JP2019038823A - Pd−1に対するヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
有益であるか、もしくは望ましい状況下で、T細胞活性化を刺激するのに有用である。代わりの実施形態において、抗体は、PD−1結合および/または活性を増強し、T細胞活性化を阻害するために用いられる。本発明の抗PD−1抗体またはその抗原結合部分は、例えば、免疫応答を調節するため、および/または腫瘍細胞、自己免疫組織細胞、もしくはウイルス性に感染した細胞のような特定の細胞タイプに抗体を標的化するための多特異性抗原結合分子の部分として含まれる。抗体は、がん、ウイルス感染症、および自己免疫疾患のような疾患または障害の処置において有用である。
Interest」、National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1991年);Al−Lazikaniら、J.Mol.Biol.273:927〜948頁(1997年);およびMartinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:9268〜9272(1989年)を参照。公的データベースも、抗体内のCDR配列を同定するために利用可能である。
CDRを含む抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する抗体ならびにその抗原結合フラグメントも提供し、ここで、HCVRおよびLCVRそれぞれは、表1に挙げられるHCVRおよびLCVR配列から選択されるアミノ酸配列を有する。
上にある。
由来する3つのCDR、および表1におけるLCVR配列から選択されるアミノ酸配列を有するLCVRに由来する3つのCDRを含む。1つの実施形態において、第1の抗原結合特異性は、PD−L1の細胞外ドメインを含む。第2の抗原結合特異性は、PD−1と同一の細胞上、または同一の組織タイプもしくは異なる組織タイプの異なる細胞上の抗原を標的とする。例えば、多特異性抗原結合分子はT細胞に結合し、ここで、第1の抗原結合特異性は、PD−1に特異的に結合し、第2の抗原結合特異性は、T細胞上のT細胞受容体に結合する。あるいは、別の実施形態において、第1の抗原結合特異性は、T細胞上のPD−1に特異的に結合し、第2の抗原結合特異性は、B細胞、またはマクロファージ、または抗原提示細胞上の抗原/受容体に標的化される。ある種の実施形態において、第2の抗原結合特異性は、自己免疫組織に関連する(associated with)抗原に対するもの
である。1つの実施形態において、第1の抗原結合特異性は、PD−L1の細胞外ドメインを含み、第2の抗原結合特異性は、PD−1上の別のエピトープに結合する。ある種の実施形態において、第1の抗原結合特異性は、より低い親和性で、例えば、10−7Mより大きい、10−6Mより大きい、10−5Mより大きい、または10−4Mより大きいKDでPD−1に結合する。
T細胞共阻害分子に対する抗体、腫瘍細胞抗原に対する抗体、T細胞受容体に対する抗体、Fc受容体に対する抗体、ウイルス性に感染した細胞上のエピトープに対する抗体、自己免疫組織抗原に対する抗体、PD−L1に対する抗体、細胞毒性剤、抗がん薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)、化学療法剤、放射線療法、免疫抑制剤、および当該技術分野において公知の任意の他の薬物または療法からなる群より選択される。ある種の実施形態において、第2の治療剤は、本発明の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに関連する何らかの副作用が生じるようなら、かかる潜在的副作用に対抗するか、または低減するのを助ける剤である。
ウスFc(mIgG2a)もしくはヒトFc(hIgG1)を含む、配列番号325または326により例示される配列を含む。PD−L1は、細胞外IgV様ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびおよそ30個のアミノ酸の高度に保存された細胞内ドメインを有する290個のアミノ酸のタンパク質である。PD−L1は、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞、マクロファージ、およびB細胞)のような多くの細胞上、ならびに造血細胞および非造血細胞(例えば、血管内皮細胞、膵島、および免疫特権の部位)上で構成的に発現される。PD−L1はまた、広範囲の腫瘍、ウイルス性に感染した細胞、および自己免疫組織上でも発現され、免疫抑制環境の成分である(Ribas2012年、NEJM366:2517〜2519頁)。
、1つまたは2つのCDRが、抗原と接触したアミノ酸を有していない、多くの抗体を見出した(Vajdosら2002年J Mol Biol320:415〜428頁も参照)。
たは溶液親和性ELISAにより測定される、少なくとも10−7M;好ましくは、10−8M;より好ましくは、10−9M、なおより好ましくは、10−10M、なおより好ましくは、10−11MのKDとして表される、PD−1に対する結合親和性を有するそのmAbを指す。
トープを有する。従って、異なる抗体は、抗原上の異なる範囲に結合し、異なる生物学的作用を有する。用語「エピトープ」はまた、Bおよび/またはT細胞が応答する抗原上の部位も指す。それはまた、抗体により結合される抗原の領域も指す。エピトープは、構造的または機能的として定義される。機能的エピトープは、一般に構造的エピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接的に関与するその残基を有する。エピトープはまた立体構造でもあり、すなわち、非直線状のアミノ酸を含む。ある種の実施形態において、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、リン酸基、またはスルホニル基のような分子の化学的に活性な表面基である決定因子を含み、ある種の実施形態において、特異的な3次元の構造的特徴、および/または特異的な変更特徴を有する。
生型タンパク質とその変異タンパク質の間のような、密接に関連するポリペプチド間の配列相同性または配列同一性を決定するためのデフォルトパラメーターで用いられるGAPおよびBESTFITのようなプログラムを含む。例えば、GCG Version 6.1を参照。ポリペプチド配列はまた、デフォルトまたは推奨パラメーターを用いたFASTA;GCG Version 6.1におけるプログラムを用いても比較される。FASTA(例えば、FASTA2、およびFASTA3)は、クエリーと検索配列の間の最適オーバーラップの領域の整列化およびパーセント配列同一性をもたらす(上記、Pearson(2000年))。本発明の配列を、異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較する上での別の好ましいアルゴリズムは、デフォルトパラメーターを用いた、コンピュータープログラムBLAST、特に、BLASTPまたはTBLASTNである。例えば、Altschulら(1990年)J.Mol.Biol.215:403〜410頁、および(1997年)Nucleic Acids Res.25:3389〜3402頁を参照(それぞれが、参照によって本明細書に組み入れられる)。
い親和性で結合してもよい。ある種の実施形態において、本発明の抗体は遮断抗体であり、ここで、抗体は、PD−1に結合し、PD−1のPD−L1との相互作用を遮断する。ある実施形態において、本発明の遮断抗体は、PD−1のPD−L1への結合を遮断し、および/またはT細胞活性化を刺激するか、もしくは増強する。ある実施形態において、遮断抗体は、免疫応答を刺激もしくは増強するのに、および/またはがん、もしくは慢性ウイルス感染症に罹患している対象を処置するのに有用である。抗体は、それを必要とする対象に投与されると、対象において、HIV、LCMV、またはHBVのようなウイルスによる慢性感染症を低減する。それらを用いて、対象において腫瘍細胞の成長が阻害される。それらは、単独で、またはがん、もしくはウイルス感染症を処置するための当該技術分野において公知の他の治療部分もしくは様式を用いた補助療法として用いられる。
別段具体的に示されない限り、本明細書において用いられる用語「抗体」は、2つの免疫グロブリン重鎖、および2つの免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子(すなわち、「完全抗体分子」)、ならびにその抗原結合フラグメントを包含することは理解されるだろう。本明細書において用いられる用語、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、任意の天然に生じる、酵素的に得られる、合成された、または遺伝子操作された、抗原に特異的に結合して複合体を形成するポリペプチドもしくは糖タンパク質を含む。本明細書において用いられる用語、抗体の「抗原結合フラグメント」、または「抗体フラグメント」は、PD−1に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つまたはそれ以上のフラグメントを指す。抗体フラグメントは、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、dAbフラグメント、CDRを含有するフラグメント、または単離されたCDRを含む。ある種の実施形態において、用語「抗原結合フラグメント」は、多特異性抗原結合分子のポリペプチドフラグメントを指す。かかる実施形態において、用語「抗原結合フラグメント」は、例えば、PD−1に特異的に結合するPD−L1の細胞外ドメインを含む。抗体の抗原結合フラグメントは、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および(場合により)定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を伴う組み換え遺伝子操作技術のような任意の適切な標準的技術を用いて、完全抗体分子から得ることができる。かかるDNAは公知であり、および/または例えば、市販の供
給源、DNAライブラリー(例えば、ファージ−抗体ライブラリーを含む)から容易に入手可能であるか、もしくは合成される。DNAは、配列決定され、化学的に、または分子生物学技術を用いることにより操作されて、例えば、1つもしくはそれ以上の可変および/もしくは定常ドメインが適切な配置に配置されるか、またはコドンが導入されるか、システイン残基が作製されるか、アミノ酸が修飾されるか、付加されるか、もしくは欠損される。
れる典型的な二重特異性抗体フォーマットを含む、任意の多特異性抗体フォーマットは、当該技術分野において利用可能な慣例的技術を用いて、本発明の抗体の抗原結合フラグメントの文脈において使用するために適合される。
遺伝子導入マウスにおいてヒト抗体を作製する方法は、当該分野で公知である。任意のかかる公知の方法を、本発明の文脈において用いて、PD−1に特異的に結合するヒト抗体が作られる。
