JP7237064B2 - 単一免疫グロブリンインターロイキン-1受容体関連(sigirr)変異型及びその使用 - Google Patents
単一免疫グロブリンインターロイキン-1受容体関連(sigirr)変異型及びその使用 Download PDFInfo
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- G01N2800/065—Bowel diseases, e.g. Crohn, ulcerative colitis, IBS
Description
本出願は、全体が参照によって本明細書に組み入れられる2017年9月6日に出願された米国仮特許出願番号62/554,857に対して優先権を主張する。
本出願には、56キロバイトのサイズの2018年8月30日に作成された18923800602SEQと名付けられたテキストファイルとして電子提出された配列表が含まれる。配列表は参照によって本明細書に組み入れられる。
本開示は一般に遺伝学の分野に関する。さらに詳しくは、本開示は、たとえば、早期発症型炎症性腸疾患(EO-IBD)に関連する単一免疫グロブリンインターロイキン-1受容体関連(SIGIRR)における遺伝子変異及びポリペプチド変異型に関する。
本開示はまた、本明細書で開示されている単離された核酸分子またはベクターのいずれかと担体とを含む組成物も提供する。
本開示はまた、ヒトSIGIRRタンパク質の少なくとも一部を含む単離されたまたは組換えのポリペプチドも提供し、その際、タンパク質は配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められる。
本開示はまた、ヒトSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列とハイブリッド形成し、その際、該タンパク質は配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められる、またはヒトSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列の相補体とハイブリッド形成し、その際、該タンパク質は配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められる、少なくとも約5のヌクレオチドを含む核酸配列を含むプローブまたはプライマーも提供する。
本開示はまた、配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列に対して相補性である核酸配列を含む変異特異的なプローブまたはプライマーも提供し、変異特異的なプローブまたはプライマーは配列番号9に係る186位~209位及び211位~215位に相当する複数の位置をコードする核酸分子の一部に対して相補性である核酸配列を含む。一部の実施形態では、変異特異的なプローブまたはプライマーは配列番号9に係る186位に相当する位置をコードする核酸分子の一部と特異的にハイブリッド形成し、またはその相補体と特異的にハイブリッド形成する。変異特異的なプローブまたはプライマーは野生型のSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列を有する核酸分子とはハイブリッド形成しない。
本開示の態様に関係する種々の用語が本明細書及びクレームの全体を通して使用されている。そのような用語は、特に指示されない限り、当該技術における普通の意味を与えられるものとする。他の特定的に定義された用語は本明細書で提供されている定義と一致するように解釈されるものとする。
本明細書で使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は相互交換可能に使用される。対象には哺乳類を含む任意の動物が含まれてもよい。哺乳類には限定しないで、家畜(たとえば、ウマ、ウシ、ブタ)、愛玩動物(たとえば、イヌ、ネコ)、実験動物(たとえば、マウス、ラット、ウサギ)及び非ヒト霊長類が挙げられる。一部の実施形態では、対象はヒトである。
開示されている遺伝子変異型を含む核酸配列及び調節配列に加えて、組換え発現ベクターは、追加の配列、たとえば、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列(たとえば、複製開始点)及び選択可能なマーカー遺伝子を保有することができる。選択可能なマーカー遺伝子はベクターが導入されている宿主細胞の選択を助けることができる(たとえば、米国特許4,399,216;4,634,665;及び5,179,017を参照のこと)。たとえば、選択可能なマーカー遺伝子はベクターが導入されている宿主細胞にて、たとえば、G418、ハイグロマイシンまたはメソトレキセートのような薬剤に対する耐性を付与することができる。例となる選択可能なマーカー遺伝子には、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)遺伝子(メソトレキセート選択/増幅によりdhfr-宿主細胞で使用するための)、ネオ遺伝子(G418選択のために)、及びグルタミン酸合成酵素(GS)遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示はまた、本明細書で開示されている単離された核酸分子、ゲノムDNA分子、cDNA分子またはmRNA分子の1以上を含む組成物も提供する。一部の実施形態では、組成物は医薬組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されている単離されたポリペプチドは異種ポリペプチドまたは異種分子または標識に連結され、または融合され、その多数の例は本明細書の別の部分で開示されている。たとえば、タンパク質は高い安定性または低い安定性を提供する異種ポリペプチドに融合することができる。融合されたドメインまたは異種ポリペプチドはポリペプチドのN末端、C末端またはポリペプチド内の内部に位置することができる。融合相手は、たとえば、Tヘルパーエピトープを提供するのを助けてもよく(免疫的融合相手)、またはネイティブの組換えポリペプチドよりも高い収率でタンパク質を発現するのを助けてもよい(発現増強剤)。ある特定の融合相手は免疫的融合相手及び発現増強融合相手の双方である。他の融合相手を選択してポリペプチドの溶解性を高めてもよく、または細胞内の所望の区画にポリペプチドを向けるのを促してもよい。一部の融合相手には、ポリペプチドの精製を円滑にする親和性タグが含まれる。
