DE69637443T2 - Integrierte Nukleinsäure-Diagnostikvorrichtung - Google Patents
Integrierte Nukleinsäure-Diagnostikvorrichtung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69637443T2 DE69637443T2 DE69637443T DE69637443T DE69637443T2 DE 69637443 T2 DE69637443 T2 DE 69637443T2 DE 69637443 T DE69637443 T DE 69637443T DE 69637443 T DE69637443 T DE 69637443T DE 69637443 T2 DE69637443 T2 DE 69637443T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chamber
- sample
- pressure
- chambers
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 99
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 99
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 322
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 309
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 137
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 112
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 52
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 49
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 47
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 35
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 238000002966 oligonucleotide array Methods 0.000 claims description 24
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 24
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 21
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 18
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 14
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 claims description 9
- -1 nucleoside triphosphates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 6
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 6
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 claims description 4
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 238000001821 nucleic acid purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 33
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 51
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 47
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 39
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 28
- 238000003491 array Methods 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 19
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 18
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 18
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 17
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 17
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 17
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 15
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 15
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 14
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 13
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 13
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 10
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 8
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000011554 ferrofluid Substances 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 4
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 4
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920004943 Delrin® Polymers 0.000 description 2
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 2
- 238000001020 plasma etching Methods 0.000 description 2
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 2
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SYJPAKDNFZLSMV-HYXAFXHYSA-N (Z)-2-methylpropanal oxime Chemical compound CC(C)\C=N/O SYJPAKDNFZLSMV-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- JBRZTFJDHDCESZ-UHFFFAOYSA-N AsGa Chemical compound [As]#[Ga] JBRZTFJDHDCESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910001218 Gallium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000405070 Percophidae Species 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000013616 RNA primer Substances 0.000 description 1
- 102000001218 Rec A Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010055016 Rec A Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000589500 Thermus aquaticus Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010028263 bacteriophage T3 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000001444 catalytic combustion detection Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N chromium nickel Chemical compound [Cr].[Ni] VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010226 confocal imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011842 forensic investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N guanidine;isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S.NC(N)=N YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N indium;oxotin Chemical compound [In].[Sn]=O AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000003631 wet chemical etching Methods 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
- B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
- B01F31/65—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms the materials to be mixed being directly submitted to a pulsating movement, e.g. by means of an oscillating piston or air column
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
- B01F31/80—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations
- B01F31/86—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations with vibration of the receptacle or part of it
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/30—Micromixers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/712—Feed mechanisms for feeding fluids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
- B01F35/71745—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using pneumatic pressure, overpressure, gas or air pressure in a closed receptacle or circuit system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
- B01F35/7176—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using pumps
- B01F35/71761—Membrane pumps
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
- B01F35/718—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using vacuum, under pressure in a closed receptacle or circuit system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/717—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer
- B01F35/71805—Feed mechanisms characterised by the means for feeding the components to the mixer using valves, gates, orifices or openings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502723—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by venting arrangements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502738—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by integrated valves
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502746—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means for controlling flow resistance, e.g. flow controllers, baffles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
- B01L3/502784—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for droplet or plug flow, e.g. digital microfluidics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
- G01N35/1095—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices for supplying the samples to flow-through analysers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
- B01F2101/23—Mixing of laboratory samples e.g. in preparation of analysing or testing properties of materials
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
- B01F2101/44—Mixing of ingredients for microbiology, enzymology, in vitro culture or genetic manipulation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/25—Mixers with loose mixing elements, e.g. loose balls in a receptacle
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/45—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
- B01L2200/06—Fluid handling related problems
- B01L2200/0621—Control of the sequence of chambers filled or emptied
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
- B01L2200/06—Fluid handling related problems
- B01L2200/0684—Venting, avoiding backpressure, avoid gas bubbles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
- B01L2200/10—Integrating sample preparation and analysis in single entity, e.g. lab-on-a-chip concept
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/087—Multiple sequential chambers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/0883—Serpentine channels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/16—Surface properties and coatings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
- B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
- B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
- B01L2400/0421—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic electrophoretic flow
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
- B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
- B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
- B01L2400/049—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics vacuum
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
- B01L2400/084—Passive control of flow resistance
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
- B01L2400/084—Passive control of flow resistance
- B01L2400/086—Passive control of flow resistance using baffles or other fixed flow obstructions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502753—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by bulk separation arrangements on lab-on-a-chip devices, e.g. for filtration or centrifugation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
- B01L9/52—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips
- B01L9/527—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips for microfluidic devices, e.g. used for lab-on-a-chip
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/00029—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor provided with flat sample substrates, e.g. slides
- G01N2035/00099—Characterised by type of test elements
- G01N2035/00158—Elements containing microarrays, i.e. "biochip"
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/11—Automated chemical analysis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/11—Automated chemical analysis
- Y10T436/117497—Automated chemical analysis with a continuously flowing sample or carrier stream
- Y10T436/118339—Automated chemical analysis with a continuously flowing sample or carrier stream with formation of a segmented stream
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
- Y10T436/25375—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
- Y10T436/2575—Volumetric liquid transfer
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Beziehung zwischen Struktur und Funktion von Makromolekülen ist von fundamentaler Wichtigkeit für das Verständnis von biologischen Systemen. Diese Beziehungen sind wichtig, um beispielsweise die Funktionen von Enzymen, die Struktur von Signal-Proteinen, die Arten, auf denen Zellen miteinander kommunizieren, wie auch die Mechanismen der zellulären Kontrolle und des metabolischen Feedbacks zu verstehen.
- Die genetische Information ist bei Fortführung von Lebens-Prozessen entscheidend. Das Leben basiert im Wesentlichen auf Information und sein genetischer Inhalt kontrolliert das Wachstum und die Reproduktion der Organismen. Die Animosäuresequenzen von Polypeptiden, die bei allen lebenden Systemen entscheidende Merkmale darstellen, werden vom genetischen Material der Zelle kodiert. Des Weiteren werden die Eigenschaften dieser Polypeptide, z.B. als Enzyme, funktionale Proteine und Struktur-Proteine, durch die Sequenz von Aminosäuren bestimmt, die sie ausmachen. Da Struktur und Funktion innerlich zusammenhängen, könnten viele biologische Funktionen durch Aufklärung der zu Grunde liegenden strukturellen Merkmale, die diese Funktionen bereitstellen, aufgeklärt werden. Diese Strukturen werden durch die zu Grunde liegende genetische Information in Form der Polynukleotidsequenzen bestimmt. Zusätzlich zur Kodierung von Polypeptiden können Polynukleotidsequenzen beispielsweise auch spezifisch an der Kontrolle und Regulierung der Genexpression beteiligt sein.
- Es hat sich gezeigt, dass die Untersuchung dieser genetischen Information von großem Wert für ein besseres Verständnis von Lebensprozessen ist, wie auch für die Diagnose und Behandlung einer großen Anzahl von Erkrankungen. Insbesondere Erkrankungen, die durch Mutationen, Deletionen oder Wiederholungen in spezifischen Teilen des Genoms verursacht werden, könnten problemlos unter Verwendung gentechnischer Verfahren diagnostiziert und/oder behandelt werden. In ähnlicher Weise könnten Erkrankungen, die durch externe Agenzien verursacht werden, durch Nachweis des Vorhandenseins von genetischem Material, welches unverwechselbar für das externe Agens ist, z.B. bakterielle oder virale DNA, diagnostiziert werden.
- Während die derzeitigen genetischen Verfahren im Allgemeinen in der Lage sind, diese genetischen Sequenzen zu identifizieren, basieren solche Verfahren im Allgemeinen auf einer Vielzahl von einzelnen Prozessen zur Aufklärung der Nukleinsäuresequenzen, wobei jeder Prozess das Potential für einen Fehler im Gesamtprozess mit sich bringt. Diese Prozesse setzen sich ferner aus einer großen Anzahl von einzelnen Disziplinen zusammen, einschließlich Chemie, Molekularbiologie, Medizin u.a. Es wäre daher erstrebenswert, die verschiedenen Prozesse, die bei der genetischen Diagnose angewendet werden, bei minimalen Kosten und einer maximal einfachen Handhabung in einen einzigen Prozess zu integrieren.
- Das Interesse an der Herstellung von mikrofluidischen Instrumenten ist gewachsen. In typischen Fällen wurden Fortschritte bei der Herstellungstechnik von Halbleitern in die Herstellung von mikromechanischen Strukturen, z.B. Mikropumpen, Mikroventilen und dergleichen, und mikrofluidischen Instrumenten übersetzt, die Miniatur-Kammern und Flüssigkeitsdurchgänge haben.
- Eine Anzahl von Forschern hat versucht, diese Mikroherstellungstechniken in der Miniaturisierung von einigen Prozessen, die insbesondere in der genetischen Analyse eingebunden sind, einzusetzen. Zum Beispiel berichtet die veröffentlichte PCT-Anmeldung
WO 94/05414 - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Erfindungsgemäß werden miniaturfluidische Systeme wie in Anspruch 1 und 5 definiert und Verfahren zur Verwendung eines solchen Systems wie in Anspruch 5 definiert geschaffen.
- Es werden integrierte miniaturfluidische Systeme zum Ausführen einer Vielzahl von präparativen und analytischen Operationen bereitgestellt, wie auch Verfahren zur Verwendung dieser Systeme zur Verfügung gestellt. Es wird ein miniaturfluidisches System bereitgestellt, das einen Körper mit wenigstens einer ersten und zweiten darin angeordneten Kammer aufweist. Jede dieser ersten und zweiten Kammern hat einen Flüssigkeitseinlass und ist in Strömungsverbindung. Wenigstens eine der ersten und zweiten Kammern ist eine Hybridisierungs-Kammer zum Analysieren einer Komponente einer flüssigen Probe. Die Hybridisierungs-Kammer enthält ein Polymer-Array, das eine Vielzahl von verschiedenen Polymersequenzen gekoppelt an die Oberfläche eines einzelnen Substrats aufweist, wobei jede aus der Vielzahl der verschiedenen Polymersequenzen an einer verschiedenen, bekannten Position an die Oberfläche gekoppelt ist. Das System umfasst ferner einen Probeneinlass, der mit wenigstens einer der ersten und zweiten Kammer in Strömungsverbindung ist, zum Einführen einer flüssigen Probe in das System, und ein Flüssigkeitstransportsystem zum Bewegen einer Flüssigkeitsprobe aus der ersten Kammer in die zweite Kammer.
- Nach einem bevorzugten Aspekt weist das Flüssigkeitslenkungssystem einen pneumatischen Verteiler zum Anwenden einer Druckdifferenz zwischen der ersten Kammer und der zweiten Kammer auf, um die flüssige Probe aus der ersten Kammer in die zweite Kammer zu bewegen.
- Nach einem verwandten Aspekt wird ein miniaturfluidisches System bereitgestellt, das im Wesentlichen das gleiche wie das oben beschriebene ist, außer dass das System anstelle oder zusätzlich zu einer Hybridisierungs-Kammer einen Trennungskanal zum Abtrennen einer Komponente der flüssigen Probe aufweist. Der Trennungskanal ist strömungsmäßig mit wenigstens einer der Kammern verbunden und weist wenigstens erste und zweite Elektroden in elektrischem Kontakt mit gegenüberliegenden Enden des Trennungskanals auf, um eine Spannung über den Trennungskanal anzulegen.
- Ähnlich wird nach einem zusätzlichen Aspekt ein im Wesentlichen ähnliches fluidischen System wie beschrieben bereitgestellt, außer dass wenigstens eine der Kammern eine in vitro-Transkriptions-Reaktions-Kammer aufweist, wobei die in vitro-, Transkriptions-Reaktions-Kammer eine wirksame Menge an RNA-Polymerase und vier verschiedene Nukleosidtriphosphate darin angeordnet aufweist.
- Ferner kann das System einen Körper haben, wobei wenigstens eine der Kammern eine Zelllyse-Kammer ist, die ein Zelllyse-System zum Lysieren der Zellen in der flüssigen Probe enthält.
- Nach einem weiteren in Beziehung stehenden Aspekt kann wenigstens eine der Kammern eine Nukleinsäure-Reinigungs-Kammer sein, um Nukleinsäuren in der flüssigen Probe von anderen Verunreinigungen in der flüssigen Probe abzutrennen.
- Es wird auch ein miniaturfluidisches System bereitgestellt, das ein Differenzdruck-Erzeugungssystem zum Transportieren der Flüssigkeiten durch das System aufweist. Insbesondere umfasst ein miniaturfluidisches System einen Körper mit wenigstens einer ersten Reaktions-Kammer, die strömungsmäßig mit einer zweiten Reaktions-Kammer durch einen Flüssigkeitsdurchgang verbunden ist. Das System umfasst auch einen Probeneinlass, der strömungsmäßig mit der ersten Kammer verbunden ist, um eine flüssige Probe in das System einzuführen. Das System weist ferner ein Differenzdruck-Erzeugungssystem auf, um die erste Kammer auf einem ersten Druck und die zweite Kammer auf einem zweiten Druck zu halten, wobei der erste Druck größer als der Umgebungsdruck und der zweite Druck größer als der erste Druck ist. Wenn die zweite Kammer auf Umgebungsdruck gebracht wird, drückt der erste Druck eine Flüssigkeitsprobe, die sich in der ersten Kammer befindet, in die zweite Kammer.
- Nach einem alternativen Aspekt setzt das fluidische System eine Differenzdruck-Erzeugungsquelle auf, um die erste Kammer auf einem ersten Druck und die zweite Kammer auf einem zweiten Druck zu halten, wobei der zweite Druck kleiner als der Umgebungsdruck ist und der erste Druck kleiner als der zweite Druck. Wenn die erste Kammer auf Umgebungsdruck gebracht wird, zieht der zweite Druck eine Flüssigkeitsprobe, die sich in der ersten Kammer befindet, in die zweite Kammer.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zum Lenken, Steuern und Manipulieren von Flüssigkeiten in Miniatur- oder mikrofluidischen Systemen zur Verfügung.
- Zum Beispiel kann nach einem Aspekt das vorliegende miniaturfluidische System in einem Verfahren zum Lenken einer flüssigen Probe in einem miniaturfluidischen System verwendet werden, wobei eine mikrogefestigte Vorrichtung mit wenigstens einer ersten und einer zweiten darin angeordneten Kammer bereitgestellt wird, wobei jede der ersten und zweiten Kammern in Fluidverbindung mit einer ge meinsamen Kammer oder einem gemeinsamen Kanal steht, wenigstens erste und zweite steuerbare Ventile, die über die Fluidverbindung angeordnet sind, und wenigstens eine Entlüftung aufweist. Das Verfahren umfasst die Anwendung eines positiven Druckes auf die gemeinsame Kammer oder den gemeinsamen Kanal. Das erste steuerbare Ventil wird selektiv geöffnet, wodurch der positive Druck die Fluidprobe aus der gemeinsamen Kammer oder dem gemeinsamen Kanal in die erste Kammer drückt.
- Das Verfahren kann weiter die Anwendung eines positiven Druckes auf die erste Kammer und das selektive Öffnen des ersten steuerbaren Ventils beinhalten, wodurch der positive Druck die Fluidprobe aus der ersten Kammer in die gemeinsame Kammer oder den gemeinsamen Kanal drückt.
- Das vorliegende miniaturfluidische System kann auch in Verfahren zum Mischen von wenigstens zwei diskreten Flüssigkeitskomponenten in einem mikro-gefertigten fluidischen System verwendet werden. Speziell umfasst das Verfahren die Bereitstellung eines mikrogefertigten Kanals, der eine Lüftung angeordnet an einer mittleren Position in den Kanal aufweist. Typischerweise umfasst die Lüftung eine gasdurchlässige Flüssigkeitssperre, die über die Lüftung angeordnet ist. Dann werden wenigstens zwei diskrete Flüssigkeitskomponenten in den Kanal, getrennt durch eine Gasblase, eingeführt. Wenn die wenigstens zwei Flüssigkeitskomponenten vorbei an der Lüftung bewegt werden, tritt die Blase aus der Lüftung aus, was es ermöglicht, dass die wenigstens zwei Flüssigkeitskomponenten sich mischen.
- KURZBESCHREIBÜNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 zeigt eine schematische Darstellung eines Nukleinsäure-Diagnosesystems zur Analyse von Nukleinsäuren aus Proben. -
2A und2B zeigen eine schematische Darstellungen von zwei anderen Reaktions-Kammeraufbauten in aufgeschnittener Ansicht. -
3 zeigt eine schematische Darstellung einer integrierten Miniatur-Diagnosevorrichtung mit einer Anzahl von Reaktions-Kammern, die in Reihengeometrie angeordnet sind. -
4A -C zeigen eine Darstellung einer Mikrokapillar-Elektrophorese-Vorrichtung.4A und4B zeigen die Mikrokapillaren ausgestaltet zum Ausführen alternativer Füllstrategien für die Mikrokapillaren, während4C die Mikrokapillaren im Betriebszustand illustriert. -
5A illustriert eine Oberansicht einer integrierten Miniatur-Vorrichtung, die eine Zentralgeometrie einsetzt. -
5B zeigt eine Seitenansicht derselben Vorrichtung, wobei die zentrale Kammer eine Pump-Kammer ist und wobei Membranventilstrukturen zum Abdichten der Reaktions-Kammern verwendet werden. -
6 zeigt schematische Illustrationen von pneumatischen Steuerverteilern zum Transportieren von Flüssigkeit der integrierten Miniatur-Vorrichtung.6A zeigt eine Verteilergestaltung, die zur Anwendung von negativen Druck oder Unterdruck geeignet ist, während6B eine Verteilergestaltung für positive Druckwerte zeigt.6C illustriert ein Druckprofil zum Bewegen von Flüssigkeiten durch die verschiedenen Reaktions-Kammern. -
7A zeigt eine schematische Illustration einer Reaktions-Kammer, die ein PZT-Element zur Verwendung beim Mischen der Inhaltsstoffe der Reaktions-Kammer enthält.7B zeigt das Mischen innerhalb einer Reaktions-Kammer unter Anwendung des PZT- Mischelements wie in7A gezeigt.7C ist ein Balkendiagramm, das einen Vergleich der Hybridisierungsintensitäten bei Anwendung von mechanischem Mischen, akustischem Mischen, stagnierender Hybridisierung und optimierter akustischer Mischung zeigt. -
8 ist eine schematische Illustration einer seitlichen und einer oberen Ansicht einer Basiseinheit zur Verwendung mit einer integrierten Miniatur-Vorrichtung. -
9 ist ein Zeit-Temperatur-Profil von thermischen Zyklen in einer Miniatur-Reaktions-Kammer und eine Anzeige der programmierten Zyklusparameter. -
10A ist eine Gel-Aufnahme, die den Zeitverlauf einer RNA-Fragmentationsreaktion zeigt.10B ist eine Gel-Aufnahme, die einen Vergleich des Produkts einer in vitro-Transkriptionsreaktion in einer Mikro-Kammer gegenüber einer Kontrolle (Teströhrchen) zeigt.10C ist ein Vergleich des PCR-Produkts, das in einer thermischen PCR-Zyklusvorrichtung erzeugt wurde und das in einem Mikroreaktor erzeugt wurde. -
11 zeigt eine Ausführungsform einer Reaktions-Kammer, die ein elektronisches pH-Steuersystem einsetzt. -
12A -C zeigen schematische Darstellungen einer integrierten Miniatur-Vorrichtung, die ein pneumatisches Flüssigkeitsleitsystem unter Verwendung von Belüftungen, die durch gasdurchlässige Flüssigkeitssperren geschlossen sind, z.B. eine schlecht benetzbare oder hydrophobe Membran, und von pneumatisch gesteuerten Ventilen.12A zeigt eine Ausführungsform einer einzelnen Kammer, die dieses System einsetzt.12B ist eine schematische Darstellung einer Blasenablass-Kammer zum in Verbindung bringen von diskreten Flüssig keitssäulen, die durch eine Gasblase getrennt sind,12C illustriert schematisch dieses System in einer integrierten Vorrichtung, die viele Kammern hat, einschließlich einer Entgasungs-Kammer, einer Dosierungs- oder Volumen-Kammer, Speicher- und Reaktions-Kammern.12D ist eine Illustration eines in Spritzguss hergestellten Substrats, das seine Ausführung des schematisch in12C illustrierten Systems ist. -
13 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtungsgestaltung zum Ausführen von generischen Probenvorbereitungsreaktionen. -
14 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtungsgestaltung zum Ausführen von mehreren parallelen Reaktionen. -
15 zeigt eine Demonstration von integrierten Reaktionen in einer mikrogefertigten Vorrichtung aus Polycarbonat,15A zeigt den Aufbau der Vorrichtung einschließlich der thermischen Konfiguration der Vorrichtung.15B zeigt die Resultate der PCR-Amplifikation und nachfolgender in vitro-Transkription innerhalb der Kammern der Vorrichtung. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- I. Allgemeines
- Es ist eine allgemeine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, miniaturisierte integrierte Nukleinsäure-Diagnosevorrichtungen und -Systeme, die diese Vorrichtungen enthalten, zu schaffen. Die Vorrichtung der Erfindung ist allgemein dazu in der Lage, eine oder mehrere Probennahme- und – orbereitungsoperationen in Kombination mit einer oder mehreren Proben-Analyse-Operationen auszuführen. Zum Beispiel kann die Vorrichtung mehrere oder alle der Operationen innerhalb einer einzelnen miniaturisierten integrierten Einheit integrieren, die bei der Probennahme und – speicherung, Probenvorbereitung und Probenanalyse beteiligt sind. Die Vorrichtung ist nützlich für eine Vielzahl von Anwendungen und besonders für Diagenoseanwendungen auf Basis von Nukleinsäuren und de novo-Sequenzierungsanwendungen.
- Die Vorrichtung der Erfindung wird typischerweise eine Komponente eines größeren Diagnosesystems sein, das weiter ein Lesegerät zum Abtasten und zur Aufnahme der Daten aus der Vorrichtung, und eine Schnittstelle auf Computerbasis zum Steuern der Vorrichtung und/oder zur Interpretation der aus der Vorrichtung abgeleiteten Daten.
- Zur Ausführung ihrer Primärfunktion umfasst eine Ausführungsform der Vorrichtung der Erfindung typischerweise eine Vielzahl von verschiedenen Reaktions-Kammern zum Ausführen der Probennahme, -Vorbereitung und -analyse-Operationen. Insbesondere wird eine zu analysierende Probe in die Vorrichtung eingeführt, woraufhin sie in eine dieser verschiedenen Reaktions-Kammern geleitet wird, die zur Ausführung verschiedener Reaktionen als Vorbereitung der Analyse der Probe vorbereitet ist. Diese vorbereitenden Reaktionen umfassen im Allgemeinen, beispielsweise, Probenextraktion, PCR-Amplifikation, Nukleinsäurenfragmentation und Markierung, Extensionsreaktionen, Transkriptionsreaktionen und dergleichen.
- Nach der Probenvorbereitung kann die Probe einer oder mehreren verschiedenen Analyse-Operationen unterzogen werden. Eine Vielzahl von Analyse-Operationen kann allgemein durchgeführt werden, einschließlich Analysen auf Größenbasis unter Verwendung von beispielsweise Mikrokapillar-Elektrophorese und/oder Sequenz-basierte Analysen unter Verwendung von beispielsweise der Hybridisierung auf einem Oligonukleotid-Array. Zusätzlich zu den verschiedenen Reaktions-Kammern wird die Vorrichtung im Allgemeinen eine Reihe von Flüssigkeitskanälen enthalten, die den Transport der Probe oder eines Teils davon zwischen den ver schiedenen Reaktions-Kammern gestatten. Weitere Kammern und Komponenten können auch eingefügt werden, um Reagenzien, Puffer, Probenmanipulation, z.B. Mischen, Pumpen, Flüssigkeitslenkung (d.h. Ventile), Erwärmung und dergleichen zur Verfügung zu stellen.
- II. Integrierbare Tätigkeiten
- A. Probenbeschaffung
- Der Probensammlungs-Teil der erfindungsgemäßen Vorrichtung sorgt im Allgemeinen für die Identifizierung der Probe, wobei die Kontamination der Probe durch externe Elemente oder die Kontamination der Umgebung durch die Probe verhindert wird. Üblicherweise wird dies durch Einbringen einer Probe für die Analyse, z.B., eine zuvor amplifizierte Probe, Gewebe, Blut, Speichel, usw., direkt in eine Probensammlungs-Kammer innerhalb der Vorrichtung, durchgeführt. Üblicherweise kann das Verhindern einer Kreuzkontamination der Probe durch direktes Injizieren der Probe in die Probensammlungs-Kammer durch eine versiegelbare Öffnung erreicht werden, z.B. ein Injektionsventil oder ein Septum. Üblicherweise werden verschließbare Ventile bevorzugt, um jede potentielle Bedrohung eines Auslaufens während oder nach der Proben-Injektion zu reduzieren.. Alternativ dazu kann die Vorrichtung für die direkte Beschaffung der Probe in die Proben-Kammer mit einer hypodermalen Nadel bereitgestellt werden, die in die Vorrichtung integriert ist und mit der Probensammlungs-Kammer verbunden ist. Dies kann die Gelegenheit zur Kontamination der Probe wesentlich reduzieren.
- Zusätzlich zu dem oben Gesagten kann der Probensammelungsteil der Vorrichtung ferner Reagenzien und/oder Behandlungen zur Neutralisation von infektiösen Agenzien, zur Stabilisierung von Probenstücken und Proben, zur Anpassung des pH-Werts und Ähnlichem umfassen. Die Verfahren der Stabilisierung und pH- Anpassung können beispielsweise das Einbringen von Heparin umfassen, um das Verklumpen von Blutproben zu verhindern, sowie den Zusatz von puffernden Agenzien, den Zusatz von Protease- oder Nuklease-inhibitoren, Konservierungsmitteln und Ähnlichem. Solche Reagenzien können im Allgemeinen in der Probensammlungs-Kammer der Vorrichtung oder in einer separat zugänglichen Kammer gelagert werden, wobei die Reagenzien bei Einbringen der Probe in die Vorrichtung zu der Probe gegeben werden können oder mit der Probe vermischt werden können. Diese Reagenzien können in Abhängigkeit von der Natur und Stabilität des einzelnen verwendeten Reagenzes entweder in flüssiger oder lyophilisierter Form in die Vorrichtung inkorporiert werden.
- B. Proben-Präparation
- Zwischen Einbringen der zu analysierenden Probe in die Vorrichtung und dem Analysieren dieser Probe, beispielsweise auf einem Oligonukleotid-Array, wird es oftmals erstrebenswert sein, eine oder mehrere Proben-Präparationstatigkeiten mit der Probe durchzuführen. Üblicherweise werden diese Proben-Präparationstätigkeiten solche Manipulationen wie die Extraktion von intrazellulärem Material, z.B. Nukleinsäuren, aus Proben ganzer Zellen, Viren und Ähnlichem, Amplifikation von Nukleinsäuren, Fragmentierung, Transkription, Markierung und/oder Extensionsreaktionen umfassen. Eine oder mehrere dieser verschiedenen Tätigkeiten können problemlos in die erfindungsgemäße Vorrichtung inkorporiert werden.
- C. DNA-Extraktion
- Für diejenigen Ausführungsformen, in denen ganze Zellen, Viren oder andere Gewebe-Proben analysiert werden, wird es üblicherweise notwendig sein, Nukleinsäuren aus den Zellen oder Viren vor der Fortführung der verschiedenen Proben-Präparationstätigkeiten zu extrahieren. Demgemäß können Nukleinsäuren nach der Proben-Sammlung aus den gesammelten Zellen, der viralen Hülle usw. in ein ungereinigtes Extrakt freigesetzt werden, gefolgt von zusätzlichen Behandlungen, um die Probe für nachfolgende Tätigkeiten vorzubereiten, z.B. Denaturierung von kontaminierenden (DNA-bindenden) Proteinen, Reinigung, Filtration, Entsalzung und Ähnliches.
- Die Freisetzung von Nukleinsäuren aus den Probenzellen oder Viren und die Denaturierung von DNA-bindenden Proteinen kann im Allgemeinen durch physische oder chemische Verfahren durchgeführt werden. Chemische Verfahren verwenden zum Beispiel im Allgemeinen lysierende Agenzien, um die Zellen aufzubrechen und die Nukleinsäuren aus den Zellen zu extrahieren, gefolgt von einer Behandlung des Extraktes mit chaotropischen Salzen, wie beispielsweise Guanidinium-Isothiocyanat oder Harnstoff, um jegliche kontaminierende und eventuell interferierende Proteine zu denaturieren. Wo chemische Extraktion und/oder Denaturierungs-Verfahren verwendet werden können die geeigneten Reagenzien im Allgemeinen in die Extraktions-Kammer imprägniert sein, in eine separat zugängliche Kammer inkorporiert sein oder können extern eingebracht werden.
- Alternativ dazu können physikalische Verfahren verwendet werden, um die Nukleinsäuren zu extrahieren und DNA-bindende Proteine zu denaturieren.
US-Patent Nr. 5,304,487 diskutiert die Verwendung von physikalischen Vorsprüngen in Mikrokanälen oder scharfkantigen Partikeln in einer Kammer oder in einem Kanal, um Zellmembranen zu durchlöchern und ihre Inhalte zu extrahieren. Eine Kombination solcher Strukturen mit piezoelektrischen Elementen für die Bewegung kann für geeignete Scherkräfte für die Lyse sorgen. Solche Elemente werden nachfolgend detaillierter im Hinblick auf die Nukleinsäure-Fragmentierung beschrieben. - Herkömmlichere Verfahren der Zellextraktion können ebenfalls angewendet werden, z.B. die Verwendung eines Kanals mit eingeschränkter Querschnittsabmessung, der eine Zelllyse verursacht, wenn die Probe mit ausreichendem Fließdruck durch den Kanal geleitet wird. Alternativ dazu kann die Zellextraktion und die Denaturierung von kontaminierenden Proteinen durch Anlegen eines elektrischen Wechselstromes an die Probe durchgeführt werden. Die Zell-Probe wird durch eine mikrotubuläre Anordnung geleitet, während ein elektrischer Wechselstrom über dem Flüssigkeitsstrom angelegt wird. Eine Vielzahl von anderen Verfahren kann auf die erfindungsgemäße Vorrichtung angewendet werden, um eine Zelllyse/Extraktion zu bewirken, einschließlich, z.B. die Zellen einer Ultraschall-Behandlung unterziehen oder die Zellen durch mikrogeometrische Öffnungen zwingen, wobei die Zellen hoher ScherSpannung unterworfen werden, was zu einem Zerreißen führt.
- Nach der Extraktion wird es oftmals erstrebenswert sein, Nukleinsäuren von anderen Elementen des ungereinigten Extraktes zu trennen, z.B. von denaturierten Proteinen, Zellmembranpartikeln, Salzen und Ähnlichem. Das Entfernen von Partikel-Stoffen wird üblicherweise durch Filtration, Ausflocken oder Ähnlichem erreicht. Eine Vielzahl von Filter-Typen kann problemlos in die Vorrichtung inkorporiert werden. Wo chemische Denaturierungsverfahren angewendet werden, kann es ferner erstrebenswert sein, die Probe vor der Weiterbehandlung zu entsalzen. Das Entsalzen der Probe und die Isolierung der Nukleinsäure können im Allgemeinen in einem einzigen Schritt durchgeführt werden, z.B. mittels Bindung der Nukleinsäuren an eine Festphase und Abwaschen der kontaminierenden Salze oder durch Durchführung einer Gelfiltrationschromatographie mit der Probe, Durchleiten von Salzen durch Dialysemembranen und Ähnlichem. Geeignete feste Träger für die Bindung von Nukleinsäure umfassen z.B. Kieselerde, Silika (z.B. Glaswolle) oder Ähnliche. Geeignete Gelexklusions-Medien, die ebenfalls im Stand der Technik hinreichend bekannt sind, können ebenfalls problemlos in die erfindungsgemä ßen Vorrichtungen inkorporiert werden und sind kommerziell erhältlich, z.B. von Pharmacia und Sigma Chemical.
- Die Isolierung und/oder Gel-Filtration/Entsalzung kann in einer zusätzlichen Kammer durchgeführt werden, oder, alternativ dazu, können die jeweiligen chromatographischen Medien in einen Kanal oder einen Fluid-Durchgang inkorporiert werden, der in eine nachfolgende Reaktions-Kammer führt. Alternativ dazu können die inneren Oberflächen von einem oder mehreren Fluid-Durchgängen oder Kammern ihrerseits derivatisiert sein, um funktionelle Gruppen für die gewünschte Reinigung bereitzustellen, z.B. geladene Gruppen, Affinitäts-Bindungs-Gruppen und Ähnliche, z.B. Poly-T-Oligonukleotide für die Reinigung von mRNA.
- Alternativ dazu können Entsalzungs-Verfahren im Allgemeinen von der hohen elektrophoretischen Mobilität und der Negativität der DNA im Vergleich zu anderen Elementen profitieren. Elektrophoretische Verfahren können ebenfalls bei der Reinigung von Nukleinsäuren von anderen Zell-Kontaminanten und Trümmern verwendet werden. In einem Beispiel ist ein Trenn-Kanal oder- eine Trenn-Kammer der Vorrichtung in Fluidkontakt mit zwei separaten "Feld"-Kanälen oder -Kammern, welche Elektroden aufweisen, z.B. darin angeordnete Platinelektroden. Die zwei Feld-Kanäle werden von dem Trenn-Kanal durch die Verwendung einer geeigneten Barriere oder "Auffang-Membran" getrennt, die den Durchgang von Strom erlaubt, ohne den Durchgang von Nukleinsäuren oder anderen großen Molekülen zu erlauben. Die Barriere hat im Allgemeinen zwei grundsätzliche Funktionen: zum einen hält die Barriere Nukleinsäuren zurück, die sich innerhalb der Trenn-Kammer auf die positiven Elektrode zu bewegen; zum zweiten halten die Barrieren die nachteiligen Effekte, die mit einer Elektrolyse an der Elektrode assoziiert sind, davon ab, in die Reaktions-Kammer einzutreten (z.B. die Wirkung als Salz-Brücke). Solche Barrieren können z.B. Dialysemembranen, dichte Gele, PEI-Filter oder andere geeignete Materialien umfassen. Bei Anlegen eines ge eigneten elektrischen Feldes werden die in der Probe vorhandenen Nukleinsäuren sich auf die positive Elektrode zu bewegen und von der Auffang-Membran aufgefangen werden, Unreinheiten der Probe, die frei von der Membran verbleiben, werden anschließend durch Anwendung eines geeigneten Fluid-Flusses aus der Kammer gewaschen. Bei Umkehr der Spannung werden die Nukleinsäuren von der Membran in einer im wesentlichen reineren Form freigesetzt. Die Feld-Kanäle können auf derselben oder auf gegenüberliegenden Seiten oder Enden einer Trenn-Kammer oder eines Trenn-Kanals angeordnet sein, und sie können in Verbindung mit hier beschriebenen Misch-Elementen verwendet werden, um eine maximale Effizienz der Tätigkeit zu gewährleisten. Ferner können auch grobkörnige Filter auf die Barrieren aufgelegt werden, um jegliche Verkrustung der Barrieren durch Partikel-förmige Substanzen, Proteine oder Nukleinsäuren, zu verhindern, wodurch eine wiederholte Verwendung erlaubt wird.
- Nach einem ähnlichen Gesichtspunkt kann die hohe elektrophoretische Mobilität von Nukleinsäuren mit ihren negativen Ladungen dazu verwendet werden, um Nukleinsäuren von Kontaminanten durch Verwendung einer kurzen Säule eines Gels oder einer anderen geeigneten Matrix oder eines Gels zu trennen, das den Fluss von anderen Kontaminanten verlangsamt oder zurückhält, wohingegen es den schnellen Nukleinsäuren die Passage erlaubt.
- Für eine Vielzahl von Anwendungen kann es erstrebenswert sein, Messenger-RNA aus Zellen, zellulären Trümmern und anderen Kontaminanten zu extrahieren und zu trennen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung als solche kann in einigen Fällen eine mRNA-Reinigungs-Kammer oder einen mRNA-Reinigungskanal umfassen. Im Allgemeinen nutzt eine solche Reinigung die Poly-A-Schwänze einer mRNA,. Wie oben erwähnt können insbesondere poly-T-Oligonukleotide in einer Kammer oder in einem Kanal der Vorrichtung immobilisiert werden, um als Affinitäts-Liganden für mRNA zu dienen. Poly-T-Oligonukleotide können auf einen festen Träger immobilisiert werden, der in die Kammer oder in den Kanal inkorporiert ist, oder alternativ dazu auf der (den) Oberfläche (n) der Kammer oder des Kanals selbst immobilisiert werden. Die Immobilisierung von Oligonukleotiden auf der Oberfläche der Kammer oder des Kanals kann mittels hier beschriebener Verfahren durchgeführt werden, einschließlich, z.B. Oxidation und Silanierung der Oberfläche, gefolgt von einer Standard-DMT-Synthese der Oligonukleotide.
- Bei der Ausführung wird die lysierte Probe in einer hochkonzentrierten Salz-Lösung in diese Kammer oder diesen Kanal eingebracht, um die Innenstärke für die Hybridisierung zu erhöhen, wobei die mRNA daraufhin mit den immobilisierten Poly-T hybridisieren wird. Die Hybridisierung kann ferner durch Inkorporation von Misch-Elementen verstärkt werden, wie ebenfalls hier beschrieben wird. Nachdem ausreichend Zeit für die Hybridisierung vergangen ist, wird die Kammer oder der Kanal mit reiner Salzlösung gewaschen. Die an die immobilisierte Poly-T-Oligonukleotide gebundene mRNA wird dann durch Waschen mit einem Puffer von geringer Innenstärke freigesetzt. Der Oberflächenabschnitt, auf dem die Poly-T-Oligonukleotide immobilisiert sind, kann durch die Verwendung von geätzten Strukturen innerhalb der Kammer oder des Kanals, z.B. von Stegen, Furchen oder Ähnlichem erhöht werden. Solche Strukturen helfen ferner bei der Bewegung der Inhalte der Kammer oder des Kanals, wie hier beschrieben wird. Alternativ dazu können die Poly-T-Oligonukleotide auf porösen Oberflächen immobilisiert werden, z.B. auf porösem Silikon, auf Zeolith-Silika-Xerogelen, auf gesinterten Partikeln oder auf anderen festen Trägern.
- D. Amplifikation und In Vitro-Transkription
- Nach Probensammlung und Nukleinsäure-Extraktion wird der Nukleinsäure-Anteil der Probe üblicherweise einer oder mehreren präparativen Reaktionen unterworfen. Diese präparativen Reak tionen umfassen in vitro-Transkription, Markierung, Fragmentierung, Amplifikation und andere Reaktionen. Die Nukleinsäure-Amplifikation erhöht die Anzahl der Kopien der Ziel-Nukleinsäuren-Sequenz, die von Interesse ist. Eine Vielzahl von Amplifikationsverfahren sind zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und der erfindungsgemäßen Vorrichtung geeignet, einschließlich z.B. das Polymerase-Ketten-Reaktions-Verfahren (PCR) oder die Ligase-Ketten-Reaktion (LCR), selbstunterhaltende Sequenzreplikation (3SR) und die Nukleinsäurebasierte Sequenzam-plifikation (NASBA).
- Die letzten beiden Amplifikationsverfahren umfassen auf isothermaler Transkription basierende isothermale Reaktionen, die sowohl einzelsträngige RNA (ssRNA) als auch doppelsträngige DNA (dsDNA) als Amplifikationsprodukte in einem Verhältnis von ungefähr jeweils 30 oder 100 zu 1 produzieren. Daraus folgt, dass sofern diese letztgenannten Verfahren verwendet werden, die Sequenzanalyse unter Verwendung von beiden Arten von Substrat, d.h. komplementär entweder zu DNA oder RNA verwendet werden können.
- Unter besonders bevorzugten Gesichtspunkten wird der Amplifikationsschritt unter Verwendung von PCR-Verfahren ausgeführt, die im Stand der Technik hinreichend bekannt sind. Siehe PCR Protocols: Ä Guide to Methods and Applications (Innis, M., Gelfand, D., Sninsky, J. und White, T., Hrsg.) Academic Press (1990). Die PCR-Amplifikation umfasst im Allgemeinen die Verwendung eines Stranges der Ziel-Nukleinsäure-Sequenz als Matrize für die Erzeugung einer großen Anzahl von Komplementen zu dieser Sequenz. Im Allgemeinen hybridisieren zwei Primer-Sequenzen, die komplementär zu verschiedenen Enden eines Segmentes der komplementären Stränge der Ziel-Sequenz sind, mit ihren jeweiligen Strängen der Ziel-Sequenz, und in Gegenwart von Polymerase-Enzymen und Nukleosid-Triphosphaten werden die Primer entlang der Ziel-Sequenz verlängert. Die Verlängerungen werden von der Ziel-Sequenz geschmolzen und der Prozess wird wiederholt, dieses Mal mit den zusätzlichen Kopien der Ziel-Sequenz, die in den vorhergehenden Schritten synthetisiert wurden. Die PCR-Amplifikation umfasst üblicherweise wiederholte Zyklen von Denaturierungs-, Hybridisierungs- und Extensions-Reaktionen, um ausreichende Mengen einer Ziel-Nukleinsäure zu erzeugen. Der erste Schritt eines jeden PCR-Zyklus umfasst die Trennung des Nukleinsäure-Duplex, das durch die Primer-Extension gebildet wurde. Wenn die Stränge einmal getrennt sind, umfasst der nächste Schritt der PCR die Hybridisierung der getrennten Stränge mit Primern, die die Ziel-Sequenz flankieren. Die Primer werden anschließend verlängert, wobei komplementäre Kopien der Ziel-Stränge gebildet werden. Für eine erfolgreiche PCR-Amplifikation werden die Primer so konstruiert, dass die Position, an der jeder Primer entlang einer Duplex-Sequenz hybridisiert, dergestalt ist, dass ein Extensionsprodukt, das von einem Primer synthetisiert wurde, als Matrize für die Extension des anderen Primers dient, sobald er von der Matrize (Komplement) getrennt wird. Der Zyklus von Denaturierung, Hybridisierung und Extension wird so oft wie nötig wiederholt, um die gewünschte Menge von amplifizierter Nukleinsäure zu erhalten.
- In PCR-Verfahren wird die Strang-Trennung normalerweise erreicht, indem man die Reaktion auf eine ausreichend hohe Temperatur für eine ausreichende Zeit erhitzt, um die Denaturierung des Duplex zu verursachen, jedoch keine irreversible Denaturierung des Polymerase-Enzyms zu verursachen (siehe
US-Patent Nr. 4,965,188 ). Eine typische Hitze-Denaturierung umfasst Temperaturen, die von 80°C bis 105°C reichen, für einen Zeitraum, der von Sekunden bis Minuten reicht. Die Strang-Trennung jedoch kann durch jedes geeignete Denaturierungsverfahren, erreicht werden, einschließlich physikalische, chemische oder enzymatische Mittel. Die Strang-Trennung kann beispielsweise durch eine Helicase oder ein Enzym, welches in der Lage ist, eine Helicase-Aktivität zu zeigen, induziert werden. Das Enzym RecA weist bei spielsweise Helicase-Aktivität in Gegenwart von ATP auf. Die Reaktionsbedingungen, die für die Strang-Trennung durch Helicasen geeignet sind, sind im Stand der Technik bekannt (siehe Kuhn Hoffman-Berling, 1978, CHS-Quantitative Biology, 43:63-67; und Radding, 1982, Ann. Rev. Genetics 16:405-436). Andere Ausführungsformen können eine Strang-Trennung durch Anlegen von elektrischen Feldern über der Probe erreichen. Die veröffentlichten PCT-Anmeldungs-Nrn.WO 92/04470 WO 95/25177 WO 92/04470 WO 95/25177 - Die Matrizen-abhängige Extension von Primern bei der PCR wird durch ein polymerisierendes Agens in Gegenwart von adequaten Mengen von mindestens 4 Desoxyribonukleotid-Triphosphaten (üblicherweise ausgewählt aus dATP, dGTP, dCTP, dUTP und dTTP) in einem Reaktionsmedium katalysiert, welches geeignete Salze, Metallkationen und ein pH-pufferndes System umfasst. Die Reaktionsbestandteile und Reaktionsbedingungen sind im Stand der Technik hinreichend bekannt (siehe PCR-Protocols: A Guide tö Methods and Applications (Innfis, M., Gelfand, D., Sninsky, J. und White, T., Hrsg.) Academic Press (1990). Geeignete polymerisierende Agenzien sind Enzyme, von denen bekannt ist, dass sie die Matrizen-abhängige DNA-Synthese katalysieren.
- Die veröffentlichte PCT-Anmeldungs-Nr.,
WO 94/05414 - Die Amplifikations-Reaktionskammer der Vorrichtung kann eine abdichtbare Öffnung für die Zugabe von verschiedenen Amplifikations-Reagenzien umfassen. Unter bevorzugten Gesichtspunkten jedoch wird die Amplifikations-Kammer eine wirksame Menge der verschiedenen oben beschriebenen Amplifikations-Reagenzien aufweisen, verfügbar in der Amplifikations-Kammer oder in einer assoziierten Reagenz-Kammer, wobei die Reagenzien problemlos bei Beginn der Amplifikations-Tätigkeit in die Amplifikations-Kammer transportiert werden können. Mit "wirksame Menge" ist eine Menge und/oder Konzentration eines Reagenzes gemeint, die benötigt wird, um die Amplifikation der Ziel-Nukleinsäure-Sequenz durch- zuführen. Diese Mengen sind problemlos anhand von bekannten PCR-Protokollen bestimmbar. Siehe z.B. Sambrook, et al. Molecular cloning: A Laboratory Manual, (2te Auflage), Bände 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, (1989) und PCR Protocols: Guide to Methods and Applications (Innis, M., Gelfand, D., Sninsky, J. und White, T., Hrsg.) Academic Press (1990). Für diejenigen Ausführungsformen, in denen die verschiedenen Reagenzien zu der Amplifikations- oder der benachbarten Kammer verfügbar sind, wird es oftmals erstrebenswert sein, dass diese Reagenzien in lyophilisierter Form vorliegen, um eine maximale Haltbarkeit der gesamten Vorrichtung zu gewährleisten. Das Einbringen der flüssigen Probe in die Kammer rekonstituiert anschließend die Reagenzien in aktiver Form, und die jeweiligen Reaktionen können durchgeführt werden.
- Unter einigen Gesichtspunkten kann das Polymerase-Enzym in der Amplifikations-Kammer vorliegen, gekoppelt an einen geeigneten festen Träger, oder an die Wände und Oberflächen der Amplifikations-Kammer. Geeignete feste Träger umfassen diejenigen, die im Stand der Technik hinreichend bekannt sind, z.B. Agarose, Cellu lose, Silika, Divinylbenzen, Polystyren usw. Es wurde berichtet, dass die Kopplung von Enzymen an feste Träger dem betreffenden Enzym Stabilität verleihen, die es erlaubt, das Enzym für Tage, Wochen oder sogar Monate ohne einen wesentlichen Verlust der Enzym-Aktivität zu lagern, und ohne die Notwendigkeit einer Lyophilisierung des Enzyms. Die 94 kd DNA-Polymerase aus einer Untereinheit von Thermus aquaticus (oder taq-Polymerase) ist besonders für die PCR-basierten Amplifikationsverfahren geeignet, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und ist im Allgemeinen kommerziell erhältlich, z.B. von Promega, Inc., Madison, WI. Insbesondere sind monoklonale Antikörper erhältlich, die das Enzym binden, ohne seine Polymerase-Aktivität zu beeinflussen. Somit kann das kovalente Anheften des aktiven Polymerase-Enzyms an einen festen Träger oder die Wände der Amplifikations-Kammer unter Verwendung des Antikörpers als ein Verbindungsmolekül zwischen dem Enzym und dem Träger durchgeführt werden.
- Zusätzlich zu PCR- und IVT-Reaktionen sind die erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen auch auf eine Anzahl von anderen Reaktionstypen anwendbar, z.B. reverse Transkription, Nick-Translation und ähnliche.
- E. Markierung und Fragmentierung
- Die Nukleinsäuren in einer Probe werden im Allgemeinen markiert sein, um den Nachweis in nachfolgenden Schritten zu ermöglichen. Die Markierung kann während der Amplifikations-, in vitro-Transkriptions- oder Nick-Translations-Verfahren durchgeführt werden, Amplifikation, in vitro-Transkription oder Nick-Translation können eine Markierung in die amplifizierte oder transkribierte Sequenz einbauen, entweder durch die Verwendung eines markierten Primers oder durch den Einbau von markierten dNTPs in die amplifizierte Sequenz.
- Alternativ dazu können die Nukleinsäuren in der Probe nach der Amplifikation markiert werden. Die Post-Amplifikations-Markierung umfasst üblicherweise das kovalente Anheften einer besonders nachweisbaren Gruppe an die amplifizierten Sequenzen. Geeignete Markierungen oder nachweisbare Gruppen umfassen eine Vielzahl von fluoreszenten oder radioaktiv markierten Gruppen, die im Stand der Technik hinreichend bekannt sind. Diese Markierungen können ferner unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik hinreichend bekannt sind, an die Sequenzen gekoppelt werden. Siehe z.B. Sambrook, et al.
- Des Weiteren können amplifizierte Sequenzen anderen post-Amplifikations-Behandlungen unterworfen werden. In einigen Fällen kann es beispielsweise erstrebenswert sein, die Sequenz vor der Hybridisierung mit einem Oligonukleotid zu fragmentieren, um Segmente bereitzustellen, die für die Sonden leichter zugänglich sind, was die Bildung von Schleifen und/oder die Hybridisierung an verschiedene Sonden verhindert. Die Fragmentierung der Nukleinsäuren kann im Allgemeinen durch physikalische, chemische oder enzymatische Verfahren durchgeführt werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Diese zusätzlichen Behandlungen können in der Amplifikations-Kammer oder, alternativ dazu, in einer getrennten Kammer durchgeführt werden. Physikalische Fragmentierungsverfahren können beispielsweise Schritte umfassen, bei denen die Nukleinsäure-enthaltende Probe über Vertiefungen oder Spitzen auf der Oberfläche einer Reaktions-Kammer oder eines Fluid-Kanals bewegt werden. Die Bewegung der flüssigen Probe in Kombination mit den Unregelmäßigkeiten der Oberfläche erzeugt eine hohe Seher-Rate, die zu einer Fragmentierung der Nukleinsäuren führt. Unter einem Gesichtspunkt kann dies wie hier beschrieben in einer Miniatur-Vorrichtung durch Platzierung eines piezoelektrischen Elementes, z.B. eines PZT-keramischen Elementes, neben einer Substrat-Schicht erreicht werden, die eine Reaktions-Kammer oder einen Fließ-Kanal entweder direkt oder durch eine Flüssigkeits-Schicht bedeckt. Die Substrat-Schicht hat in die Oberfläche eingearbeitet Vertie fungen, Spitzen oder Öffnungen, die innerhalb der Kammer oder des Fließ-Kanals liegen. Durch Betreiben des PZT-Elementes im Dicke-Modus wird eine stehende Welle innerhalb der Kammer errichtet,, Kavitation und/-oder Strömung innerhalb der Kammer resultieren in beträchtlichem Scheren. Ähnliche Seher-Raten können erreicht werden, indem man die Nukleinsäure-enthaltende Flüssigkeitsprobe durch Flüssigkeits-Durchgänge von beschränkter Größe zwingt, z.B. durch Öffnungen mit einer Querschnittsabmes sung im Mikron- oder Submikron-Größenbereich, wodurch eine hohe Seher-Rate erzeugt und die Nukleinsäure fragmentiert wird.
- Eine Vielzahl von Proben-Präparations-Tätigkeiten kann durch Anpassung des pH-Wertes der Probe durchgeführt werden, wie beispielsweise Zelllyse, Nukleinsäure-Fragmentierung, Enzym- Denaturierung und Ähnliches. Die pH-Kontrolle kann gleichermaßen auch eine Rolle bei einer großen Vielzahl von anderen in der Vorrichtung auszuführenden Reaktionen spielen, z.B. für die Optimierung der Reaktionsbedingungen, neutralisierende Säure oder Basen-Zugaben, Denaturierung von exogenen eingebrachten Enzymen, Quenching-Raktionen und Ähnliches. Ein solches Verfolgen des pH-Wertes und seine Kontrolle kann problemlos unter Verwendung hinreichend bekannter Verfahren erreicht werden. Beispielsweise kann der pH-Wert durch Einbau eines pH-Sensors oder -Indikators in eine bestimmte Kammer verfolgt werden. Die Kontrolle kann anschließend durch Titration der Kammer-Inhalte mit einer geeigneten Säure oder Base durchgeführt werden.
- Unter einem alternativen Gesichtspunkt kann die Vorrichtung ein elektronisch kontrolliertes pH-System umfassen. Bei Betrieb wird eine Elektrode, z.B., in Fluidkontakt neben eine Reaktions-Kammer positioniert, während eine Gegen-Elektrode in eine zweite Kammer oder in einen zweiten Kanal positioniert wird, die (der) über ein Fluid mit der (dem) ersten verbunden ist. Bei Anlegen eines Stroms an diese Elektroden wird der pH-Wert der Reaktions-Kammer durch die Elektrolyse von Wasser an der Oberfläche der Elektrode, bei der Sauerstoff und Wasserstoff produziert werden, verändert. Ein pH-Sensor kann ebenfalls in der Reaktions-Kammer enthalten sein, um für das Verfolgen und/oder die rückgekoppelte Regelung des genauen pH-Wertes in der Kammer zu sorgen.
