TWI582240B - 以基因體預後評估試劑組預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法、用途及裝置 - Google Patents

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Description

以基因體預後評估試劑組預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法、用途及裝置
本發明係有關於乳房切除手術後，使用基因體預後評估試劑組，以供預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法。尤其是有關基因體預後評估試劑組、預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法、用途及裝置；本發明是應用在已接受乳房全切除手術及/或乳房保留手術的患者上，使用一個18基因組合，各別基因體表現量與數學運算估計方法，來估算乳癌患者局部區域復發風險，用來協助決定是否介入治療以防止乳癌局部區域的復發。
傳統判斷乳癌患者局部區域復發風險，是否需要放射治療的判斷方法是以臨床風險因素作為依據，如腫瘤大小、腋下淋巴結之相關、雌激素感受體狀態、診斷時的年齡、淋巴管之侵害…等。這些因素和局部區域的復發有極大相關性(Taghian,Jeong et al.2004,Cheng,Horng et al.2006)。雖然一些零散的報告曾提出個別基因與局部區域復發有關，迄今卻並無可靠的生物學標記可預測局部區域的復發(Zellars,Hilsenbeck et al.2000,van der Hage,van den Broek et al.2004)。
降低乳癌局部區域復發率的策略是給予術後放射性治療，而減少遠處轉移的策略則是實施全身性的輔助性化學治療，及/或荷爾蒙治療。一般認為，有4顆或更多腋下淋巴結的患者，應該給予乳房切除術後放射性治療(PMRT)(Recht A,Edge SB,Solin LJ,et al,J Clin Oncol19：1539-69,2001)。
根據三個大型隨機對照實驗的結果，美國國家癌症資訊網(NCCN)的指南「強烈考慮」，為有1到3顆陽性淋巴結的患者實施乳房 切除術後放射性治療(Overgaard M,Hansen PS,Overgaard J,et al,N Engl J Med337：949-55,1997；Overgaard M,Jensen MB,Overgaard J,et al,Lancet353：1641-8,1999；Ragaz J,Jackson SM,Le N,et al,N Engl J Med337：956-62,1997)。實際上，淋巴結陰性患者的十年局部區域復發率小於5%，有1到3顆陽性淋巴結的患者，復發率大約20%，有4顆或更多陽性淋巴結的患者，復發率為32%(EBCTCG,McGale P,Taylor C,et al,Lancet383：2127-35,2014)。因此，根據臨床參數，大約70%到80%的陽性淋巴結患者，於乳房切除手術後，可能並無局部區域復發之虞，所以不會需要乳房切除術後放射性治療，而有復發風險的患者，則可能會得益於乳房切除術後放射性治療。
近來在以基因體分析評估腫瘤生物學方面的發展，開啟了改進風險分層的可能性，為乳癌患者做出更個人化的預知(Paik S,Shak S,Tang G,et al,N Engl J Med351：2817-26,2004)。在2006年，我們利用(unsupervised clustering)及貝葉斯樹模型(Bayesian tree model)嘗試發展不同基因組合，並藉由基因組合，將N0與N1的患者，區分為局部區域復發可能性的偏高風險群與偏低風險群，以試算其可能之三年局部區域復發率(Cheng SH,Horng CF,West M,et al,J Clin Oncol24：4594-602,2006)。
Solin等人研究報告中指出，12個基因展現的評估組可用以預測廣域局部切除的乳腺管原位癌患者之局部復發率(Solin LJ,Gray R,Baehner FL,et al,J Natl Cancer Inst105：701-10,2013)。此發明用於原位乳癌，與本發明用於侵入性乳癌不同。在Solin發明中，與我們的基因組合完全不同。本發明用完全不同的患者族群；使用18個基因組合，用不同的數學運算方法，來辨識不需實施放射性治療之低復發風險率的患者，更已證實有良好的成效表現。
美國第8741605B2號發明專利案，揭示一種乳癌患者的基因表現標記作為評估的方法，該方法係利用一基因序列為SEQ ID NO.162前導體，將乳癌患者的CD68之RNA轉譯程度與乳癌樣本的CD68之RNA轉譯程度作定量比較，以供評估或預測乳癌患者長時間存活而不會有乳癌遠端復發率的方法；這方法應用的基因體係為CD68且評估乳癌患者存活率係以患者基因體的統計數據作評估參考，惟所作依據的基因體過於多元且統計值大於1.01的亦屬多元性參數，此技術方法雖已獲頒美國專利，但此基因 套組之應用，主要目標在決定化學治療，以避免過度化學治療。目標與本發明的避免過度放射治療，用途不同。再者，其應用之基因體除與本發明不同以外、其基因套組、評量、演算等亦均與本發明不同。
