga aaacggaaga aagagaaugc uggcaagcgc aggagaacug 3660 cagaagggaa acgaacuggc acugccgagc aaguacguca acuuccugua ccuggcaagc 3720 cacuacgaaa agcugaaggg aagcccggaa gacaacgaac agaagcagcu guucgucgaa 3780 cagcacaagc acuaccugga cgaaaucauc gaacagauca gcgaauucag caagagaguc 3840 auccuggcag acgcaaaccu ggacaagguc cugagcgcau acaacaagca cagagacaag 3900 ccgaucagag aacaggcaga aaacaucauc caccuguuca cacugacaaa ccugggagca 3960 ccggcagcau ucaaguacuu cgacacaaca aucgacagaa agagauacac aagcacaaag 4020 gaaguccugg acgcaacacu gauccaccag agcaucacag gacuguacga aacaagaauc 4080 gaccugagcc agcugggagg agacggagga ggaagcccga agaagaagag aaaggucuag 4140 <210> 3508 <211> 4134 <212> RNA <213> Artificial 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uggacaaccu gcuggcacag 840 aucggagacc aguacgcaga ccuguuccug gcagcaaaga accugagcga cgcaauccug 900 cugagcgaca uccugagagu caacacagaa aucacaaagg caccgcugag cgcaagcaug 960 aucaagagau acgacgaaca ccaccaggac cugacacugc ugaaggcacu ggucagacag 1020 cagcugccgg aaaaguacaa ggaaaucuuc uucgaccaga gcaagaacgg auacgcagga 1080 uacaucgacg gaggagcaag ccaggaagaa uucuacaagu ucaucaagcc gauccuggaa 1140 aagauggacg gaacagaaga acugcugguc aagcugaaca gagaagaccu gcugagaaag 1200 cagagaacau ucgacaacgg aagcaucccg caccagaucc accugggaga acugcacgca 1260 auccugagaa gacaggaaga cuucuacccg uuccugaagg acaacagaga aaagaucgaa 1320 aagauccuga cauucagaau cccguacuac gucggaccgc uggcaagagg aaacagcaga 1380 uucgcaugga ugacaagaaa gagcgaagaa acaaucacac cguggaacuu cgaagaaguc 1440 gucgacaagg gagcaagcgc acagagcuuc aucgaaagaa ugacaaacuu cgacaagaac 1500 cugccgaacg aaaagguccu gccgaagcac agccugcugu acgaauacuu cacagucuac 1560 aacgaacuga caaaggucaa guacgucaca gaaggaauga gaaagccggc auuccugagc 1620 ggagaacaga agaaggcaau cgucgaccug cuguucaaga 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cgacgcaauc 900 cugcugagcg acauccugag agucaacaca gaaaucacaa aggcaccgcu gagcgcaagc 960 augaucaaga gauacgacga acaccaccag gaccugacac ugcugaaggc acuggucaga 1020 cagcagcugc cggaaaagua caaggaaauc uucuucgacc agagcaagaa cggauacgca 1080 ggauacaucg acggaggagc aagccaggaa gaauucuaca aguucaucaa gccgauccug 1140 gaaaagaugg acggaacaga agaacugcug gucaagcuga acagagaaga ccugcugaga 1200 aagcagagaa cauucgacaa cggaagcauc ccgcaccaga uccaccuggg agaacugcac 1260 gcaauccuga gaagacagga agacuucuac ccguuccuga aggacaacag agaaaagauc 1320 gaaaagaucc ugacauucag aaucccguac uacgucggac cgcuggcaag aggaaacagc 1380 agauucgcau ggaugacaag aaagagcgaa gaaacaauca caccguggaa cuucgaagaa 1440 gucgucgaca agggagcaag cgcacagagc uucaucgaaa gaaugacaaa cuucgacaag 1500 aaccugccga acgaaaaggu ccugccgaag cacagccugc uguacgaaua cuucacaguc 1560 uacaacgaac ugacaaaggu caaguacguc acagaaggaa ugagaaagcc ggcauuccug 1620 agcggagaac agaagaaggc aaucgucgac cugcuguuca agacaaacag aaaggucaca 1680 gucaagcagc ugaaggaaga cuacuucaag aagaucgaau gcuucgacag 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gcaccgccct gatcaagaag 3000 taccccaagc tggagagcga gttcgtgtac ggcgactaca aggtgtacga cgtgcggaag 3060 atgatcgcca agagcgagca ggagatcggc aaggccaccg ccaagtactt cttctacagc 3120 aacatcatga acttcttcaa gaccgagatc accctggcca acggcgagat ccggaagcgg 3180 cccctgatcg agaccaacgg cgagaccggc gagatcgtgt gggacaaggg ccgggacttc 3240 gccaccgtgc ggaaggtgct gagcatgccc caggtgaaca tcgtgaagaa gaccgaggtg 3300 cagaccggcg gcttcagcaa ggagagcatc ctgcccaagc ggaacagcga caagctgatc 3360 gcccggaaga aggactggga ccccaagaag tacggcggct tcgacagccc caccgtggcc 3420 tacagcgtgc tggtggtggc caaggtggag aagggcaaga gcaagaagct gaagagcgtg 3480 aaggagctgc tgggcatcac catcatggag cggagcagct tcgagaagaa ccccatcgac 3540 ttcctggagg ccaagggcta caaggaggtg aagaaggacc tgatcatcaa gctgcccaag 3600 tacagcctgt tcgagctgga gaacggccgg aagcggatgc tggccagcgc cggcgagctg 3660 cagaagggca acgagctggc cctgcccagc aagtacgtga acttcctgta cctggccagc 3720 cactacgaga agctgaaggg cagccccgag gacaacgagc agaagcagct gttcgtggag 3780 cagcacaagc actacctgga cgagatcatc gagcagatca gcgagttcag caagcgggtg 3840 atcctggccg acgccaacct ggacaaggtg ctgagcgcct acaacaagca ccgggacaag 3900 cccatccggg agcaggccga gaacatcatc cacctgttca ccctgaccaa cctgggcgcc 3960 cccgccgcct tcaagtactt cgacaccacc atcgaccgga agcggtacac cagcaccaag 4020 gaggtgctgg acgccaccct gatccaccag agcatcaccg gcctgtacga gacccggatc 4080 gacctgagcc agctgggcgg cgacggcggc ggcagcccca agaagaagcg gaaggtgtga 4140 <210> 3545 <211> 4179 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3545 atggacaaga agtacagcat cggcctggcc atcggcacca acagcgtggg ctgggccgtg 60 atcaccgacg agtacaaggt gcccagcaag aagttcaagg tgctgggcaa caccgaccgg 120 cacagcatca agaagaacct gatcggcgcc ctgctgttcg acagcggcga gaccgccgag 180 gccacccggc tgaagcggac cgcccggcgg cggtacaccc ggcggaagaa ccggatctgc 240 tacctgcagg agatcttcag caacgagatg gccaaggtgg acgacagctt cttccaccgg 300 ctggaggaga gcttcctggt ggaggaggac aagaagcacg agcggcaccc catcttcggc 360 aacatcgtgg acgaggtggc ctaccacgag aagtacccca ccatctacca cctgcggaag 420 aagctggtgg acagcaccga caaggccgac ctgcggctga tctacctggc cctggcccac 480 atgatcaagt tccggggcca cttcctgatc gagggcgacc tgaaccccga caacagcgac 540 gtggacaagc tgttcatcca gctggtgcag acctacaacc agctgttcga ggagaacccc 600 atcaacgcca gcggcgtgga cgccaaggcc atcctgagcg cccggctgag caagagccgg 660 cggctggaga acctgatcgc ccagctgccc ggcgagaaga agaacggcct gttcggcaac 720 ctgatcgccc tgagcctggg cctgaccccc aacttcaaga gcaacttcga cctggccgag 780 gacgccaagc tgcagctgag caaggacacc tacgacgacg acctggacaa cctgctggcc 840 cagatcggcg accagtacgc cgacctgttc ctggccgcca agaacctgag cgacgccatc 900 ctgctgagcg acatcctgcg ggtgaacacc gagatcacca aggcccccct gagcgccagc 960 atgatcaagc ggtacgacga gcaccaccag gacctgaccc tgctgaaggc cctggtgcgg 1020 cagcagctgc ccgagaagta caaggagatc ttcttcgacc agagcaagaa cggctacgcc 1080 ggctacatcg acggcggcgc cagccaggag gagttctaca agttcatcaa gcccatcctg 1140 gagaagatgg acggcaccga ggagctgctg gtgaagctga accgggagga cctgctgcgg 1200 aagcagcgga ccttcgacaa cggcagcatc ccccaccaga tccacctggg cgagctgcac 1260 gccatcctgc ggcggcagga ggacttctac cccttcctga 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gcggccaggg cgacagcctg 2160 cacgagcaca tcgccaacct ggccggcagc cccgccatca agaagggcat cctgcagacc 2220 gtgaaggtgg tggacgagct ggtgaaggtg atgggccggc acaagcccga gaacatcgtg 2280 atcgagatgg cccgggagaa ccagaccacc cagaagggcc agaagaacag ccgggagcgg 2340 atgaagcgga tcgaggaggg catcaaggag ctgggcagcc agatcctgaa ggagcacccc 2400 gtggagaaca cccagctgca gaacgagaag ctgtacctgt actacctgca gaacggccgg 2460 gacatgtacg tggaccagga gctggacatc aaccggctga gcgactacga cgtggacgcc 2520 atcgtgcccc agagcttcct gaaggacgac agcatcgaca acaaggtgct gacccggagc 2580 gacaagaacc ggggcaagag cgacaacgtg cccagcgagg aggtggtgaa gaagatgaag 2640 aactactggc ggcagctgct gaacgccaag ctgatcaccc agcggaagtt cgacaacctg 2700 accaaggccg agcggggcgg cctgagcgag ctggacaagg ccggcttcat caagcggcag 2760 ctggtggaga cccggcagat caccaagcac gtggcccaga tcctggacag ccggatgaac 2820 accaagtacg acgagaacga caagctgatc cgggaggtga aggtgatcac cctgaagagc 2880 aagctggtga gcgacttccg gaaggacttc cagttctaca aggtgcggga gatcaacaac 2940 taccaccacg cccacgacgc ctacctgaac gccgtggtgg gcaccgccct gatcaagaag 3000 taccccaagc tggagagcga gttcgtgtac ggcgactaca aggtgtacga cgtgcggaag 3060 atgatcgcca agagcgagca ggagatcggc aaggccaccg ccaagtactt cttctacagc 3120 aacatcatga acttcttcaa gaccgagatc accctggcca acggcgagat ccggaagcgg 3180 cccctgatcg agaccaacgg cgagaccggc gagatcgtgt gggacaaggg ccgggacttc 3240 gccaccgtgc ggaaggtgct gagcatgccc caggtgaaca tcgtgaagaa gaccgaggtg 3300 cagaccggcg gcttcagcaa ggagagcatc ctgcccaagc ggaacagcga caagctgatc 3360 gcccggaaga aggactggga ccccaagaag tacggcggct tcgacagccc caccgtggcc 3420 tacagcgtgc tggtggtggc caaggtggag aagggcaaga gcaagaagct gaagagcgtg 3480 aaggagctgc tgggcatcac catcatggag cggagcagct tcgagaagaa ccccatcgac 3540 ttcctggagg ccaagggcta caaggaggtg aagaaggacc tgatcatcaa gctgcccaag 3600 tacagcctgt tcgagctgga gaacggccgg aagcggatgc tggccagcgc cggcgagctg 3660 cagaagggca acgagctggc cctgcccagc aagtacgtga acttcctgta cctggccagc 3720 cactacgaga agctgaaggg cagccccgag gacaacgagc agaagcagct gttcgtggag 3780 cagcacaagc actacctgga cgagatcatc gagcagatca gcgagttcag caagcgggtg 3840 atcctggccg acgccaacct ggacaaggtg ctgagcgcct acaacaagca ccgggacaag 3900 cccatccggg agcaggccga gaacatcatc cacctgttca ccctgaccaa cctgggcgcc 3960 cccgccgcct tcaagtactt cgacaccacc atcgaccgga agcggtacac cagcaccaag 4020 gaggtgctgg acgccaccct gatccaccag agcatcaccg gcctgtacga gacccggatc 4080 gacctgagcc agctgggcgg cgacggcagc ggcagcccca agaagaagcg gaaggtggac 4140 ggcagcccca agaagaagcg gaaggtggac agcggctga 4179 <210> 3546 <211> 4107 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3546 atggacaaga agtacagcat cggcctggcc atcggcacca acagcgtggg ctgggccgtg 60 atcaccgacg agtacaaggt gcccagcaag aagttcaagg tgctgggcaa caccgaccgg 120 cacagcatca agaagaacct gatcggcgcc ctgctgttcg acagcggcga gaccgccgag 180 gccacccggc tgaagcggac cgcccggcgg cggtacaccc ggcggaagaa ccggatctgc 240 tacctgcagg agatcttcag caacgagatg gccaaggtgg acgacagctt cttccaccgg 300 ctggaggaga gcttcctggt ggaggaggac aagaagcacg agcggcaccc catcttcggc 360 aacatcgtgg acgaggtggc ctaccacgag aagtacccca ccatctacca cctgcggaag 420 aagctggtgg acagcaccga caaggccgac ctgcggctga tctacctggc cctggcccac 480 atgatcaagt tccggggcca cttcctgatc gagggcgacc tgaaccccga caacagcgac 540 gtggacaagc tgttcatcca gctggtgcag acctacaacc agctgttcga ggagaacccc 600 atcaacgcca gcggcgtgga cgccaaggcc atcctgagcg cccggctgag caagagccgg 660 cggctggaga acctgatcgc ccagctgccc ggcgagaaga agaacggcct gttcggcaac 720 ctgatcgccc tgagcctggg cctgaccccc aacttcaaga gcaacttcga cctggccgag 780 gacgccaagc tgcagctgag caaggacacc tacgacgacg acctggacaa cctgctggcc 840 cagatcggcg accagtacgc cgacctgttc ctggccgcca agaacctgag cgacgccatc 900 ctgctgagcg acatcctgcg ggtgaacacc gagatcacca aggcccccct