DE60120198T2 - Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und bezieht sich auf Verbindungen, die Proteinkinase-Inhibitoren sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und Verfahren deren Verwendung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die Inhibitoren von GSK-3 und Aurora-2-Proteinkinasen sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang mit diesen Proteinkinasen, beispielsweise Diabetes, Krebs und Alzheimer-Krankheit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Mitteln wurde in den vergangenen Jahren durch ein besseres Verständnis der Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit Zielkrankheiten in Verbindung gebracht werden, deutlich unterstützt. Eine wichtige Klasse von Enzymen, die ausgiebig untersucht wurde, ist die Klasse der Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln intrazellulare Signaltransduktion. Sie tun dies durch Ausführen eines Phosphoryltransfers von einem Nukleosidtriphosphat zu einem Proteinempfänger, der an einem Signalweg beteiligt ist. Es gibt einige Kinasen und Wege, durch die extrazellulare und andere Reize eine Reihe von zellularen Reaktionen innerhalb der Zelle verursachen. Beispiele solcher Reize sind unter anderem umweltbedingte und chemische Stresssignale (z. B. osmotischer Schock, Hitzeschock, ultraviolette Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z. B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellularer Reiz kann eine oder mehrere zellulare Reaktionen in Bezug auf das Zellwachstum, die Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glukosemetabolismus, Steuerung der Proteinsynthese und Regulierung des Zellenzyklus auslösen.
  • Viele Krankheiten stehen mit anormalen zellulären Reaktionen in Zusammenhang, die durch Proteinkinase vermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Diese Krankheiten schließen Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, neurologische und neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, Allergien und Asthma, Alzheimer-Krankheit oder hormonbezogene Krankheiten ein. Demzufolge wurden beträchtliche Anstrengungen im Bereich der medizinischen Chemie unternommen, um Proteinkinase-Inhibitoren zu finden, die als therapeutische Mittel wirksam sind.
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die an menschlichem Krebs, beispielsweise Dickdarm-, Brustkrebs und anderen soliden Tumoren beteiligt ist. Es wird angenommen, dass diese Kinase an Proteinphosphorylisierungsereignissen beteiligt ist, welche den Zellzyklus regeln. Insbesondere Aurora-2 kann eine Rolle bei der Steuerung der genauen Trennung von Chromosomen während der Mitose spielen. Eine Fehlregelung des Zellzyklus kann zu zellularer Proliferation und anderen Anormalitäten führen. Beim menschlichen Dickdarmkrebsgewebe wurde das Aurora-2-Protein als überexprimiert befunden. Siehe dazu Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052–3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635–1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766–13771.
  • Glykogensynthesekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus α- und β-Isoformen besteht, welche jeweils durch unterschiedliche Gene codiert sind [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 hat man mit verschiedenen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise manisch-depressive Erkrankung und neurodegenerative Erkrankungen, und Kardiomyozytenhypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Diese Erkrankungen können durch die anormale Funktionsweise bestimmter zellsignalisierender Wege, in denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder zu dieser führen. Es wurde gefunden, dass GSK-3 die Aktivität einer Reihe von regulatorischen Proteinen phosphoryliert und moduliert. Zu diesen Proteinen zählen Glycogensynthase, welches das geschwindigkeitslimitierende Enzym ist, das für die Glycogensynthese notwendig ist, das Mikrotubulus-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor e1F2B, sowie ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese unterschiedlichen Protein-Targets bringen GSK-3 in vielen verschiedenen Aspekten mit zellulärem Stoffwechsel, Proliferation, Differenzierung und Entwicklung in Zusammenhang.
  • In einem GSK-3-vermittelten Weg, der für die Behandlung von Typ-II-Diabetes relevant ist, führt eine insulininduzierte Signalwirkung zu einer zellulären Glukoseaufnahme und Glycogensynthese. Entlang dieses Weges ist GSK-3 ein negativer Regulator des insulininduzierten Signals. Normalerweise bewirkt die Gegenwart von Insulin die Hemmung von GSK-3-vermittelter Phosphorylierung und Deaktivierung der Glykogensynthese. Die Hemmung von GSK-3 führt zu verstärkter Glykogensynthese und Glukoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994)]. Bei einem Diabetes-Patienten, bei dem die Insulinreaktion beeinträchtigt ist, kommt es zu keiner verstärkten Glykogensynthese und Glukoseaufnahme, trotz der Gegenwart eines relativ hohen Blutinsulinspiegels. Dies führt zu anormal hohen Blutglukosespiegeln mit akuten und langfristigen Auswirkungen, die schließlich zu einer kardiovaskulären Erkrankung, zu Nierenversagen und Erblindung führen können. Bei solchen Patienten kommt es zu keiner normalen insulininduzierten Hemmung von GSK-3. Es wurde auch berichtet, dass bei Patienten mit Typ-II-Diabetes GSK-3 überexprimiert ist [WO 00/38675]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind daher potentiell für die Behandlung von Diabetes-Patienten nützlich, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden.
  • Die GSK-3-Aktivität wurde auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Diese Krankheit ist durch das gut bekannte β-Amyloidpeptid und die Bildung von intrazellularen neurofibrillären Knäueln gekennzeichnet. Die neurofibrillären Knäuel enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau auf anormalen Stellen phosphoryliert ist. Es wurde gezeigt, dass GSK-3 diese anormalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphoryliert. Ferner wurde gezeigt, dass die Hemmung von GSK-3, Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert [Lovestone et al., Current Biology 4; 1077–86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)]. Daher wird angenommen, dass die GSK-3-Aktivität die Bildung von neurofibrillären Knäueln und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördern kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. Herabgesetzte Spiegel von β-Catenin wurden bei schizophrenen Patienten festgestellt und wurden auch mit anderen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, die mit einem Anstieg von neuronalem Zellentod in Verbindung stehen [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70–78 (1997)].
  • Infolge der biologischen Bedeutung von GSK-3 besteht zur Zeit ein Interesse an therapeutisch wirksamen GSK-3-Inhibitoren. Vor kurzem wurde von kleinen Molekülen berichtet, die GSK-3 hemmen [WO 99/65897 (Chiron) und WO 00/38675 (SmithKIine Beecham)].
  • Für viele der vorerwähnten Erkrankungen, die mit anormaler GSK-3-Aktivität in Zusammenhang stehen, wurden auch andere Proteinkinasen zur Behandlung derselben Erkrankungen ins Auge gefasst. Die verschiedenen Proteinkinasen wirken jedoch oft durch unterschiedliche biologische Wege. Zum Beispiel wurde vor kurzem berichtet, dass bestimmte Chinazolinderivate, Inhibitoren von p38-Kinase sind (WO 00/12497, Scios). Es wird berichtet, dass die Verbindungen zur Behandlung von Zuständen nützlich sind, die durch verstärkte p38-α-Aktivität und/oder verstärkte TGF-β-Aktivität gekennzeichnet sind. Während p38-Aktivität mit einer Vielzahl an Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wird, einschließlich Diabetes, gilt p38-Kinase nicht als ein Bestandteil eines Insulinsignalisierungsweges, der die Glykogensynthese oder die Glukoseaufnahme reguliert. Daher wird nicht erwartet, dass – im Gegensatz zu GSK-3 – eine p38-Hemmung die Glykogensynthese und/oder die Glukoseaufnahme verstärkt.
  • WO 00/21955 beschreibt die Verwendung von Chinazolinderivaten bei der Herstellung eines Medikamentes, welche aufgrund ihrer Fähigkeit, VEGF-Rezeptortyrosinkinase-Aktivität zu hemmen, eine antiangiogene und/oder vaskuläre permeabilitätreduzierende Wirkung in warmblütigen Tieren erzeugt.
  • WO 00/39101 beschreibt Pyrimidinverbindungen, die als Antikrebs-Wirkstoffe nützlich sind, da sie zellzyklische Inhibitorenaktivität haben. Es besteht ein fortlaufender Bedarf daran, neue therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen zu finden. Die Proteinkinasen Aurora-2 und GSK-3 sind aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei Krebs, Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen besonders attraktive Ziele für die Entdeckung von neuen Therapeutika.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun festgestellt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus, als Proteinkinase-Inhibitoren wirksam sind, insbesondere als Inhibitoren von Aurora-2 und GSK-3. Diese Verbindungen sind durch die allgemeine Formel I umfasst und werden mehr eingeschränkt in den Ansprüchen definiert:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 bis Z4 so wie unten beschrieben sind;
    Ring A aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    Figure 00060001
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C eine oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 ersetzt ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5–6 Gliedern zu bilden, der 0–3 Heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein monozyklischer Ring mit 5–7 Gliedern oder ein bizyklischer Ring mit 8–10 Gliedern ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der vorerwähnte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ring heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 ein Wasserstoff an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6 gliedrigem Heteroarylring, 5–6 gliedrigem Heterocyclylring oder aliphatischen C1-6 Gruppe ausgewählt ist, wobei vorerwähnte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig von Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die aliphatische C1-6-Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den vorerwähnten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 5–8 Gliedern zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am vorerwähnten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengenommen sind, um einen kondensierten, 5–8 gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff des besagten kondensierten Ringes, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff des besagten Ringes, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heteracyclylring mit 5–10 Ringatomen gewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengenommen sind, um und einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2-, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent sind zusammengefasst, um mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring zu bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen sind am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe, oder zwei R7-Gruppen sind am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten aliphatische C1-4 Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierten C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • So wie hierin verwendet, gelten folgende Definitionen, sofern nicht anders angegeben. Die Formulierung „gegebenenfalls substituiert" wird austauschbar mit der Formulierung „substituiert oder unsubstituiert" oder mit dem Begriff „(un)substituiert" verwendet. Sofern nicht anders angeführt, kann eine gegebenenfalls substituierten Gruppe einen Substituenten bei jeder substituierbaren Position der Gruppe aufweisen, und jede Substitution ist unabhängig von der anderen. Der Begriff „aliphatisch", so wie hierin verwendet, bedeutet geradkettige, verzweigte oder zyklische C1C12-Kohlenwasserstoffe, die vollständig gesättigt sind oder die eine oder mehrere ungesättigte Einheiten enthalten, die aber nicht aromatisch sind. Geeignete aliphatische Gruppen schließen zum Beispiel substituierte oder nicht substituierte lineare, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-Gruppen und Hybride davon ein, beispielsweise (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl. Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydraxyalkyl", Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", die alleine oder als Teil eines größeren Anteils verwendet werden, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten ein, welche zwischen einen und zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und "Alkynyl", die alleine oder als Teils eines größeren Anteils verwendet werden, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, die zwischen zwei und zwölf Kohlenstoffatome besitzen ein. Der Begriff „Cycloalkyl", der alleine oder als Teil eines größeren Anteils verwendet wird, schließt zyklische C3-C12-Kohlenwasserstoffe ein, die vollständig gesättigt sind.
  • Die Begriffe „Haloalkyl", „Haloalkenyl" und „Haloalkoxy" bedeuten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy, die je nach Lage des Falles, durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sind. Der Begriff „Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und schließt jegliche oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jeglichen basischen Stickstoffes ein. Auch der Begriff „Stickstoff' schließt einen substituierbaren Stickstoff eines heterozyklischen Rings ein. Als Beispiel kann in einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der Stickstoff N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein. Die Begriffe „Carbozyklus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbozyklisch", so wie hierin verwendet, stehen für ein aliphatisches Ringsystem mit drei bis vierzehn Gliedern. Die Begriffe „Carbozyklus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbozyklisch", gleich ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, betreffen auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Die Begriffe „Carbozyklus", „Carbocyclyl", „Carbocyclo" oder „carbozyklisch" schließen auch aliphatische Ringe ein, die an einen oder mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringe kondensiert sind, wie in einem Decahydronaphthyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder der Anlagerungspunkt sich auf dem aliphatischen Ring befindet.
  • Der Begriff „Aryl", der alleine oder als Teil eines größeren Anteils wie in „Aralkyl", „Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl" verwendet wird, betrifft aromatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Der Begriff „Aryl" betrifft auch Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Aryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Arylring" verwendet werden. „Aryl" schließt auch kondensierte polyzyklische aromatische Ringsysteme ein, in denen ein aromatischer Ring an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist. Zu Beispielen dafür zählen 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl, 1-Anthracyl und 2-Anthracyl. Ebenfalls im Bedeutungsumfang des Begriffes „Aryl", so wie hierin verwendet, enthalten ist eine Gruppe, in der ein aromatischer Ring an einen oder mehrere nicht-aromatische Ringe kondensiert ist, wie in einem Indanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydronaphthyl, wo das Radikal oder der Anlagerungspunkt sich auf dem aromatischen Ring befindet.
  • Der Begriff „Heterozyklus", „Heterocyclyl" oder „heterozyklisch", so wie hierin verwendet, schließt nicht-aromatische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Gliedern ein, vorzugsweise fünf bis zehn Gliedern, bei denen einer oder mehrere Ringkohlenstoffe, vorzugsweise einer bis vier, jeweils durch ein Heteroatom, wie N, O oder S ersetzt werden. Beispiele für heterozyklische Ringe sind unter anderem 3-1H-Benzimidazol-2-on, (1-substutiert)-2-Oxobenzimidazol-3-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, [1,3]-Dioxalanyl, [1,3]-Dithiolanyl, [1,3]-Dioxanyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 3-Thiomorpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthaliminidinyl, Benzoxanyl, Benzopyrrolidinyl, Benzopiperidinyl, Benzoxolanyl, Benzothiolanyl und Benzothianyl. Ebenfalls im Bedeutungsumfang des Begriffes „Heterocyclyl" oder „heterozyklisch", so wie hierin verwendet, enthalten ist eine Gruppe, bei der ein nicht-aromatischer, heteroatom-enthaltender Ring mit einem oder mehreren aromatischen oder nicht-aromatischen Ringen kondensiert ist, wie in einem Indolinyl, Chromanyl, Phenanthridinyl oder Tetrahydrochinolinyl, wo das Radikal oder der Anlagerungspunkt sich auf dem nicht-aromatischen Heteroatom-enthaltenden Ring befindet. Der Begriff „Heterozyklus", „heterocyclyl" oder „heterozyklisch", gleich ob gesättigt oder teilweise ungesättigt, bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl", allein oder als Teil eines größeren Anteils verwendet, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezieht sich auf heteroaramatische Ringgruppen mit fünf bis vierzehn Gliedern. Beispiel für Heteroarylringe schließen Folgendes ein: 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimi-dyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Carbazolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzimidazolyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Acridinyl oder Benzoisoxazolyl. Auch enthalten im Bedeutungsumfang des Begriffes „Heteroaryl", so wie hierin verwendet, ist eine Gruppe, bei der ein Heteroatomring an einen oder mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringe kondensiert ist, wobei sich das Radikal oder der Anlagerungspunkt auf dem heteroaromatischen Ring befindet. Zu diesbezüglichen Beispielen zählen Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und Pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auch auf Ringe, die gegebenenfalls substituiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" kann austauschbar mit dem Begriff „Heteroarylring" oder dem Begriff „heteroaromatisch" verwendet sein.
  • Eine Aryl-(einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroaryl-(einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und dergleichen) Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Beispiele für geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppe schließen Folgendes ein: ein Halogen, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, geschütztes OH (wie Acyloxy), Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph), substituiertes-CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituiertes-CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(O)R°, -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°), wobei R° ein Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, ein unsubstituierter Heteroaryl- oder heterozyklischer Ring, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), -CH2(Ph) oder substituiertes -CH2(Ph) ist; y ist 0–6, und V ist eine Linker-Gruppe. Beispiele für Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R° schließen Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl ein.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nicht aromatischer-heterozyklischer Ring kann einen oder mehrere Substituierten enthalten. Beispiele für geeignete Substituierten am gesättigten Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht-aromatischen heterozyklischen Rings beinhaltet diese, die weiter oben für den ungesättigten Kohlenstoff einer Aryl oder Heteroarylgruppe angeführt sind und die folgenden: =O, =S, =NHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl), oder =NR*, wobei jeder R* unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer unsubstituierten aliphatischen Gruppe, oder einer substituierten aliphatischen Gruppe. Beispiele für Substituenten an der aliphatischen Gruppe beinhalten Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy, oder Haloalkyl.
  • Geeignete Substituenten auf dem Stickstoff eines nicht-aromatischen heterozyklischen Rings beinhalten -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 und NR+SO2R+, wobei R+ ein Wasserstoff, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, Phenyl (Ph), substituiertes Ph, -O(Ph), substituiertes -O(Ph), CH2(Ph), substituiertes CH2(Ph). oder ein unsubstituiertes Heteroaryl, oder ein heterozyklischer Ring ist. Beispiele von Substituenten an der aliphatischen Gruppe oder des Phenyl-Ringes beinhalten Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Haloalkoxy oder Haloalkyl.
  • Der Begriff „Linker-Gruppe" oder „Linker" steht für einen organischen Anteil, der zwei Teile einer Verbindung verbindet. Linker bestehen typischerweise aus einem Atom, wie Sauerstoff oder Schwefel, einer Einheit wie -NH-, -CH2, -C(O)-, -C(O)NH- oder einer Atomkette, wie einer Alkyliden-Kette. Die Molekülmasse eines Linkers liegt typischerweise im Bereich von 14 bis 200, vorzugsweise im Bereich von 14 bis 96 mit einer Länge von bis zu etwa sechs Atomen. Beispiele für Linker schließen eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alkyliden-Kette ein, die gegebenenfalls substituiert ist, und wobei einer oder zwei gesättigte Kohlenstoffe der Kette gegebenenfalls durch -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- oder -NHSO2 ersetzt sind.
  • Der Begriff „Alkyliden-Kette" bezieht sich auf eine gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Einheiten an Unsättigung aufweisen kann. Die wahlweisen Substituenten sind oben für eine aliphatische Gruppe beschrieben.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur zulässig, wenn eine solche Kombination zu einer stabilen oder chemisch machbaren Verbindung führt. Eine stabile oder chemisch machbare Verbindung ist eine Verbindung, bei der sich chemische Struktur nicht wesentlich verändert, wenn sie bei einer Temperatur von 40°C oder weniger, in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen, für zumindest eine Woche gehalten wird.
  • Sofern nicht anders angeführt, schließen die hierin dargestellten Strukturen auch alle stereochemischen Formen der Struktur ein, d. h. die R- und S-Konfigurationen für jedes asymmetrische Zentrum. Daher liegen sowohl einzelne stereochemische Isomere als auch enantiomere und diastereomere Gemische der vorliegenden Verbindungen im Schutzumfang der Erfindung. Sofern nicht anders angeführt, schließen die hierin dargestellten Strukturen auch Verbindungen ein, die sich nur durch das Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen, welche die vorliegenden Strukturen mit Ausnahme des Austausches eines Wasserstoffes durch ein Deuterium oder Tritium oder des Austausches eines Kohlenstoffes durch ein 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoffes aufweisen, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I oder Salze davon, können in Zusammensetzungen formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung. In einer Ausführungsform weist die Zusammensetzung eine Menge des Proteinkinase-Inhibitors auf, die wirksam ist, um eine Proteinkinase, insbesondere GSK-3, in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten zu hemmen. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, welche eine Menge des Proteinkinase-Inhibitors, die wirksam ist, um einen GSK-3-vermittelten Zustands zu behandeln oder zu verhindern, und einen pharmazeutisch aktzeptablen Träger, Adjuvans oder ein Vehikel enthalten, zur Verabreichung an einen Patienten formuliert werden.