世界專利已公開WO2014/085653A1號專利案，其同屬利用多元基因體作為患者是否介入化學輔助治療的評估方法，該方法尚包括有預測乳癌患者是否有遠處轉移的風險，在此技術中係以14個基因體作為評估之套組，其主要技術特徵在於評估方法是利用14個基因套組且是供醫療人員判斷乳癌患者是否需要進一步作化學輔助治療，或是評估乳癌患者是否潛在有遠處器官轉移的風險，與本發明應用基因體不同、評估演算方法亦不同，介入治療為化學輔助治療方法亦屬有別。
【專利文獻】
專利文獻1：世界專利WO2014/085653A1號公報
因此，本發明的方法是有關應用在已接受乳房全切除手術及/或乳房保留手術的患者，偵測一包括TRPV6，DDX39，BUB1B，CCR1，STIL，BLM，C16ORF7，TPX2，PTI1，TCF3，CCNB1，DTX2，PIM1，ENSA，RCHY1，NFATC2IP，OBSL1，以及MMP15的基因組的表現程度，來預測局部區域復發風險及放射治療有效性的方法；該方法包含有(A)已接受乳房全切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體(mRNA)萃取，(B)萃取原發腫瘤的基因體與基因探針中的基因體雜合，(C)基因探針含有的基因體選自TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15中的任何一種，(D)測量檢體基因體表現的程度，(E)並以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估。
在某些實施例中，本發明的方法包括，從已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術的患者身上取得腫瘤組織樣本，從該樣本中萃取總RNA，使該總RNA與一基因微陣列接觸，該基因微陣列係由TRPV6，DDX39，BUB1B，CCR1，STIL，BLM，C16ORF7，TPX2，PTI1，TCF3，CCNB1，DTX2，PIM1，ENSA，RCHY1，NFATC2IP，OBSL1，以及MMP15所構成的一基因組，測量基因組中之一或所有基因的表現，並利用18基因組分數計算風險 比值，某些實例中，以18基因分類法所應用的計算式之分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或<31時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
本發明進一步提供預測或評量方法，其是用於評估乳癌患者手術後局部區域復發風險及放射治療有效性的方法；該方法包含有(A)已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體萃取，(B)萃取的基因體與基因探針中的基因體雜合，(C)基因探針含有的基因體選自TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15中的任何一種，(D)測量檢體基因體表現的程度，(E)並以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估；該方法中包括有依據乳癌局部區域的復發率評估為高風險群時，將可供協助評估乳癌患者決定是否介入放射治療，以防止乳癌局部區域的復發。
本發明係由18個基因組成的基因晶片，其中4個基因(RCHY1、PTI1、ENSA及OBSL1)之任一基因表現量增加，會使局部復發的風險降低。另外14個基因(BLM、TCF3、PIM1、DDX39、BUB1B、STIL、TPX2、CCNB1、MMP15、CCR1、NFATC2IP、TRPV6、C16ORF7及DTX2)之任一基因表現量增加，會使局部復發風險增高。
本發明另一目的在提供以18基因分類法所應用的計算式之分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或<31時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
本發明又一目的提供以18基因分類法所應用的計算式之分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，且伴隨有遠處轉移的高風險群。
本發明進一步目的在於提供包括有依據乳癌局部區域的復發率評估為高風險群時，將可供協助評估乳癌患者決定是否介入放射治療，以防止乳癌局部區域的復發。
本發明更進一步目的在於提供基因探針係固定在微陣列的晶片上。
本發明的評估方法中所述測量基因體表現的程度包括以定 量的聚合酶連鎖反應(qPCR)或稱逆轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)來測量。