gagcgccagc 960 atgatcaagc ggtacgacga gcaccaccag gacctgaccc tgctgaaggc cctggtgcgg 1020 cagcagctgc ccgagaagta caaggagatc ttcttcgacc agagcaagaa cggctacgcc 1080 ggctacatcg acggcggcgc cagccaggag gagttctaca agttcatcaa gcccatcctg 1140 gagaagatgg acggcaccga ggagctgctg gtgaagctga accgggagga cctgctgcgg 1200 aagcagcgga ccttcgacaa cggcagcatc ccccaccaga tccacctggg cgagctgcac 1260 gccatcctgc ggcggcagga ggacttctac cccttcctga aggacaaccg ggagaagatc 1320 gagaagatcc tgaccttccg gatcccctac tacgtgggcc ccctggcccg gggcaacagc 1380 cggttcgcct ggatgacccg gaagagcgag gagaccatca ccccctggaa cttcgaggag 1440 gtggtggaca agggcgccag cgcccagagc ttcatcgagc ggatgaccaa cttcgacaag 1500 aacctgccca acgagaaggt gctgcccaag cacagcctgc tgtacgagta cttcaccgtg 1560 tacaacgagc tgaccaaggt gaagtacgtg accgagggca tgcggaagcc cgccttcctg 1620 agcggcgagc agaagaaggc catcgtggac ctgctgttca agaccaaccg gaaggtgacc 1680 gtgaagcagc tgaaggagga ctacttcaag aagatcgagt gcttcgacag cgtggagatc 1740 agcggcgtgg aggaccggtt caacgccagc ctgggcacct accacgacct gctgaagatc 1800 atcaaggaca aggacttcct ggacaacgag gagaacgagg acatcctgga ggacatcgtg 1860 ctgaccctga ccctgttcga ggaccgggag atgatcgagg agcggctgaa gacctacgcc 1920 cacctgttcg acgacaaggt gatgaagcag ctgaagcggc ggcggtacac cggctggggc 1980 cggctgagcc ggaagctgat caacggcatc cgggacaagc agagcggcaa gaccatcctg 2040 gacttcctga agagcgacgg cttcgccaac cggaacttca tgcagctgat ccacgacgac 2100 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taccaccacg cccacgacgc ctacctgaac gccgtggtgg gcaccgccct gatcaagaag 3000 taccccaagc tggagagcga gttcgtgtac ggcgactaca aggtgtacga cgtgcggaag 3060 atgatcgcca agagcgagca ggagatcggc aaggccaccg ccaagtactt cttctacagc 3120 aacatcatga acttcttcaa gaccgagatc accctggcca acggcgagat ccggaagcgg 3180 cccctgatcg agaccaacgg cgagaccggc gagatcgtgt gggacaaggg ccgggacttc 3240 gccaccgtgc ggaaggtgct gagcatgccc caggtgaaca tcgtgaagaa gaccgaggtg 3300 cagaccggcg gcttcagcaa ggagagcatc ctgcccaagc ggaacagcga caagctgatc 3360 gcccggaaga aggactggga ccccaagaag tacggcggct tcgacagccc caccgtggcc 3420 tacagcgtgc tggtggtggc caaggtggag aagggcaaga gcaagaagct gaagagcgtg 3480 aaggagctgc tgggcatcac catcatggag cggagcagct tcgagaagaa ccccatcgac 3540 ttcctggagg ccaagggcta caaggaggtg aagaaggacc tgatcatcaa gctgcccaag 3600 tacagcctgt tcgagctgga gaacggccgg aagcggatgc tggccagcgc cggcgagctg 3660 cagaagggca acgagctggc cctgcccagc aagtacgtga acttcctgta cctggccagc 3720 cactacgaga agctgaaggg cagccccgag gacaacgagc agaagcagct gttcgtggag 3780 cagcacaagc actacctgga cgagatcatc gagcagatca gcgagttcag caagcgggtg 3840 atcctggccg acgccaacct ggacaaggtg ctgagcgcct acaacaagca ccgggacaag 3900 cccatccggg agcaggccga gaacatcatc cacctgttca ccctgaccaa cctgggcgcc 3960 cccgccgcct tcaagtactt cgacaccacc atcgaccgga agcggtacac cagcaccaag 4020 gaggtgctgg acgccaccct gatccaccag agcatcaccg gcctgtacga gacccggatc 4080 gacctgagcc agctgggcgg cgactga 4107 <210> 3547 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3547 aaaggcugcu gaugacaccu guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 3548 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3548 aaauagacac caaaucuuac guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 3549 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3549 acacaaauac caguccagcg guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 3550 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3550 aaaggcugcu gaugacaccu guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 3551 <211> 42 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3551 aaaguucuag augcuguccg guuuuagagc uaugcuguuu ug 42 <210> 3552 <211> 88 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3552 acgcaaauau caguccagcg guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60 cguuaucaac uuggcaccga gucggugc 88

Claims (468)

  1. 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-단일 가이드 RNA(짧은-sgRNA)인 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 상기 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 또는 3' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  2. 제1항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 3' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 3' 테일(tail) gRNA를 포함하는, gRNA.
  6. 제5항에 있어서, 상기 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  7. 제5항에 있어서, 상기 3' 테일은 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 3' 테일을 포함하지 않는, gRNA.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, gRNA.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형, 및 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, gRNA.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형, 상기 헤어핀 영역 내 변형, 및 5' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형, 및 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, gRNA.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드는 연속적인, gRNA.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드는,
    i. 헤어핀 1 내에 있거나;
    ii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"이거나;
    iii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1의 3' 바로 옆의 2개의 뉴클레오타이드이거나;
    iv. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하거나;
    v. 헤어핀 2 내에 있거나;
    vi. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
    vii. 헤어핀 1 및 헤어핀 2 내에 있거나;
    viii. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    ix. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    x. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고, 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하고, 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
    xi. 헤어핀 1 또는 헤어핀 2 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    xii. 연속적이거나;
    xiii. 연속적이고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    xiv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 2의 일부분에 걸쳐 이어지거나;
    xv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"에 걸쳐서 이어지거나; 또는
    xvi. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1의 3' 바로 옆의 2개의 뉴클레오타이드에 걸쳐 이어지는, gRNA.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 가이드 영역을 더 포함하는, gRNA.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은, 보호용 단부 변형, 예컨대, 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드(inverted abasic modified nucleotide), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역에서의 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역에서의 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은,
    i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
    중 어느 하나를 포함하는, gRNA.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하고, 선택적으로 상기 짧은-sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
    i. 5 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    ii. 6 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    iii. 5개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    iv. 6개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    v. 7개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    vi. 8개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    vii. 9개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    viii. 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    ix. 5 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드;
    x. 6 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xi. 5개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xii. 6개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xiii. 7개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xiv. 8개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xv. 9개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나; 또는
    xvi. 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어진, gRNA.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드; 및
    vi. (i.) 내지 (v.) 중 하나 이상의 조합
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드; 및
    vi. (i.) 내지 (v.) 중 하나 이상의 조합
    중 하나 이상을 포함하는 3' 테일을 포함하는, gRNA.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 PS 연쇄;
    ii. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16 또는 18개의 PS 연쇄;
    iii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 PS 연쇄;
    iv. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 1 내지 12, 1 내지 14, 1 내지 16, 1 내지 18 또는 1 내지 20개의 PS 연쇄; 및
    v. 각 뉴클레오타이드 사이에서의 PS 연쇄
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 적어도 하나의 PS 연쇄를 포함하고,
    i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있는 것;
    ii. 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄가 있는 것;
    iii. 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것;
    iv. 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것; 및
    v. 마지막 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상 사이에 PS 연쇄가 있는 것
    중 하나 이상인, gRNA.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-OMe, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, gRNA.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은,
    i. 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합인, 상기 변형;
    ii. 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합 및 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 3' 테일의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 선택적 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iii. 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한에 대해서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iv. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    v. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
    vi. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
    를 포함하는, gRNA.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sgRNA는 3' 테일을 포함하되, 상기 3' 테일은 상기 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  34. 제33항에 있어서, 상기 3' 테일은 완전 변형되는, gRNA.