本発明の抗PD−1抗体および抗体フラグメントは、記載される抗体のものと異なるが、PD−1に結合する能力を保持する、アミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。かかる変異体抗体および抗体フラグメントは、親配列と比較された場合、アミノ酸の1つまたはそれ以上の付加、欠失、または置換を含むが、記載される抗体のものと実質的に等価物である生物学的活性を示す。同様に、本発明のDNA配列をコードする抗体は、開示さ
れる配列と比較された場合、ヌクレオチドの1つまたはそれ以上の付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗体または抗体フラグメントに実質的な生物学的等価物である抗体または抗体フラグメントをコードする配列を含む。
本発明のある種の実施形態によると、例えば、中性pHと比較して酸性pHにおいて、FcRn受容体への抗体結合を増強するか、もしくは損なう1つまたはそれ以上の変異を含むFcドメインを含む抗PD−1抗体が提供される。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域における変異を含む抗PD−1抗体を含み、ここで、変異は、酸性環境において(例えば、pHが約5.5〜約6.0の範囲にあるエンドソームにおいて)、FcRnに対するFcドメインの親和性を増大させる。かかる変異は、動物に投与
される場合、抗体の血清半減期の増大をもたらす。かかるFc修飾の非限定的な例は、例えば、250位(例えば、EもしくはQ);250位および428位(例えば、LもしくはF);252位(例えば、L/Y/F/W、もしくはT)、254位(例えば、S、もしくはT)、ならびに256位(例えば、S/R/Q/E/D、もしくはT)における修飾;または428位および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/Q、もしくはK)および/もしくは434位(例えば、A、W、H、F、もしくはY[N434A、N434W、N434H、N434F、もしくはN434Y])における修飾;または250位および/もしくは428位における修飾;または307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位における修飾を含む。1つの実施形態において、修飾は、428L(例えば、M428L)、ならびに434S(例えば、N434S)修飾;428L、259I(例えば、V259I)、ならびに308F(例えば、V308F)修飾;433K(例えば、H433K)、ならびに434(例えば、434Y)修飾;252、254、ならびに256(例えば、252Y、254T、および256E)修飾;250Q、ならびに428L修飾(例えば、T250Q、およびM428L);ならびに307、ならびに/または308修飾(例えば、308F、もしくは308P)を含む。なお別の実施形態において、修飾は、265A(例えば、D265A)、および/または297A(例えば、N297A)修飾を含む。
一般に、本発明の抗体は、PD−1に結合することにより機能する。本発明は、可溶性単量体または二量体PD−1分子を高親和性で結合する抗PD−1抗体およびその抗原結合フラグメントを含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書における実施例3において定義されるアッセイフォーマットを用いて、表面プラズモン共鳴により測定される、(例えば、25℃において、または37℃において)約50nM未満のKDで単量体PD−1に結合する抗体および抗体の抗原結合フラグメントを含む。ある種の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、本明細書における実施例3において定義されるアッセイフォーマット、もしくは実質的に類似のアッセイを用いて、表面プラズモン共鳴により測定される、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約2nM未満、もしくは約1nM未満のKDで単量体PD−1に結合する。
む。ある種の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、本明細書における実施例3において定義されるアッセイフォーマット、もしくは実質的に類似のアッセイを用いて、表面プラズモン共鳴により測定される、約30nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、もしくは約5nM未満のKDでカニクイザルPD−1に結合する。
の抗原結合フラグメントも含む。
、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、222、230、238、246、254、262、270、278、286、294、302、310、および318からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有するHCDR2ドメイン;配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、および204からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有するLCDR1ドメイン;ならびに配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、および206からなる群より選択されるアミノ酸配列、もしくは少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有するLCDR2ドメインを含む;(v)PD−1に対する第1の結合特異性、ならびにPD−1、腫瘍特異的抗原、自己免疫組織特異的抗原、ウイルス性に感染した細胞抗原、異なるT細胞共阻害分子、T細胞受容体、およびFc受容体からなる群より選択される抗原に対する第2の結合特異性を含む多特異性抗原結合分子である;(vi)ヒトPD−1に約28pM〜約1.5μMのKDで結合する;(vii)カニクイザルPD−1に約3nM〜約7.5μMのKDで結合する;(viii)PD−1のPD−L1への結合を、約3.3nM以下のIC50で遮断するか、もしくは増強する;(ix)PD−1により誘導されるT細胞下方制御を遮断し、および/もしくはT細胞/APCルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて、T細胞シグナル伝達をレスキューする;(x)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖および活性を刺激する;(xi)MLRアッセイにおいてIL−2および/もしくはIFNγ産生を誘導する;ならびに(xii)がんを有する対象において、腫瘍成長を抑制し、生存を増大させる。
り選択されるアミノ酸配列、もしくは少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有するLCDR2ドメインを含む;(v)PD−1に対する第1の結合特異性、ならびにPD−1の異なるエピトープ、腫瘍特異的抗原、自己免疫組織特異的抗原、ウイルス性に感染した細胞抗原、異なるT細胞共阻害分子、T細胞受容体、およびFc受容体からなる群より選択される抗原に対する第2の結合特異性を含む多特異性抗原結合分子である;(vi)ヒトPD−1に10−9M以下のKDで結合する;(vii)カニクイザルPD−1に10−8M以下のKDで結合する;(viii)PD−1のPD−L1への結合を10−10M以下のIC50で遮断する;(ix)PD−1により誘導されるT細胞下方制御を遮断し、および/もしくはT細胞/APCルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてT細胞シグナル伝達をレスキューする;(x)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT細胞増殖および活性を刺激する;(xi)MLRアッセイにおいてIL−2および/もしくはIFNγ産生を誘導する;ならびに(xii)がんを有する対象において、腫瘍成長を抑制し、生存を増大させる。
本発明のある種の実施形態によると、抗PD−1抗体は、ヒトPD−1に結合するが、他の種由来のPD−1に結合しない。あるいは、本発明の抗PD−1抗体は、ある種の実施形態において、ヒトPD−1、および1つまたはそれ以上の非ヒト種由来のPD−1に結合する。例えば、本発明の抗PD−1抗体は、ヒトPD−1に結合し、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、スナネズミ、ブタ、ネコ、イヌ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ、ラクダ、カニクイザル、マーモセット、アカゲザル、もしくはチンパンジーPD−1のうちの1つもしくはそれ以上に結合するか、または結合しない。ある種の実施形態において、本発明の抗PD−1抗体は、ヒトおよびカニクイザルPD−1に、同一の親和性で、または異なる親和性で結合するが、ラットおよびマウスPD−1に結合しない。
本発明は、例えば、細胞外(IgV様)ドメイン、膜貫通型ドメイン、ならびに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ(ITIM)および免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフ(ITSM)を含有する細胞内ドメインを含むPD−1分子の1つまたはそれ以上のドメイン内で見出される1個またはそれ以上のアミノ酸と相互作用する、抗PD−1抗体を含む。抗体が結合するエピトープは、PD−1分子の前述のドメインのいずれかに位置する、3個またはそれ以上(例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個もしくはそれ以上)のアミノ酸の単一の連続配列からなる(例えば、ドメインにおける直線エピトープ)。あるいは、エピトープは、PD−1分子の前述のドメインのいずれかまたは両方に位置する、多数の非連続アミノ酸(もしくはアミノ酸配列)からなる(例えば、立体構造エピトープ)。
、およびNMR解析を含む。加えて、抗原のエピトープ切除、エピトープ抽出、および化学修飾のような方法が利用される(Tomer(2000年)Prot.Sci.9:487〜496頁)。抗体が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために用いられる別の方法は、質量分析により検出される水素/ジュウテリウム交換である。一般的な用語において、水素/ジュウテリウム交換方法は、目的のタンパク質をジュウテリウム標識すること、続いて、抗体をジュウテリウムで標識されたタンパク質に結合させることを含む。次に、タンパク質/抗体複合体は水に移され、抗体複合体により保護されるアミノ酸内の交換可能なプロトンは、接触面の一部でないアミノ酸内の交換可能なプロトンより遅い速度でジュウテリウムから水素への逆交換を受ける。結果として、タンパク質/抗体接触面の部分を形成するアミノ酸は、ジュウテリウムを保持し、それ故、接触面に含まれないアミノ酸と比較して、比較的大きな質量を提示する。抗体の解離後、標的タンパク質は、タンパク質分解酵素切断および質量分析の対象とされ、それにより、抗体が相互作用する特異的アミノ酸に対応するジュウテリウムで標識された残基が明らかにされる。例えば、Ehring(1999年)Analytical Biochemistry267:252〜259頁;EngenおよびSmith(2001年)Anal.Chem.73:256A〜265A頁を参照。