本發明的評估方法中，所述基因體表現的程度係以18基因分類法合併比例風險(Hazard ratio)分析式評估乳癌局部區域的復發率，比例風險分析式具有運算式作分析。
本發明係有關一種評估乳癌局部區域復發率的裝置，包括：利用評估乳癌局部區域復發率的方法及判讀裝置，以用於判讀該方法所呈現的乳癌患者局部區域復發率。
本發明進一步提供一評估乳癌局部區域復發率之基因探針組，其包括：(A)含有的基因體選自TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15中的任何一種，(B)將基因體與乳癌患者原發腫瘤萃取的基因體雜合，以測量患者基因體表現的程度，乳癌患者的基因體係以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估。
本發明亦提供一種利用所述評估乳癌局部區域復發率之基因探針組的用途，其係用以預測乳癌患者局部區域復發風險及放射治療有效性的方法。
本發明更進一步提供一種利用所述的評估乳癌局部區域復發率之基因探針組，當以18基因分類法所應用的計算式之分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，可以精確提供一評估信息給相關人員以減低醫療成本、健保給付或保險資源之負擔與浪費。
本發明更能夠提供一種利用評估乳癌局部區域復發率之基因探針組，並以18基因分類法所應用的計算式，來精確預估乳癌患者罹有器官或淋巴組織遠處轉移的風險。
較佳的是，檢體樣本為腫瘤組織，係採自乳癌腫瘤，以乳癌腫瘤主要組織為佳，並利用習知方法將該組織作分析。
本發明的另一個面向是，有關預測乳房切除術後乳癌局部區域復發率的病人組織，其藉由校正比對所述病人組織(如乳房腫瘤、其他乳房組織、淋巴結腫瘤和/或組織及血液)與乳癌復發率的包括由TRPV6，DDX39，BUB1B，CCR1，STIL，BLM，C16ORF7，TPX2，PTI1，TCF3，CCNB1，DTX2，PIM1，ENSA，RCHY1，NFATC2IP，OBSL1，以及MMP15所構成 的一基因組之表現程度的風險，由上述可知乳癌局部區域復發率的基因組包括由TRPV6，DDX39，BUB1B，CCR1，STIL，BLM，C16ORF7，TPX2，PTI1，TCF3，CCNB1，DTX2，PIM1，ENSA，RCHY1，NFATC2IP，OBSL1，以及MMP15所構成的一基因組高度相關。
基因表現程度可以任何習知方法來測定(如定量聚合酶鏈鎖反應，或稱逆轉錄聚合酶鏈鎖反應)，或參考未來有關基因表現相關的定量方法。
在某些實施例中，基因表現係藉由基因表現的產物，如蛋白質、聚腥肽或核酸分子(mRNA、tRNA、rRNA)來定量，核酸定量可以利用核酸直接定量或藉由規則的基因序列來達成，除此，切割的基因片段或多型性基因片段亦可以被定量。
本發明的較佳實施例，係以罹患乳癌病患的原發腫瘤檢體或樣本中量測mRNA基因的表現程度來定量，此可以利用習知的方法來執行；另一個實施例是測定檢體樣本中mRNA與固定有特定適當的核苷酸基因組微陣列探針雜合反應之程度，這微陣列亦屬本發明應用範圍，如利用WO95/11995號所製得之寡核苷酸微陣列，或其他已知的習用方法。
基因表現模式可以利用任何便捷的方式以獲取最初的檢體之核酸樣本，亦即基因表現模式可以任何習知的各種方法來獲得，如已在此項領域中應用的不同基因表現之分析法，一代表性且便捷的基因表現模式是以微陣列為基本來產生基因表現模式，本發明評估方法是利用一基因微陣列來評估已接受乳房保留手術之患者的有關乳癌局部區域復發率的基因體，其包括由TRPV6，DDX39，BUB1B，CCR1，STIL，BLM，C16ORF7，TPX2，PTI1，TCF3，CCNB1，DTX2，PIM1，ENSA，RCHY1，NFATC2IP，OBSL1，以及MMP15所構成的一基因體套組，這些套組係將初步準備的檢體之標的核苷酸以一序列的訊號標幟系統標幟；隨著檢體樣本的標的核苷酸製備，再將標的核苷酸樣本與基因體陣列雜合，這樣本已標幟核苷酸所雜合複合物係與探針的陣列表面之基因體呈現互補基因序列，將此複合物作定量或定性的偵測。
基因表現程度係利用裝置呈數值化評估或量測基因表現，這數值係來自於裝置獲取的初步數據，必要時或將此數值再分級，篩選和/ 或正規化。這資料是得自，如RTM基因晶片、探針陣列或微陣列(Affymetrix公司的美國第5631734、5874219、5861242、5858659、5856174、5843655、5837832、5834758、5770722、5770456、5733729、5556752號專利，這些專利整體技術併入本發明參考)，將基因體表現程度利用軟體計算(如Affymetrix基因晶片軟體)，自檢體取得的核苷酸(如訊息RNA)將嚴謹的與特定微陣列之探針(習知的DNA晶片或生物晶片)雜合。
具體實施例中，探針組是固定在微陣列上，較佳的微陣列是U133附加2.0陣列。
