ES2242771T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.

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ES2242771T3
ES2242771T3 ES01971006T ES01971006T ES2242771T3 ES 2242771 T3 ES2242771 T3 ES 2242771T3 ES 01971006 T ES01971006 T ES 01971006T ES 01971006 T ES01971006 T ES 01971006T ES 2242771 T3 ES2242771 T3 ES 2242771T3
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Cornelia Forster
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido independientemente en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R5, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R4, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R5 sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D; Rx y Ry se seleccionan independientemente de T-R3, o Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado está opcionalmente e independientemente substituido por T- R3, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo está substituido por R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono.

Description

Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
Campo de la invención
La presente invención está dentro del campo de la química médica y se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína quinasas, a composiciones que tienen tales compuestos y a métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína quinasas GSK-3 y Aurora-2. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades asociadas con estas proteína quinasas, tales como la diabetes, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades elegidas como objetivo. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de un estudio intensivo son las proteína quinasas.
Las proteína quinasas median en la transducción intracelular de señales. Realizan esto haciendo que un fosforilo extracelular y otros estímulos hagan que se produzca una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales activadas por sucesos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, se ha realizado un esfuerzo substancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
Aurora-2 es una serina/treonina proteína quinasa que se ha relacionado con el cáncer humano, tal como tumores de colon, mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta quinasa está implicada en sucesos de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 puede representar un papel en el control de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La desregulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína de Aurora-2 se sobreexpresa. Véanse Bischoff y otros, EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher y otros, J. CellBiol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y otros, J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa comprendida por isoformas \alpha y \beta que están codificadas cada una por genes distintos [Coghlan y otros, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 se ha relacionado con diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco-depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de los cardiomiocitos [WO 99/65897; WO 00/38675 y Haq y otros, J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden estar provocadas por, o dar como resultado, el funcionamiento normal de ciertas rutas de señalización celulares en las que GSK-3 representa un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima limitativa de la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína asociada con los microtúbulos Tau, el factor de transcripción de genes \beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción e1F2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor del choque térmico 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB y CEPB\alpha. Estas diversas dianas proteínicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celulares.
En una ruta mediada por GSK-3 que está relacionada con el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de glucosa celular y a la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a síntesis de glucógeno y captación de glucosa incrementadas [Klein y otros, PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y otros, Biochem. J., 303,21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y otros, Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la respuesta a insulina está deteriorada, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles en sangre relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles en sangre anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y a largo plazo que finalmente pueden dar como resultado enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no se produce la inhibición normal inducida por insulina de GSK-3. También se ha presentado que en pacientes con diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que sufren una respuesta deteriorada a
insulina.
La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptido \beta-amiloide y la formación de nudos neurofibrilares intracelulares. Los nudos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada donde Tau se fosforila en sitios anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Por otra parte, se ha observado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y otros, Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y otros, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de los nudos neurofibrilares y el avance de la enfermedad de Alzheimer. Otro substrato de GSK-3 es la \beta-catenina que se degrada después de la fosforilación por GSK-3. Se han presentado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas con un incremento en la muerte celular neuronal [Zhong y otros, Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y otros, PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y otros, J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de GSK-3, existe un interés actual en inhibidores de GSK-3 terapéuticamente eficaces. Se han presentado recientemente pequeñas moléculas que inhiben GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades mencionadas previamente asociadas con la actividad anormal de GSK-3 también se han elegido otras proteína quinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las diversas proteína quinasas a menudo actúan a través de diferentes rutas biológicas. Por ejemplo, ciertos derivados de quinazolina se han presentado recientemente como inhibidores de quinasa p38 (WO 00/12497 de Scios). Se presenta que los compuestos son útiles para tratar condiciones caracterizadas por actividad de p38-\alpha aumentada y/o actividad de TGF-\beta aumentada. Aunque la actividad de p-38 se ha relacionada con una amplia variedad de enfermedades, incluyendo la diabetes, no se presenta que la quinasa p38 sea un constituyente de una ruta de señalización de insulina que regule la síntesis de glucógeno o la captación de glucosa. Por lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría que la inhibición de p38 aumentara la síntesis de glucógeno y/o la captación de glucosa.
WO 00/21955 describe el uso de derivados de quinazolina en la fabricación de un medicamento, que producen un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, debido a su capacidad para inhibir la actividad de tirosina quinasa del receptor de VEGF.
Existe una necesidad continuada de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteína quinasas Aurora-2 y GSK-3 son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su papel importante en el cáncer, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermeda-
des.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son eficaces como inhibidores de proteína quinasas, particularmente como inhibidores de Aurora-2 y GSK-3. Estos compuestos están comprendidos por la fórmula general I y se definen más restrictivamente en las reivindicaciones,
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1 
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o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1} a Z^{4} son como se describen más adelante;
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el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
2 
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3 
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4
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9}
se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Según se usan aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a no ser que se indique otra cosa. La expresión "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la expresión "substituido o no substituido" o con el término "(no) substituido". A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo, y cada substitución es independiente de las otras. El término "alifático", según se usa aquí, significa hidrocarburos de 1 a 12 átomos de carbono de cadena lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son aromáticos. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos o no substituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de una molécula mayor, incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado solo o como parte de un resto mayor, incluirá hidrocarburos de 3 a 12 átomos de carbono cíclicos que están completamente saturados.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, substituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo substituido en N).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico", según se usan aquí, significan un sistema anular alifático que tiene de tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico", ya estén saturados o parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a grupos anulares aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo arílico". "Arilo" también incluye sistemas anulares aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos. Ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, incluye sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, están reemplados cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, 2-oxo-benzimidazol-3-ilo (substituido en 1), 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo substituido en N, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. También se incluye dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo que contiene heteroátomos no aromático está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo que contiene heteroátomos no aromático. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", ya sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos anulares heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de anillos heteroarílicos incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", según se usa aquí, un grupo en el que un anillo heteroatómico está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos incluyen tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) substituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) substituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº); en donde Rº es hidrógeno, un grupo alifático substituido o no substituido, un anillo heteroarílico o heterocíclico no substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH_{2}(Ph) o -CH_{2}(Ph) substituido; y es 0-6 y V es un grupo conector. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenílico de Rº incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen los listados previamente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR^{*}, =NN(R^{*})_{2}, =N-, =NNHC(O)R^{*}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{*}, donde cada R^{*} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático no substituido o un grupo alifático substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Substituyentes adecuados en nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2} y -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) substituido o un anillo heteroarílico o heterocíclico no substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático del anillo fenílico incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
El término "grupo conector" o "conector" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los conectores están comprendidos típicamente por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un conector está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96, con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de conectores incluyen una cadena de alquilideno de uno a seis átomos de carbono saturada o insaturada que está opcionalmente substituida, y en donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente substituida que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los substituyentes opcionales son como los descritos previamente para un grupo alifático.
Solo es permisible una combinación de substituyentes o variables si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
A no ser que se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantiómeras y diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotónicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto para la substitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio o la substitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o las sales de los mismos pueden formularse como composiciones. En una modalidad preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz para inhibir una proteína quinasa, particularmente GSK-3, en una muestra biológica o en un paciente. En otra modalidad, los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que comprenden una cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz para tratar o prevenir una condición mediada por GSK-3 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para la administración a un paciente.
El término "condición o enfermedad mediada por GSK-3", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición o estado perjudicial en los que se sabe que GSK-3 representa un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia y calvicie.
Un aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo para usar en la mejora de la síntesis de glucógeno y/o disminuir los niveles en sangre de glucosa en un paciente. Este aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se refiere a inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a inhibir la fosforilación de \beta-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de GSK-3 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto, para usar en la inhibición de la actividad de Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por Aurora-2 con un inhibidor de Aurora-2.
El término "condición o enfermedad mediada por Aurora-2", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Aurora representa un papel. El término "condición o enfermedad mediada por Aurora-2" también significa las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, el cáncer. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: colónico y ovárico.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Aurora-2 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por CDK-2 con un inhibidor de CDK-2.
El término "condición o enfermedad mediada por CDK-2", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que CDK-2 representa un papel. El término "condición o enfermedad mediada por CDK-2" también significa las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia y enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoide. Véanse Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de CDK-2 en una muestra biológica o un paciente, método que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por ERK-2.