  35. 제33항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하고, 선택적으로 상기 짧은-sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형;
    ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 상기 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
    iii. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. (i) 3' 말단의 3' 단부로부터의 15개의 연속적 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
    x. (i) 15 또는 20개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
    i. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61을 포함하거나;
    ii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60을 포함하거나;
    iii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하거나;
    iv. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61로 이루어지거나;
    v. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60으로 이루어지거나; 또는
    vi. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58로 이루어진, gRNA.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 데옥시리보뉴클레오타이드;
    vii. 이노신; 및
    viii. (i.) 내지 (vii.) 중 하나 이상의 조합
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7개의 PS 연쇄; 또는
    ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄
    를 포함하는, gRNA.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고,
    i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2 사이에 있거나;
    ii. 2개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 및 2와 3 사이에 있거나;
    iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
    iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 및 4와 5 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
    v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나;
    vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6, 및 6과 7 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있거나; 또는
    vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 5와 6, 및 6과 7, 및 7과 8 중 임의의 하나 이상 사이에 PS 연쇄가 있는, gRNA.
  43. 제42에 있어서, 상기 5' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-OMe, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, gRNA.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H (데옥시리보뉴클레오타이드), 이노신, 및/또는 이들의 조합인, 상기 변형;
    ii. 가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대한 선택적 PS 연쇄에 의한 변형;
    iii. 가변 영역의 첫 번째 및/또는 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iv. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째 및/또는 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    v. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및/또는 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
    vi. 가변 영역의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째 및/또는 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-OMe, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
    을 포함하는, gRNA.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 서열번호 1 내지 54 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
    ii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    iv. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
    vi. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    viii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    ix. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
    x. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상위 줄기 영역(upper stem region)이 적어도 하나의 변형을 포함하는, gRNA.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상위 줄기 변형은,
    i. 상기 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 상기 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
    iii. 상기 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  48. 제47항에 있어서, 상기 상위 줄기 변형은,
    i. 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    ii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
    iv. (i.) 내지 (iii.) 중 하나 이상의 조합
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  49. 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA로서, 상기 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 상기 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형과,
    i. 상위 줄기 영역;
    ii. 헤어핀 1 영역; 및
    iii. 헤어핀 2 영역
    중 하나 이상에 1개 이상의 변형을 포함하고,
    상기 5' 단부 변형은 5' 보호용 단부 변형, 예컨대, 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 내에 적어도 2개의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하는, gRNA.
  50. 제49항에 있어서, 적어도 하나의 변형은 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 적어도 하나의 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형은 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS)를 포함하는, gRNA.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 상기 상위 줄기 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, gRNA.
  54. 제53항에 있어서, US1 내지 US12 중 어느 하나에 변형을 포함하는, gRNA.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 상기 헤어핀 1 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, gRNA.
  56. 제55항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 H1-1에 변형을 포함하는, gRNA.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 상기 헤어핀 2 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는, gRNA.
  58. 제57항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 H2-1에 변형을 포함하는, gRNA.
  59. 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 H1-1 내지 H1-12에 변형을 포함하는, gRNA.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 H2-1 내지 H2-15에 변형을 포함하는, gRNA.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 상기 상위 줄기 영역, 상기 헤어핀 1 영역 및 상기 헤어핀 2 영역의 각각에 1개 이상의 변형을 포함하는, gRNA.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 헤어핀 1 영역과 헤어핀 2 영역 사이에 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 하위 줄기 영역을 더 포함하는, gRNA.
  64. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형을 더 포함하는, gRNA.
  65. 제64항에 있어서, 상기 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형되는, gRNA.
  66. 제64항에 있어서, 상기 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 2'-OMe, 2'-F, 또는 2'-O-moe로 변형되는, gRNA.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 결합을 더 포함하는, gRNA.
  68. 제49항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 팽대 영역(bulge region)을 더 포함하는, gRNA.
  69. 제49항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 연계 영역(nexus region)을 더 포함하는, gRNA.
  70. 제49항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 가변 영역의 5' 단부에서의 적어도 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드가 변형되는, gRNA.
  71. 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드, 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드가 포스포로티오에이트(PS) 결합과 연결되는, gRNA.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 단부 변형은 2'-OMe를 포함하는, gRNA.
  73. 제70항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단부 변형은 2'-F를 포함하는, gRNA.
  74. 제49항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드가 PS 결합과 연결되고, 가변 영역의 5' 단부에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  75. 제49항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단에서의 첫 번째 4개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드는 PS 결합과 연결되고, 5' 말단에서의 첫 번째 3개의 뉴클레오타이드 및 3' 말단에서의 마지막 3개의 뉴클레오타이드는 2'-OMe, 2'-F, 및/또는 2'-O-moe 변형을 포함하는, gRNA.
  76. 제49항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, LS1, LS6, LS7, LS8, LS11 및/또는 LS12는 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  77. 제49항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 각각은 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  78. 제49항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 팽대 영역 내 뉴클레오타이드의 적어도 50%가 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  79. 제49항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상위 줄기 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  80. 제49항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 연계 영역 내 N16, N17 및/또는 N18이 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  81. 제49항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 연계 영역 내 N15, N16, N17 및/또는 N18이 변형되는, gRNA.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 연계 영역 내 변형은 2'-OMe 및 2'F로부터 선택되는, gRNA.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, N16, N17 및 N18은 PS 결합과 연결되는, gRNA.
  84. 제49항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 1 영역 내 잔류하는 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  85. 제49항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 2 영역 내 뉴클레오타이드의 각각이 2'-OMe로 변형되는, gRNA.
  86. 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA로서, 상기 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하고, 상기 짧은-sgRNA는 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형을 포함하고, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 상위 줄기 영역 내 적어도 하나의 변형; 및
    ii. 3' 테일
    중 임의의 1개 이상을 더 포함하는, gRNA.
  87. 제86항에 있어서, 상기 상위 줄기 변형은,
    i. 상기 상위 줄기 영역 내 각각의 뉴클레오타이드(US1 내지 US12)의 변형;
    ii. 상기 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
    iii. 상기 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
    iv. 상기 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
    ii. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    iv. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
    vi. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    viii. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    ix. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
    x. 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  90. 제89항에 있어서, 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함하는, gRNA.
  91. 제89항에 있어서, 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3 및 4에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄를 포함하는, gRNA.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드
    중 임의의 1개 이상을 포함하는 3' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 3' 단부 변형;
    ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 상기 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
    iii. (i) 5개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. (i) 15개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
    x. 15 또는 20개의 연속적인 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄
    중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sgRNA는 3' 테일을 포함하되, 상기 3' 테일은 상기 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드의 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  95. 제94항에 있어서, 상기 3' 테일은 완전 변형되는, gRNA.
  96. 제94항에 있어서, 상기 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형되는, gRNA.
  97. 표 1의 변형을 포함하는, 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 임의의 것을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA.
  98. 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254 및 301 내지 354 중 어느 하나의 서열의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 짧은-sgRNA인 가이드 RNA(gRNA)로서, 표 1에서의 참조 서열 식별자의 뉴클레오타이드에 대응하는 짧은-sgRNA의 각각의 뉴클레오타이드에서의 변형이 표 1에서 참조 서열 식별자에 나타낸 변형과 동일하거나 동등한, gRNA.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형이 아닌 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하되, 상기 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, gRNA.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형을 포함하되, 상기 짧은-sgRNA는,
    i. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형;
    ii. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iii. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위의 변형은 상기 sgRNA의 임의의 5' 단부 변형과는 상이한, 상기 YA 변형;
    iv. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, 상기 YA 변형;
    v. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는, 상기 YA 변형;
    vi. 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위는 상기 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드의 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는, 상기 YA 변형;
    vii. 5' 단부 변형 이외의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    viii. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는, 상기 YA 변형;
    ix. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 2개의 가이드 영역 YA 부위는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는, 상기 YA 변형;
    x. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위는 상기 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드의 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는, YA 변형;
    xi. 5' 단부 변형 이외의 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 및
    xii. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형, 상기 가이드 영역 YA 부위의 상기 변형이 상기 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe, ENA, UNA, 이노신 또는 PS를 포함하는, gRNA.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 다이뉴클레오타이드 모티프의 구조를 변경시켜 RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시키는, gRNA.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 RNase에 의한 YA 부위의 인지 또는 절단을 간섭하여 RNA 구조를 안정화시키는, gRNA.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은,
    i. 2'-O-알킬, 2'-F, 2'-moe, 2'-F 아라비노스 및 2'-H(데옥시리보스)로부터 선택된 리보스 변형;
    ii. 이환식 리보스 유사체, 예컨대, LNA, BNA 및 ENA;
    iii. 비잠금 핵산 변형;
    iv. 염기 변형, 예컨대, 이노신, 슈도유리딘 및 5'-메틸사이토신; 및
    v. 뉴클레오사이드간 연쇄 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트.
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 보존된 영역 YA 부위에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 2의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 3의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 4의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 5의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 6의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 7의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 8의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 9의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 10의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 4의 YA 변형;
    iii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 10의 YA 변형;
    iv. 보존된 영역 YA 부위 2, 4 및 10에서의 YA 변형;
    v. 보존된 영역 YA 부위 3, 4 및 10의 YA 변형;
    vi. 보존된 영역 YA 부위 2 및 10의 YA 변형;
    vii. 보존된 영역 YA 부위 2 및 4의 YA 변형;
    viii. 보존된 영역 YA 부위 2 및 3의 YA 변형;
    ix. 보존된 영역 YA 부위 3 및 4의 YA 변형;
    x. 보존된 영역 YA 부위 3 및 10의 YA 변형;
    xi. 보존된 영역 YA 부위 4 및 10의 YA 변형;
    xii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 5의 YA 변형;
    xiii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 6의 YA 변형;
    xiv. 보존된 영역 YA 부위 1 및 7의 YA 변형;
    xv. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8의 YA 변형;
    xvi. 보존된 영역 YA 부위 1 및 9의 YA 변형;
    xvii. 보존된 영역 YA 부위 8 및 5의 YA 변형;
    xviii. 보존된 영역 YA 부위 8 및 6의 YA 변형;
    xix. 보존된 영역 YA 부위 8 및 7의 YA 변형; 및
    xx. 보존된 영역 YA 부위 8 및 9의 YA 변형
    중 하나 이상을 포함하고;
    xxi. 선택적으로 상기 sgRNA는 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및/또는 10의 YA 변형을 더 포함하는, gRNA.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 이하의 뉴클레오타이드 전부: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 전부에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-OMe, 2'-플루오로, 2'-H, 이노신 또는 포스포로티오에이트 변형인, gRNA.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-OMe, 2'-플루오로, 2'-H, 이노신 또는 포스포로티오에이트 변형인, gRNA.
  126. 제124항 또는 제124항에 있어서, 2'-OMe 변형이 뉴클레오타이드 6 내지 11 및 13-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  127. 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 2'-플루오로 변형이 뉴클레오타이드 1 내지 7, 15, 16 및 19-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  128. 제124항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포로티오에이트 변형이 뉴클레오타이드 4, 5, 11 내지 14, 17 및 18에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  129. 제124항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형(unmodified) 뉴클레오타이드 20을 포함하는, gRNA.
  130. 제124항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 20개의 뉴클레오타이드로 이루어진, gRNA.
  131. 제124항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  132. 제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  133. 제124항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  134. 제124항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  135. 제124항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  136. 제124항 내지 제130항 및 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 5는 비변형되는, gRNA.