本明細書で開示されている核酸分子及びポリペプチドは任意の手段によって細胞に導入することができる。形質移入のプロトコール、ならびに細胞に核酸またはタンパク質を導入するためのプロトコールは様々であり得る。非限定の形質移入法には、リポソーム、ナノ粒子、カルシウム、デンドリマー、及びたとえば、DEAE-デキストランまたはポリエチレンイミンのようなカチオン性ポリマーを用いた化学作用に基づいた形質移入法が挙げられる。非化学的方法には、エレクトロポレーション、ソノポレーション、及び光学形質移入が挙げられる。粒子に基づく形質移入には、遺伝子銃の使用、または磁石支援の形質移入が挙げられる。形質移入にはウイルス法も使用することができる。
本開示はまた、上記に記載されているような変異特異的なプライマーの2つを含む変異特異的なプライマーの対も提供する。
13歳のEO-IBD患者、IBDに罹患している彼の母親及び罹患していない父親にて全エクソーム配列決定及びトリオベースの変異型解析を行った。この家族は患者におけるEO-IBDの遺伝的評価について解明されている。
ゲノムDNAを末梢血試料から抽出し、全エクソーム配列決定のためにRegeneron遺伝学センター(RGC)に転送し、自動化バイオタンクにて-80℃で保存した。蛍光に基づく定量を行って、配列決定目的のための適切なDNAの量と質を確保した。
最小読み取り深度(10超)、遺伝子型品質(30超)及び対立遺伝子バランス(20%超)に対する標準の品質管理フィルターをコールした変異型に適用した。RGCが開発した注釈及び解析パイプラインを用いて、合格した変異型を分類し、それらの潜在的な機能的効果(同義、非同義、スプライス、フレームシフトまたは非フレームシフトの変異型であるかどうか)に基づいて注釈をつけた。遺伝子データからの家系同一性に由来する測定基準を介して家族関係を検証し、PRIMUS(Staples et al.,Amer.J.Human Genet.,2014,95,553-564)及びこの家族について報告された家系図との相互参照を用いてコホートにおける近縁性及び関係性を推測した。
対象におけるある特定の遺伝子変異型の存在は、対象が早期発症型炎症性腸疾患を有するまたは発症する高いリスクを有することを示すことができる。血液試料のような試料を対象から得ることができる。一般的な核酸抽出キットを用いて試料から核酸を単離することができる。対象から得られた試料から核酸を単離した後、遺伝子変異型が存在するかどうかを判定するために核酸を配列決定する。核酸の配列を対照配列(野生型配列)と比べることができる。対象から得られた試料から得られた核酸と対照配列との間で差異を見いだされることは、遺伝子変異型の存在を示す。これらのステップは上記の実施例にて及び本開示の全体を通して記載されているように実施することができる。1以上の遺伝子変異型の存在は、早期発症型炎症性腸疾患を有するまたは発症する対象の高いリスクを示すものである。
材料及び方法
細胞株及び培養条件
エプスタイン・バーウイルスで形質転換したリンパ芽球様細胞株(LCL)は、University of Utah Health Sciences Centerにおいて、IRBにより承認された小児IBD患者から生成した。健常LCLはAmerican Type Cell Culture(ATCC;Manassas,VA)から購入した。細胞は、10%ウシ胎児血清(Gibco製品ID:12633)、1×Pen-strep(Gibco製品ID:15140122)及び1×L-グルタミン(Gibco製品ID:25030081)で補完したRPMI培地1640(Gibco製品ID:10438026)にて培養した。
健常対照、SIGIRR LoF患者から生成したLCL及びSIGIRR LoFを内部に持たない4人のEO-IBD患者由来のLCLを2mg/mlのLPS(InvivoGen,SanDiego,CA)で72時間、または2mg/mlのαIgM/αCD40(Affymetrix,SantaClara,CA)で16時間刺激した。刺激に続いて、細胞培養上清を回収し、Mesoscale DiscoveryのV-Plexヒト炎症誘発性サイトカインパネル(K15049D)を用いて炎症誘発性サイトカインの分泌を定量するのに上清を使用し、及びMesoscale DiscoveryのQuickPlexSQ120を用いてそれを定量し、その後、RNAの配列決定によって補完した。
二元配置分散分析検定を用いて有意性を決定し、GraphPad PRISM(La Jolla,CA)を用いて3つの独立した実験からの結果を用い標準誤差を算出した。
図2を参照して、SIGIRR LoF患者から生成したLCLは健常なLCLまたはSIGIRR LoFを内部に持たないEO-IBD患者由来のLCLよりも多くのIFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、及びTNF-αを産生した。さらに、SIGIRR LoF患者から生成した未刺激のLCLは、健常なLCLまたはEO-IBD患者由来の一部のLCLよりも高レベルのIFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、及びTNF-αを分泌した。これはSIGIRR LoFのLCLは構成的に活性があり、LPS刺激に対して不応性であることを示している。図2を参照して、青色のバーは未刺激細胞から単離された上清を示し、赤色のバーはLPS刺激した細胞から単離された上清を示す。「*」は二元配置分散分析によるp<0.05を示し;エラーバーは3つの独立した実験からの標準誤差を示す。
Claims (51)
- 早期発症型炎症性腸疾患を発症するリスクを有するヒト対象を特定する試験管内の方法であって、
前記方法が、前記対象から得られた試料にて
配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを有し、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められた、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む切り詰められたSIGIRRタンパク質;及び/または
配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを有し、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められた、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする核酸分子の存在または非存在を検出することを含み、