- Ein Beispiel für eine Reaktions-Kammer, die ein elektronisches pH-Kontrollsystem verwendet, wird in
11 gezeigt. Wie gezeigt wird umfasst eine Vorrichtung1100 , die aus zwei planaren Bauteilen1102 und1104 gefertigt ist, drei verschiedene Kammern, eine Referenz-Kammer1106 , eine Reaktions-Kammer1108 und eine Kammer für die Gegen-Elektrode1110 . Sowohl die Referenz-Kammer1106 als auch die Kammer für die Gegen-Elektrode1110 sind über ein Fluid mit der Reaktions-Kammer1108 verbunden, z.B. über die Fluid-Durchgänge1112 und1114 . Diese Durchgänge sind üblicherweise durch eine geeignete Barriere1116 blockiert, z.B. eine Dialysemembran, ein Gel-Pfropfen oder Ähnliches, um den elektrophoretischen Durchgang von Elementen der Probe zwischen den Kammern zu verhindern, Die Referenz-Kammer1106 umfasst üblicherweise eine Referenz-Elektrode1118 . Die Referenz-Elektrode kann z.B. aus einer Platin-, Gold- oder Nickel-Schicht, die mit einer Mischung aus Teflon und Platinmohr gepresst wird (Herstellung einer Wasserstoff-Elektrode), gefertigt werden. Die Reaktions-Kammer1108 umfasst üblicherweise eine Elektrolyse-Elektrode1120 , z.B. eine Platin-, Gold- oder Nickel-Schicht, die mit einer geeigneten Barriere, z.B. einer Polyacrylamid-Gel-Schicht beschichtet ist und eine WasserStoff-Elektrode1122 , die ebenfalls mit einer geeigneten Barriere geschützt ist. Die Referenz-Elektrode1118 und die Wasserstoff-Elektrode1122 sind an ein Elektrometer1126 angeschlossen, um den pH-Wert in der Reaktions-Kammer zu verfolgen.. Die Kammer für die Gegen-Elektrode1110 umfasst üblicherweise eine Gegen-Elektrode1123 , z.B. eine einzelne Platin-, Gold- oder Nickel-Elektrode. Die Elektrolyse-Elektrode und die Gegen-Elektrode sind an eine geeignete Spannungsquelle1124 angeschlossen. - Bei Einbringen der Probe, z.B. einer Zellsuspension oder einer Nukleinsäure-haltigen Probe wird eine Spannung durch die Spannungsquelle angelegt. Die Elektrolyse an der Elektrolyse-Elektrode verändert den pH-Wert in der Reaktions-Kammer
1108 . Das Elektrometer vergleicht den pH-Wert, der durch die Spannung zwischen Referenz- und Wasserstoff-Elektroden gemessen wird. Dieses Signal kann durch geeignete Mittel, z.B. einen geeignet programmierten Computer oder einen anderen Mikroprozessor1128 mit einem Sollwert verglichen werden, und dazu verwendet werden, das Anlegen der Spannung zu kontrollieren. Das resultierende System erlaubt die automatische Kontrolle des pH-Wertes in der Reaktions-Kammer durch Veränderung des Sollwert-Signals. - F. Proben-Analyse
- Nach den verschiedenen Proben-Präparations-Tätigkeiten wird die Probe im Allgemeinen einer oder mehrerer Analyse-Tätigkeiten unterworfen. Besonders bevorzugte Analyse-Tätigkeiten umfassen z.B. Sequenz-basierte Analysen unter Verwendung eines Oligonukleotid-Arrays und/oder Größen-basierter Analysen unter Verwendung von z.B. Mikrokapillar-Array-Elektrophorese.
- 1. Oligonukleotid-Sonden-Array
- Unter einem Gesichtspunkt wird die Nukleinsäure-Probe nach der Proben-Präparation unter Verwendung eines Arrays von Oligonukleotid-Sonden überprüft. Oligonukleotid-Arrays umfassen im Allgemeinen ein Substrat mit einer großen Zahl von positionell unterschiedlichen Oligonukleotid-Sonden, die an das Substrat gebunden sind. Diese Oligonukleotid-Arrays, die auch als ®"Genechip-Arrays" beschrieben sind, sind im Stand der Technik beschrieben worden, beispielsweise in
US-Patent Nr. 5,143,854 und in den PCT-Patent-Veröffentlichungs-Nrn.WO 90/15070 92/10092 US-Patent Nr. 5,143,854 (siehe auch PCT-Anmeldungs-Nr,WO 90/15070 WO 92/10092 US-Patent Nr. 5,384,261 beschrieben. Das Einarbeiten dieser Arrays in mittels Spritzgussverfahren hergestellte Gehäuse wurde in der veröffentlichten PCT-Anmeldungs-Nr. 95/33846 beschrieben. - Die grundlegende Strategie für die Licht-gesteuerte Syn these von Oligonukleotid-Arrays ist die Folgende. Die Oberfläche eines festen Trägers, der mit photosensitiven Schutzgruppen modifiziert ist, wird durch eine photolithographische Maske angestrahlt, was zu reaktiven Hydroxyl-Gruppen in den angestrahlten Bereichen führt. Ein ausgewähltes Nukleotid, üblicherweise in Form eines 3'-O-Phosphoramidit-aktivierten Desoxynukleosids (an seiner 5'-Hydroxyl-Gruppe mit einer photosensitiven Schutzgruppe geschützt) wird anschließend der Oberfläche präsentiert, und es erfolgt eine Kopplung an den Stellen, die dem Licht ausgesetzt waren. Nach Capping und Oxidation wird das Substrat gespült und die Oberfläche wird durch eine zweite Maske angestrahlt, um zusätzliche Hydroxyl-Gruppen für die Kopplung zu exponieren. Ein zweites ausgewähltes Nukleotid (z.B. 5'-geschütztes 3'-O-Phosphoramidit-aktiviertes Desoxynukleosid) wird der Oberfläche präsentiert. Die Zyklen der selektiven Entfernung des Schutzes und der Kopplung werden wiederholt, bis die gewünschte Gruppe von Produkten erhalten wird. Da Photolithographie verwendet wird, kann das Verfahren problemlos miniatursiert werden, um Arrays aus Oligonukleotid-Sonden von hoher Dichte zu erzeugen. Des Weiteren ist die Sequenz der Oligonu kleotide an jeder Stelle bekannt. Siehe Pease, et al. Verfahren der mechanischen Synthese sind den Licht-gesteuerten Verfahren ähnlich, außer dass sie eine mechanische Richtungsgebung von Fluiden für die Entfernung des Schutzes und die Addition bei den Syntheseschritten umfassen.
- Üblicherweise werden die Arrays, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, eine Stellen-Dichte von größer als 100 verschiedene Sonden pro cm2 aufweisen. Vorzugsweise werden die Arrays eine Stellen-Dichte von größer als 500/cm2 aufweisen, besonders bevorzugt größer als etwa 1.000/cm2 und ganz besonders bevorzugt größer als etwa 10.000/cm2. Vorzugsweise werden die Arrays mehr als 100 verschiedene Sonden auf einem einzelnen Substrat aufweisen, besonders bevorzugt mehr als etwa 1.000 verschiedene Sonden und noch mehr bevorzugt mehr als etwa 10.000 verschiedene Sonden und ganz besonders bevorzugt mehr als 100.000 verschiedene Sonden auf einem einzelnen Substrat aufweisen.
- Für einige Ausführungsformen können Oligonukleotid-Arrays hergestellt werden, die alle möglichen Sonden einer gegebenen Länge aufweisen. Solche Arrays können in solchen Gebieten wie beispielsweise Sequenzierung oder Sequenz-Überprüfungs-Anwendungen verwendet werden, was wesentliche Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren bietet. Die Verwendung von Oligonukleotid-Arrays in solchen Anwendungen wird beispielsweise in US-Patent-anmeldungs-Seriennummer 08/515,919, eingereicht am 24. Juli 1995 (
US-A-5 968 740 ) und in US-Patentanmeldungs-Seriennummer 08/284,064 (WO-A-97 434450 - Eine Strategie der de novo-Sequenzierung lasst sich durch das folgende Beispiel illustrieren. Eine 12-mer Ziel-DNA-Sequenz wird auf einem Array mit einer vollständigen Gruppe von Octanukleotid- Sonden überprüft. Fünf der 65.536 Octamer-Sonden werden perfekt mit der Ziel-Sequenz hybridisieren. Die Identität der Sonden ist an jeder Stelle bekannt. Daher kann man die Sequenz der Ziel-Sequenz bestimmen, indem man die Orte bestimmt, an denen das Ziel auf dem Array hybridisiert, oder das Hybridisierungsmuster bestimmt. Während diese Strategien vorgeschlagen und in einigen Anmeldungen genutzt worden sind, gab es Schwierigkeiten beim Nachweis der Sequenzierung von längeren Nukleinsäuren unter Verwendung der gleichen Strategien. Unter bevorzugten Gesichtspunkten verwenden demgemäß SBH-Verfahren, die die hier beschriebenen Vorrichtungen verwenden, sowohl Daten von fehlgepaarten als auch von perfekt passenden Sonden, um nützliche Sequenzdaten zu liefern, wie in US-Patentanmeldungs-Nr. 08/505,919 (
US-A-5 968 740 ) beschrieben wird. - Während Oligonukleotid-Sonden mit jeder möglichen Sequenz der Länge n hergestellt werden können, wird es oftmals bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung erstrebenswert sein, einen Oligonukleotid-Array bereitzustellen, der spezifisch und komplementär zu einer besonderen Nukleinsäure-Sequenz ist. Unter besonders bevorzugten Gesichtspunkten wird der Oligonukleotid-Array beispielsweise Oligonukleotid-Sonden umfassen, die komplementär zu spezifischen Ziel-Sequenzen sind, sowie individuelle oder multiple Mutationen derselben. Solche Arrays sind insbesondere nützlich bei der Diagnose von spezifischen Erkrankungen, die durch das Vorhandensein einer besonderen Nukleinsäure-Sequenz charakterisiert sind. Beispielsweise kann die Target-Sequenz die eines besonderen, exogenen krankheitsverursachenden Agens sein, z.B. Humanes Immun-Defizienzvirus (siehe US- Anmeldungs-Seriennummer 08/284,064, oder, alternativ dazu kann die Ziel-Sequenz derjenige Anteil des humanen Genoms sein, von dem bekannt ist, dass er in Fällen einer bestimmten Erkrankung mutiert ist, d.h. Sichelzellenanämie (siehe z.B. US-Anmeldungs-Seriennummer 08/082,937) oder cystische Fibröse).
- In einer solchen Anwendung umfasst der Array im Allgemeinen mindestens 4 Gruppen von Oligonukleotid-Sonden, in der Regel mit einer Länge von etwa 9 bis etwa 21 Nukleotiden. Eine erste Sonden-Gruppe weist eine Sonde auf, die jedem Nukleotid in der Ziel-Sequenz entspricht. Eine Sonde ist mit ihrem entsprechenden Nukleotid verwandt, indem sie zu einer Untersequenz der Ziel-Sequenz, die das entsprechende Nukleotid umfasst, exakt komplementär ist. Daher weist jede Sonde eine Position auf (als Interrogations-Position bezeichnet), die von einem zu dem entsprechenden Nukleotid in der Ziel-Sequenz komplementären Nukleotid besetzt ist. Die drei zusätzlichen Sonden-Gruppen haben jeweils eine entsprechende Sonde für jede Sonde in der ersten Sonden-Gruppe, substituieren jedoch die Interrogations-Position mit den drei anderen Nukleotiden. Demgemäß gibt es für jedes Nukleotid in der Ziel-Sequenz vier entsprechende Sonden, eine aus jeder der Sonden-Gruppen. Die drei entsprechenden Sonden in den drei zusätzlichen Sonden-Gruppen sind identisch mit der entsprechenden Sonde aus der ersten Sonde oder einer Untersequenz derselben, die die Interrogations-Position umfasst, außer dass die Interrogations-Position in jeder der vier entsprechenden Sonden durch ein unterschiedliches Nukleotid besetzt ist.
- Manche Arrays haben fünfte, sechste, siebte und achte Sonden-Gruppen. Die Sonden in jeder Gruppe werden durch analoge Prinzipien zu denjenigen für die Sonden in den ersten vier Sonden-Gruppen ausgewählt, außer dass die Sonden der fünften, sechsten, siebten und achten Gruppe Komplementärität zu einer zweiten Referenzsequenz zeigen. In manchen Arrays ist die erste Gruppe von Sonden komplementär zu dem kodierenden Strang der Ziel-Sequenz, während die zweite Gruppe komplementär zu dem nicht-kodierenden Strang ist. Alternativ dazu kann die zweite Referenzsequenz eine Untersequenz der ersten Referenzsequenz mit einer Substitution von mindestens einem Nukleotid sein.
- In manchen Anwendungen weist die Ziel-Sequenz relativ zu der Sonden-Sequenz ein substituiertes Nukleotid in mindestens einer unbestimmten Position auf, und die relative spezifische Bindung der Sonden verweist auf den Ort der Position und das Nukleotid, das die Position in der Ziel-Sequenz besetzt.
- Nach Amplifikation und/oder Markierung wird die Nukleinsäure-Probe mit dem Oligonukleotid-Array in der Hybridisierungs-Kammer inkubiert. Die Hybridisierung zwischen der Nukleinsäure der Probe und den Oligonukleotid-Sonden auf dem Array wird anschließend nachgewiesen, z.B. unter Verwendung von Epifluoreszenz-Konfokalmikroskopie. Üblicherweise wird die Probe während der Hybridisierung gemischt, um die Hybridisierung von Nukleinsäuren in der Probe mit Nukleinsäure-Sonden auf dem Array zu verstärken. Das Mischen kann wiederum durch die hier beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Verwendung piezoelektrischer Elemente, durch elektrophoretische Verfahren oder durch physikalisches Mischen durch das Pumpen von Fluiden in und aus der Hybridisierungs-Kammer, d.h. in eine angrenzende Kammer. Im Allgemeinen wird die Nachweis-Tätigkeit unter Verwendung einer Lese-Vorrichtung durchgeführt werden, die sich außerhalb der Diagnose-Vorrichtung befindet. Es kann jedoch in manchen Fällen erstrebenswert sein, die Daten-sammelnde Tätigkeit in die diagnostische Vorrichtung selbst einzubauen.
- Die Hybridisierungsdaten werden als nächstes analysiert, um das Vorhandensein oder das Fehlen einer besonderen Sequenz in der Probe zu bestimmen oder, um durch Analyse von multiplen Hybridisierungen die Sequenz der Ziel-Nukleinsäure unter Verwendung der bereits beschriebenen SBH-Verfahren zu bestimmen.
- In einigen Fällen können die hybridisierten Oligonukleotide nach der Hybridisierung markiert werden. Wo beispielsweise Biotin-markierte dNTPs verwendet werden, z.B. bei der Amplifikation oder Transkription, können Streptavidin-gebundene Reporter-Gruppen verwendet werden, um hybridisierte Komplexe zu markieren. Solche Tätigkeiten können problemlos in die Systeme der vorliegenden Erfindung integriert werden.
- 2. Kapillar-Elektrophorese
- In einigen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, zusätzliche oder alternative Maßnahmen zum Analysieren der Nukleinsäuren aus der Probe zur Verfügung zu stellen. In einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung der Erfindung optional oder zusätzlich ein Mikrokapillar-Array zur Analyse von aus der Probe erhaltenen Nukleinsäuren.
- Mikrokapillar-Array-Elektrophorese beinhaltet die Verwendung von dünnen Kapillaren oder Kanälen, die mit einem bestimmten Separationsmedium gefüllt sein können oder nicht. Die Elektrophorese einer Probe durch die Kapillaren liefert ein Größenbasiertes Trennungsprofil für die Probe. Die Anwendung von Mikrokapillar-Elektrophorese bei der Größentrennung von Nukleinsäuren wurde z.B. in Woolley und Mathias, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1994) 91:11348-11352 berichtet. Die Mikrokapillar-Array-Elektrophorese bietet im Allgemeinen ein schnelles Verfahren für die größenbasierte Sequenzierung, PCR-Produktanalyse und Restriktionsfragmentgrößenbestimmung. Das hohe Oberflächen-zu-Volumen-Verhältnis dieser Kapillaren erlaubt die Anwendung höherer elektrischer Felder über die Kapillaren ohne wesentliche thermische Variation über die Kapillaren, und erlaubt folglich schnellere Trennungen. Ferner liefern diese Verfahren, wenn mit konfokalen Bildgebungsverfahren kombiniert, Empfindlichkeit im Attomol-Bereich, was vergleichbar mit der Empfindlichkeit von radioaktiven Sequenzierungsverfahren ist.
- Die Mikrofertigung von mikrofluidischen Vorrichtungen mit Mikrokapillar-Elektrophoresevorrichtungen wurde detailliert z.B. von Jacobsen et al. diskutiert, Anal. Chem. (1994), 66:1114-1118, von Effenhauser et al., Anal. Chem. (1994) 66:2949-2953, von Harrison et al., Science (1993) 261:895-897, von Effenhauser et al., Anal. Chem. (1993) 65:263 7-2642, und von Manz et al., J. Chromatog. (1992) 593:253-258. Typischerweise umfassen diese Verfahren photolithographisches Ätzen von Kanälen im Mikrometermaßstab auf einem Substrat aus Siliciumdioxid, Silicium oder einem anderen festen Substrat oder Chip, und können einfach angepasst werden zur Anwendung auf die miniaturisierten Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung. In einigen Ausführungsformen können die Kapillar-Arrays aus den gleichen Polymermaterialien gefertigt werden, die für die Herstellung des Körpers der Vorrichtung beschrieben wurden, unter Verwendung von ihren beschriebenen Spritzgusstechniken. In solchen Fällen können die Kapillaren und die anderen Flüssigkeitskanäle in ein erstes ebenes Element geformt werden. Ein zweites dünnes Polymer teil mit Anschlüssen entsprechend den Enden der darauf angeordneten Kapillarkanäle, wird auf das erste Polymerteil aufgelegt oder durch Ultraschallschweißen geschweißt, um eine Deckfläche für diese Kanäle zu bilden, Elektroden für die elektrophoretische Steuerung werden innerhalb dieser Anschlüsse/Vertiefungen angeordnet, um elektrischen Strom auf die Kapillarkanäle anzuwenden. Durch Verwendung eines relativ dünnen Plättchens als Deckteil der Kapillarkanäle kann während der Elektrophorese erzeugte Wärme schnell abgeführt werden. Zusätzlich können die Kapillarkanäle mit thermisch besser leitfähigem Material, z.B. Glas oder Keramik, beschichtet werden, um die Wärmeabfuhr zu verbessern.
- Bei vielen Kapillar-Elektrophoreseverfahren sind die Kapillaren, z.B. Quarz-Kapillaren oder Kanäle, die in ebene Substrate geätzt, eingearbeitet oder gegossen sind, mit einer geeigneten trennenden/siebenden Matrix gefüllt. Eine Vielzahl von Sieb matrizen sind im Stand der Technik bekannt und können in Mikrokapillar-Arrays verwendet werden. Beispiele für solche Matrizen umfassen z.B. Hydroxyethylcellulose, Polyacrylamid, Agarose und dergleichen, Gel-Matrizen können in den Kapillarkanal eingeführt und darin polymerisiert werden. In einigen Fällen kann das jedoch zum Einschluss von Blasen innerhalb der Kanäle führen, was die Probentrennungen stören kann. Demgemäß ist es oft wünschenswert, eine vorgefertigte Trennungsmatrix in dem oder den Kapillarkanälen zu plazieren, bevor die ebenen Elemente des Kapillarteils zusammengefügt werden. Das Verbinden der beiden Teile, z.B. durch Ultraschallschweißen, fixiert die Matrix permanent innerhalb des Kanals. Die Polymerisation außerhalb der Kanäle hilft dabei sicherzustellen, dass keine Blasen gebildet werden. Ferner hilft der Druck des Schweißvorgangs dabei, sicherzustellen, dass ein System ohne Hohlräume gebildet wird. Allgemein werden die spezifische Gel-Matrix, die verwendeten Puffer und die Betriebsbedingungen so ausgewählt, um die Trennungscharakteristiken für die bestimmte Anwendung zu maximieren, z.B. die Größe der Nukleinsäurefragmente, die erforderliche Auflösung und das Vorhandensein von nativen oder nicht-denaturierten Nukleinsäuremolekülen. Die verwendeten Puffer können z.B. Denaturierungsmittel, chaotrope Agenzien wie etwa Harnstoff oder dergleichen aufweisen, um die Nukleinsäuren in der Probe zu denaturieren.
- Zusätzlich zu ihrer Anwendung in "Fingerprinting" für Nukleinsäuren und anderen Größen-basierten Analysen können die Kapillar-Arrays auch in Sequenzierungsanwendungen angewendet werden. Insbesondere können Sequenzierungstechniken auf Gel-Basis leicht für die Kapillar-Array-Elektrophorese angepasst werden. Zum Beispiel kann die Kapillar-Elektrophorese mit Didesoxy-Kettenabbruchs-Sequenzierungsverfahren nach Sanger kombiniert werden, wie in Sambrook et al., diskutiert (siehe auch Brenner et al., Proc. Nat'l Acad. Sci (1989), 86:8902-8906). Bei diesen Verfahren wird die Proben-Nukleinsaure in Gegenwart von fluoreszierenden Didesoxynukleosid-Triphosphaten in einer Extensions-Reaktion amplifiziert. Der zufällige Einbau von Didesoxymikleotiden beendet Transkription der Nukleinsäure. Dies führt zu einer Verteilung von Transkriptionsprodukten, die sich voneinander durch eine einzelne Base unterscheiden. Komparative Größen-basierte Trennung erlaubt dann die Bestimmung der Sequenz der Nukleinsäure auf Grundlage des letzten einzubauenden Didesoxynukleotids.
- G. Datensammlung und -Analyse
- Die Sammlung von Daten aus den verschiedenen Analyse-Operationen, z.B. von Oligonukleotid- und/oder Mikrokapillar-Arxays, wird typischerweise unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren ausgeführt. Zum Beispiel können die Arxays unter Verwendung von Lasern abgetastet werden, um mit Fluoreszenzmarkierungen versehene Ziele anzuregen, die an Regionen des Proben-Arrays hybridisiert wurden, deren Bild dann unter Verwendung von Charged Coupled Devices ("CCDs") für eine Wide-Field-Abtastung des Arrays aufgenommen wird. Alternativ ist ein anderes besonders nützliches Verfahren zum Sammeln von Daten von den Arrays die Anwendung von Laser-gestützter konfokaler Mikroskopie, die die Einfachheit und Geschwindigkeit eines leicht automatisierbaren Prozesses mit der Detektierung mit hoher Auflösung kombiniert. Besonders bevorzugte Abtastgeräte sind allgemein beispielsweise in
US-Patent Nr. 5,143,854 und5,424,186 beschrieben. - Nach der Datensammlungs-Operation werden die Daten typischerweise an eine Datenanalyse-Operation weitergeleitet. Um die Proben-Analyse-Operation zu erleichtern, werden die durch das Lesegerät von der Vorrichtung gesammelten Daten typischerweise unter Verwendung eines Digitalcomputers analysiert. In typischen Fällen ist der Computer geeignet für die Aufnahme und die Speicherung der Daten von der Vorrichtung wie auch für die Analyse und die Meldung der gesammelten Daten geeignet pro grammiert, d.h. zum Interpretieren der Fluoreszenzdaten zur Bestimmung der Sequenz von Hybridisierungssonden, zur Normalisierung von Hintergrund und von Einzelbasen-Fehlpaarungshybridisierungen, zum Ordnen der Sequenzdaten in SBH-Anwendungen und der gleichen wie beispielsweise in US-Patentanmeldung Seriennummer 08/327,525 (
EP-A-0 717 43 - III. Nukleinsäurediagnosesystem
- A. Analysesystem
- Eine schematische Repräsentation eines analytischen Systems auf Basis der Vorrichtung der Erfindung ist in
1 gezeigt. Das System umfasst die Diagnose Vorrichtung 2, die eine oder mehrere Operationen von Probensammlung, Probenvorbereitung und/oder Probenanalyse unter Verwendung von beispielsweise Hybridisierung und/oder größenbasierter Trennung ausführt. Die diagnostische Vorrichtung wird dann in einem Lesegerät 4 platziert, um die Hybridisierungs- und/oder Trennungsinformation, die auf der Vorrichtung vorhanden ist, zu detektieren. Die Hybridisierungs- und/oder Trennungsdaten werden dann von dem Lesegerät an einen Computer 6 gemeldet, der mit geeigneter Software zur Interpretation der von dem Lesegerät von der diagnostischen Vorrichtung erhaltenen Daten programmiert ist. Die Interpretation der Daten von der diagnostischen Vorrichtung kann in einer Vielzahl von Wegen angewendet werden, einschließlich Nukleinsäuresequenzierung, die auf ein bestimmtes Krankheitsverursachendes Agens gerichtet ist, wie etwa Virus- oder Bakterieninfektionen, z.B. AIDS, Malaria etc., oder auf genetische Krankheiten, z.B. Sichelzellenanämie, zystische Fibröse, Fragiles X Syndrom, Duchenne-Muskeldystrophie und dergleichen. Alternativ kann die Vorrichtung bei de novo-Sequenzierungen eingesetzt werden, um Nukleinsäuresequenzen einer vorher unbekannten Squenz zu identifizieren. - B. Die Diagnosevorrichtung
- 1. Allgemeines
- Wie oben beschrieben ist die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung allgemein zum Ausführen einer Anzahl von präparativen und analytischen Reaktionen an einer Probe in der Lage. Um dieses Ziel zu erreichen, weist die Vorrichtung allgemein eine Anzahl von diskreten Reaktions-, Speicher- und/oder Analyse-Kammern auf, die innerhalb einer einzelnen Einheit oder einem Körper angeordnet sind. Während die Vorrichtung hier als Diagnosevorrichtung bezeichnet wird, werden Fachleute anerkennen, dass die Vorrichtung der Erfindung eine Vielzahl von Anwendungen außerhalb der Diagnostik hat. Solche Anwendungen können Sequenzierungsanwendungen, Probenidentifizierungs- und Charakterisierungsanwendungen (z.B. für taxonomische Studien, gerichtliche Anwendungen, d.h. kriminaltechnische Untersuchungen und dergleichen) umfassen.
- Typischerweise definiert der Körper der Vorrichtung die verschiedenen Reaktions-Kammern und Flüssigkeitsdurchgänge in denen die oben beschriebenen Operationen ausgeführt werden. Die Herstellung des Körpers und daher der verschiedenen Kammern und Kanäle, die in dem Körper angeordnet sind, kann allgemein unter Verwendung von einer oder einer Kombination von mehreren wohl bekannten Herstellungstechniken und -materialien ausgeführt werden. Das Material, aus dem der Körper hergestellt wird, wird allgemein so ausgewählt, um eine maximale Widerstandsfähigkeit über einen ganzen Bereich von Bedingungen zu bieten, denen die Vorrichtung ausgesetzt sein wird, z.B. Temperaturextremen, Salz, pH, Anwendung von elektrischen Feldern und dergleichen, und wird auch im Hinblick auf die Kompatibilität mit anderen in der Vorrichtung verwendeten Materialien ausgewählt. Zusätzliche Komponenten können später, wenn notwendig, in den Körper eingeführt werden. Alternativ kann die Vorrichtung aus einer Mehrzahl von einzelnen Teilen gebildet werden, die später zusammengebaut oder zusammengefügt werden. Zum Beispiel können getrennte und individuelle Kammern und Flüssigkeitsdurchgänge zusammengesetzt werden, um die verschiedenen Kammern der Vorrichtung bereitzustellen.
- Als eine miniaturisierte Vorrichtung wird der Körper der Vorrichtung typischerweise eine Länge von etwa 1 bis 20 cm und eine Breite von etwa 1 bis 10 cm und eine Höhe von etwa 0,1 bis 2 cm haben. Obwohl dies auf eine rechteckige Form hinweist, wird einfach zu erkennen sein, dass die Vorrichtung der Erfindung in einer Anzahl von Formen abhängig von den speziellen Bedürfnissen ausgeführt werden kann. Außerdem werden diese Dimensionen typischerweise abhängig von der Anzahl der durch Vorrichtung durchzuführenden Operationen, der Komplexität der Operationen und dergleichen variieren. Infolgedessen sind diese Dimensionen als allgemeine Angabe der Größe der Vorrichtung angegeben. Die Anzahl und die Größe der Reaktions-Kammern, die in der Vorrichtung enthalten sind, wird auch abhängig von der spezifischen Anwendung, für die die Vorrichtung benutzt werden soll, variieren. Allgemein wird die Vorrichtung wenigstens zwei separate Reaktions-Kammern haben, vorzugsweise wenigstens drei, vier oder fünf verschiedene Reaktions-Kammern, die alle innerhalb eines einziges Körpers integriert sind. Die individuellen Reaktions-Kammern werden in Größe und Form auch gemäß ihrer spezifischen Funktion variieren. Zum Beispiel können in einigen Fällen kreisförmige Reaktions-Kammern eingesetzt werden. Alternativ können längliche Reaktions-Kammern verwendet werden. Im Allgemeinen werden die Reaktions-Kammern jedoch von etwa 0,05 bis etwa 20 mm in der Breite oder im Durchmesser, vorzugsweise von etwa 0,1 oder 0,5 bis etwa 20 mm in Breite oder Durchmesser, und etwa 0,05 bis etwa 5 mm tief, vorzugsweise 0,05 bis etwa 1 mm tief sein. Bei länglichen Kammern wird die Länge typischerweise innerhalb derselben Bereiche variieren. Flüssigkeitskanäle unterscheiden sich auf der anderen Seite typischerweise von Kammern darin, dass sie kleinere Dimensionen relativ zu Kammern haben und werden typischerweise eine Breite im Bereich von 10 bis 1,000 μm, vorzugsweise 100 bis 500 μm haben und eine Tiefe von 1 bis 500 μm. Obwohl die Beschreibung ausdrücklich Reaktions-Kammern betrifft, wird zu erkennen sein, dass diese Kammern eine Anzahl von verschiedenen Funktionen ausführen können, z.B. als Speicher-Kammern, Inkubations-Kammern, Misch-Kammern und dergleichen.
- In einigen Fällen kann eine separate Kammer oder separate Kammern als volumetrische Kammern verwendet werden, z.B. um Flüssigkeitsvolumina zur Einführung in eine nachfolgende Reaktions-Kammer präzise abzumessen. In solchen Fällen wird das Volumen der Kammer durch den Volumenbedarf einer gegebenen Reaktion diktiert. Ferner kann die Vorrichtung so hergestellt werden, um einen Bereich von volumetrisehen Kammern mit verschiedenen, aber bekannten Volumina oder Volumenverhältnissen (z.B. in Vergleich zu einer Reaktions-Kammer oder anderen volumetrisehen Kammern) zu haben.
- Wie oben beschrieben kann der Körper der Vorrichtung hergestellt werden, indem eine oder mehrere aus einer Vielzahl von Verfahren und Materialien angewendet werden, die für Mikrofertigungstechniken geeignet sind. Zum Beispiel kann in bevorzugten Aspekten der Körper der Vorrichtung eine Anzahl von ebenen Teilen aufweisen, die individuelle Spritzgussteile sind, die aus einer Vielzahl von Polymermaterialien hergestellt sind, oder aus Silicium, Glas oder dergleichen bestehen. Im Fall von Substraten aus Siliciumdioxid, Glas oder Silicium können Verfahren zum Ätzen, Fräsen, Bohren etc. angewendet werden, um Ausnehmungen und Vertiefungen zu erzeugen, die die verschiedenen Reaktions-Kammern und Flüssigkeitskanäle innerhalb der Vorrichtung bilden. Mikrofertigungstechniken wie sie regelmäßig in der Halbleiter und Mikroelektronikindustrie angewendet werden, sind besonders für diese Materialien und Verfahren geeignet. Diese Techniken umfassen z.B. die elektrolytische Abscheidung, Dampfabscheidung bei niedrigem Druck, Photolithographie, chemisches Nass-Ätzen, reaktives Ionenätzen (RIE), Laser-Bohren und dergleichen. Wenn diese Verfahren angewendet werden, wird es im Allgemeinen wünschenswert sein, die ebenen Teile der Vorrichtung aus Materialien herzustellen, die denen in der Halbleiterindustrie verwendeten ähnlich sind, d.h. Siliciumdioxid-, Silicium-, Galliumarsenid-, Polyimid-Substrate.
US-Patent Nr. 5,252,294 von Kroy et al. berichtet über die Fertigung eines Geräts mit einer Vielzahl von Vertiefungen zur Handhabung von Proben auf Siliciumbasis für biotechnologische Anwendungen. - Photolithographische Verfahren zum Ätzen von Substraten sind besonders gut für die Mikrofertigung dieser Substrate geeignet und sind in der Technik gut bekannt. Zum Beispiel kann die erste Schicht des Substrats mit einem Photowiderstand überschichtet werden. Eine elektromagnetische Strahlungsquelle kann dann durch eine photolithographische Maske strahlen, um den Photowiderstand in einem Muster zu belichten, das das Muster der Kammern und/oder Kanäle auf der Oberfläche der Schicht wiederspiegelt. Nach Entfernen des belichteten Photowiderstands kann das belichtete Substrat geätzt werden, um die gewünschten Vertiefungen und Kanäle zu erzeugen. Im Allgemeinen bevorzugte Photowiderstände enthalten diejenigen, die in großem Umfang in der Halbleiterindustrie verwendet werden. Solche Materialien umfassen Polymethacrylat (PMMA) und dessen Derivate und Elektronenstrahlwiderstände wie Polyolefin-Sulfone und dergleichen (vollständiger diskutiert beispielsweise in Ghandi, "VLSI Frabrication Principles", Wiley (1983), Kapitel 10).
- Beispielsweise bilden die in die Oberfläche des einen ebenen Teils eingearbeiteten Vertiefungen die verschiedenen Reaktions-Kammern der Vorrichtung.. Die in die Oberfläche dieses oder eines anderen ebenen Teils eingearbeiteten Kanäle bilden die Flüssigkeitskanäle, die dazu verwendet werden, um die verschiedenen Reaktions-Kammern zum Durchfluss zu verbinden. Ein anderes ebenes Teil wird dann über das erste gelegt und damit verbunden, wodurch die Vertiefungen in dem ersten ebenen Teil Hohlräume innerhalb des Körpers der Vorrichtung definieren, wobei die Hohlräume die verschiedenen Reaktions-Kammern der Vorrichtung sind. In ähnlicher Weise bilden die Flüssigkeitskanäle, die in die Oberfläche des einen ebenen Teils eingearbeitet sind, wenn letzteres mit einem zweiten ebenen Teil bedeckt ist, Flüssigkeitsdurchgänge durch den Körper der Vorrichtung. Diese ebenen Teile werden miteinander verbunden oder laminiert, um einen flüssigkeitsdichten Vorrichtungskörper zu schaffen. Das Verbinden der ebenen Teile der Vorrichtung kann im Allgemeinen unter Verwendung einer Vielzahl von in der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei die Verfahren abhängig von den verwendeten Materialien variieren können. Zum Beispiel können im Allgemeinen Klebstoffe verwendet werden, um die ebenen Teile miteinander zu verbinden. In Fällen, in denen die ebenen Teile beispielsweise aus Glas, Silicium oder Kombinationen daraus bestehen, können thermisches Verbinden, anodische/elektrostatische Verfahren oder Silicium-Schmelzverbindungsverfahren angewendet werden. Für Teile aus Polymermaterial kann ebenfalls eine Vielzahl von Verfahren eingesetzt werden, um die Substratteile miteinander zu verbinden, z.B. Erwärmung mit Druck, Verbinden auf Lösungsmittelbasis. Im Allgemeinen sind akustische Schweißtechniken bevorzugt. In einem anderen Aspekt können Klebebänder eingesetzt werden als ein Element der Vorrichtung, die eine dünne Wand der Strukturen aus Reaktions-Kammern und Kanälen bilden.
- Obwohl die oben beschriebenen Verfahren vornehmlich in Bezug auf die Herstellung eines vollständig integrierten Körpers der Vorrichtung beschrieben wurden, können die Verfahren auch zur Fertigung von individuellen einzelnen Komponenten der Vorrichtung angewendet werden, die später zu dem Körper der Vorrichtung zusammengebaut werden.
- In zusätzlichen Ausführungsformen kann der Körper eine Kombination von Materialien und der oben beschriebenen Fer tigungstechniken umfassen. In einigen Fällen kann der Körper einige Teile aus Spritzgusskunststoff und dergleichen enthalten, während andere Bereiche des Körpers geätztes Siliciumdioxid oder ebene Siliciumteile und dergleichen aufweisen können. Zum Beispiel können Spritzgusstechniken verwendet werden, um eine Anzahl von diskreten Hohlräumen in einer ebenen Oberfläche zu bilden, die die verschiedenen Reaktions-Kammern definieren, während weitere Komponenten, z.B. Flüssigkeitskanäle, Arrays, etc. auf einem ebenen Glas, Siliciumdioxid oder Siliciumchip oder Substrat gefertigt werden können. Die Übereinanderschichtung eines Satzes von Teilen mit dem anderen wird dann zur Bildung der verschiedenen Reaktions-Kammern führen, die durch geeignete Flüssigkeitskanäle verbunden sind.
- In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Körper der Vorrichtung aus wenigstens einem Spritzguss-, Druckguss-Polymerteil oder einem bearbeiteten Polymerteil hergestellt, das ein oder mehrere Vertiefungen oder Ausnehmungen in seiner Oberfläche gefertigt hat, um die Mehrzahl von Wänden der Reaktions-Kammer oder Reaktions-Kammern zu definieren. Gussformen oder Gussformflächen zur Herstellung dieser Spritzgussteile können im Allgemeinen unter Verwendung Verfahren hergestellt werden, die hierin für beispielsweise Siliciumformen beschriebenen sind. Beispiele für geeignete Polymermaterialien für den Spritzguss oder Bearbeitung umfassen Polycarbonat, Polystyrol, Polypropylen, Polyethylen, Acryl und kommerziellen Polymere wie Kapton, Valox, Teflon, ABS, Delrin und dergleichen. Ein zweites Teil, das von ähnlicher ebener Form ist, wird mit der Oberfläche des Polymerteils zusammengeführt, um die übrige Wand der Reaktions-Kammern) zu definieren. Die veröffentlichte PCT-Anmeldung Nr. 95/33846 beschreibt eine Vorrichtung, die dazu verwendet wird, um individuelle Oligonukleotid-Arrays zu verpacken. Die Vorrichtung umfasst eine Hybridisierungskammer, die innerhalb eines ebenen Körpers angeordnet ist. Die Kammer ist mit einem Einlassanschluss und einem Auslassanschluss über Durchflusskanäle in dem Vorrichtungskörper zum Durchfluss verbunden. Der Körper enthält eine Mehrzahl von ebenen Spritzgussteilen, die zusammengefügt sind, um den Vorrichtungskörper zu bilden, und die die Durchflusskanäle und die Hybridisierungs-Kammer definieren.
- Die Oberflächen der Flüssigkeitskanäle und der Reaktions-Kammern, die mit den Proben und Reagenzien in Berührung kommen, können auch modifiziert sein, um die gewünschte Reaktion zu unterstützen. Die Oberflächen können stärker hydrophobisch oder stärker hydrophil, abhängig von der bestimmten Anwendung, gemacht werden. Alternativ können die Oberflächen mit einer Anzahl von Materialien beschichtet werden, um das Gesamtsystem mit den ausgeführten Reaktionen besser verträglich zu machen. Zum Beispiel kann es im Fall von Nukleinsäurenanalysen wünschenswert sein, die Oberflächen beispielsweise mit Teflon oder einer anderen Antihaftbeschichtung zu beschichten, um die Adhäsion von Nukleinsäuren an der Oberfläche zu verhindern. Außerdem können Isolationsbeschichtungen in solchen Fällen wünschenswert sein, in denen elektrische Leiter in Kontakt mit Flüssigkeiten platziert sind, um Kurzschlüsse zu vermeiden oder übermäßige Gasbildung aus Elektrolyse. Solche Isolatoren können die in der Technik wohl bekannten umfassen, beispielsweise Siliciumoxid, Keramik oder dergleichen. Weitere Oberflächenbehandlungen werden unten genauer beschrieben.
-
2A und2B zeigt eine schematische Darstellung einer Ausführung einer Reaktions-Kammer zum Einbau in die Vorrichtung der Erfindung. Die Reaktions-Kammer weist ein bearbeitetes oder Spritzguss-Polymerteil102 auf, das eine in seiner Oberfläche erzeugte Vertiefung104 hat, die durch Bearbeitung oder Gießen erzeugt ist. Diese Vertiefung kann an dem der Vertiefungsöffnung gegenüberliegendem Ende geschlossen sein, ie in2A gezeigt, oder optional mit einer weiteren Öffnung118 zum Vorsehen einer Lüftung versehen sein, wie in2B gezeigt. - Die Reaktions-Kammer ist auch mit zusätzlichen Elementen versehen, um eine Flüssigkeitsprobe in die Reaktions-Kammer hinein und heraus zu transportieren. Diese Elemente umfassen einen oder mehrere Flüssigkeitskanäle (
122 und110 in2A und B), die die Reaktions-Kammer mit einem Einlass/Auslass-Anschluss für die Gesamtvorrichtung, weiteren Reaktions-Kammern, Speicher-Kammern oder einer oder mehreren Analyse-Kammern verbinden. - Ein zweites Teil
124 , typischerweise mit ebener Struktur, wird mit dem Polymerteil zusammengefügt, um einen Verschluss für die Reaktions-Kammer zu bilden. Dieses zweite Teil kann die Flüssigkeitskanäle enthalten wie in2A und2B gezeigt, oder kann einfach nur eine weitere Wand für die Flüssigkeitskanäle definieren, die in der Oberfläche des ersten Polymerteils (nicht gezeigt) gebildet sind. Typischerweise weist das zweite Teil eine Reihe von Flüssigkeitskanälen hergestellt in einer seiner Oberflächen auf, um die Reaktions-Kammer mit einem Einlassanschluss der Gesamtvorrichtung oder mit einer anderen Reaktions- oder Analyse-Kammer zum Durchfluss zu verbinden. Wiederum kann das zweite Polymerteil durch Spritzguss- oder Bearbeitungstechniken hergestellt sein. Alternativ kann dieses zweite Teil aus einer Vielzahl anderer Materialien hergestellt sein, einschließlich Glas, Siliciumdioxid, Silicium oder andere kristalline Substrate. Mikrofertigungstechniken, die für diese Substrate geeignet sind, sind in der Technik gut bekannt und oben beschrieben. - In einer ersten bevorzugten Ausführungsform ist die Reaktionskammer ohne Einlass/Auslass-Ventilstruktur vorgesehen, wie in
2A gezeigt. Für diese Ausführungsformen können die Fluidkanäle122 in der Oberfläche des zweiten Teils vorgesehen sein, das mit der Oberfläche des Polymerteils zusammengesetzt wird, so dass durch das Zusammensetzen des zweiten Teils und des er sten Polymerteils der Fluidkanal122 fluidmäßig mit der Reaktionskammer104 verbunden wird. - Alternativ kann die Reaktions-Kammer in einer bevorzugten Ausführungsform mit einer Einlass/Auslass-Ventilstruktur zum Abdichten der Reaktions-Kammer, um eine Flüssigkeitsprobe darin zurückzuhalten, versehen sein. Ein Beispiel einer solchen Ventilstruktur ist in
2B gezeigt. Insbesondere kann das mit dem Polymerteil zusammengefügte zweite Teil124 eine Mehrzahl verbundener ebener Teile aufweisen, wobei ein erstes ebenes Teil106 mit dem ersten Polymerteil102 zusammengefügt ist, um eine Wand der Reaktions-Kammer zu definieren. Das erste ebene Teil106 hat eine hindurchgehende Öffnung108 , die einen Einlass zu der Reaktions-Kammer definiert. Dieses erste ebene Teil umfasst auch einen Flüssigkeitskanal110 , der in die Oberfläche geätzt ist, die der mit dem ersten Polymerteil102 zusammengefügten Oberfläche gegenüberliegt. Der Flüssigkeitskanal endet angrenzend an, aber nicht innerhalb des Einlasses108 der Reaktions-Kammer. Das erste ebene Teil wird im Allgemeinen aus irgendeinem der oben beschriebenen Materialien hergestellt, unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren. Ein zweites ebenes Teil112 ist mit dem ersten verbunden und weist ein Membranventil114 auf, dass sich über den Einlass108 erstreckt und mit dem Flüssigkeitskanal110 überlappt, so dass eine Wölbung der Membran zu einem Zwischenraum zwischen dem ersten und zweiten ebenen Teil führt, wodurch eine Strömungsverbindung zwischen der Reaktions-Kammer104 und dem Flüssigkeitskanal110 durch den Einlass108 erzeugt wird. Die Wölbung des Membranventils kann durch eine Vielzahl von Verfahrensweisen bewirkt werden, zum Beispiel Anwenden eines Unterdrucks, Anwenden von elektromagnetischen und/oder piezoelektrischen Stellgliedern, die mit dem Membranventil verbunden sind, und dergleichen. Um eine auswölbbare Membran zu ermöglichen, wird das zweite ebene Teil typischerweise wenigstens teilweise aus einem flexiblen Material hergestellt, beispielsweise Silicium, Silikon, Latex, My lar, Polyimid, Teflon oder andere flexible Polymere. Wie die Reaktions-Kammern und Durchflusskanäle sind auch diese Membranen im Miniaturgrößenmaßstab. Insbesondere werden die in der Vorrichtung verwendeten Ventil- und Pumpmenbranen in einem Größenbereich liegen, der von der Größe der Kammer oder des Flüssigkeitsdurchgangs abhängt, mit dem sie zum Durchfluss verbunden sind. Im Allgemeinen werden diese Membranen in einem Größenbereich von etwa 0,5 bis etwa 5 mm für Ventilmembranen und von etwa 1 bis etwa 2 0 mm Durchmesser für Pumpmembranen liegen. Wie in2 , enthält das zweite Teil124 ein zusätzliches ebenes Teil116 mit einer Öffnung126 zur Anwendung von Druck oder Unterdruck zur Aufwölbung des Ventils114 . - In Fällen, in denen an einer bestimmten Analyse beteiligte Reagenzien nicht mit den zur Herstellung der Vorrichtung verwendeten Materialien, beispielsweise Silicium oder Glas oder Polymerteile, verträglich sind, kann eine Vielzahl von Beschichtungen auf die Oberflächen dieser Teile, die in Kontakt mit diesen Reagenzien kommen, aufgeblacht werden. Zum Beispiel können Komponenten, die Siliciumelemente haben, mit einer Siliciumnitridschicht beschichtet werden, oder eine metallische Schicht, beispielsweise aus Gold oder Nickel, kann durch Sputtern oder durch Galvanisieren auf die Oberfläche aufgebracht werden, um die nachteiligen Reaktionen mit diesen Reagenzien zu vermeiden. In ähnlicher Weise können inerte Polymerbeschichtungen, z.B. aus Teflon und dergleichen, Pyralin-BeSchichtungen oder Oberflächensilanmodifizierungen auf die inneren Oberflächen der Kammern und/oder Kanäle aufgebracht werden.
- Die Reaktions-/Speicher-Kammer
104 , die in2B gezeigt ist, ist auch mit einer optionalen Lüftung118 zum Ablassen von in der Kammer vorhandenen Gas, das, wenn die Flüssigkeit eingeführt wird, verdrängt wird. In bevorzugten Aspekten kann diese Lüftung mit einer gasdurchlässigen Flüssigkeitssperre120 versehen sein, die den Durchgang von Gas erlaubt, ohne den Durch gang von Flüssigkeit zuzulassen, z.B. ein schwer benetzbarer Filterstopfen. Zur Verwendung als schwer benetzbare Filterstopfen ist eine Reihe von Materialien geeignet, einschließlich beispielsweise porösen, hydrophoben Polymermaterialien, wie etwa gesponnene Fasern aus Acryl, Polycarbonat, Teflon, gepresste Polypropylenfasern oder irgendeiner aus einer Anzahl kommerziell verfügbarer Filterstopfen (Atnerican Filtrona Corp., Richmond, VA, Gelman Science usw.). Alternativ kann eine hydrophobe Membran über einem Loch angebracht weiden, um eine ähnliche Struktur zu liefern. Modifizierte Acryl-Copolymer-Membranen sind kommerziell erhältlich beispielsweise von Gelman Science (Ann Arbor, MI), und teilchenspurgeätzte Polycarbonatmembranen sind von Poretics, Inc. (Livermore, CA) erhältlich. Lüftungen für geheizte Kammern können Sperren gegen die Verdampfung der Probe beinhalten, z.B., eine Rückfluss-Kammer oder eine Mineralölschicht, die in der Kammer und über der oberen Oberfläche der Probe angeordnet ist, um die Entwicklung von Gas zuzulassen, während übermäßige Verdampfung von Flüssigkeit aus der Probe verhindert wird. - Wie hierin beschrieben kann die Gesamtgeometrie der Vorrichtung der Erfindung eine Anzahl von Formen annehmen. Zum Beispiel kann die Vorrichtung eine Mehrzahl von Reaktions-Kammern, Speicher-Kammern und Analyse-Kammern enthalten, die in Reihe zueinander angeordnet sind, wodurch eine Fluidprobe aufeinanderfolgend seriell durch die Kammern bewegt wird und die jeweiligen Operationen in diesen Kammern ausgeführt werden. Alternativ kann die Vorrichtung kann einen zentralen Flüssigkeitsver-teilungskanal oder eine zentrale Flüssigkeitsverteilungs-Kammer beinhalten, um die die verschiedenen Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammern angeordnet sind, die in Strömungsverbindung mit dem zentralen Kanal oder der zentralen Kammer verbunden sind, wobei der zentrale Kanal oder die zentrale Kammer als Leitung oder Knotenpunkt für die Weiterverteilung der Probe an die verschiedenen Kammern wirkt.
- Ein Beispiel der seriellen Geometrie der Vorrichtung ist in
3 gezeigt. Insbesondere enthält die dargestellte Vorrichtung eine Vielzahl von Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammern zum Ausführen einer Anzahl von den oben beschriebenen Operationen, wobei die Kammern in Reihe zum Durchfluss verbunden sind. - Die schematische Darstellung der Vorrichtung in
3 zeigt eine Vorrichtung, die mehrere Reaktions-Kammern aufweist, die in einer seriellen Geometrie angeordnet sind. Insbesondere umfasst der Körper der Vorrichtung200 die Reaktions-Kammern202 ,206 ,210 ,214 und218 . Diese Kammern sind durch Flüssigkeitskanäle208 ,212 und216 zum Durchfluss in Reihe verbunden. - Bei der Ausführung der oben angedeuteten, verschiedenen Operationen, sind jeder dieser Reaktions-Kammern eine oder mehrere verschiedene Funktionen zugeordnet. Zum Beispiel kann die Reaktions-Kammer
202 eine Proben-Sammel-Kammer sein, die zur Aufnahme einer flüssigen Probe angepasst ist, d.h. einer Zellen enthaltenden Probe. Zum Beispiel kann diese Kammer eine Öffnung zum Äußeren der Vorrichtung haben, die zur Aufnahme der Probe angepasst ist. Die Öffnung enthält typischerweise einen abdichtbaren Verschluss, um ein Auslecken der Probe zu verhindern, z.B. ein Ventil, ein Rückschlagventil, oder ein Septum, durch die die Probe eingeführt oder injiziert wird., In einigen Ausführungsformen kann der Apparat eine hypodermische Nadel oder eine andere Probenleitung enthalten, die in den Vorrichtungskörper integriert ist und in Durchflussverbindung mit der Proben-Sammel-Kammer steht, um die Probe von einem Wirtstier, einem Patienten, einem Probenfläschchen oder einem Probenröhrchen oder einem anderen Ursprung der Probe zu der Proben-Sammel-Kammer zu leiten. - Außerdem kann die Proben-Sammel-Kammer darin angeordnet ein Reagenz oder Reagenzien für die Stabilisierung der Probe für eine längere Speicherung enthalten, wie oben beschrieben. Alter nativ können die Reagenzien in einer Reagenzspeichei-Kammer angrenzend an und in Strömungsverbindung mit der Proben-Sammel-Kammer platziert sein.
- Die Proben-Sammel-Kammer ist über einen ersten Flüssigkeitskanal
204 mit einer zweiten Reaktions-Kammer206 verbunden, in der die Extraktion der Nukleinsäuren aus den Zellen in der Probe ausgeführt wird. Dies ist besonders für Analyse-Operationen geeignet, die in Fällen auszuführen sind, in denen die Proben ganze Zellen enthalten. Die Extraktions-Kammer ist typischerweise mit der Proben-Sammel-Kammer verbunden; in einigen Fällen kann die Extraktions-Kammer jedoch in die Proben-Sammel-Kammer integriert sein und als ein Bereich der Proben-Sammel-Kammez vorliegen. Wie zuvor beschrieben kann die Extraktions-Kammer physikalische oder chemische Mittel zum Extrahieren der Nukleinsäuren aus Zellen enthalten. Die Extraktions-Kammer ist über einen zweiten Flüssigkeitskanal208 in Strömungsverbindung mit der dritten Reaktions-Kammer210 verbunden, in der die Amplifizierung der aus der Probe extrahierten Nukleinsäuren durchgeführt wird. Der Amplifizierungsprozess beginnt, wenn die Probe in die Amplifizierungs-Kammer eingeführt wird. Wie zuvor beschrieben können Amplifizierungsreagenzien von außen eingeführt werden oder können vorzugsweise in der Reaktions-Kammer vorab eingelagert sein. Jedoch können diese Reagenzien in alternativen Ausführungsformen aus einer optionalen angrenzenden Reagenzien-Kammer in die Amplifizierungs-Kammer oder aus einer externen Quelle durch eine abdichtbare Öffnung in die Amplifizierungs-Kammer eingeführt werden. - Für PCR-Amplifizierungsverfahren werden Denaturierungs- und Hybridisierungszyklen vorzugsweise durch wiederholtes Erwärmen und Kühlen der Probe durchgeführt. Demgemäß werden Amplifizierungs-Kammern auf PCR-Basis typischerweise eine Temperaturregeleinrichtung zum Erwärmen der Reaktion enthalten, um die thermischen Zyklen auszuführen. Beispielsweise kann ein Heizelement oder ein Temperaturregelblock angrenzend an die äußere Oberfläche der Amplifizierungs-Kammer angeordnet sein, um dadurch Wärme in die Amplifizierungs-Kammer zu übertragen. In diesem Fall enthalten bevorzugte Vorrichtungen eine dünne Außenwand für solche Kammern, in denen eine thermische Regelung gewünscht ist. Diese dünne Wand kann ein dünnes Deckelement, z.B.. ein Polycarbonat-Blatt oder ein Hochtemperaturband, d.h. Silikonklebstoff auf Kapton-Band (kommerziell erhältlich beispielsweise durch 3M Corporation). Über PCR-Vorrichtungen im Mikro-Maßstab wurde zuvor berichtet. Beispielsweise berichtet die veröffentlichte PCT-Anmeldung
WO 94/05414 US-Patent 5,304,487 von Wilding et al. die Verwendung einer mikrogefertigten PCR-Vorrichtung. - In bevorzugten Ausführungsformen enthält die Amplifizierungs-Kammer eine regelbare Heizung, die innerhalb oder angrenzend an die Amplifizierungs-Kammer angeordnet ist, um die thermischen Zyklen der Probe zu durchlaufen. Das Durchlaufen der thermischen Zyklen wird durch Variieren des der Heizung zugeführten Stroms durchgeführt, um die für eine bestimmte Stufe der Reaktion erwünschte Temperatur zu erreichen. Alternativ kann das Durchlaufen der thermischen Zyklen für die PCR-Reaktion erreicht werden, indem die flüssige Probe durch eine Anzahl von verschiedenen Reaktions-Kammern oder -Regionen der gleichen Reaktions-Kammer geleitet wird, die verschiedene, aber konstante Temperaturen haben, oder indem die Probe durch einen Serpentinenkanal geleitet wird, der durch eine Anzahl von Zonen variierender Temperatur verläuft. Alternativ kann Wärme zugeführt werden, indem die Amplifizierungs-Kammer einem Laser oder anderem Licht oder einer anderen elektromagnetischen Strahlungsquelle ausgesetzt wird.
