JP2020191896A - 腎臓がんを有する患者に対する再発スコアを計算するための遺伝子発現プロファイルアルゴリズム - Google Patents
腎臓がんを有する患者に対する再発スコアを計算するための遺伝子発現プロファイルアルゴリズム Download PDFInfo
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Abstract
Description
本開示は、がん患者の予後情報を決定するための遺伝子発現プロファイルに関する情報を提供する分子診断アッセイに関する。具体的には、本開示は、遺伝子または共発現される遺伝子を含むアルゴリズムを提供し、その発現レベルを使用して、腎臓がん患者が正または負の臨床転帰を経験する可能性を決定することができる。本開示は、腎臓がん患者の再発スコアの計算に有用な遺伝子発現情報を提供する。
米国がん協会(American Cancer Society)は、米国において2013年に、腎臓がんの約65,150例の新たな症例と、腎臓がんによる約13,680名の死亡が存在することになると推定する(米国がん協会、腎臓がん(成人)腎細胞癌概要(Kidney Cancer (Adult) Renal Cell Carcinoma Overview)、http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003052−pdf.pdfにてオンライン利用できる)。腎腺癌または副腎腫(hypernephroma)とも呼ばれる腎細胞癌(RCC)は、腎臓がん10症例のうち9症例超を占める最も一般的な種類の腎臓がんであり、全悪性腫瘍のおよそ2〜3%を占める(Id.; National Comprehensive Cancer Network Guidelines (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer、バージョンI、2013年)。未知の理由から、RCCの率は、過去65年間で年間2%増加した(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer)。
医師は、RCC患者のための情報に基づく処置決断や、治験の検定力を増加させるための臨床治験への適切な高リスク患者のリクルートに役立つ予後情報を要求する。現存する方法は、主観的尺度に基づいており、したがって、不正確な予後情報を提供し得る。
本願は、腎臓がん患者から得られた生体試料由来の1種または複数の遺伝子または遺伝子サブセットの発現レベル(複数可)の測定が関与する分子アッセイを開示する。例えば、臨床転帰の可能性は、疾患の観察される臨床特色または無再発間隔に基づく定量的スコアの観点から記載することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
腎臓がん患者の再発スコア(RS)を得るための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料における、APOLD1、EDNRB、NOS3、PPA2B、EIF4EBP1、LMNB1、TUBB2A、CCL5、CEACAM1、CX3CL1およびIL−6から選択される少なくとも1種のRNA転写物またはその発現産物のレベルを測定するステップと、
前記腫瘍試料における少なくとも1種の参照RNA転写物またはその発現産物のレベルに対し前記レベルを正規化して、前記RNA転写物またはその発現産物の正規化されたレベルをもたらすステップと、
前記正規化されたレベルを遺伝子サブセットに割り当てるステップと、
がん再発に対するその寄与に従って前記遺伝子サブセットに重みを付けるステップと、
前記重みを付けた遺伝子サブセットおよび前記正規化されたレベルを使用して、前記患者の再発スコア(RS)を計算するステップと、
前記RSを含む報告を作成するステップと
を含む方法。
(項目2)
腎臓がん患者の臨床転帰の可能性を予測する方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料における1種または複数のRNA転写物またはその発現産物のレベルを決定するステップであって、前記1種または複数のRNA転写物またはその発現産物が、APOLD1、EDNRB、NOS3、PPA2B、EIF4EBP1、LMNB1、TUBB2A、CCL5、CEACAM1、CX3CL1およびIL−6から選択されるステップと、
前記1種または複数のRNA転写物またはその発現産物を、1種または複数の遺伝子サブセットに割り当てるステップと、
臨床転帰に対するその寄与により1種または複数のRNA転写物またはその発現産物の前記レベルに重みを付けることにより、前記患者の定量的スコアを計算するステップと、
前記定量的スコアに基づき前記患者の臨床転帰の可能性を予測するステップと
を含む方法。
(項目3)
前記定量的スコアの増加が、負の臨床転帰の可能性の増加と相関する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記臨床転帰が、腎臓がんの再発である、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