將得自檢體初步的基因體表現程度之資料進一步估算，並利用風險比例模式計算18基因體分數，本發明實施例中，應用底下數學式計算18基因分數：分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中風險比例<1係每一基因體計數為1點，所以總分數為=18。
另有實施例的18基因體分數係以底下數學式計算：分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+2×C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+2×NFATC2IP+OBSL1+2×MMP15；其中風險比例<1係基因體作單變數分析驗證時，每一基因體計數為1點，2點是基因體作多變數驗證分析時，所以總分數為=21。
另有實施例的18基因體分數係在單變量COX回歸模型中以底下數學式計算：分數=3×TRPV6+5×DDX39+18×BUB1B+4×CCR1+4×STIL+7×BLM+7×C16ORF7+4×PIM1+9×TPX2+8×PTI1+3×TCF3+7×CCNB1+2×DTX2+2×ENSA+5×RCHY1+6×NFATC2IP+2×OBSL1+6×MMP15；其中每一基因體依據各評值再將分數分級，所以總分數為=102。
另有實施例的18基因體分數係在多變量COX回歸模型中以底下數學式計算：分數=2×TRPV6+2×DDX39+2×BUB1B+CCR1+STIL+2×BLM+5×C16ORF7+3×PIM1+3×TPX2+5×PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+2×ENSA+3×RCHY1+4×NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中每一基因體的勝算比再分級於1-5的分數，當勝算比小於1時，以1計數，所以總分數=40。
本發明中，另一觀點在於提供一微陣列以供經由乳房切除術 後的乳癌患者作為局部區域復發率之評估，其基因體組包括有TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15。
本發明進一步觀點，係在提供一微陣列以供經由乳房切除手術及/或乳房保留手術後的乳癌患者作為局部區域復發率之評估，其基因體組包括有TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15。
本發明又一觀點，在於提供一基因體套組，供用於上述的評估方法；在實施例中，套組包括有試劑供作乳房切除術及/或乳房保留手術後的乳癌患者檢體的基因表現之偵測，這試劑具有特定的偵測底下的基因體中任一者以上，其基因體組包括有TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15。
圖1A係說明本發明實施乳癌局部區域復發率及遠處轉移風險評估方法流程圖。
圖1B係顯示18基因分數<31以及31之患者的五年區域復發控制機率。
圖2係顯示供18基因分類法模式的ROC曲線。
圖3係乳癌保留手術病人五年的局部區域控制機率。
本發明的其他特徵與優點，將於下列實施例中進一步做說明與敘述。此處所敘述的實施例，僅做為說明之用，而非用來限制本發明的範圍。
除非另有定義，本發明所述的所有技術和科學術語和一般慣用的技術和科學術語具有相同含意。除非說明書有特別定義，否則所述的單數語意應包括複數的意思表示，複數語意應包括單數意思，在此文中所表達的分子生物學、蛋白質、寡或多核苷酸化學與雜合技術等說明與命名皆與習知用法一致。本發明不限於所述的特定檢測方法、檢測試劑和檢測裝置，因為這些檢測方法和試劑可經由適度改變而達到相同結果與目的， 所應用科學術語是為了要作具體化的描述，並不是要限制本發明的範圍或領域。
本發明所揭露的說明內容，除非有特別的定義，否則依據下列說明以表達說明意義，本發明所述的”和/或”表示兩個特定的技術特徵、單元間可以相關聯或不為關聯；例如，A和/或B可以解釋為(i)A，(ii)B和(iii)A和B。
本發明所述的”侵入性乳癌”是表示癌細胞擴散出乳腺小葉或乳腺管到乳房組織中，且癌細胞擴散進入到腋下或其他部位的淋巴結，當乳癌細胞發現在身體其他部位時，稱這是轉移性乳癌。
本發明所述的”局部區域復發率”是表示乳癌患者經由乳房切除術或乳房保留手術後的乳房、胸壁、腋窩、鎖骨、鎖骨上或胸骨旁淋巴結發現有乳癌局部區域復發。
本發明所述的”多變量統計”是表示統計包含同時觀察超過一個以上變異量，應用此多變異量的統計謂之”多變量分析”。
本發明應用的”比例風險模型”當存活資料中另有共變數、風險因子時，可用來推估這些共變數對存活時間的影響，也可用來預測特定時間的存活機會。Cox比例風險模式是由英國統計學家考克斯(David Cox)爵士於1972年所提出，為存活分析中最常用的一種迴歸分析模型，此方法常簡稱為Cox模型或是比例風險模型。
本發明應用的核苷酸”雜合”表示兩互補股的核苷酸如RNA、DNA或單股核苷酸結合的過程。在實施例中，核苷酸分子是被同時或依序與所對應的基因體正意股作驗證，或與所對應的正意股互補，一般是在嚴謹條件下與正意股雜合而呈現其對應的程度。
本發明應用的”微陣列”意表微觀上有多點的DNA被聚集連結在固體表面，每一DNA點含有微莫爾的特定DNA序列，謂之探針；這些可為短片段的基因體或是DNA單元可在高嚴格條件下與檢體(謂之標的物)樣本的cDNA或cRNA(也稱為反意股)雜合。
本發明所謂”嚴謹”意表核苷酸分子間在雜合過程會有某些程度的錯合，高嚴謹條件表示分子間絕對要彼此互補，而低的嚴謹條件是允許雜合時某些鹼基對有錯合；典型的，高嚴謹條件是在降低NaCl的濃 度或增加溫度而與涉及分子的熔點溫度接近，高嚴謹條件例如雜合溫度在50℃或稍高(如55℃)，且0.1SSC(0.15NaCl和0.015檸檬酸鈉)。
本發明的特徵與優點將以底下實施例作說明詳述，實施例僅是用以說明，並非用以限定發明。
【實施例1】基因微陣列分析，用以驗證與乳房切除手術與乳房保留手術之術後局部區域復發率相關的基因表現模式
在一項腫瘤基因醫學研究中，蒐集了侵入性癌症的患者病例，以發展新的乳癌分類法，該項研究通過人體試驗委員會(IRB)的許可。所有患者皆同意讓其原發腫瘤組織接受基因微陣列的研究。合適本發明的患者在至少兩年的追蹤內，不可接受乳房切除術後放射性治療(n=130)。另外分開來分析接受乳房保留手術(BCS)(n=87)的患者，以檢視基因表現模式研究，在預測局部區域復發率的成效表現。
表1顯示在此信效度分析中，乳房切除手術(Mastectomy)患者的臨床特徵。大多數患者屬T2或以上分期(56%，73/130)，93%(121/130)的患者屬N0與N1分期。所有患者皆未接受乳房切除術後放射性治療。
此217份(乳房切除手術130份，以及乳房保留手術87份)冷凍組織樣本，係於2005到2012年之間，在治療之前從患者身上取得之原發腫瘤的外科檢體。總RNA係以抽提試劑Trizol(加州卡爾斯巴市的萊富生命科技製造)(Invitrogen,Carlsbad,CA)自腫瘤組織萃取而得，以總RNA純化 試藥組(Qiagen,Valencia,CA)純化，並以一安捷倫2100生物分析儀器(Agilent 2100 Bioanalyzer)進行定性評估。核酸雜合標的物係根據Affymetrix說明書中製備總RNA，並與U133 plus 2.0陣列雜合。
使用剩下的30個基因體，經由Cox比例風險模型(Cox proportional hazards model)的單變量分析(表2)，發現在130位乳房切除手術的患者中，有18個基因顯著與局部區域復發率相關。這18個基因體的功能與致癌過程、增殖、侵入、發炎、細胞與細胞間交互作用、凋萎、和代謝的基因相關；與局部區域復發率相關的有意義基因體包括有，BLM、TCF3、PIM1、RCHY1和PTI1涉及致癌過程；DDX39、BUB1B、STIL、TPX2和CCNB1涉及增殖；MMP15與侵入性有關；CCR1和NFATC21P涉及發炎，TRPV6和DTX2與細胞凋亡有關；ENSA與代謝相關；表2列出22個探針組的18個基因體。
與局部區域復發率相關的18個基因
致癌過程(oncogenic process)：BLM，TCF3，PIM1，RCHY1，PTI1
癌細胞增生(proliferation)：DDX39，BUB1B，STIL，TPX2， CCNB1
侵入：MMP15
發炎(inflammation)：CCR1，NFATC2IP
細胞對細胞的互動(cell-cell interaction)：TRPV6，OBSL1
細胞死亡(cell death)：C16ORF7，DTX2(Notch)
代謝(metabolism)：ENSA
與較低局部區域復發率相關的過度表現
【實施例2】統計分析驗證局部區域復發率的基因表現模式
本發明之新平台中的34個基因體，係分佈在84個基因探針組中，有4個功能未明的基因無法辨識。經由單變量分析發現，剩下之30個基因體中的18個，可根據局部區域復發率，將乳房切除手術患者分為低風險群與高風險群。經由多變量分析，可將患者分為低風險群與高風險群。我們接著使用這18個基因體，將乳房保留手術的患者分為低風險群與高風險群。18基因分數31的患者被定義為高風險，而分數<31的患者則被定義為低風險。
18基因分數的數學式表3顯示利用比例風險模型計算18基因體分數的單變量分析與多變量分析，多變量分析時風險比例<1以1計算。
底下以四個例示的數學式來說明18基因分數的數學式：數學式1：每個基因體為1點，總共18個基因體，總分為18。
分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+NFATC2IP+OBSL1+MMP15
數學式2：分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+2×C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+2×NFATC2IP+OBSL1+2×MMP15；其中風險比例<1係基因體作單變數分析驗證時，每一基因體計數為1點，2點是基因體作多變數驗證分析時，所以總分數為=21。
數學式3：分數=3×TRPV6+5×DDX39+18×BUB1B+4×CCR1+4×STIL+7×BLM+7×C16ORF7+4×PIM1+9×TPX2+8×PTI1+3×TCF3+7×CCNB1+2×DTX2+2×ENSA+5×RCHY1+6×NFATC2IP+2×OBSL1+6×MMP15；其中每一基因體依據各評值再將分數分級，所以總分數為=102。
數學式4：分數=2×TRPV6+2×DDX39+2×BUB1B+CCR1+STIL+2×BLM+5×C16ORF7+3×PIM1+3×TPX2+5×PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+2×ENSA+3×RCHY1+4×NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中每一基因體的勝算比再分級於1-5的分數，當勝算比小於1時，以1計數，所以總分數=40。
由於臨床決策需要冷靜保守，因而可能傾向於過度治療患者。以本發明作為準則，則可得出最理想的臨界值，是在接收者操作特徵曲線的31分以上。這些預測的總體準確度是87%，估計的敏感度為91%，專一性為87%。18基因分數31與<31的患者，其五年局部復發(LR)的控制機率分別是50%與100%(p<0.0001)(參見圖1B)。
整個評估中淋巴結狀態是非常重要部分，據此可用以判斷原發性腫瘤是否已擴散而稱為”遠處轉移”，可用以計算作評估，並供作後續處理依據。
根據淋巴結狀態，N0與N1分期的患者中，18基因分數31與<31的患者，其五年局部復發控制率在統計數字上不同(50%對比100%，p<0.0001)。N2患者案例少較難下定論；但是對於18基因分類法的可預測效果與N0-N1患者相同；以18基因分類法來定義患者的高風險，不論是淋巴結有無轉移，其5年無轉移的存活和全存活亦很少，詳細資料總結於表3所示。
如表4所示，這18基因模式主要為N0和N1乳房切除手術患者。本研究中，N0患者局部區域復發率約為5%，以此基因分類法證實有9%的N0患者具有高風險。這些中有50%將會復發，相對的，在N1患者的局部區域復發率約20%；本發明的基因分類法證實N1患者約有38%為高風險，其中約有50%的局部區域復發率。而N2患者，在我們研究中樣本 數過少難以下定論，然而，對其預測的精確度相類似；有55%的N2患者將被分類為高風險。
以18基因分類法對乳房切除手術與乳房保留手術作分析，顯示兩者皆有正向功能；表示18基因分類法得預測乳癌病人是否伴有局部區域復發風險。
【實施例3】乳房切除手術患者的Cox比例風險模型
現行臨床實務上，N1乳癌患者被建議作輔助放射治療，約有80%病人需要作此輔助治療；然而高風險病人作放射線治療後不但減低局部區域復發率，而且可預防因復發造成的二次遠處轉移，亦可改善整個存活率。
Cox比例風險模型已廣被使用在存活率與相關變異數之說明解釋，所以我們檢視18基因分類法是否為局部復發率控制的獨立評估因子，傳統已有建立比例風險分析和定量的評估相關之臨床參數，包括相對於局部區域復發率的淋巴結轉移程度和賀爾蒙接受體(ER)狀況，我們應用臨床參數結合18基因分類法的分級系統充分分析130位患者檢體之比例風險。
在這些臨床的傳統變異數中，可確信與18基因分類法結合係可為局部區域復發率的有意義之獨立判斷因子，在18基因分類法合併比例風險分析，當患者的18基因分數31(表5)，其局部區域復發率的風險比例為67.8(95%信賴區間，8.3-552.5)，本研究中再此肯定N0和N1病人可以利用本發明所提出的新穎基因體表現及評估模式區隔更同質性的次族群。
【實施例4】乳房保留手術患者以18基因分類法評估局部區域復發率
87位乳房保留手術患者利用微陣列資訊作分析；患者中有94%(82/87)已作手術後的放射線治療(見表1)。其臨床特性T1分期及化學輔助治療的乳房切除手術患者有些微差別。
單變量分析和多變量分析確認18基因分類法可以驗證乳房保留手術患者在術後作放射治療具有高風險的局部區域復發率。18基因分類法改寫了沒作輔助放射治療患者的風險之預後評估效能，多變量分析顯示，18基因分數31，及侵犯淋巴血管是局部區域復發率的獨立風險因子。乳房保留手術患者未作輔助放射治療，有40%的局部區域復發率風險，而18基因分類法驗證為低風險族群的局部區域復發率僅3%(表6所示)。這些未作輔助放射治療患者，如以18基因分類法驗證為低風險，則無局部區域復發發生。
總之，在本發明中應用18基因分類法可以驗證乳房切除手術與乳房保留手術患者的局部區域復發率之高風險評估，在本發明中18基因分類法可以驗證乳房切除手術與乳房保留手術高風險患者，是否必要介入放射治療。
【本發明具有的最佳優點】
乳癌手術後放射治療的病人是每天一次，每周共計5次放射治療，通常需要4至6周以完成整個療程；這帶給病人、家庭與社會沈重的負擔，包括每天來回治療的負擔、無法正常工作、雇主人力的重新安排、無形的經濟負擔等等因素，所以本發明的評估測試套組可以給病人更正確且更精準的預測，以解決病人本身及其家庭與社會的種種負擔。
本發明的18基因分類法，其與先前圖2的34基因體套組預測模型的基本概念雖有部分類似，本發明對乳房切除術或乳房保留手術病人是一種高精準、靈敏與專一性極高的評估套組，可以正確預估驗證；臨床上18基因分類法可提供有效的輔助評量工具，預測病人潛在局部區域復發風險。
現行醫療實務上，係以平均概數作處理，某些確有實質處理的效益，但有些則不然；這會造成極大的醫療浪費；反之本發明是一精確而有效的評估套組，協助醫療、保險等資源能夠精確有效的應用。
在本說明書中所揭示的所有技術特徵將可被任意的組合，且所揭示的特徵可為相同、類似或同一目的而被替代，所以除了上述內容以外，發明所揭示的同一或類同特徵僅是用以例示。
由上述說明內容，以熟習此項技藝人士可不偏離上述主要技術特徵的精神與範圍，輕易變化或改良本發明而作各種應用；因此其他應用改良亦屬本發明範圍。

Claims (11)

  1. 一種評估乳癌局部區域復發率的方法，該方法包含有：(A)已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體萃取，(B)將該萃取基因體與一基因體陣列雜合，(C)該基因體陣列包含有下列18個基因：TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15，(D)測量萃取基因體表現的程度，(E)以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估，其中該18基因分類法合併比例風險分析式如下：分數=2*TRPV6+2*DDX39+2* BUB1B+CCR1+STIL+2*BLM+5* C16ORF7+3*PIM1+3*TPX2+5* PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+2* ENSA+3* RCHY1+4*NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中每組基因體係依據勝算比值再計量1-5分數，當比例風險比值小於1，以1計算，當該分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或該分數<31時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之評估乳癌局部區域復發率的方法，當該分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群且伴隨有遠處轉移的高風險群。
  3. 如申請專利範圍第1項中任一項所述之評估乳癌局部區域復發率的方法，該方法進一步包括有依據乳癌局部區域的復發率評估為高風險群時，將協助乳癌患者決定是否介入放射治療，以有效防止乳癌局部區域的復發。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之評估乳癌局部區域復發率的方法，其中該基因體陣列包含複數個基因探針固定在一微陣列晶片上，每一基因探針係選自TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3, CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15中的任何一種。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之評估乳癌局部區域復發率的方法，其中該方法所述測量基因體表現的程度係以微陣列或是定量逆轉錄聚合酶連鎖反應(Quantitative RT-PCR)來測量。
  6. 一種評估乳癌局部區域復發率的方法，該方法包含有：(A)已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體萃取，(B)將該萃取基因體與一基因體陣列雜合，(C)該基因體陣列包含有下列18個基因：TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15，(D)測量萃取基因體表現的程度，(E)以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估，其中該18基因分類法合併比例風險分析式如下：分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其比例風險小於1時，每基因組以1計算，總分數為18，當該分數13時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或該分數<13時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
  7. 一種評估乳癌局部區域復發率的方法，該方法包含有：(A)已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體萃取，(B)將該萃取基因體與一基因體陣列雜合，(C)該基因體陣列包含有下列18個基因：TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15，(D)測量萃取基因體表現的程度，(E)以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區 域的復發率評估，其中該18基因分類法合併比例風險分析式如下：分數=TRPV6+DDX39+BUB1B+CCR1+STIL+BLM+2*C16ORF7+TPX2+PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+PIM1+ENSA+RCHY1+2*NFATC2IP+OBSL1+2*MMP15；以單變數分析其比例風險小於1時，每基因組以1計算，以多變數分析其比例風險小於1時，每基因組以2計算，總分數為21，當該分數15時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或該分數<15時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
  8. 一種評估乳癌局部區域復發率的方法，該方法包含有：(A)已接受乳房切除手術及/或乳房保留手術者的檢體做基因體萃取，(B)將該萃取基因體與一基因體陣列雜合，(C)該基因體陣列包含有下列18個基因：TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15，(D)測量萃取基因體表現的程度，(E)以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率評估，其中該18基因分類法合併比例風險分析式如下：分數=3*TRPV6+5* DDX39+18* BUB1B+4* CCR1+4* STIL+7* BLM+7* C16ORF7+4* PIM1+9*TPX2+8* PTI1+3* TCF3+7* CCNB1+2* DTX2+2* ENSA+5* RCHY1+6*NFATC2IP+2* OBSL1+6* MMP15；其中每組基因體係依據評值再計量分數，總分數為102，當該分數83時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或該分數<83時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
  9. 一種用以評估乳癌局部區域復發率之基因體陣列，該基因體陣列包含有下列18個基因：TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和 PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15；其中該基因體陣列包含複數個基因探針固定在一微陣列晶片上，每一基因探針係選自TRPV6,DDX39,BUB1B,CCR1,STIL,BLM,C16ORF7,TPX2,PTI1,TCF3,CCNB1,DTX2,PIM1,ENSA,RCHY1,NFATC2IP,OBSL1，和MMP15中的任何一種，藉此該基因體陣列與乳癌患者的萃取基因體雜合以測量該萃取基因體表現的程度，並以18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率預測，其中該18基因分類法合併比例風險分析式如下：分數=2*TRPV6+2*DDX39+2* BUB1B+CCR1+STIL+2*BLM+5* C16ORF7+3*PIM1+3*TPX2+5* PTI1+TCF3+CCNB1+DTX2+2* ENSA+3* RCHY1+4*NFATC2IP+OBSL1+MMP15；其中每組基因體係依據勝算比值再計量1-5分數，當勝算比值小於1，以1計算，當分數31時，表示患者的乳癌局部區域復發率為高風險群，或當分數<31時表示患者的乳癌局部區域復發率為低風險群。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之評估乳癌局部區域復發率之基因體陣列，該基因體陣列與乳癌患者的萃取基因體雜合以該18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率預測後，藉此協助保險、醫療資源或乳癌患者決定是否介入放射治療，以防止局部區域的復發。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之評估乳癌局部區域復發率之基因體陣列，該基因體陣列與乳癌患者的萃取基因體雜合以該18基因分類法合併比例風險分析式作乳癌局部區域的復發率預測後，藉此預測乳癌患者罹有器官或淋巴組織遠處轉移的風險。
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