- Die Amplifizierungs-Kammer ist in Strömungsverbindung über einen Flüssigkeitskanal, beispielsweise Flüssigkeitskanal
212 , mit einer zusätzlichen Reaktions-Kammer214 verbunden, die zusätzliche präparative Operationen ausführen kann, wie z.B. Markieren oder Fragmentieren. - Ein vierter Flüssigkeitskanal
216 verbindet die Markierungs- oder Fragmentierungs-Kammer mit einer Analyse-Kammer218 . Wie dargestellt enthält die Analyse-Kammer ein Oligonukleotid-Array220 an der Bodenfläche der Kammer. Die Analyse-Kammer218 kann optional oder zusätzlich eine Mikrokapillar-Elektrophorese-Vorrichtung226 und zusätzliche präparative Reaktions-Kammern aufweisen, beispielsweise224 zum Ausführen von beispielsweise Extensionsreaktionen, die in Strömungsverbindung mit beispielsweise Kammer210 sind. Die Analyse-Kammer hat typischerweise wenigstens eine Oberfläche als transparentes Fenster zur Beobachtung oder Abtastung der speziell ausgeführten Analyse. -
4A -C illustrieren eine Ausführungsform einer Mikrokapillar-Elektrophorese-Vorrichtung,. In dieser Ausführungsform wird die zu analysierende Probe in ein Probenreservoir402 eingeführt. Das Probenreservoir kann eine separate Kammer sein oder nur ein Teilbereich des Flüssigkeitskanals, der aus einer vorhergehenden Reaktions-Kammer kommt. Die Reservoirs404 ,406 und414 sind mit Probe/Laufpuffer gefüllt.4A illustriert das Einfüllen der Probe durch Stopfeneinfüllung, wobei die Probe über den Schnittpunkt des Einfüllkanals416 und des Kapillarkanals412 durch Anwendung eines elektrischen Stromes über das Pufferreservoir406 und das Probenreservoir402 gezogen wird. In alternativen Ausführungsformen wird die Probe "seriell" eingefüllt, indem ein elektrischer Strom über das Probenreservoir402 und das Abfallreservoir414 angewendet wird, wie in4B gezeigt. Folgend auf die Füllung der Probe wird eine elektrisches Feld über das Pufferreservoir404 und das Aballreservoir414 angelegt, was die Elektrophorese der Probe durch den Kapillarkanal412 zur Folge hat. Der Betriebsmodus für die Probe ist in4C gezeigt. Obwohl in den4A -C nur eine einzelne Kapillare gezeigt ist, kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung typischerweise mehr als eine Kapillare aufweisen und kann typischerweise eine Array von vier oder mehr Kapillaren umfassen, die parallel laufen. Die Herstellung der Mikrokapillar-Elektrophorese-Vorrichtung kann allgemein unter Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren und wie beispielsweise von Woolley und Mathies, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:11348-11352 (1994) beschrieben, durchgeführt werden. Typischerweise ist jede Kapillare zum Durchfluss mit einer separaten Extensions-Reaktions-Kammer zum Einbau eines verschiedenen Didesoxynukleotids verbunden. - Eine alternative Ausgestaltung der Reaktions-Kammern innerhalb der Vorrichtung der Erfindung umfasst, wie oben bemerkt, eine zentralisierte Geometrie mit einer zentralen Kammer zum Sammeln und Verteilen einer flüssigen Probe auf eine Anzahl von separaten Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammern, die um die zentrale Kammer herum angeordnet und mit dieser durchflussmäßig verbunden sind. Ein Beispiel dieser zentralisierten Geometrie ist in
5 gezeigt. Bei der bestimmten dargestellten Vorrichtung wird eine flüssige Probe in die Vorrichtung durch den Probeneinlass502 eingeführt, der typischerweise durchflussmäßig mit einer Proben-Sammel-Kammer504 verbunden ist. Die flüssige Probe wird dann zu einer zentralen Kammer508 über einen Flüssigkeitskanal506 transportiert. Sobald sie sich in der zentralen Kammer befindet, kann die Probe zu irgendeiner aus einer Anzahl von Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammern (510 ,512 ,514 ) transportiert werden, die um die zentrale Kammer herum angeordnet sind und durchflussmäßig mit der zentralen Kammer verbunden sind. Wie dargestellt enthält jede Reaktions-Kammer510 ,512 und514 eine Membran516 ,518 und520 , wie in2B gezeigt, zum Öffnen und Schließen der Strömungsverbindung zwischen der zentralen Kammer508 und der Reaktions-Kammer. Weitere Reaktions-Kammern können strömungsmäßig mit der zentralen Kammer verbunden werden oder können alternativ mit einer der oben beschriebenen Reaktions-Kammern verbunden werden. - In bestimmten Aspekten kann die zentrale Kammer eine zweifache Funktion sowohl als Knotenpunkt als auch als Pump-Kammer haben. Insbesondere kann diese zentrale Pump-Kammer durchflussmäßig mit einer oder mehreren zusätzlichen Reaktions-Kammern und/oder Speicher-Kammern und einer oder mehreren Analyse-Kammern verbunden sein. Die zentrale Pump-Kammer wirkt wiederum als ein Knotenpunkt für die verschiedenen durch die Vorrichtung insgesamt auszuführenden Operationen, wie oben beschrieben. Diese Ausführungsform bietet den Vorteil einer einzigen Pump-Kammer zur Lieferung einer Probe zu zahlreichen Operationen, wie auch die Möglichkeit, in einfacher Weise zusätzliche Probenvorbereitungs-Operationen in die Vorrichtung durch Öffnen eines anderen Ventils bei der zentralen Pump-Kammer aufnehmen zu können. Insbesondere kann die zentrale Kammer
508 eine Membranpumpe als eine Oberfläche der Kammer enthalten, und hat in bevorzugten Aspekten eine Verdrängung von 0, wenn die Membran nicht ausgelenkt (gewölbt) ist. Die Membranpumpe wird im Allgemeinen ähnlich der oben für die Reaktions-Kammer beschriebenen Ventilstruktur sein. Zum Beispiel wird die Membranpumpe im Allgemeinen aus einem aus einer Vielzahl von flexiblen Materialien hergestellt sein, z.B. Silicium, Latex, Teflon, Mylar und dergleichen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Material der Membranpumpe Silicium. - Mit Bezugnahme auf beide
5A und5B , ist die zentrale Kammer508 zum Durchfluss mit der Proben-Sammel-Kammer über den Flüssigkeitskanal506 verbunden. Das Ende des Flüssigkeitskanals506 an der Proben-Sammel-Kammer enthält eine Membranpumpe524 , um den Flüssigkeitsdurchfluss zu stoppen. Eine flüssige Probe wird typischerweise durch eine abdichtbare Öffnung502 im Körper der Vorrichtung, z.B. ein Ventil oder ein Septum, in die Proben-Sammel-Kammer eingeführt. Zusätzlich kann die Sammel-Kammer504 eine Lüftung aufweisen, um die Verdrängung von Gas oder Flüssigkeit während der Einführung der Probe zu erlauben. - Sobald die Probe in die Proben-Sammel-Kammer eingeführt ist, kann sie durch den Betrieb der Pumpmembran
526 in die zentrale Pump-Kammer508 gezogen werden. Speziell öffnet das Proben-Kammer-Ventil524 den Flüssigkeitskanal506 . Nachfolgendes Ziehen oder Auslenken der Pumpmembran526 erzeugt einen Unterdruck innerhalb der Pump-Kammer508 , wodurch die Proben durch den Flüssigkeitskanal506 in die zentrale Kammer gesogen wird. Nachfolgendes Schließen des Proben-Kammer-Ventils524 und die Entspannung der Pumpmembran526 erzeugen einen Überdruck innerhalb der Pump-Kammer508 , der dazu verwendet kann, um die Probe zu weiteren Kammern in der Vorrichtung zu befördern. Wenn es beispielsweise erwünscht ist, der Probe spezifische Reagenzien zuzusetzen, können diese Reagenzien in flüssiger oder fester Form innerhalb einer benachbarten Speicher-Kammer510 bereitgehalten weiden. Das Öffnen des Ventils516 öffnet den Durchflusskanal528 , was auf die Entspannung der Membranpumpe hin die Förderung der Probe in die Speicher-Kammer510 erlaubt. Die Operation der Pump-Kammer kann weiter dazu eingesetzt werden, um Reagenzien zu mischen, indem das Proben/Reagenz-Gemisch wiederholt in die Speicher-Kammer gedrückt und wieder herausgezogen wird. Das hat den zusätzlichen Vorteil, dass die Notwendigkeit, zusätzliche Mischkomponenten innerhalb der Vorrichtung vorzusehen, entfällt. Zusätzliche Kammer/Ventil/Flüssigkeitskanal-Strukturen können in Durchflussverbindung mit der Pump-Kammer508 nach Bedarf vorgesehen sein, um Reagenz-Speicher-Kammern, zusätzliche Reaktions-Kammern oder zusätzliche Analyse-Kammern bereitzustellen.5A illustriert eine zusätzliche Reaktions-/Speicher-Kammer514 und ein Ventil520 , die über den Durchflusskanal530 in Durchflussverbindung mit der Pump-Kammer508 sind. Dies wird typischerweise abhängig von der Art der zu analysierenden Probe, der auszuführenden Analyse und der gewünschten Probenvorbereitungs-Operation variieren. Folgend auf jegliche Probenvorbereitungs-Operation erlaubt das Öffnen des Ventils520 und das Schließen anderer Ventile zu der Pump-Kammer die Förderung der Probe durch die Fluidkanäle530 und532 zu der Reaktions-Kammer514 , die eine analytische Einrichtung, wie etwa ein Oligonukleotid-Array zur Bestimmung der Hybridisierung von Nukleinsäuren in der Probe an dem Array, oder eine Mikrokapillar-Elektrophorese-Einrichtung zur Ausführung einer Größen-basierten Analyse der Probe enthalten kann. - Der Transport von Flüssigkeit innerhalb der Vorrichtung der Erfindung kann durch eine Anzahl von verschiedenen Verfahren ausgeführt werden. Zum Beispiel kann Flüssigkeitstransport durch die Anwendung von Druckdifferenzen bereitgestellt entweder durch externe oder interne Quellen bewirkt werden. Alternativ können interne Pumpelemente, die in die Vorrichtung eingebaut sind, dazu verwendet werden, um Flüssigkeitsproben durch die Vorrichtung zu transportieren. In einer ersten Ausführungsform werden flüssige Proben aus einer Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammer über Flüssigkeitskanäle zu einer anderen Kammer durch Anwenden einer Überdruckdifferenz von der ursprünglichen Kammer aus, die die Kammer ist, aus der die Probe herauszutransportieren ist, zu der empfangenden Kammer bewegt, die die Kammer ist, in die die flüssige Probe zu transportieren ist. Um die Druckdifferenzen anwenden zu können, sind die Reaktions-Kammern der Vorrichtung typischerweise mit Druckeinlässen versehen, die die Reaktions-Kammer mit der Druckquelle (für Überdruck oder Unterdruck) verbinden. Zur Vereinfachung der Diskussion wird die Anwendung eines Unterdrucks, d.h. auf die empfangende Kammer, hierin allgemein beschrieben. Bei der Lektüre der vorliegenden Offenbarung wird ein Fachmann jedoch erkennen, dass die Anwendung eines Überdrucks, d.h. auf die Ausgangskammer, mit kleinen Modifikationen, die im Folgenden, wenn sie auftreten, il lustriert werden, ebenso effektiv ist.
- In einem Verfahren kann die Anwendung der Druckdifferenz auf eine bestimmte Reaktions-Kammer ausgeführt werden, indem der Druck in der empfangenden Kammer selektiv erniedrigt wird. Die selektive Erniedrigung des Drucks in einer bestimmten empfangenden Kammer kann durch eine Vielzahl von Methoden ausgeführt werden. Zum Beispiel kann der Druckeinlass für die Reaktions-Kammern mit einer steuerbaren Ventilstruktur ausgerüstet sein, die selektiv betrieben werden kann, um zu der Druckquelle geöffnet zu werden. Die Einwirkung der Druckquelle auf die Proben-Kammer zwingt die Probe dann in die nächste Reaktions-Kammer, die auf einem niedrigeren Druck ist,
- Typischerweise wird die Vorrichtung einen Druck/Unterdruck-Verteiler zum Richten der externen Unterdruckquelle auf die verschiedenen Reaktions-/Speicher-/Analyse-Kammern aufweisen. Ein besonders elegantes Beispiel eines bevorzugten Unterdruck-Verteilers ist in
6A ,6B und6C illustriert. Der Unterdruck-/Druck-Verteiler erzeugt eine abgestufte Druckdifferenz zwischen jedem Paar von verbundenen Reaktions-Kammern. Nimmt man z.B. an, dass der Umgebungsdruck mit einem Wert von 1 definiert ist, so wird auf ein Unterdruck auf die erste Reaktions-Kammer angewendet, der als 1-3x geschrieben werden kann, wobei x ein Druckdifferenzschritt ist. Ein Unterdruck von 1-2x wird auf die zweite Reaktions-Kammer in der Reihe angewendet, und ein Unterdruck von 1-x wird auf die dritte Reaktions-Kammer angewendet. Daher ist die erste Reaktions-Kammer auf dem niedrigsten Druck und die dritte auf dem höchsten, wobei die zweite auf einem Zwischenniveau ist. Alle Kammern sind jedoch unterhalb des Umgebungsdruckes, z.B. Atmosphärendruck. Die Probe wird in die erste Reaktions-Kammer durch die Druckdifferenz zwischen dem Umgebungsdruck (1) und dem auf die Reaktions-Kammer angewendeten Unterdruck (1-3x) in die erste Reaktions-Kammer gezogen, wobei die Druckdifferenz –3x ist. Aufgrund der Druckdifferenz zwischen der ersten und der zweiten Reaktions-Kammer (1-3x gegenüber 1-2x) bewegt sich die Probe nicht in die zweite Reaktions-Kammer. Nach Abschluss der in der ersten Reaktions-Kammer durchgeführten Operation wird der Unterdruck in der ersten Reaktions-Kammer abgebaut, was der ersten Reaktions-Kammer erlaubt, den Umgebungsdruck, z.B. 1, anzunehmen. Die Probe wird dann aus der ersten Kammer in die zweite Kammer aufgrund der Druckdifferenz zwischen dem Umgebungsdruck der ersten Reaktions-Kammer und dem Unterdruck der zweiten Kammer, z.B. 1 gegenüber 1-2x, gesogen. Wenn die in der zweiten Reaktions-Kammer durchzuführende Operation abgeschlossen ist, wird in ähnlicher Weise der Unterdruck in dieser Kammer abgebaut und die Probe bewegt sich zu der dritten Reaktions-Kammer. - Eine schematische Darstellung einer pneumatischen Verteilergestaltung zur Ausführung dieses Druckdifferenz-Flüssigkeit stransportsystems ist in
6A gezeigt. Der pneumatische Verteiler umfasst eine Unterdruckquelle602 , die an einen Unterdruckhauptkanal604 angeschlossen ist. Der Unterdruckhauptkanal ist mit abzweigenden Kanälen606 ,608 und610 verbunden, die wiederum mit den Reaktions-Kammern612 ,614 und616 verbunden sind, wobei die Reaktions-Kammern in Reihe durchflussmäßig verbunden sind. Die erste Reaktions-Kammer616 in der Reihe enthält typischerweise einen Probeneinlass640 , der typischerweise einen abdichtbaren Verschluss umfasst, um die flüssige Probe zurückzuhalten und den Druck innerhalb der Reaktions-Kammer aufrechtzuerhalten. Jeder abzweigende Kanal ist mit einem oder mehreren Strömungswiderständen618 und620 versehen, die in den abzweigenden Kanal eingebaut sind. Diese Strömungswiderstände führen zu einer Umwandlung des Drucks aus der Druck-/Unterdruck-Quelle, d.h. einen Reduktionsschritt des Gasdruckes oder Unterdruckes, der über dem Widerstand angelegt ist. Strömungswiderstände können eine Vielzahl von verschiedenen Strukturen einsetzen. Zum Beispiel führt eine Verengung des Durchmessers oder der Querschnittsfläche eines Kanals typi scherweise zu einem Strömungswiderstand durch den Kanal,. In ähnlicher Weise führt ein Stopfen innerhalb des Kanals, der eine oder mehrere hindurchgehende Öffnungen hat, die im Effekt den Kanal verengen, durch den der Druck angewendet wird, zu einem Strömungswiderstand, wobei der Widerstand abhängig von der Anzahl und/oder Größe der Öffnungen in dem Stopfen variiert werden kann. Zusätzlich kann der Stopfen aus einem porösen Material hergestellt sein, das einen Strömungswiderstand durch den Stopfen verursacht, wobei der Widerstand abhängig von der Porosität des Materials und/oder der Anzahl der verwendeten Stopfen variiert werden kann. Variationen in der Kanallänge können auch zum Variieren des Strömungswiderstandes eingesetzt werden. - Jeder abzweigende Kanal ist typischerweise an einem Druckknoten
622 über Druckeinlässe624 mit der Reaktions-Kammer verbunden. Die Druckeinlässe624 sind typischerweise mit schwer benetzbaren Filterstopfen626 versehen, um zu verhindern, dass im Fall von Verfahren auf Unterdruckbasis Probe in den pneumatischen Verteiler gezogen wird. Schwer benetzbare Filterstopfen können im Allgemeinen aus einer Vielzahl von Materialien hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind und die oben beschrieben sind. Jeder abzweigende Kanal ist mit einem Belüftungskanal628 verbunden, der über eine Belüftung630 dem Umgebungsdruck gegenüber geöffnet ist. Ein differentieller Strömungswiderstand632 ist in den Belüftungskanal628 eingebaut. Der Strömungswiderstand, der durch den Strömungswiderstand632 geliefert wird, wird kleiner als der Strömungswiderstand sein, der durch den Strömungswiderstand634 erzeugt wird, welcher kleiner als der Strömungswiderstand sein wird, der durch den Strömungswiderstand636 erzeugt wird. Wie oben beschrieben kann dieser differentielle Strömungswiderstand erhalten werden, indem der Durchmesser des Belüftungskanals, die Anzahl von Kanälen, die in einem einzelnen Belüftungskanal enthalten sind, die Kanallänge variiert werden oder ein Stopfen im Belüftungskanal vorgesehen wird, der eine variierende Anzahl von hindurchgehenden Öffnungen aufweist. - Die variierenden Strömungswiderstände für jeden Belüftungskanal führen zu einem variierten Niveau von Unterdruck, das auf jede Reaktions-Kammer angewendet wird, wobei, wie oben beschrieben, die Reaktions-Kammer
616 einen Druck von 1-3x, die Reaktions-Kammer614 einen Druck von 1-2x und die Reaktions-Kammer612 einen Druck von 1-x haben kann. Der Druck einer gegebenen Reaktions-Kammer kann auf Umgebungsdruck angehoben werden, was erlaubt, dass die Probe in die nachfolgende Kammer gesogen wird, indem die Kammer gegenüber dem Umgebungsdruck geöffnet wird. Dies wird typischerweise durch Vorsehen einer abdichtbaren Öffnung638 zum Umgebungsdruck in dem abzweigenden Kanal erreicht. Diese abdichtbare Öffnung kann eine steuerbare Ventilstruktur oder alternativ eine Berstmembran sein, die zu einem gewünschten Zeitpunkt durchstochen werden kann, um es der betreffenden Reaktions-Kammer zu ermöglichen, Umgebungsdruck anzunehmen, was es ermöglicht, dass die Probe in die nachfolgende Kammer gesogen wird. Das Durchstechen der Berstmembran kann ausgeführt werden, indem Solenoid-betätigte Stifte vorgesehen werden, die innerhalb der Vorrichtung oder in der Basiseinheit der Vorrichtung eingebaut sind (was genauer unten beschrieben wird). In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, einen Rückfluss aus einer vorhergehenden oder nachfolgenden Reaktions-Kammer, die sich auf einem höheren Druck befindet, zu verhindern. Dies kann erreicht werden, indem die Flüssigkeitskanäle zwischen den Reaktions-Kammern644 mit in einer Richtung wirksamen Rückschlagventilen versehen werden. Beispiele von in einer Richtung wirksamen Ventilstrukturen umfassen Kugel-Sitz-Strukturen, Klappenventile, Entenschnabel-Rückschlagventile, gleitende Ventilstrukturen und dergleichen. - Eine graphische Illustration der Druckprofile zwischen den drei Reaktions-Kammern, die einen pneumatischen Verteiler auf Un terdruckbasis einsetzen, ist in
6C gezeigt. Die durchgezogene Linie deutet den Anfangsdruck jeder Reaktions-Kammer /jedes Druckknotens an. Die gepunktete Linie deutet das Druckprofil während des Betriebs an. Das Durchstechen einer Berstmembran führt zu einem Anstieg des Drucks der Reaktions-Kammer auf Umgebungsdruck, was dazu führt, dass ein Druckgefälle zwischen der betreffenden Kammer und der nachfolgenden Kammer erzeugt wird. Dieses Druckgefälle saugt die Probe aus der ersten Reaktions-Kammer in die nachfolgende Reaktions-Kammer. - In einem ähnlichen Aspekt kann eine Überdruckquelle auf die Ursprungs-Kammer einwirken, um die Probe in die nachfolgenden Kammern zu drücken. Ein pneumatischer Druckverteiler, der in dieser Hinsicht einsetzbar ist, ist in
6B gezeigt. In diesem Aspekt liefert eine Druckquelle646 einen Überdruck an den Hauptkanal604 . Bevor eine Probe in die erste Reaktions-Kammer eingeführt wird, wird das steuerbare Ventil648 geöffnet, um den Druck aus der Druckquelle abzulassen und um zu ermöglichen, dass die erste Reaktions-Kammer650 in der Reihe auf Umgebungsdruck für die Einführung der Probe bleibt. Wieder umfasst die erste Kammer in der Reihe typischerweise einen Probeneinlass640 , der einen abdichtbaren Verschluss642 hat. Nachdem die Probe in die erste Reaktions-Kammer650 eingeführt ist, wird das steuerbare Ventil648 geschlossen, was das System auf Druck bringt. Geeignete steuerbare Ventile umfassen eine Anzahl von verschiedenen kommerziell erhältlichen Solenoid-Ventilen und dergleichen. In dieser Anwendung wird jede nachfolgende Kammer auf einem schrittweise höheren Druck gehalten, indem geeignete Strömungswiderstände und Lüftungen, wie oben beschrieben, vorhanden sind. Ein Basisdruck wird an dem Ursprungsdruckknoten652 angelegt. Wenn es gewünscht ist, die Probe in die zweite Kammer654 zu befördern, wird die abdichtbare Öffnung656 dem Umgebungsdruck gegenüber geöffnet. Dies ermöglicht es, dass die zweite Kammer654 auf Umgebungsdruck kommt, was es ermöglicht, dass der auf den Ursprungsdruckknoten652 angewendete Druck die Probe in die zweite Kammer654 drückt. Mithin wird, wie oben illustriert, die erste Reaktions-Kammer650 auf einem Druck von 1+x gehalten, indem dieser Druck an dem Ursprungsdruckknoten652 angewendet wird. Die zweite Reaktions-Kammer656 wird auf einem Druck von 1+2x gehalten, und die dritte Reaktions-Kammer658 wird auf einem Druck von 1+3x gehalten. Das Öffnen des abdichtbaren Ventils656 führt zu einem Abfall des Drucks in der zweiten Reaktions-Kammer654 auf 1 (oder Umgebungsdruck). Die Druckdifferenz zwischen der ersten und der zweiten Reaktions-Kammer, x, drückt die Probe aus der ersten Reaktions-Kammer in die zweite Reaktions-Kammer und schließlich in die dritte. Zwischen dem Druckknoten662 und dem abdichtbaren Ventil656 ist ein Strömungswiderstand660 vorgesehen, um zu verhindern, dass der überschüssige Druck entweicht, wenn das abdichtbare Ventil656 geöffnet wird. Dies erlaubt es, dass das System einen Überdruck hinter der Probe aufrechterhält, um sie in die nachfolgenden Kammern zu drücken. - Unter einem verwandten Gesichtspunkt kann eine steuerbare Druckquelle auf den Ursprungsreaktionsbehälter angewendet werden, um eine Probe durch die Vorrichtung zu drücken. Die Druckquelle wird intervallweise angewendet, je nach Bedarf zur Bewegung der Probe von Kammer zu Kammer. Eine Vielzahl von Vorrichtungen kann beim Anwenden von intervallweisem Druck auf die Ursprungs-Reaktion-Kammer eingesetzt werden, z.B. eine Spritze oder eine Verdrängerpumpe oder dergleichen. Alternativ kann bei dem Größenmaßstab der Vorrichtung auch einfach eine thermopneumatische Pumpe eingesetzt werden. Ein Beispiel für eine solche Pumpe enthält typischerweise ein Heizelement, z.B. eine kleine Widerstandsheizung, die in einer Druck-Kammer angeordnet ist. Ferner ist in der Kammer eine Menge einer Flüssigkeit mit steuerbarem Dampfdruck enthalten, z.B. Fluorkohlenwasserstoffe, erhältlich von 3M Corp. Diese Flüssigkeiten sind mit einem weiten Bereich von verfügbaren Dampfdrücken kommerziell erhältlich. Der Anstieg des Drucks führt zu einer Bewegung der Probe von einer Reaktions-Kammer zur nächsten. Wenn die Probe die nachfolgende Reaktions-Kammer erreicht, wird die Temperatur in der Druck-Kammer reduziert.
- Die Einbeziehung von gasdurchlässigen Flüssigkeitssperren, z.B. von schwer benetzbaren Filterstopfen oder hydrophoben Membranen, in diese Vorrichtungen ermöglicht ein Flüssigkeitslenkungs- und Steuersystem zum Bewegen von Flüssigkeiten innerhalb der Vorrichtung ohne Sensoren. Zum Beispiel ermöglichen, wie oben beschrieben, solche Filterstopfen, die an dem Ende der Reaktions-Kammer gegenüber einem Flüssigkeitseinlass eingebaut sind, dass Luft oder anderes in der Reaktions-Kammer vorhandenes Gas während der Einführung der Flüssigkeitskomponente in die Kammer herausgedrückt wird. Beim Füllen der Kammer kommt die flüssige Probe in Kontakt mit dem hydrophoben Stopfen, was mithin den Flüssigkeitsnettofluss stoppt. Strömungswiderstände können, wie zuvor beschrieben, auch als gasdurchlässige Flüssigkeitssperren eingesetzt werden, um das gleiche Ergebnis zu erzielen, z.B. durch Anwendung von Flüssigkeitsdurchgängen, die ausreichend eng sind, um einen übermäßigen Strömungswiderstand zu bewirken, wodurch die Flüssigkeitsströmung effekt gestoppt oder verzögert wird, während Luft oder Gasfluss möglich ist. Das Ausstoßen der Flüssigkeit aus der Kammer bedingt dann die Anwendung eines Überdrucks an der verstopften Belüftung. Dies ermöglicht Kammern, die ohne Ventil am Eingang gefüllt werden können, d.h. um die Flüssigkeitsströmung in die Kammer zu steuern. In den meisten Fällen wird jedoch ein einzelnes Ventil am Kammereinlass eingesetzt, um die Zurückhaltung der flüssigen Probe innerhalb der Kammer sicherzustellen oder um einen Mechanismus bereitzustellen, um eine flüssige Probe in eine Kammer aus einer Anzahl von Kammern, die an einem gemeinsamen Kanal angeschlossen sind, zu lenken.
- Eine schematische Darstellung einer Reaktions-Kammer, die dieses System einsetzt, ist in
12A gezeigt. Kurz gesagt enthält die Reaktions-Kammer1202 einen Flüssigkeitseinlass1204 , der gegenüber einem Flüssigkeitsdurchgang1206 durch ein Ventil1208 abgedichtet ist. Typischerweise kann dieses Ventil, eine Vielzahl von Strukturen einsetzen, wie hierin beschrieben, ist aber vorzugsweise ein Ventil vom flexiblen Membrantyp, das pneumatisch, magnetisch oder elektrisch verstellt werden kann. In bevorzugten Ausführungsformen werden die Ventile pneumatisch gesteuert, z.B. durch Anwenden eines Unterdrucks auf das Ventil, um die Membran weg von dem Ventilsitz zu verlagern, wodurch eine Öffnung in die angrenzenden Durchgänge erzeugt wird. An dem Ende gegenüber dem Einlass befindet sich eine Auslassbelüftung1210 , und über dieser Auslasslüftung ist eine hydrophobe Membran1212 angeordnet.. Eine Anzahl von verschiedenen kommerziell erhältlichen hydrophoben Membranen können wie hier beschrieben verwendet werden, einschließlich z.B. Versapore 200 R Membranen, die von Gelman Sciences erhältlich sind. In die Reaktions-Kammer eingeführte Flüssigkeit füllt die Kammer, bis sie die Membran1212 berührt. Das Schließen des Ventils erlaubt dann die Durchführung von Reaktionen innerhalb der Reaktions-Kammer, ohne Elemente außerhalb der Kammer zu beeinflussen oder von diesen beeinflusst zu werden. - In einem anderen Beispiel können diese Stopfen oder Membranen dazu verwendet werden, Flüssigkeiten innerhalb der Vorrichtung zu entgasen oder Bläschen zu entfernen. Für die Zwecke der Entgasung kann eine Kammer z.B. mit einer oder mehreren Lüftungen oder mit einer Wand ausgestattet sein, die vollständig oder im Wesentlichen durch eine hydrophobe Membran begrenzt wird, um den Durchgang von gelösten oder eingeschlossenen Gasen zu erlauben. Zusätzlich kann Unterdruck auf die externe Oberfläche der Membran angewendet werden, um Gase aus den Probenflüssigkeiten herauszuziehen. Aufgrund der kleinen Querschnittsdimensionen der Reaktions-Kammern und der Flüssigkeitsdurchgänge, hat die Entfernung solcher Gase eine gesteigerte Wichtigkeit, da Bläschen die Flüssigkeitsströmung stören können und/oder zur Erzeugung von irregulären Daten führen können. Unter einem verwandten Gesichtspunkt können solche Membranen zur Entfernung von Bläschen verwendet werden, die mit Absicht in die Vorrichtung eingeführt wurden, d.h. zu dem Zweck, zwei Flüssigkeiten zu mischen, die zuvor getrennt bleiben sollten. Zum Beispiel können diskrete Flüssigkeiten, z.B. Reagenzien, in einen einzelnen Kanal oder eine Bläschenentfernungs-Kammer eingeführt werden, die durch eine Gasblase getrennt sind, die ausreichend ist, um die Flüssigkeitssäulen zu trennen, aber die Flüssigkeitsströmung nicht unterbindet. Man kann diese Flüssigkeitssäulen dann entlang eines Kanals mit einer daran angeordneten Lüftung fließen lassen, wobei die Lüftung eine hydrophobe Membran enthält. Wenn die Flüssigkeitssäule an der Membran vorbei fließt, entweicht das Gas durch die Membran, wodurch die beiden Flüssigkeiten sich mischen. Eine schematische Darstellung einer solchen Blasenentfernungs-Kammer ist in
12B gezeigt. -
12C zeigt eine schematische Darstellung einer Vorrichtung, die ein Flüssigkeitsströmungssystem einsetzt, das mit hydrophoben Membranen bedeckte Lüftungen zur Steuerung der Flüssigkeitsströmung benutzt. Wie dargestellt hat die Vorrichtung1250 einen Hauptkanal1252 . Der Hauptkanal ist durchflussmäßig mit einer Reihe von separaten Kammern1254 -1260 verbunden. Jede dieser Flüssigkeitsverbindungen mit dem Hauptkanal wird betrieben (geöffnet oder geschlossen) durch die Einfügung eines separaten Ventils1262 -1268 an der Kreuzung dieser Flüssigkeitsverbindungen mit dem Hauptkanal. Ferner enthält jede der verschiedenen Kammern typischerweise einen Lüftungsanschluss1270 -1276 zu der äußeren Umgebung, wobei die Lüftungsanschlüsse typischerweise durch eine hydrophobe oder schwer benetzbare Membran bedeckt sind. Die grundlegende Gestaltung dieses Systems spiegelt sich in der Prinzipdarstellung aus5 wieder, sowie darin, dass sie ebenfalls eine zentrale Verteilungs-Kammer oder -kanal einsetzt. - Beim Betrieb können Proben oder andere Flüssigkeiten in den Hauptkanal
1252 über einen Flüssigkeitseinlass1278 oder1280 , die jeweils mit einem Ventil oder anderweitig abdichtbar sind, eingefühlt werden. Die Anwendung von Überdruck auf den Flüssigkeitseinlass, kombiniert mit der selektiven Öffnung des Elastomer-Ventils an der Durchflussverbindung einer ausgewählten Kammer mit dem Hauptkanal zwingt die Flüssigkeit in diese Kammer, wobei Luft oder andere Gase durch den Lüftungsanschluss am Ende der ausgewählten Kammer ausgestoßen wird, bis die Lüftung in Kontakt mit der Flüssigkeit kommt, woraufhin die Flüssigkeitsströmung gestoppt wird. Das Ventil zu der ausgewählten Kammer kann dann in seine geschlossen Position zurückgestellt werden, um die Flüssigkeit innerhalb der Kammer abzudichten. Wie oben beschrieben, kann die erforderliche Druckdifferenz, die für die Flüssigkeitsströmung benötigt wird, alternativ oder zusätzlich die Anwendung eines Unterdrucks an dem Lüftungsanschluss beinhalten, zu dem die Flüssigkeit geleitet werden soll. - Als ein spezifisches Beispiel unter Einsatz der in
12C gezeigten Vorrichtung, wird eine Probe, die in den Hauptkanal1252 eingeführt ist, zunächst in die Entgasungskammer1254 durch Öffnen des Ventils1262 und Anwenden eines Überdrucks am Einlassanschluss1278 gedrückt. Sobald die Flüssigkeit die Entgasungs-Kammer gefüllt hat, kann das Ventil1262 geschlossen werden. Die Entgasung der Flüssigkeit kann dann durch Anwenden eines Unterdrucks auf die Probe durch die hydrophobe Membran ausgeführt werden, die über den Lüftungsanschluss1270 angeordnet ist. Die entgaste Probe kann dann aus der Entgasungs-Kammer1254 in beispielsweise die Reaktions-Kammer1256 bewegt werden, indem die Ventile1262 und1264 geöffnet und ein Überdruck auf den Lüftungsanschluss1270 der Entgasungs-Kammer angewendet wird. Die Flüssigkeit wird dann aus der Entgasungs-Kammer1254 durch den Hauptkanal1252 in die Reaktions-Kammer1256 gezwungen. Wenn die Flüssigkeit die Reaktions-Kammer füllt, kommt sie in Kontakt mit der hydrophoben Membran, wodurch die Flüssigkeitsströmung unterbrochen wird. Wie dargestellt enthält die Vorrichtung eine Volumen- oder Mess-Kammer1258 wie auch eine Speicher-Kammer1260 , die eine ähnliche Lüftung enthalten: die Lüftungsanschlussanordnungen1266 :1274 und1268 :1276 . Die Flüssigkeit kann dann selektiv wie beschrieben in andere Kammern gelenkt werden. -
12D zeigt eine Draufsicht auf einen Bereich eines durch Spritzguss hergestellten Substrats zum Ausführen der Operationen, die schematisch in12C illustriert sind. Wie dargestellt umfasst diese Vorrichtung Flüssigkeits-Einfüll-Kammern1278a und1280a , die in Durchflussverbindung mit den Flüssigkeitseinlässen1278 und1280 (nicht gezeigt) stehen. Diese Flüssigkeitseinlässe können typischerweise in den durch Spritzguss hergestellten Bereich eingearbeitet werden, z.B. in die Einfüll-Kammer gebohrt werden, oder in ein darüber liegendes ebenes Teil (nicht gezeigt) eingearbeitet werden. Ebenfalls enthalten sind Reaktions-Kammern1254 , Entgasungs-Kammern1256 und1256a , Mess-Kammern1258 , und Speicher-Kammern1260 . Jede dieser Kammern ist durchflussmäßig mit dem Hauptkanal1252 verbunden. - Eine Anzahl von durch die verschiedenen Reaktions-Kammern der Vorrichtung ausgeführten Operationen erfordern eine steuerbare Temperatur. Zum Beispiel muss zur PCR-Amplifizierung, wie oben beschrieben, die Probe zyklisch auf eine Strang-Trennungstemperatur, eine Annealing-Reaktionstemperatur und eine Extensions-Reaktionstemperatur gebracht werden. Eine Anzahl anderer Reaktionen, einschließlich Extensions-, Transkriptions und Hybridisierungsreaktionen werden im Allgemeinen auch bei optimierten gesteuerten Temperaturen durchgeführt. Die Temperatursteuerung innerhalb der Vorrichtung der Erfindung wird im Allgemeinen durch Dünnschicht-Widerstandsheizelemente durchgeführt, die unter Verwendung im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können diese Heizelemente aus dünnen Metallschichten hergestellt werden, die innerhalb oder- angrenzend an eine Reaktions-Kammer unter Verwendung wohl bekannter Verfahren aufgebracht werden, z.B. Sputtern, gesteuerte Dampfabscheidung und dergleichen. Das Dünnschicht-Heizelement wird typischerweise elektrisch mit einer Energiequelle verbunden, die einen Strom über das Heizelement liefert. Die elektrischen Verbindungen werden ebenfalls unter Verwendung von Verfahren ähnlich wie denen für die Heizelemente beschriebenen hergestellt.
- Typischerweise werden die Heizelemente dazu in der Lage sein, Temperaturen oberhalb von 100° zu erzeugen, ohne nachteilige Effekte als Ergebnis der Aufheizung zu erfahren. Beispiele für Widerstandsheizelemente umfassen beispielsweise das Heizelement, das in der veröffentlichten PCT-Anmeldung
WO 94/05414 2B illustriert ein Beispiel einer Reaktions-Kammer104 mit einem Heizeinsatz128 , der darin angeordnet ist. Das Widerstandsheizelement ist typischerweise elektrisch mit einer gesteuerten Energieversorgung verbunden, um einen Strom über das Heizelement zu liefern. Die Steuerung der Energiequelle wird typischerweise durch einen geeignet programmmierten Computer durchgeführt. Die oben beschriebenen Heizelemente können innerhalb der individuellen Reaktions-Kammern durch Ablagerung von Widerstandsmetallschichten oder durch Einsätze innerhalb der Reaktions-Kammer eingebaut werden, oder können alternativ an der Außenseite der Vorrichtung benachbart der betreffenden Reaktions-Kammer vorgesehen werden, wodurch die Wärme aus dem Heizelement in die Reaktions-Kammer geleitet wird. - Temperatur-gesteuerte Reaktions-Kammern werden typischerweise auch einen Miniatuitemperatursensor zum Überwachen der Temperatur der Kammer und dadurch zum Steuern des Stroms durch das Heizelement enthalten. Eine große Vielzahl von Mikrosensoren stehen zum Bestimmen der Temperatur zur Verfügung, einschließlich Thermoelemente mit einer Bimetallverbindung, die eine temperaturabhängige elektromotorische Kraft (EMF) erzeugt, Widerstandsthermometer, die ein Material enthalten, das einen elektrischen Widerstand proportional zur Temperaturdes Materials hat, Thermistoren, IC-Temperatursensoren, Quarzthermometer und dergleichen: siehe Hornwitz und Hill, The Art of Electronics, Cambridge, University Press 1994 (2. Auflage 1994). Eine Gestaltung von Heizelement und Sensor, die besonders für die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist beispielsweise in US-Patentanmeldung Seriennummer 08/535,875 eingereicht am 28. September 1995 (
WO-A-97 12063 - Zusätzlich zu Flüssigkeitstransport- und Temperatursteuerungselementen können eine oder mehrere der Reaktions-Kammern der Vorrichtung eine Mischfunktion einbeziehen. Für eine Anzahl von Reaktions-Kammern kann das Mischen einfach durch Pumpen der Probe hin und zurück in und aus einer betreffenden Reaktions-Kammer durchgeführt werden. In einigen Fällen ist jedoch ein kontinuierliches Mischen innerhalb einer einzelnen Reaktions/Analyse-Kammer erwünscht, z.B. bei PCR-Amplifizierungsreaktionen und Hybridisierungsreaktionen. In bevorzugten Aspekten wird akustisches Mischen angewendet, um die Probe innerhalb einer gegebenen Reaktions-Kammer zu mischen. Insbesondere wird eine PZT-Element (ein aus Blei, Zirkon und Titan enthaltender Keramik bestehendes Element) in Kontakt mit der größeren Oberfläche der Vorrichtung, benachbart der Reaktions-Kammer, wie in
7A gezeigt, gebracht. Für eine Diskussion von PZT-Elementen zur Verwendung von Methoden auf akustischer Basis siehe Physical Acoustics, Principles and Methods, Band 1 (Mason ed., Academic Press 1965), und Piezoelectric Technology, Data for Engineers, erhältlich von Clevite Corp. Wie dargestellt berührt das PZT-Element702 die äußere Oberfläche704 der Hybridisierungs-Kammer706 . Die Hybridisierungs-Kammer enthält als eine innere Oberfläche ein Oligonukleotid-Array708 . Die Anwendung von Strom auf dieses Element erzeugt Schallschwingungen, die in die Reaktions-Kammer übertragen, woraufhin das Mischen der darin befindlichen Probe erfolgt. Die Schwingungen dieses Elements führen zu einer erheblichen Konvektion, die in der Reaktions-Kammer erzeugt wird. Ein in einer Mikro-Reaktions-Kammer, in der dieses Mischsystem angewendet wird, erzeugtes symmetrisches Mischmuster ist in7 gezeigt. - Unvollständiger Kontakt (d.h. Verbindung) des Elements an der Vorrichtung kann zu einer unvollständigen Mischung einer Flüssigkeitsprobe führen. Infolgedessen wird das Element typischerweise eine Flüssigkeits- oder Gelschicht (nicht gezeigt) haben, die zwischen dem Element
702 und der äußeren Oberfläche der Vorrichtung704 angeordnet ist, Z.B. Wasser. Diese Flüssigkeitsschicht wird im Allgemeinen innerhalb einer Membran vorgesehen sein, z.B. einem Latex-Ballon, der eine Oberfläche in Kontakt mit der äußeren Oberfläche der Reaktions-Kammer und eine andere Oberfläche in Kontakt mit dem PZT-Element hat. Ein geeignet programmierter Computer714 kann verwendet werden, um die Anwendung von Spannung auf das PZT-Element über einen Funktionsgenerator712 und einen RF-Verstärker710 zu steuern, um die Geschwindigkeit und/oder den Zeitablauf des Mischens zu steuern. Nach alternativen Gesichtspunkten kann das Mischen durch Einsatz von ferromagnetischen Elementen innerhalb der Vorrichtung ausgeführt werden, die durch Zuführen eines Wechselstroms zu einer Spule in Nachbarschaft der Vorrichtung in Schwingungen versetzt werden. Der oszillierende Strom erzeugt ein oszillierendes Magnetfeld durch das Zentrum der Spule, das zu Schwingungsbewegungen und Drehungen der magnetischen Teilchen in der Vorrichtung führt, was die Mischung, entweder durch direkte Konvektion oder akustische Gleichströmung, zur Folge hat. - Zusätzlich zu den oben angegebenen Elementen können die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung zusätzliche Komponenten zum Optimieren der Probenvorbereitung oder -analyse enthalten. Zum Beispiel kann eine elektrophoretische Kraft angewendet werden, um Ziel-Moleküle in die Oberfläche des Arrays zu ziehen. Zum Beispiel können Elektroden auf der Oberfläche des Arrays oder auf der Oberfläche gegenüber dem Array angeordnet oder musterförmig aufgebracht werden. Die Anwendung eines geeigneten elektrischen Feldes wird die Ziele in der Lösung von dem Array entweder abstoßen oder sie dahin ziehen. Eine Vielzahl von ähnlichen Erweiterungen können vorgesehen sein, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
- Obwohl es oft wünschenswert sein kann, alle der oben beschriebenen Elemente innerhalb einer einzelnen Einweg-Einheit unterzubringen, werden die Kosten von einigen dieser Elemente und Materialien, aus denen sie hergestellt sind, es wünschenswert machen, eine Einheit bereitzustellen, die wenigstens teilweise wiederverwendbar ist. Demgemäß kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform eine Mehrzahl von Steuerelementen der Vorrichtung, z.B. Temperatursteuerungselemente, Misch- und Flüssigkeitstransportelemente innerhalb einer wiederverwendbaren Basiseinheit bereitgestellt werden.
- Zum Beispiel kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Reaktions-Kammerbereich der Vorrichtung mit einer wiederverwendbaren Basiseinheit zusammengesetzt werden, die dazu angepasst ist, die Vorrichtung aufzunehmen. Wie beschrieben kann die Basiseinheit ein oder mehrere Heizelemente zur Steuerung der Temperatur innerhalb ausgewählter Reaktions-Kammern innerhalb der Vorrichtung aufweisen. In ähnlicher Weise kann die Basiseinheit Mischelemente, wie die hierin beschriebenen, wie auch Unterdruck- oder Druckquellen, um die Probe zu mischen und sie innerhalb der Vorrichtung zu transportieren, beinhalten.
- Beispielsweise kann die Basiseinheit eine erste Oberfläche haben, auf der ein oder mehrere Widerstandsheizelemente des oben beschriebenen Typs angeordnet sind. Die Heizelemente sind auf der Oberfläche der Basiseinheit so positioniert, dass, wenn die Reaktions-Kammer-Vorrichtung mit dieser Oberfläche zusammengesetzt, ist, die Heizelemente benachbart zu und vorzugsweise in Kontakt mit der Außenoberfläche der Vorrichtung in Nachbarschaft zu einer oder mehreren Reaktions-Kammern gebracht wird, in denen die Temperatur Steuerung erwünscht ist. In ähnlicher Weise können ein oder mehrere Mischelemente, wie die oben beschriebenen akustischen Mischelemente, auch auf dieser Oberfläche der Basiseinheit angeordnet sein, wodurch, wenn sie mit der Reaktions-Kammer-Vorrichtung zusammengesetzt ist, die Mischelemente in Kontakt mit der äußeren Oberfläche der Reaktions/Speicher-/Analyse-Kammern sind, in denen ein solches Mischen erwünscht ist. Für diejenigen Reaktions-Kammern, in denen so wohl Mischen als auch Heizen erwünscht ist, können gemischt angeordnete Heizelemente und Mischelemente auf der Oberfläche der Basiseinheit vorgesehen sein. Alternativ kann die Basiseinheit eine zweite Oberfläche haben, die die der ersten Oberfläche gegenüberliegende Oberfläche der Vorrichtung kontaktiert, um eine Heizung auf eine äußere Oberfläche der Reaktions-Kammer und Mischen auf eine andere einwirken zu lassen.
- Zusammen mit den verschiedenen oben beschriebenen Elementen kann die Basiseinheit auch geeignete elektrische Verbindungen zur Verbindung der Heiz- und Mischelemente mit einer geeigneten Energieversorgung aufweisen. In ähnlicher Weise kann die Basiseinheit auch dazu verwendet werden, um die Reaktions-Kammer-Vorrichtung selbst mit externen Energiequellen, Druck/Unter-druckquellen und dergleichen zu verbinden. Insbesondere kann die Basiseinheit Verteiler, Anschlüsse und elektrische Verbindungen bereitstellen, die in Aufnahmeverbindungen oder Anschlüsse an der Vorrichtung eingesteckt werden, um elektrische Energie, Druck oder Unterdruck für die verschiedenen Steuerelemente bereitzustellen, die im Inneren der Vorrichtung vorhanden sind. Zum Beispiel kann das Aufsetzen der Vorrichtung auf die Basiseinheit eine Verbindung einer Druckquelle in der Basiseinheit zu einem Druckhauptverteiler herstellen, der in die Vorrichtung eingearbeitet ist, wie oben beschrieben. In ähnlicher Weise kann die Basiseinheit elektrische Verbinder bereitstellen, die mit komplementären Verbindern an der Vorrichtung in Verbindung treten, um elektrischen Strom für eine beliebige Anzahl von Operationen innerhalb der Vorrichtung über die elektrischen Schaltungen, die in die Vorrichtung eingearbeitet sind, bereitzustellen. In ähnlicher Weise können auch geeignete Verbindungen vorgesehen sein, um die verschiedenen Operationen der Vorrichtung zu überwachen, z.B. die Temperatur, den Druck und dergleichen.
- Für diejenigen Ausführungsformen, die einen pneumatischen Ver teiler zum Transport von Flüssigkeit einsetzen, der auf dem Durchstechen von Berstmembranen innerhalb der Membran beruht, um die Vorrichtung zu nachfolgenden Kammern zu bewegen, wird die Basiseinheit in typischen Fällen einen oder mehrere Solenoidgetragene Einstichstifte umfassen. Die Solenoid-getragenen Einstichstifte sind innerhalb von Aufnahmen angeordnet, die in die Oberfläche der Basiseinheit eingearbeitet sind, wobei die Aufnahmen den Positionen der Berstmembranen an der Vorrichtung entsprechen. Die Stifte werden, wenn sie nicht in Funktion sind, unter der Oberfläche der Basiseinheit zurückgehalten. Die Aktivierung des Solenoids stellt die Stifte über die Oberfläche der Basiseinheit hinaus aus, in und durch die Berstmembran.