少なくとも1種のRNA転写物の前記レベルが、定量的RT−PCRにより決定される、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記遺伝子サブセットが、血管正常化群、細胞増殖/分裂群および免疫応答群から選択される、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
APOLD1、EDNRB、NOS3およびPPAP2Bから選択される血管正常化群由来の少なくとも1種のRNA転写物の前記レベルが測定される、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
EIF4EBP1、LMNB1およびTUBB2Aから選択される細胞増殖/分裂群由来の少なくとも1種のRNA転写物の前記レベルが測定される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
CCL5、CEACAM1およびCX3CL1から選択される免疫応答群由来の少なくとも1種のRNA転写物の前記レベルが測定される、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
IL−6のRNA転写物の前記レベルが測定される、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
腎臓がん患者の再発スコア(RS)を得るための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料からRNAを抽出するステップと、
APOLD1、EDNRB、NOS3、PPA2B、EIF4EBP1、LMNB1、TUBB2A、CCL5、CEACAM1、CX3CL1およびIL−6から選択される少なくとも1種の予後遺伝子のRNA転写物を逆転写して、前記予後遺伝子のcDNAを産生するステップと、
前記予後遺伝子の前記cDNAを増幅するステップと、
前記予後遺伝子の前記RNA転写物のアンプリコンを産生するステップと、
前記予後遺伝子の前記アンプリコンのレベルをアッセイするステップと、
前記腫瘍試料における少なくとも1種の参照RNA転写物のアンプリコンのレベルに対し前記レベルを正規化して、前記予後遺伝子の正規化されたアンプリコンレベルをもたらすステップと、
前記正規化されたアンプリコンレベルを遺伝子サブセットに割り当てるステップと、
がん再発に対するその寄与に従って前記遺伝子サブセットに重みを付けるステップと、
前記重みを付けた遺伝子サブセットおよび前記正規化されたアンプリコンレベルを使用して、前記患者の再発スコア(RS)を計算するステップと、
前記RSを含む報告を作成するステップと
を含む方法。
(項目12)
前記遺伝子サブセットが、血管正常化群、細胞成長/分裂群および免疫応答群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
APOLD1、EDNRB、NOS3およびPPAP2Bから選択される血管正常化群由来の前記アンプリコンの前記レベルが測定される、項目11または12に記載の方法。
(項目14)
EIF4EBP1、LMNB1およびTUBB2Aから選択される細胞成長/分裂群由来の前記アンプリコンの前記レベルが測定される、項目11〜13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
CCL5、CEACAM1およびCX3CL1から選択される免疫応答群由来の前記アンプリコンの前記レベルが測定される、項目11〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
IL−6の前記アンプリコンの前記レベルが測定される、項目11〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記腎臓がんが、腎細胞癌(RCC)である、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記RCCが、腎明細胞癌(ccRCC)である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記腫瘍試料が、生検から得られた試料である、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記腫瘍試料が、新鮮な試料、凍結された試料、またはパラフィン包埋および固定された試料である、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
定義
他に規定がなければ、本明細書に使用されている技術および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意義を有する。Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第2版、J. Wiley & Sons(New York、NY、1994年)およびMarch、Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 第4版、John Wiley & Sons(New York、NY、1992年)は、本願に使用されている用語の多くに関する一般的な指針を当業者に与える。