El término "condición mediada por ERK", según se usa aquí, significa cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que ERK representa un papel. El término "condición o enfermedad mediada por ERK-2" también significa las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: mama, ovario, cérvix, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, enfermedad de Hodgkin, células capilares, cavidad bucal y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia. La proteína quinasa ERK-2 y su implicación en diversas enfermedades se ha descrito [Bokemeyer y otros, 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson y otros, 1990, Nature 343, 651; Crews y otros, 1992, Science 258k, 478; Bjorbaek y otros, 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y otros, 1994, Cell 78k, 1027; Raingeaud y otros, 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud y otros 1996; Chen y otros, 1993 Proc. Natl. Acad Sci. USA 90, 10952; Oliver y otros, 1995, Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 210, 162; Moddie y otros, 1993, Science 260, 1658; Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y otros, 1997, J Clin. Investk. 99, 1478; Whelchel y otros, 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de ERK-2 en una muestra biológica o un paciente, método que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo, para usar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por AKT con un inhibidor de AKT.
El término "condición mediada por AKT", según se usa aquí, significa cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que AKT representa un papel. El término "condición o enfermedad mediada por AKT" también significa las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de AKT. Enfermedades o condiciones mediadas por AKT incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, cáncer y trastornos neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación de AKT, también conocida como proteína quinasa B, con diversas enfermedades [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y. y otros, Oncogene, 19, 2000; Kazuhiko, N. y otros, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de AKT en una muestra biológica o un paciente, método que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una composición del mismo, para usar o para tratar o prevenir una enfermedad mediada por Src con un inhibidor de Src.
El término "condición mediada por Src", según se usa aquí, significa cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que Src representa un papel. El término "condición o enfermedad mediada por Src" también significa las enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis óseas, y enfermedad de Paget. Se ha descrito la proteína quinasa Src y su implicación en diversas enfermedades [Soriano y otros, Cell, 69, 551 (1992); Soriano y otros, Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Bíochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci: USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Díff, 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de Src en una muestra biológica o un paciente, método que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto.
El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo atóxico que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", según se usa aquí, incluyen, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; preparaciones de una enzima adecuadas para un ensayo in vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La cantidad eficaz para inhibir proteína quinasa, por ejemplo GSK-3 y Aurora-2, es una que inhibe de forma medible la actividad de quinasa cuando se compara con la actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Puede usarse cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por ejemplo, los Ejemplos de Pruebas Biológicas descritos más adelante.
Portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, substancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenoestearato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante un aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantando. El término "parenteral", según se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente.
Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de productos inyectables, como también aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tween, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitada a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para la administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase previamente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante un aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Además de los compuestos de esta invención, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos identificados previamente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, al administrarlo a un receptor, sea capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo inhibidoramente activo. Sales particularmente favorables son las que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, dejando que un compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian el aporte del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie original.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y N^{+}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización.
La cantidad del inhibidor de proteína quinasa que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pueda administrarse a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico asistente y la gravedad de la enfermedad particular que se trate. La cantidad del inhibidor también dependerá del compuesto particular de la invención.
Dependiendo de la condición mediada por proteína quinasa particular que ha de tratarse o prevenirse, agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, pueden administrarse junto con los inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, otros agentes antidiabéticos pueden combinarse con los inhibidores de CSK-3 de esta invención para tratar la diabetes. Estos agentes incluyen, sin limitación, insulina o análogos de insulina, en forma inyectable o de inhalación, glitazonas, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguainidas, sensibilizadores para insulina y sulfonilureas.
Otros ejemplos de agentes con los que también pueden combinarse los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación, agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos tales como adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, taxol, interferones y derivados del platino; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar la enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales del calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-globulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse separadamente de la composición que contiene inhibidor de proteína quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación simple, mezclada junto con el inhibidor de proteína quinasa de esta invención en una sola composición.
Los compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras alternativas, como en los tautómeros 1 y 2 mostrados más adelante. A no ser que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero pretende incluir al otro.
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R^{x} y R^{y} (en las posiciones Z^{3} y Z^{4}, respectivamente) pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando un sistema anular bicíclico que contiene el Anillo A. Anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente substituido. Ejemplos de sistemas de Anillo A se muestran más adelante mediante los compuestos I-A a I-DD, en donde Z^{1} es nitrógeno o C(R^{9}) y Z^{2} es nitrógeno o C(H).
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Una modalidad que no es un aspecto de esta invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por GSK3, se refiere a compuestos de fórmula II:
6
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}^{R6}.
Cuando los grupos R^{x} y R^{y} de la fórmula II se toman juntos para formar un anillo condensado, anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en donde dicho anillo R^{x}/R^{y} está opcionalmente substituido. Esto proporciona un sistema anular bicíclico que contiene un anillo de pirimidina.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula III
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o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde;
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo benzoico condensado o un anillo carbocíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado está substituido opcionalmente e independientemente por T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que contiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde dicho anillo condensado está opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros.
Anillos monocíclicos Anillo D de la fórmula IV preferidos incluyen anillos de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo y morfolinilo substituidos y no substituidos. Anillos bicíclicos Anillo D de la fórmula IV preferidos incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo y naftilo. Ejemplos de anillos bicíclicos Anillo D más preferidos incluyen naftilo e isoquinolinilo.
Substituyentes preferidos en el Anillo D de la fórmula IV incluyen halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono. Substituyentes R^{5} más preferidos incluyen -halo, -CN, -oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de substituyentes del Anillo D incluyen -OH, fenilo, metilo, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, pirrolidinilo, OPh, CF_{3}, C\equivCH, Cl, Br, F, I, NH_{2}, C(O)CH_{3}, i-propilo, terc-butilo, SEt, OMe, N(Me)_{2}, metilendioxi y etilendioxi.
Cuando los grupos R^{x} y R^{y} de la fórmula IV se toman juntos para formar un anillo condensado, anillos R^{x}/R^{y} preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos. Esto proporciona un sistema anular bicíclico que contiene el anillo de pirimidina. Ejemplos de sistemas anulares de pirimidina preferidos de fórmula IV son los sistemas mono- y bi-cíclicos mostrados más adelante.
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Sistemas anulares de pirimidina más preferidos de fórmula IV incluyen IV-E, IV-G, IV-H, IV-J, IV-K, IV-L, IV-M, IV-T y IV-U.
En el sistema anular de pirimidina monocíclico de fórmula IV, grupos R^{x} preferidos incluyen hidrógeno, amino, nitro, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo. Grupos R^{y} preferidos incluyen T-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno, y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR. Cuando R^{3} es -R o -OR, un R preferido es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un anillo heteroarílico o heterociclílico de 5-6 miembros. Ejemplos de grupos R^{y} preferidos incluyen 2-piridilo, 4-piridilo, piperidinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alquil- o dialquil-amino, acetamido, fenilo opcionalmente substituido tal como fenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo o fenilo substituido con halo y metoximetilo.
En el sistema anular de pirimidina bicíclico de la fórmula IV, el anillo formado cuando R^{x} y R^{y} se toman juntos puede estar substituido o no estar substituido. Substituyentes adecuados incluyen -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}, en donde R y R^{4} son como se definen previamente para los compuestos de fórmula IV. Substituyentes del anillo R^{x}/R^{y} preferidos incluyen -halo, -R, -COR, -CO_{2}R, -CON(R^{4})_{2}, -CN o -N(R^{4})_{2}, en donde R es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula IV pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado, proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo, pirido, pirimido y un anillo carbocíclico de 6 miembros parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes compuestos de fórmula IV que tienen un sistema anular bicíclico que contiene pirazol:
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Substituyentes preferidos en el anillo condensado R^{2}/R^{2}' de fórmula IV incluyen uno o más de los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NO_{2}, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CN, -SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NH_{2} y -CO(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de fórmula IV es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen hidrógeno, un grupo substituido o no substituido seleccionado de arilo, heteroarilo o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen metilo, t-butilo, -CH_{2}OCH_{3}, ciclopropilo, furanilo, tienilo y fenilo. Un grupo R^{2}' preferido es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula IV preferidos tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o un grupo alifático de 1-4 átomos de carbono y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros opcionalmente substituido que tiene 1-2 heteroátomos de anillo; y
(c) R^{2}' es hidrógeno o metilo y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O- o -CON(R^{6})-, y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de benzo, pirido, pirimido o carbociclo de seis miembros parcialmente insaturado, substituido o no substituido.
Compuestos más preferidos de fórmula IV tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2} o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente substituido con -R, halo, oxo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; y
(c) cada R^{5} se selecciona independientemente de halo, oxo, CN, NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R, o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono.
Compuestos aún más preferidos de la fórmula IV tienen una o más, más preferiblemente la totalidad, de las características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, opcionalmente substituido con halo, CN, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbonilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) cada R^{5} se selecciona independientemente de -halo, -CN, -oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono; y
(c) R^{2}' es hidrógeno y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO- o -CON(R^{6})- y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de benzo, pirido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, opcionalmente substituido con -halo, oxo, -N(R^{4})_{2},
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NO_{2}, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CN, -SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NH_{2} o -CO(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico.