前記切り詰められたSIGIRRタンパク質及び/または前記切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸分子の存在は、前記対象が早期発症型炎症性腸疾患を発症するリスクを有することを示す、方法。 - 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~209位及び211位~215位に相当する位置のいずれか1つで野生型SIGIRRタンパク質と比べて異なるアミノ酸を含む請求項1に記載の方法。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が配列番号9に係る186位~215位に相当する位置にて配列番号11のアミノ酸配列を含む請求項1または2に記載の方法。
- 前記試料における前記切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸分子の存在または非存在が、前記核酸分子において、配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンをコードするコドンを生じるフレームシフト突然変異があるかどうかを判定することによって検出される請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出するステップが、SIGIRRタンパク質をコードする前記核酸分子の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定される核酸分子が配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 配列決定される前記核酸分子の前記一部が配列番号9に係る186位に相当する位置をコードするコドンを包含する複数の位置を含む請求項5に記載の方法。
- 前記検出するステップが、前記切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸分子全体を配列決定することを含む請求項5または6に記載の方法。
- 前記検出するステップが、
切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅することであって、前記増幅される核酸分子が配列番号9に係る186位に相当する位置にてアミノ酸をコードするコドンを包含する、前記増幅することと;
前記増幅された核酸分子を検出可能な標識で標識することと;
プローブを含む支持体に前記標識された核酸分子を接触させることであって、前記プローブが配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンをコードするコドンを包含する核酸配列とストリンジェントな条件下特異的にハイブリッド形成する核酸配列を含む、前記接触させることと;
前記検出可能な標識を検出することとを含む請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。 - 前記試料における前記核酸分子がmRNAであり、前記検出するステップがさらに、前記増幅するステップに先立って前記mRNAをcDNAに逆転写することを含む請求項8に記載の方法。
- 前記検出するステップが、
検出可能な標識を含むプローブに切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする核酸分子を接触させることであって、前記プローブが配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンをコードするコドンを包含する核酸配列とストリンジェントな条件下で特異的にハイブリッド形成する核酸配列を含む、接触させることと、
前記検出可能な標識を検出することとを含む、
請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ヒト対象が、クローン病を発症するリスクを有すると特定される請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 切り詰められたヒト単一免疫グロブリンインターロイキン-1受容体関連(SIGIRR)タンパク質をコードする核酸配列または前記核酸配列の相補体を含む単離された核酸分子であって、前記切り詰められたSIGIRRタンパク質は、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められている、単離された核酸分子。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを含む請求項12に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子がcDNAである請求項12または13に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子がゲノムDNAであり、且つ配列番号2に係る9962位に相当する位置にてグアニンを含む請求項12または13に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が配列番号2を含む請求項15に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子がmRNAであり、且つ配列番号4に係る557位に相当する位置にてグアニンを含む請求項12または13に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子がmRNAであり、且つ配列番号4に係る553位~555位及び556位~558位に相当する位置にてそれぞれコドンCUA及びAGCを含む請求項12、13及び17のいずれか1項に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が配列番号4を含む請求項17に記載の単離された核酸分子。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~209位及び211位~215位に相当する位置のいずれか1つにて野生型SIGIRRタンパク質と比べて異なるアミノ酸を含む請求項12~19のいずれか1項に記載の単離された核酸分子。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~215位に相当する位置にて配列番号11のアミノ酸配列を含む請求項12~20のいずれか1項に記載の単離された核酸分子。
- 請求項12~21のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- 請求項12~21のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項22に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記核酸配列が前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに操作可能に連結されている請求項23または24に記載の宿主細胞。
