NO327708B1 - Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer - Google Patents

Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO327708B1
NO327708B1 NO20031191A NO20031191A NO327708B1 NO 327708 B1 NO327708 B1 NO 327708B1 NO 20031191 A NO20031191 A NO 20031191A NO 20031191 A NO20031191 A NO 20031191A NO 327708 B1 NO327708 B1 NO 327708B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ring
alkyl
phenyl
optionally substituted
halo
Prior art date
Application number
NO20031191A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031191D0 (no
NO20031191L (no
Inventor
Marion W Wannamaker
Cornelia J Forster
David Kay
Ronald Knegtel
David Bebbington
Pan Li
Robert J Davies
Albert Pierce
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27398347&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO327708(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20031191D0 publication Critical patent/NO20031191D0/no
Publication of NO20031191L publication Critical patent/NO20031191L/no
Publication of NO327708B1 publication Critical patent/NO327708B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Denne oppfinnelse beskriver nye pyrazolforbindelser med formel II: hvori Ring C er valgt fra en fenyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl- eller 1,2,4-triazinylring, og, R2 , R" og Ry er som beskrevet i beskrivelsen. Ring C har en orto-substituent og er eventuelt substituert i ikke-orto-stillingene. R2 og R2 tas eventuelt sammen med sine tilstøtende atomer for å danne et kondensert ringsystem, slik som en indazolring; og R" og Ry tas eventuelt sammen med sine tilstøtende atomer for å danne et kondensert ringsystem, slik som en kinazolinring. Forbindelsene er nyttige som proteinkinaseinhibitorer, spesielt som inhibitorer av GSK-3, for behandling av sykdommer slik som diabetes og Alzheimers sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse er innen feltet for medisinsk kjemi og vedrører forbindelser av formel II som angitt i krav 1, og som er proteinkinaseinhibitorer, sammensetninger inneholdende slike forbindelser som angitt i krav 10 og fremgangsmåter for in vitro anvendelse som angitt i krav 12 og anvendelse derav som angitt i krav 13 - 18. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse forbindelser som er inhibitorer av GSK-3- og Aurora-2-proteinkinaser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige til å behandle sykdommer assosiert med disse proteinkinaser, slik som diabetes, cancer og Alzheimers sykdom.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Letingen etter nye terapeutiske midler har i løpet av de siste årene i høy grad blitt hjulpet ved bedre forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler assosiert med målsykdommer. En viktig enzymklasse som har vært målet for omfattende studie er proteinkinasene.
Proteinkinaser medierer intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å bevirke en fosforyloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signalbane. Det er flere kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli forårsaker at mange forskjellige cellulære responser forekommer inni cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stresssignaler (f.eks. osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakterielt endotoksin, H202) , cyto-kiner (f.eks. interlevkin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor a (TNF-a)), og vekstfaktorer (f.eks. granulocytt makrofage-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og fibroblastvekstfak-tor (FGF). En ekstracellulær stimulus kan forårsake en eller flere cellulære responser relatert til cellevekst, mig-rasjon, differensiering, sekresjon av hormoner, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemeta-bolisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av celle-syklus .
Mange sykdommer er assosiert med abnormale cellulære responser utløst av proteinkinase-medierte hendelser. Disse sykdommer inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom eller hormon-relaterte sykdommer. Følgelig har det vært en betydelig innsats i medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Aurora-2 er en serin/treonin-proteinkinase som har vært implisert i human cancer, slik som kolon, bryst og andre faste tumorer. Denne kinase er antatt å være involvert i proteinfosforyleringsforløp som regulerer cellesyklusen. Spesielt kan Aurora-2 spille en rolle i kontrollering av den presise segregasjon av kromosomer under mitose. Feil-regulering av cellesyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre abnormaliteter. I humant koloncancervev har Aurora-2-proteinet blitt funnet å være overuttrykket. Se Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schuma-cher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) er en serin/treonin-proteinkinase bestående av a og p-isoformer som hver er kodet av distinkte gener [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim og Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 har blitt implisert i forskjellige sykdommer inklusive diabetes, Alzheimers sykdom, CNS-forstyrrelser slik som manisk-depressiv forstyrrelse og nevrodegenerative sykdommer og kardiomyocet hypertrofi [WO 99/65897; WO 00/38675; og Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Disse sykdommer kan forårsakes av, eller resul-tere i, den abnormale operasjon av visse cellesignalbaner hvor GSK-3 spiller en rolle. GSK-3 har blitt funnet å fosforylere og modulere aktiviteten av flere regulatoriske proteiner. Disse proteiner inkluderer glykogensyntase som er det hastighetsbegrensende enzym nødvendig for glykogensyntese, mikrotubulen assosierte protein Tau, gentranskrip-sjonsfaktoren |3-catenin, translasjonsinitieringsfaktoren elF2B, samt ATP citratlyase, aksin, varmesjokkfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB og CEPBa. Disse forskjellige pro-teinmål impliserer GSK-3 i mange aspekter av cellulær meta-bolisme, proliferasjon, differensiering og utvikling.
I en GSK-3-mediert bane som er relevant for behandlingen av type II diabetes, fører insulinindusert signalisering til cellulært glukoseopptak og glykogensyntese. Langs denne bane er GSK-3 en negativ regulator av det insulininduserte signal. Normalt forårsaker nærværet av insulin hemming av GSK-3-mediert fosforylering og deaktivering av glykogensyntase. Hemmingen av GSK-3 fører til økt glykogensyntese og glukoseopptak [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. I en diabetespasient hvor insulin-responsen er svekket, mislykkes imidlertid glykogensyntese og glukoseopptak i å øke til tross for nærværet av relativt høye blodnivåer av insulin. Dette fører til unormalt høye blodnivåer av glukose med akutte og langtidseffekter som til sist kan resulterer i kardiovaskulær sykdom, renal svikt og blindhet. Hos slike pasienter mislykkes den nor-male insulininduserte hemming av GSK-3 i å inntreffe. Det har også blitt rapportert at i pasienter med type II diabetes, er GSK-3 over-uttrykket [WO 00/38675]. Terapeutiske inhibitorer av GSK-3 er derfor potensielt nyttige for behandling av diabetespasienter som lider av en svekket re-spons på insulin.
GSK-3-aktivitet har også blitt assosiert med Alzheimers sykdom. Denne sykdom er karakterisert ved det velkjente P~ amyloidpeptid og dannelsen av intracellulære nevrofibrillære knuter. De nevrofibrillære knuter inneholder hyper-fosforylert Tau-protein hvor Tau er fosforylert på abnormale steder. GSK-3 har blitt vist å fosforylere disse abnormale steder i celle- og dyremodeller. Dessuten har hemming av GSK-3 blitt vist å forhindre hyperfosforylering av Tau i celler [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86
(1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Derfor er det antatt at GSK-3-aktivitet kan fremme genere-ring av de nevrofibrillære knuter og progresjonen av Alzheimers sykdom.
Et annet GSK-3-substrat er p-catenin som degraderes etter fosforylering av GSK-3. Reduserte nivåer av p-catenin har blitt rapportert i schizofrene pasienter og har også blitt assosiert med andre sykdommer relatert til økning i nevro-nal celledød [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Som et resultat av den biologiske betydning av GSK-3, er
det i øyeblikket interesse for terapeutisk effektive GSK-3-inhbitorer. Små molekyler som hemmer GSK-3 har nylig blitt rapportert [WO 99/65897 (Chiron) og WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
For mange av de ovennevnte sykdommer assosiert med abnormal GSK-3-aktivitet, har andre proteinkinaser også blitt gjort til mål for å behandle de samme sykdommer. Imidlertid vir-ker de forskjellige proteinkinaser ofte gjennom forskjellige biologiske baner. For eksempel har visse kinazolinde-rivater nylig blitt rapportert som inhibitorer av p38 kinase (WO 00/12497 til Scios). Forbindelsene rapporteres å være nyttige for å behandle tilstander karakterisert ved økt p38-a-aktivitet og/eller økt TGF-p-aktivitet. Selv om p38-aktivitet har blitt implisert i en vid variasjon av sykdommer, inklusive diabetes, er ikke p38 kinase rapportert å være en bestanddel av en insulinsignalbane som regulerer glykogensyntese eller glukoseopptak. Forskjellig fra GSK-3 ville derfor ikke p38-hemming være forventet å øke glykogensyntese og/eller glukoseopptak.
Det er et fortsatt behov for å finne nye terapeutiske midler for å behandle humane sykdommer. Proteinkinasene Aurora-2 og GSK-3 er spesielt attraktive mål for oppdagelsen av nye terapeutika på grunn av deres viktige rolle i cancer, diabetes, Alzheimers sykdom og andre sykdommer.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har nå blitt funnet at forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøytiske sammensetninger derav er effektive som proteinkinaseinhibitorer, spesielt som inhibitorer av Aurora-2 og GSK-3. Disse forbindelser har den generelle formel II:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
Ring C er valgt fra en fenyl- eller pyridinylring, hvori nevnte Ring C har en eller to orto-substituenter uavhengig valgt fra -R<1>, enhver substituerbar ikke-orto-karbonstil-ling på Ring C er uavhengig substituert med -R5, og to nærliggende substituenter på Ring C tas eventuelt sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, umettet eller delvis umettet, 5-6-leddet ring med 0-1 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen;
R1 er valgt fra -halo, -CN, OH, -0(Ci_6 alkyl) , -0(haloCi_6 alkyl) , C(=0)Ci-6 alkyl, fenyl, eller en Ci_6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, eller R<1> og en nærliggende substituent tatt sammen med sine tilstøtende atomer danner ringen kondensert til Ring C;
Rx er H eller Ci_6 alkyl;
Ry er Ci-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halo, eller pyridyl; eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, umettet eller delvis umettet, 5-8-leddet ring med 0-1 ringheteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, hvori ethvert substituerbart karbon på den kondenserte ring dannet av Rx og Ry er eventuelt substituert med Ci_6 alkyl eller 0(Ci-6 alkyl), og ethvert substituerbart nitrogen på ringen dannet av Rx og Ry er eventuelt substituert med CH2-fenyl;
R<2> og R<2>' er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6 alkyl, C3-6 cykloalkyl , fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller fu-ryl; eller R2 og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, 6-leddet, umettet eller delvis umettet ring med 0-2 ringheteroatomer valgt fra nitrogen hvori ringen eventuelt er substituert med halo, Ci-6 alkyl, haloCi-6 alkyl, N02, pyrrol, C02CH3 eller NH2;
hver R<5> er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci-6 alkyl, 0(Ci_6 alkyl), haloCi_6 alkyl, -N02, -NH2.
Som anvendt heri, skal de følgende definisjoner gjelde med mindre annet er indikert. Frasen "eventuelt substituert" anvendes omvekslende med frasen "substituert eller usubstituert" eller med begrepet "(u)substituert." Med mindre annet er indikert, kan en eventuelt substituert gruppe ha en substituent i hver substituerbare stilling på gruppen, og hver substitusjon er uavhengig av den andre.
Begrepet "alifatisk", som anvendt heri, betyr rettkjedede, forgrenede eller cykliske C1-C12 hydrokarboner som er fullstendig mettede eller som inneholder en eller flere enheter med umettethet, men som ikke er aromatiske. For eksempel inkluderer passende alifatiske grupper substituerte eller usubstituerte lineære, forgrende eller cykliske alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav slik som (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl. Begrepene "alkyl", "alkoksy", "hydroksyalkyl", "alkoksyal-kyl" og "alkoksykarbonyl", anvendt alene eller som del av en større enhet inkluderer både rette og forgrenede kjeder inneholdende ett til tolv karbonatomer. Begrepene "alkenyl" og "alkynyl" anvendt alene eller som del av en større enhet skal inkludere både rette og forgrenede kjeder inneholdende to til tolv karbonatomer. Begrepet "cykloalkyl" anvendt alene eller som del av en større enhet skal inkludere cykliske C3-C12 hydrokarboner som er fullstendig mettede eller som inneholder en eller flere enheter med umettethet, men som ikke er aromatiske.
Begrepene "haloalkyl", "haloalkenyl" og "haloalkoksy" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksy, som tilfellet kan være, substituert med ett eller flere halogenatomer. Begrepet "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Begrepet "heteroatom" betyr nitrogen, oksygen eller svovel og inkluderer enhver oksidert form av nitrogen og svovel, og den kvaterniserte form av ethvert basisk nitrogen. Dessuten inkluderer begrepet "nitrogen" et substituerbart nitrogen i en heterocyklisk ring. Som et eksempel, i en mettet eller delvis umettet ring med 0-3 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, kan nitrogenet være N (som i 3,4-dihydro-2ff-pyrrolyl) , NH (som i pyrrolidinyl) eller NR<+> (som i N-substituert pyrrolidinyl).
Begrepene "karbocykel", "karbocyklyl", "karbocyklo" eller "karbocyklisk", som anvendt heri, betyr et alifatisk ringsystem som har tre til fjorten ledd. Begrepene "karbocykel", "karbocyklyl", "karbocyklo" eller "karbocyklisk" enten mettet eller delvis umettet, refererer også til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepene "karbocykel", "karbocyklyl", "karbocyklo" eller "karbocyklisk" inkluderer også alifatiske ringer som er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, slik som i en de-kahydronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den alifatiske ring.
Begrepet "aryl" anvendt alene eller som del av en større enhet som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", refererer til aromatiske ringgrupper som har fem til fjorten ledd, slik som fenyl, benzyl, fenetyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl. Begrepet "aryl" refererer også til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepet "aryl" kan anvendes omvekslende med begrepet "arylring". "Aryl" inkluderer også kondenserte polycykliske aromatiske ringsystemer hvor en aromatisk ring er kondensert til en eller flere ringer. Eksempler inkluderer 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "aryl", som det anvendes heri, er en gruppe hvor en aromatisk ring er kondensert til en eller flere ikke-aromatiske ringer, slik som i en indanyl, fenantridinyl eller tetrahydronaftyl, hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den aromatiske ring.
Begrepet "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" som anvendt heri inkluderer ikke-aromatiske ringsystemer med fem til fjorten ledd, fortrinnsvis fem til ti, hvor ett eller flere ringkarboner, fortrinnsvis ett til fire, hver er erstattet av et heteroatom slik som N, 0 eller S. Eksempler på heterocykliske ringer inkluderer 3-1H-benzimidazol-2-on, (1-substituert)-2-okso-benzimidazol-3-yl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, [1,3]-dioksalanyl, [1,3]-ditiolanyl, [1,3]-dioksanyl, 2-tetrahydrotiofenyl, 3-tetrahydrotiofenyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 2-tiomorfolinyl, 3-tiomorfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-tiazolidinyl, diazolonyl, N-substituert diazolonyl, 1-ftalimidinyl, benzoksa-nyl, benzopyrrolidinyl, benzopiperidinyl, benzoksolanyl, benzotiolanyl og benzotianyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "heterocyklyl" eller "heterocyklisk", som det anvendes heri, er en gruppe i hvilken en ikke-aromatisk heteroatominneholdende ring er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, slik som i en indolinyl, kromanyl, fenantridinyl eller tetrahydrokino-linyl, hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den ikke-aromatisk heteroatominneholdende ring. Begrepet "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" enten mettet eller delvis umettet, refererer også til ringer som eventuelt er substituerte.
Begrepet "heteroaryl", anvendt alene eller som del av en større enhet som i "heteroaralkyl" eller "heteroarylalkoksy", refererer til heteroaromatiske ringgrupper med fem til fjorten ledd. Eksempler på heteroarylringer inkluderer 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-oksadiazolyl, 5-oksadiazolyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 5-tetrazolyl, 2-triazolyl, 5-triazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, karbazolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, benzofura-nyl, indolyl, kinolinyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzooksazolyl, benzimidazolyl, isokinolinyl, indolyl, isoindolyl, akridinyl eller benzoisoksazolyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "heteroaryl", som det anvendes heri, er en gruppe i hvilken en heteroatomisk ring er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den heteroaromatiske ring. Eksempler inkluderer tetra-hydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl og pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Begrepet "heteroaryl" refererer også til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepet "heteroaryl" kan anvendes omvekslende med begrepet "heteroarylring" eller begrepet "heteroaromatisk".
En aryl (inklusive aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroarylgruppe (inklusive heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde en eller flere substituenter. Eksempler på passende substituenter på det umettede karbonatom i en aryl-, heteroaryl-, aralkyl- eller heteroaralkylgruppe inkluderer et halogen, -R°,
-0R°, -SR°, 1,2-metylen-dioksy, 1,2-etylendioksy, beskyttet OH (slik som acyloksy), fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert -O(Ph), -CH2(Ph), substituert -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituert -CH2CH2(Ph), -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C(0)N(R°)2, -NR°NR°C02R°, -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (0) R°, -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C (0) N (R°) 2, -S (0) 2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N(R°)2, -NR°S02R°, -C (=S) N (R°) 2, -C (=NH)-N(R°) 2, - (CH2) yNHC (0) R°, - (CH2) yNHC (0) CH (V-R°) (R°) ; hvori R° er hydrogen, en substituert eller usubstituert alifatisk gruppe, en usubstituert heteroaryl eller heterocyklisk ring, fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert -O(Ph), -CH2(Ph) eller substituert -CH2(Ph); y er 0-6; og V er en tilknytningsgruppe. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe eller fenylringen i R° inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl.
En alifatisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan inneholde en eller flere substituenter. Eksempler på passende substituenter på det mettede karbon i en alifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer de listet over for det umettede karbon i en aryl- eller heteroarylgruppe og de følgende: =0, =S, =NNHR<*>, =NN(R<*>)2, =N-, =NNHC(0)R<*>, =NNHC02 (alkyl) , =NNHS02 (alkyl) eller =NR<*>, hvor hver R<*> er uavhengig valgt fra hydrogen, en usubstituert alifatisk gruppe eller en substituert alifatisk gruppe. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl.
Passende substituenter på nitrogenet i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer -R<+>, -N(R<+>)2, -C(0)R<+>, -C02R<+>,
-C(0)C(0)R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, -C (=S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2r og -NR<+>S02R<+>; hvori R<+> er hydrogen, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert -O(Ph), CH2(Ph), substituert CH2 (Ph), eller en usubstituert heteroaryl- eller heterocyklisk ring. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe eller fenylringen inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl. Begrepet "tilknytningsgruppe" eller "tilknytter" betyr en organisk enhet som knytter sammen to deler av en forbindelse. Tilknyttere omfatter typisk et atom slik som oksygen eller svovel, en enhet slik som -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C(0)NH-, eller en kjede av atomer, slik som en alkylidenkjede. En tilknytters molekylmassen er typisk i området på ca 14 til 200, fortrinnsvis i området 14 til 96 med en lengde på opp til ca seks atomer. Eksempler på tilknyttere inkluderer en mettet eller umettet Ci-6 alkylidenkjede som eventuelt er substituert, og hvori ett eller to mettede karboner i kjeden eventuelt er erstattet av -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -OC(O)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, -OC(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-,
-NH-, -S02NH- eller -NHS02-.