Compuestos representativos de fórmula IV se indican en la Tabla 3 siguiente.
TABLA 3
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En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula IV y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de esta invención se refiere a un método para inhibir la actividad de GSK-3 en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto se refiere a un método para tratar una enfermedad que es aliviada mediante el tratamiento con un inhibidor de GSK-3, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición que comprende un compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto se refiere a un método para potenciar la síntesis de glucógeno y/o disminuir los niveles en sangre de glucosa en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV. Este método es especialmente útil para pacientes diabéticos.
Otro aspecto se refiere a un método para inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV. Este método es especialmente útil para detener o frenar el avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otro aspecto se refiere a un método para inhibir la fosforilación de catenina \beta en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV. Este método es especialmente útil para tratar la esquizofrenia.
Un aspecto de esta invención se refiere a un método para inhibir la actividad de Aurora en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto se refiere a un método para tratar una enfermedad que es aliviada mediante el tratamiento con un inhibidor de Aurora, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV. Este método es especialmente útil para tratar el cáncer, tal como cáncer de colon, ovario y mama.
Un aspecto de esta invención se refiere a un método para inhibir la actividad de CDK-2 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto se refiere a un método para tratar una enfermedad que es aliviada mediante el tratamiento con un inhibidor de CDK-2, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula IV. Este método es especialmente útil para tratar el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la restenosis, la angiogénesis, la glomerulonefritis, el citomegalovirus, el HIV, el herpes, la psoriasis, la aterosclerosis, la alopecia y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide.
Otro método se refiere a inhibir la actividad de GSK-3, Aurora o CDK-2 en una muestra biológica, método que comprende poner en contacto la muestra biológica con el inhibidor de GSK-3 o Aurora de fórmula IV, o una composición farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir GSK-3, Aurora o CDK-2.
Cada uno de los métodos mencionados previamente dirigido a la inhibición de GSK-3, Aurora o CDK-2 o el tratamiento de una enfermedad aliviada por los mismos se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto preferido de fórmula IV, según se describe previamente.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula V:
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o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es N, CR^{a} o CH y Z^{2} es N o CH, con tal de que uno de Z^{1} y Z^{2} sea nitrógeno;
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo
o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2},-CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a}
se selecciona de halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2} o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VI:
31
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{y}
es T-R^{3}';
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}'
es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VII:
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32 
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o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo
o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{y}
es hidrógeno o T-R^{3}'';
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}''
se selecciona de un grupo opcionalmente substituido seleccionado de carbociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9}
se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2},-C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula VIII:
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33 
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o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es N o CR^{9}, Z^{2} es N o CH y Z^{3} es N o CR^{x}, con tal de que uno de Z^{1} y Z^{3} sea nitrógeno;
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por halo, oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x}
es T-R^{3};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por R^{4};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9}
se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de fórmula I previos contienen un anillo de pirazol que soporta los substituyentes R^{2} y R^{2}'. En su búsqueda de inhibidores adicionales de las proteína quinasas GSK y Aurora, los solicitantes pretendieron reemplazar el resto de pirazol de fórmula I por otros anillos heteroaromáticos. Se encontró que una de las substituciones del anillo de pirazol más eficaces era un anillo de triazol. Los inhibidores que tienen este anillo de triazol son por lo demás estructuralmente similares a los compuestos de fórmula I y se representan mediante la fórmula general IX, y no son un aspecto de esta invención:
34
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno o CR^{9} y Z^{2} es nitrógeno o CH, con tal de que al menos uno de Z^{1} y Z^{2} sea nitrógeno;
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2}
es -R o -T-W-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{9}
se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Una modalidad que no es un aspecto de esta invención que es particularmente útil para tratar enfermedades mediadas por GSK-3 se refiere a compuestos de fórmula X en la que el Anillo A es un anillo de pirimidina:
35
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2}
es -R o -T-W-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N
(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros; y
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}^{R6}.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XI:
36
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo benzoico condensado o un anillo carbocíclico de 5-8 miembros, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2}
es -R o -T-W-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XII:
37
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible está opcionalmente e independientemente substituido por T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2}
es -R o -T-W-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarilo de 5-8 miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula XIII:
38
o un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Z^{1}
es nitrógeno, CR^{a} o CH, y Z^{2} es nitrógeno o CH; con tal de que uno de Z^{1} y Z^{2} sea nitrógeno;
G
es el Anillo C o el Anillo D;
el Anillo C se selecciona de un anillo de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o 1,2,4-triazinilo, en donde dicho Anillo C tiene uno o dos substituyentes en orto seleccionados independientemente de -R^{1}, cualquier posición de carbono no orto substituible en Anillo C está substituida independientemente por -R^{5}, y dos substituyentes adyacentes en el Anillo C se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-6 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, estando dicho anillo condensado opcionalmente substituido por halo, oxo o -R^{8};
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{1}
se selecciona de -halo, -CN, -NO_{2}, T-V-R^{6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros, un anillo heterociclílico de 5-6 miembros o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, estando cada uno de dichos anillos fenílico, heteroarílico y heterociclílico opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo o -R^{8}, dicho grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con halo, ciano, nitro u oxígeno, o R^{1} y un substituyente adyacente tomado junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado formado por R^{x} y R^{y} está substituido por oxo o T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2}
es -R o -T-W-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2} o R^{5} y un substituyente adyacente tomados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo C;
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros;
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{8} se selecciona independientemente de un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, -OR6, -SR^{6}, -COR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})N(R^{6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -CON(R^{6})_{2} o -CO_{2}R^{6}; y
R^{a}
se selecciona de halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -OC(=O)N(R^{4})_{2}, o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo.
Los compuestos de fórmula XIII pueden representarse especificando Z^{1} y Z^{2} según se muestra a continuación:
39
Métodos sintéticos generales
Los métodos sintéticos generales siguientes proporcionan una serie de rutas de reacción generales que se usaron para preparar compuestos de esta invención. Los métodos A-F siguientes son particularmente útiles para preparar compuestos de fórmula II. En la mayoría de los casos, el Anillo C se dibuja como un anillo fenílico que soporta un substituyente R^{1} en orto. Sin embargo, será evidente para un experto en la especialidad que compuestos que tienen otros grupos en el Anillo C pueden obtenerse de una manera similar. Métodos análogos a los métodos A-F también son útiles para preparar otros compuestos de esta invención. Los métodos F-I siguientes son particularmente útiles para preparar compuestos de fórmula III o IV.
Método A
40
El método A es una ruta general para la preparación de compuestos en los que el Anillo C es un anillo arílico o heteroarílico. La preparación de la dicloropirimidina 1 de partida puede alcanzarse de una manera similar a la descrita en Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121-3124. El cloro en la posición 4 del producto intermedio 1 puede reemplazarse por un aminopirazol o aminoindazol para proporcionar el producto intermedio 2 de una manera similar a la descrita en J. Med. Chem., 38, 3457-3557 (1995). El Anillo C se introduce a continuación usando un éster borónico bajo catálisis con paladio (véase Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117-8126). Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
Una suspensión de 1H-quinazolin-2,4-diona (10,0 g, 61,7 milimoles) en POCl_{3} (60 ml, 644 milimoles) y N,N-dimetilanilina (8 ml, 63,1 milimoles) se calienta bajo reflujo durante 2 h. El POCl_{3} en exceso se evapora bajo vacío. El residuo se vierte en hielo y el precipitado se recoge mediante filtración. El producto de 2,4-dicloroquinazolina sólido en bruto puede usarse sin purificación adicional.
A una solución de 2,4-dicloroquinazolina (3,3 g, 16,6 milimoles) en etanol anhidro (150 ml) se añaden 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina (3,2 g, 32,9 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h y el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con etanol y se seca bajo vacío para proporcionar (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina.
A una solución de (2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (50 mg, 0,19 milimoles) en DMF (1,0 ml) se añade el ácido arilborónico deseado (0,38 milimoles), Na_{2}CO_{3} 2M (0,96 milimoles) y tri-t-butilfosfina (0,19 milimoles). Bajo nitrógeno, se añade PdCl_{2}(dppf) (0,011 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante de 5 a 10 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua (2 ml). El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con agua y se purifica mediante HPLC.
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Método B
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Los métodos B a F describen rutas en las que el sistema anular de pirazol se introduce después del Anillo C y la porción anular de pirimidina se construye en primer lugar. Un producto intermedio versátil es la 4-cloropirimidina 4, que se obtiene fácilmente a partir de pirimidinona 3 según se muestra en el Método B(i). Esta secuencia de reacción es aplicable generalmente para una variedad de grupos del Anillo C, incluyendo un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Véase J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995).