- Eine schematische Darstellung einer Ausführungsform einer Basiseinheit ist in
8 gezeigt. Wie in8 gezeigt umfasst die Basiseinheit800 eine Gehäusestruktur802 mit einer Kopplungsoberfläche804 . Die Gehäusestruktur nimmt verschiedene Elemente auf, die in der Basiseinheit untergebracht weiden sollen. Die Basiseinheit kann auch ein oder mehrere thermoelektrische Heiz-/Kühlelemente806 enthalten, die innerhalb der Basiseinheit so angeordnet sind, dass, wenn der die Reaktions-Kammern enthaltende Teil der Vorrichtung mit der Kopplungsoberfläche der Basiseinheit zusammengefügt wird, die Reaktions-Kammern in Kontakt mit oder unmittelbar benachbart zu den Heizelementen sind. Für solche Ausführungsformen, die ein System auf Druckdifferenzbasis zum Bewegen von Flüssigkeiten innerhalb der Vorrichtung einsetzen, wie oben beschrieben, kann die Basiseinheit typischerweise eine Druckquelle umfassen, die zu der Kopplungsoberfläche über den Druckquellenanschluss810 geöffnet ist. Die Basiseinheit kann typischerweise auch andere Elemente dieser Systeme enthalten, wie beispielsweise durch Solenoid812 betriebene Stifte814 zum Durchstechen von Berstmembranen. Diese Stifte befinden sich typischerweise innerhalb von Aufnahmevertiefungen816 in der Kopplungsoberfläche804 . Die Basiseinheit wird typischerweise auch Montagestrukturen an der Kopplungsoberfläche aufweisen, um die richtige Zusammenfügung des die Reaktions-Kammern enthaltenden Teils der Vorrichtung mit der Basiseinheit sicherzustellen. Solche Montagestrukturen umfassen im Allgemeinen Montagestifte oder -löcher (nicht gezeigt), die auf der Kopplungsoberfläche angeordnet sind und die komplementären Strukturen an dem die Reaktions-Kammern enthaltenden Teil der Vorrichtung entsprechen. Die Montagestifte können unterschiedliche Größenabmessungen haben und/oder verjüngt sein, um die richtige Zusammenfügung des die Reaktions-Kammer enthaltenden Teils und der Basiseinheit in der richtigen Orientierung sicherzustellen. Alternativ kann die Basiseinheit so hergestellt sein, um eine Wanne zu haben, in die der die Reaktions-Kammern enthaltende Teil gesteckt wird, wobei die Wanne eine asymmetrische Form hat, die zu einer asymmetrischen Form des die Reaktions-Kammern enthaltenden Teils passt. Eine solche Gestaltung ähnelt denjenigen, die bei der Herstellung von Tonbandkassetten und -spielern verwendet werden. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Komponenten kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine Anzahl von anderen Komponenten enthalten, um die Analysen weiter zu verbessern. Insbesondere kann eine Anzahl von Operationen von Probentransport, Manipulation und -überwachung von Elementen ausgeführt werden, die sich außerhalb der Vorrichtung befinden. Diese Elemente können innerhalb der oben beschriebenen Basiseinheit untergebracht sein oder als weitere Zusatzteile zu der Vorrichtung und/oder der Basiseinheit ausgeführt sein. Zum Beispiel können externe Pumpen oder Flüssigkeitsströmungseinrichtungen dazu verwendet werden, um die Probe durch die verschiedenen Operationen der Vorrichtung zu bewegen und/oder um sie zu mischen, Temperatursteuerungen können extern zu der Vorrichtung angebracht werden, um die individuellen Operationen zu optimieren, und Ventilsteuerungen können extern betrieben werden, um die Strömung der Probe zu lenken und zu steuern. In bevorzugten Ausführungsformen werden die verschiedenen Operationen jedoch in die Vorrichtung integriert sein. Daher kann die inte grierte Vorrichtung der Erfindung zusätzlich zu den oben beschriebenen Komponenten typischerweise eine Anzahl von zusätzlichen Komponenten zum Probentransport, zur Probenlenkung und -manipulation und dergleichen beinhalten. Im Allgemeinen wird dies eine Mehrzahl von Mikropumpen, Ventilen, Mischern und Heizelementen umfassen. - Pumpeinrichtungen, die besonders gut verwendbar sind, umfassen eine Vielzahl von Mikro-bearbeiteten Pumpen, über die im Stand der Technik berichtet wurde. Geeignete Pumpen können z.B. Pumpen umfassen, die eine gewölbte Membran haben, angetrieben durch eine piezoelektrische Säule und zwei Rückschlagventile, wie etwa die in
US-Patent Nr. 5,277,556 ,5,271,724 und5,171,132 beschriebenen, oder angetrieben durch ein thermopneumatisches Element, wie inUS-Patent Nr. 5,126,022 beschrieben, piezoelektrische peristaltische Pumpen unter Verwendung von Vielfachmembranen in Reihe und dergleichen. Die veröffentlichte PCT-AnmeldungWO 94/05414 - Alternative Flüssigkeitstransportmechanismen zum Einbau in die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise elektrohydrodynamische Pumpen (siehe z.B. Richter et al., 3. IEEE Workshop an Micro Electro Mechanical Systems, February 12-14, 1990, Napa Valley, USA, und Richter et al., Sensors and Actuators 29:159-165 (1991),
US-Patent Nr. 5,126,022 ). Typischerweise setzen solche Pumpen eine Reihe von Elektroden ein, die über eine Oberfläche eines Kanals oder einer Reaktions-/Pump-Kammer angeordnet sind. Die Anwendung eines elektrischen Feldes über die Elektroden führt zu einer elektrophoretischen Bewegung der Nukleinsäuren in der Probe. Indium-Zinn-Oxidfilme können besonders geeignet dazu sein, um Elektroden auf Substratoberflächen in einem Muster aufzubringen, z.B. auf ein Glas- oder Siliciumsubstrat. Diese Verfahren können auch dazu verwendet werden, Nukleinsäure auf ein Array zu ziehen. Zum Beispiel können Elektroden musterförmig auf der Oberfläche eines Arraysubstrats aufgebracht werden und mit geeigneten funktionellen Gruppen zur Kopplung von Nukleinsäuren an die Oberfläche der Elektroden modifiziert sein. Die Anwendung eines Stroms zwischen den Elektroden auf der Oberfläche eines Arrays und einer gegenüberliegenden Elektrode führt zu einer elektrophoretischen Bewegung der Nukleinsäuren auf die Oberfläche des Arrays zu. - Elektrophoretisches Pumpen durch Anwendung von nichtstationären elektrischen Feldern kann auch eingesetzt werden, um Elektrolyse an der Oberfläche der Elektroden zu vermeiden, während noch ausreichende Probenbewegung bewirkt wird. Insbesondere ist die elektrophoretische Beweglichkeit einer Nukleinsäure nicht konstant in Bezug auf das angelegte elektrische Feld. Eine Erhöhung des elektrischen Feldes von 50 auf 400 V/cm führt zu einem Anstieg von 30% der Beweglichkeit einer Nukleinsäurenprobe in einem Acrylamid-Gel. Durch Anwenden einer Wechselspannung zwischen einem Paar von Elektroden, die kapazitiv mit dem Elektrolyten gekoppelt sind, kann eine elektrophoretische Nettobewegung ohne einen Nettodurchgang von Ladung erhalten werden. Zum Beispiel wird ein hohes elektrisches Feld in Vorwärtsrichtung der Probenbewegung angelegt und ein niedrigeres Feld wird dann in Rückwärtsrichtung angelegt. Siehe z.B., Luckey et al. Electrophoresis 14:492-501 (1993).
- Die oben beschriebenen Mikropumpen können auch dazu verwendet werden, um Reagenzien und Proben innerhalb des Apparats zu mischen, indem ein zurückgeführter Flüssigkeitsstrom durch die betreffende Kammer, die gemischt werden soll, rezirkuliert wird. Zusätzliche Mischverfahren können auch eingesetzt werden. Zum Beispiel können elektrohydrodynamische Mischer innerhalb der verschiedenen Reaktions-Kammern eingesetzt werden. Diese Mischer setzen typischerweise ein wanderndes elektrisches Feld zum Bewegung einer Flüssigkeit, in die eine Ladung eingeführt ist, ein. Siehe Bart et al., Sensors and Actuators (1990) A21-A-23:193-35 197. Diese Mischelemente können leicht in miniaturisierte Vorrichtungen eingebaut werden. Alternativ kann das Mischen unter Verwendung von thermopneumatisehen Pumpmechanismen ausgeführt werden. Dies beinhaltet typischerweise den Einbau von kleinen Heizelementen, die hinter Öffnungen innerhalb einer bestimmten Kammer angeordnet sind. Wenn die Flüssigkeit, die in Kontakt mit dem Heizelement ist, erwärmt wird, dehnt sie sich durch die Öffnungen aus, was eine konvektive Kraft in die Kammer bewirkt, wodurch die Probe gemischt wird. Alternativ kann ein Pumpmechanismus, der hinter zwei Einweg-Rückschlagventilen gehalten ist, wie etwa die in
US-Patent Nr. 5,375,979 von Tran beschriebene Pumpe, eingesetzt werden, um eine flüssige Probe innerhalb einer Kammer zu zirkulieren. Insbesondere wird die Flüssigkeit in die Pump-Kammer durch ein erstes Einweg-Rückschlagventil eingesogen, wenn die Pumpe in ihrem Unterdruck- oder Saugzyklus betrieben wird. Die Flüssigkeit wird dann aus der Pump-Kammer durch ein anderes Einweg-Rückschlagventil während des umgekehrten Pumpzyklus ausgestoßen, was zu einer zirkulären Flüssigkeitsströmung innerhalb der Reaktions-Kammer führt. Die Pumpmechanismen können irgendeine Anzahl von Ausgestaltungen einsetzen, wie hierin beschrieben, d.h. membranartige, thermodruckartige, elektrohydro-dynamische Pumpmechanismen etc. - Es wird typischerweise erwünscht sein, elektrische Komponenten der Vorrichtung, die in Kontakt mit flüssigen Proben kommen können, zu isolieren, um Elektrolyse der Probe an der Oberfläche der Komponente zu verhindern. Im Allgemeinen kann eine beliebige Zahl von nicht-leitfähigen isolierenden Materialien für diese Funktion verwendet werden, einschließlich beispielsweise Teflon-Beschichtungen, SiO2, Si3N4 und dergleichen. Vorzugsweise bestehen die Isolierschichten aus SiO2, das im Allgemeinen über die Oberfläche der Komponente durch Sputtern aufgebracht werden kann, um eine Isolierschicht bereitzustellen.
- Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung wird typischerweise auch eine Anzahl von Mikroventilen für die Lenkung der Flüssigkeitsströmung innerhalb der Vorrichtung beinhalten. Eine Vielzahl von Mikroventil-Gestaltungen sind für die vorliegende Vorrichtung besonders geeignet. Beispiele von Ventilen, die in der Vorrichtung verwendet werden können, sind beispielsweise in
US-Patent Nr. 5,277,556 von van Lintel beschrieben. Ventilstrukturen zur Verwendung in den vorliegenden Vorrichtungen umfassen typischerweise eine Membran oder ein Diaphragma, das auf einen Ventilsitz gezogen werden kann. Beispielsweise können elektrostatische Ventile, Silicium/Aluminium-Bimetall-betätigte Ventile oder thermopneumatische betätigte Ventile leicht zum Einbau in die Vorrichtung der Erfindung angepasst werden. Typischerweise werden diese Ventile innerhalb oder an einem oder an beiden der Enden des Flüssigkeitskanals eingebaut, der die ver schiedenen Reaktions-Kammern verbindet, und sind die Ventile in der Lage, den Druckwerten oder Reagenzien, die in den verschiedenen Operationen eingesetzt werden, zu widerstehen. Eine Illustration einer Ausführungsform eines Membranventil/Flüssigkeitskanal-Aufbaus ist in3 dargestellt. - In alternativen Aspekten können auch Fluidventile eingesetzt werden. Solche Fluidventile umfassen typischerweise einen "Flüssigkeitsvorhang", der eine Flüssigkeit aufweist, die mit dem wässrigen System, das in der Vorrichtung verwendet wird, nicht mischbar ist, zum Beispiel Silikongel, ferofluidische Flüssigkeiten und dergleichen. Im Betrieb enthält ein Fluidventil einen flachen Ventilkanal, beispielsweise von 50 μm Tiefe, der quer über einen tieferen Primärkanal verläuft und diesen unterbricht, der zum Beispiel ein 200 mm tiefer Kanal in einem passenden ebenen Bauteil sein kann. Der Ventilkanal ist mit wenigsten einem Ölanschluss verbunden. Beim Betrieb wird der Ventilkanal zunächst mit Öl (oder einem anderen geeigneten Fluidelement) gefüllt, das durch Kapillarwirkung in den Kanal gezogen wird. Wenn Gas oder Flüssigkeit durch den Primärkanal gedrückt werden, weicht das Öl oder der "Flüssigkeitsvorhang" aus und erlaubt den Durchfluss. In Abwesenheit eines Differenzdrucks über dem Primärkanal kehrt das Öl zurück, um das Fluid oder Gas hinter einer Dampfbarriere abzudichten. In solchen Fällen sind diese Fluidventile nützlich, um zu verhindern, dass Fluidproben oder Reagenzien innerhalb der Vorrichtung verdampfen. Im Fall von anderen Fluiden, zum Beispiel Ferrofluiden oder Ölen mit suspendierten Metallteilchen, erlaubt die Anwendung eines geeigneten Magnetfeldes an der Ventilposition die Immobilisierung des Fluidventils, wodurch der Fluiddurchgang bei Drücken größer als 3 bis 5 psi verhindert wird. In ähnlicher Weise können auch elektrorheologische Effekte beim Steuern dieser Fluidventile eingesetzt werden. Zum Beispiel kann der Ölanteil des Fluidventils darin suspendierte geeignete Teilchen mit hohen Dielektrizitätskon stanten aufweisen. Die Anwendung von geeigneten elektrischen Feldern erhöht dann die Viskosität des Fluids, wodurch eine geeignete Sperre für den Fluidfluss erzeugt wird.
- Die Vorrichtung kann auch einen oder mehrere Filter zur Entfernung von Zellrückständen und Protein-Feststoffen aus der Probe beinhalten. Die Filter können im Allgemeinen innerhalb der Vorrichtung angeordnet sein, z.B. innerhalb der Flüssigkeitsdurchgänge, die von der Probenvorbereitungs-/Extraktions-Kammer ausgehen. Eine Vielzahl von wohl bekannten Filtermedien können in der Vorrichtung vorgesehen sein, einschließlich beispielsweise Zellulose, Nitrocellulose, Polysulfon, Nylon, Vinyl/Acryl-Copolymere, Glasfasern, Polyvinylchlorid und dergleichen. Alternativ kann der Filter eine in die Vorrichtung eingearbeitete Struktur ähnlich der in
US-Patent Nr. 5,304,487 von Wilding et al. beschriebenen sein. In ähnlicher Weise können Separations-Kammern mit Separationsmedien, z.B. Ionenaustausch-Harze, Affinitäts-Harze und dergleichen, innerhalb der Vorriehtung vorgesehen sein, um verunreinigende Proteine, etc. zu eliminieren. - Zusätzlich zu Sensoren zur Überwachung der Temperatur kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung auch einen oder mehrere Sensoren innerhalb der Vorrichtung selbst enthalten, um das Fortschreiten von einer oder mehreren Operationen der Vorrichtung zu überwachen. Zum Beispiel können optische Sensoren und Drucksensoren in ein oder mehrere Reaktions-Kammern eingebaut sein, um das Fortschreiten der verschiedenen Reaktionen zu überwachen, oder innerhalb der Durchflusskanäle, um das Fortschreiten der Flüssigkeit zu überwachen oder Eigenschaften der Flüssigkeiten zu erfassen, z.B. pH-Wert, Temperatur, Fluoreszenz und dergleiche.
- Wie zuvor beschrieben können Reagenzien, die in einer der innerhalb der Vorrichtung integrierten Operationen verwendet werden, von außen in die Vorrichtung eingeführt werden, z.B. durch abdichtbare Öffnungen in jede betreffende Kammer. Nach bevorzugten Aspekten können diese Reagenzien jedoch vorher innerhalb der Vorrichtung eingelagert sein. Zum Beispiel können diese Reagenzien innerhalb der Reaktions-Kammer angeordnet sein, die die Operation ausführt, für die das Reagenz verwendet wird, oder innerhalb der Durchflusskanäle, die zu dieser Reaktions-Kammer führen. Alternativ können die Reagenzien innerhalb von Speicher-Kammern angeordnet sein, die benachbart zu und durchflussmäßig verbunden mit ihren betreffenden Reaktions-Kammern liegen, wodurch die Reagenzien leicht nach Bedarf zu der richtigen Kammer transportiert werden können. Zum Beispiel wird die Amplifizierungs-Kammer typischerweise geeignete Reagenzien haben, um die Amplifizierungsreaktion auszuführen, z.B. Primer-Sondensequenzen, Desoxynukleosid-Triphosphate ("dNTPs")/Nukleinsäure-Polymerasen, Puffersubstanzen und dergleichen, die vorab innerhalb der Amplifizierungs-Kammer eingelagert sind. In ähnlicher Weise können Probenstabilisierungsmittel innerhalb der Proben-Sammel-Kammer vorher eingelagert sein.
- 2. Die Allgemeine Probenvorbereitungsvorrichtung
-
13 zeigt eine schematische Darstellung einer Vorrichtungskonfiguration zur Ausführung von Probenvorbereitungsreaktionen, die allgemein das hierin beschriebene Flüssigkeitsleitsystem verwendet, z.B. unter Einsatz von externen Druckquellen, von hydrophoben Lüftungen und pneumatischen Ventilen. In der dargestellten Konfiguration werden vier Bereiche der Vorrichtung jeweils durch ein Array von Ventilen angesteuert, z.B. ein Array von 10 Ventilen, mit ihrem eigenen gemeinsamen Kanal. Die vier Bereiche können allgemein definiert werden als: (1) Reagenzien-Speicher, (2) Reaktionen, (3) Probenvorbereitung, und (4) Nachprozessieren, die untereinander durchflussmäßig verbunden sind. Der Probenvorbereitungsbereich wird typischerweise verwendet, um Nukleinsäuren aus einer Probe zu extrahieren und zu reinigen. Wie dargestellt enthält der Proben vorbereitungsbereich fünf Reagenzieneinlässe, die durchflussmäßig mit Vorratsbehältern mit größeren Volumen verbunden sind, z.B. innerhalb der Basiseinheit. Beispiele für solche Reagenzien für Extraktionsreaktionen können z.B. 4M-Guanidin-Isothiocyanat, 1 × TBE und 50:50 EtOH:H2O umfassen. Die beiden Reaktions-Kammern können z.B. Affinitätsmedien zur Reinigung von Nukleinsäuren wie etwa Glaswolle oder mit Poly-T-Oligonukleotiden beschichtete Kügelchen enthalten. - Der Speicherbereich ist mit dem Probenvorbereitungsbereich verbunden und wird dazu verwendet, um Reagenzien und Gemische zu speichern, z.B. PCR-Gemisch mit FITC-dGTP und dUTP, aber ohne Matrize, UNG-Reaktionsgemisch und IVT-Reaktionsgemisch ohne Matrize. Der Reaktionsbereich ist auch mit dem Probenvorbereitungsbereich sowie mit dem Speicherbereich verbunden und umfasst eine Anzahl von Reaktions-Kammern (5), Mess-Kammern (2) und Blasenentfernungs-Kammern (1). Eine thermische Steuereinheit, z.B. Heizungen oder thermoelektrische Heizelemente/Kühlelemente können sowohl auf den Probenvorbereitungsbereich als auch auf den Reaktionsbereich einwirken.
- Der Nachprozessierbereich ist typischerweise mit dem Reak-tionsbereich verbunden und enthält eine Anzahl von Reagenzeinlässen (5), Reaktions-Kammein (2), Speicher-Kammern (1) und Probeneinlässen (1). Die Reagenzeinlässe können dazu verwendet werden, um Puffer, z.B. 6 × SSPE oder Wasser, in das Analyseelement hinein einzuführen, z.B. ein Oligonukleotid-Array.
- 3. Allgemeines Mehrfach-Parallel System
-
14 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtungskonfiguration zur Handhabung von Situationen, wo mehrere Reaktionen unter den gleichen thermischen Bedingungen ausgeführt werden, z.B. mehrfache parallele Probenanalysen, duplizierende Multiplex-PCR durch Ausführen von mehreren PCR- Reaktionen mit einzelnen Primer-Paaren in Parallelausführung gefolgt von ihrer Rekombination oder zyklische Sequenzierung mit einer Vielzahl von Primer-Paaren und/oder Matrizen. - In der dargestellten Konfiguration liefern zwei Speicherbereiche Reagenzien zu zwei Reaktionsbereichen, wobei jeder der Reaktionsbereiche durch ein Array von 50 Ventilen angesteuert wird. Die Reaktions- und Speicher-Arrays weisen jeweils eine 4 × 12 Matrix von Reaktoren/Kammern auf, von denen jede ein Volumen von 10 nl bis 5 μl hat. Diese Kammern werden durch 4 Spalten pneumatischer Anschlüsse angesteuert. Die zusätzlichen Arrays von 10 Ventilen steuern den Probenvorbereitungsbereich und den Nachprozessierbereich an. Eine Reihe von Solenoidventilen kann verwendet werden, um die pneumatischen Anschlüsse und die Ventil-Arrays zu betreiben.
- IV. Anwendungen
- Die Vorrichtung und das System der vorliegenden Erfindung hat einen weiten Anwendungsbereich bei der Manipulation, Identifikation und/oder Sequenzierung von Nukleinsäureproben. Diese Proben können aus pflanzlichen, tierischen, viralen oder bakteriellen Quellen abgeleitet werden. Die Vorrichtung und das System der Erfindung können z.B. bei diagnostischen Anwendungen, z.B. bei der Diagnose von genetischen Krankheiten, wie auch bei der Diagnose auf Vorhandensein von infektiösen Erregern, z.B., bei bakteriellen oder viralen Infektionen, verwendet werden. Außerdem kann die Vorrichtung und das System in einer Vielzahl von Charaterisierungsanwendungen verwendet werden, wie etwa gerichtsmedizinische Analysen, beispielsweise bei genetischen Fingerabdrücken, bei der Identifizierung oder Charakterisierung von Bakterien, Pflanzen oder Viren, beispielsweise bei epidemologischen oder taxonomisehen Analysen und dergleichen.
- Obwohl allgemein in Bezug auf individuelle Vorrichtungen beschrieben, wird anerkannt werden, dass Mehrfach-Vorrichtungen parallel vorgesehen werden können, um Analysen an einer großen Anzahl von individuellen Proben auszuführen. Da die Vorrichtungen miniaturisiert sind, ist der Bedarf an Reagenzien und/oder Raum erheblich reduziert. In ähnlicher Weise erlaubt die kleine Größe die Automatisierung des Probeneinführungsprozesses unter Verwendung von Probennahmerobotern und dergleichen.
- In bevorzugten Aspekten wird die Vorrichtung und das System der vorliegenden Erfindung bei der Analyse von menschlichen Proben verwendet. Insbesondere wird die Vorrichtung dazu verwendet, um das Vorhandensein oder Fehlen einer bestimmten Nukleinsäuresequenz innerhalb einer bestimmten menschlichen Probe festzustellen. Dies beinhaltet die Identifizierung von genetischen Anomalien, die mit einer bestimmten Erkrankung einhergehen, wie auch die Identifizierung eines bestimmten infektiösen Agens innerhalb der Probe, z.B. eines Virus, von Bakterien, Hefe oder Pilz.
- Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können auch bei de novo-Sequenzierungsanwendungen verwendet werden. Insbesondere kann die Vorrichtung bei der Sequenzierung durch Hybridisierung (SBH) verwendet werden. Die Verwendung von Oligonukleotiden-Arrays bei de novo SBH-Anwendungen ist beispielsweise in US-Patentanmeldung Seriennummer 08/082,937, eingereicht am 25. Juni 1993, beschrieben.
- BEISPIELE
- Beispiel 1 - Extraktion und Reinigung von Nukleinsäuren
- In separaten Experimenten wurde HIV Klon DNA entweder in Pferdeblut oder eine Suspension von Ratten-Plasmazytom mit voll differenzierten B-Zellen, die aus BALBc-Mäusen gewonnen wurden, eingeschleust. Guandinin-Isothiocyanat wurde auf eine Konzentration von 4 M zugegeben, um das Material zu lysieren. In separaten Experimenten wurde das Lysat durch eine Patrone geleitet, die Glaswolle (20 μl) enthielt, durch eine Trommel mit Natronglaswänden (20 μl) und durch eine Glasröhre. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das verbliebene Lysat mit einigen Volumenteilen Ethanol:Wasser (1:1) ausgewaschen und die gebundene DNA wurde bei 60°C unter Verwendung von 1 × TBE eluiert. Die Ausbeute eluierter DNA wurde unter Verwendung von Ethidiumbromid-Einfärbung auf einem Agarosegel gemessen, und die Reinheit wurde getestet, indem das eluierte Material als Matrize für eine PCR-Reaktion verwendet wurde. Die Eluierungsausbeute lag im Bereich von 10% bis 25% und die PCR-Ausbeute lag im Bereich von 90% bis 100% im Vergleich zu Kontrollen unter Verwendung von reinen Matrizen.
- Beispiel 2 - RNA-Vorbereitungsreaktionen im miniaturisierten System
- Ein Miniatur-Modellreaktorsystem wurde aufgebaut, um die Wirksamkeit der miniaturisierten Vorrichtungen beim Ausführen von vorbereitenden Prähybridisierungsreaktionen an Ziel-Nukleinsäuren zu untersuchen. Insbesondere wurde ein duales Reaktions-Kammersystem zum Ausführen von in vitro-Transkription und Fragmentation hergestellt. Die Vorrichtung setzt eine Struktur auf Röhrenbasis unter Verwendung von Polymerröhren als in vitro-Transkriptionsreaktor gekoppelt mit einem Glaskapillar-Fragmentationsreaktor ein. Reagenzien, die nicht mit der Probe eingeführt wurden, wurden als getrocknete Ablagerungen auf den inneren Oberfläche der Verbindungsröhren vorgesehen. Das Experiment war dazu ausgestaltet, um die Effekte der Reaktions-Kammermaterialien und der Reaktionsvolumen in präparativen RNA-Reaktions-Kammern zu untersuchen.
- Die Probe mit der Ziel-Nukleinsäure, DNA-Amplikons mit einem 1 kb-Bereich des HIV-Gens flankiert von Promotor-Regionen für die T3- und T7-RNA-Primer auf dem Sinn- und Gegensinnstrang, RNA-Polymerase, NTPs, fluoriniertes UTP und Puffer wurden in das Reaktorsystem an einem Ende in das System auf Röhrenbasis eingeführt. Die in vitro-Transkription wurde in einem Silikon-Röhrenreaktor ausgeführt, der in ein Wasserbad eingetaucht war. Folgend auf diese erste Reaktion wurde die Probe durch das System in einen Glaskapillar-Reaktor bewegt, der auf 94°C gehalten wurde, um die Fragmentationsreaktion auszuführen. Die Produkte einer repräsentativen Zeitverlauf-Fragmentationsreaktion sind in dem Gel in
10A gezeigt. In einigen Fällen enthielten die Röhren, die den IVT-Reaktor mit dem Fragmentationsreaktor verbinden, zusätzliches MgCl2 zur Zugabe zu der Probe. Die Glaskapillare wurden zuerst mit BSA beschichtet, um Wechselwirkungen zwischen der Probe und dem Glas zu vermeiden. Nach der Fragmentation wurde die Probe mit einem geeignet beschichteten Oligonukleotid-Array, wie oben beschrieben, hybridisiert. Die Präparation unter Verwendung dieses Systems mit der Zugabe von 14 mM MgCl2 führte zu einer korrekten Basen-Aufrufrate von 96,5%. Das Weglassen des MgCl2 ergab eine korrekte Basen-Aufrufrate von 95,5%. - Eine ähnliche vorbereitende Transkriptionsreaktion wurde in einer Mikro-Reaktions-Kammer ausgeführt, die aus Polycarbonat gefertigt war. Eine Vertiefung wurde in die Oberfläche eines ersten Polycarbonanteils eingearbeitet. Die Vertiefung war 250 μm tief und hatte näherungsweise ein Volumen von 5 μl. Ein zweites Polycarbonatteil wurde dann durch Ultraschallschweißen mit dem ersten verbunden, um eine Oberwand für die Reaktions-Kammer zu bilden. Das zweite Teil hatte zwei darin gebohrte Löcher, die an gegenüberliegenden Enden der Reaktions-Kammer angeordnet waren. Die Temperatursteuerung für die Transkriptionsreaktion wurde durch Anwendung einer externen Temperatursteuerung auf die Reaktions-Kammer bereitgestellt, wie für das System auf Röhrenbasis beschrieben. Proben von 3 μl wurden sowohl für die Transkriptions- als auch die Fragmentationsexperimente verwendet.
- Transkriptionsreaktionen, die in dem Mikro-Reaktor ausgeführt wurden, erreichten eine 70% Ausbeute verglichen mit herkömmlichen Methoden, d.h. mit dem gleichen Volumen in einer Microzentriefugen-Röhre und Wasserbad oder einer thermischen PCR-Zykluseinrichtung. Ein Vergleich von in vitro-Transkriptionsreaktionsprodukten unter Verwendung einer Mikro-Kammer gegenüber einer Kontrolle in größerem Maßstab ist in
10B gezeigt. - Beispiel 3 - PCR-Amplifizierung in miniaturisiertem System
- Eine miniaturisierte Polymer-Reaktions-Kammer ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen wurde verwendet, eine PCR-Amplifizierung auszuführen. Insbesondere wurde die Kammer in einem ebenen Stück aus Polycarbonat mit 4 mm Dicke gefertigt, wobei eine Vertiefung mit 500 μm Tiefe in seine Oberfläche eingearbeitet wurde. Ein zweites ebenes Polycarbonatstück wurde über die Vertiefung geschweißt. Dieses zweite Stück war nur 250 μm dick. Eine thermische Steuerung wurde bereitgestellt, indem ein Peltier-Heizelement auf die dünnere zweite Wand des Hohlraums aufgesetzt wurde.
- Die Amplifizierung einer Ziel-Nukleinsäure wurde mit dem Perkin-Elmer GeneAmp PCR-Kit durchgeführt. Die Reaktions-Kammer wurde zyklisch für 20 Sekunden auf 94°C (Denaturierung), 40 Sekunden auf 65°C (Annealing) und 50 Sekunden auf 72°C (Extension) gebracht. Ein Profil der thermischen Zyklen ist in
9 gezeigt. Nach 35 Zyklen wurde eine Amplifizierung von etwa 109 sichtbar.10C zeigt die Produktion von amplifiziertem Produkt in der Mikro-Kammer im Vergleich zu einer Kontrolle, die unter Verwendung einer typischen thermische PCR-Zykluseinrichtung erhalten wurde. - Beispiel 4 - Systemdemonstration, integrierte Reaktionen
- Eine mikrogefertigte Polycarbonat-Vorrichtung wurde mit der Struktur wie in
15A gezeigt hergestellt. Die Vorrichtung enthielt drei diskrete belüftete Kammern. Zwei der Kammern (oben und in der Mitte) waren von der PCR-Kammer (unten) thermisch isoliert, um die Denaturierung der RNA-Polymerase zu verhindern, die bei IVT-Reaktionen bei PCR-Temperaturen verwendet wurde. Die thermische Isolierung wurde erreicht, indem die Kammern mehr als 10 mm entfernt voneinander in einem dünnen Polycarbonat-Substrat angefertigt wurden und indem die Temperaturen in jeder Region durch Verwendung von thermoelektrischen Temperatur-Steuerelementen, z.B. Peltier-Einrichtungen, kontrolliert wurden. - Die Reaktordimensionen waren wie folgt: Kanäle waren 250 μm breit und 125 μm tief; die drei Reaktions-Kammern waren 1,5 mm breit, 13 mm lang und von 125 bis 500 μm tief, wobei die Reaktorvolumina im Bereich von 2,5 bis 10 ml lagen. Kurz gesagt wurde die PCR ausgeführt, indem 0,3 Einheiten von Taq-Polymerase, 0,2 μM dNTPs, 1,5 mM MgCl2, 0,2 μM Primer-Sequenzen, näherungsweise 2000 Moleküle Matrizen-Sequenzen und 1x Perkin-Elmer PCR-Puffer in die untere Kammer eingeführt wurden. Das thermische Zyklusprogramm enthielt (1) eine anfängliche Denaturierung bei 94°C für 60 Sekunden, (2) einen Denaturierungsschritt bei 94°C für 20 Sekunden, (3) einen Annealing-Schritt bei 65°C für 40 Sekunden, (4) einen Extensionsschritt bei 72°C für 50 Sekunden, (5) wiederholter, 35maliger Zyklusdurchlauf durch Schritte 2 bis 4, und (6) ein endgültiger Extensionsschritt bei 72°C für 60 Sekunden.
- Nach der PCR wurden 0,2 μl des PCR-Produktes in die IVT-Kammer (Mitte) zusammen mit 9,8 μl von IVT-Gemisch (2,5 mM ATP, CTP, GTP und 0,5 mM UTP, 0,25 mM Fluorescein-UTP, 8 mM Mgcl2, 50 mM HEPES, Ix Promega Transkriptionspuffer, 10 mM DTT, 1 Einheit T3 RNA-Polymerase, 0,5 Einheiten RNAguard (Pharmacia)) übertragen, das in einer Speicher-Kammer (oben) gespeichert war. Die Übertragung der Flüssigkeit wurde ausgeführt, indem Druck auf die Lüftungen an den Enden der Kammern angewendet wurde. IVT wurde bei 37°C für 60 Minuten ausgeführt.
- Die Resultate der PCR und IVT sind in
15B gezeigt, im Vergleich mit Kontrollexperimenten, die z.B. in Eppendorf-Röhren ausgeführt wurden. - Beispiel 5 - Akustisches Mischen
- Die Wirksamkeit eines Akustikelements zum Mischen der Inhaltsstoffe einer Reaktions-Kammer wurde getestet. Ein 0,5'' × 0,5'' × 0,04'' Kristall aus PZT-5H wurde auf die äußere Oberfläche einer 0,030'' dicken Region eines ebenen Stückes aus Delrin geklebt, das eine Vertiefung eingearbeitet in die Oberfläche gegenüber dem PZT-Element hatte. Ein auf einem flachen Silika-Substrat synthetisiertes Oligonukleotid-Array wurde dicht über den Hohlraum unter Verwendung eines Gummirings angebracht, so dass die Oberfläche des Arrays mit den darauf synthetisierten Oligonukleotid-Sonden dem Hohlraum zugewandt waren, was zu einer 250 μl Reaktions-Kammer führte. Der PZT-Kristall wurde durch eine ENI200 Hochfrequenzleistungsversorgung betrieben, die durch ein Funktionsgenerator von Hewlett Packard betrieben wurde, der wiederum durch einen zweiten Funktionsgenerator betrieben bei 1 Hz getaktet wurde.
- In einem ersten Test wurde die Kammer mit entionisiertem Wasser gefüllt und eine kleine Menge von 2% Milch wurde zur Visualisierung injiziert. Der Kristall wurde bei 2 MHz mit einer mittleren Leistung von 3 W betrieben. Die Flüssigkeitsgeschwindigkeiten innerhalb der Kammer wurden auf über 1 mm/s geschätzt, was eine signifikante Konvektion andeutet. Ein diese Konvektion zeigendes Photo ist in
7B gezeigt. - Die Wirksamkeit des akustischen Mischens wurde auch in einem tatsächlichen Hybridisierungsprotokoll getestet. Für diesen Hybridisierungstest wurde eine Fluoreszenz-markierte Oligo nukleotid-Zielsequenz mit der Sequenz 5'-GAGATGCGTCGGTGGCTG-3' und eine Array mit einem Schachbrettmuster von 400 μm Quadraten mit darauf synthetisierten Komplementen zu dieser Sequenz verwendet. Dann wurde eine Hybridisierung von einer 10 nM Lösung an dem Ziel in 6 × SSPE durchgeführt. Während der Hybridisierung wurde die äußere Oberfläche des Arrays in Kontakt mit einem thermoelektrischen Kühlelement, das auf 15°C eingestellt war, gehalten. Die Hybridisieiung wurde für 20 Minuten durchgeführt, während der Kristall bei 2 MHz mit einer mittleren Leistung von 4 W (Einschaltzeit = 0,2 Sekunden, Ausschaltzeit = 0,8 Sekunden) betrieben wurde. Die resultierende mittlere Intensität war identisch mit der unter Verwendung von mechanischem Mischen der Kammer erhaltenen (vertikale Drehen mit einer eingeführten Blase).
- Weitere Experimente unter Verwendung eines Fluoreszenzmarkierten und fragmentierten 1 kb-Bereichs des HIV-Virus hatte eine erfolgreiche Basenaufrufrate. Insbesondere wurde ein 1 kb HIV-Nukleinsäuresegment sequenziert unter Verwendung eines musterförmig beschichteten HIV-Oligonukleotid-Arrays oder Chips. Siehe US-Patentanmeldung Seriennummer 08/284064, eingereicht am 2. August 1994, die hier durch Bezugnahme für alle Zwecke aufgenommen wird. Akustisches Mischen erreichte eine korrekte Basenaufrufrate von 90,5% im Vergleich zu einer korrekten Basenaufrufrate von 95,8% bei mechanischem Mischen.
- Beispiel 5 - Demonstration des Flüssigkeitsleitsystems
- Eine Polycarbonatpatrone wurde unter Anwendung herkömmlicher Bearbeitungstechniken bearbeitet, um eine Reihe von Ventilen zu bilden, die einen gemeinsamen Kanal mit einer Reihe von Kanälen verbinden, die zu einer Reihe von 10 μl Kammern führen, von denen jede in einer hydrophoben Belüftung endete. Die Kammern enthielten (1) eine Einlass-Kammer #1, (2) eine Einlass-Kammer #2, (3) eine Reaktions-Kammer, (4) eine Blasenentfernungs-Kammer mit einer hydrophoben Lüftung im Zentrum, (5) eine Mess-Kammer und (6) eine Speicher-Kammer. Elastomerventile wurden geöffnet und geschlossen durch Anwendung von Unterdruck oder Druck (etwa 60 psi) auf den Raum oberhalb der individuellen Ventile.
- In einem ersten Experiment wurde Wasser mit blauem Farbstoff (Lebensmittelfarbe) in die Einlass-Kammer #1 eingeführt, während Wasser mit gelbem Farbstoff (Lebensmittelfarbe) in die Einlass-Kammer #2 eingeführt wurde. Durch Öffnen der betreffenden Ventile und durch Anwenden von 5 psi auf die richtige Lüftung wurde die folgende Folge von Flüssigkeitsbewegungen ausgeführt. Das blaue Wasser wurde aus der Einlass-Kammer #1 in die Reaktions-Kammer bewegt; das gelbe Wasser wurde aus der Einlass-Kammer #2 in die Speicher-Kammer 6 bewegt, das blaue Wasser wurde aus der Reaktions-Kammer in die Mess-Kammer und das verbleibende blaue Wasser wurde in die Einlass-Kammer #1 bewegt; das gemessene blaue Wasser (etwa 1,6 ml) wurde aus der Mess-Kammer in die Blasenentfernungs-Kammer bewegt; das gelbe Wasser wurde dann aus der Speicher-Kammer in die Blasenentfernungs-Kammer bewegt, woraufhin es mit dem blauen Wasser in Verbindung kam und anscheinend mischte, was eine grüne Farbe erzeugte; und schließlich wurde das Gemisch aus der Blasenentfernungs-Kammer in die Reaktions-Kammer und dann in die Speicher-Kammer bewegt.
- Die Funktion der Blasenentfernungs-Kammer wurde demonstriert, indem vier separate Säulen aus gefärbtem Wasser aus der Reaktions-Kammer in die Blasenentfernungs-Kammer bewegt wurden. Die diskreten Säulen vereinten sich, beim Durchlauf in die Blasenentfernungs-Kammer, miteinander zu einer einzigen Flüssigkeitssäule.
- Die Funktion der Mess-Kammer wurde demonstriert, indem wiederholt Mengen von 10 μl einer gefärbten Wasserprobe aus der Speicher-Kammer in die Mess-Kammer bewegt wurden, gefolgt von Ablassen dieser Flüssigkeit aus der Mess-Kammer. Diese Flüssig keitsübertragung wurde 6 mal ausgeführt, was eine wiederholt gleichbleibende Teilprobe von etwa 1,6 μl pro Mess-Kammervolumen (10 μl in 6 Teilproben) zeigte.
Claims (54)
- Miniatur-Fluidiksystem mit: Einem Gehäusekörper mit wenigstens einer ersten Kammer (
650 ) die über einen Fluiddurchgang durchflussmäßig mit einer zweiten Kammer (654 ) verbunden ist, einem Probeneinlass (640 ), der durchflussmäßig mit der ersten Kammer verbunden ist, um eine Fluidprobe in das System einzuführen, einem Differenzdruckerzeugungssystem (604 ,646 ) mit Einrichtungen zum Aufrechterhalten eines ersten Druckes in der ersten Kammer und eines zweiten Druckes in der zweiten Kammer, wobei der erste Druck größer als der Umgebungsdruck und der zweite Druck größer als der erste Druck ist, wodurch, wenn die zweite Kammer auf Umgebungsdruck gebracht wird, der erste Druck eine flüssige Probe in der ersten Kammer in die zweite Kammer drückt. - System nach Anspruch 1, wobei das Differenzdruckerzeugungssystem aufweist: Eine Druckquelle (
646 ), wenigstens erste und zweite Durchgänge (608 ,610 ), die die Druckquelle durchflussmäßig mit der ersten beziehungsweise zweiten Kammer verbinden, einem ersten Strömungswiderstand (618 ), der in dem ersten Durchgang zwischen der Druckquelle und der ersten Kammer angeordnet ist, wobei der erste Strömungswiderstand einen Druck von der Druckquelle in den ersten Druck umwandelt, einem zweiten Strömungswiderstand, der in dem zweiten Durchgang zwischen der Druckquelle und der zweiten Kammer angeordnet ist, wobei der zweite Strömungswiderstand den Druck von der Druckquelle auf den zweiten Druck umwandelt, und einen ersten und einen zweiten zu öffnenden Verschluss (638 ) in der ersten und zweiten Kammer, wobei das Öffnen des ersten oder zweiten Verschlusses es ermöglicht, dass die erste oder zweite Kammer Umgebungsdruck erreicht. - System nach Anspruch 2, wobei der erste und der zweite Strömungswiderstand unabhängig ein oder mehrere Fluiddurchgänge aufweisen, die die ersten und zweiten Durchgänge mit den ersten und zweiten Kammern verbinden, wobei der erste Strömungswiderstand eine kleinere Querschnittsfläche als der zweite Strömungswiderstand hat.
- System nach Anspruch 2, wobei die ersten und zweiten Strömungswiderstände unabhängig einen oder mehrere Fluiddurchgänge aufweisen, die die ersten und zweiten Durchgänge mit den ersten und zweiten Kammern verbinden, wobei die Fluiddurchgänge des ersten Strömungswiderstands eine größere Länge als die Fluiddurchgänge des zweiten Strömungswiderstandes haben.
- Miniatur-Fluidiksystem, mit: Einem der Gehäusekörper mit wenigstens einer ersten Kammer (
616 ), die durchflussmäßig mit einer zweiten Kammer (614 ) verbunden ist, einem Probeneinlass (640 ), der durchflussmäßig mit der ersten Kammer verbunden ist, um eine flüssige Probe in die erste Kammer einzuführen, einem Differenzdruckerzeugungssystem (602 ,604 ) mit Einrichtungen zum Aufrechterhalten eines ersten Drucks in der ersten Kammer und eines zweiten Drucks in der zweiten Kammer, wobei der zweite Druck geringer als der Umgebungsdruck ist und der erste Druck kleiner als der zweite Druck ist, wodurch, wenn die erste Kammer auf Umgebungsdruck gebracht wird, der zweite Druck eine flüssige Probe aus der ersten Kammer in die zweite Kammer zieht. - System nach Anspruch 5, wobei die wenigstens eine erste Kammer durch einen Fluiddurchgang (
644 ) durchflussmäßig mit der zweiten Kammer verbunden ist. - System nach Anspruch 6, wobei das Differenzdruckerzeugungssystem aufweist: Eine Druckquelle, wenigstens einen ersten und einen zweiten Durchgang, die die Druckquelle mit der ersten und der zweiten Kammer verbinden, einem ersten Strömungswiderstand, der in dem ersten Durchgang zwischen der Druckquelle und der ersten Kammer angeordnet ist, wobei der erste Strömungswiderstand einen Druck von der Druckquelle in den ersten Druck umwandelt, einen zweiten Strömungswiderstand, der in dem zweiten Durchgang zwischen der Druckquelle und der zweiten Kammer angeordnet ist, wobei der zweite Strömungswiderstand den Druck von der Druckquelle in den zweiten Druck umwandelt, und einen ersten und einen zweiten zu öffnenden Verschluss in der ersten und der zweiten Kammer, wodurch das Öffnen des ersten oder zweiten Verschlusses es ermöglicht, dass die erste oder zweite Kammer Umgebungsdruck erreicht.
- System nach Anspruch 7, wobei der erste und der zweite Strömungswiderstand unabhängig ein oder mehrere Fluiddurchgänge aufweisen, die die ersten und zweiten Durchgänge mit den ersten und zweiten Kammern verbinden, wobei der erste Strömungswiderstand eine größere Querschnittsfläche als der zweite Strömungswiderstand hat.
- System nach Anspruch 7, wobei der erste und der zweite Strömungswiderstand unabhängig ein oder mehrere Fluiddurchgänge aufweisen, die die ersten und zweiten Durchgänge mit den ersten und zweiten Kammern verbinden, wobei der erste Strömungswiderstand Durchgänge mit einer kürzeren Länge als die Kanäle des zweiten Strömungswiderstands aufweist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, mit einer Mikro-Heizeinrichtung, die thermisch mit einer der Kammern verbunden ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, mit einer Kühleinrichtung, die thermisch mit einer der Kammern verbunden ist.
- System nach Anspruch 11, wobei die Kühleinrichtung ein thermoelektrischer Kühler ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei jede der Kammern eine Querschnittsabmessung von etwa 0,05 bis etwa 20 mm und eine Tiefenabmessung von etwa 0,05 bis etwa 5 mm hat.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei die wenigstens zwei Kammern durch einen Fluiddurchgang durchflussmäßig verbunden sind, wobei der Fluiddurchgang eine Querschnittsabmessung von etwa 10 μm bis etwa 1.000 μm und eine Tiefenabmessung von etwa 1 bis 500 μm hat.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6, oder 7, wobei eine der Kammern eine Extraktionskammer umfasst.
- System nach Anspruch 15, wobei die Extraktionskammer ein Mittel zum Verstärken der Nukleinsäurebindungseigenschaften aufweist.
- System nach Anspruch 16, wobei das Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Säuren, Basen, Silane, Poly sine, gebundene Antikörper, synthetisierte Nukleinsäuren und Poly-T DNA.
- System nach Anspruch 15, wobei die Extraktionskammer eine Affinitätsoberfläche enthält.
- System nach Anspruch 15, wobei die Extraktionskammer eine Affinitätsoberfläche aufweist, die Teilchen mit Nukleinsäurebindereigenschaften hat.
- System nach Anspruch 19, wobei die Teilchen Glaskügelchen oder Zelluloseteilchen umfassen.
- System nach Anspruch 18, wobei die Affinitätsoberfläche durch Mikrofabrikation hergestellt, maschinell bearbeitet oder durch Spritzguss hergestellt ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei dem Gehäusekörper zugeordnet ein Mischsystem vorhanden ist.
- System nach Anspruch 22, wobei das Mischsystem ein piezoelektrisches Element aufweist, das nahe an einer äußeren Oberfläche des Gehäusekörpers angrenzend an wenigstens eine der Reaktionskammern angeordnet ist, wobei die Aktivierung des piezoelektrischen Elements einen konvektiven Effekt innerhalb der Reaktionskammer erzeugt.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern zum Fragmentieren von Nukleinsäure ausgebildet ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern eine Zelllysekammer zum Lysieren von Zellen in einer Fluidprobe aufweist.
- System nach Anspruch 25, wobei benachbart der Zelllysekammer eine Quelle für akustische Energie angeordnet ist.
- System nach Anspruch 25, wobei die Zelllysekammer Mikrostrukturen enthält, die auf einer Innenfläche der Zelllysekammer zum Beschleunigen der Zelllyse hergestellt sind.
- System nach Anspruch 25, wobei der Zelllysekammer ein elektrolytisches pH-Steuersystem zugeordnet ist, um den pH-Wert der Zelllysekammer zu verändern.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6, oder 7, wobei eine der Kammern ein Nukleinsäurefragmentierungssystem zum Fragmentieren von Nukleinsäure in einer flüssigen Probe aufweist.
- System nach Anspruch 29, wobei das Fragmentierungssystem ein fokussiertes piezoelektrisches Element umfasst, das benachbart einer Fragmentierungskammer angeordnet ist.
- System nach Anspruch 30, wobei das Fragmentierungssystem weiter Mikrostrukturen umfasst, die auf einer ersten Oberfläche der Kammer hergestellt sind.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern eine in-vitro-Transkriptionsreaktionskammer ist, wobei die in-vitro-Transkriptionsreaktionskammer darin angeordnet eine effektive Menge von einer RNA-Polymerase und wenigstens vier verschiedene Nukleosidtriphosphate aufweist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern eine Nukleinsäureamplifikationskammer umfasst.
- System nach Anspruch 33, wobei die Amplifikationskammer eine PCR-Kammer ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern ein Nukleinsäurereinigungssystem umfasst, um Nukleinsäuren in der Probe von Verunreinigungen in der Probe zu trennen.
- System nach Anspruch 35, wobei das Reinigungssystem eine Trennungsmatrix zum Trennen von Nukleinsäuren in der Probe von Verunreinigungen in der Probe aufweist, wobei die Trennungsmatrix funktionelle Gruppen zum bevorzugten Binden der Nukleinsäuren in der Probe aufweist.
- System nach Anspruch 36, wobei die funktionellen Gruppen Poly-T Oligonukleotide umfassen.
- System nach Anspruch 35, wobei das Reinigungssystem eine Silika- oder Gel-Matrix aufweist.
- System nach Anspruch 35, wobei das Reinigungssystem Glaswolle aufweist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei eine der Kammern eine Hybridisierungskammer zum Analysieren einer Komponente der flüssigen Probe aufweist, wobei der innerhalb der Hybridisierungskammer ein Oligonukleotid-Array vorhanden ist, das eine Vielzahl von verschiedenen Nukleinsäuresequenzen gekoppelt an einer Oberfläche eines einzelnen Substrats aufweist.
- System nach Anspruch 40, wobei der Gehäusekörper ein durchsichtiges Gebiet umfasst, das zum Detektieren der Hybridisierung einer Komponente der flüssigen Probe an dem Oligonukleotid-Array angeordnet ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6, oder 7, das weiter aufweist: Einen Trennungskanal zum Trennen einer Komponente der flüssigen Probe, wobei der Trennungskanal durchflussmäßig mit wenigstens einer der Kammern verbunden ist und wenigstens erste und zweite Elektroden in elektrischem Kontakt mit gegenüberliegenden Enden des Trennungskanals zum Anlegen einer Spannung über den Trennungskanal aufweist.
- System nach Anspruch 42, wobei eine der Kammern eine Hybridisierungskammer zum Analysieren einer Komponente der flüssigen Probe umfasst, wobei die Hybridisierungskammer ein Polymer-Array enthält, das eine Vielzahl von verschiedenen Polymersequenzen gekoppelt an eine Oberfläche eines einzelnen Substrats aufweist, wobei jede aus der Vielzahl von verschiedenen Polymersequenzen an einem anderen, bekannten Ort an die Oberfläche gekoppelt ist.
- System nach Anspruch 43, wobei das Polymer-Array wenigstens 100 verschiedene Polymersequenzen gekoppelt an die Oberfläche des einzelnen Substrats aufweist, wobei jede aus der Vielzahl der verschiedenen Polymersequenzen an einem anderen, bekannten Ort an die Oberfläche gebunden ist.
- System nach Anspruch 43, wobei das Polymer-Array wenigstens 1000 verschiedene Polymersequenzen gekoppelt an die Oberfläche des einzelnen Substrats aufweist, wobei jede aus der Vielzahl der verschiedenen Polymersequenzen an einem anderen, bekannten Ort an die Oberfläche gebunden ist.
- System nach Anspruch 43, wobei das Polymer-Array wenigstens 10.000 verschiedene Polymersequenzen gekoppelt an die Oberfläche des einzelnen Substrats aufweist, wobei jede aus der Vielzahl der verschiedenen Polymersequenzen an einem anderen, bekannten Ort an die Oberfläche gebunden ist.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6 oder 7, wobei dem Gehäusekörper eine Basiseinheit zugeordnet ist.
- System nach Anspruch 47, wobei die Basiseinheit weiter Durchflussanschlüsse zum Fördern von Flüssigkeit zu der Reaktionskammer aufweist.
- System nach Anspruch 46, wobei die Basiseinheit weiter elektrische Anschlüsse zur Versorgung mit elektrischem Strom umfasst.
- System nach Anspruch 1, 2, 5, 6, oder 7, wobei eine der Kammern eine volumetrische Kammer mit einem bekannten Volumen ist.
- Verfahren zur Verwendung des Miniatur-Fluidiksystems nach einem der Ansprüche 1 bis 50 zur Ausführung einer Analyseoperation.
- Verfahren zur Verwendung des Miniatur-Fluidiksystems nach einem der Ansprüche 1 bis 50 zur Durchführung einer Analyseoperation, wobei bei dem Verfahren: Dem Gehäusekörper eine Probe zugeführt wird, biologische Materialien in der Probe in einer der Kammern analysiert werden und Nukleinsäure in der Probe in einer der Kammern amplifiziert wird, um amplifizierte Nukleinsäure zu erzeugen.