  • Der Begriff „GSK-3-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung", so wie hierin verwendet, steht für jegliche Erkrankung oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass GSK-3 eine Rolle spielt. Zu solchen Erkrankungen oder Zuständen gehören, ohne Einschränkung, Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Huntingtons-Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, AIDS-assoziierte Dementz, amyotrophe Lateralsklerose (AML), Multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Kardiomyzeten-Hypertrophie, Reperfusion/Ischämie und Calvities.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder Senken des Blutglukosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist insbesondere für Diabetes-Patienten nützlich. Ein weiterer Aspekt betrifft das Hemmen der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, welches zum Anhalten oder Verlangsamen des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit nützlich ist. Ein weiterer Aspekt betrifft das Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin, das bei der Behandlung von Schizophrene nützlich ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft das Hemmen der GSK-3-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit einem GSK-3-Inhibitor der Formel I aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche die Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung beim Behandeln oder Vermeiden einer Aurora-2-vermittelten Erkrankung mit einem Aurora-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung", so wie hierin verwendet, steht für jegliche Erkrankung oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass Aurora eine Rolle spielt. Der Begriff „Aurora-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch die Behandlung mit einem Aurora-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählt, ohne Einschränkung, Krebs. Der Begriff „Krebs" enthält, ohne darauf beschränkt zu sein, folgende Krebsarten: Kolon- und Eierstockkrebs.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft das Hemmen der Aurora-2-Aktivität in einer biologischen Probe, wobei das Verfahren das in Kontakt bringen der biologischen Probe mit dem Aurora-2-Inhibitor der Formel I oder einer Zusammensetzung davon aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung von CDK-2-vermittelten Erkrankungen mit einem CDK-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „CDK-2 vermittelter Zustand" oder „Erkrankung", so wie hierin verwendet, steht für jegliche Erkrankung oder jeglichen schädigenden Zustand, von dem bekannt ist, dass CDK-2 eine Rolle spielt. Der Begriff „CDK-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für solche Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen gehören, ohne Einschränkung, Krebs, Alzheimer-Krankheit, Restenose, Angiogenese, Glomerulonephritis, Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopecia und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis. Siehe Fischer, P. M. und Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213–1245 (2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. und Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. und Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40–59 (2000).
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, die die besagte Verbindung enthält, für die Verwendung zum Hemmen der CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung von ERK-2-vermittelten Erkrankungen mit einem ERK-2-Inhibitor.
  • Der Begriff „ERK-vermittelter Zustand", so wie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder anderen schädlichen Zustand, von dem bekannt ist, dass ERK eine Rolle spielt. Der Begriff „ERK-2-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem ERK-2-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen gehören, ohne Einschränkung, Krebs, Schlaganfall, Diabetes, Hepatomegalie, kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Cardiomegalie, Alzheimer-Krankheit, zystische Fibrose, virale Erkrankung, Autoimmunerkrankungen, Atherosklerose, Restenose, Psoriasis, allergische Störungen einschließlich Asthma, Entzündung, neurologische Störungen und hormonbedingte Erkrankungen. Der Begriff „Krebs" schließt, ohne darauf beschränkt zu sein, folgende Krebsarten ein: Brustkrebs, Eierstockkrebs, Cervixkrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, Urogenitaltraktkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kehlkopfkrebs, Glioblastom, Neuroblastom, Magenkrebs, Hautkrebs, Keratoakanthom, Lungenkrebs, epidermoides Karzinom, großzelliges Karzinom, kleinzelliges Karzinom, Lungenade-nokarzinom, Knochenkrebs, Kolonkrebs, Adenom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Adenokarziniom, Schilddrüsenkrebs, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, papilläres Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkrebs, Leberkarzinom und Gallengangkrebs, Nierenkrebs, myeloide Erkrankungen, lymphoide Störungen, Hodgkins, Haarzellenkrebs, Mundhöhlen- und Pharynxkrebs (oral), Lippenkrebs, Zungenkrebs, Mundkrebs, Pharynxkrebs, Dünndarmkrebs, Kolon-Rektum-Krebs, Dickdarmkrebs, Rektumkrebs, Hirn- und ZNS und Leukämie. ERK-2-Proteinkinase und ihre Implikation in verschiedene Krankheiten wurden beschrieben [Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478, Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al., 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey und Mulder, 1997; Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der ERK-2-Aktivität in einer biologischen Probe oder in einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung einer AKT-vermittelten Erkrankung mit einem AKT- Inhibitor.
  • Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand", so wie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass AKT eine Rolle spielt. Der Begriff „AKT-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem AKT-Inhibitor gelindert werden. AKT-vermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, proliferative Erkrankungen, Krebs und neurodegenerative Störungen ein. Der Zusammenhang von AKT, auch als Proteinkinase B bekannt, mit verschiedenen Erkrankungen wurde beschrieben [Khwaja, A. Nature, S. 33–34, 1990; Zang, Q. Y, et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 2000].
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der AKT-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Vermeidung einer Src-vermittelten Erkrankung mit einem Src-Inhibitor.
  • Der Begriff „Src-vermittelter Zustand", sowie hierin verwendet, steht für jeglichen Erkrankungszustand oder jeglichen anderen schädigenden Zustand, bei dem bekannt ist, dass Src eine Rolle spielt. Der Begriff „Src-vermittelter Zustand" oder „Erkrankung" steht auch für jene Erkrankungen oder Zustände, die durch Behandlung mit einem Src-Inhibitor gelindert werden. Zu solchen Zuständen zählen, ohne Einschränkung, Hyperkalzämie, Osteoporose, Osteoarthritis, Krebs, symptomatische Behandlung von Knochenmetastase und Pagets-Krankheit. Src-Proteinkinase und ihre Implikation in verschiedene Erkrankungen wurden beschrieben [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Prac. Natl. Acad. Sci. USA; 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I oder eine Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Src-Aktivität in einer biologischen Probe oder bei einem Patienten.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabler Träger, Adjuvans oder Vehikel" bezieht sich auf einen nicht-toxischen Träger, Adjuvans oder ein nicht-toxisches Vehikel, die gemeinsam mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung einem Patienten verabreicht werden können und welche die pharmakologische Aktivität davon nicht zerstören.
  • Der Begriff „Patient" schließt menschliche und tierische Lebewesen ein.
  • Der Begriff „biologische Probe", so wie hierin verwendet, schließt, ohne darauf beschränkt zu sein, Zellkulturen oder Extrakte davon; Zubereitungen eines für In-Vitro-Tests geeigneten Enzyms, biopsiertes Material, welches von einem Säugetier erhalten wird oder Extrakte davon, und Blut, Speichel, Urin, Fäkalien, Samen, Tränen oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon ein.
  • Die Menge, die wirksam ist, um die Proteinkinase zu hemmen, zum Beispiel von GSK-3 und Aurora-2, ist jene Menge, die messbar die Kinaseaktivität hemmt, verglichen mit der Aktivität des Enzyms in Abwesenheit des Inhibitors. Es kann ein beliebiges Verfahren verwendet werden, um die Hemmung zu bestimmen, beispielsweise die unten beschriebenen Beispiele für biologisches Testen.
  • Zu pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliziumdioxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Zellutosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, lokal, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", so wie hierin verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können wässerige oder ölartige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Feuchthaltemitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, zählen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung. Zudem werden sterile, Fettöle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jegliches milde Fettöl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injektionszubereitungen nützlich, genauso wie natürliche pharmazeutisch akzeptable Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder Dispergiermittel enthalten, beispielsweise Carboxymethylzellulose oder ähnliche Dispergiermittel, die häufig bei der Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere häufig verwendete oberflächenaktive Stoffe, wie Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsverstärker, die häufig bei der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen festen, flüssigen oder anderen Dosierungsformen verwendet werden, können ebenfalls für die Zwecke der Formulierung herangezogen werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral in einer beliebigen oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung zählen zu den häufig verwendeten Trägern Laktose und Maisstärke. Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, werden typischer Weise hinzugefügt. Zu den für die orale Verabreichung in Kapselform nützlichen Verdünnungsmitteln zählen Laktose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Lösungen für die orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Farbstoffe ebenfalls hinzugefügt werden.
  • Alternativ dazu können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht-reizenden Excipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Zu solchen Materialien zählen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die leicht durch die topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete topische Formulierungen werden leicht für jeden dieser Bereiche oder jedes dieser Organe hergestellt.
  • Die topische Anwendung für den unteren Darmtrakt kann in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe oben) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung erfolgen. Topisch-transdermale Lappen können ebenso verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, welche den Wirkstoff in einem oder mehreren Trägern suspendiert oder aufgelöst enthält. Die Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, Emulgierwachs und Wasser ein. Alternativ dazu können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe in einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern suspendiert oder aufgelöst enthält. Geeignete Träger schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein.
  • Für ophtalmologische Verwendungen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter steriler Salzlösung entweder mit oder ohne Konservierungsmittel, beispielsweise Benzylalkoniumchlorid, formuliert sein. Alternativ dazu können für ophthalmologische Verwendungen die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Salbe wie Petrolatum formuliert werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch durch nasales Aerosol oder Inhalieren verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen werden gemäß im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannter Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung zubereitet werden, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenstoffen und/oder herkömmlichen Lösungsvermittlern oder Dispergiermitteln.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Zusammensetzungen verwendet werden, um die oben identifizierten Erkrankungen oder Störungen zu behandeln oder zu vermeiden.
  • Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" steht für ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Erfindung, das bei Verabreichung an einen Rezipienten in der Lage ist, entweder direkt oder indirekt eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einen inhibitorisch aktiven Metaboliten oder Rest davon bereitzustellen. Besonders bevorzugte Salze sind jene, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen einem Patienten verabreicht werden (z. B. indem eine oral verabreichte Verbindung leichter ins Blut absorbiert wird), oder welche die Abgabe der Stammverbindung an ein biologisches Kompartiment (z. B. das Gehirn oder lymphatische System) in Bezug zur Stammgattung verbessern.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen, ohne Einschränkung, Metallsalze ein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen jene ein, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Säuresalze schließen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethan-sulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein. Andere Säuren, wie Oxal-, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenprodukte für das Erhalten der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet werden, schließen Alkalimetall (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z. B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4Alkyl)4-Salze ein. Die vorliegende Erfindung sieht auch die Quaternisierung jeglicher basischen stickstoffhaltigen Gruppen der hierin offenbarten Verbindungen vor. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Menge des Proteinkinase-Inhibitors, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einfache Dosierungsform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Verabreichungsart variieren. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so formuliert sein, dass eine Dosierung, zwischen 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag des Inhibitors, einem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
  • Es sollte verstanden werden, dass ein spezifischer Dosierungs- und Behandlungsplan für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängt, unter anderem von der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Kost, der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes sowie der Schwere der jeweiligen zu behandelnden Erkrankung. Die Menge des Inhibitors hängt auch von der jeweiligen Verbindung in der Zusammensetzung ab.
  • In Abhängigkeit von dem jeweiligen Proteinkinase-vermittelten Zustand, der behandelt oder vermieden werden soll, können zusätzliche therapeutische Wirkstoffe, die normalerweise verabreicht werden, um diesen Zustand zu behandeln oder zu vermeiden, gemeinsam mit den Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Diabetes andere antidiabetische Wirkstoffe mit den GSK-3-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, um Diabetes zu behandeln. Diese Wirkstoffe schließen, ohne Einschränkung, Insulin oder Insulinanaloga in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Glitazone, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, Biguanide, Insulin-Sensibilisatoren und Sulfonylharnstoff ein.
  • Andere Beispiele für Wirkstoffe, mit denen die Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen, ohne Einschränkung, chemotherapeutische Wirkstoffe oder andere antiproliferative Wirkstoffe wie Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate ein; entzündungshemmende Wirkstoffe wie Coritcosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunomodulatorische und immunosuppressive Wirkstoffe wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat-Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophe Faktoren wie Acetylcholinesterase-Inhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Anti-Krampfmittel, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinsonsche-Wirkstoffe; Wirkstoffe zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Betablocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Kalziumkanalblocker und Statine; Wirkstoffe zur Behandlung von Lebererkrankungen wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Wirkstoffe; Wirkstoffe zur Behandlung von Blutkrankheiten wie Corticosteroide, antileukämische Wirkstoffe und Wachstumsfaktoren und Wirkstoffe zur Behandlung von Immundefizienzstörungen wie Gammaglobulin.
  • Diese zusätzlichen Wirkstoffe können getrennt von der Proteinkinase-Inhibitorhaltigen Zusammensetzung als Teil eines Mehrfachdosierungsplanes verabreicht werden. Alternativ dazu können diese Wirkstoffe Teil einer Einzeldosierungsform sein, die mit dem Proteinkinase-Inhibitor der vorliegenden Erfindung in einer Einzelzusammensetzung vermischt sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in alternativen tautomeren Formen vorkommen, wie in Tautomeren 1 und 2, die unten gezeigt sind. Sofern nicht anders angeführt, soll die Darstellung eines der Tautomere jene des anderen einschließen.
  • Figure 00230001
  • Rx und Ry (bei Position Z3 bzw. Z4) können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bereitstellt, das Ring A enthält. Bevorzugte Rx/Ry-Ringe schließen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen ein, wobei der Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele für Ring-A-Systeme sind unten durch die Verbindungen I-A bis I-DD gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R9) und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Bevorzugte bizyklische Ring-A-Systeme schließen I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L und I-M, mehr bevorzugter I-A, I-B, I-C, I-F und I-H, und die am meisten bevorzugten I-A, I-B und I-H ein.
  • Im monozyklischen Ring-A-System, beinhalten bevorzugte Rx-Gruppen, wenn sie vorhanden, Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamin, Acetamido oder eine C1-4-aliphatische Gruppe, wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl. Bevorzugte Ry-Gruppen, beinhalten, wenn sie vorhanden sind, T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist, und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Beispiele von bevorzugten Ry schließen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamin, Acetamido, sowie gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie beispielsweise Phenyl oder Halogen substituiertes Phenyl und Methoxymethyl ein.
  • Im bizyklischen Ring-A-System, kann der Ring, der durch das Zusammenfassen von Rx und Ry gebildet wird, substituiert oder unsubstituiert sein. Zu geeigneten Substituenten zählen -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4 wie oben definiert sind. Zu bevorzugten Rx/Ry-Ring-Substituenten schließen -Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN oder N(R4)2 ein, wobei R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe ist.
  • R2 und R2' können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch ein bicyclisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazol-Ring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe schließen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocyclo-Ring mit ein, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls substituiert ist. Diese sind in den folgenden Formel I-Verbindungen, die ein Pyrazol-hältiges bizyklisches Ringsystem aufweisen, beispielhaft dargestellt:
  • Figure 00270001
  • Bevorzugte Subsituenten auf dem R2/R2'-kondensierten Ring umfassen eines oder mehrere der folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-3-Alkyl, -C1-3-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-3-Alkyl), -CO2(C1-3-Alkyl), -CN, -SO2(C1-3Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3-Alkyl), -NHC(O)(C1-3-Alkyl), -C(O)NH2 und -CO(C1-3-Alkyl), wobei das (C1-3-Alkyl) am meisten bevorzugt Methyl ist.
  • Wenn das Pyrazolring-System monozyklisch ist, schließen die bevorzugten R2-Gruppen Wasserstoff, C1-4-Aliphat, Alkoxycarbonyl, (un)substituiertes Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Phenylaminocarbonyl und (N-Heterocyclyl)carbonyl ein. Beispiele dieser bevorzugten R2-Substituenten umfassen Methyl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Phenyl, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(Cyclohexyl), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3- methoxymethylpyrrolidin-1-yl), CONH(3-Tolyl), CONH(4-Tolyl), CONHCH3, CO(Morpholin-1-yl), CO(4-Methylpiperazin-1-yl), CONHCH2CH2OH, CONH2 und CO(Piperidin-1-yl). Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Eine Ausführungsform, die besonders für die Behandlung von GSK3-vermittelten Erkrankungen nützlich ist, bezieht sich auf Verbindungen der Formel II:
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei vorerwähnter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition am Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R5 substituiert ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8 gliedrigen Ring bilden, der 0–3 Ringheteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7' oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengeführt sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2-, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen bilden den vorerwähnten Ring, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)-NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden; und
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Wenn die Rx und Ry Gruppen der Formel II zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, zählen zu den bevorzugten Rx/Ry-Ringen ein 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriger ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei der besagte Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dadurch wird ein bizyklisches Ringsystem bereitgestellt, das einen Pyrimidinring enthält. Beispiele von bevorzugten Pyrimidinringsystemen der Formel II sind die unten gezeigten mono- und bizyklischen Systeme.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Mehr bevorzugte Pyrimidinringsysteme der Formel II umfassen II-A, II-B, II-C, II-F und II-H, die am meisten bevorzugten umfassen II-A, II-B und II-H.
  • In dem monozyklischen Pyrimidinringsystem der Formel II schließen bevorzugte Rx-Gruppen Wasserstoff, Alkyl- oder Dialkylamin, Acetamido oder eine C1-4-aliphatische Gruppe wie Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl oder t-Butyl mit ein. Bevorzugte Ry-Gruppen beinhalten T-R3, wobei T eine Valenzbindung oder ein Methylen ist und R3 ist -R, -N(R4)2 oder -OR. Wenn R3-R oder -OR ist, dann ein bevorzugtes R eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus einem C1-6-Aliphat, Phenyl- oder einem 5–6-gliedrigen Heteroaryl- oder Heterocyclylring. Beispiele von bevorzugtem Ry schließen 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl- oder Dialkylamin, Acetamido, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Halogen substituiertes Phenyl und Methoxymethyl ein.
  • In dem bizyklischen Pyrimidin-Ringsystem der Formel II kann der Ring, der durch die Zusammenfassung von Rx und Ry geformt ist, substituiert oder unsubstituiert sein. Geeignete Substituenten umfassen -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, wobei R und R4 wie oben definiert sind. Bevorzugte Rx/Ry-Ring-Substituenten schließen -Halogen, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN oder -N(R4)2 ein, wobei R eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe ist.
  • Die R2- und R2'-Gruppe der Formel II können zusammengefasst sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, wodurch so ein bizyklisches Ringsystem bereitgestellt wird, das einen Pyrazolring enthält. Bevorzugte kondensierte Ringe schließen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- und einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring mit ein. Diese werden in der folgenden Formel-II-Verbindungen, die ein Pyrazol-hältiges bizyklisches Ringsystem aufweisen, beispielhaft gezeigt.
  • Figure 00330001
  • Zu bevorzugten Substituenten auf dem R2/R2'-kondensierten Ring der Formel II zählen eine oder mehrere der folgenden: -Halogen, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl, -NHC(O)(C1-4-Alkyl, -C(O)NH2 und -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist. Vorzugsweise ist die (C1-4-Alkyl)-Gruppe Methyl.
  • Wenn das Pyrazolringsystem der Formel II monozyklisch ist, schließen bevorzugte R2-Gruppen Wasserstoff eine substituierte oder nicht substituierte Gruppe, die ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe. Beispiele solcher bevorzugter R2-Gruppen umfassen Methyl t-Butyl, -CH2OCH3, Cyclopropyl, Furanyl, Thienyl und Phenyl. Eine bevorzugte R2'-Gruppe ist Wasserstoff.
  • Mehr bevorzugte Ringsysteme der Formel II sind die folgenden, die wie oben beschrieben substituiert sein können, wobei R2 und R2' mit dem Pyrazolring zusammengefasst sind, um einen Indazolring zu bilden; und Rx und Ry jeweils Methyl sind, oder Rx und Ry mit dem Pyrimidinring zusammengefasst sind, um einen Chinazolin- oder Tetrahydrochinazolinring zu bilden:
  • Figure 00340001
  • Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel II-Aa, II-Ba oder II-Ha, in denen Ring C ein Phenylring und R1 Halogen, Methyl oder Trifluormethyl ist.
  • Bevorzugte Formel-II-Ring-C-Gruppen sind Phenyl und Pyridinyl. Wenn zwei benachbarte Substituenten auf Ring C zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, dann ist Ring C Teil eines bizyklischen Ringsystems. Bevorzugte kondensierte Ringe schließen einen Benzo- oder Pyridoring ein. Solche Ringe sind vorzugsweise an Ortho- oder Metapositionen des Rings C kondensiert. Beispiele bevorzugter bizyklischer Ring-C-Systeme umfassen Naphthyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
  • Ein wichtiges Merkmal der Verbindungen der Formel II ist der R1-Ortho-Substituent auf Ring C. Eine Orthoposition auf Ring C oder Ring D wird in Bezug auf die Position definiert, wo Ring A angebracht ist. Bevorzugte R1-Gruppen schließen -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2 oder -NHSO2R6. Wenn R1 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe ist, sind die am meisten bevorzugten wahlweisen Substituenten Halogen. Beispiele bevorzugter R1-Gruppen schließen -CF3, -Cl, -F, -CN, -COCH3, -OCH3, -OH, -CH2CH3, -OCH2CH3, -CH3, -CF2CH3, Cyclohexyl, t-Butyl, Isopropyl, Cyclopropyl, -C≡CH, -C≡C-CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -N(CH3)2, -CO2CH3, -CONH2, -NHCOCH3, -OC(O)NH2, -NHSO2CH3 und -OCF3.
  • Auf Ring C der Formel II schließen bevorzugte R5-Substituenten, falls vorhanden, -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 und -N(R4)SO2R mit ein. Mehr bevorzugte R5-Substituenten umfassen -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4-aliphatisch), -N(C1-4-Aliphat)2, -O(C1-4Aliphat), C1-4-Aliphat und -CO2(C1-4-Aliphat). Beispiele solcher bevorzugter R5-Substituenten umfassen -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OEt, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl und -CO2Et.
  • Bevorzugte Formel II-Verbindungen haben eines oder mehrere, vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus einer Gruppe:
    • a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, gegebenenfalls substituiert durch -R5, wobei wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten darauf ein bizyklisches System bilden, dann das bizyklische Ringsystem aus einem Naphthyl-, Chinolinyl oder Isochinolinylring ausgewählt ist;
    • b) Rx ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat und Ry ist T-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten 5–7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–2-Ring-Stickstoffen zu bilden;
    • c) R1 ist -Halogen, eine gegebenenfalls substituierte C1-6-aliphatische Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2 oder -NHSO2R6; und
    • d) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt sind, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden.
  • Mehr bevorzugtere Verbindungen der Formel II haben eines oder mehrere, vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei, wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten darauf ein bizyklisches Ringsystem bilden, dann ist der bizyklische Ring ein Naphthylring;
    • b) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist -R, N(R4)2 oder -OR, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen 5–7-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist mit -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    • c) R1 ist -Halogen, eine C1-6-haloaliphatische Gruppe, eine C1-6-aliphatische Gruppe, Phenyl oder -CN;
    • d) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus Aryl oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder unsubstituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden; und
    • e) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Halogen, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2 oder -N(R4)SO2R.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel II haben eines oder mehrere, vorzugsweise alle der Merkmale, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Ring C ist ein Phenylring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist;
    • b) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist Methyl, Methoxymethyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl oder Phenyl ausgewählt ist, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten Benzoring oder einen teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden;
    • c) R1 -Halo, eine C1-4-aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder -CN ist;
    • d) R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist mit -Halogen, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, -C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), -NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2 oder -CO(C1-4-Alkyl), wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder zyklische Alkylgruppe ist; und
    • e) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4-alphatisch), -N(C1-4-aliphatisch)2, -O(C1-4-aliphatisch), C1-4-aliphatisch und -CO2(C1-4-aliphatisch).
  • Repräsentative Verbindungen der Formel II sind in Tabelle 1 unten gezeigt.
  • Tabelle 1.
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • In einer anderen Ausführungsform bietet diese Erfindung eine Zusammensetzung, die aus einer Verbindung der Formel II und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger besteht.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Hemmen der GSK-3-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, für die Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem GSK-3-Inhibitor gelindert wird.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Verbessern der Glycogensynthese und/oder Senken des Blutglucosespiegels bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für Diabetes-Patienten nützlich.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Produktion von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für das Anhalten oder Verlangsamen des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit nützlich.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Phosphorylierung von β-Catenin bei einem Patienten. Dieser Aspekt ist besonders für die Behandlung von Schizophrenie nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Hemmen der Aurora-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem Aurora-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist besonders für die Behandlung von Krebs, wie zum Beispiel Kolon-, Eierstock- oder Brustkrebs nützlich.
  • Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Hemmen der CDK-2-Aktivität bei einem Patienten.
  • Ein anderer Aspekt betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II enthält, zur Verwendung zum Behandeln einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem CDK-2-Inhibitor gelindert wird. Dieser Aspekt ist besonders für die Behandlung von Krebs, der Alzheimer-Krankheit, Restenosis, Angiogenese, Glomerulonephritis, Zytomegalievirus, HIV, Herpes, Psoriasis, Atherosklerose, Alopecia, sowie Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, nützlich.
  • Ein anderes Verfahren betrifft das Inhibieren der GSK-3-, Aurora- oder CDK-2-Aktivität in einer biologischen Probe, welches Verfahren das In-Kontakt-Bringen der biologischen Probe mit dem GSK-3- oder Aurora-Inhibitor der Formel II oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon und zwar in einer Menge, die wirksam ist GSK-3, Aurora oder CDK-2 zu hemmen.
  • Jedes der vorgenannten Verfahren, das sich auf die Inhibierung von GSK-3, Aurora oder CDK-2 oder die Behandlung einer dadurch gelinderten Krankheit bezieht, wird vorzugsweise mit einer bevorzugten Verbindung der Formel II ausgeführt, wie oben beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel III:
    Figure 00590001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass dann, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5–8 gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4 Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ring Heteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-4 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen gewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengeführt sind, um einen 5–8 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)-NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7, am gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00610001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass dann, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–8 gliedrigen Ring mit 1–3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf besagtem Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6, oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 ausgewählt sind;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10-Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7' oder zwei R4 am gleichen Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 aliphatisch), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroaryl zu bilden.
  • Eine weitere Ausführungsform die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel V:
    Figure 00630001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 N, CRa oder CH ist und Z2 N oder CH ist, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist.
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei besagte C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–8-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Ringheteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff am besagten kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2' durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR; -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10 Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heteracyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist Gruppe -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2-, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen, am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R7 am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    Ra ausgewählt ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 oder einer gegebenenfalls substituieren Gruppe ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heteracyclylring mit 5–10 Ringatomen.
  • Verbindungen der Formel V können dargestellt werden, indem Z1 und Z2 wie unten gezeigt spezifiziert werden:
  • Figure 00670001
  • Wenn die Rx- und Ry-Gruppen der Formel V zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, umfassen bevorzugte Rx/Ry-Ringe einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Dieser liefert ein bizyklisches Ringsystem, das einen Pyridinring enthält.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt dieser Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VI:
    Figure 00670002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig von Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Ry T-R3' ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen angeordneten Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem besagten kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2' durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem besagten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3' eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C3-10Carbocyclyl, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VII:
    Figure 00700001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, eine beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der besagte kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 ein an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 ausgewählt ist aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6 gliedrigem Heteroarylring, 5–6 gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halo, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Ry ist Wasserstoff oder T-R3'';
    T eine Valenzbindung, Wasserstoff oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3'' eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, ausgewählt aus C3-10Carbocyclyl, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen der Formel VIII:
    Figure 00730001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 N oder CR9 ist, Z2 N oder CH ist und Z3 N oder CRx ist, vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z3 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C eine oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig aus -R1 ausgewählt sind, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome besitzt, die aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome besitzt, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Halogen, Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx T-R3 ist;
    T eine Valenzbindung, oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 und R2' unabhängig ausgewählt sind aus -R, -T-W-R6 oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch R2 und R2', durch Halogen, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch R2 und R2', durch R4 substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, -Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2, oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-; -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-; -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-; -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-; -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-; -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formeln VIIIa, VIIIb, VIIIc und VIIId wie unten gezeigt ist:
  • Figure 00760001
  • Oben genannte Formel I-Verbindungen enthalten einen Pyrazolring, der die R2 und R2' Substituenten trägt. Bei ihrer Suche nach weiteren Inhibitoren der Proteinkinasen GSK und Aurora haben die Anmelder versucht, den Pyrazolrest der Formel I durch andere heteroaromatische Ringe zu ersetzen. Einer der effizienteren Pyrazolringersätze war ein Triazolring. Inhibitoren, die diesen Triazolring aufweisen, sind ansonsten zu den Verbindungen der Formel I strukturell ähnlich und werden durch die allgemeine Formel IX dargestellt.
    Figure 00760002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff oder CR9 ist und Z2 Stickstoff oder CH ist, vorausgesetzt, dass mindestens eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert wird;
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6 gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–8-gliedrigen Ring, mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4- aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    R9 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2.
  • Verbindungen der Formel IX können auch in alternativen tautomeren Formen existieren, wie in den Tautomeren 1–3 unten gezeigt ist. Wenn nichts anderes angegeben ist, beinhaltet die Darstellung eines dieser Tautomere auch die anderen beiden.
  • Figure 00790001
  • Die Rx- und Ry-Gruppen der Formel IX können zusammengefasst sind, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ein bizyklisches Ringsystem bietet, das Ring A beinhaltet. Bevorzugte Rx/Ry-Ringe umfassen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen, wobei besagter Rx/Ry-Ring gegebenenfalls substituiert ist. Beispiele der Ring-A-Systeme werden durch die Verbindungen IX-A bis IX-DD, unten gezeigt, wobei Z1 Stickstoff oder C(R9) und Z2 Stickstoff oder C(H) ist.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Bevorzugte bizyklische Ring-A-Systeme der Formel IX umfassen IX-A, IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, IX-H, IX-I, IX-J, IX-K, IX-L und IX-M, mehr bevorzugte umfassen IX-A, IX-B, IX-C, IX-F und IX-H, und die am meisten bevorzugten IX-A, IX-B und IX-H.
  • Eine Ausführungsform, die besonders zur Behandlung von GSK3-vermittelten Erkrankungen nützlich ist, betrifft Verbindungen von Formel X, wobei Ring A ein Pyrimidinring ist:
    Figure 00830001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert werden, die unabhängig von Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten 5–8-gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-; -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-; -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-; -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6.
  • Verbindungen der Formel X sind zu den Verbindungen der Formel II strukturell ähnlich, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-C-Gruppen der Formel X sind wie oben für die Formel-II-Verbindungen beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen von Formel XI:
    Figure 00850001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring mit oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten Benzoring oder einen 5–8 gliedrigen Carbocycloring zu bilden, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert wird;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist; R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiert C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um und einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden; und
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden.
  • Verbindungen der Formel XI sind zu den Verbindungen der Formel III strukturell ähnlich, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-D-Gruppen der Formel XI entsprechen jenen, die oben für die Formel-III-Verbindungen beschrieben wurden.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen von Formel XII:
    Figure 00870001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Ring D ein 5–7-gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10-gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8-gliedrigen Ring mit 1–3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, =O, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)-NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, oder einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe, oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden.
  • Verbindungen der Formel XII sind zu den Verbindungen der Formel IV, strukturell ähnlich, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry- und Ring-D-Gruppen der Formel XII sind wie oben für die Formel-IV-Verbindungen beschriebenen.
  • Eine andere Ausführungsform, die kein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, betrifft Verbindungen von Formel XIII:
    Figure 00890001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Z1 Stickstoff, CRa oder CH ist; und Z2 Stickstoff oder CH ist; vorausgesetzt, dass eines von Z1 und Z2 Stickstoff ist;
    G Ring C oder Ring D ist;
    Ring C ausgewählt ist aus einem Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- oder einem 1,2,4-Triazinyl-Ring, wobei besagter Ring C einen oder zwei Ortho-Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus -R1, jede beliebige substituierbare Nicht-Ortho-Kohlenstoffposition auf Ring C unabhängig durch -R5 substituiert ist und zwei benachbarte Substituenten auf Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–6 gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome besitzt, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halogen, Oxo oder -R8 substituiert ist;
    Ring D ein 5–7 gliedriger monozyklischer Ring oder ein 8–10 gliedriger bizyklischer Ring ist, ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl, wobei der besagte Heteroaryl- oder Heterocyclylring 1–4 Ringheteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei Ring D an jedem beliebigen substituierbaren Ringkohlenstoff durch Oxo oder -R5 und an jedem beliebigen substituierbaren Ringstickstoff durch -R4 substituiert ist, vorausgesetzt, dass, wenn Ring D ein sechsgliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, dann -R5 an jeder Orthokohlenstoffposition von Ring D Wasserstoff ist;
    R1 aus -Halogen, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroarylring, 5–6-gliedrigem Heterocyclylring oder einer C1-6-aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei besagte Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclylringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, wobei die C1-6-aliphatische Gruppe gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist oder R1 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    Rx und Ry unabhängig ausgewählt sind aus T-R3 oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8-gliedrigen Ring mit 0–3 Ringheteroatomen zu bilden, ausgewählt aus Sauerstoff Schwefel oder Stickstoff, wobei jeder beliebige substituierbare Kohlenstoff auf dem kondensierten Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder beliebige substituierbare Stickstoff auf dem Ring, gebildet durch Rx und Ry, durch R4 substituiert ist;
    T eine Valenzbindung oder eine C1-4Alkyliden-Kette ist;
    R2 -R oder -T-W-R6 ist;
    R3 ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2;
    jedes R unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, die aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen, oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen ausgewählt ist;
    jedes R4 unabhängig aus der Gruppe -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -CON(R7)2 oder -SO2R7 ausgewählt ist oder zwei R4 am selben Stickstoff zusammengefasst sind, um und einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2 oder R5 und ein benachbarter Substituent zusammengefasst mit ihren dazwischen liegenden Atomen den besagten Ring bilden, der an Ring C kondensiert ist;
    V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist;
    W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, oder zwei R6-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6 gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6-aliphatischen Gruppe oder zwei R7-Gruppen am selben Stickstoffatom mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclylring oder Heteroarylring zu bilden;
    jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4-aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und
    Ra ausgewählt ist aus Halogen, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6 Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C-N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R4)2 oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe, ausgewählt aus C1-6 Aliphat, C6-10Aryl, einem Heteroarylring mit 5–10 Ringatomen oder einem Heterocyclylring mit 5–10 Ringatomen.
  • Verbindungen der Formel XIII können dargestellt werden, indem Z1 und Z2 so wie unten gezeigt spezifiziert werden:
  • Figure 00920001
  • Verbindungen der Formel XIII sind zu den Verbindungen der Formel V strukturell ähnlich, mit Ausnahme des Austausches des Pyrazolring-Anteils durch den Triazolring-Anteil. Bevorzugte R2-, Rx-, Ry-, Ra- und Ring-G-Gruppen der Formel XIII sind wie oben für die Formel-V-Verbindungen beschrieben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können, wie durch die untenstehenden Syntheseverfahren, durch die darin beschriebenen Synthesebeispiele und durch allgemeine Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, erläutert ist, hergestellt werden.
  • Allgemeine synthetische Verfahren
  • Die unten angeführten allgemeinen synthetischen Verfahren stellen eine Reihe von allgemeinen Reaktionswegen bereit, die zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden. Die Verfahren A–F unten sind insbesondere zum Herstellung von Verbindungen der Formel II nützlich. In den meisten Fällen ist Ring C als ein Phenylring gezeichnet, der einen Ortho-R1-Substituenten trägt. Fachleuten wird jedoch klar sein, dass Verbindungen mit anderen Ring-C-Gruppen auf ähnliche Weise erhalten werden können. Verfahren, die zu den Verfahren A–F analog sind, sind auch zum Herstellen anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich. Die untenstehenden Verfahren F–I sind besonders zum Herstellen von Verbindungen der Formel III oder IV nützlich.
  • Verfahren A
    Figure 00930001
  • Verfahren A ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Ring C ein Aryl- oder Heteroarylring ist. Die Herstellung des Ausgangs-Dichloropyrimidin 1 kann in einer ähnlichen Weise erreicht werden wie es in Chem. Pharm. Bull., 30, 9, 1982, 3121–3124 beschrieben ist. Das Chlor in Position 4 des Zwischenprodukts 1 kann durch ein Aminopyrazol oder Aminoindazol ersetzt werden, um das Zwischenprodukt 2 zu erhalten, auf ähnliche Weise wie es in J. Med. Chem, 38, 3547–3557 (1995) beschrieben ist. Ring C wird dann unter Verwendung eines Boronesters unter Palladium-Katalyse eingebracht (siehe Tetrahedron, 48, 37, 1992, 8117–8126). Dieses Verfahren wird durch folgende Vergehensweise illustriert.
  • Eine Suspension von 1H-Chinazolin-2,4-dion (10,0 g, 61,7 mmol) in POCl3 (60 ml, 644 mmol) und N,N-Dimethylanilin (8 ml, 63,1 mmol) wird unter Rückfluss zwei Stunden lang erhitzt. Überschüssiges POCl3 wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in Eis geschüttet und das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt. Das rohe feste 2,4-Dichlorchinazolin-Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Einer Lösung von 2,4-Dichlorchinazolin (3,3 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem Ethanol (150 mL) wird 5-Methyl-1H-pyrazol-3-ylamin (3,2 g, 32,9 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin zu ergeben.
  • Einer Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-amin (50 mg, 0,19 mmol) in DMF (1,0 mL) wird die gewünschte Arylboronsäure (0,38 mmol), 2 M Na2CO3 (0,96 mmol) und Tri-t-Butylphosphin (0,19 mmol) hinzugefügt. Unter Stickstoff wird PdCl2 (dppf) (0,011 mmol) in einer Portion hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann fünf bis zehn Stunden lang bei 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (2 mL) geschüttet. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch HPLC gereinigt.
  • Verfahren B
    Figure 00940001
  • Die Verfahren B bis F beschreiben Wege, bei denen das Pyrazolringsystem eingeführt wird, nachdem der Ring C und die Pyrimidinringportion zuerst konstruiert wurden. Ein vielseitiges Zwischenprodukt ist das 4-Chlorpyrimidin 4, welches leicht aus Pyrimidinon 3 erhalten wird, wie in Verfahren B(i) gezeigt. Diese Reaktionssequenz ist im Allgemeinen für eine Vielzahl von Ring-C-Gruppen anwendbar, einschließlich aliphatische, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl. Siehe J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995).
  • Bei Chinazolinringsystemen (wo Rx und Ry zusammengefasst sind, um einen Benzoring zu bilden), kann das nützliche Zwischenprodukt 6 durch Kondensieren einer Anthranilsäure oder ihres Derivats mit einem Benzamidin, wie in Verfahren B(ii) gezeigt, oder durch Kondensieren eines Benzoylchlorids mit einem Anthranilamid erhalten werden, wie in Verfahren B(iii) gezeigt. Viele substituierte Anthranilsäure-, Anthranilamid-, Benzamidin- und Benzoylchlorid-Ausgangsmaterialien können durch bekannte Verfahren erhalten werden. Siehe Aust. J. Chem., 38, 467–474 und J. Med. Chem., 38, 3547–3557 (1995). Das Verfahren B(iii) wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung Anthranilamid (33 mmol) in THF und CH2Cl2 (1:1, 70 ml) wird das gewünschte Benzoylchlorid (33 mmol) und Triethylamin (99 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird ungefähr 14 Stunden lang gerührt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2 und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das rohe 2-Benzoylaminobenzamid kann direkt für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Einer Lösung des oben erwähnten Rohproduktes (13 mmol) in Ethanol (50 ml) wird NaOEt (26 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 48 bis 96 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand unter Verwendung konzentrierter HCl auf pH-Wert 7 neutralisiert. Das Produkt wird danach durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 2-Phenyl-3H-chinazolin-4-on bereitzustellen, dass ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Einer Suspension des oben genannten Produktes (12 mmol) in POCl3 (120 mmol) wird Tri-n-Propylamin (24 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem POCl3 durch Abdampfung wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit 1 N NaOH (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 4-Chlor-2-arylchinazolin zu ergeben.
  • Einer Lösung von 4-Chlor-2-arylchinazolin (0,16 mmol) in DMF (oder THF, Ethanol) (1 mL) wird das gewünschte Aminopyrazol oder Aminoindazol (0,32 mmol) beigemengt. Das Gemisch wird in DMF (oder THF unter Rückfluss) bei 100 bis 110°C 16 Stunden lang erhitzt (oder in Ethanol bei 130–160°C 16 Stunden lang) und danach in Wasser (2 mL) geschüttet. Das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und durch HPLC gereinigt.
  • Verfahren C
    Figure 00960001
  • Verfahren D(i)
    Figure 00960002
  • Die oben angeführten Verfahren C und D(i) verwenden β-Ketoester 8 bzw. 10 als Pyrimidinonvorläufer. Das Substitutionsmuster der Rx- und Ry-Gruppen auf dem Pyrimidinonring wird umgekehrt, wenn ein Chlorcrotonat 11 (Synth. Comm, (1986), 997–1002), anstatt des entsprechenden β-Ketoesters 10, mit dem gewünschten Benzamidin kondensiert wird. Diese Verfahren werden durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung eines β-Ketoesters (5,2 mmol) und Amidiniumchlorid (5,7 mmol) in Ethanol (5 ml) wird Natriumethoxid (7,8 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss sieben bis vierzehn Stunden erhitzt. Nach dem Abdampfen wird der resultierende Rückstand in Wasser aufgelöst, mit konzentrierter HCl auf pH-Wert 6 angesäuert und danach filtriert, um ein festes Produkt 2-Aryl-3H-pyrimidin-4-on (Ausbeute 75–87%) zu erhalten, das durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt werden kann, falls dies erforderlich sein sollte. Diesem Pyrimidinon (3,7 mmol) wird POCl3 (4 ml) und n-Pr3N (1,4 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, mit 1 N NaOH-Lösung (dreimal) und NaHCO3 (einmal) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, bei Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexanen, um 2-Aryl-4-Chlorpyrimidin als einen blassen gelben Sirup zu ergeben. Dieses Rohprodukt kann mit einem 3-Aminopyrazol oder 3-Aminoindazol, wie oben beschrieben, behandelt werden.
  • Verfahren D(ii)
    Figure 00970001
  • Das obenstehende Verfahren D(ii) zeigt einen allgemeinen Weg zum Herstellen der vorliegenden Verbindungen, wie z. B. Verbindung 40, wobei Ry N(R4)2 ist. Siehe I1 Farmaco, 52 (1), 61–65 (1997). Die Verdrängung der 6-Chlorgruppe wird hier unter Verwendung von Morpholin beispielhaft dargestellt. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung von 2-Methylmalonsäurediethylester (5 mmol) und Natriumethoxid (15 mmol) wird das geeignete Amidinsalz (5 mmol) in Ethanol (10 ml) hinzugefügt und die Reaktion bei Rückfluss zwei bis 24 Stunden erhitzt. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit 2 N HCl gesäuert. Das resultierende Präzipitat wird abgefiltert und durch Flash-Chromatographie (Ausbeute 5–35%) weiter gereinigt, um das Pyrimidindion 37 zu ergeben. Zu 37 (1,6 mmol) wird POCl3 (32 mmol) und Tri-n-Propylamin (6,4 mmol) hinzugefügt und die Reaktion eine Stunde lang einem Rückfluss unterzogen. Nach dem Abdampfen des überschüssigen POCl3 wird der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, mit 1 N NaOH basisch gemacht, getrennt und die wässerige Phase zwei weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Substanzen werden getrocknet (Natriumsulfat) und abgedampft. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie stellt das Dichlorpyrimidin (38) als ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 23% bereit.
  • Eine Lösung von 38 (0,33 mmol) in Methanol (5 ml) wird mit einem Amin behandelt, hier unter Verwendung von Morpholin (0,64 mmol) exemplarisch dargestellt, und eine Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um das Monochlorpyrimidin 39 als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 75% bereitzustellen.
  • Das Monochlorpyrimidin, 39, (0,19 mmol) kann mit einer 3-Aminopyrazol- oder 3-Aminoindazolverbindung in einer Weise behandelt werden, die im Wesentlichen jenen für Verfahren A und B beschriebenen Weisen ähnelt.
  • Verfahren E
    Figure 00980001
  • Wie in Verfahren E gezeigt, kann ein Acylisocyanat 12 mit einem Enamin kondensiert werden, um Pyrimidinon 9 zu ergeben (J. Org. Chem (1993), 58, 414–418; J. Med. Chem, (1992), 35, 1515–1520; J. Org. Chem., 91967, 32, 313–214). Dieses Verfahren wird durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Das Enamin wird gemäß W. White, et al., J. Org. Chem. (1967), 32, 213–214 hergestellt. Das Acylisocyanat wird gemäß G. Bradley, et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 1515–1520 hergestellt. Die Kopplungsreaktion folgt dann der Vorgangsweise von S. Kawamura, et al., J. Org. Chem., (1993), 58, 414–418. Dem Enamin (10 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C wird unter Stickstoff tropfenweise über einen Zeitraum von fünf Minuten eine Lösung von Acylisocyanat (10 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt. Nach dem Rühren für eine halbe Stunde wird Essigsäure (30 ml) hinzugefügt, gefolgt von Ammoniumacetat (50 mmol). Das Gemisch wird für zwei Stunden mit kontinuierlicher Entfernung von Tetrahydrofuran refluxiert. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (100 ml) geschüttet. Das Präzipitat wird gefiltert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um das 2-Aryl-3H-pyrimidin-4-on zu ergeben.
  • Verfahren F
    Figure 00990001
  • Das Verfahren F zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Rx und Ry zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen teilweise ungesättigten, gesättigten oder ungesättigten Ring mit 1–3 Heteroatomen zu bilden. Die Kondensation einer 2-Aminocarbonsäure, wie 2-Aminonikotinsäure 13, und eines Säurechlorids 7 stellt ein Oxazinon 14 bereit. Die Behandlung von 14 mit Ammoniumhydroxid wird das Benzamid 15 bereitstellen, das zu einem 2-(substituiert)-Pyrido[2,3-d][1,3]pyrimidin-4-on 16 zyklisiert werden kann. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • 2-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (4,2 ml, 29,2 mmol) wird tropfenweise einer Lösung von 2-Aminonikotinsäure (2,04 g, 14,76 mmol) in 20 ml Pyridin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 158°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wird in 200 ml Wasser geschüttet, und ein Öl bildet sich, das beim Rühren erstarrt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Produkt wird getrocknet, um 2-(2-Trifluormethylphenyl)-pyri-do[2,3-d][1,3]oxazin-4-on (2,56 g, 60% Ausbeute) zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • 2-(2-Trifluormethylphenyl)-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-4-on (2,51 g) wird in 30% Ammoniumhydroxid (25 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat wird gefiltert und mit Wasser und Diethylether gespült. Das Präzipitat wird unter Vakuum über Nacht bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)-nikotinamid (850 mg, 33% Ausbeute) zu ergeben.
  • 2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)-nikotinamid (800 mg, 2,6 mmol) wird in 10 ml Ethanol aufgelöst. Kaliumethoxid (435 mg, 5,2 mmol) wird zur Lösung hinzugefügt, welche für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo eingedampft, um einen gummiartigen Rückstand zu ergeben, der in Wasser aufgelöst und mit 10% Natriumhydrogensulfat auf pH-Wert 7 gesäuert wird. Das resultierende Präzipitat wird filtriert und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, um 2-(2-Trifluormethylphenyl)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-on zu ergeben.
  • Verfahren G
  • Das Verfahren G ist zu Verfahren B(i) oben analog. Dieses Verfahren wird durch folgende allgemeine Vorgangsweise veranschaulicht.
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3H-chinazolin-4-on (1 g, 3,43 mmol) wird in Phosphoroxychlorid (4 ml) suspendiert, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang bei 110°C gerührt. Die Lösungsmittel werden danach abgedampft und der Rückstand wird sorgfältig mit einer eiskalten wässrigen gesättigten NaHCO3Lösung behandelt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um 4-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-chinazolin als einen weißen Feststoff (993 mg, 93%) zu ergeben.
  • 4-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-chinazolin (400 mg, 1,29 mmol) in THF (30 ml) werden 3-Amino-5-methylpyrazol (396 mg, 2,58 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 65°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden danach abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat zerrieben, gefiltert und mit einer Mindestmenge an Ethanol gewaschen, um [2-(3,4-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin als einen weißen Feststoff (311 mg, 65%) zu ergeben: mp 274°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 6,69 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,84 (1H, d), 7,96 (2H, d), 8,39 (1H, dd), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,51 (1H, s), 12,30 (1H, s); IR (Feststoff) 1619, 1600, 1559, 1528, 1476, 1449, 1376, 1352, 797, 764, 738; MS 370,5 (M + H)+.
  • Das THF-Lösungsmittel, das im vorhergehenden Schritt verwendet wird, kann durch andere organische Lösungsmittel, wie Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, ersetzt werden.
  • Verfahren H
    Figure 01010001
  • Das Verfahren H zeigt Wege, bei denen eine Ring-D-Arylgruppe, die ein Halogen trägt (X ist Br oder I), in andere Verbindungen der Formel III umgewandelt werden kann. Das Verfahren H(i) zeigt eine Phenylboronsäure, -Kopplung an Ring D, um eine Verbindung 18 zu ergeben, und Verfahren H(ii) zeigt eine Acetylen-Kopplung, um die Verbindung 19 zu ergeben. Der Substituent X in der Verbindung 17 kann Brom oder Jod sein. Diese Verfahren werden durch folgende Vorgangsweisen veranschaulicht.
  • Verfahren H(i): Einem Gemisch von [2-(4-Bromophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (196 mg, 0,51 mmol) und Phenylboronsäure (75 mg, 0,62 mmol) in THF/Wasser (1/1,4 ml) werden Na2CO3 (219 mg, 2,06 mmol), Triphenylphosphin (9 mg, 1/15 mol-%) und Palladiumacetat (1 mg, 1/135 mol-%) hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei 80°C erhitzt, die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient von CH2Cl2/MeOH), um (2-Biphenyl-4-ylchinazolin-4-yl)-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)amin als einen gelben Feststoff zu ergeben (99 mg, 51%): 1H NMR (DMSO) δ 12,37 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,39–7,57 (4H, m), 7,73–7,87 (6H, m), 8,57 (2H, d), 8,67 (1H, d), 10,42 (1H, s), 12,27 (1H, s); MS 378,2 (M + H)+.
  • Verfahren H(ii). Einem Gemisch von [2-(4-Bromphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin (114 mg, 0,3 mmol) und Trimethylsilylacetylen (147 mg, 1,5 mmol) in DMF (2 ml) werden CuI (1,1 mg, 1/50 mol-%), Pd(PPh3)2Cl2 (4,2 mg, 1/50 mol-%) und Triethylamin (121 mg, 0,36 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei 120°C erhitzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wird in Ethylacetat zerrieben und das Präzipitat durch Filtration gesammelt.
  • Dem obigen Präzipitat, das in THF (3 ml) suspendiert ist, wird Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 1,1 Äquiv) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Gradient von CH2Cl2/MeOH) gereinigt, um [2-(4-Ethynylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin als einen weißen Feststoff (68 mg, 70%) zu erhalten: 1H NMR (DMSO) δ 2,34 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,65 (2H, d), 7,84 (2H, m), 8,47 (2H, d), 8,65 (1H, d), 10,43 (1H, s), 12,24 (1H, s); MS 326,1 (M + H)+.
  • Verfahren I
    Figure 01020001
  • Das obenstehende Verfahren I zeigt einen allgemeinen Weg für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen, wobei Ring D ein Heteroaryl- oder Heterocyclylring ist, der direkt an die Pyrimidin-2-Position über ein Stickstoffatom gebunden ist. Die Verdrängung der 2-Chlor-Gruppe, hier beispielhaft unter Verwendung von Piperidin dargestellt, kann in einer Weise durchgeführt werden, die zu jener ähnlich ist, die in J. Med. Chem., 3%, 2763–2773 (1995) und J. Chem. Soc, 1766–1771 (1948) beschrieben ist. Dieses Verfahren wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • Einer Lösung von (2-Chlorchinazolin-4-yl)-(1H-indazol-3-yl)-amin (1 Äquivalent, 0,1–0,2 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (1 ml) wird das gewünschte Amin (3 Äquivalente) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wird sechs Stunden lang bei 100°C gehalten und danach durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
  • Verfahren J
    Figure 01030001
  • Das oben dargestellte Verfahren J zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel V über die Verdrängung einer Chlorgruppe aus einem geeignet substituierten Pyridylring. Das Verfahren J(i) ist ein Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel Va (siehe Indian J. Chem. Sect. B, 35, 8, 1996, 871–873). Das Verfahren J(ii) ist ein Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel Vb (siehe Bioorg. Med. Chem. 6,12, 1998, 2449–2458). Aus Gründen der Einfachheit werden die Chlorpyridine 21 und 23 mit einem Phenylsubstituenten gezeigt, der dem Ring D der Formel V entspricht. Einem Fachmann wird klar sein, dass das Verfahren J auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel V nützlich ist, wobei Ring D Heteroaryl, Heterocyclyl, Carbocyclyl oder andere Arylringe sind. Das Verfahren J wird durch folgende Vorgangsweisen veranschaulicht.
  • Verfahren J(i). (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(2-phenylchinolin-4-yl)-amin. 4-Chlor-2-phenylchinolin (J. Het. Chem, 20, 1983, 121–128) (0,53 g, 2,21 mmol) in Diphenylether (5 mL) wurden 3-Amino-5-methylpyrazol (0,43 g, 4,42 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren bei 200°C erhitzt. Dem gekühlten Gemisch wurden Petroleumether (20 mL) hinzugefügt, und das resultierende Rohpräzipitat wurde gefiltert und mit Petroleumether weiter gewaschen. Der rohe Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Gradient DCM-MeOH) gereinigt um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Schmelzpunkt 242–244°C; 1H NMR (DMSO) δ 2,27 (3H, s), 6,02 (1H, s), 7,47 (2H, d), 7,53–7,40 (2H, br m), 7,67 (1H, m), 7,92 (1H, m), 8,09 (2H, d), 8,48 (2H, m), 9,20 (1H, s), 12,17 (1H, br s); IR (Feststoff 1584, 1559, 1554, 1483, 1447, 1430, 1389; MS 301,2 (M + H)+.
  • Verfahren J(ii). (5-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-(3-phenylisochinolin-1-yl)-amin. 1-Chlor-3-phenylisochinolin (J. Het. Chem, 20, 1983, 121–128) (0,33 g, 1,37 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurden 3-Amino-5-methylpyrazol (0,27 g, 2,74 mmol) und Kaliumkarbonat (0,57 g, 4,13 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde sechs Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Großteil des DMFs abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Gradient DCM-MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben; 1H NMR (MeOD) δ 2,23 (3H, s), 5,61 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,07 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,54 (1H, d); MS 301,2 (M + H)+.
  • Verfahren K
    Figure 01040001
  • Das Verfahren K zeigt einen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI. Ein vielseitiges Ausgangsmaterial ist 2,4,6-Trichlor-[1,3,5]triazin 25, bei dem die Chlorsubstituenten sequentiell verdrängt werden können. Die Verdrängung von einem der Chlore durch ein Aryl-Grignard-Reagenz oder eine Arylboronsäure wird in der PCT Patentanmeldung WO 01/25220 und Helv. Chim. Acta, 33, 1365 (1950) beschrieben. Das Verdrängen von einem der Chlore durch einen Heteroarylring wird in WO 01/25220 beschrieben; J. Het. Chem, 11, 417 (1974); und Tetrahedron 31, 1879 (1975). Diese Reaktionen stellen ein 2,4-Dichlor-(6-substituiert)[1,3,5]triazin 26 bereit, das ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel VI ist. Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt 26 durch Konstruieren des Triazinrings mittels bekannter Verfahren erhalten werden. Siehe US-Patentschrift 2,832,779; und US-Patentschrift 2,691,020 zusammen mit J. Am. Chem. Soc. 60, 1656 (1938). Im Gegenzug kann eines der Chlore von 26 wie oben beschrieben verdrängt werden, um 2- Chlor-(4,6-disubstituiert)[1,3,5]triazin 27 zu ergeben. Die Behandlung von 27 mit einem geeigneten Aminopyrazol stellt die gewünschte Verbindung der Formel VI bereit.
  • Verfahren L
    Figure 01050001
  • Das Verfahren L zeigt einen Weg zum Herstellen von Verbindungen der Formel VII. Zu Darstellungszwecken wird Thfluormethylchalcon 28 als Ausgangsmaterial verwendet. Fachleuten wird jedoch klar sein, dass andere Ringe anstatt der Trifluormethylphenyl- und Phenylringe der Verbindung 28 verwendet werden können. Substituierte Chalcone können mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel in Indian J. Chemistry, 32B, 449 (1993) beschrieben ist. Die Kondensation eines Chalcons mit Harnstoff stellt das Pyrimidinon 29 bereit, welches mit POCl3 behandelt werden kann, um das Chlorpyrimidin 30 zu ergeben. Siehe J. Chem. Eng. Data, 30 (4) 512 (1985) und Egypt. J. Chem., 37 (3), 283 (1994). In einem alternativen Ansatz zu Verbindung 30 wird einer der Arylringe, die an das Pyrimidin gebunden sind, durch Verdrängung der 4-Chlor-Gruppe von 2,4-Dichlor-(6-aryl)-pyrimidin durch eine Arylboronsäure unter Verwendung eines Palladiumkatalysators eingeführt, beispielsweise (Ph3P)4Pd in der Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, wie in Bioorg. Med. Lett., 9 (7), 1057 (1999) beschrieben ist. Die Verdrängung des Chlors von Verbindung 30 durch ein geeignetes Aminopyrazol stellt Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereit, beispielsweise 31. Der letzte Schritt dieses Verfahrens wird durch folgende Vorgangsweise veranschaulicht.
  • [4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-amin. Einer Lösung von 2-Chlor-4-(4-methylpiperidin-1-yl)-pyrimidin (hergestellt unter Anwendung eines Verfahrens, das jenem ähnlich ist, welches in Eur. J. Med. Chem., 26 (7) 729 (1991) dargestellt ist) (222 mg, 1,05 mmol) in BuOH (5 ml) wurde 3-Amino-5-methyl-2H-pyrazol (305 mg, 3,15 mmol) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Ethanol/Wasser-Gemisch (1/3, 4 ml) aufgelöst. Kaliumcarbonat (57 mg, 0,41 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, mit Wasser zweimal gewaschen und mit Ether zweimal gespült, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (143 mg, 50%): Schmelzpunkt 193–195°C; 1H NMR (DMSO) δ 0,91 (3H, d), 1,04 (2H, m); 1,67 (3H, m); 2,16 (3H, s), 2,83 (2H, t), 4,31 (2H, m), 6,19 (2H, m), 7,87 (1H, d), 8,80 (1H, br s), 11,71 (1H, s); IR (Feststoff) 1627, 1579, 1541, 1498, 1417, 1388, 1322, 1246; MS 273,3 (M + H)+.
  • Verfahren M
    Figure 01070001
  • Das Verfahren M stellt Wege für das Erhalten von Verbindungen der Formel VIII bereit. Eine allgemeine Vorgangsweise für das Verdrängen des Chlors von einem 4-Chlor-6-substituiert-Pyridazin, 32, mit einem geeignet substituierten Pyrazol, um VIIIa zu ergeben, wird in J. Het. Chem., 20, 1473 (1983) beschrieben. Analoge Reaktionen können wie folgt ausgeführt werden: (a) mit 3-Chlor-5-substituiert-Pyridazin, 33, um VIIIb zu ergeben, wie beschrieben in J. Med. Chem., 41 (3), 311 (1998); (b) mit 5-Chlor-3-substituiert-[1,2,4]triazin, 34, um VIIIc zu ergeben, wie beschrieben in Heterocycles, 26 (12), 3259 (1987); und (c) mit 3-Chlor-5-substituiert-[1,2,4]triazin, 35, um VIIId zu ergeben, wie beschrieben in Pol. J. Chem., 57, 7, (1983); Indian J. Chem. Sect. B, 26, 496 (1987); und Agric. Biol. Chem, 54 (12), 3367 (1990). Eine alternative Vorgangsweise zum Erhalten von Verbindungen der Formel VIIIc wird in Indian J. Chem. Sect. B, 29 (5), 435 (1990) beschrieben.
  • Verbindungen der Formel IX werden durch Verfahren hergestellt, die im Wesentlichen jenen ähnlich sind, die oben für die pyrazolhaltigen Verbindungen der Formel I beschrieben wurden. Die Verfahren A–J können verwendet werden, um die triazolhaltigen Verbindungen der Formel IX durch Ersetzen der Aminopyrazolverbindung mit einer Aminotriazolverbindung herzustellen. Solche Verfahren werden spezifisch durch die unten angeführten synthetischen Beispiele 415–422 beispielhaft dargestellt. Das Aminotriazol-Zwischenprodukt kann durch Verfahren erhalten werden, die in J. Org. Chem. USSR, 27, 952–957 (1991) beschrieben werden.
  • Bestimmte synthetische Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Proteinkinaseinhibitoren dieser Erfindung nützlich sind, sind neu. Dementsprechend betrifft ein anderer Aspekt dieser Erfindung eine 3-Aminoindazol-Verbindung der Formel A:
    Figure 01080001
    wobei R10 ein bis drei Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Brom, C1-6-Haloalkyl, Nitro oder 1-Pyrrolyl. Beispiele solcher Verbindungen umfassen die folgenden:
  • Figure 01090001
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine 4-Chlorpyrimidin-Verbindung der Formel B:
    Figure 01090002
    wobei Rx und Ry wie oben definiert sind; R1 ausgewählt ist aus Cl, F, CF3, CN oder NO2; und es ist einer von drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, F, CF3, NO2 oder CN; unter der Voraussetzung, dass R1 und R5 nicht gleichtzeitig Cl sind. Beispiele von Verbindungen der Formel B sind unten gezeigt:
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft Verbindungen der Formel C:
    Figure 01110002
    wobei Rx, Ry, R2 und R2' wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, dass R2 nicht t-Butyl sein kann, und die Verbindung, in der Rx Br ist, Ry H ist, R2' H ist und R2 Methyl ist, ausgeschlossen ist. Beispiele von Verbindungen der Formel C sind unten dargestellt:
  • Figure 01120001
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel D:
    Figure 01130001
    wobei R5, Rx und Ry wie oben definiert sind. Beispiele der Formel-D-Verbindungen und anderer nützlicher Pyrimidinon-Zwischenprodukte sind unten dargestellt:
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Um die hierin beschriebene Erfindung besser zu verstehen, sind folgende Beispiele dargelegt. Es sollte verstanden werden, dass diese Beispiele nur beispielhaften Charakter haben und nicht dahin auszulegen sind, dass sie diese Erfindung in irgendeinerweise einschränken.
  • SYNTHETISCHE BEISPIELE
  • Die folgenden HPLC-Verfahren wurden bei der Analyse der Verbindungen verwendet, wie in den unten angeführten synthetischen Beispielen spezifiziert ist. So wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Rt" auf die Retentionszeit, die für die Verbindung unter Verwendung des festgelegten HPLC-Verfahrens beobachtet wurde.
  • HPLC-Verfahren A:
    • Säule: C 18, 3 um, 2,1 × 50 mm, „Lighting" von Jones Chromatography.
    • Gradient: 100% Wasser (enthaltend 1% Acetonitril, 0,1% TFA) auf 100% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 4 Minuten, Halten bei 100% Acetonitril über einen Zeitraum von 1,4 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 Minuten. Flussrate: 0,8 ml/Min.
  • HPLC-Verfahren B:
    • Säule: C18, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Dynamax" von Rainin.
    • Gradient: 100% Wasser (enthaltend 1% Acetonitril, 0,1% TFA) auf 100% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 20 Minuten, Halten bei 100% Acetonitril über einen Zeitraum von 7 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 31,5 Minuten. Flussrate: 1,0 ml/Min.
  • HPLC-Verfahren C:
    • Säule: Cyano, 5 um, 4,6 × 150 mm, „Microsorb" von Varian.
    • Gradient: 99% Wasser (0,1% TFA), 1% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) auf 50% Wasser (0,1% TFA), 50% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 20 Minuten, Halten über einen Zeitraum von 8,0 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 30 Minuten. Flussrate: 1,0 ml/Min.
  • HPLC-Verfahren D:
    • Säule: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 × 50 mm, S5, 120A.
    • Gradient: 90% Wasser (0,2% Ameisensäure), 10% Acetonitril (enthaltend 0,1% Ameisensäure) auf 10% Wasser (0,1% Ameisensäure), 90% Acetonitril (enthaltend 0,1% Ameisensäure) über einen Zeitraum von 5,0 Minuten, Halten über einen Zeitraum von 0,8 Minuten und Rückkehr zu Anfangsbedingungen. Gesamtlaufzeit 7,0 Minuten. Flussrate: 1,0 ml/Minute.
  • HPLC-Verfahren E:
    • Säule: 50 × 2,0 mm Hypersil C 18 BDS; 5 μm
    • Gradient: Eluierung 100% Wasser (0,1% TFA), zu 5% Wasser (0,1% TFA), 95% Acetonitril (enthaltend 0,1% TFA) über einen Zeitraum von 2,1 Minuten, Rückkehr zu Anfangsbedingungen nach 2,3 Minuten. Flussrate: 1 ml/Minute.
  • Beispiel 1 [2-(2-Chlorophenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-1): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 10,4 (s, br, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS 314,1 (M + H).
  • Beispiel 2 [2-(2-Chlorophenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-2): hergestellt mit einer Ausbeute von 30%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,72 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 10,4 (m, 1H), 13,11 (br, s, 1H); EI-MS 390,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,99 min.
  • Beispiel 3 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-d]Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-3): Verbindung II-18 (90 mg, 0,17 mmol) wurde mit einer gleichen Masse an Pd/C (10%) in 4,4% Ameisensäure in MeOH 14 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Dieses Gemisch wurde durch Celite gefiltert, das Filtrat wurde eingedampft und das Produkt wurde durch HPLC gereinigt um 18 mg (24%) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,9 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,26 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), ppm. MS (ES+): m/e = 429,22 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,88 min.
  • Beispiel 4 [2-(2-Chlorophenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-(7-Fluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-4): hergestellt mit einer Ausbeute von 52%, um einen weißen Feststoff zu erhalten. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,72 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,02 (td, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 10,5 (m, 1H), 13,50 (br, s, 1H); EI-MS 408,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 5 [2-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-(5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-5): hergestellt mit einer Ausbeute von 51%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,24 (td, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 10,5 (m, 1H), 13,1 (br, s, 1H); EI-MS 408,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,05 min.
  • Beispiel 6 [2-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-(5,7-difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-6): hergestellt gemäß Verfahren C mit einer Ausbeute von 72%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,72 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 10,5 (m, 1H), 13,6 (br, s, 1H); EI-MS 426,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,21 min.
  • Beispiel 7-(7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-Amin (II-7): hergestellt mit einer Ausbeute von 62%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,5 (s, br, 1H), 10,1 (s, br, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,89 (br, 4H), ppm; LC-MS (ES+) 428,44 (M + H), (ES–) 426,43 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,02 min.
  • Beispiel 8 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-Amin (II-8): hergestellt mit einer Ausbeute von 53%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,1 (s, 1H), 10,2 (s, br, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,21 (td, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), ppm; MS (ES+) 428,43 (M + H), (ES–) 426,43 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,01 min.
  • Beispiel 9 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-Amin (II-9): hergestellt mit einer Ausbeute von 37%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,7 (s, 1H), 10,2 (s, br, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,81 (t, br, 2H), 2,72 (t, br, 2H), 1,90 (m, 4H) ppm; MS (ES+) 446,42 (M + H), (ES–) 444,37 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,09 min.
  • Beispiel 10 (5-Trifluormethyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl)-Amin (II-10): Hergestellt gemäß Verfahren C in Ethanol mit einer Ausbeute von 35%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,2 (s, 1H), 10,1 (s, br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 4H) ppm. MS (ES+) 478,45 (M + H), (ES–) 476,42 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,21 min.
  • Beispiel 11 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-Amin (II-11): Hergestellt mit einer Ausbeute von 60%. Weißer Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,72 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,2 (m, 1H), 13,5 (br, s, 1H); EI-MS 460,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,13 min.
  • Beispiel 12 (6-Benzyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]Pyrimidin-4-yl)-(5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-12): Hergestellt mit einer Ausbeute von 49%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,8 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,37 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,81 (s, br, 4H) ppm; LC-MS (ES+) 519,24 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,11 min.
  • Beispiel 13 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl]-Amin (II-13): Hergestellt mit einer Ausbeute von 40%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,01 (t, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 10,01 (m, 1H), 12,83 (s, 1H); EI-MS 424,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,17 min.
  • Beispiel 14 (7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-Amin (II-14): Hergestellt mit einer Ausbeute von 78%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 6,98 (td, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 10,25 (m, 1H), 13,40 (br, s, 1H); EI-MS 442,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min.
  • Beispiel 15-(5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin-4-yl)-Amin (II-15): Hergestellt mit einer Ausbeute von 63%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 7,20 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,69 (br, t, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,35 (m, 1H), 13,00 (br, s, 1H); EI-MS 442,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,21 min.
  • Beispiel 16 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-dipyrimidin-4-yl)-amin (II-16): Eine Lösung der Verbindung II-12 (45 mg, 0,087 mmol) in Methanol (4,4% HCOOH) wurde mit einer gleichen Masse an Pd/C (10%) bei Raumtemperatur für 14 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat eingedampft, und das Produkt wurde dann durch präperative HPLC-gereinigt, um 15 mg (41%) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff zu erhalten. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,9 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,32 (s, 2H, TFA-OH), 7,72 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,00 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 429,20 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,79 min.
  • Beispiel 17 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-4-yl]-Amin (II-17): Hergestellt mit einer Ausbeute von 58%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,0 (s, 1H), 10,3 (s, br, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,90 (m, 4H) ppm; LC-MS (ES+) 410,21 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,99 min.
  • Beispiel 18 (7-Benzyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydro-Pyrido[4,3-d]Pyrimidin-4-yl)-(5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-18): Hergestellt aus der Verbindung B11 mit einer Ausbeute von 92%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,9 (s, 1H), 10,5 (s, br, 1H), 9,58 (s, 1H, TFA-OH), 7,71 (d, 1H), 7,52 (m, 9H), 7,19 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,00 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 519,23 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,23 min.
  • Beispiel 19 (1H-Indazol-3-yl)-[6-Methyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-19): Hergestellt mit einer Ausbeute von 42%. Schmelzpunkt 235–237°C; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,44 (3H, s), 7,09 (1H, J = 7,5 Hz, t), 7,40 (1H, J = 7,1 Hz, t), 7,49 (1H, J = 8,3 Hz, d), 7,70 (3H, m), 7,79 (1H, J = 7,3 Hz, t), 7,87 (1H, J = 8,3 Hz, d), 8,03 (1H, J = 7,7 Hz, d), 10,3 (1H, s), 12,6 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,958 min; MS (FIA) 370,2 (M + H)+.
  • Beispiel 20 (1H-Indazol-3-yl)-[6-Phenyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl)-Amin (II-20): Hergestellt mit einer Ausbeute von 32%. 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 6,94 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,24 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,33 (1H, J = 8,4 Hz, d), 7,42 (3H, m), 7,57 (1H, J = 7,3 Hz, t), 7,68 (2H, m), 7,75 (1H, J = 7,9 Hz, d), 7,93 (3H, m), 8,18 (1H, br, s), 10,45 (1H, br s), 12,5 (1H, br, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 4,0 min; MS (FIA) 432,2 (M + H)+.
  • Beispiel 21 (1H-Indazol-3-yl)-[6-(Pyridin-4-yl)-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-21): Hergestellt mit einer Ausbeute von 12%. 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 7,16 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,46 (1H, J = 7,6 Hz, t), 7,56 (1H, J = 8,3 Hz, d), 7,80 (1H, J = 7,2 Hz, t), 7,90 (2H, m), 7,97 (1H, J = 7,8 Hz, d), 8,09 (1H, br), 8,22 (2H, J = 4,9 Hz, d), 8,45 (1H, br, s), 8,93 (2H, J = 4,8 Hz, d), 10,9 (1H, br, s), 12,8 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3,307 min; MS (FIA) 433,2 (M + H)+.
  • Beispiel 22 (1H-Indazol-3-yl)-[6-(Pyridin-2-yl)-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-22): Hergestellt mit einer Ausbeute von 42%. 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 7,07 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,36 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,46 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,53 (1H, J = 5,0 Hz, t), 7,70 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,79 (1H, J = 7,1 Hz, t), 7, 83 (1H, J = 7,4 Hz, d), 7,88 (1H, J = 7,8 Hz, d), 7,97 (1H, J = 7,7 Hz, t), 8,02 (1H, J = 5,5 Hz, br d), 8,36 (1H, J = 7,8 Hz, d), 8,75 (2H, J = 4,1 Hz, d), 10,5 (1H, br s), 12,7 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3,677 min; MS (FIA) 433,2 (M + H)+.
  • Beispiel 23 [6-(2-Chlorphenyl)-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-23): Hergestellt mit einer Ausbeute von 44%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 7,08 (1H, J = 7,5 Hz, t), 7,37 (1H, J = 7,5 Hz, t), 7,45 (1H, J = 8,4 Hz, d), 7,51 (2H, m), 7,61 (1H, J = 7,4, 1,9 Hz, dd), 7,69 (2H, m), 7,79 (2H, J = 4,0 Hz, d), 7,86 (3H, J = 7,8 Hz, d), 8,04 (2H, J = 6,2 Hz, br d), 10,7 (1H, br s), 12,6 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3,552 min; MS (FIA) 466,2 (M + H)+.
  • Beispiel 24 [5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-23): Hergestellt mit einer Ausbeute von 35%; Schmelzpunkt 183–186°C; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,14 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,85 (1H, J = 7,5 Hz, t), 7,15 (1H, J = 7,6 Hz, t), 7,32 (3H, m), 7,38 (1H, J = 7,5 Hz, t), 7,42 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,53 (1H, J = 7,6 Hz, d), 8,88 (1H, s), 12,5 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,889 min; MS (FIA) 384,2 (M + H)'.
  • Beispiel 25 [5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-25): Hergestellt mit einer Ausbeute von 44%; Schmelzpunkt 160–163°C; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,27 (3H, s), 2,40 (3H, s), 7,16 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,52 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,57 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,67 (1H, J = 7,8 Hz, d), 9,03 (1H, s), 12,75 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,790 min; MS (FIA) 402,2 (M + H)+.
  • Beispiel 26 [2-(2-Chlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl]-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-26): Hergestellt mit einer Ausbeute von 30%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,14 (3H, s), 2,33 (3H, s), 6,84 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,13 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,19 (1H, J = 6,9 Hz, br t), 7,27 (1H, J = 7,4 Hz, d), 7,32 (3H, br m), 7,37 (1H, J = 7,1 Hz, d), 10,0 (1H, br), 12,8 (1H, br s) ppm; δ 2,919 min; MS (FIA) 350,1 (M + H)+.
  • Beispiel 27 [5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-27): Hergestellt mit einer Ausbeute von 92%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,33 (3H, s), 2,50 (3H, s), 6,97 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,30 (1H, J = 8,1 Hz, d), 7,65 (3H, m), 7,76 (1H, J = 7,5 Hz, d), 10,0 (1H, s), 13,4 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3,053 min; MS (FIA) 402,2 (M + H)+.
  • Beispiel 28 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl)-Amin (II-28): Hergestellt mit einer Ausbeute von 50%. 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,42 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,22 (1H, J = 7,6 Hz, d), 7,38 (1H, J = 9,3, 1,7 Hz, dt), 7,71 (1H, m), 7,75 (1H, J = 7,0 Hz, d), 7,79 (1H, J = 6,7 Hz, d), 7,86 (1H, J = 8,0 Hz, d), 10,0 (1H, s), 13,2 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3,111 min; MS (FIA) 420,2 (M + H)+.
  • Beispiel 29 [2-(2-Chlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-29): Hergestellt mit einer Ausbeute von 58%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,47 (3H, s), 2,66 (3H, s), 7,44 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,64 (3H, m), 10,4 (1H, br), 13,8 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,921 min; MS (FIA) 386,1 (M + H)+.
  • Beispiel 30 [2-(2-Chlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-(7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-30): Hergestellt mit einer Ausbeute von 70%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,35 (3H, s), 2,51 (3H, s), 7,03 (1H, J = 7,8, 4,4 Hz, dt), 7,22 (1H, m), 7,33 (1H, J = 7,4 Hz, t), 7,42 (1H, m), 9,19 (1H, s), 13,3 (1H, s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,859 min; MS (FIA) 368,2 (M + H)+.
  • Beispiel 31 [2-(2-Chlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-(7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-31): Hergestellt mit einer Ausbeute von 86%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,49 (3H, s), 2,68 (3H, s), 7,38 (1H, J = 9,0 Hz, t), 7,54 (2H, m), 7,67 (4H, m), 10,5 (1H, br), 13,2 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,850 min; MS (FIA) 368,1 (M + H)+.
  • Beispiel 32 [2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-32): Hergestellt mit einer Ausbeute von 52%; 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 2,46 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,16 (1H, J = 7,6 Hz, t), 7,46 (1H, J = 7,6 Hz, t); 7,61 (2H, m), 7,68 (2H, J = 8,2 Hz, d), 7,82 (1H, m), 10,2 (1H, br), 13,0 (1H, br s) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,983 min; MS (FIA) 384,1 (M + H).
  • Beispiel 33 (5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Methylphenyl)-Chinazolin-4-yl]-Amin (II-33): 1HNMR (DMSO), δ 1,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,53 (1H, s), 7,38 (4H, m), 7,62 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,89 (1H, t), 8,70 (1H, s), 12,20 (1H, s); MS 316,3 (M + H)+.
  • Beispiel 34 [2-(2,4-Difluorphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-34): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,4 (br s, 1H), 10,8 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,30 (s, 3H); MS 338,07 (M + H).
  • Beispiel 35 [2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-35): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,5 (br s, 1H), 8,68 (br, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); MS 362,2 (M + H).
  • Beispiel 36 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-36): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 11,8 (br, 1H), 8,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); MS 336,1 (M + H).
  • Beispiel 37 [2-(2-Methoxyphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-37): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,78 (s, br, 1H), 8,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (s, br, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS 332,1 (M + H).
  • Beispiel 38 [2-(2,6-Dimethylphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-38): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,2 (s, br, 2H), 8,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 6H); MS 330,1 (M + H).
  • Beispiel 39 [2-(2-Acetylphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-39): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,35 (s, br, 1H), 8,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); MS 344,1 (M + H).
  • Beispiel 40 [2-(2,3-Dimethylphenyl)-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-40): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,6 (s, br, 1H), 12,1 (s, br, 1H), 8,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS 330,1 (M + H).
  • Beispiel 41 (5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-41): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); MS 370,1 (M + H).
  • Beispiel 42 [2-(2-Ethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)- Amin (II-42): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,80 (m, 1H), 8,02 (s, br, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 2,75 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS 330,1 (M + H).
  • Beispiel 43 (2-Biphenyl-2-yl-chinazolin-4-yl)-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-43): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 6H), 7,30 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 2,14 (s, 3H); MS 378,2 (M + H).
  • Beispiel 44 [2-(2-Hydroxyphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-44): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, br, 1H), 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); MS 318,1 (M + H).
  • Beispiel 45 [2-(2-Ethoxyphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-45): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,1 (s, br, 1H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS 346,1 (M + H).
  • Beispiel 46 [5-(Thiophen-2-yl)-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-46): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (m, 5H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (s, 1H); MS 438,1 (M + H).
  • Beispiel 47 [4-(Thiophen-2-yl)-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-47): Hergestellt gemäß Verfahren B. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 6,97 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,7 (br, s, 1H); EI-MS 438,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,97 min.
  • Beispiel 48 (4-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-48): Hergestellt gemäß Verfahren B. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 7,05 (br, s, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (br, s, 1H), 8,60 (m, 1H), 10,6 (br, s, 1H); EI-MS 432,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,04 min.
  • Beispiel 49 (5-tert-Butyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-49): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 1,16 (s, 9H); MS 412,2 (M + H).
  • Beispiel 50 (5-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-50): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 7,09 (s, 1H), 7,36 (td, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 (br, d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,90 (m, 4H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,29 (br, s, 1H); EI-MS 432,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,24 min.
  • Beispiel 51 (4,5-Diphenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-51): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H), 13,19 (s, 1H); EI-MS 508,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,39 min.
  • Beispiel 52 (4-Carbamoyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-52): Hergestellt mit einer Ausbeute von 40%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,85 (s, 1H), 12,77 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,35–7,42 (m, 9H); MS 399,13 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,782 min.
  • Beispiel 53 (2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-53): Hergestellt mit einer Ausbeute von 38%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,52 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,91–7,68 (m, 8H), 6,87 (s, 1H); MS: (M + H) 356,17; HPLC-Verfahren A, Rt 2,798 min.
  • Beispiel 54 (5-Hydroxy-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-54): Hergestellt mit einer Ausbeute von 36%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 10,61 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03–7,75 (m, 9H), 5,97 (s, 1H); MS 372,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,766 min.
  • Beispiel 55 (5-Cyclopropyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-55): Hergestellt mit einer Ausbeute von 30%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,21 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,89–7,45 (m, 8H), 6,48 (s, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,62 (s, 2H). MS 396,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,069 min.
  • Beispiel 56 (5-Methoxymethyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-56): Hergestellt mit einer Ausbeute von 33%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,51 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,81–7,55 (m, 7H), 6,71 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,18 (s, 3H). MS 400,19 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,881 min.
  • Beispiel 57 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-57): um 51 mg (78% Ausbeute) als blassgelben Feststoff zu erhalten. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,91 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 406,16 (M + H), (ES–) 404,19 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 58 (4-Chlor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-58): Hergestellt in DMF (70% Ausbeute) als blassgelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,3 (s, br, 1H), 10,9 (s, br, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 440,10 (M + H), (ES–) 438,12 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,08 min.
  • Beispiel 59 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-59): Hergestellt in DMF (34% Ausbeute) als blassgelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,12 (M + H), (ES–) m/e = 422,13 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,05 min.
  • Beispiel 60 (7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-60): Hergestellt in DMF (51% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,00 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,11 (M + H), (ES–) 422,15 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,06 min.
  • Beispiel 61 (5-Methyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-61): Hergestellt in DMF (81% Ausbeute) als gelber Feststoff 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,0 (s, br, 1H), 8,79 (br, 1H), 8,11 (br, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,33 (s, 3H) ppm; MS (ES+) 420,15 (M + H), (ES–) 418,17 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,07 min.
  • Beispiel 62 [2-(2,6-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Fluor-1H-indazol-3-yl)-amin (II-62): Hergestellt in DMF (37% Ausbeute) als gelber Feststoff; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,0 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (t, 1H) ppm; LCMS (ES+) 424,08 (M + H), (ES–) 422,10 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,06 min.
  • Beispiel 63 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-Amin (II-63): Hergestellt mit einer Ausbeute von 91%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 7,06 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 11,5 (m, 1H), 13,02 (s, 1H); EI-MS 372,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 2,93 min.
  • Beispiel 64 (5-Trifluormethyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-64): Hergestellt in DMF (57% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,4 (s, br, 1H), 11,4 (br, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,52 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,12 (M + H), (ES–) 472,17 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,25 min.
  • Beispiel 65 (4-Trifluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-Chinazolin-4-yl]-Amin (II-65): Hergestellt in DMF (8% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,7 (s, br, 1H), 11,2 (br, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,65 (m, 4H), 7,51 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 474,13 (M + H), (ES–) 472,17 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,15 min.
  • Beispiel 66 [2-(2,6-Dichlorophenyl)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-Amin (II-66): Hergestellt in DMF (30% Ausbeute) als gelber Feststoff; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,9 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 6,92 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 406,11 (M + H), (ES–) 404,12 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 67 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Methylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (II-67): Hergestellt mit einer Ausbeute von 55%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,15 (s, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,81 (d, 1H), 12,0 (m, 1H), 13,18 (s, 1H); EI-MS 352,2 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 2,93 min.
  • Beispiel 68 (7-Trifluormethyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-68): Hergestellt in DMF (75% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,5 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H); 8,68 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,14 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,11 (M + H), (ES–) 472,14 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,24 min.
  • Beispiel 69 (6-Trifluormethyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-69): Hergestellt nach Verfahren B in DMF (78% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,4 (s, br, 1H), 11,1 (s, br, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,23 (d, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 474,12 (M + H), (ES–) 472,15 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,28 min.
  • Beispiel 70 (5-Nitro-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-70): Hergestellt in DMF (82% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,6 (s, br, 1H), 11,4 (s, br, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (m, 3H) ppm; LC-MS (ES+) 451,14 (M + H), (ES–) 449,12 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,02 min.
  • Beispiel 71 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-71): Hergestellt in DMF (60% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,7 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,32 (m, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 442,14 (M + H), (ES–) 440,14 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,11 min.
  • Beispiel 72 (4-Pyrrol-1-yl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-72): Hergestellt in DMF (33% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,4 (s, br, 1H), 11,0 (s, br, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,61 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 471,18 (M + H), (ES–) 469,18 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min.
  • Beispiel 73 (5-Amino-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (II-73): Eine Lösung der Verbindung II-70 (70 mg, 0,16 mmol) in MeOH (2 ml) wurde mit Raney Ni behandelt, bis die Lösung farblos war (ungefähr 1,5 g Raney Ni wurden hinzugefügt). Nach 40-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Celite gefiltert, das resultierende Celite wurde mit MeOH gewaschen (5 Mal), und das Lösungsmittel wurde dann in vacuo abgedampft, um ein Rohprodukt zu liefern, das dann mit HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten (10 mg, 15%). Schmelzpunkt 221–223°C; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,2 (s, br, 1H), 10,7 (s, br, 1H), 9,80 (br, 2H), 8,68 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (m, 5H), 7,30 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 421,16 (M + H), (ES–) 419,17 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,41 min.
  • Beispiel 74 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(7-Fluor-1H-indazol-3-yl)-Amin (II-74): Hergestellt in DMF (35% Ausbeute) als gelber Feststoff; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,7 (s, 1H), 11,7 (s, br, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,04 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 390,16 (M + H), HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 75 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Fluor-1H-indazol-3-yl)-amin (II-75): Hergestellt in DMF; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,2 (s, 1H), 11,7 (s, br, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,29 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 390,17 (M + H), HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 76 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-indazol-3-yl)-amin (II-76): Hergestellt in DMF (55% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,8 (s, 1H), 11,5 (s, br, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7, 84 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,3 6 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 408,15 (M + H), (ES–) 406,17 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,08 min.
  • Beispiel 77 [2-(2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5-Trifluormethyl-1H-indazol-3- yl)-amin (II-77): Hergestellt in DMF (66% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,5 (s, 1H), 11,4 (s, br, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm; LC-MS (ES+): m/e = 440,16 (M + H); (ES–): m/e = 438,18 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,22 min.
  • Beispiel 78 [2-(2-Cyanophenyl)-chinazolin-4-yl]-(1H-indazol-3-yl)-amin (II-78): Hergestellt mit einer Ausbeute von 13%. 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 12,9 (br, 1H), 10,8 (br, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,74 (m, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,08 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 363,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,971 min.
  • Beispiel 79 (5-Brom-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-79): Hergestellt in DMF (64% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,4 (s, 1H), 11,6 (s, br, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,86 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 486,10 (M + H), (ES–) 484,09 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,22 min.
  • Beispiel 80 (6-Chlor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (II-80): Hergestellt in DMF (94% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,1 (s, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 440,14 (M + H); (ES–) 438,16 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,25 min.
  • Beispiel 81 (7-Fluor-6-Trifluormethyl-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-81): Hergestellt in DMF (30% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,9 (s, 1H), 11,0 (s, br, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 492,18 (M + H); (ES–) 490,18 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,44 min.
  • Beispiel 82 (6-Brom-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-amin (II-82): Hergestellt in DMF (40% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,1 (s, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H) ppm; MS (ES+) 486,07 (M + H), HPLC-Verfahren A, Rt 3,28 min.
  • Beispiel 83 [2-(2,4-Bis-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-83): Hergestellt in DMF mit einer Ausbeute von 28%. 1HNMR (500 MHz, MeOH-d4), δ 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35–8,20 (m, 3H), 8,19–7,96 (m, 3H), 7,40–7,34 (m, 1H), 7,29–7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 8,29 min.
  • Beispiel 84 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(4-Fluor-2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl] Amin (II-84): Hergestellt mit einer Ausbeute von 48%. 1HNMR (500 MHz, MeOH-d4), δ 8,74–8,63 (m, 1H), 8,23–8,10 (m, 1H), 7,99–7,90 (m, 2H), 7,89–7,80 (m, 1H), 7,71–7,61 (m, 1H), 7,61–7,50 (m, 1H), 7,24–7,15 (m, 1H), 7,14–7,02 (m, 1H); LC-MS (ES+) 460,14 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 7,59 min.
  • Beispiel 85 [2-(2-Bromophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-85): Hergestellt in THF (21% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, MeOH-d4), δ 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35–8,20 (m, 3H), 8,19–7,96 (m, 3H), 7,40–7,34 (m, 1H), 7,29–7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 8,29 min.
  • Beispiel 86 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(5-Fluoro-2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]Amin (II-86): Hergestellt in THF (26% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, MeOH-d4), δ 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16–8,02 (m, 1H), 7,96–7,73 (m, 3H), 7,59–7,48 (m, 1H), 7,48–7,35 (m, 1H), 7,21–7,09 (m, 1H), 7,09–6,89 (m, 1H); LC-MS (ES+) 460,16 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 7,28 min.
  • Beispiel 87 [2-(2,4-Dichlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-87): Hergestellt in THF (16% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, MeOH-d4), δ 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35–8,20 (m, 3H), 8,19–7,96 (m, 3H), 7,40–7,34 (m, 1H), 7,29–7,14 (m, 1H); LC-MS (ES+) 510,14 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 8,29 min.
  • Beispiel 88 [2-(2-Chlor-5-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-88): Hergestellt in THF (33% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 10,76 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06–7,84 (m, 3H), 7,81–7,63 (m, 3H), 7,48–7,16 (m, 2H); LC-MS (ES+) 476,16 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 19,82 min.
  • Beispiel 89 (4-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-89): Hergestellt in NMP (79% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,2 (s, 1H), 10,8 (s, br, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,82 (m, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,17 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,14 min.
  • Beispiel 90 (1H-Indazol-3-yl)-[8-Methoxy-2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-90): Hergestellt mit THF als Lösungsmittel, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz (23% Ausbeute) zu erhalten. HPLC-Verfahren A, Rt 2,97 min (95%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ 12,9 (1H, bs), 11,0–10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75–7,50 (8H, s), 7,30 (1H, m), 6,90 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 436,2 (M + H).
  • Beispiel 91 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[8-Methoxy-2-(2-Trifluormethylphenyl)- chinazolin-4-yl]-Amin (II-91): Hergestellt mit TFA als Lösungsmittel, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz (23% Ausbeute) zu erhalten. HPLC-Verfahren A, Rt 3,10 min (99%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13,0 (1H, bs), 11,0–10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75–7,50 (7H, m), 7,35 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 454,2 (M + H).
  • Beispiel 92 (7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[8-Methoxy-2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-92): Hergestellt mit THF als Lösungsmittel, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz (98 mg, 58% Ausbeute) zu erhalten. HPLC-Verfahren A, Rt 3,20 min (92%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ 13,45 (1H, bs), 11,0–10,7 (1H, bs), 8,25 (1H, m), 7,75–7,60 (5H, m), 7,50 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 454,2 (M + H).
  • Beispiel 93 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[8-Methoxy-2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-9-yl]-Amin (II-93): Hergestellt mit THF als Lösungsmittel, um die Titelverbindung als ein TFA-Salz (36% Ausbeute) zu erhalten. HPLC-Verfahren A, Rt 3,27 min (95%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz); 13,65 (1H, bs), 11,0–10,7 (1H, bs), 8,22 (1H, m), 7,75–7,60 (5H, m), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, m), 4,0 (3H, s); MS (m/z) 472,2 (M + H).
  • Beispiel 94 [2-(2-Chlorpyridin-3-yl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-94): Hergestellt in DMF. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,62 (br s, 1H), 11,06–10,71 (m, 1H), 8,16–7,70 (m, 4H), 7,60–7,09 (m, 3H); LC-MS (ES+) 409,14 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,89 min.
  • Beispiel 95 [2-(2-Chloro-4-Nitrophenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-95): Hergestellt in THF. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,35 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,18–8,08 (m, 1H), 8,07–7,60 (m, 4H), 7,53–7,10 (m, 2H). LC-MS (ES+) 453,15 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 3,63 min.
  • Beispiel 96 [2-(4-Amino-2-Chlorphenyl)-chinazolin-4-yl]-(5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-96): Eine Lösung der Verbindung II-95 (8 mg, 0,018 mmol) und Zinnchlorid-Dihydrat (22 mg, 0,1 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 24 Stunden lang bei 100° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH-Lösung (2 × 10 ml), Salzlösung, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um das Rohprodukt zu erhalten. Die Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (eluieren mit 1–3% MeOH in CH2Cl2) erreicht. Die Titelverbindung wurde als blassgelber Feststoff isoliert (1,2 mg, 16% Ausbeute). LC-MS (ES+) 423,12 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 13,78 min.
  • Beispiel 97 (4,5,6,7-Tetrahydro-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-97): Hergestellt mit einer Ausbeute von 34%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,58 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,71 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); EI-MS 410,2 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,05 min.
  • Beispiel 98 (1H-Pyrazolo[4,3-b]Pyridin-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-98): Hergestellt in DMF (37% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,1 (s, br, 1H), 11,2 (s, br, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (t, 1H); 7,75 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 407,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,77 min.
  • Beispiel 99 (1H-Pyrazolo[3,4-b]Pyridin-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-99): Hergestellt in DMF (45% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,5 (s, br, 1H), 11,3 (s, br, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H) ppm. MS (ES+) 407,16 (M + H); (ES–) 405,16 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,80 min.
  • Beispiel 100 (6-Methyl-1H-Pyrazolo[3,4-b]Pyridin-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-100): Hergestellt in DMF (11% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,2 (s, br, 1H), 10,8 (s, br, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H, verdeckt durch DMSO), 2,20 (s, 3H) ppm. LC-MS (ES+) 435,22 (M + H); (ES–) 433,25 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,94 min.
  • Beispiel 101 (6-Oxo-5-Phenyl-5,6-Dihydro-1H-Pyrazolo[4,3-b]Pyridazin-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-101): Hergestellt in DMF (6% Ausbeute). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 12,6 (s, 1H), 11,0 (s, br, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,40 (s, 3H), 7,22 (s, 2H), 6,61 (s, 1H) ppm. LC-MS (ES+) 500,21 (M + H); (ES–) 498,16 (M – H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,00 min.
  • Beispiel 103 (6-Methyl-2-(2-Trifluormethoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl](5-Phenyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-103): MS 412,13 (M + H); HPLC-Verfahren E, Rt 1,248 min.
  • Beispiel 104 (5-Furan-2-yl-2H-Pyrazol-3-yl)-[6-Methyl-2-(2-Trifluormethoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-103): MS 402,12 (M + H); HPLC-Verfahren E, Rt 1,18 8 min.
  • Beispiel 105 [6-Ethyl-2-(2-Trifluormethoxyphenyl)-Pyrimidin-4-yl](5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-105): MS 364,14 (M + H); HPLC-Verfahren E, Rt 1,112 min.
  • Beispiel 106 [2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-yl](5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-Amin (II-106): 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 12,23 (s, 1H); 10,78 (s, 1H), 7,73–7,47 (m, 7H), 6,72 (s, 1H), 2,21 (s, 3H); MS (M + H) 337,02; HPLC-Verfahren A, Rt 2,783 min.
  • Beispiel 107 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]Amin (II-107): Hergestellt mit einer Ausbeute von 68%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,16 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 7,21 (td, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,22 (br, s, 1H), 12,99 (br, s, 1H); EI-MS 414,2 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,92 min.
  • Beispiel 108 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-yl]Amin (II-108): HPLC-Verfahren A, Rt 2,78 min. (95%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 12,95 (1H, bs), 11,45 δ 11,15 (1H, bs), 9,20 (2H, m), 7,85–7,70 (2H, m), 7,70–7,55 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,05 (1H, m); MS (m/z) 407,03 (M + H).
  • Beispiel 109 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-yl]Amin (II-109): Gelb, Di-TFA-Salz (25% Ausbeute). HPLC (Verfahren A) 3,10 min. (95%); 1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 13,8–13,6 (1H, bs), 11,4–11,2 (1H, bs), 9,15 (2H, m), 7,85–7,75 (2H, m), 7,75–7,62 (3H, m), 7,32 (2H, m); MS (m/z) 442,98 (M + H).
  • Beispiel 110 [2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-yl](1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-110): Hergestellt aus 2-Aminonicotinsäure und 2-Chlorobenzoyl-chlorid, um die Titelverbindung als ein Di-TFA-Salz (28% Ausbeute) zu erhalten. HPLC-Verfahren A, Rt 2,85 min. (95%); 1HNMR (500 DMSO MHz, -d6); 12,90 (1H, s), 11,10–10,90 (1H, bs), 9,05 (2H, m), 7,75–7,60 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,45–7,25 (5H, m), 6,95 (1H, m); MS (m/z) 372,99 (M + H).
  • Beispiel 111 (5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydrocyclooctapyrimidin-4-yl]Amin (II-111): Hergestellt mit einer Ausbeute von 43%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,46 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 10,5 (m, 1H), 13,05 (br s, 1H); EI-MS 456,2 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 11,93 min.
  • Beispiel 112 [2-(2-Chlorphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-(5-Fluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-112): Hergestellt mit einer Ausbeute von 67%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,18 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,24 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (td, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 10,50 (br, s, 1H), 13,06 (br, s, 1H); EI-MS 380,1 (M + 1); HPLC-Verfahren C, Rt 9,68 min.
  • Beispiel 113 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-Amin (II-113): Hergestellt mit einer Ausbeute von 37%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,99 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,37 (br, s 1H), 12,91 (br, s, 1H); EI-MS 396,1 (M + H); HPLC-Verfahren B, Rt 9,88 min.
  • Beispiel 114 (7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-Amin (II-114): Hergestellt mit einer Ausbeute von 40%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 6,99 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,21 (br, s, 1H), 13,40 (br, s, 1H); EI-MS 414,1 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 9,99 min.
  • Beispiel 115 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-Amin (II-115): Hergestellt nach Verfahren C mit einer Ausbeute von 52%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,16 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,29 (td, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,16 (br, s, 1H), 13,55 (br, s, 1H); EI-MS 432,1 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 10,09 min.
  • Beispiel 116 [2-(2-Chlorphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-116): Hergestellt mit einer Ausbeute von 56%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,16 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (d, 14), 10,39 (br s, 1H), 12,91 (s, 1H); EI-MS 362,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,09 min.
  • Beispiel 117 [2-(2-Chlorphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl)-(7-Fluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-117): Hergestellt mit einer Ausbeute von 63%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,15 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 7,01 (td, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,35 (br, s, 1H), 13,45 (br, s, 1H); EI-MS 380,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,15 min.
  • Beispiel 118 [2-(2-Chlorophenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin-4-yl]-(5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-118): Hergestellt mit einer Ausbeute von 60%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,18 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,33 (td, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 10,35 (br, s, 1H), 13,45 (br, s, 1H); EI-MS 398,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,24 min.
  • Beispiel 119 (1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydrocyclooctapyrimidin-4-yl]-Amin (II-119): Hergestellt mit einer Ausbeute von 36%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,47 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 10,52 (m, 1H), 12,97 (br, s, 1H); EI-MS 438,2 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,37 min.
  • Beispiel 120 (7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydrocyclooctapyrimidin-4-yl]-Amin (II-120): Hergestellt mit einer Ausbeute von 40%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,46 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 7,00 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 10,5 (m, 1H), 13,49 (br, s, 1H); EI-MS 456,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,43 min.
  • Beispiel 121 (5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydrocyclooctapyrimidin-4-yl]-Amin (II-121): Hergestellt mit einer Ausbeute von 48%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 1,46 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 10,5 (m, 1H), 13,62 (br, s, 1H); EI-MS 475,1 (M + 1); HPLC-Verfahren A, Rt 3,52 min.
  • Beispiel 122 (6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl](1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-122): Hergestellt mit einer Ausbeute von 45%. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,30 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,61 (1H, br, m), 7,08 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,66 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,0 (1H, br), 9,87 (1H, br), ppm; HPLC-Verfahren D, Rt 3,57 min; LC-MS 438,17 (M + H)+.
  • Beispiel 123 [6-(2-Fluorphenyl-2)-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-(1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-123): Hergestellt mit einer Ausbeute von 8%. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,18 (3H, m), 7,37 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,19 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 8,5 Hz) ppm; HPLC-Verfahren D, Rt 4,93 min; LC-MS 450,13 (M + H)+.
  • Beispiel 124 (6-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-124): Hergestellt mit in DMF (87% Ausbeute) als gelber Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,0 (s, 1H), 11,1 (s, br, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,21 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H) ppm; LC-MS (ES+) 424,15 (M + H)+; HPLC-Verfahren A, Rt 3,05 min
  • Beispiel 125 3-[2-(2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin-4-ylamin]-1H-Indazol-5-Carbonsäuremethylester (II-125): Einer Lösung der Verbindung II-79 (100 mg, 0,21 mmol) in DMF (2 ml) wurde MeOH (1 ml), DIEA (54 μl, 0,31 mmol) und PdCl2 (dppf) (4 mg, 0,005 mmol) hinzugefügt. Diese Flasche wurde drei Mal mit CO gespült und anschließend mit einem CO-Ballon versehen. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden lang bei 80°C erhitzt und dann in Wasser geschüttet. Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde dann zunächst durch die Flash-Säule gereinigt (Siliciagel, 50% Ethylacetat in Hexanen), dann durch präperative HPLC, um II-125 (32%) als gelben Feststoff zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 13,3 (s, 1H), 11,3 (s, br, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm; LC-MS (ES+) 464,13 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min.
  • Beispiel 208 (5-Methyl-2H-Pyrazol-3-yl)-[2-(2-Naphthyl-1-yl)-chinazolin-4-yl]-Amin (II-208): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8,92 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); MS 352,2 (M + H).
  • Beispiel 209 [2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]-Pyrimidin-4-yl](7-Fluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-214): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) und 7-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (93 mg, 46% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,04 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 13,67 (1H, s), 11,40–11,25 (1H, bs), 9,35–9,25 (2H, m), 7,95 (1H, m), 7,80–7,47 (5H, m), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, m); MS (m/z), MH+ 391,1.
  • Beispiel 210 [2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin-4-yl](5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-215): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlorophenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) und 5-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (45 mg, 22% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,0 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 13,0 (1H, s), 10,90 (1H, bs), 9,15–9,05 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,60–7,30 (6H, m), 7,20 (1H, m); MS (m/z), MH+ 3 91,1.
  • Beispiel 211 [2-(2-Chlorphenyl)-pyrido[2,3-d]-Pyrimidin-4-yl](5,7-Difluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-216): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[2,3-d]Pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) und 7-Difluor-1H-Indazol-3-ylamin (112 mg, 0,66 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (130 mg, 62% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 13,80–13,60 (1H, bs), 11,30–11,10 (1H, bs), 9,20–9,10 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,60–7,30 (6H, m); MS (m/z), MH+ 409,1.
  • Beispiel 212 [2-(2-Chlorphenyl)Pyrido[3,4-d]-Pyrimidin-4-yl](1H-Indazol-3-yl)- Amin (II-217): Vorbereitet aus 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[3,4-d]Pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) und 1H-Indazol-3-ylamin (88 mg, 0,66 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergab die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (72 mg, 33% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,21 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 12,95 (1H, s), 10,90 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,55 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50–7,30 (5H, m), 7,00 (1H, m); MS (m/z), MH+ 373,1.
  • Beispiel 213 [2-(2-Chlorphenyl)pyrido[3,4-d]-Pyrimidin-4-yl](7-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-218): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-Pyrido[3,4-d]Pyrimidin (100 mg, 0,36 mmol) und 7-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (48,7 mg, 22% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,35 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 12,95 (1H, s), 10,90 (1H, bs), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,55 (1H, m), 7,70–7,35 (5H, m), 7,25 (1H, m), 6,95 (1H, m); MS (m/z), MH+ 391,08.
  • Beispiel 214 [2-(2-Chlorphenyl)-pyrido[3,4-d]-Pyrimidin-4-yl](5-Fluor-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-219): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlor-5-Fluoro-1H-Indazol-3-ylamin (108 mg, 0,72 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (57,2 mg, 26% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,27 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 13,05 (1H, s), 10,95 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,55 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50–7,30 (5H, m), 7,25 (1H, m); MS (m/z), MH+ 391,1.
  • Beispiel 215 [2-(2-Chlorophenyl)Pyrido[3,4-d]-Pyrimidin-4-yl](5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-yl)-Amin (II-220): Hergestellt aus 4-Chlor-2-(2-Chlor-7-Difluoro-1H-Indazol-3-ylamin (112 mg, 0,66 mmol). Reinigung durch präperative HPLC ergibt die Titelverbindung als gelbes Di-TFA-Salz (57,2 mg, 26% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 3,45 min; 1HNMR (DMSO, 500 MHz), δ 13,65 (1H, s), 11,0 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,80 (1H, m), 8,50 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,50–7,30 (5H, m); MS (m/z), MH+ 409,1.
  • Beispiel 216 6-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A1): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 11,4 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 5,45 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,03 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,00 min.
  • Beispiel 218 5,7-Difluoro-1H-Indazol-3-ylamin (A3): 1HNMR (500 MHz, CD3OD), δ 7,22 (dd, J = 2,0, 8,45 Hz, 1H), 7,04–6,87 (m, 1H); LCMS (ES+) 169,95 (M + H); HPLC-Verfahren C, Rt 2,94 min.
  • Beispiel 219 7-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A4): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 11,8 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,40 (s, 2H) ppm; LC-MS (ES+) 152,01 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,00 min.
  • Beispiel 220 7-Fluor-6-Trifluoromethyl-1H-Indazol-3-ylamin (A5): 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 12,5 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,85 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 220,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,899 min.
  • Beispiel 221 6-Brom-1H-Indazol-3-ylamin (A6): 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 11,5 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,45 (br, s, 1H) ppm; MS (FIA) 213,8 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,441 min.
  • Beispiel 222 4-Fluor-1H-Indazol-3-ylamin (A7): 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 11,7 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,7 (br, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,20 (br s, 1H) ppm; MS (FIA) 152,0 (M + H); Verfahren A, Rt 2,256 min.
  • Beispiel 225 4-Pyrrol-1-yl-1H-Indazol-3-ylamin (A10): 1HNMR (500 MHz, DMSO), δ 7,20 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,30 (d, 1H) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 2,625 min.
  • Beispiel 226 4-Chlor-5,6-Dimethyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B1): Hergestellt, um ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 75% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (2, 3H) ppm; MS (FIA) 287,0 (M + H); Verfahren A, Rt 3,891 min.
  • Beispiel 227 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-5,6-Dimethylpyrimidin (B2): Hergestellt, um ein gelb-orange-farbenes Öl mit einer Ausbeute von 71% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 253,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,156 min.
  • Beispiel 228 4-Chlor-6-Methyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B3): Hergestellt, um ein blassgelbes Öl mit einer Ausbeute von 68% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,54 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 273,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,746 min.
  • Beispiel 229 4-Chlor-6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B4): Hergestellt, um ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 22% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,70 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,2 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 341,0 (M + H).
  • Beispiel 230 4-Chlor-6-Phenyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B5): Hergestellt, um ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 53% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 8,08 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H) ppm; MS (FIA) 335,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,393 min.
  • Beispiel 231 4-Chlor-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6-Dimethyl-Pyrimidin (B6): Hergestellt, um einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 91% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm; MS (FIA) 287, 289 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,140 min.
  • Beispiel 232 4-Chlor-6-(2-Chlorphenyl)-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B7): Hergestellt, um ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 52% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,75 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,36 (m, 2H) ppm; MS (FIA) 369,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,426 min.
  • Beispiel 233 4-Chlor-6-(2-Fluorphenyl)-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B8): Hergestellt, um ein gelbes Öl mit einer Ausbeute von 95% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 8,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 353,0 (M + H).
  • Beispiel 234 4-Chlor-6-Pyridin-2-yl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin (B9): Hergestellt, um einen blassgelben Feststoff mit einer Ausbeute von 50% zu ergeben. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 8,68 (m, 1H), 8,48 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,3 8 (m, 1H) ppm; MS (FIA) 336,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 4,575 min.
  • Beispiel 235 6-Benzyl-4-Chlor-2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]-Pyrimidin (B10): 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,80 (t, 2H) ppm; LCMS (ES+) 404,17 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,18 min.
  • Beispiel 236 7-Benzyl-4-Chlor-2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]-Pyrimidin (B11): 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,79 (t, 2H) ppm; MS (ES+) 404,18 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,12 min.
  • Beispiel 237 4-Chlor-2-(4-Fluor-2-Trifluormethylphenyl)-chinazolin (B12): 1HNMR (500 MHz, CD3OD), δ 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20–8,05 (m, 2H), 8,05–7,82 (m, 2H), 7,71–7,51 (m, 2H), LC MS (ES+) 327,09 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,56 min.
  • Beispiel 238 4-Chloro-2-(2-Chloro-S-Trifluoromethylphenyl)-Chinazolin (B13): LCMS (ES+) 342,97 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,91 min.
  • Beispiel 239 4-Chlor-2-(2-Chlor-4Nitrophenyl)-chinazolin (B14): LC-MS (ES+) 319,98 (M + H); HPLC-Verfahren D, Rt 4,45 min.
  • Beispiel 240 4-Chlor-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Chinazolin (B15): Hergestellt mit einer Ausbeute von 57%. Weißer Feststoff. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 7,79 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H), 8,20 (td, 1H), 8,37 (m, 1H); EI-MS 308,9 (M).
  • Beispiel 241 4-Chlor-2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-Dihydro-5H-Cyclopentapyrimidin (B16): Hergestellt mit einer Ausbeute von 22%. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2,19 (m, H), 3,01 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,71 (d, 1H). EI-MS 299,0 (M + H).
  • Beispiel 242 4-Chlor-2-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Cycloheptapyrimidin (B17): Hergestellt nach Verfahren C mit einer Ausbeute von 82%, um einen weißen Feststoff zu ergeben. 1HMMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,67 (m 4H), 1,87 (m 2H), 302 (m 4H), 7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (m, 1H); EIMS 293.0 (M + 1).
  • Beispiel 243 4-Chlor-2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8,9,10-Hexahydrocyclooctapyrimidin (B18): Hergestellt mit einer Ausbeute von 38%, um ein braunes Öl zu ergeben. 1HMMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (m 2H), 1,41 (m 2H), 1,76 (m 4H), 2,96 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H); EI-MS 341.0 (M + 1).
  • Beispiel 244 4-Chlor-8-Methoxy-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Chinazolin (B19): Hergestellt aus 8-Methoxy-2-(2-Trifluoromethylphenyl)-3H-Chinazolin-4-on (1,0 g, 3,12 mmol), Triethylaminehydrochlorid (472 mg, 3,43 mmol), und POCl3. Reinigung durch Flash-Chromatographie, ergab einen weißen Feststoff (89% Ausbeute). HPLC-Verfahren A, Rt 4.10 min. (98%), MS (m/z) 258.08 (M + H)
  • Beispiel 245 2-(4-Chlorchinazolin-2-yl)-Benzonitril (B20): Hergestellt, um einen gelben Feststoff mit einer Ausbeute von 1.5% zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,07 (Verunreinigung), 1.05 (Verunreinigung) ppm; MS (LC/MS) 266.05 (M + H); HPLC-Verfahren A. Rt 3.88 min.
  • Beispiel 246 6-Methyl-2-(2-trifluormethylphenyl)-3H-pyrimidin-4-on (D3): Hergestellt, um einen gelben Feststoff mit einer Ausbeute von 50% zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,7 (br s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 6,3 (s, 1H). 2,21 (s. 3H) ppm; MS (FIA) 255,0 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 2,578 min.
  • Beispiel 247 6-Cyclohexyl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-3H-Pyrimidin-4-on (D4): Hergestellt, um einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 54% zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,9 (br s, 1H), 7,9 (m, 4H), 6,3 (s, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,9 (m, 5H), 1,4 (m, 5H) ppm; MS (FIA) 323,1 (M + H); HPLC-Verfahren A, Rt 3,842 min.
  • Beispiel 248 2-(2-Chlor-5-Trifluormethylphenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D10): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,32–8,25 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91–7,72 (m. 1H), 7,66–7,55 (m. 1H). LC-MS (ES+) 325.01 (M + H). HPLC-Verfahren D. Rt 3.29 min.
  • Beispiel 249 2-(4-Fluor-2-Trifluormethylphenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D14): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,94–7,84 (m, 1H), 7,84–7,77 (m, 1H), 7,76–7,67 (m. 2H), 7,65–7,53 (m 2H). LC-MS (ES+) 309,06 (M + H). HPLC-Verfahren D, Rt 2,88 min.
  • Beispiel 250 2-(4-Nitro-2-Chlorophenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D15): LC-MS (ES+) 303.03 (M + H). HPLC-Verfahren D, Rt 2.81 min.
  • Beispiel 251 2-(5-Fluor-2-Trifluormethylphenyl)-3H-Chinazolin-4-on (D17): 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, Rt J = 8.05 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 5,05, 8,55 Hz, 1H) 7,89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78–7.69 (m, 1H), 7.66–7.46 (m. 3H). LC-MS (ES+) 309.14 (M + H). HPLC-Verfahren D, Rt 2.90 min.
  • Beispiel 423 (1-H-Indazol-3-yl)-[5-Methyl-6-Morpholin-4-yl-2-(2-Trifluormethylphenyl)-Pyrimidin-4-yl]-Amin (II-251): Farbloser Film; 2% Ausbeute; 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.41 (t, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 1.24 (s, 3H) ppm; HPLC-Verfahren A, Rt 3.26 min; MS (FIA) 455.1 (M + H).
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN
  • Die Aktivität der Verbindungen als Proteinkinase-Inhibitoren kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie getestet werden. In-Vitro-Tests schließen Tests ein, welche die Hemmung entweder der Phosphorylisierungsaktivität oder der ATPase-Aktivität der aktivierten Proteinkinase bestimmen. Alternative In-Vitro-Tests quantifizieren die Fähigkeit des Inhibitors, an die Proteinkinase zu binden. Die Inhibitor-Bindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor dem Binden, durch Isolieren des Inhibitor/Proteinkinase-Komplexes und Bestimmen der Menge an gebundener radioaktiver Markierung gemessen werden. Im Gegenzug kann die Inhibitor-Bindung durch ein Kompetitionsexperiment bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit der Proteinkinase, die an bekannte Radioliganden gebunden ist, inkubiert werden.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 1
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON GSK-3
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, GSK-3β (AA 1-420)-Aktivität zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymsystems (Fox et al., (1998) Protein Sci. 7, 2249) gescreent. Reaktionen wurden in einer Lösung durchgeführt, die 100 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5% DMSO enthält. Die Endsubstratkonzentrationen bei dem Test betrugen 20 μM ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS (PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaktionen wurden bei 30°C und 20 nM GSK-3β ausgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Test-Stamm-Pufferlösung wurde hergestellt die alle oben angeführten Reagenzien, mit Ausnahme von ATP, und die Testverbindung, von Interesse enthält. Die Test-Stamm-Pufferlösung (175 μl) wurde in einer 96-Kammer-Platte mit 5 μl der Testverbindung von Interesse bei Endkonzentrationen im Bereich von 0,002 μM bis 30 μM zehn Minuten lang bei 30°C inkubiert. Typischerweise wurde eine 12-Punkt-Titration durch Herstellen serieller Verdünnungen (von 10 mM Verbindungsstammlösung) mit DMSO der Testverbindungen in Tochterplatten durchgeführt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 20 μl ATP (Endkonzentration 20 μM) initiiert. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden unter Verwendung eines Molecular Devices Spectramax Plattenlesers (Sunnyvale, CA) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 30°C erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Bei folgender Verbindung wurde ein Ki-Wert von weniger als 0,1 μM für GSK-3 gezeigt: Verbindung II-1, II-105, II-33, II-34, II-36, II-39, II-38, II-39, II-40, II-41, II-42, II-46, II-57, II-59, II-60, II-61, II-62, II-63, II-64, II-66, II-67, II-69, II-70, II-53, II-71, II-99, II-73, II-74, II-75, II-76, II-77, II-7, II-8, II-9, II-10, II-24, II-19, II-78, II-54, II-79, II-80, II-81, II-82, II-83, II-84, II-56, II-86, II-20, II-25, II-26, II-85, II-21, II-27, II-28, II-87, II-88, II-29, II-11, II-12, II-30, II-31, II-13, II-14, II-15, II-16, II-17, II-18, II-79, II-23, II- 2, II-90, II-91, II-92, II-93, II-3, II-4, II-5, II-6, II-94, II-95, II-96, II-107, II-108, II-109, II-110, II-124, II-125, II-111, II-112, II-113, II-114, II-115, II-116, II-117, II-118, II-119, II-120, II-121, II-208.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für GSK-3 gezeigt: Verbindung II-103, II-104, II-35, II-44, II-45, II-49, II-49, II-50, II-97, II-101, II-22, II-32.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 1,0 und 20 μM für GSK-3 gezeigt: Verbindungen II-43, II-65, II-48, II-47, II-51, II-68, II-52, II-72, II-100, II-98, II-89.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 2
  • Ki-BESTIMMUNG FÜR DIE HEMMUNG VON AURORA-2
  • Verbindungen wurden auf folgende Weise auf ihre Fähigkeit, Aurora-2 zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) gescreent.
  • Einer Test-Stammpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthielt, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf eine Endkonzentration von 30 μM beigemengt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 30°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μL Aurora-2-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in dem Test zu erhalten. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Überwachen des Absorptionsvermögens bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • Bei folgender Verbindung wurde ein Ki-Wert von unter 0,1 μM für Aurora-2 gezeigt: Verbindungen II-33, II-34, II-36, II-37, II-40, II-41, II-55.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 0,1 und 1,0 μM für Aurora-2 auf Verbindung II-1, II-105, II-35, II-38, II-39, II-42, II-64, II-70, II-53, II-99, II-77, II-79, II-86, II-20, II-93, II-94.
  • Bei folgenden Verbindungen wurden Ki-Werte zwischen 1,0 und 20 μM für Aurora-2 gezeigt: Verbindungen II-103, II-104, II-57, II-59, II-61, II-63, II-67, II-69, II-75, II-76, II-10, II-19, II-78, II-54, II-80, II-82, II-21, II-90, II-91, II-96, II-107.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 3
  • CDK-2-INHIBIERUNGSTEST
  • Verbindungen wurden auf folgende Weise auf ihre Fähigkeit, CDK-2 zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) gescreent.
  • Einer Test-Stammpufferlösung, die 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 100 mM ATP und 100 μM Peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) enthält, wurde eine DMSO-Lösung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf eine Endkonzentration von 30 μM hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert.
  • Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μL CDK-2/Cyclin-A-Stammlösung initiiert, um eine Endkonzentration von 25 nM in dem Test zu erhalten. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Überwachen des Absorptionsvermögens bei 340 nm über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) erhalten. Die Ki-Werte wurden aus den Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration bestimmt.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 4
  • ERK-INHIBIERUNGSTEST
  • Verbindungen wurden auf die Hemmung von ERK2 durch einen spektrophotometrischen gekoppelten Enzymtest (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249) überprüft. Bei diesem Test wurde eine fixe Konzentration an aktiviertem ERK2 (10 nM) mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in DMSO (2,5%) über 10 Minuten bei 30°C in 0,1 M HEPES-Puffer, pH-Wert 7,5, der 10 mM MgCl2, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 150 μg/ml Pyruvatkinase, 50 μg/ml Lactatdehydrogenase und 200 μM Erktide-Peptid enthält inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 65 μM ATP initiiert. Die Rate der Absorptionsvermögensabnahme bei 340 nM wurde überwacht. Der IC50-Wert wurde aus den Ratendaten als eine Funktion der Inhibitorkonzentration evaluiert.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 5
  • AKT-INHIBIERUNGSSTEST
  • Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, AKT zu hemmen, unter Verwendung eines standardmäßigen gekoppelten Enzymtests (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) überprüft. Tests wurden in einem Gemisch aus 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5% DMSO durchgeführt. Die Substratendkonzentrationen in dem Test betrugen 170 μM ATP (Sigma Chemicals) und 200 μM Peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Tests wurden bei 30°C und 45 nM AKT durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Eine Test-Stammpufferlösung wurde zubereitet, welche alle oben angeführten Reagenzien, ausgenommen AKT, DTT und der Testverbindung von Interesse enthält. 56 μl der Stammlösung wurden in eine 384-Kammer-Platte platziert, gefolgt von der Zugabe von 1 μl 2 mM DMSO Stammlösung, die die Testverbindung enthält (Verbindungsendkonzentration 30 μM). Die Platte wurde bei 30°C ungefähr 10 Minuten lang vorinkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 10 μl Enzym (Endkonzentration 45 nM) und 1 mM DTT initiiert. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden unter Verwendung eines BioRad Ultramark Plattenlesers (Hercules, CA) über eine Lesezeit von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Verbindungen, die eine mehr als 50%-ige Hemmung gegenüber den Standard-Kammern aufweisen, welche das Testgemisch und DMSO ohne Testverbindung enthielten, wurden titriert, um die IC50-Werte zu bestimmen.
  • BIOLOGISCHES TESTVERFAHREN BEISPIEL 6
  • SCR-INHIBIERUNGSTEST
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren von menschlicher Src-Kinase unter Verwendung entweder eines auf Radioaktivität basierenden Tests oder eines spektrophotometrischen Tests bewertet.
  • Scr-Inhibierungstest A: Test auf Radioaktivitätsbasis
  • Die Verbindungen wurden als Inhibitoren einer rekombinanten humanen Src-Kinase voller Länge (von Upstate Biotechnology, Kat. Nr. 14-117) exprimiert und gereinigt von Baculoviruszellen getestet. Die Src-Kinase-Aktivität wurde durch Folgen der Aufnahme von 33P aus ATP in Tyrosin eines zufälligen poly-Glu-Tyr-Polymersubstrats der Zusammensetzung Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Kat. Nr. P-0275) überwacht. Die Endkonzentrationen der Testkomponenten waren wie folgt: 0,05 M HEPES, pH-Wert 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μM ATP (1–2 μCi 33P-ATP pro Reaktion), 5 mg/ml poly-Glu-Tyr und 1–2 Einheiten von rekombinanter humaner Src-Kinase. In einem typischen Testverfahren wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in die Testplatten-Kammern aliquotiert. Die in DMSO gelösten Inhibitoren wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine DMSO Endkonzentration von 2,5% zu erhalten. Die Testplatte wurde 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 33P-ATP initiiert wurde. Nach einer 20 Minuten langen Reaktion wurden die Reaktionen mit 150 μl 10% Trichloressigsäure (TCA), die 20 mM Na3PO4 enthält, abgeschreckt. Die abgeschreckten Proben wurden danach auf eine 96-Kammer-Filterplatte (Whatman, UNI-Filter GF/F Glasfaser Fiber Filter, Kat. Nr. 7700-3310) übertragen, die auf einem Filterplatten Vakuumverteiler installiert ist. Die Filterplatten wurden viermal mit 10% TCA, die 20 mM Na3PO4 enthält, und viermal mit Ethanol gewaschen. 200 μl Szintillationsflüssigkeit wurden danach zu jeder Kammer hinzugefügt. Die Platten wurden versiegelt, und die mit den Filtern assoziierte Radioaktivitätsmenge, wurde auf einem TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Die aufgenommene Radioaktivität wurde als eine Funktion der Inhibitorkonzentration graphisch dargestellt. Die Daten wurden in ein kompetitives Inhibitionskinetikmodel eingefügt, um den Ki für die Verbindung zu erhalten.
  • Scr-Inhibierungstest B: spektrophotometrischer Test
  • Das aus ATP durch die humane rekombinante Src-Kinase-katalysierte Phosphorylierung von poly-Glu-Tyr-Substrat erzeugtes ADP wurde unter Verwendung eines gekoppelten Enzymtests quantifiziert (Fox et al., (1998) Protein Sci 7, 2249). In diesem Test wird ein NADH-Molekül für jedes ADP-Molekül, das in der Kinasereaktion produziert wird, zu NAD oxidiert. Das Verschwinden von NADH kann leicht bei 340 nm verfolgt werden.
  • Die Endkonzentrationen der Testkomponenten waren wie folgt: 0,025 M HEPES, pH-Wert 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poly-Glu-Tyr und 25 nM rekombinante humane Src-Kinase. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems betrugen 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 200 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • In einem typischen Test wurden alle Reaktionskomponenten, mit Ausnahme von ATP, vorgemischt und in die Testplatten-Kammer aliquotiert. Die in DMSO aufgelösten Inhibitoren wurden zu den Kammern hinzugefügt, um eine endgültige DMSO-Konzentration von 2,5% zu erhalten. Die Testplatte wurde 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert, bevor die Reaktion mit 100 μM ATP initiiert wurde. Die zeitabhängige Absorptionsvermögensänderung bei 340 nm, die Reaktionsgeschwindigkeit, wurde auf einem Molecular Devices Plattenleser überwacht. Die Geschwindigkeitsdaten als Funktion der Inhibitorkonzentration wurden in ein kompetitives Inhibitionskinetikmodell eingefügt, um den Ki-Wert für die Verbindung zu erhalten.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel II:
    Figure 01470001
    oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: Ring C aus einem Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder 1,2,4-Triazynil-Ring ausgewählt ist, wobei dieser Ring C ein oder zwei Orthosubstituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus -R1 ausgewählt sind, jede substituierbare Nichtorthokohlenstoffposition an Ring C unabhängig durch R5 substituiert ist, und zwei benachbarte Substituenten an Ring C gegebenenfalls mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise gesättigten, 5–6-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei dieser kondensierte Ring gegebenenfalls durch Halo, Oxo oder -R8 substituiert ist; R1 ausgewählt ist aus -Halo, -CN, -NO2, T-V-R6, Phenyl, 5–6-gliedrigem Heteroaryl-Ring, 5–6-gliedrigem Heterocyclyl-Ring oder aliphatischer C1-6-Gruppe, wobei diese Phenyl-, Heteroaryl und Heterocyclyl-Ringe jeweils gegebenenfalls durch bis zu 3 Gruppen, die unabhängig aus Halo, Oxo oder -R8 ausgewählt sind, substituiert sind, wobei diese alipahtische C1-6-Gruppe gegebenenfalls mit Halo, Cyano, Nitro oder Sauerstoff substituiert ist, oder R1 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst ist, um diesen an Ring C ankondensierten Ring zu bilden; Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise gesättigten, 5–8-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist; R2 und R2' unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch R2 und R2' gebildeten Ring durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder -V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff auf diesem durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischer C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroaryl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, oder einem Heterocyclyl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, ausgewählt ist; jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 an dem gleichen Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; oder R5 und ein benachbarter Substituent mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um diesen an Ring C ankondensierten Ring zu bilden; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist; jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6-Gruppen an dem gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 auf dem gleichen Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten C1-4 aliphatischen Gruppe, -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2 oder -CO2R6; und wobei Aryl- Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Carbocyclyl- und Alkyliden-Ketten-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung ein oder mehrere Merkmale aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: (a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinyl-Ring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei, wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten daran ein bicyclisches Ringsystem bilden, das bicyclische Ringsystem aus einem gegebenenfalls substituierten Naphtyl-, Quinolinyl- oder Isoquinolinyl-Ring ausgewählt ist; (b) Rx ist Wasserstoff oder C1-4-Aliphat und Ry ist T-R3, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen gegebenenfalls substituierten 5–7-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring, der 0–2 Ringstickstoffe aufweist, zu bilden; (c) R1-Halo, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2 oder -NHSO2R6 ist; und (d) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht substituierte Gruppe, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder nicht substituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise gesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: (a) Ring C ein Phenyl- oder Pyridinyl-Ring ist, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei, wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten daran ein bicyclisches Ringsystem bilden, das bicyclische Ringsystem aus einem gegebenenfalls substiuierten Naphtyl-, Quinolyl- oder Isoquinolyl-Ring ausgewählt ist; (b) Rx Wasserstoff oder aliphatische C1-4-Gruppe ist und Ry T-R3 ist, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten 5–7-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring, der 0–2 Ringstickstoffe aufweist, zu bilden; (c) R1 -Halo-, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe, Phenyl, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, – CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2 oder NHSO2R6 ist; und (d) R2' Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht substituierte Gruppe ist, die aus Aryl, Heteroaryl oder einer alipahatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen substituierten oder nicht substituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise gesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei diese Verbindung ein oder mehrere Merkmale besitzt, die aus der Gruppe auswählt sind, bestehend aus: (a) Ring C ist ein Phenyl- oder Pyridinyl-Ring, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei, wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten daran ein bicyclisches Ringsystem bilden, das bicyclische Ringsystem aus einem gegebenenfalls substituierten Naphtyl-Ring ausgewählt ist; (b) Rx ist Wasserstoff oder Methylen und Ry ist -R, N(R4)2 oder -OR, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen 5–7-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten carbocyclischen Ring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; (c) R1 ist -Halo, eine haloaliphatische C1-6-Gruppe, eine alipahtische C1-6-Gruppe; Phenyl oder -CN; (d) R2' ist Wasserstoff und R2 ist Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht substituierte Gruppe, die aus Aryl oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen substituierten oder nicht substituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden; und (e) jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, und -N(R4)SO2R,
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei (a) Ring C ein Phenyl- oder Pyridinyl-Ring ist, der gegebenenfalls durch -R5 substituiert ist, wobei, wenn Ring C und zwei benachbarte Substituenten daran ein bicyclisches Ringsystem bilden, das bicyclische Ringsystem aus einem gegebenenfalls substituierten Naphtyl-Ring ausgewählt ist; (b) Rx Wasserstoff oder Methylen ist und Ry-R, N(R4)2 oder -OR ist, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten 5–7-gliedrigen ungesättigten oder teilweise gesättigten Ring zu bilden, der gegebenenfalls substituiert ist mit -R, -Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; (c) R1 -Halo, eine haloaliphatische C1-6-Gruppe, eine alipahtische C1-6-Gruppe, Phenyl oder -CN ist; (d) R2' Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht substituierte Gruppe ist, die aus Aryl oder einer aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen substituierten oder nicht substituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise gesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden; und (e) jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -Halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, gegebenenfalls substituierter aliphatischer C1-6-Gruppe, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -SO2N(R4)2, und -N(R4)SO2R.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei diese Verbindung ein oder mehrer Merkmale aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: (a) Rx ist Wasserstoff oder Methyl und Ry ist Methyl, Methoxymethyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe, die aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl oder Phenyl ausgewählt ist, oder Rx und Ry sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen 6-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise gesättigten Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN oder -N(R4)2 substituiert ist, wobei R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe ist; (b) R1 ist -Halo, eine aliphatische C1-4-Gruppe, die gegebenenfalls durch Halogen oder -CN substituiert ist; (c) R2 und R2' sind mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst, um einen Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2 oder -CO(C1-4-Alkyl) substituiert ist, wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist; und (d) jedes R5 ist unabhängig ausgewählt aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4-Aliphat), -N(C1-4-Aliphat)2, -O(C1-4-Aliphat), C1-4-Aliphat und -CO2(C1-4-Aliphat).
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei (a) Rx Wasserstoff oder Methyl ist und Ry Methyl, Methoxymethyl, Ethyl, Cyclopropyl, Isopropyl, t-Butyl, Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ist, die aus 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Piperidinyl oder Phenyl ausgewählt ist, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen Benzo- oder einen teilweise gesättigten Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halo, -R, -OR, -COR, -CO2R, -CON(R4)2, -CN oder -N(R4)2 substituiert ist, wobei R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C1-6-Gruppe ist; (b) R1 -Halo, eine aliphatische C1-4-Gruppe ist, die gegebenenfalls durch Halogen oder -CN substituiert ist; (c) R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen substituierten oder nicht substituierten Benzo-, Pyrido-, Pyrimido- oder teilweise ungesättigten 6-gliedrigen Carbocycloring zu bilden, der gegebenenfalls durch -Halo, -N(R4)2, -C1-4-Alkyl, C1-4-Haloalkyl, -NO2, -O(C1-4-Alkyl), -CO2(C1-4-Alkyl), -CN, -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-4-Alkyl), NHC(O)(C1-4-Alkyl), -C(O)NH2 oder -CO(C1-4-Alkyl) substituiert ist, wobei das (C1-4-Alkyl) eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe ist; und (d) jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -Cl, -F, -CN, -CF3, -NH2, -NH(C1-4-Aliphat), -N(C1-4-Aliphat)2, -O(C1-4-Aliphat), C1-4-Aliphat und -CO2(C1-4-Aliphat).
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei Rx und Ry jeweils Methylen sind oder Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten Ring aus Quinazolin oder Tetrahydroquinazolin zu bilden, und R2 und R2' mit dem Pyrazol-Ring zusammengefasst sind, um einen gegebenenfalls substituierten Indazol-Ring zu bilden.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: Tabelle 1
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    Figure 01570001
    Figure 01580001
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    Figure 01690001
    Figure 01700001
    Figure 01710001
    Figure 01720001
    Figure 01730001
    Figure 01740001
  10. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, die außerdem einen zweiten therapeutischen Wirkstoff enthält.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 zum Hemmen von GSK-3- oder Aurora-Aktivität in einem Patienten.
  13. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei diese Verbindung oder Zusanmmensetzung GSK-3-Aktivität hemmt.
  14. Verfahren zum Hemmen von GSK-3- oder Aurora-Aktivität in einer biologischen Probe, das das Inkontaktbringen dieser biologischen Probe mit der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 enthält.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Behandlung einer Krankheit, die durch Behandlung mit einem GSK-3-Inhibitor gelindert wird.
  16. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 15, die außerdem einen zweiten therapeutischen Wirkstoff enthält.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Behandeln von Diabetes, Alzheimerkrankheit oder Schizophrenie.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Verstärken der Glycogensynthese in einem Patienten.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Senken des Glycoseblutspiegels in einem Patienten.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, zur Verwendung beim Hemmen der Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein in einem Patienten.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Hemmen der Phosphorylierung von β-Protein in einem Patienten.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Behandeln einer Krankheit, die durch Behandlung mit einem Aurora-Inhibitor gelindert wird.
  23. Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 22, die außerdem einen zweiten therapeutischen Wirkstoff enthält.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung beim Behandeln von Krebs.
  25. Verbindung der Formel A:
    Figure 01760001
    wobei die Verbindung eine oder mehrere der folgenden ist:
    Figure 01770001
  26. Verbindung der Formel B:
    Figure 01770002
    wobei: R1 CF3 ist; R5 ein bis drei Substituenten sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Cl, F, CF3, NO2 oder CN, vorausgesetzt, dass R1 und R5 nicht gleichzeitig Cl sind; Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise gesättigten, 5–8-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist; R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischer C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroaryl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, oder einem Heterocyclyl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, ausgewählt ist; jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 auf dem gleichen Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 an dem gleichen Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden.
  27. Verbindung der Formel C:
    Figure 01790001
    wobei: R2 und R2' unabhängig aus -R, -T-W-R6 ausgewählt sind, oder R2 und R2' mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, 5–8-gliedrigen, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch R2 und R2' gebildeten Ring durch Halo, Oxo, -CN, -NO2, -R7 oder V-R6 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an diesem durch R2 und R2' gebildeten Ring durch R4 substituiert ist, mit der Ausnahme, dass R2 nicht t-Butyl sein kann; Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten, 5–8-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring durch Oxo oder T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist; V -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- oder -C(R6)2N(R6)CON(R6)- ist; W -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)CON(R6)- oder -CON(R6)- ist; R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischer C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroaryl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, oder einem Heterocyclyl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, ausgewählt ist; jedes R4 unabhängig aus R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 an dem gleichen Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; jedes R6 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-4-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R6-Gruppen an dem gleichen Stickstoffatom mit dem Stickstoffatom zusammengefasst sind, um einen 5–6-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 an dem gleichen Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; unter der Bedingung, dass die Verbindung keine Verbindung von Formel C ist, bei welcher Rx Br ist, Ry H ist, R2' H ist und R2 Methyl ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei Rx und Ry je Methyl sind, oder Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst sind, um einen Quinazolin- oder Tetrahydroquinazolin-Ring zu bilden.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei R2 und R2' mit dem Pyrazol-Ring zusammengefasst sind, um einen Idazol-Ring zu bilden.
  30. Verbindung der Formel D:
    Figure 01810001
    wobei: Rx und Ry unabhängig aus T-R3 ausgewählt sind, oder Rx und Ry mit ihren dazwischen liegenden Atomen zusammengefasst sind, um einen kondensierten, ungesättigten oder teilweise gesättigten, 5–8-gliedrigen Ring zu bilden, der 0–3 Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, wobei jeder substituierbare Kohlenstoff an diesem kondensierten, durch Rx und Ry gebildeten Ring gegebenenfalls und unabhängig durch T-R3 substituiert ist, und jeder substituierbare Stickstoff an diesem durch Rx und Ry gebildeten Ring durch R4 substituiert ist; T eine Valenzbindung oder eine C1-4-Alkylidenkette ist; R3 ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R7)2; jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischer C1-6-Gruppe, C6-10-Aryl, einem Heteroaryl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist; oder einem Heterocyclyl-Ring, der 5–10 Ringatome aufweist, ausgewählt ist; jedes R4 unabhängig aus -R7, -COR7, -CO2 (gegebenenfalls substituierter C1-6-Aliphat), -CON(R7)2, oder -SO2R7 ausgewählt ist, oder zwei R4 an dem gleichen Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden; und jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus -R, Halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2 (gegebenenfalls substituiertes C1-6-Aliphat), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R oder -OC(=O)N(R4)2; und jedes R7 unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen C1-6-Gruppe ausgewählt ist, oder zwei R7 an dem gleichen Stickstoff mit dem Stickstoff zusammengefasst sind, um einen 5–8-gliedrigen Heterocyclyl- oder Heteroaryl-Ring zu bilden.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, wobei Rx und Ry je Methyl sind, oder Rx und Ry mit dem Pyrimidin-Ring zusammengefasst sind, um einen Quinazolin- oder Tetrahydroquinazolin-Ring zu bilden.
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