Para sistemas anulares de quinazolina (donde R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo benzoico), el producto intermedio 6 útil puede obtenerse condensando un ácido antranílico o su derivado con una benzamidina que no se muestra en el Método B(ii) o condensando un cloruro de benzoílo con una antranilamida según se muestra en el Método B(iii). Muchos materiales de partida de ácido antranílico, antranilamida, benzamidina y cloruro de benzoílo substituidos pueden obtenerse mediante métodos conocidos. Véase Aust. J. Chem., 38, 467-474 y J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). El Método B(iii) se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
A una solución de antranilamida (33 milimoles) en THF y CH_{2}Cl_{2} (1:1, 70 ml) se añade el cloruro de benzoílo deseado (33 milimoles) y trietilamina (99 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante aproximadamente 14 horas. El precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con CH_{2}Cl_{2} y agua y se seca bajo vacío. La 2-benzoilaminobenzamida en bruto puede usarse directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del producto en bruto previo (13 milimoles) en etanol (50 ml) se añade NaOEt (26 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta bajo reflujo durante de 48 a 96 h. El disolvente se evapora y el residuo se neutraliza usando HCl concentrado hasta pH 7. El producto se recoge a continuación mediante filtración y se seca bajo vacío para proporcionar 2-fenil-3H-quinazolin-4-ona que puede usarse sin purificación adicional.
A una suspensión del producto previo (12 milimoles) en POCl_{3} (120 milimoles) se añade tri-n-propilamina (24 milimoles). La mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 h. Después de la retirada del POCl_{3} en exceso mediante evaporación, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con NaOH 1 N (dos veces) y agua (dos veces). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, el disolvente se evapora bajo vacío y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos) para dar 4-cloro-2-arilquinazolina.
A una solución de 4-cloro-2-arilquinazolina (0,16 milimoles) en DMF (o THF, etanol) (1 ml) se añade el aminopirazol o aminoindazol deseado (0,32 milimoles). La mezcla se calienta en DMF (o THF bajo reflujo) a de 100 a 110ºC durante 16 h (o en etanol a 130-160ºC durante 16 horas) y a continuación se vierte en agua (2 ml). El precipitado se recoge mediante filtración y se purifica mediante HPLC.
Método C
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Método D(i)
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Los Métodos C y D(i) previos emplean \beta-cetoésteres 8 y 10, respectivamente, como precursores de pirimidinona. El patrón de substitución de los grupos R^{x} y R^{y} en el anillo de pirimidinona se invertirá si un clorocrotonato 11 (Synth. Comm, (1986), 997-1002), en lugar del \beta-cetoéster 10 correspondiente, se condensa con la benzamidina deseada. Estos métodos se ilustran mediante el siguiente procedimiento general.
A una solución de un \beta-cetoéster (5,2 milimoles) y cloruro de amidinio (5,7 milimoles) en etanol (5 ml) se añade etóxido sódico (7,8 milimoles). La mezcla se calienta bajo reflujo durante 7-14 horas. Después de la evaporación, el residuo resultante se disuelve en agua, se acidifica con HCl concentrado hasta pH 6 y a continuación se filtra para obtener un producto sólido, 2-aril-3H-pirimidin-4-ona (rendimiento 75-87%), que puede purificarse mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido si es necesario. Se añaden a esta pirimidinona (3,7 milimoles) POCl_{3} (4 ml) y n-Pr_{3}N (1,4 ml). La mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Después de la evaporación del POCl_{3} en exceso, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava con solución de NaOH 1N (tres veces) y NaHCO_{3} (una vez) y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira bajo vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para dar 2-aril-4-cloropirimidina como un jarabe amarillo claro. Este producto en bruto puede tratarse con un 3-aminopirazol o 3-aminoindazol según se describe previamente.
Método D(ii)
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El Método D(ii) previo muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos, tales como el compuesto 40, en el que R^{y} es N(R^{4})_{2}. Véase Il Farmaco, 52(1) 61-65 (1997). El desplazamiento del grupo cloro en 6 se ejemplifica aquí usando morfolina. Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
A una solución de éster dietílico de ácido 2-metilmalónico (5 milimoles) y etóxido sódico (15 milimoles) se añade la sal de amidina apropiada (5 milimoles) en etanol (10 ml) y la reacción se calienta a reflujo durante 2-24 horas. El residuo se disuelve en agua y se acidifica con HCl 2N. El precipitado resultante se separa por filtración y se purifica adicionalmente mediante cromatografía de desarrollo rápido (rendimiento 5-35%) para proporcionar la pirimidindiona 37. Se añaden a 37 (1,6 milimoles) POCl_{3} (32 milimoles) y tri-n-propilamina (6,4 milimoles) y la reacción se somete a reflujo durante 1 h. Después de la evaporación del POCl_{3} en exceso, el residuo se disuelve en acetato de etilo, se basifica con NaOH 1 N, se separa y la fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato sódico) y se evaporan. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporciona la dicloropirimidina (38) como un aceite amarillo con un rendimiento de 23%.
Una solución de 38 (0,33 milimoles) en metanol (5 ml) se trata con una amina, ejemplificada aquí usando morfolina (0,64 milimoles), y se somete a reflujo 1 hora. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar la monocloropirimidina 39 como un aceite incoloro con un 75% de rendimiento.
La monocloropirimidina, 39, (0,19 milimoles) puede tratarse con un compuesto de 3-aminopirazol o 3-aminoindazol de una manera substancialmente similar a las descritas previamente en los métodos A y B.
Método E
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Según se muestra mediante el Método E, un isocianato de acilo 12 puede condensarse con una enamina para proporcionar la pirimidinona 9 (J. Org. Chem. (1993), 58, 414-418; J. Med. Chem., (1992), 35, 1515-1520; J. Org. Chem., 91967, 32, 313-214). Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento general.
La enamina se prepara de acuerdo con W. White y otros, J. Org. Chem. (1967), 32, 213-214. El isocianato de acilo se prepara de acuerdo con G Bradley y otros, J. Med. Chem. (1992), 35, 1515-1520. La reacción de acoplamiento sigue a continuación el procedimiento de S Kawamura y otros, J. Org. Chem, (1993), 58, 414-418. A la enamina (10 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añade gota a gota durante 5 minutos una solución de isocianato de acilo (10 milimoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitar durante 0,5 h, se añade ácido acético (30 ml), seguido por acetato amónico (50 milimoles). La mezcla se somete a reflujo durante 2 h con retirada continua de tetrahidrofurano. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua (100 ml). El precipitado se filtra, se lava con agua y éter y se seca para proporcionar la 2-aril-3H-pirimidin-4-ona.
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Método F
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El Método F muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en los que R^{x} y R^{y} se toman juntos para formar un anillo parcialmente insaturado, saturado o insaturado de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos. La condensación de un ácido 2-aminocarboxílico, tal como ácido 2-aminonicotínico 13, y un cloruro de ácido 7 proporciona una oxazinona 14. El tratamiento de 14 con hidróxido amónico dará la benzamida 15 que puede ciclarse hasta una 2-(substituida)-pirido[2,3-d][1,3]pirimidin-4-ona 16. Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
Se añade gota a gota cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (4,2 ml, 29,2 milimoles) a una solución de ácido 2-aminonicotínico (2,04 g, 14,76 milimoles) en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se calienta a 158ºC durante 30 minutos y a continuación se enfría hasta temperatura ambiente. La reacción se vierte en 200 ml de agua y se forma un aceite que solidifica al agitar. El sólido se recoge mediante filtración a vacío y se lava con agua y éter dietílico. El producto se seca para dar 2-(2-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2,56 g, 60% de rendimiento) que puede usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La 2-(2-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona (2,51 g) se agita en hidróxido amónico al 30% (25 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtra y se enjuaga con agua y éter dietílico. El precipitado se seca bajo vacío a 50º durante la noche para dar 2-(2-trifluorometilbenzoilamino)-nicotinamida (850 mg, 33% de rendimiento).
La 2-(2-trifluorometilbenzoilamino)-nicotinamida (800 mg, 2,6 milimoles) se disuelve en 10 ml de etanol. Se añade etóxido potásico (435 mg, 5,2 milimoles) a la suspensión que se calienta hasta reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se evapora a vacío para proporcionar un residuo gomoso que se disuelve en agua y se acidifica con hidrogenosulfato sódico al 10% hasta pH 7. El precipitado resultante se filtra y se seca bajo vacío a 50ºC para dar 2-(2-trifluorometilfenil)-3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona.
Método G
El Método G es análogo al Método B(i) previo. Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento general.