- Verfahren nach Anspruch 52, bei dem weiter die amplifizierte Nukleinsäure an einem Oligonukleotid-Array hybridisiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 52, bei dem weiter die Hybritisierung der amplifizierten Nukleinsäure an dem Oligonukleotid-Array detektiert wird.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70395P | 1995-06-29 | 1995-06-29 | |
US85995P | 1995-07-03 | 1995-07-03 | |
US859P | 1995-07-03 | ||
US703P | 1995-07-29 | ||
US08/589,027 US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1996-01-19 | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US589027 | 1996-01-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69637443D1 DE69637443D1 (de) | 2008-04-03 |
DE69637443T2 true DE69637443T2 (de) | 2008-06-12 |
Family
ID=27356719
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69626988T Expired - Lifetime DE69626988T2 (de) | 1995-06-29 | 1996-06-27 | Integrierte nukleinsäure-diagnostik vorrichtung |
DE69637443T Expired - Lifetime DE69637443T2 (de) | 1995-06-29 | 1996-06-27 | Integrierte Nukleinsäure-Diagnostikvorrichtung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69626988T Expired - Lifetime DE69626988T2 (de) | 1995-06-29 | 1996-06-27 | Integrierte nukleinsäure-diagnostik vorrichtung |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5856174A (de) |
EP (2) | EP0843734B1 (de) |
JP (1) | JPH11509094A (de) |
AT (2) | ATE235559T1 (de) |
AU (1) | AU6404996A (de) |
DE (2) | DE69626988T2 (de) |
WO (1) | WO1997002357A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102017218117A1 (de) * | 2017-10-11 | 2019-04-11 | Robert Bosch Gmbh | Mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zu deren Herstellung und Spritzprägevorrichtung |
Families Citing this family (1607)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7040653B1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-09 | Automotive Technologies International, Inc. | Steering wheel assemblies for vehicles |
US7524456B1 (en) | 1992-05-21 | 2009-04-28 | Biosite Incorporated | Diagnostic devices for the controlled movement of reagents without membranes |
US6767510B1 (en) | 1992-05-21 | 2004-07-27 | Biosite, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes |
US6905882B2 (en) | 1992-05-21 | 2005-06-14 | Biosite, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes |
US6156270A (en) * | 1992-05-21 | 2000-12-05 | Biosite Diagnostics, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes |
US20040077074A1 (en) * | 1993-11-01 | 2004-04-22 | Nanogen, Inc. | Multi-chambered analysis device |
US6638482B1 (en) * | 1993-11-01 | 2003-10-28 | Nanogen, Inc. | Reconfigurable detection and analysis apparatus and method |
US6309602B1 (en) | 1993-11-01 | 2001-10-30 | Nanogen, Inc. | Stacked, reconfigurable system for electrophoretic transport of charged materials |
US6319472B1 (en) * | 1993-11-01 | 2001-11-20 | Nanogen, Inc. | System including functionally separated regions in electrophoretic system |
US6375899B1 (en) * | 1993-11-01 | 2002-04-23 | Nanogen, Inc. | Electrophoretic buss for transport of charged materials in a multi-chamber system |
US6287517B1 (en) * | 1993-11-01 | 2001-09-11 | Nanogen, Inc. | Laminated assembly for active bioelectronic devices |
US6129828A (en) * | 1996-09-06 | 2000-10-10 | Nanogen, Inc. | Apparatus and methods for active biological sample preparation |
DE69527585T2 (de) * | 1994-06-08 | 2003-04-03 | Affymetrix, Inc. | Verfahren und Vorrichtung zum Verpacken von Chips |
US6287850B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-09-11 | Affymetrix, Inc. | Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture |
US6403367B1 (en) * | 1994-07-07 | 2002-06-11 | Nanogen, Inc. | Integrated portable biological detection system |
US7857957B2 (en) * | 1994-07-07 | 2010-12-28 | Gamida For Life B.V. | Integrated portable biological detection system |
USRE43097E1 (en) | 1994-10-13 | 2012-01-10 | Illumina, Inc. | Massively parallel signature sequencing by ligation of encoded adaptors |
US6406848B1 (en) * | 1997-05-23 | 2002-06-18 | Lynx Therapeutics, Inc. | Planar arrays of microparticle-bound polynucleotides |
US6654505B2 (en) | 1994-10-13 | 2003-11-25 | Lynx Therapeutics, Inc. | System and apparatus for sequential processing of analytes |
US5959098A (en) * | 1996-04-17 | 1999-09-28 | Affymetrix, Inc. | Substrate preparation process |
US6454945B1 (en) | 1995-06-16 | 2002-09-24 | University Of Washington | Microfabricated devices and methods |
US5716852A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | University Of Washington | Microfabricated diffusion-based chemical sensor |
US20020022261A1 (en) * | 1995-06-29 | 2002-02-21 | Anderson Rolfe C. | Miniaturized genetic analysis systems and methods |
US5856174A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US20050100946A1 (en) * | 1995-06-29 | 2005-05-12 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device and method for in-situ confocal microscopy |
US6048734A (en) | 1995-09-15 | 2000-04-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Thermal microvalves in a fluid flow method |
US6057149A (en) * | 1995-09-15 | 2000-05-02 | The University Of Michigan | Microscale devices and reactions in microscale devices |
US6911183B1 (en) * | 1995-09-15 | 2005-06-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Moving microdroplets |
US5888830A (en) | 1995-09-22 | 1999-03-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Apparatus and process for multiple chemical reactions |
US20020068357A1 (en) * | 1995-09-28 | 2002-06-06 | Mathies Richard A. | Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method |
US6541213B1 (en) | 1996-03-29 | 2003-04-01 | University Of Washington | Microscale diffusion immunoassay |
US5948684A (en) | 1997-03-31 | 1999-09-07 | University Of Washington | Simultaneous analyte determination and reference balancing in reference T-sensor devices |
US6825047B1 (en) * | 1996-04-03 | 2004-11-30 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
US7235406B1 (en) | 1996-04-03 | 2007-06-26 | Applera Corporation | Nucleic acid analysis device |
US7244622B2 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-17 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
US5942443A (en) * | 1996-06-28 | 1999-08-24 | Caliper Technologies Corporation | High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices |
US5885470A (en) | 1997-04-14 | 1999-03-23 | Caliper Technologies Corporation | Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates |
US6706875B1 (en) * | 1996-04-17 | 2004-03-16 | Affyemtrix, Inc. | Substrate preparation process |
US6232124B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-05-15 | Verification Technologies, Inc. | Automated fingerprint methods and chemistry for product authentication and monitoring |
US6054277A (en) * | 1996-05-08 | 2000-04-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Integrated microchip genetic testing system |
US5779868A (en) * | 1996-06-28 | 1998-07-14 | Caliper Technologies Corporation | Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias |
BR9710052A (pt) | 1996-06-28 | 2000-01-11 | Caliper Techn Corp | Sistema microfluido com compensação para polarização eletroforética, eletropipetador, processos para introduzir materiais a partir de uma série de fontes em um sistema microfluido, para distribuir de maneira controlável uma corrente de fluido e para transportar amostras de fluido, sistema de amostragem, emprego de um substrato, emprego de um sistema microfluido, e, substrato. |
NZ333346A (en) | 1996-06-28 | 2000-03-27 | Caliper Techn Corp | High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices |
AU754363B2 (en) * | 1996-06-28 | 2002-11-14 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic device and method |
US5800690A (en) * | 1996-07-03 | 1998-09-01 | Caliper Technologies Corporation | Variable control of electroosmotic and/or electrophoretic forces within a fluid-containing structure via electrical forces |
US6074827A (en) * | 1996-07-30 | 2000-06-13 | Aclara Biosciences, Inc. | Microfluidic method for nucleic acid purification and processing |
CA2301230A1 (en) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Digital Drives, Inc. | Spatially addressable combinatorial chemical arrays in cd-rom format |
US6221654B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-24 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for analysis and sorting of polynucleotides based on size |
US6465257B1 (en) | 1996-11-19 | 2002-10-15 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic systems |
US6447727B1 (en) | 1996-11-19 | 2002-09-10 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic systems |
DE19648458C1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-07-09 | Evotec Biosystems Gmbh | Mikromechanische Ejektionspumpe zum Heraustrennen kleinster Fluidvolumina aus einem strömenden Probenfluid |
DE19648695C2 (de) * | 1996-11-25 | 1999-07-22 | Abb Patent Gmbh | Vorrichtung zur automatischen und kontinuierlichen Analyse von Flüssigkeitsproben |
DE59707378D1 (de) * | 1996-12-11 | 2002-07-04 | Gesim Ges Fuer Silizium Mikros | Mikroejektionspumpe |
IL131332A (en) | 1997-02-12 | 2003-07-31 | Eugene Y Chan | Methods and products for analyzing polymers |
DE19708472C2 (de) * | 1997-02-20 | 1999-02-18 | Atotech Deutschland Gmbh | Herstellverfahren für chemische Mikroreaktoren |
EP2186568B1 (de) * | 1997-03-28 | 2014-12-17 | Applera Corporation | Baugruppe für Thermozykliergerät für PCT |
US5964995A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-12 | Caliper Technologies Corp. | Methods and systems for enhanced fluid transport |
US6235471B1 (en) | 1997-04-04 | 2001-05-22 | Caliper Technologies Corp. | Closed-loop biochemical analyzers |
US6391622B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-05-21 | Caliper Technologies Corp. | Closed-loop biochemical analyzers |
CA2286573C (en) * | 1997-04-16 | 2004-10-26 | Immunological Associates Of Denver | Nucleic acid archiving |
US6872527B2 (en) * | 1997-04-16 | 2005-03-29 | Xtrana, Inc. | Nucleic acid archiving |
US6143496A (en) * | 1997-04-17 | 2000-11-07 | Cytonix Corporation | Method of sampling, amplifying and quantifying segment of nucleic acid, polymerase chain reaction assembly having nanoliter-sized sample chambers, and method of filling assembly |
JP4171075B2 (ja) | 1997-04-25 | 2008-10-22 | カリパー・ライフ・サイエンシズ・インコーポレーテッド | 改良されたチャネル幾何学的形状を組み込む微小流体装置 |
US5976336A (en) * | 1997-04-25 | 1999-11-02 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices incorporating improved channel geometries |
US7033474B1 (en) | 1997-04-25 | 2006-04-25 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic devices incorporating improved channel geometries |
WO1998049344A1 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Lockheed Martin Energy Research Corporation | Method and apparatus for analyzing nucleic acids |
US6410275B1 (en) | 1997-05-02 | 2002-06-25 | Biomerieux, Inc. | Disposable test devices for performing nucleic acid amplification reactions |
US6429007B1 (en) | 1997-05-02 | 2002-08-06 | BIOMéRIEUX, INC. | Nucleic acid amplification reaction station for disposable test devices |
US5989499A (en) * | 1997-05-02 | 1999-11-23 | Biomerieux, Inc. | Dual chamber disposable reaction vessel for amplification reactions |
US6558901B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-05-06 | Biomerieux Vitek | Nucleic acid assays |
IL124275A (en) * | 1997-05-02 | 2002-03-10 | Bio Merieux Vitek Inc | A method to produce sequences of nucleic acids |
DE19719862A1 (de) * | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Fraunhofer Ges Forschung | Mikromembranpumpe |
US6969488B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-29 | Solexa, Inc. | System and apparatus for sequential processing of analytes |
US6090251A (en) | 1997-06-06 | 2000-07-18 | Caliper Technologies, Inc. | Microfabricated structures for facilitating fluid introduction into microfluidic devices |
US6613512B1 (en) | 1997-06-09 | 2003-09-02 | Caliper Technologies Corp. | Apparatus and method for correcting for variable velocity in microfluidic systems |
US5869004A (en) * | 1997-06-09 | 1999-02-09 | Caliper Technologies Corp. | Methods and apparatus for in situ concentration and/or dilution of materials in microfluidic systems |
US20030013115A1 (en) * | 1997-06-16 | 2003-01-16 | Diversa Corporation, A Delaware Corporation | Capillary array-based sample screening |
US6425972B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-30 | Calipher Technologies Corp. | Methods of manufacturing microfabricated substrates |
US5882465A (en) | 1997-06-18 | 1999-03-16 | Caliper Technologies Corp. | Method of manufacturing microfluidic devices |
GB9715101D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Environmental Sensors Ltd | The production of microstructures for analysis of fluids |
US6073482A (en) * | 1997-07-21 | 2000-06-13 | Ysi Incorporated | Fluid flow module |
US5932799A (en) * | 1997-07-21 | 1999-08-03 | Ysi Incorporated | Microfluidic analyzer module |
US6293012B1 (en) | 1997-07-21 | 2001-09-25 | Ysi Incorporated | Method of making a fluid flow module |
US6907921B2 (en) | 1998-06-18 | 2005-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Microchanneled active fluid heat exchanger |
US6375871B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods of manufacturing microfluidic articles |
US6514412B1 (en) | 1998-06-18 | 2003-02-04 | 3M Innovative Properties Company | Microstructured separation device |
US6431695B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Microstructure liquid dispenser |
US5876675A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-02 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices and systems |
WO1999033559A1 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Cepheid | Integrated fluid manipulation cartridge |
US5989402A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-23 | Caliper Technologies Corp. | Controller/detector interfaces for microfluidic systems |
US5965410A (en) | 1997-09-02 | 1999-10-12 | Caliper Technologies Corp. | Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels |
US6016712A (en) * | 1997-09-18 | 2000-01-25 | Accumetrics | Device for receiving and processing a sample |
US7214298B2 (en) * | 1997-09-23 | 2007-05-08 | California Institute Of Technology | Microfabricated cell sorter |
US6126804A (en) * | 1997-09-23 | 2000-10-03 | The Regents Of The University Of California | Integrated polymerase chain reaction/electrophoresis instrument |
US6540895B1 (en) | 1997-09-23 | 2003-04-01 | California Institute Of Technology | Microfabricated cell sorter for chemical and biological materials |
US6833242B2 (en) * | 1997-09-23 | 2004-12-21 | California Institute Of Technology | Methods for detecting and sorting polynucleotides based on size |
US5993611A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-30 | Sarnoff Corporation | Capacitive denaturation of nucleic acid |
US6012902A (en) * | 1997-09-25 | 2000-01-11 | Caliper Technologies Corp. | Micropump |
US5842787A (en) * | 1997-10-09 | 1998-12-01 | Caliper Technologies Corporation | Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions |
US5958694A (en) * | 1997-10-16 | 1999-09-28 | Caliper Technologies Corp. | Apparatus and methods for sequencing nucleic acids in microfluidic systems |
US6111096A (en) * | 1997-10-31 | 2000-08-29 | Bbi Bioseq, Inc. | Nucleic acid isolation and purification |
US6174675B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-01-16 | Caliper Technologies Corp. | Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels |
US7473401B1 (en) * | 1997-12-04 | 2009-01-06 | Mds Analytical Technologies (Us) Inc. | Fluidic extraction of microdissected samples |
US5948227A (en) | 1997-12-17 | 1999-09-07 | Caliper Technologies Corp. | Methods and systems for performing electrophoretic molecular separations |
US8071384B2 (en) | 1997-12-22 | 2011-12-06 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Control and calibration solutions and methods for their use |
US6167910B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-01-02 | Caliper Technologies Corp. | Multi-layer microfluidic devices |
US6857449B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-02-22 | Caliper Life Sciences, Inc. | Multi-layer microfluidic devices |
AU2347799A (en) * | 1998-01-29 | 1999-08-16 | University Of Pittsburgh | Thermal expansion-induced fluid control for microfluidic devices |
US6210882B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-04-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Reseach | Rapid thermocycling for sample analysis |
KR20060094541A (ko) * | 1998-02-10 | 2006-08-29 | 도요 고한 가부시키가이샤 | Dna를 고정화하기 위한 기질 |
US6420143B1 (en) | 1998-02-13 | 2002-07-16 | Caliper Technologies Corp. | Methods and systems for performing superheated reactions in microscale fluidic systems |
US6756019B1 (en) | 1998-02-24 | 2004-06-29 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices and systems incorporating cover layers |
US7497994B2 (en) | 1998-02-24 | 2009-03-03 | Khushroo Gandhi | Microfluidic devices and systems incorporating cover layers |
US6251343B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-06-26 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices and systems incorporating cover layers |
US6100541A (en) * | 1998-02-24 | 2000-08-08 | Caliper Technologies Corporation | Microfluidic devices and systems incorporating integrated optical elements |
US6979424B2 (en) | 1998-03-17 | 2005-12-27 | Cepheid | Integrated sample analysis device |
US7188001B2 (en) * | 1998-03-23 | 2007-03-06 | Cepheid | System and method for temperature control |
US6391005B1 (en) * | 1998-03-30 | 2002-05-21 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth |
WO1999052633A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Ivd Systems | Test cartridge with a single inlet port |
US7875440B2 (en) | 1998-05-01 | 2011-01-25 | Arizona Board Of Regents | Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules |
US6780591B2 (en) | 1998-05-01 | 2004-08-24 | Arizona Board Of Regents | Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules |
DE29924635U1 (de) * | 1998-05-01 | 2004-06-09 | Gen-Probe Incorporated, San Diego | Automatisierter Diagnoseanalysator |
US6979728B2 (en) * | 1998-05-04 | 2005-12-27 | Baylor College Of Medicine | Articles of manufacture and methods for array based analysis of biological molecules |
US6123798A (en) | 1998-05-06 | 2000-09-26 | Caliper Technologies Corp. | Methods of fabricating polymeric structures incorporating microscale fluidic elements |
EP1046032A4 (de) | 1998-05-18 | 2002-05-29 | Univ Washington | Patrone zur flüssigkeitsanalyse |
CA2332919A1 (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Caliper Technologies Corporation | Microfluidic devices, systems and methods for performing integrated reactions and separations |
US6274089B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-08-14 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices, systems and methods for performing integrated reactions and separations |
US6761816B1 (en) * | 1998-06-23 | 2004-07-13 | Clinical Micro Systems, Inc. | Printed circuit boards with monolayers and capture ligands |
US6576478B1 (en) * | 1998-07-14 | 2003-06-10 | Zyomyx, Inc. | Microdevices for high-throughput screening of biomolecules |
US6908770B1 (en) * | 1998-07-16 | 2005-06-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fluid based analysis of multiple analytes by a sensor array |
US6540896B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Caliper Technologies Corp. | Open-Field serial to parallel converter |
US6132685A (en) | 1998-08-10 | 2000-10-17 | Caliper Technologies Corporation | High throughput microfluidic systems and methods |
DE19836109A1 (de) * | 1998-08-10 | 2000-03-02 | Biotul Bio Instr Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur grenzflächennahen Mischung von Proben in Biosensorsystemen |
US6107038A (en) * | 1998-08-14 | 2000-08-22 | Agilent Technologies Inc. | Method of binding a plurality of chemicals on a substrate by electrophoretic self-assembly |
US6186659B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-02-13 | Agilent Technologies Inc. | Apparatus and method for mixing a film of fluid |
US6572830B1 (en) | 1998-10-09 | 2003-06-03 | Motorola, Inc. | Integrated multilayered microfludic devices and methods for making the same |
US6601613B2 (en) | 1998-10-13 | 2003-08-05 | Biomicro Systems, Inc. | Fluid circuit components based upon passive fluid dynamics |
US6591852B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-07-15 | Biomicro Systems, Inc. | Fluid circuit components based upon passive fluid dynamics |
EP1125129A1 (de) | 1998-10-13 | 2001-08-22 | Biomicro Systems, Inc. | Komponenten eines flüssigkeitskreislaufes, basierend auf passiven flüssigkeitsdynamiken |
US6637463B1 (en) | 1998-10-13 | 2003-10-28 | Biomicro Systems, Inc. | Multi-channel microfluidic system design with balanced fluid flow distribution |
US6149787A (en) | 1998-10-14 | 2000-11-21 | Caliper Technologies Corp. | External material accession systems and methods |
DE69913721T2 (de) * | 1998-10-16 | 2004-10-28 | Commissariat à l'Energie Atomique | Testträger zur chemischen und/oder biochemischen analyse |
US6762057B1 (en) * | 1998-10-23 | 2004-07-13 | Micron Technology, Inc. | Separation apparatus including porous silicon column |
US7115422B1 (en) | 1998-10-23 | 2006-10-03 | Micron Technology, Inc. | Separation apparatus including porous silicon column |
US6086740A (en) * | 1998-10-29 | 2000-07-11 | Caliper Technologies Corp. | Multiplexed microfluidic devices and systems |
US6273687B1 (en) * | 1998-11-26 | 2001-08-14 | Aisin Seiki Kabushiki Kaisha | Micromachined pump apparatus |
NZ512087A (en) * | 1998-12-23 | 2003-05-30 | Nanogen Inc | Integrated portable biological detection system |
US7914994B2 (en) * | 1998-12-24 | 2011-03-29 | Cepheid | Method for separating an analyte from a sample |
US6431476B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-08-13 | Cepheid | Apparatus and method for rapid ultrasonic disruption of cells or viruses |
US6261431B1 (en) * | 1998-12-28 | 2001-07-17 | Affymetrix, Inc. | Process for microfabrication of an integrated PCR-CE device and products produced by the same |
US6087112A (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-11 | Oligos Etc. Inc. | Arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions |
US20030180789A1 (en) * | 1998-12-30 | 2003-09-25 | Dale Roderic M.K. | Arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions |
US6056269A (en) * | 1999-01-15 | 2000-05-02 | Hewlett-Packard Company | Microminiature valve having silicon diaphragm |
US6490030B1 (en) | 1999-01-18 | 2002-12-03 | Verification Technologies, Inc. | Portable product authentication device |
US6150119A (en) | 1999-01-19 | 2000-11-21 | Caliper Technologies Corp. | Optimized high-throughput analytical system |
US6284195B1 (en) * | 1999-01-25 | 2001-09-04 | Industrial Technology Research Institute | Disposable reaction module |
US20020019059A1 (en) | 1999-01-28 | 2002-02-14 | Calvin Y.H. Chow | Devices, systems and methods for time domain multiplexing of reagents |
EP1159605B1 (de) | 1999-02-02 | 2012-07-11 | Caliper Life Sciences, Inc. | Verfahren zur charakterisierung von proteinen |
DE50015858D1 (de) * | 1999-02-19 | 2010-03-18 | Febit Holding Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Polymeren |
WO2000050172A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Caliper Technologies Corp. | Manipulation of microparticles in microfluidic systems |
US7150994B2 (en) * | 1999-03-03 | 2006-12-19 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel flow process optimization reactor |
US20020042140A1 (en) * | 1999-03-03 | 2002-04-11 | Alfred Hagemeyer | Methods for analysis of heterogeneous catalysts in a multi-variable screening reactor |
US6171850B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-01-09 | Caliper Technologies Corp. | Integrated devices and systems for performing temperature controlled reactions and analyses |
EP1159453B1 (de) | 1999-03-10 | 2008-05-28 | ASM Scientific, Inc. | Methode zur direkten sequenzierung von nukleinsäuren |
EP1173623B1 (de) | 1999-03-11 | 2008-06-25 | Whatman, Inc. | Festmedium sowie verfahren zur speicherung und schnellen aufreinigung von nukleinsäuren |
US6148508A (en) * | 1999-03-12 | 2000-11-21 | Caliper Technologies Corp. | Method of making a capillary for electrokinetic transport of materials |
CN1185492C (zh) | 1999-03-15 | 2005-01-19 | 清华大学 | 可单点选通式微电磁单元阵列芯片、电磁生物芯片及应用 |
TW496775B (en) | 1999-03-15 | 2002-08-01 | Aviva Bioscience Corp | Individually addressable micro-electromagnetic unit array chips |
FR2791067B1 (fr) | 1999-03-16 | 2003-01-31 | Pasteur Institut | Sequence deletees chez m.bovis bcg/m.ou m.tuberculosis, procede de detection des mycobacteries utilisant ces sequences et vaccins |
DE19913451C2 (de) * | 1999-03-25 | 2001-11-22 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Gaseinlaß zur Erzeugung eines gerichteten und gekühlten Gasstrahls |
US6500323B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-12-31 | Caliper Technologies Corp. | Methods and software for designing microfluidic devices |
US7250305B2 (en) * | 2001-07-30 | 2007-07-31 | Uab Research Foundation | Use of dye to distinguish salt and protein crystals under microcrystallization conditions |
US7247490B2 (en) * | 1999-04-06 | 2007-07-24 | Uab Research Foundation | Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth |
US7244396B2 (en) * | 1999-04-06 | 2007-07-17 | Uab Research Foundation | Method for preparation of microarrays for screening of crystal growth conditions |
US7214540B2 (en) * | 1999-04-06 | 2007-05-08 | Uab Research Foundation | Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth |
US20020164812A1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-11-07 | Uab Research Foundation | Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth |
US6303343B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-10-16 | Caliper Technologies Corp. | Inefficient fast PCR |
ATE357656T1 (de) * | 1999-04-06 | 2007-04-15 | Univ Alabama Res Found | Vorrichtung zum screening von kristallisierungsbedingungen in lösungen zur kristallzüchtung |
CA2367405A1 (en) * | 1999-04-07 | 2000-10-12 | Dennis Michael Connolly | High resolution dna detection methods and devices |
US6322683B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-11-27 | Caliper Technologies Corp. | Alignment of multicomponent microfabricated structures |
US6284465B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-09-04 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus, systems and method for locating nucleic acids bound to surfaces |
US7312087B2 (en) * | 2000-01-11 | 2007-12-25 | Clinical Micro Sensors, Inc. | Devices and methods for biochip multiplexing |
US20040053290A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-03-18 | Terbrueggen Robert Henry | Devices and methods for biochip multiplexing |
US20020177135A1 (en) * | 1999-07-27 | 2002-11-28 | Doung Hau H. | Devices and methods for biochip multiplexing |
US6942771B1 (en) | 1999-04-21 | 2005-09-13 | Clinical Micro Sensors, Inc. | Microfluidic systems in the electrochemical detection of target analytes |
AU4672400A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Genome Therapeutics Corporation | Device for rapid dna sample processing with integrated liquid handling, thermocycling, and purification |
US6592821B1 (en) | 1999-05-17 | 2003-07-15 | Caliper Technologies Corp. | Focusing of microparticles in microfluidic systems |
CA2373347A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Caliper Technologies Corporation | Focusing of microparticles in microfluidic systems |
US7056661B2 (en) * | 1999-05-19 | 2006-06-06 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for sequencing nucleic acid molecules |
US6391541B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-05-21 | Kurt E. Petersen | Apparatus for analyzing a fluid sample |
US9073053B2 (en) | 1999-05-28 | 2015-07-07 | Cepheid | Apparatus and method for cell disruption |
US20040200909A1 (en) * | 1999-05-28 | 2004-10-14 | Cepheid | Apparatus and method for cell disruption |
US8815521B2 (en) | 2000-05-30 | 2014-08-26 | Cepheid | Apparatus and method for cell disruption |
US6818185B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-11-16 | Cepheid | Cartridge for conducting a chemical reaction |
US6635163B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-10-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Entropic trapping and sieving of molecules |
WO2000073799A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Caliper Technologies Corp. | Microscale assays and microfluidic devices for transporter, gradient induced, and binding activities |
US6544777B1 (en) * | 1999-06-03 | 2003-04-08 | Jacques Schrenzel | Non-cognate hybridization system (NCHS) |
CA2375197A1 (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Biomicro Systems, Inc. | Laser ablation of doped fluorocarbon materials and applications thereof |
FR2795426A1 (fr) * | 1999-06-22 | 2000-12-29 | Commissariat Energie Atomique | Support d'analyse biologique a amplification |
FR2795518B1 (fr) * | 1999-06-22 | 2001-12-21 | Biomerieux Sa | Dispositif de mise en oeuvre d'une carte d'analyse, carte d'analyse et procede les mettant en oeuvre |
US6878540B2 (en) * | 1999-06-25 | 2005-04-12 | Cepheid | Device for lysing cells, spores, or microorganisms |
US6200781B1 (en) * | 1999-06-25 | 2001-03-13 | Integrated Genetic Devices, Ltd. | Apparatus, system and method for automated execution and analysis of biological and chemical reactions |
US7306672B2 (en) | 2001-04-06 | 2007-12-11 | California Institute Of Technology | Microfluidic free interface diffusion techniques |
US6899137B2 (en) * | 1999-06-28 | 2005-05-31 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
US7459022B2 (en) * | 2001-04-06 | 2008-12-02 | California Institute Of Technology | Microfluidic protein crystallography |
US7501245B2 (en) * | 1999-06-28 | 2009-03-10 | Helicos Biosciences Corp. | Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences |
US7052545B2 (en) * | 2001-04-06 | 2006-05-30 | California Institute Of Technology | High throughput screening of crystallization of materials |
US8550119B2 (en) * | 1999-06-28 | 2013-10-08 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
US6929030B2 (en) * | 1999-06-28 | 2005-08-16 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
US7244402B2 (en) * | 2001-04-06 | 2007-07-17 | California Institute Of Technology | Microfluidic protein crystallography |
US7195670B2 (en) * | 2000-06-27 | 2007-03-27 | California Institute Of Technology | High throughput screening of crystallization of materials |
US7217321B2 (en) * | 2001-04-06 | 2007-05-15 | California Institute Of Technology | Microfluidic protein crystallography techniques |
US8709153B2 (en) | 1999-06-28 | 2014-04-29 | California Institute Of Technology | Microfludic protein crystallography techniques |
US7144616B1 (en) | 1999-06-28 | 2006-12-05 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
CA2721172C (en) | 1999-06-28 | 2012-04-10 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
US20080277007A1 (en) * | 1999-06-28 | 2008-11-13 | California Institute Of Technology | Microfabricated elastomeric valve and pump systems |
US8052792B2 (en) * | 2001-04-06 | 2011-11-08 | California Institute Of Technology | Microfluidic protein crystallography techniques |
US6818395B1 (en) * | 1999-06-28 | 2004-11-16 | California Institute Of Technology | Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences |
US6258593B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-10 | Agilent Technologies Inc. | Apparatus for conducting chemical or biochemical reactions on a solid surface within an enclosed chamber |
DE50006164D1 (de) * | 1999-07-02 | 2004-05-27 | Clondiag Chip Tech Gmbh | Microchip-matrix-vorrichtung zur vervielfältigung und charakterisierung von nukleinsäuren |
AU5785400A (en) | 1999-07-02 | 2001-01-22 | Symyx Technologies, Inc. | Polymer brushes for immobilizing molecules to a surface or substrate, where the polymers have water-soluble or water-dispersible segments and probes bonded thereto |
US6771376B2 (en) | 1999-07-05 | 2004-08-03 | Novartis Ag | Sensor platform, apparatus incorporating the platform, and process using the platform |
PT1192448E (pt) | 1999-07-05 | 2007-01-31 | Novartis Ag | Processo para a utilização de uma plataforma de sensor |
AU771122B2 (en) † | 1999-07-07 | 2004-03-11 | 3M Innovative Properties Company | Detection article having fluid control film with capillary channels |
US6533914B1 (en) | 1999-07-08 | 2003-03-18 | Shaorong Liu | Microfabricated injector and capillary array assembly for high-resolution and high throughput separation |
US6395232B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-05-28 | Orchid Biosciences, Inc. | Fluid delivery system for a microfluidic device using a pressure pulse |
AU1325201A (en) | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Detection system based on an analyte reactive particle |
ATE359502T1 (de) * | 1999-07-16 | 2007-05-15 | Applera Corp | Vorrichtung und verfahren für hochdichte elektrophorese |
US6864050B2 (en) | 1999-07-30 | 2005-03-08 | Affymetrix, Inc. | Single-phase amplification of nucleic acids |
KR20020021810A (ko) * | 1999-08-11 | 2002-03-22 | 야마모토 카즈모토 | 분석용 카트리지 및 송액 제어 장치 |
US6495104B1 (en) | 1999-08-19 | 2002-12-17 | Caliper Technologies Corp. | Indicator components for microfluidic systems |
US6858185B1 (en) * | 1999-08-25 | 2005-02-22 | Caliper Life Sciences, Inc. | Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source |
US6613581B1 (en) | 1999-08-26 | 2003-09-02 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic analytic detection assays, devices, and integrated systems |
US20050118618A1 (en) * | 1999-08-30 | 2005-06-02 | Dale Roderic M. | Method for detecting nucleic acid sequences |
EP1080785A1 (de) * | 1999-09-04 | 2001-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thermozyklisches System für Fluide in Patronen |
US6752966B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-06-22 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfabrication methods and devices |
US6623945B1 (en) | 1999-09-16 | 2003-09-23 | Motorola, Inc. | System and method for microwave cell lysing of small samples |
US6844151B1 (en) | 1999-09-29 | 2005-01-18 | Oligos Etc. Inc. | Methods for production of arrays with modified oligonucleotide and polynucleotide compositions |
US6291180B1 (en) * | 1999-09-29 | 2001-09-18 | American Registry Of Pathology | Ultrasound-mediated high-speed biological reaction and tissue processing |
GB9922971D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Secr Defence | Reaction system |
AU783191B2 (en) | 1999-10-08 | 2005-10-06 | Caliper Life Sciences, Inc. | Use of nernstein voltage sensitive dyes in measuring transmembrane voltage |
US6743399B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-06-01 | Micronics, Inc. | Pumpless microfluidics |
EP1287162A2 (de) | 1999-10-21 | 2003-03-05 | Case Western Reserve University | Ermittlung des genexpressionsprofils bei entzündlichen darmerkrankungen |
US7115423B1 (en) | 1999-10-22 | 2006-10-03 | Agilent Technologies, Inc. | Fluidic structures within an array package |
DE19952723C2 (de) * | 1999-10-26 | 2002-10-31 | Epigenomics Ag | Vorrichtung und Verfahren zur Hybridisierung doppelsträngiger DNA-Proben an Oligomer-Arrays |
US6958225B2 (en) | 1999-10-27 | 2005-10-25 | Affymetrix, Inc. | Complexity management of genomic DNA |
US6512580B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-01-28 | Verification Technologies, Inc. | Method and apparatus for portable product authentication |
AU1438701A (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Caliper Technologies Corporation | Pressure induced reagent introduction and electrophoretic separation |
US6784982B1 (en) | 1999-11-04 | 2004-08-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Direct mapping of DNA chips to detector arrays |
US6867851B2 (en) * | 1999-11-04 | 2005-03-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Scanning of biological samples |
US6406604B1 (en) * | 1999-11-08 | 2002-06-18 | Norberto A. Guzman | Multi-dimensional electrophoresis apparatus |
US7329388B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-02-12 | Princeton Biochemicals, Inc. | Electrophoresis apparatus having staggered passage configuration |
US6692952B1 (en) * | 1999-11-10 | 2004-02-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell analysis and sorting apparatus for manipulation of cells |
US6589778B1 (en) * | 1999-12-15 | 2003-07-08 | Amersham Biosciences Ab | Method and apparatus for performing biological reactions on a substrate surface |
US6361958B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-03-26 | Motorola, Inc. | Biochannel assay for hybridization with biomaterial |
US6875619B2 (en) * | 1999-11-12 | 2005-04-05 | Motorola, Inc. | Microfluidic devices comprising biochannels |
US6569674B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-05-27 | Amersham Biosciences Ab | Method and apparatus for performing biological reactions on a substrate surface |
US6642046B1 (en) | 1999-12-09 | 2003-11-04 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for performing biological reactions on a substrate surface |
CA2290731A1 (en) * | 1999-11-26 | 2001-05-26 | D. Jed Harrison | Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system |
US6432290B1 (en) | 1999-11-26 | 2002-08-13 | The Governors Of The University Of Alberta | Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems |
US20020119079A1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-08-29 | Norbert Breuer | Chemical microreactor and microreactor made by process |
EP1978098A3 (de) | 1999-12-10 | 2009-02-18 | Invitrogen Corporation | Verwendung von mehrfachen Rekombinationsstellen mit einzigartiger Spezifizität beim Rekombinationsklonen |
WO2001044515A2 (en) * | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Motorola, Inc. | Apparatus for performing biological reactions |
US6878517B1 (en) * | 1999-12-15 | 2005-04-12 | Congra Grocery Products Company | Multispecies food testing and characterization organoleptic properties |
ES2334471T3 (es) * | 1999-12-17 | 2010-03-10 | Bio Merieux | Procedimiento para marcar un acido ribonucleico, y fragmentos de adn marcados asi obtenidos. |
US20030091477A1 (en) * | 1999-12-22 | 2003-05-15 | Paul Eric A. | Flow-thru chip cartridge, chip holder, system & method thereof |
WO2001048242A2 (en) | 1999-12-29 | 2001-07-05 | Mergen Ltd. | Methods for amplifying and detecting multiple polynucleotides on a solid phase support |
US6612737B1 (en) * | 1999-12-29 | 2003-09-02 | Affymetrix, Inc. | System and method for self-calibrating measurement |
FR2803225B1 (fr) * | 1999-12-29 | 2002-06-14 | Biomerieux Sa | Appareil d'analyse a compartiment reactionnel a geometrie variable, procede de mixage et de guidage de liquides |
AU2610101A (en) | 2000-01-06 | 2001-07-16 | Caliper Technologies Corporation | Methods and systems for monitoring intracellular binding reactions |
US6468761B2 (en) | 2000-01-07 | 2002-10-22 | Caliper Technologies, Corp. | Microfluidic in-line labeling method for continuous-flow protease inhibition analysis |
AU2788101A (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Maxygen, Inc. | Integrated systems and methods for diversity generation and screening |
US7037416B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-05-02 | Caliper Life Sciences, Inc. | Method for monitoring flow rate using fluorescent markers |
US6587579B1 (en) * | 2000-01-26 | 2003-07-01 | Agilent Technologies Inc. | Feature quality in array fabrication |
EP1257664A4 (de) * | 2000-01-28 | 2006-04-05 | Althea Technologies Inc | Verfahren zur analyse der genexpression |
US6458526B1 (en) | 2000-01-28 | 2002-10-01 | Agilent Technologies, Inc. | Method and apparatus to inhibit bubble formation in a fluid |
AU2001238011A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | System for transferring fluid samples through a sensor array |
WO2001056691A2 (de) * | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Verfahren und vorrichtung zur synthese und analyse von trägergebundenen arrays von oligomeren, insbesondere von primerpaaren für die pcr, sowie träger mit oligomeren |
DE10006214A1 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Roche Diagnostics Gmbh | System zur einfachen Nukleinsäureanalytik |
DE60032113T2 (de) * | 2000-02-11 | 2007-06-28 | Stmicroelectronics S.R.L., Agrate Brianza | Integrierte Vorrichtung zur mikrofluidischen Temperaturregelung und dessen Herstellungsverfahren |
US20030017467A1 (en) * | 2000-02-18 | 2003-01-23 | Aclara Biosciences, Inc. | Multiple-site sample-handling apparatus and method |
US6681616B2 (en) | 2000-02-23 | 2004-01-27 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic viscometer |
US7040144B2 (en) | 2000-02-23 | 2006-05-09 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic viscometer |
EP1898210A3 (de) * | 2000-02-23 | 2008-06-25 | Caliper Life Sciences, Inc. | Drucksteuerungssystem für mehrere Behälter |
AU4907101A (en) | 2000-02-23 | 2001-09-03 | Caliper Technologies Inc | Multi-reservoir pressure control system |
US7230315B2 (en) * | 2000-02-29 | 2007-06-12 | Stmicroelectronics S.R.L. | Integrated chemical microreactor with large area channels and manufacturing process thereof |
US7452713B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-11-18 | Stmicroelectronics S.R.L. | Process for manufacturing a microfluidic device with buried channels |
US7732192B2 (en) * | 2000-02-29 | 2010-06-08 | Stmicroelectronics S.R.L. | Integrated chemical microreactor with large area channels and manufacturing process thereof |
WO2001067369A2 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-13 | California Institute Of Technology | Combinatorial array for nucleic acid analysis |
DE60108482T2 (de) | 2000-03-07 | 2006-02-16 | Symyx Technologies, Inc., Santa Clara | Prozessoptimierungsreaktor mit parallelem durchfluss |
FR2806009B1 (fr) * | 2000-03-07 | 2002-05-31 | Bio Merieux | Procede de mise en oeuvre d'une carte d'analyse |
JP3871846B2 (ja) * | 2000-03-10 | 2007-01-24 | 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 | ハイブリダイゼーション反応検出方法及び検出装置 |
WO2001069226A1 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Dna Sciences, Inc. | Cross channel device for serial sample injection |
US7485454B1 (en) * | 2000-03-10 | 2009-02-03 | Bioprocessors Corp. | Microreactor |
US20010031495A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-10-18 | Hideji Tajima | Integrated support, integrated minute vessels and permeable membrane and method of making and using same |
US20020012971A1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-01-31 | Mehta Tammy Burd | PCR compatible nucleic acid sieving medium |
US6376191B1 (en) | 2000-03-22 | 2002-04-23 | Mergen, Ltd. | Microarray-based analysis of polynucleotide sequence variations |
US6358387B1 (en) * | 2000-03-27 | 2002-03-19 | Caliper Technologies Corporation | Ultra high throughput microfluidic analytical systems and methods |
US6884578B2 (en) * | 2000-03-31 | 2005-04-26 | Affymetrix, Inc. | Genes differentially expressed in secretory versus proliferative endometrium |
US20050118073A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-02 | Fluidigm Corporation | Devices and methods for holding microfluidic devices |
US7867763B2 (en) | 2004-01-25 | 2011-01-11 | Fluidigm Corporation | Integrated chip carriers with thermocycler interfaces and methods of using the same |
JP5046412B2 (ja) * | 2000-04-06 | 2012-10-10 | カリパー・ライフ・サイエンシズ・インク. | 被覆層を組み込んだミクロ流体装置及びシステム |
US6290909B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-09-18 | Sandia Corporation | Sample injector for high pressure liquid chromatography |
US6561208B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-05-13 | Nanostream, Inc. | Fluidic impedances in microfluidic system |
US6481453B1 (en) | 2000-04-14 | 2002-11-19 | Nanostream, Inc. | Microfluidic branch metering systems and methods |
US6733645B1 (en) | 2000-04-18 | 2004-05-11 | Caliper Technologies Corp. | Total analyte quantitation |
US20030112423A1 (en) * | 2000-04-24 | 2003-06-19 | Rakesh Vig | On-line verification of an authentication mark applied to products or product packaging |
US20040000787A1 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-01 | Rakesh Vig | Authentication mark for a product or product package |
EP1285089A4 (de) * | 2000-04-25 | 2004-07-07 | Affymetrix Inc | Methoden zur überwachung der expression von alternativ gespleissten genen |
EP1279020B1 (de) * | 2000-04-26 | 2016-03-16 | Life Technologies Corporation | Vorrichtung und verfahren zur extraktion und flüssiger behandlung von proben nach einer laseranheftungs-mikrodissektion (lcm) |
AU5951201A (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Univ Yale | High density protein arrays for screening of protein activity |
WO2001086249A2 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices and methods to regulate hydrodynamic and electrical resistance utilizing bulk viscosity enhancers |
EP1297179B1 (de) | 2000-05-12 | 2008-09-24 | Caliper Life Sciences, Inc. | Nachweis der hybridisierung von nukleinsäuren durch fluoreszenzpolarisation |
WO2001088204A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Biomicro Systems, Inc. | Air flow regulation in microfluidic circuits for pressure control and gaseous exchange |
WO2001089675A2 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Micronics, Inc. | Jet vortex mixer |
US7700359B2 (en) | 2000-06-02 | 2010-04-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Gene products differentially expressed in cancerous cells |
US7351376B1 (en) | 2000-06-05 | 2008-04-01 | California Institute Of Technology | Integrated active flux microfluidic devices and methods |
EP1161985B1 (de) * | 2000-06-05 | 2005-10-26 | STMicroelectronics S.r.l. | Verfahren zur Herstellung integrierter chemischer Mikroreaktoren aus Halbleitermaterial sowie integrierter Mikroreaktor |
US6875247B2 (en) * | 2000-06-06 | 2005-04-05 | Battelle Memorial Institute | Conditions for fluid separations in microchannels, capillary-driven fluid separations, and laminated devices capable of separating fluids |
US6455007B1 (en) * | 2000-06-13 | 2002-09-24 | Symyx Technologies, Inc. | Apparatus and method for testing compositions in contact with a porous medium |
EP1164201A1 (de) * | 2000-06-14 | 2001-12-19 | Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix | Umgekehrter nachweis zur Identifizierung und/oder Quantifizierung von Nukleotid-Zielsequenzen mittels Biochips |
WO2001096523A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chiron Corporation | Polynucleotides related to colon cancer |
US7351377B2 (en) * | 2000-06-19 | 2008-04-01 | Caliper Life Sciences, Inc. | Methods and devices for enhancing bonded substrate yields and regulating temperature |
AU2001273057A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Fluidigm Corporation | A microfluidic design automation method and system |
US7124944B2 (en) * | 2000-06-30 | 2006-10-24 | Verification Technologies, Inc. | Product packaging including digital data |
US6638593B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-10-28 | Verification Technologies, Inc. | Copy-protected optical media and method of manufacture thereof |
US6589626B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Verification Technologies, Inc. | Copy-protected optical media and method of manufacture thereof |
MXPA02002500A (es) * | 2000-07-07 | 2004-09-10 | Baxter Int | Sistema medico, metodo y aparato utilizando sensores micro-electromecanicos. |
US20070172866A1 (en) * | 2000-07-07 | 2007-07-26 | Susan Hardin | Methods for sequence determination using depolymerizing agent |
US20030064366A1 (en) * | 2000-07-07 | 2003-04-03 | Susan Hardin | Real-time sequence determination |
US6594011B1 (en) | 2000-07-11 | 2003-07-15 | Maven Technologies, Llc | Imaging apparatus and method |
US7193711B2 (en) * | 2000-07-11 | 2007-03-20 | Maven Technologies, Llc | Imaging method and apparatus |
US6833920B2 (en) * | 2000-07-11 | 2004-12-21 | Maven Technologies Llc | Apparatus and method for imaging |
US7126688B2 (en) * | 2000-07-11 | 2006-10-24 | Maven Technologies, Llc | Microarray scanning |
US7518724B2 (en) * | 2000-07-11 | 2009-04-14 | Maven Technologies | Image acquisition, processing, and display |
US7023547B2 (en) | 2000-07-11 | 2006-04-04 | Maven Technologies, Llc | Apparatus including a biochip for imaging of biological samples and method |
US7169277B2 (en) * | 2000-08-02 | 2007-01-30 | Caliper Life Sciences, Inc. | High throughput separations based analysis systems |
US20070119711A1 (en) * | 2000-08-02 | 2007-05-31 | Caliper Life Sciences, Inc. | High throughput separations based analysis systems and methods |
AU8470001A (en) | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Caliper Techn Corp | Methods and devices for high throughput fluid delivery |
US7660415B2 (en) * | 2000-08-03 | 2010-02-09 | Selinfreund Richard H | Method and apparatus for controlling access to storage media |
US20020142618A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-10-03 | Caliper Technologies Corp. | Control of operation conditions within fluidic systems |
US6615856B2 (en) | 2000-08-04 | 2003-09-09 | Biomicro Systems, Inc. | Remote valving for microfluidic flow control |
AU2001283069B2 (en) * | 2000-08-04 | 2006-04-27 | Caliper Life Sciences, Inc. | Control of operation conditions within fluidic systems |
US6890093B2 (en) * | 2000-08-07 | 2005-05-10 | Nanostream, Inc. | Multi-stream microfludic mixers |
AU2001281076A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Nanostream, Inc. | Fluidic mixer in microfluidic system |
US7198924B2 (en) | 2000-12-11 | 2007-04-03 | Invitrogen Corporation | Methods and compositions for synthesis of nucleic acid molecules using multiple recognition sites |
US8048386B2 (en) * | 2002-02-25 | 2011-11-01 | Cepheid | Fluid processing and control |
US6374684B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-04-23 | Cepheid | Fluid control and processing system |
ZA200301579B (en) | 2000-08-25 | 2004-06-21 | Basf Plant Science Gmbh | Plant polynucleotides encoding prenyl proteases. |
FR2813207B1 (fr) * | 2000-08-28 | 2002-10-11 | Bio Merieux | Carte reactionnelle et utilisation d'une telle carte |
US7108969B1 (en) | 2000-09-08 | 2006-09-19 | Affymetrix, Inc. | Methods for detecting and diagnosing oral cancer |
AU2001284681A1 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-26 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Fluidics system |
DE60140553D1 (de) | 2000-09-14 | 2009-12-31 | Caliper Life Sciences Inc | MIKROFLUIDISCHE VORRICHTUNGEN UND METHODEN UM TEMPERATUR-VERMITTELTE REAKTIONEN DURCHZUFüHREN |
EP2299256A3 (de) * | 2000-09-15 | 2012-10-10 | California Institute Of Technology | Miniaturisierte Querstromvorrichtungen und -Verfahren |
GB2368809B (en) * | 2000-09-15 | 2004-09-29 | Norchip As | Microfabricated reaction chamber system |
WO2002027321A2 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Health Research Incorporated | Analysis of hiv-1 coreceptor use in the clinical care of hiv-1-infected patients |
DE60032772T2 (de) * | 2000-09-27 | 2007-11-08 | Stmicroelectronics S.R.L., Agrate Brianza | Integrierter chemischer Mikroreaktor mit thermisch isolierten Messelektroden und Verfahren zu dessen Herstellung |
CN100495030C (zh) * | 2000-09-30 | 2009-06-03 | 清华大学 | 多力操纵装置及其应用 |
US7097809B2 (en) * | 2000-10-03 | 2006-08-29 | California Institute Of Technology | Combinatorial synthesis system |
US7678547B2 (en) * | 2000-10-03 | 2010-03-16 | California Institute Of Technology | Velocity independent analyte characterization |
AU2002211389A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-15 | California Institute Of Technology | Microfluidic devices and methods of use |
US6623860B2 (en) | 2000-10-10 | 2003-09-23 | Aclara Biosciences, Inc. | Multilevel flow structures |
AU1189702A (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Fluidigm Corp | Microfluidic device based sample injection system for analytical devices |
EP1203945B1 (de) * | 2000-10-26 | 2006-12-20 | Agilent Technologies, Inc. (a Delaware corporation) | Mikroarray |
US7232109B2 (en) * | 2000-11-06 | 2007-06-19 | California Institute Of Technology | Electrostatic valves for microfluidic devices |
US6644944B2 (en) | 2000-11-06 | 2003-11-11 | Nanostream, Inc. | Uni-directional flow microfluidic components |
US20090118139A1 (en) | 2000-11-07 | 2009-05-07 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic method and system for enzyme inhibition activity screening |
WO2002084302A2 (en) * | 2000-11-08 | 2002-10-24 | Burstein Technologies, Inc. | Interactive system for analyzing biological samples and processing related information and the use thereof |
GB0027300D0 (en) * | 2000-11-08 | 2000-12-27 | Hybaid Ltd | Chip hybridisation unit |
JP3981328B2 (ja) * | 2000-11-09 | 2007-09-26 | サイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 蛍光タグを使用した生体分子濃縮物をインビボで検出するための方法、回路、および物質の組成物 |
US20020150887A1 (en) * | 2000-11-09 | 2002-10-17 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Methods and nucleic acid probes for molecular genetic analysis of polluted environments and environmental samples |
US6653124B1 (en) * | 2000-11-10 | 2003-11-25 | Cytoplex Biosciences Inc. | Array-based microenvironment for cell culturing, cell monitoring and drug-target validation |
US6951632B2 (en) * | 2000-11-16 | 2005-10-04 | Fluidigm Corporation | Microfluidic devices for introducing and dispensing fluids from microfluidic systems |
US8900811B2 (en) | 2000-11-16 | 2014-12-02 | Caliper Life Sciences, Inc. | Method and apparatus for generating thermal melting curves in a microfluidic device |
AU2002230524A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-27 | California Institute Of Technology | Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening |
US7087203B2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-08-08 | Nagaoka & Co., Ltd. | Methods and apparatus for blood typing with optical bio-disc |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
US6521188B1 (en) * | 2000-11-22 | 2003-02-18 | Industrial Technology Research Institute | Microfluidic actuator |
GB0028647D0 (en) * | 2000-11-24 | 2001-01-10 | Nextgen Sciences Ltd | Apparatus for chemical assays |
US7211414B2 (en) | 2000-12-01 | 2007-05-01 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Enzymatic nucleic acid synthesis: compositions and methods for altering monomer incorporation fidelity |
ES2397627T3 (es) | 2000-12-07 | 2013-03-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Retrovirus endógenos regulados por aumento en el cáncer de próstata |
US6760298B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-07-06 | Nagaoka & Co., Ltd. | Multiple data layer optical discs for detecting analytes |
AU2002239552A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | Burstein Technologies, Inc. | Multiple data layer optical discs for detecting analytes |
JP2002236131A (ja) * | 2000-12-08 | 2002-08-23 | Minolta Co Ltd | マイクロチップ |
US20020072111A1 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-13 | Clarkin James P. | Drawn microchannel array devices and method of analysis using same |
WO2002052045A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Aviva Biosciences | Active and biocompatible platforms prepared by polymerization of surface coating films |
EP1226863B1 (de) * | 2000-12-28 | 2004-11-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Behandlung von Nukleinsaüreproben mittels Schwingung eines Teiles einer Kartuschenwandung, System und Kartusche zur Durchführung desselben |
AU2002246978A1 (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Symyx Technologies, Inc. | Polymer brushes for immobilizing molecules to a surface |
US20020108860A1 (en) * | 2001-01-15 | 2002-08-15 | Staats Sau Lan Tang | Fabrication of polymeric microfluidic devices |
JP4505776B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2010-07-21 | 凸版印刷株式会社 | 遺伝子検出システム、これを備えた遺伝子検出装置、検出方法、並びに遺伝子検出用チップ |
US6878755B2 (en) * | 2001-01-22 | 2005-04-12 | Microgen Systems, Inc. | Automated microfabrication-based biodetector |
US20020098122A1 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Angad Singh | Active disposable microfluidic system with externally actuated micropump |
US6681788B2 (en) | 2001-01-29 | 2004-01-27 | Caliper Technologies Corp. | Non-mechanical valves for fluidic systems |
EP1373874A4 (de) * | 2001-01-31 | 2004-03-31 | Univ Texas | Verfahren und vorrichtung zum eingrenzen von materialien in einem mikrobearbeiteten chemischen sensorarray |
US20030003436A1 (en) * | 2001-02-05 | 2003-01-02 | Willson C. Grant | Use of mesoscale self-assembly and recognition to effect delivery of sensing reagent for arrayed sensors |
JP2005503116A (ja) | 2001-02-09 | 2005-02-03 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒトgタンパク質ケモカインレセプター(ccr5)hdgnr10 |
US6913697B2 (en) | 2001-02-14 | 2005-07-05 | Science & Technology Corporation @ Unm | Nanostructured separation and analysis devices for biological membranes |
US6692700B2 (en) * | 2001-02-14 | 2004-02-17 | Handylab, Inc. | Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices |
US7670559B2 (en) | 2001-02-15 | 2010-03-02 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic systems with enhanced detection systems |
US6720148B1 (en) | 2001-02-22 | 2004-04-13 | Caliper Life Sciences, Inc. | Methods and systems for identifying nucleotides by primer extension |