GX(分化グレードを査定できず);
G1(高分化型);
G2(中分化型);および
G3〜G4(低分化型/未分化型)。
本開示は、予想される臨床転帰、例えば予後を決定するための、アルゴリズムに基づく分子診断アッセイを提供する。がんは、例えば、腎細胞癌または腎明細胞癌となり得る。本開示は、腎臓がん患者の再発スコアを得るための方法も提供する。例えば、予後遺伝子の発現レベルを使用して、腎臓がん患者の再発スコアを得ることができる。本発明の方法の実施により提供されるアルゴリズムに基づくアッセイおよび関連情報は、腎臓がんにおける最適な処置の決断を容易にする。例えば、そのような臨床ツールは、医師が、再発の低い可能性を有する患者を同定することを可能にし、したがって、アジュバント処置を控えることができる。同様に、そのようなツールは、医師による、再発の高い可能性を有し、アジュバント処置の優れた候補となり得る患者の同定を可能にすることができる。
現在、RCC患者の予想される臨床転帰は、腫瘍の臨床および病理学的特色の主観的決定に基づく。例えば、医師は、腎腫瘍のステージ、グレードおよび壊死の存在に基づき、適切な外科的手順およびアジュバント療法に関する決断を為す。これらの決断において病理学者を導くための標準化された尺度が存在するが、病理検査室間の一致のレベルは低い(Al−Ayanti Mら(2003年)Arch Pathol Lab Med 127巻、593〜596頁を参照)。これらの腫瘍特徴を決定および/または確認するための再現性のある分子アッセイがあると有用である。
発現プロファイリングの方法は、ポリヌクレオチドのシークエンシングに基づく方法、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法およびプロテオミクスに基づく方法を含む。シークエンシングに基づく分析のための代表的な方法は、大規模並列処理シークエンシング(例えば、Tuckerら、The American J. Human Genetics 85巻:142〜154頁、2009年を参照)および遺伝子発現の連続分析(SAGE)を含む。試料におけるmRNA発現の定量化のための本技術分野において公知の例示的な方法は、ノーザンブロッティングおよびin situハイブリダイゼーション(Parker & Barnes、Methods in Molecular Biology 106巻:247〜283頁(1999年));RNaseプロテクションアッセイ(Hod、Biotechniques 13巻:852〜854頁(1992年));および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Weisら、Trends in Genetics 8巻:263〜264頁(1992年))等のPCRに基づく方法を含む。DNA二重鎖、RNA二重鎖およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖またはDNA−タンパク質二重鎖を含む、配列特異的二重鎖を認識することができる抗体を用いることができる。
核酸シークエンシング技術は、発現分析に適した方法である。これらの方法の根底にある原理は、試料においてcDNA配列が検出される回数が、該配列に相当する相対RNAレベルと直接関係することである。これらの方法は、得られたデータの個別の数値的特性を反映するために、用語、デジタル遺伝子発現(DGE)によって言及されることもある。この原理を適用する初期の方法は、遺伝子発現の連続分析(SAGE)および大規模並列処理サインシークエンシング(MPSS)であった。例えば、S. Brennerら、Nature Biotechnology 18巻(6号):630〜634頁(2000年)を参照されたい。
出発材料は、典型的には、ヒト腫瘍、通常は、原発性腫瘍から単離された全RNAである。任意選択で、同じ患者由来の正常組織を内部対照として使用することができる。RNAは、組織試料、例えば、新鮮、凍結(例えば、新鮮凍結)またはパラフィン包埋され固定された(例えば、ホルマリン固定された)試料から抽出することができる。
PCRプライマーおよびプローブは、目的のRNA転写物に存在するエクソン、イントロンまたは遺伝子間配列に基づき設計することができる。プライマー/プローブ設計は、Kent, W.J.、Genome Res.12巻(4号):656〜64頁(2002年)によって開発されたDNA BLATソフトウェアまたはそのバリエーションを含むBLASTソフトウェア等、公的に入手可能なソフトウェアを使用して行うことができる。
Sequenom、Inc.(San Diego、CA)によって開発された例示的な方法等、MassARRAYに基づく方法において、RNAの単離および逆転写後に、得られたcDNAに、単一塩基を除くあらゆる位置における標的化cDNA領域にマッチし、内部標準として機能する合成DNA分子(競合体)をスパイクする。cDNA/競合体混合物をPCR増幅し、PCR後エビアルカリホスファターゼ(SAP)酵素処理に付し、残るヌクレオチドの脱リン酸化をもたらす。アルカリホスファターゼの不活性化後に、競合体およびcDNA由来のPCR産物をプライマー伸長に付し、これにより、競合体およびcDNA由来PCR産物の明確に区別される質量シグナルを生成する。精製後に、これらの産物を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(MALDI−TOF MS)分析による分析に必要とされる成分を予めロードしたチップアレイ上に分注する。次に、作製した質量スペクトルにおけるピーク面積の比率を分析することにより、反応物中に存在するcDNAを定量化する。さらなる詳細に関しては、例えば、Ding および Cantor、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100巻:3059〜3064頁(2003年)を参照されたい。