  137. 제124항 내지 제131항 및 제133항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 12는 비변형되는, gRNA.
  138. 제124항 내지 제132항 및 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 15는 비변형되는, gRNA.
  139. 제124항 내지 제133항 및 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 16은 비변형되는, gRNA.
  140. 제124항 내지 제134항 및 제136항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 19는 비변형되는, gRNA.
  141. 제124항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 짧은-sgRNA는 하기 중 하나 이상을 포함하는 가이드 영역을 포함하는, gRNA:
    i. 뉴클레오타이드 1에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 2에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 3에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 4에서의 2'-OMe 변형;
    v. 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
    vi. 뉴클레오타이드 7에서의 포스포로티오에이트 변형;
    vii. 뉴클레오타이드 8에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    viii. 뉴클레오타이드 9에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    ix. 뉴클레오타이드 10에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    x. 뉴클레오타이드 11에서의 2'-플루오로 변형;
    xi. 뉴클레오타이드 13에서의 2'-플루오로 변형;
    xii. 뉴클레오타이드 14에서의 2'-플루오로 변형;
    xiii. 뉴클레오타이드 17에서의 2'-플루오로 변형; 및
    xiv. 뉴클레오타이드 18에서의 2'-플루오로 변형.
  142. 제124항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 제시된 변형 세트의 각각을 포함하는, gRNA.
  143. 제124항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 하기 중 적어도 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는, gRNA:
    i. 뉴클레오타이드 5 및 6이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 12 및 13이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 15 및 16이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 16 및 17이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형; 및
    v. 뉴클레오타이드 19 및 20이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 또는 2'-플루오로 변형.
  144. 제124항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  145. 제124항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  146. 제124항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  147. 제124항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  148. 제124항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  149. 제124항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19에서의 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  150. 제124항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형 뉴클레오타이드 15 또는 뉴클레오타이드 15에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  151. 제124항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형 뉴클레오타이드 16 또는 뉴클레오타이드 16에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  152. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  153. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및 선택적으로
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  154. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 13개의 뉴클레오타이드 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 중 하나 이상에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  155. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 5' 단부 변형 및 3' 단부 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  156. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위의 변형은 포함하지 않는 상기 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드에서의 변형을 포함하는, 상기 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8 중 하나 이상에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  157. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    ii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8에서의 YA 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  158. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  159. 단일 가이드 RNA(sgRNA)인 가이드 RNA로서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10 중 하나 이상에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7, 8 및 9 중 하나 이상에서의 YA 변형; 및
    iii. H1-1 및 H2-1 중 하나 이상에서의 변형
    을 포함하는, 가이드 RNA.
  160. sgRNA인 가이드 RNA로서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에 또는 그 후에 위치된 1개 이상의 뉴클레오타이드에서의 변형, 예컨대, YA 변형;
    ii. 1개 이상의 가이드 서열 YA 부위에서의 YA 변형;
    iii. B3, B4 및 B5 중 하나 이상에서의 변형으로서, B6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 상기 변형;
    iv. LS10에서의 변형으로서, LS10은 2'-플루오로 이외의 변형을 포함하는, 상기 변형; 및/또는
    v. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10 또는 N11에서의 변형
    중 임의의 1개 이상을 포함하고;
    그리고
    하기 중 적어도 하나는 참(true)인, 가이드 RNA:
    a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것;
    b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
    c. B2, B3, B4 또는 B5 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    d. LS1, LS8 또는 LS10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    e. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16, 또는 N17 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    f. H1-1이 변형을 포함하는 것;
    g. H2-1이 변형을 포함하는 것; 또는
    h. H1-2, H1-3, H1-4, H1-5, H1-6, H1-7, H1-8, H1-9, H1-10, H2-1, H2-2, H2-3, H2-4, H2-5, H2-6, H2-7, H2-8, H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14 또는 H2-15 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것.
  161. 가이드 RNA로서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에 또는 그 후에 위치된 1개 이상의 뉴클레오타이드에서의 변형, 예컨대, YA 변형; 또는
    ii. 1개 이상의 가이드 서열 YA 부위에서의 YA 변형
    중 임의의 1개 이상을 포함하되;
    하기 중 적어도 하나가 참이고:
    a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것; 또는
    b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
    하기 중 적어도 하나가 또한 참인, 가이드 RNA:
    c. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7 내지 10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    d. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20이 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것; 또는
    e. 상기 가이드 RNA는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 및 중 임의의 1개 이상에서 2'-플루오로 변형을 포함하고 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11, 12, 13, 14, 17 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것.
  162. sgRNA인 가이드 RNA로서, N14에서의 구아노신 및/또는 하기 중 적어도 하나:
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 1, 5 및 6 중 하나 이상에서의 YA 변형으로서, YA 부위 6이 LS12에서 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형이 2'-OMe 이외의 것인, 상기 YA 변형;
    iii. LS9에서의 변형으로서, LS9가 변형되고 LS5, LS7 및 LS12가 변형되지 않는 경우, LS9의 변형이 2'-플루오로 이외의 것인, 상기 변형;
    iv. LS12에서의 변형으로서, LS12가 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형은 2'-OMe 이외의 것인, 상기 변형;
    v. LS8 또는 LS11에서의 변형으로서, LS8 및 LS11 중 적어도 하나가 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, 상기 변형; 및/또는
    vi. N6, N14 또는 N17에서의 변형으로서, N17이 변형되고 N6 및 N14가 변형되지 않는 경우, N17의 변형이 2'-플루오로 이외의 것 및 2'-OMe 이외의 것인, 상기 변형
    를 포함하고, 하기 중 적어도 하나가 참인, 가이드 RNA:
    a. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13-14, 17, 또는 18 중 적어도 하나가 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는 것;
    b. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것;
    c. B2, B3, B4 또는 B5 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    d. LS1, LS8 또는 LS10 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    e. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16, 또는 N17 중 적어도 하나가 2'-OMe 변형을 포함하지 않는 것;
    f. H1-1이 변형을 포함하는 것;
    g. H2-1이 변형을 포함하는 것; 또는
    h. H1-2, H1-3, H1-4, H1-5, H1-6, H1-7, H1-8, H1-9, H1-10, H2-1, H2-2, H2-3, H2-4, H2-5, H2-6, H2-7, H2-8, H2-9, H2-10, H2-11, H2-12, H2-13, H2-14, 또는 H2-15 중 적어도 하나가 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는 것.
  163. 제161항 또는 제162항에 있어서,
    i. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 1, 2, 3, 4 또는 5개의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 적어도 1개의 가이드 영역 YA 부위의 변형은 상기 sgRNA의 임의의 5' 단부 변형과는 상이한, 상기 YA 변형;
    iii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iv. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    v. 상기 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 1개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    vi. 5' 단부 변형 이외의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
    vii. 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위의 변형은 상기 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, 상기 YA 변형
    을 포함하는, gRNA.
  164. 제163항에 있어서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iii. 상기 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iv. 5' 단부 변형 이외의 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
    v. 2개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위의 변형은 상기 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 1개의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, 상기 YA 변형
    을 포함하는, gRNA.
  165. 제163항에 있어서,
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 변형;
    ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 5-단부, 6-단부, 7-단부, 8-단부, 9-단부 또는 10-단부 내에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iii. 상기 가이드 영역의 3' 말단 뉴클레오타이드 중 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 또는 9개의 뉴클레오타이드 내에 있는 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형;
    iv. 5' 단부 변형 이외의 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형; 또는
    v. 3개 이상의 가이드 영역 YA 부위에서의 YA 변형으로서, 상기 가이드 영역 YA 부위의 변형이 상기 가이드 영역 YA 부위의 5'에 위치된 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 포함하지 않는 변형을 포함하는, 상기 YA 변형
    을 포함하는, gRNA.
  166. 제161항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  167. 제161항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  168. 제161항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  169. 제161항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  170. 제161항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  171. 제161항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  172. 제161항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  173. 제161항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  174. 제161항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  175. 제161항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  176. 제161항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 16에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  177. 제161항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  178. 제161항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  179. 제161항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 19에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  180. 제161항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20에서의 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  181. 제161항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개는 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe 또는 PS를 포함하는, gRNA.
  182. 제181항에 있어서, 상기 변형은 2'-플루오로인, gRNA.
  183. 제181항에 있어서, 상기 변형은 2'-OMe인 또는 2'-H인, gRNA.
  184. 제181항에 있어서, 상기 변형은 PS인, gRNA.
  185. 제161항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개는 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로, 2'-H, 2'-OMe, 이노신 또는 PS를 포함하는, gRNA.
  186. 제185항에 있어서, 상기 변형은 PS인, gRNA.
  187. 제185항에 있어서, 상기 변형은 2'-플루오로 또는 2'-H인, gRNA.
  188. 제185항에 있어서, 상기 변형은 2'-OMe인, gRNA.
  189. 제161항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, 상기 YA 변형은 선택적으로 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단으로부터의 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 하나 이상에서의 2'-플루오로 이외의 변형인, 상기 YA 변형;
    ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 하나 이상에서의 PS 이외의 YA 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 선택적으로 상기 변형이 PS 변형인, 상기 YA 변형들;
    iii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, 상기 YA 변형은 선택적으로 2'-플루오로 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 2'-플루오로 이외의 변형인, 상기 YA 변형;
    iv. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14, 및 17 내지 18의 각각에서의 PS 이외의 YA 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 상기 변형은 선택적으로 PS 변형인, 상기 변형들;
    v. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18에서의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, 상기 YA 변형은 선택적으로 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10 중 어느 하나에서의 1개 이상의 PS 변형인, 상기 YA 변형;
    vi. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18 중 어느 하나에서의 적어도 1개의 2'-플루오로 변형 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 상기 변형은 선택적으로 PS 변형인, 상기 변형들;
    vii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 YA 변형으로서, 상기 YA 변형은 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 각각에서의 2'-플루오로 변형 및 PS 변형인, 상기 YA 변형; 또는
    viii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13 내지 14 및 17 내지 18의 각각에서의 2'-플루오로 변형, 및 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 YA 변형으로서, 상기 변형은 선택적으로 PS 변형인, 상기 변형들.
  190. 제161항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-플루오로 변형 또는 PS 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-플루오로 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-OMe 변형 또는 PS 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 PS 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위 및 2'-OMe 변형 또는 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 YA 변형을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위, 및 PS 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    vi. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위, 및 PS 변형을 포함하는 제4 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    vii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 YA 변형을 포함하는 적어도 3 또는 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나;
    viii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 2'-OMe 변형을 포함하는 제1 변형된 YA 부위, 2'-플루오로 변형을 포함하는 제2 변형된 YA 부위, PS 변형을 포함하는 제3 변형된 YA 부위 및 PS 변형을 포함하는 제4 변형된 YA 부위를 포함하는 적어도 4개의 변형된 YA 부위를 포함하거나; 또는
    ix. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 40은 YA 변형을 포함하는 적어도 4개의 변형된 YA 부위를 포함하는, gRNA.
  191. 제161항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 적어도 5개의 변형된 YA 부위를 포함하는, gRNA.