個のアミノ酸配列と相互作用する。これらの領域は、配列番号321〜324において部分的に例示される。
本発明は、細胞毒素、またはがんを処置するための化学療法剤のような、治療部分に結合したヒト抗PD−1モノクローナル抗体(「免疫複合体」)を包含する。本明細書において用いられる用語「免疫複合体」は、細胞毒素、放射性剤、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、毒素、ペプチドもしくはタンパク質、もしくは治療剤に化学的または生物学的に結合される抗体を指す。抗体は、その標的に結合することができる限り、分子に沿った任意の位置において、細胞毒素、放射性剤、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、毒素、ペプチド、または治療剤に結合される。免疫複合体の例は、抗体薬物複合体、および抗体と毒素の融合タンパク質を含む。1つの実施形態において、剤は、PD−1に対する第2の異なる抗体である。ある種の実施形態において、抗体は、腫瘍細胞、またはウイルス性に感染した細胞に特異的な剤に結合される。抗PD−1抗体に結合される治療部分のタイプは、処置されるべき条件、および達成されるべき所望の治療効果を考慮する。免疫複合体を形成させるのに適切な剤の例は、当該分野で公知であり、例えば、WO05/103081を参照。
本発明の抗体は、単特異性、二重特異性、または多特異性である。多特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であるか、または1つより多くの標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有する。例えば、Tuttら、1991年、J.Immunol.147:60〜69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.22:238〜244頁を参照。
特異性を含む多特異性抗原結合分子またはその抗原結合フラグメントを提供する。
16E、L18M、N44S、K52N、V57M、ならびにV82I(IMGTによる;EUにより、D356E、L358M、N384S、K392N、V397M、およびV422I);IgG2抗体の場合において、N44S、K52N、ならびにV82I(IMGT;EUにより、N384S、K392N、およびV422I);ならびにIgG4抗体の場合において、Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q、ならびにV82I(IMGTによる;EUにより、Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q、およびV422I)を含む。上で記載された二重特異性抗体フォーマットにおけるバリエーションは、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明は、本発明の抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを含む治療組成物を提供する。治療組成物は、本発明に従い、輸送、デリバリー、寛容の好転などをもたらすよう製剤に取り込まれる、適切な担体、賦形剤、および他の剤と共に投与される。多数の適切な製剤は、全ての医薬化学者に公知の処方書:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAにおいて見出される。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ジェル、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオンまたは陰イオン)含有ベシクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNA結合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ジェル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for
parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm Sci Technol52:238〜311頁も参照。
における第2または多数の続く用量の抗体またはその抗原結合フラグメントが投与され、ここで、続く用量は、少なくとも1日〜3日;少なくとも1週;少なくとも2週;少なくとも3週;少なくとも4週;少なくとも5週;少なくとも6週;少なくとも7週;少なくとも8週;少なくとも9週;少なくとも10週;少なくとも12週;または少なくとも14週により隔てられる。
デリバリーにおいて容易に適用される。かかるペンデリバリー装置は、再利用可能であるか、または使い捨てである。再利用可能なペンデリバリー装置は、医薬組成物を含有する置換可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内の医薬組成物の全てが投与されると、カートリッジは空になり、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジで置き換えられる。次に、ペンデリバリー装置は再利用される。使い捨てのペンデリバリー装置において、置き換え可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てのペンデリバリー装置は、装置内のリザーバーにおいて保持される医薬組成物で予め充填される。リザーバーは、医薬組成物が空になると、全体の装置は廃棄される。
本発明の抗体は、とりわけ、PD−1発現、シグナル伝達、もしくは活性に関連するか、もしくはそれにより仲介される、もしくはPD−1とPD−1リガンド(例えば、PD−L1、もしくはPD−L2)との間の相互作用を遮断すること、もしくはそうでなければPD−1活性および/もしくはシグナル伝達を阻害することにより処置可能な、任意の疾患または障害の処置、予防、および/または改善に有用である。例えば、本発明は、処置を必要とする患者に、本明細書において記載される抗PD−1抗体(もしくは抗PD−1抗体を含む医薬組成物)を投与することによる、がん(腫瘍成長阻害)、慢性ウイルス感染症、および/または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。本発明の抗体は、がん、自己免疫疾患、もしくはウイルス感染症のような疾患、もしくは障害、もしくは状態の
処置、予防、および/もしくは改善するのに、ならびに/またはかかる疾患、障害、もしくは状態に関連する少なくとも1つの症状を改善するのに有用である。本明細書において記載される処置の方法の文脈において、抗PD−1抗体は、単独療法として(すなわち、唯一の治療剤として)、または1つもしくはそれ以上のさらなる治療剤(その例は、本明細書において他の場所で記載される)との併用で投与される。
併用療法は、本発明の抗PD−1抗体、および本発明の抗体、または本発明の抗体の生物学的に活性なフラグメントと有利に組み合わされる、任意のさらなる治療剤を含む。
プラチン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびビンクリスチン)、シクロホスファミド、放射線療法、IL−6R阻害剤(例えば、サリルマブ)、IL−4R阻害剤(例えば、デュピルマブ)、IL−10阻害剤、IL−2、IL−7、IL−21、およびIL−15のようなサイトカイン、抗体と薬物結合体(ADC)(例えば、抗CD19−DM4 ADC、および抗DS6−DM4 ADC)、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、および非ステロイド系抗炎症薬)、抗オキシダントのような栄養補助剤、または任意のがんを処置するための対症ケアと併用して用いられる。ある種の実施形態において、本発明の抗PD−1抗体は、抗腫瘍応答を増強するための、樹状細胞ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、腫瘍細胞ワクチンなどを含む、がんワクチンと併用して用いられる。本発明の抗PD−1抗体と併用して用いられる、がんワクチンの例は、メラノーマおよび膀胱がんのためのMAGE3ワクチン、乳がんのためのMUC1ワクチン、脳がん(多形神経膠芽腫を含む)のためのEGFRv3(例えば、Rindopepimut)、またはALVAC−CEA(CEA+がんのため)を含む。
酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、乾癬性関節炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない、自己免疫疾患もしくは障害を処置するための、当該技術分野において公知の任意の薬物または治療(例えば、コルチコステロイド、および他の免疫抑制剤)と併用して用いられる。
3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、および3.0mgからなる群より選択される量で、対象に投与され、ならびに/または共製剤において含有される。併用/共製剤は、例えば、1週間に2回、1週間毎に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、1月毎に1回、2月毎に1回、3カ月毎に1回、4カ月毎に1回、5カ月毎に1回、6カ月毎に1回などを含む、本明細書において他の場所で開示される投与治療計画のいずれかに従い、対象に投与される。
本発明のある種の実施形態によると、複数回用量の抗PD−1抗体(または抗PD−1抗体、および本明細書において言及される、さらなる治療上活性な剤のいずれかの併用を含む医薬組成物)は、定義される時間経過に渡り、対象に投与される。本発明のこの態様による方法は、対象に、複数回用量の本発明の抗PD−1抗体を連続して投与することを含む。本明細書において用いられる「連続して投与すること」は、それぞれの用量の抗PD−1抗体が、対象に、時間における異なる点において、例えば、予め決定された間隔(例えば、時間、日、週、または月)により隔てられた異なる日において投与されることを意味する。本発明は、患者に、単回開始用量の抗PD−1抗体、続いて、1つまたはそれ以上の2次用量の抗PD−1抗体、場合により、続いて、1つまたはそれ以上の3次用量の抗PD−1抗体を連続して投与することを含む方法を含む。抗PD−1抗体は、0.1mg/kg〜100mg/kgの間の用量において投与される。
ある種の実施形態において、単回の3次用量のみが患者に投与される。他の実施形態において、2回またはそれ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8回、もしくはそれ以上)の3次用量が患者に投与される。