Se suspende 2-(3,4-diclorofenil)-3H-quinazolina-4-ona (1 g, 3,43 milimoles) en oxicloruro de fósforo (4 ml) y la mezcla de reacción se agita a 110ºC durante 3 horas. Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo se trata cuidadosamente con una solución acuosa saturada enfriada con hielo de NaHCO_{3}. El sólido se recoge mediante filtración y se lava para dar 4-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-quinazolina como un sólido blanco (993 mg, 93%).
A la 4-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-quinazolina (400 mg, 1,29 milimoles) en THF (30 ml) se añade 3-amino-5-metilpirazol (396 mg, 2,58 milimoles) y la mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante la noche. Los disolventes se evaporan a continuación y el residuo se tritura con acetato de etilo, se filtra y se lava con una cantidad mínima de etanol para dar [2-(3,4-diclorofenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido blanco (311 mg, 65%): pf 274ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 6,69 (1H,s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (sólido) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797,764,738; MS 370,5 (M+H)^{+}.
El disolvente de THF usado en la etapa previa puede reemplazarse por otros disolventes orgánicos tales como etanol, N,N-dimetilformamida o dioxano.
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Método H
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El Método H muestra rutas en las que un grupo arilo del Anillo D que soporta un halógeno (X es Br o I) puede convertirse en otros compuestos de fórmula III. El Método H(i) muestra un acoplamiento de ácido fenilborónico al Anillo D para proporcionar el compuesto 18 y el Método H(ii) muestra un acoplamiento de acetileno para proporcionar el compuesto 19. El substituyente X en el compuesto 17 puede ser bromo o yodo. Estos métodos se ilustran mediante los siguientes procedimientos.
Método H(i). A una mezcla de [2-(4-bromofenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (196 mg, 0,51 milimoles) y ácido fenilborónico (75 mg, 0,62 milimoles) en THF/agua (1/1, 4 ml) se añade Na_{2}CO_{3} (219 mg, 2,06 milimoles), trifenilfosfina (9 mg, 1/15% en moles) y acetato de paladio (1 mg, 1/135% en moles). La mezcla se calienta a 80ºC durante la noche, los disolventes se evaporan y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar (2-bifenil-4-il-quinazolin-4-il-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido amarillo (99 mg, 51%): ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,37 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39-7,57 (4H, m), 7,73-7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); MS 378,2 (M+H)^{+}.
Método H(ii). A una mezcla de [2-(4-bromofenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (114 mg, 0,3 milimoles) y trimetilsililacetileno (147 mg, 1,5 milimoles) en DMF (2 ml) se añaden CuI (1,1 mg, 1/50% en moles), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,2 mg, 1/50% en moles) y trietilamina (121 mg, 0,36 milimoles). La mezcla se calienta a 120ºC durante la noche y el disolvente se evapora. El residuo se tritura en acetato de etilo y el precipitado se recoge mediante filtra-
ción.
Al precipitado previo suspendiendo en THF (3 ml) se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 2-(4-etinilfenil)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido blanco (68 mg, 70%): ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7, 84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 326,1 (M+H)^{+}.
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Método I
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El Método I previo muestra una ruta general para la preparación de los presentes compuestos en los que el Anillo D es un anillo heteroarílico o heterociclílico unido directamente a la posición 2 de la pirimidina a través de un átomo de nitrógeno. El desplazamiento del grupo cloro en 2, ejemplificado aquí usando piperidina, puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en J. Med. Chem., 38, 2763-2773 (1995) y J. Chem. Soc., 1766-1771 (1948). Este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
A una solución de (2-cloroquinazolin-4-il)-(1H-indazol-3-il)-amina (1 equivalente, 0,1-0,2 milimoles) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) se añade la amina deseada (3 equivalentes). La mezcla resultante se mantiene a 100ºC durante 6 h y a continuación se purifica mediante HPLC en fase inversa.
Método J
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El Método J previo muestra la preparación de compuestos de fórmula V a través del desplazamiento de un grupo cloro de un anillo de piridilo apropiadamente substituido. El Método J(i) es una ruta para preparar compuestos de fórmula Va (véase Indian J. Chem. Sect. B, 35, 8, 1996, 871-873). El Método J(ii) es una ruta para preparar compuestos de fórmula Vb (véase Bioorg. Med. Chem., 6, 12, 1998, 2449-2458). Por comodidad, las cloropiridinas 21 y 23 se muestran con un substituyente fenilo correspondiente al Anillo D de la fórmula V. Sería evidente para un experto en la especialidad que el Método J también es útil para preparar compuestos de fórmula V en la que el Anillo D es heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo u otros anillos arílicos. El Método J se ilustra mediante los siguientes procedimientos.
Método J(i)
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilquinolin-4-il)-amina
A 4-cloro-2-fenilquinolina (J. Het. Chem., 20, 1983, 121-128) (0,53g, 2,21 milimoles) en éter difenílico (5 ml) se añadió 3-amino-5-metilpirazol (0,43 g, 4,42 milimoles) y la mezcla se calentó a 200ºC durante la noche con agitación. A la mezcla enfriada se añadió éter de petróleo (20 ml) y el precipitado en bruto resultante se filtró y se lavó adicionalmente con éter de petróleo. El sólido en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente DCM-MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido blanco: pf 242-244ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,53-7,40 (2H, m ancho), 7,67 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,09 (2H, d), 8,48 (2H, m), 9,20 (1H, s), 12,17 (1H, s ancho); IR (sólido) 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389; MS 301,2 (M+H)^{+}.
Método J(ii)
(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(3-fenilisoquinolin-1-il)-amina
A 1-cloro-3-fenilisoquinolina (J. Het. Chem., 20, 1983, 121-128) (0,33 g, 1,37 milimoles) en DMF seca (5 ml) se añadieron 3-amino-5-metilpirazol (0,27 g, 2,74 milimoles) y carbonato potásico (0,57 g, 4,13 milimoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y el grueso de la DMF se evaporó. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente DCM-MeOH) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro; ^{1}H NMR (MeOD) \delta 2,23 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,54(1H, d); MS 301,2 (M+H)^{+}.
Método K
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El Método K muestra una ruta para la preparación de compuestos de fórmula VI. Un material de partida versátil es la 2,4,6-tricloro-[1,3,5]triazina 25 en la que los substituyentes cloro pueden desplazarse secuencialmente. El desplazamiento de uno de los cloros por un reactivo de Grignard arílico o un ácido arilborónico se describe en la solicitud de Patente PCT WO 01/25220 y Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950). El desplazamiento de uno de los cloros por un anillo heteroarílico se describe en WO 01/25220; J. Het. Chem., 11, 417 (1974) y Tetrahedron 31,1879 (1975). Estas reacciones proporcionan una 2,4-dicloro-(substituida en 6)-[1,3,5]triazina 26 que es un producto intermedio útil para la preparación de compuestos de fórmula VI. Alternativamente, el producto intermedio 26 puede obtenerse construyendo el anillo de triazina mediante métodos conocidos. Véanse la Patente de EE.UU. 2.832.779 y la Patente de EE.UU. 2.691.020 junto con J. Am. Chem. Soc. 60, 1656 (1938). A su vez, uno de los cloros de 26 pude desplazarse como se describe previamente para proporcionar 2-cloro-(disubstituida en 4,6)-[1,3,5]triazina 27. El tratamiento de 27 con un aminopirazol apropiado proporciona el compuesto deseado de fórmula VI.
Método L
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El Método L muestra una ruta para preparar compuestos de fórmula VII. Con propósitos de ilustración, se usa la trifluorometilchalcona 28 como un material de partida; sin embargo, será evidente para un experto en la especialidad que pueden usarse otros anillos en lugar de los anillos trifluorometilfenílicos y fenílicos del compuesto 28. Las chalconas substituidas pueden prepararse mediante métodos conocidos, por ejemplo según se describe en the Indian J. Chemistry, 32B, 449 (1993). La condensación de una chalcona con urea proporciona la pirimidinona 29, que puede tratarse con POCl_{3} para dar la cloropirimidina 30. Véanse J. Chem. Eng. Data, 30(4) 512 (1985) y Egypt. J. Chem., 37(3), 283 (1994). En un sistema alternativo para el compuesto 30, uno de los anillos arílicos unidos a la pirimidina se introduce mediante el desplazamiento del grupo cloro en 4 de la 2,4-dicloro-(6-aril)-pirimidina mediante ácido arilborónico usando un catalizador de paladio tal como (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de una base tal como carbamato sódico según se describe en Bioorg. Med. Lett., 9(7), 1057 (1999). El desplazamiento del cloro del compuesto 30 por un aminopirazol apropiado proporciona compuestos de esta invención, tales como 31. La última etapa de este método se ilustra mediante el siguiente procedimiento.