  192. 제161항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5개의 변형된 YA 부위는 PS 변형을 포함하는 제5 변형된 YA 부위를 포함하되, 선택적으로 상기 제3 변형된 YA 부위는 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  193. 제161항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5개의 변형된 YA 부위 중 상기 제1, 제2 및 (해당될 경우) 제3, 제4 및 제5 변형된 YA 부위는 5'에서 3' 방향으로 배열되는, gRNA.
  194. 제161항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5개의 변형된 YA 부위 중 상기 제1, 제2 및 (해당될 경우) 제3, 제4 및 제5 변형된 YA 부위는 5'에서 3' 방향으로 배열되지 않는, gRNA.
  195. 제161항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 20은 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는 적어도 2, 3, 4 또는 5개의 변형된 YA 부위를 포함하되, 선택적으로 상기 데옥시리보뉴클레오타이드 상기 YA 부위의 피리미딘인, gRNA.
  196. 제161항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개는 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 상기 YA 변형은 뉴클레오타이드 8 내지 11에 존재할 경우 2'-OMe 및 뉴클레오타이드 13, 14, 17 또는 18에 존재할 경우 2'-플루오로이고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17 및 18 중 적어도 1개 또는 둘 다는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17 및 18 중 적어도 1개 또는 둘 다는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 YA 변형을 포함하거나; 또는
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 말단 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  197. 제161항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 10 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  198. 제161항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4 내지 10은, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  199. 제161항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1개는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 5' 보호용 단부 변형을 포함하거나;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 2개는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 5' 보호용 단부 변형을 포함하거나; 또는
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3의 각각은, 선택적으로 2'-OMe 변형인 보호용 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  200. 제161항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개는, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 5' 단부 변형을 포함하는, gRNA.
  201. 제161항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15는 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, gRNA.
  202. 제161항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단으로부터의 뉴클레오타이드 16은 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, gRNA.
  203. 제1항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 3은 비변형이거나 또는 포스포로티오에이트로만 변형되는, gRNA.
  204. 제161항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, crRNA 또는 dgRNA인, gRNA.
  205. 제161항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, sgRNA인, gRNA.
  206. 제161항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 짧은-sgRNA인, gRNA.
  207. 제205항 또는 제206항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  208. 제205항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 2의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  209. 제205항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 3의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  210. 제205항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 4의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  211. 제205항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 5의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  212. 제205항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 6의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  213. 제205항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 7의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  214. 제205항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 8의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  215. 제205항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 9의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  216. 제205항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 10의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  217. 제205항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 4의 YA 변형;
    iii. 보존된 영역 YA 부위 2, 3 및 10의 YA 변형;
    iv. 보존된 영역 YA 부위 2, 4 및 10에서의 YA 변형;
    v. 보존된 영역 YA 부위 3, 4 및 10의 YA 변형;
    vi. 보존된 영역 YA 부위 2 및 10의 YA 변형;
    vii. 보존된 영역 YA 부위 2 및 4의 YA 변형;
    viii. 보존된 영역 YA 부위 2 및 3의 YA 변형;
    ix. 보존된 영역 YA 부위 3 및 4의 YA 변형;
    x. 보존된 영역 YA 부위 3 및 10의 YA 변형; 또는
    xi. 보존된 영역 YA 부위 4 및 10의 YA 변형
    을 포함하는, gRNA.
  218. 제205항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 1 및 5의 YA 변형;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 6의 YA 변형;
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 7의 YA 변형;
    iv. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8의 YA 변형;
    v. 보존된 영역 YA 부위 1 및 9의 YA 변형;
    vi. 보존된 영역 YA 부위 8 및 5의 YA 변형;
    vii. 보존된 영역 YA 부위 8 및 6의 YA 변형;
    viii. 보존된 영역 YA 부위 8 및 7의 YA 변형; 또는
    ix. 보존된 영역 YA 부위 8 및 9의 YA 변형
    을 포함하되; 선택적으로 상기 sgRNA는 보존된 영역 YA 부위 2, 3, 4 및 10의 YA 변형을 더 포함하는, gRNA.
  219. 제205항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  220. 제205항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  221. 제205항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 YA 부위는 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  222. 제205항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위는, 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  223. 제205항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위는, 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  224. 제205항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위는, 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  225. 제205항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 YA 부위는 2' 위치에, 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 선택적으로 2'-O-알킬, 2'-H 및 2'-플루오로 변형으로부터 선택된 리보스 변형을 포함하는, gRNA.
  226. 제205항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8은 선택적으로 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하거나;
    ii. 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
    iii. 보존된 영역 YA 부위 1은 2'-플루오로 변형을 포함하고, 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
    iv. 보존된 영역 YA 부위 8은 2'-플루오로 변형을 포함하고, 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
    v. 보존된 영역 YA 부위 1은 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
    vi. 보존된 영역 YA 부위 8은 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나;
    vii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8은 2'-플루오로 변형을 포함하고 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하거나; 또는
    viii. 보존된 영역 YA 부위 1 및 8은 상기 YA 부위의 피리미딘에 2'-플루오로 변형을 포함하고 보존된 영역 YA 부위 5 및 6; 5 및 7; 5 및 9; 6 및 7; 6 및 9; 5, 6 및 7; 5, 6 및 9; 6, 7 및 9; 또는 5, 6, 7 및 9는 선택적으로 상기 YA 부위에 피리미딘에 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  227. 제205항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 7 및 9는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, gRNA.
  228. 제205항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 5, 6, 7 및 9는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, gRNA.
  229. 제205항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 8은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  230. 제205항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 8은 데옥시리보뉴클레오타이드 변형을 포함하는, gRNA.
  231. 제205항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 8은 염기 치환에 의해 파괴되되, 선택적으로 상기 염기 치환은 YA 부위 8의 유라실을 제거하고, 추가로 선택적으로 상기 염기 치환은 유라실에서 구아닌으로의 치환인, gRNA.
  232. 제205항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  233. 제205항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  234. 제205항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, LS5, LS7, LS8, LS9, LS10, LS11 및 LS12 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개는 변형을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로 및/또는 2'-OMe 변형인, gRNA.
  235. 제205항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, LS5, LS7, LS9 및LS11에서의 변형, 존재할 경우, 2'-플루오로 변형을 포함하되, 선택적으로 LS5, LS7, LS9 및 LS11의 각각은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  236. 제205항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, LS8, LS10 및 LS12에서의 변형은, 존재할 경우, 2'-OMe 변형을 포함하되, 선택적으로 LS8, LS10 및 LS12의 각각은 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  237. 제205항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 변형을 포함하는, gRNA.
  238. 제205항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, H2-2는 변형을 포함하되, 선택적으로 H2는 달리 비변형되는, gRNA.
  239. 제205항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, H2-2는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  240. 제205항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, US3, US9 및 US12는 변형을 포함하되, 선택적으로 상기 US는 달리 비변형되는, gRNA.
  241. 제205항 내지 제240항 중 어느 한 항에 있어서, US3, US9 및 US12는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  242. 제205항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10은 PS 변형을 포함하고, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  243. 제205항 내지 제242항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가이드 영역 YA 부위는, 선택적으로 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 15 및/또는 16을 제외하고, 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  244. 제205항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4, 8 및 11은 YA 변형을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오타이드 4는 2'-OMe 변형을 포함하고, 뉴클레오타이드 8 및 11은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  245. 제205항 내지 제244항 중 어느 한 항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 변형된 YA 부위는 YA 부위의 피리미딘 위치에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  246. 제245항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 보존된 영역 YA 부위는 상기 YA 부위의 피리미딘 위치에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  247. 제205항 내지 제246항 중 어느 한 항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 변형된 YA 부위는 YA 부위의 아데닌 위치에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  248. 제247항에 있어서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 보존된 영역 YA 부위는 YA 부위의 아데닌 위치에 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  249. 제205항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. H1-1의 변형;
    ii. H2-1의 변형; 또는
    iii. H1-1 및 H2-1의 변형
    을 포함하는, gRNA.
  250. 제249항에 있어서, H1-1 및/또는 H2-1은 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  251. 제250항에 있어서, H1-1 및/또는 H2-1은 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  252. 제251항에 있어서, H1-1 및/또는 H2-1은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  253. 제205항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, B3에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, gRNA.
  254. 제205항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, B4에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, gRNA.
  255. 제205항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, B5에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 B6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않거나 또는 2'-OMe 이외의 변형을 포함하는, gRNA.
  256. 제205항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, LS10에서의 변형을 포함하되, 선택적으로 LS10은 2'-플루오로 이외의 변형을 포함하는, gRNA.
  257. 제205항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, N2에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  258. 제205항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, N3에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  259. 제205항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, N4에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  260. 제205항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서, N5에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  261. 제205항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, N6에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  262. 제205항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, N7에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  263. 제205항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, N10에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  264. 제205항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, N11에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  265. 제205항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    vi. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    vii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    viii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  266. 제205항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  267. 제205항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고; 그리고/또는
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는, gRNA.
  268. 제205항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 7은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 9는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 10은 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  269. 제205항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 20은 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  270. 제205항 내지 제269항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA는 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 11 및 13 내지 20에서의 임의의 1개 이상에 2'-플루오로 변형을 포함하고, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  271. 제205항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 RNA는 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 임의의 1개 이상에 2'-플루오로 변형을 포함하고 그리고:
    i. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 11은 2'-플루오로 변형을 포하하지 않고;
    ii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 12는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iii. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 13은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    iv. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 14는 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고;
    v. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 17은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    vi. 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 18은 2'-플루오로 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  272. 제205항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. B2는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    ii. B3은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    iii. B4는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    iv. B5는 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  273. 제205항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. LS1은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    ii. LS8은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    iii. LS10은 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  274. 제205항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. N2는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    ii. N3은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    iii. N4는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    iv. N5는 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    v. N6은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    vi. N7은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    vii. N10은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    viii. N11은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고;
    ix. N16은 2'-OMe 변형을 포함하지 않고; 그리고/또는
    x. N17은 2'-OMe 변형을 포함하지 않는, gRNA.
  275. 제205항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. H1-2는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    ii. H1-3은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    iii. H1-4는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    iv. H1-5는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    v. H1-6은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    vi. H1-7은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    vii. H1-8은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    viii. H1-9는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    ix. H1-10은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    x. H2-1은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xi. H2-2는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xii. H2-3은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xiii. H2-4는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xiv. H2-5는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xv. H2-6은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xvi. H2-7은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xvii. H2-8은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xviii. H2-9는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xix. H2-10은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xx. H2-11은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xxi. H2-12는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xxii. H2-13은 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고;
    xxiii. H2-14는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않고; 그리고/또는
    xxiv. H2-15는 포스포로티오에이트 연쇄를 포함하지 않는, gRNA.
  276. gRNA로서,
    i. 선택적으로 PS 변형인, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에;
    ii. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, 상기 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에; 그리고
    iii. 선택적으로 2'-OMe 변형, 또는 보존된 영역 YA 부위 1 또는 8인, H1-1 및 H2-1에
    변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  277. gRNA로서,
    i. 선택적으로 2'-OMe 변형인 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7 및 9; 및
    ii. 선택적으로 2'-플루오로 변형인 보존된 영역 YA 부위 8
    에 YA 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  278. 4개의 가이드 영역 YA 부위에 YA 변형을 포함하는 gRNA로서, 상기 YA 부위 중 적어도 하나는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8에 또는 그 후에 있고,
    i. 제1 YA 부위는 2'-OMe 변형을 포함하고;
    ii. 제2 YA 부위는 2'-플루오로 변형을 포함하고;
    iii. 제3 YA 부위는 2'-플루오로 또는 PS 변형을 포함하고; 그리고
    iv. 제4 YA 부위는 PS 변형을 포함하고,
    선택적으로 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 YA 부위는 5'에서 3' 방향으로 배열되는, gRNA.