本発明の抗PD−1抗体を用いて、例えば、診断の目的のため、試料中のPD−1が検出され、および/または測定される。ある実施形態は、がん、自己免疫疾患、もしくは慢性ウイルス感染症のような疾患もしくは障害を検出するためのアッセイにおいて、1つまたはそれ以上の本発明の抗体の使用を考慮する。PD−1についての典型的な診断アッセイは、例えば、患者から得た試料を、本発明の抗PD−1抗体と接触させることを含み、ここで、抗PD−1抗体は、検出可能な標識もしくはレポーター分子で標識されるか、または患者試料からPD−1を選択的に単離するための捕捉リガンドとして用いられる。あるいは、未標識の抗PD−1抗体は、検出可能に標識されたそれ自体である2次抗体と組み合わせた診断適用において用いられる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iのようなラジオアイソトープ;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンのような蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼのような酵素である。試料中のPD−1を検出または測定するために用いられる特異的な典型的アッセイは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、および蛍光活性化細胞分取(FACS)を含む。
は部分はビオチンである。結合アッセイにおいて、(もしあれば)標識の位置は、ペプチドが結合される表面に関連してペプチドの向きを決定する。例えば、表面がアビジンでコートされるなら、N末端のビオチンを含有するペプチドは、ペプチドのC末端部分が表面の遠位であるように、方向付けられる。
C93S変更を有するGenBank受託NP_005009.2(配列番号327)のおよそアミノ酸25〜170の範囲にあるPD−1のフラグメントを用いて、PD−1に対するヒト抗体を作製した。免疫応答を刺激するためのアジュバントと共に、ヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパー軽鎖可変領域をコードするDNAを含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスに、免疫原を直接的に投与した。PD−1特異的イムノアッセイにより、抗体免疫応答をモニターした。所望の免疫応答を達成したら、脾細胞を回収し、マウスミエローマ細胞と融合させて生存能を保持し、ハイブリドーマ細胞株を形成させた。ハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、PD−1特異的抗体を産生する細胞株を同定した。この技術、および上で記載した免疫原を用いて、いくつかの抗PD−1キメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインおよびマウス定常ドメインを有する抗体)を得て;この方法で作製した典型的な抗体を、H1M7789N、H1M7799N、H1M7800N、H2M7780N、H2M7788N、H2M7790N、H2M7791N、H2M7794N、H2M7795N、H2M7796N、およびH2M7798Nと命名した。
表1には、選択した本発明の抗PD−1抗体の重鎖および軽鎖可変領域、ならびにCDRのアミノ酸配列識別名を記載する。対応する核酸配列識別名を表2に記載する。
領域は、抗体名称において最初の「H」により示す通り、完全ヒトである)。当業者が理解する通り、特定のFcアイソタイプを有する抗体を、異なるFcアイソタイプを有する抗体に変換することができる(例えば、マウスIgG1 Fcを有する抗体を、ヒトIgG4を有する抗体などに変換することができる)が、いずれの場合も、表1において示した数字で表した識別名により示した可変ドメイン(CDRを含む)は同一のままであり、抗原の結合特性はFcドメインの性質に関わらず、一致または実質的に類似であると予測した。
Biacore 4000またはBiacore T200機器におけるリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを用いて、精製した抗PD1抗体への抗原結合について、結合ならびに解離速度定数(それぞれ、kaおよびkd)、平衡解離定数、ならびに解離半減期(それぞれ、KDおよびt1/2)を決定した。Biacoreセンサー表面を、ポリクローナルウサギ抗マウス抗体(GE、番号BR−1008−38)、
またはモノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE、番号BR−1008−39)のいずれかで誘導体化して、それぞれ、マウスFcまたはヒトFcいずれかと共に発現させた、およそ100〜900RUの抗PD−1モノクローナル抗体を捕捉した。抗PD−1抗体への結合について試験したPD−1試薬は、C末端のmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させた組み換えヒトPD−1(hPD−1−MMH;配列番号321)、C末端のmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に発現させた組み換えカニクイザルPD−1(MfPD−1−MMH;配列番号322)、C末端のマウスIgG2a Fcタグと共に発現させた組み換えヒトPD−1二量体(hPD−1−mFc;配列番号323)、またはC末端のヒトIgG1 Fcと共に発現させた組み換えヒトPD−1二量体(hPD1−hFc;配列番号324)、およびmFcを有するサルPD−1(配列番号329)を含んでいた。Biacore 4000における流速30μL/分、またはBiacore T200における流速50μL/分において、抗PD−1モノクローナル抗体捕捉表面に渡り、200nM〜3.7nMの範囲にある異なる濃度のPD−1試薬を注入した。捕捉したモノクローナル抗体へのPD−1試薬の結合を、3〜5分間モニターし、一方、抗体からのそれらの解離を、HBSTランニングバッファー(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v 界面活性剤P20)において7〜10分間モニターした。25℃および37℃において実験を行った。データを処理し、Scrubber 2.0c曲線近似ソフトウェアを用いて1:1結合モデルに近似させることにより、動力学的結合(ka)および解離(kd)速度定数を決定した。次に、動力学的速度定数から、KD(M)=kd/ka、およびt1/2(分)=[ln2/(60*kd)]として、結合解離平衡定数(KD)、ならびに解離半減期(t1/2)を計算した。25℃および37℃において、異なるPD−1試薬に結合する異なる抗PD−1モノクローナル抗体についての結合動力学的パラメーターを、表4〜11において表にした。
MHへの決定的な結合を示さなかった。表10において示した通り、25℃において、試験した18の本発明の抗PD−1抗体は全て、137pM〜54.2nMの範囲にあるKD値でMfPD−1二量体に結合した。表11において示した通り、37℃において、試験した18の本発明の抗PD−1抗体は全て、49pM未満〜86.3nMの範囲にあるKD値でMfPD−1二量体に結合した。
リガンド、PD−L1受容体へのヒトPD−1結合を遮断する抗PD−1抗体の能力を、3種の競合的サンドイッチELISAフォーマットを用いて測定した。C末端のヒトFcタグ(hPD−L1−hFc;配列番号325)もしくはC末端のマウスFcタグ(hPD−L1−mFc;配列番号326)いずれかと共に発現させたヒトPD−L1細胞外ドメインの部分を含む二量体ヒトPD−L1タンパク質、またはC末端のヒトFcタグ(hPD−L2−hFc;R&D Systems、番号1224−PL)と共に産生させたヒトPD−L2細胞外領域を含む二量体ヒトPD−L2を、PBS中2μg/mLの濃度にて、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、一晩、4℃において別々にコートした。PBS中0.5%(w/v) BSA溶液を用いて、非特異的結合部位を続いて遮断した。第1の競合フォーマットにおいて、抗体の最終濃度が0〜200nMの範囲になるように、C末端のマウスFcタグ(hPD−1−mFc;配列番号323)と共に発現させたヒトPD−1細胞外ドメインを含む、1.5nMの一定濃度の二量体ヒトPD−1タンパク質を、抗PD−1抗体またはアイソタイプ対照抗体の連続希釈液に加えた。第2の競合フォーマットにおいて、C末端のヒトFcタグと共に発現させた、ヒトPD−1細胞外ドメイン(biot−hPD−1−hFc;配列番号323)を含む、200pMの一定濃度の二量体ビオチン化ヒトPD−1タンパク質を、0〜50nMの範囲にある最終抗体濃度において、抗PD−1抗体またはアイソタイプ対照の連続希釈液に同様に加えた。第3の競合フォーマットにおいて、100pMの一定濃度の二量体hPD−1−mFcタンパク質を、0〜100nMの範囲にある最終抗体濃度において、抗PD−1抗体またはアイソタイプ対照の連続希釈液に同様に加えた。次に、これらの抗体とタンパク質複合体を、1時間、室温(RT)においてインキュベートした(incubated)。1.5nM
一定のhPD−1−mFcとの抗体とタンパク質複合体を、hPD−L1−hFcでコートしたマイクロタイタープレートに移し、200pM一定のbiot−hPD−1−hFcとの抗体とタンパク質複合体を、hPD−L1−mFcコートプレートに移し、100pM一定のhPD−1−mFcとの抗体とタンパク質複合体を、hPD−L2−hFcでコートしたマイクロタイタープレートに移した。1時間RTにおいてインキュベートした後、ウェルを洗浄し、プレートに結合したhPD−1−mFcを、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Jackson ImmunoResearch Inc.、番号115−035−164)が結合した抗mFcポリクローナル抗体で検出し、プレートに結合したbiot−hPD−1−hFcを、HRP(Thermo Scientific、番号N200)が結合したストレプトアビジンで検出した。試料をTMB溶液(BD Biosciences、番号51−2606KC、および番号51−2607KC)で発展させて、比色分析反応を生じさせ、次に、色の発生を1M 硫酸の添加により安定化させ、その後、VictorX5プレートリーダーにおいて450nmにおける吸光度を測定した。Prism(商標)ソフトウェア(GraphPad)のS状用量応答モデルを用いて、データ解析を行った。ヒトPD−L1またはPD−L2へのヒトPD−1結合の50%を低減するのに必要とされる抗体の濃度として定義される、計算したIC50値を、遮断有効性の指標として用いた。用量曲線から決定した、プレート上のヒトPD−L1またはPD−L2へのヒトPD−1の結合を完全に遮断する抗体の能力の測定値として、パーセント最大遮断を計算した。このパーセント最大遮断は、抗PD−1抗体を含有しないヒトPD−1の試料(0%遮断)について観察したシグナルと、HRPが結合した2次抗体単独(100%遮断)由来のバックグラウンドシグナルの間の相違と比較した、そ
れぞれの抗体について最高の試験濃度の存在下で観察したシグナルにおける低減率を、100%から引くことにより、計算した。
いずれかのOctet Red96バイオセンサー機器(Fortebio Inc.)においてリアルタイム生体層インターフェロメトリーアッセイを用いて、またはBiacore3000機器においてリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを用いて、異なる抗PD−1モノクローナル抗体による、ヒトPD−1のヒトPD−L1への結合に対する阻害を研究した。