本明細書に開示されている方法における使用を見出すことができるさらに別のPCRに基づく技法は、例えば、BeadArray(登録商標)技術(Illumina、San Diego、CA;Oliphantら、Discovery of Markers for Disease(Biotechniquesの追補)、2002年6月;Fergusonら、Analytical Chemistry 72巻:5618頁(2000));遺伝子発現の迅速なアッセイにおける市販のLuminexlOO LabMAP(登録商標)システムおよび多色コードマイクロスフェア(Luminex Corp.、Austin、TX)を使用したBeadsArray for Detection of Gene Expression(登録商標)(BADGE)(Yangら、Genome Res.11巻:1888〜1898頁(2001年));ならびに高適用範囲発現プロファイリング(HiCEP)分析(Fukumuraら、Nucl. Acids. Res.31巻(16号)e94頁(2003年)を含む。
この方法において、目的のポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)は、基材上にアレイ化される。次に、アレイ化された配列を、特異的ハイブリダイゼーションに適した条件下で、試料のRNAから作製された検出可能に標識されたcDNAと接触させる。RNAの供給源は、典型的に、腫瘍試料と、任意選択で、内部対照として同じ患者の正常組織または細胞株から単離された全RNAである。RNAは、例えば、凍結または保管されパラフィン包埋および固定された(例えば、ホルマリン固定された)組織試料から抽出することができる。
血液、血漿および血清(例えば、Tsui NBら(2002年)Clin. Chem.48巻、1647〜53頁およびそれに引用されている参考文献を参照)ならびに尿(例えば、Boom Rら(1990年)J Clin Microbiol.28巻、495〜503頁およびそれに引用されている参考文献を参照)から発現分析のためにRNAを単離する方法が記載されている。
mRNA単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む、固定されパラフィン包埋された組織をRNA供給源として使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的プロトコールのステップは、様々な刊行された学術論文に提示されている(例えば、T.E. Godfreyら、J. Molec. Diagnostics 2巻:84〜91頁(2000年);K. Spechtら、Am. J. Pathol.158巻:419〜29頁(2001年)、M. Croninら、Am J Pathol 164巻:35〜42頁(2004年)を参照)。
免疫組織化学的検査方法も、遺伝子の発現レベルの検出に適しており、本明細書に開示されている方法に適用される。そのような方法において、目的の遺伝子の遺伝子産物に特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)を使用することができる。抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチン等のハプテン標識または西洋わさびペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼ等の酵素により、抗体それ自体の直接標識により検出することができる。あるいは、一次抗体に特異的な標識二次抗体と併せて、非標識一次抗体を使用することができる。免疫組織化学的検査プロトコールおよびキットは、本技術分野において周知のものであり、市販されている。
用語「プロテオーム」は、ある特定の時点における試料(例えば、組織、生物または細胞培養物)に存在するタンパク質の全体性として定義される。プロテオミクスは、とりわけ、試料におけるタンパク質発現の網羅的変化の研究(「発現プロテオミクス」とも称される)を含む。プロテオミクスは、典型的に、次のステップを含む:(1)2−Dゲル電気泳動(2−D PAGE)による、試料における個々のタンパク質の分離、(2)例えば、質量分析またはN末端シークエンシングによる、ゲルから回収された個々のタンパク質の同定、および(3)バイオインフォマティクスを使用したデータの分析。
mRNA単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む、固定されパラフィン包埋された組織をRNA供給源として使用して遺伝子発現をプロファイリングするための代表的プロトコールのステップは、様々な刊行された学術論文に提示されている(例えば、T.E. Godfreyら、J. Molec. Diagnostics 2:84〜91頁(2000年);K. Spechtら、Am. J. Pathol.158巻:419〜29頁(2001年)、M. Croninら、Am J Pathol 164巻:35〜42頁(2004年)を参照)。簡単に説明すると、代表的プロセスは、組織試料切片(例えば、パラフィン包埋された腫瘍組織試料の約10μm厚の切片)のカットから開始される。続いて、RNAが抽出され、タンパク質およびDNAが除去される。RNA濃度の分析後に、必要であればRNA修復が行われる。次に、例えば、遺伝子特異的プロモーターを使用した逆転写と続くRT−PCRにより、試料を分析に付すことができる。
当業者であれば、目的の転帰(例えば、生存の可能性、化学療法に対する応答の可能性)および本明細書に記載されているマーカー遺伝子の発現レベルの間に有意な関係性が存在するか決定するために使用することができる、多くの統計的方法が存在することを認識する。この関係性は、連続的再発スコア(RS)として表すことができる、あるいは患者は、リスク群(例えば、低、中、高)に層別化することができる。例えば、コックス比例ハザード回帰モデルは、特定の臨床エンドポイント(例えば、RFI、DFS、OS)への適切な適合をもたらすことができる。コックス比例ハザード回帰モデルの一仮定は、比例ハザード仮定、即ち、効果パラメータが、根底にあるハザードを乗じるという仮定である。マルチンゲール残差の累積和の試験が挙げられるがこれに限定されない、モデル妥当性の査定を行うことができる。当業者であれば、対数累積的ハザード関数の自然スプラインスムージングによるハザードスケールおよびワイブル分布を使用して、処置(化学療法または観察)の効果およびRSを時間依存性として、柔軟なパラメトリックモデルを適合させるために使用することができる(例えば、Royston および Parmer(2002年)、smoothing spline等)数多くの統計的方法が存在することを認識するであろう(P. Royston, M. Parmer、Statistics in Medicine 21巻(15号:2175〜2197頁(2002年)を参照)。再発リスクと(1)再発リスク群;および(2)臨床/病理学的共変量(例えば、試験した結節の数、病理学的Tステージ、腫瘍グレード、リンパまたは血管浸潤等)との間の関係性を有意性に関して検査することもできる。
本開示は、患者から得られた腫瘍試料由来のある特定の予後遺伝子の発現レベルをアッセイすることにより、腎臓がん患者の再発スコアを得るための方法を提供する。そのような方法は、遺伝子産物の類似機能に基づき作製された遺伝子サブセットの使用が関与する。例えば、本明細書に開示されている予後診断方法は、血管正常化群、免疫応答群および細胞成長/分裂群ならびにIL−6のそれぞれに由来する少なくとも1種の遺伝子を含む遺伝子サブセットの発現レベルをアッセイするステップと、がん再発に対するこれらそれぞれの寄与により遺伝子サブセットのそれぞれの発現レベルに重みを付けることにより、患者の再発スコア(RS)を計算するステップが関与する。重み付けは、遺伝子サブセット毎に異なることができ、正であっても負であってもよい。例えば、血管正常化遺伝子群スコアは、−0.45の因数を乗じることにより重み付けることができ、免疫応答遺伝子群スコアは、−0.31の因数を乗じることにより重み付けることができ、細胞成長/分裂遺伝子群スコアは、+0.27の因数により重み付けることができ、IL−6の値は、+0.04の因数を乗じることができる。
本明細書に開示されている方法において使用される発現データは、正規化することができる。正規化は、例えば、アッセイされるRNAの量における差および使用されるRNAの品質における可変性を補正(正規化して排除)して、CT測定値における体系的変動の望まれない供給源等を除去するプロセスを指す。保管され固定されパラフィン包埋された組織試料が関与するRT−PCR実験に関して、体系的変動の供給源は、患者試料の採取後の時間経過および試料の貯蔵に使用した固定液の種類に対する、RNA分解の程度を含むことが公知である。体系的変動の他の供給源は、検査室の処理条件に起因し得る。
本明細書に開示されている方法において使用される発現データは、標準化することができる。標準化は、全遺伝子を比較可能なスケールに効果的に配置するプロセスを指す。一部の遺伝子が、その他よりも大きい変動(より広い範囲の発現)を呈するため、この操作が行われる。標準化は、各発現値を該遺伝子の全試料にわたるその標準偏差で割ることにより行われる。次に、ハザード比は、発現における1標準偏差増加毎の臨床エンドポイント(臨床再発、生物学的再発、腎臓がんによる死亡またはいずれかの原因による死亡)に対するハザードの比例的変化として解釈される。
オリゴヌクレオチドセットは、プライマーおよびプローブ(P3)プールならびに遺伝子特異的プライマー(GSP)プールを築くために使用される、フォワードプライマー、リバースプライマーおよびプローブを表す。RT−PCRサイクル閾値(CT)測定値における体系的な差は、固有の変動オリゴヌクレオチド合成により、異なるオリゴヌクレオチドセットの間に生じ得る。例えば、オリゴヌクレオチドセットにおける差は、開発、産生(検証のために使用)および将来的な産生ヌクレオチドセットの間に存在し得る。よって、RSの計算において使用される遺伝子係数への翻訳をもたらすオリゴヌクレオチドセットにおける体系的な差を調整するための統計的較正手順の使用が望ましくなり得る。例えば、アルゴリズムにおける使用のためにアッセイされる遺伝子毎に、産生オリゴヌクレオチドセットのCT測定値、対、異なるオリゴヌクレオチドセットにおいて使用される相当する試料に由来するCT測定値の散布図を使用して、ロット間の差の効果をランダム効果として処理する線形回帰モデルを作成することができる。そのようなプロットの試験は、CT測定値の分散が、平均CTの関数として指数関数的に増加することを明らかにする。ランダム効果線形回帰モデルは、対数線形分散により評価して、線形較正方程式を得ることができる。スコアの計算された平均平方誤差(MSE)は、較正スキームが全く使用されない場合のMSEと比較することができる。
分析または試料の差による患者RSの分布における体系的な差は、初期開発、臨床検証および商業的試料の間に存在し得る。アルゴリズムにおいて一定センタリング調整パラメータを使用して、そのような差を説明することができる。
本発明は、がん患者から得られた腫瘍切片における遺伝子またはその発現産物の発現レベルを測定するステップと、発現レベルを正規化して、正規化された発現レベルを得るステップと、正規化された発現レベルの閾値を計算するステップと、再発または処置に対する臨床的に有益な応答の可能性に基づきスコアを決定するステップとを含む、がん関連遺伝子の発現の閾値を決定するための方法について記載し、正規化された発現レベルが、閾値未満である場合、閾値は、スコアを決定するために使用され、正規化された発現レベルが、閾値を超えるまたはそれに等しい場合、正規化された発現レベルは、スコアを決定するために使用される。
本発明の方法における使用のための材料は、周知の手順に従って産生されるキットの調製に適合する。よって、本開示は、予後転帰または処置に対する応答を予測するための、開示されている遺伝子の発現を定量化するための遺伝子特異的または遺伝子選択的プローブおよび/またはプライマーを含み得る薬剤を含むキットを提供する。そのようなキットは、腫瘍試料、特に、固定されパラフィン包埋された組織試料からRNAを抽出するための試薬および/またはRNA増幅のための試薬を任意選択で含有することができる。加えて、本キットは、本発明の方法におけるその使用に関する確認用の記述またはラベルまたは説明書を有する試薬(複数可)を任意選択で含むことができる。本キットは、例えば、既製のマイクロアレイ、バッファー、適切なヌクレオチド三リン酸(例えば、dATP、dCTP、dGTPおよびdTTP;またはrATP、rCTP、rGTPおよびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼならびに本発明の1種または複数のプローブおよびプライマー(例えば、RNAポリメラーゼと反応性のプロモーターに連結された、適切な長さのポリ(T)またはランダムプライマー)を含む、本方法において利用される様々な試薬(典型的には、濃縮型)のうち1種または複数をそれぞれ有する、容器(本方法の自動実行における使用に適したマイクロタイター(microliter)プレートを含む)を含むことができる。予後または予測情報の推定または定量化に使用される数学的アルゴリズムも、キットの適正な潜在的成分である。
本発明の方法は、商業的診断目的のために実施されると、一般に、本明細書に記載されている方法から得られた情報の報告または要約を作成する。例えば、報告は、予後遺伝子の発現レベル、再発スコア、特定の患者の予測される臨床転帰の予測または閾値に関する情報を含むことができる。本発明の方法および報告は、データベースにおいて報告を記憶するステップをさらに含むことができる。本方法は、対象のデータベースにおいて記録を作成し、記録にデータを投入することができる。報告は、書面の報告、聴覚による報告または電子記録となり得る。報告は、コンピュータ処理デバイス(例えば、ハンドヘルドデバイス、デスクトップコンピュータ、高性能デバイス、ウェブサイト等)にディスプレイおよび/または記憶することができる。報告は、医師および/または患者にもたらされることが企図される。報告の受取りは、データおよび報告を含むサーバコンピュータへのネットワーク接続を確立するステップと、サーバコンピュータからデータおよび報告を要求するステップをさらに含むことができる。
発現データ、再発スコア、処置スコアおよび/または利益スコア等、上述のアッセイ由来の値は、手作業で計算および記憶することができる。あるいは、前述のステップは、コンピュータプログラム製品により完全にまたは部分的に行うことができる。よって、本発明は、コンピュータプログラムを記憶したコンピュータ可読記憶媒体を含むコンピュータプログラム製品を提供する。プログラムは、コンピュータにより読み取られる場合、個体由来の1種または複数の生体試料の分析から得られた値(例えば、遺伝子発現レベル、正規化、閾値化およびアッセイ由来の値からスコアへの変換、および/または化学療法に対する再発/応答の可能性の図示、遺伝子共発現またはクリーク分析等)に基づき関連する計算を実行することができる。コンピュータプログラム製品は、計算を行うためのコンピュータプログラムを記憶した。