  279. 제278항에 있어서, 상기 제3 YA 부위는 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  280. 제278항 또는 제279항에 있어서, 상기 제3 YA 부위는 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  281. 제278항 내지 제280항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 제4 YA 부위의 3'인, PS 변형을 포함하는 제5 YA 부위를 더 포함하는, gRNA.
  282. 제205항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 보존된 영역 YA 부위 1, 5, 6, 7 및 9는, 선택적으로 2'-OMe 변형인 YA 변형을 포함하고; 그리고 보존된 영역 YA 부위 8은, 선택적으로 2'-플루오로 변형인 변형을 포함하는, gRNA.
  283. gRNA로서,
    i. 선택적으로 2'-OMe 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4에서의 YA 변형;
    ii. 선택적으로 PS 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10에서의 YA 변형;
    iii. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 YA 변형;
    iv. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, LS5, LS7, LS9 및 LS11에서의 YA 변형;
    v. 선택적으로 2'-OMe 변형인, LS8, LS10 및 LS12에서의 YA 변형;
    vi. 선택적으로 2'-OMe 변형인, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17에서의 YA 변형; 및
    vii. 선택적으로 2'-플루오로 변형인, N14에서의 YA 변형
    을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  284. 제161항 내지 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나 이상이 참인, gRNA:
    i. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 4가 2'-OMe 변형을 포함하는 것;
    ii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 6 내지 10이 PS 변형을 포함하는 것;
    iii. 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18이 2'-플루오로 변형을 포함하는 것;
    iv. LS5, LS7, LS9 및 LS11이 2'-플루오로 변형을 포함하는 것;
    v. LS8, LS10 및 LS12가 2'-OMe 변형을 포함하는 것;
    vi. N2, N3, N4, N5, N6, N7, N10, N11, N16 및 N17이 2'-OMe 변형을 포함하는 것; 및
    vii. N14가 2'-플루오로 변형을 포함하는 것.
  285. 제161항 내지 제284항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 YA 변형은 YA 부위의 피리미딘 위치의 변형을 포함하는, gRNA.
  286. 제161항 내지 제285항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 YA 변형은 YA 부위의 아데닌 위치의 변형을 포함하는, gRNA.
  287. 제161항 내지 제286항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위는 상기 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  288. 제161항 내지 제287항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위는 상기 YA 부위의 아데닌 위치에서의 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  289. 제161항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 YA 변형은 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  290. 제161항 내지 제289항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 YA 부위는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  291. 제161항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 변형된 보존된 영역 YA 부위는 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  292. 제161항 내지 제291항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 변형된 가이드 영역 YA 부위, 또는 각각의 변형된 보존된 영역 및 가이드 영역 YA 부위는 상기 YA 부위의 피리미딘 위치에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  293. 제161항 내지 제292항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 변형된 보존된 영역 YA 부위는 상기 YA 부위의 아데닌 위치에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  294. 제161항 내지 제293항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 변형된 가이드 영역 YA 부위, 또는 각각의 변형된 보존된 영역 및 가이드 영역 YA 부위는, 상기 YA 부위의 아데닌 위치에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  295. 제161항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, LS5에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  296. 제161항 내지 제295항 중 어느 한 항에 있어서, LS7에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  297. 제161항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, LS9에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS9가 변형되고 LS5, LS7 및 LS12가 변형되지 않는 경우, LS9의 변형은 2'-플루오로 이외의 것인, gRNA.
  298. 제161항 내지 제297항 중 어느 한 항에 있어서, LS12에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS12가 변형되고 LS9가 변형되지 않는 경우, LS12의 변형은 2'-OMe 이외의 것인, gRNA.
  299. 제161항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 구조를 안정화시키는 적어도 1개의 YA 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 상기 2차 구조는 하위 줄기인, gRNA.
  300. 제161항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, LS8 및/또는 LS11의 적어도 1개의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 LS8 및/또는 LS11의 변형은 2차 구조를 안정화시키는, gRNA.
  301. 제161항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. ENA;
    ii. LNA; 또는
    iii. 이환식 리보스 변형
    으로부터 선택된 2차 구조를 안정화시키는 YA 변형을 포함하는, gRNA.
  302. 제161항 내지 제301항 중 어느 한 항에 있어서, N6에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  303. 제161항 내지 제302항 중 어느 한 항에 있어서, N14에서의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  304. 제161항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, N17에서의 변형을 포함하는 sgRNA이되, 선택적으로 N17이 변형되고 N6 및 N14가 변형되지 않는 경우, N17의 변형은 2'-플루오로 이외의 것 및 2'-OMe 이외의 것인, gRNA.
  305. 제161항 내지 제304항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2, 또는 3개는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  306. 제161항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  307. 제161항 내지 제306항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4는 PS 변형을 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  308. 제161항 내지 제307항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 헤어핀 2는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 헤어핀 1 및 헤어핀 2의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, gRNA.
  309. 제161항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 헤어핀 1 및 헤어핀 2는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 헤어핀 1 및 헤어핀 2의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, gRNA.
  310. 제161항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 상기 sgRNA의 헤어핀 1의 시작부로부터 3' 단부까지의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드이고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 1 내지 3은 데옥시리보뉴클레오타이드인, gRNA.
  311. 제161항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 상위 줄기는 데옥시리보뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  312. 제161항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 상위 줄기의 전부 또는 전부가 아니라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드가 데옥시리보뉴클레오타이드인, gRNA.
  313. 제161항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개는 ENA를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  314. 제161항 내지 제313항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고, 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 4 중 적어도 1, 2 또는 3개는 ENA를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  315. 제161항 내지 제314항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3 중 적어도 1, 2 또는 3개는 UNA를 포함하고, 선택적으로 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  316. 제161항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고, 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 4 중 적어도 1, 2 또는 3개는 UNA를 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 2 내지 3은 PS 변형을 포함하는, gRNA.
  317. 제161항 내지 제316항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4는 PS 변형을 포함하고, 선택적으로 3' 말단의 3' 단부로부터의 뉴클레오타이드 4는 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  318. 제161항 내지 제317항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  319. 제161항 내지 제318항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA이되, 상기 3' 단부 변형은 보호용 3' 단부 변형인, gRNA.
  320. 제161항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 3' 테일을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  321. 제320항에 있어서, 상기 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  322. 제320항에 있어서, 상기 3' 테일은 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 7, 1 내지 10, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 3, 적어도 1 내지 4, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 5, 적어도 1 내지 7 또는 적어도 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  323. 제161항 내지 제322항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  324. 제161항 내지 제323항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형, 및 상기 헤어핀 영역 내 변형을 포함하는, gRNA.
  325. 제323항 또는 제324항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  326. 제323항 내지 제325항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  327. 제323항 내지 제326항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤어핀 영역 내 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  328. 제161항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 및/또는 5' 보호용 단부 변형(들)을 포함하는, gRNA.
  329. 제328항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-(2-메톡시에틸)(2'-O-moe) 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄, 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  330. 제328항 또는 제329항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-O-메틸(2'-O-Me) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  331. 제328항 또는 제329항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 2'-플루오로(2'-F) 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  332. 제328항 또는 제329항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  333. 제328항 또는 제329항에 있어서, 상기 3' 및/또는 5' 단부 변형은 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드를 포함하거나 또는 더 포함하는, gRNA.
  334. 제161항 내지 제333항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고, 그리고 상기 sgRNA가 3' 단부 변형을 포함할 경우, 3' 단부 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 마지막 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
  335. 제334항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 또는 2 내지 4개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  336. 제161항 내지 제335항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 3' 단부 변형을 포함하는 sgRNA이고 상기 3' 단부 변형은 하기 중 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
    vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
    vii. 또는 이들의 조합.
  337. 제161항 내지 제336항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 3' 테일을 포함하는 sgRNA이고, 상기 3' 테일은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
    vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
    vii. 또는 이들의 조합.
  338. 제336항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 PS 연쇄;
    ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 3, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄; 또는
    iii. 각 뉴클레오타이드 사이에서의 PS 연쇄
    를 포함하는, gRNA.
  339. 제326항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 더 포함하는, gRNA.
  340. 제326항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고, 그리고:
    i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 마지막 뉴클레오타이드와 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 사이에 있거나;
    ii. 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 PS 연쇄가 있거나;
    iii. 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있거나;
    iv. 마지막 5개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있거나; 또는
    v. 마지막 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 PS 연쇄가 있는, gRNA.
  341. 제336항 내지 제340항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은,
    i. 마지막 1 내지 7개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, 상기 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합인, 상기 변형;
    ii. 마지막 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 그 다음 뉴클레오타이드 및/또는 3' 테일의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대해서 선택적인 1 또는 2개의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iii. 마지막 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iv. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    v. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
    vi. 마지막 뉴클레오타이드, 마지막에서 두 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 세 번째 뉴클레오타이드, 마지막에서 네 번째 뉴클레오타이드 및/또는 마지막에서 다섯 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
    을 포함하는, gRNA.
  342. 제161항 내지 제341항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 3' 테일을 포함하는 sgRNA이되, 상기 3' 테일은 상기 3' 테일에 존재하는 뉴클레오타이드들 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  343. 제342항에 있어서, 상기 3' 테일은 완전 변형되는, gRNA.
  344. 제342항에 있어서, 상기 3' 테일은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9 또는 1 내지 10개의 뉴클레오타이드를 포함하고, 선택적으로 이들 뉴클레오타이드 중 임의의 1개 이상이 변형되는, gRNA.
  345. 제336항 내지 제344항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3' 단부 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 서열번호 401 내지 532 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3' 단부 변형;
    ii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 상기 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 3개의 연속적인 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드, 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이에서의 3개의 연속적인 PS 연쇄;
    iii. (i) 3' 말단으로부터의 5개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    iv. sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    v. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 뉴클레오타이드에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 3개의 뉴클레오타이드에서의 3개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. (i) 3' 말단으로부터의 15개의 연속적 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드, (ii) 상기 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드에 대해서 5' 바로 옆의 5개의 연속적인 2'-F 변형된 뉴클레오타이드, 및 (iii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    vii. (i) sgRNA 또는 짧은-sgRNA의 보존된 영역의 마지막 20개의 뉴클레오타이드에서의 교번하는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드와 2'-F 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    viii. (i) 2 또는 3개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄;
    ix. 마지막 뉴클레오타이드와 마지막 뉴클레오타이드에 대해서 그 다음의 뉴클레오타이드 사이의 1개의 PS 연쇄; 및
    x. 15 또는 20개의 연속적인 2'O-Me 변형된 뉴클레오타이드 및 (ii) 마지막 3개의 뉴클레오타이드 사이의 3개의 PS 연쇄.
  346. 제161항 내지 제345항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는 5' 단부 변형을 포함하는, gRNA:
    i. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 1개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2개의 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 3개의 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 4개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vi. 5개의 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 6개의 변형된 뉴클레오타이드; 및
    viii. 7개의 변형된 뉴클레오타이드.