US7226739B2 (en) | 2001-03-02 | 2007-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Methods for rapid detection and identification of bioagents in epidemiological and forensic investigations |
US7666588B2 (en) * | 2001-03-02 | 2010-02-23 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA and characterization of mitochondrial DNA heteroplasmy |
US7718354B2 (en) | 2001-03-02 | 2010-05-18 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid identification of pathogens in humans and animals |
US20030027135A1 (en) * | 2001-03-02 | 2003-02-06 | Ecker David J. | Method for rapid detection and identification of bioagents |
US7867776B2 (en) | 2001-03-02 | 2011-01-11 | Caliper Life Sciences, Inc. | Priming module for microfluidic chips |
US20040121311A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Ecker David J. | Methods for rapid detection and identification of bioagents in livestock |
US20050196785A1 (en) * | 2001-03-05 | 2005-09-08 | California Institute Of Technology | Combinational array for nucleic acid analysis |
US7118917B2 (en) | 2001-03-07 | 2006-10-10 | Symyx Technologies, Inc. | Parallel flow reactor having improved thermal control |
US20030060695A1 (en) * | 2001-03-07 | 2003-03-27 | Connelly Patrick R. | Implantable artificial organ devices |
US7244232B2 (en) * | 2001-03-07 | 2007-07-17 | Biomed Solutions, Llc | Process for identifying cancerous and/or metastatic cells of a living organism |
US7150999B1 (en) | 2001-03-09 | 2006-12-19 | Califer Life Sciences, Inc. | Process for filling microfluidic channels |
JP4148778B2 (ja) * | 2001-03-09 | 2008-09-10 | バイオミクロ システムズ インコーポレイティッド | アレイとのミクロ流体的インターフェース機器 |
CA2440754A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Stephen Quake | Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences by asynchronous base extension |
US7316769B2 (en) * | 2001-03-19 | 2008-01-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Length-dependent recoil separation of long molecules |
US7829025B2 (en) * | 2001-03-28 | 2010-11-09 | Venture Lending & Leasing Iv, Inc. | Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices |
US7270786B2 (en) | 2001-03-28 | 2007-09-18 | Handylab, Inc. | Methods and systems for processing microfluidic samples of particle containing fluids |
US7323140B2 (en) * | 2001-03-28 | 2008-01-29 | Handylab, Inc. | Moving microdroplets in a microfluidic device |
US7010391B2 (en) * | 2001-03-28 | 2006-03-07 | Handylab, Inc. | Methods and systems for control of microfluidic devices |
US6575188B2 (en) | 2001-07-26 | 2003-06-10 | Handylab, Inc. | Methods and systems for fluid control in microfluidic devices |
US6852287B2 (en) * | 2001-09-12 | 2005-02-08 | Handylab, Inc. | Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections |
US7192557B2 (en) * | 2001-03-28 | 2007-03-20 | Handylab, Inc. | Methods and systems for releasing intracellular material from cells within microfluidic samples of fluids |
US8895311B1 (en) | 2001-03-28 | 2014-11-25 | Handylab, Inc. | Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices |
EP1414585A4 (de) * | 2001-04-04 | 2007-03-07 | Arradial Inc | System und verfahren zur ausgabe von flüssigkeiten |
US7670429B2 (en) | 2001-04-05 | 2010-03-02 | The California Institute Of Technology | High throughput screening of crystallization of materials |
US20020164816A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-11-07 | California Institute Of Technology | Microfluidic sample separation device |
WO2002081183A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Fluidigm Corporation | Polymer surface modification |
US6752922B2 (en) * | 2001-04-06 | 2004-06-22 | Fluidigm Corporation | Microfluidic chromatography |
WO2002081729A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | California Institute Of Technology | Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices |
US20040058407A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-03-25 | Miller Scott E. | Reactor systems having a light-interacting component |
US20050032204A1 (en) * | 2001-04-10 | 2005-02-10 | Bioprocessors Corp. | Microreactor architecture and methods |
US20040132166A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-07-08 | Bioprocessors Corp. | Determination and/or control of reactor environmental conditions |
US20040058437A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-03-25 | Rodgers Seth T. | Materials and reactor systems having humidity and gas control |
EP1409712A4 (de) * | 2001-04-10 | 2008-05-14 | Bioprocessors Corp | Mikrofermentervorrichtung und screeningverfahren auf zellbasis |
US6418968B1 (en) | 2001-04-20 | 2002-07-16 | Nanostream, Inc. | Porous microfluidic valves |
US6727479B2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-04-27 | Stmicroelectronics S.R.L. | Integrated device based upon semiconductor technology, in particular chemical microreactor |
KR100438821B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-07-05 | 삼성전자주식회사 | 멀티채널 pcr과 전기영동을 이용한 소형 유전자 분석장치 |
US6645737B2 (en) * | 2001-04-24 | 2003-11-11 | Dade Microscan Inc. | Method for maintaining test accuracy within a microbiological test array |
GB0110476D0 (en) | 2001-04-30 | 2001-06-20 | Secr Defence | Reagent delivery system |
AU2002368023A1 (en) * | 2001-05-16 | 2004-03-04 | Burstein Technologies, Inc. | Variable sampling for rendering pixelization of analysis results in optical bio-disc assembly |
US20050009101A1 (en) * | 2001-05-17 | 2005-01-13 | Motorola, Inc. | Microfluidic devices comprising biochannels |
CA2448097A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | University Of Chicago | N4 virion single-stranded dna dependent rna polymerase |
US7723123B1 (en) | 2001-06-05 | 2010-05-25 | Caliper Life Sciences, Inc. | Western blot by incorporating an affinity purification zone |
US7294478B1 (en) | 2001-06-06 | 2007-11-13 | Rosetta Inpharmatics Llc | Microarray reaction cartridge |
US20020186263A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Nanostream, Inc. | Microfluidic fraction collectors |
US20030009294A1 (en) * | 2001-06-07 | 2003-01-09 | Jill Cheng | Integrated system for gene expression analysis |
US6729352B2 (en) | 2001-06-07 | 2004-05-04 | Nanostream, Inc. | Microfluidic synthesis devices and methods |
US6880576B2 (en) * | 2001-06-07 | 2005-04-19 | Nanostream, Inc. | Microfluidic devices for methods development |
US7318912B2 (en) * | 2001-06-07 | 2008-01-15 | Nanostream, Inc. | Microfluidic systems and methods for combining discrete fluid volumes |
US6919046B2 (en) * | 2001-06-07 | 2005-07-19 | Nanostream, Inc. | Microfluidic analytical devices and methods |
US6811695B2 (en) * | 2001-06-07 | 2004-11-02 | Nanostream, Inc. | Microfluidic filter |
US20020187564A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-12 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic library analysis |
EP1404233B1 (de) * | 2001-06-12 | 2009-12-02 | Pelikan Technologies Inc. | Selbstoptimierende lanzettenvorrichtung mit adaptationsmittel für zeitliche schwankungen von hauteigenschaften |
ES2352998T3 (es) * | 2001-06-12 | 2011-02-24 | Pelikan Technologies Inc. | Accionador eléctrico de lanceta. |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
US8337419B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-12-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7041068B2 (en) * | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
US9226699B2 (en) * | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
US7344507B2 (en) * | 2002-04-19 | 2008-03-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet actuation |
US7981056B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
AU2002348683A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet launching device integrated onto a blood-sampling cartridge |
EP1401854A2 (de) * | 2001-06-12 | 2004-03-31 | The Board of Regents of the University of Texas System | Verfahren zum nachweis, zur diagnose und zur behandlung von krebs und der identifikation des ausbreitens von tumoren |
US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US6977163B1 (en) | 2001-06-13 | 2005-12-20 | Caliper Life Sciences, Inc. | Methods and systems for performing multiple reactions by interfacial mixing |
US7179423B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-02-20 | Cytonome, Inc. | Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system |
US7211442B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-05-01 | Cytonome, Inc. | Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system |
US20030015425A1 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-23 | Coventor Inc. | Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system |
US7217510B2 (en) | 2001-06-26 | 2007-05-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for providing bacterial bioagent characterizing information |
US8073627B2 (en) * | 2001-06-26 | 2011-12-06 | Ibis Biosciences, Inc. | System for indentification of pathogens |
US20050149304A1 (en) * | 2001-06-27 | 2005-07-07 | Fluidigm Corporation | Object oriented microfluidic design method and system |
US20030026705A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Tosoh Corporation | Method for transporting liquid, and microreactor |
US6662091B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Battelle Memorial Institute | Diagnostics/prognostics using wireless links |
WO2003004975A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Battelle Memorial Institute | Intelligent microsensor module |
US6485918B1 (en) | 2001-07-02 | 2002-11-26 | Packard Bioscience Corporation | Method and apparatus for incubation of a liquid reagent and target spots on a microarray substrate |
US7077152B2 (en) * | 2001-07-07 | 2006-07-18 | Nanostream, Inc. | Microfluidic metering systems and methods |
US7668697B2 (en) * | 2006-02-06 | 2010-02-23 | Andrei Volkov | Method for analyzing dynamic detectable events at the single molecule level |
EP1277438A1 (de) * | 2001-07-10 | 2003-01-22 | Agilent Technologies, Inc. (a Delaware corporation) | Pflegeplatz Diagnose und/oder Analyse System |
US6825127B2 (en) | 2001-07-24 | 2004-11-30 | Zarlink Semiconductor Inc. | Micro-fluidic devices |
WO2003012406A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-13 | Handylab, Inc. | Methods and systems for microfluidic processing |
US20030064507A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-04-03 | Sean Gallagher | System and methods for mixing within a microfluidic device |
US20060062696A1 (en) | 2001-07-27 | 2006-03-23 | Caliper Life Sciences, Inc. | Optimized high throughput analytical systems |
US7060171B1 (en) | 2001-07-31 | 2006-06-13 | Caliper Life Sciences, Inc. | Methods and systems for reducing background signal in assays |
US7435578B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-10-14 | Vanderbilt University | Device and methods for monitoring the status of at least one cell |
WO2003016547A2 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Vanderbilt University | Distribution of solutions across a surface |
WO2003018753A2 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Aclara Biosciences, Inc. | Multiple-site sample-handling apparatus and method |
US6995841B2 (en) | 2001-08-28 | 2006-02-07 | Rice University | Pulsed-multiline excitation for color-blind fluorescence detection |
US7075162B2 (en) * | 2001-08-30 | 2006-07-11 | Fluidigm Corporation | Electrostatic/electrostrictive actuation of elastomer structures using compliant electrodes |
US20050032060A1 (en) * | 2001-08-31 | 2005-02-10 | Shishir Shah | Arrays comprising pre-labeled biological molecules and methods for making and using these arrays |
US20030059823A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Juki Corporation | Hybridization apparatus and method for detecting nucleic acid in sample using the same |
FR2829948B1 (fr) * | 2001-09-21 | 2004-07-09 | Commissariat Energie Atomique | Procede de deplacement d'un fluide d'interet dans un capillaire et microsysteme fluidique |
US20030108664A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-06-12 | Kodas Toivo T. | Methods and compositions for the formation of recessed electrical features on a substrate |
DE10149684B4 (de) * | 2001-10-09 | 2005-02-17 | Clondiag Chip Technologies Gmbh | Vorrichtung zur Halterung eines Substanzbibliothekenträgers |
WO2003031066A1 (en) | 2001-10-11 | 2003-04-17 | California Institute Of Technology | Devices utilizing self-assembled gel and method of manufacture |
US7439346B2 (en) * | 2001-10-12 | 2008-10-21 | Perkinelmer Las Inc. | Nucleic acids arrays and methods of use therefor |
WO2003034064A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Duke University | Image analysis of high-density synthetic dna microarrays |
AU2002367886B8 (en) | 2001-10-12 | 2008-08-14 | Perkinelmer Las, Inc. | Compilations of nucleic acids and arrays and methods of using them |
WO2003033128A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Duke University | Methods for image analysis of high-density synthetic dna microarrays |
US20030073089A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Mauze Ganapati R. | Companion cartridge for disposable diagnostic sensing platforms |
US7244611B2 (en) * | 2001-10-23 | 2007-07-17 | Nikon Research Corporation Of America | Methods and devices for hybridization and binding assays using thermophoresis |
US20060134683A1 (en) * | 2001-10-23 | 2006-06-22 | Michael Sogard | Methods and devices for hybridization and binding assays using thermophoresis |
US20030138969A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-24 | Jakobsen Mogens Havsteen | Closed substrate platforms suitable for analysis of biomolecules |
US8440093B1 (en) | 2001-10-26 | 2013-05-14 | Fuidigm Corporation | Methods and devices for electronic and magnetic sensing of the contents of microfluidic flow channels |
US20030086333A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-08 | Constantinos Tsouris | Electrohydrodynamic mixing on microfabricated devices |
US20030175947A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-09-18 | Liu Robin Hui | Enhanced mixing in microfluidic devices |
US20030109031A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-06-12 | Chafin David R. | System for detecting biological materials in a sample |
US20040028559A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-02-12 | Peter Schuck | Sample delivery system with laminar mixing for microvolume biosensing |
KR100438828B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2004-07-05 | 삼성전자주식회사 | 칩 상의 전기적 미세 검출기 |
RU2316591C2 (ru) | 2001-11-09 | 2008-02-10 | Джорджтаун Юниверсити | Новые изоформы ингибитора роста васкулярных эндотелиальных клеток |
KR100442836B1 (ko) * | 2001-11-10 | 2004-08-02 | 삼성전자주식회사 | 생화학 유체를 온도가 다른 폐쇄된 챔버 구간을 따라 회전이동시키는 폐쇄 유체 회로 시스템 |
US7247274B1 (en) | 2001-11-13 | 2007-07-24 | Caliper Technologies Corp. | Prevention of precipitate blockage in microfluidic channels |
US7069952B1 (en) | 2001-11-14 | 2006-07-04 | Caliper Life Sciences, Inc. | Microfluidic devices and methods of their manufacture |
US20030098271A1 (en) * | 2001-11-26 | 2003-05-29 | Ralph Somack | Capsule and tray systems for combined sample collection, archiving, purification, and PCR |
US7691333B2 (en) * | 2001-11-30 | 2010-04-06 | Fluidigm Corporation | Microfluidic device and methods of using same |
ES2403560T3 (es) * | 2001-11-30 | 2013-05-20 | Fluidigm Corporation | Dispositivo microfluídico y procedimientos de utilización del mismo |
EP1317960A1 (de) * | 2001-12-06 | 2003-06-11 | PamGene B.V. | System und Methode zur Analyse von Blutproben und zugehörige Wegwerfkartusche |
EP1453758A2 (de) * | 2001-12-06 | 2004-09-08 | Nanostream, Inc. | Klebefreie herstellung von mikrofluidischen bauelementen |
CN100549696C (zh) | 2001-12-14 | 2009-10-14 | 爱科来株式会社 | 样品测量器具 |
JP2003248008A (ja) * | 2001-12-18 | 2003-09-05 | Inst Of Physical & Chemical Res | 反応液の攪拌方法 |
US7347976B2 (en) * | 2001-12-20 | 2008-03-25 | 3M Innovative Properties Company | Methods and devices for removal of organic molecules from biological mixtures using a hydrophilic solid support in a hydrophobic matrix |
US7192560B2 (en) * | 2001-12-20 | 2007-03-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and devices for removal of organic molecules from biological mixtures using anion exchange |
US6739576B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-05-25 | Nanostream, Inc. | Microfluidic flow control device with floating element |
KR100408871B1 (ko) * | 2001-12-20 | 2003-12-11 | 삼성전자주식회사 | 바이오칩 상에서 탄소나노튜브를 이용한 시료의 분리 또는여과 방법 |
US7258839B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-08-21 | Cytonome, Inc. | Temperature controlled microfabricated two-pin liquid sample dispensing system |
GB2383546B (en) * | 2001-12-28 | 2006-03-01 | Norchip As | Fluid manipulation in a microfabricated reaction chamber system |
US6889468B2 (en) * | 2001-12-28 | 2005-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Modular systems and methods for using sample processing devices |
AU2002356341A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-30 | Norchip As | Fluid manipulation in a microfabricated reaction chamber system |
CA2472282A1 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-17 | Chiron Corporation | Gene products differentially expressed in cancerous breast cells and their methods of use |
US6877892B2 (en) * | 2002-01-11 | 2005-04-12 | Nanostream, Inc. | Multi-stream microfluidic aperture mixers |
DE10201463B4 (de) | 2002-01-16 | 2005-07-21 | Clondiag Chip Technologies Gmbh | Reaktionsgefäß zur Durchführung von Array-Verfahren |
FR2835058B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-03-12 | Centre Nat Rech Scient | Procede de detection d'au moins un parametre caracteristique de molecules sondes fixees sur au moins une zone active d'un capteur |
US7318902B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-15 | Colorado School Of Mines | Laminar flow-based separations of colloidal and cellular particles |
US6864058B2 (en) * | 2002-02-06 | 2005-03-08 | Baylor College Of Medicine | Vaccinia topoisomerases I-based assays for detection of specific DNA breaks |
US20040109793A1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-06-10 | Mcneely Michael R | Three-dimensional microfluidics incorporating passive fluid control structures |
US20050084645A1 (en) * | 2002-02-07 | 2005-04-21 | Selinfreund Richard H. | Method and system for optical disc copy-protection |
US20030152934A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-14 | Industrial Technology Research Institute | High performance nucleic acid hybridization device and process |
US8271202B1 (en) | 2002-02-11 | 2012-09-18 | Fernandez Dennis S | Modified host bio-data management |
US6814859B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-11-09 | Nanostream, Inc. | Frit material and bonding method for microfluidic separation devices |
JP3892743B2 (ja) * | 2002-03-01 | 2007-03-14 | 日本碍子株式会社 | 反応セルおよびその使用方法 |
US6819027B2 (en) * | 2002-03-04 | 2004-11-16 | Cepheid | Method and apparatus for controlling ultrasonic transducer |
EP2497564B1 (de) | 2002-03-05 | 2014-05-14 | Caliper Life Sciences, Inc. | Elektrophoretische Trennung in einem mikrofluidischen Kanalnetzwerk |
KR100459896B1 (ko) * | 2002-03-06 | 2004-12-04 | 삼성전자주식회사 | Pcr 칩을 구동하기 위한 온도 제어 방법 및 그 장치 |
US7303727B1 (en) | 2002-03-06 | 2007-12-04 | Caliper Life Sciences, Inc | Microfluidic sample delivery devices, systems, and methods |
US20030170637A1 (en) * | 2002-03-06 | 2003-09-11 | Pirrung Michael C. | Method of analyzing mRNA splice variants |
US20030203384A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-10-30 | Chafin David R. | Multiplex detection of biological materials in a sample |
US6869462B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-22 | Battelle Memorial Institute | Methods of contacting substances and microsystem contactors |
AU2003265228A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-12-22 | Surface Logix, Inc. | Assay device that analyzes the absorption, metabolism, permeability and/or toxicity of a candidate compound |
US6916621B2 (en) * | 2002-03-27 | 2005-07-12 | Spectral Genomics, Inc. | Methods for array-based comparitive binding assays |
AU2003224817B2 (en) | 2002-04-01 | 2008-11-06 | Fluidigm Corporation | Microfluidic particle-analysis systems |
US7312085B2 (en) * | 2002-04-01 | 2007-12-25 | Fluidigm Corporation | Microfluidic particle-analysis systems |
CA2480200A1 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-16 | Caliper Life Sciences, Inc. | Methods and apparatus for separation and isolation of components from a biological sample |
US20050026134A1 (en) * | 2002-04-10 | 2005-02-03 | Bioprocessors Corp. | Systems and methods for control of pH and other reactor environment conditions |
US6976590B2 (en) * | 2002-06-24 | 2005-12-20 | Cytonome, Inc. | Method and apparatus for sorting particles |
US9943847B2 (en) | 2002-04-17 | 2018-04-17 | Cytonome/St, Llc | Microfluidic system including a bubble valve for regulating fluid flow through a microchannel |
US6808075B2 (en) * | 2002-04-17 | 2004-10-26 | Cytonome, Inc. | Method and apparatus for sorting particles |
US20030198962A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Yung-Chiang Chung | Method and apparatus for nucleic acid hybridization |
US8579831B2 (en) * | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7909778B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7232451B2 (en) * | 2002-04-19 | 2007-06-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
CN102174546A (zh) | 2002-04-19 | 2011-09-07 | 维莱尼姆公司 | 磷脂酶,编码磷脂酶的核酸以及制备和应用磷脂酶的方法 |
US8360992B2 (en) * | 2002-04-19 | 2013-01-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
US7226771B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-05 | Diversa Corporation | Phospholipases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7547287B2 (en) * | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7491178B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7331931B2 (en) * | 2002-04-19 | 2008-02-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US7976476B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Device and method for variable speed lancet |
US7901362B2 (en) * | 2002-04-19 | 2011-03-08 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US20070142748A1 (en) * | 2002-04-19 | 2007-06-21 | Ajay Deshmukh | Tissue penetration device |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8372016B2 (en) * | 2002-04-19 | 2013-02-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US7229458B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7648468B2 (en) * | 2002-04-19 | 2010-01-19 | Pelikon Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7297122B2 (en) * | 2002-04-19 | 2007-11-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8221334B2 (en) * | 2002-04-19 | 2012-07-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892183B2 (en) * | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US9314194B2 (en) * | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7708701B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-04 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device |
US8267870B2 (en) * | 2002-04-19 | 2012-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation |
US8241883B2 (en) | 2002-04-24 | 2012-08-14 | Caliper Life Sciences, Inc. | High throughput mobility shift |
EP1502097A2 (de) | 2002-04-26 | 2005-02-02 | Board of Regents, The University of Texas System | Verfahren und system zur detektion von kardialen risikofaktoren |
WO2003093835A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Arkray, Inc. | Procede de reglage de la temperature d'un outil d'analyse et dispositif d'analyse dote d'une fonction de reglage de la temperature |
US7399449B1 (en) * | 2002-05-14 | 2008-07-15 | Sandia Corporation | Microfabricated diffusion source |
EP1900827A3 (de) | 2002-05-21 | 2008-04-16 | Bayer HealthCare AG | Verfahren und Zusammensetzungen zur Vorhersage, Diagnose, Prognose, Verhinderung und Behandlung maligner Neoplasien |
US20030217923A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-11-27 | Harrison D. Jed | Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems |
WO2003102142A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Inc. | Arrays identifying genomic and proteomic biomarkers for cystic fibrosis |
US20070026528A1 (en) * | 2002-05-30 | 2007-02-01 | Delucas Lawrence J | Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth |
US20030224371A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Thomas Bradley S. | Integrated cartridge for sample manipulation |
US7161356B1 (en) | 2002-06-05 | 2007-01-09 | Caliper Life Sciences, Inc. | Voltage/current testing equipment for microfluidic devices |
US20050106714A1 (en) * | 2002-06-05 | 2005-05-19 | Zarur Andrey J. | Rotatable reactor systems and methods |
CA2489292A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Chiron Corporation | Vectors for expression of hml-2 polypeptides |
US6780320B2 (en) * | 2002-06-20 | 2004-08-24 | The Regents Of The University Of California | Magnetohydrodynamic fluidic system |
CN100396789C (zh) * | 2002-06-20 | 2008-06-25 | 桑蒂翁有限公司 | 用于多聚核苷酸检测和定量的设备 |
FR2841158B1 (fr) * | 2002-06-24 | 2007-02-23 | Bio Merieux | Dispositif fluidique permettant de maniere thermo-pneumatique l'isolement et eventuellement l'agitation du contenu d'une cavite operatoire |
US8168139B2 (en) * | 2002-06-24 | 2012-05-01 | Fluidigm Corporation | Recirculating fluidic network and methods for using the same |
US7517656B2 (en) * | 2002-07-30 | 2009-04-14 | Trex Enterprises Corp. | Optical sensor and methods for measuring molecular binding interactions |
US20040005247A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Nanostream, Inc. | Microfluidic closed-end metering systems and methods |
US20040007672A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | Delucas Lawrence J. | Method for distinguishing between biomolecule and non-biomolecule crystals |
WO2004007078A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | British Biocell International Limited | Lateral flow assay device and method |
AU2003254093A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for mass spectrometry analysis utilizing an integrated microfluidics sample platform |
US20040011650A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-22 | Frederic Zenhausern | Method and apparatus for manipulating polarizable analytes via dielectrophoresis |
JP2005533502A (ja) * | 2002-07-24 | 2005-11-10 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 膜法による微生物の捕捉と検出 |
US20040023397A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Rakesh Vig | Tamper-resistant authentication mark for use in product or product packaging authentication |
JP2004069498A (ja) * | 2002-08-06 | 2004-03-04 | Canon Inc | 液体搬送装置及び液体搬送方法 |
DE10241093A1 (de) * | 2002-09-02 | 2004-03-18 | Siemens Ag | Mikroreaktor |
US7455770B2 (en) * | 2002-09-09 | 2008-11-25 | Cytonome, Inc. | Implementation of microfluidic components in a microfluidic system |
US6878271B2 (en) * | 2002-09-09 | 2005-04-12 | Cytonome, Inc. | Implementation of microfluidic components in a microfluidic system |
US7094345B2 (en) * | 2002-09-09 | 2006-08-22 | Cytonome, Inc. | Implementation of microfluidic components, including molecular fractionation devices, in a microfluidic system |
ITTO20020808A1 (it) * | 2002-09-17 | 2004-03-18 | St Microelectronics Srl | Dispositivo integrato di analisi del dna. |
ITTO20020809A1 (it) * | 2002-09-17 | 2004-03-18 | St Microelectronics Srl | Micropompa, in particolare per un dispositivo integrato di analisi del dna. |
US7279134B2 (en) * | 2002-09-17 | 2007-10-09 | Intel Corporation | Microfluidic devices with porous membranes for molecular sieving, metering, and separations |
US8220494B2 (en) * | 2002-09-25 | 2012-07-17 | California Institute Of Technology | Microfluidic large scale integration |
EP2213615A3 (de) * | 2002-09-25 | 2012-02-29 | California Institute of Technology | Mikrofluidische Großintegration |
AU2003275315A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | Verification Technologies, Inc. | Authentication of items using transient optical state change materials |
JP2006501449A (ja) | 2002-09-27 | 2006-01-12 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 細胞分離のためのマイクロ流体デバイスおよびその使用 |
TW590982B (en) * | 2002-09-27 | 2004-06-11 | Agnitio Science & Technology I | Micro-fluid driving device |
WO2004040001A2 (en) | 2002-10-02 | 2004-05-13 | California Institute Of Technology | Microfluidic nucleic acid analysis |
US20050003369A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-01-06 | Affymetrix, Inc. | Method for depleting specific nucleic acids from a mixture |
US9740817B1 (en) | 2002-10-18 | 2017-08-22 | Dennis Sunga Fernandez | Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation |
US20040086872A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Childers Winthrop D. | Microfluidic system for analysis of nucleic acids |
US7932098B2 (en) * | 2002-10-31 | 2011-04-26 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Microfluidic system utilizing thin-film layers to route fluid |
US7010964B2 (en) * | 2002-10-31 | 2006-03-14 | Nanostream, Inc. | Pressurized microfluidic devices with optical detection regions |
JP2004184138A (ja) * | 2002-11-29 | 2004-07-02 | Nec Corp | 分離装置、分離方法、および質量分析システム |
CA2508726A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-07-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapid identification of pathogens in humans and animals |
US20040259111A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-12-23 | Rosetta Inpharmatics Llc | Automated system and method for preparing an assay ready biological sample |
JP4832759B2 (ja) * | 2002-12-11 | 2011-12-07 | サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク | プローブ分子と標的生体分子との間の少なくとも1つの特異的相互作用を電子的に検出する方法 |
EP1578286A4 (de) * | 2002-12-13 | 2009-01-14 | Pelikan Technologies Inc | Verfahren und vorrichtung zum messen von analyten |
US20040224325A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-11-11 | Caliper Life Sciences, Inc. | Single molecule amplification and detection of DNA |
US8275554B2 (en) | 2002-12-20 | 2012-09-25 | Caliper Life Sciences, Inc. | System for differentiating the lengths of nucleic acids of interest in a sample |
US20050042639A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-02-24 | Caliper Life Sciences, Inc. | Single molecule amplification and detection of DNA length |
US7445926B2 (en) * | 2002-12-30 | 2008-11-04 | The Regents Of The University Of California | Fluid control structures in microfluidic devices |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
US7419638B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-09-02 | Micronics, Inc. | Microfluidic devices for fluid manipulation and analysis |
US20060133957A1 (en) * | 2003-01-17 | 2006-06-22 | Knapp Merrill A | Device and method for fragmenting material by hydrodynamic shear |
MXPA05007615A (es) * | 2003-01-21 | 2005-09-30 | Bristol Myers Squibb Co | Polinucleotido que codifica una novedosa acil coenzima a, monoacilglicerol aciltransferasa-3 (mgat3), y usos del mismo. |
FR2850323A1 (fr) * | 2003-01-23 | 2004-07-30 | Neopost Ind | Dispositif separateur pour alimenteur de machine d'affranchissement |
US20090186343A1 (en) * | 2003-01-28 | 2009-07-23 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Methods for preparing modified biomolecules, modified biomolecules and methods for using same |
US7147955B2 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-12 | Societe Bic | Fuel cartridge for fuel cells |
US20050048573A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
US20040157343A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-12 | Applera Corporation | Devices and methods for biological sample preparation |
US20060203700A1 (en) * | 2003-02-06 | 2006-09-14 | Verification Technologies, Inc. | Method and system for optical disk copy-protection |
WO2004077021A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Lesko Stephen A | Standardized evaluation of therapeutic efficacy based on cellular biomarkers |
US20050170431A1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-08-04 | Plexxikon, Inc. | PYK2 crystal structure and uses |
PL3023498T3 (pl) | 2003-03-06 | 2019-05-31 | Basf Enzymes Llc | Amylazy, kodujące je kwasy nukleinowe i sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
CA2515583C (en) | 2003-03-07 | 2015-07-14 | Diversa Corporation | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US20040179972A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Nanostream, Inc. | Systems and methods for detecting manufacturing defects in microfluidic devices |
US7041481B2 (en) | 2003-03-14 | 2006-05-09 | The Regents Of The University Of California | Chemical amplification based on fluid partitioning |
US20040223874A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-11-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Biochemical reaction cartridge |
EP1473085B1 (de) * | 2003-03-31 | 2015-07-22 | Canon Kabushiki Kaisha | Behälter für biochemische Reaktionen |
US7476363B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-01-13 | Fluidigm Corporation | Microfluidic devices and methods of using same |
US7604965B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-10-20 | Fluidigm Corporation | Thermal reaction device and method for using the same |
US20050145496A1 (en) | 2003-04-03 | 2005-07-07 | Federico Goodsaid | Thermal reaction device and method for using the same |
US8828663B2 (en) * | 2005-03-18 | 2014-09-09 | Fluidigm Corporation | Thermal reaction device and method for using the same |
CA2521171C (en) * | 2003-04-03 | 2013-05-28 | Fluidigm Corp. | Microfluidic devices and methods of using same |
WO2004090099A2 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Diversa Corporation | Pectate lyases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US20030157503A1 (en) * | 2003-04-04 | 2003-08-21 | Mcgarry Mark W | Compositions and methods for performing biological reactions |
US7178386B1 (en) | 2003-04-10 | 2007-02-20 | Nanostream, Inc. | Parallel fluid processing systems and methods |
US7981600B2 (en) * | 2003-04-17 | 2011-07-19 | 3M Innovative Properties Company | Methods and devices for removal of organic molecules from biological mixtures using an anion exchange material that includes a polyoxyalkylene |
WO2004094020A2 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Fluidigm Corporation | Crystal growth devices and systems, and methods for using same |
DE10318139B4 (de) * | 2003-04-18 | 2005-02-17 | PRO DESIGN Gesellschaft für Produktentwicklung mbH | Selbstkonfigurerbarer Biochip |
US8046171B2 (en) * | 2003-04-18 | 2011-10-25 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods and apparatus for genetic evaluation |
DE10319045A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-12-09 | november Aktiengesellschaft Gesellschaft für Molekulare Medizin | Vorrichtung und Verfahren zur Aufbereitung Biopolymerhaltiger Flüssigkeiten |
US20050064452A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-03-24 | Schmid Matthew J. | System and method for the detection of analytes |
US8057993B2 (en) | 2003-04-26 | 2011-11-15 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of coronaviruses |
WO2004103147A2 (en) * | 2003-05-02 | 2004-12-02 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a tissue penetrating device user interface |
US7074327B2 (en) * | 2003-05-08 | 2006-07-11 | Nanostream, Inc. | Sample preparation for parallel chromatography |
US6948143B2 (en) * | 2003-05-09 | 2005-09-20 | Synopsys, Inc. | Constrained optimization with linear constraints to remove overlap among cells of an integrated circuit |
US8158354B2 (en) | 2003-05-13 | 2012-04-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid purification of nucleic acids for subsequent analysis by mass spectrometry by solution capture |
US7964343B2 (en) * | 2003-05-13 | 2011-06-21 | Ibis Biosciences, Inc. | Method for rapid purification of nucleic acids for subsequent analysis by mass spectrometry by solution capture |
US9317922B2 (en) | 2003-05-16 | 2016-04-19 | Board Of Regents The University Of Texas System | Image and part recognition technology |
US7651850B2 (en) * | 2003-05-16 | 2010-01-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Image and part recognition technology |
JP4838135B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-12-14 | フルイディグム コーポレイション | マイクロ流体素子およびこれを撮像するための方法および装置 |
US7435391B2 (en) * | 2003-05-23 | 2008-10-14 | Lucent Technologies Inc. | Light-mediated micro-chemical reactors |
JP2007502435A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-02-08 | アプレラ コーポレイション | ハイブリダイゼーションおよびspr検出のための装置および方法 |
US8262614B2 (en) | 2003-05-30 | 2012-09-11 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for fluid injection |
US20050026273A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-02-03 | Zarur Andrey J. | Reactor with memory component |
WO2004107964A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Blood harvesting device with electronic control |
US20040248323A1 (en) | 2003-06-09 | 2004-12-09 | Protometrix, Inc. | Methods for conducting assays for enzyme activity on protein microarrays |
US20050170367A1 (en) * | 2003-06-10 | 2005-08-04 | Quake Stephen R. | Fluorescently labeled nucleoside triphosphates and analogs thereof for sequencing nucleic acids |
US20060241666A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-10-26 | Briggs Barry D | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
WO2004113877A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-29 | The General Hospital Corporation | Microfluidic systems for size based removal of red blood cells and platelets from blood |
US7488601B2 (en) | 2003-06-20 | 2009-02-10 | Roche Diagnostic Operations, Inc. | System and method for determining an abused sensor during analyte measurement |
US7601545B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-10-13 | Groton Biosystems, Llc | Automated macromolecule sample preparation system |
US7452457B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-11-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for analyte measurement using dose sufficiency electrodes |
US7645373B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-01-12 | Roche Diagnostic Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US7645421B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-01-12 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US7718439B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-05-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US8058077B2 (en) | 2003-06-20 | 2011-11-15 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Method for coding information on a biosensor test strip |
US8206565B2 (en) | 2003-06-20 | 2012-06-26 | Roche Diagnostics Operation, Inc. | System and method for coding information on a biosensor test strip |
US8148164B2 (en) | 2003-06-20 | 2012-04-03 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for determining the concentration of an analyte in a sample fluid |
US20050064465A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-24 | Caliper Life Sciences, Inc. | Continuous and non-continuous flow bioreactor |
CA2529403C (en) | 2003-07-02 | 2016-02-16 | Diversa Corporation | Glucanases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US20050079548A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
JPWO2005005043A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2007-09-20 | 日本碍子株式会社 | マイクロリアクター |
US7504070B2 (en) * | 2003-07-11 | 2009-03-17 | Ngk Insulators, Ltd. | Micro reactor |
ATE531817T1 (de) * | 2003-07-15 | 2011-11-15 | Lukas Bestmann | Probenzubereitungseinheit |
JP4067463B2 (ja) * | 2003-07-18 | 2008-03-26 | トヨタ自動車株式会社 | ハイブリッド車輌の制御装置 |
SG145697A1 (en) * | 2003-07-28 | 2008-09-29 | Fluidigm Corp | Image processing method and system for microfluidic devices |
US7335984B2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-02-26 | Agency For Science, Technology And Research | Microfluidics chips and methods of using same |
EP3718635A1 (de) | 2003-07-31 | 2020-10-07 | Handylab, Inc. | Verarbeitung partikelhaltiger proben |
US20050033133A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Clifford Kraft | Implantable chip medical diagnostic device for bodily fluids |
US20050032238A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Nanostream, Inc. | Vented microfluidic separation devices and methods |
CA2535526C (en) | 2003-08-11 | 2015-09-29 | Diversa Corporation | Laccases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US7413712B2 (en) * | 2003-08-11 | 2008-08-19 | California Institute Of Technology | Microfluidic rotary flow reactor matrix |
EP1510253A1 (de) * | 2003-08-21 | 2005-03-02 | Yamaha Corporation | Mikroreaktor und Verfahren zur Materialherstellung mit diesem Mikroreaktor |
US8346482B2 (en) | 2003-08-22 | 2013-01-01 | Fernandez Dennis S | Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy |
US20050069895A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Applera Corporation | Compositions, methods, and kits for fabricating coded molecular tags |
US7198900B2 (en) * | 2003-08-29 | 2007-04-03 | Applera Corporation | Multiplex detection compositions, methods, and kits |
US20050048498A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-03 | Applera Corporation | Compositions, methods, and kits for assembling probes |
US8131475B2 (en) | 2003-09-03 | 2012-03-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas |
CA2537254A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Government Of The United States Of America, As Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas |
US8097416B2 (en) | 2003-09-11 | 2012-01-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
US8546082B2 (en) | 2003-09-11 | 2013-10-01 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
US8242254B2 (en) * | 2003-09-11 | 2012-08-14 | Ibis Biosciences, Inc. | Compositions for use in identification of bacteria |
US20080138808A1 (en) * | 2003-09-11 | 2008-06-12 | Hall Thomas A | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
US20100035239A1 (en) * | 2003-09-11 | 2010-02-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for use in identification of bacteria |
US20060240412A1 (en) * | 2003-09-11 | 2006-10-26 | Hall Thomas A | Compositions for use in identification of adenoviruses |
US20050164300A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-07-28 | Plexxikon, Inc. | Molecular scaffolds for kinase ligand development |
WO2005031163A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Cytonome, Inc. | Implementation of microfluidic components in a microfluidic system |
WO2005033659A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for an improved sample capture device |
EP1522594A3 (de) | 2003-10-06 | 2005-06-22 | Bayer HealthCare AG | Verfahren und kit zur untersuchung von krebs |
US20050074784A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-07 | Tuan Vo-Dinh | Integrated biochip with continuous sampling and processing (CSP) system |
WO2005037095A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a variable user interface |
US7032605B1 (en) | 2003-10-15 | 2006-04-25 | Douglas B. Dority | Dual piston rotary valve |
US20070212689A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-09-13 | Bianchi Diana W | Prenatal Diagnosis Using Cell-Free Fetal DNA in Amniotic Fluid |
US20050287668A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-12-29 | Cell Therapeutics, Inc. (Cti) | RNA interference compositions and screening methods for the identification of novel genes and biological pathways |
WO2005047881A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Exact Sciences Corporation | Repetitive reversed-field affinity electrophoresis and uses therefor |
US8030092B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-10-04 | Princeton Biochemicals, Inc. | Controlled electrophoresis method |
CA2563310A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Princeton Biochemicals, Inc. | Multi-dimensional electrophoresis apparatus |
US7169560B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-01-30 | Helicos Biosciences Corporation | Short cycle methods for sequencing polynucleotides |
DE10353985A1 (de) * | 2003-11-19 | 2005-06-23 | Olympus Biosystems Gmbh | Einrichtung und Verfahren zum Manipulieren und Analysieren von Mikroobjekten auf Grundlage eines zumindest bereichsweise als fluidisches Mikrosystem oder/und Chipsystem ausgeführten Mikrosystems |
US7238521B2 (en) * | 2003-11-24 | 2007-07-03 | Biocept, Inc. | Microarray hybridization device having bubble-fracturing elements |
EP1535665A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-01 | STMicroelectronics S.r.l. | Integrierter chemischer Mikroreaktor mit separaten Kanälen zum Einschliessen von Flüssigkeiten und Verfahren zu dessen Herstellung |
US20060172408A1 (en) * | 2003-12-01 | 2006-08-03 | Quake Steven R | Device for immobilizing chemical and biochemical species and methods of using same |
WO2005054438A2 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Invitrogen Corporation | Nucleic acid molecules containing recombination sites and methods of using the same |
US8163895B2 (en) | 2003-12-05 | 2012-04-24 | Ibis Biosciences, Inc. | Compositions for use in identification of orthopoxviruses |
AU2004300168A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and system for the analysis of saliva using a sensor array |
EP1541991A1 (de) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | STMicroelectronics S.r.l. | Integrierter chemischer Reaktor aus Halbleitermaterial zur Echtzeit-Überwachung von biologischen Reaktionen |
US7322254B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-01-29 | 3M Innovative Properties Company | Variable valve apparatus and methods |
US20050130177A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-16 | 3M Innovative Properties Company | Variable valve apparatus and methods |
US20070066641A1 (en) * | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
CN1925855B (zh) * | 2003-12-19 | 2010-06-16 | 普莱希科公司 | 开发Ret调节剂的化合物和方法 |
EP1547688A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | STMicroelectronics S.r.l. | Vorrichtung und Verfahren zur lokalen Konzentrierung von geladenen Substanzen in einer mikrofluidischen Vorrichtung |
US20050161327A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Michele Palmieri | Microfluidic device and method for transporting electrically charged substances through a microchannel of a microfluidic device |
US7939249B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods for nucleic acid isolation and kits using a microfluidic device and concentration step |
US20050142570A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Methods for nucleic acid isolation and kits using a microfluidic device and sedimenting reagent |
US20050142571A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Methods for nucleic acid isolation and kits using solid phase material |
WO2005065414A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
US7822454B1 (en) * | 2005-01-03 | 2010-10-26 | Pelikan Technologies, Inc. | Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration |
JP4246642B2 (ja) * | 2004-01-15 | 2009-04-02 | 株式会社日立プラントテクノロジー | マイクロ流体システム |
US7407799B2 (en) * | 2004-01-16 | 2008-08-05 | California Institute Of Technology | Microfluidic chemostat |
US20050164373A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Oldham Mark F. | Diffusion-aided loading system for microfluidic devices |
CN101914803B (zh) * | 2004-01-25 | 2012-07-04 | 弗卢丁公司 | 晶体形成设备与系统以及制造和使用该晶体形成设备与系统的方法 |
US8030057B2 (en) | 2004-01-26 | 2011-10-04 | President And Fellows Of Harvard College | Fluid delivery system and method |
PL1776181T3 (pl) | 2004-01-26 | 2014-03-31 | Harvard College | Układ i sposób doprowadzania płynów |
US20050170401A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Canon Kabushiki Kaisha | Hybridization apparatus and method |
CN1914331A (zh) | 2004-02-06 | 2007-02-14 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 作为生物传感器的内部参照的可氧化种类和使用方法 |
US20050176135A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | Brian Jones | Cassette for isolation, amplification and identification of DNA or protein and method of use |
JP4464158B2 (ja) * | 2004-02-13 | 2010-05-19 | キヤノン株式会社 | 生化学反応カートリッジ |
US7666592B2 (en) | 2004-02-18 | 2010-02-23 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for concurrent identification and quantification of an unknown bioagent |
WO2005080605A2 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and kits for analyzing polynucleotide sequences |
US8043849B2 (en) * | 2004-02-24 | 2011-10-25 | Thermal Gradient | Thermal cycling device |
US7618811B2 (en) * | 2004-02-24 | 2009-11-17 | Thermal Gradient | Thermal cycling device |
US7781226B2 (en) * | 2004-02-27 | 2010-08-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Particle on membrane assay system |
US8105849B2 (en) * | 2004-02-27 | 2012-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements |
US20060257854A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-11-16 | Mcdevitt John T | Membrane assay system including preloaded particles |
US20060257991A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-11-16 | Mcdevitt John T | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing particle-based sensor elements and membrane-based sensor elements |
US8101431B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems |
US20060257941A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-11-16 | Mcdevitt John T | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing particle and membrane sensor elements |
US20060046258A1 (en) * | 2004-02-27 | 2006-03-02 | Lapidus Stanley N | Applications of single molecule sequencing |
US8119336B2 (en) * | 2004-03-03 | 2012-02-21 | Ibis Biosciences, Inc. | Compositions for use in identification of alphaviruses |
US20060121624A1 (en) * | 2004-03-03 | 2006-06-08 | Huang Lotien R | Methods and systems for fluid delivery |
EP1765503A2 (de) * | 2004-03-03 | 2007-03-28 | The General Hospital Corporation | System zur verabreichung einer verdünnten lösung |
US7588724B2 (en) * | 2004-03-05 | 2009-09-15 | Bayer Healthcare Llc | Mechanical device for mixing a fluid sample with a treatment solution |
JP4127679B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2008-07-30 | 株式会社東芝 | 核酸検出カセット及び核酸検出装置 |
US7432106B2 (en) * | 2004-03-24 | 2008-10-07 | Applied Biosystems Inc. | Liquid processing device including gas trap, and system and method |
ES2381644T3 (es) | 2004-03-24 | 2012-05-30 | Tripath Imaging, Inc. | Métodos y composiciones para la detección de enfermedades de cuello uterino |
DK1730313T3 (da) * | 2004-03-25 | 2013-01-07 | Univ Leland Stanford Junior | Forøget proteinekspressionsudbytte i cellefri proteinsyntesesystemer ved tilsætning af skumdæmpende midler |
US7059352B2 (en) * | 2004-03-31 | 2006-06-13 | Lifescan Scotland | Triggerable passive valve for use in controlling the flow of fluid |
US20050217742A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Sebastian Bohm | Microfluidic circuit including an array of triggerable passive valves |
US20050220630A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Sebastian Bohm | Method of using triggerable passive valves to control the flow of fluid |
US7156117B2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-01-02 | Lifescan Scotland Limited | Method of controlling the movement of fluid through a microfluidic circuit using an array of triggerable passive valves |
US20050220644A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Sebastian Bohm | Pneumatic actuator for bolus generation in a fluid handling circuit |
US7665303B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-02-23 | Lifescan Scotland, Ltd. | Method of segregating a bolus of fluid using a pneumatic actuator in a fluid handling circuit |
US7387877B2 (en) * | 2004-04-06 | 2008-06-17 | Oro Grande Technology | Bio-sensor and bio-sensor reporting system |
EP1756303B1 (de) | 2004-04-09 | 2010-12-08 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Diagnosegerät zur diagnose gutartiger gegenüber bösartigen schilddrüsenläsionen |
ES2360801T3 (es) * | 2004-04-09 | 2011-06-09 | Vivebio, Llc | Dispositivos y métodos para la recogida, almacenamiento y transporte de muestras biológicas. |
US20050239085A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Buzby Philip R | Methods for nucleic acid sequence determination |
JP4592060B2 (ja) | 2004-04-26 | 2010-12-01 | キヤノン株式会社 | Pcr増幅反応装置、ならびに、該装置を利用するpcr増幅反応方法 |
ES2553097T3 (es) * | 2004-05-03 | 2015-12-04 | Handylab, Inc. | Procesamiento de muestras que contienen polinucleótidos |
US8852862B2 (en) | 2004-05-03 | 2014-10-07 | Handylab, Inc. | Method for processing polynucleotide-containing samples |
PL1776574T3 (pl) | 2004-05-04 | 2019-05-31 | Polymer Tech Systems Inc | Wkład mechaniczny z elementami sterowania przepływem przez pasek testowy do użycia w mierniku analitycznym płynu |
US7585859B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-09-08 | Plexxikon, Inc. | PDE4B inhibitors and uses therefor |
WO2005108571A1 (ja) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | 検査用マイクロリアクタおよび遺伝子検査装置ならびに遺伝子検査方法 |
AU2016203092B2 (en) * | 2004-05-13 | 2017-10-05 | Nanobiosym, Inc. | Nano-pcr: methods and devices for nucleic acid amplification and detection |
CA2567627C (en) * | 2004-05-20 | 2014-09-30 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Single label comparative hybridization |
EP1751546A2 (de) | 2004-05-20 | 2007-02-14 | Albatros Technologies GmbH & Co. KG | Bedruckbares wassergel für biosensoren |
EP2458619B1 (de) | 2004-05-24 | 2017-08-02 | Ibis Biosciences, Inc. | Massenspektrometrie mit selektivem Ionfilter durch digitale Schwelle |
US20050260609A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-11-24 | Lapidus Stanley N | Methods and devices for sequencing nucleic acids |
US20070117104A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
US20050266411A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Hofstadler Steven A | Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA |
JP2008512084A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-04-24 | ヘリコス バイオサイエンシーズ コーポレイション | 核酸の配列決定のための方法およびデバイス |
US20070117103A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
US7476734B2 (en) * | 2005-12-06 | 2009-01-13 | Helicos Biosciences Corporation | Nucleotide analogs |
WO2005118773A2 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Wafergen, Inc. | Apparatus and methods for multiplex analyses |
US7799553B2 (en) | 2004-06-01 | 2010-09-21 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated integrated DNA analysis system |
US7338763B2 (en) * | 2004-06-02 | 2008-03-04 | Eppendorf Array Technologies S.A. | Method and kit for the detection and/or quantification of homologous nucleotide sequences on arrays |
US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
WO2005120365A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a fluid sampling device |
US20060024751A1 (en) * | 2004-06-03 | 2006-02-02 | Fluidigm Corporation | Scale-up methods and systems for performing the same |
JP2008501365A (ja) * | 2004-06-07 | 2008-01-24 | バイオプロセッサーズ コーポレイション | 反応器における剪断力の生成 |
WO2005121307A2 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Bioprocessor Corp. | Gas control in a microreactor |
JP2008504845A (ja) * | 2004-06-07 | 2008-02-21 | バイオプロセッサーズ コーポレイション | リアクター環境条件の制御 |
JP2008502919A (ja) * | 2004-06-07 | 2008-01-31 | バイオプロセッサーズ コーポレイション | リアクタ混合 |
EP2468853B1 (de) | 2004-06-16 | 2015-04-01 | DSM IP Assets B.V. | Verfahren zur enzymatischen Entfärbung von Pheophytin |
US20060058339A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Ibrahim Prabha N | Compounds modulating c-kit activity and uses therefor |
US7498342B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
US7569126B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-08-04 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for quality assurance of a biosensor test strip |
US8536661B1 (en) | 2004-06-25 | 2013-09-17 | University Of Hawaii | Biosensor chip sensor protection methods |
US7776530B2 (en) * | 2004-06-29 | 2010-08-17 | Wallac Oy | Integrated nucleic acid analysis |
US8965710B2 (en) * | 2004-07-02 | 2015-02-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Automated sample-to-microarray apparatus and method |
ITBO20040420A1 (it) | 2004-07-07 | 2004-10-07 | Type S R L | Macchina per taglio e formatura di piattine metalliche |
US7615370B2 (en) * | 2004-07-08 | 2009-11-10 | Tecan Trading Ag | System having device for preventing air bubbles in a hybridization chamber and corresponding method |
JP4756835B2 (ja) * | 2004-07-14 | 2011-08-24 | キヤノン株式会社 | 生化学反応カートリッジ |
US7811753B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-10-12 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for repairing degraded DNA |
US20060024678A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Helicos Biosciences Corporation | Use of single-stranded nucleic acid binding proteins in sequencing |
US20060024206A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Sinha Naveen N | Non-invasive acoustic technique for mixing and segregation of fluid suspensions in microfluidic applications |
US7611840B2 (en) * | 2004-08-03 | 2009-11-03 | Agency For Science, Technology And Research | Method and device for the treatment of biological samples |
JP2008512380A (ja) * | 2004-09-03 | 2008-04-24 | プレキシコン,インコーポレーテッド | Pde4b阻害剤 |
EP1794581A2 (de) | 2004-09-15 | 2007-06-13 | Microchip Biotechnologies, Inc. | Mikrofluidische vorrichtungen |
US7170050B2 (en) | 2004-09-17 | 2007-01-30 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Apparatus and methods for optical analysis of molecules |