[4-(4-Metilpiperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
A una solución de 2-cloro-4-(4-metilpiperidin-1-il)-pirimidina (preparada usando un procedimiento similar al presentado en Eur. J. Med. Chem., 26(7) 729 (1991)) (222 mg, 1,05 milimoles) en BuOH (5 ml) se añadió 3-amino-5-metil-2H-pirazol (305 mg, 3,15 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a continuación bajo reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de etanol/agua (1/3, 4 ml). Se añadió carbonato potásico (57 mg, 0,41 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua dos veces y se enjuagó con éter dos veces para dar el compuesto del título como un sólido blanco (143 mg, 50%): pf 193-195ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,91 (3H, d), 1,04 (2H, m), 1,67 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,83 (2H, t), 4,31 (2H, m), 6,19 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, s ancho), 11,71 (1H, s); IR (sólido) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246; MS 273,3 (M+H)^{+}.
Método M
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El Método M proporciona rutas para obtener compuestos de fórmula VIII. Un procedimiento general para desplazar el cloro de una 4-cloro-(substituida en 6)-piridazina, 32, con un pirazol apropiadamente substituido para proporcionar VIIIa se describe en J. Het. Chem., 20, 1473 (1983). Reacciones análogas pueden llevarse a cabo como sigue: (a) con 3-cloro-(substituida en 5)-piridazina, 33, para proporcionar VIIIb se describe en J. Med. Chem., 41(3), 311 (1998); (b) con 5-cloro-(substituida en 3)-[1,2,4]triazina, 34, para proporcionar VIIIc se describe en Heterocycles, 26 (12), 3259 (1987); y (c) con 3-cloro-(substituida en 5)-[1,2,4]triazina, 35, para proporcionar VIIId se describe en Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect. B, 26, 496 (1987); y Agric. Biol. Chem., 54(12), 3367 (1990). Un procedimiento alternativo para compuestos de fórmula VIIIc se describe en Indian J. Chem. Sect. B, 29(5), 435 (1990).
Los compuestos de fórmula IX se preparan mediante métodos substancialmente similares a los descritos previamente para los compuestos que contienen pirazol de fórmula I. Los Métodos A-J pueden usarse para preparar los compuestos de triazol de fórmula IX reemplazando el compuesto de aminopirazol por un compuesto de aminotriazol. Tales métodos se ejemplifican específicamente mediante los Ejemplos Sintéticos 415-422 indicados más adelante. El producto intermedio de aminotriazol puede obtenerse mediante métodos descritos en J. Org. Chem. USSR, 27, 952-957 (1991).
Para que la invención descrita aquí se entienda más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen propósitos ilustrativos solamente y no debe considerarse que limiten esta invención de ninguna manera.
Ejemplos sintéticos
Los siguientes métodos de HPLC se usaron en el análisis de los compuestos que se especifican en los Ejemplos Sintéticos indicados más adelante. Según se usa aquí, el término "R_{t}" se refiere al tiempo de retención observado para el compuesto usando el método de HPLC especificado.
Método de HPLC A
Columna: C18, 3 \mum, 2,1 x 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatography.
Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 4,0 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 1,4 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 0,8 ml/minuto.
Método de HPLC B
Columna: C18, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Dynamax" de Rainin
Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 7,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 31,5 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC C
Columna: Cyano, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Microsorb" de Varian.
Gradiente: agua al 99% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 1% (que contiene TFA al 0,1%) hasta agua al 50% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 50% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido durante 8,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 30 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC D
Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
Gradiente: agua al 90% (ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico la 0,1%) hasta agua al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,1%), acetonitrilo al 90% (que contiene ácido fórmico al 0,1%) durante 0,5 minutos, mantenido durante 0,8 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC E
Columna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 \mum.
Gradiente: elución agua al 100% (TFA al 0,1%), hasta agua al 5% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 95% (que contiene TFA al 0,1%) durante 21, minutos, volviendo a las condiciones iniciales después de 2,3 minutos. Caudal: 1 ml/minuto.
Ejemplo 374 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilpirimidin-4-il)-amina (IV-1)
pf 245-246ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,26 (3H, s), 6,32 (1H, s ancho), 7,07 (1H, s ancho), 7,48-7,54 (3H, m), 8,33-8,39 (3H, m), 9,87 (1H, s), 12,03 (1H, s); IR (sólido) 1628, 1589, 1579, 1522, 1479, 1441, 1393, 1336; MS 252,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 375 [6-(4-Acetamidofenilsulfonil)-2-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-3)
Una suspensión de Fenclorim (4,6-dicloro-2-fenilpirimidina) (0,1 g, 0,44 milimoles), 3-amino-5-metilpirazol
(0,045 g, 0,47 milimoles), N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,47 milimoles) y yoduro sódico (0,067 g, 0,44 milimoles) en n-butanol (5 ml) se calentó a 117ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró a vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice, gasolina:EtOAc 3:2) para proporcionar 0,037 g (29% de rendimiento) de (6-cloro-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina como un sólido blanquecino. Una suspensión de la pirimidina previa (0,037 g, 0,13 milimoles) y tioacetamidotiofenol (0,108 g, 0,64 milimoles) en terc-butanol se calentó a 85ºC bajo nitrógeno durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a vacío. El concentrado se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} (acuoso saturado). La capa orgánica se concentra a vacío y el producto en bruto mediante HPLC preparativa. El disulfuro residual que todavía permanece en la mezcla después de la HPLC puede retirarse mediante precipitación en EtOAc y filtración. Las aguas madres se concentraron para proporcionar IV-3 (7 mg, 13% de rendimiento) como un sólido blanquecino: pf 235-236ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 6,33 (1H, s ancho), 7,50 (3H, m), 7,7-7,59 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 8,25 (2H, m), 9,72, 10,26 y 11,93 (3H, 3 x s ancho; IR (sólido) 1669, 1585, 1551, 1492, 1392, 1372, 1312, 1289, 1259, 1174, 1102, 1089, 1027, 1015, 984; MS 417,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 376 [2-(4-Metilpiperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-4)
pf 215-216ºC; ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 0,96 (3H, d), 1,16 (2H, m), 1,66 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t), 4,58 (2H, m), 4,78 (2H, protones interc.), 6,13 (2H, m), 7,83 (1H, d); IR (sólido) 1593, 1550, 1489, 1436, 1331, 1246, 1231; MS 273,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 377 [2-(4-Metilpiperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-5)
pf 185-187ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,93 (3H, d), 1,06-1,18 (2H, m), 1,68-1,80 (3H, m), 2,26 (3H, s), 3,01-3,12 (2H, m), 4,63 (1H, d), 4,80 (1H, d), 6,39 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,41 (1H, s), 12,36 (1H, s); IR (sólido) 1589, 1517, 1479, 1446, 1346, 1317, 1246, 1222, 1055; MS 318,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 378 [5-Amino-2-(4-Metilpiperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-6)
A una solución de IV-5 (48 mg, 0,151 milimoles) en etanol (2,0 ml) se añadió dihidrato de dicloruro de estaño (171 mg, 0,756 milimoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de NaOH 1M:diclorometano:propanol (18:8:4 ml) y se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de sílice, gradiente diclorometano:MeOH) para proporcionar IV-6 como un sólido gris (27 mg, 63%): ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,88-1,04 (5H, m), 1,55-1,62 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,70 (2H, m), 3,36 (2H, m), 4,40 (2H, m), 6,37 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,40 (1H, s), 11,92 (1H, s ancho); MS 288,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 379 [5-Amino-6-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina(IV-7)
pf 172-175ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,90 (3H, d), 1,03 (2H, m), 1,52-1,62 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,69 (2H, m), 3,92 (2H, s ancho), 4,44 (2H, d), 6,35 (1H, s), 8,41 (1H, s), 11,85 (1H, s ancho); IR (sólido) 1612, 1589, 1489, 1446, 1317; MS 302,5 M+H)^{+}.
Ejemplo 380 [6-Metil-2-(4-metilfenil))-pirimidin-4-il]-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-10)
MS 342,34 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,334 minutos.
Ejemplo 381 [2-(4-Clorofenil)-6-metilpirimidin-4-il]-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-11)
MS 352,11 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,194 minutos.
Ejemplo 382 (5-Furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-(6-metil-2-fenilpirimidin-4-il)-amina (IV-12)
MS 318,21 (M+H); Método de HPLC E, 1,192 minutos.
Ejemplo 383 [6-Metil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-fenil-2-il-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-13)
MS 396,24 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,419 minutos.
Ejemplo 384 (5-Furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-6-[6-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]-amina(IV-14)
MS 386,08 (M+H); Método de HPLC E 1,347 minutos.
Ejemplo 385 [2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-6-metilpirimidin-4-il]-5-(furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-15)
MS 376,18 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,181 minutos.
Ejemplo 386 [2-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-6-etilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-16)
MS 338,17 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,082 minutos.