  347. 제161항 내지 제346항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은 보호용 5' 단부 변형인, gRNA.
  348. 제161항 내지 제347항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은 1 내지 7, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 변형을 포함하는, gRNA.
  349. 제161항 내지 제348항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 뉴클레오타이드의 변형;
    ii. 첫 번째 7개의 뉴클레오타이드의 약 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
    iii. 5' 단부에서의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및/또는 일곱 번째 뉴클레오타이드에서의 변형으로서, 선택적으로 상기 변형은 연속적인, 상기 변형.
  350. 제161항 내지 제349항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은 하기 중 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 포스포로티오에이트(PS) 연쇄;
    ii. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    iv. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드
    vi. ENA, UNA 및/또는 DNA; 및
    vii. 이들의 조합.
  351. 제161항 내지 제350항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 뉴클레오타이드들 사이의 1, 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7개의 PS 연쇄; 또는
    ii. 뉴클레오타이드들 사이의 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 또는 1 내지 7개의 PS 연쇄
    를 포함하는, gRNA.
  352. 제161항 내지 제351항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 sgRNA는 5' 단부 변형을 포함하고, 상기 5' 단부 변형은 적어도 1개의 2'-O-Me, 2'-O-moe, 반전된 무염기, 2'-H, 이노신, 또는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  353. 제352항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은 적어도 1개의 PS 연쇄를 포함하고,
    i. 1개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에 있거나;
    ii. 2개의 PS 연쇄가 있고, 상기 연쇄는 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1 및 2에 있거나;
    iii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
    iv. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3 및 4 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
    v. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나;
    vi. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있거나; 또는
    vii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 중 임의의 1개 이상의 뉴클레오타이드에 PS 연쇄가 있는, gRNA.
  354. 제352항 내지 제353항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5' 단부 변형은,
    i. 가변 영역의 뉴클레오타이드 1 내지 7 중 1개 이상의 뉴클레오타이드의 변형으로서, 상기 변형은 PS 연쇄, 반전된 무염기 뉴클레오타이드, 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 및/또는 이들의 조합인, 상기 변형;
    ii.가이드 영역의 첫 번째 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 그 다음 뉴클레오타이드에 대해서 선택적 PS 연쇄에 의한 변형;
    iii. 가변 영역의 제1 및/또는 제2 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    iv. 가변 영역의 제1, 제2 및/또는 제3 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형;
    v. 가변 영역의 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형; 또는
    vi. 가변 영역의 제1, 제2, 제3, 제4 및/또는 제5 뉴클레오타이드에 대한 2'-O-Me, 2'-O-moe, 2'-F, 2'-H, 이노신, 또는 이들의 조합, 및 선택적으로 1개 이상의 PS 연쇄에 의한 변형
    를 포함하는, gRNA.
  355. 제161항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, 5' 단부 변형을 포함하되, 상기 5' 단부 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 서열번호 1 내지 54, 401 내지 532, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 3388 내지 3430 또는 3549 내지 3552 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 5' 단부 변형;
    ii. 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    iv. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드;
    v. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4 및 5에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5, 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄;
    vi. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드;
    vii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'O-moe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 및 3과 4 사이에서의 PS 연쇄;
    viii. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드;
    ix. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드; 및
    x. 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1에서의 반전된 무염기 변형된 뉴클레오타이드, 상기 가이드 영역의 뉴클레오타이드 1, 2 및 3에서의 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드 및 상기 가변 영역의 뉴클레오타이드 1과 2, 2와 3, 3과 4, 4와 5 및 5와 6 사이에서의 PS 연쇄.
  356. 제161항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 sgRNA이고 줄기 영역은 적어도 1개의 변형을 포함하는, gRNA.
  357. 제346항에 있어서, 상기 상위 줄기 변형은 하기 중 임의의 1개 이상을 포함하는, gRNA:
    i. 상위 줄기 영역 내 US1 내지 US12 중 임의의 1개 이상의 변형;
    ii. 상위 줄기 영역 내 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 모두 12개의 뉴클레오타이드의 변형; 및
    iii. 상위 줄기 영역 내 약 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10 또는 1 내지 12개의 뉴클레오타이드의 변형.
  358. 제356항 내지 제357항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상위 줄기 변형은,
    i. 2'-O-Me 변형된 뉴클레오타이드;
    ii. 2'-H 변형된 뉴클레오타이드;
    iii. 2'-F 변형된 뉴클레오타이드; 및
    iv. 이들의 조합
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  359. 제161항 내지 제358항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 상기 헤어핀 1 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  360. 제359항에 있어서, 상기 sgRNA는 H1-1에 변형을 포함하는, gRNA.
  361. 제161항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 헤어핀 2 영역에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  362. 제361항에 있어서, 상기 sgRNA H2-1에 변형을 포함하는, gRNA.
  363. 제161항 내지 제362항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 H1-1 내지 H1-12에 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  364. 제161항 내지 제363항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 H2-1 내지 H2-15에 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  365. 제161항 내지 제364항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 줄기 영역, 헤어핀 1 영역 및 헤어핀 2 영역의 각각에 1개 이상의 변형을 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  366. 제161항 내지 제365항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 헤어핀 1 영역과 헤어핀 2 영역 사이에 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  367. 제161항 내지 제366항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 하위 줄기 영역을 더 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  368. 제161항 내지 제367항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 단부 변형을 더 포함하는, gRNA.
  369. 제368항에 있어서, 상기 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 변형되는, gRNA.
  370. 제369항에 있어서, 상기 3' 말단의 3' 단부에서 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 적어도 2개가 2'-OMe, 2'-F 또는 2'-O-moe로 변형되는, gRNA.
  371. 제368항 내지 제370항 중 어느 한 항에 있어서, 3' 말단의 3' 단부에서의 마지막 4개의 뉴클레오타이드 중 1개 이상의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트(PS) 결합을 더 포함하는, gRNA.
  372. 제161항 내지 제371항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 팽대 영역을 더 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  373. 제161항 내지 제372항 중 어느 한 항에 있어서, 변형을 포함하는 연계 영역을 더 포함하는 sgRNA인, gRNA.
  374. 표 1의 변형을 포함하는, 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 임의의 것을 포함하는, sgRNA.
  375. 서열번호 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 또는 1007 내지 1132 중 어느 하나의 서열의 핵산과 적어도 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 85, 80, 75 또는 70% 동일성을 갖는 핵산을 포함하는 sgRNA로서, 표 1에서의 참조 서열 식별자의 뉴클레오타이드에 대응하는 상기 sgRNA의 각각의 뉴클레오타이드에서의 변형은 표 1에서의 참조 서열 식별자에 나타낸 변형과 동일 또는 동등한, sgRNA.
  376. 제161항 내지 제375항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형은 표적 핵산을 절단하는 상기 가이드의 능력을 상당히 변경하는 일 없이 gRNA 분해를 저감시키는, gRNA.
  377. 제161항 내지 제376항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 2'-플루오로, 2'-H, 2'-O-Me, ENA, UNA 또는 PS를 포함하는, gRNA.
  378. 제161항 내지 제377항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 다이뉴클레오타이드 모티프의 구조를 변경시켜 RNA 엔도뉴클레아제 활성도를 저감시키는, gRNA.
  379. 제161항 내지 제378항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은 RNase에 의한 YA 부위의 인지 또는 절단을 간섭하고/하거나 RNA 구조를 안정화시키는, gRNA.
  380. 제161항 내지 제379항 중 어느 한 항에 있어서, YA 변형을 포함하되, 상기 변형은,
    i. 2'-O-알킬, 2'-F, 2'-moe, 2'-F 아라비노스 및 2'-H(데옥시리보스)로부터 선택된 리보스 변형;
    ii. 이환식 리보스 유사체, 예컨대, LNA, BNA 및 ENA;
    iii. 비잠금 핵산 변형;
    iv. 염기 변형, 예컨대, 이노신, 슈도유리딘 및 5'-메틸사이토신; 및
    v. 뉴클레오사이드간 연쇄 변형, 예컨대, 포스포로티오에이트.
    중 하나 이상을 포함하는, gRNA.
  381. 제1항 내지 제380항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 5에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  382. 제1항 내지 제381항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  383. 제1항 내지 제382항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  384. 제1항 내지 제383항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  385. 제1항 내지 제384항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 2'-H 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  386. 제1항 내지 제385항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 5 및/또는 뉴클레오타이드 12에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  387. 제1항 내지 제386항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는,
    i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
    ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
    iii. 뉴클레오타이드 8 및 10; 또는
    iv. 뉴클레오타이드 9 및 10
    에서의 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되,
    선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  388. 제1항 내지 제387항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는,
    i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
    ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
    iii. 뉴클레오타이드 8 및 10;
    iv. 뉴클레오타이드 9 및 10; 또는
    v. 뉴클레오타이드 8
    에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
    선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  389. 제1항 내지 제388항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는,
    i. 뉴클레오타이드 8 내지 10;
    ii. 뉴클레오타이드 8 및 9;
    iii. 뉴클레오타이드 8 및 10;
    iv. 뉴클레오타이드 9 및 10; 또는
    v. 뉴클레오타이드 8
    에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
    뉴클레오타이드 8 내지 10은 포스포로티오에이트 변형을 포함하지 않고, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  390. 제1항 내지 제389항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는, 뉴클레오타이드 8 내지 10에서의 2'-F 변형 및:
    i. 뉴클레오타이드 8 내지 10 중 1, 2 또는 3개에서의 포스포로티오에이트 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 10에서의 포스포로티오에이트 변형;
    v. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 및 9;
    vi. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 및 10;
    vii. 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형 및 10; 또는
    viii. 뉴클레오타이드 8에서의 포스포로티오에이트 변형 내지 10
    을 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
    선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  391. 제1항 내지 제390항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는,
    i. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 2'-F 또는 포스포로티오에이트 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 2'-F 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 5 및 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 5에서의 2'-F 변형 및 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형; 또는
    v. 뉴클레오타이드 6에서의 2'-F 변형 및 뉴클레오타이드 5에서의 포스포로티오에이트 변형
    를 포함하는 가이드 영역을 포함하되;
    선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 7 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  392. 제1항 내지 제391항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  393. 제1항 내지 제392항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 1 내지 4 및 6 내지 11 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  394. 제1항 내지 제393항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 6 내지 11에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  395. 제1항 내지 제394항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 6 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  396. 제1항 내지 제395항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 9에서의 포스포로티오에이트 변형이 아니라 뉴클레오타이드 9에서의 2'-F 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 8 및 10에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  397. 제1항 내지 제396항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개에서의 2'-F 변형을 포함하지 않는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  398. 제1항 내지 제397항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하지 않는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  399. 제1항 내지 제398항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14 중 적어도 1, 2, 3, 또는 4개에서의 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  400. 제1항 내지 제399항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 9, 11, 13 및 14에서의 2'-OMe 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형 및/또는 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 10에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  401. 제1항 내지 제400항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 8 및 10 중 하나 또는 둘 다에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 1 내지 4에서의 2'-OMe 변형, 뉴클레오타이드 1 내지 3 및 6 내지 7에서의 포스포로티오에이트 변형, 및/또는 뉴클레오타이드 8 내지 11, 13, 14, 17 및 18에서의 2'-F 변형을 포함하는, gRNA.