Begrepet "alkylidenkjede" refererer til en eventuelt substituert, rett eller forgrenet karbonkjede som kan være fullstendig mettet eller ha en eller flere enheter med umettethet. De eventuelle substituenter er som beskrevet over for en alifatisk gruppe.
En kombinasjon av substituenter eller variabler er tillate-lig bare hvis en slik kombinasjon resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller kjemisk mulig forbindelse er en hvor den kjemiske struktur ikke endres vesentlig når den holdes ved en tempe-ratur på 40 °C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst en uke.
Med mindre annet er fastsatt er strukturer beskrivet heri også ment å inkluderer alle stereokjemiske former av strukturen; dvs. R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske senter. Derfor er enkelt stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereomere blandinger av de foreliggende forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen. Med mindre annet er fastsatt, er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som bare er forskjellige i nærværet av ett eller flere isotopt anrikede atomer. For eksempel er forbindelser som har de foreliggende strukturer bortsett fra erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tri-tium, eller erstatningen av et karbon med et <13>C- eller <14>C-anriket karbon innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel II eller salter derav kan formuleres i sammensetninger. I en foretrukket utførelse er sammensetningen en farmasøytisk sammensetning. I en utførelse omfatter sammensetningen en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektiv for å hemme en proteinkinase, spesielt GSK-3, i en biologisk prøve eller i en pasient. I en annen ut-førelse kan forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøy-tiske sammensetninger derav, som omfatter en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektive for å behandle eller forebygge en GSK-3-mediert tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel, formuleres for administrasjon til en pasient.
Begrepet "GSK-3-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig be-tingelse eller tilstand hvor GSK-3 er kjent for å spille en rolle. Slike sykdommer eller tilstander inkluderer diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateral sklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycet hypertrofi, reperfusjon/iskemi og skallethet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for diabetespasienter eller til å hemme produksjonen av hy-perfosforylert Tau-protein, noe som er nyttig for å stanse eller saktne progresjonen av Alzheimers sykdom eller å hemme fosforyleringen av p-catenin, noe som er nyttig for å behandle schizofreni.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører å hemme GSK-3-aktivitet eller Aurora-aktivitet i en biologisk prøve, hvilken fremgangsmåte omfatter å kontakte den biologiske prøve med en GSK-3-inhibitor med formel II.
Begrepet "Aurora-2-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Aurora er kjent for å spille en rolle. Begrepet "Aurora-2-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en Aurora-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer. Begrepet "cancer" inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende cancere: kolon og ovarie.
Begrepet "CDK-2-mediert tilstand" eller "sykdom", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor CDK-2 er kjent for å spille en rolle. Begrepet "CDK-2-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en CDK-2 inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, Alzheimers sykdom, restenose, angioge-nese, glomerulonefritt, cytomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosklerose, alopeci og autoimmune sykdommer slik som revmatoid artritt. Se Fischer, P.M. og Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. og Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. og Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Inves-tigational Drugs, 2, 40-59 (2000).
Begrepet "ERK-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor ERK er kjent for å spille en rolle. Begrepet "ERK-2-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en ERK-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom inklusive kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, vi-ral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser inklusive astma, in-flammasjon, nevrologiske forstyrrelser og hormonrelaterte sykdommer. Begrepet "cancer" inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende cancere: bryst, ovarium, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinært system, øsofag, larynks, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lung adenokarsinom, bein, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, skjoldbrusk, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloid forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalhulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem og levkemi. ERK-2 proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey og Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Begrepet "AKT-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor AKT er kjent for å spille en rolle. Begrepet "AKT-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en AKT-inhibitor. AKT-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, proliferative forstyrrelser, cancer og nevrodegenerative forstyrrelser. Assosiasjonen av AKT, også kjent som proteinkinase B, med forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Begrepet "Src-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor Src er kjent for å spille en rolle. Begrepet "Src-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en Src-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, hyperkal-semi, osteoporose, osteoartritt, cancer, symptomatisk behandling av beinmetastaser og Pagets sykdom. Src proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53
(1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans, eller vehikkel" refererer til en ikke-toksisk bærer, adjuvans eller vehikkel som kan administreres til en pasient, sammen med en forbindelse av denne oppfinnelse, og som ikke øde-legger den farmakologiske aktivitet derav.
Begrepet "pasient" inkluderer humane og veterinær indivi-der.
Begrepet "biologisk prøve", som anvendt heri, inkluderer, uten begrensning, cellekulturer eller ekstrakter derav; preparater av et enzym passende for in vitro assay; biopsi-materiale skaffet fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, saliva, urin, feces, sæd, tårer, eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
Mengden effektiv for å hemme proteinkinase, for eksempel GSk-3 og Aurora-2, er en som målbart hemmer kinaseaktivite-ten sammenlignet med aktiviteten av enzymet i fravær av en inhibitor. Enhver fremgangsmåte kan anvendes for å be-stemme hemming slik som, for eksempel, de biologiske test-eksempler beskrevet under.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetninger inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, leci-tin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffer-substanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kalium-sorbat, delvise glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som pro-taminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtri-silikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakry-later, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Begrepet "parenteral" som anvendt heri inkluderer subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-artiku-lære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahe-patiske, intralesjonale og intrakranielle injeksjons- eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Sterile injiserbare former av sammensetningene av denne oppfinnelse kan være vandig eller oljeaktig suspensjon. Disse suspensjoner kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget som anvender passende dispergerings- eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt for-tynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes konvensjo-nelt sterile, fikserte oljer som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver forekommen-de fiksert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyse-ridderivater, er nyttige i fremstillingen av injiserbare, like som naturlige farmasøytisk akseptable oljer er, slik som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksy-etylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfortynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inklusive emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlig anvendte surfaktanter, slik som Tween, Span og andre emulgerings-midler eller biotilgjengelighetsforsterkere som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvende for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oral akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet med tabletter for oral bruk inkluderer vanligvis anvendte bærere laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstea-rat, tilsettes også typisk. For oral administrasjon i en kapselform, inkluderer nyttige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevd for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emul-gerings- og suspensjonsmidler. Hvis ønsket kan visse
søte-, smaks- eller fargemidler også tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektaltemperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyety-lenglykoler.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når behandlingsmålet inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, inklusive sykdommer i øyet, huden, eller det lavere intestinale system. Passende topiske formule-ringer fremstilles lett for hvert av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan bevirkes i en rektal suppositorisk formulering (se over) eller i en passende klystérformulering. Topisk-transder-male plaster kan også anvendes.
For topiske applikasjoner kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller løst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyok-syetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmono-stearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk bruk kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril saltløsning, eller, fortrinnsvis, som løsninger i isoton, pH-justert steril saltløsning, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. Alternativt, for oftalmisk bruk, kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en salve slik som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker velkjente i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saltløsning, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorp-sjonsfremmere for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner, og/eller andre konvensjonelle solubiliserings- eller dispergeringsmidler.
Spesielt anbefalte derivater eller prodroger er de som øker biotilgjengeligheten av forbindelsene av denne oppfinnelse når slike forbindelser administreres til en pasient (f.eks. ved å tillate en oralt administrert forbindelse å bli let-tere absorbert inn i blodet) eller som øker levering av stamforbindelsen til et biologisk rom (f.eks. hjernen eller det lymfatiske system) relativt til stamforbindelser.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, as-partat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukohepta-noat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, hek-sanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pek-tinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, piva-lat, propionat, salisylat, succinat, sulfat, tartrat, tio-cyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som ok-salsyre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene av oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkalimetall (f.eks. natrium og kalium), alkalijordmetall (f.eks. magne-sium), ammonium og N<+>(Ci-4 alkyl) 4 salter. Denne oppfinnelse regner også med kvaterniseringen av alle basiske nitro-geninneholdende grupper av forbindelsene brakt for dagen heri. Vann eller oljeløslige eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Mengden av proteinkinaseinhibitoren som kan kombineres med bærermaterialene for å frembringe en enkelt doseringsform vil variere avhengig av den behandlede pasient og den spesielle administrasjonsmåte. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetninger.
Det skal også forstås at en spesifikk dosering og behand-lingsregime for enhver spesiell pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse anvendt, alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, ekskre-sjonshastighet, legemiddelkombinasjon, og den behandlende leges vurdering og alvorligheten av den spesielle sykdom som behandles. Mengden av inhibitoren vil også avhenge av den spesielle forbindelse i sammensetningen.
Avhengig av den spesielle proteinkinasemediert tilstand som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere terapeutiske midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne tilstand, administreres sammen med inhibitorene av denne oppfinnelse. For eksempel, i behandlingen av diabetes kan andre anti-diabetiske midler kombineres med GSK-3-inhibitorene av denne oppfinnelse for å behandle diabetes. Disse midler inkluderer, uten begrensning, insulin eller insulinanaloger, i injiserbar eller in-halasjonsform, glitazoner, alfa-glukosidaseinhibitorer, bi-guanider, insulinsensibilisatorer og sulfonylureaer.
Andre eksempler på midler inhibitorene av denne oppfinnelse også kan kombineres med inkluderer, uten begrensning, kje-moterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler slik som adriamycin, deksametason, vincristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotecan, taxol, interferoner og plati-naderivater; anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunomodulerende og immunosuppressive midler slik som cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, mycofe-nolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofofa-mid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotrofiske faktorer slik som acetylkolinesteraseinhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-konvulsiver, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinson midler; midler for behandling av kardiovaskulær sykdom slik som beta-blokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsiumkanalblokkere og statiner; midler for behandling av leversykdom slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og antivirale midler; midler for behandling av blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-levkemiske midler og vekstfaktorer; og midler for behandling av immundefektforstyrrelser slik som gamma-globulin.
Disse tilleggsmidler kan administreres separat fra den pro-teinkinaseinhibitor-inneholdende sammensetning, som del av et multippelt doseringsregime. Alternativt kan disse midler være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med proteinkinaseinhibitoren av denne oppfinnelse i en enkelt sammensetning.
En utførelse som er spesielt nyttig for behandling av GSK3-medierte sykdommer vedrører forbindelser med formel II:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori de en-kelte substituenter har samme betydning som forklart tidligere .
Når Rx- og Ry-gruppene i formel II tas sammen for å danne en kondensert ring av den typen som er nevnt tidligere, inkluderer foretrukne R<x>/R<y->ringer en 5-, 6-, 7- eller 8-leddet umettet eller delvis umettet ring med 0-2 heteroatomer, hvori R<x>/R<y->ringen eventuelt er substituert med substituenter som angitt tidligere. Dette gir et bicyklisk ringsystem inneholdende en pyrimidinring. Eksempler på foretrukne pyrimidinringsystemer i formel II er de mono- og bicykliske systemer vist under.
Mer foretrukne pyrimidinringsystemer med formel II inkluderer II-A, II-B, II-C, II-F og II-H, mest foretrukket II-A, II-B og II-H.
R<2-> og R<2>'-gruppene i formel II kan tas sammen for å danne en kondensert ring, for således å gi et bicyklisk ringsystem inneholdende en pyrazolring. Foretrukne kondenserte ringer inkluderer benzo, pyrido, pyrimido og en delvis umettet 6-leddet karbocykloring. Disse er eksemplifisert i de følgende formler II-forbindelser som har et pyrazolinne-holdende bicyklisk ringsystem:
Når pyrazolringsystemet i formel II er monocyklisk, inkluderer foretrukne R<2->grupper hydrogen, en substituert eller usubstituert gruppe valgt fra aryl, heteroaryl eller en Ci_6 alifatisk gruppe. Eksempler på slike foretrukne R<2->grupper inkluderer metyl, t-butyl, -CH2OCH3, cyklopropyl, furanyl, tienyl og fenyl. En foretrukket R<2>'-gruppe er hydrogen.
Mer foretrukne ringsystemer i formel II er de følgende, som kan være substituert som beskrevet over, hvori R<2> og R2' tas sammen med pyrazolringen for å danne en indazolring; og Rx og Ry er hver metyl, eller Rx og Ry tas sammen med pyrimidinringen for å danne en kinazolin- eller tetrahydrokinazo-linring:
Spesielt foretrukne er de forbindelser med formel II-Aa, II-Ba eller II-Ha hvori ring C er en fenylring og R<1> er halo, metyl eller trifluormetyl.
Foretrukne formel II Ring C-grupper er fenyl og pyridinyl. Når to nærliggende substituenter på Ring C tas sammen for å danne en kondensert ring, inneholdes Ring C i et bicyklisk ringsystem. Foretrukne kondenserte ringer inkluderer en benzo- eller pyridoring. Slike ringer er fortrinnsvis kondensert i orto- og meta-stillinger på Ring C. Eksempler på foretrukne bicykliske Ring C-systemer inkluderer naftyl, kinolinyl og isokinolinyl.
Et viktig trekk ved formel II-forbindelsene er R<1> orto-substituenten på Ring C. Foretrukne R<1->grupper inkluderer -halo, en eventuelt substituert Ci-e alifatisk gruppe, fenyl, -COR6, -OR6, -CN, -S02R6, -S02NH2, -N(R6)2, -C02R6, -CONH2, -NHCOR<6>, -OC(0)NH2 eller -NHS02R<6>. Når R<1> er en eventuelt substituert Ci-6 alifatisk gruppe, er de mest foretrukne eventuelle substituenter halogen. Eksempler på foretrukne Rx-grupper inkluderer -CF3, -Cl, -F, -CN, -COCH3, -OCH3, -0H, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF2CH3, cykloheksyl, t-butyl, isopropyl, cyklopropyl, -C=CH, -C=C-CH3, -S02CH3, -S02NH2, -N(CH3)2, -C02CH3, -CONH2, -NHCOCH3, -OC(0)NH2,
-NHS02CH3 og -OCF3.
Eksempler på foretrukne R<5->substituenter inkluderer -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OEt, metyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl, t-butyl og -C02Et.
Foretrukne formel II-forbindelser har ett eller flere, og mer foretrukket alle trekkene valgt fra gruppen bestående av: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem valgt fra en naftyl-, kinolinyl- eller isokinolinylring; (b) Rx er hydrogen eller Ci_4 alkyl og Ry er T-R<3>, eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en eventuelt substituert 5-7-leddet umettet eller delvis umettet ring med 0-2 ringnitrogener; (c) R<1> er -halo, en eventuelt substituert Ci_6 alkylgruppe, fenyl, -CN, -S02NH2, -CONH2 eller -OC(0)NH2 og (d) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen eller en substituert eller usubstituert gruppe valgt fra aryl, heteroaryl, eller en Ci-6 alifatisk gruppe, eller R<2> og R2' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring.
Mer foretrukne forbindelser med formel II har ett eller flere, og mer foretrukket alle trekkene valgt fra gruppen bestående av: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem en naftylring; (b) R<1> er -halo, en Ci-6 haloalifatisk gruppe, en Ci-6 alifatisk gruppe, fenyl eller -CN; (c) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen eller en substituert eller usubstituert gruppe valgt fra aryl, eller en Ci-6 alifatisk gruppe, eller R<2> og R2' tas sammen med sine tilstø-tende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring; og (d) hver R<5> er uavhengig valgt fra -halo, -CN, -N02, -N(R<4>)2, eventuelt substituert Ci_6 alifatisk gruppe, -OR, -C(0)R, -C02R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -S02N(R<4>)2 eller
-N (R4) S02R.
Enda mer foretrukne forbindelser med formel II har ett eller flere, og mer foretrukket alle trekkene valgt fra gruppen bestående av: (a) Ring C er en fenylring eventuelt substituert med -R<5>; (b) Rx er hydrogen eller metyl og Ry er metyl, metoksyme-tyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl, t-butyl, alkyl- eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra 2-pyridyl, 4-pyridyl, piperidinyl eller fenyl, eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en eventuelt substituert benzoring eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring; (c) R<1> er -halo, en Ci-4 alifatisk gruppe eventuelt substituert med halogen eller -CN; (d) R<2> og R2' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring eventuelt substituert med -halo, -N(R<4>)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 haloalkyl, -N02, -0 (C1-4 alkyl) , -C02 (C1-4 alkyl) , -CN, -S02 (C1-4 alkyl) , -S02NH2, -0C(0)NH2, -NH2S02 (C1-4 alkyl) , -NHC (0) (C1-4 alkyl) , -C(0)NH2, eller -CO (C1-4 alkyl) , hvori (C1-4 alkyl) er en rett, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe; og (e) hver R<5> er uavhengig valgt fra -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(Ci-4 alkyl), -N(Ci-4 alkyl) 2, -0(Ci-4 alkyl), C1-4 alkyl og
-C02 (C1-4 alkyl) .
Representative forbindelser med formel II er vist under i tabell 1.
I en annen utførelse tilveiebringer denne oppfinnelse en sammensetning omfattende en forbindelse med formel II og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En annen fremgangsmåte vedrører å hemme GSK-3- eller Aurora-aktivitet i en biologisk prøve, hvilken fremgangsmåte omfatter å kontakte den biologiske prøve med GSK-3-eller Aurora-inhibitoren med formel II, eller en farmasøy-tisk sammensetning derav, i en mengde effektiv for å hemme GSK-3 eller Aurora.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles som illustrert ved syntesemetodene under, ved synteseeksemplene beskrevet heri og ved generelle fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Generelle syntesemetoder
De generelle syntesemetoder under gir en rekke generelle reaksjonsruter som ble anvendt for å fremstille forbindelser av denne oppfinnelse. Metoder A-F under er spesielt nyttige for å fremstille formel II-forbindelser. I de fleste tilfeller tegnes Ring C som en fenylring som bærer en orto-R<1->substituent. Imidlertid vil det være åpenbart for fagmannen at forbindelser med andre Ring C-grupper kan oppnås på en lignende måte.
Metode A
Metode A er en generell rute for fremstillingen av forbindelser hvori ring C er en aryl- eller heteroarylring. Frem-stilling av start diklorpyrimidinet 1 kan oppnås på en måte lignende den beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121-3124. Kloret i stilling 4 på intermediat 1 kan er-stattes med et aminopyrazol eller aminoindazol for å gi intermediat 2 på en måte lignende den beskrevet i J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). Ring C introduseres deretter ved å anvende en borholdig ester under palladium-katalyse (se Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117-8126). Denne metode er illustrert ved den følgende prosedyre.
En suspensjon av lff-kinazolin-2,4-dion (10,0 g, 61,7 mmol) i P0C13 (60 ml, 644 mmol) og N,N-dimetylanilin (8 ml, 63,1 mmol) varmes under refluks i 2 timer. Oveskudd POCI3 fordampes under vakuum, residuet helles ned i is, og presipitatet samles ved filtrering. Det ubearbeidede faste 2,4-diklorkinazolinprodukt kan anvendes uten ytterligere rensing.
Til en løsning av 2,4-diklor-kinazolin (3,3 g, 16,6 mmol) i vannfri etanol (150 ml) tilsettes 5-metyl-lif-pyrazol-3-yl-amin (3,2 g, 32,9 mmol). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer, og det resulterende presipitat samles ved filtrering, vaskes med etanol og tørkes under vakuum for å gi (2-klor-kinazolin-4-yl) - (5-metyl-lif-pyrazol-3-yl) -amin.
Til en løsning av (2-klor-kinazolin-4-yl) - (5-metyl-lif-pyra-zol-3-yl)-amin (50 mg, 0,19 mmol) i DMF (1,0 ml) tilsettes den ønskede arylborsyre (0,38 mmol), 2 M Na2C03 (0,96 mmol) og tri-t-butylfosfin (0,19 mmol). Under nitrogen tilsettes PdCl2 (dppf) (0,011 mmol) i en porsjon. Reaksjonsblandingen varmes deretter ved 80 °C i 5 til 10 timer, avkjøles til romtemperatur og helles i vann (2 ml). Det resulterende presipitat samles ved filtrering, vaskes med vann og renses ved HPLC.
Metode B
Metoder B til F beskriver ruter hvor pyrazolringsystemet introduseres etter Ring C og pyrimidinringdelen først konstrueres. Et allsidig intermediat er 4-klorpyrimidinet 4, som lett oppnås fra pyrimidinon 3 som vist i metode B(i). Denne reaksjonssekvens er generelt anvendelig for mange forskjellige Ring C-grupper inklusive alifatisk, aryl, heteroaryl eller heterocyklyl. Se J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995).
For kinazolinringsystemer (hvor Rx og Ry tas sammen for å danne en benzoring) kan det nyttige intermediat 6 oppnås ved å kondensere en antranilinsyre eller dens derivat med et benzamidin som vist i metode B(ii) eller ved å kondensere et benzoylklorid med et antranilamid som vist i metode B(iii). Mange substituerte antranilinsyre-, antranilamid-, benzamidin- og benzoylkloridutgangsmaterialer kan oppnås ved kjente metoder. Se Aust. J. Chem., 38, 467-474 og J. Med. Chem., 38, 3547-3557 (1995). Metode B(iii) er illustrert ved den følgende prosedyre.
Til en løsning av antranilamid (33 mmol) i THF og CH2CI2 (1:1, 70 ml) tilsettes det ønskede benzoylklorid (33 mmol) og trietylamin (99 mmol) ved romtemperatur. Blandingen om-røres i ca 14 timer. Det resulterende presipitat samles ved filtrering, vaskes med CH2CI2 og vann og tørkes under vakuum. Det ubearbeidede 2-benzoylaminobenzamid kan anvendes direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Til en løsning av råproduktet over (13 mmol) i etanol (50 ml) tilsettes NaOEt (26 mmol) ved romtemperatur. Blandingen varmes under refluks i 48 til 96 timer. Løsnings-midlet fordampes og residuet nøytraliseres ved å anvende konsentrert HC1 til pH 7. Produktet samles deretter ved filtrering og tørkes under vakuum for å gi 2-fenyl-3H-kinazolin-4-on som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Til en suspensjon av produktet over (12 mmol) i POCI3 (120 mmol) tilsettes tri-n-propylamin (24 mmol). Blandingen varmes under refluks i 1 time. Etter fjerning av overskudd POCI3 ved inndamping, løses residuet i etylacetat og vaskes med 1 N NaOH (to ganger) og vann (to ganger). Den organiske fase tørkes over MgSO-j, løsningsmidlet fordampes under vakuum, og råproduktet renses ved flashkromatografi (ved å eluere med 10 % etylactetat i heksaner) for å gi 4-klor-2-arylkinazolin.
Til en løsning av 4-klor-2-arylkinazolin (0,16 mmol) i DMF (eller THF, etanol) (1 ml) tilsettes den ønskede aminopyrazol eller aminoindazol (0,32 mmol). Blandingen varmes i DMF (eller THF under refluks) ved 100 til 110 °C i 16 timer (eller i etanol ved 130-160 °C i 16 timer) og helles deretter i vann (2 ml). Presipitatet samles ved filtrering og renses ved HPLC.
Metode C
Metode D( i)
Metoder C og D(i) over bruker henholdsvis p-ketoestere 8 og 10, som pyrimidinonforløpere. Substitusjonsmønsteret for Rx- og Ry-gruppene på pyrimidinonringen vil bli reversert hvis et klorkrotonat 11 (Synth. Comm, (1986), 997-1002), istedenfor den tilsvarende p-ketoester 10, kondenseres med det ønskede benzamidin. Disse metoder illustreres ved den følgende generelle prosedyre.
Til en løsning av en p-ketoester (5,2 mmol) og amidinium-klorid (5,7 mmol) i etanol (5 ml) tilsettes natriumetoksid (7,8 mmol). Blandingen varmes under refluks i 7-14 timer. Etter inndamping løses det resulterende residu i vann, surgjøres med konsentrert HC1 til pH 6, og filtreres deretter for å oppnå et fast produkt 2-aryl-3if-pyrimidin-4-on (utbytte 75-87 %), som kan renses ved flashkolonnekromatografi om nødvendig. Til dette pyrimidinon (3,7 mmol) tilsettes P0C13 (4 ml) og n-Pr3N (1,4 ml) . Blandingen varmes under refluks i 1 time. Etter inndamping av overskudd POCI3, løses residuet i etylacetat, vaskes med 1 N NaOH-løsning (tre ganger) og NaHC03 (en gang) og tørkes over MgS04. Løsningsmidlet fjernes under vakuum og residuet renses ved flashkolonnekromatografi ved å eluere med 10 % etylacetat i heksaner for å gi 2-aryl-4-klor-pyrimidin som en blek, gul sirup. Dette råprodukt kan behandles med en 3-aminopyrazol eller 3-aminoindazol som beskrevet over.
Metode D( ii)
Metode D(ii) over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser, slik som forbindelse 40, hvori Ry er N(R4)2. Se II Farmaco, 52(1) 61-65 (1997). Erstatning av 6-klorgruppen er eksemplifisert her ved anvendelse av morfolin. Denne metode er illustrert ved den føl-gende prosedyre.
Til en løsning av 2-metylmalonsyre-dietylester (5 mmol) og natriumetoksid (15 mmol) tilsettes det passende amidinsalt (5 mmol) i etanol (10 ml) og reaksjonen varmes ved refluks i 2-24 timer. Residuet løses i vann og surgjøres med 2 N HC1. Det resulterende presipitat filtreres fra og renses videre ved flashkromatografi (utbytte 5-35 %) for å gi py-rimidindionet 37. Til 37 (1,6 mmol) tilsettes P0C13 (32 mmol) og tri-n-propylamin (6,4 mmol) og reaksjonen reflukseres i 1 time. Etter inndamping av overskudd POCI3, løses residuet i etylacetat, gjøres basisk med 1 N NaOH, separe-res og den vandige fase ekstraheres to ganger til med etylacetat. De kombinerte organiske tørkes (natriumsulfat) og dampes inn. Rensing ved flashkromatografi gir diklorpyrimidinet (38) som en gul olje i 23 % utbytte.
En løsning av 38 (0,33 mmol) i metanol (5 ml) behandles med et amin, eksemplifisert her ved å anvende morfolin (0,64 mmol) og reflukseres 1 time. Etter inndamping av løsnings-middel, renses residuet ved flashkromatografi for å gi mono-klorpyrimidinet 39 som en fargeløs olje i 75 % utbytte .
Mono-klorpyrimidinet, 39, (0,19 mmol) kan behandles med en 3-aminopyrazol- eller 3-aminoindazolforbindelse på en måte i vesentlig lik de beskrevet over i metode A og B.
Metode E
Som vist ved metode E, kan et acylisocyanat 12 kondenseres med et enamin for å gi pyrimidinon 9 (J. Org. Chem (1993) , 58, 414-418; J.Med.Chem., (1992), 35, 1515-1520; J.Org.Chem., 91967, 32, 313-214). Denne metode er illustrert ved den følgende generelle prosedyre.
Enaminet fremstilles i henhold til W. White, et al, J. Org Chem. (1967), 32, 213-214. Acylisocyanatet fremstilles i henhold til G Bradley, et al, J Med. Chem. (1992), 35, 1515-1520. Koblingsreaksjonen følger deretter prosedyren til S Kawamura, et al, J. Org. Chem, (1993), 58, 414-418. Til enaminet (10 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0 °C under nitrogen tilsettes dråpevis over 5 min en løsning acylisocyanat (10 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Etter omrørimg i 0,5 time tilsettes eddiksyre (30 ml), etterfulgt av ammoniumacetat (50 mmol). Blandingen reflukseres i 2 timer med kontinuerlig fjerning av tetrahydrofuran. Reaksjonen avkjøles til romtemperatur og helles i vann (100 ml). Presipitatet filtreres, vaskes med vann og eter og tørkes for å gi 2-aryl-3H-pyrimidin-4-onet.
Metode F
Metode F viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser hvori Rx og Ry tas sammen for å danne en 5-8-leddet delvis umettet mettet eller umettet ring med 1-3 heteroatomer. Kondensasjonen av en 2-amino-karboksylsyre, slik som 2-amino-nikotinsyre 13, og et syre-klorid 7 gir et oksazinon 14. Behandling av 14 med ammoniumhydroksid vil tilføre benzamidet 15 som kan cykliseres til et 2-(substituert)-pyrido[2,3-d][1,3]pyrimidin-4-on 16. Denne metode er illustrert ved den følgende prosedyre.
2-(trifluormetyl)benzoylklorid (4,2 ml, 29,2 mmol) tilsettes dråpevis til en løsning av 2-aminonikotinsyre (2,04 g, 14,76 mmol) i 20 ml pyridin. Reaksjonsblandingen varmes ved 158 C i 30 min og avkjøles deretter til romtemperatur. Reaksjonen helles i 200 ml vann og en olje dannes som går til fast form ved omrøring. Det faste stoff samles ved va-kuumfiltrering og vaskes med vann og dietyleter. Produktet tørkes for å gi 2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrido[2,3-d][1,3]oksazin-4-on (2,56 g, 60 % utbytte) som kan anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrido[2,3-d][1,3]oksazin-4-on (2,51 g) omrøres i 30 % ammoniumhydroksid (25 ml) ved romtemperatur natten over. Det resulterende presipitat filtreres og skylles med vann og dietyleter. Presipitatet tør-kes under vakuum ved 50 C natten over for å gi 2-(2-trifluormetyl-benzoylamino)-nikotinamid (850 mg, 33 % utbytte)
2-(2-trifluormetyl-benzoylamino)-nikotinamid (800 mg, 2,6 mmol) løses i 10 ml etanol. Kaliumetoksid (435 mg, 5,2 mmol) tilsettes til løsningen som varmes til refluks i 16 timer. Reaksjonsblandingen fordampes in vacuo for å gi et gummiaktig residu som løses i vann og surgjøres med 10 % natriumhydrogensulfat til pH 7. Det resulterende presipitat filtreres og tørkes under vakuum ved 50 C for å gi 2-(2-trif luormetyl-f enyl) -3ff-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-4-on .
Metode G
Metode G er analog med metode B(i) over. Denne metode er illustrert ved den følgende generelle prosedyre.
2-(3, 4-diklor-fenyl)-3iT-kinazolin-4-on (1 g, 3,43 mmol) suspenderes i fosforoksyklorid (4 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110 °C i 3 timer. Løsningsmidlene dampes deretter inn og residuet behandles forsiktig med en iskald vandig mettet løsning av NaHCC>3. Det faste stoff samles ved filtrering og vaskes med eter for å gi 4-klor-2-(3,5-diklor-fenyl)-kinazolin som et hvitt fast stoff (993 mg, 93 %).
Til 4-klor-2-(3,5-diklor-fenyl)-kinazolin (400 mg, 1,29 mmol) i THF (30 ml) tilsettes 3-amino-5-metyl-pyrazol (396 mg, 2,58 mmol) og reaksjonsblandingen varmes ved 65 °C natten over. Løsningsmidlene dampes deretter inn og residuet tritureres med etylacetat, filtreres og vaskes med en mini-mumsmengde av etanol for å gi [2-(3,4-diklorfenyl)-kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin som et hvitt fast stoff (311 mg, 65 %) : smp. 274 °C; <1>H NMR (DMSO) 8 2,34
(3H, s), 6,69 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d) , 7,96 (2H, d) , 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d) , 8,65 (1H, d) , 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (fast) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; MS 370,5 (M+H)<+>.
THF-løsningsmidlet anvendt i det forangående trinn kan er-stattes med andre organiske løsningsmidler slik som etanol, N,N-dimetylformamid eller dioksan.
Metode H
Metode H(i) viser en fenylborsyre-kobling til Ring D for å gi forbindelse 18 og metode H(ii) viser en acetylen-kobling for å gi forbindelse 19. Substituent X i forbindelse 17 kan være brom eller jod. Disse metoder er illustrert ved de følgende prosedyrer.
Metode H(i). Til en blanding av [2-(4-brom-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2#-pyrazol-3-yl)-amin (196 mg, 0,51
mmol) og fenylborsyre (75 mg, 0,62 mmol) i THF/vann (1/1, 4 ml) tilsettes Na2C03 (219 mg, 2,06 mmol), trifenylfosfin (9 mg, 1/15 molprosent og palladiumacetat (1 mg, 1/135 molprosent). Blandingen varmes ved 80 °C natten over, løsnings-midlene dampes inn og residuet renses ved flashkromatografi (gradient av CH2Cl2/MeOH) for å gi (2-bifenyl-4-yl-kinazolin-4-yl) - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin som et gult fast stoff (99 mg, 51 %):<1>H NMR (DMSO) 8 2,37 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39-7,57 (4H, m), 7,73-7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); MS 378,2 (M+H)<+>
Metode H(ii). Til en blanding av [2-(4-brom-fenyl)-kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2.H-pyrazol-3-yl)-amin (114 mg, 0,3 mmol) og trimetylsilylacetylen (147 mg, 1,5 mmol) i DMF (2 ml) tilsettes Cul (1,1 mg, 1/50 molprosentPd(PPh3) 2C12 (4,2 mg, 1/50 molprosentog trietylamin (121 mg, 0,36 mmol). Blandingen varmes ved 120 °C natten over og løsningsmidlet fordampes. Residuet tritureres i etylacetat og presipitatet samles ved filtrering.
Til presipitatet over suspendert i THF (3 ml) tilsettes tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i to timer og løsningsmidlet fordampes. Residuet renses ved flashkromatografi (gradient av CH2Cl2/MeOH) for å gi [2-(4-etynylfe-nyl)-kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2if-pyrazol-3-yl)-amin som et hvitt fast stoff (68 mg, 70 %) : <X>H NMR (DMSO) 8 2, 34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 326,1 (M+H)<+>
Metode I
Metode I over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser hvori ring D er en heteroaryl-eller heterocyklylring direkte bundet til pyrimidinets 2-stilling via et nitrogenatom. Erstatning av 2-klorgruppen, eksemplifisert her ved å anvende piperidin, kan utføres på en måte lignende den beskrevet i J. Med. Chem., 38, 2763-2773 (1995) og J. Chem. Soc, 1766-1771 (1948). Denne metode er illustrert ved den følgende prosedyre.
Til en løsning av (2-klor-kinazolin-4-yl) - (liT-indazol-3-yl)-amin (1 ekvivalent, 0,1-0,2 mmol) i N,N-dimetylacetamid (1 ml) tilsettes det ønskede amin (3 ekvivalenter). Den resulterende blanding holdes ved 100 °C i 6 timer og renses deretter ved omvendt-fase HPLC.
SYNTESEEKSEMPLER
De følgende HPLC-metoder ble anvendt i analysen av forbindelsene som spesifisert i synteseeksemplene fremlagt under. Som anvendt heri, refererer begrepet "Rt" til retensjonsti-dene observert for forbindelsen ved å anvende den spesifi-serte HPLC-metode.
HPLC-metode A:
Kolonne: C18, 3 um, 2,1 X 50 mm, "Lighting" fra Jones Chromatography.
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TFA) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 4,0 min, hold ved 100 % acetonitril i 1,4 min og retur til utgangsbetingelser. Total kjøretid 7,0 min. Strøm-ningshastighet: 0,8 ml/min.
HPLC-metode B:
Kolonne: C18, 5 um, 4,6 X 150 mm "Dynamax" fra Rainin
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TFA) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 20 min, hold ved 100 % acetonitril i 7,0 min og retur til utgangsbetingelser. Total kjøretid 31,5 min. Strømningshas-tighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode C:
Kolonne: Cyano, 5 um, 4,6 X 150 mm "Microsorb" fra Varian.
Gradient: 99 % vann (0,1 % TFA), 1 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) til 50 % vann (0,1 % TFA), 50 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 20 min, hold i 8,0 min og retur til utgangsbetingelser. Total kjøretid 30 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode D:
Kolonne: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0x50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90 % vann (0,2 % maursyre), 10 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) til 10 % vann (0,1 % maursyre), 90 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) over 5,0 min, hold i 0,8 min og retur til utgangsbetingelser. Total kjøretid 7,0 min.
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode E:
Kolonne: 50x2,0 mm Hypersil C18 BDS;5
Gradient: eluering 100 % vann (0,1 % TFA), til 5 % vann (0,1 % TFA), 95 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 2,1 min, retur til utgangsbetingelser etter 2,3 min.
Strømningshastighet: 1 ml/min.
Eksempel 1 [2-(2-klorfenyl)-5,6-dimetylpyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (II-l) : <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,4 (s, br, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H); MS 314,1 (M+H).
Eksempel 2 [2-(2-klor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cyklo-heptapyrimidin-4-yl]-(lH-indazol-3-yl)-amin (II-2): Fremstilt i 30 % utbytte. <1>HNMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 1,72 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,59 (d, 1H), 10,4 (m, 1H), 13,11 (br. s, 1H); EI-MS 390,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,99 min.
Eksempel 3 (5-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-amin (II-3): Forbindelse 11-18 (90 mg, 0,17 mmol) ble behandlet med en like stor vekt av Pd/C (10 %) i 4,4 % maursyre i MeOH ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite, filtratet ble dampet inn, og råprodukt ble renset ved HPLC for å gi 18 mg (24 %) av det ønskede produkt som blekt, gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,9 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (td, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) ppm. MS (ES+): m/e= 429,22 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,88 min.
Eksempel 4 [2-(2-klor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cyklo-heptapyrimidin-4-yl]-(7-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (II-4) : Fremstilt i 52 % utbytte for å gi et hvitt fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,72 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,02 (td, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 10,5 (m, 1H), 13,50 (br. s, 1H); EI-MS 408,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 5 [2-(2-klor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cyklo-heptapyrimidin-4-yl]-(5-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (II-5): Fremstilt i 51 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,24 (td, 1H) , 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 10,5 (m, 1H), 13,1 (br. s, 1H); EI-MS 408,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,05 min.
Eksempel 6 [2-(2-klor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cyklo-heptapyrimidin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (II-6): Fremstilt i henhold til metode C i 72 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,72 (m, 4H) , 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 10,5 (m, 1H), 13,6 (br. s, 1H); EI-MS 426,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,21 min.
Eksempel 7 (7-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin-4-yl]-amin (II-7): Fremstilt i 62 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,5 (s, br, 1H), 10,1 (s, br, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,89 (br, 4H) ppm; LC-MS (ES+) 428,44 (M+H), (ES-) 426,43 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,02 min.
Eksempel 8 (5-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin-4-yl]-amin (II-8): Fremstilt i 53 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,1 (s, 1H), 10,2 (s, br, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,21 (td, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,88 (m, 4H) ppm; MS (ES+) 428,43 (M+H), (ES-) 426,43 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,01 min.
Eksempel 9 (5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin-4-yl]-amin (II-9): Fremstilt i 37 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,7
(s, 1H), 10,2 (s, br, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,81 (t, br, 2H), 2,72 (t, br, 2H), 1,90 (m, 4H) ppm; MS (ES+) 446,42 (M+H), (ES-) 444,37 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,09 min.
Eksempel 10 (5-trifluormetyl-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin-4-yl]-amin (11-10): Fremstilt ved metode C i etanol i 35 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,2 (s, 1H), 10,1 (s, br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 4H) ppm. MS (ES+) 478,45 (M+H), (ES-) 476,42 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,21 min.
Eksempel 11 (5,7-dif luor-lff-indazol-3-yl) - [2- (2-trif luor-metyl-f enyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cykloheptapyrimidin-4-yl]-amin (11-11): Fremstilt i 60 % utbytte. Hvitt fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 1,72 (m, 4H) , 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,2 (m, 1H), 13,5 (br. s, 1H); EI-MS 460,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,13 min.
Eksempel 12 (6-benzyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-fluor-lff-inda-zol-3-yl)-amin (11-12): Fremstilt i 49 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,8 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,37 (t, 2H), 7,29 (t, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H), 2,81 (s, br, 4H) ppm; LC-MS (ES+) 519,24 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,11 min.
Eksempel 13 (lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cykloheptapyrimidin-4-yl]-amin (II-13): Fremstilt i 40 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,01 (t, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 10,01 (m, 1H), 12,83 (s, 1H); EI-MS 424,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,17 min.
Eksempel 14 (7-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cykloheptapyrimidin-4-yl]-amin (11-14): Fremstilt i 78 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 6,98 (td, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,68 (m, 3H) , 7,77 (d, 1H), 10,25 (m, 1H), 13,40 (br. s, 1H); EI-MS 442,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,12 min.
Eksempel 15 (5-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykloheptapyrimidin-4-yl]-amin (11-15): Fremstilt i 63 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,20 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,69 (br. t, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,35 (m, 1H), 13,00 (br. s, 1H); EI-MS 442,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,21 min.
Eksempel 16 (5-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin (11-16): En løsning av forbindelse 11-12 (45 mg, 0,087 mmol) i metanol (4,4 % HCOOH) ble behandlet med en like stor vekt av Pd/C (10 %) ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celite, filtratet dampet inn, og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC for å gi 15 mg (41 %) av det ønskede produkt som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,9 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H), 9,32 (s, 2H, TFA-OH), 7,72 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,00 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 429,20 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,79 min.
Eksempel 17 (lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin-4-yl]-amin (11-17): Fremstilt i 58 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,0 (s, 1H), 10,3 (s, br, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,90 (m, 4H) ppm; LC-MS (ES+) 410,21 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,99 min.
Eksempel 18 (7-benzyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-(5-fluor-lff-inda-zol-3-yl)-amin (11-18): Fremstilt fra forbindelse Bil i 92 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,9 (s, 1H), 10,5 (s, br, 1H) , 9,58 (s, 1H, TFA-OH), 7,71 (d, 1H), 7,52 (m, 9H), 7,19 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,00 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 519,23 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,23 min.
Eksempel 19 (lH-indazol-3-yl)-[6-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-19): Fremstilt i 42 % utbytte. Smeltepunkt 235-237 °C; <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,44 (3H, s), 7,09 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,40 (1H, J=7,l Hz, t), 7,49 (1H, J=8,3 Hz, d), 7,70 (3H, m), 7,79 (1H, J=7,3 Hz, t), 7,87 (1H, J=8,3 Hz, d), 8,03 (1H, J=7,7 Hz, d), 10,3 (1H, s), 12,6 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,958 min; MS (FIA) 370,2 (M+H)<+>.
Eksempel 20 (lH-indazol-3-yl)-[6-fenyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-20): Fremstilt i 32 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 6,94 (1H, J=7,4 Hz, t) 7,24 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,33 (1H, J=8,4 Hz, d), 7,42 (3H, m), 7,57 (1H, J=7,3 Hz, t), 7,68 (2H, m), 7,75 (1H, J=7,9 Hz,
d), 7,93 (3H, m), 8,18 (1H, br s), 10,45 (1H, br s) , 12,5 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 4,0 min; MS (FIA) 432,2
(M+H)<+>.
Eksempel 21 (lH-indazol-3-yl)-[6-(pyridin-4-yl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-21): Fremstilt i 12 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 7,16 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,46 (1H, J=7,6 Hz, t), 7,56 (1H, J=8,3 Hz,
d), 7,80 (1H, J=7,2 Hz, t), 7,90 (2H, m), 7,97 (1H, J=7,8 Hz, d), 8,09 (1H, br), 8,22 (2H, J=4,9 Hz, d), 8,45 (1H, br
s), 8,93 (2H, J=4,8 Hz, d), 10,9 (1H, br s), 12,8 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 3,307 min; MS (FIA) 433,2 (M+H)<+>
Eksempel 22 (lH-indazol-3-yl)-[6-(pyridin-2-yl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-22): Fremstilt i 42 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 7,07 (1H, J=7,4 Hz, t) 7,36 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,46 (1H, J=7,4 Hz,
d), 7,53 (1H, J=5,0 Hz, t), 7,70 (1H, J=7,4 Hz, t) , 7,79 (1H, J=7,l Hz, t), 7,83 (1H, J=7,4 Hz, d), 7,88 (1H, J=7,8
Hz, d), 7,97 (1H, J=7,7 Hz, t), 8,02 (1H, J=5,5 Hz, br d), 8,36 (1H, J=7,8 Hz, d), 8,75 (2H, J=4,l Hz, d), 10,5 (1H, br s), 12,7 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 3,677 min; MS (FIA) 433,2 (M+H)<+>.
Eksempel 23 [6-(2-klorfenyl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-py-rimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-23): Fremstilt i 44 % utbytte; <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 7,08 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,37 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,45 (1H, J=8,4 Hz, d), 7,51 (2H, m) , 7,61 (1H, J=7,4, 1,9 Hz, dd), 7,69 (2H, m) , 7,79 (2H, J=4,0 Hz, d), 7,86 (3H, J=7,8 Hz, d), 8,04 (2H, J=6,2 Hz, br d), 10,7 (1H, br s), 12,6 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 3,552 min; MS (FIA) 466,2 (M+H)<+>.
Eksempel 24 [5,6-dimetyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimi-din-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-24): Fremstilt i 35 % utbytte; smp. 183-186 °C; <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 2,14,
(3H, s), 2,27 (3H, s), 6,85 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,15 (1H, J=7,6 Hz, t), 7,32 (3H, m), 7,38 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,42 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,53 (1H, J=7,6 Hz, d) , 8,88 (1H, s) , 12,5 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,889 min.; MS (FIA) 384,2 (M+H)'.
Eksempel 25 [5,6-dimetyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimi-din-4-yl] - (5-fluor-lff-indazol-3-yl) -amin (11-25): Fremstilt i 44 % utbytte. Smeltepunkt 160-163 °C; <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 7,16 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,52 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,57 (1H, J=7,4 Hz, t) , 7,67 (1H, J=7,8 Hz, d), 9,03 (1H, s), 12,75 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,790 min; MS (FIA) 402,2 (M+H)<+>.
Eksempel 26 [2-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-26): Fremstilt i 30 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 6,84 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,13 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,19 (1H, J=6,9 Hz, br t), 7,27 (1H, J=7,4 Hz, d), 7,32 (3H, br m), 7,37 (1H, J=7,l Hz, d), 10,0 (1H, br), 12,8 (1H, br s) ppm; 8 2,919 min; MS (FIA) 350,1 (M+H)<+>.
Eksempel 27 [5,6-dimetyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimi-din-4-yl] - (7-fluor-lff-indazol-3-yl) -amin (11-27): Fremstilt i 92 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,33 (3H, s), 2,50 (3H, s), 6,97 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, J=8,l Hz,
d), 7,65 (3H, m), 7,76 (1H, J=7,5 Hz, d), 10,0 (1H, s) , 13,4 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 3,053 min; MS (FIA)
402,2 (M+H)<+>.
Eksempel 28 (5,7-dif luor-lff-indazol-3-yl) - [5,6-dimetyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-28): Fremstilt i 50 % utbytte. <1>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 2,42 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,22 (1H, J=7,6 Hz, d), 7,38 (1H, J=9,3, 1,7 Hz, dt), 7,71 (1H, m), 7,75 (1H, J=7,0 Hz, d) , 7,79 (1H, J=6,7 Hz, d), 7,86 (1H, J=8,0 Hz, d), 10,0 (1H, s), 13,2 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 3,111 min; MS (FIA) 420,2 (M+H)<+>.
Eksempel 29 [2-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(5,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-29): Fremstilt i 58 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 2,47 (3H, s), 2,66 (3H, s), 7,44 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,64 (3H, m), 10,4 (1H, br), 13,8 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,921 min; MS (FIA) 386,1 (M+H)<+>.
Eksempel 30 [2-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(7-fluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-30): Fremstilt i 70 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 2,35 (3H, s), 2,51 (3H, s), 7,03 (1H, J=7,8, 4,4 Hz, dt), 7,22 (1H, m), 7,33 (1H, J=7,4 Hz, t), 7,42 (1H, m), 9,19 (1H, s), 13,3 (1H, s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,859 min; MS (FIA) 368,2 (M+H)<+>.
Eksempel 31 [2-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-fluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-31): Fremstilt i 86 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,49 (3H, s), 2,68 (3H, s), 7,38 (1H, J=9,0 Hz, t), 7,54 (2H, m), 7,67 (4H, m), 10,5 (1H, br), 13,2 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,850 min; MS (FIA) 368,1 (M+H)<+>.
Eksempel 32 [2-(2,4-diklorfenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-32): Fremstilt i 52 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 8 2,46 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,16 (1H, J=7,5 Hz, t), 7,46 (1H, J=7,6 Hz, t) , 7,61 (2H, m), 7,68 (2H, J=8,2 Hz, d), 7,82 (1H, m), 10,2 (1H, br), 13,0 (1H, br s) ppm; HPLC-metode A, Rt 2,983 min; MS (FIA) 384,1 (M+H).
Eksempel 33 (5-metyl-2fT-pyrazol-3-yl) - [2- (2-metylfenyl) - kinazolin-4-yl]-amin (11-33): <X>HNMR (DMSO) 8 1,21 (3H,s), 2,25 (3H, s), 6,53 (1H, s), 7,38 (4H, m), 7,62 (1H, d) , 7.73 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,89 (1H, t), 8,70 (1H, s), 12,20 (1H, s); MS 316,3 (M+H)<+>.
Eksempel 34 [2-(2,4-difluorfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-34): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,4 (br s, 1H), 10,8 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,36 (m, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); MS 338,07 (M+H).
Eksempel 35 [2-(2,5-dimetoksyfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-35): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,5 (br s, 1H) , 8,68 (br, 1H) , 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS 362,2 (M+H).
Eksempel 36 [2- (2-klorfenyl) -kinazolin-4-yl] - (5-metyl-2IT-pyrazol-3-yl)-amin (11-36): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,8 (br, 1H), 8,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); MS 336,1 (M+H).
Eksempel 37 [2-(2-metoksyfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-37): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,78 (s, br, 1H), 8,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (s, br, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS 332,1 (M+H).
Eksempel 38 [2-(2,6-dimetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-38): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,2 (s, br, 2H), 8,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H) , 2,16 (s, 3H) , 2,15 (s, 6H) ; MS 330, 1 (M+H) .
Eksempel 39 [2-(2-acetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-39): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,35 (s, br, 1H), 8,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,11 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H) , 6,93 (s, 1H) , 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) MS 344,1 (M+H).
Eksempel 40 [2-(2,3-dimetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-40): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,6 (s, br, 1H), 12,1 (s, br, 1H), 8,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS 330,1
(M+H).
Eksempel 41 (5-metyl-2ff-pyrazol—3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-41): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); MS 370,1
(M+H).
Eksempel 42 [2-(2-etylfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol—3-yl)-amin (11-42): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (m, 1H), 8,02 (s, br, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 2,75 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS 330,1 (M+H).
Eksempel 43 (2-bifenyl-2-yl-kinazolin-4-yl)-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-43): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,76 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 6H), 7,30 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 2,14 (s, 3H); MS 378,2 (M+H).
Eksempel 44 [2-(2-hydroksyfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-44): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,9 (s, br, 1H), 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,37 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,45 (s, 1H) , 2,27 (s, 3H); MS 318,1 (M+H).
Eksempel 45 [2-(2-etoksyfenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-amin (11-45): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,1 (s, br, 1H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,55 (s, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS 346,1 (M+H).
Eksempel 4 6 [5- (tiofen-2-yl) -2fT-pyrazol-3-yl] - [2- (2-trifluormetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-46): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 5H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (s, 1H); MS 438,1 (M+H).
Eksempel 47 [4-(tiofen-2-yl)-2ff-pyrazol-3-yl]-[2-(2-trifluormetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-47): Fremstilt i henhold til metode B. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 6,97
(m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 10,7 (br. s, 1H); EI-MS 438,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,97 min.
Eksempel 4 8 (4-fenyl-2fT-pyrazol-3-yl) - [2- (2-trif luormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-48): Fremstilt i henhold til metode B. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,05 (br s, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (br. s, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,6 (br. s, 1H); EI-MS 432,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,04 min.
Eksempel 4 9 (5-tert-butyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -kinazolin- 4 -yl] -amin (11-49): <X>HNMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 8,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H) , 1,16 (s, 9H) ; MS 412,2 (M+H).
Eksempel 50 (5-fenyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-50): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,09 (s, 1H), 7,36 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 (br. d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,90 (m, 4H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,29 (br. s, 1H) ; EI-MS 432,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,24 min.
Eksempel 51 (4,5-difenyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluor-metylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-51): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H), 13,19 (s, 1H); EI-MS 508,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,39 min.
Eksempel 52 (4-karbamoyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluor-metylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-52): Fremstilt i 40 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 12,85 (s, 1H), 12,77 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,35-7,42 (m, 9H); MS 399,13 (M+H) HPLC-metode A, Rt 2,782 min.
Eksempel 53 (2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-53): Fremstilt i 38 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,52 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,91-7,68 (m, 8H), 6,87 (s, 1H). MS: (M+H) 356,17. HPLC-metode A, Rt 2,798 min.
Eksempel 54 (5-hydroksy-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluor-metylfenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-54): Fremstilt i 36 % utbytte; <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,61 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03-7,75 (m, 9H), 5,97 (s, 1H); MS 372,18 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,766 min.
Eksempel 55 (5-cyklopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -kinazolin- 4 -yl] -amin (11-55): Fremstilt i 30 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,21 (s, 1H) , 10,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,89-7,45 (m, 8H), 6,48 (s, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,62 (s, 2H). MS 396,18 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,069 min.
Eksempel 56 (5-metoksymetyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-56): Fremstilt i 33 % utbytte; <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,51 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,81-7,55 (m, 7H) , 6,71 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,18 (s, 3H). MS 400,19 (M+H): HPLC-metode A, Rt 2,881 min.
Eksempel 57 (lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-57): Fremstilt for å gi 51 mg (78 % utbytte) som blekt gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMS0-d6) 5 12,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,91 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 406,16 (M+H), (ES-) 404,19 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 58 (4-klor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-58): Fremstilt i DMF (70 % utbytte) som blekt gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,3 (s, br, 1H), 10,9 (s, br, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 440,10 (M+H), (ES-) 438,12 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,08 min.
Eksempel 59 (5-fluor-lfT-indazol-3-yl) - [2- (2-trif luormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-59): Fremstilt i DMF (34 % utbytte) som blekt gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (t, 1H) ppm; LC-MS
(ES+) 424,12 (M+H), (ES-) m/e= 422,13 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,05 min.
Eksempel 60 (7-fluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-60): Fremstilt i DMF (51 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,00 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,11 (M+H), (ES-) 422,15 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,06 min.
Eksempel 61 (5-metyl-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-61): Fremstilt i DMF (81 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,0 (s, br, 1H), 8,79 (br, 1H), 8,11 (br, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,33 (s, 3H) ppm; MS (ES+) 420,15 (M+H), (ES-) 418,17 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,07 min.
Eksempel 62 [2-(2,6-diklor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-62): Fremstilt i DMF (37 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,0 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,53 (m, 3H) , 7,43 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H), 7,23 (t, 1H) ppm; LCMS (ES+) 424,08 (M+H), (ES-) 422,10 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,06 min.
Eksempel 63 [2-(2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(lH-indazol-3-yl)-amin (11-63): Fremstilt i 91 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,06 (t, 1H) , 7,36 (t, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,52 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 11,5 (m, 1H), 13,02 (s, 1H); EI-MS 372,1 (M+l); HPLC-metode A, Rt 2,93 min.
Eksempel 64 (5-trifluormetyl-lff-indazol-3-yl) - [2- (2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-64): Fremstilt i DMF (57 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,4 (s, br, 1H) , 11,4 (br, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,52 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,12 (M+H), (ES-) 472,17 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,25 min.
Eksempel 65 (4-trifluormetyl-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-65): Fremstilt i DMF (8 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,7 (s, br, 1H), 11,2 (br, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,65 (m, 4H), 7,51 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 474,13 (M+H), (ES-) 472,17 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,15 min.
Eksempel 66 [2-(2,6-diklor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(lff-in-dazol-3-yl)-amin (11-66): Fremstilt i DMF (30 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,9 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,92 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 406,11 (M+H), (ES-) 404,12 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 67 (lH-indazol-3-yl)-[2-(2-metyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-67): Fremstilt i 55 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,15 (s, 3H) , 7,09 (t, 1H) , 7,26 (d, 1H) ,
7,31 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d 1H), 7,64 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,81 (d, 1H), 12,0 (m, 1H), 13,18 (s, 1H) ; EI-MS 352,2 (M+l); HPLC-metode A, Rt 2,93 min.
Eksempel 68 (7-trifluormetyl-lfT-indazol-3-yl) - [2- (2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-68): Fremstilt i DMF (75 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,5 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,14 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,11 (M+H), (ES-) 472,14 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,24 min.
Eksempel 69 (6-trifluormetyl-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-69): Fremstilt ved metode B i DMF (78 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,4 (s, br, 1H), 11,1 (s, br, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,23 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,12 (M+H), (ES-) 472,15 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,28 min.
Eksempel 70 (5-nitro-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-70): Fremstilt i DMF (82 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,6 (s, br, 1H), 11,4 (s, br, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,72 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,83 (d, 1H) , 7,75 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (m, 3H) ppm; LC-MS (ES+) 451,14 (M+H), (ES-) 449,12 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,02 min.
Eksempel 71 (5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -kinazolin- 4 -yl] -amin (11-71): Fremstilt i DMF (60 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,7 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,32 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 442,14 (M+H), (ES-) 440,14 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,11 min.
Eksempel 72 (4-pyrrol-l-yl-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -kinazolin- 4 -yl] -amin (11-72): Fremstilt i DMF (33 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,4 (s, br, 1H), 11,0 (s, br, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (d, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,61 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 471,18 (M+H), (ES-) 469,18 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,12 min.
Eksempel 73 (5-amino-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-73): En løsning av forbindelse 11-70 (70 mg, 0,16 mmol) i MeOH (2 ml) ble behandlet med Raney-Ni inntil løsningen ble fargeløs (ca 1,5 g Raney-Ni ble tilsatt). Etter omrøring ved romtemperatur i 40 min ble blandingen filtrert gjennom celite, den resulterende celite ble vasket med MeOH (5 ganger), og løsningsmidlet ble dampet inn in vacuo for å gi et råprodukt som deretter ble renset ved HPLC for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (10 mg, 15 %). smp. 221-223 °C; <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,2 (s, br, 1H), 10,7 (s, br, 1H), 9,80 (br, 2H), 8,68 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 5H), 7,30 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 421,16 (M+H), (ES-) 419,17 (M-H); HPLC-metode A, Rt 2,41 min.
Eksempel 74 [2-(2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(7-fluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-74): Fremstilt i DMF (35 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,7 (s, 1H), 11,7 (s, br, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,04 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 390,16 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 75 [2-(2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-fluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-75): Fremstilt i DMF. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,2 (s, 1H) , 11,7 (s, br, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,29 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 390,17 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 76 [2-(2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-76): Fremstilt i DMF (55 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,8 (s, 1H), 11,5 (s, br, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 408,15 (M+H), (ES-) 406,17 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,08 min. Eksempel 77 [2-(2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5-trifluormetyl-lff-indazol-3-yl)-amin (11-77): Fremstilt i DMF (66 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,5 (s, 1H) , 11,4 (s, br, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+): m/e= 440,16 (M+H); (ES-): m/e= 438,18 (M-H) ; HPLC-metode A, Rt 3,22 min.
Eksempel 78 [2-(2-cyano-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(lH-indazol-3-yl)-amin (11-78): Fremstilt i 13 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, DMSO) 8 12,9 (br, 1H) , 10,8 (br, 1H) , 8,73 (br s, 1H) , 7,97 (m, 4H), 7,74 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 363,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,971 min.
Eksempel 79 (5-brom-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-79): Fremstilt i DMF (64 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6)
8 13,4 (s, 1H), 11,6 (s, br, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,86 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 486,10 (M+H), (ES-) 484,09 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,22 min. Eksempel 80 (6-klor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-80): Fremstilt i DMF (94 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,1 (s, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 440,14 (M+H), (ES-) 438,16 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,25 min.
Eksempel 81 (7-fluor-6-trifluormetyl-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-81): Fremstilt i DMF (30 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,9 (s, 1H) , 11,0 (s, br, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 492,18 (M+H), (ES-) 490,18 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,44 min.
Eksempel 82 (6-brom-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-82): Fremstilt i DMF (40 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,1 (s, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H) ppm; MS (ES+) 486,07 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,28 min.
Eksempel 83 [2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-83): Fremstilt i DMF i 28 % utbytte. <1>HNMR (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8, 35-8,20 (m, 3H) , 8,19-7,96 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M+H); HPLC-metode C, Rt 8,2 9 min.
Eksempel 84 (5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-84): Fremstilt i 48 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,74-8,63 (m, 1H), 8,23-8,10 (m, 1H), 7,99-7,90 (m, 2H), 7,89-7,80 (m, 1H) , 7,71-7,61 (m, 1H), 7,61-7,50 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 1H); LC-MS (ES+) 460,14 (M+H); HPLC-metode C, Rt 7,59 min.
Eksempel 85 [2-(2-brom-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-85): Fremstilt i THF (21 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,35-8,20 (m, 3H), 8,19-7,96 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M+H); HPLC-metode C, Rt 8,29 min.
Eksempel 86 (5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(5-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-86): Fremstilt i THF (26 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, MeOH-d4) 8 8,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,16-8,02 (m, 1H), 7,96-7,73 (m, 3H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,48-7,35 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,09-6,89 (m, 1H); LC-MS (ES+) 460,16 (M+H); HPLC-metode C, Rt 7,28 min.
Eksempel 87 [2-(2,4-diklor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-87): Fremstilt i THF (16 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, MeOH-d4) 5 8,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,35-8,20 (m, 3H), 8,19-7,96 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,29-7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M+H); HPLC-metode C, Rt 8,2 9 min.
Eksempel 88 [2-(2-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-88): Fremstilt i THF (33 % utbytte). <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,76 (s, 1H), 8,66 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,06-7,84 (m, 3H), 7,81-7,63 (m, 3H), 7,48-7,16 (m, 2H); LC-MS (ES+) 476,16 (M+H); HPLC-metode C, Rt 19,28 min.
Eksempel 89 (4-fluor-lff-indazol-3-yl) - [2- (2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-89): Fremstilt i NMP (79 % utbytte) som gult fast stoff. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,2 (s, 1H), 10,8 (s, br, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,82 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,17 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,14 min.
Eksempel 90 (lH-indazol-3-yl)-[8-metoksy-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-90): Fremstilt ved å anvende THF som løsningsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et TFA-salt (23 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 2,97 min (95 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 12,9 (1H, bs), 11,0-10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75-7,50 (8H, s), 7,30 (1H, m), 6,90 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 436,2 (M+H).
Eksempel 91 (5-fluor-lff-indazol-3-yl)-[8-metoksy-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-91): Fremstilt ved å anvende TFA som løsningsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et TFA-salt (23 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,10 min. (99 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 13,0 (1H, bs), 11,0-10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75-7,50 (7H, m), 7,35 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 454,2
(M+H).
Eksempel 92 (7-fluor-lff-indazol-3-yl)-[8-metoksy-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-92): Fremstilt ved å anvende THF som løsningsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et TFA-salt (98 mg, 58 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,20 min (92 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5 13,45 (1H, bs), 11,0-10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75-7,60 (5H, m), 7,50 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, m) 4,0 (3H, s); MS (m/z) 454,2 (M+H).
Eksempel 93 (5,7-dif luor-lff-indazol-3-yl) - [8-metoksy-2- (2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-93): Fremstilt ved å anvende THF som løsningsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et TFA-salt (36 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,27 min. (95 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 13,65
(1H, bs), 11,0-10,7 (1H, bs), 8,22 (1H, m), 7,75-7,60 (5H, m), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,19 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 472,2 (M+H).
Eksempel 94 [2-(2-klor-pyridin-3-yl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-94): Fremstilt i DMF. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,62 (br s, 1H, 11,06-10,71 (m, 1H), 8,16-7,70 (m, 4H), 7,60-7,09 (m, 3H); LC-MS (ES+) 409.14 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,89 min.
Eksempel 95 [2-(2-klor-4-nitro-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-95): Fremstilt i THF. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,35 (s, 1H), 10,74 (s, 1H) , 8,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,05 Hz, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H) , 8, 07-7, 60 (m, 4H), 7,53-7,10 (m, 2H) . LC-MS (ES + ) 453.15 (M+H); HPLC-metode D, Rt 3,63 min.
Eksempel 96 [2-(4-amino-2-klor-fenyl)-kinazolin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-96) : En løsning av forbindelse 11-95 (8 mg, 0,018 mmol) og tinn-kloriddihydrat (22 mg, 0,1 mmol) i etanol (2 ml) ble varmet ved 100 °C i 24 timer. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 1 N NaOH-løsning (2x10 ml), saltløs-ning, og tørket over vannfri natriumsulfat for å gi råproduktet. Rensing ble oppnådd ved flashkromatografi på silikagel (ved å eluere med 1-3 % MeOH i CH2C12.) Tittelforbindelsen ble isolert som blekt gult fast stoff (1,2 mg, 16 % utbytte). LC-MS (ES+) 423,12 (M+H), HPLC-metode C, Rt 13,78 min.
Eksempel 97 (4,5,6,7-tetrahydro-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-97): Fremstilt i 34 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,58 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,54 (m 2H), 7,63 (m, 3H), 7,71 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 8,53 (d, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); EI-MS 410,2 (M+l); HPLC-metode A, Rt 3,05 min.
Eksempel 98 (lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-98): Fremstilt i DMF (37 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,1 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 407,18 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,77 min.
Eksempel 99 (lff-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-99): Fremstilt i DMF (45 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,5 (s, br, 1H), 11,3 (s, br, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H) ppm. MS (ES+) 407,16 (M+H), (ES-) 405,16 (M-H); HPLC-metode A, Rt 2,80 min.
Eksempel 100 (6-metyl-lff-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-100): Fremstilt i DMF (11 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,2 (s, br, 1H), 10,8 (s, br, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H, begravet av DMSO), 2,20 (s, 3H) ppm. LC-MS (ES+) 435,22 (M+H), (ES-) 433,25 (M-H); HPLC-metode A, Rt 2,94 min.
Eksempel 101 (6-okso-5-fenyl-5,6-dihydro-lH-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin 11-101: Fremstilt i DMF (6 % utbytte). <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,6 (s, 1H) , 11,0 (s, br, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,40 (s, 3H), 7,22 (s, 2H), 6,61 (s, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 500,21 (M+H), (ES-) 498,16 (M-H); HPLC-metode A, Rt 3,00 min.
Eksempel 103 [6-metyl-2-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-103): MS 412,13 (M+H); HPLC-metode E Rt 1,248 min.
Eksempel 104 (5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-[6-metyl-2-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-104); MS 402,12 (M+H); HPLC-metode E, Rt 1,188 min.
Eksempel 105 [6-etyl-2-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-105): MS 364,14 (M+H); HPLC-metode E, Rt 1,112 min.
Eksempel 106 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (11-106): <X>HNMR (500 MHz, DMSO) 5 12,23 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 7,73-7,47 (m, 7H), 6,72 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). MS: (M+H) 337,02. HPLC-metode A, Rt 2,783 min.
Eksempel 107 (5-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-yl]-amin (II-
107): Fremstilt i 68 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6)
5 2,16 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 7,21 (td, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,22 (br. s, 1H), 12,99 (br. s, 1H); EI-MS 414,2 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,92 min.
Eksempel 108 (lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin (11-108): HPLC-metode A, Rt 2,78 min. (95 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 12,95 (1H, bs), 11,45-11,15 (1H, bs), 9,20 (2H, m), 7, 85-7,70 (2H, m) , 7, 70-7, 55 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,35 (1H, m) , 7,05 (1H, m); MS (m/z) 407,03 (M+H).
Eksempel 109 (5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin (11-109): Gult, di-TFA-salt (25 % utbytte). HPLC (metode A) 3,10 min. (95 %) ; <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 13,8-13,6 (1H, bs), 11,4-11,2 (1H, bs), 9,15 (2H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,75-7,62 (3H, m), 7,32 (2H, m); MS (m/z) 442,98 (M+H).
Eksempel 110 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-110): Fremstilt fra 2-aminonikotinsyre og 2-klorbenzoylklorid ga tittelforbindelsen som en di-TFA-salt (28 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 2,85 min. (95 %); <X>HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 12,90 (1H, s), 11,10 - 10,90 (1H, bs), 9,05 (2H, m), 7,75-7,60 (2H, m), 7,51 (1H, m) , 7, 45-7,25 (5H, m), 6,95 (1H, m); MS (m/z) 372,99(M+H).
Eksempel 111 (5-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydro-cyklooktapyrimidin-4-yl]-amin (11-111). Fremstilt i 43 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,46 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 10,5 (m, 1H), 13,05 (br s, 1H); EI-MS 456,2 (M+H); HPLC-metode C, Rt 11,93 min.
Eksempel 112 [2-(2-klor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-pyrimidin-4-yl] - (5-f luor-lff-indazol-3-yl) -amin (11-112) : Fremstilt i 67 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,18 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,24 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (td, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 10,50 (br. s, 1H), 13,06 (br. s, 1H); EI-MS 380,1 (M+l); HPLC-metode C, Rt 9,68 min.
Eksempel 113 (lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-yl]-amin (11-113): Fremstilt i 37 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,74 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,37 (br. s, 1H), 12,91 (br. s, 1H); EI-MS 396,1 (M+H); HPLC-metode B, Rt 9,88 min.
Eksempel 114 (7-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl) -6,7-dihydro-5ff-cyklopentapyrimidin-4-yl] -amin (II-114): Fremstilt i 40 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 6,99 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,71 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H), 10,21 (br. s, 1H), 13,40 (br. s, 1H); EI-MS 414,1 (M+H); HPLC-metode C, Rt 9,99 min.
Eksempel 115 (5,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -6,7-dihydro-5ff-cyklopentapyrimidin-4-yl] -amin (11-115): Fremstilt i henhold til metode C i 52 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,16 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,29 (td, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,16 (br. s, 1H), 13,55 (br. s, 1H); EI-MS 432,1 (M+H); HPLC-metode C, Rt 10,09 min.
Eksempel 116 [2-(2-klor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-pyrimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-116): Fremstilt i 56 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,16 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 10,39 (br. s, 1H), 12,91 (s, 1H); EI-MS 362,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,09 min.
Eksempel 117 [2-(2-klor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-pyrimidin-4-yl]-(7-fluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-117): Fremstilt i 63 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 2,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 7,01 (td, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,35 (br. s, 1H), 13,45 (br. s, 1H); EI-MS 380,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,15 min.
Eksempel 118 [2-(2-klor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-pyrimidin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (II-118) : Fremstilt i 60 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,18 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,33 (td, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 10,35 (br. s, 1H), 13,45 (br. s, 1H); EI-MS 398,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,24 min.
Eksempel 119 (lff-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydro-cyklooktapyrimidin-4-yl]-amin (II-119) : Fremstilt i 36 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,47 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 10,52 (m, 1H), 12,97 (br. s, 1H); EI-MS 438,2 (M+l); HPLC-metode A, Rt 3, 37 min.
Eksempel 120 (7-fluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydro-cyklooktapyrimidin-4-yl]-amin (11-120): Fremstilt i 40 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 1,46 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 7,00 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 10,5 (m, 1H), 13,49 (br s, 1H); EI-MS 456,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,43 min.
Eksempel 121 (5,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-[2-(2-trifluormetyl-f enyl) -5,6,7,8,9,lO-heksahydro-cyklooktapyrimidin-4-yl]-amin (11-121): Fremstilt i 48 % utbytte. <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,46 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,14 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H) , 7,73 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 10,5 (m, 1H) , 13,62 (br. s, 1H); EI-MS 475,1 (M+l); HPLC-metode A, Rt 3,52 min.
Eksempel 122 [6-cykloheksyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-py-rimidin-4-yl]-(lH-indazol-3-yl)-amin (11-122): Fremstilt i 45 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, CDC13) 5 1,30 (2H, m), 1,46 (2H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,76 (2H, m) , 1,91 (2H, m) , 2,61 (1H, br m), 7,08 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,50 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,66 (3H, m), 7,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,0 (1H, br), 9,87 (1H, br) ppm; HPLC-metode D, Rt 3,57 min; LC-MS 438,17 (M+H)<+>
Eksempel 123 [6-(2-fluor-fenyl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-(lH-indazol-3-yl)-amin (11-123): Fremstilt i 8 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, CDC13) 5 7,18 (3H, m) , 7,37 (1H, m), 7,43 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 7,6 Hz), 8,19 (2H, m) , 8,70 (1H, d, J= 8,5 Hz) ppm; HPLC-metode D, Rt 4,93 min; LC-MS 450,13 (M+H)<+>
Eksempel 124 (6-f luor-lfT-indazol-3-yl) - [2- (2-trif luormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-124). Fremstilt i DMF (87 % utbytte) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,0 (s, 1H), 11,1 (s, br, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,21 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 424,15 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,05 min.
Eksempel 125 3-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin-4-yla-mino]-lH-indazol-5-karboksylsyre-metylester (11-125): Til en løsning av forbindelse 11-79 (100 mg, 0,21 mmol) i DMF (2 ml) ble MeOH (1 ml), DIEA (54 ul, 0,31 mmol) og PdCl2 (dppf) (4 mg, 0, 005 mmol) tilsatt. Kolben ble skyllet med CO tre ganger og deretter fylt med en CO- ballong. Re-aks j onsblandingen ble varmet ved 80 °C i 14 timer deretter helt i vann. Det resulterende presipitat ble samlet og vasket med vann. Råproduktet ble deretter renset først med flashkolonne (silikagel, 50 % etylacetat i heksaner) deretter ved preparativ HPLC for å gi 11-125 (32 %) som gult fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,3 (s, 1H), 11,3 (s, br, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 1H) , 3,75 (s, 3H) ppm; LC-MS (ES+) 464,13 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,12 min.
Eksempel 208 (5-metyl-2ff-pyrazol-3-yl)-[2-(2-naftyl-l-yl)-kinazolin-4-yl]-amin (11-208): <1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); MS 352,2 (M+H).
Eksempel 209 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(7-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-214): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) og 7-fluor-lff-indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (93 mg, 46 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,04 min; <X>H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 13,67 (1H, s), 11,40-11,25 (1H, bs), 9,35-9,25 (2H, m), 7,95 (1H, m), 7,80-7,47 (5H, m), 7,35(1H, m), 7,15 (1H, m); MS (m/z), MH<+ >391,1.
Eksempel 210 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-215): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) og 5-fluor-lff-indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (45 mg, 22 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,00 min; <1>R NMR (DMSO, 500 MHz): 5 13,0 (1H,
s), 10,90(1H, bs), 9,15-9,05 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,60-7,30 (6H, m) , 7,20 (1H, m); MS (m/z), MH<+> 391,1.
Eksempel 211 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-216): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) og 7-difluor-lff-indazol-3-ylamin (112 mg, 0,66 mmol). Rensning ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (130 mg, 62 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,12 min; <1>R NMR (DMSO, 500 MHz): 13,80-13,60 (1H, bs), 11,30-11,10 (1H, bs), 9,20-9,10 (2H, m), 7,80 (1H, m) , 7, 60-7,30 (6H, m); MS (m/z), MH<+> 409,1.
Eksempel 212 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(lff-indazol-3-yl)-amin (11-217): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) og lff-indazol-3-ylamin (88 mg, 0,66 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (72 mg, 33 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,21 min; <X>H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 12,95 (1H, s), 10,90 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m) , 8,55 (1H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,55 (1H, m) , 7, 50-7,30 (5H, m), 7,00(1H, m); MS (m/z), MH<+ >373,1.
Eksempel 213 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(7-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-218): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) og 7-f luor-liT-indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (48,7 mg, 22 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,35 min; <1>R NMR (DMSO, 500 MHz): 5 12,95 (1H, s), 10,90 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,55 (1H, m), 7,70-7,35 (5H, m), 7,25(1H, m), 6,95 (1H, m),; MS (m/z), MH<+> 391, 08 .
Eksempel 214 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(5-fluor-lH-indazol-3-yl)-amin (11-219): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-5-fluor-l#-indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (57,2 mg, 26 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,27 min; <1>R NMR (DMSO, 500 MHz): 5 13,05 (1H, s), 10,95 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m) , 8,55 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50-7,30 (5H, m), 7,25(1H, m) ; MS (m/z), MH<+> 391,1.
Eksempel 215 [2-(2-klor-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-(5,7-difluor-lff-indazol-3-yl)-amin (11-220): Fremstilt fra 4-klor-2-(2-klor-7-dif luor-liT-indazol-3-ylamin (112 mg, 0,66 mmol). Rensing ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen som et gult, di-TFA-salt (57,2 mg, 26 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 3,45 min; <1>H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 13,65 (1H, s), 11,0 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,80 (1H, m), 8,50 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50-7,30 (5H, m); MS (m/z), MH<+> 409,1.
Eksempel 216 6-fluor-lff-indazol-3-ylamin (Al): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,4 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,45 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,03 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,00 min.
Eksempel 217 5-fluor-lff-indazol-3-ylamin (A2): <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,3 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,01 (M+H); HPLC-metode A, Rt 1,93 min.
Eksempel 218 5,7-difluor-lH-indazol-3-yl-amin (A3): <X>HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,22 (dd, J=2,0, 8,45 Hz, 1H) , 7,04-6,87 (m, 1H); LC-MS (ES+) 169,95 (M+H); HPLC-metode C, Rt 2,94 min
Eksempel 219 7-fluor-lff-indazol-3-ylamin (A4) : <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,8 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 6,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,40 (s, 2H) ppm; LCMS (ES+) 152,01 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,00 min.
Eksempel 220 7-fluor-6-trifluormetyl-lH-indazol-3-ylamin (A5) : <X>H-NMR (500 MHz, DMSO) 8 12,5 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,85 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 220,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,899 min.
Eksempel 221 6-brom-lH-indazol-3-ylamin (A6): <1>H-NMR (500 MHz, DMSO) 5 11,5 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,45 (br s, 1H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,441 min.
Eksempel 222 4-fluor-lfT-indazol-3-ylamin (A7) : <1>H-NMR (500 MHz, DMSO) 5 11,7 (s, 1H) , 7,17 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,7 (br, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,20 (br s, 2H) ppm; MS (FIA) 152,0 (M+H); Metode A, Rt 2,256 min.
Eksempel 223 5-brom-lH-indazol-3-ylamin (A8): <X>H-NMR (500 MHz, DMSO) 5 11,55 (br s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M+H); Metode A, Rt 2,451 min.
Eksempel 224 5-nitro-lff-indazol-3-ylamin (A9): <X>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,00 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 6,15 (br s, 1H) ppm; Metode A, Rt 2,184 min
Eksempel 225 4-pyrrol-l-yl-lH-indazol-3-ylamin (A10): <1>R-NMR (500 MHz, DMSO) 5 7,20 (s, 2H) , 7,00 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,30 (d, 1H) ppm; Metode A, Rt 2,625 min.
Eksempel 226 4-klor-5,6-dimetyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin (Bl): Fremstilt for å gi en fargeløs olje i 75 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 7,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,5 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 287,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,891 min.
Eksempel 227 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-5,6-dimetyl-pyrimidin (B2): Fremstilt for å gi en gulorange olje i 71 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 253,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 4,156 min.
Eksempel 228 4-klor-6-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-py-rimidin (B3): Fremstilt for å gi en blek gul olje i 68 % utbytte. <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7, 72 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,54 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 273.0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,74 6 min.
Eksempel 229 4-klor-6-cykloheksyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin (B4): Fremstilt for å gi en gul olje i 22 % utbytte. <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7, 70 (m, 2H) , 7,57 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 1,9 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 1,5 (m, 2H) , 1,3 (m, 2H), 1,2 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 341,0 (M+H).
Eksempel 230 4-klor-6-fenyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-py-rimidin (B5): Fremstilt for å gi en gul olje i 53 % utbytte. <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 8, 08 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H) ppm; MS (FIA) 335,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 4,393 min.
Eksempel 231 4-klor-2-(2,4-diklor-fenyl)-5,6-dimetyl-pyri-midin (B6): Fremstilt for å gi et hvitt fast stoff i 91 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7, 62 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,43 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 287, 289 (M+H); HPLC-metode A, Rt 4,140 min.
Eksempel 232 4-klor-6-(2-klor-fenyl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin (B7): Fremstilt for å gi en gul olje i 52 % utbytte. <1>H-NMR (500 MHz, CDC13) 5 7,75 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 369.1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 4,426 min.
Eksempel 233 4-klor-6-(2-fluor-fenyl)-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin (B8): Fremstilt for å gi en gul olje i 95 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 8,24 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 353,0 (M+H).
Eksempel 234 4-klor-6-pyridin-2-yl-2-(2-trifluormetyl-fenyl) -pyrimidin (B9): Fremstilt for å gi et blekt gult fast stoff i 50 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, CDC13) 8 8,68 (m, 1H), 8,48 (dd, J=7,9, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,62 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 336,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 4,575 min.
Eksempel 235 6-benzyl-4-klor-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin (B10): <X>HNMR (500 MHz, CDC13) 8 7, 70 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H) , 7,48 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 3,74 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,80 (t, 2H) ppm; LCMS (ES+) 404.17 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,18 min.
Eksempel 236 7-benzyl-4-klor-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin (Bil): <X>HNMR (500 MHz, CDCI3) 8 7, 69 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,54 (t, 1H) , 7,47 (t, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 3,68 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,79 (t, 2H) ppm. MS (ES+) 404.18 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,12 min.
Eksempel 237 4-klor-2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin (B12) : <X>HNMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,43 (d, J=8,l Hz, 1H), 8,20-8,05 (m, 2H), 8,05-7,82 (m, 2H), 7,71-7,51 (m, 2H). LC-MS (ES+) 327,09 (M+H). HPLC-metode D, Rt 4,56 min.
Eksempel 238 4-klor-2-(2-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin (B13): LC-MS (ES+) 342,97 (M+H). HPLC-metode D, Rt 4,91 min.
Eksempel 239 4-klor-2-(2-klor-4-nitro-fenyl)-kinazolin (B14): LC-MS (ES+) 319,98 (M+H). HPLC-metode D, Rt 4,45 min.
Eksempel 240 4-klor-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin (B15): Fremstilt i 57 % utbytte. Hvitt fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7, 79 (t, 1H) , 7,86 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H), 8,20 (td, 1H), 8,37 (m, 1H); EI-MS 308,9 (M).
Eksempel 241 4-klor-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin (B16): Fremstilt i 22 % utbytte. <X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 2,19 (m, H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H). EI-MS 299,0 (M+H).
Eksempel 242 4-klor-2-(2-klor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5ff-cykloheptapyrimidin (B17): Fremstilt i henhold til metode C i 82 % utbytte for å gi et hvitt fast stoff. <X>HNMR (500 MHz, CDC13) 8 1,67 (m 4H) , 1,87 (m 2H) , 3,02 (m 4H) , 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); EI-MS 293,0 (M+l).
Eksempel 243 4-klor-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydro-cyklooktapyrimidin (B18): Fremstilt i 38 % utbytte for å gi en brun olje. <X>HNMR (500 MHz, CDC13) 8 1,35 (m 2H), 1,41 (m 2H), 1,76 (m 4H), 2,96 (m, 4H) , 7,48 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); EI-MS 341,0 (M+l).
Eksempel 244 4-klor-8-metoksy-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-kinazolin (B19): Fremstilt fra 8-metoksy-2-(2-trifluormetyl-f enyl)-3ff-kinazolin-4-on (1,0 g, 3,12 mmol), trietyl-aminhydroklorid (472 mg, 3,43 mmol) og POCI3. Resning ved flashkromatografi ga et hvitt fast stoff (89 % utbytte). HPLC-metode A, Rt 4,10 min, (98 %), MS (m/z) 258,08 (M+H).
Eksempel 245 2-(4-klor-kinazolin-2-yl)-benzonitril (B20): Fremstilt for å gi et gult fast stoff i 1,5 % utbytte. <1>H-
NMR (500 MHz, CDC13) 5 8, 47 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H), 8,07 (forurensning), 7,94 (t, 1H), 7,92 (forurensning), 7,86 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,65 (forurensning), 7,54 (forurensning), 7,49 (t, 1H), 4,2 (forurensning), 1,05 (forurensning) ppm; MS (LC/MS) 266,05 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,88 min.
Eksempel 246 6-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-3ff-pyrimi-din-4-on (D3): Fremstilt for å gi et gult fast stoff i 50 % utbytte. <1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,7 (br s, 1H), 7,9 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 7,7 (m, 1H) , 6,3 (s, 1H) , 2,21 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 255,0 (M+H); HPLC-metode A, Rt 2,578 min.
Eksempel 247 6-cykloheksyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-3H-pyrimidin-4-on (D4): Fremstilt for å gi et offwhite fast stoff i 54 % utbytte. <X>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,9 (br s, 1H), 7,9 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,9 (m, 5H), 1,4 (m, 5H) ppm; MS (FIA) 323,1 (M+H); HPLC-metode A, Rt 3,842 min.
Eksempel 248 2-(2-klor-5-trifluormetyl-fenyl)-3H-kinazoli-4-on (D10) : <X>HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 8, 32-8,25 (m, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,91-7,72 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 1H). LC-MS (ES+) 325,01 (M+H). HPLC-metode D, Rt 3,29 min.
Eksempel 24 9 2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-3ff-kinazolin-4-on (D14): <X>HNMR (500 MHz, CD3OD) 8 8,28 (d, 8,0 Hz, 1H), 7, 94-7, 84 (m, 1H), 7, 84-7, 77 (m, 1H) , 7, 76-7, 67 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 2H). LC-MS (ES+) 309,06 (M+H). HPLC-metode D, Rt 2,88 min.
Eksempel 250 2-(4-nitro-2-klor-fenyl)-3H-kinazolin-4-on (D15): LC-MS (ES+) 302,03 (M+H). HPLC-metode D, Rt 2,81 min.
Eksempel 251 2-(5-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-3H-kinazolin-4-on (D17) : <X>HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 8, 28 (d, Rt J=8,05 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=5,05, 8,55 Hz, 1H), 7,89 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m,1H), 7,66-7,46 (m, 3H). LC-MS (ES+) 309,14 (M+H). HPLC-metode D, Rt 2,90 min.
Eksempel 423 (l-H-indazol-3-yl)-[5-metyl-6-morfolin-4-yl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (11-251): Far-geløs film; 2 % utbytte; <1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7,84 (m, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,41 (t, 2H), 7,14 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 1,24 (s, 3H) ppm; HPLC-metode A Rt 3,26 min; MS (FIA) 455,1 (M+H).
Biologisk testing
Aktiviteten til forbindelsene som proteinkinaseinhibitorer kan evalueres in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro assayer inkluderer assayer som bestemmer hemming av enten fosforyleringsaktiviteten eller ATPase-aktiviteten av den altiverte proteinkinase. Alternativt kvantifiserer in vitro assayer inhibitorens evne til å binde til proteinkinasen. Inhibitorbinding kan måles ved radiomerking av inhibitoren før binding, isolering av inhibitor/proteinkinase-komplekset og bestemmelse av mengden med radiomerke bundet. Alternativt kan inhibitorbinding bestemmes ved å kjøre et konkurranseeksperiment hvor nye inhibitorer inku-beres med proteinkinasen bundet til kjente radioligander.
Biologisk test - Eksempel 1
Kj- bestemmelse for hemmingen av GSK- 3
Forbindelser ble undersøkt for sin evne til å hemme GSK-3P (AA 1-420) aktivitet ved å anvende et standard koblet en-zymsystem (Fox et al. (1998) Protein Sei. 7, 2249). Reaksjoner ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 uM NADH, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 20 uM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 300 uM peptid (HSSPHQS(P03H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaksjoner ble utført ved 30 °C og 20 nM GSK-3p. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymesystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assay-stambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over bortsett fra ATP og testforbindelsen av interesse. Assaystambufferløsningen (175 yl) ble inku-bert i en 96 brønnsplate med 5 ul av testforbindelsen av interesse ved sluttkonsentrasjoner som strekker seg over 0,002 uM til 30 uM ved 30 °C i 10 min. Typisk ble en 12-punkts titrering utført ved å fremstille serielle fortyn-ninger (fra 10 mM forbindelsestamløsninger) med DMSO av testforbindelsene i datterplater. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 20 yl ATP (sluttkonsentrasjon 20 yM). Reaksjonshastighet ble oppnådd ved å anvende en Molecular Devices Spectramax plateleser (Sunnyvale, CA) over 10 min ved 30 °C. Ki-verdiene ble bestemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre
enn 0,1 ^M for GSK-3: forbindelser II-l, 11-105, 11-33, II-34, 11-36, 11-39, 11-38, 11-39, 11-40, 11-41, 11-42, 11-46, 11-57, 11-59, 11-60, 11-61, 11-62, 11-63, 11-64, 11-66, II-67, 11-69, 11-70, 11-53, 11-71, 11-99, 11-73, 11-74, 11-75, 11-76, 11-77, II-7, II-8, II-9, 11-10, 11-24, 11-19, 11-78, 11-54, 11-79, 11-80, 11-81, 11-82, 11-83, 11-84, 11-56, II-86, 11-20, 11-25, 11-26, 11-85, 11-21, 11-27, 11-28, 11-87, 11-88, 11-29, 11-11, 11-12, 11-30, 11-31, 11-13, 11-14, II-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-79, 11-23, II-2, 11-90, 11-91,
11-92, 11-93, II-3, II-4, II-5, II-6, 11-94, 11-95, 11-96, 11-107, 11-108, 11-109, 11-110, 11-124, 11-125, 11-111, II-112, 11-113, 11-114, 11-115, 11-116, 11-117, 11-118, II-119, 11-120, 11-121, 11-208,
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 0,1 og 1,0 ^M for GSK-3: forbindelser 11-103, 11-104, II-35, 11-44, 11-45, 11-49, 11-50, 11-97, 11-101, 11-22, II-32.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 1,0 og 20 ^M for GSK-3: forbindelser 11-43, 11-65, 11-48, 11-47, 11-51, 11-68, 11-52, 11-72, 11-100, 11-98, 11-89.
Biologisk test - Eksempel 2
Ki- bestemmelse for hemmingen av AURORA- 2
Forbindelser ble undersøkt på den følgende måte for sin evne til å hemme Aurora-2 ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249).
Til en assaystambufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktatdehydrogenase, 40 mM ATP og 800 uM peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en DMSO-løsning av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse tilsatt til en slutt-konsentras jon på 30 uM. Den resulterende blanding ble inku-bert ved 30 °C i 10 min. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 10 yl Aurora-2-stamløsning for å gi en slutt-konsentras jon på 70 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 34 0 nm over en 5 minutters avlesningstid ved 30 °C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Ki-verdiene ble bestemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkon-sentrasj on.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mindre enn 0,1 ^M for Aurora-2: forbindelser 11-33, 11-34, 11-36, 11-37, 11-40, 11-41, 11-55.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom 0,1 og 1,0 ^M for Aurora-2: forbindelser II-l, 11-105, II-35, 11-38, 11-39, 11-42, 11-64, 11-70, 11-53, 11-99, 11-77, 11-79, 11-86, 11-20, 11-93, 11-94.
De følgende forbindelser ble vist å ha Ki-verdier mellom
1,0 og 20 \ M for Aurora-2: forbindelser 11-103, 11-104, II-57, 11-59, 11-61, 11-63, 11-67, 11-69, 11-75, 11-76, 11-10, 11-19, 11-78, 11-54, 11-80, 11-82, 11-21, 11-90, 11-91, II-96, 11-107.

Claims (18)

1. Forbindelse med formel II: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori; Ring C er valgt fra en fenyl- eller pyridinylring, hvori nevnte Ring C har en eller to orto-substituenter uavhengig valgt fra -R<1>, enhver substituerbar ikke-orto-karbonstil-ling på Ring C er uavhengig substituert med -R5, og to nærliggende substituenter på Ring C tas eventuelt sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, umettet eller delvis umettet, 5-6-leddet ring med 0-1 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen; R1 er valgt fra -halo, -CN, OH, -0(Ci-6 alkyl), -0(haloCi-6 alkyl), C(=0)Ci-6 alkyl, fenyl, eller en Ci_6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, eller R<1> og en nærliggende substituent tatt sammen med sine tilstøtende atomer danner ringen kondensert til Ring C; Rx er H eller Ci_6 alkyl; Ry er Ci-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halo, eller pyridyl; eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, umettet eller delvis umettet, 5-8-leddet ring med 0-1 ringheteroatomer valgt fra oksygen, svovel eller nitrogen, hvori ethvert substituerbart karbon på den kondenserte ring dannet av Rx og Ry er eventuelt substituert med Ci_6 alkyl eller 0(Ci-6 alkyl), og ethvert substituerbart nitrogen på ringen dannet av Rx og Ry er eventuelt substituert med CH2-fenyl; R<2> og R<2>' er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_6 alkyl, C3_6 cykloalkyl , fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller furyl; eller R<2> og R2' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en kondensert, 6-leddet, umettet eller delvis umettet ring med 0-2 ringheteroatomer valgt fra nitrogen hvori ringen eventuelt er substituert med halo, Ci-6 alkyl, haloCi-6 alkyl, N02, pyrrol, C02CH3 eller NH2; hver R<5> er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, Ci_6 alkyl, 0(Ci_6 alkyl), haloCi_6 alkyl, -N02, -NH2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem valgt fra en eventuelt substituert naftyl-, kinolinyl- eller isokinolinylring; (b) Rx er hydrogen eller Ci_4 alkyl, eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en eventuelt substituert 5-7-leddet umettet eller delvis umettet ring med 0-2 ringnitrogener; (c) R<1> er -halo, Ci_6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, fenyl, -0(Ci-6 alkyl), -0(haloCi-6 alkyl), C(=0)Ci-6 alkyl eller -CN, og (d) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen, Ci_6 alkyl, fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller furyl; eller R<2> og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem valgt fra en eventuelt substituert naftyl-, kinolinyl- eller isokinolinylring; (b) Rx er hydrogen eller C1-4 alkyl og eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en eventuelt substituert 5-7-leddet umettet eller delvis umettet ring med 0-2 ringnitrogener; (c) R<1> er -halo, Ci-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, fenyl, -0(Ci_6 alkyl), -0(haloCi_6 alkyl), C (=0) Ci_6 alkyl eller -CN; og (d) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen, Ci-6 alkyl, fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller furyl; eller R<2> og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem valgt fra en eventuelt substituert naftylring; (b) Rx er hydrogen eller metyl og Ry er Ci-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halo, eller pyridyl; eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en 5-7-leddet umettet eller delvis umettet karbocykloring eventuelt substituert med Ci_6 alkyl, 0(Ci_6 alkyl); (c) R<1> er -halo, en Ci_6 haloalkylgruppe, en Ci_6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, fenyl eller -CN; (d) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen, Ci_6 alkyl, fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller furyl; eller R<2> og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring; og (e) hver R<5> er uavhengig valgt fra -halo, -CN, -N02, -N(R<4>)2, eventuelt substituert Ci_6 alkylgruppe, -OR, -C(0)R, -C02R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -S02N(R<4>)2 og -N (R4) S02R.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori: (a) Ring C er en fenyl- eller pyridinylring, eventuelt substituert med -R<5>, hvori når Ring C og to nærliggende substituenter derpå danner et bicyklisk ringsystem, er det bicykliske ringsystem valgt fra en eventuelt substituert naftylring; (b) Rx er hydrogen eller metyl og Ry er Ci-6 alkyl, C3_6 cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halo, eller pyridyl; eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en 5-7-leddet umettet eller delvis umettet karbocykloring eventuelt substituert med Ci_6 alkyl eller 0(Ci-6 alkyl); (c) R<1> er -halo, en Ci-6 haloalkylgruppe, en Ci-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halo, fenyl eller -CN; (d) R<2>' er hydrogen og R2 er hydrogen, Ci_6 alkyl, fenyl, tienyl, C(=0)NH2, OH, CH2OCH3 eller furyl; eller R<2> og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en substituert eller usubstituert benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring; og (e) hver R<5> er uavhengig valgt fra -halo, -N02, Ci_6 alkylgruppe eller 0(Ci_6 alkyl) .
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Rx er hydrogen eller metyl og Ry er metyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl, t-butyl, alkyl- eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra 2-pyridyl, 4-pyridyl eller fenyl, eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en 6-leddet umettet eller delvis umettet karbocykloring eventuelt substituert med Ci_6 alkyl eller 0(Ci_6 alkyl); (b) R<1> er -halo, en Ci-4 alkylgruppe eventuelt substituert med halogen eller -CN; (c) R<2> og R2' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring eventuelt substituert med -halo, -NH2, -C1-4 alkyl, -C1-4 haloalkyl, -N02, hvori (C1-4 alkyl) er en rett, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe; og (d) hver R<5> er uavhengig valgt fra -Cl, -F, -CF3, -NH2, -0(Ci-4 alkyl) eller C1-4 alkyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori: (a) Rx er hydrogen eller metyl og Ry er metyl, etyl, cyklopropyl, isopropyl, t-butyl, alkyl- eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra 2-pyridyl, 4-pyridyl eller fenyl, eller Rx og Ry tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en benzoring eller en delvis umettet karbocykloring eventuelt substituert med Ci-6 alkyl eller 0(Ci-6 alkyl); (b) R<1> er -halo, en C1-4 alkylgruppe eventuelt substituert med halogen eller -CN; (c) R2 og R<2>' tas sammen med sine tilstøtende atomer for å danne en benzo, pyrido, pyrimido eller delvis umettet 6-leddet karbocykloring eventuelt substituert med -halo, -NH2, -Ci-4 alkyl, -Ci-4 haloalkyl, -N02, hvori (Ci_4 alkyl) er en rett, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe; og (d) hver R<5> er uavhengig valgt fra -Cl, -F, -CF3, -NH2, -0(Ci_4 alkyl) eller C1-4 alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori Rx og Ry hver er metyl eller Rx og Ry tas sammen med pyrimidinringen for å danne en eventuelt substituert ring valgt fra kinazolin eller tetrahydrokinazolin, og R<2> og R2' tas sammen med pyrazolringen for å danne en eventuelt substituert indazolring.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra de følgende forbindelser:
10. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 i fremstillingen av et medikament for å behandle diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateralsklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycet hypertrofi, reperfusjon/iskemi og skallethet, eller cancer valgt fra bryst, ovarium, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinært system, øsofag, larynks, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lunge adenokarsinom, bein, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, skjoldbrusk, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloid forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalhulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem og levkemi.
12. Fremgangsmåte for å hemme GSK-3- eller Aurora-aktivitet i en biologisk prøve omfattende å kontakte den biologiske prøve med forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 .
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte medikament er egnet til å behandle diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateralsklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycet hypertrofi, reperfusjon/iskemi og skallethet.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori sykdommen er diabetes .
15. Anvendelse ifølge krav 13, hvori sykdommen er Alzheimers sykdom.
16. Anvendelse ifølge krav 13, hvori sykdommen er schizofreni .
17. Anvendelse ifølge krav 11, hvor nevnte medikament er egnet til å behandle cancer valgt fra bryst, ovarium, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinært system, øsofag, larynks, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lunge adenokarsinom, bein, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, skjoldbrusk, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalhulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem og levkemi.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvori canceren er melanom eller er valgt fra kolon-, lunge-, mage- eller brystcancer.
NO20031191A 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer NO327708B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23279500P 2000-09-15 2000-09-15
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
PCT/US2001/028940 WO2002022607A1 (en) 2000-09-15 2001-09-14 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031191D0 NO20031191D0 (no) 2003-03-14
NO20031191L NO20031191L (no) 2003-05-13
NO327708B1 true NO327708B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=27398347

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031191A NO327708B1 (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20031189A NO326850B1 (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20031190A NO20031190L (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20031188A NO20031188L (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031189A NO326850B1 (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20031190A NO20031190L (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20031188A NO20031188L (no) 2000-09-15 2003-03-14 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Country Status (24)

Country Link
US (7) US6696452B2 (no)
EP (8) EP1317447B1 (no)
JP (9) JP4111824B2 (no)
KR (4) KR100896664B1 (no)
CN (3) CN100355750C (no)
AP (1) AP2003002762A0 (no)
AT (8) ATE346064T1 (no)
AU (9) AU2001292670A1 (no)
BR (1) BR0114088A (no)
CA (8) CA2422367C (no)
DE (8) DE60128709T2 (no)
DK (1) DK1318997T3 (no)
ES (3) ES2266259T3 (no)
HK (8) HK1057543A1 (no)
HU (4) HUP0302172A2 (no)
IL (6) IL154784A0 (no)
MX (8) MXPA03002299A (no)
NO (4) NO327708B1 (no)
NZ (4) NZ525009A (no)
PE (1) PE20020451A1 (no)
PL (1) PL361676A1 (no)
PT (2) PT1317448E (no)
TW (1) TWI303636B (no)
WO (8) WO2002022608A1 (no)

Families Citing this family (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69638122D1 (de) * 1996-09-04 2010-03-18 Intertrust Tech Corp Zuverlässige Infrastrukturhilfssysteme, Verfahren und Techniken für sicheren elektronischen Handel, elektronische Transaktionen, Handelsablaufsteuerung und Automatisierung, verteilte Verarbeitung und Rechteverwaltung
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
EP1263759B1 (en) 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
CA2422367C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002050073A1 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
KR100947185B1 (ko) * 2000-12-21 2010-03-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 조성물
ES2324981T3 (es) 2000-12-21 2009-08-21 Smithkline Beecham Corporation Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis.
WO2002079163A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Aminopyridine derivatives as estrogen receptor modulators
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EA007430B1 (ru) 2001-09-26 2006-10-27 Фармация Италия С.П.А. Производные аминоиндазола, активные в качестве ингибиторов киназ, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
TWI330183B (no) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2005516005A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002357164A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
WO2003055866A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
US20030158195A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
EP1471910A2 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485380B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
EP1485381B8 (en) 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AU2003224025A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg p38 kinase inhibitors for treating mucus hypersecretion
ATE457728T1 (de) 2002-05-01 2010-03-15 Vertex Pharma Kristallstruktur des aurora-2 proteins und dessen bindungstaschen
EP1542692B1 (en) * 2002-05-22 2011-01-05 Amgen Inc. Aminopyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
AU2003251721A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Laboratoires Serono Sa Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
MXPA05000629A (es) * 2002-07-17 2005-04-25 Pharmacia Italia Spa Derivados de pirazol heterobiciclico como inhibidores de cinasa.
EP1575506A4 (en) * 2002-07-25 2008-04-23 Scios Inc METHOD FOR IMPROVING LUNG FUNCTION WITH TGF-BETA INHIBITORS
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
PL374967A1 (en) * 2002-08-02 2005-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
EP1532120B1 (en) * 2002-08-13 2009-01-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US7304071B2 (en) 2002-08-14 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
CA2497351C (fr) * 2002-09-05 2012-08-21 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
WO2004024159A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Scios Inc. INHIBITORS OF TFGβ
AU2003286876A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2004041810A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CA2507100C (en) * 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
CN1735607B (zh) * 2002-11-21 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 2,4,6-三取代的嘧啶作为磷脂酰肌醇(pi)3-激酶抑制剂及其在治疗癌症中的应用
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
RU2339624C2 (ru) 2002-12-12 2008-11-27 Авентис Фарма С.А. Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
US7432275B2 (en) 2002-12-13 2008-10-07 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1608631A4 (en) * 2003-03-28 2008-08-20 Scios Inc BICYCLIC PYRIMIDININHIBITORS OF TGF BETA
US7763627B2 (en) * 2003-04-09 2010-07-27 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
AU2004233827B2 (en) * 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
WO2004096808A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 De Novo Pharmaceuticals Limited Triazine compounds and their use
AU2004260636A1 (en) * 2003-06-13 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted 2H-pyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agonists for the nicotinic acid receptor RUP25 for the treatment of dyslipidemia and related diseases
WO2005007672A2 (en) * 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
KR20120062863A (ko) 2003-07-30 2012-06-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
MXPA06001494A (es) * 2003-08-05 2007-05-11 Vertex Pharma Compuestos de piramidina condensados como inhibidores de canales ionicos gatillados por tension.
JP4889489B2 (ja) * 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
AU2004276341B2 (en) * 2003-09-23 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
GB0323137D0 (en) 2003-10-03 2003-11-05 Chang Lisa C W 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses
EP1678169B1 (en) * 2003-10-17 2009-07-22 Astrazeneca AB 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US8455489B2 (en) * 2003-11-10 2013-06-04 Exelixis, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
AU2004289304A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
PT1689715E (pt) 2003-12-03 2011-05-16 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores da tubulina
AU2004297235A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
EA011402B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Эмджен Инк. Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2561718A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
EA012112B1 (ru) * 2004-05-14 2009-08-28 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. Соединения и способы для ингибирования митотической прогрессии
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
EP1598348A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
GB0415364D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US20080261821A1 (en) * 2004-07-21 2008-10-23 The Regents Of Te University Of California Mechanism-Based Crosslinkers
EP1778669A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP5006194B2 (ja) 2004-08-19 2012-08-22 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 高沸点の空気および／または温度感受性有用生成物の混合物の精留方法
GB0419416D0 (en) 2004-09-01 2004-10-06 Inst Of Ex Botany Ascr 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole compounds and use thereof
AU2005284904A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006034474A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
AU2005288858B2 (en) 2004-09-30 2011-04-21 Janssen R&D Ireland HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
TW200621257A (en) * 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
ES2441718T3 (es) 2004-11-02 2014-02-06 Northwestern University Compuestos de piridazina, composiciones y métodos
CA2587427A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
EP1831216A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-12 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
WO2006074057A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
DE602006010991D1 (de) * 2005-01-26 2010-01-21 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
ES2375735T3 (es) * 2005-02-04 2012-03-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas.
ES2308731T3 (es) 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US20080161278A1 (en) * 2005-03-23 2008-07-03 Astrazeneca Ab 2-Azetidinyl-4-(1H-Pyrazol-3-Ylamino) Pyrimidines as Inhibitors of Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Activity
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2008534479A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｈｃｖの複素二環式阻害剤
CA2602372A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for use as anticancer agents
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
AU2006241825A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CN101218229A (zh) * 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
CA2612788A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Steven Cesar Alfons De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
CN101316587B (zh) * 2005-09-30 2013-04-03 迈卡纳治疗股份有限公司 取代的吡唑化合物
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007056221A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
EP1966152A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
EP2537849A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP1984331B1 (en) 2006-02-16 2010-10-20 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
AU2007235237B2 (en) * 2006-04-11 2011-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP2015750A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) * 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2431367A3 (en) * 2006-06-27 2012-07-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds as GPR40 receptor modulators
MX2008016523A (es) * 2006-06-30 2009-01-19 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2481336C2 (ru) * 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
RU2009119181A (ru) 2006-10-21 2010-11-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007007985D1 (de) * 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8143394B2 (en) 2006-12-26 2012-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8173647B2 (en) 2007-02-06 2012-05-08 Gordana Atallah PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2008216842A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine derivatives
JP2010518064A (ja) * 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
JP2010520887A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
CN101663295B (zh) * 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2155742A1 (en) * 2007-04-18 2010-02-24 AstraZeneca AB 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b]pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
AU2008247594A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011810A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
US20100204231A1 (en) * 2007-05-04 2010-08-12 Astrazeneca Ab Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
EP2164842A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
CA2683152A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
EP2166854A4 (en) * 2007-06-13 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND ASSOCIATED STATES
CN101687840A (zh) 2007-06-25 2010-03-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的苯并咪唑酰胺基衍生物
CN103396409B (zh) 2007-07-05 2015-03-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
KR20150091196A (ko) * 2007-07-05 2015-08-07 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008279097B2 (en) 2007-07-25 2013-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101790532B (zh) * 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
BRPI0820162A2 (pt) 2007-11-20 2019-09-24 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método para a profilazia ou tratamento de infecção pela hiv ou para a profilaxia, tratamento ou retardo no início da aids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
JP2011032169A (ja) * 2007-12-11 2011-02-17 Genecare Research Institute Co Ltd ４−アミノピリミジン誘導体および該化合物を含有する医薬組成物
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
ES2426092T3 (es) * 2008-01-09 2013-10-21 Array Biopharma, Inc. 5H-Ciclopenta[d]pirimidinas como inhibidores de proteínas cinasas AKT
JP5512545B2 (ja) * 2008-01-09 2014-06-04 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類
WO2009105500A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Schering Corporation Compounds that are erk inhibitors
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
JP2011513483A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
CL2009000904A1 (es) * 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
KR20110017445A (ko) * 2008-06-11 2011-02-21 아스트라제네카 아베 암 및 골수증식성 장애의 치료에 유용한 트리시클릭 2,4-디아미노-ｌ,3,5-트리아진 유도체
MY158927A (en) 2008-06-12 2016-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
US20110269758A1 (en) * 2008-07-03 2011-11-03 Merck Patent Gmbh Naphthyridinones as protein kinase inhibitors
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
AR073354A1 (es) * 2008-07-31 2010-11-03 Genentech Inc Compuestos de pirimidina, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento del cancer.
WO2010019392A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease
CN102215816A (zh) * 2008-09-03 2011-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 共晶和包含所述共晶的药物制剂
WO2010031056A2 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity
CA2737217A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
US20110257208A1 (en) * 2008-11-19 2011-10-20 Matthew Duncton Compounds useful as faah modulators and uses thereof
KR101048448B1 (ko) 2008-11-21 2011-07-11 한국화학연구원 신규 피라졸로[4,3-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
PE20110991A1 (es) 2009-02-05 2012-02-06 Takeda Pharmaceutical Compuestos de fenil-piridazinona-pirazol-fenilo como inhibidores de pde
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
SI2401267T1 (sl) * 2009-02-27 2014-05-30 Ambit Biosciences Corporation Derivati kinazolina, ki modulirajo JAK-kinazo, in njihova uporaba v postopkih
MX2011009568A (es) * 2009-03-09 2011-12-06 Surface Logix Inc Inhibidores de la rho cinasa.
EP2411010B1 (en) * 2009-03-23 2013-11-06 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
CA2755810A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
AU2010229140A1 (en) * 2009-03-24 2011-11-10 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
KR20120016676A (ko) * 2009-06-09 2012-02-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
JP5785940B2 (ja) * 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2445346A4 (en) * 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) * 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors
CN102020657A (zh) * 2009-09-11 2011-04-20 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
RU2607635C2 (ru) * 2009-11-12 2017-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-9-замещенные пуриновые соединения, композиции и способы применения
KR101447789B1 (ko) 2009-11-12 2014-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
US9163015B2 (en) 2010-02-11 2015-10-20 Vanderbilt University Pyrazolopyridine, pyrarolopyrazine, pyrazolopyrimidine, pyrazolothiophene and pyrazolothiazole compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
MA34299B1 (fr) 2010-06-04 2013-06-01 Hoffmann La Roche Dérivés d'aminopyrimidine au titre de modulateurs de lrrk2
US20110319409A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Cox Christopher D 7-aza-quinazoline pde10 inhibitors
WO2012030948A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
CN103119035B (zh) 2010-09-27 2015-09-30 雅培股份有限两合公司 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
DK2835131T3 (en) * 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9481670B2 (en) * 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
MX2013011333A (es) 2011-04-01 2014-04-16 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y mek, y metodos de uso.