MのC末端のヒトIgG1 Fcタグと共に発現させた組み換えヒトPD−L1(hPD−L1−hFc;配列番号325)を、抗ヒトIgG Fc捕捉Octetバイオセンサーを用いて捕捉した。次に、hPD−L1−hFcでコートしたOctetバイオセンサーを、hPD−1−mFcと異なる抗PD−1モノクローナル抗体の混合物を含有するウェルに浸漬した。全体の実験を、25℃において、Octet HBSTバッファー(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v 界面活性剤P20、0.1mg/mL BSA)中で、速度1000rpmでプレートを振盪しながら行った。実験のそれぞれの工程間にOctet HBSTバッファー中でバイオセンサーを洗浄した。実験の全体の経過中、リアルタイム結合応答をモニターし、工程毎の終わりの結合応答を記録した。捕捉したhPD−L1−hFcへのhPD−1−mFcの結合を、異なる抗PD−1モノクローナル抗体の存在下と非存在下で比較し、それを用いて、表15において示した通り、試験した抗体の阻害行為を決定した。
24)を、500nMのそれぞれの抗PD−1モノクローナル抗体と共に、少なくとも2時間インキュベートし、その後、阻害アッセイを実行した。標準的EDC−NHS化学を用いて、CM5 Biacoreセンサー表面を、ポリクローナルウサギ抗マウス抗体(GEカタログ番号BR−1008−38)でまず誘導体化した。次に、およそ730RU
C末端のマウスIgG2a Fcタグと共に発現させた組み換えヒトPD−L1(hPD−L1.mFc;配列番号326)を捕捉し、続いて、100nMのhPD−1.hFcを、異なる抗PD−1モノクローナル抗体の存在下および非存在下、流速25μL/分にて3分間注入した。全体の実験を、25℃において、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05%v/v 界面活性剤Tween−20を含むランニングバッファー(HBS−ETランニングバッファー)中で行った。実験の全体の経過中、リアルタイム結合応答をモニターし、工程毎の終わりの結合応答を記録した。捕捉したhPD−L1−mFcへのhPD−1−hFcの結合を、異なる抗PD−1モノクローナル抗体の存在下と非存在下で比較し、それを用いて、表16において示した通り、試験した抗体の阻害行為を決定した。
Octet RED384バイオセンサー(Pall ForteBio Corp.)におけるリアルタイムの標識を含まないバイオ層インターフェロメトリーアッセイを用いて、抗PD−1モノクローナル抗体間の結合競合を決定した。全体の実験を、25℃において、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDT
A、0.05%v/v 界面活性剤Tween−20、0.1mg/mL BSA(Octet HBS−ETバッファー)中、速度1000rpmにてプレートを振盪しながら行った。2つの抗体が、C末端のmyc−myc−ヘキサヒスチジンタグと共に組換え発現させたヒトPD−1(hPD−1−MMH;配列番号321)上のそれぞれのエピトープへの結合について、互いに競合することができるかを評価するために、5分間、50μg/mL hPD−1−MMH溶液を含有するウェルにチップを沈めることにより、抗ペンタ−His抗体でコートしたOctetバイオセンサーチップ(Pall ForteBio Corp.、番号18−5079)上におよそ0.1nMのhPD−1−MMHをまず捕捉させた。次に、50μg/mL mAb−1の溶液を含有するウェルに5分間沈めることにより、抗原により捕捉したバイオセンサーチップを、1次抗PD−1モノクローナル抗体(以後、mAb−1として言及)で飽和させた。次に、50μg/mL 2次抗PD−1モノクローナル抗体(以後、mAb−2として言及)の溶液を含有するウェルに、バイオセンサーチップを続いて浸した。実験の工程毎の間にOctet HBS−ETバッファー中でバイオセンサーチップを洗浄した。実験の経過中、リアルタイムの結合応答をモニターし、工程毎の終わりの結合応答を記録した。mAb−1と予め複合体を形成させたhPD−1−MMHに対するmAb−2結合の応答を比較し、異なる抗PD−1モノクローナル抗体の競合的/非競合的行為を決定した。結果を表17において要約した(*自己競合するmAb2は挙げなかった)。
プへの結合について互いに競合することができるかを評価するために、150秒間、10μg/mL hPD−1−MMHの溶液を含有するウェルにチップを沈めることにより、抗ペンタ−His抗体でコートしたOctetバイオセンサーチップ(Fortebio
Inc、番号18−5079)上に、およそ0.25nMのhPD−1−MMHをまず捕捉させた。次に、100μg/mL mAb−1の溶液を含有するウェルに5分間浸すことにより、抗原により捕捉したバイオセンサーチップを1次抗PD−1モノクローナル抗体(以後、mAb−1として言及)で飽和させた。次に、100μg/mL 2次抗PD−1モノクローナル抗体(以後、mAb−2として言及)の溶液を含有するウェルに、バイオセンサーチップを4分間続いて浸した。実験の工程毎の間にOctet HBS−ETバッファー中で全てのバイオセンサーを洗浄した。実験の経過中、リアルタイムの結合応答をモニターし、図2において示した通り、工程毎の終わりの結合応答を記録した。mAb−1と予め複合体を形成させたhPD−1−MMHに対するmAb−2結合の応答を比較し、異なる抗PD−1モノクローナル抗体の競合的/非競合的行為を決定した。結果を表18において要約した(*自己競合するmAb2は挙げなかった)。
全長ヒトPD−1(受託番号 NP_005009.2のアミノ酸1〜289)で安定的に遺伝子導入したヒト胎児由来腎臓細胞株(HEK293;ATCC、番号CRL−1573)(HEK293/hPD−1)への抗PD−1抗体の結合を、FACSにより決定した。
を取り除き、HyperCyte(IntelliCyt、Inc.)フローサイトメーター、またはAccuriフローサイトメーター(BD Biosciences)いずれかを用いて、蛍光測定値を取得した。FlowJoソフトウェア(Tree Star)を用いて、データを解析した。
005009.2のアミノ酸1〜289)で安定的に遺伝子導入したヒト胎児由来腎臓細胞株(HEK293;ATCC、番号CRL−1573)(HEK293/hPD−1)への用量依存性結合を、FACSにより決定した。
Biosciences、番号554655)と染色バッファーの1:1希釈液で固定した。翌日、細胞を遠心分離し、ペレットを染色バッファーで1回洗浄し、再懸濁し、濾過した。Hypercyt(登録商標)サイトメーターにおいて、蛍光測定値を取得し、ForeCyt(商標)(IntelliCyt;Albuquerque、NM)において解析して、平均蛍光強度(MFI)を決定した。GraphPad Prismを用いて、11カ所の応答曲線に渡る4つのパラメーターのロジスティックな方程式から、EC50値を計算した。それぞれの抗体についてのEmaxを、試験した最大抗体用量(100nM)における結合として定義した。
抗原提示細胞(APC)上の主要組織適合複合体クラスIまたはIIタンパク質により提示された特異的ペプチドを認識するT細胞受容体(TcR)を刺激することにより、T細胞活性化は起きる。活性化TcRは次にシグナル伝達現象のカスケードを開始させるがこれは、活性化因子−タンパク質1(AP−1)、活性化T細胞の核因子(NFAT)、または活性化B細胞の核因子カッパー−軽鎖−エンハンサー(NFκb)のような転写因子により駆動されるレポーター遺伝子によりモニターすることができる。T細胞応答は、T細胞上で恒常的または誘導的いずれかで発現する共受容体の会合を介して調節される。1つのかかる受容体は、PD−1、T細胞活性の負の調節因子である。PD−1は、そのリガンド、PD−L1と相互作用し、APCまたはがん細胞を含む標的細胞上で発現し、ホスファターゼをTcRシグナロソームに動員させ、正のシグナル伝達の抑制をもたらすことにより、阻害性シグナルを送るよう作用する。
ャーカット細胞(不死化T細胞株)、およびラージ細胞(B細胞株)に由来する混合培養物を利用することにより、APCとT細胞の間での相互作用により誘導させたT細胞シグナル伝達を測定した。バイオアッセイの第1の成分について、ジャーカットクローンE6−1細胞(ATCC、番号TIB−152)を、製造元の指示に従い、Cignal Lenti AP−1 Luc Reporter(Qiagen−Sabiosciences、番号CLS−011L)で形質導入した。レンチウイルスは、最小CMVプロモーター、TPA−誘導性転写応答エレメント(TRE)のタンデム繰り返し、およびピューロマイシン耐性遺伝子の制御下で、ホタルルシフェラーゼ遺伝子をコードした。操作したジャーカット細胞株を、ヒトPD−1の細胞外ドメイン(ヒトPD1のアミノ酸1〜170;受託番号NP_005009.2)、ならびにヒトCD300aの膜貫通型および細胞質ドメイン(ヒトCD300aのアミノ酸181〜299;受託番号NP_009192.2)を含むPD−1キメラで、続いて形質導入した。得られた安定な細胞株(ジャーカット/AP1−Luc/hPD1−hCD300a)を選択し、500μg/mL G418+1μg/mL ピューロマイシンを添加したRPMI/10%FBS/ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミンにおいて維持した。
Biosystems、番号OHS4735)にクローン化したヒトPD−L1遺伝子(受託番号NP_054862.1のアミノ酸1〜290)で形質導入した。PD−L1陽性のラージ細胞(Raji/hPD−L1)を、PD−L1抗体を用いてFACSにより単離し、1μg/mL ピューロマイシンを添加したIscove/10% FBS/ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン中で維持した。
た。ジャーカット懸濁液(最終細胞数/ウェル 5×104細胞)20μLをウェル毎に加えた。共培養液を含有するプレートを、5〜6時間、37℃/5% CO2においてインキュベートした。試料をデュプリケートで試験し、ONE−Glo(商標)(Promega、番号E6051)試薬の添加後、ルシフェラーゼ活性を検出し、Victorルミノメーターにおいて相対的光単位(RLU)を測定した。
関連インビボモデルにおいて、選択した数の本発明の抗PD−1抗体の効果を決定するために、腫瘍細胞の皮下注射を含み、異なる日に開始した3つのMC38.ova腫瘍成長研究を、75% C57/Bl6/25% 129株バックグラウンドにおいて、マウスPD−1の細胞外ドメイン(PD−1 HumInマウス)の代わりにヒトPD−1の細胞外ドメインの発現についてホモ接合性であるマウスにおいて行った。
4において示した。