  402. 제1항 내지 제401항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 이하의 뉴클레오타이드: 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 전부에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-OMe, 2'-플루오로, 또는 포스포로티오에이트 변형인, gRNA.
  403. 제1항 내지 제402항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 뉴클레오타이드 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 및 18에 변형을 포함하는 가이드 영역을 포함하되, 선택적으로 상기 변형은 2'-OMe, 2'-플루오로, 또는 포스포로티오에이트 변형인, gRNA.
  404. 제1항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, 2'-OMe 변형이 뉴클레오타이드 6 내지 11 및 13-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  405. 제1항 내지 제404항 중 어느 한 항에 있어서, 2'-플루오로 변형이 뉴클레오타이드 1 내지 7, 15, 16 및 19-단부에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  406. 제1항 내지 제405항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포로티오에이트 변형이 뉴클레오타이드 4, 5, 11 내지 14, 17 및 18에서의 가이드 영역에 존재하지 않는, gRNA.
  407. 제1항 내지 제406항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형 뉴클레오타이드 20을 포함하는, gRNA.
  408. 제1항 내지 제407항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 20개의 뉴클레오타이드로 이루어진, gRNA.
  409. 제1항 내지 제408항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  410. 제1항 내지 제409항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  411. 제1항 내지 제410항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  412. 제1항 내지 제411항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  413. 제1항 내지 제412항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  414. 제1항 내지 제413항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 5는 비변형되는, gRNA.
  415. 제1항 내지 제414항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 12는 비변형되는, gRNA.
  416. 제1항 내지 제415항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 15는 비변형되는, gRNA.
  417. 제1항 내지 제416항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 16은 비변형되는, gRNA.
  418. 제1항 내지 제417항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위를 포함하지 않고 뉴클레오타이드 19는 비변형되는, gRNA.
  419. 제1항 내지 제418항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는,
    i. 뉴클레오타이드 1에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 2에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 3에서의 2'-OMe 및 포스포로티오에이트 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 4에서의 2'-OMe 변형;
    v. 뉴클레오타이드 6에서의 포스포로티오에이트 변형;
    vi. 뉴클레오타이드 7에서의 포스포로티오에이트 변형;
    vii. 뉴클레오타이드 8에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    viii. 뉴클레오타이드 9에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    ix. 뉴클레오타이드 10에서의 2'-플루오로 및 포스포로티오에이트 변형;
    x. 뉴클레오타이드 11에서의 2'-플루오로 변형;
    xi. 뉴클레오타이드 13에서의 2'-플루오로 변형;
    xii. 뉴클레오타이드 14에서의 2'-플루오로 변형;
    xiii. 뉴클레오타이드 17에서의 2'-플루오로 변형; 및
    xiv. 뉴클레오타이드 18에서의 2'-플루오로 변형
    중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13개 또는 전부를 포함하는 가이드 영역을 포함하는, gRNA.
  420. 제1항 내지 제419항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 제1항 내지 419항 중 어느 한 항에 제시된 변형 세트의 각각을 포함하는, gRNA.
  421. 제1항 내지 제420항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은,
    i. 뉴클레오타이드 5 및 6이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형;
    ii. 뉴클레오타이드 12 및 13이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형;
    iii. 뉴클레오타이드 15 및 16이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 또는 2'-H 변형;
    iv. 뉴클레오타이드 16 및 17이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형; 및
    v. 뉴클레오타이드 19 및 20이 YA 부위를 형성할 경우 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 또는 2'-플루오로 변형
    중 적어도 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는, gRNA.
  422. 제1항 내지 제421항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 5 내지 6에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 5에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  423. 제1항 내지 제422항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 12 내지 13에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 12에서의 2'-OMe 변형을 포함하는, gRNA.
  424. 제1항 내지 제423항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 15 내지 16에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 15에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  425. 제1항 내지 제424항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 16 내지 17에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  426. 제1항 내지 제425항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19 내지 20에서의 YA 부위 및 뉴클레오타이드 19에서의 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  427. 제1항 내지 제426항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 뉴클레오타이드 19에서의 2'-플루오로 변형을 포함하는, gRNA.
  428. 제1항 내지 제427항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형 뉴클레오타이드 15 또는 뉴클레오타이드 15에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  429. 제1항 내지 제428항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드 영역은 비변형 뉴클레오타이드 16 또는 유일한 뉴클레오타이드 16에서의 포스포로티오에이트 변형에서의 유일한 포스포로티오에이트 변형을 포함하는, gRNA.
  430. 제1항 내지 제429항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 헤어핀 영역을 포함하는 sgRNA의 보존된 부분을 포함하는 sgRNA이되, 상기 헤어핀 영역은 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드를 결여하는, gRNA.
  431. 제430항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드가 연속적인, gRNA.
  432. 제430항 또는 제431항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 결여되는 뉴클레오타이드는,
    i. 헤어핀 1 내에 있거나;
    ii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"이거나;
    iii. 헤어핀 1 내에 있고 헤어핀 1의 3' 바로 옆의 2개의 뉴클레오타이드이거나;
    iv. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하거나;
    v. 헤어핀 2 내에 있거나;
    vi. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
    vii. 헤어핀 1 및 헤어핀 2 내에 있거나;
    viii. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    ix. 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    x. 헤어핀 1의 적어도 일부분을 포함하고, 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하고, 헤어핀 2의 적어도 일부분을 포함하거나;
    xi. 헤어핀 1 또는 헤어핀 2 내에 있고, 선택적으로 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    xii. 연속적이거나;
    xiii. 연속적이고 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이에 "N"을 포함하거나;
    xiv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 2의 일부분에 걸쳐 이어지거나;
    xv. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1과 헤어핀 2 사이의 "N"에 걸쳐 이어지거나; 또는
    xvi. 연속적이고 헤어핀 1의 적어도 일부분과 헤어핀 1의 3' 바로 옆에 2개의 뉴클레오타이드에 걸쳐 이어지는, gRNA.
  433. 제430항 내지 제432항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하되, 선택적으로 상기 sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  434. 제430항 내지 제433항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
    i. 5 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    ii. 6 내지 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    iii. 5개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    iv. 6개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    v. 7개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    vi. 8개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    vii. 9개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    viii. 10개의 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    ix. 5 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    x. 6 내지 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xi. 5개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xii. 6개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xiii. 7개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xiv. 8개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나;
    xv. 9개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지거나; 또는
    xvi. 10개의 연속적인 뉴클레오타이드로 이루어지는, gRNA.
  435. 제434항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61, 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60; 또는 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58를 포함하되, 선택적으로 상기sgRNA는 적어도 H1-1 내지 H1-5 및 H2-1 내지 H2-12에서의 변형을 포함하는, gRNA.
  436. 제430항 내지 제435항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 5 내지 10개의 뉴클레오타이드는,
    i. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61을 포함하거나;
    ii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60을 포함하거나;
    iii. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58을 포함하거나;
    iv. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 61로 이루어지거나;
    v. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 53 내지 60으로 이루어지거나; 또는
    vi. 서열번호 400의 뉴클레오타이드 54 내지 58로 이루어진, gRNA.
  437. 제1항 내지 제436항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 15개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  438. 제1항 내지 제437항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 16개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  439. 제1항 내지 제438항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 gRNA의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 17개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하되, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430 중 어느 하나인, gRNA.
  440. 제1항 내지 제439항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 18개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  441. 제1항 내지 제440항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20 중 적어도 19개에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  442. 제1항 내지 제441항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 패턴과 정합하는 5' 말단의 5' 단부로부터 뉴클레오타이드 1 내지 20에서의 변형 및/또는 비변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, gRNA.
  443. 제1항 내지 제442항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나의 변형 패턴의 적어도 75%와 정합하는 변형 패턴을 포함하는, gRNA.
  444. 제1항 내지 제443항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA는 표 1에서의 gRNA들 중 어느 하나의 변형 패턴을 포함하되, 상기 변형 패턴은 서열번호 1 내지 54, 201 내지 254, 301 내지 354, 401 내지 535, 601, 607 내지 732, 801, 807 내지 932, 1001, 1007 내지 1132, 1205 내지 1212, 1322 내지 1406, 1417 내지 1501, 1511 내지 1596, 3018 내지 3059, 3063 내지 3104, 3108 내지 3149, 3153 내지 3194, 3198 내지 3239, 3243 내지 3284, 3295 내지 3341, 3343 내지 3385, 또는 3388 내지 3430의 gRNA들 중 어느 하나와 동일한, gRNA.
  445. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  446. 제37항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  447. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  448. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  449. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  450. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  451. 제437항 내지 제444항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA의 뉴클레오타이드 21-단부의 서열과 적어도 100% 동일성을 갖는 서열을 더 포함하는, gRNA.
  452. 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA를 포함하는 LNP 조성물.
  453. 지질 나노입자(lipid nanoparticle: LNP)와 연관된 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA를 포함하는 조성물.
  454. 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA를 포함하는 조성물, 또는 제452항 내지 제453항 중 어느 한 항의 조성물로서, 뉴클레아제 또는 상기 뉴클레아제를 암호화하는 mRNA를 더 포함하는, 조성물.
  455. 제454항에 있어서, 상기 뉴클레아제는 Cas 단백질인, 조성물.
  456. 제455항에 있어서, 상기 Cas 단백질은 Cas9인, 조성물.
  457. 제456항에 있어서, 상기 Cas9는 에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cas9 또는 에스. 아우레우스(S. aureus) Cas9인, 조성물.
  458. 제453항 내지 제457항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레아제는 틈내기효소(nickase) 또는 dCas인, 조성물.
  459. 제453항 내지 제458항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레아제는 변형되는, 조성물.
  460. 제459항에 있어서, 변형된 뉴클레아제는 핵 국재화 신호(nuclear localization signal: NLS)를 포함하는, 조성물.
  461. 제452항 내지 제460항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레아제를 인코딩하는 mRNA를 포함하는, 조성물.
  462. 제461항에 있어서, 상기 mRNA는 서열번호 3499 내지 3527 또는 3529 내지 3546 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 조성물.
  463. 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA 또는 제452항 내지 제462항 중 어느 한 항의 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 제형.
  464. 표적 DNA를 변형시키는 방법으로서, Cas 단백질 또는 Cas 단백질을 인코딩하는 핵산, 및 하기 중 임의의 하나 이상을 세포에 전달하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA;
    ii. 제452항 내지 제462항 중 어느 한 항의 조성물; 및
    iii. 제463항의 약제학적 제형.
  465. 제464항에 있어서, 상기 방법은 유전자에서 삽입 또는 결실을 야기하는, 방법.
  466. 제464항 또는 제465항에 있어서, 주형을 상기 세포에 전달하는 단계를 더 포함하되, 상기 주형의 적어도 일부분은 상기 Cas 단백질에 의해 유도된 이중 가닥 절단 부위에 또는 그 부근에서 표적 DNA에 혼입되는, 방법.
  467. 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA, 제452항 내지 제462항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제463항의 약제학적 제형.
  468. 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제451항 중 어느 한 항의 gRNA, 제452항 내지 제462항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제463항의 약제학적 제형의 용도.
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