- 切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列を含むcDNAであって、前記切り詰められたSIGIRRタンパク質は、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められている、cDNA。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを含む請求項26に記載のcDNA。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~209位及び211位~215位に相当する位置のいずれかにて野生型SIGIRRタンパク質と比べて異なるアミノ酸を含む請求項26または27に記載のcDNA。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~215位に相当する位置にて配列番号11のアミノ酸配列を含む請求項26~28のいずれか1項に記載のcDNA。
- 前記cDNAが配列番号6に係る557位に相当する位置にてグアニンを含む請求項26~29のいずれか1項に記載のcDNA。
- 前記cDNAが、配列番号6に係るそれぞれ553位~555位及び556位~558位に相当する位置にてそれぞれコドンCTA及びAGCを含む請求項26~30のいずれか1項に記載のcDNA。
- 前記cDNAが配列番号6を含む請求項26~31のいずれか1項に記載のcDNA。
- 請求項26~32のいずれか1項に記載のcDNAを含むベクター。
- 請求項26~32のいずれか1項に記載のcDNAを含む宿主細胞。
- 請求項33に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記cDNAが前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに操作可能に連結されている請求項34または35に記載の宿主細胞。
- 切り詰められたSIGIRRタンパク質を含む単離されたまたは組換えのポリペプチドであって、前記切り詰められたSIGIRRタンパク質は、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められている、単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを含む請求項37に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~209位及び211位~215位に相当する位置のいずれか1つにて野生型SIGIRRタンパク質と比べて異なるアミノ酸を含む請求項37または38に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 前記切り詰められたSIGIRRタンパク質が、配列番号9に係る186位~215位に相当する位置にて配列番号11のアミノ酸配列を含む請求項37~39のいずれか1項に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが異種ポリペプチドに融合される請求項37~40のいずれか1項に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 前記異種ポリペプチドが、ペプチド精製タグ、蛍光タンパク質、またはペプチド精製タグと蛍光タンパク質の双方を含む請求項41に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチド。
- 請求項37~42のいずれか1項に記載の単離されたまたは組換えのポリペプチドと担体とを含む組成物。
- 少なくとも約15のヌクレオチドを含む核酸配列を含むプローブまたはプライマーであって、配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンを有し、且つ配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められた、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む切り詰められたヒトSIGIRRタンパク質をコードする核酸配列を有する核酸分子と特異的にハイブリッド形成する、または前記切り詰められたヒトSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸配列の相補体と特異的にハイブリッド形成する核酸配列を含む、プローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーが、配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンをコードするコドンを包含する核酸分子の一部と特異的にハイブリッド形成する請求項44に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーが、ストリンジェントな条件下で、前記切り詰められたヒトSIGIRRタンパク質をコードする前記核酸配列またはその相補体と特異的にハイブリッド形成する請求項44または45に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーが標識を含む請求項44~46のいずれか1項に記載のプローブまたはプライマー。
- 請求項44~46のいずれか1項に記載のプローブが連結された基材を含む支持体。
- 前記支持体がマイクロアレイである請求項48に記載の支持体。
- 変異特異的なプローブまたはプライマーであって、配列番号9に係る215位に相当する位置にて切り詰められた、配列番号9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む切り詰められたSIGIRRタンパク質をコードする核酸分子の核酸配列と相補性である核酸配列を含み、前記変異特異的なプローブまたはプライマーが配列番号9に係る186位に相当する位置にてセリンをコードするコドンを包含する核酸分子の一部と相補性である核酸配列を含む、変異特異的なプローブまたはプライマー。
- 前記変異特異的なプローブまたはプライマーが少なくとも約15のヌクレオチドを含む請求項50に記載の変異特異的なプローブまたはプライマー。
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