EP2694072B1 (en) 2011-04-01 2017-11-29 Genentech, Inc. Combination of akt inhibitor compound and abiraterone for use in therapeutic treatments
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
EP2748159A1 (en) 2011-08-25 2014-07-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
PL2755483T3 (pl) 2011-09-14 2019-06-28 Samumed, Llc Indazolo-3-karboksyamidy i ich zastosowanie jako inhibitorów szlaków sygnalizacji WNT/B-kateniny
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
KR20140103972A (ko) 2011-12-22 2014-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 세린/트레오닌 키나아제 억제제로서의 2,4-다이아민-피리미딘 유도체
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
KR20140138293A (ko) * 2012-03-16 2014-12-03 액시킨 파마수티컬스 인코포레이티드 3,5-다이아미노피라졸 키나아제 억제제
US9932317B2 (en) * 2012-03-19 2018-04-03 Imperial Innovations Limited Quinazoline compounds and their use in therapy
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
RU2637948C2 (ru) * 2012-05-03 2017-12-08 Дженентек, Инк. Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (lrrk2) для применения при лечении болезни паркинсона
JP6218808B2 (ja) * 2012-05-03 2017-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２モジュレ−タ−としてのピラゾ−ルアミノピリミジン誘導体
KR102427777B1 (ko) 2012-06-26 2022-08-01 델 마 파마슈티컬스 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법
JP6535430B2 (ja) 2012-09-28 2019-06-26 イグニタ、インク． 非定型プロテインキナーゼｃのアザキナゾリン阻害薬
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
ES2644758T3 (es) * 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
EP3181564B1 (en) * 2012-11-20 2019-09-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
JP6412503B2 (ja) 2012-11-21 2018-10-24 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換逆ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤
CN103012428A (zh) 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
EP2769722A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-27 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly
JO3377B1 (ar) * 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
LT3527563T (lt) 2013-03-12 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
TWI692477B (zh) 2013-08-30 2020-05-01 美商Ｐｔｃ治療公司 經取代嘧啶ｂｍｉ-１抑制劑
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
EA032196B1 (ru) 2013-10-03 2019-04-30 Кура Онколоджи, Инк. Ингибиторы erk и способы применения
ES2779152T3 (es) * 2013-10-07 2020-08-13 Kadmon Corporation Llc Derivados de (2-(5-isoindolin-2-il)pirimidin-4-il)-amina como inhibidores de Rho-quinasa para tratar enfermedades autoinmunes
PT3424920T (pt) 2013-10-17 2020-07-07 Vertex Pharma Co-cristais de (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolina-4-carboxamida e derivados deuterados dos mesmos como inibidores de adn-pk
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
US9975878B2 (en) 2013-11-21 2018-05-22 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted triazine BMI-1 inhibitors
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CN104672250B (zh) * 2013-11-29 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
ES2813875T3 (es) * 2014-01-01 2021-03-25 Medivation Tech Llc Compuestos y procedimientos de uso
WO2015112739A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and method for treating parp1-deficient cancers
CN104926824B (zh) * 2014-03-17 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
TWI675836B (zh) * 2014-03-25 2019-11-01 美商伊格尼塔公司 非典型蛋白質激酶ｃ之氮雜喹唑啉抑制劑
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
TWI704151B (zh) * 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
EP3237420B1 (en) * 2014-12-22 2018-09-26 Eli Lilly and Company Erk inhibitors
US10227343B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3070084A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-21 Rottapharm Biotech S.r.l. New fyn kinase inhibitors
US10752612B2 (en) 2015-04-17 2020-08-25 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd PLK4 inhibitors
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10899757B2 (en) 2015-11-06 2021-01-26 Samumed, Llc 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-C]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
GB201604647D0 (en) * 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
WO2018085171A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
EP3421465B1 (en) * 2017-06-30 2022-10-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
KR102469161B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-23 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
CN110582489B (zh) 2017-06-30 2023-10-27 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN109384774B (zh) * 2017-08-11 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
MX2020004255A (es) 2017-10-27 2020-07-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuesto de pirimidina como inhibidor de las janocinasas.
GB201801226D0 (en) * 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
WO2020005935A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Kadmon Corporation, Llc Glucose uptake inhibitors
KR102328682B1 (ko) * 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2020045941A1 (ko) * 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
BR112021012595A2 (pt) 2018-12-27 2021-09-08 Les Laboratoires Servier Sas Inibidores aza-heterobicíclicos de mat2a e métodos de uso para tratamento de câncer
KR20210111787A (ko) * 2019-01-03 2021-09-13 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 전사 인자 eb 폴리펩티드 수준을 증가시키기 위한 방법 및 물질
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
TW202102511A (zh) 2019-03-28 2021-01-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 噻吩并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
BR112021018924A2 (pt) 2019-03-29 2022-02-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de heterocíclico pirrol, método de preparação do mesmo e aplicação do mesmo em medicamento
CN109826608A (zh) * 2019-04-08 2019-05-31 中国科学院地质与地球物理研究所 一种分段压裂装置
US11439641B2 (en) 2019-04-24 2022-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine JAK inhibitors for the treatment of skin diseases
HRP20240346T1 (hr) 2019-04-24 2024-05-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Esterski i karbonatni spojevi pirimidina kao inhibitori jak-kinaze
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
JP2022534224A (ja) 2019-05-24 2022-07-28 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 置換縮合二環式誘導体、その調製方法、および医薬におけるその適用
WO2020243519A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
EP4013750A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US20220289692A1 (en) * 2019-09-06 2022-09-15 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
WO2021064142A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer
WO2021072232A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
AU2021226411A1 (en) * 2020-02-26 2022-09-22 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Pyridopyrimidine derivatives useful in modulation of AhR signalling
JP2023533849A (ja) 2020-07-15 2023-08-04 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
WO2022032484A1 (zh) * 2020-08-11 2022-02-17 北京诺诚健华医药科技有限公司 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
AU2021354821A1 (en) 2020-09-29 2023-06-08 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystal form of pyrrolo heterocyclic derivative and preparation method therefor
WO2022107919A1 (ko) * 2020-11-19 2022-05-27 주식회사 보로노이 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AU2022301047A1 (en) 2021-06-28 2024-01-04 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors
AU2022351219A1 (en) 2021-09-21 2024-05-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
CN116023380B (zh) * 2021-10-26 2024-01-23 沈阳药科大学 一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023135107A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US665330A (en) * 1899-12-18 1901-01-01 Antoine J Langelier Machine for making blanks for sewing-machine needles or similar articles.
US3935183A (en) 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
CA2203517A1 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Alan M. Laibelman Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
US5658902A (en) 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997009325A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
JPH10130150A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69732780T2 (de) * 1996-10-02 2006-04-06 Novartis Ag Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0932598A1 (en) 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
EA200000409A1 (ru) 1997-10-10 2000-10-30 Сайтовиэ, Инк. Соединение, фармацевтическая композиция, способ ингибирования гибели клетки в одной клетке или ткани, способ лечения или снижения клеточной смерти, способ лечения или профилактики поликистозного заболевания почек или анемии/эритропоэза у животных, способ защиты органа или ткани млекопитающего от гибели клеток, способ снижения или профилактики гибели клеток в органе или ткани донора после их трансплантации, способ снижения или предотвращения гибели спермы или яйцеклеток
DE19756388A1 (de) 1997-12-18 1999-06-24 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) * 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
CN1297354A (zh) 1998-03-16 2001-05-30 西托维亚公司 二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途
DZ2805A1 (fr) * 1998-06-02 2005-01-30 Cadus Pharmaceutical Corp Composition à pyrroloÄ2,,3dÜ pyrimidine et leurs usages.
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000011003A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002527436A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20010108093A (ko) 1999-01-13 2001-12-07 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 1-헤테로고리 치환된 디아릴아민
DE60012721T4 (de) 1999-03-29 2010-09-09 Uutech Ltd., Coleraine Analoge des magensaft inhibierenden peptides und ihre verwendung für die behandlung von diabetes
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001042764A (ja) 1999-08-04 2001-02-16 Sony Corp 地図表示装置
AU6909600A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ES2306671T3 (es) 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
ES2253266T3 (es) 1999-11-30 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Compuestos de 2,4-diaminopirimidina utiles como inmunosupresores.
ATE335489T1 (de) * 1999-12-02 2006-09-15 Osi Pharm Inc Für adenosin a3, a2a und a3 rezeptoren spezifische verbindungen und deren verwendungen
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
SK14082001A3 (sk) 2000-02-05 2002-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty pyrazolu ako inhibítory ERK a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
US6919338B2 (en) * 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
CN102372764A (zh) 2000-07-21 2012-03-14 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型肽
SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422367C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE335737T1 (de) 2000-09-15 2006-09-15 Vertex Pharma Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
AU2002228922A1 (en) 2000-12-12 2002-06-24 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
KR100947185B1 (ko) 2000-12-21 2010-03-15 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 조성물
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
ES2292753T4 (es) * 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
MXPA03009378A (es) * 2001-04-13 2004-01-29 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminales (jnk) y otras proteinas cinasas.
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
MXPA03010961A (es) * 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
EP1392684B1 (en) * 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
ATE432929T1 (de) * 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
EP1417205B1 (en) * 2001-07-03 2006-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
US6916798B2 (en) * 2001-08-03 2005-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of GSK-3 and uses thereof
JP2005516005A (ja) * 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
ATE466580T1 (de) * 2002-03-15 2010-05-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
EP1485380B1 (en) 2002-03-15 2010-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US7863282B2 (en) 2003-03-14 2011-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
DE60314603T2 (de) * 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
PL374967A1 (en) 2002-08-02 2005-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
JP4688498B2 (ja) * 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
CA2515132C (en) * 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
EP1605946B1 (en) * 2003-03-25 2008-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
CA2523125A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1678169B1 (en) 2003-10-17 2009-07-22 Astrazeneca AB 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
JP4329649B2 (ja) 2004-08-30 2009-09-09 ソニー株式会社 撮像装置及び光学系の駆動方法
AU2006279376B2 (en) 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
KR101487027B1 (ko) 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
WO2007056221A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006315334B2 (en) 2005-11-16 2011-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ576750A (en) 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007007985D1 (de) 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
JP2010520887A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
CN101663295B (zh) 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2137183B1 (en) 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2010522194A (ja) 2007-03-20 2010-07-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬として有用なアミノピリミジン
WO2008131103A2 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery methods for aurora kinase inhibitors
AU2008247594A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011810A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011811A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
EP2164842A2 (en) 2007-05-24 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2422299A1 (en) 2002-03-21
WO2002022605A1 (en) 2002-03-21
DE60128709T2 (de) 2007-12-27
KR20030030006A (ko) 2003-04-16
ES2242771T3 (es) 2005-11-16
JP4111824B2 (ja) 2008-07-02
CA2422377C (en) 2010-04-13
HK1057543A1 (en) 2004-04-08
WO2002022608A1 (en) 2002-03-21
NZ525008A (en) 2004-12-24
KR20030030004A (ko) 2003-04-16
CA2422354C (en) 2009-12-08
CA2422367C (en) 2010-05-18
DK1318997T3 (da) 2006-09-25
CA2422378C (en) 2010-04-27
DE60124744D1 (de) 2007-01-04
MXPA03002292A (es) 2003-06-06
DE60128709D1 (de) 2007-07-12
US20060258658A1 (en) 2006-11-16
ATE327991T1 (de) 2006-06-15
CA2422379A1 (en) 2002-03-21
CN100355750C (zh) 2007-12-19
NO326850B1 (no) 2009-03-02
JP2004509115A (ja) 2004-03-25
US7390815B2 (en) 2008-06-24
ATE327992T1 (de) 2006-06-15
NZ525009A (en) 2005-05-27
US7951820B2 (en) 2011-05-31
NO20031190L (no) 2003-05-13
EP1317448B1 (en) 2005-05-04
AP2003002762A0 (en) 2003-03-31
EP1317447B1 (en) 2006-05-17
ATE326458T1 (de) 2006-06-15
IL154784A0 (en) 2003-10-31
HUP0401819A3 (en) 2009-06-29
IL154784A (en) 2010-04-29
HK1057748A1 (en) 2004-04-16
AU2001290944A1 (en) 2002-03-26
TWI303636B (en) 2008-12-01
JP4105947B2 (ja) 2008-06-25
DE60120193D1 (de) 2006-07-06
NZ545284A (en) 2007-06-29
CA2422367A1 (en) 2002-03-21
US6638926B2 (en) 2003-10-28
WO2002022602A2 (en) 2002-03-21
JP4170752B2 (ja) 2008-10-22
NZ525014A (en) 2005-09-30
CA2422378A1 (en) 2002-03-21
KR100896664B1 (ko) 2009-05-14
NO20031189L (no) 2003-05-13
MXPA03002289A (es) 2003-06-06
DE60120193T2 (de) 2007-03-29
ES2266259T3 (es) 2007-03-01
HUP0302173A2 (hu) 2003-09-29
HK1058356A1 (en) 2004-05-14
EP1317449B1 (en) 2006-05-31
AU2001290914A1 (en) 2002-03-26
AU2001291013A1 (en) 2002-03-26
NO20031188D0 (no) 2003-03-14
KR100876069B1 (ko) 2008-12-26
WO2002022604A1 (en) 2002-03-21
CN1469874A (zh) 2004-01-21
EP1317444B1 (en) 2006-05-31
PE20020451A1 (es) 2002-06-06
DE60119749D1 (de) 2006-06-22
CA2422379C (en) 2008-11-18
MXPA03002299A (es) 2003-06-06
EP1317449A1 (en) 2003-06-11
HUP0302172A2 (hu) 2003-09-29
JP2004509113A (ja) 2004-03-25
US20040116454A1 (en) 2004-06-17
MXPA03002291A (es) 2003-06-06
KR20030032035A (ko) 2003-04-23
JP4105949B2 (ja) 2008-06-25
JP2004509114A (ja) 2004-03-25
NO20031190D0 (no) 2003-03-14
HK1057887A1 (en) 2004-04-23
IL154786A0 (en) 2003-10-31
US20120071657A1 (en) 2012-03-22
US20030078166A1 (en) 2003-04-24
AU2001290912A1 (en) 2002-03-26
WO2002022601A1 (en) 2002-03-21
US20030055044A1 (en) 2003-03-20
WO2002022602A3 (en) 2002-06-27
EP1318997A1 (en) 2003-06-18
CN1473161A (zh) 2004-02-04
JP2008115195A (ja) 2008-05-22
US8633210B2 (en) 2014-01-21
AU2008252044A8 (en) 2009-01-29
DE60119748D1 (de) 2006-06-22
DE60119748T2 (de) 2007-04-26
PL361676A1 (en) 2004-10-04
NO20031191D0 (no) 2003-03-14
AU2001296871A1 (en) 2002-03-26
US7098330B2 (en) 2006-08-29
NO20031188L (no) 2003-05-13
HUP0401819A2 (hu) 2004-12-28
ES2266258T3 (es) 2007-03-01
EP1317452B1 (en) 2006-05-17
US6696452B2 (en) 2004-02-24
JP2004525075A (ja) 2004-08-19
AU2001292670A1 (en) 2002-03-26
HK1057888A1 (en) 2004-04-23
DE60110616D1 (de) 2005-06-09
MXPA03002294A (es) 2005-09-08
JP2004512277A (ja) 2004-04-22
ATE346064T1 (de) 2006-12-15
EP1317448A1 (en) 2003-06-11
MXPA03002293A (es) 2003-06-06
JP2004509117A (ja) 2004-03-25
US20050004110A1 (en) 2005-01-06
PT1317448E (pt) 2005-08-31
ATE327990T1 (de) 2006-06-15
EP1317444A1 (en) 2003-06-11
CA2422377A1 (en) 2002-03-21
KR20030030005A (ko) 2003-04-16
DE60110616T3 (de) 2012-07-05
NO20031189D0 (no) 2003-03-14
MXPA03002297A (es) 2003-06-06
DE60120198D1 (de) 2006-07-06
NO20031191L (no) 2003-05-13
ATE294797T1 (de) 2005-05-15
ATE363284T1 (de) 2007-06-15
EP1318814B1 (en) 2007-05-30
EP1317448B2 (en) 2011-05-04
EP1317450A1 (en) 2003-06-11
EP1317452A1 (en) 2003-06-11
DE60110616T2 (de) 2006-02-23
ATE326459T1 (de) 2006-06-15
JP2004509118A (ja) 2004-03-25
JP2004509116A (ja) 2004-03-25
ES2242771T5 (es) 2011-10-14
CA2422354A1 (en) 2002-03-21
CA2422380A1 (en) 2002-03-21
MXPA03002295A (es) 2003-06-06
AU2001296875A1 (en) 2002-03-26
WO2002022606A1 (en) 2002-03-21
HK1057890A1 (en) 2004-04-23
DE60124744T2 (de) 2007-10-04
IL154747A0 (en) 2003-10-31
HK1057747A1 (en) 2004-04-16
DE60120198T2 (de) 2007-05-10
CA2422299C (en) 2010-05-11
IL154817A0 (en) 2003-10-31
IL154747A (en) 2010-05-17
JP4922539B2 (ja) 2012-04-25
WO2002022607A1 (en) 2002-03-21
HK1057702A1 (en) 2004-04-16
US20040097501A1 (en) 2004-05-20
US7115739B2 (en) 2006-10-03
DE60119749T2 (de) 2007-05-10
HUP0302411A2 (hu) 2003-11-28
DE60120194T2 (de) 2007-03-29
JP4105948B2 (ja) 2008-06-25
BR0114088A (pt) 2003-06-17
DE60120194D1 (de) 2006-07-06
EP1317450B1 (en) 2006-11-22
EP1317447A1 (en) 2003-06-11
CN1469875A (zh) 2004-01-21
PT1318997E (pt) 2006-10-31
EP1318997B1 (en) 2006-05-31
EP1318814A2 (en) 2003-06-18
CA2422380C (en) 2009-03-24
CA2422371A1 (en) 2002-03-21
AU2008252044A1 (en) 2009-01-22
WO2002022603A1 (en) 2002-03-21
CA2422371C (en) 2010-05-18
AU2001294558A1 (en) 2002-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327708B1 (no) Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
CA2432129C (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2006201391C1 (en) Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors
AU2006201262A1 (en) Pyrazole Compounds Useful As Protein Kinase Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees