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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung wurde auf dem Gebiet der pharmazeutischen
Chemie gemacht und betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren
darstellen, Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten,
sowie Anwendungsverfahren. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen,
die Inhibitoren der Proteinkinasen GSK-3 und Aurora-2 darstellen.
Die Erfindung betrifft außerdem
Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit
Proteinkinasen stehen, u.a. Diabetes, Krebs und die Alzheimer-Krankheit.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen wurde in den vergangenen
Jahren durch ein verbessertes Verständnis des Aufbaus von Enzymen
und anderen Biomolekülen,
die in Zusammenhang mit bestimmten Zielerkrankungen stehen, deutlich
vorangetrieben. Eine wichtige Enzymgruppe, die Gegenstand umfangreicher
Untersuchungen war, stellen die Proteinkinasen dar.
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Proteinkinasen
dienen als Bindeglieder bei der intrazellulären Signaltransduktion. Sie
bewirken dabei einen Phosphoryltransfer von einem Nucleosidtriphosphat
auf einen Proteinakzeptor, der Bestandteil eines Signalstoffwechselwegs
ist. Durch eine Reihe von Kinasen und Stoffwechselwege verursachen
extrazelluläre und
sonstige Reize eine Vielzahl von Zellreaktion innerhalb der Zelle.
Beispiele für
derartige Reize sind umgebungsbedingte und chemische Stresssignale
(z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles
Endotoxin, H2O2),
Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) sowie Wachstumsfaktoren
(z.B. Granulozyt-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)
und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Reiz
kann einen oder mehrere Zellreaktionen im Zusammenhang mit Zellwachstum,
Migration, Differenzierung, Hormonsekretion, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren,
Muskelkontraktion, Glukosestoffwechsel, Steuerung der Proteinsynthese
und Regulierung des Zellzyklus bewirken.
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Viele
Krankheiten sind auf abnormale Zellreaktionen zurückzuführen, die
durch Vorgänge
im Zusammenhang mit Proteinkinase verursacht werden. Dazu zählen Autoimmunkrankheiten,
Entzündungskrankheiten,
neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
Allergien und Asthma, die Alzheimer- Krankheit sowie hormonbedingte Krankheiten.
Daher wurden in der pharmazeutischen Chemie intensive Bemühungen unternommen,
um Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe
dienen können.
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Aurora-2
ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase, die in Zusammenhang mit
menschlichen Krebsarten wie Darm-, Brust- und anderen soliden Tumoren
steht. Von dieser Kinase nimmt man an, dass sie an Protein-Phosphorylierungsvorgängen beteiligt
ist, die den Zellzyklus regulieren. Insbesondere könnte Aurora-2
bei der Steuerung der richtigen Teilung der Chromosomen bei der
Mitose eine Rolle spielen. Eine falsche Regulierung des Zellzyklus
kann zu Zellwucherungen und anderen Abnormalitäten führen. In menschlichem Darmkrebsgewebe
ist das Protein Aurora-2 übermäßig stark
ausgeprägt.
Siehe
- Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052–3065, Schumacher
et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol.
Chem., 1997, 272, 13766–13771
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Die
Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin-/Threonin-Proteinkinase
aus α- und β-Isoformen,
die durch unterschiedliche Gene verschlüsselt sind [Coghlan et al.,
Chemistry & Biology,
7, 793–803 (2000),
Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)].
GSK-3 steht in Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten, u.a.
Diabetes, der Alzheimer-Krankheit, ZNS-Störungen wie der manisch-depressiven
Störung
und neurodegenerativen.
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Erkrankungen,
sowie Hypertrophie der Herzmuskelzellen [WO 99/65897, WO 00/38675;
and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Diese Erkrankungen
können
durch den abnormalen Ablauf von bestimmten Zellsignal-Stoffwechselwegen,
bei denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden bzw. diese
hervorrufen. Es konnte festgestellt werden, dass GSK-3 die Aktivität einer
Reihe von Regulatorproteinen phosphoryliert und moduliert. Zu diesen
Proteinen gehören
das für
die Glykogensynthese benötigte
geschwindigkeitsbegrenzende Enzym Glykogensynthase, das Mikrotubuli-assoziierte
Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor
e1F2B sowie ATP-Citratlyase, Axin, der Hitzeschockfaktor 1, c-Jun,
c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα.
Bei diesen unterschiedlichen Proteinzielen ist GSK-3 an vielen Aspekten
des Zellstoffwechsels, der Gewebevermehrung, Differenzierung und
Entwicklung beteiligt.
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Bei
einem Stoffwechselweg mit GSK-3 als Bindeglied, der bei der Behandlung
von Diabetes des Typs II eine wichtige Rolle spielt, führt die
insulininduzierte Signalabgabe zur Glukoseaufnahme in die Zellen
und zur Glykogensynthese. Während
dieses Stoffwechselwegs ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten
Signals. Normalerweise führt
das Vorhandensein von Insulin zur Hemmung der durch GSK-3 vermittelten
Phosphorylierung und Deaktivierung von Glykogensynthase. Die Hemmung
von GSK-3 führt
zu einer erhöhten
Glykogensynthese und Glukoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996);
Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem.
Soc. Trans., 21, 555–567
(1993), Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994)].
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Bei
einem Diabetes-Patienten mit beeinträchtigter Insulinreaktion erhöhen sich
die Glykogensynthese und Glukoseaufnahme trotz des Vorhandenseins
relativ hoher Blutspiegelwerte nicht. Dies verursacht einen ungewöhnlich hohen
Glukosewert im Blut und damit akute sowie langfristige Folgen, die
schließlich
zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
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Nierenversagen
und Blindheit führen
können.
Bei diesen Patienten tritt die normale insulininduzierte Hemmung
von GSK-3 nicht auf. Es wurde berichtet, dass in Patienten mit Typ
II-Diabetes GSK-3 überexprimiert
ist [WO 00/38675]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind daher
möglicherweise
für die
Behandlung von diabetischen Patienten, die an einer beeinträchtigten
Reaktion zu Insulin leiden, nützlich.
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Die
Aktivität
von GSK-3 steht vermutlich außerdem
in Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit. Diese Krankheit ist
durch das bekannte β-Amyloidpeptid
und die Bildung von intrazellulären
neurofibrillären Kneueln
gekennzeichnet. Die neurofibrillären
Kneuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an
abnormalen Stellen phosphoryliert wird. Es ist gezeigt worden, dass
GSK-3 diese abnormalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphoryliert.
Weiters ist gezeigt worden, dass die inhibierung von GSK-3 die Hyperphosphorilierung
von Tau in Zellen verhindert. [Lovestone et al., Current Biology
4, 1077–86
(1994); Brwonlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)].
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Es
wird daher angenommen, dass die Aktivität von GSK-3 die Entstehung
von neurofibrillären
Kneueln sowie das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördert.
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Ein
weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin,
das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Reduzuierte β-Catenin-Konzentrationen
wurden bei Schizophrenie-Patienten
berichtet und auch mit anderen Erkrankungen, die mit einem vermehrten
Nervenzelltod einhergehen, in Zusammenhang gebracht [Zhong et al.,
Nature, 395, 698–702
(1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J.
Neuropathol. Exp, 56, 70–78
(1997)].
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Infolge
der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht derzeit großes Interesse
an therapeutisch wirksamen GSK-3-Inhibitoren. Vor Kurzem wurden
kleine Moleküle
entdeckt, die das GSK-3 hemmen [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675
(SmithKline Beecham)].
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Bei
vielen der genannten Erkrankungen im Zusammenhang mit abnormaler
GSK-3-Aktivität zielt
man im Rahmen der Behandlung auch auf weitere Proteinkinasen ab.
Allerdings wirken die verschiedenen Proteinkinasen häufig über unterschiedliche
biologische Stoffwechselwege. So wurde vor Kurzem bekannt, dass
bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der p38-Kinase fungieren
[WO 00/12497 an Scios]. Es ist berichtet worden, dass die Verbindungen
zum Behandeln von Zuständen,
die durch eine gesteigerte p38-α-Aktivität und/oder
eine gesteigerte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet
sind, nützlich
sind. Während
die p38-Aktivität bei einer
Vielzahl von Krankheiten, u.a. Diabetes, eine Rolle spielt, ist
die p38-Kinase nicht als Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges
bekannt, der die Glykogensynthese oder Glukoseaufnahme reguliert.
Daher ist anders als bei GSK-3 nicht davon auszugehen, dass eine
Hemmung von p38 zu einer verbesserten Glykogensynthese und/oder
Glukoseaufnahme führt.
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W
00/21955 beschreibt die Nutzung von Chinazolinderivaten bei der
Herstellung eines Medikaments, das eine antiangiogene und/oder vaskuläre Pärmeabilitäts-reduzierende
Wirkung bei warmblütigen
Tieren aufgrund ihrer Fähigkeit,
die VEGF-Rezeptortyrosinkinase-Aktivität zu inhibiern,
erzeugen.
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Es
besteht ständiger
Bedarf an der Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe zur Behandlung menschlicher
Krankheiten. Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind für die Entdeckung
von neuen Therapeutika aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei Krebs,
Diabetes, der Alzheimer-Krankheit und weiteren Erkrankungen besonders
attraktive Ziele.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Es
konnte nun festgestellt werden, dass Verbindungen dieser Erfindung
und pharmazeutische Zusammensetzungen davon als Proteinkinaseinhibitoren
wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2 und GSK-3.
Diese Verbindungen weisen die allgemeind Formel I auf und werden
in den Patentansprüchen
einschränkender
definiert.
oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon, wobei:
Z
1 bis
Z
4 wie folgt beschrieben sind;
Ring
A ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus:
G Ring
C oder Ring D ist.
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Ring
C ausgewählt
ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-
oder 1,2,4-Triazinylring, wobei Ring C ein oder zwei ortho Substituenten
aufweist, die unabhängig
aus -R1 ausgewählt sind, jede substituierbare
nicht-ortho Kohlenstoffposition an Ring C unabhängig durch -R5 substituiert
ist, und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls
mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen
kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3 Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen,
Oxo oder -R8 substituiert ist;
Ring
D ein 5–7-gliedriger
monozyklischer Ring oder 8–10-gliedriger
bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder
Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring 1–4 Heteroatome,
die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
aufweist, wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff
durch Oxo oder -R5 und an jedem substituierbaren
Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist,
vorausgesetzt dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroaryl-Ring
ist, dann -R5 an jeder ortho-Kohlenstoffposition
in Ring D Wasserstoff ist;
R1 aus -Halogen,
-CN, -NO2, T-V-R6,
Phenyl, einem 5–6-gliedrigen
Heteroaryl-Ring, einem 5–6-gliedrigen
Heterocyclyl-Ring oder einer C1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, wobei die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Ringe jeder
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen, die unabhängig aus
Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind,
substituiert ist, wobei die C1-6 aliphatische
Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff
substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter
Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischenliegenden Atomen
den an C kondensierten Ring bilden;
Rx und
Ry unabhängig
aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und
Ry mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8-gliedrigen
Ring mit 0–3-Ring-Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten
Ring, der durch Rx und Ry gebildet
ist, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist,
und jeder substituierbare Stickstoff am Ring, der durch Rx und Ry gebildet
ist, durch R4 substituiert ist;
T eine
Valenzbindung oder eine C1-4 Alkylidenkette
ist;
R2 und R2' unabhängig aus
-R, -T-W-R6 ausgewählt sind, oder R2 und
R2' mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen
kondensierten, 5–8-gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ring-Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
ausgewählt
sind, zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am kondensierten
Ring, der durch R2 und R2' gebildet ist,
durch Halogen, Oxo oder -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am Ring, der durch R2 und R2' gebildet ist,
durch R4 substituiert ist;
R3 aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR,
-NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R,
-SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2,
-N(R4)SO2R, oder
-OC(=O)N(R7)2 ausgewählt ist;
Jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt
ist, die aus C1-6 aliphatisch, C6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
Jedes
R4 unabhängig
aus -R7, -COR7,
-CO2 (C1-6 aliphatisch),
-CON(R7)2 oder SO2R7 ausgewählt ist,
oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst
sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroaryl-Ring zu bilden;
Jedes R5 unabhängig aus
-R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR,
-NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R,
-SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2,
-N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist,
oder R5 und ein benachbarter Substituent
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den
Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
V -O-, -S-,
-SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-,
-CO2-, -N(R6)CO-,
-N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-,
-C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-,
-C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-,
-C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-,
-C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-,
-C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, oder -CON(R6)-
ist;
Jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff, einer
gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring
zu bilden;
Jedes R7 unabhängig aus
Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring
zu bilden;
Jedes R8 unabhängig aus
einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR6, -SR6,
-COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, oder -CO2R6 ausgewählt
ist; und
R9 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R,
-CO2R, -COCOR, -NO2,
-CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2,
-N(R4)SO2R oder
-OC(=O)N(R4)2 ausgewählt ist.
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So
wie hierin verwendet, sollen die folgenden Definitionen gelten,
sofern nichts anders angegeben ist: Der Ausdruck „gegebenenfalls
substituiert" wird
gleichbedeutend mit den Ausdrücken „substituiert
oder nicht substituiert" oder „(un)substituiert" verwendet. Sofern
nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe
an jeder substituierbaren Position der Gruppe einen Substituenten
aufweisen, und alle Substitutionen sind unabhängig voneinander.
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Der
Begriff „aliphatisch" bedeutet, wie hierin
verwendet, geradkettige, verzweigte oder zyklische C1-C12 Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind
oder eine oder mehrere Einheiten der Unsättigung enthalten, jedoch nicht
aromatisch sind. So enthalten geeignete aliphatische Gruppen substituierte
oder nicht substituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-,
Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybriden davon, z.B. (Cycloalkyl)Alkyl,
(Cycloalkenyl)Alkyl oder (Cycloalyl)Alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", verwendet allein
oder als Teil eines größeren Anteils,
beinhalten sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit ein bis
zwölf Kohlenstoffatomen.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", verwendet allein
oder als Teil eines größeren Anteils,
beinhalten sowohl gerade als auch verzweigte Ketten mit ein bis
zwölf Kohlenstoffatomen.
Der Begriffe „Cycloalkyl" ", verwendet allein oder als Teil eines
größeren Anteils,
soll zyklische C3-C12 Kohlenwasserstoffe,
die vollständig
gesättigt
sind, enthalten.
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Die
Begriffe „Haloalkyl", „Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" bedeuten Alkyl,
Alkenyl oder Alkoxy, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e)
substituiert wurde. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
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Der
Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede oxidierte Form von
Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen
Stickstoffs. Außerdem
schließt die
Bezeichnung „Stickstoff" einen substituierbaren
Stickstoff eines heterocyclischen Rings ein. Beispielsweise kann
der Stickstoff in einem gesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
N (wie in 3,4-Dihydro-2H-Pyrrolyl) NH (wie in Pyrrolidinyl) oder
NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl)
sein.
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Die
Begriffe „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", so wie hierin verwendet, bedeuten
ein aliphatisches Ringsystem mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch", ob gesättigt oder
teilweise ungesättigt,
beziehen sich auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die
Bezeichnungen „Carbocylus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbocyclisch" schließen auch
aliphatische Ringe ein, die zu einem oder mehreren aromatischen
oder nicht aromatischen Ringen kondensiert sind, wie z.B. bei Decahydronaphthyl
oder Tetrahydronaphthyl, bei denen sich das Radikal bzw. die Verknüpfungsstelle
am aliphatischen Ring befindet.
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Der
Begriff „Aryl" steht sowohl alleine
als auch als Teil einer größeren Einheit
wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl" für aromatische
Ringgruppen mit fünf
bis vierzehn Gliedern, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphtyl,
2-Naphtyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" betrifft auch Ringe,
die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" wird gleichbedeutend
mit der Bezeichnung „Arylring" verwendet. „Aryl" schließt auch
kondensierte polyzyklische aromatische Ringsysteme ein, in welchen
ein aromatischer Ring an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist.
Beispiele dafür
sind 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl
und 2-Anthracyl. Ebenfalls in den Umfang diese Begriffes „Aryl" eingeschlossen,
so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welche ein aromatischer
Ring an einen oder mehrere nicht aromatische Ringe kondensiert ist,
wie z.B. in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydroanaphthyl,
wo das Radikal oder die Verknüpfungsstelle
auf dem aromatischen Ring ist.
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Der
Begriff „Heterocylus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", so wie hierin verwendet,
beinhaltet nicht aromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn – vorzugsweise
fünf bis
zehn – Gliedern,
in welchen ein oder mehrere – vorzugsweise
ein bis vier – Ringkohlenstoffe
durch ein Heteroatom wie etwa N, O oder S ersetzt sind. Zu Beispielen
von heterocyclischen Ringen zählen
3-1H-Benzimidazol-2-one, (1-substituiertes)-2-Oxo-benzimidazol-3-yl,
2-Tetrahydroforanyl,
3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl,
[1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl,
3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl,
2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl,
4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl,
1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl,
1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl,
N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl,
Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl, und Benzothianyl.
Ebenfalls im Umfang des Begriffes „Heterocyclyl" oder „Heterocyclisch" eingeschlossen,
so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welcher ein nicht aromatischer
heteroatomhaltiger Ring an einen oder mehrere aromatische oder nicht
aromatische Ringe kondensiert ist, wie z.B. bei einem Indolinyl,
Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, bei dem sich
das Radikal oder die Verknüpfungsstelle
am nicht aromatischen, Heteroatom enthaltenden Ring befindet. Der
Begriff „Heterocylus", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch", ob gesättigt oder
teilweise ungesättigt,
betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
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Der
Begriff „Heteroaryl", verwendet allein
oder als Teil eines größeren Anteils,
wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", betrifft heteroaromatische
Ringgruppen mit fünf
bis vierzehn Gliedern. Zu Beispielen von Heteroarylringen zählen 2-Furanyl,
3-Furanyl, N-Imidazolyl,
2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl,
5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl,
5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyrdyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl,
4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl,
2-Thienyl, 3-Thienyl,
Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl,
Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl,
Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl.
Ebenfalls im Umfang des Begriffes „Heteroaryl" eingeschlossen,
so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, in welcher ein heteroatomischer Ring
an einen oder mehrere aromatische oder nicht aromatische Ringe kondensiert
ist, in welchen sich das Radikal oder die Verknüpfungsstelle am heteroaromatischen
Ring befindet. Beispiele dafür
sind Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]-Pyrimidinyl.
Der Begriff „Heteroaryl" betrifft auch Ringe,
die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar
mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet werden.
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Eine
Aryl- (einschließlich
Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroarylgruppe
(einschließlich
Heteroaralkyl, Heteroarylalkoxy und dergleichen) kann einen oder
mehrere Substituenten enthalten. Zu Beispielen von geeigneten Substituenten
am ungesättigten
Kohlenstoffatom einer
Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe
zählen
ein Halogen, -R0, -OR0,
-SR0, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy
geschütztes
OH (z.B. Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes
-O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN,
-N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0(C)N(R0)2, -NR0NR0CO2R0,
-C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0,
-C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2,
-NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2, -(CH2)NHC(O)R0, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0), wobei R0 ein
Wasserstoff, eine substituierte oder substituierte aliphatische
Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring,
Phenyl (Ph), substituiertes Phenyl, -O (Ph), substituierter -O(Ph),
CH2(Ph) oder substituiertes CH2(Ph)
ist, y ist 0–6;
und V eine Verbindungsgruppe ist. Zu Beispielen von Substituenten der
aliphatischen Gruppe oder des Phenylrings von R0 zählen Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy,
Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy,
Haloalkoxy oder Haloalkyl.
-
Eine
aliphatische Gruppe oder ein nicht aromatischer heterocyclischer
Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Zu Beispielen
für geeignete
Substituenten am gesättigten
Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht aromatischen
heterocyclischen Rings zählen
jene die oben bereits für
den ungesättigten
Kohlenstoff einer Aryl- bzw. Heteroarylgruppe genannt sind sowie
Folgende: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-,
=NNHC(O)R*, =NNHCO2(alkyl), =NNHSO2(alkyl), oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff,
einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe oder einer substituierten
aliphatischen Gruppe ausgewählt
ist. Beispiele für
Substituenten an der aliphatischen Gruppe sind Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy,
Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy,
Haloalkoxy oder Haloalkyl.
-
Geeignete
Substituenten am Stickstoff eines nicht aromatischen heterocyclischen
Rings sind -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+,
-SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, und -NR+SO2R+, wobei R+ Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe,
eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes
Ph, -O(Ph), substituierter -O(Ph), CH2(Ph),
substituiertes CH2(Ph) oder ein unsubstituierter
Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring ist. Beispiele für Substituenten
an der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring sind Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy,
Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy,
Haloalkoxy, oder Haloalkyl.
-
Die
Bezeichnung „Linker-Gruppe" oder „Linker" bedeutet für ein organischer
Anteil, der zwei Teile einer Verbindung miteinander verbindet. Verbindungsstücke bestehen
typischerweise aus einem Atom wie Sauerstoff oder Schwefel, einer
Einheit wie -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-
oder einer Kette aus Atomen, z.B. einer Alkylidenkette. Die Molekularmasse
eines Linkers liegt typischerweise im Bereich von etwa 14 bis 200,
vorzugsweise 14 bis 96, bei einer Länge von bis zu etwa sechs Atomen.
Beispiele für
Linker sind eine gesättigte oder
ungesättigte
C1-6 Alkylidenkette, die gegebenenfalls
substituiert ist und wobei ein oder zwei gesättigte Kohlenstoffe der Kette
gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-,
-O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-,
oder -NHSO2- ersetzt sind.
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Der
Begriff „Alkylidenkette" betrifft für eine gegebenenfalls
substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein
kann oder eine oder mehrere Einheiten der Untersättigung enthalten kann. Die
wahlweisen Substituenten entsprechen den oben für die aliphatische Gruppe beschriebenen.
-
Eine
Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur dann zulässig, wenn
eine solche Kombination zu einer stabilen bzw. chemisch möglichen
Verbindung führt.
Eine stabile Verbindung bzw. eine chemisch mögliche Verbindung ist eine,
in welcher sich die chemische Struktur nicht wesentlich verändert, wenn
sie bei einer Temperatur von 40°C
oder weniger, in der Abwesentheit von Feuchtigkeit oder sonstigen
chemisch reaktiven Bedingungen für
mindestens eine Woche gehalten wird.
-
Sofern
nicht anders angegeben, schließen
die in diesem Dokument dargestellten Strukturen auch sämtliche
stereochemischen Formen dieser Strukturen ein, d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes
Asymmetriezentrum. Daher sind einzelne stereochemische Isomere sowie
enantiomere und diastereomere Mischungen der vorliegenden Verbindungen
innerhalb des dieser Schutzumfanges der Erfindung inbegriffen. Sofern
nicht anders angegeben, schließen
die hierin beschriebenen Strukturen auch Verbindungen ein, die sich nur
durch das Vorhandensein von eines oder mehreren isotopisch angereicherten
Atomen unterscheiden. So sind z.B. Verbindungen, mit vorliegenden
Strukturen außer
für den
Ersatz eines Wasserstoffs durch ein Deuterium oder Tritium, oder
der Ersatz eines Kohlenstoff durch einen 13C-
oder 14C- angereichterten
Kohlenstoff innerhalb des Schutzumfanges dieser Verbindungen der
Formel I oder Salze davon können
zu Zusammensetzungen formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In
einer Ausführungsform
weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinaseinhibitors
auf, die wirksam ist, einer Proteinkinase, insbesondere GSK-3, in
einer biologischen Probe oder bei einem Patienten zu induzieren.
In einer anderen Ausführungsform
können
Verbindungen dieser Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen
davon, die eine Menge des Proteinkinaseinhibitors, die wirksam ist
GSK-3-medierte Erkrankung zu behandeln oder verhindern und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger, Adjuvans
oder Vehikel enthalten, zur Verabreichung an einen Patienten formuliert
werden.
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Der
Begriff „GSK-3-vermittelte
Erkrankung" oder „Krankheit", so wie hierin verwendet,
bedeutet jede Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen
Zustand oder Status, bei der bzw. dem GSK-3 bekanntermaßen eine
Rolle spielt. Zu solchen Krankheiten oder Zuständen, ohne Einschränkung, Diabetes,
die Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, die Parkinson-Krankheit,
AIDS-assoziierte Demenz, die amyotrophe Lateralsklerose (AML), Multiple
Sklerose (MS), Schizophrenie, Hypertrophie der Herzmuskelzellen,
Reperfusion/Ischämie
und Calvities.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung davon für die Anwendung
zur Verbesserung der Glykogensynthese und/oder Senkung des Blutglukosespiegels
bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetespatienten
nützlich. Ein
weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Produktion von hyperphosphorylierten
Tau-Protein, welche nützlich
ist, das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit anzuhalten bzw. zu
verlangsamen. Ein weiterer Aspekt betrifft die Hemmung der Phosphorylierung
von β-Catenin,
welche für
die Behandlung von Schizophrenie nützlich ist.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der GSK-3-Aktivität in einer
biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontaktbringen der
biologischen Probe mit einem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
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Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, zur
Verwendung beim Hemmen der Aurora-2-Aktivität bei einem Patienten.
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Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I bzw. eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung
beim Behandeln oder Verhindern einer Aurora-2-vermittelten Erkrankung
mit einen Aurora-2-Inhibitor.
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Der
Begriff „Aurora-2-vermittelter
Zustand " oder „Krankheit", so wie hierin verwendet,
bedeutet jegliche Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen
Zustand, bei der bzw. dem Aurora bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der
Begriff „Aurora-2-vermittelter
Zustand" bzw. „Krankheit" bedeutet auch jene
Krankheiten oder Zustände,
die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert
werden. Zu solchen Zuständen
zählen,
ohne Einschränkung,
Krebs. Der Begriff „Krebs" beinhaltet ohne
darauf beschränkt
zu sein die folgenden Krebsarten: Darmkrebs und Eierstockkrebs.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Aurora-2-Aktivität in einer
biologischen Probe, welches Verfahren das in Kontaktbringen der
biologische Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor der Formel I oder einer
Zusammensetzung aufweist.
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Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung
beim Behandeln oder Verhindern von CDK-2-vermittelten Krankheiten
mit einen CDK-2-Inhibitor.
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Der
Begriff „CDK-2-vermittelter
Zustand" bzw. „Krankheit" so wie hierin verwendet,
bedeutet jegliche Krankheit oder sonstigen gesundheitsschädlichen
Zustand, bei der bzw. dem CDK bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der
Begriff „CDK-2-vermittelter
Zustand" bzw. „Krankheit" betrifft auch jene
Erkrankungen oder Zustände,
die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert werden.
Zu solchen Zuständen
zählen,
ohne Einschränkung
Krebs, die Alzheimer-Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis,
das Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Arteriosklerose, Calvities
sowie Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer,
P. M. and Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213–1245 (2000);
Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin.
Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. and Garett, M. D., Current
Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic
Investigational Drugs, 2, 40–59
(2000).
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Anwendung
zu Hemmung der CDK-2-Aktivität in einer
biologischen Probe oder bei einem Patienten.
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Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung
beim Behandeln oder Verhindern von ERK-2-vermittelten Erkrankungen
mit einem ERK-2-Inhibitor.
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Der
Begriff „ERK-2-vermittelter
Zustand, so wie hierin verwendet, bedeutet jeder Krankheitszustand oder
einen sonstigen gesundheitsschädlichen
Zustand, bei dem ERK bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „ERK-2-vermittelter
Zustand" bzw. „Krankheit" betrifft auch jene
Erkrankungen oder Zustände,
die durch die Behandlung mit einem ERK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen
Zuständen
zählen,
ohne Einschränkung,
Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wie Herzmegalie, die Alzheimer-Krankheit, Mukoviszidose, Viruserkrankungen,
Autoimmunkrankheiten, Arteriosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische
Erkrankungen wie Asthma, Entzündungen,
neurologische Störungen
sowie hormonbedingte Krankheiten. Der Begriff „Krebs" beinhaltet ohne darauf beschränkt zu sein
für folgende
Krebsarten: Brust-, Eierstock-, Gebärmutterhals-, Prostata-, Hoden-,
Urogenitaltrakt-, Speiseröhren-,
Kehlkopfkrebs, Glioblastome, Neuroblastome, Magen-, Hautkrebs, Keratoakanthome,
Lungenkrebs, Epidermis-, Großzell-,
Kleinzell-, Lungenadenokarzinome, Knochen-, Darmkrebs, Adenome,
Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Adenokarzinome, Schilddrüsenkrebs,
Follikel-, undifferenzierte Karzinome, Papillenkarzinome, Seminome,
Melanome, Sarkome, Blasen-, Leberkarzinom und Gallenwegskrebs, Nierenkarzinom,
Mykloide-, Lymphstörungen,
Hodgkin-Krankheit, Haarzellen-, Mundhöhlen- und Rachenkrebs (oral),
Lippen-, Zungen-, Mund-, Rachen-, Dünndarm-, Dickdarm-/Mastdarm-,
Kolon-, Mastdarm-, Hirn- und Zentralnervensystemkrebs sowie Leukämie. Die Proteinkinase
ERK-2 und ihre Implikationen bei verschiedenen Krankheiten wurde
bereits beschrieben [Bokemeyer et al. 1996 Kidney Int. 49, 1187;
Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258,
478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et
al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol.
16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder,
1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest.
99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
16, 589].
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine Zusammensetzung, die diese Verbindung enthält, für die Verwendung
zum Hemmen der ERK-2-Aktivität in einer
biologischen Probe oder bei einem Patienten.
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Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung
beim Behandeln oder Verhindern von AKT-vermittelten Erkrankungen
mit einen AKT-Inhibitor.
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Der
Begriff „AKT-vermittelter
Zustand, so wie hierin verwendet, bedeutet jeglichen Krankheitsstatus oder
sonstigen gesundheitsschädlichen
Zustand, bei der bzw. dem AKT bekanntermaßen eine Rolle spielt. Der Begriff „AKT-vermittelter
Zustand" oder „Krankheit" bedeutet auch jene
Krankheiten bzw. Zustände,
die durch die Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. AKT-vermittelte
Krankheiten oder Zustände
beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein proliferative Störungen,
Krebs und neurodegenerative Störungen. Der
Zusammenhang von AKT, auch als Proteinkinase B bekannt, mit verschiedenen
Erkrankungen wurde beschrieben [Khwaja, A., Nature, S. 33–34. 1990;
Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal
of Neuroscience, 20 2000].
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel
I oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, zur
Verwendung bei der Hemmung der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe
oder einem Patienten.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung von Formel
I oder pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum
Behandeln oder Verhindern einer Src-vermittelten Erkrankungen mit einem
Src-Inhibitor.
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Der
Begriff „Src-vermittelter
Zustand", so wie
hierin verwendet, betrifft jeglichen Krankheitsstatus oder schädliche Zustände, von
denen bekannt ist, dass Src dabei eine Rolle spielt. Der Begriff „Src-vermittelter
Zustand" oder „Krankheit" betrifft auch jene
Krankheiten oder Zustände,
die durch die Behandlung mit einem Src-Inhibitor gelindert werden.
Solche Erkrankungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf
Hyperkalzämie,
Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von
Knochenmetastasen und die Paget-Krankheit.
Src-Proteinkinase und ihre Auswirkungen auf die verschiedenen Erkrankungen
wurden beschrieben [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al.,
Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999);
Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717, (2000); Talamonti,
J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophysis. Res.
243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology,
27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch,
Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999);
Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)]
-
Ein
weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Hemmung der Src-Aktivität in einer
biologischen Probe oder einem Patienten, welches Verfahren das Verabreichen
einer Verbindung der Formel I oder einer Zusammensetzung, die die
besagte Verbindung enthält,
an den Patienten aufweist.
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Der
Begriff „pharmazeutisch
akzeptabler Träger,
Adjuvans oder Vehikel" betrifft
einen nicht toxischen Träger,
Adjuvans oder Vehikel, der einem Patienten zusammen mit einer Verbindung
dieser Erfindung verabreicht werden kann, und welchen die pharmakologische
Aktivität
davon nicht zerstört.
-
Der
Begriff „Patient" umfasst menschliche
und tierärztliche
Lebewesen.
-
Der
Begriff „biologische
Probe", so wie hierin
verwendet, umfasst ohne aber beschränkt zu sein Zellkulturen oder
Extrakte davon; Präparate
eines Enzyms, das für
In-Vitro-Untersuchungen
geeignet ist; biopsiertes Material von einem Säugetier oder Extrakte davon;
und Blut, Speichel, Urin, Fäzes,
Samenflüssigkeit,
Tränenflüssigkeit
oder sonstige Körperflüssigkeiten
oder Extrakte davon.
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Die
effektive Menge zur Hemmung der Proteinkinase, z.B. GSK-3 und Aurora-2,
ist eine Menge, die die Kinaseaktivität im Vergleich zur Aktivität des Enzyms
in Abwesenheit eines Inhibitors messbar hemmt. Es kann jedes Verfahren
zur Bestimmung der Hemmung verwendet werden, wie z.B. die Beispiele
zur Biologischen Prüfung,
wie nachfolgend beschrieben ist.
-
Zu
Pharmazeutisch akzeptablen Trägern,
die mit diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden
können,
zählen
ohne jedoch darauf beschränkt
zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lezithin,
Serumproteine wie z.B. menschliches Serum Albumin, Puffersubstanzen
wie z.B. Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle
Glyceridmischungen aus gesättigten
pflanzlichen Fettsäuren,
Wasser, Salze oder Elektrolyten wie z.B. Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat
Kalium hydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumdioxid,
Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolydon, Substanzen auf von Zellulose
Basis, Polyethylen-glycol, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate,
Wachse, Polyethylen-Polyoxyproplylen-Block-Polymeren Polyethylenglycol
und Wollfett.
-
Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, mittels
eines Inhalationssprays, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal
oder mittels eines implantierten Reservoirs verabreicht werden.
Der Begriff „parenteral", so wie hierin verwendet
umfasst, subkutane, intravenöse,
intramuskuläre,
intraartikuläre,
intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale
und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken. Die Zusammensetzungen
werden vorzugsweise oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
-
Sterile,
injizierbare Formen der Zusammensetzung dieser Erfindung können wässrige oder ölige Suspensionen
sein. Diese Suspensionen können
gemäß dem aktuellen
Stand entsprechenden Techniken unter Verwendung von geeigneten Dispergiermitteln
oder Benetzungsmitteln formuliert werden. Die sterile, injizierbare
Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder
Suspension in einem nicht toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel
sein, z.B. eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln,
die benutzt werden können,
zählen
Wasser, Ringer-Lösung und
isotonische Natriumchlorid-Lösung.
Zusätzlich
werden üblicherweise
auch sterile, Fettöle
als ein Lösungsmittel oder
Suspendiermittel verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde Fettöl, einschließlich synthetischer
Mono- oder Di-Glyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure und
ihre Glycerid-Derivate, sind bei der Herstellung von injizierbaren
Mitteln nützlich,
wie auch pharmazeutisch akzeptable Öle, wie z.B. Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere
in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können außerdem ein
langkettiges Alkoholverdünnungsmittel
oder -dispergiermittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose oder ähnliche
Dispergiermittel, die häufig
in der Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsformen,
einschließlich
Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden, enthalten. Weitere,
häufig
verwendete oberflächenaktive
Substanzen, wie z.B. Tweens, Spans und sonstige Emulgatoren oder
der Bioverfügbarkeits-Verstärker, die
für gewöhnlich bei
der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen, festen, flüssigen oder
sonstigen Dosierungsformen verwendet werden, können auch zum Zweck der Formulierung
verwendet werden.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral
in einer beliebigen oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht
werden, einschließlich,
aber ohne beschränkt
zu sein Kapseln, Tabletten, wässrige
Suspensionen oder Lösungen.
Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung zahlen zu häufig verwendeten
Träger
Laktose und Maisstärke.
Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstaerat, werden normalerweise auch
hinzugefügt.
Zur orale Verabreichung in Kapselformstellen Laktose und getrocknete
Maisstärke
nützliche Verdünnungsmittel
dar. Wenn wässrige
Suspensionen zur oralen Verabreichung erforderlich sind, wird der
aktive Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert.
Falls gewünscht,
können
bestimmte Süßungsmittel,
Geschmacksstoffe oder Farbstoffe hinzugesetzt werden.
-
Alternativ
kann die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung in der
Form von Zäpfchen für die rektale
Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs
mit einem geeigneten, nicht irritierenden Exzipienten hergestellt
werden bei Zimmertemperatur fest und bei rektaler Temperatur flüssig ist,
und deshalb so im Rektum schmilzt, um Arzneistoff freizugeben. Solche
Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch
topisch verabreicht werden, insbesondere, wenn das Behandlungsziel
Bereiche oder Organe umfasst, die leicht für eine topische Anwendung zugänglich sind,
einschließlich
Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete
topische Formulierungen sind für
jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe leicht hergestellt.
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Die
topische Anwendung für
den unteren Darmtrakt kann durch eine eines rektalen Zäpfchens
Formulierung (siehe oben) oder durch einen geeignete Einlauf bewirkt
werden. Es können
auch topisch-transdermale Pflaster verwendet werden.
-
Zur
topischen Anwendung können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe
formuliert werden, die den aktiven Wirkstoff in einem oder mehreren
Trägern
in gelöster
oder suspendierter Form beinhaltet. Zu Trägern für die topische Verabreichung
der Verbindungen dieser Erfindung zählen ohne darauf nicht beschränkt zu sein
Mineralöl,
flüssiges
Petrolatum, weißes
Petrolatum, Propylenglycol, Polyoxyethylen, Polyoxyethylen-Verbindung,
Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen
in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die den
aktiven Wirkstoff in gelöster
oder suspendierter Form in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
beinhaltet. Zu geeigneten Trägern
zählen,
ohne darauf beschränkt
zu sein Mineralöl,
Sorbitan-Monostearat, Polysorbat 60, Cetylestherwachs, Cetearylalkohol,
2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
-
Zur
ophthalmischen Verwendung können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen
in isotonischem, pH-angepasstem, sterilem Kochsalz oder, vorzugsweise,
als Lösung
in isotonischer, ph-angepasster, steriler Salzlösung, entweder mit oder ohne
einen Konservierungsmittel, wie z.B. Benzylalkoniumchlorid, formuliert
werden. Alternativ können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die ophthalmischen Verwendungen
in einer Salbe wie z.B. Petrolatum formuliert werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können außerdem als
nasales Aerosol oder durch Inhalation verabreicht werden. Solche
Zusammensetzungen werden gemäß Techniken
hergestellt, die im Bereich der pharmazeutischen Formulierung bekannt
sind, und können
als Lösungen
in Salzlösung,
unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen,
Absorptionsförderern
zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit,
Fluorkohlenwasserstoffen und/oder sonstigen herkömmlichen lösungsvermittelnden oder dispergierenden
Mitteln hergestellt werden.
-
Zusätzlich zu
den Verbindungen dieser Erfindung kann das pharmazeutisch akzeptablen
Salz der Verbindungen dieser Erfindung auch in Zusammensetzungen
verwendet werden, um die oben-definierten Erkrankungen oder Störungen zu
behandeln oder zu verhindern.
-
Ein „pharmazeutisch
akzeptables Salz" bedeutet
jedes pharmazeutisch akzeptable Salz einer Verbindung dieser Erfindung,
das nach der Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, entweder
direkt oder indirekt eine Verbindung dieser Erfindung oder einen
inhibitorisch aktiven Metaboliten oder einen Rückstand davon bereitzustellen.
Besonders bevorzugte Derivative oder Pro-Pharmaka sind jene, die
die Bioverfügbarkeit
der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen
einem Patienten verabreicht werden (z.B. indem einer oral verabreichten
Verbindung ermöglicht
wird, besser in das Blut absorbiert zu werden), oder die die Bereitstellung
der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Hirn
oder das Lymphsystem) relativ zur Stammspezies verbessern.
-
Zu
pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen dieser Erfindung
zählen,
ohne auf diese beschränkt
zu sein, Metallsalze.
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Pharmazeutisch
akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene,
die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen
Säuren
und Basen abgeleitet sind. Zu Beispielen für geeigneten sauren Salzen
zählen
Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat,
Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat,
Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat,
Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat,
Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat,
Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat,
Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat,
Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Weitere Säuren, wie z.B. Oxalsäure, können, auch
wenn sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, bei der Herstellung
von Salzen verwendet werden die als Zwischenprodukt bei der Gewinnung
der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
nützlich
sind.
-
Salze,
die aus den entsprechenden Basen abgeleitet werden, beinhalten Alkalimetall
(z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z.B. Magnesium), Ammonium,
und N+(C1-4 Alkyl)4 Salze. Diese Erfindung sieht auch die Quaternisierung
aller basischen stickstoffhaltigen Gruppen der hierin offenbarten
Verbindungen vor. Wasser oder öllösliche oder
dispergierbare Produkte können
durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
-
Die
Menge des Proteinkinaseinhibitors, die mit den Trägermaterialien
kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen,
variiert in Abhängigkeit
des zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsart.
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Die
Zusammensetzungen sollten vorzugsweise so formuliert werden, dass
eine Dosierung zwischen 0,01–100
mg/kg Körpergewicht/Tag,
des Inhibitors einem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht
werden kann.
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Es
versteht sich weiterhin, dass eine spezielle Dosierung und Behandlungsplan
für einen
bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig ist,
einschließlich
der Aktivität
der jeweiligen verwendeten Verbindung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand,
Geschlecht, Ernährung,
Zeit der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Kombination verschiedener
Arzneimittel und die Beurteilung des behandelnden Arztes und die
Schwere der jeweils zu behandelden Erkrankung. Die Menge des Inhibitors
ist auch von der jeweiligen Verbindung in der Zusammensetzung abhängig.
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Abhängig vom
jeweiligen zu behandelnden oder zu verhindernden Proteinkinase-vermittelten Zustand können zusätzliche
therapeutische Mittel, die normalerweise zur Behandlung oder Vorbeugung
dieses Zustands verabreicht werden, zusammen mit den Inhibitoren
dieser Erfindung verabreicht werden. Beispielsweise können bei
der Behandlung von Diabetes andere anti-diabetische Wirkstoffe mit
den GSK-3 Inhibitoren dieser Erfindung kombiniert werden, um Diabetes
zu behandeln. Zu diesen Wirkstoffen zählen, ohne Einschränkung Insulin
oder Insulinanaloga in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Glitazone,
Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Biguanide, Insulinsensibilatoren
und Sulfonylharnstoffe. Andere Beispiele von Wirkstoffen, mit denen
die Inhibitoren dieser Erfindung ebenfalls kombiniert werden können, umfassen,
ohne Einschränkung
chemotherapeutische Wirkstoffe oder sonstige proliferative Wirkstoffe
wie z.B. Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid,
Fluorouracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate; entzündungshemmende Wirkstoffe
wie z.B. Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid
und Sulfasalazin; immunomodulatorische und immunosuppressive Wirkstoffe
wie z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil,
Interferone, Corticosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin;
neurothrophe Faktoren wie z.B. Acetylcholinestearase-Inhibitoren,
MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikonvulsiva, Ionenkanalblocker,
Riluzol und Anti-Parkinson-Mittel zum Behandeln von kardiovaskulären Krankheiten,
wie Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker
und Statine; Wirkstoffe zur Behandlung von Lebererkrankungen wie
z.B. Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale
Wirkstoffe; Wirkstoffe zur Behandlung von Blutkrankheiten wie z.B.
Corticosteroide, anti-leukämische
Wirkstoffe und Wachstumsfaktoren; und Wirkstoffe zur Behandlung
von Immundefizienzstörungen
wie z.B. Gamma-Globulin.
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Diese
zusätzlichen
Wirkstoffe können
getrennt von der proteinkinaseinhibitorhaltigen Zusammensetzung
als Teil eines multiplen Dosierungsplanes verabreicht werden. Alternativ
können
diese Wirkstoffe Teil einer Einzeldosierungsform sein, die mit dem
Proteinkinase-Inhibitor dieser Erfindung in einer Einzelzusammensetzung
gemischt ist.
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Verbindungen
dieser Erfindung können
in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den nachfolgenden
Tautomeren 1 und 2 dargestellt ist. Wenn nichts anderes angegeben,
dann beinhaltet die Darstellung eines Tautomers gleichzeitig auch
das andere Tautomer.
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Rx und Ry (an den
Positionen Z3 bzw. Z4)
können
zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der
ein bizyklisches Ringsystem bietet, das Ring A enthält. Die
bevorzugten Rx/Ry Ringe
beinhalten einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–2
Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele
von Ring-A-Systemen sind nachfolgend durch die Verbindungen I-A
bis I-DD dargestellt, wobei Z1 Stickstoff
oder C(R9) ist und Z2 Stickstoff
oder C(H) ist.
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-
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Zu
bevorzugten bizyklischen Ring-A-Systemen zählen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E,
I-F, I-G, I-H, I-I,
I-J, I-K, I-L und I-M, noch mehr bevorzugt I-A, I-B, I-C, I-F und
I-H, und am bevorzugt I-A, I-B und I-H.
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Im
monozyklischen Ring-A-System beinhalten die bevorzugten Rx Gruppen, falls vorhanden, Wasserstoff,
Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido oder eine C1-4 aliphatische
Gruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl.
-
Zu
bevorzugten Ry Gruppen zählen, falls vorhanden, T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen
ist und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Beispiele für bevorzugte Ry beinhalten
2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl,
t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamino, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl wie z.B. Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, und Methoxymethyl.
-
Im
bizyklischen Ring-A-System kann der Ring, der gebildet wird, wenn
Rx und Ry zusammengefasst werden,
substituiert oder unsubstituiert sein. Zu geeigneten Substituenten
zählen
-R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR,
-NO2, -CN -S(O)R, -SO2R,
-SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2,
-N(R4)SO2R, oder
-OC(=O)N(R4)2, wobei
R und R4 wie oben definiert sind. Zu bevorzugten Rx/Ry Ring-Substituenten
zählen
-Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN, oder -N(R4)2, wobei R Wasserstoff
oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische
Gruppe ist.
-
R2 und R2' können zusammengefasst
werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches
Ringsystem bereitgestellt, das einen Pyrazolring enthält. Die
bevorzugten kondensierten Ringe beinhalten Benzo, Pyrido, Pyrimido
und einen teilweise ungesättigten
6-gliedrigen Carbocyclo-Ring, wobei der besagte kondensierte Ring
gegebenenfalls substituiert ist. Diese sind in den folgenden Formel
I Verbindungen mit einem pyrazolhaltigen, bizyklischen Ringsystem
verdeutlicht:
-
-
Zu
bevorzugten Substituenten für
den kondensierten R2/R2' Ring zählen einen
oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3 alkyl, -C1-3 Haloalkyl, -NO2,
-O(C1-3 Alkyl), -CO2(C1-3 Alkyl), -CN, -SO2(C1-3 Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3 Alkyl),
-NHC(O)(C1-3 Alkyl), -C(O)NH2 und
-CO(C1-3 Alkyl), wobei das (C1-3 Alkyl)
am meisten bevorzugt Methyl ist.
-
Wenn
das Pyrazol-Ringsystem monozyklisch ist, dann zählen zu den bevorzugten R2 Gruppen Wasserstoff, C1-4 aliphatisch,
Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl,
Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl,
Dialkylaminoaklyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl) Carbonyl.
Zu Beispielen solcher bevorzugter R2 Substituenten
zählen
Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl. t-Butyl, Cyclopentyl,
Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2PH, CONH(Cyclohexyl), CON(Et2),
CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3,
CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl),
CONH(3-tolyl), CONH(4-tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl),
CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl).
Eine bevorzugte R2' Gruppe ist Wasserstoff.
-
Eine
Anwendungsform, die insbesondere zur Behandlung von GSK3-vermittelten
Erkrankungen nützlich
ist, betrifft die Verbindungen der Formel II und stellt keinen Aspekt
dieser Erfindung dar:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridynyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei
besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die
unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C ist unabhängig
durch -R
5 substituiert und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihnen dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
R
1 ist aus -Halogen, -CN, -NO
2,
T-V-R
6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring 5–6 gliedrigen
Heterocyklyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe gewählt,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten,
mit Ring c kondensierten Ring zu bilden; R
x und
R
y unabhängig
aus T-R
3 ausgewählt sind, oder R
x und
R
y werden mit ihren dazwischenliegenden
Atome zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten
kondensierten Ring, durch Oxo oder T-R
3 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten
Ring, durch R
3 substituiert ist;
T
ist eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten.
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
kondensierten Ring, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO
2,
-R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
Ring, durch R
4 substituiert ist;
R
3 ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituiertes C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R oder -OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 an selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R oder -OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, an Ring C kondensierten, zu bilden;
V ist -O-, -S-, -SO-,
-SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6), -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=O-N-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; jedes R
7 ist
unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, oder
zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit dem
Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden; jedes R
8 ist
unabhängig
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6, -COR
6, -SO
2R
6,
-N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2,
-CN, -NO
2, -CON(R
6)
2 oder -CO
2R
6 ausgewählt.
-
Wenn
die Rx und Ry Gruppen
der Formel II zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu
bilden, dann zählen
zu bevorzugten Rx/Ry Ringe
ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger,
ungesättigter
oder teilweise ungesättigter
Ring mit 0–2
Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dies
stellt ein bizyklisches Ringsystem mit einem Pyrimidinring bereit.
Beispiele von bevorzugten Pyrimidinringsystemen der Formel II sind
die nachfolgend dargestellten monozyklischen und bizyklischen Systeme.
-
-
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel III:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
Ring D ist ein 5–7 gliedriger monozyklischer
Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem Ringstickstoff durch
-R
4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass
wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann
-R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in
Ring D Wasserstoff ist;
R
x und R
y sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5–8 gliedrigen
Carbocycloring zu bilden, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff
am besagten, von R
x und R
y gebildeten
Ring, durch Oxo und T-R
3 substituiert ist;
T
ist eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten.
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
kondensierten Ring, durch Halogen, Oxo, -CN, -NO
2,
-R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
Ring, durch R
4 substituiert ist;
R
3 ist aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R,
-CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-4 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 an selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt;
V
ist -O-, -S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel IV:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer
Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff
durch -R
4 substituiert ist, vorausgesetzt,
dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist,
dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff
ist;
R
x und R
y sind
unabhängig
von T-R
3 ausgewählt, oder R
x und
R
y sind mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst,
um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 1–3
Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten
Ring gegebenenfalls und unabhängig
durch T-R
3 substituiert ist, und jeder substituierbare
Stickstoff am besagten Ring durch R
4 substituiert
ist;
T ist eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten.
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder kondensierte Ring gegebenenfalls durch bis zu drei
Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Oxo,
-CN,
-NO
2, -R
7 oder -V-R
6 gewählt
sind;
R
3 ist aus -R, Halogen, =O, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt;
V
ist -O-, -S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl-Ring oder Heteroaryl zu bilden; und
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel V:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
Z
1 N, CR
a oder CH ist und Z
2 N
oder CH ist vorausgesetzt, dass eines von Z
1 oder
Z
2 Stickstoff ist;
G Ring C oder Ring
D ist;
Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei
besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die
unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C unabhängig
durch -R
5 substituiert ist und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
Ring
D ist ein 5–7
gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer
Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist,
wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem
substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R
5 und
an jedem Ringstickstoff durch -R
4 substituiert
ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder
Heteroarylring ist, dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition
von Ring D Wasserstoff ist;
R
1 ist
aus -Halogen, -CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring,
einem 5–6
gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um besagten,
an Ring C kondensierten Ring zu bilden;
R
x und
R
y sind unabhängig von T-R
3 ausgewählt, oder
R
x und R
y sind mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten durch
R
x und R
y gebildeten,
kondensierten Ring durch Oxo oder T-R
3 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, durch R
x und R
y gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
T ist
eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten Ring
mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an besagten kondensierten,
von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
-NO
2,
-R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff an besagten, von R
2 und R
2' gebildeten Ring
durch R
4 substituiert ist;
R
3 ist aus -R, Halogen, -OR, C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-4 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat),
-CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)2, -N(R
4)SO
2R, oder -OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
an Ring C kondensierten Ring zu bilden;
V ist -O-, -S-, -SO-,
-SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff, einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden; jedes R
8 unabhängig ausgewählt ist
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt;
und R
a ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2, COCOR, -NO
2, -CN, -S(O)R,
-SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, -OC(=O)N(R
4)
2, oder einer gegebenenfalls
substituierten Gruppe, die aus C
1-6 aliphatisch,
C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist.
-
Die
Verbindungen der Formel V können
durch Spezifizierung von Z1 und Z2, wie nachfolgend dargestellt, dargestellt
werden:
-
-
Wenn
die Rx und Ry Gruppen
der Formel V zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu
bilden, dann zählen
zu den bevorzugten Rx/Ry Ringen
ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger, ungesättigter oder teilweise ungesättigter
Ring mit 0–2
Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dies
liefert ein bizyklisches Ringsystem mit einem Pyrimidinring.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel VI:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
G Ring C oder Ring D ist;
Ring C ist
ausgewählt
aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl
oder 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei
Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von -R
1 gewählt sind,
jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch
-R
5 substituiert ist und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
Ring
D ist ein 5–7
gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer
Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist,
wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem
substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R
5 und
an jedem Ringstickstoff durch -R
4 substituiert
ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder
Heteroarylring ist, dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition
an Ring D Wasserstoff ist;
R
1 ist aus
-Halogen, -CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring,
einem 5–6
gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der mit Ring C kondensiert ist zu bilden;
R
y ist
T-R
3;
T ist eine Valenzbindung oder
eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten.
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten,
durch R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
-NO
2,
-R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, durch R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
R
3' ist
eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus C
1-6 aliphatisch,
C
3-10 Carbocyclyl, C
6-10 Aryl
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat),
-CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2, COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
V ist -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 ist
unabhängig
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt;
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel VIa:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
G ist Ring C oder Ring D;
Ring C ist
aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl
oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt,
wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist,
die unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C ist unabhängig
durch -R
5 substituiert und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C werden gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
Ring
D ist ein 5–7
gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer
Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist,
wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem
substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R
5 und
an jedem substituierbaren Ringstickstoff durch -R
4 substituiert
ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl-
oder Heteroarylring
ist, dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition
im Ring D Wasserstoff ist;
R
1 ist aus
-Halogen, -CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring,
einem 5–6
gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der mit Ring C kondensiert ist, zu bilden
T ist eine
Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' werden mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten,
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten,
von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO
2, -R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat),
-CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2, COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R,
oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der an Ring C kondensiert, ist zu bilden;
V ist -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 ist
unabhängig
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt;
-
Eine
andere Ausführungsform,
dieser Erfindung, betrifft die Verbindungen der Formel VII:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
G Ring C oder Ring D ist;
Ring C ist
aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl
oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt,
wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist,
die unabhängig
aus -R
1 ausgewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C ist unabhängig
durch -R
5 substituiert und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
Ring
D ist ein 5–7
gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer
Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist,
wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem
substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R
5 und
an jedem Ringstickstoff durch -R
4 substituiert
ist, vorausgesetzt, dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder
Heteroarylring ist, dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition
in Ring D Wasserstoff ist;
R
1 ist aus
-Halogen, -CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring
oder einer C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt, wobei
besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls
durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus
Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst und bilden den
besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist;
R
y ist
Wasserstoff oder T-R
3'';
T
ist eine Valenzbindung, Wasserstoff oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten,
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten,
von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch Halogen, Oxo, -CN, -NO
2, -R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff für den besagten, von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
R
3'' ausgewählt ist
aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C
3-10 Carbocyclyl, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat),
-CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff sind zusammengefasst,
um einen 5–8 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2, COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
V ist -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
werden mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff werden
mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 ist
unabhängig
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6,
-SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt;
und
jedes R
9 ist aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat) -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt.
-
Bevorzugte
Ry der Gruppen von Formel VII beinhalten
T-R3'', wobei T eine
Valenzbindung oder ein Methylen ist. Zu bevorzugten R3'' Gruppen zählen eine gegebenenfalls substituierte
Gruppe, die aus C3-6 Carbocyclyl, Phenyl
oder einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl- oder
Heterocyclylring ausgewählt
ist. Beispiele von bevorzugten Ry beinhalten
2-Pyridyl, 4-Pyridyl,
Piperidinyl, Cyclopropyl und ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl
wie z.B. Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl.
-
Die
R2 und R2' Gruppen der
Formel VII können
zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden, dadurch
wird ein bizyklisches System mit einem Pyrazolring bereitgestellt.
Zu bevorzugten kondensierten Ringen zählen Benzo, Pyrido, Pyrimido
und einen teilweise ungesättigten
6-gliedrigen Carbocycloring. Diese werden in den folgenden Verbindungen
der Formel VII mit einem pyrazolhaltigen bizyklischen Ringsystem
veranschaulicht:
-
-
Zu
bevorzugten Substituenten für
den kondensierten R2/R2' Ring zählen ein
oder mehrere der Folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-4 alkyl,
-C1-4 Haloalkyl, NO2,
-O(C1-4 Alkyl), -CO2(C1-4 Alkyl), -CN, -SO2(C1-4 Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4 Alkyl),
NHC(O)(C1-4 Alkyl), -C(O)NH2 und
-CO(C1-3 Alkyl), wobei das (C1-4 Alkyl)
eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist. Die (C1-3 Alkyl) Gruppe ist bevorzugsweise Methyl.
-
Wenn
das Pyrazol-Ringsystem der Formel VII monozyklisch ist, dann zählen zu
den bevorzugten R2 Gruppen Wasserstoff,
C1-4 aliphatisch, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes
Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl,
Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl
und (N-Heterocyclyl) carbonyl. Beispiele solcher bevorzugter R2 Substituenten beinhalten Methyl, Cyclopropyl,
Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH,
CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2,
CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(Cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3,
CONHCH2(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl),
CONH(4-Tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl),
CO(4-Methylpiperazin-1-yl),
CONHCH2CH2OH, CONH2, und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte
R2' Gruppe
ist Wasserstoff.
-
Wenn
G Ring C ist, dann sind die bevorzugten Ring C Gruppen der Formel
VII Phenyl und Pyridinyl. Wenn zwei benachbarte Substituenten an
Ring C zusammengefasst werden, um einen kondensierten Ring zu bilden,
dann ist Ring C in einem bizyklischen Ringsystem enthalten. Bevorzugte
kondensierte Ringe beinhalten einen Benzo- oder Pyridoring. Solche
Ringe werden bevorzugt an Ortho- und Metapositionen von Ring C kondensiert.
Beispiele von bevorzugten bizyklischen Ring C Systemen beinhalten
Naphthyl und Isochinolinyl. Bevorzugte R1 Gruppen
beinhalten -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2
-N(R6)2, -CO2R6,
-CONH2, -NHCOR6,
-OC(O)NH2, oder -NHSO2R6. Wenn R1 eine gegebenenfalls
substituierte C1-6 aliphatische Gruppe ist,
dann stellt Halogen den am meisten bevorzugten Substituenten dar.
Beispiele für bevorzugte
R1 Gruppen beinhalten -CF3,
-Cl, -F, -CN, -COCH3, -OCH3,
-OH, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF2CH3, Cyclohexyl, t-Butyl, Isopropyl, Cyclopropyl,
-C≡CH,
-C≡C-CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -N(CH3)2, -CO2CH3, -CONH2, -NHCOCH3, -OC(O)NH2, -NHSO2CH3, und -OCF3.
-
Zu
bevorzugten R5 Substituenten an Ring C,
falls vorhanden, zählen
-Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, und -N(R4)SO2R. Weitere bevorzugte
R5 Substituenten umfassen -Cl, -F, -CN,
CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch), -N(C1-4 aliphatisch),
-O(C1-4 Aliphat), -C1-4 Aliphat,
und -CO2(C1-4 Aliphat).
Zu Beispielen solcher bevorzugter R5 Substituenten
zählen
-Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2,
-NHMe, -NMe2, -OEt, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl,
Isopropyl, t-Butyl und -CO2Et.
-
Wenn
G Ring D ist, zählen
zu bevorzugten Ring D monozyklischen Ringe der Formel VII substituierte und
unsubstituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-,
Pyrrolidinyl-, Thienyl-, Azepanyl- und Morpholinylringe. Wenn zwei
benachbarte Substituenten an Ring D zusammengefasst werden, um einen
kondensierten Ring zu bilden, dann ist das Ring D System bizyklisch.
Zu bevorzugten Ring D bizyklischen Ringen der Formel VII zählen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl,
1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl,
Isochinolinyl, Chinolinyl und Naphthyl. Zu Beispielen von noch mehr
bevorzugten bizyklischen Ring D Systeme zählen Naphthyl und Isochinolinyl.
-
Bevorzugte
Substituenten von Ring D beinhalten einen oder mehrere der Folgenden:
Halogen, Oxo, CN, -NO2, -N(R4)2, CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2,
-N(R4)SO2R, -SR,
-OR, -C(O)R, der eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe,
die aus
5–6
gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder
C6-10 aliphatisch ausgewählt ist. Zu noch mehr bevorzugten
Ring D Substituenten zählen
-Halogen, -CN, -Oxo, -SR, -OR, -N(R4)2, -C(O)R oder eine substituierte oder unsubstituierte
Gruppe, die aus 5–6
gliedrigen Heterocyclyl, C6-10 Aryl oder
C6-10 aliphatisch ausgewählt ist. Zu Beispielen von
Ring D Substituenten zählen
-OH, Phenyl, Methyl, CH2OH, CH2CH2OH, Pyrrolidinyl, OPh, -CF3,
C≡CH,
Cl, Br, F, I, NH2, C(O)CH3,
i-Prophyl, tert-Butyl SEt, OMe, N(Me)2,
Methylendioxy und Ethylendioxy.
-
Bevorzugte
Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere, bevorzugterweise über alle,
der Merkmale auf, die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus:
- (a) Ring
C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert wird, wobei wenn Ring C und
zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklisches Ringsystem
bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem aus einem Naphthyl-,
Chinolinyl- oder Isochinolinylring ausgewählt, und R1 ist
-Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische
Gruppe, Phenyl -COR6, -OR6,
-CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2, oder
-NHSO2R6; oder Ring
D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus einem Phenyl,
Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Azepanyl,
Morpholinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl,
2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl, 2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl,
Chinolinyl oder Naphthylring ausgewählt ist;
- (b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder
Methylen ist; und
- (c) R2' ist
Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder
eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl
oder einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder R2 und R2' werden mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten
oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise
ungesättigten
6-gliedrigen Carbocycloring
zu bilden.
-
Bevorzugtere
Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere, bevorzugterweise
alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus:
- (a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring,
der gegebenenfalls durch -R5 substituiert
wird, wobei wenn Ring C und zwei darauf benachbarte Substituenten
ein bizyklischen Ringsystem bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem
ein Naphthylring, und R1 ist -Halogen, eine
C1-6 halogenaliphatische Gruppe, eine C1-6 aliphatische Gruppe, Phenyl oder -CN;
oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus
Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-Isoindolyl,
2,3-Dihydro-1H-Indolyl, Isochinolinyl, Chinolinyl oder Naphthyl
ausgewählt
ist;
- (b) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder
Methylen ist und R3'' ist
eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einem C3-6 Carbocyclyl-, Phenyl- oder einem 5–6 gliedrigen
Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist;
- (c) R2' ist
Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder
eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl oder
einer C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder R2 und R2' werden mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten
oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise
ungesättigten
6-gliedrigen Carbocycloring
zu bilden; und
- (d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert,
wobei jedes R5 unabhängig aus Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R ausgewählt ist.
-
Noch
mehr bevorzugte Formel VII Verbindungen weisen ein oder mehrere,
bevorzugterweise alle, der Merkmale auf, die ausgewählt sind,
aus der Gruppe, bestehend aus:
- (a) Ry ist T-R3'', wobei T eine Valenzbindung oder
Methylen ist und R3'' ist
eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus einem Phenyl-
oder einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring ausgewählt ist;
- (b) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls
durch -R5 substituiert ist, wobei wenn Ring C
und zwei darauf benachbarte Substituenten ein bizyklischen Ringsystem
bilden, dann ist das bizyklische Ringsystem ein Naphthylring, und
R1 ist -Halogen, eine C1-4 aliphatische
Gruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, oder -CN;
oder Ring D ist ein gegebenenfalls substituierter Ring, der aus
Phenyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl,
Chinolinyl oder Naphthyl ausgewählt
ist;
- (c) R2 und R2' sind mit ihren
dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-
oder teilweise ungesättigten
6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halogen,
-N(R4)2, -C1-4 alkyl, -C1-4 Halogenalkyl,
-NO2, -O(C1-4 alkyl),
-CO2(C1-4 alkyl),
-CN, -SO2(C1-4 alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH7, -NH2SO2(C1-4 alkyl), -NHC(O)(C1-4 alkyl), -C(O)NH2,
oder -CO(C1-4 alkyl) substituiert ist, wobei
das (C1-4 Alkyl) eine gerade, verzweigte
oder zyklische Alkylgruppe ist; und
- (d) Ring D ist durch Oxo oder R5 substituiert,
wobei jedes R5 unabhängig aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4 aliphatisch), -N(C1-4 aliphatisch)2, -O(C1-4 aliphatisch),
C1-4 aliphatisch und -CO2(C1-4 aliphatisch) ausgewählt ist.
-
Typische
Verbindungen der Formel VII sind in Tabelle 6 unten dargestellt.
-
-
-
-
In
einer anderen Ausführungsform
stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung
der Formel VII und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bereit.
-
Ein
Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der GSK-3 Aktivität in einem
Patienten.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung bei beim Behandeln einer
Krankheit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3 Inhibitor gelindert
wird.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Verbessern der Glycogensynthese
und/oder Senken des Blutzuckerspiegels bei einem Patienten. Dieser
Aspekt ist insbesondere für
diabetische Patienten nützlich.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Produktion
von hyperphosphoryliertem Tau-Protein
in einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere zum Anhalten
und Verlangsamen des Fortschreitens der Alzheimerschen Krankheit nützlich.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung die aus einer Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Phosphorylation
von β-Catenin
in einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung
von Schizophrenie nützlich.
-
Ein
Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der Aurora-Aktivität in einem
Patienten.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Behandeln einer Krankheit,
die durch die Behandlung mit einem Aurora-Inhibitor gelindert wird.
Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung von Krebs, wie
z.B. Kolonkrebs, Eierstockkrebs und Brustkrebs nützlich.
-
Ein
Aspekt dieser Erfindung betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Hemmen der CDK-2 Aktivität in einem
Patienten.
-
Ein
weiterer Aspekt betrifft die Zusammensetzung, die eine Verbindung
der Formel VII aufweist, zur Verwendung beim Behandeln einer Krankheit,
die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert wird.
Dieser Aspekt ist insbesondere bei der Behandlung von Krebs, der
Alzheimerschen Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis,
Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriase, Atheriosklerose, Alopezie
und Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis nützlich.
-
Ein
weiteres Verfahren betrifft die Hemmung der Aktivität von GSK-3,
Aurora oder CDK-2 in einer biologischen Probe, welches Verfahren
das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit dem GSK-3 oder
Aurora-Inhibitor der Formel VII, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung
davon, in einer Menge, die wirksam ist, die GSK-3, Aurora oder CDK-2
zu hemmen, aufweist.
-
Jeder
der vorgenannten Aspekte zur Hemmung von GSK-3, Aurora oder CDK-2,
oder zur Behandlung einer Krankheit, die dadurch gelindert wird,
wird vorzugsweise mit der bevorzugten Verbindung der Formel VII, wie
unten beschrieben ist, durchgeführt.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen der
Formel VIII:
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei:
Z
1 N oder CR
9 ist, Z
2 ist N oder
CH, und Z
3 ist N oder CR
x,
vorausgesetzt, dass eines von Z
1 und Z
3 Stickstoff ist;
G Ring C oder Ring
D ist;
Ring C ist aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt, wobei
besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die
unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C ist unabhängig
durch -R
5 substituiert und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C sind gegebenenfalls mit ihren dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind,
zu bilden, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch
Halogen, Oxo oder -R
8 substituiert ist;
Ring
D ist ein 5–7
gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer
Ring, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl ausgewählt ist,
wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome aufweist, die
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem
substituierbaren Ringkohlenstoff durch Halogen, Oxo oder -R
5 und an jedem Ringstickstoff durch -R
4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass wenn
Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring
D Wasserstoff ist;
R
1 ist aus -Halogen,
-CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring,
einem 5–6
gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe gewählt,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind, wobei
die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst und bilden
den besagten Ring, der mit Ring C kondensiert ist;
R
x ist T-R
3;
T
ist eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette;
R
2 und R
2' sind unabhängig aus
-R, -T-W-R
6 ausgewählt, oder R
2 und
R
2' sind
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um einen kondensierten,
5–8 gliedrigen,
ungesättigten
oder teilweise ungesättigten
Ring mit 0–3
Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder
Schwefel ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten,
von R
2 und R
2' gebildeten
Ring durch Halogen, Oxo, -CN,
-NO
2,
-R
7 oder -V-R
6 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
2 und R
2' gebildeten Ring
durch R
4 substituiert ist;
R
3 ist aus -R, Halogen, -OR, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-4 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R oder -OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt;
jedes
R ist unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt,
die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl,
einem Heteroaryl-Ring mit 5–10
Ringatomen oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 ist unabhängig aus -R
7,
-COR
7, -CO
2 (gegebenenfalls
substituierter C
1-6 Aliphat),
-CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt, oder
zwei R
4 am selben Stickstoff werden zusammengefasst,
um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 ist unabhängig aus -R, Halogen, -OR,
-C(=O)R, -CO
2R, COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C≡N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt, oder
R
5 und ein benachbarter Substituent werden
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst, um den besagten
Ring, der an Ring C kondensiert, zu bilden;
V ist -O-, -S-,
-SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-;
W ist -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-,
-C(R
6)OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)CO-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-;
jedes
R
6 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind mit
dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 ist
unabhängig
aus einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2 oder -CO
2R
6 ausgewählt;
und
R
9 ist aus -R, Halogen -OR, -C(=O)R,
-CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierter C
1-6 Aliphat) -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt.
-
Dementsprechend
betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln VIIIa,
VIIIb, VIIIc und VIIId, wie nachfolgend dargestellt:
-
-
Die
vorstehenden Formel I Verbindungen beinhalten einen Pyrazolring,
der die R
2 und R
2' Substituenten
trägt.
Bei ihrer Suche nach weiteren Inhibitoren der Proteinkinasen GSK
und Aurora, haben die Antragsteller versucht, den Pyrazolrest von
Formel I durch andere heteroaromatische Ringe zu ersetzen. Es wurde
entdeckt, dass eine der effektiveren Pyrazolringersetzungen ein
Triazolring ist. Inhibitoren mit diesem Triazolring sind sonst strukturell ähnlich den
Formel I Verbindungen und werden durch die allgemeine Formel IX
dargestellt:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
Z
1 Stickstoff oder
CR
9 ist und Z
2 Stickstoff
oder CH ist, vorausgesetzt, dass mindestens eines von Z
1 und
Z
2 Stickstoff ist;
G Ring C oder Ring
D ist;
Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazynil,
Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring
ausgewählt ist,
wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist,
die unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position
an Ring C unabhängig
durch -R
5 substituiert ist und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3 Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei
der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo
oder -R
8 substituiert ist;
Ring D ein
5–7 gliedriger
monozyklischer Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem Ringstickstoff durch
-R
5 substituiert ist, vorausgesetzt, dass
wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann
-R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in
Ring D Wasserstoff ist;
R
1 aus -Halogen,
-CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring
oder einer C
1-6 aliphatischen Gruppe gewählt ist,
wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent mit
den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind und den besagten
Ring, der mit Ring C kondensiert ist bilden;
R
x und
R
y unabhängig
von T-R
3 ausgewählt sind, oder R
x und
R
y mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 0–3
Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten,
kondensierten Ring durch Oxo oder T-R
3 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
T eine
Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette
ist;
R
2 –R oder -T-W-R
6 ist;
R
3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt ist;
jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt
ist, die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 unabhängig
aus -R
7, -COR
7,
-CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt
ist, oder zwei R
4 am selben Stickstoff sind
zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
5 unabhängig aus
-R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, COCOR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -SO
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituiertes C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder -OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist,
oder R
5 und ein benachbarter Substituent
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den
besagten Ring, der an Ring C kondensiert, zu bilden;
V -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)- ist;
W -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-, -C(R
6)OC(O)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CO-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-
ist;
jedes R
6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff mit dem
Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 unabhängig aus
einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2 oder -CO
2R
6 ausgewählt;
und
R
9 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R,
-CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch) -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist.
-
Die
Verbindungen von Formel IX können
in alternativen tautomeren Formen auftreten, wie in den Tautomeren
1–3 nachfolgend
dargestellt. Wenn nicht anderweitig angegeben, beinhaltet die Darstellung
eines dieser Tautomere automatisch auch die anderen beiden Tautomere.
-
-
Die
Rx und Ry Gruppen
von Formel IX können
zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, der
ein bizyklisches Ringsystem mit Ring A bietet.
-
Eine
Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt und die insbesondere
nützlich
für die
Behandlung von GSK3-bedingten Krankheiten ist, betrifft die Verbindungen
von Formel X, wobei Ring A ein Pyrimidinring ist:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl,
Pyridazynil, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring ausgewählt ist, wobei besagter Ring
C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig von
-R
1 gewählt
sind, jede substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring
C unabhängig
durch -R
5 substituiert ist und zwei benachbarte
Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit den dazwischenliegenden
Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3 Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei
der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo
oder -R
8 substituiert ist;
R
1 aus -Halogen, -CN, -NO
2,
T-V-R
6, Phenyl, einem 5–6 gliedrigen Heteroaryl-Ring,
einem 5–6
gliedrigen Heterocyclyl-Ring oder einer C
1-6 aliphatischen
Gruppe gewählt
ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils
gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die
unabhängig
aus Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent mit
den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst den mit Ring C kondensierten
Ring bilden;
R
x und R
y unabhängig von
T-R
3 ausgewählt sind, oder R
x und
R
y mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten,
kondensierten Ring durch Oxo oder T-R
3 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
T eine
Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette
ist;
R
2 -R oder -T-W-R
6 ist;
R
3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt ist;
jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Truppe
ausgewählt
ist, die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 unabhängig
aus -R
7, -COR
7,
-CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt
ist, oder zwei R
4 am selben Stickstoff zusammengefasst
sind, um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 unabhängig
aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, COCOR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -SO
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist,
oder R
5 und ein benachbarter Substituent
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den
besagten Ring zu bilden, der an Ring C kondensiert ist;
V -O-,
-S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)- ist;
W -C(R
6)
2O-, C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-, -C(R
6)OC(O)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CO-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-
ist;
jedes R
6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff mit dem
Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 unabhängig aus
einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt
ist.
-
Die
Verbindungen von Formel X sind abgesehen von der Ersetzung des Pyrazolringrests
durch den Triazolringrest mit den Formel II Verbindungen strukturell ähnlich.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von
Formel XI:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer
Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem substituierbares Ringstickstoff
durch -R
4 substituiert ist, vorausgesetzt,
dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist,
dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff
ist;
R
x und R
y mit
ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen
kondensierten Benzoring oder 5–8
gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder substituierbare
Kohlenstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten, kondensierten Ring durch Oxo
oder T-R
3 substituiert ist;
T eine
Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette
ist;
R
2 -R oder -T-W-R
6 ist;
R
3 aus -R, Halogen, -OR, =O, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist;
jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt
ist, die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 unabhängig
aus -R
7, -COR
7,
-CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt
ist, oder zwei R
4 am selben Stickstoff zusammengefasst
sind, um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 unabhängig
aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, COCOR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -SO
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist;
V
-O-, -S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)- ist;
W -C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-, -C(R
6)OC(O)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CO-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-
ist;
jedes R
6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
jedes R
7 unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff mit dem
Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden.
-
Die
Verbindungen von Formel XI sind abgesehen von der Ersetzung des
Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von
Formel III strukturell ähnlich.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von
Formel XII:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer
Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring-Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem substituierbaren Ringstickstoff
durch -R
4 substituiert ist, vorausgesetzt,
dass wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist,
dann -R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in Ring D Wasserstoff
ist;
R
x und R
y unabhängig von
T-R
3 ausgewählt sind, oder R
x und
R
y mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 1–3
Ring-Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten
Ring gegebenenfalls und unabhängig
durch T-R
3 substituiert ist, und jeder substituierbare
Stickstoff am besagten Ring durch R
4 substituiert
ist;
T eine Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette
ist;
R
2 -R oder -T-W-R
6 ist;
R
3 aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist;
jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt
ist, die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 unabhängig
aus -R
7, -COR
7,
-CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt
ist, oder zwei R
4 am selben Stickstoff zusammengefasst
sind, um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 unabhängig
aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, COLOR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -SO
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist;
V
-O-, -S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-, -C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)- ist;
W -C(R
6)
2O-, C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-, -C(R
6)OC(O)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CO-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-
ist;
jedes R
6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt,
oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
sind mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
jedes R
7 ist unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R
7 am selben Stickstoff sind
mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen
Heterocyclylring oder Heteroaryl zu bilden.
-
Die
Verbindungen von Formel XII sind abgesehen von der Ersetzung des
Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von
Formel IV strukturell ähnlich.
-
Eine
andere Ausführungsform,
die keinen Aspekt dieser Erfindung darstellt, betrifft die Verbindungen von
Formel XIII:
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Salz davon, wobei:
Z
1 Stickstoff, CR
a oder CH ist, und Z
2 Stickstoff
oder CH ist; vorausgesetzt, dass eines von Z
1 und
Z
2 Stickstoff ist;
G Ring C oder Ring
D ist;
Ring C aus einem Phenyl, Pyridynyl, Pyrimidinyl, Pyridazynil,
Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazinyl-Ring
ausgewählt ist,
wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist,
die unabhängig
von -R
1 gewählt sind, jede substituierbare
Nicht-Ortho-Kohlenstoff-Position an Ring C unabhängig durch -R
5 substituiert
ist und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls
mit den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen
kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–6 gliedrigen
Ring mit 0–3 Heteroatomen,
die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff gewählt sind, zu bilden, wobei
der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo
oder -R
8 substituiert ist;
Ring D ein
5–7 gliedriger
monozyklischer Ring oder ein 8–10
gliedriger bizyklischer Ring ist, der aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl
oder Carbocyclyl ausgewählt
ist, wobei der Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Heteroatome
aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind,
wobei Ring D an jedem substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo
oder -R
5 und an jedem Ringstickstoff durch
-R
4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass
wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann
-R
5 an jeder Ortho-Kohlenstoffposition in
Ring D Wasserstoff ist;
R
1 aus -Halogen,
-CN, -NO
2, T-V-R
6,
Phenyl, einem 5–6
gliedrigen Heteroaryl-Ring, einem 5–6 gliedrigen Heterocyclyl-Ring
oder einer C
1-6 aliphatischen Gruppe gewählt, wobei
besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls
durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus
Halogen, Oxo oder -R
8 ausgewählt sind,
wobei die C
1-6 aliphatische Gruppe gegebenenfalls
durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder
R
1 und ein benachbarter Substituent mit
den dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind und den besagten
Ring bilden, der mit Ring C kondensiert ist;
R
x und
R
y unabhängig
von T-R
3 ausgewählt sind, oder R
x und
R
y mit ihren dazwischenliegenden Atomen
zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten
oder teilweise ungesättigten,
5–8 gliedrigen
Ring mit 0–3
Heteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff
ausgewählt
sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten,
kondensierten Ring durch Oxo oder T-R
3 substituiert
ist, und jeder substituierbare Stickstoff am besagten, von R
x und R
y gebildeten
Ring durch R
4 substituiert ist;
T eine
Valenzbindung oder eine C
1-4 Alkylidenkette
ist;
R
2 -R oder -T-W-R
6 ist;
R
3 aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, -COCOR, -COCH
2COR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -S(O)
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
7)
2, -SO
2N(R
7)
2, -OC(=O)R, -N(R
7)COR, -N(R
7)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch) -N(R
7)N(R
7)
2, -C=NN(R
7)
2, -C=N-OR, -N(R
7)CON(R
7)
2, -N(R
7)SO
2N(R
7)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
7)
2 ausgewählt;
jedes
R unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe
ausgewählt
ist, die aus C
1-6 aliphatisch, C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen
oder einem Heterocyclyl-Ring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
jedes
R
4 unabhängig
aus -R
7, -COR
7,
-CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch), -CON(R
7)
2 oder -SO
2R
7 ausgewählt
ist, oder zwei R
4 am selben Stickstoff zusammengefasst
sind, um einen 5–8
gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes
R
5 unabhängig
aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO
2R, COCOR,
-NO
2, -CN, -S(O)R, -SO
2R,
-SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 Aliphat), -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, oder
-OC(=O)N(R
4)
2 ausgewählt ist,
oder R
5 und ein benachbarter Substituent
mit ihren dazwischenliegenden Atomen zusammengefasst sind, um den
besagten Ring, der an Ring C kondensiert ist, zu bilden;
V
-O-, -S-, -SO-, -SO
2-, -N(R
6)SO
2-, -SO
2N(R
6)-, -N(R
6)-, -CO-,
-CO
2-, -N(R
6)CO-,
-N(R
6)C(O)O-, -N(R
6)CON(R
6)-, -N(R
6)SO
2N(R
6)-, -N(R
6)N(R
6)-, -C(O)N(R
6)-, -OC(O)N(R
6)-,
-C(R
6)
2O-, -C(R
6)
2S-, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-,
-C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)C(O)-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, oder -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)- ist;
W -C(R
6)
2O-, C(R
6)
2S, -C(R
6)
2SO-, -C(R
6)
2SO
2-, -C(R
6)
2SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)-, -CO-, -CO
2-, -C(R
6)OC(O)-, -C(R
6)OC(O)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CO-,
-C(R
6)
2N(R
6)C(O)O-, -C(R
6)=NN(R
6)-, -C(R
6)=N-O-,
-C(R
6)
2N(R
6)N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)SO
2N(R
6)-, -C(R
6)
2N(R
6)CON(R
6)-, oder -CON(R
6)-
ist;
jedes R
6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer
gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe ausgewählt
ist, oder zwei R
6 Gruppen am selben Stickstoffatom
mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen
Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
7 unabhängig
aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C
1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist,
oder zwei R
7 am selben Stickstoff mit dem
Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl-
oder Heteroarylring zu bilden;
jedes R
8 unabhängig aus
einer gegebenenfalls substituierten C
1-4 aliphatischen
Gruppe, -OR
6, -SR
6,
-COR
6, -SO
2R
6, -N(R
6)
2, -N(R
6)N(R
6)
2, -CN, -NO
2, -CON(R
6)
2, oder -CO
2R
6 ausgewählt
ist; und
R
a aus Halogen, -OR, -C(=O)R,
-CO
2R, -COCOR, -NO
2,
-CN, -S(O)R, -SO
2R, -SR, -N(R
4)
2, -CON(R
4)
2, -SO
2N(R
4)
2, -OC(=O)R, -N(R
4)COR, -N(R
4)CO
2 (gegebenenfalls substituierte C
1-6 aliphatisch) -N(R
4)N(R
4)
2, -C=NN(R
4)
2, -C=N-OR, -N(R
4)CON(R
4)
2, -N(R
4)SO
2N(R
4)
2,
-N(R
4)SO
2R, -OC(=O)N(R
4)
2, oder einer gegebenenfalls
substituierten Gruppe, die aus C
1-6 aliphatisch,
C
6-10 Aryl, einem Heteroaryl-Ring mit 5–10 Ringatomen oder
einem Heterocyclyl-Ring
mit 5–10
Ringatomen ausgewählt
ist, ausgewählt.
-
Die
Verbindungen von Formel XIII können
durch Spezifizierung von Z1 und Z2, wie nachfolgend dargestellt, wiedergegeben
werden:
-
-
Die
Verbindungen von Formel XIII sind abgesehen von der Ersetzung des
Pyrazolringrests durch den Triazolringrest den Verbindungen von
Formel V strukturell ähnlich.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
anhand der nachfolgend beschriebenen Synthetischen Verfahren, anhand
der in diesem Dokument beschriebenen Synthetischen Beispiele oder
auf Grundlage allgemeiner Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind,
hergestellt werden.
-
Allgemeine Synthetische
Verfahren
-
Die
nachfolgenden allgemeinen synthetischen Verfahren bieten eine Reihe
von allgemeinen Reaktionswegen, die zum Herstellen der Verbindungen
dieser Erfindung verwendet wurden. Die nachfolgenden Verfahren A–F sind
insbesondere nützlich
zum Herstellen von Formel II Verbindungen. In den meisten Fällen wird Ring
C als ein Phenylring gezeichnet, der einen Ortho-R1 Substituenten
trägt.
Einem Fachmann wird es jedoch klar sein, dass Verbindungen mit anderen
Ring C Gruppen auf ähnliche
Art und Weise gewonnen werden können.
Verfahren analog zu den Verfahren A–F sind außerdem nützlich für die Herstellung von anderen
Verbindungen dieser Erfindung. Die nachfolgenden Verfahren F–I sind
insbesondere nützlich
für die
Herstellung von Verbindungen von Formel III oder IV.
-
-
Verfahren
A ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Verbindungen, bei
denen Ring C ein Aryl- oder Heteroarylring ist. Die Herstellung
Ausgangsstoffes Dichloropyrimidin 1 kann auf ähnliche Art und Weise erreicht
werden wie in Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121–3124 beschrieben.
Das Chlor an Position 4 von Zwischenprodukt 1 kann durch ein Aminopyrazol
oder Aminoindazol ersetzt werden, um Zwischenprodukt 2 auf ähnliche
Art und Weise wie in J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995) beschrieben, zu
erstellen. Ring C wird dann unter Verwendung von Bor-Ester unter
Palladiumkatalyse eingebaut (siehe Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117–8126).
Diese Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
-
Eine
Suspension von 1H-Chinazolin-2,4-dion (10,0 g; 61,7 mmol) in POCl3 (60 ml; 644 mmol) und N,N-Dimethylanilin
(8 mL; 63,1 mmol) wird unter Rückfluss
für 2 h
erhitzt. Überschüssiges POCl3 wird unter Vakuum verdampft, die Reste
werden in Eis gegossen und der Niederschlag wird mittels Filtration
gesammelt. Das rohe, feste 2,4-Dichlorochinazolin-Produkt kann ohne
weitere Reinigung verwendet werden.
-
Zu
einer Lösung
von 2,4-Dichloro-Chinazolin (3,3 g; 16,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol
(150 mL) wird 5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl Amin (3,2 g; 32,9 mmol) hinzugefügt. Die
Mischung wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und der resultierende Niederschlag
wird mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen, und im Vakuum
getrocknet, um (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl)-Amin zu liefern.
-
Zu
einer Lösung
von (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-1H-Pyrazol-3-yl)-Amin (50
mg; 0,19 mmol) in DMF (1,0 mL) werden die gewünschte Arylborsäure (0,38
mmol), 2 M Na2CO3 (0,96
mmol) und Tri-t-Butylphosphin (0,19 mmol) hinzugefügt. Unter
Stickstoff wird PdCl2 (dppf) (0,011 mmol)
in einer Portion hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wird dann für
5 bis 10 Stunden auf 80°C
erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (2 mL) geschüttet. Der
resultierende Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen und mit HPLC gereinigt.
-
-
-
Die
Verfahren B bis F beschreiben Wege, bei dem das Pyrazolringsystem
erst eingebaut wird, nachdem Ring C und der Pyrimidinringteil gebildet
wurden. 4-Chloropyrimidin 4 ist ein vielseitiges Zwischenprodukt, das
einfach aus Pyrimidinon 3 gewonnen wird, wie in Verfahren B(i) dargestellt.
Diese Reaktionssequenz ist im Allgemeinen für eine Vielzahl von Ring C
Gruppen, darunter aliphatische, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl anwendbar.
Siehe J. Med. Chem., 38, 3547–3557
(1995).
-
Für Chinazolinringsysteme
(bei denen Rx und Ry zusammengefasst
werden, um einen Benzoring zu bilden) kann das nützliche Zwischenprodukt 6 durch
Kondensierung einer Anthranilsäure
oder ihrer Derivate mit einem Benzamidin, wie in Verfahren B(ii)
dargestellt, oder durch Kondensierung eines Benzoylchlorids mit einem
Anthranilamid, wie in Verfahren B(iii) dargestellt, gewonnen werden.
Viele substituierte Anthranilsäure, Anthranilamid,
Benzamidin und Benzoylchlorid Stratmaterialien können durch bekannte Verfahren
gewonnen werden. Siehe Aust. J. Chem., 38, 467–474 and J. Med. Chem., 38,
3547–3557
(1995). Verfahren B(iii) ist in der folgenden Vorgehensweise dargestellt.
-
Zu
einer Lösung
von Anthranilamid (33 mmol) in THF und CH2Cl2 (1:1, 70 mL) werden bei Raumtemperatur
das gewünschte
Benzoylchlorid (33 mmol) und Triethylamin (99 mmol) hinzugefügt. Die
Mischung wird für
ca. 14 Stunden verrührt.
Das resultierende Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt,
mit CH2Cl2 und Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe 2-Benzoylaminobenzamid
kann ohne weitere Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet werden.
-
Zu
einer Lösung
des obigen Produkts (13 mmol) in Ethanol (50 mL) wird bei Raumtemperatur
NaOEt (26 mmol) hinzugefügt.
Die Mischung wird unter Rückfluss
für 48
bis 96 h erhitzt. Das Lösungsmittel
wird verdampft und der Rückstand
wird unter Verwendung von konzentrierter HCl auf pH 7 neutralisiert.
Das Produkt wird dann mittels Filtration gesammelt und im Vakuum
getrocknet, um 2-Phenyl-3H-Chinazolin-4-on zu liefern, das ohne
weitere Reinigung verwendet werden kann.
-
Zu
einer Lösung
des vorstehenden Rohprodukts (12 mmol) in POCl3 (120
mmol) wird Tri-n-Propylamin (24
mmol) hinzugefügt.
Die Mischung wird unter Reflux für
1 h erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen POCl3 mittels
Verdampfung werden die Reste in Ethylacetat aufgelöst und mit
1 N NaOH (zwei Mal) und Wasser (zwei Mal) gewaschen. Die organische
Schicht wird über
MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum
verdampft und das Rohprodukt wird mittels Flash-Cchromatographie
gereinigt (Eluierung mit 10% von Ethylacetat in Hexanen), um 4-Chloro-2-Aryl
Chinazolin zu erhalten.
-
Zu
einer Lösung
von 4-Chloro-2-Aryl Chinazolin (0,16 mmol) in DMF (oder THF, Ethanol)
(1 mL) wird das gewünschte
Aminopyrazol oder Aminoindazol (0,32 mmol) hinzugefügt. Die
Mischung wird in DMF (oder THF unter Rückfluss) für 16 h auf 100 bis 110°C (oder in
Ethanol für
16 h auf 130–160°C) erhitzt
und dann in Wasser (2 mL) geschüttet.
Der Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt und durch HPLC
gereinigt.
-
-
-
Die
vorstehenden Verfahren C und D(i) verwenden die β-Ketoester 8 bzw. 10 als Pyrimidinonvorläufer. Die
Substitutionsmuster der Rx und Ry Gruppen am Pyrimidinonring werden umgekehrt,
wenn anstelle des entsprechenden β-Ketoesters
10 ein Chlorocrotonat 11 (Synth. Comm, (1986), 997–1002) mit
dem gewünschten Benzamidin
kondensiert wird. Diese Verfahren werden durch die folgende allgemeine
Vorgehensweise dargestellt.
-
Zu
einer Lösung
von β-Ketoester
(5,2 mmol) und Amidiniumchlorid (5,7 mmol) in Ethanol (5 mL) wird das
Natriumethoxid (7,8 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird in unter
Rückfluss
für 7–14 h erhitzt.
Nach dem Verdunsten wird der resultierende Rückstand in Wasser gelöst, mit
konzentrierter HCl auf pH 6 angesäuert und dann gefiltert, um
ein festes Produkt 2-Aryl-3H-Pyrimidin-4-on
(Ausbeute 75–87%)
zu erhalten, das durch Flash-Säulenchromatographie
gereinigt werden kann, falls erforderlich. Zu diesem Pyrimidinon
(3,7 mmol) werden POCl3 (4 mL) und n-Pr3N (1,4 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird unter
Rückfluss
für 1 h
erhitzt. Nach Verdunstung des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit
1 N NaoH-Lösung (drei Mal)
und NaHCO3 (ein Mal) gewaschen, und dann über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt
und der Rest wird mittels Flash-Säulenchromatographie bei einer
Eluierung mit 10% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um 2-Aryl-4-Chloro-Pyrimidin
als blassgelben Sirup zu erhalten. Dieses Rohprodukt kann mit einem
3-Aminopyrazol oder 3-Aminoindazol
wie vorstehend beschrieben behandelt werden.
-
-
Das
vorstehende Verfahren D(ii) zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung
der vorliegenden Verbindungen, wie Verbindung 40, wobei Ry N(R4)2 ist.
Siehe Il Farmaco, 52 (1) 61–65
(1997). Die Ersetzung der 6-Chloro Gruppe wird hier unter Verwendung
von Morpholin veranschaulicht. Diese Verfahren wird durch die folgende
Vorgehensweise dargestellt.
-
Zu
einer Lösung
von 2-Methylmalonsäurediethylester
(5 mmol) und Natriumethoxid (15 mmol) wird das entsprechende Amidinsalz
(5 mmol) in Ethanol (10 mL) hinzugefügt und die Reaktion wird bei
R für 2–24 Stunden
erhitzt. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst
und mit 2 N HCl angesäuert.
Der resultierende Niederschlag wird abgefiltert und mittels Flash-Chromatographie
(Ausbeute 5–35%)
weiter gereinigt, um das Pyrimidindion 37 zu erhalten. Zu 37 (1,6
mmol) werden POCl3 (32 mmol) und Tri-n-Propylamin
(6,4 mmol) hinzugefügt
und die Reaktion wird für
1 h unter Rückfluss
gekocht. Nach dem Verdunsten des überschüssigen POCl3 wird
der Rest in Ethylacetat gelöst,
mit 1 N NaOH basisch gemacht, getrennt und die wässrige Phase wird zwei weitere
Male mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen
werden getrocknet (Natriumsulfat) und verdampft. Die Reinigung mittels
Flash-Chromatographie ergibt das Dichloropyrimidin (38) als ein
gelbes Öl
mit einer Ausbeute von 23%.
-
Eine
Lösung
von 38 (0,33 mmol) in Methanol (5 mL) wird mit einem Amin behandelt,
wobei hier exemplarisch Morpholin (0,64 mmol) verwendet wird, und
für 1 h
unter Rücklauf
gekocht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels
wird der Rest mittels Flash-Chromatographie gereinigt, um das Mono-Chloropyrimidin
39 als ein farbloses Öl
mit einer Ausbeute von 75% zu erhalten. Das Mono-Chloropyrimidin,
39, (0,19 mmol) kann mit einer 3-Aminopyrazol- oder 3-Aminoindazolverbidnung
auf eine Art und Weise, die im Wesentlichen den oben beschriebenen
Verfahren A und B ähnlich
ist, behandelt werden.
-
-
Wie
in Verfahren E dargestellt, kann ein Acylisocyanat 12 mit einem
Enamin kondensiert werden, um Pyrimidinon 9 zu erhalten (J. Org.
Chem (1993), 58, 414–418;
J. Med. Chem., (1992), 35, 1515–1520;
J. Org. Chem., 91967, 32, 313–214).
Dieses Verfahren wird durch die folgende allgemeine Vorgehensweise
dargestellt.
-
Das
Enamin wird gemäß [W. White,
et al, J. Org Chem. (1967), 32, 213–214] vorbereitet. Das Acylisocyanat
wird entsprechend [G Bradley, et al, J Med. Chem. (1992), 35, 1515–1520 vorbereitet.
Die Kupplungsreaktion folgt dann der Vorgehensweise von S Kawamura,
et al, J. Org. Chem, (1993), 58, 414–418. Zu dem Enamin (10 mmol)
in Tetrahydrofuran (30 mL) bei 0°C
unter Stickstoff wird tropfenweise über 5 min eine Lösung aus
Acylisocyanat (10 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) hinzugefügt. Nach
dem Rühren über 0,5
h wird Essigsäure
(30 mL) hinzugefügt,
gefolgt von Ammoniumacetat (50 mmol). Die Mischung wird unter Rücklauf für 2 h bei
kontinuierlicher Entfernung des Tetrahydrofurans gekocht. Die Reaktion
wird auf Raumtemperatur angekühlt
und wird in Wasser (100 mL) geschüttet. Der Niederschlag wird
gefiltert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um das
2-Aryl-3H-Pyrimidin-4-on zu erhalten.
-
-
Das
Verfahren F zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung der vorliegenden
Verbindungen, wobei Rx und Ry zusammengefasst
werden, um einen 5–8
gliedrigen, teilweise ungesättigten,
gesättigten
oder ungesättigten
Ring mit 1–3
Heteroatomen zu bilden. Die Kondensation einer 2-Amino-Carboxylsäure, wie z.B. 2-Amino-Nikotinsäure 13,
und eines Säurechlorids
7 erzeugt ein Oxazinon 14. Die Behandlung von 14 mit Ammoniumhydroxid
ergibt das Benzamid 15, das zu einem 2-(substituiert)-Pyrido[2,3-d][1,3]Pyrimidin-4-on
16 cyclisiert werden kann. Dieses Verfahren ist durch die folgende
Vorgehensweise dargestellt.
-
2-(Trifluoromethyl)Benzoylchlorid
(4,2 ml; 29,2 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminonikotinsäure (2,04
g; 14,76 mmol) in 20 ml Pyridin hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird
für 30
min auf 158°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wird in 200
ml Wasser geschüttet
und es bildet sich ein Öl,
das beim Verrühren
erstarrt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt und
mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Produkt wird getrocknet,
um 2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrido[2,3-d][1,3]Oxazin-4-on (2,56
g; Ausbeute 60%) zu ergeben, das im folgenden Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet werden kann.
-
2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrido[2,3-d][1,3]Oxazin-4-on
(2,51 g) wird über
Nacht in 30-prozentigem Ammoniumhydroxid
(25 ml) bei Raumtemperatur gerührt.
Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und mit Wasser und
Diethylether gespült.
Der Niederschlag wird über
Nacht in Vakuum bei 50°C
getrocknet, um 2-(2-Trifluoromethyl-Benzoylamino)-Nikotinamid (850
mg; Ausbeute 33%) zu erhalten.
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2-(2-Trifluoromethyl-Benzoylamino)-Nikotinamid
(800 mg; 2,6 mmol) wird in 10 ml Ethanol gelöst. Kaliumethoxid (435 mg;
5,2 mmol) wird zur Lösung
hinzugefügt,
die dann bei Rückfluss
für 16
h gekocht wird. Die Reaktionsmischung wird in vacuo verdampft, um
einen gummiartigen Rest zu erhalten, der in Wasser gelöst wird
und mit 10% Natriumhydrogensulfat auf pH 7 angesäuert wird. Der resultierende
Niederschlag wird gefiltert und in Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-on
zu erhalten.
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Verfahren
G
-
Die
Verfahren G ist analog zu vorstehender Verfahren B(i). Diese Verfahren
wird durch die folgende allgemeine Verfahrensweise dargestellt.
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2-(3,4-Dichloro-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on
(1 g; 3,43 mmol) wird in Phosphoroxychlorid (4 mL) suspendiert und
die Reaktionsmischung wurde für
3 Stunden bei 110°C
verrührt.
Die Lösungsmittel
werden dann verdampft und der Rest wird vorsichtig mit einer eiskalten,
wässrigen,
gesättigten
Lösung
von NaHCO3 behandelt. Der Feststoff wird
mittels Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4-Chloro-2-(3,5-Dichloro-Phenyl)-Chinazolin
als einen weißen
Feststoff (993 mg; 93%) zu erhalten.
-
Zum
4-Chloro-2-(3,5-Dichloro-Phenyl)-Chinazolin (400 mg; 1,29 mmol)
in THF (30 mL) wird 3-Amino-5-Methylpyrazol (396 mg; 2,58 mmol)
hinzugefügt
und die Reaktionsmischung wird über
Nacht auf 65°C erhitzt.
Die Lösungsmittel
werden dann verdampft und der Rest wird mit Ethylacetat pulverisiert,
gefiltert und mit einer minimalen Menge von Ethanol gewaschen, um
[2-(3,4-Dichlorophenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin
als weißen
Feststoff (311 mg; 65%) zu erhalten: mp 274°C; 1H
NMR (DMSO) δ 2.34 (3H,
s), 6.69 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.96 (2H, d), 8.39
(1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, d), 10.51 (1H, s), 12.30 (1H,
s); IR (solid) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797,
764, 738; MS 370.5 (M + H)+.
-
Das
im vorstehenden Schritt verwendete THF Lösungsmittel kann durch andere
organische Lösungsmittel
ersetzt werden, wie z.B. Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan.
-
-
Verfahren
H zeigt Wege, auf denen eine Ring D Arylgruppe mit einem Halogen
(X ist Br oder I) in andere Formel III Verbindungen umgewandelt
werden kann. Verfahren H(i) zeigt eine Phenylborsäurekupplung zu
Ring D, um Verbindung 18 zu erhalten, und Verfahren H(ii) zeigt
eine Acetylenkupplung, um Verbindung 19 zu erhalten. Substituent
X in Verbindung 17 kann Brom oder Jod sein. Diese Verfahren werden
durch folgende Vorgehensweise dargestellt. Verfahren H(i). Zu einer
Mischung von [2-(4-Bromo-Phenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin
(196 mg; 0,51 mmol) und Phenylborsäure (75 mg; 0,62 mmol) in THF/Wasser
(1/1; 4 mL) werden Na2CO3 (219
mg; 2,06 mmol), Triphenylphosphin (9 mg; 1/15 mol-%) und Palladiumacetat
(1 mg; 1/135 mol-%) hinzugefügt.
Die Mischung wird über
Nacht auf 80°C
erhitzt, die Lösungsmittel
werden verdampft und der Rest wird mittels Flashchromatographie
(Gradient von CH2Cl2/MeOH)
gereinigt, um (2-Biphenyl-4-yl-Chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin
als einen gelben Feststoff (99 mg; 51%) zu erhalten: (99 mg, 51%): 1H NMR (DMSO) δ 2.37 (3H, s), 6.82 (1H, s),
7.39–7.57
(4H, m), 7.73–7.87 (6H,
m), 8.57 (2H, d), 8.67 (1H, d), 10.42 (1H, s), 12.27 (1H, s); MS
378.2 (M + H)+. Verfahren H(ii). Zu einer Mischung
von [2-(4-Bromo-Phenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin
(114 mg; 0,3 mmol) und Trimethylsilylacetylen (147 mg; 1,5 mmol)
in DMF (2 mL) werden CuI (1,1 mg; 1/50 mol-%), Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 mg; 1/50
mol-%) und Triethylamin (121 mg; 0,36 mmol) hinzugefügt. Die
Mischung wird über
Nacht auf 120°C erhitzt
und das Lösungsmittel
wird verdampft. Der Rest wird in Ethylacetat pulverisiert und der
Fällstoff
wird mittels Filtration gesammelt.
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Dem
vorstehenden, in THF (3 mL) gelösten
Niederschlag wird Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF; 1,1 äquiv) hinzugefügt. Die
Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für zwei Stunden verrührt und das
Lösungsmittel
wird verdampft.
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Der
Rest wird mittels Flashchromatographie (Gradient von CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um [2-(4-Ethylphenyl)-Chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin
als einen weißen
Feststoff (68 mg; 70%) zu erhalten: 1H NMR
(DMSO) δ 2.34
(3H, s), 4.36 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.65 (2H, d),
7.84 (2H, m), 8.47 (2H, d), 8.65 (1H, d), 10.43 (1H, s), 12.24 (1H,
s), MS 326.1 (M + H)+.
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Das
vorstehende Verfahren I zeigt einen allgemeinen Weg zur Herstellung
der vorliegenden Verbindungen, wobei Ring D ein Heteroaryl- oder
Heterocyclylring ist, der über
ein Stickstoffatom direkt mit der Pyrimidin 2-Position verbunden
ist. Die Ersetzung der 2-Chloro Gruppe, hier exemplarisch unter
Verwendung von Piperidin dargestellt, kann auf eine Art und Weise
ausgeführt
werden, die der in J. Med. Chem., 38, 2763–2773 (1995) and J. Chem. Soc.,
1766–1771
(1948) beschriebenen ähnlich
ist. Dieses Verfahren wird durch die folgende Vorgehensweise dargestellt.
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Zu
einer Lösung
von (2-Chloro-Chinazolin-4-yl)-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (1 äquivalent;
0,1–0,2
mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 mL) wird das gewünschte Amin
(3 äquivalente)
hinzugefügt.
Die resultierende Mischung wird für 6 h bei 100°C belassen
und dann mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
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In
Verfahren J oben ist die Herstellung von Verbindungen der Formel
V durch die Verschiebung einer Chlorgruppe von einem angemessen
substituierten Pyridylring dargestellt. Verfahren J(i) stellt einen
Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va dar (siehe Indian
J. Chem. Sect. B, 35, 8, 1996, 871–873). Verfahren J(ii) entspricht
einem Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel Vb (siehe
Bioorg. Med. Chem., 6, 12, 1998, 2449–2458). Der Einfachheit halber
sind die Chloropyridine 21 und 23 mit einem Phenylsubstituenten
dargestellt, der Ring D der Formel V entspricht. Für Fachleute
ist zu erkennen, dass Verfahren J außerdem zur Herstellung von
Verbindungen der Formel V geeignet ist, bei denen Ring D Heteroaryl,
Heterocyclyl, Carbocyclyl oder ein anderer Arylring ist. Die Verfahren
J wird anhand der folgenden Verfahren veranschaulicht.
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Verfahren
J(i). (5-Methyl-2H-Prazol-3-yl)-(2-Penyl-Chinolin-4-yl)-Amine. Zu
4-Chlor-2-Phenylchinolin (J.
Het. Chem., 20, 1983, 121–128)(0.53
g, 2.21 mmol) in Diphenylehter (5 ml) wurde 3-Amino-5-Methylpyrazol (0,43
g, 4,42 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht
unter Rühren
auf 200°C
erhitzt. Zur abgekühlten
Mischung wurde Petroleumether (20 ml) hinzugegeben, der daraus resultierende
rohe Niederschlag wurde gefiltert und weiters mit Petroleumether
gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2,
Gradient DCM-MeOH) gereinigt, was die Verbindung des Titels als
weißen
Feststoff ergab: mp 242–244°C; 1H NMR (DMSO) δ 2.27 (3H, s), 6.02 (1H, s),
7.47 (2H, d), 7.53–7.40
(2H, br m), 7.67 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.09 (2H, d), 8.48 (2H,
m), 9.20 (1H, s), 12.17 (1H, br s); IR (solid) 1584, 1559, 1554,
1483, 1447, 1430, 1389, MS 301.2 (M + H)+ Verfahren
J(ii). (5-Methyl-2M-Pyrazol-3-yl)-(3-Phenyl-Isoquinolin-1-yl)-Amin. Zu
1-Chlor-3-Phenylisochinolin
[J. Het. Chem., 20, 1983, 121–128]
(0,33 g, 1,36 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurden 3-Amino-5-Methylpyrazol
(0,27 g, 2,74 mmol) und Kaliumkarbonat (0,57 g, 4,13 mmol) hinzugegeben,
und die Mischung wurde unter Rückfluss
6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Großteil des
DMF wurde verdampft. Der Rückstand
wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten
organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet
(MgSO4), gefiltert und konzentriert. Der
Rohstoff wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2,
Gradient DCM-MeOH) gereinigt, um die Verbindung des Titels als farbloses Öl zu ergeben; 1H NMR (MeOD) δ 2.23 (3H, s), 5.61 (1H, s),
7.41 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.07 (1H,
d), 8.19 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.54 (1H, d); MS 301.2 (M + H)+.
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Verfahren
K zeigt einen Weg für
die Herstellung von Verbindungen der Formel VI. Ein vielseitiges
Ausgangsmaterial ist dabei 2,4,6-Trichlor-[1,3,5]Triazin 25, bei
dem die Chlorsubstituenten nacheinander ersetzt werden können. Die
Ersetztung eines der Chlore durch ein Aryl-Grignard-Reagens oder
eine Aryl-Bor-Säure wird
in der PCT-Patentanmeldung WO 01/25220 und in Helv. Chim. Acta,
33, 1365 (1950) beschrieben. Die Erstetzung eines der Chlore durch
einen Heteroarylring wird in WO 01/25220; J. Het. Chem., 11, 417
(1974); and Tetrahedron 31, 1879 (1975) beschrieben. Aus diesen
Reaktionen geht ein 2,4-Dichlor-(6-substituiert)[1,3,5]Triazin 26 hervor,
das ein nützliches
Zwischenprodukt für
die Herstellung von Verbindungen der Formel VI darstellt. Alternativ
kann das Zwischenprodukt 26 auch durch die Bildung eines Triazinrings
mit bekannten Verfahren erzeugt werden. Siehe US patent 2,832,779;
and US patent 2,691020 together with J. Am. Chem. Soc. 60, 1656
(1938). Eines der Chlore von 26 wiederum kann wie oben beschrieben
verschoben werden, so dass sich 2-Chlor-(4,6-disubstituiert)[1,3,5]Triazin 27
ergibt. Durch die Behandlung von 27 mit einem geeigneten Aminopyrazol
ergibt sich die gewünschte
Verbindung der Formel VI.
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Verfahren
L stellt einen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII
dar. Zu Veranschaulichungszwecken wird das Trifluormethlychalkon
28 als Ausgangsmaterial verwendet; für Fachleute ist jedoch zu erkennen,
dass anstelle des Trifluormethylphenyls und der Phenylringe von
Verbindung 28 auch andere Ringe verwendet werden könnten. Substituierte
Chalkone können
anhand bekannter Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in Indian
J. Chemistry, 32B, 449 (1993) beschrieben. Durch Kondensierung eines
Chalkons mit Harnstoff entsteht das Pyrimidinon 29, das mit POCl3 behandelt werden kann, um das Chloropyrimidin
30 zu ergeben. Siehe J. Chem. Eng. Data, 30 (4) 512 (1985) and Egypt.
J. Chem., 37 (3), 283 (1994). Bei einem alternativen Ansatz zur
Verbindung 30 wird einer der am Pyrimidin hängenden Arylringe durch Ersetzen
der 4-Chlor-Gruppe des 2,4-Dichlor-(6-Aryl)-Pyrimidins durch eine
Aryl-Bor-Säure
unter Verwendung eines Palladiumkatalysators wie (Ph3P)4Pd bei Vorhandensein einer Base wie Natriumcarbonat
eingebaut, wie in Bioorg. Med. Lett., 9 (7), 1057 (1999) beschrieben.
Das Ersetzen des Chlors von Verbindung 30 durch ein geeignetes Aminopyrazol
ergibt Verbindungen dieser Erfindung, z.B. die Verbindung 31. Der
letzte Schritt dieses Verfahrens lässt sich anhand des folgenden
Verfahrens veranschaulichen. [4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-Pyrimidin-2-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-Amine.
Zu einer Lösung
aus 2-Chlor-4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-Pyrimidin (hergestellt unter
Verwendung eines Verfahrens ähnlich
dem in Eur. J. Med. Chem., 26 (7) 729 (1991) beschriebenen)(222
mg, 1.05 mmol) in BuOH (5 ml) wurde 3-Amino-5-Methyl-2H-Pyrazol
(305 mg, 3,15 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde über Nacht
unter Rückfluss
erhitzt. Das Lösemittel
wurde verdampft, und die Rückstände wurden
in einer Ethanol-Wasser-Mischung (1/3, 4 ml) aufgelöst. Kaliumkarbonat
(57 mg, 0,41 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Die daraus resultierende Suspension wurde gefiltert, zweimal mit
Wasser gewaschen und zweimal mit Ether gespült, um die Verbindung des Titels
als weißen
Feststoff (143 mg, 50%) zu ergeben: mp 193–195°C; 1H
NMR (DMSO) δ 0.91
(3H, d), 1.04 (2H, m), 1.67 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.83 (2H, t),
4.31 (2H, m), 6.19 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.80 (1H, br s), 11.71
(1H, s); IR (solid) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246;
MS 273,3 (M + H)+.
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Das
Verfahren M bietet Wege zur Gewinnung von Verbindungen der Formel
VIII. Ein allgemeines Verfahren zum Ersetzen des Chlors eines 4-Chloro-6-substituiert-Pyridazins,
32, durch ein angemessen substituiertes Pyrazol zur Gewinnung von
VIIIa wird in J. Het. Chem., 20, 1473, (1983) beschrieben. Analoge
Reaktionen lassen sich wie folgt durchführen: (a) mit 3-Chloro-5-substituiert-Pyridazin,
33, zur Gewinnung von VIIIb, beschrieben in J. Med. Chem., 41 (3),
311 (1998); (b) mit 5-Chloro-3-substituiert-[1,2,4]Triazin, 34,
zur Gewinnung von VIIIc, beschrieben in Heterocycles, 26 (12), 3259
(1987) und; (c) mit 3-Chloro-5-substituiert-[1,2,4]Triazin, 35, zur Gewinnung von
VIIId, beschrieben in Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect.
B, 26, 496 (1987); and Agric. Biol. Chem., 54 (12), 3367 (1990).
Ein alternatives Verfahren für
Verbindungen der Formel VIIIc wird in Indian J. Chem. Sect. B, 29
(5), 435 (1990) beschrieben.
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Verbindungen
der Formel IX werden anhand von Verfahren hergestellt, die den oben
für die
pyrazolhaltigen Verbindungen der Formel I beschrieben im Wesentlichen ähneln. Zur
Herstellung der triazolhaltigen Verbindungen der Formel IX können die
Verfahren A–J
verwendet werden, wobei die Amino-Pyrazol-Verbindung durch eine
Amino-Triazol-Verbindung
ersetzt wird. Diese Verfahren werden durch die Synthesebeispiele 415–422 weiter
unten näher
veranschaulicht. Das Amino-Triazol-Zwischenprodukt kann durch die
in J. Org. Chem. USSR, 27, 952–957
(1991) beschriebenen Verfahren gewonnen werden.
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Bestimmte
synthetische Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Proteinkinaseinhibitoren
dieser Erfindung geeignet sind, sind neu. Demzufolge betrifft ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine 3-Aminoindazol-Verbindung
der Formel A:
wobei R
10 ein
bis drei Substituent(en) ist, die jeweils unabhängig aus Fluor, Brom, C
1-6 Halogenalkyl, Vitro und 1-Pyrrrolyl ausgewählt sind.
Beispiele für
derartige Verbindungen sind u. a.:
-
-
Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine 4-Chlorpyrimidin-Verbindung
der Formel B:
wobei R
x und
R
y wie oben definiert sind; R
1 aus
Cl, F, CF
3, CN und NO
2 ausgewählt ist;
und ist ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, F, CF
3, NO
2 und CN; vorausgesetzt,
dass R
1 und R
5;
R
1 und R
7 nicht
gleichzeitig Cl sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen
der Formel B aufgeführt:
-
-
-
Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
C:
wobei R
x,
R
y, R
2 und R
2' wie
oben definiert sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen
der Formel C aufgeführt:
-
-
-
Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
D:
wobei R
5,
R
x und R
y wie oben
definiert sind. Im Folgenden sind Beispiele für Verbindungen der Formel D
sowie weitere nützliche
Pyrimidinon-Zwischenprodukte aufgeführt:
-
-
-
Um
die im vorliegenden Dokument beschriebene Erfindung verständlicher
zu machen, werden im Folgenden einige Beispiele angeführt. Diese
Beispiele dienen ausschließlich
der Veranschaulichung und sind nicht dahingehend auszulegen, dass
sie diese Erfindung in jeglicher Weise eingrenzen.
-
SYNTHESEBEISPIELE
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Bei
der Analyse der Verbindungen wurden folgende HPLC-Verfahren wie
in den nachstehenden Synthesebeispielen erläutert verwendet. Der Begriff „Rt" steht,
wie hierin verwendet, für
die bei Verwendung der ausgegebenen HPLC-Verfahren für die Verbindung
beobachtete Retentionszeit.
-
HPLC-Verfahren A:
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- Säule:
C18, 3 um, 2,1 × 50
mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
- Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitrilt, 0,1% TFA) auf 100%
Acetonitril (mit 0,1% TFA) über
4,0 min., 1,4 min. lang auf 100% Acetonitril halten, und Rückkehr zum
Ausgangszustand. Gesamtlauftzeit 7,0 min. Durchflussgeschwindigkeit
0,8 ml/min.
-
HPLC-Verfahren B:
-
- Säule:
C18, 5 um, 4,6 × 150
mm, „Dynamax" von Rainin.
- Gradient: 100% Wasser (mit 1% Acetonitril, 0,1% TFA) auf 100%
Acetonitril (mit 0,1% TFA) über
20 min., 7,0 min. lang auf 100% Acetonitril halten, und Rückkehr zum
Ausgangszustand. Gesamtlaufzeit 31,5 min. Durchflussgeschwindigkeit
1,0 ml/min.
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HPLC-Verfahren C:
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- Säule:
Cyano, 5 um, 4,6 × 150
mm, „Microsorb" von Varian.
- Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonitril (mit 0,1% TFA)
auf 50% Wasser (0,1% TFA), 50% Acetonitril (mit 0,1% TFA) von über 20 min.,
8,0 min. lang halten, und Rückkehr
zum Ausgangszustand. Gesamtlaufzeit 30 min. Durchflussgeschwindigkeit
1,0 ml/min.
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HPLC-Verfahren D:
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- Säule:
Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50
mm, S5, 120 A.
- Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (mit
0,1% Ameisensäure)
auf 10% Wasser (0,1% Ameisensäure),
90% Acetonitril (mit 0,1% Ameisensäure) über 5,0 min., 0,8 min. lang
halten, und Rückkehr zum
Ausgangszustand. Gesamtdauer 7,0 min. Durchflussgeschwindigkeit
1,0 ml/min.
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HPLC-Verfahren E:
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- Säule:
50 × 2,0
mm Hypersil C18 BDS; 5 μm
- Gradient: Elution 100% Wasser (0,1% TFA) auf 5% Wasser (0,1%
TFA), 95% Acetonitril (mit 0,1% TFA) über 2,1 min., nach 2,3 min.
zum Ausgangszustand zurückkehren.
- Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min.
-
Beispiel
216 6-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A1): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,4
(s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,45 (s, 2H)
ppm; LC-MS (ES+) 152,03 (M + H); H; HPLC-Verfahren A, Rt 2,00
min.
-
Beispiel
217 5-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A2): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,3
(s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (s, 2H)
ppm; LC-MS (ES+) 152,01 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 1,93 min.
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Beispiel
218 5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl-amin (A3): 1H-NMR
(500 MHz, CD3OD) δ 7,22 (dd, J = 2,0, 8,45 Hz,
1H) 7,04–6,87
(m, 1H); LC-MS (ES+) 169,95 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 2,94 min.
-
Beispiel
219 7-Fluoro-1H-Indazol-3-ylamin (A4): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 11,8
(s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H) 5,40 (s, 2H) ppm;
LCMS (ES+) 152,01 (M + H); HPLC-Verfahren
A, Rt 2,00 min.
-
Beispiel
220 7-Fluoro-6-Trifluoromethyl-1H-Indazol-3-ylamin (A5): 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,5 (s, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,25 (m, 1H), 5,85 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 220,0 (M + H); HPLC-Verfahren
A, Rt 2,899 min.
-
Beispiel
221 6-Bromo-1H-Indazol-3-ylamin (A6): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO) δ 11,5
(s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,45 (br s, 1H)
ppm; MS (FIA) 213,8 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,441
min.
-
Beispiel
222 4-Fluoro-1H-Indazol-3-ylamin (A7): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO) δ 11,7
(s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,7 (br, 1H), 6,60 (dd, 1H),
5,20 (br s, 2H) ppm; MS (FIA) 152,0 (M + H); Verfahren A, Rt 2,256 min.
-
Beispiel
223 5-Bromo-1H-Indazol-3-ylamin (A8): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO) δ 11,55
(br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) 5,45 (br s,
2H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M + H); Verfahren A, Rt 2,451
min.
-
Beispiel
224 5-Vitro-1H-Indazol-3-ylamin (A9): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00
(s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,15 (br s, 1H) ppm; Verfahren
A, Rt 2,184 min.
-
Beispiel
225 4-Pyrrol-1-yl-1H-Indazol-3-ylamin (A10): 1H-NMR
(500 MHz, DMSO) δ 7,20
(s, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,30 (d, 1H)
ppm; Verfahren A, Rt 2,625 min.
-
Beispiel
226 4-Chloro-5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin
(B1): Aufbereitet zur Erzeugung eines farblosen Öls in 75%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) ppm, MS
(FIA) 287,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,891
min.
-
Beispiel
227 4-Chloro-2-(2-Chloro-Phenyl)-5,6-Dimethyl-Pyrimidin (B2): Aufbereitet
zur Erzeugung eines gelb-orangen Öls in 71%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (m,
1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm;
MS (FIA) 253,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt Rt 4,156 min.
-
Beispiel
228 4-Chloro-6-Methyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B3):
Aufbereitet zur Erzeugung eines blassgelben Öls in 68%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d,
J = 7,8 Hz, 1H) 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 2.54 (s, 3H) ppm, MS (FIA) 273,0
(M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,746 min.
-
Beispiel
229 4-Chloro-6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin
(B4): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 22%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (m,
2H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s,
1H), 2,65 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m,
2H), 1,2 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 341,0 (M + H).
-
Beispiel
230 4-Chloro-6-Phenyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin (B5):
Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 53%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (dd,
J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 7,47 (m, 3H) ppm; MS (FIA) 335,0 (M + H); HPLC-Verfahren
A, Rt 4,393 min.
-
Beispiel
231 4-Chlor-2-(2,4-Dichloro-Phenyl)-5,6-Dimethyl-Pyrimidin (B6):
Aufbereitet zur Erzeugung eines weißen Feststoffs in 91%-iger
Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 2,0
Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 287, 289 (M +
H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,140 min.
-
Beispiel
232 4-Chloro-6-(2-Chloro-Phenyl)-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin
(B7): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 52%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (m,
3H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (m, 2H) ppm;
MS (FIA) 369,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,426
min.
-
Beispiel
233 4-Chloro-6-(2-Fluor-Phenyl)-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin
(B8): Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Öls in 95%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (t,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) ppm; MS
(FIA) 353,0 (M + H).
-
Beispiel
234 4-Chloro-6-Pyridin-2-yl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Pyrimidin
(B9): Aufbereitet zur Erzeugung eines blassgelben Feststoffs in
50%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,68
(m, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,84 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38
(m, 1H) ppm; MS (FIA) 336,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,575
min.
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Beispiel
235 6-Benzyl-4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-Pyrid[4,3-d]Pyrimidin (B10): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d,
1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,25
(m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,80 (t, 2H)
ppm LCMS (ES+) 404,17 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,18
min.
-
Beispiel
236 7-Benzyl-4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-Pyrido[3,4-d]Pyrimidin (B11): 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,20 (m,
1H), 3,68 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2.79 (t, 2H) ppm.
MS (ES+) 404,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12
min.
-
Beispiel
237 4-Chloro-2-(4-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B12): 1HNMR (500 MHz, DC3OD) δ 8,43 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 8,20–8,05
(m, 2H), 8,05–7,82
(m, 2H), 7,71–7,51
(m, 2H). LC-MS (ES+) 327,09 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,56 min.
-
Beispiel
238 4-Chloro-2-(2-Chloro-5-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B13):
LC-MS (ES+) 342,97 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,91
min.
-
Beispiel
239 4-Chloro-2-(2-Chloro-4-Nitro-Phenyl)-Chinazolin (B14): LC-MS
(ES+) 319,98 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,45
min.
-
Beispiel
240 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B15): Aufbereitet
in 57%-iger Ausbeute. Weißer
Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (t,
1H), 7,86 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H), 8,20 (td, 1H), 8,37
(m, 1H); EI-MS 308,9 (M).
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Beispiel
241 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin
(B16): Aufbereitet in 22%-iger Ausbeute. 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 2,19
(m, H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,55 (t, 1H),
7,62 (d, 1H), 7,71 (d, 1H). EI-MS 299,0 (M + H).
-
Beispiel
242 4-Chloro-2-(2-Chloro-Phenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin
(B17): Aufbereitet gemäß Verfahren
C in 82%-iger Ausbeute zur Erzeugung eines weißen Feststoffs. 1HNMR
(500 MHz, CDCl3) δ 1,67 (m 4H), 1,87 (m 2H), 3,02
(m 4H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); EI-MS 293,0 (M
+ 1).
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Beispiel
243 4-Chloro-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-Cyclooctapyrimidin
(B18): Aufbereitet in 38%-iger Ausbeute zur Erzeugung eines braunen Öls. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (m
2H), 1,41 (m 2H), 1,76 (m 4H), 2,96 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,56
(t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); EI-MS 341,0 (M + 1).
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Beispiel
244 4-Chloro-8-Methoxy-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-Chinazolin (B19):
Aufbereitet aus 8-Methoxy-2-(2-Trifluormethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on
(1,0 g, 3,12 mmol), Triethylamin-Hydrochlorid (472 mg, 3,43 mmol)
und POCl3. Reinigung durch Flash-Chromatographie ergab
einen weißen
Feststoff (89%-ige Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 4,10
min., (98%), MS (m/z) 258,08 (M + H).
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Beispiel
245 2-(4-Chloro-Chinazolin-2-yl)-Benzonitril (B20): Aufbereitet
zur Erzeugung eines gelben Feststoffs in 1,5%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d,
1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8.07 (Unreinheit), 7,94 (t, 1H),
7,92 (Unreinheit), 7,86 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,65 (Unreinheit),
7,54 (Unreinheit), 7,49 (t, 1H), 4,2 (Unreinheit), 1,05 (Unreinheit)
ppm; MS (LC/MS) 266,05 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,88
min.
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Beispiel
246 6-Methyl-2-(2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Pyrimidin-4-on (D3):
Aufbereitet zur Erzeugung eines gelben Feststoffs in 50%-iger Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,7 (br
s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 2,21
(s, 3H) ppm; MS (FIA) 255,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,578 min.
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Beispiel
247 6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluormethyl-Phenyl)-3H-Pyrimidin-4-on (D4):
Aufbereitet zur Erzeugung eines gebrochenen weißen Feststoffs in 54%-iger
Ausbeute. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,9 (br
s, 1H), 7,9 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,9 (m, 5H), 1,4
(m, 5H) ppm; MS (FIA) 323,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,842 min.
-
Beispiel
248 2-(2-Chloro-5-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D10): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,32–8,25 (m,
1H), 8,01 (s, 1H), 7,91–7,72
(m, 1H), 7,66–7,55
(m, 1H), LC-MS (ES+)
325,01 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 3,29
min.
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Beispiel
249 2-(4-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D14): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d,
8,0 Hz, 1H), 7,94–7,84
(m, 1H), 7,84–7,77
(m, 1H), 7,76–7,67
(m, 2H), 7,65–7,53
(m, 2H). LC-MS (ES+) 309,06 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,88 min.
-
Beispiel
250 2-(4-Nitro-2-Chloro-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D15): LC-MS
(ES+) 302,03 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,81
min.
-
Beispiel
251 2-(5-Fluoro-2-Trifluoromethyl-Phenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D17): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d,
Rt J = 8,05 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,05,
8,55 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78–7,69 (m, 1H), 7,66–7,46 (m,
3H). LC-MS (ES+) 309,14 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 2,90
min.
-
BIOLOGISCHE TESTS
-
Die
Aktivität
der Verbindungen als Proteinkinaseinhibitoren lässt sich in vitro, in vivo
oder in einer Zelllinie untersuchen. Zu in vitro-Untersuchungen
zählen
Untersuchungen, bei denen die Hemmung der Phosphorylierungsaktivität oder der
ATPase-Aktivität
der aktivierten Proteinkinase ermittelt wird. In alternativen in
vitro-Untersuchungen wird die Fähigkeit
des Inhibitors zur Bindung an die Proteinkinase quantifiziert. Die
Bindefähigkeit
lässt sich
messen, indem der Inhibitor vor dem Binden radioaktiv markiert,
der Inhibitor-Proteinkinase-Komplex isoliert und die Menge an gebundener
radioaktiver Markierung ermittelt wird. Wahlweise kann die Inhibitorbindung
auch anhand eines Kompetitionsexperiments bestimmt werden, bei dem
neue Inhibitoren mit der an bekannte radioaktive Liganden gebundenen
Proteinkinase inkubiert werden.
-
BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
1
-
Ki-BESTIMMUNG
ZUR HEMMUNG VON GSK-3
-
Verbindungen
wurden anhand eines standardmäßig gekoppelten
Enzymsystems auf ihre Fähigkeit
zur Hemmung der Aktivität
von GSK-3β (AA
1-420) hin untersucht 8Fox et al. (1998) Protein Sci. 7,2249). Die
Reaktionen wurden in einer Lösung,
welche 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2,
25 mM NaCl, 300 μM
NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthält, durchgeführt. Die
Endkonzentrationen des Substrats bei der Untersuchung waren 20 μM ATP (Sigma
Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2) EDEEE, American
Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen wurden bei 30°C und 20
nM GSK-3β durchgeführt. Die Endkonzentrationen
der Bestandteile des gekoppelten Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase
und 10 μg/ml
Lactatdehydrogenase.
-
Eine
Untersuchungs-Pufferstammlösung
wurde hergestellt, die alle oben aufgeführten Reagenzien außer ATP
und der betreffenden Testverbindung enthielt. Diese Untersuchungs-Pufferstammlösung (175 μl) wurde
in einer 96-Kammer-Platte mit 5 μl
der betreffenden Testverbindung, mit Endkonzentrationen die von 0,002 μM bis 30 μM richte,
10 min. lang bei 30°C
inkubiert. Typischer Weise wurde eine 12-Punkt-Titration durchgeführt, indem
von den Testverbindungen in Tochterplatten serielle Verdünnungsreihen
(von 10 mM Stammverbindung) mit DMSO präperiert wurden. Die Reaktion
wurde durch die Hinzugabe von 20 μl
ATP (Endkonzentration 20 μM)
ausgelöst.
Die Reaktionsraten wurden über
einen Zeitraum von 10 min. bei 30°C Spectramax-Molecular
Devices-Mikrotiterplattenlesers (Sunnyvale, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden von den Ratendaten als Funktion
der Inhibitorkonzentration bestimmt.
-
BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
2
-
Ki-BESTIMMUNG
FÜR DIE
HEMMUNG VON AURORA-2
-
Verbindungen
wurden wie im Folgenden beschrieben unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten
Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf ihre
Fähigkeit
zur Hemmung von Aurora-2 hin untersucht.
-
Zu
einer Untersuchungs-Pufferstammlösung,
welche 0,1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM
DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml
Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid
(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine
DMSO-Lösung
einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration
von 30 μM
hinzugegeben. Die sich daraus ergebende Mischung wurde 10 min. lang
bei 30°C
inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 10 μL der Aurora-2-Stammlösung ausgelöst, so dass
sich in der Untersuchung eine Endkonzentration von 70 nM ergab.
Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorbanz bei
340 nm über
eine Ablesezeit von 5 min. bei 30°C
unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark (Hercules,
CA, USA) erhalten. Die Ki-Werte wurden von
den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration ermittelt.
-
BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
3
-
UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG
VON CDK-2
-
Verbindungen
wurden wie im Folgenden beschrieben unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten
Enzymuntersuchung (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf ihre
Fähigkeit
zur Hemmung von CDK-2 hin untersucht.
-
Zu
einer Untersuchungs-Pufferstammlösung,
welche aus 0,1 M HEPES 7.5, 10 mM MgCl2,
1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30
mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 100 mM ATP und
100 μM Peptid
(MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde
eine DMSO- Lösung einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer Endkonzentration von
30 μM hinzugegeben.
Die sich daraus ergebende Mischung wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert.
Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe von 10 μL einer CDK-2/Cyclin-A-Stammlösung ausgelöst, so dass
sich bei der Untersuchung eine Endkonzentration von 25 nM ergab.
Die Reaktionsraten wurden durch die Überwachung der Absorbanz bei
340 nm über
eine Lesezeit von 5 min. bei 30°C
unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark
(Hercules, CA, USA) erhalten. Die Ki-Werte
wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration
ermittelt.
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BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
4
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UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG
VON ERK
-
Verbindungen
wurden anhand einer gekoppelten spektrophotometrischen Enzymuntersuchung
(Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) auf die Hemmung von ERK2
hin untersucht. Bei dieser Untersuchung wurde eine fixe Konzentration
von aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der
Verbindung in DMSO (2,5%) 10 min. lang bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH 7,5, welcher
10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat,
200 μM NADH,
150 μg/mL
Pyruvatkinase, 50 μg/mL
Lactatdehydrogenase und 200 μM
Erktidpeptid enthielt, inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Hinzugabe
von 65 μM
ATP ausgelöst.
Die Abnahmerate der Absorbanz bei 340 nM wurde überwacht. Die IC50-Werte
wurden von den Ratendaten als Funktion der Inhibitorkonzentration
bewertet.
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BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
5
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UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG
VON AKT
-
Verbindungen
wurden unter Verwendung einer standardmäßig gekoppelten Enzymuntersuchung
auf ihre Fähigkeit
zur Hemmung von AKT hin untersucht (Fox et al., Protein Sci., (1998)
7, 2249). Die Untersuchungen wurden in einer Mischung aus 100 mM
HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM
DTT und 1,5% DMSO durchgeführt.
Die Endkonzentrationen des Substrats in der Untersuchung waren 170 μM ATP (Sigma Chemicals)
und 200 μM
Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Versuche
wurden bei 30°C und
45 mM AKT durchgeführt.
Die Endkonzentrationen der Bestandteile des gekoppelten Enzymsystems
waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
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Es
wurde eine Untersuchungs-Pufferstammlösung hergestellt, die alle
oben aufgeführten
Reagenzien außer
ATP, DTT und der betreffenden Testverbindung enthielt. 56 μl der Stammlösung wurden
in eine 384-Kammer-Platte gegeben, anschließend wurde 1 μl eines 2
mM DMSO-Stamms hinzugegeben, der die Testverbindung enthielt (Endkonzentration
der Verbindung 30 μM).
Die Platte wurde etwa 10 min. lang bei 30°C vorinkubiert und die Reaktion
durch die Hinzugabe von 10 μl
Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT ausgelöst. Die
Reaktionsraten wurden über
eine Lesezeit von 5 min. bei 30°C
unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers BioRad Ultramark
(Hercules, CA) erhalten. Verbindungen, bei denen sich verglichen
mit Standardkammern, die die Untersuchungsmischung und DMSO ohne
Testverbindung enthielten, eine Hemmung von über 50% zeigte, wurden zur
Ermittlung der IC50-Werte titriert.
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BIOLOGISCHE TESTS – BEISPIEL
6
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UNTERSUCHUNG ZUR HEMMUNG
VON SRC
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Die
Verbindungen wurden entweder unter Verwendung einer Radioaktivitätsbasierenden
Untersuchung oder einer spektrophotometrischen Untersuchung als
Inhibitoren menschlicher Src-Kinase bewertet.
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Untersuchung A zur Hemmung
von Src: Radioaktivitätsbasierende
Untersuchung
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Die
Verbindungen wurden als Inhibitoren rekombinanter menschlicher Src-Kinase
voller Länge
(von Upstate Biotechnology, Kat.-Nr. 14-117), die aus Baculoviruszellen
experimentiert und raffiniert wurde, untersucht. Die Aktivität der Scr-Kinase
wurde überwacht,
indem der Einbau von 33P von ATP in das
Tyrosin eines Zufalls-Poly-Glu-Tyr-Polymer-Substrats der Verbindung
mit der Zusammensetzung Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat.-Nr. P-0275) verfolgt
wurde. Die Endkonzentrationen der Untersuchungsverbindung waren
wie folgt: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2,
2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM
ATP (1–2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml Poly-Glu-Tyr
sowie 1–2
Einheiten rekombinanter menschlicher Src-Kinase. In einer typischen
Untersuchung wurden alle Reaktionsbestandteile mit Ausnahme von
ATP vorgemischt und in Kammern der Untersuchungsplatte aliquotiert.
Anschließen
wurden in DMSO aufgelöste
Inhibitoren zu den Kammern hinzugegeben, so dass sich eine Endkonzentration
von 2,5% ergab. Die Untersuchungsplatte wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert,
bevor die Reaktion mit 33P-ATP ausgelöst wurde.
Nach 20-minütiger
Reaktion wurden die Reaktionen mit 150 μl 10%-iger Trichloressigsäure (TCA),
die 20 mM Na3PO4 enthielt,
gelöscht.
Anschließend
wurden die gelöschten
Proben zu einer auf einem Filterplatten-Vakuumverteiler angebrachten
Filterplatte mit 96 Kammern (Whatman, UNI-Filter GF/F Glasfaserfilter,
Kat.-Nr. 7700-3310) transferiert. Die Filterplatten wurden viermal mit
10%-iger TCA, die 20 mM Na3PO4 enthielt,
und anschließend
viermal mit Methanol gewaschen. Dann wurden in jede Kammer 200 μl Szintillationsflüssigkeit
hinzugegeben. Die Platten wurden versiegelt, und der Betrag der
mit den Filtern assoziierten Radioaktivität wurde auf dem Szintillationszähler TopCount
quantifiziert. Die eingebundene Radioaktivität wurde als Funktion der Inhibitorkonzentration
aufgezeichnet. Zur Ermittlung der Ki-Werte
für die
Verbindung wurden die Daten an ein Hemmungskinetik-Kompetitionsmodell
angepasst.
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Untersuchung B zur Hemmung
von Src: Spektrophotometrischer Untersuchung
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Das
ATP, das durch die menschlichen rekombinanten Src-Kinase katalysierte
Phosphorylierung von Poly-Glu-Tyr-Substrat aus ATP erzeugt wurde
mittels Verwendung einer gekoppelten Enzymuntersuchung quantifiziert
(Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Bei dieser Untersuchung
wird für
jedes in der Kinasereaktion erzeugte ADP-Molekül ein Molekül von NADH zu NAD oxiduiert.
Das Verschwinden von NADH lässt
sich bei 340 nm gut verfolgen. Die Endkonzentrationen der Untersuchungsbestandteile
waren wie folgt: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2,
2 mM DTT, 0,25 mg/ml Poly-Glu-Tyr und 25 nM rekombinante menschliche
Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten
Enzymsystems waren 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase
und 10 μg/ml
Lactatdehydrogenase.
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In
einer typischen Untersuchung wurden alle Reaktionsbestandteile außer ATP
vorgemischt und in Mikrotiterplatten aliquotiert. In DMSO aufgelöste Inhibitoren
wurden in die Kammern hinzugegeben, so dass sich eine DMSO-Endkonzentration
von 2,5% ergab. Die Mikrotiterplatte wurde 10 min. lang bei 30°C inkubiert,
bevor die Reaktion mit 100 μM
ATP ausgelöst
wurde. Die bei 340 nm mit der Zeit auftretende Absorbanzänderung – die Reaktionsrate – wurde
auf einem Plattenleser für
Molekulargeräte überwacht.
Zur Ermittlung der Ki-Werte für die Verbindung
wurden die Ratendaten in ein Kinetikmodell an Hemmungskinetik-Kompetitionsmodell
angepasst.