処置したマウスは、研究の経過中、検出可能な腫瘍を発生しなかった。H4H9008Pで処置したマウスは、研究の17および24日に対照と比較して、持続した腫瘍体積の低減を示し、これは、それぞれ、実験終了の時点で、5匹のうち3匹のマウス、または5匹のうち4匹のマウスで腫瘍がなかった。対照的に、抗PD1抗体、H4H7795N2の1つでの処置は、対照と比較して、この研究において腫瘍体積の低減における有意な効能を示さなかった。研究の23日まで、H4H7795N2群の5匹のうち1匹のマウスが死亡し、アイソタイプ対照処置群の5匹のうち2匹のマウスが死亡した。無処置群ならびにアイソタイプ対照群において、いく匹かのマウスは、腫瘍の自然退縮を示した(それぞれ、5匹のうち1匹のマウス、および5匹のうち2匹のマウス)。
、H4H9008P、またはH4H9048P2いずれかで処置した群の間の腫瘍成長における相違も、p値が0.05未満であり統計的に有意であった。
物は存在しなかった。IgG4対照群において1匹の腫瘍を生じたマウスが、移植後17日目に死亡した。2.5mg/kg用量のH4H9008Pで処置した7匹のうち4匹のみのマウスが、実験の終わりに腫瘍がないままであった。21日において、試験した抗PD−1抗体とアイソタイプ対照群の間で腫瘍体積の相違は、ダネット多重比較後検定を用いた1元ANOVAにより決定し、pは0.01未満であり統計的に有意であった。全4つの抗PD−1抗体は、2.5mg/kgの用量においてより、5mg/kgの用量において同等により効果的であった。
早期処置腫瘍モデルを開発し、抗PD−1抗体とVEGFアンタゴニストの併用の効能を試験した。このモデルにおいて、腫瘍移植の直後に、併用療法を投与した。実験はまた、抗PD−L1抗体単独、およびVEGFアンタゴニストとの併用においても用いた。この実験において用いた抗PD−1抗体は、ラットIgG2bを有する抗マウスPD−1クローン「RPMI−14」(Bio X Cell、West Lebanon、NH)であった。この実験において用いたVEGFアンタゴニストは、アフリベルセプトであった(「VEGF−trap」、または「VEGFR1R2−FcΔC1(a)」としても公知の、VEGF受容体ベースのキメラ分子、この全ての記載を本明細書において他の場所で提供した)。この実験において用いた抗PD−L1抗体は、マウスIgG2aを有する、US20100203056A1(Genentech、Inc.)による抗体「YW243.55S70」のVH/VL配列を有する抗PD−L1モノクローナル抗体であり、マウスPD−L1と交差反応性であった。
線)、および図3(28日における腫瘍体積)において要約した。結果も表29において要約した。
これは、進行した悪性腫瘍を有する患者における、抗PD−1抗体単独、または放射線療法、シクロホスファミド、もしくは両方との併用での用量増大研究である。この実施例において用いた典型的な抗PD−1抗体(「mAb」)は、配列番号162のHCVR、および配列番号170のLCVRを含んでいた。
研究の一番目の目的は、進行した悪性腫瘍を有する患者において、安全性、忍容性、単独療法としてまたは標的化放射線との併用でIV投与したmAbのDLT(これが主要な腫瘍切除療法よりむしろ免疫刺激として役立つことを有する目的で)、少ない用量のシクロホスファミド(調節性T細胞応答を阻害することを示した療法)、または両方を特徴付けることである。
別々の、標準3+3つの用量増大コホートにおいて(単独療法、放射線療法との併用、シクロホスファミドとの併用、ならびに放射線療法およびシクロホスファミドとの併用における)、安全性を評価する。放射線、シクロホスファミド、または両方との併用療法の
選択は、スポンサーと相談して個々の患者のための療法の最善の選択の治験責任医師による評価に基づく。放射線療法コホートに登録されるためには、患者は、安全に照射することができ、想定される限定的な対症的用量での放射線が医薬上適切であると考えられる病変を有し、応答評価に適切な少なくとも1つの他の病変を有していなければならない。患者は、選択した処置についてのコホートにおいて空きがある場合に限り、登録することを認める。
患者は最大48週の処置を受け、その後、24週の追跡期間をとる。患者は、48週の処置期間が完了するまで、または疾患の進行、受け入れられない毒性、同意の撤回、もしくは別の研究撤回基準のミーティングまで、処置を受ける。最短24週の処置後、確認した完了応答(CR)を有する患者は、処置を中断し、全ての関連研究評価(例えば、効能評価)を続けることを選択してもよい。最短24週の処置後、3つの逐次腫瘍評価について変化していない、安定した疾患(SD)または部分的応答(PR)の腫瘍負荷評価を有する患者も、処置を中断し、全ての関連研究評価(例えば、効能評価)を続けることを選択してもよい。
この研究のための標的集団は、標準的療法の候補者ではない、進行した悪性腫瘍を有する患者、標準的療法を受けることを望まない患者、または臨床上の利点をもたらす利用可能な療法が予期されない患者;ならびに治癒不可能である悪性腫瘍を有する患者、および標準的療法に応答しなかった患者、もしくは標準的療法にも関わらず腫瘍進行を示した患者を含む。
る;(3)Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)パフォーマンスステータス1以下;(4)18歳より上;(5)肝臓機能:a.総ビリルビン1.5×正常の上限以下(ULN;肝臓転移が3×ULN以下なら)、b.トランスアミナーゼ3×ULN以下(または肝臓転移なら、5.0×ULN以下)、c.アルカリホスファターゼ(ALP)2.5×ULN以下(または肝臓転移なら、5.0×ULN);(6)腎機能:血清クレアチニン1.5×ULN以下;(7)好中球数(ANC)1.5×109/L以上、c.血小板数75×109/L以上;(8)署名したインフォームドコンセントを用意する能力;ならびに(9)訪問予定、処置計画、臨床検査、および他の研究に関連する方法に応じる能力ならびに意欲。
無菌の単回使用バイアル中の液体として、mAbを供給する。それぞれのバイアルは、25mg/mLの濃度のmAb10mLを取り出すのに十分な容量を含有する。用量調整の指示を、研究参照マニュアルにおいて提供する。外来において、30分のIV注入として設定して、mAbを投与する。それぞれの患者の用量は、個々の体重に依存する。それぞれのサイクル、10%以上の体重における変化に合わせて、mAbの用量を調節しなければならない。単独、ならびに放射線および、またはシクロホスファミドとの併用で、mAbを投与する。
外来において、48週間14日毎に、30分に渡るIV注入により設定して、mAbを投与する(すなわち、56日サイクルの1日、15±3、29±3、および43±3)。割り当てるべき計画した単独療法治療計画は:(i)48週間14日毎の30分間に渡る1mg/kgIV注入;(ii)48週間14日毎の30分間に渡る3mg/kg注入;
(iii)48週間14日毎の30分間に渡る10mg/kg注入;および(iv)48週間14日毎の30分間に渡る0.3mg/kg注入(MTDは1mg/kg未満であると決定したなら)を含み得る。
処方を通じて、併用の放射線療法およびシクロホスファミドを供給し、それらの使用、用量、用量改変、低減、または遅延、ならびにそれらの使用をもたらす任意の潜在的AEを、mAbのものと共に追跡する。
・48週間14日毎の30分間に渡る1mg/kg mAb注入、加えて30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日)
・48週間14日毎の30分間に渡る1 mg/kg mAb注入、加えて27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日ではない)
・48週間14日毎の30分間に渡る3mg/kg mAb注入、加えて30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日)
・48週間14日毎の30分間に渡る3mg/kg mAb注入、加えて27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日ではない)を含み得る。
・計4回の投薬のための14日毎(第1の56日サイクルの−1、14、28、および42日)の200mg/m2のシクロホスファミド、加えて
・48週間14日毎の30分間に渡る3mg/kg mAb注入(但し、MTD未満
の3mg/kgの単独療法用量;3mg/kgがMTDより高い場合、用量は1mg/kgである)。
・計4回の投薬のための14日毎(第1の56日サイクルの−1、14、28、および42日)の200mg/m2のシクロホスファミド、加えて
・27Gyの放射線療法(9Gy×3回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日ではない)、または
30Gyの放射線療法(6Gy×5回/週;mAbの最初の投薬後所定の1週間、好ましくは、連日)、加えて
・48週間14日毎の30分間に渡る3mg/kg mAb注入(但し、MTD未満の3mg/kgの単独療法用量;3mg/kgがMTDより高い場合、用量は1mg/kgである)。
1次変数:1次安全性変数は、48週の処置を通じた、DLTの発生率、処置により出現した副作用(TEAE)の発生率および重症度、ならびに異常な検査知見を含む。
・mAbの血清濃度、および薬物動態(PK)
・指標についての適切な基準を用いて評価した抗腫瘍活性:
・コンピュータ断層撮影(CT)、もしくは磁気共鳴画像法(MRI)により測定した、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)
・RECIST測定が標準的でない特定の腫瘍について、他の評価基準も用いるべきである。
・RECIST測定に適用した免疫関連応答基準(irRC)。
全てのケースにおいて、irRCは、疾患の進行(PD)、SD、CR、またはPRを決定するための管理ツールである。情報の目的のため、標準的RECISTデータも集める。
・抗mAb抗体。
研究の適格性を決定する、またはベースラインの集団を特徴付ける目的のためのスクリーンングにおいて、以下の方法を行う:(i)血清β−HCG(結果は、最初の投薬前72時間以下でなければならない);(ii)達成した腫瘍材料の回収:患者が所定のインフォームドコンセントを得た後、任意の利用可能な既に回収した腫瘍サンプル(sample)を提供するため用意することを患者に尋ねる;(iii)脳MRI:先の60日において行っていなければ、スクリーニングにおいて、脳MRIが必要とされる;および(iv)胸部x線:先の60日において行っていなければ、スクリーニングにおいて、胸部x線が必要とされる。
uer2009年)よる評価も、補助的探査として行い;しかしながら、個々の患者についての疾患の進行の1次決定はirRCに従って行う。RECIST評価について標的病変として選択した測定可能な病変も、irRC評価についての指標病変として含める。
有害事象(AE)は、研究薬物との因果関係があることもないこともある、研究薬物を投与した患者におけるあらゆる有害な医学的出来事である。それ故、AEは、研究薬物と関連するとみなされるか否かに関わらず、あらゆる好ましくなく、かつ意図しないサイン(異常な検査室知見を含む)、症状、または研究薬物の使用に時間的に関連する疾患である。AEはまた、研究薬物の使用に時間的に関連する、既存の状態のいかなる悪化(すなわち、頻度および/または強度における任意の臨床上有意な変化)も含む。原因となる悪性腫瘍の進行は、原因となるがん(時間経過、影響を受けた器官などを含む)の典型的な進行パターンと明確に一致するなら、AEとみなさない。症状が、原因となる悪性腫瘍の進行に排他的に起因すると決定されず、または研究下の疾患について予期される進行パターンに適合しなかったなら、進行の臨床症状をAEとして報告する。