WO2006044078A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-04-27 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Apparatus and method for analysis of molecules |
US7550267B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-06-23 | University Of Washington | Microscale diffusion immunoassay utilizing multivalent reactants |
DE102004046618A1 (de) * | 2004-09-25 | 2006-03-30 | Robert Bosch Gmbh | Schaltungsanordnung zum Analog/Digital-Wandeln |
GB0421529D0 (en) * | 2004-09-28 | 2004-10-27 | Landegren Gene Technology Ab | Microfluidic structure |
JP4621846B2 (ja) * | 2004-09-30 | 2011-01-26 | アークレイ株式会社 | 分析用具 |
JPWO2006038643A1 (ja) * | 2004-10-06 | 2008-08-07 | ユニバーサル・バイオ・リサーチ株式会社 | 反応容器、および反応制御装置 |
US7832429B2 (en) | 2004-10-13 | 2010-11-16 | Rheonix, Inc. | Microfluidic pump and valve structures and fabrication methods |
US7608160B2 (en) | 2004-10-13 | 2009-10-27 | Rheonix, Inc. | Laminated microfluidic structures and method for making |
DE102004050139B4 (de) * | 2004-10-14 | 2008-12-18 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Mikrofluidprozessor und Verfahren zur Durchführung einer Polymerasekettenreaktion |
DE102004050510B4 (de) * | 2004-10-15 | 2012-01-12 | Siemens Ag | Verfahren zur Ventilsteuerung bei der Thermozyklisierung einer Substanz zwecks PCR und zugehörige Anordnung |
EP1650297B1 (de) * | 2004-10-19 | 2011-04-13 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Verfahren und Apparatur zur schnellen Zerstörung von Zellen und Viren durch die Verwendung von mikro magnet Kügelchen und Laser |
CA2585970A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Vanderbilt University | Mammalian genes involved in infection |
JP3927978B2 (ja) | 2004-11-02 | 2007-06-13 | キヤノン株式会社 | 生化学反応カートリッジおよび生化学処理装置システム |
US20090118132A1 (en) * | 2004-11-04 | 2009-05-07 | Roche Molecular Systems, Inc. | Classification of Acute Myeloid Leukemia |
US20060094028A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-04 | Welch Allyn, Inc. | Rapid diagnostic assay |
US20080009002A1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-01-10 | The Regents Of The University Of California | Analyte Identification Using Electronic Devices |
DE102004056735A1 (de) | 2004-11-09 | 2006-07-20 | Clondiag Chip Technologies Gmbh | Vorrichtung für die Durchführung und Analyse von Mikroarray-Experimenten |
US7785785B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-08-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Charge perturbation detection system for DNA and other molecules |
EP1658898A1 (de) * | 2004-11-20 | 2006-05-24 | Roche Diagnostics GmbH | Präparieren von Nucleinsäuren |
CN100388967C (zh) * | 2004-12-02 | 2008-05-21 | 鸿富锦精密工业(深圳)有限公司 | 颗粒分散方法及其设备 |
US9260693B2 (en) | 2004-12-03 | 2016-02-16 | Cytonome/St, Llc | Actuation of parallel microfluidic arrays |
US20060118754A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Lapen Daniel C | Stabilizing a polyelectrolyte multilayer |
JP4455306B2 (ja) | 2004-12-13 | 2010-04-21 | キヤノン株式会社 | 生化学処理方法 |
US7488596B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-02-10 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Microfluidic device comprising electrolysis device for cell lysis and method for electrochemically lysing cells using the same |
TWI243705B (en) * | 2004-12-22 | 2005-11-21 | Ind Tech Res Inst | Fluid analytical device |
WO2006067715A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Koninklijke Philips Electronics N. V. | Method for controlling the flow of liquids containing biological material by inducing electro- or magneto-rheological effect |
US8883487B2 (en) | 2004-12-23 | 2014-11-11 | Abbott Point Of Care Inc. | Molecular diagnostics system and methods |
US8652831B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-02-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte measurement test time |
CN101124339A (zh) * | 2004-12-30 | 2008-02-13 | 托德·M·豪泽 | 使用自我保护寡核苷酸调节基因表达的组合物和方法 |
US7220549B2 (en) * | 2004-12-30 | 2007-05-22 | Helicos Biosciences Corporation | Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing |
US20060167382A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-27 | Ajay Deshmukh | Method and apparatus for storing an analyte sampling and measurement device |
US20080214917A1 (en) * | 2004-12-30 | 2008-09-04 | Dirk Boecker | Method and apparatus for analyte measurement test time |
US20060172328A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-08-03 | Buzby Philip R | Methods and compositions for correcting misincorporation in a nucleic acid synthesis reaction |
US20060171846A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Marr David W M | Microfluidic systems incorporating integrated optical waveguides |
AU2006204858A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Microfluidic rare cell detection device |
US7391936B2 (en) * | 2005-01-21 | 2008-06-24 | Lucent Technologies, Inc. | Microfluidic sensors and methods for making the same |
DE602006018861D1 (de) * | 2005-01-27 | 2011-01-27 | Quest Diagnostics Invest Inc | Schnelle komparative genomhybridisierung |
US7482120B2 (en) * | 2005-01-28 | 2009-01-27 | Helicos Biosciences Corporation | Methods and compositions for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction |
US8738106B2 (en) * | 2005-01-31 | 2014-05-27 | Given Imaging, Ltd | Device, system and method for in vivo analysis |
JP2008528170A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | ギブン・イメージング・リミテツド | 生体内分析用デバイス、装置および方法 |
US20060184065A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Ajay Deshmukh | Method and apparatus for storing an analyte sampling and measurement device |
WO2006088907A2 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Nucleic acid isolation methods and materials and devices thereof |
EP1848819A4 (de) * | 2005-02-16 | 2010-01-06 | Genetic Technologies Ltd | Verfahren zur genetischen analyse mit amplifikation komplementärer duplikate |
US20080317632A1 (en) * | 2005-03-01 | 2008-12-25 | Rohm Co., Ltd. | Microchannel and Microfluid Chip |
JP4637610B2 (ja) * | 2005-03-02 | 2011-02-23 | ローム株式会社 | マイクロ流路及びマイクロチップ |
US20060199187A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Meyerhoff Mark E | Enzyme amplified electrochemical DNA detection |
US8084207B2 (en) * | 2005-03-03 | 2011-12-27 | Ibis Bioscience, Inc. | Compositions for use in identification of papillomavirus |
US20060205040A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Rangarajan Sampath | Compositions for use in identification of adventitious viruses |
US20090038023A1 (en) | 2005-03-10 | 2009-02-05 | Verenium Corporation | Lyase Enzymes, Nucleic Acids Encoding Them and Methods For Making and Using Them |
US7964413B2 (en) * | 2005-03-10 | 2011-06-21 | Gen-Probe Incorporated | Method for continuous mode processing of multiple reaction receptacles in a real-time amplification assay |
EP2949756A3 (de) | 2005-03-15 | 2016-02-24 | BP Corporation North America Inc. | Cellulasen, nukleinsäuren, die diese codieren, und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
JP4548174B2 (ja) * | 2005-03-24 | 2010-09-22 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 検査用マイクロチップおよびそれを用いた検査装置 |
US20070196820A1 (en) | 2005-04-05 | 2007-08-23 | Ravi Kapur | Devices and methods for enrichment and alteration of cells and other particles |
US20060246576A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-11-02 | Affymetrix, Inc. | Fluidic system and method for processing biological microarrays in personal instrumentation |
US7935309B2 (en) * | 2005-04-15 | 2011-05-03 | Worcester Polytechnic Institute | Multi-transduction mechanism based microfluidic analyte sensors |
US20070014695A1 (en) * | 2005-04-26 | 2007-01-18 | Applera Corporation | Systems and Methods for Multiple Analyte Detection |
TWI274824B (en) * | 2005-05-09 | 2007-03-01 | Li Bing Huan | Method of operating and viewing of liquid in a vacuum or low pressure environment and an apparatus for the same |
EP1885646A1 (de) * | 2005-05-12 | 2008-02-13 | STMicroelectronics S.r.l. | Mikrofluidvorrichtung mit integrierter mikropumpe, insbesondere biochemischer mikroreaktor, und herstellungsverfahren dafür |
BRPI0610066A2 (pt) * | 2005-05-17 | 2010-05-25 | Plexxikon Inc | compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes |
US8333970B2 (en) | 2005-05-18 | 2012-12-18 | Novartis Ag | Methods of monitoring the efficacy of anti-CD40 antibodies in treating a subject having an inflammatory or autoimmune disease |
US20060263790A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Timothy Harris | Methods for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction |
WO2007053186A2 (en) | 2005-05-31 | 2007-05-10 | Labnow, Inc. | Methods and compositions related to determination and use of white blood cell counts |
US20060280029A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Microfluidic mixer |
EP2255880B1 (de) | 2005-06-21 | 2014-05-28 | Tecan Trading AG | Verfahren zum Verhindern von Luftblasen in Hybridisierkammern |
MX2007016463A (es) * | 2005-06-22 | 2008-03-04 | Plexxikon Inc | Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa. |
ATE534465T1 (de) * | 2005-06-23 | 2011-12-15 | Biocartis Sa | Kartusche, system und verfahren für automatisierte medizinische diagnosen |
US20100291588A1 (en) * | 2005-06-24 | 2010-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Systems and methods including self-contained cartridges with detection systems and fluid delivery systems |
WO2007005666A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | System and method of analyte detection using differential receptors |
US7754474B2 (en) | 2005-07-05 | 2010-07-13 | 3M Innovative Properties Company | Sample processing device compression systems and methods |
US7763210B2 (en) * | 2005-07-05 | 2010-07-27 | 3M Innovative Properties Company | Compliant microfluidic sample processing disks |
US7323660B2 (en) | 2005-07-05 | 2008-01-29 | 3M Innovative Properties Company | Modular sample processing apparatus kits and modules |
EP1904619A4 (de) | 2005-07-07 | 2012-05-02 | Univ California | Verfahren und vorrichtung für zellkultur-array |
US9388374B2 (en) | 2005-07-07 | 2016-07-12 | Emd Millipore Corporation | Microfluidic cell culture systems |
US9354156B2 (en) | 2007-02-08 | 2016-05-31 | Emd Millipore Corporation | Microfluidic particle analysis method, device and system |
US9637715B2 (en) | 2005-07-07 | 2017-05-02 | Emd Millipore Corporation | Cell culture and invasion assay method and system |
US8257964B2 (en) | 2006-01-04 | 2012-09-04 | Cell ASIC | Microwell cell-culture device and fabrication method |
WO2007008604A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
US7754873B2 (en) * | 2005-07-16 | 2010-07-13 | Zymo Research Corporation | Isolation of nucleic acid using colored buffers |
ITBO20050481A1 (it) | 2005-07-19 | 2007-01-20 | Silicon Biosystems S R L | Metodo ed apparato per la manipolazione e/o l'individuazione di particelle |
AU2006272909B2 (en) | 2005-07-20 | 2013-02-07 | Bayer Healthcare Llc | Gated amperometry |
CA2616281C (en) * | 2005-07-21 | 2014-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapid identification and quantitation of mitochondrial dna variants |
US20090150315A1 (en) | 2005-07-29 | 2009-06-11 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Neoplastic Disease-Related Methods, Kits, Systems and Databases |
US8921102B2 (en) * | 2005-07-29 | 2014-12-30 | Gpb Scientific, Llc | Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles |
US20070202512A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof |
EP1928571B1 (de) * | 2005-08-22 | 2013-03-13 | Life Technologies Corporation | Vorrichtung und verfahren zur mikrofluidischen steuerung eines ersten fluids in kontakt mit einem zweiten fluid, wobei das erste fluid und das zweite fluid nicht mischbar sind |
US7666593B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-02-23 | Helicos Biosciences Corporation | Single molecule sequencing of captured nucleic acids |
US7425712B2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-09-16 | Contrel Technology Co., Ltd. | Method of operating liquid in the vacuum or low-pressure environment and observing the operation and device for the operation and observation |
US7938573B2 (en) * | 2005-09-02 | 2011-05-10 | Genefluidics, Inc. | Cartridge having variable volume reservoirs |
JP5671205B2 (ja) | 2005-09-30 | 2015-02-18 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | ゲート化ボルタンメトリー |
US7962291B2 (en) * | 2005-09-30 | 2011-06-14 | Affymetrix, Inc. | Methods and computer software for detecting splice variants |
US20070191736A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-08-16 | Don Alden | Method for loading penetrating members in a collection device |
US20070276290A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-11-29 | Dirk Boecker | Tissue Penetrating Apparatus |
JP2009510459A (ja) * | 2005-10-06 | 2009-03-12 | テクノロジカル リソーシーズ プロプライエタリー リミテッド | 重力勾配計 |
US20100145158A1 (en) * | 2005-10-06 | 2010-06-10 | Hamilton Scott E | Pod Connected Data Monitoring System |
EP1945815A4 (de) * | 2005-10-11 | 2009-02-18 | Handylab Inc | Polynukleotidprobenvorbereitungsvorrichtung |
US7727473B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-06-01 | Progentech Limited | Cassette for sample preparation |
US7754148B2 (en) | 2006-12-27 | 2010-07-13 | Progentech Limited | Instrument for cassette for sample preparation |
ITBO20050646A1 (it) | 2005-10-26 | 2007-04-27 | Silicon Biosystem S R L | Metodo ed apparato per la caratterizzazione ed il conteggio di particelle |
US7947223B2 (en) * | 2005-10-31 | 2011-05-24 | Senzime Ab | Biosensor apparatus for detection of thermal flow |
US20080038714A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-02-14 | Affymetrix, Inc. | Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof |
US20070099288A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Affymetrix, Inc. | Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling |
US20080311585A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-12-18 | Affymetrix, Inc. | System and method for multiplex liquid handling |
US8007267B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-08-30 | Affymetrix, Inc. | System and method for making lab card by embossing |
US8075852B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-12-13 | Affymetrix, Inc. | System and method for bubble removal |
US20080038713A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-02-14 | Affymetrix, Inc. | System and Method for Biological Assay |
US7942867B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
US20070106275A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Reaction device controlled by RF control signal |
US8936590B2 (en) | 2005-11-09 | 2015-01-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Acoustically controlled reaction device |
US8992511B2 (en) | 2005-11-09 | 2015-03-31 | The Invention Science Fund I, Llc | Acoustically controlled substance delivery device |
US7699834B2 (en) | 2005-11-09 | 2010-04-20 | Searete Llc | Method and system for control of osmotic pump device |
US8083710B2 (en) | 2006-03-09 | 2011-12-27 | The Invention Science Fund I, Llc | Acoustically controlled substance delivery device |
US8273071B2 (en) | 2006-01-18 | 2012-09-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Remote controller for substance delivery system |
WO2007142692A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-12-13 | The Government Of The Usa, As Represented By The Secretary Of The Navy | Automated sample-to-microarray system |
US20070141605A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-06-21 | Applera Corporation | Portable preparation, analysis, and detection apparatus for nucleic acid processing |
US20070117102A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Buzby Philip R | Nucleotide analogs |
US8076074B2 (en) | 2005-11-29 | 2011-12-13 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Balanced translocation in comparative hybridization |
US7763453B2 (en) | 2005-11-30 | 2010-07-27 | Micronics, Inc. | Microfluidic mixing and analytic apparatus |
US9056291B2 (en) | 2005-11-30 | 2015-06-16 | Micronics, Inc. | Microfluidic reactor system |
WO2008002462A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Micronics, Inc. | Methods and devices for microfluidic point-of-care immunoassays |
US20070128610A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Buzby Philip R | Sample preparation method and apparatus for nucleic acid sequencing |
WO2007069882A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Genetic brain tumor markers |
KR100738085B1 (ko) * | 2005-12-21 | 2007-07-12 | 삼성전자주식회사 | 유체의 pH를 전기화학적으로 조절하기 위한 미세유동장치및 그를 이용하여 pH를 조절하는 방법 |
US20070198653A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-08-23 | Kurt Jarnagin | Systems and methods for remote computer-based analysis of user-provided chemogenomic data |
US9878326B2 (en) * | 2007-09-26 | 2018-01-30 | Colorado School Of Mines | Fiber-focused diode-bar optical trapping for microfluidic manipulation |
US9487812B2 (en) | 2012-02-17 | 2016-11-08 | Colorado School Of Mines | Optical alignment deformation spectroscopy |
US8119976B2 (en) * | 2007-07-03 | 2012-02-21 | Colorado School Of Mines | Optical-based cell deformability |
US9885644B2 (en) | 2006-01-10 | 2018-02-06 | Colorado School Of Mines | Dynamic viscoelasticity as a rapid single-cell biomarker |
SG134186A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-08-29 | Nanyang Polytechnic | Smart nano-integrated system assembly |
CA2637600A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Health Research, Inc. | Heteroduplex tracking assay |
WO2007085980A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Koninklijke Philips Electronics N. V. | Device for analyzing fluids |
EP2363711A1 (de) | 2006-01-27 | 2011-09-07 | Tripath Imaging, Inc. | Verfahren zur Identifizierung von Patienten mit erhöhter Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Ovarialkarzinoms und Zusammensetzungen dafür |
US7749365B2 (en) | 2006-02-01 | 2010-07-06 | IntegenX, Inc. | Optimized sample injection structures in microfluidic separations |
EP1987142A4 (de) | 2006-02-02 | 2009-07-15 | Verenium Corp | Esterasen und damit zusammenhängende nukleinsäuren und verfahren |
EP1979079A4 (de) * | 2006-02-03 | 2012-11-28 | Integenx Inc | Mikrofluidische vorrichtungen |
NZ595499A (en) | 2006-02-10 | 2013-05-31 | Verenium Corp | Cellulolytic enzymes, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8043839B2 (en) | 2006-02-14 | 2011-10-25 | Verenium Corporation | Xylanases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
JPWO2007097443A1 (ja) * | 2006-02-20 | 2009-07-16 | 国立大学法人 北海道大学 | Dna塩基配列を決定する方法 |
US7815868B1 (en) * | 2006-02-28 | 2010-10-19 | Fluidigm Corporation | Microfluidic reaction apparatus for high throughput screening |
BRPI0708673A2 (pt) | 2006-03-07 | 2011-06-07 | Cargill Inc | método para fabricação de polipeptìdeos com atividade de aldolase e polinucleotìdeos que codificam estes polipeptìdeos |
KR101622894B1 (ko) | 2006-03-07 | 2016-05-19 | 바스프 엔자임스 엘엘씨 | 알돌라제, 이것을 코딩하는 핵산과 그 제조 방법 및 사용 방법 |
US7397546B2 (en) * | 2006-03-08 | 2008-07-08 | Helicos Biosciences Corporation | Systems and methods for reducing detected intensity non-uniformity in a laser beam |
US20080309926A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-18 | Aaron Weber | Systems and methods for reducing detected intensity non uniformity in a laser beam |
US9423397B2 (en) | 2006-03-10 | 2016-08-23 | Indx Lifecare, Inc. | Waveguide-based detection system with scanning light source |
US9976192B2 (en) | 2006-03-10 | 2018-05-22 | Ldip, Llc | Waveguide-based detection system with scanning light source |
US9528939B2 (en) | 2006-03-10 | 2016-12-27 | Indx Lifecare, Inc. | Waveguide-based optical scanning systems |
US8288157B2 (en) | 2007-09-12 | 2012-10-16 | Plc Diagnostics, Inc. | Waveguide-based optical scanning systems |
US7951583B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-05-31 | Plc Diagnostics, Inc. | Optical scanning system |
EP2007905B1 (de) * | 2006-03-15 | 2012-08-22 | Micronics, Inc. | Integrierte nukleinsäuretests |
US7766033B2 (en) * | 2006-03-22 | 2010-08-03 | The Regents Of The University Of California | Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors |
EP2004221A2 (de) | 2006-03-23 | 2008-12-24 | Novartis Pharma AG | Antitumorzellenantigen-antikörper-therapeutika |
US11806718B2 (en) | 2006-03-24 | 2023-11-07 | Handylab, Inc. | Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system |
JPWO2007111274A1 (ja) * | 2006-03-24 | 2009-08-13 | 株式会社東芝 | 核酸検出カセット及び核酸検出装置 |
US8883490B2 (en) | 2006-03-24 | 2014-11-11 | Handylab, Inc. | Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system |
ES2692380T3 (es) | 2006-03-24 | 2018-12-03 | Handylab, Inc. | Método para realizar PCR con un cartucho con varias pistas |
US7998708B2 (en) | 2006-03-24 | 2011-08-16 | Handylab, Inc. | Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel |
US10900066B2 (en) | 2006-03-24 | 2021-01-26 | Handylab, Inc. | Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel |
US8088616B2 (en) | 2006-03-24 | 2012-01-03 | Handylab, Inc. | Heater unit for microfluidic diagnostic system |
ITTO20060226A1 (it) | 2006-03-27 | 2007-09-28 | Silicon Biosystem S P A | Metodo ed apparato per il processamento e o l'analisi e o la selezione di particelle, in particolare particelle biologiche |
US20070232556A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Montine Thomas J | Methods and compositions for the treatment of neurological diseases and disorders |
WO2007113838A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Given Imaging Ltd. | Device, system and method for in-vivo analysis |
US8663093B2 (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-04 | Given Imaging Ltd. | Device, system and method for in-vivo analysis |
KR100754399B1 (ko) * | 2006-04-05 | 2007-08-31 | 삼성전자주식회사 | 단일 챔버를 이용한 세포 파괴 및 핵산의 정제 방법 및장치 |
US9862984B2 (en) | 2006-04-21 | 2018-01-09 | Nanobiosym, Inc. | Single-molecule platform for drug discovery: methods and apparatuses for drug discovery, including discovery of anticancer and antiviral agents |
US20070260174A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Searete Llc | Detecting a failure to maintain a regimen |
JP2007301534A (ja) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Ebara Corp | 微細化装置 |
US8137626B2 (en) | 2006-05-19 | 2012-03-20 | California Institute Of Technology | Fluorescence detector, filter device and related methods |
CA2652626A1 (en) * | 2006-05-19 | 2008-01-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Microfluidic methods for nucleic acid monitoring |
EP2029781A4 (de) | 2006-05-26 | 2010-06-30 | Althea Technologies Inc | Biochemische analyse partitionierter zellen |
US7998418B1 (en) | 2006-06-01 | 2011-08-16 | Nanotek, Llc | Evaporator and concentrator in reactor and loading system |
US7641860B2 (en) * | 2006-06-01 | 2010-01-05 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus |
GB0611041D0 (en) * | 2006-06-05 | 2006-07-12 | Univ Bristol | Mixing apparatus and method of designing a mixing apparatus |
EP2026075A4 (de) * | 2006-06-06 | 2012-09-19 | Konica Minolta Med & Graphic | Mikrochipinspektionsvorrichtung |
US20080050739A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-02-28 | Roland Stoughton | Diagnosis of fetal abnormalities using polymorphisms including short tandem repeats |
US8137912B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-03-20 | The General Hospital Corporation | Methods for the diagnosis of fetal abnormalities |
US8372584B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-02-12 | The General Hospital Corporation | Rare cell analysis using sample splitting and DNA tags |
EP2029779A4 (de) | 2006-06-14 | 2010-01-20 | Living Microsystems Inc | Verwendung hoch paralleler snp-genotypisierung zur fötalen diagnose |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
US7851028B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-12-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Method of combing an elongated molecule |
US7595150B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-09-29 | Searete Llc | Method of applying an elongated molecule to a surface |
US7642049B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
US7618771B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-11-17 | Searete Llc | Method of combing a nucleic acid |
KR100790881B1 (ko) * | 2006-07-06 | 2008-01-02 | 삼성전자주식회사 | 미세유체 반응칩 및 이의 제조방법 |
US7771655B2 (en) * | 2006-07-12 | 2010-08-10 | Bayer Healthcare Llc | Mechanical device for mixing a fluid sample with a treatment solution |
US20100003189A1 (en) | 2006-07-14 | 2010-01-07 | The Regents Of The University Of California | Cancer biomarkers and methods of use thereof |
US20080091005A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-04-17 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Modified nucleotides, methods for making and using same |
US20080241951A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-10-02 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Method and apparatus for moving stage detection of single molecular events |
US20080241938A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-10-02 | Visigen Biotechnologies, Inc. | Automated synthesis or sequencing apparatus and method for making and using same |
US7858363B2 (en) * | 2006-07-22 | 2010-12-28 | Zymo Research Corporation | Plasmid DNA isolation |
EP3450019A1 (de) | 2006-07-28 | 2019-03-06 | Diagnostics for the Real World, Ltd | Vorrichtung und system zur verarbeitung einer probe |
CN106222185B (zh) | 2006-08-04 | 2021-12-03 | 维莱尼姆公司 | 葡聚糖酶、编码它们的核酸及制备和使用它们的方法 |
US7854902B2 (en) * | 2006-08-23 | 2010-12-21 | Nanotek, Llc | Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same |
WO2008143627A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-11-27 | Ibis Biosciences, Inc. | Targeted whole genome amplification method for identification of pathogens |
US8187541B2 (en) * | 2006-09-18 | 2012-05-29 | California Institute Of Technology | Apparatus for detecting target molecules and related methods |
EP2487240B1 (de) | 2006-09-19 | 2016-11-16 | Interpace Diagnostics, LLC | Mikro-RNA, die differentiell in Pankreaserkrankungen exprimiert sind, und ihre Verwendung |
EP2145001A2 (de) | 2006-09-19 | 2010-01-20 | Asuragen, Inc. | Von mir-15, mir-26, mir -31,mir -145, mir-147, mir-188, mir-215, mir-216 mir-331, mmu-mir-292-3p regulierte gene und stoffwechselwege als ziele für einen therapeutischen eingriff |
EP2617818B1 (de) | 2006-09-21 | 2016-03-23 | BASF Enzymes LLC | Phytasen, dafür kodierende Nukleinsäuren sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
EA015591B1 (ru) | 2006-09-21 | 2011-10-31 | Верениум Корпорейшн | Фосфолипазы, кодирующие их нуклеиновые кислоты и способы их получения и применения |
WO2008052138A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | The Regents Of The University Of California | Inline-injection microdevice and microfabricated integrated dna analysis system using same |
US8618248B2 (en) | 2006-10-31 | 2013-12-31 | President And Fellows Of Harvard College | Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides |
US8026065B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-27 | Yale University | Assessment of oocyte competence |
JP2008122234A (ja) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | マイクロ総合分析チップおよびマイクロ総合分析システム |
US8709787B2 (en) | 2006-11-14 | 2014-04-29 | Handylab, Inc. | Microfluidic cartridge and method of using same |
CA2669943C (en) * | 2006-11-15 | 2016-05-31 | Idaho Technology, Inc. | High density self-contained biological analysis |
US9102911B2 (en) | 2009-05-15 | 2015-08-11 | Biofire Diagnostics, Llc | High density self-contained biological analysis |
US20100173795A1 (en) * | 2006-11-17 | 2010-07-08 | Yale University | HIV and Hepatitis C Microarray to Detect Drug Resistance |
US20080152543A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-26 | Hideyuki Karaki | Temperature regulation method of microfluidic chip, sample analysis system and microfluidic chip |
JP4852399B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2012-01-11 | 富士フイルム株式会社 | 二液合流装置 |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
CA2672315A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Ion Torrent Systems Incorporated | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale fet arrays |
US8349167B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-01-08 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for detecting molecular interactions using FET arrays |
US8262900B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-09-11 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
US11339430B2 (en) | 2007-07-10 | 2022-05-24 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
US7932034B2 (en) | 2006-12-20 | 2011-04-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Heat and pH measurement for sequencing of DNA |
CN101641351A (zh) | 2006-12-21 | 2010-02-03 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
CN101646767B (zh) | 2006-12-21 | 2013-05-29 | 先正达参股股份有限公司 | 淀粉酶和葡糖淀粉酶、编码其的核酸以及关于制备和使用其的方法 |
WO2008079909A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
PE20081581A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
EP1935496A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-06-25 | Eppendorf Array Technologies SA | Vorrichtung und/oder Verfahren zur Detektion erweiterter Nukleotidsequenzen auf Mikro-Arrays |
EP1946841A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-07-23 | Eppendorf Array Technologies SA | Vorrichtung und/oder Verfahren zum Nachweis von amplifizierten Nukleotidsequenzen auf Mikroarrays |
CA2677833C (en) | 2007-01-22 | 2016-05-03 | Wafergen, Inc. | Apparatus for high throughput chemical reactions |
US20080245740A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-10-09 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Fluidic methods |
US10001496B2 (en) | 2007-01-29 | 2018-06-19 | Gearbox, Llc | Systems for allergen detection |
US20090050569A1 (en) * | 2007-01-29 | 2009-02-26 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Fluidic methods |
CN104212822A (zh) | 2007-01-30 | 2014-12-17 | Bp法人北美有限公司 | 用于处理木质纤维素的酶、编码它们的核酸及其制备和应用方法 |
KR20100028526A (ko) * | 2007-02-05 | 2010-03-12 | 마이크로칩 바이오테크놀로지스, 인크. | 마이크로유체 및 나노유체 장치, 시스템 및 응용 |
WO2008098256A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors |
WO2008101196A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Osmetech Molecular Diagnostics | Fluidics devices |
US7867783B2 (en) | 2007-02-22 | 2011-01-11 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
US8871471B2 (en) * | 2007-02-23 | 2014-10-28 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid forensic DNA analysis |
US7799656B2 (en) * | 2007-03-15 | 2010-09-21 | Dalsa Semiconductor Inc. | Microchannels for BioMEMS devices |
US20100204266A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-08-12 | Ibis Biosciences, INC | Compositions for use in identification of mixed populations of bioagents |
US20100086991A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-04-08 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Integrated microfluidic device with reduced peak power consumption |
US7797988B2 (en) | 2007-03-23 | 2010-09-21 | Advion Biosystems, Inc. | Liquid chromatography-mass spectrometry |
EP1974815A1 (de) * | 2007-03-23 | 2008-10-01 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Integrierte Mikrofluidikvorrichtung mit Abtast- und Steuerschaltungen |
JP4489088B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2010-06-23 | 株式会社東芝 | 核酸検出用デバイス |
EP1974816A1 (de) * | 2007-03-23 | 2008-10-01 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Integrierte Mikrofluidikvorrichtung mit integrierter Schaltung |
JP4922808B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2012-04-25 | 富士フイルム株式会社 | 検体の検出方法及び検出装置 |
WO2009011942A2 (en) | 2007-04-04 | 2009-01-22 | Network Biosystems, Inc. | Methods for rapid multiplexed amplification of target nucleic acids |
US7863037B1 (en) | 2007-04-04 | 2011-01-04 | Maven Technologies, Llc | Ligand binding assays on microarrays in closed multiwell plates |
CA2697357A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | John T. Mcdevitt | Cardibioindex/cardibioscore and utility of salivary proteome in cardiovascular diagnostics |
US20100129878A1 (en) * | 2007-04-25 | 2010-05-27 | Parthasarathy Ranjani V | Methods for nucleic acid amplification |
EP3196310B1 (de) | 2007-04-27 | 2020-07-08 | The Regents of The University of California | Co2-pflanzensensoren, dafür kodierende nukleinsäuren sowie verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
CN103495439B (zh) | 2007-05-04 | 2015-09-16 | 欧普科诊断有限责任公司 | 流体连接器和微流体系统 |
US20090041633A1 (en) * | 2007-05-14 | 2009-02-12 | Dultz Shane C | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
US7799558B1 (en) | 2007-05-22 | 2010-09-21 | Dultz Shane C | Ligand binding assays on microarrays in closed multiwell plates |
US9598724B2 (en) | 2007-06-01 | 2017-03-21 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods and compositions for multiple displacement amplification of nucleic acids |
US20090047191A1 (en) * | 2007-06-08 | 2009-02-19 | Gafur Zainiev | Closed space disposable micro-reactor and uses thereof |
US9457497B2 (en) | 2007-06-14 | 2016-10-04 | University Of Rochester | Microfluidic device and method of manufacturing the microfluidic device |
US9346197B2 (en) | 2007-06-14 | 2016-05-24 | University Of Rochester | Microfluidic device and method of manufacturing the microfluidic device |
US20090075361A1 (en) * | 2007-06-14 | 2009-03-19 | University Of Rochester | Microfluidic Device and Method of Manufacturing the Microfluidic Device |
US20090011470A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-08 | Lakdawalla Abizar A | Nucleic acid sample preparation by exclusion of DNA |
EP2170922A4 (de) * | 2007-06-26 | 2010-08-11 | Life Technologies Corp | Herstellung einer nukleinsäureprobe durch dna-ausschluss |
US20090017528A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Pei-Tai Chen | Nucleic Acid Hybridization Device |
CA2693654C (en) | 2007-07-13 | 2018-02-13 | Handylab, Inc. | Polynucleotide capture materials, and methods of using same |
US8182763B2 (en) | 2007-07-13 | 2012-05-22 | Handylab, Inc. | Rack for sample tubes and reagent holders |
US8105783B2 (en) | 2007-07-13 | 2012-01-31 | Handylab, Inc. | Microfluidic cartridge |
US9186677B2 (en) | 2007-07-13 | 2015-11-17 | Handylab, Inc. | Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples |
US9618139B2 (en) | 2007-07-13 | 2017-04-11 | Handylab, Inc. | Integrated heater and magnetic separator |
USD621060S1 (en) | 2008-07-14 | 2010-08-03 | Handylab, Inc. | Microfluidic cartridge |
US20090136385A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-05-28 | Handylab, Inc. | Reagent Tube |
US8133671B2 (en) * | 2007-07-13 | 2012-03-13 | Handylab, Inc. | Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples |
US8287820B2 (en) | 2007-07-13 | 2012-10-16 | Handylab, Inc. | Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system |
JP2010533729A (ja) | 2007-07-17 | 2010-10-28 | プレキシコン,インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応 |
CN101848765B (zh) * | 2007-07-23 | 2016-03-09 | 科隆迪亚戈有限公司 | 分析方法 |
US8454906B2 (en) * | 2007-07-24 | 2013-06-04 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated droplet generator for single molecule/cell genetic analysis in engineered monodispersed emulsions |
US7507539B2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-03-24 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Substractive single label comparative hybridization |
WO2009018473A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Micronics, Inc. | Sanitary swab collection system, microfluidic assay device, and methods for diagnostic assays |
GB0715170D0 (en) * | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Enigma Diagnostics Ltd | Reaction vessel |
US20110212491A1 (en) * | 2007-08-03 | 2011-09-01 | Enigma Diagnostics Limited | Reaction vessel |
ITBO20070588A1 (it) | 2007-08-13 | 2009-02-14 | Silicon Biosystems Spa | Metodo per legare uno strato di silicone ad un substrato di polimero metacrilico |
GB2456079B (en) | 2007-08-17 | 2010-07-14 | Diagnostics For The Real World | Device, system and method for processing a sample |
US9234244B2 (en) | 2007-08-27 | 2016-01-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Diagnostic tool for diagnosing benign versus malignant thyroid lesions |
US9527083B2 (en) | 2007-08-29 | 2016-12-27 | Canon U.S. Life Sciences, Inc. | Microfluidic devices with integrated resistive heater electrodes including systems and methods for controlling and measuring the temperatures of such heater electrodes |
US10722250B2 (en) | 2007-09-04 | 2020-07-28 | Colorado School Of Mines | Magnetic-field driven colloidal microbots, methods for forming and using the same |
US20090062828A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-05 | Colorado School Of Mines | Magnetic field-based colloidal atherectomy |
US8778663B2 (en) * | 2007-09-18 | 2014-07-15 | Lawrence Livermore National Security, Llc. | Thermal cycler |
WO2009039466A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Vanderbilt University | Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry |
NZ584967A (en) | 2007-10-03 | 2012-08-31 | Verenium Corp | Xylanases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
CN101903104B (zh) * | 2007-10-12 | 2014-06-25 | 瑞昂尼克公司 | 综合微流体装置及其方法 |
US7767441B2 (en) * | 2007-10-25 | 2010-08-03 | Industrial Technology Research Institute | Bioassay system including optical detection apparatuses, and method for detecting biomolecules |
US7811810B2 (en) | 2007-10-25 | 2010-10-12 | Industrial Technology Research Institute | Bioassay system including optical detection apparatuses, and method for detecting biomolecules |
ITTO20070771A1 (it) | 2007-10-29 | 2009-04-30 | Silicon Biosystems Spa | Metodo e apparato per la identificazione e manipolazione di particelle |
US8381169B2 (en) * | 2007-10-30 | 2013-02-19 | International Business Machines Corporation | Extending unified process and method content to include dynamic and collaborative content |
EP2212437A4 (de) * | 2007-11-07 | 2011-09-28 | Univ British Columbia | Mikrofluidische vorrichtung und verfahren zu ihrer anwendung |
US9656271B2 (en) * | 2007-12-04 | 2017-05-23 | Headway Technologies, Inc. | Guided transport of magnetically labeled biological molecules and cells |
WO2009076302A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Healthcare Llc | Control markers for auto-detection of control solution and methods of use |
EP2072115A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Corning Incorporated | Mikroreaktoranordnung mit integriertem Verbindungselement |
CN101965397B (zh) | 2008-01-03 | 2016-09-28 | 巴斯夫酶有限责任公司 | 转移酶和氧化还原酶、编码它们的核酸以及其制备和应用方法 |
WO2009089189A2 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Cellasic | Cell culture array system for automated assays and methods of operation and manufacture thereof |
DE102008004139B3 (de) * | 2008-01-14 | 2009-06-04 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung und Verfahren zum Hin- und Herbewegen einer Flüssigkeit über eine vorbestimmte Fläche |
US20090209883A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-08-20 | Michael Higgins | Tissue penetrating apparatus |
US9138700B2 (en) * | 2008-01-18 | 2015-09-22 | The Regents Of The University Of California | Accurate and rapid micromixer for integrated microfluidic devices |
EP2234916A4 (de) * | 2008-01-22 | 2016-08-10 | Integenx Inc | Universelles probenpräparationssystem und seine verwendung in einem integrierten analysesystem |
US20090203022A1 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Analysis |
WO2009105499A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Termaat Joel R | Thermocycler and sample vessel for rapid amplification of dna |
US8187808B2 (en) * | 2008-02-29 | 2012-05-29 | Northwestern University | Barriers for facilitating biological reactions |
BRPI0909212A2 (pt) | 2008-03-28 | 2015-08-18 | Pacific Biosciences California | Composições e método para sequeciamento de ácido nucléico |
EP2107125A1 (de) | 2008-03-31 | 2009-10-07 | Eppendorf Array Technologies SA (EAT) | Echtzeit-PCR von Targets auf einem Mikroarray |
US8192371B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-06-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and methods for obtaining analytes from a body |
US9386944B2 (en) * | 2008-04-11 | 2016-07-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte detecting device |
ES2566750T3 (es) | 2008-04-16 | 2016-04-15 | The Johns Hopkins University | Método para determinar el riesgo de recidiva de cáncer de próstata |
AU2009251499B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-16 | The General Hospital Corporation | Polymorphisms associated with age-related macular degeneration and methods for evaluating patient risk |
US8222049B2 (en) * | 2008-04-25 | 2012-07-17 | Opko Diagnostics, Llc | Flow control in microfluidic systems |
US20090269800A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Todd Covey | Device and method for processing cell samples |
WO2009137369A1 (en) * | 2008-05-03 | 2009-11-12 | Tufts Medical Center, Inc. | Neonatal salivary genomics |
US20110152340A1 (en) * | 2008-05-16 | 2011-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors |
US7981664B1 (en) | 2008-05-22 | 2011-07-19 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
US8039270B2 (en) * | 2008-05-22 | 2011-10-18 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
WO2009158143A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Gene expression profiles to predict breast cancer outcomes |
WO2009149359A2 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Survival predictor for diffuse large b cell lymphoma |
GB2461026B (en) | 2008-06-16 | 2011-03-09 | Plc Diagnostics Inc | System and method for nucleic acids sequencing by phased synthesis |
US8216526B2 (en) * | 2008-06-17 | 2012-07-10 | The United States of America, as represented by the Secretary of Commerce, The National Institute of Standards and Technology | Method and device for generating diffusive gradients in a microfluidic chamber |
JP5667049B2 (ja) | 2008-06-25 | 2015-02-12 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | 大規模なfetアレイを用いて分析物を測定するための方法および装置 |
US20110177976A1 (en) * | 2008-06-30 | 2011-07-21 | The Washington University | Methods for promoting weight loss and associated arrays |
US20100042351A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-02-18 | Covey Todd M | Methods and apparatus related to management of experiments |
US20100030719A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-02-04 | Covey Todd M | Methods and apparatus related to bioinformatics data analysis |
US20100014741A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Banville Steven C | Methods and apparatus related to gate boundaries within a data space |
US9183237B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-11-10 | Nodality, Inc. | Methods and apparatus related to gate boundaries within a data space |
US20100009351A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Handylab, Inc. | Polynucleotide Capture Materials, and Method of Using Same |
USD618820S1 (en) | 2008-07-11 | 2010-06-29 | Handylab, Inc. | Reagent holder |
USD787087S1 (en) | 2008-07-14 | 2017-05-16 | Handylab, Inc. | Housing |
US7976789B2 (en) * | 2008-07-22 | 2011-07-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microfluidic device for preparing mixtures |
US8357503B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-01-22 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8153391B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-04-10 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
EP2329259B1 (de) | 2008-08-29 | 2016-04-20 | Janssen Biotech, Inc. | Marker und verfahren zur beurteilung und behandlung von colitis ulcerosa sowie verwandten erkrankungen mit einem 20-gen-panel |
US8198062B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-06-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
ES2561426T3 (es) * | 2008-09-03 | 2016-02-26 | Quantumdx Group Limited | Diseño, síntesis y uso de nucleótidos sintéticos que comprenden grupos informadores iónicos |
CN102203288A (zh) * | 2008-09-03 | 2011-09-28 | 康特姆斯集团有限公司 | 核酸测序的方法和试剂盒 |
US10759824B2 (en) | 2008-09-03 | 2020-09-01 | Quantumdx Group Limited | Design, synthesis and use of synthetic nucleotides comprising charge mass tags |
US8148163B2 (en) | 2008-09-16 | 2012-04-03 | Ibis Biosciences, Inc. | Sample processing units, systems, and related methods |
US8550694B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-10-08 | Ibis Biosciences, Inc. | Mixing cartridges, mixing stations, and related kits, systems, and methods |
EP2344893B1 (de) | 2008-09-16 | 2014-10-15 | Ibis Biosciences, Inc. | Mikroplatten-handhabungssysteme und verfahren |
DK2562268T3 (en) | 2008-09-20 | 2017-03-27 | Univ Leland Stanford Junior | Non-invasive diagnosis of fetal aneuploidy by sequencing |
US9417190B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-08-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Calibrations and controls for droplet-based assays |
US9598725B2 (en) | 2010-03-02 | 2017-03-21 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Emulsion chemistry for encapsulated droplets |
US9132394B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-09-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for detection of spaced droplets |
US9156010B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-10-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet-based assay system |
US10512910B2 (en) | 2008-09-23 | 2019-12-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet-based analysis method |
US8633015B2 (en) * | 2008-09-23 | 2014-01-21 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Flow-based thermocycling system with thermoelectric cooler |
US8709762B2 (en) | 2010-03-02 | 2014-04-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for hot-start amplification via a multiple emulsion |
US11130128B2 (en) | 2008-09-23 | 2021-09-28 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Detection method for a target nucleic acid |
US9764322B2 (en) | 2008-09-23 | 2017-09-19 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for generating droplets with pressure monitoring |
US8951939B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-02-10 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital assays with multiplexed detection of two or more targets in the same optical channel |
US9492797B2 (en) | 2008-09-23 | 2016-11-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System for detection of spaced droplets |
US9289765B2 (en) * | 2008-09-23 | 2016-03-22 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Micro-fluidic device and sample testing apparatus using the same |
US8318439B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-11-27 | Micronics, Inc. | Microfluidic apparatus and methods for performing blood typing and crossmatching |
GB0818609D0 (en) | 2008-10-10 | 2008-11-19 | Univ Hull | apparatus and method |
US20100301398A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Ion Torrent Systems Incorporated | Methods and apparatus for measuring analytes |
US20100137143A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-06-03 | Ion Torrent Systems Incorporated | Methods and apparatus for measuring analytes |
WO2010048631A2 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Biomicro, Inc. | Modular system for performing laboratory protocols and associated methods |
US9034257B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-05-19 | Nodality, Inc. | High throughput flow cytometry system and method |
US9002653B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-04-07 | Abbvie, Inc. | Methods for assembling panels of cancer cell lines for use in testing the efficacy of one or more pharmaceutical compositions |
CN102203789B (zh) * | 2008-10-31 | 2015-06-03 | Abbvie公司 | 基于基因拷贝数改变的模式的恶性黑色素瘤的基因组分类 |
CA2739457A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Abbott Laboratories | Genomic classification of non-small cell lung carcinoma based on patterns of gene copy number alterations |
WO2010051318A2 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Abbott Laboratories | Genomic classification of colorectal cancer based on patterns of gene copy number alterations |
IT1391619B1 (it) | 2008-11-04 | 2012-01-11 | Silicon Biosystems Spa | Metodo per l'individuazione, selezione e analisi di cellule tumorali |
US10895575B2 (en) | 2008-11-04 | 2021-01-19 | Menarini Silicon Biosystems S.P.A. | Method for identification, selection and analysis of tumour cells |
US20120052066A1 (en) | 2008-11-07 | 2012-03-01 | Cesar Calderon | Markers and methods for assessing and treating lupus patients susceptible to photoprovocation |
US8309306B2 (en) * | 2008-11-12 | 2012-11-13 | Nodality, Inc. | Detection composition |
CH699853A1 (de) * | 2008-11-13 | 2010-05-14 | Tecan Trading Ag | Messgerät und Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern. |
US8703358B2 (en) * | 2008-11-20 | 2014-04-22 | Mti Microfuel Cells, Inc. | Fuel cell feed systems |
EP2376226B1 (de) | 2008-12-18 | 2018-09-12 | Opko Diagnostics, LLC | Verbesserte reagentienlagerung in mikrofluidsystemen und verwandte artikel und verfahren |
US8448499B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-05-28 | C A Casyso Ag | Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method |
CN102341691A (zh) | 2008-12-31 | 2012-02-01 | 尹特根埃克斯有限公司 | 具有微流体芯片的仪器 |
US7927904B2 (en) | 2009-01-05 | 2011-04-19 | Dalsa Semiconductor Inc. | Method of making BIOMEMS devices |
US20100184623A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Suz-Kai Hsiung | Gene-array operation chip device |
US8100293B2 (en) * | 2009-01-23 | 2012-01-24 | Formulatrix, Inc. | Microfluidic dispensing assembly |
US9375169B2 (en) * | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
GB0901593D0 (en) | 2009-01-30 | 2009-03-11 | Touchlight Genetics Ltd | Production of closed linear DNA |
WO2010087999A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Claros Diagnostics, Inc. | Structures for controlling light interaction with microfluidic devices |
US20100267092A1 (en) * | 2009-02-09 | 2010-10-21 | Frederic Zenhausern | Components |
US8158936B2 (en) | 2009-02-12 | 2012-04-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Ionization probe assemblies |
CN106008707A (zh) * | 2009-03-09 | 2016-10-12 | 生物蛋白有限公司 | Mirac蛋白 |
ITBO20090153A1 (it) * | 2009-03-17 | 2010-09-18 | Silicon Biosystems Spa | Apparato per l'isolamento di particelle |
PT2408562T (pt) * | 2009-03-17 | 2018-06-06 | Menarini Silicon Biosystems Spa | Dispositivo microfluídico para isolamento de células |
CA2756463C (en) | 2009-03-24 | 2019-01-22 | University Of Chicago | Slip chip device and methods |
US9447461B2 (en) | 2009-03-24 | 2016-09-20 | California Institute Of Technology | Analysis devices, kits, and related methods for digital quantification of nucleic acids and other analytes |
US9464319B2 (en) | 2009-03-24 | 2016-10-11 | California Institute Of Technology | Multivolume devices, kits and related methods for quantification of nucleic acids and other analytes |
US10196700B2 (en) | 2009-03-24 | 2019-02-05 | University Of Chicago | Multivolume devices, kits and related methods for quantification and detection of nucleic acids and other analytes |
EP2894229A1 (de) | 2009-03-27 | 2015-07-15 | Tufts Medical Center, Inc. | Marker im Zusammenhang mit altersbedingter Makuladegeneration und Verwendungen davon |
CR20170089A (es) | 2009-04-03 | 2017-07-17 | Plexxikon Inc | Composiciones del acido propano-1--sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbonil] -2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas |
CN102341162B (zh) | 2009-04-14 | 2015-04-01 | 比奥卡尔齐什股份有限公司 | 具有减小的功率阀值的hifu引致空化 |
WO2010118541A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Biocartis Sa | OPTICAL DETECTION SYSTEM FOR MONITORING rtPCR REACTION |
CN102341177B (zh) | 2009-04-15 | 2014-06-04 | 比奥卡尔齐什股份有限公司 | 生物分析样品室的保护装置 |
CN102460254B (zh) | 2009-04-29 | 2015-05-06 | Plc诊断股份有限公司 | 具有扫描光源的基于波导的检测系统 |
JP5766180B2 (ja) | 2009-05-06 | 2015-08-19 | ビオカルティ ナームローゼ フェノーツハップBiocartis NV | 試料キャリヤを切断するための装置 |
CA2761943A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Streck, Inc. | Sample processing cassette, system, and method |
NZ596459A (en) | 2009-05-21 | 2013-11-29 | Verenium Corp | Phytases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8776573B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-07-15 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
US8574835B2 (en) | 2009-05-29 | 2013-11-05 | Life Technologies Corporation | Scaffolded nucleic acid polymer particles and methods of making and using |
US20120261274A1 (en) | 2009-05-29 | 2012-10-18 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
US8673627B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-03-18 | Life Technologies Corporation | Apparatus and methods for performing electrochemical reactions |
ES2804764T3 (es) | 2009-06-01 | 2021-02-09 | Halo Bio Rnai Therapeutics Inc | Polinucleótidos para la interferencia de ARN multivalente, composiciones y métodos de uso de los mismos |
EP2438154A1 (de) | 2009-06-02 | 2012-04-11 | Integenx Inc. | Fluidische vorrichtung mit membranventilen |
EP2437887B1 (de) | 2009-06-04 | 2016-05-11 | Lockheed Martin Corporation | Mikrofluidischer chip für dna analyse von mehrfachen proben |
EP2438016B1 (de) | 2009-06-05 | 2021-06-02 | IntegenX Inc. | Universelles probenpräparationssystem und seine verwendung in einem integrierten analysesystem |
JP2012529908A (ja) | 2009-06-15 | 2012-11-29 | ネットバイオ・インコーポレーテッド | 法医学的dnaの定量化のための改善された方法 |
WO2011008971A1 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Ibis Biosciences, Inc. | Lift and mount apparatus |
EP2454000A4 (de) | 2009-07-17 | 2016-08-10 | Ibis Biosciences Inc | Systeme zur identifizierung von biowirkstoffen |
US8445201B2 (en) * | 2009-07-31 | 2013-05-21 | Affymetrix, Inc. | Hybridization device, methods, and system using mixing beads |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
EP2940153B1 (de) * | 2009-09-02 | 2020-05-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | System zum Mischen von Flüssigkeiten durch Koaleszenz mehrerer Emulsionen |
AU2010294192A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-04-05 | Lonza Biologics Plc | Method and system for polypeptide purification |
KR20110027419A (ko) * | 2009-09-10 | 2011-03-16 | 삼성전자주식회사 | 유체 수용 챔버, 유체 수용 챔버를 구비한 미세 유동 장치, 및 유체 혼합 방법 |
EP2480684A1 (de) | 2009-09-25 | 2012-08-01 | Signature Genomic Laboratories, Llc | Mehrfach (+/-)-strängige arrays und tests für den nachweis von chromosomalen anomalien im zusammenhang mit krebs und anderen erkrankungen |
US20110091882A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-21 | Ibis Biosciences, Inc. | Determination of methylation status of polynucleotides |
US9017936B2 (en) | 2009-10-06 | 2015-04-28 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Assays for agents affecting megakaryocyte development |
EP2957641B1 (de) * | 2009-10-15 | 2017-05-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Multiple-displacement-amplifikation |
UA111708C2 (uk) | 2009-10-16 | 2016-06-10 | Бандж Ойлз, Інк. | Спосіб рафінування олії |
UA109884C2 (uk) | 2009-10-16 | 2015-10-26 | Поліпептид, що має активність ферменту фосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази с, нуклеїнова кислота, що його кодує, та спосіб його виробництва і застосування | |
EP2491140A1 (de) | 2009-10-19 | 2012-08-29 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Vorhersage des nutzens einer krebstherapie mit array-basierter vergleichender genomhybridisierung |
WO2011048495A1 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Predicting benefit of anti-cancer therapy via array comparative genomic hybridization |
WO2011048498A2 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Differentiation between brca2-associated tumours and sporadic tumours via array comparative genomic hybridization |
KR20110046867A (ko) * | 2009-10-29 | 2011-05-06 | 삼성전자주식회사 | 기체 제공부를 포함하는 미세 유동 장치, 및 이를 이용한 액체 혼합 방법 및 에멀젼 형성 방법 |
JP2013510166A (ja) | 2009-11-06 | 2013-03-21 | プレキシコン インコーポレーテッド | キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用 |
USD667561S1 (en) | 2009-11-13 | 2012-09-18 | 3M Innovative Properties Company | Sample processing disk cover |
USD638550S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-24 | 3M Innovative Properties Company | Sample processing disk cover |
US20110117607A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 3M Innovative Properties Company | Annular compression systems and methods for sample processing devices |
USD638951S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-31 | 3M Innovative Properties Company | Sample processing disk cover |
US8834792B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Systems for processing sample processing devices |
US9759718B2 (en) | 2009-11-23 | 2017-09-12 | Cyvek, Inc. | PDMS membrane-confined nucleic acid and antibody/antigen-functionalized microlength tube capture elements, and systems employing them, and methods of their use |
US10065403B2 (en) | 2009-11-23 | 2018-09-04 | Cyvek, Inc. | Microfluidic assay assemblies and methods of manufacture |
JP5701894B2 (ja) | 2009-11-23 | 2015-04-15 | サイヴェク・インコーポレイテッド | アッセイを行う方法及び装置 |
US9500645B2 (en) | 2009-11-23 | 2016-11-22 | Cyvek, Inc. | Micro-tube particles for microfluidic assays and methods of manufacture |
WO2013134745A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Cyvek, Inc | Portable microfluidic assay devices and methods of manufacture and use |
