DE60119749T2 - Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wurde auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie gemacht und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren darstellen, Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie Anwendungsverfahren. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die Inhibitoren der Proteinkinasen GSK-3 und Aurora-2 darstellen. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit Proteinkinasen stehen, u.a. Diabetes, Krebs und die Alzheimer-Krankheit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen wurde in den vergangenen Jahren durch ein verbessertes Verständnis des Aufbaus von Enzymen und anderen Biomolekülen, die in Zusammenhang mit bestimmten Zielerkrankungen stehen, deutlich vorangetrieben. Eine wichtige Enzymgruppe, die Gegenstand umfangreicher Untersuchungen war, stellen die Proteinkinasen dar.
  • Proteinkinasen dienen als Bindeglieder bei der intrazellulären Signaltransduktion. Sie bewirken dabei einen Phosphoryltransfer von einem Nucleosidtriphosphat auf einen Proteinakzeptor, der Bestandteil eines Signalstoffwechselwegs ist. Durch eine Reihe von Kinasen und Stoffwechselwege verursachen extrazelluläre und sonstige Reize eine Vielzahl von Zellreaktion innerhalb der Zelle. Beispiele für derartige Reize sind umgebungsbedingte und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) sowie Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozyt-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Reiz kann einen oder mehrere Zellreaktionen im Zusammenhang mit Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Hormonsekretion, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glukosestoffwechsel, Steuerung der Proteinsynthese und Regulierung des Zellzyklus bewirken.
  • Viele Krankheiten sind auf abnormale Zellreaktionen zurückzuführen, die durch Vorgänge im Zusammenhang mit Proteinkinase verursacht werden. Dazu zählen Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Allergien und Asthma, die Alzheimer- Krankheit sowie hormonbedingte Krankheiten. Daher wurden in der pharmazeutischen Chemie intensive Bemühungen unternommen, um Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe dienen können.
  • Aurora-2 ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase, die in Zusammenhang mit menschlichen Krebsarten wie Darm-, Brust- und anderen soliden Tumoren steht. Von dieser Kinase nimmt man an, dass sie an Protein-Phosphorylierungsvorgängen beteiligt ist, die den Zellzyklus regulieren. Insbesondere könnte Aurora-2 bei der Steuerung der richtigen Teilung der Chromosomen bei der Mitose eine Rolle spielen. Eine falsche Regulierung des Zellzyklus kann zu Zellwucherungen und anderen Abnormalitäten führen. In menschlichem Darmkrebsgewebe ist das Protein Aurora-2 übermäßig stark ausgeprägt. Siehe
    • Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052–3065, Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766–13771
  • Die Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase aus α- und β-Isoformen, die durch unterschiedliche Gene verschlüsselt sind [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000), Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 steht in Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten, u.a. Diabetes, der Alzheimer-Krankheit, ZNS-Störungen wie der manisch-depressiven Störung und neurodegenerativen.
  • Erkrankungen, sowie Hypertrophie der Herzmuskelzellen [WO 99/65897, WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Diese Erkrankungen können durch den abnormalen Ablauf von bestimmten Zellsignal-Stoffwechselwegen, bei denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden bzw. diese hervorrufen. Es konnte festgestellt werden, dass GSK-3 die Aktivität einer Reihe von Regulatorproteinen phosphoryliert und moduliert. Zu diesen Proteinen gehören das für die Glykogensynthese benötigte geschwindigkeitsbegrenzende Enzym Glykogensynthase, das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor e1F2B sowie ATP-Citratlyase, Axin, der Hitzeschockfaktor 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Bei diesen unterschiedlichen Proteinzielen ist GSK-3 an vielen Aspekten des Zellstoffwechsels, der Gewebevermehrung, Differenzierung und Entwicklung beteiligt.
  • Bei einem Stoffwechselweg mit GSK-3 als Bindeglied, der bei der Behandlung von Diabetes des Typs II eine wichtige Rolle spielt, führt die insulininduzierte Signalabgabe zur Glukoseaufnahme in die Zellen und zur Glykogensynthese. Während dieses Stoffwechselwegs ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Normalerweise führt das Vorhandensein von Insulin zur Hemmung der durch GSK-3 vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung von Glykogensynthase. Die Hemmung von GSK-3 führt zu einer erhöhten Glykogensynthese und Glukoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993), Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994)].
  • Bei einem Diabetes-Patienten mit beeinträchtigter Insulinreaktion erhöhen sich die Glykogensynthese und Glukoseaufnahme trotz des Vorhandenseins relativ hoher Blutspiegelwerte nicht. Dies verursacht einen ungewöhnlich hohen Glukosewert im Blut und damit akute sowie langfristige Folgen, die schließlich zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
  • Nierenversagen und Blindheit führen können. Bei diesen Patienten tritt die normale insulininduzierte Hemmung von GSK-3 nicht auf. Es wurde berichtet, dass in Patienten mit Typ II-Diabetes GSK-3 überexprimiert ist [WO 00/38675]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind daher möglicherweise für die Behandlung von diabetischen Patienten, die an einer beeinträchtigten Reaktion zu Insulin leiden, nützlich.
  • Die Aktivität von GSK-3 steht vermutlich außerdem in Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit. Diese Krankheit ist durch das bekannte β-Amyloidpeptid und die Bildung von intrazellulären neurofibrillären Kneueln gekennzeichnet. Die neurofibrillären Kneuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an abnormalen Stellen phosphoryliert wird. Es ist gezeigt worden, dass GSK-3 diese abnormalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphoryliert. Weiters ist gezeigt worden, dass die inhibierung von GSK-3 die Hyperphosphorilierung von Tau in Zellen verhindert. [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077–86 (1994); Brwonlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)].
  • Es wird daher angenommen, dass die Aktivität von GSK-3 die Entstehung von neurofibrillären Kneueln sowie das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördert.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Reduzuierte β-Catenin-Konzentrationen wurden bei Schizophrenie-Patienten berichtet und auch mit anderen Erkrankungen, die mit einem vermehrten Nervenzelltod einhergehen, in Zusammenhang gebracht [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70–78 (1997)].
  • Infolge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht derzeit großes Interesse an therapeutisch wirksamen GSK-3-Inhibitoren. Vor Kurzem wurden kleine Moleküle entdeckt, die das GSK-3 hemmen [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
  • Bei vielen der genannten Erkrankungen im Zusammenhang mit abnormaler GSK-3-Aktivität zielt man im Rahmen der Behandlung auch auf weitere Proteinkinasen ab. Allerdings wirken die verschiedenen Proteinkinasen häufig über unterschiedliche biologische Stoffwechselwege. So wurde vor Kurzem bekannt, dass bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der p38-Kinase fungieren [WO 00/12497 an Scios]. Es ist berichtet worden, dass die Verbindungen zum Behandeln von Zuständen, die durch eine gesteigerte p38-α-Aktivität und/oder eine gesteigerte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind, nützlich sind. Während die p38-Aktivität bei einer Vielzahl von Krankheiten, u.a. Diabetes, eine Rolle spielt, ist die p38-Kinase nicht als Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges bekannt, der die Glykogensynthese oder Glukoseaufnahme reguliert. Daher ist anders als bei GSK-3 nicht davon auszugehen, dass eine Hemmung von p38 zu einer verbesserten Glykogensynthese und/oder Glukoseaufnahme führt.
  • W 00/21955 beschreibt die Nutzung von Chinazolinderivaten bei der Herstellung eines Medikaments, das eine antiangiogene und/oder vaskuläre Pärmeabilitäts-reduzierende Wirkung bei warmblütigen Tieren aufgrund ihrer Fähigkeit, die VEGF-Rezeptortyrosinkinase-Aktivität zu inhibiern, erzeugen.
  • Es besteht ständiger Bedarf an der Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe zur Behandlung menschlicher Krankheiten. Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind für die Entdeckung von neuen Therapeutika aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei Krebs, Diabetes, der Alzheimer-Krankheit und weiteren Erkrankungen besonders attraktive Ziele.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es konnte nun festgestellt werden, dass Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon als Proteinkinaseinhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2 und GSK-3. Diese Verbindungen weisen die allgemeind Formel I auf und werden in den Patentansprüchen einschränkender definiert.
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 bis Z4 wie folgt beschrieben sind;
    Ring A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00050001
    G Ring C oder Ring D ist.
  • Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder 1,2,4-Triazinylring, wobei Ring C ein oder zwei ortho Substituenten aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, jede substituierbare nicht-ortho Kohlenstoffposition an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Heteroatome, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroaryl-Ring ist, dann -R5 an jeder ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6-gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6-gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Ringe jeder gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, substituiert ist, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen den an C kondensierten Ring bilden;
    Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8-gliedrigen Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring, der durch Rx und Ry gebildet ist, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am Ring, der durch Rx und Ry gebildet ist, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 und R2' unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind, oder R2 und R2' mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring, der durch R2 und R2' gebildet ist, durch Halogen, Oxo oder -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am Ring, der durch R2 und R2' gebildet ist, durch R4 substituiert ist;
    R3 aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    Jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    Jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    Jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist, oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    Jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
    Jedes R8 unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt ist; und
    R9 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • So wie hierin verwendet, sollen die folgenden Definitionen gelten, sofern nichts anders angegeben ist: Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" wird gleichbedeutend mit den Ausdrücken „substituiert oder nicht substituiert" oder „(un)substituiert" verwendet. Sofern nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe an jeder substituierbaren Position der Gruppe einen Substituenten aufweisen, und alle Substitutionen sind unabhängig voneinander.
  • Der Begriff „aliphatisch" bedeutet, wie hierin verwendet, geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12 Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, jedoch nicht aromatisch sind. So enthalten geeignete aliphatische Gruppen substituierte oder nicht substituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybriden davon, z.B. (Cycloalkyl)Alkyl, (Cycloalkenyl)Alkyl oder (Cycloalyl)Alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", verwendet allein oder als Teil eines größeren Anteils, beinhalten sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", verwendet allein oder als Teil eines größeren Anteils, beinhalten sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen. Der Begriffe „Cycloalkyl" ", verwendet allein oder als Teil eines größeren Anteils, soll zyklische C3-C12 Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind, enthalten.
  • Die Begriffe „Haloalkyl", „Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert wurde. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs. Außerdem schließt die Bezeichnung „Stickstoff" einen substituierbaren Stickstoff eines heterocyclischen Rings ein. Beispielsweise kann der Stickstoff in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, N (wie in 3,4-Dihydro-2H-Pyrrolyl) NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Die Begriffe „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", so wie hierin verwendet, bedeuten ein aliphatisches Ringsystem mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, beziehen sich auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Bezeichnungen „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" schließen auch aliphatische Ringe ein, die zu einem oder mehreren aromatischen oder nicht aromatischen Ringen kondensiert sind, wie z.B. bei Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, bei denen sich das Radikal bzw. die Verknüpfungsstelle am aliphatischen Ring befindet.
  • Der Begriff „Aryl" steht sowohl alleine als auch als Teil einer größeren Einheit wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl" für aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphtyl, 2-Naphtyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" wird gleichbedeutend mit der Bezeichnung „Arylring" verwendet. „Aryl" schließt auch kondensierte polyzyklische aromatische Ringsysteme ein, in welchen ein aromatischer Ring an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist. Beispiele dafür sind 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Ebenfalls in den Umfang diese Begriffes „Aryl" eingeschlossen, so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welche ein aromatischer Ring an einen oder mehrere nicht aromatische Ringe kondensiert ist, wie z.B. in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydroanaphthyl, wo das Radikal oder die Verknüpfungsstelle auf dem aromatischen Ring ist.
  • Der Begriff „Heterocylus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", so wie hierin verwendet, beinhaltet nicht aromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn – vorzugsweise fünf bis zehn – Gliedern, in welchen ein oder mehrere – vorzugsweise ein bis vier – Ringkohlenstoffe durch ein Heteroatom wie etwa N, O oder S ersetzt sind. Zu Beispielen von heterocyclischen Ringen zählen 3-1H-Benzimidazol-2-one, (1-substituiertes)-2-Oxo-benzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydroforanyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl, und Benzothianyl. Ebenfalls im Umfang des Begriffes „Heterocyclyl" oder „Heterocyclisch" eingeschlossen, so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welcher ein nicht aromatischer heteroatomhaltiger Ring an einen oder mehrere aromatische oder nicht aromatische Ringe kondensiert ist, wie z.B. bei einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, bei dem sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am nicht aromatischen, Heteroatom enthaltenden Ring befindet. Der Begriff „Heterocylus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", verwendet allein oder als Teil eines größeren Anteils, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", betrifft heteroaromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen von Heteroarylringen zählen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyrdyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Ebenfalls im Umfang des Begriffes „Heteroaryl" eingeschlossen, so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welcher ein heteroatomischer Ring an einen oder mehrere aromatische oder nicht aromatische Ringe kondensiert ist, in welchen sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am heteroaromatischen Ring befindet. Beispiele dafür sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]-Pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet werden.
  • Eine Aryl- (einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroarylgruppe (einschließlich Heteroaralkyl, Heteroarylalkoxy und dergleichen) kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Zu Beispielen von geeigneten Substituenten am ungesättigten Kohlenstoffatom einer
    Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe zählen ein Halogen, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy geschütztes OH (z.B. Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0(C)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2, -(CH2)NHC(O)R0, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0), wobei R0 ein Wasserstoff, eine substituierte oder substituierte aliphatische Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Phenyl, -O (Ph), substituierter -O(Ph), CH2(Ph) oder substituiertes CH2(Ph) ist, y ist 0–6; und V eine Verbindungsgruppe ist. Zu Beispielen von Substituenten der aliphatischen Gruppe oder des Phenylrings von R0 zählen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nicht aromatischer heterocyclischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Zu Beispielen für geeignete Substituenten am gesättigten Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht aromatischen heterocyclischen Rings zählen jene die oben bereits für den ungesättigten Kohlenstoff einer Aryl- bzw. Heteroarylgruppe genannt sind sowie Folgende: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl), oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Beispiele für Substituenten an der aliphatischen Gruppe sind Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Geeignete Substituenten am Stickstoff eines nicht aromatischen heterocyclischen Rings sind -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, und -NR+SO2R+, wobei R+ Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituierter -O(Ph), CH2(Ph), substituiertes CH2(Ph) oder ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring sind Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy, oder Haloalkyl.
  • Die Bezeichnung „Linker-Gruppe" oder „Linker" bedeutet für ein organischer Anteil, der zwei Teile einer Verbindung miteinander verbindet. Verbindungsstücke bestehen typischerweise aus einem Atom wie Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH- oder einer Kette aus Atomen, z.B. einer Alkylidenkette. Die Molekularmasse eines Linkers liegt typischerweise im Bereich von etwa 14 bis 200, vorzugsweise 14 bis 96, bei einer Länge von bis zu etwa sechs Atomen. Beispiele für Linker sind eine gesättigte oder ungesättigte C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls substituiert ist und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffe der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, oder -NHSO2- ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkylidenkette" betrifft für eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein kann oder eine oder mehrere Einheiten der Untersättigung enthalten kann. Die wahlweisen Substituenten entsprechen den oben für die aliphatische Gruppe beschriebenen.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur dann zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen bzw. chemisch möglichen Verbindung führt. Eine stabile Verbindung bzw. eine chemisch mögliche Verbindung ist eine, in welcher sich die chemische Struktur nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in der Abwesentheit von Feuchtigkeit oder sonstigen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche gehalten wird.
  • Sofern nicht anders angegeben, schließen die in diesem Dokument dargestellten Strukturen auch sämtliche stereochemischen Formen dieser Strukturen ein, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes Asymmetriezentrum. Daher sind einzelne stereochemische Isomere sowie enantiomere und diastereomere Mischungen der vorliegenden Verbindungen innerhalb des dieser Schutzumfanges der Erfindung inbegriffen. Sofern nicht anders angegeben, schließen die hierin beschriebenen Strukturen auch Verbindungen ein, die sich nur durch das Vorhandensein von eines oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. So sind z.B. Verbindungen, mit vorliegenden Strukturen außer für den Ersatz eines Wasserstoffs durch ein Deuterium oder Tritium, oder der Ersatz eines Kohlenstoff durch einen 13C- oder 14C- angereichterten Kohlenstoff innerhalb des Schutzumfanges dieser Verbindungen der Formel I oder Salze davon können zu Zusammensetzungen formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors auf, die wirksam ist, einer Proteinkinase, insbesondere GSK-3, in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten zu induzieren. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, die wirksam ist GSK-3-medierte Erkrankung zu behandeln oder verhindern und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans oder Vehikel enthalten, zur Verabreichung an einen Patienten formuliert werden.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelte Erkrankung" oder „Krankheit", so wie hierin verwendet, bedeutet jede Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen Zustand oder Status, bei der bzw. dem GSK-3 bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen, ohne Einschränkung, Diabetes, die Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, AIDS-assoziierte Demenz, die amyotrophe Lateralsklerose (AML), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Hypertrophie der Herzmuskelzellen, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Anwendung zur Verbesserung der Glykogensynthese und/oder Senkung des Blutglukosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Produktion von hyperphosphorylierten Tau-Protein, welche nützlich ist, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit anzuhalten bzw. zu verlangsamen. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung von β-Catenin, welche für die Behandlung von Schizophrenie nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontaktbringen der biologischen Probe mit einem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur Verwendung beim Hemmen der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Erkrankung mit einen Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand " oder „Krankheit", so wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen Zustand, bei der bzw. dem Aurora bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" bzw. „Krankheit" bedeutet auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Krebs. Der Begriff „Krebs" beinhaltet ohne darauf beschränkt zu sein die folgenden Krebsarten: Darmkrebs und Eierstockkrebs.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontaktbringen der biologische Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor der Formel I oder einer Zusammensetzung aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern von CDK-2-vermittelten Krankheiten mit einen CDK-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „CDK-2-vermittelter Zustand" bzw. „Krankheit" so wie hierin verwendet, bedeutet jegliche Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen Zustand, bei der bzw. dem CDK bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „CDK-2-vermittelter Zustand" bzw. „Krankheit" betrifft auch jene Erkrankungen oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung Krebs, die Alzheimer-Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, das Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Arteriosklerose, Calvities sowie Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer, P. M. and Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213–1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. and Garett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40–59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Anwendung zu Hemmung der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern von ERK-2-vermittelten Erkrankungen mit einem ERK-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „ERK-2-vermittelter Zustand, so wie hierin verwendet, bedeutet jeder Krankheitszustand oder einen sonstigen gesundheitsschädlichen Zustand, bei dem ERK bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „ERK-2-vermittelter Zustand" bzw. „Krankheit" betrifft auch jene Erkrankungen oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem ERK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzmegalie, die Alzheimer-Krankheit, Mukoviszidose, Viruserkrankungen, Autoimmunkrankheiten, Arteriosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Erkrankungen wie Asthma, Entzündungen, neurologische Störungen sowie hormonbedingte Krankheiten. Der Begriff „Krebs" beinhaltet ohne darauf beschränkt zu sein für folgende Krebsarten: Brust-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Hoden-, Urogenitaltrakt-, Speiseröhren-, Kehlkopfkrebs, Glioblastome, Neuroblastome, Magen-, Hautkrebs, Keratoakanthome, Lungenkrebs, Epidermis-, Großzell-, Kleinzell-, Lungenadenokarzinome, Knochen-, Darmkrebs, Adenome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarzinome, Schilddrüsenkrebs, Follikel-, undifferenzierte Karzinome, Papillenkarzinome, Seminome, Melanome, Sarkome, Blasen-, Leberkarzinom und Gallenwegskrebs, Nierenkarzinom, Mykloide-, Lymphstörungen, Hodgkin-Krankheit, Haarzellen-, Mundhöhlen- und Rachenkrebs (oral), Lippen-, Zungen-, Mund-, Rachen-, Dünndarm-, Dickdarm-/Mastdarm-, Kolon-, Mastdarm-, Hirn- und Zentralnervensystemkrebs sowie Leukämie. Die Proteinkinase ERK-2 und ihre Implikationen bei verschiedenen Krankheiten wurde bereits beschrieben [Bokemeyer et al. 1996 Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der ERK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung beim Behandeln oder Verhindern von AKT-vermittelten Erkrankungen mit einen AKT-Inhibitor.
  • Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand, so wie hierin verwendet, bedeutet jeglichen Krankheitsstatus oder sonstigen gesundheitsschädlichen Zustand, bei der bzw. dem AKT bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand" oder „Krankheit" bedeutet auch jene Krankheiten bzw. Zustände, die durch die Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. AKT-vermittelte Krankheiten oder Zustände beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein proliferative Störungen, Krebs und neurodegenerative Störungen. Der Zusammenhang von AKT, auch als Proteinkinase B bekannt, mit verschiedenen Erkrankungen wurde beschrieben [Khwaja, A., Nature, S. 33–34. 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, zur Verwendung bei der Hemmung der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel I oder pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Behandeln oder Verhindern einer Src-vermittelten Erkrankungen mit einem Src-Inhibitor.
  • Der Begriff „Src-vermittelter Zustand", so wie hierin verwendet, betrifft jeglichen Krankheitsstatus oder schädliche Zustände, von denen bekannt ist, dass Src dabei eine Rolle spielt. Der Begriff „Src-vermittelter Zustand" oder „Krankheit" betrifft auch jene Krankheiten oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Src-Inhibitor gelindert werden. Solche Erkrankungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastasen und die Paget-Krankheit. Src-Proteinkinase und ihre Auswirkungen auf die verschiedenen Erkrankungen wurden beschrieben [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophysis. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)]
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder einem Patienten, welches Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Formel I oder einer Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, an den Patienten aufweist.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger, Adjuvans oder Vehikel" betrifft einen nicht toxischen Träger, Adjuvans oder Vehikel, der einem Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann, und welchen die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstört.
  • Der Begriff „Patient" umfasst menschliche und tierärztliche Lebewesen.
  • Der Begriff „biologische Probe", so wie hierin verwendet, umfasst ohne aber beschränkt zu sein Zellkulturen oder Extrakte davon; Präparate eines Enzyms, das für In-Vitro-Untersuchungen geeignet ist; biopsiertes Material von einem Säugetier oder Extrakte davon; und Blut, Speichel, Urin, Fäzes, Samenflüssigkeit, Tränenflüssigkeit oder sonstige Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon.
  • Die effektive Menge zur Hemmung der Proteinkinase, z.B. GSK-3 und Aurora-2, ist eine Menge, die die Kinaseaktivität im Vergleich zur Aktivität des Enzyms in Abwesenheit eines Inhibitors messbar hemmt. Es kann jedes Verfahren zur Bestimmung der Hemmung verwendet werden, wie z.B. die Beispiele zur Biologischen Prüfung, wie nachfolgend beschrieben ist.
  • Zu Pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die mit diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, zählen ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lezithin, Serumproteine wie z.B. menschliches Serum Albumin, Puffersubstanzen wie z.B. Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyten wie z.B. Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat Kalium hydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolydon, Substanzen auf von Zellulose Basis, Polyethylen-glycol, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxyproplylen-Block-Polymeren Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, mittels eines Inhalationssprays, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder mittels eines implantierten Reservoirs verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", so wie hierin verwendet umfasst, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile, injizierbare Formen der Zusammensetzung dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß dem aktuellen Stand entsprechenden Techniken unter Verwendung von geeigneten Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die benutzt werden können, zählen Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden üblicherweise auch sterile, Fettöle als ein Lösungsmittel oder Suspendiermittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde Fettöl, einschließlich synthetischer Mono- oder Di-Glyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure und ihre Glycerid-Derivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln nützlich, wie auch pharmazeutisch akzeptable Öle, wie z.B. Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können außerdem ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder -dispergiermittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergiermittel, die häufig in der Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden, enthalten. Weitere, häufig verwendete oberflächenaktive Substanzen, wie z.B. Tweens, Spans und sonstige Emulgatoren oder der Bioverfügbarkeits-Verstärker, die für gewöhnlich bei der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen, festen, flüssigen oder sonstigen Dosierungsformen verwendet werden, können auch zum Zweck der Formulierung verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in einer beliebigen oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, aber ohne beschränkt zu sein Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung zahlen zu häufig verwendeten Träger Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstaerat, werden normalerweise auch hinzugefügt. Zur orale Verabreichung in Kapselformstellen Laktose und getrocknete Maisstärke nützliche Verdünnungsmittel dar. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verabreichung erforderlich sind, wird der aktive Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungsmittel, Geschmacksstoffe oder Farbstoffe hinzugesetzt werden.
  • Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten, nicht irritierenden Exzipienten hergestellt werden bei Zimmertemperatur fest und bei rektaler Temperatur flüssig ist, und deshalb so im Rektum schmilzt, um Arzneistoff freizugeben. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere, wenn das Behandlungsziel Bereiche oder Organe umfasst, die leicht für eine topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete topische Formulierungen sind für jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe leicht hergestellt.
  • Die topische Anwendung für den unteren Darmtrakt kann durch eine eines rektalen Zäpfchens Formulierung (siehe oben) oder durch einen geeignete Einlauf bewirkt werden. Es können auch topisch-transdermale Pflaster verwendet werden.
  • Zur topischen Anwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den aktiven Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern in gelöster oder suspendierter Form beinhaltet. Zu Trägern für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung zählen ohne darauf nicht beschränkt zu sein Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxyethylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die den aktiven Wirkstoff in gelöster oder suspendierter Form in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern beinhaltet. Zu geeigneten Trägern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein Mineralöl, Sorbitan-Monostearat, Polysorbat 60, Cetylestherwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Zur ophthalmischen Verwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischem, pH-angepasstem, sterilem Kochsalz oder, vorzugsweise, als Lösung in isotonischer, ph-angepasster, steriler Salzlösung, entweder mit oder ohne einen Konservierungsmittel, wie z.B. Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die ophthalmischen Verwendungen in einer Salbe wie z.B. Petrolatum formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können außerdem als nasales Aerosol oder durch Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß Techniken hergestellt, die im Bereich der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, und können als Lösungen in Salzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsförderern zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder sonstigen herkömmlichen lösungsvermittelnden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung kann das pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindungen dieser Erfindung auch in Zusammensetzungen verwendet werden, um die oben-definierten Erkrankungen oder Störungen zu behandeln oder zu verhindern.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet jedes pharmazeutisch akzeptable Salz einer Verbindung dieser Erfindung, das nach der Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder einen Rückstand davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivative oder Pro-Pharmaka sind jene, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen einem Patienten verabreicht werden (z.B. indem einer oral verabreichten Verbindung ermöglicht wird, besser in das Blut absorbiert zu werden), oder die die Bereitstellung der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Hirn oder das Lymphsystem) relativ zur Stammspezies verbessern.
  • Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen dieser Erfindung zählen, ohne auf diese beschränkt zu sein, Metallsalze.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen für geeigneten sauren Salzen zählen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Weitere Säuren, wie z.B. Oxalsäure, können, auch wenn sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden die als Zwischenprodukt bei der Gewinnung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Salze, die aus den entsprechenden Basen abgeleitet werden, beinhalten Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z.B. Magnesium), Ammonium, und N+(C1-4 Alkyl)4 Salze. Diese Erfindung sieht auch die Quaternisierung aller basischen stickstoffhaltigen Gruppen der hierin offenbarten Verbindungen vor. Wasser oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinaseinhibitors, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, variiert in Abhängigkeit des zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsart.
  • Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01–100 mg/kg Körpergewicht/Tag, des Inhibitors einem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es versteht sich weiterhin, dass eine spezielle Dosierung und Behandlungsplan für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig ist, einschließlich der Aktivität der jeweiligen verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Kombination verschiedener Arzneimittel und die Beurteilung des behandelnden Arztes und die Schwere der jeweils zu behandelden Erkrankung. Die Menge des Inhibitors ist auch von der jeweiligen Verbindung in der Zusammensetzung abhängig.
  • Abhängig vom jeweiligen zu behandelnden oder zu verhindernden Proteinkinase-vermittelten Zustand können zusätzliche therapeutische Mittel, die normalerweise zur Behandlung oder Vorbeugung dieses Zustands verabreicht werden, zusammen mit den Inhibitoren dieser Erfindung verabreicht werden. Beispielsweise können bei der Behandlung von Diabetes andere anti-diabetische Wirkstoffe mit den GSK-3 Inhibitoren dieser Erfindung kombiniert werden, um Diabetes zu behandeln. Zu diesen Wirkstoffen zählen, ohne Einschränkung Insulin oder Insulinanaloga in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Glitazone, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Biguanide, Insulinsensibilatoren und Sulfonylharnstoffe. Andere Beispiele von Wirkstoffen, mit denen die Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, umfassen, ohne Einschränkung chemotherapeutische Wirkstoffe oder sonstige proliferative Wirkstoffe wie z.B. Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate; entzündungshemmende Wirkstoffe wie z.B. Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunomodulatorische und immunosuppressive Wirkstoffe wie z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurothrophe Faktoren wie z.B. Acetylcholinestearase-Inhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinson-Mittel zum Behandeln von kardiovaskulären Krankheiten, wie Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker und Statine; Wirkstoffe zur Behandlung von Lebererkrankungen wie z.B. Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Wirkstoffe; Wirkstoffe zur Behandlung von Blutkrankheiten wie z.B. Corticosteroide, anti-leukämische Wirkstoffe und Wachstumsfaktoren; und Wirkstoffe zur Behandlung von Immundefizienzstörungen wie z.B. Gamma-Globulin.
  • Diese zusätzlichen Wirkstoffe können getrennt von der proteinkinaseinhibitorhaltigen Zusammensetzung als Teil eines multiplen Dosierungsplanes verabreicht werden. Alternativ können diese Wirkstoffe Teil einer Einzeldosierungsform sein, die mit dem Proteinkinase-Inhibitor dieser Erfindung in einer Einzelzusammensetzung gemischt ist.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den nachfolgenden Tautomeren 1 und 2 dargestellt ist. Wenn nichts anderes angegeben, dann beinhaltet die Darstellung eines Tautomers gleichzeitig auch das andere Tautomer.
  • Figure 00210001
  • Rx und Ry (an den Positionen Z3 bzw. Z4) können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bietet, das Ring A enthält. Die bevorzugten Rx/Ry Ringe beinhalten einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele von Ring-A-Systemen sind nachfolgend durch die Verbindungen I-A bis I-DD dargestellt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R9) ist und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Zu bevorzugten bizyklischen Ring-A-Systemen zählen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L und I-M, noch mehr bevorzugt I-A, I-B, I-C, I-F und I-H, und am bevorzugt I-A, I-B und I-H.
  • Im monozyklischen Ring-A-System beinhalten die bevorzugten Rx Gruppen, falls vorhanden, Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatische Gruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl.
  • Zu bevorzugten Ry Gruppen zählen, falls vorhanden, T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Beispiele für bevorzugte Ry beinhalten 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie z.B. Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, und Methoxymethyl.
  • Im bizyklischen Ring-A-System kann der Ring, der gebildet wird, wenn Rx und Ry zusammengefasst werden, substituiert oder unsubstituiert sein. Zu geeigneten Substituenten zählen -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4 wie oben definiert sind. Zu bevorzugten Rx/Ry Ring-Substituenten zählen -Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, oder -N(R4)2, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe ist.
  • R2 und R2' können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bereitgestellt, das einen Pyrazolring enthält. Die bevorzugten kondensierten Ringe beinhalten Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese sind in den folgenden Formel I Verbindungen mit einem pyrazolhaltigen, bizyklischen Ringsystem verdeutlicht:
  • Figure 00250001
  • Zu bevorzugten Substituenten für den kondensierten R2/R2' Ring zählen einen oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3 alkyl, -C1-3 Haloalkyl, -NO2, -O(C1-3 Alkyl), -CO2(C1-3 Alkyl), -CN, -SO2(C1-3 Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3 Alkyl), -NHC(O)(C1-3 Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3 Alkyl), wobei das (C1-3 Alkyl) am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem monozyklisch ist, dann zählen zu den bevorzugten R2 Gruppen Wasserstoff, C1-4 aliphatisch, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoaklyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl) Carbonyl. Zu Beispielen solcher bevorzugter R2 Substituenten zählen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl. t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2PH, CONH(Cyclohexyl), CON(Et2), CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-tolyl), CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2' Gruppe ist Wasserstoff.
  • Eine Anwendungsform, die insbesondere zur Behandlung von GSK3-vermittelten Erkrankungen nützlich ist, betrifft die Verbindungen der Formel II und stellt keinen Aspekt dieser Erfindung dar:
    Figure 00260001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C ist unabhängig durch -R5 substituiert und zwei benachbarte Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihnen dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring 5–6 gliedrigen Heterocyklyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe gewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten, mit Ring c kondensierten Ring zu bilden; Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry werden mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten kondensierten Ring, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten Ring, durch R3 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten. 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten kondensierten Ring, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring, durch R4 substituiert ist;
    R3 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 an selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, an Ring C kondensierten, zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6), -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=O-N-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R8 ist unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6 ausgewählt.
  • Wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel II zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann zählen zu bevorzugten Rx/Ry Ringe ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger, ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dies stellt ein bizyklisches Ringsystem mit einem Pyrimidinring bereit. Beispiele von bevorzugten Pyrimidinringsystemen der Formel II sind die nachfolgend dargestellten monozyklischen und bizyklischen Systeme.
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel III:
    Figure 00300001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5–8 gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten Ring, durch Oxo und T-R3 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten. 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten kondensierten Ring, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring, durch R4 substituiert ist;
    R3 ist aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-4 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 an selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00320001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry sind unabhängig von T-R3 ausgewählt, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 1–3 Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten Ring durch R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette; R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten. 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder kondensierte Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Oxo,
    -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 gewählt sind;
    R3 ist aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder Heteroaryl zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel V:
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 N, CRa oder CH ist und Z2 N oder CH ist vorausgesetzt, dass eines von Z1 oder Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um besagten, an Ring C kondensierten Ring zu bilden;
    Rx und Ry sind unabhängig von T-R3 ausgewählt, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten durch Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an besagten kondensierten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
    -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3 ist aus -R, Halogen, -OR, C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-4 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat),
    -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten an Ring C kondensierten Ring zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt; und Ra ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2, oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen der Formel V können durch Spezifizierung von Z1 und Z2, wie nachfolgend dargestellt, dargestellt werden:
  • Figure 00370001
  • Wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel V zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann zählen zu den bevorzugten Rx/Ry Ringen ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger, ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dies liefert ein bizyklisches Ringsystem mit einem Pyrimidinring.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel VI:
    Figure 00370002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ist ausgewählt aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition an Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist zu bilden;
    Ry ist T-R3;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten. 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten, durch R2 und R2' gebildeten Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
    -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C3-10 Carbocyclyl, C6-10 Aryl einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat),
    -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 ist unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt;
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel VIa:
    Figure 00400001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    G ist Ring C oder Ring D;
    Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C ist unabhängig durch -R5 substituiert und zwei benachbarte Substituenten an Ring C werden gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl-
    oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition im Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist, zu bilden
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat),
    -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R,
    oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert, ist zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 ist unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt;
  • Eine andere Ausführungsform, dieser Erfindung, betrifft die Verbindungen der Formel VII:
    Figure 00420001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C ist unabhängig durch -R5 substituiert und zwei benachbarte Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst und bilden den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist;
    Ry ist Wasserstoff oder T-R3'';
    T ist eine Valenzbindung, Wasserstoff oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff für den besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3'' ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C3-10 Carbocyclyl, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat),
    -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff werden mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 ist unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6,
    -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt; und
    jedes R9 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat) -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt.
  • Bevorzugte Ry der Gruppen von Formel VII beinhalten T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist. Zu bevorzugten R3'' Gruppen zählen eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C3-6 Carbocyclyl, Phenyl oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist. Beispiele von bevorzugten Ry beinhalten 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Cyclopropyl und ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie z.B. Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl.
  • Die R2 und R2' Gruppen der Formel VII können zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dadurch wird ein bizyklisches System mit einem Pyrazolring bereitgestellt. Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Verbindungen der Formel VII mit einem pyrazolhaltigen bizyklischen Ringsystem veranschaulicht:
  • Figure 00450001
  • Zu bevorzugten Substituenten für den kondensierten R2/R2' Ring zählen ein oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-4 alkyl,
    -C1-4 Haloalkyl, NO2, -O(C1-4 Alkyl), -CO2(C1-4 Alkyl), -CN, -SO2(C1-4 Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4 Alkyl), NHC(O)(C1-4 Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3 Alkyl), wobei das (C1-4 Alkyl) eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist. Die (C1-3 Alkyl) Gruppe ist bevorzugsweise Methyl.
  • Wenn das Pyrazol-Ringsystem der Formel VII monozyklisch ist, dann zählen zu den bevorzugten R2 Gruppen Wasserstoff, C1-4 aliphatisch, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl) carbonyl. Beispiele solcher bevorzugter R2 Substituenten beinhalten Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(Cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl), CONH(4-Tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2, und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2' Gruppe ist Wasserstoff.
  • Wenn G Ring C ist, dann sind die bevorzugten Ring C Gruppen der Formel VII Phenyl und Pyridinyl. Wenn zwei benachbarte Substituenten an Ring C zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist Ring C in einem bizyklischen Ringsystem enthalten. Bevorzugte kondensierte Ringe beinhalten einen Benzo- oder Pyridoring. Solche Ringe werden bevorzugt an Ortho- und Metapositionen von Ring C kondensiert. Beispiele von bevorzugten bizyklischen Ring C Systemen beinhalten Naphthyl und Isochinolinyl. Bevorzugte R1 Gruppen beinhalten -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2
    -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, oder -NHSO2R6. Wenn R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe ist, dann stellt Halogen den am meisten bevorzugten Substituenten dar. Beispiele für bevorzugte R1 Gruppen beinhalten -CF3, -Cl, -F, -CN, -COCH3, -OCH3, -OH, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF2CH3, Cyclohexyl, t-Butyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -C≡CH, -C≡C-CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -N(CH3)2, -CO2CH3, -CONH2, -NHCOCH3, -OC(O)NH2, -NHSO2CH3, und -OCF3.
  • Zu bevorzugten R5 Substituenten an Ring C, falls vorhanden, zählen -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, und -N(R4)SO2R. Weitere bevorzugte R5 Substituenten umfassen -Cl, -F, -CN, CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch), -N(C1-4 aliphatisch), -O(C1-4 Aliphat), -C1-4 Aliphat, und -CO2(C1-4 Aliphat). Zu Beispielen solcher bevorzugter R5 Substituenten zählen -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OEt, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl und -CO2Et.
  • Wenn G Ring D ist, zählen zu bevorzugten Ring D monozyklischen Ringe der Formel VII substituierte und unsubstituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Thienyl-, Azepanyl- und Morpholinylringe. Wenn zwei benachbarte Substituenten an Ring D zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist das Ring D System bizyklisch. Zu bevorzugten Ring D bizyklischen Ringen der Formel VII zählen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl und Naphthyl. Zu Beispielen von noch mehr bevorzugten bizyklischen Ring D Systeme zählen Naphthyl und Isochinolinyl.
  • Bevorzugte Substituenten von Ring D beinhalten einen oder mehrere der Folgenden: Halogen, Oxo, CN, -NO2, -N(R4)2, CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -SR, -OR, -C(O)R, der eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus
    5–6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C6-10 aliphatisch ausgewählt ist. Zu noch mehr bevorzugten Ring D Substituenten zählen -Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus 5–6 gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder C6-10 aliphatisch ausgewählt ist. Zu Beispielen von Ring D Substituenten zählen -OH, Phenyl, Methyl, CH2OH, CH2CH2OH, Pyrrolidinyl, OPh, -CF3, C≡CH, Cl, Br, F, I, NH2, C(O)CH3, i-Prophyl, tert-Butyl SEt, OMe, N(Me)2, Methylendioxy und Ethylendioxy.
  • Bevorzugte Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere, bevorzugterweise über alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert wird, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem aus einem Naphthyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylring ausgewählt, und R1 ist -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, oder -NHSO2R6; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthylring ausgewählt ist;
    • (b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist; und
    • (c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden.
  • Bevorzugtere Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere, bevorzugterweise alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert wird, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklischen Ringsystem bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem ein Naphthylring, und R1 ist -Halogen, eine C1-6 halogenaliphatische Gruppe, eine C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl oder -CN; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ausgewählt ist;
    • (b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einem C3-6 Carbocyclyl-, Phenyl- oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist;
    • (c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden; und
    • (d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R ausgewählt ist.
  • Noch mehr bevorzugte Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere, bevorzugterweise alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind, aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einem Phenyl- oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist;
    • (b) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklischen Ringsystem bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem ein Naphthylring, und R1 ist -Halogen, eine C1-4 aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder -CN; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl ausgewählt ist;
    • (c) R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halogen, -N(R4)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 Halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4 alkyl), -CO2(C1-4 alkyl), -CN, -SO2(C1-4 alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH7, -NH2SO2(C1-4 alkyl), -NHC(O)(C1-4 alkyl), -C(O)NH2, oder -CO(C1-4 alkyl) substituiert ist, wobei das (C1-4 Alkyl) eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist; und
    • (d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch), -N(C1-4 aliphatisch)2, -O(C1-4 aliphatisch), C1-4 aliphatisch und -CO2(C1-4 aliphatisch) ausgewählt ist.
  • Typische Verbindungen der Formel VII sind in Tabelle 6 unten dargestellt.
  • Tabelle 6.
    Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung der Formel VII und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bereit.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der GSK-3 Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung bei beim Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3 Inhibitor gelindert wird.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Verbessern der Glycogensynthese und/oder Senken des Blutzuckerspiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere für diabetische Patienten nützlich.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere zum Anhalten und Verlangsamen des Fortschreitens der Alzheimerschen Krankheit nützlich.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung die aus einer Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Phosphorylation von β-Catenin in einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Aurora-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem Aurora-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung von Krebs, wie z.B. Kolonkrebs, Eierstockkrebs und Brustkrebs nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der CDK-2 Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung von Krebs, der Alzheimerschen Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriase, Atheriosklerose, Alopezie und Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis nützlich.
  • Ein weiteres Verfahren betrifft die Hemmung der Aktivität von GSK-3, Aurora oder CDK-2 in einer biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit dem GSK-3 oder Aurora-Inhibitor der Formel VII, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, in einer Menge, die wirksam ist, die GSK-3, Aurora oder CDK-2 zu hemmen, aufweist.
  • Jeder der vorgenannten Aspekte zur Hemmung von GSK-3, Aurora oder CDK-2, oder zur Behandlung einer Krankheit, die dadurch gelindert wird, wird vorzugsweise mit der bevorzugten Verbindung der Formel VII, wie unten beschrieben ist, durchgeführt.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der Formel VIII:
    Figure 00540001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 N oder CR9 ist, Z2 ist N oder CH, und Z3 ist N oder CRx, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z3 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C ist unabhängig durch -R5 substituiert und zwei benachbarte Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3
    Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Halogen, Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe gewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst und bilden den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist;
    Rx ist T-R3;
    T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette;
    R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
    -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    R3 ist aus -R, Halogen, -OR, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-4 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat),
    -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff werden zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C≡N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert, zu bilden;
    V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;
    W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-;
    jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 ist unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6 ausgewählt; und
    R9 ist aus -R, Halogen -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat) -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln VIIIa, VIIIb, VIIIc und VIIId, wie nachfolgend dargestellt:
  • Figure 00560001
  • Die vorstehenden Formel I Verbindungen beinhalten einen Pyrazolring, der die R2 und R2' Substituenten trägt. Bei ihrer Suche nach weiteren Inhibitoren der Proteinkinasen GSK und Aurora, haben die Antragsteller versucht, den Pyrazolrest von Formel I durch andere heteroaromatische Ringe zu ersetzen. Es wurde entdeckt, dass eine der effektiveren Pyrazolringersetzungen ein Triazolring ist. Inhibitoren mit diesem Triazolring sind sonst strukturell ähnlich den Formel I Verbindungen und werden durch die allgemeine Formel IX dargestellt:
    Figure 00570001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder CR9 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, vorausgesetzt, dass mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazynil, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt ist, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R5 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe gewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind und den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist bilden;
    Rx und Ry unabhängig von T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 0–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 –R oder -T-W-R6 ist;
    R3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist, oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert, zu bilden;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6 ausgewählt; und
    R9 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch) -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen von Formel IX können in alternativen tautomeren Formen auftreten, wie in den Tautomeren 1–3 nachfolgend dargestellt. Wenn nicht anderweitig angegeben, beinhaltet die Darstellung eines dieser Tautomere automatisch auch die anderen beiden Tautomere.
  • Figure 00590001
  • Die Rx und Ry Gruppen von Formel IX können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem mit Ring A bietet.
  • Eine Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt und die insbesondere nützlich für die Behandlung von GSK3-bedingten Krankheiten ist, betrifft die Verbindungen von Formel X, wobei Ring A ein Pyrimidinring ist:
    Figure 00600001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazynil, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt ist, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe gewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den mit Ring C kondensierten Ring bilden;
    Rx und Ry unabhängig von T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Truppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist, oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den besagten Ring zu bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen von Formel X sind abgesehen von der Ersetzung des Pyrazolringrests durch den Triazolringrest mit den Formel II Verbindungen strukturell ähnlich.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von Formel XI:
    Figure 00620001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbares Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten Benzoring oder 5–8 gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 aus -R, Halogen, -OR, =O, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Die Verbindungen von Formel XI sind abgesehen von der Ersetzung des Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von Formel III strukturell ähnlich.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von Formel XII:
    Figure 00640001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl,
    Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig von T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 1–3 Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COLOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoff sind mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroaryl zu bilden.
  • Die Verbindungen von Formel XII sind abgesehen von der Ersetzung des Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von Formel IV strukturell ähnlich.
  • Eine andere Ausführungsform, die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von Formel XIII:
    Figure 00660001
    oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff, CRa oder CH ist, und Z2 Stickstoff oder CH ist; vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazynil, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt ist, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R1 gewählt sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe gewählt, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind und den besagten Ring bilden, der mit Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig von T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch) -N(R7)N(R7)2, -C=NN(R7)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2 ausgewählt;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist, oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den besagten Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, C(R6)2S, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 am selben Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt ist; und
    Ra aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch) -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2, oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist, ausgewählt.
  • Die Verbindungen von Formel XIII können durch Spezifizierung von Z1 und Z2, wie nachfolgend dargestellt, wiedergegeben werden:
  • Figure 00680001
  • Die Verbindungen von Formel XIII sind abgesehen von der Ersetzung des Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von Formel V strukturell ähnlich.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können anhand der nachfolgend beschriebenen Synthetischen Verfahren, anhand der in diesem Dokument beschriebenen Synthetischen Beispiele oder auf Grundlage allgemeiner Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Allgemeine Synthetische Verfahren
  • Die nachfolgenden allgemeinen synthetischen Verfahren bieten eine Reihe von allgemeinen Reaktionswegen, die zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung verwendet wurden. Die nachfolgenden Verfahren A–F sind insbesondere nützlich zum Herstellen von Formel II Verbindungen. In den meisten Fällen wird Ring C als ein Phenylring gezeichnet, der einen Ortho-R1 Substituenten trägt. Einem Fachmann wird es jedoch klar sein, dass Verbindungen mit anderen Ring C Gruppen auf ähnliche Art und Weise gewonnen werden können. Verfahren analog zu den Verfahren A–F sind außerdem nützlich für die Herstellung von anderen Verbindungen dieser Erfindung. Die nachfolgenden Verfahren F–I sind insbesondere nützlich für die Herstellung von Verbindungen von Formel III oder IV.
  • Verfahren A
    Figure 00690001
  • Verfahren A ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Ring C ein Aryl- oder Heteroarylring ist. Die Herstellung Ausgangsstoffes Dichloropyrimidin 1 kann auf ähnliche Art und Weise erreicht werden wie in Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121–3124 beschrieben. Das Chlor an Position 4 von Zwischenprodukt 1 kann durch ein Aminopyrazol oder Aminoindazol ersetzt werden, um Zwischenprodukt 2 auf ähnliche Art und Weise wie in J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995) beschrieben, zu erstellen. Ring C wird dann unter Verwendung von Bor-Ester unter Palladiumkatalyse eingebaut (siehe Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117–8126). Diese Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
  • Eine Suspension von 1H-Chinazolin-2,4-dion (10,0 g; 61,7 mmol) in POCl3 (60 ml; 644 mmol) und N,N-Dimethylanilin (8 mL; 63,1 mmol) wird unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Überschüssiges POCl3 wird unter Vakuum verdampft, die Reste werden in Eis gegossen und der Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt. Das rohe, feste 2,4-Dichlorochinazolin-Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dichloro-Chinazolin (3,3 g; 16,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol (150 mL) wird 5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl Amin (3,2 g; 32,9 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und der resultierende Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, und im Vakuum getrocknet, um (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
  • Zu einer Lösung von (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl)-Amin (50 mg; 0,19 mmol) in DMF (1,0 mL) werden die gewünschte Arylborsäure (0,38 mmol), 2 M Na2CO3 (0,96 mmol) und Tri-t-Butylphosphin (0,19 mmol) hinzugefügt. Unter Stickstoff wird PdCl2 (dppf) (0,011 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann für 5 bis 10 Stunden auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (2 mL) geschüttet. Der resultierende Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit HPLC gereinigt.
  • Verfahren B
    Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Die Verfahren B bis F beschreiben Wege, bei dem das Pyrazolringsystem erst eingebaut wird, nachdem Ring C und der Pyrimidinringteil gebildet wurden. 4-Chloropyrimidin 4 ist ein vielseitiges Zwischenprodukt, das einfach aus Pyrimidinon 3 gewonnen wird, wie in Verfahren B(i) dargestellt. Diese Reaktionssequenz ist im Allgemeinen für eine Vielzahl von Ring C Gruppen, darunter aliphatische, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl anwendbar. Siehe J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995).
  • Für Chinazolinringsysteme (bei denen Rx und Ry zusammengefasst werden, um einen Benzoring zu bilden) kann das nützliche Zwischenprodukt 6 durch Kondensierung einer Anthranilsäure oder ihrer Derivate mit einem Benzamidin, wie in Verfahren B(ii) dargestellt, oder durch Kondensierung eines Benzoylchlorids mit einem Anthranilamid, wie in Verfahren B(iii) dargestellt, gewonnen werden. Viele substituierte Anthranilsäure, Anthranilamid, Benzamidin und Benzoylchlorid Stratmaterialien können durch bekannte Verfahren gewonnen werden. Siehe Aust. J. Chem., 38, 467–474 and J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995). Verfahren B(iii) ist in der folgenden Vorgehensweise dargestellt.
  • Zu einer Lösung von Anthranilamid (33 mmol) in THF und CH2Cl2 (1:1, 70 mL) werden bei Raumtemperatur das gewünschte Benzoylchlorid (33 mmol) und Triethylamin (99 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird für ca. 14 Stunden verrührt. Das resultierende Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt, mit CH2Cl2 und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe 2-Benzoylaminobenzamid kann ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • Zu einer Lösung des obigen Produkts (13 mmol) in Ethanol (50 mL) wird bei Raumtemperatur NaOEt (26 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss für 48 bis 96 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird unter Verwendung von konzentrierter HCl auf pH 7 neutralisiert. Das Produkt wird dann mittels Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 2-Phenyl-3H-Chinazolin-4-on zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Zu einer Lösung des vorstehenden Rohprodukts (12 mmol) in POCl3 (120 mmol) wird Tri-n-Propylamin (24 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen POCl3 mittels Verdampfung werden die Reste in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N NaOH (zwei Mal) und Wasser (zwei Mal) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und das Rohprodukt wird mittels Flash-Cchromatographie gereinigt (Eluierung mit 10% von Ethylacetat in Hexanen), um 4-Chloro-2-Aryl Chinazolin zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 4-Chloro-2-Aryl Chinazolin (0,16 mmol) in DMF (oder THF, Ethanol) (1 mL) wird das gewünschte Aminopyrazol oder Aminoindazol (0,32 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird in DMF (oder THF unter Rückfluss) für 16 h auf 100 bis 110°C (oder in Ethanol für 16 h auf 130–160°C) erhitzt und dann in Wasser (2 mL) geschüttet. Der Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt und durch HPLC gereinigt.
  • Verfahren C
    Figure 00730001
  • Verfahren D(i)
    Figure 00730002
  • Die vorstehenden Verfahren C und D(i) verwenden die β-Ketoester 8 bzw. 10 als Pyrimidinonvorläufer. Die Substitutionsmuster der Rx und Ry Gruppen am Pyrimidinonring werden umgekehrt, wenn anstelle des entsprechenden β-Ketoesters 10 ein Chlorocrotonat 11 (Synth. Comm, (1986), 997–1002) mit dem gewünschten Benzamidin kondensiert wird. Diese Verfahren werden durch die folgende allgemeine Vorgehensweise dargestellt.
  • Zu einer Lösung von β-Ketoester (5,2 mmol) und Amidiniumchlorid (5,7 mmol) in Ethanol (5 mL) wird das Natriumethoxid (7,8 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird in unter Rückfluss für 7–14 h erhitzt. Nach dem Verdunsten wird der resultierende Rückstand in Wasser gelöst, mit konzentrierter HCl auf pH 6 angesäuert und dann gefiltert, um ein festes Produkt 2-Aryl-3H-Pyrimidin-4-on (Ausbeute 75–87%) zu erhalten, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden kann, falls erforderlich. Zu diesem Pyrimidinon (3,7 mmol) werden POCl3 (4 mL) und n-Pr3N (1,4 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rückfluss für 1 h erhitzt. Nach Verdunstung des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit 1 N NaoH-Lösung (drei Mal) und NaHCO3 (ein Mal) gewaschen, und dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rest wird mittels Flash-Säulenchromatographie bei einer Eluierung mit 10% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um 2-Aryl-4-Chloro-Pyrimidin als blassgelben Sirup zu erhalten. Dieses Rohprodukt kann mit einem 3-Aminopyrazol oder 3-Aminoindazol wie vorstehend beschrieben behandelt werden.
  • Verfahren D(ii)
    Figure 00740001
  • Das vorstehende Verfahren D(ii) zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wie Verbindung 40, wobei Ry N(R4)2 ist. Siehe Il Farmaco, 52 (1) 61–65 (1997). Die Ersetzung der 6-Chloro Gruppe wird hier unter Verwendung von Morpholin veranschaulicht. Diese Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
  • Zu einer Lösung von 2-Methylmalonsäurediethylester (5 mmol) und Natriumethoxid (15 mmol) wird das entsprechende Amidinsalz (5 mmol) in Ethanol (10 mL) hinzugefügt und die Reaktion wird bei R für 2–24 Stunden erhitzt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 2 N HCl angesäuert. Der resultierende Niederschlag wird abgefiltert und mittels Flash-Chromatographie (Ausbeute 5–35%) weiter gereinigt, um das Pyrimidindion 37 zu erhalten. Zu 37 (1,6 mmol) werden POCl3 (32 mmol) und Tri-n-Propylamin (6,4 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wird für 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Verdunsten des überschüssigen POCl3 wird der Rest in Ethylacetat gelöst, mit 1 N NaOH basisch gemacht, getrennt und die wässrige Phase wird zwei weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen werden getrocknet (Natriumsulfat) und verdampft. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie ergibt das Dichloropyrimidin (38) als ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 23%.
  • Eine Lösung von 38 (0,33 mmol) in Methanol (5 mL) wird mit einem Amin behandelt, wobei hier exemplarisch Morpholin (0,64 mmol) verwendet wird, und für 1 h unter Rücklauf gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rest mittels Flash-Chromatographie gereinigt, um das Mono-Chloropyrimidin 39 als ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 75% zu erhalten. Das Mono-Chloropyrimidin, 39, (0,19 mmol) kann mit einer 3-Aminopyrazol- oder 3-Aminoindazolverbidnung auf eine Art und Weise, die im Wesentlichen den oben beschriebenen Verfahren A und B ähnlich ist, behandelt werden.
  • Verfahren E
    Figure 00750001
  • Wie in Verfahren E dargestellt, kann ein Acylisocyanat 12 mit einem Enamin kondensiert werden, um Pyrimidinon 9 zu erhalten (J. Org. Chem (1993), 58, 414–418; J. Med. Chem., (1992), 35, 1515–1520; J. Org. Chem., 91967, 32, 313–214). Dieses Verfahren wird durch die folgende allgemeine Vorgehensweise dargestellt.
  • Das Enamin wird gemäß [W. White, et al, J. Org Chem. (1967), 32, 213–214] vorbereitet. Das Acylisocyanat wird entsprechend [G Bradley, et al, J Med. Chem. (1992), 35, 1515–1520 vorbereitet. Die Kupplungsreaktion folgt dann der Vorgehensweise von S Kawamura, et al, J. Org. Chem, (1993), 58, 414–418. Zu dem Enamin (10 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL) bei 0°C unter Stickstoff wird tropfenweise über 5 min eine Lösung aus Acylisocyanat (10 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) hinzugefügt. Nach dem Rühren über 0,5 h wird Essigsäure (30 mL) hinzugefügt, gefolgt von Ammoniumacetat (50 mmol). Die Mischung wird unter Rücklauf für 2 h bei kontinuierlicher Entfernung des Tetrahydrofurans gekocht. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur angekühlt und wird in Wasser (100 mL) geschüttet. Der Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um das 2-Aryl-3H-Pyrimidin-4-on zu erhalten.
  • Verfahren F
    Figure 00760001
  • Das Verfahren F zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Rx und Ry zusammengefasst werden, um einen 5–8 gliedrigen, teilweise ungesättigten, gesättigten oder ungesättigten Ring mit 1–3 Heteroatomen zu bilden. Die Kondensation einer 2-Amino-Carboxylsäure, wie z.B. 2-Amino-Nikotinsäure 13, und eines Säurechlorids 7 erzeugt ein Oxazinon 14. Die Behandlung von 14 mit Ammoniumhydroxid ergibt das Benzamid 15, das zu einem 2-(substituiert)-Pyrido[2,3-d][1,3]Pyrimidin-4-on 16 cyclisiert werden kann. Dieses Verfahren ist durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
  • 2-(Trifluoromethyl)Benzoylchlorid (4,2 ml; 29,2 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminonikotinsäure (2,04 g; 14,76 mmol) in 20 ml Pyridin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 30 min auf 158°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wird in 200 ml Wasser geschüttet und es bildet sich ein Öl, das beim Verrühren erstarrt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Produkt wird getrocknet, um 2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrido[2,3-d][1,3]Oxazin-4-on (2,56 g; Ausbeute 60%) zu ergeben, das im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • 2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrido[2,3-d][1,3]Oxazin-4-on (2,51 g) wird über Nacht in 30-prozentigem Ammoniumhydroxid (25 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und mit Wasser und Diethylether gespült. Der Niederschlag wird über Nacht in Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluoromethyl-Benzoylamino)-Nikotinamid (850 mg; Ausbeute 33%) zu erhalten.
  • 2-(2-Trifluoromethyl-Benzoylamino)-Nikotinamid (800 mg; 2,6 mmol) wird in 10 ml Ethanol gelöst. Kaliumethoxid (435 mg; 5,2 mmol) wird zur Lösung hinzugefügt, die dann bei Rückfluss für 16 h gekocht wird. Die Reaktionsmischung wird in vacuo verdampft, um einen gummiartigen Rest zu erhalten, der in Wasser gelöst wird und mit 10% Natriumhydrogensulfat auf pH 7 angesäuert wird. Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und in Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-on zu erhalten.
  • Verfahren G
  • Die Verfahren G ist analog zu vorstehender Verfahren B(i). Diese Verfahren wird durch die folgende allgemeine Verfahrensweise dargestellt.
  • 2-(3,4-Dichloro-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (1 g; 3,43 mmol) wird in Phosphoroxychlorid (4 mL) suspendiert und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei 110°C verrührt. Die Lösungsmittel werden dann verdampft und der Rest wird vorsichtig mit einer eiskalten, wässrigen, gesättigten Lösung von NaHCO3 behandelt. Der Feststoff wird mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4-Chloro-2-(3,5-Dichloro-Phenyl)-Chinazolin als einen weißen Feststoff (993 mg; 93%) zu erhalten.
  • Zum 4-Chloro-2-(3,5-Dichloro-Phenyl)-Chinazolin (400 mg; 1,29 mmol) in THF (30 mL) wird 3-Amino-5-Methylpyrazol (396 mg; 2,58 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 65°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann verdampft und der Rest wird mit Ethylacetat pulverisiert, gefiltert und mit einer minimalen Menge von Ethanol gewaschen, um [2-(3,4-Dichlorophenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin als weißen Feststoff (311 mg; 65%) zu erhalten: mp 274°C; 1H NMR (DMSO) δ 2.34 (3H, s), 6.69 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.96 (2H, d), 8.39 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, d), 10.51 (1H, s), 12.30 (1H, s); IR (solid) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; MS 370.5 (M + H)+.
  • Das im vorstehenden Schritt verwendete THF Lösungsmittel kann durch andere organische Lösungsmittel ersetzt werden, wie z.B. Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan.
  • Verfahren H
    Figure 00780001
  • Verfahren H zeigt Wege, auf denen eine Ring D Arylgruppe mit einem Halogen (X ist Br oder I) in andere Formel III Verbindungen umgewandelt werden kann. Verfahren H(i) zeigt eine Phenylborsäurekupplung zu Ring D, um Verbindung 18 zu erhalten, und Verfahren H(ii) zeigt eine Acetylenkupplung, um Verbindung 19 zu erhalten. Substituent X in Verbindung 17 kann Brom oder Jod sein. Diese Verfahren werden durch folgende Vorgehensweise dargestellt. Verfahren H(i). Zu einer Mischung von [2-(4-Bromo-Phenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (196 mg; 0,51 mmol) und Phenylborsäure (75 mg; 0,62 mmol) in THF/Wasser (1/1; 4 mL) werden Na2CO3 (219 mg; 2,06 mmol), Triphenylphosphin (9 mg; 1/15 mol-%) und Palladiumacetat (1 mg; 1/135 mol-%) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht auf 80°C erhitzt, die Lösungsmittel werden verdampft und der Rest wird mittels Flashchromatographie (Gradient von CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um (2-Biphenyl-4-yl-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin als einen gelben Feststoff (99 mg; 51%) zu erhalten: (99 mg, 51%): 1H NMR (DMSO) δ 2.37 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.39–7.57 (4H, m), 7.73–7.87 (6H, m), 8.57 (2H, d), 8.67 (1H, d), 10.42 (1H, s), 12.27 (1H, s); MS 378.2 (M + H)+. Verfahren H(ii). Zu einer Mischung von [2-(4-Bromo-Phenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (114 mg; 0,3 mmol) und Trimethylsilylacetylen (147 mg; 1,5 mmol) in DMF (2 mL) werden CuI (1,1 mg; 1/50 mol-%), Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 mg; 1/50 mol-%) und Triethylamin (121 mg; 0,36 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht auf 120°C erhitzt und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rest wird in Ethylacetat pulverisiert und der Fällstoff wird mittels Filtration gesammelt.
  • Dem vorstehenden, in THF (3 mL) gelösten Niederschlag wird Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF; 1,1 äquiv) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für zwei Stunden verrührt und das Lösungsmittel wird verdampft.
  • Der Rest wird mittels Flashchromatographie (Gradient von CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um [2-(4-Ethylphenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin als einen weißen Feststoff (68 mg; 70%) zu erhalten: 1H NMR (DMSO) δ 2.34 (3H, s), 4.36 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.65 (2H, d), 7.84 (2H, m), 8.47 (2H, d), 8.65 (1H, d), 10.43 (1H, s), 12.24 (1H, s), MS 326.1 (M + H)+.
  • Verfahren I
    Figure 00790001
  • Das vorstehende Verfahren I zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ring D ein Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist, der über ein Stickstoffatom direkt mit der Pyrimidin 2-Position verbunden ist. Die Ersetzung der 2-Chloro Gruppe, hier exemplarisch unter Verwendung von Piperidin dargestellt, kann auf eine Art und Weise ausgeführt werden, die der in J. Med. Chem., 38, 2763–2773 (1995) and J. Chem. Soc., 1766–1771 (1948) beschriebenen ähnlich ist. Dieses Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
  • Zu einer Lösung von (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (1 äquivalent; 0,1–0,2 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 mL) wird das gewünschte Amin (3 äquivalente) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird für 6 h bei 100°C belassen und dann mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
  • Verfahren J
    Figure 00800001
  • In Verfahren J oben ist die Herstellung von Verbindungen der Formel V durch die Verschiebung einer Chlorgruppe von einem angemessen substituierten Pyridylring dargestellt. Verfahren J(i) stellt einen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va dar (siehe Indian J. Chem. Sect. B, 35, 8, 1996, 871–873). Verfahren J(ii) entspricht einem Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel Vb (siehe Bioorg. Med. Chem., 6, 12, 1998, 2449–2458). Der Einfachheit halber sind die Chloropyridine 21 und 23 mit einem Phenylsubstituenten dargestellt, der Ring D der Formel V entspricht. Für Fachleute ist zu erkennen, dass Verfahren J außerdem zur Herstellung von Verbindungen der Formel V geeignet ist, bei denen Ring D Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl oder ein anderer Arylring ist. Die Verfahren J wird anhand der folgenden Verfahren veranschaulicht.
  • Verfahren J(i). (5-Methyl-2H-Prazol-3-yl)-(2-Penyl-Chinolin-4-yl)-Amine. Zu 4-Chlor-2-Phenylchinolin (J. Het. Chem., 20, 1983, 121–128)(0.53 g, 2.21 mmol) in Diphenylehter (5 ml) wurde 3-Amino-5-Methylpyrazol (0,43 g, 4,42 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf 200°C erhitzt. Zur abgekühlten Mischung wurde Petroleumether (20 ml) hinzugegeben, der daraus resultierende rohe Niederschlag wurde gefiltert und weiters mit Petroleumether gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Gradient DCM-MeOH) gereinigt, was die Verbindung des Titels als weißen Feststoff ergab: mp 242–244°C; 1H NMR (DMSO) δ 2.27 (3H, s), 6.02 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.53–7.40 (2H, br m), 7.67 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.09 (2H, d), 8.48 (2H, m), 9.20 (1H, s), 12.17 (1H, br s); IR (solid) 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389, MS 301.2 (M + H)+ Verfahren J(ii). (5-Methyl-2M-Pyrazol-3-yl)-(3-Phenyl-Isoquinolin-1-yl)-Amin. Zu 1-Chlor-3-Phenylisochinolin [J. Het. Chem., 20, 1983, 121–128] (0,33 g, 1,36 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurden 3-Amino-5-Methylpyrazol (0,27 g, 2,74 mmol) und Kaliumkarbonat (0,57 g, 4,13 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Großteil des DMF wurde verdampft. Der Rückstand wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Der Rohstoff wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Gradient DCM-MeOH) gereinigt, um die Verbindung des Titels als farbloses Öl zu ergeben; 1H NMR (MeOD) δ 2.23 (3H, s), 5.61 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.07 (1H, d), 8.19 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.54 (1H, d); MS 301.2 (M + H)+.
  • Verfahren K
    Figure 00810001
  • Verfahren K zeigt einen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI. Ein vielseitiges Ausgangsmaterial ist dabei 2,4,6-Trichlor-[1,3,5]Triazin 25, bei dem die Chlorsubstituenten nacheinander ersetzt werden können. Die Ersetztung eines der Chlore durch ein Aryl-Grignard-Reagens oder eine Aryl-Bor-Säure wird in der PCT-Patentanmeldung WO 01/25220 und in Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950) beschrieben. Die Erstetzung eines der Chlore durch einen Heteroarylring wird in WO 01/25220; J. Het. Chem., 11, 417 (1974); and Tetrahedron 31, 1879 (1975) beschrieben. Aus diesen Reaktionen geht ein 2,4-Dichlor-(6-substituiert)[1,3,5]Triazin 26 hervor, das ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI darstellt. Alternativ kann das Zwischenprodukt 26 auch durch die Bildung eines Triazinrings mit bekannten Verfahren erzeugt werden. Siehe US patent 2,832,779; and US patent 2,691020 together with J. Am. Chem. Soc. 60, 1656 (1938). Eines der Chlore von 26 wiederum kann wie oben beschrieben verschoben werden, so dass sich 2-Chlor-(4,6-disubstituiert)[1,3,5]Triazin 27 ergibt. Durch die Behandlung von 27 mit einem geeigneten Aminopyrazol ergibt sich die gewünschte Verbindung der Formel VI.
  • Verfahren L
    Figure 00820001
  • Verfahren L stellt einen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII dar. Zu Veranschaulichungszwecken wird das Trifluormethlychalkon 28 als Ausgangsmaterial verwendet; für Fachleute ist jedoch zu erkennen, dass anstelle des Trifluormethylphenyls und der Phenylringe von Verbindung 28 auch andere Ringe verwendet werden könnten. Substituierte Chalkone können anhand bekannter Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in Indian J. Chemistry, 32B, 449 (1993) beschrieben. Durch Kondensierung eines Chalkons mit Harnstoff entsteht das Pyrimidinon 29, das mit POCl3 behandelt werden kann, um das Chloropyrimidin 30 zu ergeben. Siehe J. Chem. Eng. Data, 30 (4) 512 (1985) and Egypt. J. Chem., 37 (3), 283 (1994). Bei einem alternativen Ansatz zur Verbindung 30 wird einer der am Pyrimidin hängenden Arylringe durch Ersetzen der 4-Chlor-Gruppe des 2,4-Dichlor-(6-Aryl)-Pyrimidins durch eine Aryl-Bor-Säure unter Verwendung eines Palladiumkatalysators wie (Ph3P)4Pd bei Vorhandensein einer Base wie Natriumcarbonat eingebaut, wie in Bioorg. Med. Lett., 9 (7), 1057 (1999) beschrieben. Das Ersetzen des Chlors von Verbindung 30 durch ein geeignetes Aminopyrazol ergibt Verbindungen dieser Erfindung, z.B. die Verbindung 31. Der letzte Schritt dieses Verfahrens lässt sich anhand des folgenden Verfahrens veranschaulichen. [4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-Pyrimidin-2-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-Amine. Zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-Pyrimidin (hergestellt unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Eur. J. Med. Chem., 26 (7) 729 (1991) beschriebenen)(222 mg, 1.05 mmol) in BuOH (5 ml) wurde 3-Amino-5-Methyl-2H-Pyrazol (305 mg, 3,15 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde verdampft, und die Rückstände wurden in einer Ethanol-Wasser-Mischung (1/3, 4 ml) aufgelöst. Kaliumkarbonat (57 mg, 0,41 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die daraus resultierende Suspension wurde gefiltert, zweimal mit Wasser gewaschen und zweimal mit Ether gespült, um die Verbindung des Titels als weißen Feststoff (143 mg, 50%) zu ergeben: mp 193–195°C; 1H NMR (DMSO) δ 0.91 (3H, d), 1.04 (2H, m), 1.67 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.83 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.19 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.80 (1H, br s), 11.71 (1H, s); IR (solid) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246; MS 273,3 (M + H)+.
  • Verfahren M
    Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Das Verfahren M bietet Wege zur Gewinnung von Verbindungen der Formel VIII. Ein allgemeines Verfahren zum Ersetzen des Chlors eines 4-Chloro-6-substituiert-Pyridazins, 32, durch ein angemessen substituiertes Pyrazol zur Gewinnung von VIIIa wird in J. Het. Chem., 20, 1473, (1983) beschrieben. Analoge Reaktionen lassen sich wie folgt durchführen: (a) mit 3-Chloro-5-substituiert-Pyridazin, 33, zur Gewinnung von VIIIb, beschrieben in J. Med. Chem., 41 (3), 311 (1998); (b) mit 5-Chloro-3-substituiert-[1,2,4]Triazin, 34, zur Gewinnung von VIIIc, beschrieben in Heterocycles, 26 (12), 3259 (1987) und; (c) mit 3-Chloro-5-substituiert-[1,2,4]Triazin, 35, zur Gewinnung von VIIId, beschrieben in Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect. B, 26, 496 (1987); and Agric. Biol. Chem., 54 (12), 3367 (1990). Ein alternatives Verfahren für Verbindungen der Formel VIIIc wird in Indian J. Chem. Sect. B, 29 (5), 435 (1990) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel IX werden anhand von Verfahren hergestellt, die den oben für die pyrazolhaltigen Verbindungen der Formel I beschrieben im Wesentlichen ähneln. Zur Herstellung der triazolhaltigen Verbindungen der Formel IX können die Verfahren A–J verwendet werden, wobei die Amino-Pyrazol-Verbindung durch eine Amino-Triazol-Verbindung ersetzt wird. Diese Verfahren werden durch die Synthesebeispiele 415–422 weiter unten näher veranschaulicht. Das Amino-Triazol-Zwischenprodukt kann durch die in J. Org. Chem. USSR, 27, 952–957 (1991) beschriebenen Verfahren gewonnen werden.
  • Bestimmte synthetische Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Proteinkinaseinhibitoren dieser Erfindung geeignet sind, sind neu. Demzufolge betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine 3-Aminoindazol-Verbindung der Formel A:
    Figure 00850001
    wobei R10 ein bis drei Substituent(en) ist, die jeweils unabhängig aus Fluor, Brom, C1-6 Halogenalkyl, Vitro und 1-Pyrrrolyl ausgewählt sind. Beispiele für derartige Verbindungen sind u. a.:
  • Figure 00850002
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine 4-Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel B:
    Figure 00860001
    wobei Rx und Ry wie oben definiert sind; R1 aus Cl, F, CF3, CN und NO2 ausgewählt ist; und ist ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, F, CF3, NO2 und CN; vorausgesetzt, dass R1 und R5; R1 und R7 nicht gleichzeitig Cl sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen der Formel B aufgeführt:
  • Figure 00860002
  • Figure 00870001
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel C:
    Figure 00880001
    wobei Rx, Ry, R2 und R2' wie oben definiert sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen der Formel C aufgeführt:
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel D:
    Figure 00900002
    wobei R5, Rx und Ry wie oben definiert sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen der Formel D sowie weitere nützliche Pyrimidinon-Zwischenprodukte aufgeführt:
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Um die im vorliegenden Dokument beschriebene Erfindung verständlicher zu machen, werden im Folgenden einige Beispiele angeführt. Diese Beispiele dienen ausschließlich der Veranschaulichung und sind nicht dahingehend auszulegen, dass sie diese Erfindung in jeglicher Weise eingrenzen.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Bei der Analyse der Verbindungen wurden folgende HPLC-Verfahren wie in den nachstehenden Synthesebeispielen erläutert verwendet. Der Begriff „Rt" steht, wie hierin verwendet, für die bei Verwendung der ausgegebenen HPLC-Verfahren für die Verbindung beobachtete Retentionszeit.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C18, 3 um, 2,1 × 50 mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitrilt, 0,1% TFA) auf 100% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 4,0 min., 1,4 min. lang auf 100% Acetonitril halten, und Rückkehr zum Ausgangszustand. Gesamtlauftzeit 7,0 min. Durchflussgeschwindigkeit 0,8 ml/min.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Dynamax" von Rainin.
    • Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitril, 0,1% TFA) auf 100% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 20 min., 7,0 min. lang auf 100% Acetonitril halten, und Rückkehr zum Ausgangszustand. Gesamtlaufzeit 31,5 min. Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonitril (mit 0,1% TFA) auf 50% Wasser (0,1% TFA), 50% Acetonitril (mit 0,1% TFA) von über 20 min., 8,0 min. lang halten, und Rückkehr zum Ausgangszustand. Gesamtlaufzeit 30 min. Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50 mm, S5, 120 A.
    • Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (mit 0,1% Ameisensäure) auf 10% Wasser (0,1% Ameisensäure), 90% Acetonitril (mit 0,1% Ameisensäure) über 5,0 min., 0,8 min. lang halten, und Rückkehr zum Ausgangszustand. Gesamtdauer 7,0 min. Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
    • Gradient: Elution 100% Wasser (0,1% TFA) auf 5% Wasser (0,1% TFA), 95% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 2,1 min., nach 2,3 min. zum Ausgangszustand zurückkehren.
    • Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
  • Beispiel 216 6-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A1): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,45 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,03 (M + H); H; HPLC-Verfahren A, Rt 2,00 min.
  • Beispiel 217 5-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A2): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,01 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 1,93 min.
  • Beispiel 218 5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl-amin (A3): 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,22 (dd, J = 2,0, 8,45 Hz, 1H) 7,04–6,87 (m, 1H); LC-MS (ES+) 169,95 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 2,94 min.
  • Beispiel 219 7-Fluoro-1H-Indazol-3-ylamin (A4): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H) 5,40 (s, 2H) ppm; LCMS (ES+) 152,01 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,00 min.
  • Beispiel 220 7-Fluoro-6-Trifluoromethyl-1H-Indazol-3-ylamin (A5): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,5 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,85 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 220,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,899 min.
  • Beispiel 221 6-Bromo-1H-Indazol-3-ylamin (A6): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,5 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,45 (br s, 1H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,441 min.
  • Beispiel 222 4-Fluoro-1H-Indazol-3-ylamin (A7): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,7 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,7 (br, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,20 (br s, 2H) ppm; MS (FIA) 152,0 (M + H); Verfahren A, Rt 2,256 min.
  • Beispiel 223 5-Bromo-1H-Indazol-3-ylamin (A8): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,55 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) 5,45 (br s, 2H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M + H); Verfahren A, Rt 2,451 min.
  • Beispiel 224 5-Vitro-1H-Indazol-3-ylamin (A9): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,15 (br s, 1H) ppm; Verfahren A, Rt 2,184 min.
  • Beispiel 225 4-Pyrrol-1-yl-1H-Indazol-3-ylamin (A10): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,20 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,30 (d, 1H) ppm; Verfahren A, Rt 2,625 min.
  • Beispiel 226 4-Chloro-5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B1): Aufbereitet zur Erzeugung eines farblosen Öls in 75%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) ppm, MS (FIA) 287,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,891 min.
  • Beispiel 227 4-Chloro-2-(2-Chloro-Phenyl)-5,6-Dimethyl-Pyrimidin (B2): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelb-orangen Öls in 71%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 253,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt Rt 4,156 min.
  • Beispiel 228 4-Chloro-6-Methyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B3): Aufbereitet zur Erzeugung eines blassgelben Öls in 68%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm, MS (FIA) 273,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,746 min.
  • Beispiel 229 4-Chloro-6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B4): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 22%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,2 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 341,0 (M + H).
  • Beispiel 230 4-Chloro-6-Phenyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B5): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 53%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H) ppm; MS (FIA) 335,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,393 min.
  • Beispiel 231 4-Chlor-2-(2,4-Dichloro-Phenyl)-5,6-Dimethyl-Pyrimidin (B6): Aufbereitet zur Erzeugung eines weißen Feststoffs in 91%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 287, 289 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,140 min.
  • Beispiel 232 4-Chloro-6-(2-Chloro-Phenyl)-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B7): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 52%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 369,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,426 min.
  • Beispiel 233 4-Chloro-6-(2-Fluor-Phenyl)-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B8): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 95%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 353,0 (M + H).
  • Beispiel 234 4-Chloro-6-Pyridin-2-yl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B9): Aufbereitet zur Erzeugung eines blassgelben Feststoffs in 50%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,68 (m, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 336,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,575 min.
  • Beispiel 235 6-Benzyl-4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-Pyrid[4,3-d]Pyrimidin (B10): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,80 (t, 2H) ppm LCMS (ES+) 404,17 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,18 min.
  • Beispiel 236 7-Benzyl-4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-Pyrido[3,4-d]Pyrimidin (B11): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2.79 (t, 2H) ppm. MS (ES+) 404,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min.
  • Beispiel 237 4-Chloro-2-(4-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B12): 1HNMR (500 MHz, DC3OD) δ 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20–8,05 (m, 2H), 8,05–7,82 (m, 2H), 7,71–7,51 (m, 2H). LC-MS (ES+) 327,09 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,56 min.
  • Beispiel 238 4-Chloro-2-(2-Chloro-5-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B13): LC-MS (ES+) 342,97 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,91 min.
  • Beispiel 239 4-Chloro-2-(2-Chloro-4-Nitro-Phenyl)-Chinazolin (B14): LC-MS (ES+) 319,98 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,45 min.
  • Beispiel 240 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B15): Aufbereitet in 57%-iger Ausbeute. Weißer Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H), 8,20 (td, 1H), 8,37 (m, 1H); EI-MS 308,9 (M).
  • Beispiel 241 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin (B16): Aufbereitet in 22%-iger Ausbeute. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (m, H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,71 (d, 1H). EI-MS 299,0 (M + H).
  • Beispiel 242 4-Chloro-2-(2-Chloro-Phenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin (B17): Aufbereitet gemäß Verfahren C in 82%-iger Ausbeute zur Erzeugung eines weißen Feststoffs. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,67 (m 4H), 1,87 (m 2H), 3,02 (m 4H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); EI-MS 293,0 (M + 1).
  • Beispiel 243 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-Cyclooctapyrimidin (B18): Aufbereitet in 38%-iger Ausbeute zur Erzeugung eines braunen Öls. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (m 2H), 1,41 (m 2H), 1,76 (m 4H), 2,96 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); EI-MS 341,0 (M + 1).
  • Beispiel 244 4-Chloro-8-Methoxy-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B19): Aufbereitet aus 8-Methoxy-2-(2-Trifluormethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (1,0 g, 3,12 mmol), Triethylamin-Hydrochlorid (472 mg, 3,43 mmol) und POCl3. Reinigung durch Flash-Chromatographie ergab einen weißen Feststoff (89%-ige Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 4,10 min., (98%), MS (m/z) 258,08 (M + H).
  • Beispiel 245 2-(4-Chloro-Chinazolin-2-yl)-Benzonitril (B20): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Feststoffs in 1,5%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8.07 (Unreinheit), 7,94 (t, 1H), 7,92 (Unreinheit), 7,86 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,65 (Unreinheit), 7,54 (Unreinheit), 7,49 (t, 1H), 4,2 (Unreinheit), 1,05 (Unreinheit) ppm; MS (LC/MS) 266,05 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,88 min.
  • Beispiel 246 6-Methyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Pyrimidin-4-on (D3): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Feststoffs in 50%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,7 (br s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 2,21 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 255,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,578 min.
  • Beispiel 247 6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluormethyl-Phenyl)-3H-Pyrimidin-4-on (D4): Aufbereitet zur Erzeugung eines gebrochenen weißen Feststoffs in 54%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,9 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,9 (m, 5H), 1,4 (m, 5H) ppm; MS (FIA) 323,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,842 min.
  • Beispiel 248 2-(2-Chloro-5-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D10): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,32–8,25 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91–7,72 (m, 1H), 7,66–7,55 (m, 1H), LC-MS (ES+) 325,01 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 3,29 min.
  • Beispiel 249 2-(4-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D14): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,94–7,84 (m, 1H), 7,84–7,77 (m, 1H), 7,76–7,67 (m, 2H), 7,65–7,53 (m, 2H). LC-MS (ES+) 309,06 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,88 min.
  • Beispiel 250 2-(4-Nitro-2-Chloro-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D15): LC-MS (ES+) 302,03 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,81 min.
  • Beispiel 251 2-(5-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D17): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, Rt J = 8,05 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,05, 8,55 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78–7,69 (m, 1H), 7,66–7,46 (m, 3H). LC-MS (ES+) 309,14 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,90 min.
  • BIOLOGISCHE TESTS
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinaseinhibitoren lässt sich in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie untersuchen. Zu in vitro-Untersuchungen zählen Untersuchungen, bei denen die Hemmung der Phosphorylierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase ermittelt wird. In alternativen in vitro-Untersuchungen wird die Fähigkeit des Inhibitors zur Bindung an die Proteinkinase quantifiziert. Die Bindefähigkeit lässt sich messen, indem der Inhibitor vor dem Binden radioaktiv markiert, der Inhibitor-Proteinkinase-Komplex isoliert und die Menge an gebundener radioaktiver Markierung ermittelt wird. Wahlweise kann die Inhibitorbindung auch anhand eines Kompetitionsexperiments bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit der an bekannte radioaktive Liganden gebundenen Proteinkinase inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG ZUR HEMMUNG VON GSK-3
  • Verbindungen wurden anhand eines standardmäßig gekoppelten Enzymsystems auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Aktivität von GSK-3β (AA 1-420) hin untersucht 8Fox et al. (1998) Protein Sci. 7,2249). Die Reaktionen wurden in einer Lösung, welche 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthält, durchgeführt. Die Endkonzentrationen des Substrats bei der Untersuchung waren 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Bestandteile des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Untersuchungs-Pufferstammlösung wurde hergestellt, die alle oben aufgeführten Reagenzien außer ATP und der betreffenden Testverbindung enthielt. Diese Untersuchungs-Pufferstammlösung (175 μl) wurde in einer 96-Kammer-Platte mit 5 μl der betreffenden Testverbindung, mit Endkonzentrationen die von 0,002 μM bis 30 μM richte, 10 min. lang bei 30°C inkubiert. Typischer Weise wurde eine 12-Punkt-Titration durchgeführt, indem von den Testverbindungen in Tochterplatten serielle Verdünnungsreihen (von 10 mM Stammverbindung) mit DMSO präperiert wurden. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μM) ausgelöst. Die Reaktionsraten wurden über einen Zeitraum von 10 min. bei 30°C Spectramax-Molecular Devices-Mikrotiterplattenlesers (Sunnyvale, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON AURORA-2
  • Verbindungen wurden wie im Folgenden beschrieben unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von Aurora-2 hin untersucht.
  • Zu einer Untersuchungs-Pufferstammlösung, welche 0,1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugegeben. Die sich daraus ergebende Mischung wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 10 μL der Aurora-2-Stammlösung ausgelöst, so dass sich in der Untersuchung eine Endkonzentration von 70 nM ergab. Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorbanz bei 340 nm über eine Ablesezeit von 5 min. bei 30°C unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark (Hercules, CA, USA) erhalten. Die Ki-Werte wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration ermittelt.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 3
  • UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG VON CDK-2
  • Verbindungen wurden wie im Folgenden beschrieben unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von CDK-2 hin untersucht.
  • Zu einer Untersuchungs-Pufferstammlösung, welche aus 0,1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 100 mM ATP und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO- Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von 30 μM hinzugegeben. Die sich daraus ergebende Mischung wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 10 μL einer CDK-2/Cyclin-A-Stammlösung ausgelöst, so dass sich bei der Untersuchung eine Endkonzentration von 25 nM ergab. Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorbanz bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 min. bei 30°C unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark (Hercules, CA, USA) erhalten. Die Ki-Werte wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration ermittelt.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 4
  • UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG VON ERK
  • Verbindungen wurden anhand einer gekoppelten spektrophotometrischen Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf die Hemmung von ERK2 hin untersucht. Bei dieser Untersuchung wurde eine fixe Konzentration von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) 10 min. lang bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH 7,5, welcher 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/mL Pyruvatkinase, 50 μg/mL Lactatdehydrogenase und 200 μM Erktidpeptid enthielt, inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 65 μM ATP ausgelöst. Die Abnahmerate der Absorbanz bei 340 nM wurde überwacht. Die IC50-Werte wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bewertet.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 5
  • UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG VON AKT
  • Verbindungen wurden unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten Enzymuntersuchung auf ihre Fähigkeit zur Hemmung von AKT hin untersucht (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Die Untersuchungen wurden in einer Mischung aus 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Endkonzentrationen des Substrats in der Untersuchung waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Versuche wurden bei 30°C und 45 mM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Bestandteile des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Es wurde eine Untersuchungs-Pufferstammlösung hergestellt, die alle oben aufgeführten Reagenzien außer ATP, DTT und der betreffenden Testverbindung enthielt. 56 μl der Stammlösung wurden in eine 384-Kammer-Platte gegeben, anschließend wurde 1 μl eines 2 mM DMSO-Stamms hinzugegeben, der die Testverbindung enthielt (Endkonzentration der Verbindung 30 μM). Die Platte wurde etwa 10 min. lang bei 30°C vorinkubiert und die Reaktion durch die Hinzugabe von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT ausgelöst. Die Reaktionsraten wurden über eine Lesezeit von 5 min. bei 30°C unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark (Hercules, CA) erhalten. Verbindungen, bei denen sich verglichen mit Standardkammern, die die Untersuchungsmischung und DMSO ohne Testverbindung enthielten, eine Hemmung von über 50% zeigte, wurden zur Ermittlung der IC50-Werte titriert.
  • BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL 6
  • UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG VON SRC
  • Die Verbindungen wurden entweder unter Verwendung einer Radioaktivitätsbasierenden Untersuchung oder einer spektrophotometrischen Untersuchung als Inhibitoren menschlicher Src-Kinase bewertet.
  • Untersuchung A zur Hemmung von Src: Radioaktivitätsbasierende Untersuchung
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren rekombinanter menschlicher Src-Kinase voller Länge (von Upstate Biotechnology, Kat.-Nr. 14-117), die aus Baculoviruszellen experimentiert und raffiniert wurde, untersucht. Die Aktivität der Scr-Kinase wurde überwacht, indem der Einbau von 33P von ATP in das Tyrosin eines Zufalls-Poly-Glu-Tyr-Polymer-Substrats der Verbindung mit der Zusammensetzung Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat.-Nr. P-0275) verfolgt wurde. Die Endkonzentrationen der Untersuchungsverbindung waren wie folgt: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1–2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml Poly-Glu-Tyr sowie 1–2 Einheiten rekombinanter menschlicher Src-Kinase. In einer typischen Untersuchung wurden alle Reaktionsbestandteile mit Ausnahme von ATP vorgemischt und in Kammern der Untersuchungsplatte aliquotiert. Anschließen wurden in DMSO aufgelöste Inhibitoren zu den Kammern hinzugegeben, so dass sich eine Endkonzentration von 2,5% ergab. Die Untersuchungsplatte wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 33P-ATP ausgelöst wurde. Nach 20-minütiger Reaktion wurden die Reaktionen mit 150 μl 10%-iger Trichloressigsäure (TCA), die 20 mM Na3PO4 enthielt, gelöscht. Anschließend wurden die gelöschten Proben zu einer auf einem Filterplatten-Vakuumverteiler angebrachten Filterplatte mit 96 Kammern (Whatman, UNI-Filter GF/F Glasfaserfilter, Kat.-Nr. 7700-3310) transferiert. Die Filterplatten wurden viermal mit 10%-iger TCA, die 20 mM Na3PO4 enthielt, und anschließend viermal mit Methanol gewaschen. Dann wurden in jede Kammer 200 μl Szintillationsflüssigkeit hinzugegeben. Die Platten wurden versiegelt, und der Betrag der mit den Filtern assoziierten Radioaktivität wurde auf dem Szintillationszähler TopCount quantifiziert. Die eingebundene Radioaktivität wurde als Funktion der Inhibitorkonzentration aufgezeichnet. Zur Ermittlung der Ki-Werte für die Verbindung wurden die Daten an ein Hemmungskinetik-Kompetitionsmodell angepasst.
  • Untersuchung B zur Hemmung von Src: Spektrophotometrischer Untersuchung
  • Das ATP, das durch die menschlichen rekombinanten Src-Kinase katalysierte Phosphorylierung von Poly-Glu-Tyr-Substrat aus ATP erzeugt wurde mittels Verwendung einer gekoppelten Enzymuntersuchung quantifiziert (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Bei dieser Untersuchung wird für jedes in der Kinasereaktion erzeugte ADP-Molekül ein Molekül von NADH zu NAD oxiduiert. Das Verschwinden von NADH lässt sich bei 340 nm gut verfolgen. Die Endkonzentrationen der Untersuchungsbestandteile waren wie folgt: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml Poly-Glu-Tyr und 25 nM rekombinante menschliche Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • In einer typischen Untersuchung wurden alle Reaktionsbestandteile außer ATP vorgemischt und in Mikrotiterplatten aliquotiert. In DMSO aufgelöste Inhibitoren wurden in die Kammern hinzugegeben, so dass sich eine DMSO-Endkonzentration von 2,5% ergab. Die Mikrotiterplatte wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μM ATP ausgelöst wurde. Die bei 340 nm mit der Zeit auftretende Absorbanzänderung – die Reaktionsrate – wurde auf einem Plattenleser für Molekulargeräte überwacht. Zur Ermittlung der Ki-Werte für die Verbindung wurden die Ratendaten in ein Kinetikmodell an Hemmungskinetik-Kompetitionsmodell angepasst.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel VII:
    Figure 01040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei: G Ring C oder Ring D ist; Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinylring ausgewählt, wobei Ring C einen oder zwei ortho Substituent(en) aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, jede nicht-ortho Kohlenstoffposition am Ring C ist gegebenenfalls und unabhängig durch -R5 substituiert, und zwei benachbarte Substituenten am Ring C sind gegebenfalls mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen die aus Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff ausgewählt sind zu bilden, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist. Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder 8–10 gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist, wobei der Heteroaryl oder Heterocyclyl Ring 1–4 Heteroatome die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt dass wenn Ring D ein sechs-gliedriger Aryl oder Heteroaryl-Ring ist, dann -R5 an jeder ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff ist. R1 ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6 gliedriger Heteroaryl Ring, 5–6 gliedriger Heterocyclyl Ring, oder eine C1-6 aliphatische Gruppe, wobei die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl Ringe jeder gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Oxo, oder -R8 ausgewählt sind, substituiert ist, wobei die C1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent sind mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt und bilden den Ring der an Ring C kondensiert ist. Ry ist Wasserstoff oder T-R3''; T ist eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette; R2 und R2' sind unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring Heteroatomen die aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel ausgewählt sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten Ring der durch R2 und R2' gebildet wurde, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, R7, oder V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff am Ring der durch R2 und R2' gebildet wird, durch R4 substituiert ist; R3'' ist von einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C3-10 Carbocyclyl, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt. Jedes R ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclyl Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt; Jedes R4 ist unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -CON(R7)2, oder SO2R7 ausgewählt, oder zwei R4 am selben Stickstoff sind zusammengefaßt um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl oder Heteroaryl-Ring zu bilden. Jedes R5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt, oder R5 und ein benachbarter Substituent sind mit ihren dazwischenliegenden Atome zusammengefaßt um den Ring der an Ring C kondensiert ist, zu bilden; V ist -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N(R6)C(O)O-, N(R6)CON(R6)-, N(R6)SO2N(R6)-, N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, C(R6)2S, -C(R6)2SO-, C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W ist -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder CON(R6)-; Jedes R6 ist unabhängig aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R6 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefaßt um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; Jedes R7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder zwei R7 Gruppen am selben Stickstoffatom sind mit dem Stickstoffatom zusammengefaßt um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; Jedes R8 ist unabhängig von einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2-, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt; und R9 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R-, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2-, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt; und wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl und Alkyliden Kettengruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmal(e) hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ausgewählt ist aus einem Naphtyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl Ring, und R1 ist Halogen, eine gegebenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, oder -NHSO2R6; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl-Ring ausgewählt ist; b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist; c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei a) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ausgewählt ist aus einem Naphtyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinyl Ring, und R1 ist Halogen, eine gegebenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, oder -NHSO2R6; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl-Ring ausgewählt ist; b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist; c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein oder mehrere Merkmal(e) die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ein Naphtyl-Ring ist, und R1 ist Halogen, eine C1-6 halogenaliphatische Gruppe, eine C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, oder -CN; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3 Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus einem C3-6 Carbocyclyl-, Phenyl-, oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring ausgewählt ist; c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus Aryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, und d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R ausgewählt ist,
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei: a) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ein Naphtyl-Ring ist, und R1 ist Halogen, eine C1-6 halogenaliphatische Gruppe, C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, oder -CN; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus einem C3-6 Carbocyclyl-, Phenyl-, oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring ausgewählt ist; c) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe die aus Aryl, oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' werden mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, und d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung eines oder mehrere der Merkmale aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus Phenyl-, oder einem 5–6 gliedrigem Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring ausgewählt ist; b) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ein Naphtyl-Ring ist, und R1 ist Halogen, eine C1-4 aliphatischen Gruppe die gegebenenfalls durch Halogengen oder -CN substituiert ist; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tehtrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; b) R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halogen, -N(R4)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 halogenalkyl, -NO2, -O(C1-4 alkyl), -CO2(C1-4 alkyl), -CN, -SO2(C1-4 alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4 alkyl), -NHC(O)(C1-4 alkyl), -C(O)NH2, oder -CO(C1-4 alkyl) substituiert ist, wobei das C1-4 alkyl eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist; und c) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus -Cl, F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch), -N(C1-4 aliphatisch)2, -O(C1-4 aliphatisch), C1-4 aliphatisch, und -CO2(C1-4 aliphatisch) ausgewählt ist,
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei a. Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder Methylen ist und R3'' ist eine gegebenenfalls substituierte Gruppe die aus Phenyl-, oder einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring ausgewählt ist; b) Ring C ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist, wobei wenn Ring C und zwei daran angrenzende Substituenten ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann das bizyklische Ringsystem ein Naphtyl-Ring ist, und R1 ist Halogen, eine C1-4 aliphatischen Gruppe die gegebenenfalls durch Halogen oder -CN substituiert ist; oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring der aus einem Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, oder Naphtyl ausgewählt ist; c) R2 und R2' sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefaßt um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring zu bilden, der gegebenenfalls durch Halo, -N(R4)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 haloalkyl, -NO2, -O(C1-4 alkyl), -CO2(C1-4 alkyl), -CN, -SO2(C1-4 alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4 alkyl), -NHC(O)(C1-4 alkyl); -C(O)NH2, oder -CO(C1-4 alkyl) substituiert ist, wobei das C1-4 alkyl eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist; und d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert, wobei jedes R5 unabhängig aus -Cl, F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch) N(C1-4 aliphatisch)2, -O(C1-4 aliphatisch), C1-4 aliphatisch, und -CO2(C1-4 aliphatisch) ausgewählt ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
  9. Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren einer GSK-3 oder Aurora Aktivität in einem Patienten.
  12. Verbindung oder Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung oder Zusammensetzung die GSK-3 Aktivität inhibiert.
  13. Verfahren zum Inhibieren der GSK-3 oder Aurora Aktivität in einer biologischen Probe, welches das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 aufweist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 zum Behandeln einer Krankeit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3 Inhibitor gelindert wird.
  15. Verbindung oder eine Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 14, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln von Diabetes, Alzheimer-Krankheit oder Schizophrenie.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10 zum Verbessern der Glycogensynthese in einem Patienten.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Senken des Blutglukosespiegels in einem Patienten
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren der Produktion von hpyerphosphoryliertem Tau Protein in einem Patienten.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Inhibieren der Phosphorylierung von β-Catenin in einem Patienten.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankeit die durch die Behandlung mit einem Aurora Inhibitor gelindert wird.
  22. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 21, welche weiters einen zweiten therapeutischen Wirkstoff aufweist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, für die Verwendung zum Behandeln von Krebs.
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