アルゴリズム開発のための遺伝子の選択
臨床再発に関連する遺伝子を同定するための遺伝子同定試験は、2010年1月11日に出願された米国特許仮出願第61/294,038号および2010年5月19日に出願された同第61/346,230号ならびに2011年1月7日に出願され2011年7月14日に公開された米国特許出願公開第2011/0171633号(その全てが参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。簡単に説明すると、保管されパラフィン包埋された腎摘除術試料を有する、1985年〜2003年の間のCleveland Clinicにおける腎摘除術を受けたステージI〜III ccRCC患者を同定した。6×10μmの切開腫瘍切片からRNAを抽出し、RT−PCRを使用して、732種の遺伝子(5種の参照遺伝子を含む)のRNA発現を定量化した。一次エンドポイントは、RCCの手がかりとなる、腎摘除術から最初の再発または死亡までの時間として定義される無再発間隔(RFI)であった。完全な臨床/病理学データおよび組織ブロックを有する931名の患者が評価可能であった。患者特徴:63%男性、年齢中位数61歳、ステージI(68%)、II(10%)およびIII(22%)、経過観察中位数5.6年間、ステージI、IIおよびIIIにおける5年間の再発率は、それぞれ10%、29%および45%であった。RFIに有意に関連する臨床/病態共変量は、顕微鏡レベルの壊死、Fuhrmanグレード、ステージ、腫瘍サイズおよびリンパ節関与を含んだ(全てp<0.001)。
アルゴリズム開発
実施例1に記載されている試験において同定された遺伝子は、再発スコアにおける算入に関して考慮された。次の通り、72種の遺伝子のより小型のセットを選択した:
・ 共変量調整と、Storeyの手順(Storey JD(2002年)A direct approach to false discovery rates. Journal of the Royal Statistical Society: Series B 64巻:479〜498頁;Storey JD, Taylor JE, Siegmund DO(2004年)Strong control, conservative point estimation and simultaneous conservative consistency of false discovery rates: a unified approach. Journal of the Royal Statistical Society、Series B 66巻:187〜205頁)を使用した10%FDR制御後にRFIに関連する29種の遺伝子。
・ 共変量調整前に最も有意な14種の遺伝子。
・ VEGF/mTOR経路の12種の遺伝子メンバー。
・ 主成分分析により17種の遺伝子を選択して、追加的な経路由来の遺伝子を同定した。
定量的RT−PCRを使用して、選ばれた遺伝子のmRNA発現レベルを決定した後に、遺伝子をサブセットに群分けした。血管および/または血管新生機能に関連することが公知の遺伝子を「血管正常化」遺伝子群に群分けした。免疫機能に関連することが公知の遺伝子を「免疫応答」遺伝子群に群分けした。重要な細胞成長および細胞分裂経路(複数可)に関連する遺伝子を「細胞成長/分裂」遺伝子群に群分けした。
RSu=
−0.45×血管正常化遺伝子群スコア
−0.31×免疫応答遺伝子群スコア
+0.27×細胞成長/分裂遺伝子群スコア
+0.04×IL6
(式中、
血管正常化遺伝子群スコア=(0.5 APOLD1+0.5 EDNRB+NOS3+PPA2B)/4
細胞成長/分裂遺伝子群スコア=(EIF4EBP1+1.3 LMNB1+TUBB2A)/3
免疫応答遺伝子群スコア=(0.5 CCL5+CEACAM1+CX3CL1)/3
である)。
次に、0〜100の間となるようRSu(再発スコア、アンシール)を再スケーリングする:
RS=(RSu+3.7)×26.4
(RSu+3.7)×26.4<0である場合、RS=0である。
(RSu+3.7)×26.4>100である場合、RS=100である。
アルゴリズムの性能
再発のエンドポイントに関する平均値への回帰の補正のための調整ありおよびなしのアルゴリズムに含まれる最終遺伝子の性能を、表3にまとめる。
不均一性試験
組織不均一性による可変性を調べる内部試験を、固定されパラフィン包埋された組織(FPET)ブロックの腎がん試料において行った。上述の実施例に示す方法およびアルゴリズムを使用して、患者毎に2個のブロックおよび各ブロック内に3枚の切片を有する8名の患者を査定した。ブロック間の可変性およびブロック内の可変性を査定することにより、不均一性を測定した。ブロック間の可変性は、同じ患者内のFPETブロック間の生物学的可変性を測定する。これにより、集団レベル可変性の推定がもたらされる。ブロック内の可変性は、ブロック内の組織不均一性と、技術的なアッセイ関連の可変性の両方を捕捉する。正規化された個々の遺伝子スコアと再発スコアを計算し、ブロック内、ブロック間および患者間の可変性推定を作成した。分析の結果を下の表4および表5に示す。ブロック間および内の可変性に対する患者間の可変性の高い率が一般に有利である。これは、個々の遺伝子測定値および再発スコアにおける臨床的に情報価値のある患者間可変性と比較して、組織不均一性および技術的なアッセイ関連の可変性が低いことを示す。
追加的な多重遺伝子組合せ
遺伝子同定試験由来のデータセットまたは検証試験由来のデータセットのいずれかを使用して、いくつかの代替的多重遺伝子モデルも評価した。遺伝子同定試験由来のデータセットにおいて検査された追加的な代表的遺伝子組合せを表6に示す。検証試験由来のデータセットにおいて検査した追加的な代表的遺伝子組合せを表7に示す。表6に示すモデル1〜4は、検証試験由来のデータセットにおいて検査されておらず、表7から省略されている。これらの表は、両者共に、がん再発リスクを予測するためのアルゴリズムにおける各遺伝子の相対的な重さを反映する計算された係数を示す。検査した様々なモデルにおいて使用された特異的遺伝子(例えば、モデル11は、APOLD1、NOS3、PPAP2BおよびCEACAM1を含んだ)をコードする各mRNAの測定された腫瘍レベルに、示されている係数を乗じて、代替的スコアを得た。絶対的標準ハザード比および相当する95%信頼区間により測定される、各代替的スコアの性能も表に示す。2種の遺伝子がヘッダー行に示されている場合(例えば、APOLD1−EDNRB、IL6−IL8)、この列は、これら2種の遺伝子をコードするmRNAの平均測定腫瘍レベルの係数を示す。
Claims (9)
- 腎臓がんを有する患者の再発スコア(RS)結果を得るための方法であって、
前記患者から得られた腫瘍試料において、遺伝子APOLD1、EDNRB、NOS3、PPA2B、EIF4EBP1、LMNB1、TUBB2A、CCL5、CEACAM1、CX3CL1およびIL−6のそれぞれのRNA転写物のレベルを測定するステップであって、前記遺伝子が、APOLD1、EDNRB、NOS3およびPPA2Bを含む血管正常化遺伝子群と、CCL5、CEACAM1およびCX3CL1を含む免疫応答遺伝子群と、EIF4EBP1、LMNB1およびTUBB2Aを含む細胞成長/分裂遺伝子群と、IL−6とを含む、ステップと、
前記RNA転写物のレベルを、前記腫瘍試料における少なくとも1種の参照RNA転写物のレベルに対して正規化して、正規化された前記RNA転写物レベルをもたらすステップと、
前記正規化されたRNA転写物レベルを、それらのそれぞれの遺伝子サブセットに割り当てるステップと、
がん再発に対するその寄与に従って、以下:
−0.45×血管正常化遺伝子群スコア
−0.31×免疫応答遺伝子群スコア
+0.27×細胞成長/分裂遺伝子群スコア
+0.04×IL6
の通りに前記遺伝子サブセットに重みを付けるステップと、
前記重みを付けた遺伝子サブセットおよび前記正規化されたRNA転写物レベルを使用して、前記患者の再発スコア(RS)結果を計算するステップであって、前記RS結果が、以下のアルゴリズム:
RS=
−0.45x血管正常化遺伝子群スコア
−0.31×免疫応答遺伝子群スコア
+0.27×細胞成長/分裂遺伝子群スコア
+0.04×IL6
(式中、
血管正常化遺伝子群スコア=(0.5 APOLD1+0.5 EDNRB+NOS3+PPA2B)/4
細胞成長/分裂遺伝子群スコア=(EIF4EBP1+1.3 LMNB1+TUBB2A)/3
免疫応答遺伝子群スコア=(0.5 CCL5+CEACAM1+CX3CL1)/3
である)
に従って前記正規化されたRNA転写物レベルから計算される、ステップと、
を含む、方法。 - 前記RS結果を含む報告を作成することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 以下のアルゴリズム:
RS(スケーリング後)=(RS(非スケーリング)+3.7)×26.4
(式中、
RS≦0である場合、RS=0であり、
RS≧100である場合、RS=100である)
を使用してスケーリングされたRSスコアを計算することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。 - 少なくとも1種のRNA転写物の前記レベルが、定量的RT−PCRにより決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎臓がんが、腎細胞癌(RCC)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RCCが、腎明細胞癌(ccRCC)である、請求項5に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、生検から得られた試料である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、パラフィン包埋および固定された試料である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍試料が、新鮮な試料または凍結された試料である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
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