US9855735B2 (en) | 2009-11-23 | 2018-01-02 | Cyvek, Inc. | Portable microfluidic assay devices and methods of manufacture and use |
US9700889B2 (en) | 2009-11-23 | 2017-07-11 | Cyvek, Inc. | Methods and systems for manufacture of microarray assay systems, conducting microfluidic assays, and monitoring and scanning to obtain microfluidic assay results |
WO2011062557A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Haiqing Gong | Improved microfluidic device and method |
US9651568B2 (en) | 2009-11-23 | 2017-05-16 | Cyvek, Inc. | Methods and systems for epi-fluorescent monitoring and scanning for microfluidic assays |
DK2504105T3 (da) | 2009-11-24 | 2021-03-15 | Opko Diagnostics Llc | Fluidblanding og -afgivelse i mikrofluidsystemer |
US8584703B2 (en) | 2009-12-01 | 2013-11-19 | Integenx Inc. | Device with diaphragm valve |
US8187979B2 (en) * | 2009-12-23 | 2012-05-29 | Varian Semiconductor Equipment Associates, Inc. | Workpiece patterning with plasma sheath modulation |
US8355133B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-01-15 | Maven Technologies, Llc | Biological testing with sawtooth-shaped prisms |
US9353342B2 (en) | 2010-01-21 | 2016-05-31 | Emd Millipore Corporation | Cell culture and gradient migration assay methods and devices |
JP5791634B2 (ja) | 2010-01-29 | 2015-10-07 | マイクロニクス, インコーポレイテッド | サンプル−回答型のマイクロ流体カートリッジ |
JP5691187B2 (ja) * | 2010-02-10 | 2015-04-01 | ソニー株式会社 | 核酸増幅反応用マイクロチップ及びその製造方法 |
AU2014224115B2 (en) * | 2010-02-23 | 2015-07-09 | Luminex Corporation | Apparatus and methods for integrated sample preparation, reaction and detection |
EP2539719B1 (de) | 2010-02-23 | 2019-12-25 | Rheonix, Inc. | Selbsthaltende vorrichtung für biologische assays sowie verfahren dafür und anwendungen davon |
US9248422B2 (en) | 2010-02-23 | 2016-02-02 | Luminex Corporation | Apparatus and methods for integrated sample preparation, reaction and detection |
KR101643196B1 (ko) | 2010-02-23 | 2016-07-27 | 루미넥스 코포레이션 | 일체화된 샘플 제조, 반응 및 검출을 위한 장치 및 방법 |
TWI421340B (zh) * | 2010-03-16 | 2014-01-01 | Nat Univ Tsing Hua | 微流道晶片及其使用方法 |
EP2550351A4 (de) | 2010-03-25 | 2014-07-09 | Quantalife Inc | Detektionssystem für assays auf tröpfchenbasis |
CA2767182C (en) | 2010-03-25 | 2020-03-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet generation for droplet-based assays |
CA2767114A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet transport system for detection |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
CN105381825A (zh) | 2010-04-16 | 2016-03-09 | 欧普科诊断有限责任公司 | 微流体系统中的反馈控制 |
ITTO20100068U1 (it) * | 2010-04-20 | 2011-10-21 | Eltek Spa | Dispositivi microfluidici e/o attrezzature per dispositivi microfluidici |
US20120003639A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-01-05 | Prelude, Inc. | Cancer biomarkers and methods of use thereof |
US8470261B2 (en) * | 2010-05-06 | 2013-06-25 | Ibis Biosciences, Inc. | Integrated sample preparation systems and stabilized enzyme mixtures |
USD645971S1 (en) | 2010-05-11 | 2011-09-27 | Claros Diagnostics, Inc. | Sample cassette |
WO2011146725A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Bayer Healthcare Llc | Biomarkers for a multikinase inhibitor |
US8512538B2 (en) | 2010-05-28 | 2013-08-20 | Integenx Inc. | Capillary electrophoresis device |
EA031737B1 (ru) | 2010-06-03 | 2019-02-28 | Фармасайкликс, Инк. | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы |
WO2011156713A1 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Vanderbilt University | Multiplexed interferometric detection system and method |
US20110312669A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Geneasys Pty Ltd | Microfluidic device with electrochemiluminescent probes and photosensor with large angle of collection for probe emittted light |
AU2011226767B1 (en) | 2010-06-30 | 2011-11-10 | Life Technologies Corporation | Ion-sensing charge-accumulation circuits and methods |
CN103080739B (zh) | 2010-06-30 | 2016-12-21 | 生命科技公司 | 用于测试isfet阵列的方法和装置 |
CN103392233B (zh) | 2010-06-30 | 2016-08-24 | 生命科技公司 | 阵列列积分器 |
US11307166B2 (en) | 2010-07-01 | 2022-04-19 | Life Technologies Corporation | Column ADC |
TWI527245B (zh) | 2010-07-03 | 2016-03-21 | 生命技術公司 | 具有微摻雜汲極之化學感測器 |
WO2012004723A1 (en) * | 2010-07-05 | 2012-01-12 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Examination system with sample incubation |
EP2409765A1 (de) * | 2010-07-21 | 2012-01-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mikrofluidisches System und Verfahren zum Mischen von flüssigen Fluiden |
EP2595754B1 (de) | 2010-07-22 | 2018-04-04 | Gencell Biosystems Limited | Verbund-flüssigkeitszellen |
KR20130029128A (ko) | 2010-07-23 | 2013-03-21 | 베크만 컬터, 인코포레이티드 | 실시간 pcr용 용기 |
ITBO20100504A1 (it) * | 2010-08-04 | 2012-02-05 | Silicon Biosystems Spa | Sistema microfluidico |
ITBO20100505A1 (it) * | 2010-08-04 | 2012-02-05 | Silicon Biosystems Spa | Sistema microfluidico |
ITBO20100503A1 (it) * | 2010-08-04 | 2012-02-05 | Silicon Biosystems Spa | Sistema microfluidico |
ITBO20100502A1 (it) * | 2010-08-04 | 2012-02-05 | Silicon Biosystems Spa | Sistema microfluidico |
GB201013153D0 (en) | 2010-08-04 | 2010-09-22 | Touchlight Genetics Ltd | Primer for production of closed linear DNA |
WO2012024658A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | IntegenX, Inc. | Integrated analysis system |
WO2012024657A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | IntegenX, Inc. | Microfluidic devices with mechanically-sealed diaphragm valves |
KR101228725B1 (ko) * | 2010-09-03 | 2013-02-01 | 삼성전기주식회사 | 미세유체 토출장치 및 이의 제조방법 |
WO2012036679A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
WO2012038837A2 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Methods for predicting response to anti-cancer therapy in cancer patients |
AU2011226766A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-04-12 | Life Technologies Corporation | Matched pair transistor circuits |
US20120077184A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-03-29 | Starkdx Incorporated | Electromagnetic multiplex assay biosensor |
EP2625268B1 (de) | 2010-10-06 | 2015-12-30 | BP Corporation North America Inc. | Cbhi-polypeptidvarianten |
US8961764B2 (en) | 2010-10-15 | 2015-02-24 | Lockheed Martin Corporation | Micro fluidic optic design |
US8460607B2 (en) | 2010-10-22 | 2013-06-11 | Abbott Laboratories | Microfluidic device having a flow channel |
WO2012058532A2 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Yale University | Methods and compositions for assessing and treating cancer |
CA2816712C (en) | 2010-11-01 | 2018-12-11 | Donald A. Masquelier | System for forming emulsions |
WO2012071525A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Yale University | Compositions and methods for diagnosing and treating diseases and disorders associated with d-dt |
WO2012102793A2 (en) | 2010-12-10 | 2012-08-02 | Zirus, Inc. | Mammalian genes involved in toxicity and infection |
CA2821580A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Bjs Ip Limited | Methods and systems for fast pcr heating |
IT1403518B1 (it) | 2010-12-22 | 2013-10-31 | Silicon Biosystems Spa | Dispositivo microfluidico per la manipolazione di particelle |
CN103703143B (zh) | 2011-01-31 | 2016-12-14 | 爱普瑞斯生物公司 | 鉴定细胞中的多个表位的方法 |
US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
US9562853B2 (en) | 2011-02-22 | 2017-02-07 | Vanderbilt University | Nonaqueous backscattering interferometric methods |
CA2830240A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | The University Of North Carolina At Chapell Hill | Methods of treating breast cancer with anthracycline therapy |
JP2014509865A (ja) | 2011-03-18 | 2014-04-24 | バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド | シグナルの組合せ使用による多重化デジタルアッセイ |
CA2830533C (en) | 2011-03-22 | 2020-02-18 | Cyvek, Inc. | Microfluidic devices and methods of manufacture and use |
US9051619B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-06-09 | Florida Agricultural and Mechanical University (FAMU) | Methods and compositions for prostate cancer metastasis |
US9777332B2 (en) | 2011-03-31 | 2017-10-03 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for identifying minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia |
US10526572B2 (en) | 2011-04-01 | 2020-01-07 | EMD Millipore Corporaticn | Cell culture and invasion assay method and system |
EP2697657B8 (de) | 2011-04-15 | 2017-08-16 | Becton, Dickinson and Company | Mikrofluidischer abtastender echtzeit-thermocycler und verfahren zur optischen detektion mittels synchronisierter thermozyklierung und abtastung |
EP3789498A1 (de) | 2011-04-25 | 2021-03-10 | Bio-rad Laboratories, Inc. | Verfahren zur nukleinsäureanalyse |
US10221218B2 (en) | 2011-05-10 | 2019-03-05 | The Regents Of The University Of California | Adenovirus isolated from titi monkeys |
US9267112B2 (en) | 2011-05-10 | 2016-02-23 | The Regents Of The University Of California | Adenovirus isolated from Titi Monkeys |
ES2705734T3 (es) | 2011-05-12 | 2019-03-26 | Gnosis Spa | Sulfato de condroitina biotecnológico sulfatado en la posición 4 o 6 en la misma cadena de polisacárido y proceso para la preparación del mismo |
AU2012255275B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-01-28 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation and indications therefor |
USD672467S1 (en) | 2011-05-18 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Rotatable sample processing disk |
MX336625B (es) | 2011-05-18 | 2016-01-26 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas y metodos para medicion volumetrica en dispositivo de procesamiento de muestra. |
ES2870874T3 (es) | 2011-05-18 | 2021-10-27 | Diasorin S P A | Sistemas y métodos para detectar la presencia de un volumen seleccionado de material en un dispositivo de procesamiento de muestra |
US9067205B2 (en) | 2011-05-18 | 2015-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Systems and methods for valving on a sample processing device |
WO2012159655A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Gnosis S.P.A. | Shark-like chondroitin sulphate and process for the preparation thereof |
US9737891B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-08-22 | Streck, Inc. | Rapid thermocycler system for rapid amplification of nucleic acids and related methods |
KR20120134461A (ko) * | 2011-06-02 | 2012-12-12 | 삼성전자주식회사 | 기체 버블 트랩 기능을 갖는 미세 유체 공급소자 |
WO2013009705A2 (en) | 2011-07-09 | 2013-01-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Biomarkers, methods, and compositions for inhibiting a multi-cancer mesenchymal transition mechanism |
WO2013019751A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Bio-Rad Laboratories, Inc., | Library characterization by digital assay |
US9644241B2 (en) | 2011-09-13 | 2017-05-09 | Interpace Diagnostics, Llc | Methods and compositions involving miR-135B for distinguishing pancreatic cancer from benign pancreatic disease |
USD692162S1 (en) | 2011-09-30 | 2013-10-22 | Becton, Dickinson And Company | Single piece reagent holder |
CN103959070B (zh) | 2011-09-30 | 2017-05-10 | 贝克顿·迪金森公司 | 组合试剂条 |
US10865440B2 (en) | 2011-10-21 | 2020-12-15 | IntegenX, Inc. | Sample preparation, processing and analysis systems |
US20150136604A1 (en) | 2011-10-21 | 2015-05-21 | Integenx Inc. | Sample preparation, processing and analysis systems |
US20130157884A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-06-20 | Asuragen, Inc. | Methods and compositions involving mirna expression levels for distinguishing pancreatic cysts |
WO2013063544A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Asuragen, Inc. | Mirnas as diagnostic biomarkers to distinguish benign from malignant thyroid tumors |
ITTO20110990A1 (it) | 2011-10-28 | 2013-04-29 | Silicon Biosystems Spa | Metodo ed apparato per l'analisi ottica di particelle a basse temperature |
US9138714B2 (en) * | 2011-10-31 | 2015-09-22 | General Electric Company | Microfluidic chip and a related method thereof |
WO2013067202A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Handylab, Inc. | Polynucleotide sample preparation device |
KR20140092377A (ko) | 2011-11-07 | 2014-07-23 | 베크만 컬터, 인코포레이티드 | 분취기 시스템 및 작업흐름 |
BR112014011044A2 (pt) | 2011-11-07 | 2017-04-25 | Beckman Coulter Inc | amortecimento magnético para sistema de transporte de espécime |
WO2013070754A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Beckman Coulter, Inc. | Robotic arm |
JP6062449B2 (ja) | 2011-11-07 | 2017-01-18 | ベックマン コールター, インコーポレイテッド | 標本コンテナ検出 |
JP6082018B2 (ja) | 2011-11-07 | 2017-02-15 | ベックマン コールター, インコーポレイテッド | サンプルを処理するためのシステムおよび方法 |
WO2013070755A2 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Beckman Coulter, Inc. | Centrifuge system and workflow |
KR101481054B1 (ko) | 2011-11-15 | 2015-01-14 | 한국기계연구원 | 핵산 자동 분석 장치 |
JP2014533952A (ja) * | 2011-11-17 | 2014-12-18 | リーアニクス・インコーポレイテッドRheonix, Inc. | 微小流体装置、方法および応用 |
US9970984B2 (en) | 2011-12-01 | 2018-05-15 | Life Technologies Corporation | Method and apparatus for identifying defects in a chemical sensor array |
SG10201604400RA (en) | 2011-12-03 | 2016-07-28 | Emd Millipore Corp | Micro-incubation systems for microfluidic cell culture and methods |
TW201326814A (zh) * | 2011-12-21 | 2013-07-01 | Nat Univ Tsing Hua | 篩選細胞適合體之微流體晶片裝置及其方法 |
ITBO20110766A1 (it) | 2011-12-28 | 2013-06-29 | Silicon Biosystems Spa | Dispositivi, apparato, kit e metodo per il trattamento di un campione biologico |
KR102090934B1 (ko) | 2012-01-09 | 2020-03-19 | 퍼킨엘머 헬스 사이언시즈, 아이엔씨. | 마이크로유체 반응기 시스템 |
US8747748B2 (en) | 2012-01-19 | 2014-06-10 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with conductive cup-shaped sensor surface |
US8821798B2 (en) | 2012-01-19 | 2014-09-02 | Life Technologies Corporation | Titanium nitride as sensing layer for microwell structure |
CA2862499C (en) | 2012-01-24 | 2020-10-27 | Cd Diagnostics, Inc. | System for detecting infection in synovial fluid |
JP5912582B2 (ja) * | 2012-01-27 | 2016-04-27 | ローム株式会社 | 包材入り液体試薬内蔵型マイクロチップおよびその使用方法 |
EP2810080B1 (de) | 2012-02-03 | 2024-03-27 | Becton, Dickinson and Company | Externe dateien zur verteilung von molekularen diagnostischen tests und bestimmung der kompatibilität zwischen tests |
US9604213B2 (en) * | 2012-02-13 | 2017-03-28 | Neumodx Molecular, Inc. | System and method for processing and detecting nucleic acids |
US11485968B2 (en) | 2012-02-13 | 2022-11-01 | Neumodx Molecular, Inc. | Microfluidic cartridge for processing and detecting nucleic acids |
US9637775B2 (en) * | 2012-02-13 | 2017-05-02 | Neumodx Molecular, Inc. | System and method for processing biological samples |
US11648561B2 (en) | 2012-02-13 | 2023-05-16 | Neumodx Molecular, Inc. | System and method for processing and detecting nucleic acids |
US9339812B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-05-17 | Neumodx Molecular, Inc. | System and method for processing and detecting nucleic acids |
CN104159909A (zh) | 2012-02-22 | 2014-11-19 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 产生用于癌症治疗的t细胞持续性群体的组合物和方法 |
US9322054B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-04-26 | Lockheed Martin Corporation | Microfluidic cartridge |
DK3312749T3 (da) | 2012-03-05 | 2024-06-03 | Oy Arctic Partners Ab | Fremgangsmåder og anordninger til forudsigelse af risiko for prostatacancer og prostatakirtelvolumen |
CN107083319A (zh) | 2012-03-16 | 2017-08-22 | 统计诊断与创新有限公司 | 具有集成传送模块的测试盒 |
WO2013154213A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Lg Electronics Inc. | Diagnostic cartridge |
WO2013155531A2 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Sample holder with a well having a wicking promoter |
EA031833B1 (ru) | 2012-04-27 | 2019-02-28 | Цефеид | Устройство с разнообразными обрабатывающими модулями |
US9273949B2 (en) | 2012-05-11 | 2016-03-01 | Vanderbilt University | Backscattering interferometric methods |
AU2013266419B2 (en) | 2012-05-22 | 2018-09-27 | British Columbia Cancer Agency Branch | NANO46 genes and methods to predict breast cancer outcome |
EP2855019A1 (de) | 2012-05-24 | 2015-04-08 | BJS IP Limited | Klemme für schnelles pcr-erwärmen |
US8786331B2 (en) | 2012-05-29 | 2014-07-22 | Life Technologies Corporation | System for reducing noise in a chemical sensor array |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
US20130331298A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Great Basin Scientific | Analyzer and disposable cartridge for molecular in vitro diagnostics |
WO2014018567A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
JP6525872B2 (ja) | 2012-08-08 | 2019-06-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 細胞中の複数のエピトープを同定するためのダイナミックレンジを高めること |
US9932632B2 (en) | 2012-08-10 | 2018-04-03 | Streck, Inc. | Real-time optical system for polymerase chain reaction |
US11591637B2 (en) | 2012-08-14 | 2023-02-28 | 10X Genomics, Inc. | Compositions and methods for sample processing |
US10323279B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-06-18 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10273541B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-04-30 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US9701998B2 (en) | 2012-12-14 | 2017-07-11 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US9951386B2 (en) | 2014-06-26 | 2018-04-24 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10400280B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-09-03 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10752949B2 (en) | 2012-08-14 | 2020-08-25 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10221442B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-03-05 | 10X Genomics, Inc. | Compositions and methods for sample processing |
MX364957B (es) | 2012-08-14 | 2019-05-15 | 10X Genomics Inc | Composiciones y metodos para microcapsulas. |
WO2014047523A2 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | California Institute Of Technology | Methods and devices for sample lysis |
US20140100124A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Asuragen, Inc. | Diagnostic mirnas for differential diagnosis of incidental pancreatic cystic lesions |
EP2906928A4 (de) | 2012-10-15 | 2016-11-09 | Nanocellect Biomedical Inc | Systeme, vorrichtungen und verfahren zum sortieren von partikeln |
US20140120544A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Neumodx Molecular, Inc. | Method and materials for isolation of nucleic acid materials |
CN104812492A (zh) | 2012-11-27 | 2015-07-29 | 基因细胞生物系统有限公司 | 处理液体样品 |
CA2894694C (en) | 2012-12-14 | 2023-04-25 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10533221B2 (en) | 2012-12-14 | 2020-01-14 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
WO2014100725A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Micronics, Inc. | Portable fluorescence detection system and microassay cartridge |
KR20150096788A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-25 | 마이크로닉스 인코포레이티드. | 마이크로 유체공학 용도를 위한 저탄성 막 |
US10065186B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-04 | Micronics, Inc. | Fluidic circuits and related manufacturing methods |
US9080968B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-07-14 | Life Technologies Corporation | Methods and systems for point of use removal of sacrificial material |
US9841398B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-12-12 | Life Technologies Corporation | Methods for manufacturing well structures for low-noise chemical sensors |
US8962366B2 (en) | 2013-01-28 | 2015-02-24 | Life Technologies Corporation | Self-aligned well structures for low-noise chemical sensors |
CN105102697A (zh) | 2013-02-08 | 2015-11-25 | 10X基因组学有限公司 | 多核苷酸条形码生成 |
US9267171B2 (en) | 2013-02-28 | 2016-02-23 | New York University | DNA photolithography with cinnamate crosslinkers |
US8963216B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-02-24 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with sidewall spacer sensor surface |
WO2014158367A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Opko Diagnostics, Llc | Mixing of fluids in fluidic systems |
US8841217B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-23 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with protruded sensor surface |
EP2968370A4 (de) | 2013-03-14 | 2016-09-21 | Univ Maryland | Mittel zur androgenrezeptor-abwärtsregelung und verwendungen davon |
US9835585B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-12-05 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with protruded sensor surface |
US10234425B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-19 | Qorvo Us, Inc. | Thin film bulk acoustic resonator with signal enhancement |
EP2969140B1 (de) | 2013-03-15 | 2021-02-17 | Abbott Molecular Inc. | Einstufiges verfahren zur aufreinigung von nukleinsäuren |
CN105283758B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-05 | 生命科技公司 | 具有一致传感器表面区域的化学传感器 |
US9116117B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with sidewall sensor surface |
US10933417B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-03-02 | Nanobiosym, Inc. | Systems and methods for mobile device analysis of nucleic acids and proteins |
WO2014149779A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Life Technologies Corporation | Chemical device with thin conductive element |
EP4163387A1 (de) | 2013-03-15 | 2023-04-12 | The University of Chicago | Verfahren und zusammensetzungen in zusammenhang mit t-zell-aktivität |
EP2972280B1 (de) | 2013-03-15 | 2021-09-29 | Life Technologies Corporation | Chemischer sensor mit stetigen sensoroberflächen |
US20140295441A1 (en) | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Zygem Corporation Ltd. | Cartridge interface module |
BR112015026155B1 (pt) | 2013-04-15 | 2022-01-18 | Becton, Dickinson And Company | Dispositivo de transferência de amostragem de fluido biológico e sistema de separação e de teste de fluido biológico |
WO2014172246A1 (en) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid sampling transfer device and biological fluid separation and testing system |
WO2014172234A1 (en) * | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid collection device and biological fluid separation and testing system |
EP2986223B1 (de) | 2013-04-15 | 2018-01-03 | Becton, Dickinson and Company | Übertragungsvorrichtung für blutentnahme |
BR112015026252B1 (pt) | 2013-04-15 | 2022-03-22 | Becton, Dickinson And Company | Dispositivo de coleta de fluido biológico e sistema de coleta e teste de fluido biológico |
CA2909359C (en) | 2013-04-15 | 2018-07-10 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid collection device and biological fluid separation and testing system |
US10238325B2 (en) | 2013-04-15 | 2019-03-26 | Becton, Dickinson And Company | Medical device for collection of a biological sample |
US9833182B2 (en) | 2013-04-15 | 2017-12-05 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid separation device and biological fluid separation and testing system |
US10194851B2 (en) | 2013-04-15 | 2019-02-05 | Becton, Dickinson And Company | Blood sampling transfer device and blood separation and testing system |
CA2909367C (en) | 2013-04-15 | 2019-01-08 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid separation device and biological fluid separation and testing system |
BR112015026139B1 (pt) | 2013-04-15 | 2022-12-06 | Becton, Dickinson And Company | Dispositivo de coleta de fluido biológico, dispositivo de separação de fluido biológico e sistema de separação e teste de fluido biológico |
ES2726188T3 (es) | 2013-04-15 | 2019-10-02 | Becton Dickinson Co | Dispositivo de toma de muestra de fluido biológico |
ES2686359T3 (es) | 2013-04-15 | 2018-10-17 | Becton, Dickinson And Company | Dispositivo de recogida de fluidos biológicos |
WO2014172233A1 (en) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Becton, Dickinson And Company | Biological fluid transfer device and biological fluid sampling system |
CN105392882A (zh) | 2013-04-19 | 2016-03-09 | 加利福尼亚大学董事会 | 孤星病毒 |
EP2994532B1 (de) | 2013-05-07 | 2017-11-15 | Micronics, Inc. | Verfahren zur herstellung von nukleinsäurehaltigen proben mittels tonmineralien und alkalischen lösungen |
JP6484222B2 (ja) | 2013-05-07 | 2019-03-13 | マイクロニクス, インコーポレイテッド | 核酸の調製および分析のためのデバイス |
WO2014182844A1 (en) | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Micronics, Inc. | Microfluidic devices and methods for performing serum separation and blood cross-matching |
US20140336063A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Life Technologies Corporation | Windowed Sequencing |
WO2014190292A1 (en) | 2013-05-23 | 2014-11-27 | Rapid Diagnostek | Sensors, methods of making and devices |
PL2999959T3 (pl) | 2013-05-23 | 2022-01-10 | Qorvo Us, Inc. | Dwuczęściowy zespół płynowy |
CN105682802B (zh) * | 2013-05-27 | 2018-03-16 | 星阵私人有限公司 | 一种微流控装置及控制其流体流动的方法 |
US10458942B2 (en) | 2013-06-10 | 2019-10-29 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor array having multiple sensors per well |
WO2014207258A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Danmarks Tekniske Universitet | A microfluidic device with a diffusion barrier |
WO2014207257A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Danmarks Tekniske Universitet | A microfluidic device with pillars |
CA2916990C (en) | 2013-06-28 | 2023-05-23 | Streck, Inc. | Devices for real-time polymerase chain reaction |
JP2016528252A (ja) | 2013-08-12 | 2016-09-15 | トーカイ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アンドロゲン標的治療を使用する新生物障害の処置のためのバイオマーカー |
US10395758B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-08-27 | 10X Genomics, Inc. | Sequencing methods |
US20150072021A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | British Columbia Cancer Agency Branch | Methods and Kits for Predicting Outcome and Methods and Kits for Treating Breast Cancer with Radiation Therapy |
ITMI20131541A1 (it) * | 2013-09-19 | 2015-03-20 | Eugenio Iannone | Dispositivo di diagnosi, particolarmente del tipo lab-on-chip. |
WO2015066625A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Washington University | Methods to establish and restore normal gut microbiota function of subject in need thereof |
KR102357699B1 (ko) | 2013-11-06 | 2022-02-04 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | 발현 프로파일링에 의한 림프종 유형의 하위유형 분류 방법 |
CN118287167A (zh) | 2013-11-18 | 2024-07-05 | 尹特根埃克斯有限公司 | 用于样本分析的卡盒和仪器 |
US9824068B2 (en) | 2013-12-16 | 2017-11-21 | 10X Genomics, Inc. | Methods and apparatus for sorting data |
EP3105326A4 (de) | 2014-02-10 | 2018-01-10 | Gencell Biosystems Limited | Vorrichtung zur herstellung einer clc-vermittelten nukleinsäurenbibliothek und verfahren zur verwendung davon |
KR20150101316A (ko) * | 2014-02-26 | 2015-09-03 | 삼성전자주식회사 | 유체 분석 카트리지 |
US10018566B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-07-10 | Ldip, Llc | Partially encapsulated waveguide based sensing chips, systems and methods of use |
WO2015138343A1 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Click Diagnostics, Inc. | Cartridge-based thermocycler |
US9885086B2 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-06 | Pharmacyclics Llc | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations |
DE102014205728B3 (de) | 2014-03-27 | 2015-03-05 | Robert Bosch Gmbh | Chiplabor-Kartusche für ein mikrofluidisches System zum Analysieren einer Probe biologischen Materials, mikrofluidisches System zum Analysieren einer Probe biologischen Materials sowie Verfahren und Vorrichtung zum Analysieren einer Probe biologischen Materials |
JP2015188377A (ja) * | 2014-03-28 | 2015-11-02 | セイコーエプソン株式会社 | 核酸増幅反応用カートリッジ及び核酸増幅装置 |
KR102596508B1 (ko) | 2014-04-10 | 2023-10-30 | 10엑스 제노믹스, 인크. | 시약을 캡슐화 및 구획화하기 위한 유체 디바이스, 시스템, 및 방법, 및 이의 응용 |
DE102014221616A1 (de) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Robert Bosch Gmbh | Mikrofluidische Vorrichtung sowie Verfahren zum Analysieren einer Probe biologischen Materials |
US10329556B2 (en) | 2014-05-13 | 2019-06-25 | Bioatla, Llc | Conditionally active biological proteins |
EP3146081B1 (de) | 2014-05-19 | 2020-10-28 | The Johns Hopkins University | Verfahren zur identifizierung von androgenrezeptorspleissvarianten bei patienten mit kastrationsresistentem prostatakrebs |
US10208332B2 (en) | 2014-05-21 | 2019-02-19 | Integenx Inc. | Fluidic cartridge with valve mechanism |
JP2017516501A (ja) | 2014-05-30 | 2017-06-22 | ジーンセントリック ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 肺がんのタイピング法 |
EP3151965B1 (de) | 2014-06-04 | 2021-02-24 | Edan Instruments, Inc. | Vorrichtungen zur probennahme und -analyse |
CA2952432C (en) * | 2014-06-16 | 2021-01-05 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Microfluidic device with degassing membrane and optical measurement chamber |
US11060149B2 (en) | 2014-06-18 | 2021-07-13 | Clear Gene, Inc. | Methods, compositions, and devices for rapid analysis of biological markers |
AU2015279546B2 (en) | 2014-06-26 | 2021-04-08 | 10X Genomics, Inc. | Processes and systems for nucleic acid sequence assembly |
JP6838969B2 (ja) | 2014-06-26 | 2021-03-03 | 10エックス ジェノミクス, インコーポレイテッド | 個々の細胞または細胞集団由来の核酸の分析方法 |
US10160944B2 (en) * | 2014-08-05 | 2018-12-25 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Fluid circulation systems incorporating fluid leveling devices |
CA2956723C (en) | 2014-08-12 | 2023-04-11 | Nextgen Jane, Inc. | System and method for monitoring health based on collected bodily fluid |
WO2016033114A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions related to prostate cancer therapeutics |
KR20230172625A (ko) | 2014-08-28 | 2023-12-22 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 변형된 t 세포에 대한 조건부 활성 키메라 항원 수용체 |
EP3189152A4 (de) | 2014-09-03 | 2018-04-04 | BioAtla LLC | Entdeckung und herstellung von bedingt aktiven biologischen proteinen in denselben wirten zur herstellung eukaryontischer zellen |
GB201415789D0 (en) | 2014-09-05 | 2014-10-22 | Touchlight Genetics Ltd | Synthesis of DNA |
EP3000528B1 (de) * | 2014-09-25 | 2020-12-16 | European Molecular Biology Laboratory | Mikrofluidische vorrichtung zur erzeugung von kombinatorischen proben |
US10539579B2 (en) | 2014-09-29 | 2020-01-21 | C A Casyso Gmbh | Blood testing system and method |
US10690627B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-06-23 | IntegenX, Inc. | Systems and methods for sample preparation, processing and analysis |
AU2015339148B2 (en) | 2014-10-29 | 2022-03-10 | 10X Genomics, Inc. | Methods and compositions for targeted nucleic acid sequencing |
US9975122B2 (en) | 2014-11-05 | 2018-05-22 | 10X Genomics, Inc. | Instrument systems for integrated sample processing |
US11543411B2 (en) | 2014-12-05 | 2023-01-03 | Prelude Corporation | DCIS recurrence and invasive breast cancer |
KR101878655B1 (ko) * | 2014-12-09 | 2018-07-16 | 포-캉 린 | 광합성 마이크로유체 채널 챔버 및 광합성 방법 |
EA038479B1 (ru) | 2014-12-12 | 2021-09-03 | Опкоу Дайагностикс, Ллк | Устройство для проведения анализа пробы и способ эксплуатации указанного устройства |
US10379079B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-13 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
TWI832669B (zh) | 2014-12-18 | 2024-02-11 | 美商生命技術公司 | 具有傳輸器組態的高資料速率積體電路 |
US10077472B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-09-18 | Life Technologies Corporation | High data rate integrated circuit with power management |
US9623415B2 (en) | 2014-12-31 | 2017-04-18 | Click Diagnostics, Inc. | Devices and methods for molecular diagnostic testing |
MX367432B (es) | 2015-01-12 | 2019-08-08 | 10X Genomics Inc | Procesos y sistemas para la preparación de bibliotecas de secuenciación de ácido nucleico y bibliotecas preparadas con estos. |
CN107209814B (zh) | 2015-01-13 | 2021-10-15 | 10X基因组学有限公司 | 用于使结构变异和相位信息可视化的系统和方法 |
US10450594B2 (en) * | 2015-01-22 | 2019-10-22 | Po-Kang Lin | Photosynthetic device with microfluid chamber for causing photosynthesis therein and method thereof |
WO2016118812A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Vanderbilt University | A robust interferometer and methods of using same |
WO2016123185A2 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Opti Medicalsystems, Inc. | Cartridges, analyzers, and systems for analyzing samples |
EP3250910B1 (de) * | 2015-01-30 | 2021-03-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Diagnostischer chip |
EP3256606B1 (de) | 2015-02-09 | 2019-05-22 | 10X Genomics, Inc. | Systeme und verfahren zur bestimmung struktureller varianten |
EP3822361A1 (de) | 2015-02-20 | 2021-05-19 | Takara Bio USA, Inc. | Verfahren zur schnellen präzisen abgabe, visualisierung und analyse von einzelzellen |
WO2016137973A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | 10X Genomics Inc | Partition processing methods and systems |
KR20210096326A (ko) | 2015-02-24 | 2021-08-04 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 조건부 활성 생체 단백질 |
CN107532202A (zh) | 2015-02-24 | 2018-01-02 | 10X 基因组学有限公司 | 用于靶向核酸序列覆盖的方法 |
US11181479B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-11-23 | Ldip, Llc | Waveguide-based detection system with scanning light source |
US10160755B2 (en) | 2015-04-08 | 2018-12-25 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI582240B (zh) | 2015-05-19 | 2017-05-11 | 鄭鴻鈞 | 以基因體預後評估試劑組預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法、用途及裝置 |
WO2016199437A1 (ja) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | 株式会社ソシオネクスト | 半導体装置 |
US10233491B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-03-19 | IntegenX, Inc. | Valved cartridge and system |
JP2018527947A (ja) | 2015-07-17 | 2018-09-27 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 核酸配列増幅方法 |
US10775370B2 (en) * | 2015-07-17 | 2020-09-15 | Stat-Diagnostica & Innovation, S.L. | Fluidic system for performing assays |
WO2017019804A2 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CA2994416A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Cd Diagnostics, Inc. | Methods for detecting adverse local tissue reaction (altr) necrosis |
USD804682S1 (en) | 2015-08-10 | 2017-12-05 | Opko Diagnostics, Llc | Multi-layered sample cassette |
JP2018525037A (ja) | 2015-08-24 | 2018-09-06 | ハロー−バイオ・アールエヌエーアイ・セラピューティックス、インコーポレイテッド | 遺伝子発現の調節のためのポリヌクレオチドナノ粒子及びその使用 |
US10125342B2 (en) * | 2015-08-26 | 2018-11-13 | EMULATE, Inc. | Droplet fluid connections |
WO2017053838A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | Biomarkers for assessing subjects with multiple sclerosis |
US10228367B2 (en) | 2015-12-01 | 2019-03-12 | ProteinSimple | Segmented multi-use automated assay cartridge |
ES2926495T3 (es) | 2015-12-04 | 2022-10-26 | 10X Genomics Inc | Métodos y composiciones para el análisis de ácidos nucleicos |
BR112018011475A2 (pt) | 2015-12-07 | 2018-12-04 | Plexxikon Inc | compostos e métodos para modulação de quinase e indicação para a mesma |
WO2017100457A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Opko Diagnostics, Llc | Fluidic systems involving incubation samples and/or reagents |
EP3389481A4 (de) | 2015-12-18 | 2019-05-22 | Clear Gene, Inc. | Verfahren, zusammensetzungen, kits und vorrichtungen zur schnellanalyse von biologischen markern |
EP3400444A4 (de) | 2016-01-04 | 2019-10-16 | QuantuMDx Group Limited | Entwurf, synthese und verwendung synthetischer nukleotide mit ladungsmassenmarkierungen |
US10627396B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-04-21 | Vanderbilt University | Free-solution response function interferometry |
WO2017176357A2 (en) | 2016-02-04 | 2017-10-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Modular organ microphysiological system with integrated pumping, leveling, and sensing |
SG11201806757XA (en) | 2016-02-11 | 2018-09-27 | 10X Genomics Inc | Systems, methods, and media for de novo assembly of whole genome sequence data |
EP3353523A4 (de) * | 2016-02-27 | 2019-07-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Probenvorbereitungssystem |
US9659838B1 (en) * | 2016-03-28 | 2017-05-23 | Lockheed Martin Corporation | Integration of chip level micro-fluidic cooling in chip packages for heat flux removal |
EP3442706A4 (de) | 2016-04-13 | 2020-02-19 | NextGen Jane, Inc. | Probensammel- und konservierungsvorrichtungen, systeme und verfahren |
CA3021569A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Evaluation of mantle cell lymphoma and methods related thereto |
WO2017185067A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Click Diagnostics, Inc. | Printed circuit board heater for an amplification module |
WO2017197040A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Click Diagnostics, Inc. | Devices and methods for nucleic acid extraction |
WO2017197338A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | 10X Genomics, Inc. | Microfluidic systems and methods of use |
US10934595B2 (en) | 2016-05-17 | 2021-03-02 | Genecentric Therapeutics, Inc. | Methods for subtyping of lung adenocarcinoma |
EP3458611B1 (de) | 2016-05-17 | 2023-11-08 | Genecentric Therapeutics, Inc. | Verfahren zur subtypisierung von plattenzellkarzinomen |
EP3260552A1 (de) | 2016-06-20 | 2017-12-27 | Istituto Europeo di Oncologia (IEO) | Verfahren und kits mit gensignaturen zur stratifizierung von brustkrebspatienten |
CN110325652A (zh) | 2016-06-29 | 2019-10-11 | 易捷仪器诊断股份有限公司 | 使用流动池检测分子的装置和方法 |
USD800331S1 (en) | 2016-06-29 | 2017-10-17 | Click Diagnostics, Inc. | Molecular diagnostic device |
USD800914S1 (en) | 2016-06-30 | 2017-10-24 | Click Diagnostics, Inc. | Status indicator for molecular diagnostic device |
USD800913S1 (en) | 2016-06-30 | 2017-10-24 | Click Diagnostics, Inc. | Detection window for molecular diagnostic device |
WO2018017892A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Takara Bio Usa, Inc. | Multi-z imaging and dispensing with multi-well devices |
IL264556B2 (en) * | 2016-08-15 | 2024-08-01 | Univ Tasmania | System and methods for detecting inorganic ions |
US11713486B2 (en) | 2016-09-15 | 2023-08-01 | The Regents Of The University Of California | Biomarkers for bipolar disorder and schizophrenia |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
US20190224675A1 (en) * | 2016-09-23 | 2019-07-25 | ArcherDX, Inc. | Fluidic system and related methods |
WO2018098241A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Rochester | Methods of assessing risk of recurrent prostate cancer |
CA3045296A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
US10427162B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-01 | Quandx Inc. | Systems and methods for molecular diagnostics |
US10011872B1 (en) | 2016-12-22 | 2018-07-03 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10550429B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-02-04 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10815525B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-10-27 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
CA3047580A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-07-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor |
GB201700340D0 (en) * | 2017-01-09 | 2017-02-22 | Gsg Tech Ltd | fluid manipulation cartridge and controller mechanism |
CN110214186B (zh) | 2017-01-30 | 2023-11-24 | 10X基因组学有限公司 | 用于基于微滴的单细胞条形编码的方法和系统 |
US11982611B2 (en) | 2017-03-20 | 2024-05-14 | Nanocellect Biomedical, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for cell sorting and flow cytometry |
US11484543B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-11-01 | The Rockefeller University | Compositions and methods for diagnosing and treating diseases and disorders associated with mutant KCNJ5 |
CN110870018A (zh) | 2017-05-19 | 2020-03-06 | 10X基因组学有限公司 | 用于分析数据集的系统和方法 |
US10400235B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-03 | 10X Genomics, Inc. | Single cell analysis of transposase accessible chromatin |
CN116064732A (zh) | 2017-05-26 | 2023-05-05 | 10X基因组学有限公司 | 转座酶可接近性染色质的单细胞分析 |
US11602750B2 (en) | 2017-05-30 | 2023-03-14 | Roche Molecular Systems, Inc. | Customizable sample processing device |
US10428067B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-10-01 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
CA3066247A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | University Of Maryland, Baltimore County | Factory-on-a-chip for production of biologically derived medicines/biopharmaceuticals/biologics/ biotherapeutics |
WO2018231589A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method for determining lymphoma type |
US11739386B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-08-29 | Genecentric Therapeutics, Inc. | Methods for determining response to PARP inhibitors |
EP3665199A4 (de) | 2017-08-07 | 2021-08-11 | Genecentric Therapeutics, Inc. | Verfahren zur subtypisierung von plattenepithelkarzinomen an kopf und hals |
US11124833B2 (en) | 2017-10-27 | 2021-09-21 | Colgate-Palmolive Company | Salivary extracellular RNA biomarkers for gingivitis |
US10532356B2 (en) * | 2017-11-09 | 2020-01-14 | International Business Machines Corporation | pH control for analyte detection |
US11162130B2 (en) | 2017-11-09 | 2021-11-02 | Visby Medical, Inc. | Portable molecular diagnostic device and methods for the detection of target viruses |
EP3625361A1 (de) | 2017-11-15 | 2020-03-25 | 10X Genomics, Inc. | Funktionalisierte gelperlen |
US10829815B2 (en) | 2017-11-17 | 2020-11-10 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles |
EP3727805B1 (de) | 2017-12-19 | 2023-09-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Versiegelungspresse und verfahren zur herstellung einer zerbrechlichen dichtung in einer probenverarbeitungsvorrichtung |
US12065635B2 (en) | 2018-03-19 | 2024-08-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Organ-on-chip platforms with reduced fluid volume |
US10046322B1 (en) * | 2018-03-22 | 2018-08-14 | Talis Biomedical Corporation | Reaction well for assay device |
EP3775271A1 (de) | 2018-04-06 | 2021-02-17 | 10X Genomics, Inc. | Systeme und verfahren zur qualitätskontrolle in einer einzelzellenverarbeitung |
WO2019209776A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Corning Incorporated | Microfluidic devices and methods for manufacturing microfluidic devices |
DE102018210069A1 (de) * | 2018-06-21 | 2019-12-24 | Robert Bosch Gmbh | Mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
CN112384797A (zh) | 2018-07-06 | 2021-02-19 | Qorvo美国公司 | 动态范围增加的体声波谐振器 |
GB201812192D0 (en) * | 2018-07-26 | 2018-09-12 | Ttp Plc | Variable temperature reactor, heater and control circuit for the same |
WO2020032970A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Serial cellular analytics |
CA3112792A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Prelude Corporation | Method of selection for treatment of subjects at risk of invasive breast cancer |
WO2020061515A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Cepheid | System, device and methods of sample processing using semiconductor detection chips |
US20210388449A1 (en) | 2018-10-09 | 2021-12-16 | Genecentric Therapeutics, Inc. | Detecting cancer cell of origin |
CN211311438U (zh) | 2018-12-04 | 2020-08-21 | 欧姆尼欧美公司 | 流动池 |
CN116273223A (zh) * | 2018-12-14 | 2023-06-23 | 塞弗德公司 | 诊断检测芯片装置以及制造和组装方法 |
US11639863B2 (en) * | 2019-06-07 | 2023-05-02 | Blue-White Industries, Ltd. | Flow sensor devices and systems |
EP3980789A4 (de) | 2019-06-07 | 2023-02-22 | Honeycomb Biotechnologies, Inc. | Zellulare kassetten zum sammeln, lagern und analysieren von biologischen proben |
CA3149497A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Nutcracker Therapeutics, Inc. | Methods and apparatuses for manufacturing for removing material from a therapeutic composition |
US10820847B1 (en) | 2019-08-15 | 2020-11-03 | Talis Biomedical Corporation | Diagnostic system |
CN114514422A (zh) * | 2019-10-01 | 2022-05-17 | 基础科学公司 | 用于在线分析的挥发性样品的自动在线制备和脱气 |
WO2021138544A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Visby Medical, Inc. | Devices and methods for antibiotic susceptibility testing |
MX2022013433A (es) | 2020-04-28 | 2022-11-16 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | Dispositivos y metodos de lisis acoustoforetica. |
EP3907301A1 (de) | 2020-05-08 | 2021-11-10 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Methoden und kits zur bestimmung des risikos eines erneuten auftretens von brustkrebs |
US20240002957A1 (en) * | 2020-05-14 | 2024-01-04 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Device, systems, kits and methods for rapid and simple detection of pathogens |
US11964278B2 (en) * | 2020-09-08 | 2024-04-23 | Dartmouth Ocean Technologies Inc. | Microfluidic chip, systems, and methods for capturing of environmental DNA |
CA3195350A1 (en) | 2020-09-14 | 2022-03-17 | Enquyst Technologies Inc. | Process technology for biological product manufacturing and downstream purification |
CN116235036A (zh) * | 2020-09-29 | 2023-06-06 | Nok株式会社 | 颗粒分析装置及其制造方法 |
EP4291506A2 (de) * | 2021-02-13 | 2023-12-20 | Aptitude Medical Systems, Inc. | Systeme und verfahren zur probenanalyse |
AU2022264249A1 (en) * | 2021-04-30 | 2023-10-26 | University Of Tasmania | Sample transfer method and system |
WO2023122758A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Cornell University | Prognostic/predictive epigenetic breast cancer signature |
DE102022208510A1 (de) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Cellcentric Gmbh & Co. Kg | Vorrichtung für die Herstellung einer kontaminationsfreien Dispersion |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3631654A (en) * | 1968-10-03 | 1972-01-04 | Pall Corp | Gas purge device |
US3614856A (en) * | 1968-11-29 | 1971-10-26 | Perkin Elmer Corp | Gas transfer device |
FR2106918A5 (de) * | 1970-09-29 | 1972-05-05 | Rhone Poulenc Sa | |
US4426451A (en) * | 1981-01-28 | 1984-01-17 | Eastman Kodak Company | Multi-zoned reaction vessel having pressure-actuatable control means between zones |
CA1238900A (en) * | 1982-11-15 | 1988-07-05 | Stephen Saros | Single channel continuous slug flow mixing of discrete fluid components |
US4490216A (en) | 1983-02-03 | 1984-12-25 | Molecular Devices Corporation | Lipid membrane electroanalytical elements and method of analysis therewith |
US5500188A (en) | 1984-03-01 | 1996-03-19 | Molecular Devices Corporation | Device for photoresponsive detection and discrimination |
US4591550A (en) | 1984-03-01 | 1986-05-27 | Molecular Devices Corporation | Device having photoresponsive electrode for determining analytes including ligands and antibodies |
US4849330A (en) | 1984-04-27 | 1989-07-18 | Molecular Devices Corporation | Photoresponsive redox detection and discrimination |
US4704353A (en) | 1984-04-27 | 1987-11-03 | Molecular Devices Corporation | Photoresponsive redox detection and discrimination |
US4883579A (en) | 1984-04-27 | 1989-11-28 | Molecular Devices Corporation | Photoresponsive redox detection and discrimination |
US4676274A (en) * | 1985-02-28 | 1987-06-30 | Brown James F | Capillary flow control |
EP0213825A3 (de) | 1985-08-22 | 1989-04-26 | Molecular Devices Corporation | Chemisch-modulierte Mehrfachkapazitanz |
US4790640A (en) | 1985-10-11 | 1988-12-13 | Nason Frederic L | Laboratory slide |
US4789628A (en) | 1986-06-16 | 1988-12-06 | Vxr, Inc. | Devices for carrying out ligand/anti-ligand assays, methods of using such devices and diagnostic reagents and kits incorporating such devices |
CA1283447C (en) | 1986-06-20 | 1991-04-23 | John W. Parce | Zero volume electrochemical cell |
US4915812A (en) | 1986-06-20 | 1990-04-10 | Molecular Devices Corporation | Zero volume cell |
US4758786A (en) | 1986-08-06 | 1988-07-19 | Molecular Devices Corporation | Method of analyzing semiconductor systems |
US4963815A (en) | 1987-07-10 | 1990-10-16 | Molecular Devices Corporation | Photoresponsive electrode for determination of redox potential |
US4946795A (en) * | 1987-08-27 | 1990-08-07 | Biotrack, Inc. | Apparatus and method for dilution and mixing of liquid samples |
US4858883A (en) * | 1987-12-11 | 1989-08-22 | Integrated Fluidics, Inc. | Valve with flexible sheet member |
US5700637A (en) * | 1988-05-03 | 1997-12-23 | Isis Innovation Limited | Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays |
US5252294A (en) * | 1988-06-01 | 1993-10-12 | Messerschmitt-Bolkow-Blohm Gmbh | Micromechanical structure |
US5382511A (en) * | 1988-08-02 | 1995-01-17 | Gene Tec Corporation | Method for studying nucleic acids within immobilized specimens |
US5281516A (en) * | 1988-08-02 | 1994-01-25 | Gene Tec Corporation | Temperature control apparatus and method |
US5188963A (en) * | 1989-11-17 | 1993-02-23 | Gene Tec Corporation | Device for processing biological specimens for analysis of nucleic acids |
ATE121790T1 (de) | 1988-10-21 | 1995-05-15 | Molecular Devices Corp | Verfahren und apparat zur messung der effekte von zellwirksamen mitteln auf lebende zellen. |
SE462408B (sv) * | 1988-11-10 | 1990-06-18 | Pharmacia Ab | Optiskt biosensorsystem utnyttjande ytplasmonresonans foer detektering av en specific biomolekyl, saett att kalibrera sensoranordningen samt saett att korrigera foer baslinjedrift i systemet |
US5229297A (en) | 1989-02-03 | 1993-07-20 | Eastman Kodak Company | Containment cuvette for PCR and method of use |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5424186A (en) * | 1989-06-07 | 1995-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5871928A (en) * | 1989-06-07 | 1999-02-16 | Fodor; Stephen P. A. | Methods for nucleic acid analysis |
US5346672A (en) * | 1989-11-17 | 1994-09-13 | Gene Tec Corporation | Devices for containing biological specimens for thermal processing |
US5171132A (en) * | 1989-12-27 | 1992-12-15 | Seiko Epson Corporation | Two-valve thin plate micropump |
US5126022A (en) * | 1990-02-28 | 1992-06-30 | Soane Tecnologies, Inc. | Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields |
US5053060A (en) * | 1990-06-29 | 1991-10-01 | Molecular Devices Corporation | Device and method for degassing, gassing and debubbling liquids |
ATE119241T1 (de) * | 1990-07-10 | 1995-03-15 | Westonbridge Int Ltd | Ventil, methode zur herstellung dises ventils und mit diesem ventil versehene mikropumpe. |
US5271724A (en) * | 1990-08-31 | 1993-12-21 | Westonbridge International Limited | Valve equipped with a position detector and a micropump incorporating said valve |
CA2093804C (en) * | 1990-10-11 | 2002-07-09 | Stefan J. Surzycki | Process and apparatus for fragmenting biomaterials |
AU663300B2 (en) * | 1990-12-06 | 1995-10-05 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
US5230866A (en) * | 1991-03-01 | 1993-07-27 | Biotrack, Inc. | Capillary stop-flow junction having improved stability against accidental fluid flow |
US5846708A (en) * | 1991-11-19 | 1998-12-08 | Massachusetts Institiute Of Technology | Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection |
US5384261A (en) * | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
US5677195A (en) * | 1991-11-22 | 1997-10-14 | Affymax Technologies N.V. | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
US5296375A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-22 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale sperm handling devices |
WO1993022053A1 (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Microfabricated detection structures |
US5726026A (en) | 1992-05-01 | 1998-03-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes |
US5304487A (en) * | 1992-05-01 | 1994-04-19 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fluid handling in mesoscale analytical devices |
US5587128A (en) * | 1992-05-01 | 1996-12-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification devices |
US5486335A (en) * | 1992-05-01 | 1996-01-23 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Analysis based on flow restriction |
US5498392A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mesoscale polynucleotide amplification device and method |
DE4220077A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Bosch Gmbh Robert | Mikropumpe |
WO1994003791A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Molecular Devices Corporation | Metabolic monitoring of cells in a microplate reader |
US5639423A (en) * | 1992-08-31 | 1997-06-17 | The Regents Of The University Of Calfornia | Microfabricated reactor |
US5503980A (en) * | 1992-11-06 | 1996-04-02 | Trustees Of Boston University | Positional sequencing by hybridization |
JP3305322B2 (ja) * | 1992-11-06 | 2002-07-22 | バイオログ,インコーポレーテッド | 液体及び懸濁液の分析装置 |
US5503985A (en) * | 1993-02-18 | 1996-04-02 | Cathey; Cheryl A. | Disposable device for diagnostic assays |
WO1994020831A1 (en) | 1993-03-08 | 1994-09-15 | Norman Wainwright | Aligned fiber diagnostic chromatography |
SE501713C2 (sv) * | 1993-09-06 | 1995-05-02 | Pharmacia Biosensor Ab | Ventil av membrantyp, speciellt för vätskehanteringsblock med mikroflödeskanaler |
DE69435196D1 (de) | 1993-10-28 | 2009-04-23 | Houston Advanced Res Ct | Mikrofabriziertes poröses Durchflussgerät zur diskreten Bestimmung von Bindungsreaktionen |
US5580523A (en) | 1994-04-01 | 1996-12-03 | Bard; Allen J. | Integrated chemical synthesizers |
US6001229A (en) | 1994-08-01 | 1999-12-14 | Lockheed Martin Energy Systems, Inc. | Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis |
US5707799A (en) | 1994-09-30 | 1998-01-13 | Abbott Laboratories | Devices and methods utilizing arrays of structures for analyte capture |
US5585069A (en) * | 1994-11-10 | 1996-12-17 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis |
US5856174A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US6130098A (en) * | 1995-09-15 | 2000-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Moving microdroplets |
US5863801A (en) | 1996-06-14 | 1999-01-26 | Sarnoff Corporation | Automated nucleic acid isolation |
US5976336A (en) | 1997-04-25 | 1999-11-02 | Caliper Technologies Corp. | Microfluidic devices incorporating improved channel geometries |
CA2286601A1 (en) | 1997-05-16 | 1998-11-26 | Alberta Research Council | Microfluidic system and methods of use |
US6001231A (en) | 1997-07-15 | 1999-12-14 | Caliper Technologies Corp. | Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems |
JPH11137907A (ja) * | 1997-11-11 | 1999-05-25 | Moore Kk | 脱気装置 |
-
1996
- 1996-01-19 US US08/589,027 patent/US5856174A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 WO PCT/US1996/011147 patent/WO1997002357A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-27 AT AT96923572T patent/ATE235559T1/de active
- 1996-06-27 DE DE69626988T patent/DE69626988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 DE DE69637443T patent/DE69637443T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 US US08/671,928 patent/US5922591A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 AT AT03000459T patent/ATE386590T1/de active
- 1996-06-27 EP EP96923572A patent/EP0843734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 AU AU64049/96A patent/AU6404996A/en not_active Abandoned
- 1996-06-27 EP EP03000459A patent/EP1304388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 JP JP9505261A patent/JPH11509094A/ja not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-11 US US09/210,025 patent/US6043080A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-19 US US09/294,700 patent/US6197595B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-10 US US09/523,417 patent/US6326211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-31 US US09/751,658 patent/US6830936B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-13 US US11/010,841 patent/US20050250199A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102017218117A1 (de) * | 2017-10-11 | 2019-04-11 | Robert Bosch Gmbh | Mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zu deren Herstellung und Spritzprägevorrichtung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69626988D1 (de) | 2003-04-30 |
US6043080A (en) | 2000-03-28 |
US6197595B1 (en) | 2001-03-06 |
ATE235559T1 (de) | 2003-04-15 |
EP1304388A2 (de) | 2003-04-23 |
DE69637443D1 (de) | 2008-04-03 |
EP0843734A4 (de) | 1999-10-06 |
EP0843734B1 (de) | 2003-03-26 |
ATE386590T1 (de) | 2008-03-15 |
AU6404996A (en) | 1997-02-05 |
DE69626988T2 (de) | 2004-03-04 |
EP1304388A3 (de) | 2003-05-28 |
US5856174A (en) | 1999-01-05 |
EP1304388B1 (de) | 2008-02-20 |
EP0843734A1 (de) | 1998-05-27 |
US6326211B1 (en) | 2001-12-04 |
US6830936B2 (en) | 2004-12-14 |
US20010036672A1 (en) | 2001-11-01 |
WO1997002357A1 (en) | 1997-01-23 |
US5922591A (en) | 1999-07-13 |
JPH11509094A (ja) | 1999-08-17 |
US20050250199A1 (en) | 2005-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69637443T2 (de) | Integrierte Nukleinsäure-Diagnostikvorrichtung | |
DE69525036T2 (de) | Gerät zur amplifikation von polynukleotiden im mesomassstab | |
US6168948B1 (en) | Miniaturized genetic analysis systems and methods | |
DE60028819T2 (de) | Verfahren zur behandlung einer matrixnukleinsäure unter verwendung einer integrierten mikrofluidischen platte | |
DE69322774T2 (de) | Polynukleotide amplifikationsanalyse mit einer mikrofabrizierten vorrichtung | |
US20020022261A1 (en) | Miniaturized genetic analysis systems and methods | |
Lagally et al. | Integrated genetic analysis microsystems | |
DE69533159T2 (de) | Miniaturisierte probenvorbereitungsvorrichtungen sowie systeme zur feststellung und behandlung von analyten | |
US20050019902A1 (en) | Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method | |
EP2481815B1 (de) | Mikrofluidische Vorrichtungen | |
JP5523327B2 (ja) | 統合型マイクロ流体デバイスおよび方法 | |
DE69835887T2 (de) | Thermische Mikroventile | |
US20050100946A1 (en) | Integrated nucleic acid diagnostic device and method for in-situ confocal microscopy | |
EP2337633B1 (de) | Vorrichtung zur durchführung einer pcr | |
Chou | Microfabricated Devices for Rapid DNA Diagnostics | |
EP2894456A1 (de) | Mikrofluidisches System sowie Verfahren zum Vorbereiten und Analysieren einer Zellen enthaltenden Probe biologischen Materials |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |