TWI303636B - Pyrazole compositions useful as protein kinase inhibitors - Google Patents

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TWI303636B
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aliphatic
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Davies Robert
Bebbington Daivd
Knegtel Ronald
Wannamaker Marion
Li Pan
J Forester Cornelia
Lauffer David
Pierce Albert
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Vertex Pharma
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1303636 五 "發明説明（ 之前後參照 本太申請案#請求2_年9月15日提出中請之美國臨時專利 甲^案細2,795，2_年12月21日提出申請之美國臨時專 ^請案刪觸，及纖年4月27日提出巾請之美國臨時 、利申請案60/286,949之優先權，其内容均併於本文供參考。 釗又化合物，含有此種化合物之組合物，及使用方法。 $ 、走。之本叙明係關於GSK-3與極光體（Aurora)-2蛋白質 攻酶抑制劑（化合物。本發明亦關於治療與此等蛋白質激 酶有關聯疾病之方法，譬如糖尿病、癌症及阿耳滋海默氏 疾病。 發明背景 、對於新穎治療劑之搜#，於近年來已因更爲瞭解與標的 疾病有關聯之酶及其他生質分子之結構而大受幫助。已成 爲廣泛研究主題之一種重要酶種類，係爲蛋白質激酶。 蛋白質激酶會媒介胞内訊息轉導。其係藉由達成磷醯基 轉移，從核甞三磷酸至涉及發出訊息途徑之蛋白質受體， 進行該功能。有多種激酶與途徑，胞外及其他刺激係經其 ，成多種細胞回應發生在細胞内部。此種刺激之實例^括 %境與化學壓力訊息（例如滲透衝擊、熱衝擊、紫外線輻射 、細菌内毒素、H2〇2)，細胞活素（例如間白血球活素“（IL· 1)與腫瘤壞死因子“（TNFi))及生長因子（例如粒性血球巨 噬細胞-菌落-刺激因子（GM_CSF)及成纖維細胞生長因子（fgf) _______-4- 本纸張尺度適财SS家標準(CNS) A4規格(2i〇x297公爱） 1303636 A7 _._— B7___五、發明説明（2 ) 。胞外刺激可達成一或多種細胞回應，其係有關聯於細胞 生長、潛移·、分化、激素之分泌、轉綠因子之活化、肌肉 收縮、葡萄糖新陳代謝、蛋白質合成之控制及細胞循環之 調節。 許多疾病係與藉由蛋白質激酶所媒介事件所觸發之異常 細胞回應有關聯。此等疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病 一、神經病與神經變性疾病、癌症、心與血管疾病、過敏反 應與氣喘、阿耳滋海默氏疾病或激素相關之疾病。因此， 在醫藥化學上已有大量努力，以期發現有效作爲治療劑之 蛋白質激酶抑制劑。 極光體-2爲絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其係牵連人類 癌症’譬如結腸、乳房及其他固態腫瘤。咸認此激酶係涉 及調節細胞循環之蛋白質磷醯化事件。明確言之，極光體_ 2在有絲分裂期間，於控制染色體之正確分離上，可扮演 一項角色。細胞循環之錯誤碉節可能會導致細胞增生及其 他異常。在人類結腸癌組織中，已發現極光體-2蛋白質係 被過度表現。參閱 Bischoff 等人，EMBOJ·，1998, 17, 3052-3065 ; Schumacher 等人，J· Cell Biol” 1998, 143, 1635-1646 ; Kimura 等人，J. Biol· Chem” 1997, 272, 13766-13771。 糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)爲絲_胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶 ’由α與々異構重組物所組成，各被不同基因编碼[Coghlan 等人，化學與生物學，7,793-803 (2000) ; Kim 與 Kimmel，Curr. Opinion Genetics Dev.，10, 508-514 (2000)]。GSK-3 係奪連各種疾病 ’包括糖尿病，阿耳滋海默氏疾病，CNS病症，譬如躁狂 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（3 ) 抑鬱病症與神經變性疾病，及心肌肥大[W〇 99/0897 ; WG 00/38675 ;及 Haq 等人，J. Cell Biol· (2000) 151，117]。此等疾病可 造成某些其中GSK-3扮演一項角色之細胞發出訊息途徑之異 常操作，或因其而造成。已發現GSK-3會嶙酿基化及調制多 種調節蛋白質之活性。此等蛋白質包括糖原合成酶，其係 爲糖原合成所必須之速率限制酶，與蛋白質*r有關聯之微 管，基因轉綠因子y3-連環素，轉譯引發因子eiF2B，以及 ATP擰檬酸裂解酶、促長素、熱衝擊因子-1、c-jun、c-Myc、 c-Myb、CREB及CEPB任。此等各式各樣蛋白質標的，在細胞 新陳代謝、增生、分化及發展許多方面，係牽連GSK-3。 在與II型糖尿病治療有關聯之GSK-3所媒介途徑中，胰島 素所引致之發出訊息，會導致細胞葡萄糖吸收與糖原合成 。沿著此途徑，GSK-3爲胰島素所引致訊息之負調節劑。於 正常情況下，胰島素之存在會造成GSK-3所媒介磷醯化作用 之抑制，及糖原合成酶之失活。GSK-3之抑制會導致增加之 糖原合成與葡萄糖吸收[Klein等人，PNAS，93, 8455-9 (1996); Cross 等人，Biochem.J.，303, 21-26 (1994) ; Cohen，Biochem.Soc. Trans” 21，555-567 (1993) ; Massillon 等人，Biochem J· 299, 123-128 (1994)] 〇 但是，在糖尿病患者中，其中胰島素回應係受傷害，故儘 管有胰島素之相對較高血液含量_存在，糖原合成與葡萄瘵 吸收未能增加。這會導致葡萄糖之異常高血液含量，具有 急性與長期作用，其最後可造成心與血管疾病、腎衰竭及 失明。在此種病人中，正常胰島素所引致之GSK-3抑制作用 ，不會發生。亦已報告在患有II型糖尿病之病人中，GSK-3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 __ B7 五、發明説明（4 ) 係被過度表現[W〇 00/38675]。因此，GSK-3之治療抑制劑， 潛在地可用於治療患有受傷害之對胰島素回應之糖尿病患 者。 GSK-3活性亦與阿耳滋海默氏疾病有關聯。此疾病之特徵 爲習知之/?-澱粉狀蛋白肽，及胞内神經原纖維纏結之形成 。神經原纖維纏結含有過高磷醯基化之r蛋白質，其中r 一係在異常位置上磷醯基化。已在細胞與動物模式中証實 GSK-3會使此等異常位置磷醯基化。再者，已証實gsK-3之 抑制會防止r在細胞中之過高磷醯化作用[Lovestone等人，現 代生物學(Current Biology) 4, 1077-86 (1994) ; Brownlees 等人，Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]。因此，一般認爲GSK-3活性可促進神經原 纖維纏結之產生，及阿耳滋海默氏疾病之進展。 GSK-3之另一種受質爲A連環素，其在被GSK-3磷醯化後 ，係被降解。降低之連環素含量，已被報告於精神分裂 病人中，且亦與相關於增加神經元細胞死亡之其他疾病有 關聯[Zhong 等人，Nature，395, 698-702 (1998) ; Takashima 等人，PNAS， 90, 7789-93 (1993) ; Pei 等人，J_ Neuropathol. Exp，56, 70-78 (1997)]。 最近已報告GSK-3之小分子抑制劑[W〇 99/65897 (Chiron)與 WO 00/38675 (SmithKline Beecham)] ° 對許多前述與異常GSK-3活性亦關聯之疾病而言，其他蛋 白質激酶亦已成爲治療相同疾病之標的。但是，不同蛋白 質激酶經常經過不同生物學途徑發生作用。例如，某些，套 唑啉衍生物最近已被報告作爲P38激酶之抑制劑（頒予Scios 之WO 00/12497)。據報告此等化合物可用於治療其特徵爲增 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（5 ) Γ牽38連V?及/或增強活性之症狀。雖然卿活性 爲V二種疾病，包括糖尿病’但ρ38激酶並未經報告成 即口原合成或葡萄糖吸收之胰島素發出訊息途徑之成 此，與GSK_3不同，ρ38抑制作用並未被預期會増強 糖原5成及/或葡萄糖吸收。 發現新穎治療劑以治療人類疾病，有持續需求。對於新 ::台燎劑之發現而言，蛋白質激酶極光體2與觸係爲格 夕吸.引人乏標的，此係由於其在癌症、糖尿病、阿耳滋海 默氏疾病及其他疾病上之重要角色所致。 發明説明 目前已發現本發明化合物及其醫藥組合物，可有效作爲 蛋白f激酶抑制劑，特別是作爲極光體2與GSK-3之抑制劑 。此等化合物具有通式I :
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中·· Z1至Z4均如下文所述； 環A係選自包括： —— _ 8 - 本紙張尺度適财S g家標準(CNS) M規格_χ297公爱) 1303636
G馬環C或環D ; 環C係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 1，2,4-三喷基環，其中該環c具有一或兩個鄰位取代基， 獨立選自-R1，在環C上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨互被-R5取代，且在環c上之兩個相鄰取代基係視情 況與其插入原子一起採用，以形成稠合之不飽和或部份 不飽和5·6員環，具有個雜原子，選自氧、硫或氮， 該稠合環係視情況被一或多個基圍 r # 土围取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基或-R8 ; 選自芳基、雜芳 環基環具有1-4個 環D爲5-7員單環狀環或8-10員雙環狀環， 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜 -9 -
5衣冰原子，選自氮、氧或硬，其中環D係獨立在任何可 取代環碳上被酮基或_R5取代，及在任何可取代環氮上 '取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位碳位置上爲氫； R1係選自，基、_CN、初2、t_v_r6、苯基、5_6員雜芳基環 員雜環基環或一脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選自 自基、_基或却，該U旨族基㈣視情況被“、氯 基Y硝基或氧取代，或…與相鄰取代基和其插入原子一 起採用’而形成該稠合至環C之環；
Rx與Ry係獨立選自t_r3，㈣與取和其插入原子_起採用 ，而形成稠合之不飽和或部份不飽和5-8員環，具有㈤ 個5衣雖原子，選自氧、硫或氮，其中在藉由Rx與Ry形成 足孩稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或t_r3取代， 且在藉由Rx與Ry形成之該環上之任何可取代氮，係被y 取代； T爲價鍵或亞烷基鏈； R2與R2’係獨立選自-R、_T-,R6，或汉2與R2,係和其插入原子 一起採用，而形成稠合之5-8員不飽和或部份不飽和環 ’具有0_3個環雜原子，選自·氮、氧或硫，纟中在藉由 R2與R2’形成之該稠合環上之各可取代碳，係被_基、 酮基、-CN、-Ν〇2、-&7或_^取代，，且在藉由”與^ 开> 成之该環上之任何可取代氮，係被R4取代； R3 係選自-R，- _ 基，-OR，-C(=〇)R，-C〇2 R，-C0C0R，-C〇CH2 c〇R， 1303636 A7 B7 五、發明説明（8 ) no2，-cn，-s(o)r，-s(o)2r，-sr，-n(r4)2，-con(r7)2，-so2n(r7)2，- 0C(=0)R，-N(R7 )COR，-N(R7 )C02 (視情況經取代之 c! · 6 脂族），- N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，-C=N-OR，-N(R7)CON(R7)2，- N(R7 )S02 N(R7 )2，-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R7 )2 ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自Cp6脂族 、C6_1()芳基、具有5_10個環原子之雜芳基環或具有5-10 個環原子之雜環基環； 各 R4 係獨立選自-R7、-COR7、-CO^Cu 脂族）、-CON(R7)2*-S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起採用而形成5-8員 雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN， -S(〇)R，-S〇2R，-SR，-N(R4)2，-C0N(R4)2，-S02N(R4)2，-〇C(=0)R，-N(R'4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取代之 C 丨 _ 6 脂族），-N(R4 )N(R4 )2， -C=NN(R4 )2，-C=N-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S〇2 N(R4 )2，-N(R4 )-S02R* -0C(=0)N(R4)2，或R5與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環； V 爲-〇-，各，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-，-C02 -， -N(R6 )CO-，-N(R6 )C(0)0-，-N(R6 )CON(R6 )-，-N(R6 )S02 N(R6 )-，-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，· c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)·，- C(R6 )2 N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 K -C(R6 )= N-O-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 -N(R6 )CON(R6)-; W 爲-C(R6 )2 0-，-C(R6 )2 S-，-C(R6 )2 SO、-C(R6 )2 S02、-C(R6 )2 S〇2 N- __-JU_ 張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱 1 1303636 A7 B7 五、發明説明（9 ) (R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 K -CO-，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )0C(0)N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6 )CO-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N_ 0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6)-CON(R6)-或-CON(R6 ); 各R6係獨立選自氫或視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團與該氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Cu脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與該氮一起採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各R8係獨立選自視情況經取代之(^_4脂族基團，-0116，-8116，-COR6，-S02 R6，-N(R6 )2，-N(R6 )N(R6 )2，-CN，-N02，-CON(R6 )2 或-C〇2R6 ;及 R9 係選自-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN，-S(〇)R， -S02 R，-SR，-N(R4)2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4 )COR， -n(r4)co2(視情況經取代之 q_6脂族），-n(r4)n(r4)2，-c= NN(R4 )2，-C=N-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4 )S02 或-〇C(=0)N(R4 )2。 於本文中使用時，下述定義將適用，除非另有指出。”視 情況經取代n措辭，可與”經取代，或未經取代”措辭或與”（未） 經取代π —詞交換地使用。除非另有指出，否則視情況經 取代之基團，可具有一或多個獨立選擇之取代基。 於本文中使用之”脂族η —詞，係意謂直鏈、分枝狀或環 狀Ci -Ci 2 te類’其係爲冗全飽和或其含有一或多個不飽和 ____-12-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7
早位，但其並非芳族。例如，適當脂族基團包括經取代或 :L :代（線性、分枝狀或環狀烷基、晞基、块基及其混 口，言如（％烷基）烷基、（環晞基）烷基或（環烷基）缔基。” ^基、^烷虱基”、’，羥烷基，，、，，烷氧烷基，，及，，烷氧羰基” 術居’早獨使用或作爲較大部份基團之—部份，係包括含 有一至十二個碳原子之直鏈與分枝狀鏈。"烯基"與"炔基，， 術語，單獨使用或作爲較大部份基團之一部份，係包：含 ^ 一至十一個杈原子之直鏈與分枝狀鏈。"環烷基” 一詞， 單獨使用或作爲較大部份基團之-部份，係包括環狀C” C1 2煙類’其係、爲完全飽和或其含有_或多個不飽和單位， 但其並非芳族。 ^ ^齒坑基^晞基”及”卣烷氧基"術語，係意謂燒基 烯基或烷氧基，視情況被一或多個卣原子取代。"= 司係意謂F、Cl、Br或I。 ”雜原子”一詞係意謂N、〇或S，且包括氮與硫之任何氧 化形式’及任何驗性氮之四級化形式。 於本文中使用又"碳環”、”碳環基，，、"碳環幷” 族"術語，係意謂具有三至十四個成員之脂族環系絲二 衷基”、”碳環幷”或”碳環族”術語，無綠是飽和 或部份不飽和，亦指視情況經取代之環。" 灭）衣，’、II石六還 基”碳環幷"或”碳環族"術語，亦包括稠合至〜/ : 芳族或非芳族環之脂族環，譬如在十氫莕基或四1 =多= ，其中連接之基團或點係在脂族環上。 氣奈基 芳基n —詞，單獨使用或作爲較大部份基 印 < 〜部份，
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$如在，，芳虎基，，、’，芳燒氧基”或”芳氧基垸基，，巾，係指且 有五至十四個成員之芳族環基團，譬如苯基、芊基、苯乙 L1-蕃基、2_茶基、卜惹基及2-惹基。"芳基:：詞亦指 月况經取代之環。"芳基"一詞可與"芳基環,,一詞交換地 使用。”芳基，，亦包括經稠合之多環狀芳族環系统，立中 族環係稠合至-或多個環。實例包㈣基、…、卜 恩基及2-蒽基。.亦包含在”芳基”一詞之範圍内者，當其在 ^又中使用時，係爲一種基團，其中芳族環係稠合至一或 多個非芳族環，譬如在氫辟基、啡咬基或四氯茶基中，其 中連接之基團或點係在芳族環上。 於本文中使用之”雜環”、"雜環基，，或，，雜環族"術語，係 G括非芳族環系統，具有五至十四個成員，較佳爲五至十 個，其中-或多個環碳，較佳爲一至四個，係各被雜原子 置換，譬如N、Ο或S。雜環族環之實例，包括3_1h_苯幷咪 唑-2-酮、（K經取代）·2-酮基·苯幷咪唑_3_基、孓四氫呋喃基、 3_四氫呋喃基、2-四氫哌喃基、3_四氫哌喃基、本四氫哌喃 基、[U]-二#L伍圜基、[1，3]-二硫伍圜基、[讲二氧陸園基 、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、2•嗎福啉基、3_嗎福啉基 、4-嗎福啉基、2_硫代嗎福啉基、3_硫代嗎福啉基、4•硫代 嗎福啉基、1-四氫吡咯基、2_四·氫吡咯基、弘四氫吡咯基 、1-六氩吡畊基、2_六氫吡畊基、；μ六氫吡啶基、六氫吡 啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、4_噻唑啶基、二唑 酮基、Ν-取代之二唑酮基、；^鄰芊胺甲内醯胺基、苯幷氧 陸圜基、苯幷四氫吡咯基、苯幷六氫吡啶基、苯并氧伍圜 1303636 、發明説明（12 •二冬并石瓦伍圜基及苯幷硫陸園基。亦包含在坦 雖環族”術語之範圍内者 _裱基，，或 種基團，並中非兮、A人丄 τ使用時，係爲一 .^ ，、中非万狹含雜原子環係稠合至一或客伽—、 非芳族環，孽如在-气2| 1甘 個方族或 3如在一虱啕哚基、色原烷基、 喳啉基，其中遠拄々IF疋基或四氫 丨丨 土團或點係在非芳族含雜原子環 婊裱、”雜環基”或”雜環族”術語，A 衣上 1包和，亦指視情況經取代之環。〜H和或邵份不 ，’=芳基”一詞，單獨使用或作爲較大部份基圏之 巨如在"雜㈣基"或"雜芳基燒氧基，，+，係指且有五! 四個成員之雜芳族環基團。雜芳基環之實例，包括2_= 乂基、3-呋喃基、N_咪唑基、孓咪唑基、4•咪唑基、孓咪 唑基：3-異呤唑基、‘異啰唑基、5-異十坐基、2-吟二唑基 5“可一唑基、号唑基、4·崎唑基、5_呤唑基、“比咯基 2-响嘻基、3_峨嘻基、2-吨啶基、3_峨啶基、比啶基、 厶嘧啶基、咎嘧啶基、5-嘧啶基、3-嗒畊基、2-噻唑基、4_ 噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻 吩基、3-嘍吩基、咔唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻吩基、苯 并呋喃基、吲哚基、喳啉基、苯幷三唑基、苯幷嘍唑基、 苯并5峻基、苯幷咪唑基、異喳啉基、啕哚基、異啕哚基 、11「呢基或苯幷異呤唑基。亦包^含在"雜芳基”術語之範圍 内者’當其在本文中使用時，係爲一種基團，其中雜原子 ¥係稠合至一或多個芳族或非芳族環，其中連接之基團或 點係在雜芳族環上。實例包括四氫喹啉基、四氫異p奎啉基 及说咬幷[3,4-d]嘧啶基。”雜芳基”一詞亦指視情況經取代之 ______ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（13 ) 環。’’雜芳基’’ 一詞可與’’雜芳基環"一詞或”雜芳族” 一詞交 換地使用。· 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基燒基等）或雜芳基（ 包括雜芳烷基與雜芳基烷氧基等）可含有一或多個取代基。 在芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之不飽和碳原子上之 適當取代基實例，包括鹵素、-RG、-OR0、-SR°、1，2-亞甲二 •氧基、1,2-次乙二氧基、經保護之0H (譬如醯氧基）、苯基 (Ph)、經取代之 Ph、-O(Ph)、經取代之-O(Ph)、-CH2 (Ph)、經 取代之-CH2 (Ph)、-CH2 CH2 (Ph)、經取代之-CH2 CH2 (Ph)、-N〇2、 -CN > -N(R°)2 > -NR°C(0)R° ^ -NR°(0)N(R°)2 ^ -NR°C02R° > -NR°-NR°C(0)R° -NR0NR0C(O)N(R°)2 -NR0NR0C02R° > -C(0)C(0)R° ^ -C(0)CH2C(0)R〇、-C02R〇、-C(0)R〇、-C(0)N(RQ)2、-oc(o)n(r〇)2、 -S(0)2R°、-S〇2N(R0)2、-S(0)R〇、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、 -C(=S)N(R0)2、-C(=NH)-N(R0)2、-(CH2)yNHC(O)R0、-(CH2)yNHC(0)-CH(V-RG)(RG);其中RG爲氫、經取代或未經取代之脂族基團 、未經取代之雜芳基或雜環、苯基（Ph)、經取代之Ph、-0(Ph)、經取代之-O(Ph)、-CH2 (Ph)或經取代之-CH2 (Ph) ; Y 爲 0-6 ;及V爲連結基。於RG之脂族基團或苯環上之取代基實 例，包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、自素、烷 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基_、烷胺基羰基氧基、二烷 胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、 烷羰基、羥基、函烷氧基或函烷基。 脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基。在脂族 基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基實例，包括上 __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（14 ) 文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者，及下列·· =0、 =S、=NNHR*、=NN(R*)2、=N_、=NNHC(0)R*、=NNHC〇2 (烷基） 、=NNHS〇2 (烷基）或=NR*，其中各R*係獨立選自氫、未經 取代之脂族基團或經取代之脂族基團。於脂族基團上之取 代基實例，包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、鹵 素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基 、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧 談基、烷談基、輕基、鹵烷氧基或齒烷基。 非芳族雜環氮上之適當取代基，包括-R+、-N(R+)2、-C(0)R+ 、-C〇2R+、-C(〇)C(〇)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-S〇2R+、-S〇2N(R+)2、-。(=8)风11+)2、_(：(二1^1)-风11+)2及^尺+8〇211+;其中11+爲氫、月旨 族基團、經取代之脂族基團、苯基（Ph)、經取代之Ph、-O(Ph)、經取代之-O(Ph)、CH2 (Ph)、經取代之CH2 (Ph)或未經 取代之雜芳基或雜環。於脂族基團或苯環上之取代基實例 ，包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、i素、烷基 、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基、二烷胺 基談基氧基、燒氧基、硝基、氰基、複基、虎氧羰基、完 談基、經基、鹵烷氧基或iS烷基。 π連結基團π或n連結基’’術語係意謂連接兩個化合物部份 之有機部份基團。連結基典型上包含一個原子，譬如氧或 硫，一個單位，譬如-NH-、-CH2 -、-C(0)-、-C(〇)NH-，或一 種原子鏈，譬如亞烷基鏈。連結基之分子質量典型上係在 約14至200之範圍内。連結基之實例包括飽和或不飽和q _6 亞烷基鏈，其係視情況經取代，且其中該鏈之一或兩個飽 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（15 ) 和碳係視情況被<(〇)-，-(：(0)(：(0)-，-€01^-，<0见^1^，-<：02-，-OC(O)-，-NHC02 -，-〇-，-NHCONH-，-0C(0)NH-，-NHNH-, -NHCO-，-S-，-S〇-，-S02 -，-NH-，-S02 NH-或-NHS〇2 -置換。 n亞烷基鏈’’ 一詞係指視情況經取代之直鏈或分枝狀碳鏈 ，其可完全飽和或具有一或多個不飽和單位。選用取代基 係如上文關於脂族基團所述。取代基或變數之組合，只有 -在此種組合會造成安定或化學上可行化合物下才允許。安 定化合物或化學上可行化合物，係爲當於水份或其他化學 反應條件不存在下，在40°C或較低之溫度下，保持至少一 週時，其中化學結構不會實質上改變者。 除非另有述及，否則本文中所描繪之結構，亦意欲包括 此結構之所有立體化學形式；意即各不對稱中心之R與S組 態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及對掌 異構與非對映異構混合物，均在本發明之範圍内。除非另 有述及，否則本文中所描繪之結構，亦意謂包括一些化合 物，其差異僅在於一或多種以同位素方式富含之原子存在 。例如，具有本發明結構之化合物，除此之外，一個氫被 氘或氚置換，或一個碳被富含13 C-或1 4C-之碳置換，係在 本發明之範圍内。 式I化合物或其鹽，可被調配成/组合物。在一項較佳具體 實施例中，此組合物係爲醫藥組合物。在一項具體實施例 中，此組合物包含有效抑制生物試樣中或病人中之蛋白質 激酶，特別是GSK-3之蛋白質激酶抑制劑量。於另一項具體 實施例中，本發明化合物及其醫藥組合物，其包含有效治 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 五、發明説明（16 療或預防GSK领齡錄之蛋μ㈣㈣❹， 上可接受之.載劑、佐劑或媒劑，其可經調配以投予病人子 :於本文中使用之” GSK-3-所媒介症狀"或"疾病"一詞音 渭任何疾病或其他有害症狀或狀態，其中gsk_3，特： GSi«’已知係扮演—項角色。此種疾病或症狀係包括^ 限於糖尿病、阿耳滋海默氏疾病、亨丁頓氏疾病、巴: 氏，^細㈣聯之㈣症、肌萎縮性㈣硬化 、夕發性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大 血及禿頭。， /七 本發明之-方面係關於在有需要之病人中加強糖原合成 及/或降低血液葡萄糖含量之方法’此方法包括對病^ 予治療上有效量之式"匕合物或其醫藥組合物。此方心 別可用於糖尿病患者。另一種方法係關於抑制過高鱗酷夷 化r蛋白質之產生，其可用於暫停或減慢阿耳滋海默氏疾 狀進展。另一種方法係關於抑制点-連環素之伽化作用 ’其可用於治療精神分裂症。 本發明之另-方面係關於抑制生物試樣中之抓3活性， 此万法包括使該生物試樣與式IGSK-3抑制劑接觸。 本發明之另一方面係關於在病人中抑制極光體-2活性之 万法’此方法包括對病患投予叫匕合物或包含該化 之組合物。 本發月足另彳面係關於以極光體_2抑制劑治療或預防 極光體-2-所媒介疾病之方法’此方法包括對需要此種治療 之病人投丁治療上有效量之式1化合物或其醫藥組合物。 -19- 1303636 A7 B7 五、發明説明（17 ) 於本文中使用之’’極光體-2-所媒介症狀”或”疾病"一詞， 係意謂任何疾病或其他有害症狀，其中已知極光體係扮演 一項角色。"極光體-2-所媒介症狀"或"疾病”一詞，亦意謂 經由以極光體-2抑制劑治療而被減輕之疾病或症狀。此種 症狀係包括但不限於癌症。”癌症"一詞係包括但不限於下 列癌症：結腸與卵巢。 - 本發明之另一方面係關於抑制生物試樣中之極光體-2活 性，此方法包括使該生物試樣與式I極光體-2抑制劑或其組 合物接觸。 本發明之另一方面係關於以CDK-2抑制劑治療或預防CDK-2-所媒介疾病之方法，此方法包括對需要此種治療之病人 投予治療上有效量之式I化合物或其醫藥組合物。 於本文中使用之"CDK-2-所媒介症狀"或”疾病”一詞，係 意謂任何疾病或其他有害症狀，其中已知CDK-2係扮演一 項角色。 "CDK-2-所媒介症狀”或”疾病” 一詞，亦意謂經由以CDK-2 抑制劑治療而被減輕之疾病或症狀。此種症狀係包括但不 限於癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄、血管生成、絲球 體性腎炎、巨細胞病毒、HIV、疱療、牛皮癣、動脈粥瘤 硬化、禿髮，及自身免疫疾病，譬如風濕性關節炎。參閱 Fischer, P.M.與 Lane，D. P·,現代醫藥化學（Current Medicinal Chemistry)， 7, 1213-1245 (2000) ; Mani，S·，Wang, C.，Wu, K” Francis，R.及 Pestell，R.， Exp. Opin. Invest. Drugs，9, 1849 (2000) ; Fry, D.W·與 Garrett，M.D·，於腫 瘤學、内分泌及代謝研究藥物上之現代見解，2, 40-59 (2000)。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7
，本發明之另一方面係關於抑制生物試樣或病人中之cdk_2 活性’此方法包括對病患投予式1化合物或包含該化合物 之組合物。 本發明之另一方面係關於以祕2抑制劑治療或預防舰. 2媒介疾病之方法，此方法包括對需要此種治療之病人 投予治療上有效量之式I化合物或其醫藥組合物。 2本文中使用之” ERK所媒介症狀·，一詞，係意謂任何疾病 狀態或其他有害症狀，其中已知E RK係扮演一項角色。 ERK-2-所媒介症狀μ或，，疾病”一詞，亦意謂經由以扭汉^ 抑制劑治療而被減輕之疾病或症狀。此種症狀係包括但不 限於癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心與血管疾病（包括心 臟肥大）、阿耳滋海默氏疾病、膽囊纖維變性、病毒疾病、 自身兄疫疾病、動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性 病症（包括氣喘）、發炎、神經病症及與激素相關之疾病。，， 癌症 ^包括但不限於下列癌症··乳房、即巢、子宮頭 、前列腺、睪丸、尿生殖道、食道、喉、神經膠質母細胞 瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤、肺臟、表皮 樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺 瘤、騰腺、腺癌、甲狀腺、濾胞癌、未鑒別之癌、乳頭癌 、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、 腎臟癌、骨髓病症、淋巴樣病症、霍奇金(H〇dgkin)氏、有毛 細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇、舌、嘴巴、咽、小腸、結 腸-直腸、大腸、直腸、腦部與中樞神經系統及白血病。 ERK-2蛋白質激酶及其在各種疾病上之牽連性，已被描述 ____ -21 - 本紙張尺度適财@ g家標準(CNS) Α4規格(⑽MM公爱) 1303636 A7 B7 五、發明説明（19 ) [Bokemeyer 等人，1996, Kidney Int· 49, 1187 ; Anderson 等人，1990, Nature 343, 651 ; Crews 等人，1992, Science，258, 478 ; Bjorbaek 等人 ，1995, J· Biol. Chem· 270, .18848 ; Rouse 等人，1994, Cell，78, 1027 ; Raingeaud 等人，1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247 ; Raingeaud 等人，1996 ; Chen 等人，1993 Proc· Natl· Acad. Sci· USA 90, 10952 ; Oliver 等人 ,1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162 ； Moddie 等人，1993, Science， 260, 1658 ; Frey 與 Mulder, 1997, Cancer Res· 57, 628 ; Sivaraman 等人 ，1997, J Clin. Invest. 99, 1478 ; Whelchel 等人，1997, Am· J. Respir. Cell Mol. Biol· 16, 589]。 本發明之另一方面係關於抑制生物試樣或病人中之ERK-2 活性，此方法包括對病患投予式I化合物或包含該化合物 之組合物。 本發明之另一方面係關於以AKT抑制劑治療或預防AKT 所媒介疾病之方法，此方法包括對需要此種治療之病人投 予治療上有效量之式I化合物或其醫藥組合物。 於本文中使用之ΠΑΚΤ所媒介症狀” 一詞，係意謂任何疾 病狀態或其他有害症狀，其中已知ΑΚΤ係扮演一項角色。 ΠΑΚΤ所媒介症狀"或"疾病"一詞，亦意謂經由以ΑΚΤ抑制 劑治療而被減輕之疾病或症狀。ΑΚΤ所媒介疾病或症狀包 括但不限於增生性病症、癌症&神經變性病症。ΑΚΤ亦稱 爲蛋白質激酶B，及其與各種疾病之結合，已被描述 [Khwaja，A.，Nature，第 33-34 頁，1990 ; Zang Q. Y.等人，致癌基因 ，19 2000 ; Kazuhiko, N·等人，神經科學期刊，20 2000]。
本發明之另一方面係關於抑制生物試樣或病人中之AKT _ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 五、發明説明（2〇 活性，此方法包括對病患投予式^匕合物或包含該化人物 之組合物。. —藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑”—詞，係指無毒性 載劑、佐劑或媒劑，其可與本發明化合物 且其不會破壞其藥理學活性。 &丁厂丙人 ”病人” 一詞包括人類與獸醫病患。 • ^文中使用之”生物試樣，，一詞，係包括但不限於細胞 =物或其萃液；得自哺乳動物或其萃液之活體組織檢查 液二其液、唾液、尿液、翼便、精液、眼淚或其他體 有效抑制蛋白質激酶（例如GSK-3與極 種在與她㈣峨㈣咐，爾I抑^ 酉母活陡者。任何方法均可用以測定抑制作$，例如下文 述之生物學測試實例。 可用万;此等醫藥組合物之藥學上可接受之載劑，包括但 不^於離子交換劑、氧化銘、硬脂酸銘、印磷脂，血清蛋 白質，=如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬如瑪酸鹽、甘 月女酸花楸酸、；f匕楸酸钾，飽和植物脂防酸之部份甘油酷 混合物，水，鹽或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫 二鈉、亞磷酸氫二鉀、氣化鈉、，鋅鹽，膠態二氧化矽，三 石夕酸鎂’聚乙烯基四氫吡咯酮，織維素系物質，聚乙二醇 ’羧曱基纖維素鈉，聚丙晞酸酯，蠟類，聚乙烯·聚氧化丙 烯-嵌段聚合體，聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之組合物可以口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局 -23- l3〇3636 五、 發明説明（21 ) 邵、直腸、鼻、頰部、陰道方式 本文中使用之非經腸詞，包I:由植人儲器投藥。於 關節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、=、靜脈内、肌内、 射或灌注技術。此等組合物較佳=内、病灶内及顱内注 脈内方式投藥。 “ 口服、腹膜腔内或靜 液本注射形式，可爲水性或油性懸浮 此寺^于夜可根據此項技藝中已知之 分散或潤濕劑及懸浮劑調配 、田 無菌可注射溶液或懸浮液，在：毒:=射製劑亦可爲 釋劑或溶劑中，例如作成在丨，…醇中：^:接K稀 用之可接受媒劑與溶劑，係爲水木岭履。其中可知 納溶液。此外，習用上係採用▲菌液及等渗氣化 ，包括人成罝七 任何，皿和艾不揮發油均可採用 _甘油酯。脂肪酸類，譬如油酸及Α甘 用於製備可注射劑，其係爲天然藥… 化；=等二橄檀=麻油，尤其是呈其聚氧乙基 散劑，孽如幾甲:可含有長鏈醇稀釋劑或分 藥學…分散劑，其係常用於調配 用量形式，包括乳化液與懸浮液。其他常 上可接。二譬如"職類、，類’及常用於製造藥學 物體或其他劑量形式之其他乳化劑或生 矛J用率增強劑，亦可用於調配目的。 ::明（醫樂組合物可以任何口服上可接受之劑量 ，包括但不限於膠囊、片劑、含水懸浮液或溶液，經口2 -24 張尺度適用中國國豕標準(CNS)規格(⑽父挪公爱) 1303636 A7 B7 五、發明説明（22 予。在供口服使用之片劑之情況中，f用之載劑包括乳糖 人玉米焱知.。典型上亦添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂。對口 服才二藥而s ’在膠囊形式中，可使用之稀釋劑包括乳糖及 乾燥之玉米澱粉。當需要含水懸浮液以供口服使用時，係 將活性成份與乳化及懸浮劑合併。若需要，亦可添如某些 增甜、矯味或著色劑。 或者’本發明（醫藥組合物可以栓劑形式投藥，以佴直 腸投藥。其可經由將藥劑與適當無刺激性賦形劑混合而製 成，該賦形劑在室溫下爲固體，但在直腸溫度下爲液體， 因此將在直腸中熔解，以釋出藥物。此種物質包括可可豆 脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物亦可以局部方式投藥，尤其是當治 療標的包括可容易地藉由局部塗敷接近之區域或器官時， 包括眼睛、皮膚或下方腸道疾病。適當局部配方係容易地 針對各此等區域或器官製成。 供下方腸道用之局部塗敷，可以直腸栓劑配方（參閱上文 或以適當灌腸劑配方達成。亦可使用局部經皮貼藥。 對局部應用而言，可將醫藥組合物調配在適當軟膏中， 其中含有被懸浮或溶於一或多種載劑中之活性成份。供本 發明化合物局部投藥用之載劑，包括但不限於礦油、液體 礦脂、白色石蠟油、丙二醇、聚氧化乙晞、聚氧化丙晞化 合物、乳化蝶及水。或者’可將醫藥組合物調配在適當洗 劑或乳霄中，其中含有被懸浮或溶於一或多種藥學上可接 受載劑中之活性成份。適當載劑包括但不限於礦油、單硬 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 五、發明説明（23 ) 脂酸花楸聚糖酯、聚花楸酸酽 基醇、2-辛基十二醇、一 ρ 3 、π蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂 卞醇及水。 對眼科用途而言，可將 ，在等渗、經Ph調整…：&物調配成微粉化懸浮液 —” '办 …、固鹽水中，或較佳係製成溶液， 在寺滲、經Ph調整之無菌鹽水中，、 腐劑，譬如氯化芊燒氧銨。或者，對：疋使用或士使用： 醫藥組合物調配在軟膏中，譬如石蠟油科用途而言’可將 本發明之醫藥組合物亦可猝 + μ 认ύ k ύΛ 日 鼻氣’谷膠或吸入投藥。此 種組合物係根據醫藥配方技蓺 -,^ ^ ^ 衣中所’自知又技術製成，且可 被1成在鹽水中之溶液，採用笮醇 收促進劑以加強生物利用率 ：“万腐刎’吸 或分散劑。 用羊❹類及/或其他習用促溶 、除了本發明化合物以外，本發明化合物之藥學上可接受 (何生物或前體藥物，亦可採料組合物中，以治療或預 防上文所確認之疾病或病症。 μ / ”藥學上可接受之衍生物或前體藥物"係意謂本發明化合 物之任何藥學上可接受之鹽、酉旨、酉旨之鹽或其他衍生物: 其在投予接受者時能夠無論是直接或間接提供本發明化合 物或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。特別有利： 何生物或丽體藥物，係爲當此種-化合物被投予病人時增加 本發明化合物之生物利用率（例如藉由允許經口投予之^人 物更易於被吸收至血液），或相對於母體物種，其會加強母 fa化合物傳輸至生物隔室（例如腦部或淋巴系統）。 本發明化合物之藥學上可接受之前體藥物，係包括#不 -26 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（24 ) 限於酯類、胺基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽類及磺酸酯類 。本發明化.合物之藥學上可接受之鹽，包括衍生自藥學上 可接受之無機與有機酸及鹼者。適當酸鹽之實例包括醋睃 鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、環戍烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、 •乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘 油嶙酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、 順丁晞二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、养 鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硬 酸鹽、3-丙酸苯酯、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、 丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、甲冬續酸鹽及十一燒酸鹽。其他故類’譬如草酸，雖 然本身並非藥學上可接受的，但可被採用於製備鹽，其可 作爲中間物用於獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸 加成鹽類。 衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬（例如鈉與鉀），鹼土金 屬（例如鎂），銨及N+(C1M烷基）4鹽。本發明亦設想到於本 文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化作用。水 或油可溶性或可分散性產物可藉由此種四級化作用獲得。 可與載劑物質併用以產生單一劑量形式之蛋白質激酶抑 制劑之量，係依被治療病人及特定投藥模式而改變。較隹 應將此等組合物調配，以致可將〇 〇1- 1〇〇毫克/公斤體重/ -27 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1303636 A7 B7 五、發明説明（25 ) 天間之抑制劑劑量，投予接受此等組合物之病人。 亦應明瞭的是，對於任何特定病人之特定劑量與治療服 用法，係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性 、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、 排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷，以及被治療特定 疾病之嚴重性。抑制劑之量亦依組合物中之特定化合物而 -定。 依欲被治療或預防之特定蛋白質激酶所媒介症狀而定， 通常被投予以治療或預防該症狀之其他治療劑，可與本發 明之抑制劑一起投藥。例’如，在糖尿病之治療中，可將其 他抗糖尿病劑與本發明之GSK-3抑制劑併用，以治療糖尿病 。此等藥劑包括但不限於胰島素或胰島素類似物，呈可注 射或吸入形式，葛塔宗（glitazone)、α配醣酶抑制劑、雙縮 胍、胰島素敏化劑及績醯基脲類。 亦可與本發明抑制劑併用之其他藥劑，其實例包括但不 限於化學治療劑或其他抗增生劑，譬如亞德里亞霉素、地 塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟脲嘧啶、拓波提肯 (topotecan)、紫杉醇、干擾素及鉑衍生物；消炎劑，譬如皮 質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、（硝基）脒峻硫嗓呤、環石粦 醯胺及硫酸沙0井（sulfasalazine);免疫調節與免疫抑制劑，譬 如環孢素、塔可利馬斯（tacrolimus)、雷帕黴素、分枝g分酸莫 非替（mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環嶙醯胺 (cyclophophamide)、（硝基）脒峻硫嘌呤及硫酸沙畊（sulfasalazine); 神經營養因子，譬如乙酸膽驗g旨酶抑制劑、MAO抑制劑、 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7
離子通道阻斷劑、 丁搜：I、抗驚厥劑 > 一 巴金生氏病劑4療::與：ί;二之==7ie)及抗 劑、ACF柚生丨寸， 内用〈头劑，譬如阻斷 辛；产療肝疒1、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及制菌 L::::用 /σ療血液病症炙樂劑，譬如皮質類固醇、 '病劑及生長因子；及治療免疫不全病 如r球蛋白。 禾^譬 一此等其他藥劑可與含蛋白質激酶抑制劑之組合物個別投 ::作爲多重劑量服法之一部份。或者，料藥劑可爲； 』量形式《—部份，與本發明之蛋白質激酶抑 混合在單一組合物中。 本發明化合物可以兩種互變異構物形式之一存在，如在 下又所不之互變異構物1與2中之情況。除非另有指出，否 則任一種互變異構物之表示圖，係意謂包括另一種。
2
Rx與於（個別在位置ζ3與ζ4處）可一起採用而形成稠合環 ，提供含有環A之雙環狀環系統。較佳Rx/Ry環係包括5_，卜 ，7-或8-員不飽和或邵份不飽和環，具有〇-2個雜原子，其中 該Rx/Ry環係視情況經取代。環A系統之實例，係藉由化合 _____-29- ^^尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7
1303636 A7 B7 五、發明説明（29 )
Ι-Υ
Ι-Ζ ΗΝ^
HN Λ
Λ Ζ2Z1V Ι-ΒΒ
I-DD
I-CC 較佳雙環狀環Α系統包括^，沾，κ，沾，π，pG，[η, ^ I，I-J，Ι-Κ，I-L 及 Ι-Μ，更佳爲 LA，Ι-Β，LC I F 及 J Η，且最佳爲工 Α，Ι-Β 及 Ι-Η。 在單環狀環Α系統中，較佳Rx基團當存在時係包括氫、 烷基-或二烷胺基、乙醯胺基，或c! ·4脂族基團，譬如甲基 、乙基、環丙基、異丙基或第三-丁基。較佳]^基團當存在 時係包括T-R3，其中Τ爲價鍵或亞甲基，且R3爲-R或-OR。 較佳Ry之實例包括2·吡啶基、4-吡啶基、六氫吡啶基、曱 基、乙基、環丙基、異丙基、第三-丁基、燒基-或二统胺 基、乙醯胺基，視情況經取代之苯基，譬如苯基或卣基取 代之苯基，及甲氧基甲基。— 在雙環狀環A系統中，當Rx與Ry —起採用時，所形成之 環可爲經取代或未經取代。適當取代基包括-R，鹵基，-〇11，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S〇2 (R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4 )C〇R，-N(R4 )C02 (視情況經取 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（30 代之(：丨.6 脂族)，-N(R4 )N(R4 )2，-〇NN(R4 )2，-C=N-OR，-N(R4 )C〇N(R4 )2 -N(R4 )S〇2 N(R4 )2，-N(R4 )S02 R 或-〇c(=〇)N(R4 )2，其中 R 與 r4 均如 上文定義。較佳Rx/Ry環取代基包括_ _基、_R、-0Il、-c〇R 、-C02R、-CON(R4)2、-CN 或-N(R4)2，其中 R 爲氫或視情況 經取代之(^_6脂族基團。 R2與R2可一起採用而形成稠合環，因此提供雙環狀環系 統，含有吡唑環。較佳稠合環包括苯幷、吡啶幷、嘧啶幷 及部份不飽和6-員碳環幷環，其中該稠合環係視情況經取 代。其係舉例於下式I化合物中，具有含P比。坐之雙環狀環 系統：
在R2 /R2稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下列基團 :-鹵基、-n(r4)2、<卜3烷基、-Cl 3 卣烷基、-N〇2 …0((：ι·3 烷基）、-C〇2(Ci_3 烷基）、-CN、-S02(C卜3烷基）、4021^2、_ oc(o)nh2、-nh2so2(c卜3烷基）、：NHC(0)(Ci-3烷基）、（(0)顺2 及-ccxq·3烷基），其中（(：1·3烷基）最佳爲甲基。 當吡唑環系統爲單環狀時，較佳R2基團包括氫、Ci Μ脂 族、fe氧羰基、（未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷基、 胺基羰基、單-或二烷胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷基、 一 ' 垂 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（31 ) 二烷胺基烷基、苯基胺基羰基及（N-雜環基）羰基。此種較 佳R2取代基之實例，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基、 丙基、第三-丁基、環戊基、苯基、C〇2H、C02CH3、CH2OH、 CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、ch2ch2ch2o-CH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH-(CH3)2、CONHCH2CH=CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、 CONH(環己基）、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、C〇NH(n-C3H7)、 CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲 氧基甲基四氫吡咯-1-基）、CONH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯基） 、CONHCH3、CO(嗎福啉小基）、CO(4-甲基六氫吡畊小基）、 CONHCH2CH2OH、C〇NH2及與CO(六氫吡啶小基）。較佳R21基 團爲氫。 特別可用於治療GSK3-所媒介疾病之一項具體實施例，係 關於式II化合物··
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中； % C係選自苯基、p比淀基、σ密咬基、塔畊基、说ρ井基或 1，2,4_二ρ井基環，其中該環c具有一或兩個鄰位取代基，η：--------- -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐） I3〇3636 A7 B7 32 五、發明説明（ 獨立選自-R1，在環C上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨立被-R5取代，且在環C上之兩個相鄰取代基係視情 況與其插入原子一起採用，以形成稠合之不飽和或部份 不飽和5-6員環，具有〇-3個雜原子，選自氧、硫或氮， 該稠合環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基或-R8 ; R1係選自基、_CN、_N〇2、T-V_R6、苯基、5-6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Ci _ 6脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選自 齒基、酮1基或-R8，該Cl-6脂族基團係視情況被_基、氰 基、硝基或氧取代，或Rl與相鄰取代基和其插入原子一 起採用，而形成該稠合至環C之環；
Rx與Ry係獨立選自T_R3，或…與矽和其插入原子一起採用 ’而形成稠合之不飽和或部份不飽和5-8員環，具有〇-3 個環4原子，選自氧、硫或氮，其中在藉由Rx與Ry形成 之該稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或T_R3取代， 且在藉由Rx與Ry形成之該環上之任何可取代氮，係被Μ 取代； 1馬價鍵或C!-4亞烷基鏈； R2與R2’係獨立選自_R、_t_w_r6 ’或^㈣.係和其插入原子 一起採用，而形成稠合之5_8員不飽和或部份不飽和環 具有0-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中在藉由 =卜形成之該稠合環上之各可取代碳，係被由基、 -同基、-CN、_N〇2、_R7或-V_r6取代，，且在藉由R2^R2, 1303636 A7 _B7__ 五、發明説明（33 ) 形成之該環上之任何可取代氮，係被R4取代； R3 係選自-R，- iS，-〇R，-C(〇)R，-C02R，-COCOR，-COCH2COR，- no2，-cn，-s(o)r，-s(o)2r，-sr，-n(r4)2，-con(r7)2，-so2n(r7)2，- 0C(=0)r/-N(R7 )COR，-N(R7 )C02 (視情況經取代之 C! - 6 脂族），- n(r4)n(r4)2，-c=nn(r4)2，-on-or，-n(r7)con(r7)2，- N(R7 )S02 N(R7 )2，-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R7 )2 ; •各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自脂族 、C6_1()芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10 個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C〇2(視情況經取代之Cu脂 族）、-CON(R7)24 -S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN， -S(0)R，-S02R，-SR，-N(R4)2，-C0N(R4)2，-S02N(R4)2，-0C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取代之q - 6 脂族），-N(R4 )N(R4 )2,-C=NN(R4 )2 5 -C=N-OR5 -N(R4 )CON(R4 )2 5 -N(R4 )S02 N(R4 )2 5 -N(R4 y S02R或-0C(=0)N(R4)2，或R5與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環； V 爲-〇-，各，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 K -N(R6 K -CO-，-C02 -， -N(R6 )CO-，-N(R6 )C(0)0-，-N(R6 )CON(R6 K -N(R6 )S02 N(R6 K -N(R6 )N(R6)-, -C(0)N(R6)-, -0C(0)N(R6)-, -C(R6 )2 0-, -C(R6 )2 S-3 -C(R6)2SO-，-C(R6)2S〇2-，-C(R6)2S02N(R6K-C(R6)2N(R6)·，- c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o-，-c(r6)=nn(r6)-，- C(R6 )=N-0、-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（34 ) C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W 爲-C(R6)2 0-，-C(R6 )2 S、-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02、-C(R6)2 S02 N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6 )-，-C〇-，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )OC(〇)N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )CO-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-, -C(R6 )2 N(R6 )N(R6)-, -C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-5 -C(R6 )2 N(R6)-CON(R6)-或-CON(R6)-; -各R6係獨立選自氫，視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團與該氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環·， 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之C^6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與該氮一起採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環；及 各R8係獨立選自視情況經取代之C! _4脂族基團，-〇116，-8116，-COR6，-S02 R6，-N(R6 )2，-N(R6 )N(R6 )2，-CN，-N02，-CON(R6 )2 或-C02R6 〇 當Rx與Ry—起採用而形成稠合環時，較佳Rx/Ry環係包括 5-，6-，7-或8-員不飽和或部份不飽和環，具有〇-2個雜原子， 其中該Rx/Ry環係視情況經取代。這提供含有嘧啶環之雙環 狀環系統。式II之較佳嘧啶環系統之實例，係爲下文所示 之單-與雙環系統。 _
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
1303636 A7 ______ B7五、發明説明（36 )式II之更佳嘧啶環系統，包括II-A、、Π-F及II-Η，最佳爲 Π-Α、II-B 及 II-H。 在式II之單環狀嘧啶環系統中，較佳RX基團包括氫、烷 基-或二烷胺基、乙醯胺基，或C! _4脂族基團，譬如甲基、 乙基、環丙基、異丙基或第三-丁基。較佳矽基團包括T-R3 ，其中T爲價鍵或亞甲基，且R3爲-R或-OR。當R3爲-R或-，OR時，較佳R爲視情況經取代之基團，選自Cl _6脂族、苯 基或5-6員雜芳基或雜環基環。較佳Ry之實例包括2- p比淀基 、‘吡啶基、六氫吡啶基、甲基、乙基、環丙基、異丙基 、第三-丁基、垸基-或二燒胺基、乙醯胺基，視情況經取 代之苯基，譬如苯基或ι|基取代之苯基，及甲氧基甲基。 在式II之雙環狀嘧啶環系統中，當rx與Ry 一起採用時所 形成之環，可爲經取代或未經取代。適當取代基包括-R，鹵基， -OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2， -C〇N(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-OC(=〇)R，-N(R4 )C〇R，-N(R4 )C02 (視情況經取 代之 A -6 脂族)，-N(R4 )N(R4 &，-〇NN(R4 )2，-ON-OR，-N(R4 )CON(R4 )2， -N(R4)S02(R4)2，-N(R4)S02R* -0C(=0)N(R4)2，其中 R 與 r4 均如 上文定義。較佳Rx/Ry環取代基包括-鹵基，-艮-〇艮_(2〇11，-C02R，-C〇N(R4)2, -CN或-N(R4)2，其中R爲視情況經取代之 6脂族基團。 _ R2與R2可一起採用而形成稠合環，因此提供含有p比唾環 之雙^狀〗衣系統。較佳網合壤包括苯并、P比症幷、T?密唉幷 及邵份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式η化合物中 ，其具有含吡唑之雙環狀環系統： ____-39-_ ί紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格( X29?公釐) - 一
五、發明説明（37 ) 1303636
及
在式II之R2/R2·稠合環上之# dim ^ ^ 4 佳耳又代基，包括一或多種下 〇(CHfe 基）、-C〇2(CH燒基）、-CN、-S〇2(Cl.4燒基）… S〇2NH2 ' -0C(0)NH2、姻2S〇2(Ci 4垸基）、·Ν_)(〇：Η垸基） ' -C(0)NH2K：0(CHfe基）’其中（(：卜4炫基）爲直鏈、分枝 狀或環狀烷基。（C!-4烷基）較佳爲甲基。 -當此吡唑環系統爲單環狀時，#交佳r2基團包括氫，（未) 經取代（基團’選自芳基、雜芳基或。卜6脂族基團。此種 較佳R2基團又實例，包括甲基、第三_ 丁基、_CH2〇CH3、環 丙基、呋喃基、噻吩基及笨基。較佳R2,基團爲氫。 式II之更佳環系統係爲下列，其可如上述經取代，其中 R2與R2係和P比吐環一起採用，而形成p?丨唑環；且RX與Ry各 爲甲基’或Rx與Ry和嘧啶環一起採用，而形成喹唑啉或四 氫4嗅琳環：
NH HN^N
II—Aa
II-Ba 40- II-Ha 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐） 1303636 A7
特佳爲式n-Aa、n-Ba或„_Ha化合物，其中環c爲苯環，且 R1爲鹵基、·甲基或三氟甲基。 較佳式II環C基團爲苯基與吡啶基。當在環c上之兩個相 都取代基-起採用以形成铜合環時，環C係被包含在雙環 狀環系統中。較佳稠合環包括笨幷或心幷環。此種環較 佳係在ί衰C之鄰與間位稠合。較佳雙環狀環c系統之實例， 包括奈基、峻0林基及異峻ρ林基。 式II化合物之一項重要特徵爲在環（：上之Rl鄰位取代基。 在環C或環D上之鄰位，係被定義爲相對於其中環A所連接 之位置。較佳R1基團包括-_基、視情況經取代之Cu脂族 基團、苯基、-COR6、-OR6、-cn、S〇2R6、4〇2順2 …n(r6)2 、-C02 R6、-CONH2、-NHCOR6、·〇(：(〇)ΝΗ2 或-NHS02 R6。當 R1 爲視情況經取代之心_6脂族基團時，最佳選用取代基爲鹵 素。較佳R1基團之實例，包括_CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3 、-OCH3、.OH、-CH2 CH3、-〇CH2 CH3、-CH3、-CF2CH3、環己 基、第三-丁基、異丙基、環丙基、_c三CH、-c三C-CH3、-S02 CH3 ^-S02NH2 >-N(CH3)2 >-C02CH3 -CONH2 -NHCOCH3 >-0C(0)NH2 、-nhso2ch3 及-ocf3。
在式II之環C中，較佳R5取代基，當存在時係包括-鹵基 、-CN、，-N〇2、-N(R4)2、視情況孥取代之C^6脂族基團、-OR、-C(0)R、-C〇2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S〇2N(R4)2 及-N(R4)S02R。更佳 R5取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2 、-NH(C卜4脂族）、-N(Ci.4脂族）2、-0(C卜4脂族）、Ci_4脂族 及-COdCH脂族）。此種較佳115取代基之實例，包括-Cl、-F __-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（39 ) 、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙爲 環丙基、異·丙基、第三-丁基及_C02 Et。 較佳式II化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括 以下之特徵： (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被·κ5取代，其中卷戸 c與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，此I ί衣狀％系統係選自奈基、Ρ奎琳基或異Ρ奎琳基環； (b) Rx爲氫或C卜4脂族，且!^爲丁^3，或R,MRy係和其播入 原子一起採用，而形成視情況經取代之5-7員不飽和或部P 不飽和環，具有0-2個環氮； (c) R1爲-鹵基、視情況經取代之Ci·6脂族基團、苯基、 C0R6、-0R6、-CN、-S〇2R6、-8〇2顺2、_N(R6)2、c〇2R6、_c〇贿、 -NHCOR6、-0C(0)NH2 或-NHS02 R6 ;及 ' (d) R-爲氫’且R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自 芳基、雜芳基或Cle 6脂族基團，或R2與R2 ’和其插入原子— 起採用，而形成經取代或未經取代之苯幷、吡啶幷、嘧啶 幷或邵份不飽和6-員碳環幷環。 更佳式II化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括 以下之特徵·· (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視」晴況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，該雙 環狀環系統爲茶基環； (b) Rx爲氫或甲基，且1^爲或-〇R，或^與…和其插入原 子一起採用’而形成5-7員不飽和或邵份不飽和碳環，視情 ___-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公茇) 1303636 A7 B7 五、發明説明（40 ) 況被-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C〇2 R，-COCOR，-N〇2，-CN，-S(0)R，-S〇2 R， -SR，-N(R4)2，-CON(R4)2，-S02N(R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4)C02 (視情況經取代之Ci-6脂族），-风114如(114)2，-〇=_(114)2，-〇^-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S〇2 N(R4 )2，-N(R4 )S〇2 R 或-〇C(=〇)N(R4 )2 取代； (c) R1爲-鹵基、c1-6鹵基脂族、q-6脂族基團、苯基或-CN ; (d) R2’爲氫，且R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自 芳基或C i _ 6脂族基團，或R2與R2和其插入原子一起採用， 而形成經取代或未經取代之苯幷、吡啶幷、嘧啶幷或部份 不飽和6-員碳環幷環；及 (e) 各R5係獨立選自-鹵基、-CN、-N02、-N(R4)2、視情況經 取代之Cu脂族基團、-〇11、-(：(0)11、-〇)211、-匸〇>^(114)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2*-N(R4)s〇2R。 又更佳式II化合物係具有一或多個，且更佳爲全邵選自 包括以下之特徵： (a) 環C爲苯環，視情況被-R5取代； (b) Rx爲氫或甲基，且Ry爲曱基、甲氧基甲基、乙基、環 丙基、兴丙基、第二-丁基、燒基，或視情沉經取代之基團 ，選自2-吡啶基、4-吡啶基、六氫吡啶基或苯基，或Rx與
Ry和其插入原子一起採用，而形成視情況經取代之苯幷環 或部份不飽和6-員碳環幷環； (C) R1爲’基’ q ·4脂族基團，視情況被函素戒-CN取代； (d) R2與R2和其插入原子一起採用，而形成苯弁、吡啶幷 、嘧啶幷或部份不飽和6_員碳環幷環，視情沉被-齒基、· -.丨丨... -43 - 一 本紙張尺度適财s g家標準(CNS) ------〆 1303636 A7 B7 五、發明説明（41 ) N(R4)2、_。卜4燒基、-C卜4 鹵 基、-NO〗、-0((^_4统基）、_ 〔〇20：卜4烷基）、-〇^、-5〇2((：1_4烷基）、-3〇2>^2、-〇(：(〇)1^2、-NH2 S02 (q ·4 烷基）、_NHC(0)(C卜4 烷基）、-C(0)NH2 或-COCC! _4 烷 基）取代，其中（C! _4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基；及 ⑷各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(CV4 脂族）、脂族）2、-0((^-4脂族）、Ci_4脂族及 -脂族）。 式II之代表性化合物，係示於下表1中。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
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1303636 A7 B7 五、發明説明（48 )
I^V^N CN 11-78
-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7
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:另-項具體實施例中，本發明係提供一種 包含式η化合物，及藥學上可接受之載劑。 - 本發明之一方面係關於在病人中抑制GSK-3活性之方法， 其包括對病患投予治療上有^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 物。 j从里心巴s式π化合物之組合 ::方面：關於治療可經由以GSK_3抑制劑治療而被減輕 ==二方法包括對需要此種治療之病人投予治 療上有政K包含式„化合物之組合物之步驟。 另一方面係關於在有雲i ，而要又病人中加強糖原合成及/式 降低血液葡萄糖含量之方法，里 ， 成及/次 古、々ΘA人上 其包括對孩病人投予治療上 有效包含式π化合物之組方 尿病患者。 &万法尤其可用於糖 另 方面係關於在有雲►，产,I. :蛋白質之方，去： 抑制產生過高伽化
含式H化合物之組合物。此方…_/潦上有效H i、.，m . 此以特別可料暫停或減慢阿 耳滋海默氏疾病之進展。 另一方面係關於在有需要> & 作用之方法，④包連環素嶙醯化 聽合物之組合物。此…二丁：療上有效量之包含式 太癸明.一、此万法尤其可用於治療精神分裂症。 ，:^二·万面係關於在病人-中抑制極光體活性之方法 ,”匕括對病患投予治療上有效量之 合物。 I。式π化合物足組 另一万面係關於治療可經由以 輕之疾病之方法，該方法包 ^抑制劑治療而被減 去包括對而要此種治療之病人投予 本纸張尺度適財目S家標準(CNS) Α4ϋ^_Χ2:釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（64 〉台療上有效景> 4 X h 乙έ式11化合物之組合物之步驟。此方法 尤其可用於治瘃滤—# 療届症，4如結腸、卵巢及乳癌。 本發明之一七& & ., 面係關於在病人中抑制CDK-2活性之方法， 其包括對病患投予、 , 了 /σ潦上有效！ <包含式II化合物之組合 物0 之另：万面係關於治療可經由以咖々抑制劑治療而被減輕 =疾病〈方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予治 :上有效量之包含式„化合物之組合物之步驟。此方法尤 ::可用於治療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄、血管生 勳：了、球體性腎炎、巨細胞病毒、mv、疱疹、牛皮癬、 1瘤硬化、禿髮’及自身免疫疾病，譬如風濕性關 另一種方法係關於抑制生物試樣中.之Gs【3、極光體或 CDK-2活性’此方法包括使生物試樣與式II之GSK-3或極光 恤抑制剑或其醫藥組合物接觸，其量可有效抑制咖·3、極 光體或CDK-2。 各前述針對GSK_3、極光體或⑽之抑制作用或藉以減 輕疾病之治療之方法，起：彳去 姝之万凌軚佳係以如上述之較佳式Π化合物 進行。 本發明之另一項具體實施例坪關於式冚化合物： R2.、 ΗΝ·
-67 R2 ^ΝΗ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） l3〇3636
2樂學上可接受之衍生物或前體藥物，其中· -馬5-7員.單環狀環或8_1〇員雙環狀環 ，雜環基或碳環基，該雜芳基或二基有錐 * 年雜原子，選自氮、氧或硫，其中環衣：有W 取代環碳上被酮基或必取代’ .f又在任何 被奶取代，其條件是當環D爲六員， 妒在環D之各鄰位碳位置上爲氯貝-…方基環時 ，二係和其插入原子一起採用，而形成稠合 5…環幷環，其中在藉由形成之該稠合環· (任何可取代碳，係被酮基或T-R3取代； — 丁爲價鍵或c1M亞烷基鏈； R2與R2’係獨立選自-R，-T_W_R6，或&2與Rr係和其插入原子 一起採用，而形成稠合之5-8員不飽和或部份不飽和環 ，具有0-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中在藉由 R2與R2、成之該稠合環上之各可取代碳，係被卣基、 鋼基、-CN、-N02、-R7或-V-R6取代，且在藉由R2#r2，形 成之該環上之任何可取代氮，係被R4取代； 係選自-R，-南基，=〇, -〇R，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-COCH2 COR， -no2，-cn，-s(o)r，-s(o)2r，-sr，-n(r4)2，-con(r4)2,-so2n(r4)2，- 0C(O)R，-N(R4 )COR5 -N(R4 )C02 (喀情況經取代之 q · 6 脂族），-N(R4 )N(R4 )2，-ONN(R4 )2，-ON-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4 )S02 或-〇C(=0)N(R4 )2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自q -6脂 族、C6_10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5- ____-68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
1303636 A7 B7五、發明説明（66 ) 10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立·選自-R7，-COR7，-C02 (視情況經取代之q . 6脂族）,-CON(R7 )2或-S02 R7，或在相同氮上之兩個R4係一起採用 ，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02 R, -COCOR，-N02，-CN， -S(〇)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R，-一 N(R4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取代之 C 丨 _ 6 脂族），-N(R4 )N(R4 )2， -c=nn(r4)2，-c=n-or，-n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)-so2r^-oc(=o)n(r4)2 ; V 爲-〇-，-S-，-S〇-，-S〇2 -，-N(R6 )S〇2 -，-S〇2 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-，-C〇2 - ，-n(r6)co-，-n(r6)c(o)o-，-n(r6)con(r6)-，-n(r6)so2n(r6)-，- n(r6)n(r6)-，-c(o)n(r6)-，-oc(o)n(r6)-，-c(r6)2o-，-c(r6)2s-，- c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)、- c(r6)2n(r6)c(o)-，-c(r6)2n(r6)c(o)o、-c(r6)=nn(r6)-，- C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W A -C(R6 )2 0-, -C(R6)2 S-? -C(R6)2 S0-? -C(R6 )2 S02 -, -C(R6 )2 S02 N(R6)-, -C(R6 )2 N(R6 y, -C0-, -C02 -5 -C(R6 )0C(0)-? -C(R6 )0C(0)N(R6)-,-C(R6)2N(R6)C0、-C(R6)2N(R6)C(0)0-，-C(R6)=NN(R6K-C(R6)=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-C0N(R6)-或-C0N(R6)-; 各R6係獨立選自氫或視情況經取代之C^4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團與該氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環；及 __-69-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（67 ) 各II係獨JL選自氫或視情況經取代之脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與該氮一起採用，而形成5_ 8員雜環基或雜芳基環。 較佳式III % D單環狀環，係包括經取代與未經取代之苯 基、吡哫基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、噻 吩基、一氮七圜烷基及嗎福啉基環。當在環〇上之兩個相 鄰取代基係一起採用而形成稠合環時，環D系統爲雙環狀 。車父佳式III環D雙環狀環，係包括丨，2,3,4-四氫異喳啉基、 1，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫-1H-4丨哚 基、異喹啉基、喳啉基及萘基。更佳雙環狀環D系統之實 例，包括萘基與異4啉基。 在式III環D上之較佳R5取代基，包括鹵基、g同基、〇^、- N02、-N(R4)2、-C02R、-C0NH(R4)、-N(R4)C0R、-S02N(R4)2、- N(R4 )S02 R、-SR、_OR、-C(0)R，或經取代或未經取代之基 團，選自5-6員雜環基、C6_1〇芳基及Ci6脂族。更佳R5取代 基包括-卣基、-CN、-酮基、-SR、-〇R、-N(R4)7、-C(〇)R ’ 或經取代或未經取代之基團，選自5_6員雜環基、C6-丨〇芳 基及q _6脂族。環D取代基之實例，包括-〇η、苯基、甲基 、CH2OH、CH2CH2OH、四氫 ρ比 ρ各基、〇ph、cf，、C^CH、 Cl、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第三 _ 丁基、SEt 、〇Me、N(Me)2、亞甲二氧基及次乙二氧基。 當Rx與R7 —起採用而形成稠合環時所形成之較佳環，包 括5-，6-或7-員不飽和或部份不飽和碳環，其中在該稠合環 上之任何可取代碳，係被酮基或孓r3取代。較佳雙環狀環 ___-70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（68 ) 系統之實例，係示於下文。 R2
HN^〇όν ΙΙΙ-Β
HA III-C Λ Λ ΗΝ
ΗΝ
Ζ2zrJv
III-F ΙΙΙ-Ι 在式III之Rx/Ry稠合環上之較佳取代基，包括-R，酮基，鹵基 ，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2， -CON(R4 )2，-S〇2 N(R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取 代之(：丨 _6 脂族)，-N(R4 )N(R4)2，-C=NN(R4 )2，-C=N-OR，-N(R4)CON(R4 )2， -N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4 )S02 R 或-〇C(=0)N(R4 )2，其中 R 與 R4 均如 上文定義。在Rx/Ry稠合環上之更佳取代基，包括鹵基、CN 、酮基、（：卜6烷基、Cb6烷氧基、（Cil烷基）羰基、（(：卜6烷 基）續醯基、單-或二烷胺基、單-或二烷胺基羰基、單-或 二院胺基羰基氧基或5-6員雜芳基。此種較佳取代基之實例 ’包括甲氧基、甲基、異丙基、曱基磺醯基、氰基、氣基 、说洛基、甲氧基、乙氧基、乙胺基、乙醯基及乙醯胺基。 ______ -71 - 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（69 ) 式III之較佳R2取代基，包括氫、q _4脂族、烷氧羰基、（ 未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷基、胺基羰基、單-或 二烷胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、 苯基胺基羰基及（N-雜環基）羰基。此種較佳R2取代基之實例 ，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基、丙基、第三-丁基、 環戊基、苯 S、co2h、co2ch3、ch2oh、ch2och3、ch2ch2- CH2OH、CH2CH2CH2〇CH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2-nh2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、conhch2-CH=CH2、C〇NHCH2 CH2 〇CH3、C〇NHCH2 Ph、CONH(環己基）、 C〇N(Et)2、C〇N(CH3 )CH2 Ph、CONH(n-C3 H7)、CON(Et)CH2 CH2 CH3 、CONHCH2 CH.(CH3 )2、CON(n-C3 H7 )2、CO(3-甲氧基甲基四氫 叶匕咯-1-基）、C〇NH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯基）、CONHCH3、 CO(嗎福兑林-1-基）、CO(4-甲基六氫说畊-1-基）、CONHCH2 CH2 OH 、CONH2及CO(六氫吡啶小基）。 當式III之R2與R2' —起採用而形成環時，含有吡唑環之較 佳R2/R2環系統，包括苯幷、p比咬幷、π密咬幷、3-嗣基-2H-嗒畊及部份不飽和6-員碳環幷環。此種含有吡唑環之較佳 R2 /R2 ’環系統之實例，包括下列：
本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 在式III之R2/R2、合環上之較佳取代基，包括一或多種下 列基團··-鹵基、-N(R4)2、_Cl_4烷基、-Cl_4函烷基、_N〇2、_ 〇(C1M烷基）、-COdCiM烷基）、-CN、_S02(C1M烷基）、_ s〇2nh2、-0C(0)NH2、-NH^SC^Ch烷基）、-NHqoXCh烷基） 、-C(〇)NH2&-CO(Ch4烷基），其中（Cl_4烷基）係爲直鏈、分 枝狀或環狀紀基。較佳（q _ 4垸基）爲甲基。 較佳式III化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氣 吡哫基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、噻吩基、一氮七圜烷 基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、丨，2,3,4-四氫喹啉基、 2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、異4啉基、喹啉 基或萘基環； (b)Rx與Ry係和其插入原子一起採用’而形成視情況經取 代之苯幷環或5-7員碳環幷環；及 (C)R2'爲氯或甲基，且R2爲，其中w爲·c(r6)2〇_ 、-C(R6)2N(R6)-、-C〇_、_C〇2_、_c(r6)〇c(〇卜 _c(r6)2N(r6)c〇_ 、-C(R6 h N(R6 )C(0)0_或_C0N(R6)_，及R爲視情況經取代之基 團，選自C〖·6脂族或苯基，或以與^係和其插入原子一起 採用，而形成（未）經取代之苯并、吡啶幷、嘧啶幷或部份 不飽和6-員碳環幷環。 更佳式III化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氬
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Μ規格(别χ 297公董） --------J 1303636 A7 B7 五、發明説明（7彳) 吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎福啉基、1，2,3,4-四 氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫_1H-異峋哚基、 2,3-二氫-1H-4I p朵基、異p奎淋基、p奎p林基或萘基； (b) Rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成苯幷環或5-7 員碳環幷環，視情況被—R、酮基、鹵基、-〇尺、<(=〇)11、- C02R、-COCOR、初2、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2 、-con(r4)2、-so2n(r4)2、-〇c(=〇)r、-n(r4)cor、-N(R4)C02(視
情況經取代之 q - 6 脂族）、-N(R4 )N(R4 )2、-ONN(R4 )2、-C=N-〇R 、-n(r4)con(r4)2、-n(r4)s〇2n(r4)2、-n(r4)so2 或-0C(=0)N(R4)2 取代；及 (C)各R5係獨立選自鹵基、酮基、CN、N02、-N(R4 )2、_ C02R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2、-N(R4)S〇2、-SR、_ OR、-C(0)R，或（未）經取代之基團，選自54員雜環基、& 1 〇芳基或Ci _6脂族。 又更佳式III化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： ⑻rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成苯并或卜員 邵份不飽和碳環幷環，視情況被自基、CN、酮基、C ^ 1、6》元 基、Cl_6：fe氧基、（Ch：)%基）羰基、（C!·6燒基）橫醯基、單一 或一烷胺基、單-或二烷胺基羰綦、單_或二烷胺基羰基氧 基或5-6員雜芳基取代； ⑻各R5係獨立選自-鹵基…CN、-酮基、-SR、七R、 N(R4)2、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5·6員雜 環基、C6M〇芳基及(：卜6脂族；及 L _ -74-__ 本紙張尺度it用巾g g家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇)" -----〜 ____ 1303636 A7 B7 五、發明説明（72 (c)R2'爲氫或甲基，且以爲T-W-R6或r，其中以爲_c(R6)2a， -c(r6)2n(r6k、co_，-C〇2、_c(R6)oc(〇k _c(r6)2N(· ，及R爲視情況經取代之基團，選自Ci-6脂族或苯基，或 R2與R2_係和其插入原子一起採用，而形成（未）經取代之苯 幷、吡啶幷或部份不飽和6_員碳環幷環， \ΤΓη4、 ^ ^ 说軸況被-鹵基、- N(R )2、-Ch烷基、-Cl_4 自烷基、·Ν〇 ^ 2 七(C! -4fe 基）、一 C〇2((V4 烷基）、-CN、-SOdCH 烷基）、Μ ' 2 1 4 J ^S〇2NH2 > -0C(0)NH, 、.-nh2s〇2(u完基）、_NHC(0)u完基）、_c_2或 2 〇XCl-4fe基）取代，其中（Cl.4燒基）爲直鏈、分枝狀或 燒基。 代表性式III化合物係列示於下表2中。 —— _ -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（81 )
Br
HN
NC ch3
HN
HNlc〇C e〇 工工工-102 ch3 HN办〇*:
,NH 工工工-104
NC HN ch3 工工1-105 ch3 4 〇*: Να〇,
HN^N HN 八 M 〇X o 工工工-106 ΗΝ^Ν Οΐΐ ch34 Ο ΙΙΙ-109 111-107 CH hn4 III-110
、〇H HN^N〇Ka 工工工-111 ch3 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7
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项具體實施例中，本發明係提供包含式III化合物 及头子上可接受載劑之組合物。 本發明〈-方面係關於在病人中抑制GSK-3活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式m化合物之組合 物0 ^ 、另：万面係關於治療可經由以GSK_3抑制劑治療而被減輕 (疾病〈万法’該方法包括對需要此種治療之病人投予治 療有欢量之包含式化合物之組合物之步驟。 另-方面係關於在有需要之病人中加強糖原合成及/或 降低”葡萄糖含量之方法，其包括對該病人投予治療上 有政K包含式m化合物之組合物。此方法尤 尿病患者。 糖 、另万面係關於在有需要之病人中抑制產生過高磷醯化 之二蛋白質之方法，其包括對該病人投予治療上有效‘之 包含式III化合物之組合物。此方法特別可用於暫停 阿耳滋海默氏疾病之進展。 另一方面係、關於在有需要之病人中抑㈣A連環素之蹲酿 化作用〈方法’其包括對該病人投予治療上有效量之包含 式III化日合物之组合物。此方法尤其可用於治療精神分裂症。。 本發月之一方面係關於在病人中抑制極光體活性之方法 ’其包括對病患投予治療上有效量之包含式m化合物之組 合物。 另一万面係關於治療可經由以極光體抑制劑治療而被減 輕之疾病之方法，肖方法包括對需要此種治療之病人投予 本紙張尺度適财g 1303636 五、發明説明（缒 治療上有效晋> ' 、 < I含式III化合物之組合物之步驟。此方法 尤其可用於· 病、由、 、。療疮症，譬如結腸、卵巢及乳癌。 日月 - % 万面係關於在病人中抑制CDK-2活性之方法， 其包括對病*如^ v 、 . w ^ 丁 >σ燎上有效量之包含式III化合物之組合 物0 、另万面係關於治療可經由以CDK-2抑制劑治療而被減輕 疾病"^方、本 '' ，· 、 攻方法包括對需要此種治療之病人投予治 f有放！〈包含式m化合物之扭合物之步驟。此方法尤 ’、可用於冶療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄、血管生 ^ :絲球體性腎炎、巨細胞病毒、·、疱疹、牛皮癖、 炎狀粥瘤硬化、先髮’及自身免疫疾病’譬如風濕性關節 CDK 2^ ^ ^ ^ # ^ ^ ^ ^ # ^ GSK·3 ' ^ ^ ^ C【2活性，此方法包括使生物試樣與式m之娜 體抑制劑或其醫藥組合物接觸，Α 一 光體或C购。 ㈣〃里係有效抑制觸、極 =述：對GSK_3 '極光體或咖_2之抑制作用或 :: 之方法，較佳係以如上述之較佳式m化合物 式111化合物，其中R2'爲氫’狀與_和_環一起採 用，而形心見情況經取代之峻㈣環系統，其亦爲鮮2與 AKT蛋白質激酶之抑制劑。 因此’本發明之另一種方法係關於在病人中抑制ERK AKT活性之方法’其包括對病患投予治療上有效量之包含 -89 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297^1 1303636 A7 B7 五、發明説明（87 ) 式III化合物之組合物，其中R2,爲氫，且…與…係和嘧啶環 一起採用，.而形成視情況經取代之喳唑啉環系統。 另一方面係關於治療可經由以ERK-2或AKT抑制劑治療而 被減輕I疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人 投予治療上有效量之包含式m化合物之組合物之步驟，其 中R2爲氫，且Rx與Ry係和嘧啶環一起採用，而形成視情況 經取代之喹唑啉環系統。此方法尤其可用於治療癌症、中 風、盱腫大、心與血管疾病、阿耳滋海默氏疾病、膽囊纖 維麦性、病毒疾病、自身免疫疾病、再狹窄、牛皮癖、過 敏性病症（包括氣喘）、發炎及神經病症。 本發明之另一項具體實施例係關於式Iv化合物：
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中·· 土1士灼1取代環氮J 芳基或雜芳基環時， 被-R4取代，其條件是當環D爲六員 環D爲5-7員單環狀環或8-1〇員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有M個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環D係獨立在任何可 取代環碳上被酮基或-R5取代，及在任何可取代環氮上 本紙張尺度遇用t國國家標準(CNS) A4規格(⑽X 297公羞） ---------^ I3〇3636 A7
-R在環D之各鄰位碳位置上爲氫；
Rx與取係獨立選自t-r3，*Rx盥…你二# 〜 係和其插入原子一起探 用’而形成桐合之不飽和每却八 a #伤不飽和5·8員環，具有l 3個環雜原子，選自氧、石云式名 .^ ^ 鳥或虱，其中在該稠合環上之 任何可取代碳，係視情況且獨立被t_r3取代，且在該環 上之任何可取代氮，係被R4取代； T爲價鍵或Ch 4亞燒基鏈； R2與R2’係獨立選自-R，-T-W，或汉2與R2.係和其插入原予 一起採用，而形成稠合之5_8員不飽和或部份不飽和環 ，具有0-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中該稠合 環係視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選自自基 、酮基、-CN、-N02、-R7 或-V-R6 ; R3 係選自-R，-由基，=〇, -OR，-C(=〇)R，-C〇2 R，-COCOR，-COCH2 COR， -NOS，-CN，-S(0)R，-S(0)2 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-〇C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取代之 Cl -6 脂族），_ N(R4)N(R4)2，-C=NN(R4)2，-C=N-OR,-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)-S02 N(R4 )2，-N(R4 )S02 R 或-〇C(=〇)N(R4 )2 ; 各R係獨立選自氫或視情況經取代之基團，選自q _6脂族 、C6_10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10 個環原子之雜環基環； _ 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C02(視情況經取代之 <：卜6脂 族）、-CON(R7)2或-S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R，鹵基，-〇R，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR, -N02，- -91 " 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
訂
1303636 A7 B7 五、發明説明（89 ) CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R， •N(R4 )COR，-N(R4)C02 (視情況經取代之 C 丨 _ 6 脂族)，-N(R4 )N(R4 )2， -C=NN(R4 )2，-C=N-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4)-S02m(=0)N(R4)2 ; V 爲-S-，-SO、-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 K -N(R6 )-，-CO-，-C02、 -N(R6 )CO-, -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )C0N(R6)-, -N(R6 )S02 N(R6 )-5 - n(r6)n(r6)-，-c(o)n(r6)-，-oc(o)n(r6)-，-c(r6)2o，-c(r6)2s-，- C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 K . C(R6 )2 N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)〇、-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )= N-O-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 -N(R6)CON(R6)-； W 爲-C(R6)2 0-，-C(R6)2 S·，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-， C(R6 )2 N(R6 )-，-CO·，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )0C(0)N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )CO-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 K -C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-或-CON(R6)-; 各R6係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環，及 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基環或雜芳基。 較佳式IV環D單環狀環，係包括經取代與未經取代之苯 基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、噻 ___—__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（90 ) 吩基、一氮七圜烷基及嗎福啉基環。較佳式1¥環1)雙環狀 ¥，係包括1，2,3,4-四氫異喳啉基、+四氫喳啉基、2,3-二氫·1Η-異啕哚基、2,3-二氫吲哚基、異喳啉基、喳啉基 及莕基。更佳環D雙環狀環之實例包括莕基與異唛啉基。 在式IV之環D上之較佳取代基，包括鹵基、酮基、CN、· N02、-N(R4)2、-C02R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2 、-N(R4)S02R、-SR、-OR、_c(0)R，或經取代或未經取代之 基團，選自5-6員雜環基、Cm 〇芳基或Cl-6脂族。更佳R5取 代基包括-函基、-CN、-酮基、-Sr、-〇R、-N(R4)2 …c(〇)R ，或經取代或未經取代之基團，選自5_6員雜環基、C6_丨〇 芳基及q -6脂族。環D取代基之實例，包括-〇η、苯基、甲 基、CH2〇H、CH2CH2OH、四氫 ρ比 ρ各基、〇ph、cf3、CeCH 、Cl、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第三 _ 丁基、 SEt、OMe、N(Me)2、亞甲二氧基及次乙二氧基。 當式IV之Rx與Ry —起採用以形成稠合環時，較佳rx 環 係包括5·，6-，7-或8-員不飽和或邵份不飽和環，具有μ?個雜 原子。這提供含有嘧啶環之雙環狀環系統。式1¥之較佳喊 啶環系統之實例，係爲下文所示之單-與雙環狀系統。
-93- ^紙張尺度適用中g S获準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1303636 A7 B7
1303636 A7 _________B7五、發明説明（92 )
IV-DD 式IV之更佳口密淀環系統，包括ιν·Ε，IV-G，IV_H，IV_J，IV_K， IV-L，IV-M, IV-T，及 IV-U ο 在式IV之單環狀嘧啶環系統中，較佳RX基團包括氫、胺 基、硝基、烷基-或二烷胺基、乙醯胺基，或脂族基困 ，譬如甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三-丁基。較佳Ry 基團包括T-R3，其中T爲價鍵或亞甲基，及R3爲-R或-〇R。 當R3爲-R或-OR時，較佳R爲視情況經取代之基團，選自 q -6脂族基團、苯基或5-6員雜芳基或雜環基環。較佳Ry基 團之貫例包括2- p比咬基、4- p比咬基、六氫批症基、曱基、 乙基、環丙基、異丙基、第三-丁基、烷基-或二烷胺基、 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（93 ) 乙醯胺基，視情況經取代之苯基，譬如苯基、甲氧苯基、 三甲氧基苯基，或鹵基取代之苯基，及甲氧基甲基。 在式IV之雙環狀嘧啶環系統中，當Rx與Ry —起採用時所 形成之環，可經取代或未經取代。適當取代基包括-R、鹵 基、-OR、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R 、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(R4)COR -、-N(R4 )C02 (視情況經取代之CV 6 脂族）、-N(R4 )N(R4 )2、-C=NN(R4 )2 、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R 或-〇C(=0)N(R4)2，其中R與R4均如上文關於式IV化合物之定義 。較佳Rx/Ry環取代基包括-鹵基、-R、-OR、-COR、-C02R 、-CON(R4)2、-CN或-N(R4)2，其中R爲經取代或未經取代之 <^_6脂族基團。 式IV之R2與R2'基團，可一起採用以形成稠合環，因此提 供含有吡唑環之雙環狀環系統。較佳稠合環包括苯幷、吡 啶幷、嘧啶幷及部份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下 式IV化合物中，其具有含吡唑之雙環狀環系統··
於式IV之R2/R2’稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下 列基團··-鹵基、-N(R4)2、-Ch烷基、-Ch鹵烷基、-N02、- -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636
〇(Ch 燒基）、-C〇2(Cl.4 燒基）、-CN、_s〇2(CH 垸基）、， '-〇C(0)NH2 .-NHCCOXC,^·^^) ^C(〇)NH2 及-OXCh境基）’其巾（Ci4境基）爲諸、分枝狀或環狀燒 基。較佳（c1-4烷基）爲甲基。 當式统爲單環狀時，較佳r2基團包括氣 未）經取代之基團，選自芳基、雜芳基或Cb6脂族基團。此 種較佳R2基團之實例，包括甲基、第三·丁基、,ο%、 環丙基、呋喃基、噻吩基及苯基。較佳R2·基團爲氫。 較佳式IV化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括 以下之特徵： ⑷環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氫 吡啶基：A氫吡呼基、四氫吡咯基、嘍吩基、一氮七圜： 基、嗎®啉基、1，2,3,4-四氫異4啉基、丨，2,3,4•四氫喳啉基、 2,3-一氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、異喳啉基、喹啉 基或莕基環； ⑻Rx馬氫或C卜4脂族，且Ry爲T-R3，或^與以係和其插入 原子一起採用，而形成視情況經取代之5·7員不飽和或部份 不飽和環，具有1-2個環雜原子；及 (C) R爲氫或甲基，且R2爲丁H6或R，其中〜爲<讲6)2〇· -C(R )2N(R )-、-C0-、-C02-、-C(R6)〇C(0)-、-c(R6)2N(R6)CO- 、-C(R6 h N(R6 )C(0)0-或（〇聯6 )·，及R爲視情況經取代之基 團，選自脂族或苯基，或以與^係和其插入原子一起 採用，而形成（未）經取代之苯幷、吡啶并、嘧啶并或部份 不飽和6-員碳環并環。 __—_-97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（95 更佳式IV化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括 以下之特徵： (a) 環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氫 吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎福啉基、[2,3,4-四 氫異喳啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1H-異啕哚基、 2,3-二氫-1H-啕哚基、異喳啉基、喹啉基或莕基； (b) Rx爲氫或甲基，且Ry爲-R或-〇R，4Rx與Ry係和其插入 原子一起採用，而形成5-7員不飽和或部份不飽和環，具有 1-2個環氮，其中該環係視情況被一或多個基團取代，取代 基選自-R，卣基，酮基，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR, -N02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-〇C(=0)R，-N(R4)- COR，-N(R4)C02 (視情況經取代之(：卜 6 脂族)，-N(R4 )N(R4 )2，-C=NN(R4 )2 -C=N-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4 )S〇2 R 或-〇C(==0> n(r4)2 ;及 (c) 各R5係獨立選自齒基、酮基、CN、N02、-N(R4 )2、-C02 R 、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2、-N(R4)S〇2R、-SR、-0R、 -C(0)R或（未）經取代之基團，選自5-6員雜環基、c6 ·丨〇芳基 或q _6脂族。 又更佳式IV化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： _ (a) Rx與R7係和其插入原子一起採用，而形成&員不飽和 或部份不飽和環，具有1-2個環氮，視情況被一或多個基围 取代，選自卣基、CN、酮基、C卜6烷基、Cl-6烷氧基、（c 6烷基）羰基、（q · g烷基）續醯基、單-或二烷胺基、單-或二 -98- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（96 ) 烷胺基羰基、單-或二烷胺基羰基氧基或5-6員雜芳基； (b)各R5係.獨立選自-鹵基、-CN、-酮基、_SIl、e〇R、， N(R4 )2、-C(0)R ’或經取代或未經取代之基團，選自％員雜 環基、C6-1()芳基及脂族；及 ⑷R2*爲氫，且R2爲T-W-R6或R，其中W爲-C(R6)2〇-、· C(R6)2N(R6)-、c〇-、-C〇2-、-C(R6)0C(0)-、-C(R6)2N(R6)c〇_ 或· -CON(R6)-，及R爲視情況經取代之基團，選自q 6脂族或苯 基，或R2與R2係和其插入原子一起採用，而形成（未）經取 代之苯幷、吡啶幷或部份不飽和6-員碳環幷環，視情況被 一或多個基團取代，取代基選自-_基、酮基、-n(r4)2、_ C卜4烷基、-(：卜4鹵烷基、-N02、_0(c卜4烷基）、-C〇2(Ci_4烷 基）、-CN、-S02(Ch烷基）、-S02NH2、-0C(0)NH2、NH2S02(Ch 烷基）、-NHC(0)(Ci-4烷基）、-C(0)NH24-C0(C1m烷基），其中 (C ^ 4纟元基）爲直鍵、分枝狀或環狀垸基。 代表性式IV化合物係列示於下表3中。 表3.
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IV-28
' 員-實施例中，本發明係提供一種組合物，其 包含式IV化合物及藥學上可接受之載劑。 發，之方面係關於在病人中抑制GSK-3活性之方法， 其包括對兩患投予治療上有效量之包含式IV化合物之組合 力一 .....，、關於治療可經由以GSK-3抑制劑治療而被減輕 (疾病之万法，该万法包括對需要此種治療之病人投予治 療上有效量之包含式IV化合物之組合物之步驟。 另-方面係關於在有需要之瘁人中加強糖原合成及/或 降低血液荀萄糖含量之方法’其包括對該病人投予治療上 有效=包含式IV化合物之組合物。此方法尤其可用於糖 尿病患者。 另一方面係關於在有需要之病人中抑制產生過高鱗酿化 -102-
'Z. T 白質方去 包含式IV化.合物之％2括對該病人投予治療上有效量之 阿耳滋海默氏疾病之絲。。此万法特別可用於暫停或減慢 化作用之::關需要之病人中抑制f連環素之磷酿 式IV化合物之組合物病人投予治療上有效量之包含 本發明之一、而 4万法尤其可用於治療精神分裂症。 ，其包括#、、關於在病人中抑制極光體活性之方法 合物。U了治療上有效量之包含式IV化合物之組 輕之：：面係關於！療可經由以極光體抑制劑治療而被減 ▲恭μ:之万法’㉟方法包括對需要此種治療之病人投予 ::上有效量之包含式㈣合物之組合物之步驟。此方法 匕/、可用於治療癌症，譬如結腸、卵巢及乳癌。 本‘月之-方面係'關於在病人中抑制CDK_2活性之方法， ’、匕括對病患投予治療上有效量之包含式W化合物之組合 、另-万面係關於治療可經由以CD【2抑制劑治療而被減輕 、疾病之方法，忒方法包括對需要此種治療之病人投予治 療上有效量之包含式;^化合物之組合物之步驟。此方法尤 其可用於治療癌症、阿耳滋海默_氏疾病、再狹窄、血管生 成、絲球體性腎炎、巨細胞病毒、fflv、疱疹、牛皮癬、 動脈粥瘤硬化、禿髮，及自身免疫疾病，譬如風濕性關節 炎。 另一種方法係關於抑制生物試樣中之GSK_3、極光體或 __-103- 本紙張尺度適用中g g家標準(CNS) M規格(⑽X 297公爱) 1303636
光 極 CDK-2活性，此女土 此万法包括使生物試樣與式IV之GSK-3或極 體抑制劑或並盤雄 “醫表組合物接觸，其量係有效抑制GSK-3、 光體或CDK-2。 ?各則迷針對GSK_3、極光體或CDK-2之抑制作用，或藉以 咸專之疾病/σ療之方法，較佳係以如上述之較佳式IV化合 物進行。 本發明之另一項具體實施例係關於式V化合物：
ν 或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： Ζ1爲Ν、CRa或CH，且^⑽或⑶，其條件是21與^之一爲 氮； G爲環C或環D ; 環C係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 1，2,4-三畊基環’其中該環c丹有一或兩個鄰位取代基， 獨立選自-Ri ’在環C上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨立被-R5取代’且在環c上之兩個相鄰取代基，係視 情況與其插人原子-起採;I] ’而形成稠合不飽和或部份 不飽和5-6員環’具有〇_3個雜原子，選自氧、硫或氣，
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五、發明説明（102 ) 該稠合環係視情況被 自鹵基、·酮基或-R8 ; 環D爲5-7員單環狀環或8-10員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有M個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環D係獨立在任何可 取代環碳上被酮基或-R5取代，且在任何可取代環氮上 被-R4取代，其條件是當環0爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位碳位置上爲氫； R1係選自-卣基、-CN、-N〇2、T-V_R6、苯基、％員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Ci_0脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選 f卣基、酮基或-R8，該c丨·6脂族基團係視情況被自基、 氰基：硝基或氧取代，或Ri與相鄰取代基和其插入原子 一起採用’而形成該稠合至環C之環； ㈣Ry係獨立選自丁-R3，或RX與矽係和其插入原子-起採 用:而形成稠合不飽和或部份不飽和5_8員環，具有〇_3 、衣雜原子’選自氧、硫或氮，其中在藉由矽形成 足孩稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或丁·r3取代， 且=措由RX與_成之該環上之任何可取代氮，係被^ 取代； 丁爲價鍵或Cl-4亞烷基鏈； R2與R2·係獨立選自_R、·τ 6， 一赵姑田 與以係和其插入原子 t私用’而形成稠合之5-8員 ，且古n q v 具不飽和或部份不飽和環 具有0-3個環雜原子，選自 ^ ^ 氧或硫，其中在藉由
1303636 A7 _B7__ 五、發明説明（103 ) R2與R2、成之該稠合環上之各可取代碳，係被鹵基、 酮基、-CN、-N02、-R7或-V-R6取代，，且在藉由R2與R2’ 形成之該環上之任何可取代氮，係被R4取代； R3 係選自-R，鹵基，-〇R，-C(=〇)R，-C02R，-COCOR，-COCH2COR，-N02, -CN，-S(0)R，-S(0)2 R，-SR，-N(R4 )2, -CON(R7 )2, -S02 (R7 )2，-0(：(=0)ΙΙ， -N(R7 )COR，-N(R7 )C02 (視情況經取代之6 脂族），-N(R4 )N(R4 )2， - -C=NN(R4 )2，-ON-OR，-N(R7 )CON(R7 )2, -N(R7 )-S02 N(R7 )2，-N(R4)-so2r 或-oc(=o)n(r7)2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Cu脂 族基團、C6M〇芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具 有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C02(視情況經取代之 <：卜6脂 族）、-CON(R7)2或-S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自 _R，鹵基，-011，-<：(=0)11,-0：0211，-(：0(：011，->^02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-C0N(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R， -N(R4 )C0R，-N(R4 )C02 (視情況經取代之(：卜6脂族），-风114)-N(R4 )2，-C=NN(R4 )2，-ON-OR，-N(R4 )C0N(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2， -N(R4 )S02 R或-0C(=0)N(R4 )2，或R5與相鄰取代基和其插入 原子一起採用，而形成該稠會至環C之環； V 爲-0-，各，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 K -N(R6 )-，-CO-，-C02、 -N(R6 )CO-9 -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6)-, -N(R6 )S02 N(R6)-,- n(r6)n(r6k-c(o)n(r6)-，-oc(o)n(r6)_，-c(r6)2o-，-c(r6)2s-，- C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2S02-，-C(R6 )2S02 N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )-，-C(R6 )2 - ___-106-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 - __^_B7^_._五、發明説明（104 ) N(R6 )C(0)-? -C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-? -C(R6 )=NN(R6)-, -C(R6 )=N-0-?-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON- (R6)-; W 爲-C(R6 )2 0-，-C(R6 )2 S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02，-C(R6 )2S02 N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6 K -CO-，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )0C(0)N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )CO-5 -C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-? -C(R6 )=NN(R6-C(R6 )=N-- 〇·，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )- CON(R6)-或-CON(R6); 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之(^_4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環； 各R8係獨立選自視情況經取代之(：卜4脂族基團，-0116,-8116，-COR6，-S02 R6，-N(R6 )2，-N(R6 )N(R6 )2，-CN，-N02，-C0N(R6 )2 或-C〇2R6 ;及 Ra 係選自鹵基，-〇R，-C(=0)R，-C02R，-C0C0R，-N02, -CN，-S(0)R，-S02R， •SR，-N(R4 )2, -C0N(R4 )2, -S02 N(R4 )2, -0C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4)-C02 (視情況經取代之q - 6 脂族)，$(114)风114)2，<=顺(114)2，<=1^ 〇R，-N(R4)CON(R4 )2, -N(R4 )S02N(R4 )2, -N(R4 )S02R，-OC七0)N(R4 )2 ’或視情況經取代之基團，選自脂族基團、C6-1()芳 基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10個環原子 之雜環基環。 __ -107 ~ 本紙張尺度適用中s S家標準(CNS) A4規格(⑽X 297公爱） 1303636 A7 B7 五、發明説明（105 ) 式V化合物可經由指定Z1與Z2如下文所示，作爲代表：
當式V之Rx與Ry基團一起採用而形成稠合環時，較佳 Rx/Ry環包括5-，6-，7-或8-員不飽和或部份不飽和環，具有0-2 個雜原子，其中該Rx/Ry環係視情況經取代。這提供含有吡 啶環之雙環狀環系統。式V之較佳雙環狀環系統之實例， 係示於下文。 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（W )
-110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（1Q8
Va-P Vb-P Vc-P 式V之更佳雙環狀環系統，包括Va-A，Vb-A，Vc-A，Va-B，Vb-B， Vc-B，Va-D，Vb-D，Vc-D，Va-E，Vb-E，Vc-E，Va-J，Vb-J，Vc-J，Va-K，Vb-K， Vc-K，Va-L，Vb-L, Vc-L，Va-M，Vb-M，及 Vc-M，最佳爲乂3;，¥13-入，¥〇 A，Va_B，Vb-B，及 Vc-B 〇 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 在式v之單環狀吡啶環系統中，較佳Rx基團包括氫、烷 基-或二烷胺基、乙醯胺基，或Cij脂族基團，譬如甲基、 乙基、環丙基、異丙基或第三-丁基。較佳…基團包括T-R3 ，其中T爲價鍵或亞曱基，及R3爲-R或-OR。當R3爲-R或-OR時，較佳R爲視情況經取代之基團，選自q ·6脂族基團 、苯基或5-6員雜芳基或雜環基環。較佳矽之實例包括2-吡 -淀基、4- p比淀基、六氫p比淀基、甲基、乙基、環丙基、異 丙基、第三-丁基、烷基-或二烷胺基、乙醯胺基，視情況 經取代之苯基，譬如苯基或齒基取代之苯基，及甲氧基甲 基。 在式V之雙環狀環系統中，當Rx與Ry—起採用時所形成 之環，可爲經取代或未經取代。適當取代基包括-R，卣基_ 0R，-C(=0)R，-C02 R，-C0C0R，N02，-CN，-S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，_ CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4 )COR，-N(R4 )C02 (視情況經取 代之c^6 脂族)，-n(r4)n(r4)2, -c=nn(r4)2，_(>N-or，_n(r4)c〇n(r4)2, -N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4 )S02 R 或-OC(=〇)N(R4 )2，其中 R 與 r4 均如 上文定義。較佳Rx/Ry環取代基包括-^基，-r，_or，_c〇r，_ C〇2R，-CON(R4)2，-CN或-N(R4)2，其中R爲視情況經取代之q， 脂族基團。 式V之R2與R2·基團可一起採用，形成稠合環，因此提供 含有说峻環之雙環狀環系統。較佳稠合環包括苯幷、吨食 幷、嘧啶幷及部份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式 V化合物中，其具有含吡唑之雙環狀環系統： _-112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇) ------_ 1303636 A7 B7
五、發明説明（11Q
在式V之R2/R2’稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下 列基團：-鹵基、·Ν(Ι14)2、-(ν4烷基、-Ci.4鹵烷基、-N02、-〇(C 1 - 4 坑基）、-C〇2 (C1 · 4 坑基）、-CN、-SO] (C1 _ 4 坑基）、-S〇2 NH] 、·0(：(0)νη2、-nh2 so2 (q _ 4 烷基）、-NHqoxq · 4 烷基）、-c(o)nh2 及-axqq烷基），其中（cle4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷 基。較佳（q-4烷基）爲曱基。 當吡唑環系統爲單環狀時，較佳R2基團包括氫、Cle4脂 族基團、烷氧羰基、（未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷 基、胺基羰基、單-或二烷胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷 基、二烷胺基烷基、苯基胺基羰基及(N-雜環基）羰基。此種 較佳R2取代基之實例，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基 、丙基、第三-丁基、環戊基、苯基、co2h、co2ch3、ch2oh 、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2-OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONH-CH(CH3)2、CONHCH2CH=CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph 、CONH(環己基）、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、 CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲 氧基甲基四氫吡咯小基）、CONH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯基） -113· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（111 ) 、CONHCH3、CO(嗎福啉小基）、CO(4·甲基六氫吡畊小基）、 CONHCH2 CH2 oh、C〇NH2及C〇(六氫吡啶小基）。較佳R2 ·爲氫。 式V之更佳環系統係爲下述，其可如上述經取代，其中 R與R係和p比σ坐環一起採用，而形成視情況經取代之唾 環；且Rx與Ry各爲甲基，或Rx與取係和吡啶環一起採用， 而形成視情況經取代之？奎p林、異P奎琳、四氫p奎淋或四氫異 -喹啉環：
V-Ba V-Ha 當G爲環C時，較佳式v環C基團爲苯基與吡啶基。當在 % C上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環c係 被包含在雙環狀環系統中。較佳稠合環包括苯幷或吡啶幷 環。此種環較佳係稠合在環c之鄰與間位。較佳雙環狀環C 系統之實例，包括葚基與異喳啉基。較佳R1基團包括_齒基 、視情況經取代之C1 -6脂族基團、苯基、-COR6、-OR6、- CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02R6、_c〇NH2、-NHCOR6 、-〇C(0)NH2或-NHSO#6。當Ri爲視情況經取代之q —脂族 基團時’取佳選用取代基爲自素。較佳Rl基團之實例，包 括-CF3、-Cl、-F、-CN、COCH3、-OCH3、.OH、·αΐ2(：Η3、- -114- I紙張尺度適財g @家標準(CNS) Α4規格(21Gχ297公爱) " "" 1303636 A7 B7 五、發明説明（112 ) 〇CH2 CH3、-CH3、-CF2 CH3、環己基、第三-丁基、異丙基、 % 丙基、《Η、-C 三C-CH3、-S02CH3、-S02NH2、-N(CH3)2、 -C〇2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-〇c(〇)NH2、-NHS02CH3 及·
〇CF3 〇 J 於環C上之較佳R5取代基，當存在時係包括诮基、_CN、 -N02、-N(R )2、視h況經取代之c! ·6脂族基團、_〇R、_c(〇)R 、⑺2r、-C〇NH(R4)、-N(r4)cor、s〇2N(R4)2及-n(r4)s〇，r。更 佳 R5 取代基包括-C1、-F、_CN、：CF3、福2、_NH(Ci 4 脂族） 、-N(c卜4脂秩）2、-CXCh脂族）、q 4脂族及_c〇2(u旨族） 。此種較佳r5取代基之實例，包括七卜丨、-^、-^^、- NH2、-NHMe、-NMe2、猶、甲基、乙基、環丙基、異丙基 、第三-丁基及-C02Et。 當G爲環D時，較佳式¥環0單環狀環包括經取代與未經 取代之苯基、吡啶基、六氫吡啶基 '六氫吡畊基、四氫吡 咯基”塞吩基、-氮七圜烷基及嗎福啉基環。當在環〇上 之兩個相鄰取代基-起採用而形成稠合環時，環D系統爲 雙環狀。較佳式辣！）雙環狀環包括u，认四氫異如林基、 1，2,3,4-四氯4琳基、2,3-二氫-1H-異咖果基、2,3_二氯n丨哚 基、異4啉基、如林基及茶基。更佳雙環狀環D系統之實 例，包括茶基與異4淋基。 …環D上之較佳取代基，包括__或多種下列基團：商 基、酉同基、CN、-N〇2、-N(R4)2、^r、_c〇nh(r4) '- N(R4)C〇R ' 碼離4)2、-寧4)S〇2R、观、〇r、_c(〇)r，或 經取代或未經取代之基團’選自5-6員雜環基、c6 1〇芳基 -115 I3〇3636 A7 B7 五、發明説明（”3 ) 及Cu脂族。更佳環D取代基，包括-#基、-CN、-酮基、 SR、-OR、，N(R4 )2、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團， 選自5-6員雜環基、C6_1()芳基及C^6脂族。環D取代基之實 例，包括-0H、苯基、甲基、CH2 OH、CH2 CH2 0H、四氫口比 咯基、OPh、CF3、C三CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、 異丙基、第三-丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亞甲二氧基及次 乙二氧基。 較佳式V化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包栝 以下之特徵： ⑻環C爲苯基或p比咬基環，視情況被_R5取代，其中當環 c與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係選自莕基、P套琳基或異4琳基環，且Rl爲-齒基 、視情況經取代之·6脂族基團、苯基、-C0R6、_〇R6、. CN > -S〇2R6 . .S〇2NH2 ^ -N(R6)2 . .C〇2R6 . -CONH2 ^ -NHC0R6 、-〇C(0)NH2或-NHSC^R6 ;或環D爲視情況經取代之環，選 自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基 、噻吩基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、丨，2,3,4_四氫異喳啉 基、I，2,3,4-四氫喹啉基、2,3_二氫」沁異啕哚基、2,3_二氫 啕哚基、異喳啉基、喳啉基或萘基環； (b)R馬虱或Ch脂族，且矽爲破，或R，Ry係和並插入 原子—起採用，而形成視情況經取代之5_7員不飽和或 不飽和環，具有0-2個環氮；及 (c) R爲氫，且R2爲氫， <JL A总、，二取代或未經取代之基團，撰 自方基、雜芳基或C ^ ^ 月日秩基圈，或以與汉2,係和其插入原
1303636 A7 __ _B7 _ 五、發明説明（114 ) 子一起採用，而形成經取代或未經取代之苯幷、p比淀并、 嘧啶并或部份不飽和6-員碳環幷環。 更佳式V化合物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括 以下之特徵： (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代。其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 -狀環系統係爲莕基環，且Rl爲-卣基、Cl _6鹵基脂族基團、 C^6脂族基團、苯基或-CN ;或環〇爲視情況經取代之環， 選自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡哈 基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異，奎啉基、四氫峻啉基、 2,3-二氫異啕哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、異喹啉基、峻琳 基或莫基； (b) Rx爲氫或甲基，且Ry爲-R或，或…與!^係和其插入 原子一起採用，而形成苯幷環或5-7員部份不飽和碳環幷環 ’該苯幷或碳環幷環視情況被|、鹵基、、_C( = Q)R、、 C02R、-C0C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4))、 CON(R4)2、-S02N(R4)2、-〇c(=〇)R、.N(R4)c〇r、·摩4)(：：〇2(視 情況經取代之 Ch 脂族）、-N(R4)N(R4)2 …C=NN(R4)2、_C=N_ OR、-N(R4)CON(R4)2、·Ν(Ι14ρ〇2Ν(Ιι4)2、n(r4)s〇2R 或-〇c(==〇)_ n(r4)2取代； ⑷R2’爲氫，且R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自 芳基或Ci - 6脂族基團，或R2與R2 ’係和其插入原子一起採用 ，而形成經取代或未經取代之苯并、吡啶幷、嘧啶幷或部 份不飽和6-員碳環幷環；及 _____-117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1303636 A7 B7 五、發明説明（115 (d)環D係被一或多個基團取代，取代基選自酮基或R5， 其中各R5係.獨立選自-自基、-CN、-N〇2、_N(R4)2、視情況經 取代之 C!_6脂族基團、_〇R、-C(〇)r …C〇2R、-C〇NH(R4)、 N(R4)COR ^ -S〇2N(R4)2ic-N(R4)S〇2R 〇 又更佳式V化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： (a)锿C爲苯基或吡啶基環，視情況被_R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀壤系統係爲萘基環，且Ri爲确基，脂族基團，視情 況被自素或-CN取代；或環D爲視情況經取代之環，選自笨 基、吡哫基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎 揭啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、丨，^木四氫喳啉基、異喳啉 基、喹啉基或莕基； (b)Rx爲氫或甲基，且Ry爲甲基、曱氧基甲基、乙基、環 丙基、異丙基、第三-丁基、烷基_或視情況經取代之基團 ，選自2-吡啶基、4-吡啶基、六氫吡啶基或苯基，或…與 Ry係和其插入原子一起採用，而形成苯幷環或孓員部份不 飽和碳環幷環，視情況被商基、CN、酉同基、^院基、k 6烷虱基、（Ch烷基）談基、（CH烷基）續醯基、單-或二烷 胺基、單-或二烷胺基羰基、單-或二貌胺基羧基氧基或5_6 員雜芳基取代； n(R4)2、-Ch燒基、-C卜4鹵燒基 mw係和其插入原子一起採用，而形成苯幷”比唉 幵：㈣幷或部份不飽和6_員碳環幷環，視情況被-由基、· -NO - -〇(〇1_4燒基）、-
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五、發明説明（116 c〇2(Cl.4垸基）、-CN、-S〇2(Cl.4炫基）、碼碼、-0c(〇)碼、 -ΝΑ S02 (C! ·4 垸基）、-觀(0)心4 院基卜C(〇)NH2 或-C〇(CH 烷基）取代，其中（Ci-4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基； 及 ⑹環D係被一或多個基團取代，取代基選自酮基或R5, 其中各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、·ΝΗ2、eNH(CH 脂族）、-NAj 脂族）2、-0((^-4脂族）、C^4脂族及-C02(C1_4 脂族）。 代表性式V化合物係列示於下表4中。 表4.
-119 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（122
V-67
V-68 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種組合物，》 包含式V化合物及藥學上可接受之載劑。 本發月之方面係關於在病人中抑制gsK-3活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式v化合物之組告 物。 另一方面係關於治療可經由以GSK_3抑制劑治療而被減輕 (疾病I方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予治 療上有效量之&含式V化合物之组合物之步驟。 另一方面係、關於在有需要之病人中加^糖原合成及/或 降低血液葡萄糖含量之方法，其包括對該病人投予治療上 有政量之包含式V化合物之組合物。此方法尤其可用於糖 尿病患者。 另—方面係'關於在有需要之病人中抑制產生過高鱗酿化 之r蛋白質之方法，其包括對該病人投予治療上有效量之 包含式V化合物之组合物。此方法特別可用於暫 阿耳滋海默氏疾病之進展。 —k 另-方面係關於在有需要之病人中抑制^連環素之磷酿 化作用之方法，其包括對該病人投予治療上有效量之包含 -125- 本纸張尺度朗中S g家料(CNS) M規格(⑽x 297公寶) 1303636 A7
式ΓΓ:之組合物。此方法尤其可用於治療精神分裂症 :::之一方面係關於在病人中抑制極光體活性之二 /、包括對病患投予治療上有效量 万4 合物。 I之匕口式¥化合物之紐 另—方面係關於治療可缚由 輕之疾病之方，去，夕： 體抑制劑治療而被減 万法邊万法包括對需要此種治療之病 =上有效量之包含式V化合物之組合物之步 又: 尤其：用於治療癌症，譬如結腸：印巢及乳癌。 法 本1月之一方面係關於在病人中抑制CDK_2活性 :包括對病患投予治療上有效量之包含式V化合物之組合 、另-万面係關於治療可經由以CDK_2抑制劑治療而被⑽ q病之方法’該方法包括對f要此種治療之病人投予，;, :上有效量之包含式V化合物之組合物之步驟。此方法j 其可用於治療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄、血管4 成、絲球體性腎炎 '巨細胞病毒、HIV、癌療、牛皮癖
動脈粥瘤硬化、赤髮，及白I 自身兄反疾病，譬如風濕性關貪彳 灸0 另一種方法係關於抑制生物試樣中之GSK_3、極光體或 ^ 2活性，此方法包括使生物·試樣與式V之GSK_3或極光 體抑制劑或其醫藥組合物接觸，其量係有效抑制gsk_3、極 光體或CDIG2。 孩各前述針對GSK-3、極光體或CDK_2之抑制作用或藉以減 輕疾病之治療之方法，較佳係以如上述之較佳式V化合物 L—二 — -126· 本紙張尺度適财g g家標準(cns) M規格(_ χ 297公爱)
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進行。 本發明之另一項具體實施例係關於式”化合物:
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中·· 裝 〇爲環C或環D ; ' 訂 環C係選自苯基、,比咬基、嘧咬基、嗒呼基、吡B并基或 U，4-三呼基環，其中該環c具有—或兩個鄰位取代基， 獨互選自-R1 ’在環c上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨立被·R5取代，且在環C上之兩個_取代基，㈣ % 情況與其插入原子一起採用，而形成稠合不飽和或部份 不飽和5-6員環，具有〇_3個雜原子，選自氧 '硫或氮， 孩稠合環係視情況被一或多個基團取代，取代 自自基、酮基或-R8 ; ^ 環D爲5-7員單環狀環或8_10員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有^ 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中如係獨立在任 取代環碳上被_基或-R5取代，且在任何可取代環氮 被R取代’其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -127- l3〇3636 A7 ^____B7 五、發明説明（125 ) 在環D之各鄰位碳位置上爲氫； R1係選自。-自.基、_CN、_n〇2、T_V_R6、苯基、5_6員雜芳基環 5 6員冰環基環或Ci _ ό脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選 自齒基、酮基或_r8，該Ci·6脂族基團視情況被卣基、氰 基、硝基或氧取代，或R1與相鄰取代基和其插入原子一 起採用，而形成該稠合至環C之環；
Ry 爲 T-R3 ·; τ爲價鍵或c1-4亞烷基鏈； R2與R2'係獨立選自_R、不w:r6，4R2#r2，係和其插入原子 起採用，而形成稠合5-8員不飽和或部份不飽和環， 具有0-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中在藉由r2 與R2形成之該稠合環上之各可取代碳，係被自基、酮 基、-CN、-N〇2、-取代，且在藉由r^r2，形成 之该環上之任何可取代氮，係被R4取代； 係選自視情況經取代之基團，選自c3_i〇碳環基、c6_i〇 芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5_1〇個環原 子之雜環基環； 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自脂 族基團、(：6·1〇芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具 有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-r7、-C0R7、.⑺2(視情況經取代之Cl、脂 知）-C〇N(R7 )2或-S〇2 R7 ’或在相同氮上之兩個R4係一起 採用’而形成5-8員雜環基或雜芳基環； __ -128- 本紙張尺度適财ίS家標準(CNS) Μ規格(><挪公爱) 一 -一 1303636 A7 _B7_ ._五、發明説明（126 ) 各 R5 係獨立選自-R，鹵基，-OR，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN， -S(0)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，-S02 N(R4 )2，-0C(=0)R，-N(R4)COR，-N(R4)C02(視情況經取代之 6 脂族），-N(R4 )-N(R4 )2, -ONN(R4)2，-C=N-OR，-N(R4)CON(R4)2，-N(R4)S02N-(R4)2，-N(R4)-S02或-0C(=0)N(R4)2，或R5與相鄰取代基和其插入原子一 起採用，而形成該稠合至環C之環； - V 爲-0-，-S-，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S〇2 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-, -C02 -， •N(R6)C0-，-N(R6)C(0)0-，-N(R6)C0N(R6K-N(R6)S02N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-〇C(0)N(R6K-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6 )2SO-，-C(R6 )2S02-，-C(R6 )2 S02 N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )-，-C(R6 )2 -N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-〇-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 (R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-； W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-， -C(R6)2N(R6)-,-C〇-，-C〇2-，-C(R6)〇C(0)-，-C(R6)0C(0)N(R6)-，-C(R6 )2 N(R6 )C0-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 K -C(R6 )=N-O, -C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-C〇N(R6)-或-C0N(R6)-; 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之q -6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環；及 _____-129-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636
各R係獨乂選自視情況經取代之c! 脂族基團、视6、观6、 COR '-SC^、_n(r6)2、n(r6)n(r6)2、cn、、（ 或-C02R6。 較佳似基團包括^，，其中丁爲價鍵或亞甲基，及R3.爲 視情況經取代之基團，選自C3M。碳環基、C6M。芳基、具 有=10個％原子之雜芳基環或具有5_1〇個環原子之雜環基環 。較佳R3基團爲視情沉經取代之基團，選自c3-6碳環基、 苯基参5 6員雜芳基或雜環基環。較佳Ry之實例包括吡啶 基4-说呢基、κ氮，比呢基、環丙基、環己基，及視情況 經取代之苯基，譬如苯基或卣基取代之苯基。 R與R可起採用以形成稠合環，因此提供含有吡唑環 之雙環狀環系、统。較佳稠合環包括苯幷、吡啶并、嘧啶并 及部份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式¥1化合物中 ，其具有含吡唑之雙環狀環系統：
在R2/R2’稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下列基團： 基、-N(R4)2、-C!-4烷基、-c^4 鹵烷基、-N〇2、烷基） 、-COyCiM烷基）、-CN、4〇2((：卜4烷基）、_s〇2nH2、-〇c(〇)NH2 、-nh2 so2 (q. 4 烷基）、-NHqoxq ·4 烷基）、-C(0)Nh2 及 _C0(Ci _4 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（128 ) 烷基），其中（q _4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基。較佳 (C丨· 4燒基）爲甲基。 當吡唑環系統爲單環狀時，較佳R2基團包括氫、Ci_4脂 族基團、烷氧羰基、（未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷 基、胺基談基、單-或二烷胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷 基、二胺基炫》基、苯基胺基談基及(N-雜環基）談基。此種 -較佳R2取代基之實例，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基 、丙基、第三-丁基、環戊基、苯基、co2h、co2ch3、ch2oh 、ch2och3、ch2ch2ch2oh、ch2ch2ch2och3、ch2ch2ch2o CH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH-(CH3)2、CONHCH2CH=CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、 CONH(環己基）、CON(Et)2、C〇N(CH3)CH2Ph、C〇NH(n-C3H7)、 C〇N(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2 CH(CH3 )2、C〇N(n-C3 H7 )2、CO(3- 甲氧基甲基四氫吡咯-1-基）、CONH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯 基）、CONHCH3、CO(嗎福啉小基）、CO(4-甲基六氫吡畊小基） 、CONHCH2CH2OH、CONH2 及CO(六氫吡啶-1-基）。較佳 R2·基 團爲氫。 當G爲環C時，較佳式VI環C基團係爲苯基與吡啶基。當 在環C上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環C 係被包含在雙環狀環系統中。蜂佳稠合環包括苯幷或吡啶 幷環。此種環較佳係被稠合在環C之鄰與間位。較佳雙壤 狀環C系統之實例，包括莕基與異4啉基。較佳R1基團包 括-自基、視情況經取代之q _ 6脂族基團、苯基、·00116、· OR6、-CN、-S〇2R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02r6、-c〇NH2、- _____-131 -一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（129 ) NHCOR6、-〇C(〇)NH2或-NHS〇2 R6。當R1爲視情況經取代之q _ 6脂族基團時，最佳選用取代基爲卣素。較佳R1基團之實例 ，包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-〇CH3、-OH、-CH2CH3 、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、環己基、第三-丁基、異丙基、環 丙基、-CeCH、-CeC-CH3、-S02CH3、-S02NH2、-N(CH3)2、- co2ch3、-conh2、-nhcoch3、-oc(o)nh2、-nhso2ch3 及-ocf3 〇 於環C上之較佳R5取代基，當存在時係包括-自基、-CN、 -N〇2、-N(R4)2、視情況經取代之Ci_6脂族基團、-〇11、-C(〇)R、-C〇2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2 及-N(R4)S〇2 。更佳 R5取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、 月旨族）、-NCqj脂族）2、-0(C卜4脂族）、Ch4脂族及-CC^CiM 脂族）。此種較佳R5取代基之實例，包括-Cl、-F、-CN、-CF3、_NH2、_NHMe、_NMe2、-OEt、甲基、乙基、環丙基、 異丙基、第三-丁基及-C〇2Et。 當G爲環D時，較佳式VI環D單環狀環，包括經取代與未 經取代之苯基、P比咬基、六氫P比症基、六氫P比呼基、四氫 吡咯基、嘧吩基、一氮七圜烷基及嗎福啉基環。當在環D 上之兩個相鄰取代基一起採用而形成稠合環時，環D系統 係爲雙環狀。較佳式VI環D雙環狀環，包括1，2,3,4-四氫異 。奎啉基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3_-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二 氫-1H-吲哚基、異4啉基、喹啉基及莕基。更佳雙環狀環D 系統之實例，包括莕基與異喹啉基。 在環D上之較佳取代基，包括一或多種下列基團：鹵基、 酮基、CN、-N02、-N(R4)2、-C02R、-C0NH(R4)、-N(R4)C0R _-132-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（13〇 ) 、-S02N(R4)2、-N(R4)S02R、-SR、-OR、-C(0)R，或經取代或 未經取代之.基團，選自5-6員雜環基、C6M 〇芳基及Cb6脂族 。更佳環D取代基包括-鹵基、-CN、-酮基、-SR、-OR、. N(R4 &、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5-6員雜 環基、C6-io芳基及Cu脂族。環D取代基之實例，包括-oh 、苯基、甲基、CH2 OH、CH2 CH2 OH、四氫吡咯基、〇ph、 CF3、C 三 CH、Cl、βΓ、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第 三-丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亞甲二氧基及次乙二氧基。 幸乂佳式VI化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： (a) 環C係選自苯基或吡啶基環，.視情況被_R5取代，其中 當環C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時， 雙環狀環系統係選自莕基、4啉基或異喳啉基環，且Rl爲_ 齒基、視情況經取代之C1_6脂族基團、苯基…C0R6、七r6 、-CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02R6、-CONH2、-NHC0R6 、-〇C(0)NH2或-NHS〇2 R6 ;或環d爲視情況經取代之環，選 自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基 、噹吩基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、丨二3,4-四氫異喹啉 基、1，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3_二氫·1H_ W嗓基、異P奎啉基、喳啉基或萘基環； (b) W爲T-R’，其中τ爲價鍵或亞甲基；及 (c) R2爲氫，且R2爲氫，或經取代或未經取代之基圏，選 自芳基、雜芳基或C^6脂族基團，或]^與以2,係和其插入原 子一起採用，而形成經取代或未經取代之苯并、吡啶幷、 -133 - 1303636
一淀并或邵份不飽和6-員碳環并環。 更佳式VI .化合物係具有_赤夕加 ^ 、 次夕個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環C爲苯基或吡啶基環，視情況被_r5取代，且中+環 c Λ兩個於其/之相鄰取代基形成雙環狀環'系統時，;環
狀環系統爲茶基環，且Rl爲南I 馬-固基、C卜6鹵基脂族基團、Ci_ 6脂族基團、苯基或-CN ;或環D爲視情況經取代之環，選 自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基 、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、u，3,4_四氫喳啉基、 2,3-二氫-1H-異+朵基、2,3_二氫·购卜朵基、異峻啦基”奎啉 基或笨基； ⑼Ry爲丁-R ，其中T爲價鍵或亞甲基，且R3，爲視情況經 取代之基團’選自c：3·6碳環基、c6-i〇芳基、具有5·1〇個環 原子 < 雜芳基環或具有5-1〇個環原子之雜環基環； ⑷R2爲氫’且R2爲氫，或經取代或未經取代之基團，選 自芳基或Cle 6脂族基團，或R2與R2 ’係和其插入原子一起採 用，而形成經取代或未經取代之苯幷、吡啶幷、嘧啶幷或 部份不飽和6-員碳環幷環；及 (d)環D係被一或多個基團取代，取代基係選自酮基或R5 ，其中各R5係獨立選自-自基、·ςΝ、_N〇2、-N(R4)2、視情況 經取代之(：卜6脂族基團、_〇r、-C(0)R、-C〇2R、-CONH(R4) 、-N(R4)COR、-S〇2N(R4)24-N(R4)S02R。 又更佳式VI化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： ___ -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1303636 A7 B7
五、發明説明（132 ) ⑻於爲丁-r3’，其中丁爲價鍵或亞甲基，且r3'爲視情況細 取代之基團.，選自C^6碳環基、苯基或5-6員雜芳基或雜環 基環；
(b) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係爲莕基環，且Rl爲_自基、Ci4脂族基團，視情 況被函素或-CN取代；或環D爲視情況經取代之環，選自笨 基.、说啶基、六氫吡啶基、六氫哄畊基、四氫吡咯基、嗎 揭琳基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、l52,3,4-四氫4啉基、異喳啉 基、喳啉基或莕基； (c) R2與R2’係和其插入原子一起採用，而形成苯幷、吡啶 并、4呢幷或部份不飽和6-員碳環幷環，視情況被湞基、-n(r4)2、-(：卜4烷基、-(：卜4 齒烷基、-N〇2、_0(Ci-4烷基）、-c〇2(ci-4烷基）、-CN '-SC^Ch烷基）、-s〇2NH2、-oc(o)nh2、 -NH2S02(q，4烷基）、-NHC(0)(Ch烷基）…C(〇)nh2 或-⑺^# fe基）取代，其中（Ci _4烷基）爲直鏈、分枝狀或環烷基；及 (d) 環D係被一或多個基團取代，取代基選自酮基或R5， 其中各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CN、_ct3、-ISfH^、 脂族）、脂族）2、-〇((：卜4脂族）、Ch脂族及-C〇2(c卜4 脂族）。 本發明之另一項具體貫施例係關於式v〖a化合物： _____-135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) l3〇3636 A7 B7 ^__ 五、發明説明（133 )
Via 或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： G爲環C或環D ; % C係選自苯基、Ϊ7比咬基、响症基、塔p井基、峨井基或 1，2,4-二p井基壤’其中該亨c具有一或兩個鄰位取代基， 獨立選自-R1，在環C上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨立被-R5取代，且在環C上之兩個相鄰取代基係視情 況與其插入原子一起採用，而形成稠合、不飽和或部份 不飽和5-6員環，具有0-3個雜原子，選自氧、硫或氮， 該稠合環係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基或-R8 ; 環D爲5-7員單環狀環或8-10員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有Μ個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環D係獨立在任何可 取代環碳上被酮基或-R5取代_，且在任何可取代環氮上 被-R4取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位碳位置上爲氫； R1係選自-卣基、-CN、-N02、T-V-R6、苯基、5_6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或C!-6脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636
二：各視[“兄被至尚二個基團取代，取代基獨立選 自画基、酮基、或.R8，該c卜6脂族基固係、視情況被画基 、亂基y肖基或氧取代，或Rl與相鄰取代基和其插入原 子一起採用，而形成該稠合至環c之環； τ爲價鍵或c1-4亞烷基鏈； 和或部份不飽和環，具有〇_3個環雜原子，選自氮、氧 或石瓜其中在藉由R2與R2 %卑之該網纟環上之各可取 代碳’係被由&、酮基、_CN、_N〇2、…或W取代， 且在藉由R2與R2 ’形成之該環上之任何可取代氮，係被 R4取代； R2與R2’係和其插人料-起採用，而形成稠合之5·8員不飽 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自一脂 族基團、（：6_1〇芳基、具有5_1〇個環原子之雜芳基環或具 有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C〇2(視情況經取代之〇1_6脂 族）、-CON(R7)2或-SC^R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用’而形成5-8貝雜環基或雜芳基環； 各 係獨三選自-R，鹵基，-〇R，_c(=〇)R, -C02 R，-COCOR，-N02，-CN， -S(〇)R，-S02 R，-SR，-N(R4 )2，-CON(R4 )2，_s〇2 N(R4 )2，-0C(=0)R，- N(R4)COR，-N(R4)C〇2(視情況經取代之 Cl · 6 脂族）,-N(R4 )N(R4 )2, -C=NN(R4 )2，-ON-OR，-N(R4 )CON(R4 )2，-N(R4 )S02 N(R4 )2，-N(R4)- S〇2 R或-0C(=0)N(R4 h，或R5與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環； V 爲-0、-S-，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02、-S02 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-，-C02 -， ___-137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（135 ) -N(R6 )CO-5 -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6-N(R6 )S02 N(R6)-?- n(r6)n(r6)-，-c(o)n(r6)-，-oc(o)n(r6)-，-c(r6)2o-，-c(r6)2s-，- C(R6 )2SO-，-C(R6 )2S02·，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-，-C(R6 )2 -N(R6)C(0K-C(R6)2N(R6)C(0)0-，-C(R6)=NN(R6K-C(R6)=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON-(R6)-; -W 爲-(：(116)2〇-，-€(116)23-，-0：(116)23〇-，-(：(116)23〇2-，-€(116)23〇2乂 (R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 K -CO、-C02 -，-C(R6 )〇C(〇K -C(R6 )0C(0)N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6 )CO-5 -C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-? -C(R6 )=NN(R6)-, -C(R6 )=N-CK -C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-或-CON(R6)-; 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環，· 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之q _6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環；及 各R8係獨立選自視情況經取代之q ·4脂族基團、-〇R6、-SR6、 "COR6 >.s〇2R6 -N(R6)2 -N(R6)N(R6)2 -cn -N02 -CON(R6)2 或 _C02 R6 〇 藉由R2與R2,形成之較佳環，包括苯幷、吡啶幷、嘧啶并 及邵份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式via化合物中 ’其'具有含吡唑之雙環狀環系統·· 本紙張 ____-138- 中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（136 )
在R2/R2’稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下列基團： 函基-N(R )2、-C卜4纪基、-C卜4 _文完基、-n〇2、-〇((：卜4烷基） 、-C02(Ch坑基）、.CN、_s〇2(CH燒基）、_8〇2蘭2、-〇c(〇)碼 、-NH2S02.4垸基）、-NHC(〇XCi 4貌基）、_c(〇)Nh2及谓CH 烷基），其中（C^4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基。較佳 (4-4烷基）爲甲基。 當G爲環c時，較佳式VIa環c基團爲苯基與吡啶基。當 在環c上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環c 係被包含在雙環狀環系統中。較佳稠合環包括苯幷或吡啶 幷％。此種環較佳係稠合在環C之鄰與間位。較佳雙環狀 環C系統之實例，包括莕基與異喹啉基。較佳Rl基團包括· 卣基、視情況經取代之C1_6脂族基團、苯基…C0R6、_0R6 -CN -S02R6 ^S02NH2 ^N(R6)2 . .C〇2R6 .，c〇NH2 ^ .NHCOR6 、-〇C(0)NH2或-NHSC^R6。當Ri爲視情況經取代之Cu脂族 基團時，最佳選用取代基爲鹵素。較佳Rl基團之實例，包 括心3、-(：1、+、.〇^、-(：〇〇13、-〇〇13、项、-〇^〇13、· 〇CH2CH3、-CH3、-CF2CH3、環己基、第三-丁基、異丙基、環 丙基、-C 三 CH、-c E c-ch3、-so2ch3、-so2nh2、_n(ch3)2、- ---- . _-139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 _ B7五、發明説明（137 ) co2CH3、-c〇NH2、-nhcoch3、-oc(o)nh2、·丽S〇2CH0-OCF3。 在％ C上之較佳R5取代基，當存在時係包括-齒基、_CN、 -N02、-N(R4)2、視情況經取代之c^6脂族基團、_〇R…C(0)R 、-C〇2R、-C〇NH(R4)、-N(R4)C0R、s〇2N(r4)2 及-n(r4)s〇2R。 更佳R5取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-Nh2、-NH(Ci-4脂族） 、-N(c丨·4脂族）2、_〇(Cb4脂族）、C^4脂族及-C〇2(Cp4脂族） 。此種較佳R5取代基之實例，包括心、^、，^、'^、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、環丙基、異丙基、 第三-丁基及-C〇2 Et。 當G爲環D時，較佳式VIa環D單環狀環包括經取代與未 經取代之苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫 吡咯基、噻吩基、一氮七圜烷基及嗎福啉基環。當在環D 上之兩個相鄰取代基一起採用而形成稠合環時，環D系統 係爲雙環狀。較佳式Via環D雙環狀環包括i,2,3,冬四氫異哇 啉基、1，2,3,4-四氫4啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫_1H-W P衣基、異P奎琳基、峻tr林基及茶基。更佳雙環狀環D系 統之實例，包括莕基與異喹啉基。在環D上之較佳取代基包括一或多種下列基團：齒基、 酉同基、CN、-N02、-N(R4 )2、-C02 R、-C0NH(R4)、-N(R4 )C0R、 -S02(R4)2、-N(R4)S02、-SR、-OR、-C(0)R，或經取代或未經 取代之基團，選自5-6員雜環基、〇芳基及Ci-6脂族。更 佳％ D取代基包括-_基、_cn、-嗣基、-SR、-〇R、、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5-6員雜環基 、C6 ·丨〇芳基及C! ·6脂族。環D取代基之實例包括_〇H、苯基 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303636 A7 _____B7 ____五、發明説明（138 ) 、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、四氫吡咯基、OPh、CF3、C 三 CH 、Cl、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第三-丁基、SEt 、OMe、N(Me)2、亞甲二氧基及次乙二氧基。 較佳式Via化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 —C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係選自茶基、P奎淋基或異4琳基環，且R1爲-齒基 、視情況經取代之q _6脂族基團、苯基、<：0116、-0116、-CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02R6、-CONH2、-NHCOR6、 -0C(0)NH2或-NHS02R6 ;或環D爲視情況經取代之環，選自 苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、 口塞吩基、一氮七圜虎基、嗎福琳基、1，2,3,4-四氫異峻琳基 、1，2,3,4-四氫4啉基、2,3-二氫-1H-異⑼哚基、2,3-二氫-1H-口弓丨 哚基、異4啉基、喹啉基或莕基環；及 (b) R2與R2係和其插入原子一起採用，而形成經取代或未 經取代之私幷、p比淀幷、喃咬幷或部份不飽和員碳環幷 環0 更佳式Via化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統爲莕基環，且R1爲-卣基、〇1_6鹵基脂族基團、 ^ 1 - 6脂族基團、苯基或-CN ;或環D爲視情況經取代之環，選 -141 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ' -- 1303636 A7 --- - B7 五、發明説明（139 ) 自木基、p比咬基、六氫p比咬基、六氫响p井基、四氫批p各基 、嗎福啦基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、丨，^‘四氫喳啉基、 2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫-1H-啕哚基、異喹啉基、喹啉 基或茶基； ⑻R2與r2’係和其插入原子一起採用，而形成苯并、吡啶 并、嘴咬幷或部份不飽和卜員碳環并環，視情況被一或多 —個基團取代，取代基選自基、-n(r4)2、-c卜4烷基、-Ch 商纪基、-N02 '-CKCh烷基）、C〇2(CH烷基）、CN、_s〇2(Ci-4 烷基）、-S02NH2、-〇C(〇)NH2、-NH2 S02 (C1-4 烷基）、-NHCCOXq -4紀基）、-C(0)NH2& -COCCij烷基），其中（c1-4烷基）爲直鏈 、分枝狀或環狀烷基·，及 (c)環D係被一或多個基團取代，取代基選自酮基或R5， 其中各R5係獨立選自-商基、-CN、_N〇2、-N(R4 )2、視情況經 取代之C1-6脂族 N(R4)C〇R、-S〇2N(R4)2 或领r4)s〇2r。 又更佳式Via化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： (a)環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統爲莕基環，且Ri爲-齒基，Ci-4脂族基圏，視情況 被鹵素或-CN取代；或環D爲視情況經取代之環，選自苯基 、17比咬基、六氫吨咬基、六氫？比ΪΤ井基、四氫咐P各基、嗎福 啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、丨，2,3,4·四氫4啉基、異P查淋基 、p奎琳基或茶基； -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 發明説明（140 (b) R與R係和其插入原子一起採用，而形成苯幷、吡啶 幷或部份不·飽和6-員碳環幷環，視情況被-自基、·n(r4)2… 燒基、烷基、n〇2、〇(Ci·一基）、碼(Ch 烷 基）、-CN、-S02(Ch燒基）、為碼、〇c(〇)丽2、NH2S〇2(Ch ^基）、-nhc(o)(Ch：j完基）、（(〇輝2或-C0(Ch燒基）取代， 其中（C^4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基；及 (c) 環D係被一或多個基團取代，取代基選自酮基或R5， 其中各 R5係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、_NH2、-NHAj 脂族）、-ΝΑμ脂族）2、-0((：卜4脂族）、Cl-4脂族及_c〇2(Ci-4 脂族）。 式VI與IVa之代表性化合物，係列示於下表5中。 表5. CH 3
HN N HN^N N^N N 七N0¾) 〇r^〇 F3C Vl_2
N^N VI-3 f3丨 VI-l
VI-4 ch3
VI-5 VI — 6 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（145
HN# N^N U
ΝΗ Via-ι〇 ΗΝΓ Ν^Ν OMe 2 VIa-11 ?r ΗΝ Ν七Ν
,CI NHMe VIa-12 於另、一项具體實施例中，本發明係提供_種組合物，其 已含式VI或via化合物及藥學上可接受之載劑。 本發月之一方面係關於在_人中抑制GSK-3活性之方法， 八匕括對病患投予治療上有效量之包含式W或V][a化合物 之組合物。 、另：万面係關於治療可經由以GSK_3抑制劑治療而被減輕 • 、方法，居方法包括對需要此種治療之病人投予治 療有政量之包含式VI或VIa 4匕合物之組合物之步驟。 :-方：係關於在有需要之病人中加強糖原合成及/或 降低血液葡萄糖含量之方 ° K万法，其包括對孩病人投予治療上 有夕κ包含式VIilvIa化合物之組合物 用於糖尿病患者。 万忐尤具了 ，另：：面係關於在有需要之病-人中抑制產生過高鱗酿化 :::白質之方法，其包括對該病人投予治療上有效量之 或VIa化合物之組合物。此方法特別可用於暫停 或減k阿耳滋海默氏疾病之進展。 另-方面係關於在有需要之病人中抑”·連環素之相 -148- 裝 訂 % 本紙張尺度適用巾S g家標準(CNS) Μ規格(⑽χ297公爱） 1303636 五、發明説明（1恥） 作用之方法，其包括對該病人投予治療上有效量之包含 式VI或Via化合物之組合物。此方法尤其可用於治療精 分裂症。 本fx明之一方面係關於在病人中抑制極光體活性之方法 ’其包括對病患投予治療上有效量之包含式mia化合 物之組合物。 、方面係關矣/σ療可經由以極光體抑制劑治療而被減 輕.之疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予 冶療上有效量之包含式VI或VIa 4匕合物之組合物之步驟。 此方法尤其可用於治療癌症，譬如結腸、印巢及乳癌。 本1明之一方面係關於在病人中抑制cdk_2活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式贝或他化合物 之組合物。 治 此 癌療、牛 譬如風濕 極光體或 、另-万面係關於治療可經由以c购抑制劑治療而被減輕 〈疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予 療上有效量之包含式VI或VIa化合物之組合物之步驟 万j尤其可用於治療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄 血&生成、絲球體性腎炎、巨細胞病毒、 皮癖、動脈粥瘤硬化、堯髮，及自身免疫疾病 性關節炎。 制 另一種方法係關於抑制生物試樣中之gSK-3 _〜收、 oxm ’此^法包括使生物試樣與式㈣仏之^^ 或極光體抑制劑或其醫藥組合物接觸，其量係有效抑 GSK-3、極光體或CDK-2 〇 -149- 本紙張尺度通用巾g g家標準(CNS) Μ規格⑼㈣97公爱) 1303636 A7
各前述針對GSK-3、 輕疾病之治療之方法 化合物進行。 極光體或CDK_2之抑制作用或藉以減 車又佳係以如上述之較佳式VI或via 關於式VII化合物： 本發明之另一項具體實施例係
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： G爲環C或環D ; ;衣C係選一自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 ’’ 一井基5衣，其中泫環C具有一或兩個鄰位取代基， 獨亙選自-R1，在環C上之任何可取代之非鄰位碳位置， 係獨乂被-R取代，且在環C上之兩個相鄰取代基係視情 況與其插入原子一起採用，而形成稠合之不飽和或部份 不飽和5-6員環，具有〇-3個雜原子，選自氧、硫或氮， 琢稠合環係視情況被一或多甸基團取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基或-R8 ; 環D爲5·7員單環狀環或8-10員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有Μ個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環D係獨立在任何可 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7
五、發明説明（） ^ — 取代環碳上被酮基或-R5取代，且在任何可取代環氮上 被-R4取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位碳位置上爲氫； R1係選自-#基、-CN、-N02、T-V-R6、苯基、5_6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Cl_6脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基或-R8，該Ci4脂族基團係視情況被鹵基、 .氰基、硝基或氧取代，或Ri與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環；
ReT-R3，1 ; 丁爲價鍵或Ci-4亞烷基鏈； R與R-係獨互選自、nR6，或R2與R2 ’係和其插入原子 t採用 而形成稠合之5-8興不飽和或部份不飽和環 ’具有〇-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中在藉由 R2與R2形成之該稠合環上之各可取代碳，係被卣基、 酉同基、-CN、-N02、417或_V-R6取代，且在藉由&2與R2.形 成之該環上之任何可取代氮，係被R4取代； η 1 , 係選自氫，或視情況經取代之基團，選自c3 · i 〇碳環基 、C6-i〇芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-1〇 個環原子之雜環基環； 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Ci_6脂 族基图、c0M0芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具 有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-C〇R7、-C〇2(視情況經取代之脂
1303636 A7 B7 _ .__五、發明説明（149 ) 族）、-CON(R7)2或-S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R、鹵基、-〇11、-(：(=0)11、<〇211、-€：0(：011、-N〇2、-CN、-S(0)R、-S02、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2 、-oc(=o)r、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視情況經取代之Ci_6脂族) 、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON-(R4)2、-- N(R4 )S〇2 N(R4 )2、-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R4 )2，或 R5 與相鄰 .取代基.和其插入原子一起採用，而形成該稠合至環C之 環； V 爲-0-，-S-，-SO-，-S〇2 -，-N(R6 )S〇2 -，-S02 N(R6 K -N(R6 )-，-CO-，-C02 -， -N(R6 )CO-，-N(R6 )C(0)0-，-N(R6 )CON(R6 )-，-N(R6 )S02 N(R6 )-，-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，- c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)-，- C(R6 )2 N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 h -C(R6 )= N-O-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 -N(R6)CON(R6)-; W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )-，-CO-，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )0C(0)N(R6 )-，_ C(R6 )2 N(R6 )C0-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 K -C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-C〇N(R6)-或-C0N(R6)-; 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之q .4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6貝雜環基或雜芳基環； __· 152-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（150 ) 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之(：丨_6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環； 各R8係獨立選自視情況經取代之C! _4脂族基團，-0116,4116，-COR6，-S02 R6，-N(R6 )2，-N(R6 )N(R6 )2，-CN，-N02，-CON(R6 )2 或- C〇2^6 ;及 R9 係選自-R，鹵基，-〇R，-C(=0)R，-C02 R，-COCOR，-N02，-CN，-S(0)R， -S02R，-SR，-N(R4)2，-C〇N(R4)2，-S〇2N(R4)2，-0C(=0)R，-N(R4)-COR，-N(R4 )C02 (視情況經取代之q· 6脂族），-叫114)风114)2，- c=nn(r4)2，-c=n-or，-n(r4)con(r4)2，-n(r4)so2n(r4)2，-n(r4)-so2r4-〇c(=o)n(r4)2。 較佳Ry基團包括T-R3”，其中T爲價鍵或亞甲基。較佳R3" 基團包括視情況經取代之基團，選自c3_6碳環基、苯基或5- 6員雜芳基或雜環基環。較佳Ry之實例包括2-吡啶基、4-吡 啶基、六氫吡啶基、環丙基，及視情況經取代之苯基，譬 如苯基或_基取代之苯基。 r2與W可一起採用以形成稠合環，因此提供含有吡唑環 之雙環狀環系統。較佳稠合環包括苯幷、吡啶并、嘧啶幷 及部份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式VII化合物中 ’其具有含吡唑之雙環狀環系統··
本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210x297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（151 ) 在R2/R2’稠合環上之較佳取代基，包括一或多種下列基團： -鹵基、-N(R4· )2、-C卜4 ’坑基、-C卜4鹵抗基、-N〇2、-〇(C卜4燒基）、 -C02 (C! - 4 烷基）、-CN、-S02 (C! · 4 烷基）、-S02 NH2、-0C(0)NH2、 -NH2 S02 (Ch 烷基）、-NHC(0)(Ch 烷基）、-C(〇)NH2 及-CO% ·4 基），其中（q _ 4 基）爲直鏈、分枝狀或環狀燒基。較佳 (CV4烷基）爲曱基。 - 當呲唑環系統爲單環狀時，較佳R2基團包括氫、Cp4脂 族基團、烷氧羰基、（未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷 基、胺基羰基、單-或二烷胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷 基、二烷胺基烷基、苯基胺基羰基及(N-雜環基）羰基。此種 較佳R2取代基之實例，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基、 丙基、第三-丁基、環戊基、苯基、C〇2 Η、C02 CH3、CH2 OH、 CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH20-CH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH-(CH3)2、C〇NHCH2CH=CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、 C〇NH(環己基）、C〇N(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、 CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲 氧基甲基四氫吡咯-1-基）、CONH(3-甲苯基）、C〇NH(4-甲苯基） 、CONHCH3、CO(嗎福啉小基）、CO(4-甲基六氫吡畊小基）、 C〇NHCH2CH2OH、CONH2及CO(六氫吡啶小基）。較佳R2'爲氫。 當G爲環C時，較佳式VII環C基團爲苯基與吡啶基。當 在環C上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環C 係被包含在雙環狀環系統中。較佳稠合環包括苯幷或吡啶 幷環。此種環較佳係稠合在環C之鄰與間位上。較佳雙環 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（152 ) 狀環C系統之實例，包括莕基與異喳啉基。較佳R1基團包 括-鹵基、視情況經取代之Ct_6脂族基團、苯基、-〇)116、-〇R6、-CN、-S〇2R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C〇2R6、-C0NH2、-NHCOR6、-OC(〇)NH2或-NHS〇2 R6。當R1爲視情況經取代之q _ 6 脂族基團時，最佳選用取代基爲S素。較佳R1基團之實例 包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2 CH3、 --OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、環己基、第三-丁基、異丙基、 環丙基、-(：三01、-0^(：-013、402013、-802顺2、召(013)2、- C02CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-0C(0)NH2、-NHS〇2CH3 及-OCF3。 於環C上之較佳R5取代基，當存在時係包括-函基、-CN、 -N02、-N(R4)2、視情況經取代之q _6脂族基團、-OR、-C(〇)R 、-C02R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02(R4)2 及-N(R4)S〇2。更 佳 R5 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C^4脂族） 、-N(q_4脂族）2、-0(Ch脂族）、0卜4脂族及-C02(Ch脂族） 。此種較佳R5取代基之實例，包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、曱基、乙基、環丙基、異丙基 、第三-丁基及-C02 Et。 當G爲環D時，較佳式VII環D單環狀環包括經取代與未 經取代之苯基、p比淀基、六氫p比咬基、六氫说p井基、四氫 吡咯基、者吩基、一氮七圜烷4及嗎福啉基環。當在環D 上之兩個相鄰取代基係一起採用而形成稠合環時，環D系 統係爲雙環狀。較佳式VII環D雙環狀環包括1，2,3,4-四氫異 口奎啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二 氫-1HW1哚基、異喹啉基、喳啉基及萘基。更佳雙環狀環D _- 155-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 ____ B7五、發明説明（153 ) 系統之實例，包括萘基與異喹啉基。 在環D上之較佳取代基包括一或多種下列基團：自基、 酉同基、CN、-N02、-N(R4)2、_C〇2r、_c〇NH(R4)、-N(R4)c〇R、 -S〇2(R4)2、-N(R4)S〇2、SR …0R、-C(0)R，或經取代或未經 取代之基團，選自5-6員雜環基、c6m 〇芳基及Ci_6脂族。更 佳環D取代基包括-_基、-CN、-酮基、_SR、-〇R、-N(R4)2 、、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5-6員雜環基 、C(5 -1 〇芳基及A -6脂族。環D取代基之實例，包括-OH、笨 基、甲基、CH2〇H、CH2 CH2 OH、四氫吡咯基、OPh、CF3、 CeCH、C1、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第三-丁基 、SEt、OMe、N(Me)2、亞甲二氧基及次乙二氧基。 較佳式VII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵·· (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係選自莕基、喳啉基或異4啉基環，且Ri爲-鹵基 、視情況經取代之q ·6脂族基團、苯基、-〇)116、-〇116、- CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C〇2R6、-CONH2、.NHCOR6、 -〇c(o)nh2或-NHS02R6 ;或環D爲視情況經取代之環，選自 苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、 噻吩基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、丨，2,3,4-四氫異喹啉基 、：l，2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫-1H-啕 哚基、異p奎淋基、峻啦基或苯基環； (b) R7爲T-R3 ”，其中T爲價鍵或亞甲基；及 __-156- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ' "" l3〇3636 A7 B7 五、發明説明（154 ) (c) W爲氫，且R2爲氫，或經取代或未經取代之基團，選 自芳基、雜芳基或脂族基團，或R2與R2’係和其插人原 子一起採用，而形成經取代或未經取代之苯幷、吡淀幷、 p密咬并或部份不飽和6-員碳環并環。 更佳式VII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： (a) 環C爲苯基或外b淀基環，視情況被-R5取代，其中當5裏 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係爲苔基環，且R1爲-函基、q _6自基脂族基團、 Ci -6脂族基團、苯基或-CN ;或環D爲視情況經取代之環， 選自苯基、P比淀基、六氫P比咬基、六氫p比畊基、四氫吨洛 基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫峰琳基、 2,3-二氫-1H-異啕哚基、2,3-二氫哚基、異喹啉基、p奎啦 基或茶基； (b) W爲T-R3”，其中T爲價鍵或亞甲基，且R3”爲視情況經 取代之基團，選自C3·6碳環基、苯基或5-6員雜芳基或雜環 基環； (C) R2爲氫’且R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自 芳基或Cu脂族基團，或R2與R2·係和其插入原子一起採用 ，而形成經取代或未經取代之苯_并、吡啶幷、喃淀幷或部 份不飽和6-員碳環幷環；及 (d) 環D係被一或多個基團取代，取代基選自嗣基或y， 其中各R5係獨立選自-鹵基、-CN、-N〇2、-N(R4)2、視情況經 取代之 Ci_6脂族基團、-〇r、_c(〇)R、-C09R、-c〇NH(R4)、_ ______-157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636
N(R4 )COR、-S02 (R4 )2 或-N(R4 )S02 R。 又更佳式VII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： ⑻矽爲T-R3’’，其中τ爲價鍵或亞甲基，且R3，,爲視情況經 取代之基團，選自苯基或5-6員雜芳基或雜環基環； ⑻環C爲笨基或p比啶基環，視情況被-r5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀％系統係爲奈基環，且Rl爲-_基，脂族基團，視情 況被i素或-CN取代·，或環D爲視情況經取代之環，選自苯 基、吡哫基：六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎 才田琳基、1，2,3,4-四氫異峻u林基、ι，2,3,4-四氫峻琳基、異p奎琳 基、η奎啦基或苏基； (c) R2與R2係和其插入原子一起採用，而形成苯幷、吡啶 幷、嘧啶幷或部份不飽和6-員碳環幷環，視情況被j基、-N(R )2、-(^-4$元基、-C卜 4 鹵：¾ 基、-N〇2、-〇(C^_4：t完基）、-C02 (ci - 4 烷基）、-CN、-S〇2 (Cl - 4 烷基）、S02 NH2、-0C(0)NH2、 -丽2802((：卜4烷基）、-NHC(0)(C卜4烷基）、-C(〇)NH2S -CCKCh 义元基）取代’其中（C4坑基）爲直键、分枝狀或環狀纟完基； 及 (d) 環D係被一或多個基團取代，取代基選自g同基或R5， 其中各 R5係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(q_4 脂族）、-N(C丨·4脂族）2、-〇(C卜4脂族）、脂族及_c〇2(Ci_4 脂族）。 式VII之代表性化合物，係列示於下表6中。 ___^58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
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包含式VII化合物及藥學上可接受之載劑。 本發明之—方面係關於在病人中抑制GSK-3活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式Μ化合物之組合 物。 ϋ 另-万面係關於治療可經由以GSK_3抑制劑治療而被減輕 (疾病之方法，該方法包㈣需要此種治療之病人投予户 療上有效量之包含式VII化合物之組合物之步驟。 另-方面係關於在有需要之病人中加強糖原合成及/或 降低,液葡萄糖含量之方法，其包括對該病人投予治療上 有d里I包含式VII化合物之組合物。此方法尤其可 尿病患者。 、另一方面係關於在有需要之病人中抑制產生過高鱗酿化 足T蛋白貝又万法，其包括對該病人投予治療上有效量之
包s式VII化合物之組合物。此方法特別可用於暫停或減慢 阿耳滋海默氏疾病之進展。 / S 另方面係關於在有需要之病人中抑制連環素之鱗_ 化作用之方法，其包括對該病人投予治療上有效量之包^ 式VII化日合物之組合物。此方法尤其可用於治療精神分裂症 本發月之方面係關於在病人中抑制極光體活性乏 ’其包括對病患投予治療上有效，之包含式VII化合物之紅 合物。 另一方面係關於治療可經由以極光體抑制劑治療而被減 2之疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予 療上有欢量之包含式VII化合物之組合物之步驟。此方法 •丨· - - 1OZ -
本紙張尺歧财S 1303636 A7 B7 五、發明説明（160 ) 尤其可用於治療癌症，譬如結腸、卵巢及乳癌。 本發明之一方面係關於在病人中抑制CDK_2活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式VII化合物之組合 物0 另一方面係關於治療可經由以CDK-2抑制劑治療而被減輕 之疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予治 療上有效量之包含式VII化合物之組合物之步驟。此方法尤 其可苎於治療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹窄、血管生 成、絲球體性腎炎、巨細胞病毒、fflv、疱疹、牛皮癖、 動脈粥瘤硬化、禿髮，及自身免疫疾病，譬如風濕性關節 炎。 另一種方法係關於抑制生物試樣中之GSK-3、極光體或 CDK-2活性，此方法包括使生物試樣與式VII之gsk_3或極光 體抑制劑或其醫藥組合物接觸，其量係有效抑制GSK_3、極 光體或CDK-2。 各前述針對GSK-3、極光體或CDK-2之抑制作用或藉以減 輕疾病之治療之方法，較佳係以如上述之較佳式νπ化合物 進行。 本發明之另一項具體實施例係關於式VIII化合物：
^ ___-163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) l3〇3636
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： Θ爲N或CR9，z2.N4CH，且Z3爲N或CRX，其條件是”與 23不同時爲氮； ” G爲環C或環D ; ;衣C係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 i，2,4-三畊基環，其中該環c具有一或兩個鄰位取代基， 獨立選自-R1，在環C上之任何可取代非鄰位碳位置係獨 .乂被-R5取代，且兩個在環C上之相鄰取代基係視情況與 其插入原子一起採用，而形成稠合之不飽和或部份不飽 和5:6員環，具有〇_3個雜原子，選自氧、硫或氮，該稠 合裱係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立選自 鹵基、酮基或-R8 ; 環D爲5-7員單環狀環或8-10員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有M個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環〇係獨立在任何可 取代環碳上被_基、酮基或-R5取代，且在任何可取代 環氮上被-R4取代，其條件是當環〇爲六員芳基或雜芳基 環時，-R5在環D之各鄰位上係爲氫； R1係選自-i基、-CN、_N〇2、T_V_r6、苯基、5_6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Ci_6脂族吳團，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基囷取代，取代基獨立選 自鹵基、g同基或-R8 ’茲q 6脂族基團係視情況被鹵基、 氰基、硝基或氧取代，或R1與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環；
1303636 A7 B7___ 五、發明説明（162 )
Rx 爲 T-R3 ; τ爲價鍵4(^-4亞烷基鏈； R2與R2’係獨立選自-R、-T-W-R6，或R2與R2’係和其插入原子 一起採用，而形成调合之5-8員不飽和或邵份不飽和環 ，具有0-3個環雜原子，選自氮、氧或硫，其中在藉由 R2與R2'形成之該稠合環上之各可取代碳，係被鹵基、 - 酮基、-CN、-N02、-R7或-V-R6取代，且在藉由R2與R2 ·形 .成之該環上之任何可取代氮，係被R4取代； R3 係選自-R、-鹵基、-OR、-C(=〇)R、-C02R、-C0C0R、-COCH2COR、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、 -CON(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)COR、-N(R7)C02(視 情況經取代之Ci_6脂族）、-风114)1^(114)2、-0顺(114)2、-C=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R 或 -OC(=〇)N(R7)2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Ci _6脂 族、c6_10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C02(視情況經取代之q _6脂 族）、-C0N(R7)2*-S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用而形成5·8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R、鹵基、-011、-(：(=0)11、-<：0211、-(：0(：011、-N02、-CN、-S(〇)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R4)2、-S02N(R4)2 、-〇c(=o)R、-n(r4)cor、-n(r4)c〇2(視情況經取代之c^6脂 族）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、- __-165-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7___五、發明説明（163 ) N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R 或-0C(=0)N(R4)2，或 R5 與相鄰 取代基和其插入原子一起採用，而形成該稠合至環C之 環； V 爲-0-，-s-，-SO-，-S02 麵，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 )-，-N(R6 K -CO-，-C02 -， -N(R6 )CO-3 -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6 )-5 -N(R6 )S02 N(R6 )-5 -N(R6 )N(R6 )-，-C(0)N(R6 )-，-0C(0)N(R6 K -C(R6 )2 0-，-C(R6 )2 S-，-C(R6)2Sa，-C(R6)2S02-，-C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2-N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON-(R6)-; W 爲-C(R6 )2〇-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02、-C(R6 )2 S02 N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6 )-5 -C02 -5 -C(R6 )0C(0)-5 -C(R6 )0C(0)N(R6)-,- C(R6 )2 N(R6 )C0-? -C(R6 )2N(R6 )C(0)0-? -C(R6 )=NN(R6)-, -C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-C0N(R6)-或-C0N(R6)-; 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之（：丨_6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環； 各R8係獨立選自視情況經取代之(：卜4脂族基團、-OR6、-SR6、 -COR6、-S〇2R6、-N(R6)2、-N(R6)N(R6)2、-CN、-N02、-CON(R6)2 或-C02r6 ;及 __-166-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（164 ) R9 係選自-R、鹵基、-011、-(：(=0)11、-(：0211、<0(：011、-；^02、-CN、-S(0)R、-S〇2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2 、-0C(=0)R、-N(R4 )COR、-N(R4 )C02 (視情況經取代之 C! ·6 月旨族）、-N(R4)N(R4)2、-ONN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2 、-n(r4)so2n(r4)2、-n(r4)so2r*-oc(=o)n(r4)2。 因此，本發明係關於式Villa、Vlllb、VIIIc及VHId化合物 一 ，如下文所示：
較佳Rx基團包括T-R3，其中T爲價鍵或亞甲基，且R3爲 CN、-R或-OR。當R3爲-R時，較佳R3基團包括視情況經取 代之基團，選自q _6脂族、苯基或5-6員雜芳基或雜環基環 。當R3爲-OR時，較佳R3基團包括視情況經取代之q _6脂族 基團’譬如烷基-或二烷胺基烷基，及胺基烷基。較佳RX之 實例包括乙醯胺基、CN、六氫吡啶基、六氫吡畊基、苯基 、吡淀基、咪唑小基、咪唑_2-基、環己基、環丙基、甲基 、乙基、異丙基、第三-丁基、ΝΗ2(：Η2<：Η2ΝΗ 及 NH2CH2CH20。 較佳R9基團，當存在時係包括R、OR及N(R4)2。較佳R9之 實例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、n(ch3)2ch2ch2nh ______-167-一 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（165 ) R2與R2_可一起採用以形成稠合環，因此提供含有吡唑環 之雙％狀5衣系統。較佳稠合環包括苯幷、p比啶幷、喊淀幷 及部份不飽和6-員碳環幷環。其係舉例於下式VIII化合物 中，其具有含吡唑之雙環狀環系統：
在R2/R2、合環上之較佳取代基，包括一或多種下列基團： -鹵基、-N(R4)2、-Ch烷基、-Ch 鹵烷基、-N02、-0(C1-4烷基） 、-032((^_4烷基）、-CN '-SC^Ch烷基）、-S〇2NH2、-0C(0)NH2 、-nh2 so2 (q ·4 烷基）、-NHQOXC〗-4 烷基）、-c(o)nh2 及-co(c卜4 烷基），其中（cle4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基。較佳 ((^-4烷基）爲甲基。 當吡唑環系統爲單環狀時，較佳R2基團包括氫、C1M脂 族、烷氧羰基、（未）經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷基、 胺基羰基、單-或二烷胺基羰基：胺基烷基、烷胺基烷基、 二烷胺基烷基、苯基胺基羰基及(N-雜環基）羰基。此種較佳 R2取代基之實例，包括甲基、環丙基、乙基、異丙基、丙 基、第三-丁基、環戊基、苯基、C02H、C02CH3、CH2OH、 ch2och3、ch2ch2ch2oh、ch2ch2ch2och3、ch2ch2ch2〇- __- 168 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（166 ) CH2 Ph、CH2 CH2 CH2 NH2、CH2 CH2 CH2 NHCOOC(CH3 )3、CONHCH-(CH3)2、C〇NHCH2CH=CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、 CONH(環己基）、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、 C〇N(Et)CH2CH2CH3、C〇NHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3_ 甲 氧基甲基四氫吡咯-1-基）、CONH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯基） 、CONHCH;、CO(嗎福淋-1-基）、CO(4-甲基六氫p比呼-1-基）、 -CONHCH2 CH2 OH、CONH2及CO(六氫吡啶-1-基）。較佳R2 ’基團馬虱。 當G爲環C時，較佳式VIII環C基團爲苯基與吡啶基。當 在環C上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環C 係被包含在雙環狀環系統中。較佳稠合環係包括苯幷或吡 啶幷環。此種環較佳係稠合在環C之鄰與間位上。較佳雙 環狀環C系統之實例，包括莕基與異4啉基。較佳R1基團 包括基、視情況經取代之(：丨_6脂族基團、苯基、-COR6、 -OR6、-CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02R6、-CONH2、-NHCOR6、-〇C(0)NH2或-NHS〇2 R6。當R1爲視情況經取代之q _ 6脂族基團時，最佳選用取代基爲_素。較佳R1基團之實例 ，包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3 、-och2 ch3、-ch3、-cf2 ch3、環己基、第三-丁基、異丙基、 環丙基、-C eCH、-CeC-CH3、-so2ch3、-S02NH2、-N(CH3)2、 -co2ch3、-conh2、-NHCOCH3、-oc(o)nh2、-NHS02CH3 及-OCF3。 於環C上之較佳R5取代基，當存在時係包括-函基、-CN、 -N〇2、-N(R4)2、視情況經取代之C^6脂族基團、-OR、-C(0)R 、-C02 R、-CONH(R4)、-N(R4 )COR、-S02 N(R4 )2 及-N(R4 )S02 R。更 ___-169-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（167 ) 佳R5取代基包括-a、-F、-cn、-cf3、、卵2、_舶^丨_4脂族） 、-N(c丨-4脂.族）2 ' -0(C卜4脂族）、C丨-4脂族及-C〇2(c丨_4脂族） 。此種較佳R5取代基之實例，包括-Q、^、_eN、_eFi、_ NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、環丙基、異丙基、 第三· 丁基及-C〇2Et。 當G爲環D時，較佳式VIII環D單環狀環，包括經取代與 -未經取代之苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡p井基、四 氫哒咯基、嘍吩基、一氮七圜烷綦及嗎福啉基環。當在環 D上之兩個相鄰取代基一起採用以形成稠合環時，環D系 統係爲雙環狀。較佳式VIII環D雙環狀環包括1，2,3,4-四氫異 喹啉基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3·二氫異啕哚基、2,3-二 氫-lH-^丨p木基、異p奎琳基、p奎琳基及茶基。更佳雙環狀環d 系統之實例，包括莕基與異喹啉基。 在環D上之較佳R5取代基包括鹵基、g同基、cn、-N〇2、_ N(R4)2、-C02R、-C0NH(R4)、-N(R4)C0R、-S02N(R4)2、-N(r4)S〇2r 、-SR、-OR、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5-ό員雜環基、〇芳基及脂族。.更佳R5取代基包括-鹵 基、-CN、·酉同基、-SR、-OR、_N(R4 )2、-C(0)R，或經取代或 未經取代之基團，選自5-6員雜環基、C6_1G芳基及Cl_6脂族 。環D取代基之實例包括-OH :苯基、甲基、CH2OH、 CH2CH2〇H、四氫吡咯基、〇Ph、CF3、C三CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(0)CH3、異丙基、第三-丁基、SEt、〇Me、N(Me)2 、亞甲二氧基及次乙二氧基。 較佳式VIII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（168 ) 包括以下之特徵： ⑻環C爲苯基或p比咬基環，視情況被-R5取代，其中當環 c與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀5幕系統係選自秦基、峻11林基或異P奎琳基環，且R1爲-鹵基 、視情況經取代之C^-6脂族基團、苯基、-(：0116、-0116、- CN、-S02R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C〇2R6、-CONH2、-NHCOR6 —、-〇C(〇)NH2或-NHS02R6 ;或環D爲視情況經取代之環，選 自丰基、P比P定基、7T氫P比淀基、六氫p比P井基、四氫p比ϊι各基 、噻吩基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異4啉 基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3-二氫-1Η-異吲哚基、2,3-二氫-1Η-吲哚基、異哇啉基、喹啉基或莕基環； (b) Rx爲T-R3，其中Τ爲價鍵或亞甲基；及 ⑷R2 ’爲氫，且R2爲氫，或經取代或未經取代之基團，選 自芳基、雜芳基或C丨-β脂私基團，或R2與R2係和其插入原 子一起採用，而形成經取代或未經取代之苯并、吡啶幷、 11密啶幷或邵份不飽和6-員碳環幷環。更佳式yin化合物係 具有一或多個，且更佳爲全部選自包括以下之特徵： (a)環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係爲莕基環，且R1爲-牵基、（^_6鹵基脂族基團、 ci·6脂族基團、苯基或-CN ;或環〇爲視情況經取代之環， 選自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吨哈 基、嗎福#基、1，2,3,4-四氫異喧啦基、ι，2,3,4·四氫P查琳基、 2,3-二氫-1Η-異岣哚基、2,3-二氫-1Η，哚基、異喳啉基、峻嘛 ____ -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303636
基或菩基； (b) Rx 爲 T-R3，立中 τ & ^ 1 , ” 馬1貝鍵或亞甲基，且R3爲CN、-R式 〇R ; ^ _ (二)R爲氫’且R2爲氫，或經取代或未經取代之基圈，選 自万基或C!·6脂族基團，或&2與R2,係和其插入原子—起採 用，而形成經取代或未經取代之苯幷”比症幷、切 邵份不飽和6-員碳環幷環；及 ⑹各R5係獨立選自咱基、_CN、_N〇2、_N(R、'視情況姐 取代之 q _6脂族基團、0R、_C(0)R、c〇7R、-C〇NH(R4)、 N(R4)COR . -so2N(R4)2^.N(R4)S〇2R o 又更佳S VIII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選 自包括以下之特徵： 、 ⑻R爲T-R。’其中T爲價鍵或亞甲基，且r3爲或领， 其中R爲視情況經取代之基團，選自U旨族、苯基、或^ 6員雜芳基或雜環基環； (b) % C爲苯基或吡呢基環，視情況被_R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙= 狀環系統係爲茶基環，且R丨爲确基，CH脂族基圓，視情 況被由素或-CN取代；或環D爲視情況經取代之環，選自苯 基、吡啶基.、六氫吡啶基、六氧吡畊基、四氫吡咯基、嗎 揭啉基、1，2,3,4·四氫異心林基、•四氫4琳基、異口奎啉 基、喳啉基或莕基； (C)R2與R2·係和其插入原子一起採用，而形成苯幷、吡啶 幷、嘧啶幷或部份不飽和6_員碳環并環，視情況被确基、_
1303636 A7 B7 五、發明説明（170 ) 风114)2、-(：卜4烷基、-(：1-4鹵烷基、-1^02、-0((：1-4烷基）、-(：02((：1· 4烷基）、-CN、402((^-4烷基）、-S02NH2、-0C(0)NH2、-NH2 S02 (Ci _4 烷基）、-NHCCOXC〗.4 烷基）、<(0)ΝΗ2 或-COCC! -4 烷基）取代，其中（C! _4烷基）爲直鏈、分枝狀或環狀烷基； (d) 各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHCh 脂族）、-N(CV4脂族）2、-〇((：！-4脂族）、Ch脂族及-CC^Ch 一脂族）；及 (e) R9 爲 R、OR 或 N(R4 )2。 式V][II之代表性化合物，係列示於下表7中。
VIII-1 VIII-2 ♦
VIII-3
VIII-4 VIII-6 νιη-5 hn^H hN4^H ♦
VIII-8 VIII-9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7
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包含f VIII化合物及藥學上可接受之載劑。 本咨明之一方面係關於在病人中抑制GSK-3活性之方法， /、匕括對病患投丁治療上有效量之包含式VIII化合物之組 合物。 '另、万面係關於治療可經由以GSK-3抑制劑治療而被減輕 〈疾届〈万法，該方法包括對需要此種治療之病人投予治 繚上有效量之包含式猜化合物之組合物之步驟。 ° 方面係'關於在有需要之病人中加㈣糖原合成及/或 低血欲㈣糖含量之方法，其包括對該病人投予治療^ =量^含式VIH化合物之組合物。此方法尤其可用於 糖尿病患者。 另—方面係關於在有需要 、、隹令而要之病人中抑制產生過高磷醯化 4人虫K万法，其包括對該病人投予治療上有效量之 ^。式VIII化合物〈組合物。此方㈣別可用於 慢阿耳滋海默氏疾病之進展。 $ 減 化===需要之病人中抑制f連環素之《 /、匕括對该病人投予治療上有效量之包冬 式VIII化合物之組合物。 3 症。 此万法尤其可用於治療精神分裂 ，：=:々-万面係關於在病人中抑制極光體活性之 組#病患投予治療上有效量之包含式vm化合物之 另-方面係關於治療可經由以極 輕之疾病之方法’該方法包括對需要此種㈣ 五、發明説明（176 ，士有政里〈包含式種化合物之組合物之步驟。此方 /、可用.於治療癌症，譬如結腸、即巢及乳癌。 1月之彳面係關於在病人中抑制活性之方法， 合:括對届患投丁治療上有效量之包含式權化合物之組 之二:万面係關：治療可經由以CDK_2抑制劑治療而被減輕 療上有：法β万法包括對需要此種治療之病人投予治 卢、並：κ包含式vm化合物之組合物之步驟。此方法 =可用於治療癌症、阿耳滋海默氏疾病、再狹有、血管 =絲球體性腎炎、巨細胞病毒、贈、癌療、牛皮癣 節^㈣瘤硬化4髮’及自身免疫疾病，譬如風濕性關 另-種方法係關於抑制生物試樣中之购、極 =-2 ’舌性’此万法包括使生物試樣與式V 極 =劑或其醫藥組合物接觸，其量係有效抑制J 極光體或CDK-2。 各前述針對GSK-3、極光晋#式ΓΠγ 04 ▲ 輕疾病之治療之方法， 物進行。 佳係以如上叙較佳式vm化合 上文式I化合物含有吨。坐環，其帶，取。 搜尋蛋白質激酶GSK與極光體之其他抑制劑上，"人= 哥求以其他雜芳族環置換式1之咕吐部份基團。已發現更 有效峨峻環置換之…係、爲三。坐環。具有此 s 劑’在其他方面係爲結構上類似式!化合物，並：：二： -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(^^297公£5 1303636 A7 B7 五、發明説明（177 ) 表示： R2
^NH
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中·· Z1爲氮或CR9，且Z2爲氮或CH，其條件是Z1與Z2中至少一 個爲氮； G爲環C或環D ; 環C係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 1，2,4-三呼基環，其中該環c具有一或兩個鄰位取代基， 獨互選自-R1，在環C上之任何可取代非鄰位碳位置係獨 立被-R5取代，且兩個在環c上之相鄰取代基係視情況與 其插入原子一起採用，而形成稠合之不飽和或部份不飽 和5-6員環，具有〇-3個雜原子，選自氧、硫或氮，該稠 合環係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立選自 鹵基、酉同基或-R8 ; 環D爲5-7員單環狀環或8_1〇員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有m個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環〇係獨立在任何可 取代環碳上被酮基或-R5取代，且在任何可取代環氮上 -180-
_ _______ 57 1303636 A7 五、發明説明（178 ) 被-R4取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位上係爲氫； R1係選自-函基、-CN、-N〇2、T-V-R6、苯基、5-6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Cl4脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選 自II基、酮基或-R8，該Cl-6脂族基團係視情況被_基、 氰基、硝基或氧取代，或R1與相鄰取代基和其插入原子 -一起採用，而形成該稠合至環C之環；
Rx與Ry係獨立選自T-R3，或RX與Ry係和其插入原子一起採 用’而形成稠合之不飽和或部份不飽和員環，具有〇-〕個環雜原子，選自氧、硫或氮，其中在藉由rx與Ry形 成之孩稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或T-R3取代 ’且在藉由rx與Ry形成之該環上之任何可取代氮，係被 R4取代； T爲價鍵或（^-4亞虎基鏈； R2 爲-R 或-T-W-R6 ; R係選自-R、-鹵基、-OR、_c(=〇)R、（〇2尺、_C〇C〇R、- COCH2 COR、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2 R、-SR、-N(R4 )9、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-〇c(=〇)r、-N(R7)COR、-N(R7)C02( 視情況經取代之C卜6脂族）、-叫114)]^(114)2、-〇剛(114)?、-ΟΝ-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(r7)s〇2n(R7)2、-N(R4)s〇2r 或 -〇c(=〇)n(r7)2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自 族、C6 -1 〇芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5- -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（179 ) 10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C02(視情況經取代之Ci_6脂 族）、-CON(R7 )2或-S02 R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各R5係獨立選自-R、鹵基、-0尺、名(=0爪、-0)211、-0)(：011、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R4)2、-S02N(R4)2 - 、-0C(=0)R、-N(R4 )COR、-N(R4 )C02 (視情況經取代之(：卜6 脂 ，）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R4-0C(=0)N(R4)2，或 R5 與相鄰 取代基和其插入原子一起採用，而形成該稠合至環c之 環； V 爲-〇-，-S-，-SO-，-S02 -N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-，-C02 -， -N(R6 )CO-，-N(R6 )C(0)0-，-N(R6 )CON(R6 )-，-N(R6 )S02 N(R6 )-，-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6 )2SO、-C(R6 )2SOr，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 K -C(R6 )2 -N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(〇)0-，-C(R6)二NN(R6 )-，-C(R6 )=N-〇-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON-(R6)-; W 爲-C(R6 )20、-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 SO^ -C(R6 )2 N(R6)-, -C0-, -C02 -, -C(R6 )0C(0)-, -C(R6 )0C(0)N(R6)-?-C(R6 )2 N(R6 )C0-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )-C0N(R6)-或-C0N(R6)-; 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之C! _4脂族基團，或在 ____-182-__ ^紙¥尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公~一 1303636 A7 B7 五、發明説明（180 --- 相同^原子上之兩個r6基團係和氮原子—起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氣或視情況經取代之^脂族基團，或在 同氮上之兩個係視情況與氮一起採用，而形成5_8 員雜環基或雜芳基環； 各R8係獨立選自視情況經取代之q _4脂族基團、-〇R6、_SR6、 --COR6 ..S〇2R6 ,.N(r6)2 ..N(r6)N(R6)2 ^cn _n〇2 _c〇N(r6)2 或-C〇2 R6 ;及 R9 係選自-R、_ 基、0R、-C(=〇)R、c〇2r、c〇c〇R、_N〇2、 CN、-S(0)R、-S〇2r、-Sr …N(R4)2、·⑺難％、_s〇2N(r4)2 、-〇C(=〇)R、-N(R4)c〇r …N(R4)c〇2(視情況經取代之 1 ** 6 脂族）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-ON-OR、-N(R4)CON(R4)2 、~N(R4 )S02 N(R4 )2、-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R4 )2。 式IX化合物可以交替之互變異構形式存在，如在下文所 示之互變異構物U中者。除非另有指出，否則任何此等互 變異構物之表示圖係意謂包括另兩種。 R2 R2 R2
12 3 式IX之Rx與Ry基團可一起採用而形成稠合環，提供含有 - -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（181 環A之雙環狀環系統。較佳Rx/Ry環包括5_,6_,7_或8_員不飽 和或部份不飽和環，具有0-2個雜原子，其中該11?(/1^環係視 情況經取代。環A系統之實例，係藉由ιχ_Α至IX_DD化合物 示於下文，其中Z1爲氮或C(R9)，且Z2爲氮或C(H)。
Me入Ζ人/ IX-G
HN^7 Μθγ^ζ2
Me^Z1^S°
IX-H
IX-L Λ HN ^
-184· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（183 )
IX-BB
式IX之較佳雙環狀環系統，包括IX-A，IX-B，IX-C，IX-D，Ιχ_Ε， IX-F，IX-G，IX-H，IX-I，ΐχ-j，ΙΧ_Κ，IX_L 及 ΐχ-Μ，更佳爲 ΙΧ_Α，IX-B， IX-C, IX-F 及 ΙΧ-Η，且最佳爲 ιχ-Α，ΙΧ-Β 及 ΙΧ-Η。 在式IX之單環狀環系統中，較佳RX基團包括氫、烷基-或 二烷胺基、乙醯胺基或<:卜4脂族基團，譬如甲基、乙基、 環丙基、異丙基或第三-丁基。較佳Ry基團，當存在時係包 括T-R3，其中丁爲價鍵或亞甲基，且R3爲氓或-〇R。較佳Ry 之貫例包括2- p比咬基、4- ρ比淀基、六氫p比咬基、甲基、乙 基、環丙基、異丙基、第三-丁基、烷基-或二烷胺基、乙 醯胺基，視情況經取代之苯基，譬如苯基或卣基取代之苯 基，及曱氧基甲基。 在式IX之雙環狀環系統中，經由rx與Ry—起採用所形成 之環，可爲經取代或未經取代。適當取代基包括-R、_基、 -0R、-C(=0)R、-C02R、-C0C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、，CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(R4)COR、-N(R4 )C02 (視情況經取代之 q · 6 脂族）、-N(R4 )N(R4 )2、-C=NN(R4 )2 、-C=N-OR …N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R 或 -0C(=0)N(R4)2，其中R與R4均如上文定義。較佳RX/Ry環取代 基包括基、-R、-OR、-COR、-C02R、-CON(R4)2、-CN 或- -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（184 ) n(r4)2，其中R爲視情況經取代之q .6脂族基團。 式IX之較佳R2基團，包括氫、C! _4脂族、烷氧羰基、（未） 經取代之苯基、羥烷基、烷氧烷基、胺基羰基、單-或二烷 胺基羰基、胺基烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、苯基 胺基羰基及(N-雜環基）羰基。此種較佳R2取代基之實例，包 括甲基、環丙基、乙基、異丙基、丙基、第三-丁基、環戊 -基、苯基、co2h、co2ch3、ch2oh、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH 、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、 CH2 CH2 CH2 NHCOOC(CH3 )3、CONHCH(CH3 )2、CONHCH2 CH=CH2、 C〇NHCH2 CH2 〇CH3、CONHCH2 Ph、CONH(環己基）、CON(Et)2、 CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONH-CH2 CH^CH] )2、C〇N(n-C3 H? )2、CO(3-甲氧基甲基四氮 p比洛-1-基） 、CONH(3-甲苯基）、CONH(4-甲苯基）、CONHCH3、CO(嗎福啉 -1-基）、C〇(4-甲基六氫外匕畊小基）、CONHCH2CH2OH、CONH2 及C0(六氫吡啶小基）。式IX化合物之更佳R2基團係爲氫。 特別可用於治療GSK-3所媒介疾病之具體實施例，係關於 式X化合物，其中環A爲p密淀環：
本 用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l3〇3636
發明説明 f其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： 環C係選自.苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基或 ，’4 一井基環，其中該環c具有一或兩個鄰位取代基， 獨儿選自-R1，在環C上之任何可取代非鄰位碳位置係獨 儿被-R5取代，且兩個在環c上之相鄰取代基係視情況與 其插入原子一起採用，而形成稠合之不飽和或部份不飽 和5-6員ί衣，具有〇-3個雜原子，選自氧、硫或氮，該稠 。〗衣係視、情況被一或多個基團取代，取代基係獨立選自 鹵基、酮基或-Rs ; R1係選自’基、-CN、N〇2、TIR6、苯基、Μ員雜芳基環 、5-6員雜環基環或Ci4脂族基團，該苯基、雜芳基及雜 %基環’各視情況被至高三個基團取代，取代基獨立選 自南基、酮基或-R8，該Ci-6脂族基團係視情況被齒基、 最基、硝基或氧取代，或Ri與相鄰取代基和其插入原子 —起採用，而形成該稠合至環C之環；
Rx與Ry係獨立選自T-R3，或…與矽係和其插入原子一起採 用’而形成桐合之不飽和或部份不飽和員環，具有〇-3個％雜原子，選自氧、硫或氮，其中在藉由RX與Ry形 成之該稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或T_R3取代 ，且在藉由與矽形成之該環上之任何可取代氮，係被 R4取代； 丁爲價鍵或c1M亞烷基鏈； R*·* 爲-R 或 Hr6 ; 以係選自-R、-鹵基、-〇R、-C(=〇)R、c〇2R、c〇c〇R、_ 本紙張尺度1^巾g目家(_) Α4·(21() x撕公爱) 1303636 A7 B7 五、發明説明（186 ) C〇CH2C〇R、-N〇2、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、 -C〇N(R7)2、-S〇2N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)COR、-N(R7)C02(視 情況經取代之 Ci - 6 脂族）、-N(R4 )N(R4 )2、-ONN(R4 )2、-C=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R* - oc(=o)n(r7)2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Cp6脂 - 族、c6_10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-.10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、-COR7、-C02 (視情況經取代之q _6脂 族）、-C〇N(R7 )2或-S02 R7，或在相同氮上之兩個R4係一起 採用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R、鹵基、-OR、-C(=0)R、-C02 R、-COCOR、 -N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(R4)COR、-N(R4)C02(視情況經取 代之 q.6脂族）、召(114如(114)2、-〇顯(114)2、《〇^-011、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S〇2N(R4)2、-N(R4)S〇2R* -〇C(=〇)N-(R4 )2，或R5與相鄰取代基和其插入原子一起採用，而形 成該稠合至環C之環； V 爲-0-，-S-，-SO-，-S〇2 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 )-，-N(R6 )-，-CO-，-C02、 -N(R6 )CO-? -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6)-, -N(R6 )S02 N(R6)-?-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2S0-，-C(R6)2S0r，-C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2-N(R6)C(0)、-C(R6)2N(R6)C(〇)〇、-C(R6)=NN(R6)-，-C(R6)=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON- -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（187 ) (R6)-; W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6)-? -CO^? -C02 -C(R6 )0C(0)-? -C(R6 )0C(0)N(R6)-?- C(R6 )2 N(R6 )CO-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-O, -C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-或-CON(R6)-; -各R6係獨立選自氫、視情況經取代之C^4脂族基團，或在 .相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Ci_6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 興雜環基或雜芳基環；及 各R8係獨立選自視情況經取代之q -4脂族基團、-OR6、-SR6、 -COR6、-S〇2R6、-N(R6)2、-N(R6)N(R6)2、-CN、-N〇2、_c〇n(r6)2 或-co2r6。 式X化合物係於結構上類似式II化合物，除了以三唑環部 份基團置換吡唑環部份基團之外。式X之較佳R2、RX、Ry 及環C基團，均如上文關於式Π化合物所述。較佳式X化合 物具有一或多個，且更佳爲全部選自包括以下之特徵： ⑻環C爲笨基或吡啶基環，視情況被_R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係選自茶基、p套IX林基或異p奎琳基環； (b)RX爲氫或c1M脂族，且Ry爲T-R3，或Rx與Ry係和其插入 原子一起採用，而形成視情況經取代之5·7員不飽和或部份 ______-190-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（188 ) 不飽和環，具有0-2個環氮； (c) R1爲-鹵基、視情況經取代之q _6脂族基團、苯基、-COR6、-OR6、-CN、-S〇2R6、-S02NH2、-N(R6)2、-C02R6、-CONH2 、-NHCOR6、-0C(0)NH2 或-NHS02 R6 ;及 (d) R2爲氫，或經取代或未經取代之基團，選自芳基、雜 芳基或Cp6脂族基團。 - 更佳式X化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環C爲苯基或p比淀基環，視情況被-R3取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係爲莕基環； (b) Rx爲氫或甲基，且W爲-R或-OR，或Rx與RY係和其插入 原子一起採用，而形成苯幷環或5-7員碳環并環，其中藉由 Rx與Ry形成之環，係視情況被-R、i基、-〇11、-(：(=0)11、- co2r、-cocor、-n〇2、-cn、-s(o)r、-s〇2r、-sr、-n(r4)2、_ con(r4)2、-so2n(r4)2、-oc(=o)r、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視情 況經取代之Cb6脂族）、-1^(114如(114)2、-〇丽(114)2、<=1^011、-N(R4 )CON(R4 )2、-N(R4 )S02 N(R4 )2、-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R4 )2 取 代； (c) R1爲-齒基、Ci_6自基脂族基團、心_6脂族基團、苯基 或-CN ; (d) R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基或q _6 脂族基團；及 (e) 各R5係獨立選自-鹵基、-CN、-N02、-N(R4)2、視情況經 _-191 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） l3〇3636 A7 B7 五 發明説明（189 取代之 C1-6脂族基團、_〇R、c(〇)R、-C〇2r、_c〇NH(R4)、-N(R4 )COR、-S02 N(R4 )2 或 _N(R4 )s〇2。 又更佳式X化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 -狀環系統係爲莕基環； (b) Rx爲氫或甲基，且Ry爲甲基、甲氧基甲基、乙基、環 丙基、異丙基、第三_ 丁基、烷基·或視情況經取代之基團 ，選自2-吡啶基、4_吡啶基、六氫吡啶基或苯基，或『與
Ry係和其插入原子一起採用，而形成視情況經取代之苯幷 環或6-員碳環幷環； (c) R1爲碥基，Cl·4脂族基團，視情況被画素或-Cn取代； (d) R2爲氫或C1-6脂族基團；及 (e) 各 R5 係獨立選自-a、_F、、·％、A%、_NH(Ci 4 脂族）、-N(Ch脂族）、0(CH脂族）、Ch脂族及-C〇2(Ch 脂族）。 本發明之另一項具體實施例係關於式沿化合物：
______ ' 192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7
或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中· 環D爲5-7員.單環狀環或8-1〇員雙環狀環，選^ 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環義7基、雖芳 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環_==1-4個 取代環碳上被鯛基或#取代，且在任 ^在任何可 被必取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基^上 _R5在環D之各鄰位上係爲氫； 土衣.， V與Ry係和其插入原子一起採用，而形成稠合之苯
5-8員碳環幷環’其中在藉由R%Ry形成之該稠合：： 之任何可取代碳，係被酮基或T-R3取代； U τ爲價鍵或c1M亞烷基鏈； R2 爲-R 或-T-W-R6 ; 系選自-R、M、=〇、-〇r、_c(=〇)r、_c〇2R、c〇c〇r、_ COCH2COR、-N02、-CN、卻)R、-S(0)2R、-SR、-N(r4)2、 con(r4)2、-so2n(r4)2、-〇C(=〇)R、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視
情況經取代之Ch6脂族）、-N(R4)N(R4)2、-ONN(R4)2、-C=N-〇R 、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S〇2R4 -oc(二0)N-(R4)2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自Ci _6脂 族、C6-1.0芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、COR7、-C02 (視情況經取代之q - 6脂族） 、-C0N(R7)2* -S02R7，或在相同氮上之雨個R4係一起採 用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； L—____ -193- 本紙張尺度適用中國國家標準((：]^3) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 ___ 五、發明説明（191 ) 各 R5 係獨立選自-R、SS、-0R、-C(=0)R、-C02R、-C0C〇R、-N〇2、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2 、-0C(=0)R、-N(R4 )COR、-N(R4 )C02 (視情況經取代之 C! · 6 脂 族）、-风114)风114)2、-0顺(114)2、-01^011、-叫114)(：0风114)2、-N(R4 )S02 N(R4 )2、-N(R4 )S02 R 或-0C(=0)N(R4 )2 ; V 爲-〇-，-S-，-SO·，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 K -N(R6 )-，-CO-，-C02 -， - -N(R6 )CO-5 -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6 )-5 -N(R6 )S02 N(R6)-,- N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)_，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，_ C(R6 )2SO-? -C(R6 )2S02-5 -C(R6 )2 S02 N(R6 )-5 -C(R6 )2 N(R6)-? -C(R6 )2 -N(R6 )C(0)-5 -C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-5 -C(R6 )=NN(R6)-, -C(R6 )=N-0-5 -C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON- (R6 > ; W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )、 -C(R6 )2 N(R6)-, -CO-, -C02 -C(R6 )0C(0)-? -C(R6 )0C(0)N(R6)-,-C(R6 )2 N(R6 )CO-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )·，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-或-CON(R6)-; 各R6係獨立選自氫或視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6貝雖環基或雜芳基環；及 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環。 式XI化合物係於結構上類似式III化合物，除了以三唑環 __-194-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 —_____________B7_________ 五、發明説明（192 ) 部份基團置換吡唑環部份基團之外。式沿之較佳R2、RX、 R及環D基·15 ’均如上文關於式m化合物所述。較佳式χι 化a物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包括以下之特 徵： ⑻％ D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氫 吡哫基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、噻吩基、一氮七圜烷 -基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、丨又^-四氫4啉基、 2.3- 一氫-1H-異吲哚基、2,3-二氫]Η·啕哚基、異喳啉基、喳啉 基或莕基環； (b) Rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成視情況經取 代之苯幷環或5-7員碳環幷環；及 ⑷R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基、雜芳 基或Ci-6脂族基團。 更佳式XI化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包 括以下之特徵： ⑻環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氫 批淀基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎福啉基、丨，2,3，冬四 氫異4淋基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、 2.3- 二氫吲哚基、異喳啉基、喳啉基或莕基； (b)Rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成苯幷環或5_7 員碳環幷環，其中藉由rx與Ry形成之環，係視情況被_R、 酉同基、鹵基、-OR、_C(=0)R、-C02R、-COCOR、N02、-CN、 鱗S(0)R、-S〇2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2 “S02N(R4)2、-〇q=〇)R 、-N(R4 )C〇R、-N(R4 )C02 (視情況經取代之 c 卜 6 脂族）、-N(R4 )N(R4 )2 ___ -195- 本紙張尺度適用巾@ g家標準(CNS) A4規格(21Q x 297公釐) '—' 1303636 A7 B7 五、發明説明（193 ) 、-C=NN(r4)2、_c:N-0R、-N(R4)C0N(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、_ N(R4 )S02 R 或-〇C(=0)N(R4 )2 取代； ⑷R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基或C! ·6 脂族基團；及 (Φ各R5係獨立選自鹵基、酮基、CN、Ν02、-N(R4)2、-C02R 、-C〇NH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2、-N(R4)S02R、-SR、-OR、 ——C(0)R，或（未）經取代之基團，選自5-6員雜環基、C6·丨0芳 基或C^6脂族。 又更佳式XI化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： (a) Rx與矽係和其插入原子一起採用，而形成苯幷環或6-員碳環幷環，其中藉由Rx與Ry形成之環係視情況被鹵基、 CN、酮基、Cl-6烷基、Ci-6烷氧基、（Ci-6烷基）羰基、（(：卜6 烷基）磺醯基、單-或二烷胺基、單-或二烷胺基羰基、單· 或二烷胺基羰基氧基或5-6員雜芳基取代； (b) 各R5係獨立選自-鹵基、-CN、-酮基、_SR、-〇R、-N(R4 &、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自5-6員雜 環基、C6-1()芳基及c1-6脂族；及 (c) R2爲氫或Cu脂族基團。 本發明之另一項具體實施例係调於式χιι化合物：
XII -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297^7 1303636 A7 --------B7 五、發明説明（194 ) ~ 〜---- 或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中· 環D爲5-7員·單環狀環或8_10員雙環狀環， 、 目方暴、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有叉 %雖原子，選自氮、氧或硫，其中環D係獨立在任何$ 取代環碳上被酮基或-R5取代，且在任何可取代環氮i 被-R4取代，其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環^， ' -R5在環D之各鄰位上係爲氫； …與Ry係獨立選自τ-R3，或Rx與Ry係和其插入原子一起採 用，而形成稠合之不飽和或部份不飽和5-8員環，具有i 3個環雜原子，選自氧、硫或氮，其中在該稠合環上之 任何可取代碳係視情況且獨立被T-R3取代，且在該環上 之任何可取代氮係被R4取代； T爲價鍵或C1M亞烷基鏈； R2 爲-R 或-T-W-R6 ; R3係選自-R、-鹵基、=0、-011、-(：(=0)11、-(：0211、<：0(：011、-COCH2COR、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S〇2N(R4)2、-0C(=0)R、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視 情況經取代之(：卜6 脂族）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR 、-n(r4)con(r4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S〇2R4 -0C(=0)-N(R4)2 ； 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團’選自C i - 6脂 族、C6- 1 0芳基、具有5-1〇個環原子之雜芳基環或具有5_ 10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、COR7、-C02(視情況經取代之0卜6脂族） __-197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（195 ) 、-CON(R7)24 -S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起採 用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R、#S、-0R、-C(=0)R、-C02R、-C0C0R、_ no2、-cn、-s(o)r、-so2r、-sr、-n(r4)2、-con(r4)2、-so2n(r4)2、-oc(=o)r、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視情況經取 代之(：卜6脂族）、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、. - N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R或-0C(=0)N- (R4)2 ; V 爲-〇-，-s-，-SO-，-S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 )-，-N(R6 K -CO, -C02 -， -N(R6 )C0-5 -N(R6 )C(0)0-? -N(R6 )C0N(R6 )-5 -N(R6 )S02 N(R6)-,-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SOr，-C(R6)2S02N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2-N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 (R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )C0N-(R6)-; W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO-，-C(R6 )2 S〇2 -，-C(R6 W -C(R6 )2 N(R6 )-，-C0-，-C02 -，-C(R6 )0C(0)-，-C(R6 )0C(0)N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )C0-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )-C0N(R6)'或-C0N(R6)-; - 各R6係獨立選自氫或視情況經取代之Ci _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環；及 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之脂族基團，或在 ____-198-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _______ B7 五、發明説明（196 ) 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成Μ 員雜環基環或雜芳基。 式XII化合物係於結構上類似式ιν化合物，除了以三岐環 4如基團置換吡唑環部份基團之外。式χιΙ之較佳R2、γ、
Ry及％ D基團’均如上文關於式ιν化合物所述。較佳式χΗ 化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包括以下之特 -徵： ⑻裱D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡啶基、六氫 吡哫基、六氫吡呼基、四氫吡咯基、嘍吩基、一氮七圜烷 基、嗎福啉基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、四氫喳啉基、 2>二氫·1Η-異+果基、2,3_二氫-1H-㈣基、異㈣基、喳啉 基或茶基環； (b)Rx爲氫或C卜4脂族，且似爲丁^，或…與…係和其插入 原子一起採用，而形成視情況經取代之5-7員不飽和或部份 不飽和環，具有1-2個環雜原子；及 ·乃 ⑷R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基、^ 基或C1-6脂族基團。 土 寸’万
更佳式XII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自勹 括以下之特徵： 、I (a) 環D爲視情況經取代之環，選自苯基、吡咬基、二& 吡哫基、六氫吡畊基、四氫吡咯基、嗎福啉基 " 氫異喳啉基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3-二氫異叫嗓義 2,3-一氫-1H-W嗓基、異峻淋基、峻琳基或茶基； (b) Rx爲氫或甲基，且Ry爲-R或-OR，4Rx與似係和其插
_ 199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（197 ) ' 原子一起採用，而形成5-7員不飽和或部份不飽和環，具有 1-2個環氮，.其中該環係視情況被一或多個基囷取代，取代 基選自-R、i 基、酉同基、-OR、-CH))R、_c〇2r、c〇c〇R、 N02 ^.CN >.S(0)R >.S02R .-SR ^N(R4)2 ..c〇N(R4)2 ..s〇2N(R4)2 、-〇CK))R、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視情況經取代之 〇1.6脂 族）、-N(R4)N(R4)2、-C，(R4)2 一c=N_〇R、啊^⑺罐/)^ ^ -n(r4)so2n(r4)2、-N(R4)S02R*-〇C(K))N(R4)2 ; 2 (C) R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基或c 脂族基團；及 ⑹各R5係獨立選自鹵基、酮基、CN、n〇2、、_ C02R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-S02N(R4)2、-N(R4)s〇2R、观 、-OR、-C(0)R，或（未）經取代之基團，選自5-6員雜環基、 C6·丨〇芳基或q _6脂族。 又更佳式XII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： ⑻Rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成6•員不飽和 或部份不飽和環，具有1-2個環氮，視情況被一或多個基圈 取代’取代基選自自基、CN、酮基、（：卜6烷基、C^6境氧 基（^1 ·6坑基）羰基、（q _6坑基）績醯基、單-或二燒胺基、 單-或二烷胺基羰基、單-或二烷，基羰基氧基或5-6員雜芳 基； ' ⑼各R5係獨立選自-鹵基、-CN、-酮基…Sr、七R、 N(R4 )2、-C(0)R，或經取代或未經取代之基團，選自員雖 環基、C6-i〇芳基及（：卜6脂族；及 ____-200- 本紙張尺度適财@ S家標準(CNS) A4規格(210〉<297公幻 ---- l3〇3636
⑹R2爲氫或C1-6脂族基團。 本發明之另一項具體實施例係闞於式χπι化合物：
XIII 或其藥學上可接受之衍生物或前體藥物，其中： Ζ爲氮、CR或CH，且Ζ2爲氮或(¾ ;其條件是ζΐ與ζ2之一 爲氮； G爲植C或環D ; 環C係選自苯基、吡啶基”密啶基、嗒畊基、吡畊基或 1，2,4-三畊基環，其中該環C具有一或兩個鄰位取代基， 獨互選自-R1，在環C上之任何可取代非鄰位碳位置係獨 立被-R5取代，且兩個在環C上之相鄰取代基係視情況與 其插入原子一起採用，而形成稠合之不飽和或部份不飽 和5-6員環，具有〇-3個雜原子，選自氧、硫或氮，該稠 合環係視情況被-或多個基啤取代，取代基係獨立選自 鹵基、酮基或-R8 ; 環D爲5-7員單環狀環或8-1〇員雙環狀環，選自芳基、雜芳 基、雜環基或碳環基，該雜芳基或雜環基環具有M個 環雜原子，選自氮、氧或硫，其中環〇係獨立在任何可 _ -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l3〇3636 五、發明説明（199 取代環碳上被酮基或_R5取代，且在任何可取代 被-R4取代’其條件是當環D爲六員芳基或雜芳基環時， -R5在環D之各鄰位上係爲氫； R1係選自-由基、-CN、-N〇2 ' t_v_r6、苯基、5_6員雜芳基環 、5-6員雜環基環或q_6脂族基图，該苯基、雜芳基及雜 環基環，各視情況被至高三個基固取代，取代基獨立選 自#基、酮基或-R8，該c]_6脂族基團係視情況被_基、 -氰基、硝基或氧取代，或Rl與相鄰取代基和其插入原子 一起採用，而形成該稠合至環C之環；
Rx與Ry係獨立選自T-R3，或RX與取係和其插入原子一起採 用，而形成稠合之不飽和或部份不飽和5_8員環，具有〜 3個環雜原子，ϋ自氧、硫或氮，其中在藉由『與取形 成足茲稠合環上之任何可取代碳，係被酮基或τ·γ取代 ，且在藉由Rx與Ry形成之該環上之任何可取代氮，係被 R4取代； τ爲價鍵或(^-4亞烷基鏈； R2 爲-R 或-T-W-R6 ; 係選自-R、-鹵基、-or、、-c〇2r、_c〇c〇R、_ C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7 )2、-S02 N(R7 )2、-〇c(=〇)g、-N(R7 )COR、-N(R7 )C0?(視 情況經取代之C卜6脂族）、领114)>1(114)2、-〇=顺(114))、_ ΟΝ-OR、-N(R7)CON(R7)2、-n(r7)so2n(r7)2、-N(R4)s〇2R4 -〇C(=0)N(R7 )2 ; 各R係獨立選自氫，或視情況經取代之基團，選自脂 ___ -202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303636 A7 B7____._五、發明説明（200 ) 族、C6_10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環或具有5-10個環原子之雜環基環； 各R4係獨立選自-R7、COR7、-C02(視情況經取代之C卜6脂族） 、-CON(R7)yiL -S02R7，或在相同氮上之兩個R4係一起採 用，而形成5-8員雜環基或雜芳基環； 各 R5 係獨立選自-R、鹵基、-OR、-C〇=0)R、-C02R、-COCOR、 -no2、-cn、-s(o)r、-so2r、-sr、-n(r4)2、-con(r4)2、-s〇2n(r4)2、-oc(=o)r、-n(r4)cor、-n(r4)co2(視情況經取 代之 q_6脂族）、-风114)风114)2、-〇_(114)2、-〇^-011、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R4 -0C(=0)N-(R4)2、，或R5與相鄰取代基和其插入原子一起採用，而 形成該稠合至環C之環； V 爲-〇-，-S-，-SO·, -S02 -，-N(R6 )S02 -，-S02 N(R6 K -N(R6 K -CO-，-C02 -N(R6 )CO-5 -N(R6 )C(0)0-5 -N(R6 )CON(R6)-, -N(R6 )S02 N(R6)-,-N(R6)N(R6)-，-C(0)N(R6)-，-0C(0)N(R6)-，-C(R6)20-，-C(R6)2S-，_ c(r6)2so-，-c(r6)2so2-，-c(r6)2so2n(r6)-，-c(r6)2n(r6)-，-c(r6)2- N(R6 )C(0)-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6)-或-C(R6 )2 N(R6 )CON-(R6)-; W 爲-C(R6 )20-，-C(R6 )2S-，-C(R6 )2 SO、:C(R6 )2 S02 -，-C(R6 )2 S02 N(R6 )-， -C(R6 )2 N(R6-C0-, -C02 -9 -C(R6 )0C(0)-5 -C(R6 )0C(0)N(R6 )-5 -C(R6 )2 N(R6 )C0-，-C(R6 )2 N(R6 )C(0)0-，-C(R6 )=NN(R6 )-，-C(R6 )=N-0-，-C(R6 )2 N(R6 )N(R6 )-，-C(R6 )2 N(R6 )S02 N(R6 K -C(R6 )2 N(R6 )-CON(R6)-或-C0N(R6)-; __- 203-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（201 ) 各R6係獨立選自氫、視情況經取代之q _4脂族基團，或在 相同氮原子上之兩個R6基團係和氮原子一起採用，而形 成5-6員雜環基或雜芳基環； 各R7係獨立選自氫或視情況經取代之Cle6脂族基團，或在 相同氮上之兩個R7係視情況與氮一起採用，而形成5-8 員雜環基或雜芳基環； -各R8係獨立選自視情況經取代之脂族基團、-OR6、-SR6、 •COR6、-S02R6、-N(R6)2、-N(R6)N(R6)2、-CN、-N02、-CON(R6)2 或-C02R6 ;及 Ra 係選自卣基、-OR、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN 、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、 -0C(=0)R、-N(R4 )COR、-N(R4 )C02 (視情況經取代之 Ci. 6 脂 族）、-N(R4)N(R4)2、-ONN(R4)2、-ON-OR、-N(R4)CON(R4)2 、-n(r4)so2n(r4)2、-n(r4)so2r、-oc(=o)n(r4)2，或視情 況經取代之基團，選自q_6脂族、C6M〇芳基、具有5-10 個環原子之雜芳基環或具有5-10個環原子之雜環基環。 式XIII化合物可經由指定Z1與Z2如下文所示作代表： R2 R2
N A NH HIST
NH HhT
N* NH ΗΝ#
-204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 ______B7 五、發明説明（2〇2 ) 式XIII化合物係於結構上類似式V化合物，除了以三唑環 部份基團置換吡唑環部份基團之外。式ΧΠΙ之較佳R2、RX 、Ry、Ra及環G基團，均如上文關於式v化合物所述。較佳 式XIII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自包括以 下之特徵： (a) 環C爲苯基或吡啶基環，視情況被_R5取代，其中當環 —C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀辣系統係選自莕基、喳啉基或異喳啉基環，且Rl爲-齒基 、視情況經取代之c1-6脂族基團、苯基、-C〇R6、_〇r6、_ CN、-S〇2R6、-S02NH2 ' -N(R6)2、-C02r6、-CONH2、-NHCOR6 、-0C(0)NH2或-NHS〇2 R6 ;或環D爲視情況經取代之環，選 自苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡，井基、四氫吡咯基 、嘍吩基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、丨，2,3,4_四氫異喹啉 基、1，2,3,4-四氫喳啉基、2,3-二氫-1H-異啕哚基、2,3-二氫-1H- 吲哚基、異喹啉基、喹啉基或莕基環； (b) Rx爲氫或C卜4脂族，且W爲T-R3，或RX與Ry係和其插入 原子一起採用，而形成視情況經取代之5_7員不飽和或部份 不飽和環，具有0-2個環氮；及 (c) R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基、雜芳 基或4-6脂族基團。 更佳式XIII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選自 包括以下之特徵： (a)環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統，雙環狀 ___ - 205 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） '— " 1303636 A7 B7 五、發明説明（203 ) 環系統係爲莕基環，且R1爲-卣基、Ci_6i基脂族基團、 6脂狹基團·、苯基或-CN ;或環D爲視情況經取代之環，選 自苯基、吡哫基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫吡咯基 、嗎福淋基、1，2,3,4-四氫異喳啉基、m‘四氫喹啉基、 2,3-二氫-1H-異蜊哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、異，奎啉基、喹啉 基或審基； —⑻RX爲氫或甲基，且砂爲氓或-OR，或Rx與Ry係和其插入原子一起採用，而形成苯幷環或5-7員碳環幷環，其中藉由 Rx與Ry形成之環，係視情況被_R、鹵基、-〇R、^(=0^、_ C〇2R、-COCOR、-N02、_CN、-S(〇)R、-S〇2R、SR、_n(r4)2 、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-〇c(喝r、-N(R4)c〇R、娜4)c〇2( 視情況經取代之 A·6脂族）、.-N(R4)N(R4)2、_C=NN(R4)2、_ C=N-0R ^ -N(R4)CON(R4)2 , -N(R4)S02N(R4)2 ^ -N(R4)S02R^-oc(=o)n(r4)2取代； (c) R2爲氫或經取代或未經取代之基團，選自芳基或 脂族基團；及 ⑹各R5係獨立選自基、-CN、小^〇2…n(r4)2、視情況經 取代足（：卜6脂族基團、_〇R、-C(〇)R、c〇2R、c〇nh(r4)、- n(r4)cor、-s〇2(r4)2或-N(R4)s〇2R，及當爲環D 時環D 係被一或多個基團取代，選自酮基或R5。 又更佳式XIII化合物係具有一或多個，且更佳爲全部選 自包括以下之特徵： ⑻RX爲氫或甲基，且Ry爲甲基、甲氧基甲基、乙基、環 丙基、異丙基、第三-丁基、烷基-或視情況經取代之基團 ----— -^u〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4^^297公爱) !3〇3636 A7 _ B7 五、發明説明（2〇4 ) ’選自2-吡啶基、4-吡啶基、六氫吡啶基或苯基，或Rx與 R7係和其播入原子一起採用，而形成苯幷環或6_員碳環幷 環，其中藉由Rx與砂形成之環，係視情況被鹵基、CN、酮 基、C1-6烷基、（：卜6烷氧基、（C!-6烷基）羰基、（(^·6烷基）續 酿基、單-或二烷胺基、單-或二烷胺基羰基、單-或二貌胺 基羰基氧基或5-6員雜芳基取代； ' (b)環C爲苯基或吡啶基環，視情況被-R5取代，其中當環 C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統時，雙環 狀環系統係爲萘基環，且r1爲-i.基，心-4脂族基團，視情 況被卣素或-CN取代；或環D爲視情況經取代之環，選自笨 基、p比咬基、六氫p比淀基、六氫ρ比p井基、四氫吨17各基、嗎 福p林基、1，2,3,4-四氳異卩奎琳基、1，2,3,4-四氫4 p林基、異咬u林 基、4啉基或莕基； (c) R2爲氫或脂族基團；及 (d) 各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-Nh(Ci 4 脂族）、-n(c丨·4脂族）2、-o(c卜4脂族）、〇:卜4脂族及-co2(q 4 脂族），及當環G爲環D時，環D係被一或多個基團取代， 選自酮基或R5。 代表性式IX化合物係示於下表1中。 ____-207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（208 )
工X-40 IX-41 IX-42
-211 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7
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1303636 A7 B7 五、發明説明（213 )
Ac,n
Cbz
IX-95 ch3 路Η
ΙΧ-100
IX-1〇3 ΙΧ-104 ΙΧ-105 216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（214 )
IX-111 IX-109 IX-110
IX-112
IX-113
IX-114
IX-115
217- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
1303636 A7 B7 五、發明説明（217 工X-142ηνΥ 工Χ-143 CH3
工X-145 ^nh IX-146
IX-144 IX-147 CH, OCH, ^-NH*
NH
Η
HN^ nh
H
工X-150 IX-148 IX-149 〇
ΙΧ-151
IX-152 ch3
IX-153 SMehnV ΗΝ ηνλν '
工X-154 IX-155 F3crJ IX-156 ____ -220 尺走適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（219 )
IX-169 IX-170 IX-171
IX-172 IX-173 IX-174
IX-175 IX-176 IX-177 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種組合物，其 包含式IX化合物及藥學上可接受之載劑。 本發明之一方面係關於在病人^中抑制GSK-3活性之方法， 其包括對病患投予治療上有效量之包含式IX化合物之組合 物0 另一方面係關於治療可經由以GSK-3抑制劑治療而被減輕 之疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予治 __-222-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7
療上有效量之包含式IX化合物之組合物之步驟。 、面係關於在有需要之病人中 a 降低血液葡萄糖含量之古$ ^ ^ 帛口成及/或 古，+ θ、— 万法，其包括對該病人投予治療上 有效纽化合#之 療上 尿病患者^ 尤其可用於糖 另一方面係關於在有雲 之：蛋…、、土 媽人中抑制產生過高磷酿化 、万法，其包括對該病人投予治療上有 包含式IX化合物之纽入仏r 口縻上有效里（ p JL - - ^ ' 。此方法特別可用於暫停或減慢 阿耳滋；母默氏疾病之進展。 另一方面係關於在有需 化作用之方法，並包括： 中鲁連環素之顿 忐其包括對孩病人投予治療上有效量之包含 式ΓΓ合物之組合物。此方法尤其可用於治療精神分裂症。 1明〈一万面係關於在病人中抑制極光體活性之方法 n G括對病患投丁治療上有效量之包含式以化合物之组 合物。 、 方面係、關於/α療可經由以極光體抑制劑治療而被減 :之疾病之方法，該方法包括對需要此種治療之病人投予 m療上有效κ包含式Ιχ化合物之組合物之步碟。此方法 尤其可用於治療癌症，譬如結腸、卵巢及乳癌。 另二種万法係關於抑制生物試樣中之舰_3或極光體活性 、此方包括使生物試樣與式Ιχ之GSK_3或極光體抑制劑 或，、醫藥組合物接觸’其量係有效抑制gSK_3或極光體。 、二各前述針對GSK.3或極W之抑制作用絲以減輕疾病之 治療之組合物與方法，較佳係以如上述之較佳式IX化合物
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進行。 本發明化合物可藉 中所述之合成實例， 製成。 由如下文合成方法所説明，藉由本文 及藉由熟諳此藝者所已知之一般方法 一般合成方法 下文之一般合成方法#炉 仏、Λ — 1乐徒供一系列用以製備本發明化合 物之一般反應途徑。τ ^ 丄 又万法A_F特別可用於製備式II化合 物。在大部份情況中，捃 卜 衣C係被.畫成帶有鄰位R1取代基之 表壤。但是，熟諳此藝者 I將明瞭具有其他環C基團之化合 物，可以類似方式獲得。軺、 寸颌似万法A-F之方法，亦可用於製 備本發明之其他化合物 ^ 下又又万法F-I特別可用於製備式 III化合物。
方法A
方法A爲製備其中環c爲芳基或雜芳基環之化合物之一般 途徑。起始二氣嘧啶1之製備，可以類似Chempham BuU，3〇, 9,1982, 3121·3124中所述之方式達成。在中間物j之位置4上 之氣，可被胺基吡唑或胺基啕唑取代，以提供中間物2， 以類似J. Med. Chem.，38, 3547-3557 (1995)中所述之方式進行。然 1 ____-224- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 ____B7五、發明説明（222 ) ' ^ ~^ 後，.使用二經，基硼烷酯，於鈀催化作用下引進環c(參閱 Tetrahedron，仙，37, 1992, 8117-8126)。此方法係藉下述程序説明。 將1H-喹唑啉-2,4_二酮（10·0克，61·7毫莫耳）在p〇Cb (6〇亳升 ，644毫莫耳）與N，N_二甲基苯胺（8毫升，631毫莫耳）中之 懸浮液，於回流下加熱二小時。在眞空下蒸發過量p〇c^， 知殘田物倒入冰中，並藉過遽收集沉殿物。可使用粗製固 -體2,4-二氣峻。坐琳產物，無需進一步純化。 於2,4-二氣^奎唑啉（3·3克，丨6·6毫莫耳）在無水乙醇（15〇毫 升）中之溶液内，添加5-甲基-1Η-吡唑-3-基胺（3.2克，32.9毫 莫耳）。將混合物於室溫下攪拌4小時，並藉過濾收集所形 成之沉澱物，以乙醇洗滌，及在眞空下乾燥而得仏氣·喹唑 淋-4-基）-(5-甲基- lH-p比σ坐基）-胺。 於（2-氣-ρ套唑啉-4-基Η5-甲基-1Η-吡唑-3-基）-胺（5〇毫克，0.19 耄莫耳）在DMF (1_〇毫升）中之溶液内，添加所要之芳基二羥 基硼烷（0.38毫莫耳）、2Μ Na2 C03 (0.96毫莫耳）及三-第三-丁基 膦（〇·19毫莫耳）。於氮氣下，以一份添加pda2(dpp以〇〇11毫 莫耳）。然後’將反應混合物在8〇。〇下加熱5至1〇小時，冷 卻至室溫，並倒入水（2毫升）中。藉過濾收集所形成之沉澱 物，以水洗滌，及藉HPLC純化。
方法B
(i) 3 4 ____ - 225 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（223 η2Ν% (ii) 5 〇c
α
〇/、ΝΗ2 - (iii) 7 方法Β至F係描述其中首先構成環c與嘧啶環部份後，引 進吡唑環系統之途徑。一種易變之中間物爲4-氣基嘧啶4， 其係容易地得自嘧啶酮3，如方法B(i)中所示。此反應順序 可一般性地適用於多種環C基團，包括脂族、芳基、雜芳 基或雜環基。參閱 J. Med. Chem·，38, 3547-3557 (1995)。 對喳唑啉環系統（其中Rx與Ry係一起採用，而形成苯并環） 而言’可使用之中間物6可經由使鄰胺基苯甲酸或其衍生 物與苯甲脒縮合而獲得，如方法Β(ϋ)中所示，或經由使氣 化苯甲醯與鄰胺基苯甲醯胺縮合而獲得，如方法中所 示。許多經取代之鄰胺基苯甲酸、鄰胺基苯甲醯胺、苯甲 胧及亂化苯甲醯起始物質，可藉由已知方法獲得。參閲 Aust. J. Chem·，38, 467-474 與 J· Med. Chem” 38, 3547-3557 (1995)。方法 B(iii)係藉下述程序説明。 於鄰胺基苯甲醯胺（33毫莫耳）在丁HF與CH2C12(1 ·· 1，70毫 升）中之溶液内，在室溫下添加所要之氣化苯甲醯（33毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636
耳)與三乙胺(99毫莫耳）。將混合物攪拌_小時。藉過濾 收集所形成之沉澱物，以CH2%及水洗滌，並在直空下乾 燥。粗製2-苯甲酿胺基苯甲醯胺可直接使科下^骤， 無需進一步純化。 上述粗產物（13毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中之溶液内，在 1：溫下添加NaOEt(26毫莫耳）。將混合物於回流下加熱犯至 96小時。瘵發落劑，並將殘留物使用濃HQ中和至阳7。然 後，藉過濾收集絲，及在眞空下乾燥，提供苯基挪奎 唑啉斗酮，可使用之，而無需進一步純化。 於上述產物（12毫莫耳）在poc!3 (12〇毫莫耳）中之懸浮液内 ，添加三-正-丙基胺（24毫莫耳）。將混合物於回流不加熱i 小時。在藉蒸發移除過量POC!3後，使殘留物溶於醋酸乙酯 中，並以INNaOH(兩次）及水（兩次）洗滌。將有機層以 MgS%脱水乾燥，在眞空下蒸發溶劑，並使粗產物藉急驟 式層析純化（以在己烷中之1〇〇/。醋酸乙酯溶離），而得冬氣基 -2-芳基p奎。坐淋。 於4-氣基-2-芳基喹唑啉（0.16毫莫耳）在DMF (或THF，乙醇） (1愛升）中之溶液内’添加所要之胺基说σ坐或胺基吲嗅（Ο.% 毫莫耳）。將混合物在DMF (或THF，於回流下）中，於1〇〇至 110°C下加熱16小時（或在乙醇中，於i3(M60°C下16小時）， 然後倒入水（2毫升）中。藉過濾收集沉澱物，並藉hplc純 化。
方法C ___-227- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) l3〇3636 A7
NH R1 〇
〇 py ^s^C〇2Et —-► 8
方法D NH R1
10 11 上述方法C與D係採用/?-酮酯8與1〇作爲嘧啶酮結構單位 。若使氣基巴豆酸酯11 (Synth· Comm，（1986)，997-1002)代替其相 應< 酮酯10，與所要之苯甲脒縮合，則…與Ry基團在嘧 啶酮環上之取代型式將被逆轉。此等方法係藉由下述一般 程序説明。 於酮酯（5.2毫莫耳）與氣化銖（5·7毫莫耳）在乙醇（5毫升）中 之溶液内，添加乙醇鈉（7.8毫莫耳）。使混合物於回流下加 熱7-14小時。於蒸發後，使所形成之殘留物溶於水中，使 用濃HC1酸化至PH6，然後過濾，獲得固體產物2-芳基召H_嘧 呢-4-酮（產率75-87。，’。），若需要可將其藉急驟式管柱層析純 化。於此嘧啶酮（3·7毫莫耳）中，添加P〇Ci3 (4毫升）與n_ Pq N (1.4毫升）。使混合物於回流下加熱丨小時。於蒸發過量 POCI3後’使殘留物溶於醋酸乙酯中，以1N Na〇H溶液（三次） L __-228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（226 )
及NaHC03 ( —次）洗滌，並以MgS04脱水乾燥。在眞空下移 除溶劑，並將殘留物藉急驟式管柱層析純化，以在己烷中 之10。'/。醋酸乙酯溶離，而得2-芳基冬氯-嘧啶，爲淡黃色漿 液。可將此粗產物如上述以3-胺基吡唑或3-胺基啕唑處理。 方法E
NH40Ac,
AcOH, 回-流 9 (Rx = Η) 如方法E所示，可使醯基異氰酸酯12與晞胺縮合，以提 供嘧啶酮 9 (J· Org· Chem. (1993)，58, 414-418 ; J· Med· Chem.，（1992)，35, 1515-1520 ; J.Org.Chem” 91967, 32, 313-214)。此方法係藉由下述 一般程序説明。 此烯胺係根據 W. Wl^ite 等人，J· Org· Chem· (1967)，32, 213-214 製 成。醯基異氰酸酯係根據G Bradley等人，j Med· Chem· (1992)，35, 1515-1520製成。偶合反應係接著按照s Kawamura等人，J. 〇rg. Chem· (1993)，58, 414-418之程序。於此烯胺（丨〇毫莫耳）在四氫 吃喃（30毫升）中，在〇°C及氮氣下，於5分鐘内，逐滴添加 醯基異氰酸酯（10毫莫耳）在四氫，夫喃（5毫升）中之溶液。在 攪拌〇·5小時後，添加醋酸（3〇毫升），接著爲醋酸銨（5〇毫莫 耳）。使混合物回流2小時，且連續移除四氫呋喃。使反應 物冷卻至室溫，並倒入水（100毫升）中。過濾沉澱物，以水 及鍵洗務，並乾燥，提供2_芳基·3Η_嘧啶·4•酮。 _____;_-229- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1303636 A7 _____Β7五、發明説明（227 )
方法F
〇 CC^h Ίη2 13 方法F係説明製備本發明化合物之一般途徑，其中…與眇 係一起採用以形成5-8員部份不飽和或不飽和環，具有Μ 個雜原子。2_胺基-幾酸，譬如2_胺基菸鹼酸13與氣化醯7之 縮合，提供十井酮14。以氫氧化銨處理14，將提供苯曱醯 胺15，可使其環化成2-(經取代）·吡啶幷[2,3_dKl,3摊啶·4_酮16 。此方法係藉下述程序説明。 將氣化2-(三氟甲基）苯甲醯（4·2毫升，29 2毫莫耳）逐滴添 加於2-胺基菸鹼酸（2·04克，14·76毫莫耳）在2〇毫升吡啶中之 溶液内。將反應混合物於158r下加熱30分鐘，然後冷卻至 罜溫。將反應物倒入200毫升水中，形成油，其係於攪拌時 固化。藉眞2過濾收集固體，並以水及乙醚洗滌。使產物 乾燥而得2-(2-三敦甲基-苯基比啶幷[2,3_d][1，3]t^ p井斗酮（2·56 克，60%產率），其可使用於下一步驟，無需進一步純化。 將2-(2-三氟甲基-苯基）·吡啶幷[2,3-d][i，3]^畊斗酮5丨克）在 30。。氫氧化銨（25毫升）中，於室溫下攪拌過夜。將所形成 之 >几澱物過濾，並以水及乙醚沖洗。使沉澱物在眞空下， 於50C下乾燥過夜，而得三氟甲基_苯甲醯胺基）菸鹼醯 胺（850毫克，33%產率）。 ____-230- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1303636 A7
使2-(2-三氟甲基·苯甲醯胺基）·菸鹼醯胺（8〇〇毫克，古— 耳）落於10耄升乙醇中。將乙醇鉀（435毫克，5 2真—毛= 加至该落液中，使其加熱至回流歷經丨6小 —耳）一 具兰中瘵發，而得膠黏殘留物，使其溶於水中=並以 =〇/。氫硫酸鈉酸化至pH7。將所形成之沉澱物過濾，及= 眞空及50°C下乾燥，而得2必三氟甲基苯基）孤_
嘧啶-4-酮。 ’ J 方法G 方法G係類似上述方法B(i)。此方法係藉由下述一般程序 説明。 又王 使2-(3,4-一氟-冬基）·3Η-ρ奎吐淋-4-酮（1克，3.43毫莫耳）歸浮 於氣化磷醯（4毫升）中，並將反應混合物在11〇乇下檀摔3小 時。然後蒸發溶劑，並將殘留物小心地以冰冷飽和NaHC〇3 水溶液處理。藉過濾收集固體，並以醚洗滌，而得冬氯基_ 2-(3,5-二氣-苯基）P奎π坐琳，爲白色固體（993毫克，93% )。 於4-氯基-2-(3,5-二氣-苯基）-P奎嗤”林（400毫克，1.29毫莫耳）在 THF (30毫升）中，添加3-胺基-5-甲基吡唑（396毫克，2·58毫莫 耳），並將反應混合物於65°C下加熱過夜。然後蒸發溶劑， 並將殘留物以醋酸乙酯研製過濾，及以最少量之乙醇洗滌 ’而得[2-(3,4-二氣苯基）-喹唑啉-4:基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 ，爲白色固體（311 毫克，65〇/。）：熔點 274°C ; iHNMR^DMSO) d 2.34 (3H，s)，6.69 (1H，s)，7·60 (1H，m)，7.84 (1H，d)，7·96 (2H，d)，8·39 (1H， dd)，8.60 (1H，d)，8·65 (1H，d)，10.51 (1H，s)，12.30 (1H，s) ; IR (固體）1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738 ; MS 370.5 (Μ+Η)+· -231 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（229 ) 於前一步驟中使用之THF溶劑，可以其他有機溶劑取代 ，譬如乙醇，、N，N-二甲基甲醯胺或二氧陸圜。 方法Η
方法Η係説明其中帶有鹵素（X爲Br或1}之環d芳基可被轉 化成其他式III化合物之途徑。方法η⑴説明苯基二羥基硼 燒偶合至環D，以提供化合物18，及方法η(Π)説明乙炔偶 合’以提供化合物19。在化合物π上之取代基X，可爲溴 或破。此等方法係藉下述程序說明。 方法H(i)·於〇(4-溴苯基）-喹唑啉斗基]-(5-甲基-2Η_吡唑-3-基）-胺（196笔克’ 0.51耄莫耳）與苯基二ϋ基测燒（75毫克，0.62 毫莫耳）在丁HF /水（1/1，4毫升）中之混合物内，添加 Na2C〇3 (219毫克，2.06毫莫耳）、三苯膦（9毫克，1/15莫耳％ ) 及醋酸鈀（1毫克，1/135莫耳。/。）。將此混合物於80°C下加熱 過夜’蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（230 ) (CH2 C^/MeOH之梯度液），而得（2-聯苯基-4-基峻咐冰基）· (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺，爲黃色固體（99毫克，51 % ): 1 H NMR (DMSO) d 2.37 (3H，s)，6·82 (1H，s)，7.39-7.57 (4H，m)，7.73-7.87 (6H，m)，8·57 (2H，d)，8.67 (1H，d)，10.42 (1H，s)，12.27 (1H，s) ; MS 378.2 (M+H)+ 方法H(ii)_ 於[2-(4-溪私基）-峻σ坐琳-4-基]-(5-甲基比峻-3_ -基）·胺（114毫克，0·3毫莫耳）與三甲基矽烷基乙炔（147毫克 ，1.5毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物内，添加Cul (1.1毫 克，1/50 莫耳。〇 )、Pd(PPh3)2Cl2(4.2 毫克，1/50 莫耳 〇0 )及三乙 胺（121毫克，0·36毫莫耳）。將混合物在120°C下加熱過夜， 並蒸發溶劑。將殘留物在醋酸乙酯中研製，並藉過遽收集 沉澱物。 在懸浮於THF (3毫升）中之上述沉;殿物内，添加敦化四丁 基铵（1M，在THF中，L1當量）。將反應混合物於室溫下攪 拌兩小時，並蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化 (CH2 Cl2/MeOH之梯度液）而得[2-(4-乙炔基苯基）_哇唑啉斗基]_ (5-甲基-2Η-ρ比哇-3-基）-胺，爲白色固體（68毫克，70〇。）： 1 Η NMR(DMSO) ί 2.34 (3Η，s)，4·36 (1Η，s)，6·74 (1Η，s)，7.55 (1Η，m)，7.65 (2H，d)，7·84 (2H，m)，8.47 (2H，d)，8·65 (1H，d)，10.43 (1H，s)，12.24 (1H，s) ;MS 326.1 (M+H)+
方法I
_- 233 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636
^述方法i係説明製備本發明化合物之一般途徑，其中環 爲# T基.或雜環基環，經由氮原子直接連接至嘧啶孓位 氣基之置# ’於此處使用六氫吡啶舉例，可以類似 J·咖· Chem” 38, 2763_2773 (溯）與】⑹，隱 所述之方式進行。此方法係藉下述程序説明。 於（2·氣·4唑啉冰基>(1H甽唑氺基）_胺（1當量，〇」_〇·2毫莫 耳）在Ν，Ν- 一甲基乙醯胺（丨毫升）中之溶液内，添加所要之 胺（3 s量）。使所形成之混合物在1〇〇乇下保持6小時，然後 藉逆相HPLC純化。 ’'
方法J
裝
22
訂
線 上述方法J係説明經由從適當取代之吡啶基環置換氣基， 以製備式V化合物。方法J(i)爲製備式Va化合物之途徑（參 閱 Indian J· Chem· Sect· B，35, 8,1996, 871-873)。方法 J(ii)爲製備式 -234 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 _____B7五、發明説明（232 ) Vb 化合物之途徑（參閱 Bi〇org· Med. Chem.，6, I2, 1998, 2449->458) 。爲方便起見，係將氣基吡啶21與23顯示爲具有苯基取代 基，相當於式V之環D。熟諳此藝者將明瞭，方法】亦可用 於製備式V化合物，其中環D爲雜芳基、雜環基、碳環基 或其他芳基環。方法J係藉下述程序説明。 方法J(i). (5-甲基-2H-p比峻-3-基）-(2-苯基p奎琳-4-基）-胺·於4-氣 基-2-苯基 口奎啉(J· Het· Chem·，20, 1983, 121-128)(0.53 克，2.21 亳莫耳） 在二苯基醚（5毫升）中，添加3-胺暴-5-甲基吡唑（0.43克，4.42 毫莫耳），並將混合物在200°C下加熱過夜，且攪摔。在已 冷卻之混合物中，添加石油酸（2〇毫升），並將所形成之粗 製沉澱物過濾，及進一步以石油醚洗滌。將粗製固體藉急 驟式層析純化（Si〇2，梯度液DCM-MeOH)，而得標題化合物 ，爲白色固體：熔點 242-244 °C ;【HNMR^DMSO) c? 2.27 (3H，s)， 6.02 (1H，s)，7.47 (2H，d)，7·53-7·40 (2H，br m)，7.67 (1H，m)，7·92 (1H, m)， 8.09 (2H，d)，8.48 (2H，m)，9.20 (lH,s)，12.17 (lH，brs) ; IR (固體）1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389 ; MS 301.2 (M+H)+ 方法J(ii).(5-曱基-2H-吡唑-3-基H3-苯基-異喹啉基-丨_基胺· 於 1-氯基-3-苯基異口I：琳（J. Het. Chem·，20, 1983, 121-128)(0.33 克， 1.37毫莫耳）在無水DMF (5毫升）中，添加3-胺基-5-甲基吡唑 (0.27克，2·74 t莫耳）與碳酸钾（〇:57克，4.13毫莫耳），並使 混合物於回流下加熱6小時。使混合物冷卻，並使整體 DMF蒸發。將殘留物以醋酸乙g旨萃取兩次，並將合併之有 機層以鹽水洗滌，脱水乾燥（MgS04)，過濾及濃縮。將粗製 物藉急驟式層析純化（Si〇2，梯度液DCM-MeOH)，而得標題 ____-235-_____ ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) "" 1303636 A7 __B7__ 五、發明説明（233 ) 化合物，爲無色油；iHNMi^MeOD)^ 2.23 (3H，s)，5.61 (lH，s)， 7·41 (1H，m)，7·52 (2H，m)，7·62 (1H，m)，7·81 (1H，m)，8·07 (1H，d)，8.19 (2H， m)5 8.29 (lH，s)，8.54 (1H，d) ; MS 301.2 (M+H)+
方法K
25 26 27
方法K係説明製備式VI化合物之途徑。一種易變起始物 質爲2,4,6-三氣-[1，3,5]三畊25，其中氣取代基可相繼地被置換 。其中一個氣被芳基Grignard試劑或芳基二羥基硼烷置換·， 係描述於 PCT 專利申請案 WO 01/25220 與 Helv. Chim. Acta，33, 1365 ( (1950)中。其中一個氣被雜芳基環置換，係描述於 WO 01/25220 ; J.Het.Chem., 11,417 (1974)；及 Tetrahedron 31，1879 (1975)中。此等反應係提供2,4-二氣-(6-經取代）[1，3,5]三畊26， 其係爲製備式VI化合物之可使用中間物。或者，中間物26 可藉已知方法，經由構成三畊環而獲得。參閱美國專利 2,832,7了9 與美國專利 2,691020，以及 J.Am.Chem.Soc.60，1656 (1938)。接著，26之其中一個氣可按上述被置換，以提供2-氣-(4,6-雙取代）^5]三畊27。以適當胺基吡唑處理27，係提 供所要之式VI化合物。 方法L _ __·__-236- 本紙張尺度適用中國國家榡A4規格(21〇x297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（234
方法L係説明製備式VII化合物之途徑。爲達説明目的， 係使用三氟甲基查耳酮28作爲起始物質；但是，熟諳此藝 者顯而易見的是，可使用其他環取代化合物28之三氟甲基 苯基與苯環。.經取代之查耳酮可藉已知方法製備，例如按 Indian J. Chemistry，32B，449 (1993)中所述。查耳酮與尿素之縮合 ，係提供嘧啶酮29，可將其以P0C13處理，而得氣基嘧啶30 0 參閱 J· Chem. Eng. Data，30(4) 512 (1985)與 Egypt· J. Chem·，37 (3)，283 (1994)。在關於化合物30之一種替代研究途徑中，經連接至 嘧啶之芳基環之一，係經由以芳基二羥基硼烷，置換2,4-二 氟-(6-芳基）-痛咬之4-氣基而被弓J進，使用免觸媒，譬如 (Ph3P)4Pd，於鹼存在下，譬如碳酸鈉，按Bioorg.Med.Lett.，9⑺， 1057 (1999)中所述進行。化合物30之氣被適當胺基吡唑置換 ，係提供本發明化合物，譬如31。此方法之最後步驟，係 藉下述程序説明。 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（235 ) [4-(4-甲基六氫吡啶-1-基）·嘧啶-2-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）·胺. 於2-氣基-4-(4-甲基六氫ρ比淀-1-基）-σ密症（使用類似Eur. J. Med· Chem·，26⑺729 (1991)中所報告之程序製成）(222毫克， 1.05毫莫耳）在BuOH (5毫升）中之溶液内，添加3-胺基-5-甲基 -2H-吡唑（305毫克，3.15毫莫耳），然後使反應混合物於回流 下加熱過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於乙醇/水之混合 -物（1/3，4毫升）中。添加碳酸鉀（57毫克，0.41毫莫耳），並 將混合物於室溫下攪拌2小時。過濾所形成之懸浮液，以 水洗滌兩次，並以醚沖洗兩次，而得標題化合物，爲白色 固體（143 毫克，50。〇 ):熔點 193-195°C ; ANMRCDMSO) d 0·91 (3H，d)，1·04 (2H，m)，1.67 (3H，m)，2.16 (3H, s)，2·83 (2H，t)，4·31 (2H，m) ，6·19 (2H，m)，7.87 (lH，d)，8.80 (lH，brs)，l 1.71 (1H，s) ; IR (固體）1627, 1579, 1541，1498, 1417, 1388, 1322, 1246 ; MS 273.3 (M+H)+。
方法M
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（236
34
+ VIIIc
Vllld 方法Μ係提供獲得式VIII化合物之途徑。關於以經適當取 代之吡唑，置換4-氣基-6-經取代-嗒畊32之氣，以提供Villa 之一般程序，係描述於J· Het· Chem·，20, 1473 (1983)中。類似反 應可按下述進行：⑷使用3-氣基-5-經取代-嗒畊33，以提供 Vlllb，係描述於 J· Med· Chem·，41(3)，311 (1998)中；（b)使用 5-氣 基-3-經取代-[1，2,4]三畊34，以提供VIIIc，係描述於雜環期刊， 26(12)，3259 (1987);及（c)使用 3-氣基-5-經取代-[1，2,4]三畊 35，以 提供 Vllld，係描述於？〇1.了乂1^111.，57,7，（1983);111出&11>1.(1^111,86(^· B，26, 496 (1987);及 Agric· Biol· Chem·，54 (12)，3367 (1990)中。關於 式VIIIc化合物之一種替代程序，係描述於Indian J. Chem. Sect. B，29(5), 435 (1990)中。 _ 可用於製備本發明蛋白質激酶抑制劑之某些合成中間物 ，係爲新穎的。因此，本發明之另一方面係關於式A之3-胺基啕唑化合物： [____—_-239- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（237 R 10
A NH, 其中R1 0爲一至三個取代基，各獨立選自氟基、溴基、Ci 4 鹵fe基、硝基或1- p比唉基。此種化合物之實例，包括下列： F Η
A3 F Η
Α4 ΝΗ2 νη2 νη2 νη2 Α2 Α1 F F Η
ΝΗ Α5 2 ΝΗ2 F ΝΗ2 ΝΗ2 Α6 Α7 Α8 ο2ν pc> ΝΗ2 ν νη2 Α9 Α10 本發明之另一方面係關於式Β之4-氣基嘧咬化合物：
CI rXY^n Ry^hT人 R1
B R5 其中Rx與RY均如上文定義；Ri係選自Cl、F、CF3、CN或 N02 ;且爲一至三個取代基，各獨立選自η、Cl、F、CF3、 N02或CN ;其條件是R1與R5不同時爲Cl。式B化合物之實例 -240- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303636 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 ___B7 五、發明説明（242 ) 此等化合物作爲蛋白質激酶抑制劑，特別是作爲gsk_3抑 制劑之活性，可於活體夕卜、活體内或在細胞系中檢測。活 體外檢測包括測定經活化GSK-3之無論是磷醯化作用活性或 ATPase活性之抑制作用之檢測。替代之活體外檢測，係將 抑制劑結合至GSK-3之能力加以定量。抑制劑結合可以下述 方式度量，在結合之前使抑制劑進行放射性標記，分離抑 制劑/GSK—3複合物，及測定所結合放射性標記之量。或者 ，抑制劑結合可經由進行競爭實驗測得，其中係將新穎抑 制劑與已結合至已知放射配位體之GSK_3 一起培養。 本發明化合物亦可有效作爲極光體蛋白質激酶抑制劑或 %素依賴性激酶，特別是作爲極光體-2或CDK_2抑制劑。因 此，此等化合物可用於治療或預防極光體冬或cdk士所媒 介之症狀，及使用於抑制極光體-2或CDK_2活性之方法中。 此等化合物作爲極光體或CDK-2抑制劑之活性，可於活 體外、活體内或在細胞系中，使用如上文關於GSK_3所述之 類似程序進行檢測。 爲使本文中所述之本發明可更充分地被暸解，故提出下 述實例。應明瞭的是，此等實例僅爲説明目的，而非欲被 解釋爲以任何方式限制本發明。 合成實例 下述HPLC万法係、按下文所提出合成實例中所指^，使用 於化合物之分析。於本文中使用之一詞，係指使用所指 定之HPLC方法’對於化合物所發現之滯留時間。 HPLC-方法 A :
1303636
管柱：C18’3微米，21X50其伞 丄τ « 丄1入刈毛未，由J〇nes層析公司提供 之丨’Lighting" 〇 、 梯度液：1〇〇〇0水（含有1%乙腈，〇 1〇/〇 TFA)至卿〇〇乙月 含有0·1 % TFA)歷經4.0分鐘，在卿。。乙腈下保持1 4分鐘 ’及返回最初條件。總操作時間7〇分鐘。流率：⑽其 升/分鐘。 - HPLC-方法 Β : 管柱：C18，5微米，4.6 X 150毫米，由Rainin公司提供之 "Dynamax’，〇 梯度液：100%水（含有1%乙腈，01% TFA)至100〇,〇乙骑（ 含有0·1 °〇 TFA)歷經20分鐘，在100。/。乙腈下保持7 〇分鐘 ，及返回最初條件。總操作時間315分鐘。流率：1〇毫 升/分鐘。 HPLC-方法 C ·· 管柱：Cyano，5微米，4.6 X 150毫米，由Varian提供之 nMicrosorbn。 梯度液：990〇 水（0·1〇/〇 TFA)，1〇/〇 乙腈（含有 〇 i〇〇 TFA)，至 50。〇水（0.1。〇 TFA)，50%乙腈（含有％ TFA)歷經2〇分鐘 ，保持8.0分鐘，及返回最初條件。總操作時間3〇分鐘。 流率：1.0毫升/分鐘。 · HPLC-方法 D : 管柱：水（YMC)ODS-AQ 2.0x50 毫米，S5，120A。 梯度液：90。。水（0.2。〇甲酸），1〇。0乙腈（含有〇·ι 〇0甲酸） 至10%水（0.1。。甲酸），90〇/〇乙腈（含有〇.1 〇。甲酸）歷經5 〇 -246- 本紙張尺度適财® ®家標準(CNS) A4規格(2l〇X 297公羡) 1303636 A7 B7 五、發明説明（2私） 分鐘，保持0·8分鐘，及返回最初條件。總操作時間7.0 分鐘。流率：1.0毫升/分鐘。 HPLC-方法 Ε : 管柱·· 50 X 2.0 毫米 Hypersil C18 BDS ; 5 微米 梯度液：溶離 100% 水（0.1% TFA)至 5。，。水（0.1%，TFA)，95 。。乙腈（含有0.1。。TFA)歷經2.1分鐘，於2.3分鐘後返回最 - 初條件。流率：1毫升/分鐘。 堂例1 [2_(2·氯苯基）_5,6·二甲基嘧啶-4_基】-(5_甲基-2H-吡唑- 3-基）胺（II-1) : 1 HNMR (500 MHz，DMS〇-d6) d 10.4 (s，br，1H)，7.74 (m， 2H)，7.68 (m，1H)，7.60 (m，1H)，6·39 (s，1H)，2.52 (s5 3H)，2.30 (s，3H)，2·22 (s， 3H) ； MS 314.1 (M+H). 貫例2 [2-(2-氣冬基）-6,7,8,9-四氯-511-環庚喊淀-4-基】-(111-口?丨 唑-3-基）-胺（II-2) ··以 30。〇 產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 1.72 (m，4H)，1.91 (m，2H)，3.02 (m5 4H)，7.05 (t，1H)，7.33 (t，1H), 7·39 (m5 1H)，7_47 (d，1H)，7.55 (m，3H)，7.59 (d，1H)，10.4 (m，1H)，13.11 (br· s· 1H); EI-MS 390.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.99 分鐘。 實例3 (5-氟基-1H-W唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四
鼠-T7比淀开[3,4-dj17由咬-4-基】-胺（II-3):將化合物11-18 (90毫克， 0.17毫莫耳）以等重之Pd/C (ΙΟ。7。）在MeOH中之4.4〇/〇甲酸内， 於室溫下處理14小時。使混合物經過矽藻土過濾，蒸發濾 液，並使粗產物藉HPLC純化，提供18毫克（24。。）所要之產 物，爲淡黃色固體。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6)(yl2·9(s，lH)， 9·51 (s，1H)，9.26 (s，2H)，7·72 (d，1H)，7.63 (t，1H)，7.58 (t，1H)，7.49 (m，2H)， 7.21 (td，1H)，7.15 (dd，1H)，4.24 (s，2H)，3.56 (m，2H)，2.95 (M，2H) ppm· MS __-247-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7_ . _ 五、發明説明（245 ) (ES+) : m/e= 429.22 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.88 分鐘。 實例4 [2-(2-氯苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘧啶-4-基】-(7-氟基- 1H-吲唑各基）-胺（II-4):以52〇〇產率製成，而得白色固體。 1 HNMR (500 MHz? DMSO-d6) d 1.72 (m，4H)，1·92 (m，2H)，3.00 (m，4H)， 7.02 (td，1H)，7.20 (dd, 1H)，7.40 (m，1H)，7.42 (d，1H)，7.52 (m，3H)，10.5 (m， 1H)，13.50 (br. s，1H) ; EI-MS 408.2 (M+H) ; HPLC·方法 A，Rt 3.00 分鐘。 實—例5 [2-(2-氯苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘧啶-4-基】-(5-氟基- 1H-吲唑各基）-胺（II-5):以μ。。產率製成。1hnMR(5〇〇mHz， DMSO-d6) ί 1.71 (m, 4H), 1.91 (m5 2H), 3.01 (m, 4H), 7.24 (td? 1H)? 7.41 (m? 2H)，7.54 (m，4H)，10.5 (m，1H)，13.1 (br· s，1H) ; EI-MS 408.2 (M+H); HPLC-方法 A，Rt 3.05 分鐘。 艾例6 [2-(2-氣丰基）-6,7,8,9_四氫-511-環庚喃咬-4_基】-(5,7-二 氟-1H-啕唑-3-基）-胺（II-6):根據方法C以72°'。產率製成。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) c? 1·72 (m, 4H)，1.91 (m，2H)，3·01 (m，4H)， 7.31 (m，2H)，7.41 (m，1H)，7·54 (m，3H)，10.5(m，1H)，13.6 (br· s，1H) ; EI_ MS 426.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.21 分鐘。 tMl (7-氟基吲唑-3-基H2-(2-三氟甲基—苯基）_5,6,7,8-四 氫喹唑啉-4-基】-胺（II-7) ··以62。。產率製成。1 HNMR (500 MHz， DMS〇-d6) d 13.5 (s，br，1H)，10.1 (s，br，1H)，7.75 (m，4H)，7.33 (d，1H)，7.17 (dd, 1H), 7.00 (td5 1H), 2.80 (m, 2H), 2.71 (m5 2H), L89 (br5 4H) ppm ； LC- MS(ES+) 428.44 (M+H)，（ES-) 426.43 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.02 分 鐘0 U 8 (5-敦基吲唑各基三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四 氫口奎嗤琳-4-基卜胺（II-8):以53 %產率製成。1刪蠢（5〇〇順2, _-248-____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) '~" ； 1303636 A7 B7___ 五、發明説明（246 ) DMSO-d6) ί 13.1 (s，1Η)，10.2 (s，br，1Η)，7.75 (m，4Η)，7.50 (dd，1Η)，7·27 (dd，1H), 7.21 (td，1H)，2.80 (m，2H)，2.72 (m，2H)，1.88 (m，4H) ppm ; MS (ES+) 428.43 (M+H)，（ES-) 426.43 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.01 分鐘。 實例9 (5,7_二氟-1H-啕唑·3_基H2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8- 四氫喹唑啉-4-基卜胺（II-9):以37%產率製成。1 HNMR (500 MHz， DMSO-d6) d 13.7 (s, 1H), 10.2 (s5 br? 1H)? 7.80 (d5 1H), 7.76 (t? 1H)? 7.69 (m? • 2H)，7.31 (t，1H)，7.18 (d，1H)，2.81 (t，br，2H)，2.72 (t，br，2H)，1.90 (m，4H) ppm ; MS (ES+) 446.42 (M+H)，（ES-) 444.37 (Μ·Η) ; HPLC-方法 A，Rt 3.09分鐘。 實例l〇 (5-三氟甲基-1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8·四氫峻唆琳-4-基】-胺（II-10) ··藉方法C在乙醇中，以35 。〇 產率製成。1HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.2 (s，1H)，10.1 (s，br， 1H)，8·01 (s，1H)，7.76 (d，1H)，7.66 (m，4H)，7.57 (d，1H)，2.79 (m，2H)，2.73 ( m, 2H), 1.89 (m, 4H) ppm. MS (ES+) 478.45 (M+H)? (ES-) 476.42 (M-H)； HPLC-方法八，\3.21分鐘。 J」列 11 (5,7-一 氟吐-3-基）-[2-(2-二氟甲基-苯基）_6,7,8,9_ 四氫-5H-環庚嘧啶-4-基卜胺（ΙΙ-Π) ··以60〇。產率製成。白色固 體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 1.72 (m，4H)，1.91 (m5 2H)，3.01 (m， 4H)，7·15 (dd，1H)，7.30 (td，1H)，7.66 (m，2H)，7·72 (t，1H)，7·78 (d，1H)，10.2 (m，1H)，13.5 (br. s，1H) ; EI-MS 460.2 (γ+Η) ; HPLC-方法 A，Rt3.13 分 鐘。 3Li^fi 12 (6-¥基-2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-?比咬并[4,3_ dj嘧啶-4-基）-(5-氟基-1H-峭峻-3-基）-胺（11-12):以49。，。產率製成 。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.8 (s，1H)，9.11 (s，1Η)，7·68 (d，1H)， ___-249·____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) " " — 1303636 A7 B7 五、發明説明（247 ) 7.58 (t，1H)，7.53 (t，1H)，7.44 (m，4H)，7.37 (t，2H)，7.29 (t，1H)，7.19 (m，2H)， 3.78 (s，2H)，3.61 (s5 2H)，2.81 (s，br，4H) ppm ; LC-MS (ES+) 519.24 (M+H) ;HPLC-方法 A，Rt3.11 分鐘。 實例13 (m-吲口坐-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘧啶_4_基】·胺:以40。/。產率製成。1 HNMR (500 MHz， DMSO-d6) J 1.70 (m，4H)，1.90 (m，2H)，3.00 (m，4H)，7.01 (t，1H)，7·30 (td， -1H)，7.44 (d，1H)，7.49 (d，1H)，7.68 (m，3H)，7.77 (d，1H)，10.01 (m，1H)， 12.83 (s，1H) ; EI-MS 424.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.17 分鐘。 實例14 (7-氟基-1H-吲唑-3_基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9-四 氫-5H-環庚嘧啶-4-基卜胺（II-14):以78°/。產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) J 1.71 (m，4H)，1.91 (m，2H)，3.00 (m，4H)，6.98 (td， 1H)，7.16 (dd，1H)，7.31 (d，1H)，7.68 (m，3H)，7.77 (d，1H)，10.25 (m，1H)， 13.40 (bf. s，1H) ; EI-MS 442.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt3.12 分鐘。 實例15 (5-氟基-1H-吲唑-3-基）_[2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7,8,9·四 氫-5Η-環庚嘧啶-4-基卜胺（11-15):以63。。產率製成。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ci 1.71 (m5 4H)3 1.91 (m, 2H)5 3.00 (m3 4H)? 7.20 (td5 1H)，7.25 (dd，1H)，7.49 (dd，1H)，7.69 (br. t，2H)，7.74 (m，1H)，7.79 (d，1H)， 10.35 (m，1H)，13.00 (br· s，1H) ; EI-MS 442.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，h 3.21分鐘。 16 (5-氟基-1H-啕唑-3-基）-[2:(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四 氫-吡啶幷[4,3-d】嘧啶冬基]胺（11-16):將化合物11-12 (45毫克， 0.087毫莫耳）在甲醇（4·40。HCOOH)中之溶液，以等重之Pd/C (10°。），在室溫下處理1小時。使混合物經過矽藻土過濾， 蒸發濾液，並使粗產物藉預備之HPLC純化，提供15毫克（41 ____-250-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（248 ) °。）所要之產物，爲黃色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.9 (s，1H)，9·52 (s，1H)，9·32 (s，2H，TFA-OH)，7.72 (d，1H)，7.59 (m，2H)， 7.49 (m，2H)，7.21 (m，1H)，7.15 (m，1H)，4.31 (s，2H)，3.55 (s，2H)，3.00 (m， 2H) ppm ; LC-MS (ES+) 429.20 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.79 分鐘。 實例17 (1H-W唑-3-基H2-(2-三氟甲基·苯基）-5,6,7,8-四氫喹 唑啉-4-基】-胺（11-17):以58。。產率製成。1HNMR (500 MHz， -DMSO-d6) ci 13.0 (s，1H), 10.3 (s，br，1H)，7.74 (m，4H)，7.51 (d，1H)，7·47 (d， 1H)，7.32 (t，1H)，7.03 (t5 1H)，2.82 (m，2H)，.2.73 (m，2H)，1.90 (m，4H) ppm ;LC-MS (ES+) 410.21 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.99 分鐘。 實例18 (7-芊基·2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-吡啶幷[4,3-d]嘧啶-4-基）-(5-氟基-1H-啕唑各基）-胺（11-18):製自化合物B11 ，92。。產率。iHNMRpOOMH^DMSO-c^cy 12.9 (s，lH)，10.5 (s，br， 1H), 9.58 (s? 1H, TFA-OH), 7.71 (d, 1H), 7.52 (m, 9H), 7.19 (m, 2H), 4.57 (s, 2H)，4.20 (m，2H)，3.70 (m，2H)，3.00 (m，2H) ppm ; LC-MS (ES+) 519.23 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt3.23 分鐘。 (1H』5丨唑-3-基H6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4- 基】-胺（11_19):以 42。。產率製成。熔點 235-237°C ; 1 HNMR(500 MHz, DMSO) 2.44 (3H，s)，7.09 (1H，J=7.5 Hz，t)，7·40 (1H，J=7.1 Hz，t)， 7.49 (1H3 J=8.3 Hz, d)5 7.70 (3H? m)? 7.79 (1H? J=7.3 Hz, t)3 7.87 (1H? J=8.3 Hz，d)，8.03 (1H，J=7.7 Hz，d)，10·3 (1H，s)，. 12.6 (1H，s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 2.958 分鐘；MS (FIA) 370.2 (M+H)+ · (1H-吲唑_3-基H6-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基卜胺（11-20):以32。。產率製成。11^1^11(500 141^，01^〇）6 6.94 (1H, J=7.4 Hz, t)3 7.24 (1H, J=7.4 Hz, t)? 7.33 (1H, J=8.4 Hz5 d)? 7.42 (3H, _— —__-251 - _ 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（249 ) m)，7·57 (1H，J=7.3 Hz，t)，7·68 (2H，m)，7·75 (1H，J=7.9 Hz，d)，7·93 (3H，m)， 8.18 (1H，br，s)，10.45 (1H，br s)，12·5 (1H，br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 4.0 分鐘；MS(FIA)432.2(M+H)+. 實例21 (1H-啕唑-3-基）-[6-(吡啶-4-基）-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4-基卜胺（11-21):以 12。。產率製成。1HNMR(500 MHz，DMSO) β 7·16 (1Η，J=7.4 Hz，t)，7·46 (1¾ J=7.6 Hz，t)，7·56 (1Η，J=8.3 Hz，d)，7.80 -(1H，J=7.2 Hz，t)，7.90 (2H，m)，7.97 (1H，J=7.8 Hz，d)，8·09 (1H，br)，8.22 (2H， J=4.9 Hz5 d)? 8.45 (1H, br s), 8.93 (2H, J=4.8 Hz5 d)5 10.9 (1H, br s)5 12.8 (1H, br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 3.307 分鐘；MS (FIA) 433.2 (M+H)+ 實例22 (1H-吲唑-3_基H6-(吡啶-2_基）-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧 啶-4_基卜胺（11-22):以 42。。產率製成。1HNMR(500 MHz,DMSO) ^ 7.07 (1H? J=7A Hz, t)5 7.36 (1H, J=7.4 Hz? t), 7.46 (1H, J=7.4 Hz5 d)5 7.53 (1H，J二5.0 Hz，t)，7.70 (1H, J=7.4 Hz, t)，7·79 (1H，J=7.1 Hz，t)，7·83 (1H，J=7· 4 Hz，d)，7.88 (1H，J=7.8 Hz，d)，7.97 (1H，J=7.7 Hz，t)，8.02 (1H，J=5.5 Hz，br d), 8.36 (1H? J-7.8 Hz, d)? 8.75 (2H, J=4.1 Hz, d)5 10.5 (1H, br s), 12.7 (1H br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 3.677 分鐘；MS (FIA) 433.2 (M+H)+ . 實例23 [6-(2-氯苯基）-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基】-(1Η4ΐ 唑-3-基）-胺（II-23):以 44。。產率製成；1 HNMR (500 MHz, DMSO) ^ 7.08 (1H, J-7.5 Hz, t)5 7.37 (1H, J=7.5 Hz, 7.45 (1H5 J=8.4 Hz5 d), 7.51 (2H，m)，7.61 (1H，J=7.4, 1.9 Hz，dd)，7.69 (2H，m)，7·79 (2H，JN4.0 Hz，d)， 7.86 (3H，J=7.8 Hz，d)，8.04 (2H，J=6.2 Hz，br d)，10.7 (1H br s)，12.6 (1H br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 3.552 分鐘；MS (FIA) 466.2 (M+H)+ · —實—例24 [5,6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基】-(1Ηβ| 唑-3-基）-胺（11-24):以 35〇/。產率製成；熔點 183-186°C ; 1 HNMR __-252-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 _ ._ 五、發明説明（250 ) (500 MHz，DMSO) d 2· 14 (3H，s)，2.27 (3H，s)，6.85 (1H，J=7.5 Hz，t)，7.15 (1H，J=7.6 Hz，t)，7·32 (3H，m)，7·38 (1H，J=7.5 Hz，t)，7.42 (1H，J=7.4 Hz，t)， 7·53 (1H，J=7.6 Hz，d)，8_88 (1H，s)，12.5 (1H，s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 2.889 分鐘；MS (FIA) 384.2 (M+H)+ · 實例25 [5,6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）嘧啶-4-基】-(5-氟基-ΙΗ-峋唑各基）-胺（II-25):以44。。產率製成。熔點160-163。(：； -1 HNMR (500 MHz，DMSO) d 2·27 (3H，s)，2·40 (3H，s)，7.16 (2H，m)，7·44 (2H5 m)? 7.52 (1H5 J=7.4 Hz, t)5 7.57 (1H, J=?.4 Hz, t)3 7.67 (1H5 J=7.8 Hz, d)5 9.03 (1H，s)，12.75 (1H，s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 2.790 分鐘；MS (FIA) 402.2 (M+H)+ . 實例26 [2-(2_氣苯基）-5,6_二甲基-嘧啶-4-基】-(1Η·巧唑_3-基）-胺（11-26) ·_ 以 30。。產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO) d 2.14 (3H， s)，2.33 (3H，s)，6.84 (1H，J=7.4 Hz，t)，7.13 (1H，J=7.4 Hz，t)，7.19 (1H，J=6-9 Hz, br t), 7.27 (1H? J=7.4 Hz5 d)? 7.32 (3H? br m)? 7.37 (1H, J=7.1 Hz? d)? 10.0 . (1H，br)，12.8 (1H，brs) ppm ; d 2.919 分鐘；MS (FIA) 350.1 (M+H)+ · 實例27 [5,6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基]-(7-氟基_ 1H-啕唑-3-基）-胺（11-27) ··以 92。〇 產率製成。1HNMR(500 MHz， DMSO) d 2·33 (3H，s)，2·50 (3H，s)，6.97 (1H，m)，7·15 (1H，m)5 7.30 (1H，J= 8.1 Hz, d)5 7.65 (3H3, m)? 7.76 (1¾ J=7.5 Hz, d), 10.0 (1H? s)5 13.4 (1H, s) ppm ;HPLC-方法 A，Rt 3.053 分鐘；MS ([ΙΑ) 402.2 (M+H)+. 實例28 (5,7-二氟-1H-啕唑各基H5,6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶冬基卜胺（11-28):以50。。產率製成。1 HNMR (500 MHz， DMSO) d 2·42 (3H，s)，2.63 (3H，s)，7·22 (1H，J=7.6 Hz，d)，7·38 (1H，J=9.3, 1.7 Hz，dt)，7.71 (1H，m)，7.75 (1H，J=7.0 Hz，d)，7.79 (1H，J=6.7 Hz，d)，7·86 ( __-253·_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 ___B7_._五、發明説明（251 ) lH，J=8.0Hz，d)，10.0(lH，s)，13.2(lH，s)ppm ; HPLC-方法 A，Rt3.111 分鐘；MS (FIA) 420.2 (M+H)+. f例29 [2-(2-氯苯基）-5,6-二甲基-嘧啶_4-基】-(5,7-二氟-1H-峭 唑各基）-胺（11-29):以 58% 產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO) d 2.47 (3H，s)，2.66 (3H，s)，7·44 (2H，m)，7.53 (1H，m)，7.64 (3H，m)，10·4 (1H， br)，13.8 (1H，br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt2.921 分鐘；MS (FIA) 386.1 -(M+H)+. 宜例30 [2-(2-氯苯基）-5,6-二甲基-4啶-4-基H、氟基-1H-吲唑 -3-基）-胺（11-30):以 70。。產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO) d 2.35 (3H，s)，2·51 (3H，s)，7·03 (1H，J=7.8, 4.4 Hz，dt)，7·22 (1H，m)，7·33 (1H， J-7.4 Hz, t)5 7.42 (1H, m), 9.19 (1H, s)5 13.3 (1H? s) ppm ； HPLO 方法 A， Rt 2.859 分鐘；MS (FIA) 368.2 (M+H)+ · 實例31 [2-(2-氯苯基）_5,6-二甲基·嘧啶-4-基](5-氟基-1H-吲唑- 3-基）-胺（11-31):以 86。/。產率製成。1HNMR(500 MHz，DMSO) d 2.49 (3H5 s), 2.68 (3H? s)? 7.38 (1H? J=9.0 Hz, t)5 7.54 (2H? m), 7.67 (4H, m), 10.5 (1H，br)，13.2 (1H, br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 2.850 分鐘；MS (FIA) 368.1 (M+H)+. 實例32 [2-(2,4-二氣苯基）-5,6-二曱基-嘧啶-4-基]-(lH-巧唑-3-基）-胺（11-32):以 52。。產率製成。1HNMR(500 MHz，DMSO) d 2.46 (3H，s)，2.64 (3H，s)，7·16 (1H，J=7.5 Hz，t)，7·46 (1H，J=7.6 Hz，t)，7.61 (2H，m)，7·68 (2H，J=8,2 Hz, d)，7.82 (1H，m)，10.2 (m5 br)，13.0 (1H，br s) ppm ; HPLC-方法 A，Rt 2.983 分鐘；MS (FIA) 384.1 (M+H). 實例33 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-甲基苯基）-喳唑啉-4-基】-胺（11-33) : 1 HNMR (DMS0) β 1·21 (3H，s)，2·25 (3H，s)，6·53 (1H，s)，7·38 ___-254-___本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7___ 五、發明説明（252 ) (4H，m)，7·62 (1H，d)，7·73 (1H，d)，7·81 (1H，d)，7·89 (1H，t)，8·70 (1H，s)， 12.20 (1H，s) ; MS 316.3 (M+H)+. 實例34 [2_(2,4-二氟苯基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基） -胺（11-34) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.4 (br s，1H)，10·8 (br s， 1H)，8·58 (d，1H)，7.97 (m，1H)，8·36 (m，1H)，7.85 (m，1H)，7.60 (m，1H)，6.62 (s，1H)，2.30 (s，3H) ; MS 338.07 (M+H)· - 實例35 [2-(2,5-二甲氧基苯基）-喳唑啉-4-基】-(5•甲基-2H-吡唑 -3-基）-胺（11-35) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.5 (br s，1H)，8.68 (br，1H), 7.92 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.86 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.65 (t，J=7.5 Hz, 1H)， 7.45 (s，1H)，7.14 (m，2H)，6.51 (s，1H)，3.79 (s，3H)，3.67 (s，3H)，2.14 (s，3H) ；MS 362.2 (M+H). 實例36 [2-(2-氯苯基）-喳唑啉·4-基]-(5·甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 (11-36) ： 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ci 11.8 (br, 1H), 8.80 (d? J=8.3 Hz5 1H)，8.00 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.82 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.78 (m，2H)，7.67 (d5 J= 7·8 Hz，1H)，7.61 (t，J=7.0 Hz，1H)，7·55 (t，】=7·4 Hz，1H)，6·56 (s，1H)，2.18 (s， 3H) ； MS 336.1 (M+H). 實例37 [2-(2-甲氧苯基）_喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H_吡唑-3-基）- 胺（11-37) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 8.78 (s，br，1H)，8.00 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.90 (m，2H)，7.74 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.63 (t，J=7.3 Hz，1H)，7.30 (d， J=8.4 Hz，1H)，7.18 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.58 (s，br，1H)，3.90 (s, 3H)，2·21 (s，3H) ；MS 332.1 (M+H). 實例38 [2-(2,6-二甲基苯基）-喹唑啉-4-基卜(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（11-38) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 12.2 (s，bi·，2H)，8.88 (d， J-7.7 Hz? 1H)5 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1H)? 7.80 (m, 2H), 7.37 (t5 J=7.6 Hz, 1H), 7.21 _ -255-_；_；_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（253 ) (d，J=7.7 Hz，2H)，6.36 (s，1H)，2.16 (s，3H)，2.15 (s，6H) ; MS 330.1 (M+H). 實例39 [2-(2-乙醯基苯基）-喹唑啉_4-基】-(5-甲基-2H_吡唑-3- 基）-胺（11-39) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.35 (s，br，1H)，8.93 (d， J=8.4 Hz, 1H)5 8.37 (d? J-8.6 Hz? 1H), 8.20 (d? J=7.6 Hz, 1H)? 8.11 (t5 J=8.0 Hz, 2H)，7.89 (m，2H)，7.77 (m，2H)，6.93 (s，1H)，2.33 (s，3H)，2.04 (s，3H) ; MS 344.1 (M+H)· — 實例40 [2·(2,3-二甲基苯基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3- 基）-胺（11-40) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 12.6 (s，br，1H)，12.1 (s， br，1H)，8.91 (d5 J=7.7 Hz，1H)，8.14 (t，J=7.2 Hz，1H)，7.95 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.89 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.58 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.53 (d，J=7.0 Hz，1H)，7.42 (t， J=7.6 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，2.43 (s, 3H)，2.35 (s，3H)，2.32 (s，3H) ; MS 330.1 (M+H). 實例41 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基苯基）-喹唑啉- 4-基]-胺（11-41) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 12.3 (s，1H)，10.5 (s， 1Η)，8.77 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，7.92 (m，2Η)，7.85 (m，3Η)，7.56 (t，J=8.1 Ηζ，1Η)， 7.67 (t，J二7·4 Hz，1H)，6.63 (s，1H)，2.27 (s，3H) ; MS 370.1 (M+H). 實例42 [2-(2-乙基苯基）-4唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（11-42) : 1 HNMR (500 MHz? DMSO-d6) δ 8.80 (m, 1H)5 8.02 (s? br, 1H), 7.82 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.77 (m，1H)，7.62 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·54 (m，1H)， 7.41 (m，2H)，6.40 (s，1H)，2.75 (q，J=7.1 Hz: 2H)，2.17 (s，3H)，0.99 (t5 J=7.5 Hz,3H)； MS 330.1 (M+H). 實例43 (2-聯苯基-2-基-喹唑啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（11-43) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 8.76 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.04 (m，1H)，7.75 (m，6H)，7.30 (m，5H)，5.34 (s，1H)，2.14 (s，3H) ; MS 378.2 ___- 256 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（254 ) (M+H). 實例44 [2-(2-羥苯基）-喳唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 (11-44) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 10.9 (s，br，1H)，8·62 (d，JN8.2
Hz，1H)，8.28 (d，J=7.9 Hz，1H)，7·87 (m，2H)，7·60 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.37 (t， JN7.8 Hz，1H)，6.92 (m，2H)，6.45 (s，1H)，2.27 (s，3H) ; MS 318.1 (M+H). 實例45 [2-(2-乙氧苯基）-喳唑啉-4-基H5-甲基-2H_吡唑_3-基）- -胺（11-45) : 1 HMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, br9 1H)? 8.75 (d? J=8.3 Hz, 1H)，7.97 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.82 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.78 (d，J=7.5 Hz，1H)， 7.70 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.56 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.22 (d, J=8.4 Hz，1H)，7.12 (t， J=7.6 Hz，1H)，6.55 (s，1H)，4.11 (q，J=6.9 Hz，2H)，2.16 (s，3H)，1.22 (t，J=6.9 Hz，3H) ; MS 346.1 (M+H). 實例46 [5十塞吩-2-基）-2H-吡唑-3-基】-[2-(2-三氟甲基苯基）-喹 唑啉-4-基】-胺（11-46) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 8.04 (d, J=8.3 Hz，1H)，8.05 (dd，J=7.3, 8.2 Hz，1H)，7.93 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.81 (m，5H)， 7.34 (d，J=5.0 Hz，1H)，7.25 (m，1H)，7.00 (m，1H)，6.87 (s，1H) ; MS 438.1 (M+H). 實例47 [4-(噻吩-2-基）-2H-吡唑-3-基】-[2-(2-三氟甲基苯基）-4 唑啉-4-基】-胺（11-47):根據方法 B 製成。11^1^11(500 1^1^，01^0-d6) β 6.97 (m，1H)，7.08 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.36 (m, 1H)，7·66 (m，2H)， 7.77 (m3 3H)? 7.83 (m3 1H), 8.00 (m? 1H)3 8.]8 (s? 1H)? 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 10.7 (br· s，1H) ; EI-MS 438.1 (M+H) ; HPLC·方法 A，1^2.97 分鐘。 實例48 (4-苯基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基苯基）-峻唑啉- 4-基卜胺（11-48) ··根據方法 B 製成。1 HNMR(500 MHz，DMSO-d6) ^ 7.05 (br. s，1H)，7· 14 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.25 (m，3H)，7.43 (m，2H)，7·60 (m， __-257- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（255 ) 2H)，7.73 (m，2H)，7.80 (d，1H)，7.95 (m，1H)，8.12 (br. s，1H)，8·60 (m，1H)， 10_6 (br. s，1H> ; EI-MS 432.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.04 分鐘。 實例49 (5-第三-丁基-2H-吡唑·3_基H2-(2-三氟甲基-苯基）-喹 唑啉-4-基]-胺（11-49) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) β 8.76 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.94 (m，2H)，7.79 (m，4H)，7.70 (t，J=7.6 Hz，1H)，6.51 (s，1H)，U6 (s，9H); MS 412.2 (M+H)· ' 實例50 (5-苯基-2H-吡唑-3-基）-[2_(2-三氟甲基苯基）-喹唑啉- 4-基卜胺（11-50) ·· 1 HNMR (500 MHz，D_MSO-d6) d 7.09 (s，1H)，7.36 (td， J=7.8, 1.1 Hz，1H)，7.46 (t，J=7.8 Hz，2H)，7.65 (br· d，J=8.1 Hz，2H)，7.78 (m， 2H)，7.90 (m，4H)，7.95 (d，J=7.7 Hz，1H)，8.00 (t，J=7.8 Hz，1H)，8.81 (d，J= 8.6 Hz，1H)，11.29 (br. s，1H) ; EI-MS 432.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.24分鐘。 實例51 (4,5-二苯基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2_三氟甲基苯基）-喹唑 啉-4-基】-胺（11-51) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 7·13 (m，1H)，7·18 (m，5Η)，7·36 (m，5Η)，7·62 (m，3Η)，7.73 (m，2Η)，7·85 (m，1Η)，8·48 (d，J= 8·7 Hz，1H)，10.02 (s，1H)，13.19 (s，1H) ; EI-MS 508.2 (M+H) ; HPLC-方 法A，Rt3.39分鐘。 實例52 (4-胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）_[2-(2-三氟甲基苯基）-喳 唑啉-4-基卜胺（11-52) ··以40%產率製成。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) ： δ 12.85 (s? 1H)? 12.77 (s, 1H)? 11.80 (s, 1H), 10.80 (s5 1H)5 8.35 -7.42 (m，9H) ; MS 399.13 (M+H) HPLC-方法 A，Rt2.782 分鐘。 實例53 (2H-p比唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基苯基）-喹唑啉-4-基卜胺 (11-53):以 38。。產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.52 (s， 1H)，10.65 (s，1H)，8·75 (d，1H)，7.91-7.68 (m，8H)，6.87 (s，1H)· MS : (M+H) _-258-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（256 ) 356.17. HPLC-方法 A，Rt2.798 分鐘。 實例54 (5-羥基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-三氟曱基苯基）-喹唑淋-4-基】-胺（11-54):以 36。。產率製成；1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10·61 (s，1H)，8.75 (s，1H)，8·03-7·75 (m，9H)，5.97 (s，1H) ; MS 372.18 (M+H) ;HPLC-方法 A，Rt 2.766 分鐘。 實例55 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑 -啉-4-基]-胺（11-55):以 30。〇 產率製成。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6) d 12.21 (s，1H)，10.45 (s，1H)，8·68 (s，m)，7.89-7.45 (m，8H)，6.48 (s，1H)， 0.89 (m，2H)，0·62 (s，2H). MS 396.18 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.069 分 鐘。 實例56 (5-甲氧基甲基_2H-吡唑各基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）_ 喳唑啉-4-基]-胺（11-56) ··以 33% 產率製成；1HNMR(500 MHz， DMSO-d6) d 12.51 (s，1H)，10.48 (s，1H)，8.60 (s，1H)，7.81-7.55 (m，7H)， 6.71 (s5 1H)，4.28 (s，2H)，3·18 (s，3H). MS 400.19 (M+H) : HPLC-方法 A，Rt 2.881分鐘。 實例57 (1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-口奎唑淋-4-基卜 胺（11-57):製得51毫克（78。。產率），爲淡黃色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.7 (s，1H)，10·4 (s，1H)，8.55 (d，1H)，7·81 (t，1H)， 7·71 (d，1H)，7.61 (d，1H)，7.58 (t，1H)，7·46 (m，4H)，7.36 (d5 1H)，7.22 (t，1H)， 6·91 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 406.16 (M+H), (ES-) 404.19 (M-H)； HPLC-方法 A，Rt 3.00 分鐘。 實例58 (4-氣基-1H-峭唑！基）-[2-(2-三氟甲基苯基喳峻啉-4-基】-胺（11-58):於DMF中製成（70〇/。產率），爲淡黃色固體。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ¢5^ 13.3 (s? br, 1H), 10.9 (s，br，1H)，8.60 (d， _____-259-_ -__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（257 ) 1H)，7.97 (t，1H)，7.81 (d，1H)，7.75 (t，1H)，7.67 (d，1H)，7.63 (dd, 1H)，7.57 (m，2H)，7·43 (d，1H)，7.28 (dd，1H)，7·08 (d，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 440.10 (M+H)，（ES-) 438.12 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.08 分鐘。 實例59 (5-氟基-1H-W唑_3-基）-[2-(2-三氟甲基苯基）-喳唑啉-4-基】-胺（11-59):於DMF中製成（340/。產率），爲淡黃色固體。 1HNMR (500 MHz，DMSO-d6)d 13.0 (S，1H)，10.6 (s，lH)，8.72 (d，lH)， 7.99 (t5 1H)，7_89 (d，1H)，7.79 (d，1H)，7.75 (t，1H)，7.68 (m，3H)，7.56 (dd，1H) ，7·39 (d，1H)，7.28 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 424.12 (M+H), (ES-) m/e-422.13 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.05 分鐘。 實例60 (7-氟基-1H-啕唑-3_基）-[2-(2·三氟甲基-苯基）-喹唑啉- 4_基】-胺（11-60):於DMF中製成（51%產率），爲黃色固體。 1HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.4 (s，1H)， 10.6 (s，1H)，8·68 (d，1H)， 7.95 (t，1H)，7.85(d，1H)，7.72 (m，2H)，7·63 (m，2H)，7.58 (m，1H)，7.43 (d5 1H) ,7.18 (dd5 1H), 7.00 (M1H) ppm ; LC-MS (ES+) 424.11 (M+H), (ES-) 422.15 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.06 分鐘。 實例61 (5-甲基-1H-W唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉- 4-基】-胺（11-61):於DMF中製成（81。/。產率），爲黃色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.0 (s，br，1H)，8.79 (br，1H)，8·11 (br，1H)，7.96 (d， 1H)，7.82 (m，5H)，7.46 (s，1H)，7.41 (d，1H)，7·20 (d，1H)，2.33 (s，3H) ppm ; MS (ES+) 420.15 (M+H)，（ES-) 418.17 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.07 分 鐘。 實例62 P-(2,6-二氯-苯基）-4唑啉-4-基H5-氟基-1H-吲唑-3- 基）-胺（11-62):於DMF中製成（37。。產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) ci 13.0 (s，1H)，10.8 (s，1H)，8.72 (d，1H)，7.97 ____-260-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（258 ) (t，1H)，7.90 (d，1H)，7.75 (t，1H)，7.53 (m，3H)，7.43 (t，1H)，7.35 (d，1H)，7.23 (t，1H) ppm ; LCMS (ES+) 424.08 (M+H)，（ES-) 422.10 (M-H) ; HPLC-方 法A，Rt3.06分鐘。 貫例63 [2-(2_氣冬基奎峻琳-4-基】峻-3-基）-胺（11-63) ·· 以 91。。產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 7.06 (t，1H)，7.36 (t， 1H)，7·39 (t，1H)，7·52 (m，3H)，7·62 (d，1H)，7.72 (d，1H)，7·82 (m，1H)，7·90 ' (d，1H)，8.05 (m，1H)，8.76 (d，1H)，11.5 (m，1H)，13.02 (s，1H) ; EI-MS 372.1 (M+l) ; HPLC·方法 A，Rt2.93 分鐘。 實例64 (5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）_喹 唑啉-4-基】-胺（11-64):於DMF中製成（57。。產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.4 (s，br，1H)，11·4 (br, 1H)，8.72 (d，1H)， 8·12 (s，1H)，7.98 (t，1H)，7.83 (d，1H)，7.76 (d，1H), 7_73 (dd，1H)，7.60 (m，4H) ，7.52 (d，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 474.12 (M+H)，（ES-) 472.17 (M-H); HPLC-方法 A，1^.25 分鐘。 實例65 (4-三氟甲基-1H-4唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹 唑啉-4-基】-胺（II-65) ··於DMF中製成（8。。產率），爲黃色固體 。1 HNMR (500 MHz，DMS〇-d6) β 13.7 (s，br，1Η)，11.2 (br，1Η)，8.70 (d， 1H)，8.05(s，1H)，7.85 (m，3H)，7·65 (m，4H)，7·51 (m，2H) ppm ; LC-MS (ES+) 474.13 (M+H)，（ES-) 472.17 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.15 分鐘。 實例66 [2-(2,6-二氣-苯基）-4唑哄斗基唑各基）-胺（II- 66):於DMF中製成（30。。產率），爲黃色固體。1 HNMR(500 MHz，DMSO-d6) d 12·9 (s，1H)，11.1 (s，1H)，8.69 (d，1H)，7·95 (t，1H)，7·82 (d，1H)，7.73 (t，1H)，7.56 (d，1H)，7.47 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.39 (m，2H)， 7.26 (t，1H)，6.92 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 406.11 (M+H), (ES-) 404.12 ___-261 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（259 ) (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.00 分鐘。 實例67 (1H-啕唑_3_基）-丨2-(2-甲基-苯基）-喹唑啉冬基】-胺（11-67) :以55。/。產率製成。1服1^11(5001^1^，01^0-(16)〇?2.15(5,311)， 7.09 (t，1H)，7.26 (d，1H)，7.31 (t，1H)，7.39 (t，1H)，7.42 (m5 1H)，7.55 (d，1H)， 7.64 (d，1H)，7.74 (d，1H)，7.89 (m，1H)，7_96 (d，1H)，8.10 (m，1H)，8·81 (d， 1H)，12.0 (m，1H)，13.18 (s，1H) ; EI-MS 352.2 (M+l) ; HPLC-方法 A， -Rt2.93 分鐘。 實例68 (7-三氟甲基-1H_啕唑-3-基H2-(2-三氟甲基-苯基）-喹 峻淋-4-基】··胺（11-68):於DMF中製成（750/。產率），爲黃色固體 。1 HNMR (500 MHz，DMS〇-d6) J 13.5 (s5 br，1H)，11.2 (s，br，1H)，8.68 (d5 1H)，7.97 (t，1H)，7.92 (d，1H)，7.82 (d，1H)，7.74 (t，1H)，7.70 (d，1H)，7.68 (d， 1H)，7.64 (m，2H)，7.57 (m，1H)，7.14 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 474.11 (M+H)，（ES-) 472.14 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.24 分鐘。 實例69 (6-三氟甲基-1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喳 唑啉-4-基】-胺（11-69):藉由方法B在DMF中製成（78。。產率）， 爲黃色固體。1HNMR(500 MHz，DMS〇-d6) β 13.4 (s，br，1H)，1U (s， br，1Η)，8.67(d，1Η)，7.95 (t，1Η)，7.82 (m5 3Η)，7.72 (m，2Η)，7·63 (m, 2Η)， 7.57 (t，1H)，7.23 (d，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 474.12 (M+H)，（ES-) 472.15 (M-H) ; HPLC-方法 A，1^3.28 分鐘。 實例70 (5-硝基-1H-糾唑-3-基）-[2·-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉· 4-基]-胺（11-70):於DMF中製成（82。。產率），爲黃色固體。1 HNMR (500 MHz，DMS〇-d6) d 13.6 (s，br，1H)，11.4 (s，br，1H)，8.75 (s，1H)，8.72 (d，1H)，8.09 (dd，1H)，7.98 (t，1H)，7.83 (d，1H)，7.75 (t，1H)，7.70 (m，2H)， 7.61 (m?3H) ppm ； LC-MS (ES+) 451.14 (M+H), (ES-) 449.12 (M-H)； -262- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（260 ) HPLC-方法 A，Rt3.02 分鐘。 實例71 (5,7-二氟-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）奎唑 啉斗基】-胺（11-71):於DMF中製成（60。。產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ci 13.7 (s，br，1H)，11.2 (s，br，1H)，8.73 (d， 1H)，8.03 (t，1H)，7.88 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7.70 (m，3H)，7.32 (m，2H) ppm ;LC-MS (ES+) 442.14 (M+H), (ES-) 440.14 (M-H) ; HPLC-方法 A， -Rt3.11 分鐘。 實例72 (4-吡咯-1-基-1H-W唑-3_基H2-(2-三氟曱基-苯基）-喳 唑啉-4-基】-胺（11-72):於DMF中製成（33。。產率），爲黃色固體 。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.4 (s，br，1H)，11.0 (s5 br5 1H)，8.53 (d，1H)，7.98 (t，1H)，7.75 (m，4H)，7.62 (m，2H)，7.52 (d，1H)，7.43 (t，1H)， 7.05 (d, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.61 (s, 2H) ppm ; LC-MS (ES+) 471.18 (M+H)， (ES-) 469.18 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.12 分鐘。 實例73 (5-胺基-1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉-4-基】-胺（11-73):將化合物11-70 (70毫克，0.16毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液，以阮尼Ni處理，直到溶液爲無色（添加 約1.5克阮尼Ni)。在室溫下攪拌40分鐘後，使混合物經過矽 藻土過濾，將所形成之矽藻土以MeOH洗滌（5次），並在眞 空中蒸發溶劑，提供粗產物，然後藉HPLC純化而得標題化 合物，爲黃色固體（10毫克，15°。_)。熔點221-223°C ; 1HNMR (500 MHz，DMSOd6) d 13.2 (s，br，1H)，10.7 (s，br，1H)，9.80 (br，2H)，8.68 (d，1H)，7.97 (t，lH)，7.87 (d，1H)，7.75 (m，2H)，7.65 (m5 5H)，7.30 (d，1H) ppm; MS(ES+)421.16(M+H)，（ES-)419.17(M-H); HPLC-方法 A，Rt 2.41分鐘。 -263- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 ___ B7___五、發明説明（261 ) ilLZl [2_(2_氣苯基）-喳唑啉*4-基H7-氟丨唑-3-基)-胺（II- 74) :於DMF中製成（35〇。產率），爲黃色固體。iHNMR(500 MHz，DMSO-d6) β 13.7 (s5 1H)，11.7 (s，br，1H)，8.80 (d，1H)，8.15 (t，1H)， 7.99 (d，1H)，7.88 (t，1H)，7.68 (d，1H)，7.60 (m，2H)，7.53 (t，1H)，7_46 (t，1H)， 7.25 (dd，1H)，7.04 (m，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 390.16 (M+H) ; HPLC-方 法A，Rt3.00分鐘。 'f —例乃[2-(2-氯苯基）-喳唑啉_4-基H5-氟-1H-吲唑-3-基）_胺（II· 75) :於0河？中製成。1刪1^(5001^取01^0-〇16)6 13.2(5，111)， 11.7 (s，br，1Η)，8.80 (d，1Η)，8.10 (t，1Η)，7.91 (m，2Η)，7.70 (d，1Η)，7.58 (m， 4H)，7·50 (t，lH)，7.29 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 390.17 (M+H) ; HPLC-方法A，Rt3.00分鐘。 免例76 [2_(2-氯苯基）-喳唑啉-4-基】-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基）-胺（11-76) ··於DMF中製成（55。。產率），爲黃色固體。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.8 (s, 1H), 11.5 (s5 br, 1H), 8.76 (d, 1H)5 8.08 (t? 1H)，7·93 (d，1H)，7.84 (t，1H)，7.64 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.44 (m， 2H)，7·36 (t5 1H) ppm ; LC-MS (ES+) 408,15 (M+H)，（ES-) 406.17 (M-H); HPLC-方法 A，Rt3.08 分鐘。 貫例77 [2-(2-氣本基）-峻峻琳_4-基】-(5-三氟》甲基_1H-P?丨峻-3~ 基）-胺（11-77) ··於DMF中製成（66%產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ά 13.5 (_s，1Η)，11.4 (s，br，1Η)，8.79 (d，1Η)， 8.29 (s，1H)，8.07 (t，lH)，7.93 (d，1H)，7.84 (t，1H)，7.72 (d，1H)，7.63 (d，2H)， 7.53 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.36 (t，1H) ppm ; LC-MS (ES+) : m/e= 440.16 (M+H) ; (ES-) : m/e= 438.18 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.22 分鐘。 實例78 [2-(2-氰基-苯基）-唛唑啉-4-基Η1Η-吲唑-3-基）·胺（II-78)-264- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（262 ) :以 13。〇 產率製成。1H-NMR (500 MHz，DMSO) Θ 12.9 (br，1H)， 10.8 (br，1H)，8.73 (br s，1H)，7.97 (m，4H)，7.74 (m，1H)，7.5 (m，4H)，7.42 (m， 1H)，7.08 (m，1H) ppm ; MS (FIA) 363.2 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.971 分鐘。 實例79 (5·溴基-1H-啕唑-3-基H2-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉- 4-基】-胺（11-79):於DMF中製成（64。〇產率），爲黃色固體。 -1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 13.4 (s，1Η)，11.6 (s，br，1Η)，8.93 (d，1Η)， 8.21 (t，1H)，8.14 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.95 (m，4H)，7.86 (t，1H)，7.65 (d，1H)， 7.59 (d，lH) ppm; MS (ES+) 486.10 (M+H)，（ES-) 484.09 (M-H); HPLC-方法A，Rt3.22分鐘。 實例80 (6-氯基-1H-喇唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基·苯基）-喳唑啉- 4-基】-胺（11-80):於DMF中製成（94。〇產率），爲黃色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 13.1 (s，1Η)，11.2 (s，br，1Η)，8.73 (d，1Η)，8.03 (t， 1H)，7·87 (d，1H)，7.79 (m，2H)，7.73 (m，2H)，7.67 (m，2H)，7.58 (s，1H), 7.04 (dd，1H) ppm· LC-MS (ES+) 440.14 (M+H)，（ES，）438.16 (M-H) ; HPLC-方 法A,Rt3.25分鐘。 實例81 (7-氟基-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯 基）奎唑啉-4-基】-胺（11-81):於DMF中製成（30。/。產率），爲黃 色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.9 (s，1H)，11.0 (s，br，1H)， 8.64 (d，1H)，7·94 (t，1H)，7.81 (d，1H)，7·71· (m，2H)，7.60 (m, 4H)，7.20 (dd， 1H) ppm. LC-MS (ES+) 492.18 (M+H)，（ES-) 490.18 (M-H) ; HPLC-方法 A， Rt3.44 分鐘。 實例82 (6-溴基-1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟曱基-苯基）-喹唑啉- 4-基卜胺（11-82) ··於DMF中製成（40%產率），爲黃色固體。 -265- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（263 ) 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13·1 (s，1H)，11.2 (s，br，1H)，8.73 (d5 1H)， 8.03 (t，1H)，7.87 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7.73 (m，3H)，7.67 (m，1H)，7.61 (d， 1H)，7.15 (dd，1H) ppm ; MS (ES+) 486.07 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt3.28 分鐘。 實例83 [2-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-喳唑啉-4-基】-(5,7-二氟-1Η- p引唑；基）-胺（11-83) ··於DMF中，以28〇〇產率製成。1 HNMR —(500 MHz，MeOH-d4) d 8.81 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.35-8.20 (m，3H)，8.19-7.96 (m，3H)，7.40-7.34 (m，1H)，7.29-7.14 (m，1H) ; LC-MS (ES+) 510.14 (M+H) ;HPLC-方法 C，Rt 8.29 分鐘。 ί例84 (5,7-二氟-lH-啕唑_3-基H2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉_4_基】-胺（Π-84):以48%產率製成。1HNMR(500MHz， Me〇H-d4) d 8.74-8.63 (m, 1H)5 8.23-8.10 (m5 1H), 7.99-7.90 (m, 2H)? 7.89- 7.80 (m? 1H)? 7.71-7.61 (m5 1H), 7.61-7.50 (m, 1H)5 7.24-7.15 (m5 1H)? 7.14-7.02 (m5 1H) ; LC-MS (ES+) 460.14 (M+H) ; HPLC-方法 C，Rt 7.59 分鐘。 复翌[2-(2-溴苯基）-喹唑啉-4-基H5,7-二氟-1H-吲唑各基）-胺（H-85):於 THF 中製成（21 〇〇 產率）。1 HNMR (500 MHz，MeOH-d4) ά 8.81 (d，J=8.4Hz5 1Η)，8.35-8.20 (m，3Η)，8.19-7.96 (m，3Η)，7.40-7.34 (m， 1H)，7.29-7.14 (m，1H) ; LC-MS (ES+) 510.14 (M+H) ； HPLC-方法 C， Rt 8.29 分鐘。 复土(5,7-二氟-1H-蚓唑各基)；·[2·(5-氟-2-三氟甲基-苯基）- 口套峻啉-4-基】胺（Π-86):於THF中製成（260/〇產率）。1 HNMR (500 MHz，MeOH-d4) J 8.62 (d，J=8.4Hz，1H)，8.16-8.02 (m，1H)，7.96-7.73 (m，3H)，7.59-7.48 (m，1H)，7.48-7·35 (m，1H)，7.21-7.09 (m，1H)，7.09-6.89 (m，1H) ; LC，MS (ES+) 460.16 (M+H) ; HPLC-方法 C，心 7.28 分鐘。 _Γ. —__ - 266 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 ___ 五、發明説明（264 ) 實例87 [2-(2,4-二氯-苯基）-喳唑啉-4-基】-(5,7-二氟-1H-吲唑-3-基）-胺（11-87) ··於 THF 中製成（16。。產率）。1HNMR(500MHz， MeOH-d4) d 8.81 (d，J=8.4Hz，1H), 8.35-8.20 (m，3H)，8.19-7.96 (m，3H)， 7.40-7.34 (m，1H)，7.29-7.14 (m，1H) ; LC-MS (ES+) 510.14 (M+H) ; HPLC-方法C，Rt8.29分鐘。 實例88 [2-(2-氣基-5-三氟甲基-苯基）_喹唑啉-4-基H5,7-二氟--1H-W 唑各基）-胺（11-88) ··於 THF 中製成（33。〇 產率）。iHNMR (500 MHz，DMSO-d6)d 10.76 (s，lH)，8.66 (d，J=8.3Hz，1H)，8.06-7.84 (m， 3H), 7.81-7.63 (m53H)5 7.48-7.16 (m52H) ； LC-MS (ES+) 476.16 (M+H)； HPLC-方法 C，Rt 19.28 分鐘。 實例89 (4-氟基-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉- 4-基】-胺（11-89):於NMP中製成（79%產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 13.2 (s，1Η)，10.8 (s，br，1Η)5 8·63 (d，1Η)， 7.97 (t，1H)，7.85 (d，1H)，7.74 (m，2H), 7.64 (t，1H)，7.57 (m5 2H)，7.32 (m，2H) ，6.82 (m，1H) ppm ; LC-MS (ES+) 424.17 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.14 分鐘。 實例90 (1H-吲唑-3-基M8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基奎唑 啉斗基卜胺（ΙΙ-90):使用THF作爲溶劑製成，獲得標題化合物 ，爲 TFA 鹽（23。。產率）。HPLC-方法 A，Rt2.97 分鐘（95。，。）； 1 HNMR (DMSO-d6? 500 MHz) cJ 12.9 (1H，bs)，11·0-10·7 (1H，bs)，8·25 (1H， m)，7.75-7.50 (8H，s)，7.30 (1H，m), 6·90 (1H，m)，4.0 (3H，s) ; MS (m/z) 436.2 (M+H)· 皇1111 (5-氟基-1H-W唑各基H8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基） 峻啉-4_基卜胺（Π-91):使用TFA作爲溶劑製成，獲得標題 __ —_-267-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（265 ) 化合物，爲TFA鹽（230/。產率）。HPLC-方法A，Rt3.10分鐘（990/〇 ) ;1 HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) ： 13.0 (1H，bs)，11.0-10.7 (1H，bs)，8.25 (1H，m)，7.75-7.50 (7H，m)，7.35 (1H5 m)，7.25 (1H，m)，4.0 (3H，s) ; MS (m/z) 454.2 (M+H). 實例92 (7-氟基-1H-啕唑-3-基）-[8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基） -喳唑啉-4-基卜胺（11-92):使用THF作爲溶劑製成，獲得標題 -化合物，爲TFA鹽（98毫克，58%產率）。HPLC-方法A，Rt3.20 分鐘（92。。）； 1 HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) J 13.45 (1H，bs)，11·〇-1〇·7 (1Η，bs)，8.25 (1Η，m)，7.75-7.60 (5Η，m)，7.50 (1Η，m)，7.40 (1Η，m)，7·15 (1H，m)，6.95 (1H，m)，4·0 (3H，s) ; MS (m/z) 454.2 (M+H). 實例93 (5,7-二氟-1Η-Θ丨唑-3-基H8-甲氧基_2-(2-三氟甲基-苯 基）-喹唑啉-4-基1-胺（11-93) ··使用THF作爲溶劑製成，獲得標 題化合物，爲TFA鹽（36。。產率）。HPLC-方法A，Rt3,27分鐘（95 0〇 ) ; iHNMR^DMSO-c^JOOMHz) : 13.65 (1H，bs)，11.0-10.7 (1H，bs)， 8.22 (1H，m)，7.75-7.60 (5H，m)，7·40 (1H，m)，7·35 (1H，m)，7.19 (1H，m)， 4.0 (3H? s) ； MS (m/z) 472.2 (M+H). 實例94 [2-(2-氯-吡啶-3-基）-喹唑啉-4-基】-(5,7-二氟-1H-啕唑各 基）-胺（11-94):於〇?^中製成。1_1^11(500 1^1^，01^0-(16)汐 13.62 (brs 1H, 11.06-10.71 (m, 1H), 8.16-7.70 (m? 4H), 7.60-7.09 (m, 3H)； LC-MS (ES+) 409.14 (M+H) ; HPLC-方辛 A，Rt 2.89 分鐘。 實例95 [2-(2-氯基-4-硝基-苯基）-4唑啉-4-基H5,7-二氟-1H-W 唑-3-基）-胺（11-95):於 THF 中製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) ί 13.35 (s，1Η)，10.74 (s，1Η)，8.67 (d，J=8.4Hz，1Η)，8.29 (d，J=2.05Hz，1Η)， 8.18-8.08 (m，lH)，8.07-7.60 (m，4H)，7.53-7.10 (m，2H). LC-MS (ES+) 453.15 _ -268-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _ B7 五、發明説明（266 ) (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt3.63 分鐘。 堂^ [2-(4-胺基氯苯基p奎唑啉斗基H5,7_二氣也 -3-基>胺（11-96):將化合物11-95 (8毫克，0.018毫莫耳）與氣化 錫二水合物（22毫克，0.1毫莫耳）在乙醇（2毫升）中之溶液， 於100°C下加熱24小時。將反應物以EtOAc (10亳升）稀釋，以 INNaOH溶液（2x10毫升）、鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脱水 -乾燥，而得粗產物。於矽膠上藉急驟式層析達成純化（以在 ¢:¾¾中之1·3。'/。MeOH溶離），分離標題化合物，爲淡黃色 固體（1.2 毫克，16〇/〇 產率）。LC-MS(ES+)423.12 (M+H), HPLC-方 法 C，Rt13.78 分鐘。
Ai列97 (4,5,6,7-四氫-1H-啕唑_3_基H2-(2-三氟甲基-苯基p奎 嗤琳 _4_ 基卜胺（11-97) ·•以 34。’。產率製成。1 hnMR (5〇〇 MHz， DMSO-d6) ci 1.58 (m5 2H)? 1.66 (m? 2H)? 2.24 (m5 2H)? 2.54 (m? 2H)5 7.63 (m5 3H)，7.71 (t，1H)，7.75 (d, 1H)，7.78 (d，1H)，7.85 (t，1H)，8.53(d，1H)，9.99 (s， 1H)，12.09 (s，1H) ; EI-MS 410.2 (M+l) ; HPLC-方法 A，Rt 3.05 分鐘。 實例98 (m-吡唑并[4,3-b】吡啶-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹 唑啉-4-基卜胺（11-98):於DMF中製成（37。。產率），爲黃色固體 。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.1 (s，br，1H)，11·2 (s，br，1H)，8.73 (d， 1H)，8·54 (dd，1H)，8.12 (d，1H)，8.06 (t，1H)，7.90 (d，1H)，7.84 (t，1H)，7.75 (d， 1H), 7.69 (m5 2H)? 7.65 (t5 1H), 7.47 (dd? 1H) ppm ; LC-MS (ES+) 407.18 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.77 分鐘。 實例99 (1H-吡唑幷[3,4-b】吡啶-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹 唑啉-4-基】-胺（11-99):於DMF中製成（45 〇/。產率）。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) (Γ 13.5 (s，br，1H)，11.3 (s，br，1H)，8.78 (d，1H)，8·49 __-269-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7五、發明説明（267 ) (d，1HX 8.17 (d，1H)，8·03 (t，1H)，7.89 (d，1H)，7.80 (m，2H)，7.74 (m，2H)， 7.68 (m，1H)，7.08 (dd，1H) ppm· MS (ES+) 407.16 (M+H)，（ES-) 405.16 (M-H) ;HPLC-方法 A，Rt2.80 分鐘。 實例100 (6-甲基-1H-吡唑幷p，4-b]吡啶-3-基H2-(2-三氟甲基- 苯基奎嗅琳-4-基卜胺（ΪΙ-100) ··於DMF中製成（11。。產率）。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) c? 13.2 (s，br，1H), 10·8 (s，br，1H)，8.57 (d， - 1H)，7.95 (t, 1H)，7.82 (d，1H)，7.72 (t，lH)，7.65 (m，2H)，7.58 (m，2H)，2.44 (s， 3H，被 DMSO 掩蔽)，2.20 (s，3H) ppm. LC-MS (ES+) 435.22 (M+H)，（ES-) 433.25 (M-H) ; HPLC-方法 A, Rt 2.94 分鐘。 實例101 (6-氧基，酮基-5_苯基-5,6-二氫-1H-吡唑幷[4,3-C]嗒畊-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喳唑啉基卜胺ll-ιοί ··於DMF中製成 (6。◦產率）。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.6 (s，1H)，11·0 (s，br， 1H)，8.60 (d，1H)，7.95 (t，1Η)，7.88 (d，1H)，7.80 (d，1H)，7.68 (m，4H)，7.40 (s， 3H)，7.22 (s，2H)，6.61 (s，1H) ppm. LC-MS (ES+) 500.21 (M+H)，（ES-) 498.16 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.00 分鐘。 fJWl [6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基）-嘧啶冬基】-(5-苯基-2H-吡唑 基）-胺（11_1〇3) : MS412.13(M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.248分鐘。 (5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基H6-甲基-2-(2-三氟甲氧基- 苯基）-嘧啶 _4-基】-胺（11-104) ; 402.12 (M+H) ; HPLC-方法 E， Rt 1.188 分鐘。 [心乙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基）-嘧啶-4-基】-(5-甲基- 2H_P比也 I 基胺（ιι·105) : · 364.14 (Μ+Η) ; HPLC-方法 E， Rt 1 · 112 分鐘。 _____-270-__ 本紙張尺度適财s國家榡準(CNS) Μ規格_ χ 297公爱） 1303636 A7 _ B7五、發明説明（268 ) ΈΜΛ9^. [2-(2·氯苯基）_吡啶幷[2,3-d】嘧啶-4-基】-(5-甲基_2Η-吡 唑-3-基）胺（11-106) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO) d 12.23 (s，1Η)，10.78 (s，1H)，7.73-7.47 (m，7H), 6.72 (s，1H)，2.21 (s，3H)· MS ·· (M+H) 337.02. HPLC-方法 A，Rt 2.783 分鐘。 實例l〇7 (5-氟基-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二氫 -5H-環戊嘧啶-4-基】-胺（U-107) ··以68。。產率製成。1 HNMR (500 -MHz，DMSO-d6) d 2.16 (t，2H)，2.88 (m，2H)，2.98 (t，2H)，7.21 (td5 1H)，7.29 (dd，1H)，7.50 (dd，1H)，7.65 (t，1H)，7.67 (t，1H)，7.73 (t，1H)，7.79 (d，1H)， 10.22 (br. s5 1H)，12.99 (br. s，1H) ; EI-MS 414.2 (M+H) ; HPLC-方法 A， Rt2.92 分鐘。 實例l〇8 (1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶幷[2,3-d】嘧 啶斗基卜胺（11-108) : HPLC-方法 A，Rt2.78 分鐘（95。。）； 1 HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) ： 12.95 (1H，bs)，11.45 β 11.15 (1H，bs)，9.20 (2H，m)， 7.85-7.70 (2H，m)，7.70-7.55 (4H，m)，7.50 (1H，m)，7.35 (1H，m)，7.05 (1H，m) ；MS (m/z) 407.03 (M+H). 實例109 (5,7-二氟-1H-吲唑-3-基H2-(2-三氟甲基-苯基）-吡啶 幷[2,3-dl嘧啶-4-基卜胺（11-109):黃色，二-TFA鹽（25。。產率）。 HPLC (方法 A) 3.10 分鐘（95。。）； 1 HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 13.8-13.6 (1H, bs)? 1L4-11.2 (1H5 bs)? 9.15 (2H, m)? 7.85-7.75 (2H, m)? 7.75-7.62 (3H，m)，7.32 (2H，m) ; MS (m/z) 442.98 (M+H). 實例110 [2-(2-氯苯基）-吡啶并[2,3-d】嘧啶-4-基HlHWl唑-3-基）-胺（11-110):製自2-胺基菸鹼酸與氣化2-氯基苯甲醯，提供標 題化合物，爲二-TFA鹽（28〇/。產率）。HPLC-方法A，Rt2.85分鐘 (95%)； ^MRCDMSO^SOOMHz) ： 12.90 (1H, s), 11.10-10.90 (1H, -271 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（269 ) bs)，9.05 (2H，m)，7.75-7.60 (2H，m)，7.51 (1H, m)，7.45-7.25 (5H，m)，6·95 (1H， m) ; MS (m/z) 372.99 (M+H). 實例111 (5-氟基-1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛嘧啶-4-基卜胺（II-111)·以43。。產率製成。 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 1.46 (m，2H)，1·53 (m，2H)，1.77 (m，4H)， 2.95 (m，2H)，3.04 (m，2H)，7.22 (m，2H)，7·50 (dd，1HX 7.72 (m，3H)5 7.80 (d， -1H)，10.5 (m，1H)，13.05 (br，s，1H) ; EI-MS 456.2 (M+H) ; HPLC-方法 C， Rt 11.93 分鐘。 實例112 [2-(2-氯苯基）-6,7-二氫-5H·環戊嘧啶-4-基】-(5-氟基-1H-W 唑-3-基）-胺（11-112):以 67% 產率製成。1 HNMR(500 ΜΗζ， DMSO-d6) d 2.18 (m，2H)，2.89 (m，2H)，3.02 (t，2H)，7.24 (td，1H)，7.42 (m， 2H)，7.49 (td，1H)，7.52 (dd，1H)，7.54 (d，1H)，7.57 (dd，1H)，10.50 (br. s，1H)， 13.06 (br· s，1H) ; EI-MS 380.1 (M+l) ; HPLC-方法 C，Rt 9.68 分鐘。 實例113 (1H-吲唑-3-基H2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二氫5H-環 戊嘧啶-4-基卜胺（II-113):以37。。產率製成。iHNMR (500MHz， DMSO-d6) d 2.65 (m，2H)，2.85 (m，2H), 2.99 (t，2H)，7.02 (t，1H)，7·32 (t， 1H)，7.47(d5 1H)，7.55 (d，1H)，7.68 (t，1H)，7.74 (t，1H)，7.80 (d5 1H)，10.37 (br. s，1H)，12.91 (br. s，1H) ; EI-MS 396.1 (M+H) ; HPLC-方法 B，Rt 9.88 分 鐘0 皇例114 (7-氟基-1H-吲唑-3-基）-[2:(2_三氟曱基-苯基）-6,7-二氫 -5H-環戊嘧啶-4-基卜胺（11-114):以40%產率製成。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ 2.15(m,2H)? 2.87 (m? 2H), 2.97 (t, 2H)? 6.99 (td5 1H), 7.17 (dd, 1H)? 7.38 (d, 1H)? 7.65 (m? 2H)5 7.71 (t5 1H)? 7.78 (d? 1H), 10.21 (br. s，1H)，13.40 (br· s，1H) ; EI-MS 414.1 (M+H) ; HPLC-方法 C，Rt 9.99 分 -272 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7____ 五、發明説明（270 ) 鐘0 實例115 (5,7-二氟_1H-啕唑-3·基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二 氫-5H-環戊嘧啶-4-基】-胺（11-115) ··根據方法C以52 °。產率製成 。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 2.16 (m，2H)，2.89 (m，2H)，2.97 (t，2H)， 7.19 (dd，1H)，7.29 (td，1H)，7.63 (t，1H)，7.66 (d，1H)，7.71 (t，1H)，7.78 (d，1H) ，10.16 (br· s，1H), 13·55 (br. s，1H) ; EI-MS 432.1 (M+H) ; HPLC-方法 C， -Rt 10.09分鐘。 實例116 [2-(2-氯苯基）-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-基H1H-吲唑- 3-基）-胺（11-116):以 56% 產率製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 2.16 (m，2H)，2.85 (m，2H)，3·01 (t，2H)，7.06 (t，1H)，7.34 (t，1H)，7.40 (t，lH)， 7.48 (m，2H)，7.53 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7·63 (d，1H)，10.39 (br. s，1H)，2.91 (s5 1H) ; EI-MS 362.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.09 分鐘。 實例1Π [2-(2-氣苯基）-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-基】-(7-氟基-1H-峭唑-3-基）_胺（11-117):以 63。。產率製成。1HNMR(500MHz， DMSOd6) d 2.15 (m，2H)，2.87 (m，2H)，3.00 (t，2H)，7.01 (td，1H)，7·19 (dd， 1H)，7.39 (t，lH)，7.45 (m，2H)，7·51 (d，1H)，7.55 (d，1H)，10.35 (bn s，1H)， 13.45 (br· s，1H) ; EI-MS 380.1 (M+H) ; HPLC-方法 A, 1^3.15 分鐘。 實例Π8 [2-(2-氯苯基）-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-基卜(5,7-二氟-1H-啕唑-3-基）-胺（11-118) ··以 60。。產率製成。1HNMR(500MHz， DMSO-d6) d 2.18 (m，2H)，2.91 (m，2H)，3.01 (t，2H)，7.32 (t，1H)，7.33 (td， 1H)，7·41 (t，1H)，7.48 (t, 1H)，7.53 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，10.35 (br· s5 1H)， 13.45 (br. s，1H) ; EI-MS 398.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，1^3.24 分鐘。 實例—ilg 丨唑-3-基H2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫- 環辛嘧啶-4-基卜胺（II-119):以36。。產率製成。1 HNMR (500MHz， _ - 273 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7五、發明説明（271 ) DMSO-d6) d 1·47 (m, 2H)，1.53 (m，2H)，1·78 (m，4H)，2.96 (m，2H)，3·06 (t，2H)，7.03 (t，lH)，7.47 (t，1H)，7.72 (d，1H)，7.73 (d，1H)，7.72 (m，3H)，7.81 (d，1H)，10.52 (m5 1H)，12.97 (br. s，1H) ; EI-MS 438.2 (M+l) ; HPLC-方 法A，Rt3.37分鐘。 實例120 (7-氟基-1H-吲唑-3-基）_[2-(2-三氟甲基苯基）_5,6,7,8,9，10· 六氫-環辛嘧啶-4-基】-胺（II-120):以40σ/。產率製成。1 HNMR -(500 MHz，DMSO-d6) β 1.46 (m，2Η)，1·52 (m，2Η)，1.77 (m，4Η)，2.94 (m， 2H)，3.04 (m，2H)，7.00 (td，1H)，7.17 (dd，1H)，7.30 (d，1H)，7.70 (m，3H)， 7.79 (d，1H)，10·5 (m，1H)，13.49 (br· s，1H) ; EI-MS 456.1 (M+H) ; HPLC-方法A，Rt3.43分鐘。 實例121 (5,7-二氟-1H-啕唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫環辛嘧啶-4-基】-胺（11-121):以48〇〇產率製成。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ L46 (m5 2Η)，1.52 (m，2Η)，1·77 (m，4Η)， 2.95 (m，2Η)，3.03 (m，2Η)，7.14 (d，1Η), 7·30 (t，1Η)，7.73 (m，3Η)，7·80 (d， 1H)，10.5 (m，1H)，13.62 (br. s，1H) ; EI-MS 475.1 (M+l) ; HPLC-方法 A, Rt3.52 分鐘。 實例122 [6-環己基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基ΗΙΗ-吲唑-3-基）-胺（11-122):以 45。。產率製成。1 HNMR (500 MHz，CDC13) d 1·30 (2H，m)，1·46 (2H，m)，1·65 (2H，m)，1.76 (2H，m)，1·91 (2H，m)，2·61 (1H， br m)，7·08 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·27 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.35 (1H，t，J=7.1 Hz)， 7·50 (1H，t，J=7.0 Hz), 7·58 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·66 (3H，m)，7.72 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.0 (1H，br)，9.87 (1H，br) ppm ; HPLC-方法 D，Rt 3.57 分鐘；LC- MS 438.17 (M+H)+ 實例123 [6-(2-It苯基）-2-(2-三氟甲基苯基密咬-4-基】 _-274- _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（272 ) 唑-3-基）_胺（11-123):以 8。。產率製成。1HNMR(500MHz，CDC13) ^ 7.18 (3H? ml 7.37 (1H? m)5 7.43 (1¾ t, J=7.9 Hz)? 7.51 (1H, d? J=7.9 Hz)5 7.55 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·65 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·79 (1H，d，J=7.9 Hz)，7·85 (1H， d，J=7.6 Hz)，8.19 (2H，m)，8.70 (1H，d，J=8.5 Hz) ppm ; HPLC-方法 D，Rt 4.93 分鐘；LC-MS 450.13 (M+H)+ 貫例124 (6-氣基-ΙΗ-ΉΙ峻-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-p奎吐τι林_ 一 4-基卜胺（11-124):於DMF中製成（87%產率），爲黃色固體。 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ci 13.0 (s，1H)，11.1 (s，br，1H)，8.66 (d，1H)， 7.95 (t，1H)，7.80 (d，1H)，7.72 (m，2H)，7.62 (m，4H)，7.21 (dd，1H)，6,84 (td， 1H) ppm. LC-MS (ES+) 424.15 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.05 分鐘。 實例125 3-[2-(2-三氟曱基-苯基）·峻峻淋-4-基胺基】吲唆-5-羧酸甲酯（11-125) ··於化合物11-79 (100毫克，0.21毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之溶液内，添加MeOH (1毫升）、DIEA (54微升 ，0.31毫莫耳）及PdCl2 (dppf)(4毫克，0.005毫莫耳）。將燒瓶以 一氧化碳沖洗三次，然後裝上一氧化碳氣瓶。將反應混合 物在80°C下加熱14小時，然後倒入水中。收集所形成之沉 澱物，並以水洗滌。然後使粗產物純化，首先藉由急驟式 管柱（矽膠，在己烷中之50%醋酸乙酯），然後藉預備之 HPLC，而得 11-125 (32。〇 )，爲黃色固體。1刪]^11(500]\1112,〇1^〇_ d6) d 13.3 (s5 1H), 11.3 (s5 br5 1H)? 8.70 (d5 1H), 8.36 (s? 1H)5 7.97 (t5 1H), 7.82(m，2HX7.71(m，3H)，7.58(m，2H)，7.51(d，lH)，3.75(s，3H)ppm;LC- MS (ES+) 464·13 (M+H) ; HPLC-方法 A，心 0.12 分鐘。 貫例208 (5-甲基-2H-p比吐-3_基）-[2-(2-茶基-1-基）-p奎峡p林冰基卜 胺（11-208) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s5 1H)5 8.73 (m5 1H),-275- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " 1303636 A7 ___ _B7_五、發明説明（273 ) 8·39 (m，1H)，8.09 (m，2H)，7.95 (m，3H)，7.62 (m，3H)，6.78 (s，1H)，2.32 (s， 3H) ; MS 352.2 (M+H). 免例209 [2-(2-氣苯基）-吡啶并[2,3-d】嘧啶-4-基】-(7-氟吲唑- 3-基）-胺（11-214):製自4-氯基-2-(2-氯苯基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶 (100毫克，0.36毫莫耳）與7-氟基-1H-吲唑-3-基胺（108毫克， 〇·72毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，爲黃 -色二-TFA鹽（93毫克，460。產率）。HPLC-方法A，Rt3.04分鐘； 1 HNMR (DMSO, 500MHz) ： d 13.67 (1H, s)5 11.40-11.25 (1H5 bs)5 9.35-9·25 (2H，m)，7·95 (1H，m)，7.80-7.47 (5H，m)，7.35 (1H，m)，7.15 (1H，m); MS (m/z), MH+391.1. 貫例210 [2-(2-氯苯基）-说咬并[2,3-(1卜密淀-4-基卜(5-氟-111-1^卜坐-3-基）-胺（11-215) ··製自4-氯基-2-(2-氣苯基）-咐症幷[2,3-d]喊淀 (100毫克，0.36毫莫耳）與5-氟基-1H-啕唑-3-基胺（108毫克， 0.72毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，爲黃 色二-TFA鹽（45毫克，22%產率）。HPLC-方法A，Rt3.00分鐘； iHNMRpMSOJOOMHz) : d 13.0(lH，s)，10.90(lH，bs)，9.15-9.05(2H， m)，7.70 (1H，m)，7.60-7.30 (6H，m)，7·20 (1H，m) ; MS (m/z)，MH+ 391.1.—實例211 [2_(2_氯苯基）-吡啶幷[2,3-dj嘧啶-4-基】-(5,7-二氟-1H- 吲唑-3-基）-胺（11-216):製自4-氣基-2-(2-氣苯基）-吡啶幷[2,3-d]嘧 啶（100毫克，0.36毫莫耳）與7-二氟-1H-啕唑-3-基胺（112毫克， 〇·66毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，爲黃 色二-TFA鹽（130毫克，62。。產率）。HPLC-方法A，Rt3.12分鐘 ；1HNMR(DMS03500 MHz) ： 13.80-13.60 (1H, bs)? 11.30-11.1〇 (1H, bs)5 9.20-9.10 (2H? m)5 7.80 (1H3 m)5 7.60-7.30 (6H, m) ； MS (m/z)? MH+409.1. __ -276-_ 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210 x 297公嫠) ' 1303636 A7 _ B7_ 五、發明説明（274 ) fJH 212 [2-(2-氯苯基）-吡啶幷[3,4_dp密啶基H1H-巧唑—3-基）- 胺（11-217):製自4-氯基-2-(2-氯苯基)-p比a定幷[3,4-d]喊咬（1〇〇毫克 ，0.36毫莫耳）與ΙΗ-啕唑-3-基胺（88毫克，0.66毫莫耳）。藉 預備之HPLC純化，提供標題化合物，爲黃色二-TFA鹽（72毫 克，33。。產率）。HPLC-方法 A，Rt3.21 分鐘；1HNMR(DMS〇， 500 MHz) : d 12.95 (1H，s)，10.90 (1H，bs)，9.25 (1H，s)，8·75 (1H，m)，8.55 -(1H，m)，7.65 (1H，m)，7·55 (1H，m)，7.50-7.30 (5H，m)，7·00 (1H，m) ; MS (m/z)，MH+373.1· 實例213 [2_(2_氣苯基)_吡啶幷[3,4-d】嘧啶-4-基】-(7-氟-1H-吲唑-3-基）-胺（11-218):製自4-氯基-2-(2-氯-苯基）-吡啶幷[3,4-d]嘧啶 (100毫克，0.36毫莫耳）與7-氟基-1H-啕唑-3-基胺（108毫克， 〇·72毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，爲黃 色二-TFA鹽（48.7毫克，22。〇產率）。HPLC-方法A，Rt3.35分鐘 ·’ 1 HNMR (DMSO, 500 MHz) : d 12.95 (1H，s)，10.90 (1H，bs)5 9·25 (1H， s)，8.75 (1H, m)，8·55 (1H，m)，7.70-7.35 (5H，m)，7.25 (1H，m)，6·95 (1H，m) ;MS (m/z)，MH+391.08· 實—例214 [2-(2-氯苯基）-吡啶幷[3,4-d]嘧啶-4-基Η5·氟_1H-吲唑- 3-基）-胺（11-219):製自4-氯基-2-(2-氯基-5-氟基-lHdl唑各基胺 (108毫克，0.72毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標題化 合物，爲黃色二-TFA鹽（57.2毫克，26。。產率）。HPLC-方法A， Rt 3.27 分鐘；1 HNMR (DMSO, 500 MHz) : 613.05 (1H，s)，10.95 (1H，s)， 9.25 (1H, s), 8.75 (1H, m)? 8.55 (1H5 m), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H? m), 7.50-7.30 (5H，m)，7.25 (1H，m) ; MS (m/z)，MH+391.1. 實例—215 [2-(2-氯苯基）-吡啶并[3,4-d】嘧啶-4-基卜(5,7-二氟-1H- __-277- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 _B7___ 五、發明説明（275 ) 啕唑-3-基）-胺（Π-220):製自4-氣基-2-(2-氯基-7-二氟-1H-吲唑-3-基胺（112毫克，〇·66毫莫耳）。藉預備之HPLC純化，提供標 題化合物，爲黃色二-TFA鹽（57·2毫克，26°。產率）。HPLC-方法 A，Rt3.45 分鐘；1 HNMR(DMSO, 500MHz) : d 13.65 (1H，s)， 11.0 (1H，s)，9.25 (1H，s)，8·80 (1H, m)，8.50 (1H，m)，7·60 (1H，m)，7·55 (1H， m)，7.50-7.30 (5H，m) ; MS (m/z)，MH+ 409.1. -實例 216 6-氟基-1H-峋唑-3-基胺（Al) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 11.4(s，lH)，7.68 (dd，lH)，6.95 (dd，lH)，6.75 (td，lH)，5.45 (s，2H) ppm ; LC-MS (ES+) 152.03 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.00 分鐘。 實例 217 5-氟基 _1H-啕唑；基胺（八2):1圓“11(500 “1^，0“30-d6) 11.3 (s，1H)，7.43 (d，1H)，7.22 (m，1H)，7.08 (m，1H)，5.29 (s，2H) ppm ;LC-MS (ES+) 152.01 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 1.93 分鐘。 實例 218 5,7-二氟-1H-啕唑-3-基-胺（A3) : 1 HNMR (500 MHz， CD3 OD) δ 7.22 (dd, J=2.0, 8.45Hz? 1H)? 7.04-6.87 (m3 1H) ； LC-MS (ES+) 169.95 (M+H) ; HPLC-方法 C，1^2.94 分鐘。 宽例 219 7-氟基-1H-W 唑-3-基胺（八4):111>顯11(500 1^1"^，0%30-d6) ί 11.8 (s，1H)，7.42 (d，1H)，6·97 (m，1H)，6.78 (m，1H)，5.40 (s，2H) ppm ;LC-MS (ES+) 152.01 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.00 分鐘。 i_M_220 7-氟基-6-三氟甲基-lH-Hl 唑-3-基胺（A5) ·· 1 H-NMR (500 MHz，DMSO) d 12.5 (s，1H)，7.75 ·(〇!，1H)，7·25 (m5 1H)，5.85 (m，1H) ppm ; MS (FIA) 220.0 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.899 分鐘。 夏且221 & 溴基 _1H-吲唑-3-基胺（A6) ·· 1 H-NMR (500 MHz，DMS〇) J Π，5 (s，1H)，7.65 (d，1H)，7.40 (s，1H)，7.00 (d，1H)，5.45(br s，1H) ppm ; MS (FIA) 213.8 (M+H) ; HPLC-方法 A，1^2.441 分鐘。 ____ -278- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（276 ) 實例 222 4-氟基-1H-吲唑各基胺（A7) : 1 H-NMR (500 MHz，DMSO) ^ 11.7 (s，1H)，7.17 (m，1H)，7.05 (d，1H)，6.7 (br，1H)，6.60 (dd，1H)，5.20 (br s，2H) ppm ; MS (FIA) 152.0 (M+H);方法 A，Rt 2.256 分鐘。 實例 223 5-溴基-1H_吲唑各基胺（A8) : 1 H-NMR (500 MHz, DMSO) ^ 11.55 (br s，1H)，7.95 (s，1H)，7.30 (d，1H)，7·20 (d，1H)，5.45 (br s，2H) ppm ; MS (FIA) 213.8 (M+H);方法 A，Rt2.451 分鐘。 •實例 224 5-硝基-1H-吲唑3_基胺（入9):1^«^111(500 141^，0乂30-d6). d 9.00 (s，1H)，8.20 (d，1H)，7·45 (d，1H)，6.15 (br s，1H) ppm ;方法 A， Rt2.184 分鐘。 i—例 225 4-吡咯-1-基-1H_ 沔丨唑-3-基胺（A10) ·· 1 H-NMR (500 MHz， DMSO) d 7·20 (s，2H)，7.00 (s，2H)，6.75 (m，1H)，6.25 (s，2H)5 4.30 (d，1H) ppm ;方法 A，Rt 2.625 分鐘。 免例226 4-氣基-5,6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶（Bl): 製得無色油，75。。產率。iH-NMROOOMHiCDC^) d 7.70(d，J= 7.8 Hz，1H)，7.64 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.55 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.48 (t，J=7.5 Hz， 1H)，2.54 (s，3H)，2.36 (s，3H) ppm ; MS (FIA) 287.0 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt3.891 分鐘。 夏例227 4-氯基-2-(2-氯苯基)-5,6-二甲基-喊淀(B2):製得黃橘 色油，71 〇〇 產率。Ih-NMR (500 MHz，CDCl3)d 7.73 (m，lH)，7.52 (m，1H)，7.39 (m，2H)，2.66 (s，3H)，2.45 (s，3H) ppm ; MS (FIA) 253.0 (M+H) ;HPLC-方法 a，1^4.156 分鐘。 幻列228 4-氣基-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）嘧啶（B3):製得 淡黃色油，68。。產率。iH-NMRpOOMHz’CDCiyd 7.72(d，J二7.8
Hz，1H)，7.65 (d5 J=7.9 Hz, 1H)，7.57 (t，J=7.5 Hz，1H)，7·52 (t，J=7.8 Hz，1H)， _ —__-279-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（277 ) 7.16 (s，lH)，2.54 (s，3H) ppm ; MS (FIA) 273.0 (M+H) ; HPLC-方法 A， Rt3.746 分鐘·。 實例229 4-氯基-6-環己基-2-(2-三氟曱基·苯基）-嘧啶（Β4) ··製 得黃色油，22 0/〇 產率。W-NMR (500MHz，CDCl3)d 7.70 (m，2H)， 7.57 (t5 J=7.5 Hz, 1H)5 7.50 (t? 1=7.5 Hz, 1H)? 7.19 (s? 1H), 2.65 (m5 1H)5 1.9 (m，2H)，1.8 (m，2H)，1.5 (m，2H), 1.3 (m，2H>，1.2 (m，2H) ppm ； MS (FIA) ' 341.0(M+H). 實例230 4-氯基-6-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶（B5):製得 黃色油，53。〇 產率。1 H-NMR (500 MHz，CDC13) d 8.08 (dd，J=7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d5 J=7.6 Hz? 1H)? 7.77 (d5 J=7.8 Hz, 1H)? 7.67 (s? 1H)5 7.61 ( t，J=7.5 Hz，1H)，7.54 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.47 (m，3H) ppm ; MS (FIA) 335.0 (M+H) ; HPLC-方法 A, Rt4.393 分鐘。 實例231 4-氯基-2-(2,4-二氯·苯基）-5,6-二甲基-π密啶（B6):製得 白色固體，91。〇 產率。h-NMR(500 MHz，CDC13) d 7.62 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.43 (d，J=7.0 Hz，1H)，7.27 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H)，2.55 (s，3H)，2.35 (s，3H) ppm ; MS (FIA) 287, 289 (M+H) ; HPLC_ 方法 A, Rt4.140 分鐘。 貫例232 4-氣基-6-(2-氣苯基）-2-(2-三敦甲基-苯基）-p密淀（B7): 製得黃色油，52。。產率。1 H-NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.75 (m， 3H)，7.65 (m，2H)，7.53 (m，1H)，7.44 (m，1H)，7.36 (m，2H) ppm ; MS (FIA) 369.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 4.426 分鐘。 堂例233 4-氯基-6-(2-氟苯基）-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶（B8): 製得黃色油，95。。產率。iH-NMR (500 MHz，CDCI3) d 8.24 (t，J= 7·9 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7.78 (d，J=7.7 Hz, 1H)，7.76 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.60 (t，J=7.5 Hz，1H)，7·53 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.43 (m，1H)，7.23 (t，J=7.6 Hz，1H)， ___-280-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 _B7__ 五、發明説明（278 ) 7.13 (m，1H) ppm ; MS (FIA) 353.0 (M+H). 實例234 ‘氯基-6-吡啶-2-基-2-(2-三氟甲基-苯基）-嘧啶（B9): 製得淡黃色固體，50。。產率。1 H-NMR (500 MHz, CDC13) d 8.68 (m，1H)，8.48 (dd，J=7.9, 0.8 Hz, 1H)，8.38 (d，J=2.3 Hz, 1H)，7.84 (m，3H)， 7.62 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.55 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.38 (m，1H) ppm ； MS (FIA) 336.0 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 4.575 分鐘。 - 實例235 6-苄基-4-氯基-2-(2-三氟甲基·苯基）-5,6,7,8-四氫-吡啶 幷[4,3-d]嘧啶（B10) : 1 HNMR (500 MHz，CDC13) d 7.70 (d，1H)，7·62 (d， 1H)，7.55 (t，1H)，7.48 (t，1H)，7.32 (m，4H)，7·25 (m，1H)，3.74 (s，2H)，3.66 (s， 2H)，2.99 (t，2H)，2.80 (t，2H) ppm ; LC-MS(ES+) 404.17 (M+H) ; HPLC-方法A,Rt3.18分鐘。 實例236 7-芊基-4-氯基-2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8-四氫-吡啶 并[3,4-d】嘧啶（B11) : 1 HNMR (500 MHz，CDC13) 7.69 (d，1H)，7·60 (d， 1H)，7.54 (t，1H)，7.47 (t，1H)，7.28 (m，4H)，7.20 (m，1H)，3·68 (s，2H)，3.67 (s， 2H)，2.86 (t，2HX 2.79 (t，2H) ppm· MS (ES+) 404.18 (M+H) ; HPLC·方法 A，Rt3.12 分鐘。 實例237 4-氯基-2-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉（B12): 1 HNMR (500 MHz, CD3 OD) 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20-8.05 (m，2H)， 8.05-7.82 (m，2H)，7.71-7.51 (m，2H)· LC-MS (ES+) 327.09 (M+H). HPLC-方法D，Rt4.56分鐘。 _ 實例238 4-氯基-2-(2-氯基-5-三氟甲基-苯基）-喹唑啉（B13): LC-MS (ES+) 342.97 (M+H)· HPLC-方法 D，Rt 4.91 分鐘。 實例239 4-氣基-2-(2-氯基-4-硝基-苯基）-喹唑啉（814):1^ MS (ES+) 319.98 (M+H)· HPLC-方法 D，Rt 4.45 分鐘。 ____-281 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _B7__._ 五、發明説明（279 ) 實例240 4-氯基-2-(2-三氟甲基·苯基）-喳唑啉（B15):以57%產 率製成。白色固體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 7.79 (t，1H)， 7.86 (t，1H)，7.94 (m，3H)，8.15 (dd，1H)，8.20 (td，1H)，8.37 (m, 1H) ; EI-MS 308.9 (M). 實例241 4-氯基-2-(2-三氟甲基-苯基）-6,7-二氫-5H-環戊嘧啶 (816):以22。/。產率製成。1麗1^11(500 1^1^，0^180-(16)6 2.19(111， H)，3.01 (t5 2H)，3.08 (t，2H)，7.49 (t，1H)，7_55 (t，1H)，7.62 (d，1H)，7.71 (d， 1H). EI-MS 299.0 (M+H). 實例242 4-氯基-2-(2-氯苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-環庚嘧啶（B17): 根據方法C以82。。產率製成，而得白色固體。1 HNMR (500 MHz，CDC13 ) d 1.67 (m，4H)，1·87 (m，2H)，3.02 (m，4H)，7.28 (m，2H)，7·40 (m，1H)，7.65 (m，1H) ; EI-MS 293.0 (M+l)· 實例243 4-氯基-2-(2-三氟甲基-苯基）-5,6,7,8,9，10-六氫-環辛嘧 啶（B18):以38。〇產率製成，而得褐色油。iHNMR(500 MHz， CDC13) cM.35 (m，2H)，1.41 (m，2H)，1·76 (m，4H)，2·96 (m，4H)，7·48 (t，1H)， 7·56 (t，1H)，7.66 (d，1H)，7.70 (d，1H) ; EI-MS 341.0 (M+l). 實例244 4-氣基-8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基）-喹唑啉（B19) :製自8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基）-3H-哇唑啉冬酮（1.0克， 3.12毫莫耳）、三乙胺鹽酸鹽（472毫克，3.43毫莫耳）及p〇cl3 。藉急驟式層析純化，獲得白色固體（89。。產率）。HPLC-方 法 A，Rt4.10 分鐘（98〇〇 )，MS (m/z) 258.08 (M+H). f H 2-(4-氯-喹唑啉-2-基）-苯甲腈（B20):製得黃色固體 ，1.5。。產率。W-NMR (500 MHz，CDC13：U 8.47(d，1H)，8.24 (d，1H)， 8.16((1，1印，8.07(雜質），7.94化1取7.92(雜質），7.86风出)，7.68(111， ___-282__ l紙張尺度適财S S家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董) 一 1303636 A7 B7五、發明説明（280 ) 2H)，7.65(雜質），7.54(雜質），7.49 (t，lH)，4.2(雜質），1·〇5(雜質） ppm ; MS (LC/MS) 266.05 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt .88 分鐘。 實例246 6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基）-3H-嘧啶-4-酮（D3) ··製得 黃色固體，50% 產率。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6) d 12.7 (brs， 1H)，7.9 (m, 1H)，7.8 (m，2H)，7·7 (m，1H)，6.3 (s，1H), 2.21 (s，3H) ppm ; MS (ΠΑ) 255.0 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.578 分鐘。 - 實例247 6-環己基_2-(2-三氟甲基-苯基）-3H-嘧啶-4-酮（D4):製 得灰白色固體，54% 產率。iH-NMRpOOMHtDMSO-c^) Θ 12.9 (br s，1H)，7.9 (m，4H)，6.3 (s，1H)，2.5 (m，1H)，1.9 (m，5H)，1.4 (m，5H) ppm ;MS (FIA) 323.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt3.842 分鐘。 貫例248 2-(2-氣基-5-二氣甲基-表基）-311-0奎n坐-4-嗣（DIO) ·· 1 HNMR (500 MHz，CD3 OD) β 8.32-8.25 (m，1H)，8.01 (s，1H)，7.91-7.72 (m， 1H)，7.66-7.55 (m, 1H). LC-MS (ES+) 325.01 (M+H)· HPLC-方法 D，Rt 3.29 分鐘。 實例249 2-(4-氟基-2-三氟甲基-苯基奎峻淋-4-酮（D14) ·· 1 HNMR (500 MHz，CD3 OD) d 8.28 (d5 8.0Hz, 1H)? 7.94-7.84 (m5 1H)? 7.84- 7.77 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H). LC-MS (ES+) 309.06 (M+H)· HPLC-方法 D，Rt2.88 分鐘。 實例250 2-(4-硝基-2-氯苯基）-3H-喹唑啉-4-酮（D15) : LC-MS (ES+) 302.03 (M+H). HPLC-方法 D，Rt2.81 分鐘。 實例251 2-(5-氟基-2-三氟甲基-苯基）-3H-4唑啉-4-酮（D17): 1 HNMR (500 MHz, CD3OD) d 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1H)? 7.96 (dd? J=5.055 8.55 Hz，1H)，7·89 (t，J=7.9 Hz，1H)，7·78-7·69 (m，1H)，7.66-7.46 (m，3H)· LC-MS (ES+) 309.14 (M+H). HPLC-方法 D，心 2.90 分鐘。 __-283-__ 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（281 ) 實例252 (1H-口引唑-3-基）-(2-苯基-喳唑啉-4-基）-胺（III-1):藉由 方法A在DMF中製成，而得70毫克（50°。產率），爲淡黃色固 體。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) 513.1 (s，br，1H)，8.48 (d，1H)，7.91 (d， 2H)，7.76(br，2H)，7.45(m，2H)，7.36(d，lH)，7.20(m，4H),6.86(t，lH)ppm· MS (ES+) 338.07 (M+H) ; (ES-) 336.11 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt2.88 分 鐘0 - 實例253 (5-甲基_2H-吡唑-3_基）-(2_苯基-5,6,7,8-四氫喳唑啉-4-基）-胺（III-7):根據方法 A 製成。1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 12.1 (s，br*，1H)，8.70 (s，br，1H)，8.37 (d，J=6.7 Hz，2H)，7.54 (m，3H)，6.67 (s， 1H)，2.82 (m，2H)，2.68 (m，2H)，2.37 (s，3H)，1.90 (s，br，4H) ； MS 306.1 (M+H)· 實例254 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-6,7,8,9-四氫-5队環庚 嘧啶-4-基）-胺（III—8) : MS 320.48 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.124 分 鐘0 實例255 (5-甲基-2H-吡唑-3-基H2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基）-胺 (III-9) ··黃色固體，熔點 286-289°C。1HNMR(DMSO) ci 2.35(3¾ s)，6_76 (1H，s)，7.61 (1H，m)，7·89 (2H，m)，8.32 (2H，d)，8.70 (1H，d)，8.78 (2H, d)5 10.56 (1H5 br s), 12.30 (1H? br s) ; IR (固體）1620, 1598, 1571， 1554, 1483, 1413, 1370, 1328 ; MS 303.2 (M+H疒 實例256 (7-氣基-2-吡啶-4-基唾啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-28) : 1 HNMR (DMSO-d6) d 2.35 (3H，s)，6.75 (1H，s)，7.65 (1H， d)，7·93 (1H，s)，8·30 (2H，d)，8·73 (1H，d)，8·79 (2H，d)，10.69 (1H，s)，12.33 (1H，s) ; MS m/z 337.2 (M+H)+. 實(6-氯基-2-吡啶-4-基-喳唑啉-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-___-284-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _B7___ 五、發明説明（282 ) 基）-胺（III-29) : 1 HNMR (DMSO-d6) d 2·31 (3H，s)，6·74 (1H，s)，7·89 (1H， s)，8·30 (2H，d)，8.80 (2H，d)，8·91 (1H，s)，10.63 (1H，s)，12.29 (1H，s) ; MS 337.2 (M+H)+. 實例258 (2_環己基-喳唑啉-4·基）-(5-甲基-2H-吡唑各基）-胺（III-30) ： 1 HNMR (DMSO) β 2·35 (3H，s)，1·70 (3H，m)，1·87 (2H，d)，1.99 (2H， d)，2.95 (1H，t)，6.72 (1H，s)，7.75 (1H，d)，7.88 (1H，s)，7·96 (1H，s)，8·83 (1H， -s)，11.95 (1H，s)，12.70 (1H，s) ; MS 308.4 (M+H)+. 實例259 (5-甲基-2H-吡唑-3-基H2-苯基-4唑啉-4-基）-胺（III-31) :熔點 246°(：;1謝1^11(4001^1^)6 2.35(3氏5)，6_70(111，1^)，7.51-7·57(4Η，m)，7.83-7.84 (2H，d)，8.47-8.50 (2H，d)，8.65 (1H，d)，10.4 (1H，s)， 12·2 (1H，bs) ; IR (固體）3696, 3680, 2972, 2922, 2865 ; MS 302.1 (M+H)+ · 實例260 [2_(4-碘苯基）-喹唑啉-4-基】_(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 (III-32) : 1 HNMR (DMSO-d6) 2·34 (3H，s)，6·72 (1H，s)，7.56 (1H，d)，7.84 (2H, d), 7.93 (2H, d)5 8.23 (2H, d)? 8.65 (1H, s)? 10.44 (1H, s), 12.24 (1H? s); MS 428.5 (M+H)+ . 實例261 [2-(3,4_二氯苯基）奎嗤淋-4-基】-(5-甲基-2Η-Ϊ7比唾-3-基） -胺（III-33):將2-(3,4-二氣-苯基）-3H-峻峻淋-4-銅（1克，3.43毫莫 耳）在氯化磷醯（4毫升）中之懸浮液，於uoX：下攪拌3小時 。藉蒸發移除溶劑，並將殘留物小心地以冷飽和NaHC〇3水 溶液處理。藉過濾收集所形成之固體，並以醚洗滌，而得 4-氯基-2-(3,5-二氣-苯基）-。奎唑啉，爲白色固體（993毫克，930。） 。於上述化合物（400毫克，1.29毫莫耳）在THF (30毫升）中， 添加3-胺基-5-甲基外1：嗤（396毫克，2.58毫莫耳），並將所形成 之混合物於65°C下加熱過夜。蒸發溶劑，並將殘留物以醋 _-285- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) ~~ 1303636 A7 一 _B7____五、發明説明（283 ) 酸乙酯研製，過濾及以最少量之乙醇洗滌，而得化合物III-33，爲白色固體（311 毫克，65% ):熔點 274°C ; 1 HNMR(DMSO) θ 2·34 (3H，s)，6·69 (1H，s)，7.60 (1H，m)，7.84 (1H，d)，7·96 (2H，d)，8.39 (1H， dd)，8.60 (1H，d)，8·65 (1H，d)，10.51 (1H，s)，12.30 (1H，s) ; IR (固體）1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738 ; MS 370.5 (Μ+Η)+· 實例262 [2-(4-溴苯基）-喳唑啉-4-基1-(5-甲基-2H-吡唑各基）-胺 -(III-34) :熔點 262-265°C ; 1HNMR(DMSO)cy2.34(3H，s)，6.73(lH，s)， 7.55 (1H，m)，7·74 (2H，d), 7.83 (2H，m)，8·40 (2H, d)，8.65 (1H，d)，10.44 (1H， s)，12.25 (1H，s) ; IR (固體）1603, 1579, 1546, 1484, 1408, 1365 ; MS 380.1/382.1 (M+H)+. 實例263 [2-(4-氯苯基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺 (III-35) ··熔點〉300 °C ; iHNMR(DMSO) d 2.34 (3H，s)，6.74(lH，s)， 7.53-7.62 (3H，m)，7.84 (2H，d)，8.47 (2H5 d)，8·65 (1H, d)，10.44 (1H，s)，12.26 (1H，s) ; IR (固體）1628, 1608, 1584, 1546, 1489, 1408, 1369, 1169 ; MS 336.2 (M+H)+. 實例264 [2-(3,5-二氣苯基）-喳唑啉-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3-基） -胺（III-36):熔點 228°C ; 1 HNMR (DMSO) d 2·34 (3H，s)，6.69 (1H，s)， 7.96 (1H，d)5 8·21 (3H，m)，8.56 (1H，d)，8·60 (2H，d)，10.51 (1H，s)，12.30 (1H， s) ; IR (固體）1546, 1331，802, 763, 729, 658, 652 ; MS 370.5 (M+H)+. 實例_265 [2-(4-氰基苯基）-喳唑啉+基】-(5-甲基-2H-吡唑各基）-胺（III-37):熔點 263°C ; 1HNMR(DMSO)d2.34(3H，s)，6.72(lH，s)， 7.61 (1H, d)，7.88 (2H，s)，8.04 (2H，d), 8.63 (2H，d)，8.67 (1H，s)，10.52 (1H，s), 12.27 (1H，s) ; IR (固體）1739, 1436, 1366, 1229, 1217 ; MS 327·2 (M+H)+. t ^.,266 [2-(3-碘苯基）-哇唑啉-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3·基）-胺 ____-286- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7五、發明説明（284 ) (III-38):熔點 234-235Ό ; 1 HNMR (DMSO) d 2.35 (3H，s)，6.73 (1H，s)， 7·35 (1H，m)，7.56 (1H，m)，7·85 (3H，m)，8·47 (1H，m)，8.65 (1H，m)，8.86 (1H， s)，10.49 (1H5 s)，12.28 (1H，br s) ; IR (固體）1560, 1541，1469, 1360 ; MS 428.1 (M+H)+. 實例267 [2-(4-乙基硫基苯基）-喳唑啉-4-基卜(5-甲基-2H-吡唑- 3-基）-胺（III-39):熔點 229-231 °C ； 1 HNMR (DMSO) ^ 1.29 (3H, -t)，2·35 (3H，s)，3·07 (2H，q)，6·76 (1H，s)，7.43 (2H，d)，7.51 (1H，m)，7.81 (2H， m)，.8.41 (2H，d)，8.64(lH，d)，10.38 (lH，s)，12.24 (lH，brs) ; IR (固體） 1587, 1574, 1555, 1531，1484, 1412, 1369 ; MS 362.1 (M+H)+ . 實例268 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-40):熔點218-219。(：；1^^/[11(0^^0-〇16)(^ 0.70-0.80(211，111)，0.90-1.00 (2H，m)，6.70 (1H，s)，7.45-7.55 (4H，m)，7.80-7.85 (2H，m)，8.45-8.55 (2H，m)，8.65 (1H，d)，10.40 (1H，s)，12·27 (1H，s) ; IR (固體）1624, 1605, 1591，1572, 1561，1533, 1479, 1439, 1419, 1361，1327, 997, 828, 803, 780， 762,710 ; MS 328.2 (M+H)+. 實例269 [2-(4-第三-丁基苯基H奎唑啉-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-41):熔點〉300°C ; 1HNMR(DMSO-d6) d 1·35 (9H，s)， 2.34 (3Η，s)，6.79 (1Η，s)，7·55 (3H，d)，7.85 (2Η，d)，8.39 (2Η，d)，8·62 (1Η，d)， 10·35 (1H，s)，12.22 (1H，s) ; IR (固體）1603, 1599, 1577, 1561，1535, 1481， 1409, 1371，1359, 998, 841，825, 766, 757 ;· MS 358.3 (M+H)+. 實例270 [2-(4-氯苯基）-喹唑啉-4-基H5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-42) : 1 HNMR (DMSO-d6) d 0.77 (4H，br m)，2·05 (1Η，m)，6.59 (1H，s)，7·60 (1H，d)，7.85 (2H，d)，7·91 (2H，d)，8.22 (2H，d)，8.65 (1H，s)5 10.51 (lH，s)，12.33 (lH，s) ; MS 362.1 (M+H)+. _____ -287-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7__ 五、發明説明（285 ) 實例271 (2-苯幷[1，3]二氧伍圜烯基-5-基-喳唑啉-4-基)-(5-甲基 -2H-吡唑各基）-胺（ΙΠ-43) : 1 HNMR (DMSO) d 2.33 (3H，s)，6.13 (2H， s)，6·78 (1H，s)，7.11 (1H，d)，7·80 (1H，t)，7·94 (1H，s)，8.09 (3H，m)，8·25 (1H， d)，10.34 (1H，s)，12.21 (1H，s) ; MS 346.5 (M+H)+ · 實例272 [2-(4-二曱胺基苯基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H_吡唑-3-基）-胺（III-44) : 1 HNMR (DMSO-d6) d 2·02 (6H，s)，2.39 (3H，s)，6.83 -(1H，s)，7.71 (1H，d)，7·98 (2H，s)，8.04 (2H，d)，8·33 (2H，d), 8.67 (1H，s)， 11.82 (1H，s)，12.72 (1H，s) ; MS 345.3 (M+H)+. 實例273 [2-(3-甲氧苯基）^奎嗤琳-4-基】-(5-甲基-2H-p比峻-3-基）-胺（III-45):熔點 226°C ; 1HNMR(DMSO) d 2_34 (3H，s)，3·92 (3H，s)， 6.72 (1H，s)，7.21 (1H，d)，7.57 (1H, t), 7·79 (1H，t)，8·02 (3H，m)，8·14 (1H，s)， 8.79 (1H，d)，10.39 (1H，s)，12.22 (1H，s) ; IR (固體）1599, 1572, 1538, 1478, 1427, 1359, 833, 761，661 ; MS 332.2 (M+H)+ . 實例275 (5-環丙基-2H-吡唑各基H2-(3,4-二氣苯基）-喳唑啉-4- 基卜胺（III-46) ·· 1 HNMR (DMS〇-d6) d 0.86 (2H，d), 1.02 (2H，d)，1.69 (1H，m)，6.56 (1H，s)，7.57 (1H，d)，7.84 (4H，m)，8.40 (1H，d)，8.58 (1H，s)， 8.64 (1H，s)，10.53 (1H，s)5 12.36 (1H，s) ; MS 396.0 (M+H)+ · 實—例276 (2-聯苯基-4-基唆琳-4-基）-(5-甲基比峻-3-基）_ 胺（III-47):於[2-(4-溴苯基）-4 η坐淋-4-基]-(5-甲基比吐-3-基）_ 胺（III-34X196毫克，0·51毫莫耳）喪苯基二羥基硼烷（75毫克， 0.62毫莫耳）在THF :水（1 : 1，4毫升）中之混合物内，添加 他2(^03(219耄克，2.06耄莫耳）、三苯膦（9毫克，1/15莫耳〇〇) 及醋酸飽（1毫克’ 1 : 135莫耳。。）。使所形成之混合物在8〇 °C下加熱過夜，蒸發溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化（ — -288- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ' - 1303636 A7 B7 五、發明説明（286 ) 二氯甲烷·· MeOH之梯度液）而得III-21，爲黃色固體（99毫克 ，51。〇 ) : 1 HNMR (DMSO) 2·37 (3H，s), 6·82 (1H，s)，7.39-7.57 (4H，m)， 7.73-7.87 (6H，m)，8.57 (2H，d)，8·67 (1H，d)，10.42 (1H，s)，12.27 (1H，s); MS 378.2 (M+H)+. 實例277 [2·(4_乙块基苯基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑·3- 基）-胺（ΙΙΙ-48):於[2-(4-溴苯基）-喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2Η-吡唑-3-基）-胺（111-34)(114毫克，0.3毫莫耳）與三甲基矽烷基乙炔（147 毫克，1·5毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物内，添加 Cul (U 毫克，50 莫耳。。）、Pd(PPh3)2Cl2(4.2 毫克，1 : 50 莫 耳。。）及三乙胺（121毫克，0.36毫莫耳）。將所形成之混合物 在120°C下加熱過夜，並蒸發溶劑。將殘留物在醋酸乙酯中 研製，並藉過濾收集所形成之沉澱物。使所收集之固體懸 浮於THF (3毫升）中，並添加TBAF (1M，在THF中，1.1當量） 。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並蒸發溶劑。使殘 留物藉急驟式層析純化（矽膠，DCM ·· MeOH之梯度液），而 得 III-48，爲白色固體（68 毫克，70°。）： 1 HNMR(DMSO) d 2.34 (3H，s)，4.36 (1H，s)，6.74 (1H，s)，7·55 (1H，m)，7.65 (2H, d)，7.84 (2H，m)， 8·47 (2H，d)，8.65 (1H，d)，10.43 (1H，s)，12.24 (1H，s) ; MS 326.1 (M+H)+· 實例278 [2-(3-乙炔基苯基）-喹唑啉-4-基卜(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（111_49) ··熔點 204-207°C ; 1 HNMR (DMSO) d 2·34 (3H，s)， 4.28 (1H, s), 6.74 (1H5 s)5 7.55-7.63 (3H? m)5 7.83-7.87 (2H, m)5 8.49 (1H, d)5 8·57 (1H，s)，8·65 (1H，d)，10.46 (1H，s)，12.27 (1H，s) ; IR (固體）1598, 1574, 1541，1489, 1474, 1422, 1365 ; MS 326.1 (M+H)+. 實例279 [2-(3-甲基苯基）·喹唑啉-4_基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）- _ -289-___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7
胺（m-50):將1H-峻切从二酮（1〇〇克，617毫莫耳）在 P〇ci3(60毫升，644亳莫耳）與N，N•二甲苯胺（8毫升，⑴毫 莫耳）中之懸浮液，於回流下加熱2小時。於眞空中移除過 量则3，將殘留物倒入冰中，並藉過滤收集所形成之沉殿 物。舲粗製固體產物2,4-二氣#奎唑啉（6·5克，53%產率）以水 洗滌，及在眞空下乾燥，以供下一步驟使用，無需進一步 純化。於2,4-二氣峙唑啉（3·3克，16·6毫莫耳）在無水乙醇 (150耄升）中之溶液内，添加孓甲基·1Η_吡唑-3_基胺（3·2克， 32.9 φ莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。 藉過遽收集所形成之沉澱物，以乙醇洗滌，及在眞空下乾 ’而得4.0克（93°。產率）(2-氣^奎唑啉_4_基）-(5-甲基-lH-p比唑-3-基）-胺，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。於（2-氯_ 喹峻4 -4-基）-(5-甲基-1H·吡唑-3-基）-胺（50毫克，0.19毫莫耳） 在DMF (1_0毫升）中之溶液内，添加間-甲苯基二羥基硼烷 (0.38毫莫耳）、2MNa2C03(0.96毫莫耳）及三-第三-丁基膦（0.19 毫莫耳）。將燒瓶以氮沖洗，並以一份添加觸媒PdCl2 (dppf) (0.011毫莫耳）〇然後將反應混合物於8〇°C下加熱10小時， 冷卻至室溫，及倒入水（2毫升）中。藉過濾收集所形成之沉 澱物，以水洗滌，及藉HPLC純化，而得III-50，爲淡黃色固 體（61 毫克，75。。）·· 1HNMR(500 iyIHz，DMS〇-d6) d 12.3(brs，1H)， 10.4 (br s，1H)，8·75 (d，1H)，8.30 (s，1H), 8.25 (d，1H)，7.78 (s，2H)，7.55 (m， 1H)，7.45 (m，1H)，7.35 (m，1H)，6.80 (s，1H)，2.47 (s，3H)，2.30 (s，3H) ; MS 316.1 (M+H). 實例280 [2·(3,5_二氣苯基）-11奎嗅琳-4-基】-(5-甲基-2H-P比峰-3_基） -290-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1303636 A7 _B7_五、發明説明（288 ) -胺（III-51) ·· 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) J 12.3 (br s5 1H)? 10.8 (br s? 1H)，8·63 (d，1H)，7.95 (d，2H)，7.85 (m，2H)，7.58 (t，1H)，7.41 (t，1H)，6.59 (s， 1H)，2.27 (s，3H) ; MS 338.1 (M+H). 實例281 [2-(3-氯基-4-氟苯基）-喳唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑- 3- 基）-胺（III-52) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSOd6) d 12·4 (br s，1H)，10.8 (br s，1Η)，8·65 (d，1Η)，8.50 (d，1Η)，8·36 (m，1Η)，7·85 (m，1Η)，7·60 (m，1Η)， -6.62 (s，1H)，2.30 (s，3H) ; MS 354.1 (M+H)· 實例282 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-三氟甲基-苯基）-喹唑啉- 4- 基】-胺（III-53) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ^ 12.2 (br5 1H)? 10.45 (br，1H)，7.53 (s，1H)，7·43 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.06 (d，J=8.2 Hz, 1H)，6.65 (d， J=8.3 Hz? 1H), 6.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.51 (d? J=7.8 Hz5 1H), 6.43 (t5 J=7.8 Hz, 1H)，6.32 (t，J=7.6 Hz，1H)，5.51 (s，1H)，2.03 (s，3H) ; MS 370.2 (M+H)· 實例283 [2-(3-氰基苯基）-喳唑啉-4-基H5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-54) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 9.01 (s，1H)，8.96 (m，2H)， 8.28 (d，J=7.3 Hz，1H)，8.16 (s，br，2H)，8.06 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.88 (m，1H)， 6.96(s，1H)5 2.58 (s，3H) ; MS 327.1 (M+H). 實例284 [2-(3-異丙基苯基）-喳唑啉-4-基】-(5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-55) ·· 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 8.89 (d5 J=7.5 Hz, 1H)? 8.37 (s，1H)，8·26 (s，1H)，8.08 (m，2H)，7.81 (t，br，1H)，7·67 (m，2H)，6·88 (s， 1H)，3.12 (m，1H)，2.40 (s，3H)，1.38 (d，J=6」9 Hz，6H) ; MS 344.2 (M+H). 實例285 (5-甲基-2H-吡唑-3-基H2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基）-胺 (III-56) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 9.50 (s, 1Η)? 8.84 (d? J=7.3 Hz? 1H)，8·80 (d，J二4.4 Hz，1H)，8.66 (d，JU Hz，1H)，7.87 (m，2H)，7.77 (m，1H)， 7.60 (t，J=7.2 Hz，1H)，6.67 (s，1H)，2.28 (s，3H) ; MS 303.1 (M+H). _-291 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 B7 _ _ 五、發明説明（289 ) 實例286 [2-(3-乙醯基苯基）-喳唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-57) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 8.80 (s，1H)，8.55 (d，J= 7·7 Hz，1H)，8·42 (d，J=7.6 Hz，1H)，8·00 (d，JN7.0 Hz，1H)，7.76 (m，2H)，7.58 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.48 (s，br*，1H)，6.60 (s，1H)，2.49(s，3H)，2.03 (s，3H) ; MS 344.1 (M+H). 實例287 [2-(3,5_雙三氟甲基-苯基）_喳唑啉-4-基]-(5-甲基-2H--吡唑-3-基）-胺（III-58) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 10.7 (s，br，1H)， 8.95 (s，2H)，8.63 (d，J=8.2 Hz，1H)，8.25 (s，JH)，7·86 (m，2H)，7.58 (t，J=6.9 Hz，1H)，6.62 (s，1H)，2.26 (s，3H) ; MS 438.1 (M+H). 實例288 [2-(3-羥甲基苯基）-喳唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-59) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 8.74 (d，J=7.9 Hz，1H)， 8·33 (s，1H)，8.17 (s，br，1H)，7.95 (s，br，1H)，7.89 (s，br，1H), 7·62 (m，3H)， 6.72 (s，1H), 5.53 (s，1H)，4.60 (s，2H)，2.28 (s，3H) ; MS 332.1 (M+H). 實例289 (5-甲基-2H-吡唑-3-基M2-(3-苯氧基苯基）-喳唑啉-4_ 基卜胺（III-60):熔點 231-232°C ; 1HNMR(DMSO-d6)cy2.21(3H，s)， 6.59 (1H，s)5 7.10-7.22 (4H，m)，7.41-7.45 (2H，m)，7.54-7.59 (2H，m)，7·81 (2H， s)，8.09 (1H，s)，8·27 (1H，m)，8·64 (1H，m)，10.40 (1H，s)，12.20 (1H，s) ; IR (固體）1589, 1560, 1541，1536, 1484, 1360, 1227 ; MS 394.7 (M+H)+. 實例290 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3-苯氧基苯基）-喹唑啉-4-基]-胺（III-61):熔點 193-195°C iHNMR^DMSO-c^) β 0.67(2H， m)，0·93 (2H，m)，1.87 (1H，m)，6·56 (1H，s)，7·06-7·20 (4H，m)，7·40-7·43 (2H， m)，7.55-7.59 (2H，m)，7·81 (2H, s)，8·11 (1H，s)，8·27 (1H，m)，8·63 (1H，m)， 10.43 (1H，s)，12.26 (1H，s) ; IR (固體）1589, 1574, 1527, 1483, 1369, 1226 ;MS 420.7 (M+H)+. _____-292-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 __ 五、發明説明（29Q ) 實例291 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-噻吩-3-基-喹唑啉-4_基）-胺 (III-62) ： 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 11.78 (s5 br5 1H)? 8.75 (d? J=8.1 Hz, 1H)? 8.68 (s? 1H)? 7.98 (dd? J-7.9,7.5 Hz, 1H)5 7.89 (m? 2H),7 .81 (m5 1H)? 7·68 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.69 (s，1H)，2.30 (s，3H) ; MS 308.1 (M+H). 實例292 (2-苯基唑啉-4-基）-(2H_吡唑-3-基）-胺（III-63):熔 點 247-249°C ; iHNMRpMSO) d 6.99 (lH，brs)，7.49-7.58 (5H，m), 7.81 -(1H，br s)，7·83 (2H，m)，8.47-8.49 (2H，m)，8.66 (1H，d)，10·54 (1H，s)，12.59 (1H, s) ; IR (固體）3145, 2922, 1622, 1597 ; MS 288.2 (M+H)+. 實例293 (2H-吡唑-3-基）-(2-吡啶-4-基-喳唑啉-4-基）-胺（III-64) :熔點 285-286 °C ; iHNMR^DMSO) d 6.99 (lH，brs), 7.65 (lH，m)， 7·81-7·94 (3H，m)，8·3-8·35 (2H，m)，8·73 (1H，d)，8.84-8.90 (2H，m)，10.76 (1H，s), 12.6 (1H，s) ; IR (固體）3180, 2972, 1600, 1574 ; MS 289.2 (M+H)+· 實例294 5-乙基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-4唑啉-4-基）-胺（III-65) :熔點 221-222 °C ； 1 HNMR (DMSO) ί 1.31 (3Η? t)5 2.68 (2Η, d)5 6.80 (1¾ s)5 7.50-7.60 (4Η，m)，8.45-8.55 (2Η, m)，8.65-8.75 (1Η，m)，10.44 (1Η，s)， 12.27 (1H，s) ; IR (固體）3190, 1622, 1595, 1575, 1533, 1482, 1441，1420, 1403,1361,758,711 ； MS 316.2 (M+H)+. 實例295 (2-苯基-喹唑啉-4-基）-(5-丙基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-66) :熔點 204-205 X： ; 1 HNMR (DMSO-d6) d 1.02 (3H，t)，1.66-1·75 (2H， m), 2.69 (2H, t)? 6.80 (1H, s), 7.45-7.60 (4¾ m), 7.80-7.88 (2H, m), 8.45-8.50 (2H，m)，8.65(lH，d)，10.39 (lH，s)，12.25 (lH，s) ; IR (固體）1621，1560, 1572, 1533, 1479, 1441，1421，1363, 1328, 999, 827, 808, 763, 709, 697 ; MS 330.2 (M+H)+. 實例296 (5-異丙基-2H-吡唑-3-基H2-苯基-4唑啉-4-基）-胺（III-___-293-___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（291 ) 67):熔點 218-219°C ; 1HNMR(DMSO-d6)d 1.36(6H，d)，3.05(lH，m)， 6.86 (1H，s)，7.48-7.59 (4H，m)，7.80-7.88 (2H，m)，8·49-8·58 (2H，m)，8·66 (1Η， d)，10.47(lH，s)，12.30 (lH，s) ; IR (固體）3173, 2968, 1619, 1593, 1573, 1533, 1478, 1438, 1413, 1398, 1363, 1329, 995, 822, 798, 761，707, 666, 659 ;MS 330.2 (M+H)+. 實例297 (5-第三-丁基-2H-吡唑-3_基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺 -(III-68):熔點 136-137°C ; iHNMIUDMSO-c^d 1.38(9H，s)，6.87(lH， br s)，7.51-7.57 (4H，m)，7·84-7·85 (2H，m)，$·49-8·51 (2H，m)，8.65 (1H，d)， 10.43 (lH，s)，12.21 (1H，br s) ; IR(固體）3162,2963, 1621，1590, 1572 ; MS 344.2 (M+H)+ · 實例298 (5-第三-丁基-2H-吡唑-3-基）-(2-吡啶-4-基-喳唑啉-4-基）-胺（III-69):熔點 >300°C ; iHNMR^DMSO) d 1.38(9H，s)，6.82 (1H，br s)，7.63 (1H，m)，7.86-7.91 (2H，m)，8.32-8.33 (2H，d)，8·69 (1H，d)， 8.75-8.76 (2H，d)，10.60 (lH，s)，12.31 (lH，brs) ; IR (固體）3683, 3149, 2963, 1621 ; MS 345.2 (M+H)+. 實例299 (5-環戊基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喳唑啉-4-基）-胺（III-70):熔點 240-241 °C ; 1 HNMR (DMSO-d6) ci 1.68-1.89 (6H? m)? 2.03-2.17 (2H，m)，3.14-3.22 (1H，m)，6.80 (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m), 7.80-7.89 (2H， m)，8.45-8.52 (2H，m)，8.67 (1H，d)，10·52 (1H，s)，12.26 (1H，s) ; IR (固體） 2957, 1621，1591，1571，1531，1476, 1438, ·1405, 1370, 1325, 999, 951，801， 775, 761，747, 710, 695, 668, 654 ; MS 356.2 (M+H)+ · 實例300 (5-苯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉冰基）-胺（ΠΙ-71) :熔點 207-209°C ; iHNMIUDMSCOd 7.38-7.40 (lH，m)，7.50-7.58 (6H， m)，7.82-7.88 (4H，m)，8·51 (2H，m)，8·67 (1H，s)，10·58 (1H，s)，13.11 (1H，br ______-294-_._ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7五、發明説明（292 ) 5);111(固體）3345,3108，1627，1612;1^ 364.2 (^/[+；«)+. 實例301 (5-羧基-2H-吡唑-3-基）-(2_苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-72) :將（5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基H2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-73) (345毫克，1毫莫耳，在丁HF中，6毫升）以NaOH (1M，4.0毫 升）處理，在50°C下攪拌5小時，冷卻至室溫，並以1M HC1 中和。使混合物在眞空中濃縮，以移除THF，然後以水稀 -釋，並將所形成之沉澱物過濾。使殘留固體於80°C及眞空 下乾燥，而得III-72，爲灰白色固體（312毫克，94% ) ··熔點 289-291°C (分解）；1 HNMR (DMSO) d 7·45 (1H，br s)，7.50-7.60 (5H，m)， 7.80-7.88 (2H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，8.60-8.70 (lH，d)，10.70(lH，s),13.00-13.80 (2H，brs) ; IR(固體）1699, 1624, 1607, 1570, 1539, 1506, I486, 1398, 1333, 1256, 1177, 1004, 827, 764, 705 ; MS 332.3 (M+H)+. 實例302 (5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺 (III-73):熔點 271-273°C ; iHNMI^DMSCOd 3.95(3H，s)，7.50-7.65 (5H，m)，7·80-7·98 (2H，m)，8.40-8.50 (2H，m)，8.65-8.73 (1H，m)，10.80 (1H， s)，13.80 (1H5 s) ; IR (固體）3359, 1720, 1624, 1597, 1561，1538, 1500, 1475, 1435, 1410, 1358, 1329, 1283, 1261，1146, 1125, 1018, 1010, 944, 827， 806, 780, 763, 703, 690, 670 ; MS 346.3 (M+H)+. 實例303 (5-羥甲基-2H-吡唑-3·基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（HI-74) ·· 將 （5-甲 氧羰基 -2H-吡唑 各基 ）:(2-苯基 -4 唑啉 -4-基 ）-胺 （III-73)(345毫克，1毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液，以硼 氫化鋰（125亳克，5.75毫莫耳）在65°C下處理5小時。使混合 物冷卻至室溫，然後與2M HC1及醋酸乙酯合併。添加固體 碳酸氫鈉，以達成pH 8，並將所形成之混合物以醋酸乙酯 _____-295-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（293 ) 萃取。將萃液以硫酸鎂脱水乾燥，及濃縮。藉急驟式層析 純化（Si02，.甲醇-二氯甲烷梯度液）獲得III-74 (95毫克，30% ) 爲灰白色固體··熔點 238-239°C ; iHNMRpMSO) β 4.58(2H，d， CH2 )，5·35 (1H，s，OH)，6.94 (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m)，7.85-7.90 (2H，m)， 8.48-8.54 (2H，m)，8.69 (1H，1H)，10.40 (1H，s)，12.48 (1H，s) ; IR (固體） 1652, 1621，1603, 1575, 1558, 1539, 1532, 1480, 1373, 1320, 1276, 1175， -1057, 1037, 1007, 951，865, 843, 793, 780, 7124; MS 318.2 (M+H)+. 實例304 (5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-75):熔點 190-191°C ; 1 HNMR (DMSO) β 3·34 (3H，s)，4·45 (2H， s)，7·00 (1Η，s)，7.50-7.62 (4Η，m)，7.82-7.90 (2Η，m)，8.45-8.52 (2Η，m)，8.65 (lH，brs)，10.50 (lH，s)，12.30 (lH，s) ; IR (固體）3177, 1606, 1589, 1530, 1479, 1441，1406, 1374, 1363, 1329, 1152, 1099, 999, 954, 834, 813, 766, 707， 691 ; MS 332.3 (M+H)+. 實例305 [5_(3-羥丙-1-基）-2H-吡唑-3-基H2-苯基-4唑啉-4-基）-胺（III-76) ··將（5-芊氧基丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基） -胺（111-78)(200毫克，0.46毫莫耳）在甲苯（4毫升）與乙腈（8毫 升）中之溶液，與碘化三甲基矽烷（0.64毫升，4.6毫莫耳）一 起在55°C下攪拌3小時，而得琥珀色溶液。將此混合物以醋 酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離所形成之液層，將有 機層以硫酸鎂脱水乾燥，及在眞空中濃縮。藉急驟式層析 純化（Si02，甲醇-二氣甲烷梯度液）獲得黃色油（115毫克）。 以二氣甲烷研製，獲得III-76，爲灰白色固體，在75°C及眞 空下乾燥（83 毫克，52。。）：熔點 164-165°C ; 1 HNMR(DMSO) β 1·8(Μ·90 (2Η，m)，2.70-2.80 (2Η，m)，3.50-3.60 (2Η，m)，4.59 (1Η，s)，6.80 __—_ __-296- _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（294 ) (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m)，7.82-7.90 (2H，m)，8.48-8.53 (2H，m)，8.63 (1H，s)， 10.40 (1H，s)，12.25 (1H，s) ; IR (固體）1622, 1587, 1574, 1562, 1528, 1480, 1440, 1421，1368, 1329, 1173, 1052, 1030, 1006, 952, 833, 762, 734, 706, 690， 671，665 ; MS 346.0 (Μ+Η)+· 實例306 [5-(3-甲氧基丙-1-基）-2H-吡唑：基H2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-77):熔點 169-170°C ; iHNMR^DMSO-c^d 1.86-1.97 -(2H，m)，2.75 (2H，t)，3.30 (3H，s)，3·45 (2H，t)，6.80 (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m)， 7.80-7.90 (2H，m)5 8·45-8·55 (2H，m)，8.67 (1H，d)，10·30 (1H)，12.25 (1H，s) ;IR(固體）1620, 1591, 1572, 1532, 1476, 1425, 1408, 1373, 1326, 1117, 1003, 831，764, 714, 695 ; MS 360.3 (M+H)+. 實例307 [5-(3-芊氧基丙-1-基）-2H-吡唑-3-基】-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-78):熔點 177-178Ό ; iHNMR^DMSCOci 1·92-2·03(2Η， m)5 3.76-3.85 (2Η，m)，3.52-3.62 (2Η，m)，4.51 (2Η，s)，6.82 (1Η，s)，7·28-7·40 (5H，m)，7.46-7.58 (4H，m)，7.80-7.85 (2H，m)，8.47-8.52 (2H，m)，8·66 (1H，d)， 10.45 (1H，s) ; IR (固體）1621，1591，1562, 1532, 1479, 1454, 1426, 1408, 1374, 1101，1006, 835, 766, 738, 712, 696 ; MS 436.3 (Μ+Η)+· 實例308 [5-(3-胺基丙-1-基）-2H-吡唑-3-基H2-苯基唑啉-4-基>•胺（ΙΙΙ-79):將[5-(3-第三-丁氧羰基胺基丙-1-基）-2Η-吡唑-3-基]-(2-苯基唑啉-4-基）-胺（111-80)(250毫克，0.56毫莫耳）在二 氯甲烷（3毫升）中之溶液，於〇°(：_下，以TFA (2毫升）處理。 使混合物溫熱至室溫，然後在眞空中濃縮。使殘留物自二 氯甲烷（3x5毫升）及醚研製及濃縮，然後以二氣甲烷研製， 以使TFA鹽結晶。藉過濾收集所形成之固體，並使其溶於 乙醇（3毫升）與水（3毫升）之混合物中。分次添加碳酸鉀， _____-297-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（295 ) 以達成pH 8，然後使混合物結晶。藉過濾收集產物，並於 80°C及眞空下乾燥，而得ΙΠ-79，爲灰白色粉末（122毫克，63 。〇):熔點 205-207 °C ; 1HNMR(DMSO)d 1.68-1.83 (2H，m)，2.65 -2.80 (4H，m)，6.80 (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m)，7.80-7.90 (2H，m)5 8.45-8.53 (2H， m)，8.65 (1H，d)，10.45 (1H，br s) ; IR (固體）1621，1598, 1568, 1533, 1484, 1414, 1364, 1327, 1169, 1030, 951，830, 776, 764，705，677 ； MS 345.3 -(M+H)+. 實例309 [5-(3-第三-丁氧羰基胺棊丙-1-基）-2H-吡唑-3-基】-(2_ 苯基-喳唑啉-4-基）-胺（III-80):熔點 199-200X： ; 1 HNMR (DMSO) β 1·37 (9H，s), 1.71-1.82 (2H，m)，2·67 (2H，t)5 3.00-3.11 (2H，m)，7.81 (1H，s)， 7.99 (1H，s)，7.50-7.60 (4H，m)，7.80-7.85 (2H，m)，8.48-8.52 (2H，m)，8.63 (1H， d)，10.40 (1H, s)，12.26 (1H，m) ; IR (固體）2953, 1687, 1622, 1594, 1573, 1535, 1481，1441，1419, 1364, 1327, 1281，1252, 1166, 1070, 1028, 998, 951， 848, 807, 768, 740, 728, 710, 693 ; MS 445.3 (M+H)+ · 實例310 5-異丙基胺曱醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基^奎唑啉-4-基）-胺（III-81) : 1 HNMR (500 MHz5 DMSO-d6) ^ 1.20 (d? J=6.6 Hz, 6H), 4.13 (m，1H)，7.42 (br. s，1H)，7.61 (dd，J=7.0, 7.7 Hz，2H)，7·66 (t，J=7.1 Hz， 1H)，7.71 (m，1H)，7.99 (m，2H)，8.39 (m，1H)，8·42 (d，J=7.1 Hz，2H)，8.74 (d， J=8.2 Hz，1H)，11.41 (br. s，1H) ; EI-MS 373.2 (M+H) ; HPLC-方法 C， Rt 14·09 分鐘。 tiL31i (5-烯丙基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（ΙΙΙ·82) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 4.02 (m，2H)，5.15 (m， 1H)，5.23 (m，1H)，5.94 (m，1H)，7.45 (br· s，1H)，7·60 (t，J=6.9 Hz，2H)，7.64 ( m, 1H)，7.72 (m，ltI)，7.98 (m，2H)，8.43 (m，2H)，8.72 (d，J=8.2 Hz，1H)，8.84 ____-298-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（296 ) (br· s，1H)，11.34 (br· s，1H) ; EI-MS 371.2 (M+H) ； HPLC-方法 C，Rt 13.67分鐘。 實例312 [5-(2-甲氧基乙基胺甲醯基）-2H-吡唑-3-基】-(2-苯基-喳唑啉-4-基）-胺（ΙΙΙ-83) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 3.32 (s，3Η)， 3.48 (m，4H)，7.36(br· s，1H), 7·62 (m，2H)，7.63 (m，1H)，7.71 (m，1H)，7.98 (m，2H)，8.41 (dd，J=1.4, 7.0, 2H)，8.70 (m，2H)，11.30 (br. s5 1H) ； EI-MS -389.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，心 12.37 分鐘。 實例313 (5-芊基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喳唑啉-4- 基）-胺（III-84) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 4.52 (d，J=6.0 Hz，2H)， 7.29 (m，1H)，7.38 (d5 J=4.2 Hz，4H)，7.58 (t，J=7,5 Hz，2H)，7·63 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.98 (m，2H)，8.43 (d，J=7.7 Hz，2H), 8.72 (d，J=7_5 Hz，1H)，9·23 (br*. s，2H)，11.34 (bn s，1H) ; EI-MS 421.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，Rt 16.76 分 鐘。 實例314 (5-環己基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喳唑啉一 4-基）-胺（III-85) ·· 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d U6 (m，1H)，1.34 (m， 4H)，1.62 (d, J=2.6 Hz，1H)，1.76 (m，2H)，1.85 (m，2H)，3.79 (m，1H)，7·43 (m， 1H)，7.60 (t，J=7.2 Hz，2H)，7.65 (t，J 二 7·1 Hz，1H)，7.71 (ddd，J=2.2, 5.4, 8.2 Hz，1H)，7.98 (m，2H)，8.35 (m，1H)，8.43 (dd，J=l.4, 7·2 Hz，2H)，8.72 (d，J= 8·2 Hz，1H)，11.34 (br· s，1H) ; EI-MS 413.5 (M+H) ; HPLC-方法 C，Rt 17.18分鐘。 實例315 (5-二乙基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑，林· 4-基）胺（III-86) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 1.18 (br· s，3H)，1.25 (br· s，3H)，3·49 (br· s，2H)，3.69 (b.s，2H)，7.21 (s，1H)，7.59 (t，J=6.9· Hz，2H)， 7.62 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7·96 (m，2H)，8.39 (d，J=7.1 Hz，2H)，8.74 (d，J= • 299 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（297 ) 8.4 Hz，1H)，11.37 (br. s，1H) ; EI-MS 387.2 (M+H) ; HPLC·方法 C，& 14.50分鐘。 實例316 [5-(;基甲基-胺曱醯基）-2H-吡唑-3-基】-(2-苯基-喳唑 啉-4-基）-胺（III-87) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 3.33 (s，3H)，4·75 (s，2Η)，7.26 (m，1Η)，7·31 (m，1Η)，7.38 (m，4Η)，7.58 (m，2Η)，7·70 (m，1Η)， 7.95 (m，3H)，8.26 (m，1H)，8.40 (d，J=7.8 Hz，2H)，8.75 (m，1H)，11.2 (br. s， -1H) ; EI-MS 435.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，Rt 16.77 分鐘。 實例317 (2-苯基-喳唑啉-4-基）-(5-丙基胺甲醯基-2H-吡唑·3- 基）-胺（ΙΙΙ-88) : 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) c? 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H)? 1.57 (m5 2H)? 3.24 (q5 ]=6.5 Hz, 2H), 7.39 (br. s? 1H), 7.60 (t? J=7.3 Hz, 2H), 7.64 (m，1H)，7.71 (br. t，J=6.5 Hz, 1H)，7.98 (m，2H)，8_42 (d，J=7_2 Hz, 2H)， 8.61 (br. s3 1H), 8.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 11.34 (br. s? 1H) ； EI-MS 373.3 (M+H) ;HPLC-方法(2,1^13.51 分鐘。 實例318 [5-(乙基-異丙基-胺甲醯基）-2H-吡唑-3-基H2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-89) : 1HNMR (500 MHz，DMSO-d6) d 0.92 (t， 7.4 Hz，6H)，1·52 (m，2H)，1.59 (m，1H)，3.79 (m5 2H)，7.53 (br. s，1H)，7.57 (t， J=7.5 Hz, 2H)5 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (m5 1H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (br. d? J=8.8 Hz，1H)，8·46 (d，J=7.5 Hz，2H)，8.74 (d，JN8.4 Hz，1H)，11.34 (br· s，1H) ;EI-MS 401.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，& 15.51 分鐘。 實例319 (5-環丙基胺甲醯基-2H-/比唑-3-基）-(2-苯基·喹唑啉-4-基）-胺（III-90) : 1 HNMR (500 MHz，D.MSO-d6) d 0.60 (m，2H)，0,74 (m， 2H)，2.86 (m，1H)，7.34 (br· s，1H)，7.62 (m，3H)，7.70 (m，1H)，7.97 (m，2H)， 8.41 (d，J=7.9 Hz，2H)，8.63 (br. s，1H)，8.72 (d，J=7.8 Hz，1H)，11.35 (br· s，1H) ;EI-MS 371.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，\ 12.64 分鐘。 __-300-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 ____ 五、發明説明（298 ) 實例320 (5-異丁基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-91) : 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (d，J=6.7 Hz，6H)， 1.88 (m，1H)，3.12 (t，J=6.4 Hz，2H)，7.45 (br· s，1H)，7.58 (t, J=7.2 Hz，3H)， 7.64 (t，J=7.1 Hz，1H)，7.71 (m，1H)，7.98 (m，2H)，8.44 (dd，JN1.3, 7.9 Hz，2H)， 8.62 (br· s，1H)，8.72 (d，J=8.3 Hz5 1H)，11.33 (br. s，1H) ; EI-MS 387.2 (M+H) ;HPLC-方法 C，Rt 14.70 分鐘。 - 實例321 {5-[(3S)各甲氧基甲基-四氫吡咯小羰基】-2H·吡唑-3-基 M2-苯基-喳唑啉-4-基）-胺（ΙΙΙ-93) : 1 HNMR (500 MHz，DMSO-d6) β 2.00 (m，2H)，2.12 (m，1H)，3·29 (s，3H)，3.45 (t，J=8.7 Hz，1H)，3.57 (dd，J= 3.2, 9.3 Hz，1H)，3.86 (m，1H)，3.92 (m，1H)，4.36 (m，2H)，7.45 (br· s，1H)， 7.59 (t? J=7.2 Hz, 2H)? 7.63 (m5 1H)? 7.69 (m, 1H), 7.97 (m5 2H)? 8.40 (d, J= 7.5 Hz，2H)，8.74 (d，J=7.6 Hz，1H)，11.38 (br. s，1H) ; EI-MS 429.2 (M+H); HPLC-方法 C，Rt 13.84 分鐘。 實例322 (2-苯基-喹唑啉_4-基）-(5-間-甲苯基胺甲醯基-2H-吡 唑-3-基）-胺（ΙΙΙ-94) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 2.33 (s，3Η)，6.97 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.27 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.62 (m，7H)，7·72 (m，1H)，7·98 (m， 2H), 8.46 (dd，J=2.0, 7.9 Hz，2H)，8.71 (m，1H)，10.29 (s，1H)，11.31 (bf. s，1H) ;EI-MS 421.2 (M+H) ; HPLC-方法 C，17.11 分鐘。 實例323 (2-苯基-喳唑啉·4-基）-(5-對·甲苯基胺曱醯基-2H-吡 唑-3-基）-胺（III-95) ·· 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 2.30 (s，3H)，7.20 (d，JN8.3 Hz，2H)，7·62 (m，5H)，7.68 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.72 (m，1H)，7.98 (m, 2H)，8.46 (dd，J=1.8, 7.0 Hz，2H)，8.72 (m，1H)，10.31 (s，1H)，11.36 (br· s，1H) ;EI-MS 421·2(Μ+Η) ; HPLC-方法 C，Rt 16.95 分鐘。 實例324 (5·甲基胺甲醯基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4- ___-301 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（) 得 III-100 (168 毫克，80% )呈黃色固體。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 7.77-7:51 (m，6H)，7.86 (br s，2H)，8.11 (m，1H)，8.50 (m，2H)，8.63 (m， 1H)，10.52 (s，1H)，11.25 (s，1H) ; EI-MS 331.1 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 2.52分鐘。 實例329 (4-溴基-2H-吡唑-3-基H2-苯基_喳唑啉-4-基）-胺（III· 101):根據方法A製成，而得黃色固體，熔點189°C ; iHNMR -（DMSO-d6) d 7.44-7.46 (3H，m)，7.58 (lH，m)，7.87(2H，d)，8.15 (lH，s)， 8.31-8.34 (2H，m)，8.49 (1H，d)，10.08 (1H，s)，13.13 (1H，s) ; IR (固體） 3286, 2969, 1738, 1632 ; MS 366.2/368.2 (M+H)+. 實例330 (4_溴基-5-甲基-2H-吡唑-3·基）-(2-苯基-喳唑啉-4-基）-胺（III-102):熔點 183-185 °C ; 1 H NMR (DMSO) d 2.33 (3H5 br s), 7.44-7.46 (3H，m)，7.57 (1H，m)，7.84-7,87 (2H，m)，8.31-8.34 (2H，m)，8.48 (1H，d)，10.05(lH，s)，12.91 (lH，brs) ; IR(固體）3362, 3065,2831，1619, 1578； MS 380.2/382.2 (M+H)+. 實例331 (4-氰基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-103):熔點 >250°C ; m)，7.91 (2H，m)，8.40-8.43 (2H，m)，8.53 (1H，d)，8·71 (1H，d)，10.61 (1H，s)， 13.60 (1H, s) ; IR(固體）3277, 3069, 2855, 2231，1625 ; MS 313.2 (M+H)+ · 實例332 (5-曱基-2H-吡唑_3-基）-(?-嗎福啉-4_基-喳唑啉-4-基）- 胺（III-104):熔點 223-224°C ; iHNMRpMSO) d 2.26 (3H，s)，3.65 (4H，m)，3.75 (4H，m)，6.44 (1H，s)，7·12 (1H，d)，7·33 (1H，d)，7.56 (1H，t)， 8.37(lH，d)，10,01 (ih，s)，12.13 (lH，brs) ; IR (固體）1621，1578, 1537, 1475, 1434, 1385 ; MS 311.0 (M+H)+. ____- 303-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（3Q1 ) 實例333 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-六氫吡畊_1_基-喹唑啉-4-基） -^(ΙΠ-105) · ^ Ιέ 179-18TC ； 1HNMR(DMSO) d 2.26 (3H5 s)5 2.74 (4H，br s)，3.71 (4H，br s), 6.43 (1H，s)，7.08 (1H，t)，7.30 (1H，d)，7.53 (1H，t)， 8.34 (1H，d)，9.50 (lH，s)，12.08 (lH，brs) ; IR (固體）2853, 1619, 1603, 1566, 1549, 1539 ; MS 310.0 (M+H)+ 實例334 [2-(4-甲基六氫吡啶-1·基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H_ -吡唑-3-基）-胺（III-106):熔點 148-150°C ; 1HNMR(DMSO)d 1.06 (3H，d)，1·03 (2H，m)，1.51-1.70 (3H，m)，2·26 (3H，s)，2·86 (2H，m)，4.73 (2H， d)5 6·44 (1H，s)，7·06 (1H，d)，7·29 (1H, d)，7·52 (1H，t)，8·32 (1H，d)，9·92 (1H， s)，12.09 (1H，br s) ; IR (固體）2917, 2840, 1629, 1593, 1562, 1546, 1486 ; MS 323.0 (M+H)+. 實例335 [2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-4唑啉-4-基】-(5-甲基-2H- 吡唑-3-基）·胺（III-107):熔點 105-107 °C ； 1 H NMR (DMSO) ί 2.21 (3H，s), 2·26 (3H，s)，2·34 (4H，m)，3.75 (4H，m)，6.45 (1H，s)，7·09 (1H，t)， 7·31 (1H，d)，7·54 (1H, t)，8·34 (1H，d)，9.96 (1H，s)，12.12 (1H，brs) ; IR (固 體）2934, 2844, 2804, 1620, 1593, 1572, 1536, 1476 ; MS 324.0 (Μ+Η)+· 實例336 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-六氫吡啶-1-基唑啉-4-基） -胺（III-108) ··熔點 294°C ; 1 H NMR (DMSO) d 1.45-1.58 (4H，m)，1.63 (2H，m)，2·26 (3H，s)，3.79 (4H，m)，6·45 (1H，br s)，7.06 (1H，t)，7·29 (1H，d), 7.52 (1H，t)，8.33 (lH，d)，9.92 (1H，s)，12·1·1(1Η，brs) ; IR(固體）2929, 2847, 1632, 1591，1500, 1482, 1437, 1382 ; MS 309.3 (M+H)+. 實例337 (2_—氮七圜烷小基）-喹唑啉冰基H5-曱基-2H-吡唑-3-基）-胺（IIM09):熔點 269°C ; 1HNMR(DMSO)d 1.50(4H，brs)， 1·76 (4H，br s)，2·25 (3H，s)，3·78 (4H，t)，6.55 (1H，br s)，7.03 (1H，t)，7·28 (1H， ___-304 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（302 ) d)，7·50 (1H，t)，8·33 (1H，d)，9·92 (1H，s)，12·09 (1H，br s) ; IR (固體）3427, 2963, 2927, 2909, 2872, 2850, 1623, 1595, 1586, 1568, 1504, 1486, 1468, 1386, 1427 ; MS 323.3 (Μ+Η)+·
實例338丨2-(4_(2-羥乙基六氫吡啶-1-基）-喳唑啉-4-基】-(5_甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-110):熔點 175°C ; iHNMR^DMSO) d 1·08 (2H，m)，1.38 (2H, m)，1.57-1.83 (3H，m)，2·26 (3H，s)，2·85 (2H，t)，3·47 -(2H，m), 4.38 (1H，t), 4·75 (2H，d)，6·45 (1H，br s)，7·06 (1H，t)，7·29 (1H，d)， 7.52 (1H，t)，8.32 (lH，d)，9.93 (lH，s)，12.12 (lH，brs) ; IR(固體）3365, 3073, 2972, 2868, 1622, 1604, 1586, 1568, 1486, 1463, 1440, 1394 ; MS 353.2 (M+H)+. 實例339 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-甲基六氫吡啶小基）-p奎口坐口林-4- 基卜胺（III-111) ··於（5-環丙基-1H-吡唑-3-基H2-氯^奎唑 啉-4-基）-胺（118毫克，0.41毫莫耳）在第三-丁醇（3.0毫升）中 之溶液内，添加4-曱基六氫吡啶（0.49毫升，4.1毫莫耳），並 將反應混合物於回流下加熱過夜。使反應混合物在眞空中 濃縮，並使殘留物溶於EtOH :水之混合物（1 ·· 3，4毫升）中 。添加碳酸鉀（57毫克，0.41毫莫耳），並將混合物於室溫下 攪拌2小時。過濾所形成之懸浮液，以水洗滌（χ2)，並以 Et20沖洗（χ2)，而得ΙΙΙ-111，爲白色固體（123毫克，85% ): 熔點 190°C ; 1 H NMR (DMSO) δ 0,66 (2H, s), 0.93 (5H, br s), 1.07 (2¾ d), 1.66 (3H，s)，1·91 (1H，s)，2·85 (2H，t)，4·72 (2H，d)，6·33 (1H，s)，7.06 (1H， t)，7.29 (1H，d)，7·52 (1H，t)，8·31 (1H，d)，9·95 (1H，s)，12.18 (1H，br s) ; IR (固體）2925, 2852, 1622, 1590, 1581，1558, 1494, 1481，1453, 1435, 1394 ; MS 349.2 (M+H)+. ____-305- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303636 A7 B7 五、發明説明（3Q3 ) 實例340 [2-(1,4-二氧-8_氮-螺[4,5】癸-8-基）_喳唑啉-4-基]-(5-甲基 -2H·吡唑-3-基）_ 胺（III-112):熔點 191°C ; iHNMR^DMSCOd 1.65 (4H，s)，2·26 (3H，s)，3.90 (4H，s)，3·93 (4H，s)，6.43 (1H，br s)，7·09 (1H，t)， 7.32 (1H，d)，7.54 (1H，t)，8·35 (1H，d)，9·99 (1H，br s)，12.13 (1H，br s) ; IR ( 固 體）3069, 2964, 2927, 2868, 1618, 1581，1568, 1540, 1495, 1481，1435, 1390 ; MS 367.3 (Μ+Η)+· - 實例341 [2-(4-環戊基胺基-六氫吡啶-1-基）_喹唑啉-4-基M5-曱 基-2H-吡唑-3-基）-胺（III-113):熔點 191°C ; 1 H NMR (DMSO) d 1.33 (2H，d)，1·65 (4H，s)，1.87 (2H，d)，2.20 (1H，s)，2·26 (3H，s)，2·49 (2H，s)， 3.00 (2H，t)，3·36 (2H，s)，4.61 (2H，d)，6·45 (1H，br s)，7.07 (1H，s)，7.31 (1H， d)，7.52 (1H，s)，8·33 (1H，d)，9·94 (1H，br s)，12.12 (1H，br s) ; IR (固體） 3371，2943, 1622, 1600, 1581，1545, 1509, 1463, 1440, 1390 ； MS 378.2 (M+H)+ . 實例342 [2-(4-羥基六氫吡啶小基）-喹唑啉-4-基】-(5-甲基-2H-口比唑-3-基）-胺（III-114) ··熔點 123°C ; 1HNMR(DMSO) d 1·34(2Η， d)5 1·80 (2Η，d)，2.26 (3Η，s)，3·24 (2Η，t)，3.72 (1Η，br s)，4·39 (2Η，d)，4·70 (1H，d)，6·44 (1H，br s)，7.07 (1H，t)，7·30 (1H，d)，7_53 (1H，t)，8·33 (1H，d)， 9.94 (lH，brs)，12.11 (lH，brs) ; IR (固體）3265, 3151，2927, 2863, 1622, 1600, 1572, 1540, 1504, 1476, 1440, 1390, 1349, 1066, 1098 ; MS 325.3 (M+H)' 實例343 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(4-羥基-4-苯基六氫吡啶-1-基）-喹唑啉-4-基】-胺（III-115):熔點 131°C ; 1 H NMR (DMSO) d 0.64 (2H, q)，0.93 (2H，q)，1.68 (2H5 d)，1.83-1.97 (3H，m)，3.20-3.45 (2H，m)， 4.69 (2H，d)，5.11 (1H，s)，6·37 (1H，br s)，7.08 (1H，t)，7.20 (1H，t)，7.31 (3H，t) ____ -306-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（304 ) ，7·49 (2H，d)，7.53 (1H，t)，8·33 (1H，d)，9.98 (1H，br s)，12.18 (1H，br s) ; IR (固體）3362, 2952, 2934, 2911，2870, 2825, 1618, 1584, 1570, 1559, 1536, 1481，1459, 1431，1372, 1336, 1213, 994 ; MS 427.6 (Μ+Η)+· 實例344 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(l，3-二氫異啕哚-2-基）-喳 唑啉-4-基]-胺（III-116) ··根據方法E-Ι製成，而得灰白色固體 ，熔點 237 °C ; iHNMR (DMSO-d6) 5 0.79 (2H，s)，1.00 (2H,d)，1.99 ~ (1H，m)，4·92 (4H, d)，6·72 (1H，br s)，7·13 (1H，t)，7·33 (2H，s)，7.30-7.48 (3H， m)，7·58 (1H，t)，8.40 (1H，d)，10.12 (1H，s)，12.17 (1H，s) ; IR (固體）3449, 3318, 2850, 1623, 1595, 1577, 1541，1509, 1482, 1432, 1391，1359, 1141， 1027, 877, 814 ; MS 369.4 (M+H)+ · 實例345 (2-—氮七圜烷-1-基）-喹唑啉-4-基H5-環丙基-2H-吡 唑-3-基）-胺（III-117): .. 199-200°C;1HNMR(DMSO-d6)d0.60-0.70 (2H, m), 0.90-1.00 (2H? m), 1.45-1.57 (4H? m), 1.70-1.85 (4H5 m), 1.88-1.97 (1H，m)，3.75-3.87 (4H，m)，6.42 (1H，s)，7.02 (1H，t), 7·27 (1H，d)，7.49 (lH，t)，8.29(lH，d)，9.91 (lH，s)，12.19 (lH，brs) ; IR (固體）2929, 1624, 1595, 1581，1563, 1542, 1498, 1482, 1440, 1426, 1397, 1356, 1305, 1000, 825， 754 ； MS 349.2 (M+H)+ . 實例346 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉基-2-基）-喹唑啉-4_基】·胺（III-118):熔點 182-184°C ; iHNMR^DMSO) d 0.75 (2H，d)，1·02 (2H，d)，1·96 (1H，π})5 2·89 (2H，m)，4.05 (2H，m)，4.94 (2H, s), 6.46 (1H, s)5 7.10 (1H, t), 7.21 (4H, d), 7.37 (1H? d), 7.55 (1H, d), 8.36 (1H，d)，10.05 (1H，s)，12.23 (1H，br s) ; IR (固體）1621，1581，1560, 1537, 1479, 1456, 1426, 1396, 1374, 1341，1222 ; MS 383.3 (Μ+Η)+· 實例347 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-[2-(2,3-二氫喇哚小基）-喹唑 ____-307-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _B7____五、發明説明（3Q5 ) 啉-4-基】-胺（III-119):熔點 150-153°C ; iHNMRpMSCOeO/ZAGH， d)，0.98 (2H，d)，1·96 (1H，m)5 3·15 (2H，t)，4·25 (2H，t)，6.45 (1H，br s)，6.88 (1H，t)，7.09 (1H，t)，7.20 (2H，m)，7·53 (1H，d)，7·65 (1H，t)，8·43 (2H，br s)， 10.09 (lH，s)，12.28 (lH，brs) ; IR (固體）1621，1588, 1577, 1564, 1537, 1487, 1455, 1425, 1386, 1259 ; MS 369.3 (Μ+Η)+· 實例348 (5-環丙基_2H-吡唑-3-基）-[2-(4-羥甲基六氫吡啶-1-基 -奎唑啉-4-基]胺（III-120):熔點 142°C ； 1 H NMR (DMSO) ί 0.67 (2H，d)，0.96 (2H，d)，1.10 (2H，q)，1.55-1.70 (3H，m), 1.91 (1H，m)，2·85 (2H，t)，3·28 (2H, s)，4.48 (1H，s)，4·76 (2H，d)，6·34 (1H，s)，7.06 (1H，t)，7.30 (1H，d)，7·52 (1H，t)，8.31 (1H，d)，9.96 (1H，s)，12.19 (1H，s) ; IR (固體） 3363, 3000, 2927, 2854, 1618, 1604, 1573, 1536, 1509, 1477, 1436, 1395, 1354, 1314, 1241，1186, 1091，995, 941，823 ; MS 365.8 (Μ+Η)+· 實例349 (5-環丙基-2H·吡唑-3-基）-[2-(3,4-二氫2H-喳啉小基）-喹唑啉-4-基]-胺（IH-121):熔點 137-145°C ; 1 H NMR (DMSO-d6) d 0.55 (2H，d)，0.88 (2H, d)，1·78 (1H，m)，1.92 (2H，t)，2.75 (2H，t)，4·04 (2H，t)， 6.20 (1H5 br s)，6·97 (1H，t)，7.14 (1H，m)，7·19 (1H，t)，7.42 (1H，d)，7·61 (1H， t)，7.67(lH，d)，8.43(lH，d)，10.04 (lH，s)，12.21 (lH，brs) ; IR (固體） 1622, 1572, 1539, 1493, 1454, 1420, 1373, 1249 ; MS 383.3 (Μ+Η)+· 實例350 (5-甲氧羰基-2H-吡唑各基）-[2-(六氫吡啶小基）-喹唑 啉-4-基】胺（IIL422) : 1 H NMR (500 MHz，CDC13) d 1.7-1.8 (6H，m)5 d 3.8(4H，m)，ci 3.9 (3H，s)，J 5.5 (lH，s)，d 7.15 (lH，t)，d 7.4 (lH，d)，d 7·6 (1H，t)，d 8.0 (1H，d). HPLC-方法 B (以 95。。H2 O 起始）\ 7·4 分鐘 ;MS (ES+) 353.24 (M+H). 實例351 [5-(六氫吡啶小羰基）-2H-吡唑-3-基】-[2-(六氫吡啶小 ______-308-_ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 ______B7 五、發明説明（3〇6 ) 基）-喹唑啉斗基】_胺（III_123) : HPLC·方法B (以95% %〇 · 〇 1〇/。 TFA 起始）Rt.8.〇 分鐘；MS (ES+) 406.30,（ES-) 404.30· 复^ 352 (5_羥甲基-2队吡唑！基H2-(六氫吡啶小基）·喹唑啉_ 4-基卜胺（III-124) ··於 111_122 (10.0 毫克，〇·〇28 亳莫耳）在丁HF (6 毫升）中之溶液内，在環境溫度下慢慢添加UALh4在THF中 之1M溶液（〇·〇5毫升，〇·05毫莫耳）。15分鐘後，以水及 一 1NHC1，使溶液淬滅。以Et〇Ac自水層萃取產物。將有機層 以MgS〇4脱水乾燥，過濾及在眞空中濃縮。殘留物藉預^ 之HPLC純化，而得ΙΠ-124 (4·〇毫克，44% )。Ηρ]χ方法B (以 95 〇。Η2 Ο : 0.1。’。tFA 起始）心 6」分鐘；MS (ES+) 325 13 (m+h)， (ES-) 323.13 (M-H).
[划353 (5_胺甲醯基-2H-吡唑-3-基H2-(六氫吡啶小基）_喳唑 琳-4-基】-胺（ΙΠ_ΐ25):將 111-122(1.5 克 4.3 毫莫耳）在 2·0ΜΝΗ3/
MeOH (100耄升）中之溶液，於1 i〇°c下加熱2天。使此深褐色 反應混合物在眞空中濃縮，而得黏稠油，將其藉管柱層析
純化，而得 0.7 克（50〇/。）ΠΙ]25。1 H NMR (500 MHz，CD3 OD-d3 ) ί 1.6(4H，m)，d 1.7(2H，m)，d 3.3(lH，s)，d 3.8(4H，m)，d 5·5(1Η, s)，d 7·15 (1H，t)，i 7.45 (1H，d)，d 7.55 (1H，t)，d 8.0 (1H，d) ; HPLC-方法 B (以 95。。H2 0 ·· 〇·1。。TFA 起始）Rt 5.9 分鐘；MS (ES+) 338.13,（ES-) 336.15. 紐354 (5_胺曱醯基-2H4唑-3-基H2-(4-甲基六氫吡啶+基 )-喳峻啉-4-基卜胺（III-126) ·· HPLC-方法 B (以 95。。H2 0 ·· 0.1 % TFA 起始）Rt6.4 分鐘；MS(ES+) 352.19，（ES-) 350.20. 貫 (5,7-一 氟-1H-HI 峻 _3_ 基）-(2-苯基-5,6,7,8-四氫 ρ奎吐琳- _ -309- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ~ 1303636 A7 B7 ____ 五、發明説明（307 ) 4-基）-胺（III-127) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) β 13.7 (s，1H)，10.3 (s, br，1Η)，7.90 (d，2Η)，7.52 (t，1Η)，7.45 (m，3Η)，7·26 (d，1Η)，2·99 (m，2Η)， 2.75 (m，2H)，1.95 (br，4H) ppm ; MS (ES+) 378.24 (M+H) ; (ES-) 376.23 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.04 分鐘。 實例356 (2-苯基-5,6,7,8-四氫4唑啉-4·基）-(5-三氟甲基-1H-啕 唑-3-基）-胺（III-128) ·· 1 H NMR (500 MHz5 DMSO-d6) ί 13.4 (s? 1Η)? —10.2 (s，br，1Η)，8.13 (s，1Η)，7.86 (d，2Η)，7·78 (d，1Η)，7·69 (d，1Η)，7·50 (t， 1H)5 7.35 (dd，2H)，2.89 (m, 2H)，2.72 (m，2H)，1.90 (s，br，4H) ppm ； MS (ES+) 410.24 (M+H) ; (ES-) 408.23 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.19 分鐘。 實例357 (7-氣基-1H-吲唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（111_ 129) : 1 H NMR (500 MHz，DMSOd6) d 13.6 (s，1H)，1U (s，bf，1H)，8.65 (d，1H)，8.03 (d，2H)，7.95 (s，2H)，7.67 (m，1H)，7.45 (m，2H)，7.33 (t，2H)， 7·22 (dd，1H)，6.99 (t，1H) ppm· MS (ES+) : m/e = 356.20 (M+H) ; HPLC- 方法A,Rt3.00分鐘。 實例358 (5-氟基-1H-W唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III- 130) : 1 H NMR (500 MHz? DMSO-d6) ί 13.2 (s9 1H)? 11.3 (s5 br5 1H), 8.67 (d，1H)，8.04 (d5 2H)，7.96 (s，2H)，7.70 (m5 1H), 7·58 (dd，1H)，7.43 (m，4H)， 7.28 (td，1H) ppm.MS (ES+) 356.20 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.00 分鐘。 實例359 (5,7-二氟-1H-啕唑-3-基）-(2-苯基唑淋-4-基）_胺（in· 131) : 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 13.7 (s5 1H), 8.65 (d5 1H)5 8.04 (d，2H)，7.95 (s5 2H)，7.68 (m，1H)5 7.45 (m，1H)，7.35 (m，4H) ppm· MS (ES+) :m/e = 374.17 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt 3.07 分鐘。 實例360 (1H-吲吐-3-基）-[2-(3-三氟甲基-苯基）-峻唆琳-4-基卜 胺（III-132) : 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6)汐 7·〇6 (t，1H)，7.42 (t，1H)， ___·310-____ 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _ B7___ 五、發明説明（3〇8 ) 7.59 (d，1H)，7.63 (t，1H)，7.66 (d，1H)，7.71 (m，1H)，7.80 (d，1H)，7·98 (m5 2H) ，8.33(s，lH)，8.46(d，lH)，8.71(d，lH)，11.04(br.s，lH)，12.97(s，lH); EI-MS 406.1 (M+l) ; HPLC-方法 A, Rt3.15 分鐘。 實例361 (2-苯基-喹唑啉-4-基H1H_吡唑并[4,3-Bb】吡啶-3-基）- 胺（III-133) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.3 (s，br，1H)，11·4 (s，br*， 1H)，8.78 (d，1H)，8.58 (dd，1H)，8.24 (d，1H)，8.10 (m5 2H)，7.95 (d，2H)，7·86 -(t，1H)，7.56 (m，2H)，7.44 (t，2H) ppm· MS (ES+) 339.11 (M+H) ; HPLC-方 法A，Rt2.63分鐘。 實例362 [5-(3-甲氧基-苯基）-6-酮基-5,6-二氫1H-吡唑幷[4,3-c】 嗒畊-3_ 基】苯基-喳唑啉-4-基）-胺（III-134) : 1 H NMR (500 MHz， MeOH-d4) d 8.65 (d，1H)，8.17 (m，3H)，8.10 (d，1H)5 7.90 (t，1H)，7.75 (t， 1H)，7.58 (m，2H)，7.25 (t，1H)，6.95 (m，2H)，6.85 (d，1H)，6.80 (s，1H)，3.64 (s， 3H) ppm. MS (ES+) ： m/e = 462.2 (M+H). 實例363 (6-酮基-5-苯基-5,6-二氫_1H-吡唑并[4,3-c】嗒畊-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-135) ·· 1 H NMR (500 MHz，MeOH-d4) d 8.61 (d，1H)，8.13 (m，3H)，8.05 (d，1H)，7.85 (t，1H)，7.70 (t，1H)，7.58 (m，2H)， 7.32 (m9 5H)5 6.79 (s, 1H) ppm. MS (ES+) ： m/e = 432.2 (M+H). 實例364 [5-(4-甲氧基-苯基）-6-酮基-5,6-二氫-1H-吡唑并[4,3-c】 嗒畊-3-基】-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺（III-136) : MS (ES+)462.2 (M+H). _ 實例—365 [5-(2,4-二氣·苯基）-6-酮基-5,6-二氫-1H-吡唑并[4,3-c】 嗒畊 _3_基】-(2-苯基-4 唑啉-4-基）-胺（III-137) : 1 H NMR (500 MHz， Me〇H-d4) d 8.63 (d，1H)，8.17 (m，4H)，7·89 (t，1H)，7.73 (t，1H)，7_61 (t，2H)， 7.57 (d，1H)，7.32 (m，1H)，7.21 (d，1H)，6.84 (s，1H) ppm· MS (ES+) ·· m/e = _ -311 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 ______B7 i、發明説明（3〇9 ) 500.1 (M+H)· 豊例366丨6_酮基-5-(3-三氟甲基-苯基）-5,6-二氫-1H-吡唑并[4,3- c]嗒畊各基 H2-苯基-P奎唑啉 基）_胺（III_138) : 1 η NMR (500 MHz，
Me〇H-d4) β 8.55 (d，1H)，8.19 (d，2H)，7.92 (m，2H)，7.65 (m，3H)，7.45 (t， 2H)，7.25 (t，1H)，7.13 (t5 1H)，7.05 (t，1H)，6.75 (s，1H) ppm· MS (ES+) : m/e =500.2 (M+H). 一 367 [6-酮基-5-(4-苯氧基-苯基）-5,6-二氫1H-吡唑并[4,3-c】 嗒，井-3_ 基 H2-苯基-峻唑啉-4-基）-胺（ΙΠ-139) : MS (ES+) 524.3 (M+H)· I例368 [5-(4-氯苯基）-6-嗣基-5,6-二氫-lH-p比峻幷[4,3-小荅_ -3-基 H2-苯基唑啉-4-基）-胺（III-140) : MS (ES+) 466.2 (M+H). 實例369 (2-咪唑-1·基-喳唑啉_4_基）-(1Η-<唑-3-基）-胺（III-141) ：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 7.10 (t5 1Η)5 7.44 (t, 1Η)5 7.50 (br. s5 1H)5 7.60 (d? 1H), 7.72 (m5 2H)? 7.77 (m, 1H), 7.88 (d? 1H), 7.98 (t, 1H), 8.73 (d5 1H) ，8.96 (s，1H)，11.23 (s，1H)，13.06 (s，1H) ; EI-MS 328.1 (M+l) ; HPLC-方 法A，Rt2.93分鐘。 實例370 (1H-吲唑_3-基）_[2-(2-甲基-咪唑-1-基-喳唑琳-4-基]-胺 (ΙΙΙ-142) : 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.48 (s? 3H)? 7.10 (t, 1H)5
7.43 (t，1H)，7·57 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.67 (d，1H)，7.76 (td，1H)，7.86 (d，1H)， 7.91 (d5 1H)，8.01 (td，1H)，8.72 (d，1H)，11:15 (s，1H)，13.10 (s，1H) ; EI-MS 342.1 (M+l) ; HPLC-方法 A，Rt 3.06 分鐘。 實例371 (1H-蚓唑-3-基）-(2-六氫吡啶小基-峻唑啉-4-基）-胺（111-143) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 1.48 (m，6H)，3.60 (m，4H)，7·11 (t， 1H)，7.52 (t，1H)，7.55 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7·69 (d，1H)，7.75 (d，1H)，7.90 (t， _-312-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7____ 五、發明説明（310 ) lH)，8.58(d，lH)，11.82(br.s，lH)，13.25(s，lH) ; EI-MS 345.1 (M+1); HPLC-方法 A，Rt 3·03 分鐘。 實例372 (1Η-吲唑-3-基）-[2-(八氫-喳啉小基）-喹唑啉-4-基卜胺 (ΙΙΙ-144) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) β 0.6-1.9 (m，13Η)，3.15 (m，1Η)， 3.25 (m，1H)，4.0 (m，1H)，7.10 (t，0.5H)，7.12 (t，0·5Η)，7.55 (m，2H)，7.66 (d， 0.5H)，7.69 (d，0.5H)，7.77 (d，1H)，7.91 (t，1H)，8.55 (d，0.5H)，8.59 (d5 0.5H)， - 11.46 (s? 0.5H)? 11.54 (s? 0.5H), 11.78 (s3 0.5H)5 11.84 (s5 0.5H), 13.10 (s? 0.5H) ,13.12 (s，0.5H) ; EI-MS 399.3 (M+l) ; HPLC-方法 A, Rt3.37 分鐘。 實例373 (1H-吲峻-3-基）-[2-(2,6-二甲基_嗎福琳-4-基）-口奎峻琳_ 4-基卜胺（III-145) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO_d6) d 1.0 (m，6H), 4.0 (m， 6H)，7.12 (t，1H)，7.41 (td，1H)，7.56 (t，1H)，7.58 (d，1H)，7·68 (dd，1H)，7.77 (t， 1H)，7.93 (t5 1H)，8.60 (d，1H)，11.69 (s，1H)，13.16 (s，1H) ； EI-MS 375.3 (M+l) ; HPLC-方法 A，Rt2.93 分鐘。 實例374 (5-甲基比也-3_基）-(2-苯基密淀-4-基）-胺（IV-1): 熔點 245-246 °C ; 1 H NMR (DMSO) d 2·26 (3H，s)，6·32 (1H，br s)，7.07 (1Η，br* s)，7.48-7.54 (3Η，m)5 8.33-8.39 (3Η，m)，9.87 (1Η，s)，12.03 (1Η，s); IR (固體）1628, 1589, 1579, 1522, 1479, 1441，1393, 1336 ; MS 252.2 (M+H)+. 375 [6-(4-乙醢胺基苯基硫基)_2•苯基密淀_4_基】_(5_甲基· 2H-吡唑各基）-胺（IV-3):將Fenclorim (4,6-二氣-2-苯基嘧啶）(〇.l克 ’ 0.44耄莫耳）、3-胺基-5-甲基p比吐（〇·〇45克，0.47毫莫耳）、 N，N-二異丙基乙胺（〇·〇8毫升，〇·47毫莫耳）及碘化鈉（〇 〇67克 ，0.44耄莫耳）在正-丁醇（5毫升）中之懸浮液，於丨17。〇下加 熱18小時。於眞空中移除溶劑，並將粗產物藉急驟式層析 __-313- _ 本纸張尺度適财g S家標準(CNS) A4規格( X 297公爱) --—- 1303636 A7 B7 五、發明説明（311 ) 純化（矽膠，3 ·· 2輕油·· EtOAc)而得0.037克（29%產率）(6-氣基 -2-苯基-嘧啶斗基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺，爲灰白色固體。 將上述17密咬（0.037克，0.13毫莫耳）與硫基乙酿胺基硫酉分 (0.108克，0.64毫莫耳）在第三-丁醇中之懸浮液，於85°C及 氮氣下加熱2天。使反應混合物冷卻至室溫，並在眞空中 移除溶劑。使濃縮液溶於EtOAc中，並以NaHC03 (飽和水溶 -液）洗滌。使有機層在眞空中濃縮，並使粗產物藉預備之 HPLC純化。於HPLC後仍然留在混合物中之殘留二硫化物， 可經由自EtOAc之沉澱作用及過濾而被移除。使母液濃縮， 而得IV-3 (7毫克，13°7。產率），爲灰白色固體··熔點235-236°C ;1 H NMR (DMSO) δ 2· 10 (3H，s)，2.21 (3H，s), 6.33 (1H，br s)，7.50 (3H5 m)，7.7-7.59 (2H，m)，7.76-7.78 (2H，m)，8.25 (2H，m)，9.72, 10.26 與 11.93 (3H，3 xbr s) ; IR(固體）1669, 1585, 1551，1492, 1392, 1372, 1312, 1289, 1259, 1174, 1102, 1089, 1027, 1015, 984 ; MS 417.3 (M+H)+. 實例376 [2-(4-甲基六氫吡啶-1-基）-嘧啶-4-基】-(5-甲基-2H-吡 唑-3-基）-胺（IV-4):熔點 215-216°C ; iHNMR/CDgCX^cyOJbpH， d)，1·16 (2H，m)，1·66 (3H，m)，2·27 (3H，s)，2.86 (2H，t)，4·58 (2H，m), 4·78 (2H，交換質子），6.13 (2H，m)，7·83 (1H，d) ; IR (固體）1593, 1550, 1489, 1436, 1331，1246, 1231 ; MS 273·1 (Μ+Η)+· 實例377 [2-(4-甲基六氫p比咬·1-基)_5_硝基喊症-4-基】-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IV-5):熔點 185-187°C ; 1 H NMR (DMSO) d 0.93 (3H，d)，1.06-U8 (2H，m)，1.68-1.80 (3H，m)，2·26 (3H，s)，3·01-3·12 (2H，m)， 4.63 (1H，d)，4.80 (1H，d)，6·39 (1H，s)，9.00 (1H，s)，10.41 (1H，s)，12.36 (1H， s) ; IR (固體）1589, 1517, 1479, 1446, 1346, 1317, 1246, 1222, 1055 ; MS ______ -314-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 _ . B7 五、發明説明（312 ) 318.2 (M+H)+. 免牲378【5-胺基-2-(4-甲基六.氫吡啶小基）-口密啶-4_基】-(5-甲基_ 2H-吡唑-3-基）-胺（IV-6):於IV-5 (48毫克，0.151毫莫耳）在乙醇 (2.0 cc升）中之溶液内，添加二氯化錫二水合物（17丨毫克， 0.756毫莫耳），並將所形成之混合物於回流下加熱3小時。 使反應物冷卻至室溫，並傾倒在1M Na〇H :二氣甲烷：丙醇 -之混合物（18 : 8 : 4毫升）中，並攪拌15分鐘。分離液層， 並將水層以二氯甲烷萃取兩次。使合併之有機層在眞空中 濃縮，並使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，二氣甲烷： MeOH之梯度液），而得ιν-6，爲灰色固體（27毫克，63〇/〇 ): 1 H NMR (DMSO) δ 0.88-1.04 (5H? m)5 1.55-1.62 (3H, m), 2.21 (3H? s), 2.70 (2H，m)，3·36 (2H，m)，4.40 (2H，m)，6·37 (1H，s)，7.49 (1H，s)，8.40 (1H，s)， 11.92 (1H，brs) ; MS 288.2 (M+H)+. 實一例379 [5_胺基-6·甲基_2-(4-甲基六氫p比淀·ι·基）p密咬_4_基卜 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IV-7) ··熔點 172-175°C ; 1 H NMR (DMSO) δ 0.90 (3H5d), 1.03(2H?m)5 1.52-1.62 (3H, m). 2.13 (3H5 s)5 2.20 (3H, s), 2·69 (2H，m)，3.92 (2H，br s)，4·44 (2H，d)5 6·35 (1H，s), 8.41 (1H，s)，11.85 (1H， brs) ; IR(固體）1612, 1589, 1489, 1446, 1317 ; MS 302.5 (M+H)+. 實例380 [6-甲基-2-(4-甲基-苯基）-嘧啶-4-基H5-苯基-2H-吡唑-3-基）_胺（IV-10) : MS 342.34 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.334 分鐘。 貫例381 [2-(4-氣私基）-6-甲基淀-4-基】-(5-17夫喃-2-基-2H-p比 唑-3-基)-胺（IV-11) : MS 352.11 (M+H) ; HPLC-方法 E，心 1.194 分鐘。 實例382 5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基）-(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基 )-胺（IV-12) ·· MS 318·21 (M+H) ; HPLC-方法 E，& U92 分鐘。 _-315-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 _ B7 五、發明説明Y 313 ) 貫例》翌[卜甲基-2·(4·三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基】-(5-苯基_2_基 -2Η-吡唑-3-基）-胺（IV-13) : MS 396.24 (Μ+Η) ; HPLC-方法 E，Rt 1.419 分鐘。 實例》8-4 (5-呋喃：基-2H-吡唑：基）-[6-曱基：(4-三氟甲基-苯 基）-嘧啶-4-基]-胺（IV-14) : MS 386_08 (M+H) ; HPLC-方法 E，1.347 分鐘。 - 實例_3^ [2-(2,3-二氫苯幷[1，4】二氧陸圜烯_2_基）_6曱基喊啶_ 4-基】-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑各基）-胺（IV-15) : MS 376.18 (M+H); HPLC-方法 E，Rt 1·181 分鐘。 實例[2_(2,3-二氫苯幷[l，4j二氧陸圜晞-2-基）-6-乙基-喊啶-4-基 H5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IV-16) : MS 338.17 (M+H) ; HPLC-方法E，Rt 1.082分鐘。 實例·ΜΖ (6·乙基-2-苯基-π密啶冬基）_(5_甲基-2H-吡唑各基）·胺 (IV-17) : MS 280·18 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.024 分鐘。 實例j88 (6_甲基-2-苯基-喊啶冰基）-(5-苯基-2H-吡唑-3-基）-胺 (IV-19) ·· MS 328.51 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.192 分鐘。 實例[6_乙基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧啶-4-基H5-甲基-2H- 吡唑-3-基）-胺（IV-20) : MS 348.5 (M+H) ; HPLC-方法 E, Rt 1.224 分 鐘。 實例390 ($呋喃-2-基-2H-吡唑-3-_基）-[6-曱基-2-(4-甲基-苯基）-嘧啶-4-基卜胺（IV-21) : MS 332.23 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.139 分 鐘0 實例391 (6-甲氧基甲基-2-苯基^密啶-4-基）-(5-甲基-2H-吡唑-3-基）-胺（IV-22) : MS 296.31 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt0.971 分鐘。 ________-316-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7五、發明説明（314 ) 實例392 (5,6-二甲基-2-苯基-喊症-4-基）-(5-甲基-2H-p比峻-3-基）-胺（IV-23) ·· MS 280·2(Μ+Η) ; HPLC-方法 E，Rt0.927 分鐘。 實例393 (6-甲基-2-苯基密啶-4-基）-(5-甲基-2H-p比唑-3-基）-胺 (IV-24) : MS 266.18 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 0.925 分鐘。 實例394 [6-乙基-2-(4-甲基-苯基）-嘧啶基H5-甲基-2H-吡唑· 3-基）-胺（IV-25) : MS 294·46 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.174 分鐘。 - 實例395 [2-(4-氯苯基）-6-乙基-嘧啶-4-基】-(5-甲基-211_吡唑-3-基）-胺（IV-26) ·· MS 314.42 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.213 分鐘。 實例396 (5-甲基-1H-吡唑-3-基）-(6-甲基-2-對-甲苯基-嘧啶_4-基）-胺（IV-27) : MS 280.45 (M+H) ; HPLC-方法 E，Rt 1.135 分鐘。 實例397 (III·吲唑-3-基）-(6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺 (IV-28) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO) d 3.57 (3H, s)5 4.65 (2H5 s), 7.23 (1H? J=7.5 Hz, t), 7.52 (1H, J=7.6 Hz5 1)5 7.63 (4H5 m)5 7.75 (1H? br)5 8.13 (1H3 J=5.5 Hz，br d)，8·44 (1H，J=5.7 Hz，br d)，10.6 (1H，br)，12.8 (1H，br s) ppm ; HPLC-方法八，\2.944 分鐘；乂8叩八）332.1 (1^+11)+· 實例398 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-吡啶-4-基-噻吩幷[3,2-d】嘧 啶-4-基）-胺（IV-29) : 1 H NMR (DMSO) d 2·34 (3H，s)5 6·66 (1H，s)，7.53 (1H，d)，7.84 (1H，d)，8·32 (2H，d)，8·70 (2H，d) ; MS 309.6 (M+H)+ · 實例399 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-吡啶幷[3,4-d】嘧啶-4-基）-胺（IV-30):熔點 225°C ; 1 H NMI^ (DMSO) d 2·35 (3H, s)，6·81 (1H， s)，7.50-7.63 (3H，m)，8.45-8.52 (2H，m)，8.54 (1H，d)，8.62 (1H，d)，9·20 (1H， s)，10.79 (1H，s)，12.38 (1H，br s) ; IR (固體）2958, 2917, 2852, 1593, 1565, 1524, 1467, 1450 ; MS 303.2 (M+H)+ . 實例400 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-吡啶并[2,3-d】嘧啶-4- ___-317- ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（315 ) 基）-胺（IV-31):於 4-氣基-2-苯基-p比咬幷[2,3-d>密咬（J. Pharm· Belg·， 29, 1974, 145-148)(109毫克，0.45毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶 液内，添加3-胺基-5-甲基吡唑（48毫克，0.5毫莫耳），並將 所形成之混合物於65°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫 ，並將所形成之懸浮液過濾，及以Et20洗滌。使固體溶於 EtOH :水之混合物中，並使pH値調整至pH 7。將水溶液以 --醋酸乙酯萃取兩次，並將合併之有機層脱水乾燥（MgS04)， 過濾及在眞空中濃縮。殘留物藉急驟式層析純化（Si02, DCM-MeOH梯度液），而得IV-31，爲灰白色固體（69毫克，50% ): 熔點 234 °C ; 1 H NMR (DMSO) d 2.14 (3H，s)，5·99 (1H，s)，7.20-7.40 (3H，m), 7.40-7.50 (3H，m), 8.60 (1H，d)，8·79 (1H，d)，12.82 (1H，br s) ; IR ( 固體）2957, 2921，2857, 1644, 1560, 1459, 1427 ; MS 303.2 (M+H)+. 實例401 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-吡啶幷[3,4-d】嘧啶-4-基）-胺（IV-32):灰白色固體，熔點 232-233°C ; iHNMRQMSO) ί 0.70-0.85 (2H5 m), 0.90-1.05 (2Η? m)5 1.05-2.07 (1Η? m)5 6.75 (1Η, s)5 7.50-7·75 (3H，m)，8.40-8.70 (4H，m)，9.20 (1H，s), 10.80 (1H，s)，12_41 (1H) ; IR ( 固體）3178, 1601，1573, 1532, 1484, 1452, 1409, 1367, 1328, 802, 781，667 ;MS 329.2 (M+H)+. 實例402 [2-(4-甲基六氫吡啶-1-基）-嘌呤-4-基】-(5-甲基-2H-吡 唑各基胺（IV-33) ··於2,4-二氯-嘌呤（2.0克，10.6毫莫耳）在無 水乙醇（10亳升）中之懸浮液内，添加5-甲基-1H-吡唑-3-基胺 (2.05克’ 21.2毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌48 小時。藉過濾收集所形成之沉澱物，以乙醇洗滌，及在眞 空下乾燥，而得1.524克（58〇。產率）(2-氯基嘌呤-4-基）-(5-甲基- -318" 尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)~" 1303636 A7 B7 五、發明説明（3彳6 ) 1Η-ρ比峻-3-基）-胺’將其使用於下一步驟，無需進一步純化 。於（2-氯-嗜呤-4-基）-(5-甲基-1H-吡唑各基）-胺（200毫克，0.80 毫莫耳）之溶液中，添加4-甲基六氫吡啶（4毫升，8.01毫莫 耳），並將反應混合物於回流下加熱過夜。蒸發溶劑，並使 殘留物溶於EtOH ··水之混合物（1 : 3，4毫升）中。添加碳酸 鉀（57毫克，0.41毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌2小時 -。將所形成之懸浮液過濾，以水洗滌（x2)及以Et2 0沖洗（χ2) ，.而得IV_33，爲白色固體（225毫束，90〇〇 ):熔點>300°C ; 1 H NMR (DMSO) d 0·91 (3H，d)，U〇 (2H，m)，1.65 (3H，m)，2·24 (3H，s)， 2·84 (2H，m)，4.60 (2H，m)，6·40 (lH，s)，7·87 (1H，m)，9.37-9.59 (1H，m)， 12.03-12.39 (2H，m) ; IR (固體）1651，1612, 1574, 1484, 1446, 1327, 1317, 1255, 1203 ; MS 313·3 (M+H)' 實例403 (5-環丙基-2H-吡唑-3-基H2-(4-甲基六氫吡啶小基）-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基】-胺（IV-34):白色固體；1 H NMR (DMS0) d 0·65 (2Η，m)，0.91-0.96 (5Η，m)，1·08 (2Η，m)，1.58-1.64 (3Η，m)，1.89 (1Η， m)，2.77 (2H，t)，4.57 (2H，d)，6.09 (1H，s)，6.38 (1H，s)5 7.33 (1H, s), 9·42 (1H， s)，10.65 (1H，s)，12·02 (1H，br s) ; MS 338.3 (M+H)+ · 實例404 [6-芊基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-吡啶弁[4,3-d】嘧啶-4-基卜 (5-氟基-1H-啕唑-3-基）-胺（IV-35) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.0 (s, 1H), 10.4 (s? br, 1H), 9.73 (s? 1H, TFA-OH), 8.00 (d5 2H), 7.64 (m, 2H)? 7.59 (dd，1H)，7.52 (m, 3H)，7.41 (t，1H)，7.31 (m，3H)，7.14 (dd，1H)，4.58 (s， 2H)，4.35 (br，2H)，3.74 (m，2H)，3.17 (s，2H) ppm. MS (ES+) ·· m/e= 451.30 (M+H) ; HPLC-方法 A，Tret2.96 分鐘。 實例405 (5-氟基-1H-W唑-3-基H2-苯基-5,6,7,8-四氫-吡啶幷 ___-319-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（317 ) [4,3-d】嘧啶-4-基）_胺（IV-36):製自IV-35 (0.13毫莫耳），其方式 是以等重之Pd/C (10。〇 )在MeOH中之4.40〇 HCOOH内，於室溫 下處理12小時。使混合物經過矽藻土過濾，蒸發濾液，並 使粗產物藉HPLC純化，而得IV-36，爲黃色固體，35%產率 。1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) β 12.9 (s，1H)，9.06 (s，1H)，7.99 (d，2H)， 7·57 (dd，1Η)，7,34 (m，1Η)，7·28 (m，3Η)，7_22 (d，1Η)，3·83 (s，2Η)，3.05 (m， -2H)，2.72(m，2H)ppm.MS(ES+) : m/e=361.20 (M+H) ; HPLC-方法 A， Tr e t 2.68 分鐘。 實例406 (5-甲基-2H-吡唑-3-基）-(3-苯基異4啉基小基）-胺（V-l)
:於 1-氣基-3-苯基異唆啉（J. Het· Chem·，20, 1983, 121-128)(0.33 克 ，1.37毫莫耳）在DMF (無水5毫升）中之溶液内，添加3-胺基-5-甲基吡唑（〇·27克，2.74毫莫耳）與碳酸鉀（0.57克，4.13毫莫 耳），並使所形成之混合物於回流下加熱6小時。然後，使 反應混合物冷卻，及在眞2中移除溶劑。將殘留物以醋酸 乙酯萃取兩次，並將合併之有機層以鹽水洗滌，脱水乾燥 (MgS04)，過濾及在眞空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純 化（Si〇2，DCM-Me〇H之梯度液），而得V-1，爲無色油；1 H NMR (MeOD) 6 2.23 (3Η，s)，5·61 (1Η，s)，7·41 (1Η，m)，7·52 (2Η，m)，7.62 (1Η，m)， 7.81 (1H，m)，8·07 (1H，d)，8.19 (2H，m)，8·29 (1H，s)，8·54 (1H，d) ; MS 301·2 (M+H)+. (III·吲唑-3-基）-[3-(2-三氟甲基-苯基異喹啉小基】-胺（V-2) ··將1-氯基-3-(2-三氟甲基-苯基）-異峻啉（1〇〇毫克， 0.326毫莫耳）與1H，唑-3-基胺（86毫克，0.651毫莫耳）在乙醇 (3毫升）中之溶液，於160°C下加熱，並以氮氣流蒸發溶劑 ___-320- __ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 ____ B7五、發明説明（318 ) 。然後，將殘留油於氮氣下，在160°C下加熱18小時。使所 形成之熔融體溶於5〇。甲醇：二氯甲烷（5〇毫升）中，以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌（1 χ 25毫升），然後以硫酸鎂脱水乾燥 。藉石夕膠層析純化（25。。至50%己烷：醋酸乙酯），獲得V-2 ’爲黃色固體（35 毫克，27% )。1 H NMR (500 MHz，d6-DMS〇）d 9.78 (br s，1H)，8.62 (d，1H)，7.9-7.85 (m，1H)，7.78-7.72 (m，1H), 7.70-7.68 (m, 1H)? 7.65-7.62 (m, 1H)? 7.60-7.55 (m5 1H)5 7.52-7.45 (m? 3H)? 7.41-7.38 (m，lH)，7.28-7.25 (m，lH)，7.18(s，lH)，6.95-6.92 (m，lH)，5.76(s，lH);LC-MS (ES+) m/e= 405.18 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt2.74 分鐘。 AJ列408 (5,7-二氟-1H-吲唑各基）_[3-(2-三氟曱基-苯基）-異喹 淋基-1-基】-胺（V-3):製自5,7-二氟-1H-吲唑-3-基胺，獲得化合 物 V-3，爲黃色固體（90 毫克，63o/。）。1HNMR(500MHz5d6-DMSO) ^ 13.25 (s? 1H), 9.92 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H)? 7.9 (d, 1H), 7.81-7.49 (m，6H)，7.26-7.2 (m，2H)，7.12-7.10 (m，1H) ; LC-MS (ES+) m/e= 441.16 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt3.58 分鐘。 實例409 (5•甲基-2H-吡唑-3-基）-(2-苯基-喳啉-4-基）-胺（V-4): 於 4-氯基-2-苯基-喹啉（J. Het· Chem·，20, 1983, 121-128)(0.53 克，2.21 毫莫耳）在二苯基醚（5毫升）中之混合物内，添加3-胺基-5-甲 基吡唑（0.43克，4.42毫莫耳），並將所形成之混合物於200°C 下加熱過夜並攪拌。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後 添加石油醚（20毫升），並將所形成之沉;殿物藉過濾分離。 使粗製固體藉急驟式層析純化（Si〇2，DCM-MeOH之梯度液） ，而得V-4爲白色固體：熔點242-244°C ; iHNMRpMSO) β 2·27 (3Η，s)，6·02 (1Η，s)，7.47 (2Η，d)，7·53·7·40 (2Η，br m)，7·67 (1Η，m)，___-321 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1303636 A7 _ B7_._ 五、發明説明（319 ) 7.92 (lH，m)，8.09 (2H，d)，8.48 (2H，m)，9.20 (lH，s)，12.17 (1H，br s) ; IR( 固體）1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389 ; MS 301.2 (M+H)+ . 實例410 (1H-啕唑各基)-(2_苯基-喹啉-4-基)胺(V-5) ·· 1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO) β 12.78 (s，1H)，9.50 (s，1H)，8·65 (d，1H)，8.15 (s，1Η)， 8.04-7.98 (m，3H)，7.94(s，lH)，7.78-7.75 (m，lH)，7.60-7.40(m，6H)，7.15-7.10 (m，1H).LC-MS (ES+) m/e= 337.11 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt2.10 分 -鐘。 實例411 (2-苯基·喳啉-4-基M1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基）·胺（V- 6) : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) d 13.6 (s，1H)，11.4 (s，1H)，8.94 (d， 1H)，8.61 (dd，lH)，8.23 (d，1H)，8.16 (dd，1H)，8.12 (t，1H)，7.89 (t，1H)，7.86 ( d，1H)，7·65 (m，4H)，7·54 (s，1H)，7.52 (dd，1H) ppm. MS (ES+) : m/e= 338.11 (M+H) ; HPLC-方法 A, HPLC-方法 D，Rt2.91 分鐘。 實例412 (1H-吲唑-3-基）-[2-(2-三氟曱基-苯基）-喹啉-4-基卜胺 (V-7) : 1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO) d 12.68 (s，1ΗΧ 9.51 (s，1Η)，8.7 (d， 1H)，7.95-7.89 (m，2H)，7.83-7.70 (m，3H)，7.68-7.62 (m，2H)，7.60 (s，1H)， 7.55-7.52 (m，1H)，7.49-7.45 (m，1H)，7.40-7.37 (m，1H)，7.12-7.09 (m，1H); LC-MS (ES+) m/e= 405.15 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt 2.25 分鐘。 列413 (5,7-二氟-1H-峋唑各基H2-(2-三氟甲基-苯基）-喹啉_ 4-基卜胺（V-8) : 1 H NMR (500 MHz，d6-DMSO) d 13.31 (s，1H)，9.49 (s， 1H)，8.70-8.67 (m，1H)，7.96-7.92 (m，1H)，7.85-7.66 (m，7H)，7.63-7.60 (m， 1H)，7.42-7.40 (m，1H)· LC-MS (ES+) m/e= 44U8 (M+H) ; HPLC-方法 D， Rt 2.39 分鐘。 皇HIM [1(2-三氟甲基-苯基P奎啉-4-基H1H-吡唑幷[4,3-b】吡 咬-3-基）-胺（V_9) : 1 η NMR (500 MHz，DMSO-d6) d .13.6 (s，1H)，11.6 (s, ____-322- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7_____ 五、發明説明（320 ) br，1H)，8·98 (d，1H)，8.57 (dd，1H)，8.12 (m，3H)，7.97 (m, 2H)，7.86 (m，3H)， 7.49 (dd，1H)，7.23 (s，1H) ppm. MS (ES+) : m/e= 406.20 (M+H) ; HPLC-方法A，Rt2.91分鐘。 實例415 (2-苯基奎唑啉-4-基）·(2Η_[1，2,4】三唑-3-基）-胺（IX-154) ••灰白色固體，熔點 266-267°C ; iHNMR (DMSO) 7.50-7.70 (4H， m), 7.85-8.00 (2H? m)? 8.15-8.25 (2H, m)5 8.37-8.45 (2H5 m)? 8.58 (1H, d)5 -13.90 (1H，br s) ; IR (固體）3344, 3059, 1630, 1609, 1570, 1557, 1543, 1501， 1495, 1445, 1411，1355, 1326, 1267, 1182, 1053, 1038, 760, 676, 667, 654 ; MS 289.2 (M+H)+ · 實例416 (5-甲基-2H-[1,2,4】三唑-3-基）-(2-苯基-喹唑啉-4-基）-胺 (IX-155) ： 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ί 8.59 (s, 1Η)5 8.42 (d5 J=6.7 Hz, 2H)，7.79 (m，4H)，8.03 (m，2H)，7.74 (m，4H)，2·51 (s，3H) ppm· MS (ES+) ·· m/e= 303.08 (M+H) ; HPLC-方法 A，Rt2.64 分鐘。 實例417 (2H-[1，2,4]-三吐-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-口奎吐琳-4_ 基】-胺（IX-47):淡黃色固體（52%產率）。iHNMRpOOMHz， DMS0-d6) d 8.54 (s，1H)，8·15 (s，br，1H)，7.91 (t，1H)，7.85 (m，2H)，7·76 (m，3H)，7·66 (t，1H) ppm. MS (ES+) ·· m/e= 357.13 (M+H) ; (ES-) ·· m/e= 355.15 (M-H) ; HPLC-方法 A，Rt2.81 分鐘。 tMAlA (5-甲基-2H_[1，2,4】三唑-3-基）-[2_(2_三氟甲基-苯基）-喳 唑啉冰基卜胺（ιχ-38):淡黃色固獾（Μ%產率）。1hnmr(5〇〇 MHz, DMS0-d6) d 8.44 (s5 br, 1H), 7.92 (m5 3H)? 7.84 (m? 1H)3 7.77 (m5 2H), 7.68 (t，1H)，2.28 (s，3H) ppm· MS (ES十）·· m/e= 371.14 (M+H) ; (ES) : m/e= 369.18 (M-H) ·，HPLC-方法 A, Rt 2.89 分鐘。 實H (心甲硫基-2H-[1，2,4】三唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）· -323 ~ 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1303636 A7 B7 1、發明説明（321 ) ' ττ奎。坐琳-4-基】-胺（IX-156):淡黃色固體（650〇產率）。IhnmR (500 MHz, DMSO-d6) c? 8.56 (br，1H)，7.90 (t，1H)，7.84 (m，2H)，7.78 (m， 2H)，7.67 (m，2H)，2.51 (s，3H，被 DMSO 掩蔽）ppm· MS (ES+) : m/e= 403.12 (M+H) ; (ES-) : m/e=40U6(M-H) ; HPLC-方法 A，Rt3.20 分 鐘。 420 (1-H-[1，2,4】三峻-3-基）_[3-(2-三|L曱基-苯基）_異喹唑啉 --1-基】-胺（IX-175):將1-氯基-3-(2-三氟甲基-苯基）-異p奎琳（q.326 毫·莫耳）與1H-[1，2,4]三峻-3-基胺（0.651毫莫耳）在乙醇（3毫升） 中之溶液，於160°C下加熱，並以氮氣流蒸發溶劑。然後， 將殘留油於氮氣下，在160°C下加熱18小時。使所形成之溶 融體溶於5%甲醇/二氣甲烷（50毫升）中，以飽和碳酸氫鈉 水溶液洗務（1 X 25毫升），然後以硫酸鎂脱水乾燥。藉^夕膠 層析純化，獲得IX-175，爲無色油（4〇/。產率）。1 η NMR (500 MHz, CDC13) ί 9.18 (d，1Η)，8·82 (s，1Η)，7·90 (d，1Η)，7.85-7.75 (m，3Η)， 7.71-7.62 (m, 3H)5 7.60-7.55 (m5 2H), 4.42-4.35 (m, 1H). LC-MS (ES+) 356.16 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt3.55 分鐘。 實例 421 (2-苯基琳-4-基）-(1Η-[1，2,4]三咬-3-基）-胺（IX-176) ·· 淡黃色固體（30。/。產率）。hNMRGOOMI^c^DMSO) d 13.82(s， 1H), 9.91 (s? 1H), 8.80 (s? 1H)5 8.70-8.65 (m? 1H), 8.55 (s? 1H), 8.15-8.12 (m? 2H), 8.03-7.98 (m3 1H)? 7.75-7.72 (m, 1H)5 7.57-7.49 (m5 3H). LC-MS (ES+) m/e= 288.11 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt 1.55 分鐘。 實例422 (1H-[1，2,4]三唑-3-基）-[2-(2-三氟甲基-苯基）-喹啉冰基 卜胺（IX-177):淡黃色固體（460。產率）。ANMRPOOMHz，^-DMSO) d 13.70 (s，1H)，9.98 (s，1H)，8.70 (d5 1H)，8.49 (s，1H)，8·30 (s，1H)， _-324-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 ._ 五、發明説明（322 ) 7.94-7.88 (m, 2H)，7.80-7.68 (m，3H)，7.64-7.56 (m，2H). LC-MS (ES+) m/e= 356.18 (M+H) ; HPLC-方法 D，Rt 1.68 分鐘。 生物學測試實例1 抑制GSK-3之Ki測定 使用標準偶合酶系統（Fox等人（1998) Protein Sci· 7, 2249)，篩 檢化合物對於抑制GSK-3/? (AA M20)活性之能力。反應係在 -含有 100 mM HEPES (pH 7.5)，10 mM MgCl2，25 mM NaCl，300 # M NADH， 1 mM DTT及1.5。。DMSO之溶液中進行。在檢測中之最後受質 濃度爲 20 # M ATP (Sigma 化學公司（St Louis, MO))與 300 β Μ 肽 (HSSPHQS(P〇3 H2 )EDEEE，美國肽公司（Sunnyvale，CA))。反應係 在30°C及20 nM GSK-3/?下進行。此偶合酶系統成份之最後濃 度爲2.5 mM磷酸晞醇丙酮酸鹽、300 "M NADH、30微克/毫 升丙酮酸激酶及10微克/毫升乳酸脱氫酶。 製備檢測儲備衝溶液，其含有所有上文列示之試劑，惟 ATP及吾人感興趣之待測化合物除外。將此檢測儲備緩衝 溶液（175微升）在96井板中，與5微升吾人感興趣之待測化 合物一起培養，其最後濃度跨越0.002 " μ至30 " Μ，於30°C 下，歷經10分鐘。典型上，使用DMSO，在子板中，藉由製 備待測化合物之連續稀釋液（自1〇 mM化合物儲備液），進行 12點滴定。藉由添加2〇微升ATP (最後濃度20 "M)，引發反 應。使用分子裝置Spectramax板讀取器（Sunnyvale，CA)，於10分 鐘内，在30°C下獲得反應速率。Ki値係由速率數據，作爲 抑制劑濃度之函數而測得。 下列化合物顯示對GSK-3具有Ki値低於0.1 :化合物II- ____—_-325-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（323 ) 1，11-105,11-33,11-34,11-36,11-39,11-38,11-39,11-40,11-41，11-42,11-46,11-57， 11-59,11-60,11-61，11-62,11-63,11-64,11-66,11-67,11-69,11-70,11-53,11-71，11-99, 11-73,11-74,11-75, II-76511-77, II-7, II-8, II-9, ΙΙ-10511-24, IH9? 11-78,11-54, II-79,11-80,11-81,11-82,11-83,11-84,11-56,11-86,11-20,11-25,11-26,11-85,11-21, 11-27,11-28,11-87,11-88,11-29,11-11，11-12,11-30,11-31，11-13,11-14,11-15,11-16, 11-17,11-18,11-79,11-23,11-2,11-90,11-91，11-92,11-93,11-3,11-4,11-5,11-6,11-94, -11-95,11-96,11-107,11-108,11-109, II-110,11-124,11-125, II-111，II-112, II-113, II- 114,11-115,11-116,11-117,11-118,11-119,11-120,11-121，11-208,111-8,111-7， ΙΙΙ-9，ΙΙΙ-37，ΙΙΙ-38，ΙΙΙ-39，ΙΙΙ-40，ΙΙΙ-42，ΙΙΜ5，ΙΙΙ-46，ΙΙΙ-47，ΙΙΙ·48，ΙΙΙ-49，ΙΙΙ-51，ΙΙΙ-52，ΙΙΙ-53，ΙΙΙ-54，ΙΙΙ-55，ΙΙΙ-56，ΙΙΙ-57，ΙΙΙ-58，ΙΙΙ-59，ΙΙΙ-60，ΙΙΙ-61，ΙΙΙ-62，ΙΙΙ-63，ΙΙΙ-30，ΙΙΙ-65，ΙΙΙ-66，ΙΙΙ-67，ΙΙΙ-70，ΙΙΙ-73，ΙΙΙ-31，ΙΙΙ-75，ΙΙΙ-76，ΙΙΙ-77，ΙΙΙ-33，ΙΙΙ-34，ΙΙΜ06，ΙΙΙ-108，ΙΙΙ-109，ΙΙΙ-111，ΙΙΙ-35，ΙΙΙ-116，ΙΙΙ-117，ΙΙΙ- 118, ΙΙΙ-119,111-120,111-121，111-127,111-128,111-141，111-130,111-131，IV-15， IV-16, IV-17, IV-20, IV-25, IV-26, IV-30, IV-34, V-3 及 ΙΧ-47。 下列化合物顯示對GSK-3具有Ki値在0.1與1.0 之間：化 合物 11-103,11-104,11-35,11-44,11-45, ΙΜ9,11-50,11-97,11-101，11-22,11-32, III- 41，111-43,111-44,111-28,111-50,111-29,111-64,111-71，111-74,111-78,111-82， 111-88,111-90,111-102,111-105,111-107, ΙΙΙ-110, ΙΙΙ-112, ΙΙΙ-114, ΙΙΙ-115,111-122, 111-124,111-124, IV-1，111-1，111-138,111-140,111-142,111-129,111-132,111-134， III- 135,111-136, IV-1，IV-10, IV-11，IV-12，_IV-13, IV-14, IV-19, IV-21，IV-22, IV- 23, IV-24, IV-3, IV-4, IV-6, IV-7, IV-8, IV-29, IV-31，IV-32, IV-33, IV-36, V- 2，V-7，IX-38，IX-154，&IX-177。 下列化合物顯示對GSK-3具有Ki値在1.0與20 // Μ之間：化 合物 11-43,11-65,11-48,11-47,11-51，11-68,11-52,11-72,11-100,11-98,11-89, III- ____- 326-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（324 ) 68? III-81, III-83, III-91, III-94, III-95, ΙΙΙ-965ΊΙΙ·97? III-98, III-99, III-100, III-10UII-103, III-123,111-137,111-139,111-143,111-145,111-146, V-4, V-8, IX-156 及 IX-176。 生物學測試實例2 抑制極光體-2之Ki測定 使用標準偶合酶檢測（Fox等人（1998) Protein Sci 7, 2249)，以下 -述方式篩檢化合物對於抑制極光體-2之能力。 在含有 0.1MHEPES7.5，10mMMgCl2，lmMDTT，25mMNaCl，2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸鹽，300 mM NADH，30毫克/毫升丙酮酸 激酶，10毫克/毫升乳酸脱氫酶，40 mM ATP及800 // Μ肽 (LRRASLG，美國肽公司（Sunnyvale，CA))之檢測儲備衝溶液中 ，添加本發明化合物之DMSO溶液，至最後濃度爲30 //M。 將所形成之混合物於30°C下培養10分鐘。藉由添加10微升 極光體-2儲備溶液，以在檢測中獲得最後濃度爲70 nM，以 引發反應。反應速率係經由在30°C下，使用BioRad Ultramark 板讀取器（Hercules, CA)，監測在340毫微米下之吸光率，歷經 5分鐘讀取時間而獲得。Ki値係自速率數據，作爲抑制劑 濃度之函數而測得。下列化合物顯示對極光體-2具有Ki値 低於 0.1 A Μ :化合物 11-33,11-34,11-36,11-37,11-40,11-41，11-55,111-7, ΙΙΙ-9, ΙΙΙ-37, ΙΙΙ-38, ΙΙΙ-39, ΙΙΙ-40, ΙΙΙ-41, ΙΙΙ-42, ΙΙΙ-44, ΙΙΙ-45, ΙΙΙ-46, ΙΙΙ-47, III-48, ΙΙΙ-49, ΙΙΙ-50, ΙΙΙ-51? ΙΙΙ-52, ΙΙΙ-53, ΙΙΙ-54, ΙΙΙ-55, ΙΙΙ-56, ΙΙΙ-57, ΙΙΙ-59, III-60, ΙΙΙ-61, ΙΙΙ-63, ΙΙΙ-30, ΙΙΙ-65, ΙΙΙ-66, ΙΙΙ-67, ΙΙΙ-70,111-31, ΙΙΙ-76, ΙΙΙ-77, III-78, ΙΙΙ-80, ΙΙΙ-32, ΙΙΙ-33, ΙΙΙ-34, ΙΙΜ06, IIM08, ΙΙΙ-109, ΙΙΙ-110, Ill-Ill, III-112, ΙΙΙ-114,111-35, ΙΙΜ15, ΙΙΙ-116, ΙΙΙ-117, ΙΙΙ-118, ΙΙΙ-119,111-120,111-121， _-327-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303636
AT B7 五、發明説明（325 ) IV-7, IV-30, IV-32 及 IV-34。 下列化合物顯示對極光體-2具有Ki値在0.1與1.0 //Μ之間： 化合物 11-1，11-105,11-35,11-38,11-39,11-42,11-64,11-70,11-53,11-99,11-77, II- 79,11-86,11-20,11-93,11-94,111-28,111-58,111-64,111-71，111-73,111-74,111-75, III- 102,111-105,111-107,111-113,111-124,111-1，111-130, IV-1，IV-3, IV-4, IV-6， IV- 29, IV-33 及 V-4 〇 - 下列化合物顯示對極光體-2具有Ki値在1.0與20 βΜ之間： 化合物 11-103,11-104,11-57,11-59,11-61，11-63,11-67,11-69,11-75,11-76,11-10, II- 19,11-78,11-54,11-80,11-82,11-21，11-90,11-91，11-96,11-107,111-68,111-79， III- 82,111-101，111-103,111-127,111-141,111-129,111-132, IV-31，V-2, ΙΧ-47, IX-154 及 ΙΧ-177。 生物學測試實例3 CDK-2抑制作用檢測 使用標準偶合酶檢測（Fox等人（1998) Protein Sci 7, 2249)，以下 述方式篩檢化合物對於抑制CDK-2之能力。 於含有 0.1MHEPES7.5，10mMMgCl2，lmMDTT，25mMNaCl，2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸鹽，300 mM NADH，30毫克/毫升丙酮酸 激酶，10毫克/毫升乳酸脱氫酶，100 mM ATP及100 " Μ肽 (MAHHHRSPRKRAKKK ^ 美國肽公司（Sunnyvale，CA))之檢測儲 備緩衝溶液中，添加本發明化合物之DMSO溶液，至最後濃 度爲30 。將所形成之混合物在30°C下培養10分鐘。 藉由添加10微升CDK-2 /環素A儲備溶液，獲得在檢測中 之最後濃度爲25 nM，以引發反應。反應速率係經由在30°C 下，使用 BioRad Ultramark 板讀取器（Hercules，CA)，監測在 340 _____-328-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 ___B7五、發明説明（326 ) 毫微米下之吸光率，歷經5分鐘讀取時間而獲得。Ki値係 由速率數據.，作爲抑制劑濃度之函數而測得。 生物學測試實例4 ERK抑制作用檢測 藉由分光光度測定之偶合酶檢測（F〇x等人（1998) Protein Sci 7, 2249)，檢測化合物對ERK2之抑制作用。在此項檢測中，係 一將固定濃度之經活化ERK2 (10 nM)與化合物在DMSO (2.5% )中 之不同濃度，在30°C下，於0.1 M HEPES緩衝劑pH 7.5中一起 培養10分鐘，其中含有10 mM MgCl2、2.5 mM磷酸烯醇丙酮 酸鹽、200 " M NADH、150微克/毫升丙酮酸激酶、50微克 /毫升乳酸脱氫酶及200 a M erktide肽。藉由添加65 " Μ ΑΤΡ ，引發反應。監測340 ηΜ下之吸光率降低速率。IC5 〇係自速 率數據，作爲抑制劑濃度之函數，進行評估。 會抑制ERK-2之經選擇本發明化合物，係包括： 生物學測試實例5 AKT抑制作用檢測 使用標準偶合酶檢測（Fox等人Protein Sci·，（1998) 7, 2249)，篩 檢化合物對於抑制AKT之能力。檢測係在1〇〇 mM HEPES 7.5, 10 mM MgCl2，25 mM NaCl，1 mM DTT 及 1.5。。DMSO 之混合物中進 行。在檢測中之最後受質濃度氣170 a M ATP (Sigma化學公司） 與200 " Μ肽（RPRAATF，美國肽公司（Sunnyvale，CA))。檢測係 在30°C及45 nM AKT中進行。偶合酶系統成份之最後濃度爲 2.5 mM磷酸晞醇丙酮酸鹽、300 "MNADH、30微克/毫升丙 商同酸激酶及10微克/毫升乳酸脱氫酶。____-329-__ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303636 A7 B7 五、發明説明（327 ) 製備檢測儲備緩衝溶液，其含有所有上文列示之試劑， 惟AKT、DTT及吾人感興趣之待測化合物除外。將56微升 儲備溶液置於384井板中，接著添加1微升2 mM DMSO儲備 液，其含有待測化合物（最後化合物濃度爲30 #M)。將此板 在30°C下預培養約10分鐘，並藉由添加10微升酶（最後濃度 爲45 nM)與1 mM DTT，以引發反應。反應速率係在30°C下， 一使用BioRad Ultramark板讀取器（Hercules，CA)，歷經5分鐘讀取 時間而獲得。將相對於含有檢測渴合物與DMSO而未使用待 測化合物之標準井，顯示大於50。。抑制作用之化合物，進 行滴定以測定IC5 〇値。 雖然吾人已於前文提出本發明之許多具體實施例，但顯 而易見的是，吾人之基本建構可以改變，以提供其他利用 本發明化合物與方法之具體實施例。因此，應明瞭的是， 本發明之範圍係欲被隨文所附之申請專利範圍，而非已藉 由實例表示之特殊具體實施例所界定。 -330- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

130368&0122889號專利申請案 替換本(96年12月） Α8 Β8 C8 D8 日修(/)正本 六 申凊專利範圍 1. 種式II化合物，
或其藥學上可接受之衍生物，其中： % c係選自苯基或吡啶基環，其中該環c具有一或兩個 獨立選自-R1之鄰位取代基，環C上之任何可取代非 鄰位碳位置係獨立且視情況被β取代，且在環c上 之兩個相鄰取代基係視情況與其插入原子一起形成 稠合之不飽和或邵份不飽和5-6員環，該5-6員環係具 有0-1個選自氧、硫或氮之雜原子； R1係選自-鹵基、_CN、OH、NH2、NH(C卜6脂族基團）、 N(q_6 脂族基團）2、_N〇2、s〇2NH2、s〇2NH(Ch 脂族 基團）、802Ν((^-6脂族基團）2、-〇((ν6脂族基團）、 -〇(鹵基Cb6脂族基團）、ctoxcH脂族基團）、 C(=0)NH2、C(=0)NH(Cp6脂族基團）、苯基或視情況被鹵 基、OH或NH2取代之C〗_6脂族基團，或Ri與相鄰取代 基和其插入原子一起形成該稠合至環C之環； Rx為Η、Ch脂族基團、鹵基、NHCXOXCu烷基）、Nh2、 NH% _ 6烷基）或NCq _ 6烷基）2 ; Ry為q _6脂族基團、視情況經鹵基取代之苯基、吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A8 B8 C8 D8 1303636 六、申請專利範圍 基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、嗎福啉基、CN、咪 唑基、-KH-(q_6烷基）-苯基、Nh2、nh(Ch脂族基團）、 N(C! _6脂族基團）2、S02NH2、S02NH(C卜6脂族基團）或 SC^NCq _6脂族基團）2，其中該q 脂族基團係視情況 經NH2、NH(C卜6脂族基團）、n(CV6脂族基團）2、NH_苄 氧羰基、NHCO(Ch烷基）烷基）取代，且其 中該氣P比畊基及六氫P比淀基係視情況經CO% _ 6燒 基）、节氧羰基、SOdCu烷基）或Cl_6烷基取代； 或RX與Ry係和其插入原子一起形成稠合之不飽和或部份 不飽和5-8員環，該5-8員環具有0-2個選自氧、硫或氮 之環雜原子，其中在藉由^與”形成之該稠合環上 之任何可取代碳係各自獨立且視需要被C1 脂族基 團、〇(〇卜6脂族基團）、s(ci-6脂族基團）、NH2、 NH(C卜6脂族基團）、Νβυ脂族基團）2、-NlKCu烷 基）·ΝΗ2、_ΝΗ·((^_6烷基沖即丨_6脂族基團）、-〇_(C卜6烷 基）-NH(Cb 6脂族基團）、嗎福淋基、六氫吡畊基或=〇 取代’且在藉由rx與Ry形成之該環上之任何可取代 氮係各自獨立且視需要被CH2-苯基取代； R2與R2·係獨立選自Cu脂族基團、苯基、噻吩基、 C(0)NH2、C(0)NH(Cb6 脂族基團）、c(〇)n(Ci_6 脂族基 團）2、oh、_(Cl_4烷基kkCi_6脂族基團）或呋喃基； 或R與R2係和其插入原子一起形成稠合之6員不飽和 或邵份不飽和環，該環具有〇_2個選自氮之環雜原 子，該環係視需要被！i基、Cl_6脂族基團、函基。、 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 脂族基團、-N02、吡咯基、NH2、NH(Ci ·6脂族基團） 或NCC^脂族基團）2取代； 各R5係獨立選自H、鹵基、Cu脂族基團、0((^_6脂族基 團）、鹵基q _6脂族基團、-N02、NH2、仰说_6脂族基 團）或N(Ci 脂族基團）2，或R5與相鄰取代基和其插入 原子一起形成該稠合至環C之環。 2.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物具有 一或多個選自包括以下之特徵： (a) 環C為視情況被-R5取代之苯基或吡啶基環，其中 當環C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統 時’該雙環狀環系統係選自莕基、0奎p林基或異Ρ奎琳基 環； (b) Rx為氫或C^4脂族基團，且Ry為Cl6脂族基團、 視h況經1¾基取代之苯基、P比淀基、六氫P比p井基、六氯 吡啶基、嗎福啉基、CN、咪唑基、-NH-CCi _6烷基）·苯基、 ΝΗ2、ΝΗ((ν6 脂族基團）、N(Cb6 脂族基團）2、s〇2NH2、 SC^NHCC^i脂族基團）或SC^NCC^^脂族基團）2，其 中該C 1 _ 6脂族基團係視情況經NH2、_6脂族基團）、 Νβυ脂族基團）2、NH·苄氧羰基、NHCO(C卜6烷基）或 丽SC^C! _6燒基）取代，且其中該六氫吡畊基及六氫咐咬 基係視情況經coa4烷基）、苄氧羰基、s〇2(Ci烷基）或 q·6烷基取代；或RX與Ry係和其插入原子一起形成5·7員 不飽和或部份不飽和環，該環具有0_2個環氮，其中在 藉由Rx與Ry形成之該稠合環上之任何可取代碳係各自獨 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A B c D 1303636 六、申請專利範圍 立且視需要被Cl_6脂族基團、0(Cw脂族基團）、s(Ci_6脂 族基團）、NH2、NH(Cl_6脂族基團）、n(Ci_6脂族基團）2、 _6 烷基）-NH2、·6 烷基 >NH(Ci _6 脂族基團）、 0_(C1 ·6烷基_6脂族基團）、嗎福啉基、六氫吡畊基 或=〇取代，且在藉由！^與矽形成之該環上之任何可取 代氮係各自獨立且視需要被CH2 -苯基取代； (C) R1為1¾基、視情況經自基取代之c卜6脂族基團、 苯基、-Ο% _ 6脂族基團）、—〇( _基(^ 6脂族基團）、Nh2、 仰(〔卜6脂族基團）、N(Ch脂族基團）2、so#%、 S〇2NH(C卜6月曰族基團）、S〇2N(C卜6脂族基團）2、C(=〇)(Ci _6 脂族基團）、C(=0)NH2、C(=0)NH(CH脂族基團）或·CN ;及 (d) R2'為氫，且R2為氫、〇卜6脂族基團、苯基、嘍吩 基或呋喃基；或R2與R2’係和其插入原子一起形成經取 代或未經取代之苯并、吡啶并、嘧啶并或部份不飽和6_ 員碳環并環；其中該環係視需要被函基、ci-6脂族基 團、函基q _6脂族基團、-N02、吡咯基、NH2、_6 脂族基團）或脂族基團）2取代。 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中： 0)環C為視情況被-R5取代之苯基或吡淀基環，其中 當環C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統 時’该雙環狀環系統係選自茶基、p奎琳基或異峻琳； (b) Rx為氫或C卜4脂族基團，且矽為<：卜6脂族基團、 視情況經_基取代之苯基、p比咬基、六氫p比喷基、六氫 吡啶基、嗎福啉基、CN、咪唑基、-NH-A _6烷基）·苯基、 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 1303636 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NH2、NH(Ci -6 脂族基團）、N(Ci _6 脂族基團）2、s〇2NH2、 S02NH(Cbj|族基團）或S〇2N(Ci_6脂族基團）2，其中該 c卜6脂族基團係視情況經Nh2、NH(Ci脂族基團）、N(Ci· 6月旨族基團）2、NH-节氧羰基、NHCO(q_6烷基）或NHSC^Ch 烷基）取代，且其中該六氫吡畊基及六氫吡啶基係視情況 經COCCu烷基）、苄氧羰基、s〇2(Cb6烷基）或烷基取 代，或Rx與Ry係和其插入原子一起形成視情況經取代之 5-7員不飽和或部份不飽和環，該環具有〇_2個環氮，其 中在藉由RX與Ry形成之該稠合環上之任何可取代碳係各 自獨立且視需要被Ci _6脂族基團、〇(Cl _6脂族基團）、 SCCh脂族基團）、Νη2、ΝΗ((^_6脂族基團）、n(Ch脂族基 團）2、-NH_(Cp 6 烷基）·ΝΗ2、-NH-A _ 6 烷基）-NH(Cb 6 脂族基 團）、-0-(〇：〗_6燒基）·ΝΗ((^ 6脂族基團）、嗎福琳基、六氫p比 畊基或=Ο取代，且在藉由rx與Ry形成之該環上之任何 可取代氮係各自獨立且視需要被CH2-苯基取代； (c) R1為鹵基、視情況經鹵基取代之q 脂族基團、 苯基、-0% _6脂族基團）、〇(函基q 脂族基團）、NH2、 脂族基團）、N(Cb6脂族基團）2、s〇2NH2、 S02NH(C卜6脂族基團）、S02N(Ch脂族基團）2、cpoxq _6 脂族基團）、C(=0)NH2、C(=0)NH(Cb6脂族基團）或-CN ;及 (d) R2'為氬，且R2為氫、（：卜6脂族基團、苯基、嘧吩 基或呋喃基；或R2與R2 ’係和其插入原子一起形成經取 代或未經取代之苯并、吡啶并、嘧啶并或部份不飽和6_ 員碳環并環，其中該環係視需要被_基、Ci 6脂族基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 Ss8 C8 D8
六、申請專利範園 團、鹵基Cb6脂族基團、-N02、吡咯基、NH2、NH& 6 脂族基團）或Ν((^_6脂族基團）2取代。 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有 一或多個選自包括以下之特徵： (a) C為視情況被_R5取代之苯基或p比淀基環，其中 當環C與兩個於其上之相鄰取代基形成雙環狀環系統 時，該雙環狀環系統係莕基環； (b) Rx為氫或甲基，且Ry為q _6脂族基團、視情況經 鹵基取代之苯基、或吡啶基；或rx與Ry係和其插入原子 一起形成5-7員不飽和或部份不飽和碳環并環，該環係 視情況被C! - 6脂族基團或〇 (q _ 6脂族基團）取代； (c) R1為-卣基、視情況經鹵基取代之Ci _6脂族基團、 苯基或-CN ; (d) R2’為氫，且R2為氫、q _6脂族基團、苯基、噻吩 基或呋喃基；或R2與R2’係和其插入原子一起形成經取 代或未經取代之本并、P比淀并、TT密淀并或部份不飽和6_ 員碳環并環，其中該環係視需要被鹵基、C i _ 6脂族基 團、卣基q _6脂族基團、·Ν02、毗咯基、NH2、NHCq _6 脂族基團）或脂族基團）2取代；及 (e) 各R5係獨立選自鹵基、-N02、q _6脂族基團、 〇 ( C! _6脂族基圈）、Nh2、_6脂族基團）或NCq _6脂 族基團）2。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中： (a)環C為視情況被_r5取代之苯基或吡啶基環，其中 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇><297公釐) 六、申請專利範圍 當環C與兩個於其上之相鄭取代基形成雙環狀環 時，該雙環狀環系統係萘基環； ’'， 取Γ為=甲基，且似為Ci-6脂族基團、視情況經 取代之冬基、或吡啶基；或Rx與砂係和其插入原子 2形成51不飽和或部份不飽和碳環并環，該環係 視’r"兄被Cl-6脂族基團或0((：1_6脂族基團)取代； :)Ri為-齒基、視情況經由基取代之脂 、 本基或-CN ; ⑼R2'為氫’且R2為氫、Ci_6脂族基團、苯基”塞吩 基或吱喃基；或_R2,係和其插入原子一起形成經取 代或未經取代之苯并、錢并κ并或部份不飽和6-員奴％并環’其中該環係視需要被由基、CH脂族基 團、、鹵基C!·6脂族基團、_N〇2、吡咯基、碼、畑说_6 脂族基團）或脂族基團）2取代；及 ㈤各R5係獨立選自卣基、-N〇2、Ci6脂族基圏、 0(cw脂族基團）、碼、丽((：1_6脂族基團.）或N(c卜6脂 族基團）2。 6.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物具有 一或多個選自包括以下之特徵： ⑻Rx為氫或甲基，且Ry為甲基、乙基、環丙基、異 丙基、第二.丁基、烷基、2-吡啶基、4-吡啶基或經鹵 素取代之苯基；或Rx與Ry係和其插入原子一起形成6_員 不飽和或部份不飽和碳環，該環係視情況被&…脂族基 團或0(心_6脂族基團）取代； A B c D 1303636 六、申請專利範圍 (b) R1為鹵基、視情況被鹵素取代之q _4脂族基團或 -CN ； (c) R2與R2 ’係和其插入原子一起形成苯并、ρ比淀 并、p密淀并或部份不飽和6-員碳環并環，視情況被鹵 基、-NH2、-NH(C卜6脂族基團）、-N(C1-6脂族基團）2、 -C卜4烷基、-C^4鹵烷基、-N〇2取代，其中該（<：卜4烷基） 為直鏈、分枝狀或環狀烷基；及 (d) 各 R5 係獨立選自-Cl、-F、-CF3、-NH2、-NH^Ch 脂 族基團）、-N(Ch脂族基團）2、-0(Ch脂族基團）或cv4 脂族基團。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中： (a) Rx為氫或甲基’且阶為甲基、乙基、環丙基、異 丙基、第三-丁基、燒基、2- p比淀基、4- p比咬基或經鹵 素取代之苯基；或Rx與係和其插入原子一起形成苯并 環或部份不飽和碳環并環，該環係視情況被q _6脂族基 團或0(<^_6脂族基團）取代； (b) R1為_基、視情況被函素取代之Ci _4脂族基團或 -CN ； (c) R2與R2 ’係和其插入原子一起形成苯并、吡啶 并、嘧啶并或部份不飽和6-員碳環并環，該環係視情況 被鹵基、-NH2、-ΝΗ% -ό脂族基團）、_N(Ci _6脂族基團）2_ 、-<^_4烷基、-Cn自烷基、以〇2取代，其中該((^-4烷基） 為直鏈、分枝狀或環狀烷基；及 (d) 各 Μ 係獨立選自—cl、-F、-CF3、-ΝΉ2、-NH(Ci · 4 脂 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 六 申請專利範圍 族基團）、-N(CW脂族基團、_〇(c 脂族基團。 μ脂族基團）SCu 8.根據申請專利範圍第7項令仆人从 # 、 、又化合物，其中Rx與Ry各為甲 基，或R與Ry係和嘧啶環— ^ 起形成視情況經取代之環， 該環係選自4:吐淋或四盡灰 虱喳唑啉，且視情況經q_6脂族 基團或-〇(C卜6脂族基團）取你·货2 ?, 閑Η又代，及R2與R2係和吡唑環一起形成視情缝自基、.2、_nh(cv6脂族蘭）、_N(Cl-6 脂族基，）2_、c1M烷基、Ci 4自烷基及-n〇2之基團取代 之㈤峻壤’其中該(C1_4燒基）為直鏈、分枝狀或環狀烷 基。 9·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 自下列化合物：
H c HnVH ηνΓ^ΗΗ3〇^ό 工工-1 工工-2 工工-3
ην^·^Η ην^ΝΝΗ ην^^η0¾ 0¾ 0¾ 工工-4 工工-5 工工-6 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A B c D 1303636
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 8 8 8 8 A B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 Br CF. HN
0¾ 工工-79 Cl
HN N0¾ 工工-81 Br JH
HN N HN N HN N0¾ 气 0¾ 工工-82 11-83 11-84
工工-88 JH
工工-89 工工-90 -16
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 8 8 8 8 A B c D
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
吕丁
1303636 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
HIT 0¾ 工工-124
-19-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
訂
1303636 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 h2n
AcNH
II-141
工工-142
工工-144
Me °α
ΗΝ Ν 11-148 工I-149 工工-150 21
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D
六、申請專利範圍
工工-151 工工-152
Meh/厂 HN Y^N CF3
11-157
JH HN N4¾3 11-158
22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 工工-156
HIT
工工-162 1303636 ABC D 六、申請專利範圍
Me ♦ HN
Cbz
h3c^o
工工-170 工工-168
Η 工工-169 工工-171 h3c
23
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D 六、申請專利範圍
h2n
工工-179
HN^ r.F" JH I cf3" 工工-184 HN， hnVh hnVh乂Vi 广乂Vi cf3人^ CH3yNn^ cf3人^ 工工-185 工工-186 -24
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D 六、申請專利範圍 HN VH VH Cbz、·、/ CF3〆 工工-187 HN. Me〇2S，
HIT yNH CH3
H HIT JH
N
JH HN
工工-194
25-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
訂 1303636 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 ch3
HN
HIT
HN
HN
HN
JH HNT
HNT
JH HNT
HN
27
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
工工-223 11-224 11-225
JH HIT HN
HN
〇Me 工工-228
HN
HIT
HN 一
JH HNT
28-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A B c D 六、申請專利範圍
工工-235
工工-237 工工-236
HN
NH2
工工-239 工工-240 JH ΗΝΓ
工工-242
JH 工工-246 -29
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
工工-250 ° 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 下式：
工工-251 0 11· 一種用於抑制GSK-3或極光體活性之醫藥組合物，其包 含根據申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，及藥 學上可接受之載劑。 12.根據申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其進一步包含 第二種治療劑。 13·根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其係用於抑 制病人中之GSK3活性。 -30· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1303636 六、申請專利範圍 14. 一種根據申請專利範圍第丨項之化合物之用途，其係用 於製備用於抑制生物試樣中之GSK_3或極光體活性之藥 物。 15·根據申請專利範圍第u項之醫藥組合物，其係用於治療 可經由以GSK-3抑制劑治療而被減輕之疾病。 16. 根據申請專利範圍第丨5項之醫藥組合物，其進一步包 括第二種治療劑。 17. 根據申請專利範圍第丨5項之醫藥組合物，其中該疾病為 糖尿病。 18_根據申請專利範圍第丨5項之醫藥組合物，其中該疾病 為阿耳滋海默氏疾病。 19·根據申請專利範圍第丨5項之醫藥組合物，其中該疾病 為精神分裂症。 2〇·根據申請專利範圍第㈣之醫藥組合物，其係用於在病 人中加強糖原之合成。 21·根據申請專利範圍第^項之醫藥組合物，其係用於在病 人中降低血液葡萄糖之含量。 22. 根據申請專利範圍第μ之醫藥組合物，其係用於在病 人中抑制過高磷醯化之r蛋白質之產生。 23. 根據申請專利範圍第μ之醫藥組合物，其係用於在病 人中抑制/5-連環素之磷醯化作用。 24. 根據申請專利範圍第㈣之醫藥組合物，其係用於治療 可經由以極光體抑制劑治療而被減輕之疾病。 氙根據申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其進一步包 -31 - 家標準(CNS)A4 規格(210x297^7" " ~ --
1303636 A B c D 六、申請專利範圍 括第二種治療劑。26.根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物 為癌症。 其中該疾病 27. —種式A化合物 Η R1。切 ΝΗ2 A 其中R1 G係選自由下列基團所組成之群： Η
'W fA nh2 nh2 Η V Η
NH2 A3 A4 A1 F F
H Br H H nh2 nh2 f nh2 A5 A6 A7 及 A10 28. —種式B化合物 -32-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A B c D 1303636 夂、申請專利範圍 CI
B 其中： R1 係 CF3 ; R5為一至三個各自獨立選自Η、Cl、F、CF3或N02之取 代基，其條件是R1與R5不同時為Cl ; Rx為Η、（ν6脂族基團、鹵基、NHC(0)(Cb6烷基）、NH2、 NHfH烷基）或N(C卜6烷基）2 ; Ry為q _6脂族基團、視情況經鹵基取代之苯基、吡啶 基、六氫p井基、六氫p比淀基、嗎福淋基、CN、咪 唑基、-NH-% _6烷基）-苯基、NH2、NHCCi -6脂族基團）、 N(C卜6脂族基團）2、S02NH2、SC^NHCC! _6脂族基團）或 S〇2 Ν((^ - 6脂族基團）2，其中該C! _ 6脂族基團係視情況 經ΝΗ2、ΝΗ% ·6脂族基團）、N(C1-6脂族基團）2、NH-苄 氧羰基、丽COCCi _6烷基）或丽SC^C! ·6烷基）取代，且其 中該六氫吡喷基及六氫吡啶基係視情況經C〇(Ci _6境 基）、苄氧羰基、s〇2(c卜6烷基）或cv6烷基取代；或 rx與Ry係和其插入原子一起形成稠合之不飽和或部份不 飽和5-8員環’該環具有0-1個選自氧、硫或氮之環雜 原子’其中在藉由RX與Ry形成之該稠合環上之任何 可取代碳係視情況且各自獨立被q 6脂族基围: 0(C卜6脂族基團）、_6脂族基團）、、丽(〇1月匕 33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 族基團）、N(q _6脂族基團）2、-ΝΗ-Α ·6烷基）_Nh2、_nh_ (Cb 6 烷基 hNH% _ 6 脂族基團）、-CKC! 6 烷基）_ΝΗ((^ · 6 脂 族基團）、嗎福p林基、六氫p比p井基或=Ο取代，且在藉 由Rx與Ry形成之該環上之任何可取代氮係各自獨立 且視需要被CH2-苯基取代。 29· —種式c化合物，
rYn RyWl C 其中： R2與R2'係獨立選自Cl4脂族基團、苯基、噻吩基、 c(o)NH2、cxconh^Ch 脂族基團）、脂族基 團）2、OH、-(Ci-4烷基KHC卜6脂族基團）或呋喃基； 或R2與R2係和其插入原子一起形成稠合之6員不飽和 或部份不飽和環，該環具有0-2個選自氮之環雜原 子，其中該環係視需要被鹵基、C1-6脂族基團、自基 C! - 6脂族基團、-N〇2、P比咯基或NH2取代； Rx為Η、Cb6脂族基團、鹵基、nhcxoxcu烷基）、_2、 ΝΗ(〇ν6 烷基）或 ν((^_6 烷基）2 ; Ry為Cle6脂族基團、視情況經鹵基取代之苯基、p比淀 基、/、風峨呼基、7T氫p比淀基、嗎福p林基、cn、咪 唑基、.NHKCu烷基）-苯基、ΝΗ2、ΝΗ((^_6脂族基團）、 * -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） A B c D 1303636 六、申請專利範圍 N(Ci ·6脂族基團&、s〇2Nh2、sc^NHCq _6脂族基團）或 SC^NCq _6脂族基團&，其中該q 脂族基團係視情況 經NH2、NH(Ci -6脂族基團）、N% _6脂族基團）2、NH-苄 氧魏基、NHC0(C卜6烷基）或NHSC^q _6烷基）取代，且其 中孩穴氫吡畊基及六氫吡啶基係視情況經co(q_6烷 基）、节氧羰基、so2(Cl_6烷基）或c1-6烷基取代；或 RX與Ry係和其插入原子一起形成稠合之不飽和或部份不 飽和5-8員環，該環具有〇-1個選自氧、硫或氮之環雜 原子，其中在藉由Rx與Ry形成之該稠合環上之任何 :取代碳係視情況且獨立被Ci4脂族基團、〇((：1_6脂 族基團）、s(Ci_6脂族基團）、％、nh(Ci_6脂族基團）、 N(C! _6 脂族基團）2、|((：1 -6 烷基）_ΝΗ2、_ΝΗ_%_6 烷 基）-NH(q ·6脂族基團卜〇_(Ci _6貌基）棚(^-6脂族基 團）、嗎福啉基、六氫吡畊基或取代，且在藉由rx 與Ry形成之該環上之任何可取代氮係各 需要被被CH2-苯基取代。 見 3〇·根據申請專利範圍第29項之化合物，其中…與矽各 基，或RX與Ry係和嘧啶環一起形成4 ” … c卫啉或四氫喹唑啉 31.根據申請專利範圍第3 〇項之化合物 口 w ’其中以與汉2， 吡唑環一起形成吲唑環。 μ和 32· —種式D化合物， -35· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1303636 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇
D 其中： Rx為Η、Ch脂族基團、鹵基、NHCCOXCi _6烷基）、NH2、 ΝΗ(<^ _ 6 烷基）或Ν((^ _ 6 烷基）2 ;
訂 Ry為C! _ 6脂族基團、視情況經鹵基取代之苯基、峨淀 基、六氫峨p井基、六氫p比淀基、嗎福琳基、CN、咪 唑基、-ΝΗ-((^-6烷基）-苯基、ΝΗ2、ΝΗ(〇ν6脂族基團）、 Nfu脂族基團）2、S02NH2、SC^NHCCu脂族基團）或 SC^N% _6脂族基團）2，其中該Cl _6脂族基團係視情況 經NH2、NH(q_6脂族基團）、n% _6脂族基團）2、NH-节 氧羰基、NHCCKC! ·6烷基）或NHSC^Ci ·6烷基）取代，且其 中該六氫吡畊基及六氫吡啶基係视情況經烷 基）、苄氧羰基、SOHCiw烷基）或(：卜6烷基取代；或 Rx與Ry係和其插入原子一起形成稠合之不飽和或部份不 飽和5-8員環，該環具有〇_2個選自氧、硫或氮之環雜 原子’其中在藉由rx與Ry形成之該稠合環上之任何 可取代碳’係視情況且獨立被Ci _6脂族基團、〇(Ci 脂族基團）、s(c卜^脂族基團）、nh2、NH(Ci_6脂族基 團）、N(Ch 脂族基團）2、-NH_(Ci _6 烷基 >Nh2、_NH-(Ch fe基）-NH(Ch脂族基團）、·〇_((：：η烷基）_nh(Ch脂族基 團）、嗎福啉基、六氫吡畊基或=〇取代，且在藉由RX 與Ry形成之該環上之任何可取代氮係視情況且獨立 •36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2l〇X297公髮) 8 8 8 8 A BCD 1303636 六、申請專利範圍 被CH2-苯基取代。 33·根據申請專利範圍第32項之化合物，其中Rx與Ry各為甲 基，或Rx與Ry係和喊淀環一起形成p奎峻琳或四氫p奎唆琳 環。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI476192B (zh) * 2009-02-27 2015-03-11 Ambit Biosciences Corp Ｊａｋ激酶調節化合物及其使用方法

Families Citing this family (395)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1953417B (zh) * 1996-09-04 2010-12-29 英特托拉斯技术公司 一种从用户站点向外部站点发布使用数据的方法
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7105532B2 (en) * 2000-12-19 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
MXPA03005610A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
HU230574B1 (hu) * 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
US7276523B2 (en) 2001-03-30 2007-10-02 Smithkline Beecham Corporation Aminopyridine derivatives as estrogen receptor modulators
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1430033A4 (en) 2001-08-31 2004-12-15 Univ Northwestern PROTEIN KINASE ANTI-INFLAMMATORY AND INHIBITOR COMPOSITION AND METHOD OF USE
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
IL160744A0 (en) 2001-09-26 2004-08-31 Pharmacia Italia Spa Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI330183B (zh) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DE60236322D1 (de) 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002357164A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
WO2003077921A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
MXPA04009605A (es) * 2002-04-05 2005-01-11 Boehringer Ingelheim Pharma Metodo para tratar una hipersecrecion de mucosidad.
WO2003092607A2 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of aurora-2 protein and binding pockets thereof
WO2003099284A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
JP4662764B2 (ja) 2002-06-14 2011-03-30 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾールメチリデンシアニド誘導体およびそれらのタンパク質キナーゼモジュレーターとしての使用
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
ES2304531T3 (es) * 2002-07-17 2008-10-16 Pfizer Italia S.R.L. Derivados heterobiciclicos de pirazol como inhibidores de quinasa.
CA2494367A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Scios Inc. Methods for improvement of lung function using tgf-.beta. inhibitors
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
MXPA05001367A (es) * 2002-08-02 2005-04-28 Vertex Pharma Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
CA2495285A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Merck Sharp & Dohme Limited Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2004016597A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
JP4648703B2 (ja) 2002-09-05 2011-03-09 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 医薬としての新規なアミノインダゾール誘導体及びこれらを含む医薬組成物
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
AU2003272324A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-30 Scios Inc. INHIBITORS OF TFGBeta
ATE454378T1 (de) 2002-11-01 2010-01-15 Vertex Pharma Verbindungen, die sich als inhibitoren vonjak und anderen proteinkinasen eignen
AU2003286895A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CN1735607B (zh) * 2002-11-21 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 2,4,6-三取代的嘧啶作为磷脂酰肌醇(pi)3-激酶抑制剂及其在治疗癌症中的应用
KR101052482B1 (ko) * 2002-11-21 2011-07-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용
WO2004052862A1 (ja) 2002-12-10 2004-06-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
BR0316606A (pt) 2002-12-12 2005-10-11 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazóis e sua utilização como inibidores de quinases
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2006515847A (ja) 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
US7601718B2 (en) 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004087056A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Scios Inc. BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ
CA2520323C (en) * 2003-04-09 2013-07-09 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US7638530B2 (en) * 2003-04-24 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
WO2004096808A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 De Novo Pharmaceuticals Limited Triazine compounds and their use
US20070032537A1 (en) * 2003-06-13 2007-02-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 2h-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the acid receptor rup25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
BRPI0411514A (pt) * 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
JP4808156B2 (ja) * 2003-08-05 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物
ATE455546T1 (de) * 2003-08-06 2010-02-15 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer
WO2005030776A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
JP2007510626A (ja) 2003-10-17 2007-04-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療に使用の４−（ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン誘導体
TW200528106A (en) 2003-11-10 2005-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
BRPI0417354A (pt) * 2003-12-03 2007-03-13 Cytopia Res Pty Ltd compostos inibidores de tubulina, composições e seus usos
CA2548172A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7446112B2 (en) * 2003-12-09 2008-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
GEP20084439B (en) 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US7459457B2 (en) 2004-04-13 2008-12-02 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
JP4467616B2 (ja) 2004-05-14 2010-05-26 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害により有糸分裂の進行を阻止するための化合物および方法
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
GB0415364D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US20080261821A1 (en) * 2004-07-21 2008-10-23 The Regents Of Te University Of California Mechanism-Based Crosslinkers
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7858813B2 (en) 2004-08-19 2010-12-28 Dsm Ip Assets B.V. Process for the rectification of mixtures of high-boiling air-and/or temperature-sensitive useful products
GB0419416D0 (en) 2004-09-01 2004-10-06 Inst Of Ex Botany Ascr 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole compounds and use thereof
CA2579143A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AP2007003923A0 (en) 2004-09-30 2007-02-28 Tibotec Pharm Ltd Hcv inhibiting bi-cyclic pyrimidines
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
ATE523199T1 (de) 2004-11-02 2011-09-15 Univ Northwestern Pyridazinverbindungen und verfahren
EP1812408B1 (en) 2004-11-02 2013-10-09 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods
KR20070086188A (ko) * 2004-11-17 2007-08-27 미카나 테라퓨틱스, 인크. 키나제 억제제
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AU2005322855B2 (en) * 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007009017A (es) * 2005-01-26 2007-09-19 Schering Corp Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y compuestos relacionados como inhibidores de proteina cinasa para el tratamiento de cancer.
PT2383268E (pt) 2005-02-04 2015-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
US20080161278A1 (en) * 2005-03-23 2008-07-03 Astrazeneca Ab 2-Azetidinyl-4-(1H-Pyrazol-3-Ylamino) Pyrimidines as Inhibitors of Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Activity
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AU2006226322B2 (en) 2005-03-25 2012-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Heterobicylic inhibitors of HCV
DE602006002271D1 (de) * 2005-04-05 2008-09-25 Astrazeneca Ab Pyrimidinderivate zur verwendung als antikrebsmittel
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
CA2607727A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
EP1885369B1 (en) * 2005-05-04 2015-09-23 Evotec AG Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
KR20080015409A (ko) 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
JP2008543888A (ja) 2005-06-24 2008-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、およびＣ型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0616630B8 (pt) 2005-09-30 2021-05-25 Miikana Therapeutics Inc compostos de pirazol substituídos
UA96427C2 (en) * 2005-09-30 2011-11-10 Мийкана Терапьютикс, Инк. Substituted pyrazole compounds
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1951715B1 (en) * 2005-11-03 2013-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP3208272B1 (en) 2005-11-08 2020-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
CA2633584A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2642762A1 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
ES2376765T3 (es) * 2006-04-11 2012-03-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Tiazoles, imidazoles y pirazoles útiles como inhibidores de proteína quinasas
CA2650711A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
ME00535B (me) 2006-06-27 2011-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisana ciklična jedinjenja
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2481336C2 (ru) * 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
RU2009119181A (ru) 2006-10-21 2010-11-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3
ATE457311T1 (de) * 2006-11-02 2010-02-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyridine und aminopyrimidine
DE602007007985D1 (de) * 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
US8143394B2 (en) 2006-12-26 2012-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
EP2118087B1 (en) 2007-02-06 2012-03-28 Novartis AG Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2008215948A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
JP2010518083A (ja) * 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ピペリジン誘導体
EP2133095A4 (en) 2007-03-05 2012-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
MX2009009591A (es) * 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
CA2679701A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008128009A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101679429A (zh) * 2007-04-18 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 5-氨基吡唑-3-基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物及其治疗癌的用途
WO2008137621A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2688584A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
ES2369596T3 (es) * 2007-05-04 2011-12-02 Astrazeneca Ab Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer.
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
WO2008156580A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions
CN101687840A (zh) 2007-06-25 2010-03-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的苯并咪唑酰胺基衍生物
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
BRPI0813993A2 (pt) * 2007-07-05 2015-06-16 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidila como inibidores de proteína quinase akt
RU2486181C2 (ru) * 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
CN101808693A (zh) 2007-07-25 2010-08-18 百时美施贵宝公司 三嗪激酶抑制剂
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2008282156B2 (en) * 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP5539216B2 (ja) 2007-11-20 2014-07-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
EA201070700A1 (ru) * 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
JP2011032169A (ja) * 2007-12-11 2011-02-17 Genecare Research Institute Co Ltd ４−アミノピリミジン誘導体および該化合物を含有する医薬組成物
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
US8329709B2 (en) * 2008-01-09 2012-12-11 Genentech, Inc. 5H-cyclopenta[D]pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
AR070136A1 (es) 2008-01-09 2010-03-17 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la akt proteina quinasa
JP5276676B2 (ja) 2008-02-21 2013-08-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｅｒｋ阻害剤である化合物
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
WO2009145814A2 (en) * 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
CA2727073A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
EA018198B1 (ru) 2008-06-12 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h
EA201100126A1 (ru) * 2008-07-03 2011-08-30 Мерк Патент Гмбх Нафтиридиноны в качестве ингибиторов протеинкиназ
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
AU2009276339B2 (en) * 2008-07-31 2012-06-07 Genentech, Inc. Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
EP2312945A4 (en) * 2008-08-13 2012-05-09 Merck Sharp & Dohme PURE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
RU2011112802A (ru) * 2008-09-03 2012-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
CN104230901A (zh) 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
CA2744343A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Renovis, Inc. 6, 7 -dihydro- 5h- pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -quinolin-3 -ylamine compounds useful as faah modulators and uses thereof
KR101048448B1 (ko) 2008-11-21 2011-07-11 한국화학연구원 신규 피라졸로[4,3-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US8354411B2 (en) 2009-02-05 2013-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-phenyl-3-pyrazolylpyridazin-4(1H)-one compound
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP2012519732A (ja) * 2009-03-09 2012-08-30 サーフェイス ロジックス，インコーポレイティド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
KR20110131302A (ko) * 2009-03-23 2011-12-06 엠에스디 가부시키가이샤 오로라 ａ 선택적 억제 작용을 갖는 신규한 아미노피리딘 유도체
JP2012521426A (ja) * 2009-03-24 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
WO2010111057A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
US20120238576A1 (en) * 2009-06-08 2012-09-20 California Capital Equity, Llc Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
KR20120016676A (ko) * 2009-06-09 2012-02-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CN102573480B (zh) * 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
SG176959A1 (en) * 2009-06-24 2012-01-30 Genentech Inc Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US20110053916A1 (en) 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors
CN102020657A (zh) * 2009-09-11 2011-04-20 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
KR101447789B1 (ko) 2009-11-12 2014-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
KR101469334B1 (ko) 2009-11-12 2014-12-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎ-9-치환된 퓨린 화합물, 조성물 및 사용 방법
US9163015B2 (en) * 2010-02-11 2015-10-20 Vanderbilt University Pyrazolopyridine, pyrarolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
CN105837519A (zh) 2010-06-04 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
US20110319409A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Cox Christopher D 7-aza-quinazoline pde10 inhibitors
MX2013002384A (es) 2010-09-01 2013-07-05 Ambit Biosciences Corp Compuestos quinazolina y metodos para utilizarlos.
WO2012041814A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP2651405A2 (en) * 2010-12-14 2013-10-23 Electrophoretics Limited Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012101654A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Novel triazine compounds
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
US8637537B2 (en) 2011-08-25 2014-01-28 Genentech, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
BR112014015549A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Hoffmann La Roche composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
AU2013205306B2 (en) * 2012-03-16 2015-09-17 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2013140148A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Imperial Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
CN106220615A (zh) * 2012-05-03 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
CA2871375C (en) * 2012-05-03 2020-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
BR112015007061B1 (pt) * 2012-09-28 2022-10-04 Cancer Research Technology Limited Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
BR112015011456A2 (pt) * 2012-11-20 2017-07-11 Genentech Inc compostos de aminopirimidina como inibidores de egfr mutantes contendo t790m
JP6412503B2 (ja) 2012-11-21 2018-10-24 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換逆ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
CN103012428A (zh) 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
EP2769722A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
JO3377B1 (ar) * 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
EP3985003B1 (en) 2013-03-12 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015030847A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
WO2015051341A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of erk and methods of use
CN104903312B (zh) * 2013-10-07 2019-01-29 卡德门企业有限公司 Rho激酶抑制剂
CN105814036B (zh) 2013-10-17 2018-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的共晶
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
WO2015076801A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted triazine bmi-1 inhibitors
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CN104672250B (zh) * 2013-11-29 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CA2935392C (en) * 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
WO2015112739A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for treating parp1-deficient cancers
CN104926795B (zh) * 2014-03-17 2017-11-10 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
TWI675836B (zh) 2014-03-25 2019-11-01 美商伊格尼塔公司 非典型蛋白質激酶ｃ之氮雜喹唑啉抑制劑
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
TWI704151B (zh) * 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
CN107074874B (zh) * 2014-12-22 2019-04-23 伊莱利利公司 Erk抑制剂
US10227343B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3070084A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-21 Rottapharm Biotech S.r.l. New fyn kinase inhibitors
CA2982890C (en) 2015-04-17 2023-08-22 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
GB201604647D0 (en) * 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085171A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
KR102585860B1 (ko) 2017-06-30 2023-10-06 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 제조 방법 및 용도
US10323023B2 (en) 2017-06-30 2019-06-18 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
EP3421465B1 (en) * 2017-06-30 2022-10-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
CN109384774B (zh) * 2017-08-11 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
PL3672965T3 (pl) 2017-10-27 2023-01-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Związek pirymidynowy jako inhibitor kinazy JAK
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
WO2020045941A1 (ko) * 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
SI3902803T1 (sl) 2018-12-27 2023-06-30 Les Laboratoires Servier Aza-heterobiciklični inhibitorji mat2a in postopki uporabe za zdravljenje raka
JP2022516631A (ja) * 2019-01-03 2022-03-01 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ －オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 転写因子ｅｂポリペプチドレベルを増加させるための方法および材料
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
TW202102511A (zh) 2019-03-28 2021-01-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 噻吩并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
JP2022528083A (ja) 2019-03-29 2022-06-08 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド ピロロ複素環式誘導体、この誘導体のための調製方法及び医学におけるこの誘導体の用途
CN109826608A (zh) * 2019-04-08 2019-05-31 中国科学院地质与地球物理研究所 一种分段压裂装置
US11155549B2 (en) 2019-04-24 2021-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ester and carbonate pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
WO2020219640A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
JP2022534224A (ja) 2019-05-24 2022-07-28 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 置換縮合二環式誘導体、その調製方法、および医薬におけるその適用
US20220227760A1 (en) * 2019-05-29 2022-07-21 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
CN114302876A (zh) * 2019-09-06 2022-04-08 英夫拉索姆有限公司 Nlrp3抑制剂
AU2020360709B2 (en) * 2019-10-02 2024-02-15 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
JP2023515128A (ja) * 2020-02-26 2023-04-12 ジャガー セラピューティクス ピーティーイーリミテッド Ａｈｒシグナル伝達の調節に有用なピリドピリミジン誘導体
EP4182308A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
WO2022032484A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 北京诺诚健华医药科技有限公司 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US20230331731A1 (en) 2020-09-29 2023-10-19 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystal form of pyrrolo heterocyclic derivative and preparation method therefor
WO2022107919A1 (ko) * 2020-11-19 2022-05-27 주식회사 보로노이 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023278326A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors
CA3232178A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Daniela PIZZIRANI Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
CN116023380B (zh) * 2021-10-26 2024-01-23 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023135107A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US665330A (en) * 1899-12-18 1901-01-01 Antoine J Langelier Machine for making blanks for sewing-machine needles or similar articles.
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) * 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) * 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US5705502A (en) 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
WO1996014843A2 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5658902A (en) 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997020820A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH10130150A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
KR20000049048A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제
KR100580333B1 (ko) 1997-10-10 2006-05-16 시토비아 인크. 디펩티드 고사 억제제 및 그의 용도
DE19756388A1 (de) 1997-12-18 1999-06-24 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) * 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
CA2323439A1 (en) 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
IL139787A0 (en) * 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2339188A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
KR100860295B1 (ko) * 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ513432A (en) 1999-01-13 2004-02-27 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
WO2000058360A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001042764A (ja) 1999-08-04 2001-02-16 Sony Corp 地図表示装置
MXPA02001565A (es) 1999-08-13 2005-07-14 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
ATE315036T1 (de) 1999-11-30 2006-02-15 Pfizer Prod Inc 2,4-diaminopyrimidinderivate als immunosuppressiva
JP2003519102A (ja) * 1999-12-02 2003-06-17 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アデノシンａ▲下１▼、ａ▲下２ａ▼およびａ▲下３▼受容体に対して特異的な化合物並びにその使用
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
BR0104424A (pt) 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE60111509T2 (de) 2000-04-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere der Hepatitis-C-Virus NS23-Protease
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
NZ522696A (en) * 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
RU2355700C9 (ru) 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
JP2004507526A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール誘導体及びそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
JP4052573B2 (ja) 2000-09-15 2008-02-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イソオキサゾールおよびｅｒｋのインヒビターとしてのその使用
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
BR0114020A (pt) 2000-09-20 2003-07-22 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
MXPA03005610A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
DE60223790D1 (de) 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
ATE339416T1 (de) * 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
MXPA03010961A (es) * 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
DE60214703T2 (de) * 2001-06-01 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
DE60232510D1 (de) 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
CA2452603A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
WO2003011287A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolon derivatives as inhibitors of gsk-3
DE60236322D1 (de) * 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
WO2003077921A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US7863282B2 (en) 2003-03-14 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
MXPA05001367A (es) 2002-08-02 2005-04-28 Vertex Pharma Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3.
CA2506773A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
JP2006518381A (ja) * 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
US7276502B2 (en) * 2003-03-25 2007-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2004087698A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
JP2007510626A (ja) 2003-10-17 2007-04-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療に使用の４−（ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン誘導体
JP4329649B2 (ja) 2004-08-30 2009-09-09 ソニー株式会社 撮像装置及び光学系の駆動方法
AU2006279376B2 (en) 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
BRPI0616630B8 (pt) 2005-09-30 2021-05-25 Miikana Therapeutics Inc compostos de pirazol substituídos
EP1951715B1 (en) 2005-11-03 2013-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP1951716B1 (en) 2005-11-16 2011-05-04 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
ATE457311T1 (de) 2006-11-02 2010-02-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyridine und aminopyrimidine
DE602007007985D1 (de) 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
MX2009009591A (es) 2007-03-09 2009-11-10 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
CA2679701A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
ES2435997T3 (es) 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
EP2142537A2 (en) 2007-03-20 2010-01-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010524962A (ja) 2007-04-17 2010-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オーロラキナーゼ阻害剤のための創薬法
CA2688584A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008137621A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
EP2164842A2 (en) 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI476192B (zh) * 2009-02-27 2015-03-11 Ambit Biosciences Corp Ｊａｋ激酶調節化合物及其使用方法

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DE60128709T2 (de) 2007-12-27
WO2002022602A2 (en) 2002-03-21
KR20030030004A (ko) 2003-04-16
IL154747A0 (en) 2003-10-31
ES2266259T3 (es) 2007-03-01
US6638926B2 (en) 2003-10-28
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AU2006201396A1 (en) Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors

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