研究用量増大は、用量レベル毎に3人から6人の患者が割り当てられる従来の3+3設計に基づく。研究において登録した患者の正確な数は、プロトコールにより定義されているDLTを観察した数、その時点で定義されている用量レベルを拡大する、またはより少ない用量レベルでの公のさらなるコホートを開始する必要性に依存する。用量増大において次のコホートに必要な開始時登録を行った後、その処置についてMTD未満の従前のコホートのそれぞれへの登録を、(増大中に既に拡大していなければ)計6人の患者まで拡大する。
Claims (56)
- ヒトプログラム細胞死1(PD−1)タンパク質への結合について、表1において挙げられるHCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR);および表1に挙げられるLCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む参照抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって:
(a)25℃における競合サンドイッチELISAアッセイにおいて測定される3nM未満のIC50でPD−L1へのヒトPD−1タンパク質結合を遮断する特性;
(b)37℃における表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される約50nM未満の結合解離平衡定数(KD)で単量体ヒトPD−1に結合する特性;
(c)25℃における表面プラズモン共鳴アッセイにおいて約12nM未満のKDで単量体ヒトPD−1に結合する特性;
(d)25℃における表面プラズモン共鳴アッセイにおいて約8.5nM未満のKDで単量体カニクイザルPD−1に結合する特性;
(e)25℃における表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される約6.3分より長い解離半減期(t1/2)で単量体ヒトPD−1に結合する特性;および
(f)37℃における表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される約0.9分より長い解離半減期(t1/2)で単量体ヒトPD−1に結合する特性
のうちの1つまたはそれ以上を有する、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体またはその抗原結合フラグメントは、表1に記載のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 参照抗体は、配列番号130/138、162/170、234/202、および314/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項2に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトPD−1に特異的に結合する、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、表1において挙げられるHCVR配列のいずれか1つに含有される3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3);ならびに表1において挙げられるLCVR配列のいずれか1つに含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、前記単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 表1において挙げられるHCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRを含む、請求項4に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 表1において挙げられるLCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項4または5に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- (a)表1において挙げられるHCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR;および(b)表1において挙げられるLCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- (a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、14
8、164、180、196、212、220、228、236、244、252、260、268、276、284、292、300、308、および316からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、222、230、238、246、254、262、270、278、286、294、302、310、および318からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、224、232、240、248、256、264、272、280、288、296、304、312、および320からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、および204からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、および206からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、および208からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - PD−L1へのPD−1結合を遮断する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号18、34、50、66、82、114、130、162、178、194、210、218、226、234、242、258、266、274、282、290、298、306、および314からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR;ならびに配列番号26、42、58、74、90、122、138、170、186、および202からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号130/138、162/170、234/202、および314/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項9に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトPD−1に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、25℃における競合サンドイッチELISAアッセイにより測定される、PD−L1へのPD−1結合を増強する、前記単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体は、配列番号2、98、および250からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVRのCDR;ならびに配列番号10、106、および202からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRのCDRを含む、請求項11に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体は、配列番号2/10、98/106、および250/202からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項12に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体は多特異性抗原結合分子である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の、PD−1に結合する単離された抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体のHCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体のLCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項16または17に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項18に記載のベクターを発現する細胞。
- PD−1に特異的に結合する第1の抗原結合特異性、およびPD−L1もしくはPD−L2の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む第2の抗原結合特異性を含む多特異性抗原結合分子またはその抗原結合フラグメント。
- PD−1に特異的に結合する第1の抗原結合特異性、およびT細胞共阻害分子に特異的に結合する第2の抗原結合特異性を含む多特異性抗原結合分子またはその抗原結合フラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、表1において挙げられるHCVR配列のいずれか1つに含有される3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3);ならびに表1において挙げられるLCVR配列のいずれか1つに含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、請求項20または21に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、表1において挙げられるHCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR;および表1において挙げられるLCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項20〜22のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、配列番号130/138、162/170、234/202、および314/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項23に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第2の抗原結合特異性は、LAG3、TIM3、B7−1、CTLA−4、BTLA、CD28、2B4、LY108、TIGIT、ICOS、およびCD160からなる群より選択されるT細胞共阻害分子に特異的に結合する、請求項21に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 腎細胞癌、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、乳がん、大腸がん、非小細胞肺がん、およびメラノーマからなる群より選択されるがんの処置において使用するための、請求項20〜25のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群より選択されるウイルスにより
引き起こされる慢性ウイルス感染症の処置において使用するための、請求項20〜25のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。 - PD−1に特異的に結合する第1の抗原結合特異性、ならびに自己免疫組織特異的抗原、T細胞受容体、およびFc受容体からなる群より選択される抗原に特異的に結合する第2の抗原結合特異性を含む多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、表1において挙げられるHCVR配列のいずれか1つに含有される3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3);ならびに表1において挙げられるLCVR配列のいずれか1つに含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む、請求項28に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、表1において挙げられるHCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCVR;および表1において挙げられるLCVR配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項28または29に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、配列番号130/138、162/170、234/202、および314/186からなる群より選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、請求項30に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第1の抗原結合特異性は、PD−L1および/もしくはPD−L2の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む、請求項28に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第2の抗原結合特異性は、自己免疫組織特異的抗原に特異的に結合する、請求項28〜32のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 自己免疫組織特異的抗原は、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、白斑、自己免疫性膵炎、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性血小板減少性紫斑病、クローン病、I型糖尿病、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、乾癬性関節炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、脈管炎、またはウェゲナー肉芽腫症に関連する、請求項33に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 第2の抗原結合特異性は、T細胞受容体、Fcα受容体、Fcγ受容体、またはCD19のうちの1つに特異的に結合する、請求項28〜32のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 円形脱毛症、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、白斑、自己免疫性膵炎、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性血小板減少性紫斑病、クローン病、I型糖尿病、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、乾癬性関節炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫疾患または障害の処置において使用するための、請求項28〜35のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメント。
- 対象において免疫応答を増強する方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント;または請求項20〜25のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法。
- 対象においてT制御性(Treg)細胞を阻害する方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメント;または請求項20〜25のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法。
- 対象においてT細胞活性化を増強する方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント;または請求項20〜25のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメントを含む医薬組成物を投与することを含む前記方法。
- 対象は、脳がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、大腸がん、非小細胞肺がん、頭部および頸部の扁平上皮癌、結腸直腸がん、およびメラノーマからなる群より選択される疾患または障害を有する、請求項37〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、HIV、HCV、HBV、HPV、LCMV、およびSIVからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされる慢性ウイルス感染症を有する、請求項37〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍または腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍または腫瘍細胞を、治療上有効量の請求項1〜13または20〜25のいずれか1項に記載の抗体と接触させることを含む前記方法。
- 対象においてT細胞活性化を阻害する方法であって、治療上有効量の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント;または請求項28〜35のいずれか1項に記載の多特異性抗原結合分子またはそのフラグメントを投与することを含む前記方法。
- 対象は、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、セリアック病、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、炎症性腸疾患、炎症性ミオパチー、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、白斑、自己免疫性膵炎、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性血小板減少性紫斑病、クローン病、I型糖尿病、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、乾癬性関節炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫疾患または障害を有する、請求項43に記載の方法。
- 抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または該抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は、第2の治療剤と併用して対象に投与される、請求項37〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤は、NSAID、コルチコステロイド、異なるT細胞共阻害分子に対する抗体、腫瘍特異的抗原に対する抗体、自己免疫組織抗原に対する抗体、ウイルス性に感染した細胞抗原に対する抗体、PD−L1に対する抗体、酸化防止剤のような栄養補助剤、VEGFアンタゴニスト、化学療法剤、細胞毒性剤、抗ウイルス薬、放射線、および疾患または障害に関連する少なくとも1つの症状の改善に有用である任意の他の療法からなる
群より選択される、請求項45に記載の方法。 - 抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋肉内、または頭蓋内投与される、請求項37〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントは、対象の体重1kg当たり約0.1mg〜体重1kg当たり約60mgの用量で投与される、請求項37〜47のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトPD−1への結合について、重鎖および軽鎖を含む参照抗体またはその抗原結合フラグメントと競合し、ここで、該重鎖は、配列番号330、332、334、および336からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトPD−1への結合について、重鎖および軽鎖を含む参照抗体またはその抗原結合フラグメントと競合し、ここで、該軽鎖は、配列番号331、333、335、および337からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- ヒトPD−1への結合について、配列番号330/331、332/333、334/335、および336/337からなる群より選択される重鎖/軽鎖アミノ酸配列対を含む参照抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する、請求項1に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項49〜51のいずれか1項に記載のPD−1に結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項49〜51のいずれか1項に記載の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項49〜51のいずれか1項に記載の抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項53または54に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項55に記載のベクターを発現する細胞。
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