Ejemplo 387 (6-Etil-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-17)
MS 280,18 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,024 minutos.
Ejemplo 388 (6-Metil-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-19)
MS 328,51 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,192 minutos.
Ejemplo 389 [6-Etil-2-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-20)
MS 348,5 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,224 minutos.
Ejemplo 390 (5-Furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-[6-metil-2-(4-metilfenil)-pirimidin-4-il]-amina (IV-21)
MS 332,23 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,139 minutos.
Ejemplo 391 (6-Metoximetil-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-IL)-amina (IV-22)
MS 296,31 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 0,971 minutos.
Ejemplo 392 (5,6-Dimetil-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-23)
MS 280,2 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 0,927 minutos.
Ejemplo 393 (6-Metil-2-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-24)
MS 266,18 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 0,925 minutos.
Ejemplo 394 [6-Etil-2-(4-metilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-25)
MS 294,46 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,174 minutos.
Ejemplo 395 [2-(4-Clorofenil)-6-etilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-26)
MS 314,42 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,213 minutos.
Ejemplo 396 (5-Metil-1H-pirazol-3-il)-(6-metil-2-p-tolilpirimidin-4-il)-amina (IV-27)
MS 280,45 (M+H); Método de HPLC E, R_{t} 1,135 minutos.
Ejemplo 397 (1H-Indazol-3-il)-(6-metoximetil-2-fenilpirimidin-4-il)-amina (IV-28)
^{1}H NMR (500 MHz, DMSO) \delta 3,57 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,23 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,52 (1H, J=7,6 Hz, t), 7,63 (4H, m), 7,75 (1H, ancho), 8,13 (1H, J=5,5 Hz, d ancho), 8,44 (1H, J=5,7 Hz, d ancho), 10,6 (1H, ancho), 12,8 (1H, s ancho) ppm; Método de HPLC A, R_{t} 2,94 minutos; MS (FIA) 332,1 M+H)^{+}.
Ejemplo 398 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-piridin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-amina (IV-29)
^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,34 (3H, s), 6,66 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,32 (2H, d), 8,70 (2H, d); MS 309,6 M+H)^{+}.
Ejemplo 399 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (IV-30)
pf 225ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,35 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,50-7,63 (3H, m), 8,45-8,52 (2H, m), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d), 9,20 (1H, s), 10,79 (1H, s), 12,38 (1H, s ancho); IR (sólido) 2958, 2917, 2852, 1593, 1565, 1524, 1467, 1450; MS 303,2 M+H)^{+}.
Ejemplo 400 (5-Metil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (IV-31)
A una solución de 4-cloro-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina (J. Pharm. Belg., 29, 1974, 145-148 (109 mg, 0,45 milimoles) en THF (15 ml) se añadió 3-amino-5-metilpirazol (48 mg, 0,5 milimoles) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O. El sólido se disolvió en una mezcla de EtOH:agua y el pH se ajustó hasta 7. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente DCM-MeOH) para proporcionar IV-31 como un sólido blanquecino (69 mg, 50%): pf 234ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,14 (3H, s), 5,99 (1H, s), 7,20-7,40 (3H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 8,60 (1H, d), 8,79 (1H, d), 12,82 (1H, s ancho); IR (sólido) 2957, 2921, 2857, 1644, 1560, 1459, 1427; MS 303,2 M+H)^{+}.
Ejemplo 401 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (IV-32)
Sólido blanquecino, pf 232-233ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,70-0,85 (2H, m), 0,90-1,05 (2H, m), 1,05-2,07 (1H, m), 6,75 (1H, s), 7,50-7,75 (3H, m), 8,40-8,70 (4H, m), 9,20 (1H, s), 10,80 (1H, s), 12,41 (1H); IR (sólido) 3178, 1601, 1573, 1532, 1484, 1452, 1409, 1367, 1328, 802, 781, 667; MSSS 329,2 M+H)^{+}.
Ejemplo 402 [2-(4-Metoxipiperidin-1-il)-purin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina (IV-33)
A una suspensión de 2,4-dicloropurina (2,0 g, 10,6 milimoles) en etanol anhidro (10 ml) se añadió 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina (2,05 g, 21,2 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con etanol y se secó bajo vacío para proporcionar 1,524 g (58% de rendimiento) de (2-cloropurin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de (2-cloropurin-4-il)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (200 mg, 0,80 milimoles) se añadió 4-metilpiperidina (4 ml, 8,01 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de EtOH:agua (1:3, 4 ml). Se añadió carbonato potásico (57 mg, 0,41 milimoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (2 veces) y se enjuagó con Et_{2}O (2 veces) para proporcionar IV-33 como un sólido blanco (225 mg, 90%): pf >300ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,91 (3H, d), 1,10 (2H, m), 1,65 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,84 (2H, m), 4,60 (2H, m), 6,40 (1H, s), 7,87 (1H, m), 9,37-9,59 (1H, m), 12,03-12,39 (2H, m); IR (sólido) 1651, 1612, 1574, 1484, 1446, 1327, 1317, 1255, 1203; MS 313,3 M+H)^{+}.
Ejemplo 403 (5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il]-amina (IV-34)
Sólido blanco; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,65 (2H, m), 0,91-0,96 (5H, m), 1,08 (2H, m), 1,58-1,64 (3H, m), 1,89 (1H, m), 2,77 (2H, t), 4,57 (2H, d),6, 09 (1H, s), 6,38 (1H, s), 7,33 (1H, s), 9,42 (1H, s), 10,65 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho); MS 338,3 M+H)^{+}.
Ejemplo 404 [6-Bencil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il]-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-amina (IV-35)
^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13, 0 (s, 1H), 10,4 (s, ancho, 1H), 9,73 (s, 1H, TFA-OH), 8,00 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,41 (t,1H), 7,31 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,35 (ancho, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,17 (s, 2H) ppm, MS (ES+): m/e= 451,30 (M+H); Método de HPLC A, T_{ret} 2,96 minutos.
\newpage
Ejemplo 405 (5-Fluoro-1H-indazol-3-il)-(2-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)-amina (IV-36)
Preparada a partir de IV-35 (0,13 milimoles) mediante tratamiento con un peso igual de Pd/C (10%) en HCOOH al 4,4% en MeOH a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró a través de celita, el filtrado se evaporó y el producto en bruto se purificó mediante HPLC para proporcionar IV-36 como un sólido amarillo con un rendimiento de 35%. ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12, 9 (s,1H), 9,06 (s,1H), 7,99 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,72 (m, 2H) ppm, MS (ES+): m/e= 361,20 (M+H); Método de HPLC A, T_{ret} 2,68 minutos.
Pruebas biológicas
La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína quinasa puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad como ATPasa de la proteína quinasa activada. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína quinasa. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/proteína quinasa y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse realizando un experimento de competición donde nuevos inhibidores se incuban con la proteína quinasa unida a radioligandos conocidos.
Ejemplo 1 de prueba biológica
Determinación de K_{i} para la inhibición de GSK-3
Se rastrearon compuestos con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta (AA-1-420) usando un sistema de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de substrato finales en el ensayo eran ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) 20 \mum y péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2}) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale,CA) 300 \muM. Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y GSK-3\beta 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidro-
genasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución tamponadora de reserva de ensayo (175 \mul) se incubó en una placa de 96 pocillos con 5 \mul del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que variaban de 0,002 \muM a 30 \muM a 30ºC durante 10 minutos. Típicamente, se realizó una valoración de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de reservas de compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas descendientes. La reacción se inició mediante la adición de 20 \mul de ATP (concentración final 20 \muM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30ºC. Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se mostró que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para GSK-3: compuestos IV-15, IV-16, IV-17, IV-20, IV-25, IV-26, IV-30, IV-34.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para GSK-3: compuestos IV-1, IV-10, IV-11, IV-12, IV-13, IV-14, IV-19, IV-21, IV-22, IV-23, IV-24, IV-3, IV-4, IV-6, IV-7, IV-8, IV-29, IV-31, IV-32, IV-33, IV-36.
Ejemplo 2 de prueba biológica
Determinación de K_{I} para la inhibición de AURORA-2
Los compuestos se rastrearon de la siguiente manera con respecto a su capacidad para inhibir Aurora-2 usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM y péptido (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) 800 \muM se añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de solución de reserva de Aurora-2 para dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtuvieron verificando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para Aurora-2: compuestos IV-7, IV-30, IV-32 y IV-34.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para Aurora-2: compuestos
IV-1, IV-3, IV-4, IV-6, IV-29 y IV-33.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} entre 1,0 y 20 \muM para Aurora-2: compuesto
IV-31.
Ejemplo 3 de prueba biológica
Ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos se rastrearon de la siguiente manera con respecto a su capacidad para inhibir CDK-2 usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM y péptido (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) 100 \muM se añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de solución de reserva de CDK-2/Ciclina A para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtuvieron controlando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Ejemplo 4 de prueba biológica
Ensayo de inhibición de ERK
Los compuestos se ensayaron con respecto a la inhibición de ERK2 mediante un ensayo espectrofotométrico de enzimas acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incubó con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10 minutos a 30ºC en tampón de HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía MgCl_{2} 10 mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150 \mug/ml de piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato deshidrogenasa y péptido erktide 200 \mum. La reacción se inició mediante la adición de ATP 65 \muM. Se verificó la velocidad de disminución de la absorbancia a 340 nm. El valor de IC_{50} se evaluó a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de inhbidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían valores de K_{i} de <1 \muM para ERK-2: IV-4.
Ejemplo 5 de prueba biológica
Ensayo de inhibición de AKT
Los compuestos se rastrearon con respecto a su capacidad para inhibir AKT usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros, Protein Sci, (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7.5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de substrato finales en el ensayo eran 170 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 200 \muM de péptido (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente, con la excepción de AKT, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se pusieron 56 \mul de la solución de reserva en una placa de 384 pocillos seguido por la adición de 1 \mul de reserva de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto final 30 \muM). La placa se preincubó durante aproximadamente 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de enzima (concentración final 45 nM) y DDT 1 mM. Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban más de 50% de inhibición frente a pocillos estándar que contenían la mezcla de prueba y DMSO sin compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores
de IC_{50}.
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Ejemplo 6 de prueba biológica
Ensayo de inhibición de Src
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de quinasa Src humana usando un ensayo basado en radiactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo de Inhibición de Src A: Ensayo Basado en la Radiactividad
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate Biotechnology, Nº de cat. 14-117) expresada y purificada a partir de células baculovirales. La actividad de quinasa Src se verificó siguiendo la incorporación de ^{33}P a partir de ATP en la tirosina de un substrato polímero de poli-Glu-Tyr aleatorio de composición Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Nº de cat. P-0275). Las siguientes eran las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6, MgCl_{2}10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 \muM (1-2 \muCi de ^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli-Glu-Tyr y 1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se premezclaron y se dividieron en partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ^{33}ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se extinguieron con 150 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras extinguidas se transfirieron a continuación a una placa filtrante de 96 pocillos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, Nº de cat. 7700-3310) instalada sobre una tubería de vacío para placas filtrantes. Las placas filtrantes se lavaron 4 veces con TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. Se añadieron a continuación a cada pocillo 200 \mul de fluido de centelleo. Las placas se cerraron herméticamente y la cantidad de reactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador de centelleo TopCount. La radiactividad incorporada se representó como una función de la concentración de inhibidor. Los datos se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Ensayo de Inhibición de Src B: Ensayo Espectrofotométrico
El ADP producido a partir de ATP mediante la fosforilación catalizada por quinasa Src recombinante humana de substrato de poli-Glu-Tyr se cuantificó usando un ensayo de enzimas acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una molécula de NADH se oxida hasta NAD para cada molécula de ADP producida en la reacción de quinasa. La desaparición de NADH puede seguirse convenientemente a 340 nm.
Las siguientes eran las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0,025 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DDT 2 mM, 0,25 mg/ml de poli-Glu-Tyr y 25 nM de quinasa Src humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran 2,5 mM de piruvato de fosfoenol, 200 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción de ATP se mezclaron y se dividieron en partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 100 \muM. El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la velocidad de la reacción, se verificó en un lector de placas de Molecular Devices. Los datos de la velocidad como una función de la concentración de inhibidor se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de <100 nM sobre Src: IV-32.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de entre 100 nM y 1 \muM para Src: IV-30.
Se observó que los siguientes compuestos tenían un valor de K_{i} de entre 1 \muM y 6 \muM para Src: IV-1 y IV-31.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula IV
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62
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarílico o heterociclílico 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo D está substituido independientemente en cualquier carbono de anillo substituible por oxo o -R^{5}, y en cualquier nitrógeno de anillo substituible por -R^{4}, con tal de que cuando el Anillo D sea un anillo arílico o heteroarílico de 6 miembros, -R^{5} sea hidrógeno en cada posición de carbono en orto del Anillo D;
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cualquier carbono substituible en dicho anillo condensado está opcionalmente e independientemente substituido por T-R^{3}, y cualquier nitrógeno substituible en dicho anillo está substituido por R^{4};
T
es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de 5-8 miembros condensado, insaturado o parcialmente insaturado, que contiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde dicho anillo condensado está opcionalmente substituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6};
R^{3}
se selecciona de -R, -halo, =O, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado de un cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heteroarílico que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclílico que tiene 5-10 átomos de anillo;
cada R^{4} se selecciona independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7}, o dos R^{4} en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-8 miembros;
cada R^{5} se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2};
V
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
W
es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-,-C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos grupos R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarílico de 5-6 miembros; y
cada R^{7} se selecciona independiente de hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, o dos R^{7} en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclílico o heteroarilo de 5-8 miembros; y en donde los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y de cadena de alquilideno están opcionalmente substituidos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o un grupo alifático de 1-4 átomos de carbono y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros opcionalmente substituido que tiene 1-2 heteroátomos de anillo; y
(c) R^{2}' es hidrógeno o metilo y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O- o -CON(R^{6})-, y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de benzo, pirido, pirimido o carbociclo de seis miembros parcialmente insaturado, substituido o no substituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, azepanilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o un grupo alifático de 1-4 átomos de carbono y R^{y} es T-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros opcionalmente substituido que tiene 1-2 heteroátomos de anillo; y
(c) R^{2}' es hidrógeno o metilo y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O- o -CON(R^{6})-, y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de benzo, pirido, pirimido o carbociclo de seis miembros parcialmente insaturado, substituido o no substituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2} o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente substituido con -R, halo, oxo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; y
(c) cada R^{5} se selecciona independientemente de halo, oxo, CN, NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R, o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
(a) el Anillo D es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de un anillo de fenilo, piridinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo o naftilo;
(b) R^{x} es hidrógeno o metilo y R^{y} es -R, N(R^{4})_{2} o -OR, o R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente substituido con -R, halo, oxo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2} (cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituida), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}; y
(c) cada R^{5} se selecciona independientemente de halo, oxo, CN, NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R, -SR, -OR, -C(O)R, o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, opcionalmente substituido con halo, CN, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbonilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) cada R^{5} se selecciona independientemente de -halo, -CN, -oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono; y
(c) R^{2}' es hidrógeno y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO- o -CON(R^{6})- y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo substituido o no substituido de benzo, pirido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, opcionalmente substituido con -halo, oxo, -N(R^{4})_{2}, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NO_{2}, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CN, -SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NH_{2} o -CO(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:
(a) R^{x} y R^{y} se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos de anillo, opcionalmente substituido con halo, CN, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbonilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alquilaminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarboniloxi o heteroarilo de 5-6 miembros;
(b) cada R^{5} se selecciona independientemente de -halo, -CN, -oxo, -SR, -OR, -N(R^{4})_{2}, -C(O)R o un grupo substituido o no substituido seleccionado de heterociclilo de 5-6 miembros, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono; y
(c) R^{2}' es hidrógeno y R^{2} es T-W-R^{6} o R, en donde W es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO- o -CON(R^{6})- y R es un grupo opcionalmente substituido seleccionado de una cadena alifática de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, o R^{2} y R^{2}' se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo substituido o no substituido de benzo, pirido o carbociclo de 6 miembros parcialmente insaturado, opcionalmente substituido con -halo, oxo, -N(R^{4})_{2}, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NO_{2}, -O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CN, -SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2}, -NH_{2}SO_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHC(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NH_{2} o -CO(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
TABLA 3 
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9. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. La composición de acuerdo la reivindicación 9, que comprende además un segundo agente terapéutico.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en la inhibición de la actividad de GSK-3 o Aurora en un paciente.
12. Un compuesto o una composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto o composición inhibe la actividad de GSK-3.
13. Un método para inhibir la actividad de GSK-3 o Aurora en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en el tratamiento de una enfermedad que es aliviada mediante el tratamiento con un inhibidor de GSK-3.
15. Un compuesto o una composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además un segundo agente terapéutico.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en el tratamiento de la diabetes, la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en la potenciación de la síntesis de glucógeno en un paciente.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en la disminución de niveles sanguíneos de glucosa en un paciente.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en la inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un paciente.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en la inhibición de la fosforilación de \beta-catenina en un paciente.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en el tratamiento de una enfermedad que se alivia mediante el tratamiento con un inhibidor de Aurora.
22. Una composición, para usar de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además un segundo agente terapéutico.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para usar en el tratamiento del cáncer.
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