MX2011001372A

MX2011001372A - Uso de insulina de accion ultrarrapida.

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Publication number: MX2011001372A
Application number: MX2011001372A
Authority: MX
Inventors: Peter Richardson; Robert A Baughman; Alfred Mann; Elizabeth Potocka; Anders Hasager Boss; Richard Petrucci; Campbell Howard
Original assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2008-08-11
Filing date: 2009-08-11
Publication date: 2011-03-04
Also published as: CA3022991C; US10857207B2; MX2019006731A; US20240197836A1; AU2016228157A1; US20180303909A1; AU2018229524A1; RU2014113047A; AU2009283013B2; AU2009283013A1; JP2019196376A; MX357273B; US20230148019A1; JP2015143253A; EP3207942B1; KR20180037330A; TWI494123B; TW201538167A; MY156306A; JP6914998B2

Abstract

Se describen métodos mejorados para tratar hiperglicemia, con una combinación de una insulina de acción ultrarápida e insulina glargina, que comprende administración prandial de la insulina ultrarápida, y la administración de una primera dosis de insulina glargina, a las 6 horas de despertarse en un día.

Description

USO DE INSULINA DE ACCIÓN ULTRARRÁPIDA Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad de acuerdo con 35 U. S. C. §119(e) de las Solicitudes de Patente Provisional Norteamericanas Series Nos. 61/087,943 presentada el 11 de Agosto de 2008, 61/097,495 y 61/097,516 presentadas el 6 de Septiembre de 2008, y 61/138,863 presentada el 18 de Diciembre de 2008, cuyos contenidos están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para tratar diabetes melitus con una insulina prandial de acción ultrarrápida. Las modalidades particulares de la presente invención, se refieren a diversos modos de administración, los cuales tienen la ventaja del perfil cinético único de dichas formulaciones, así como la substitución de dicha insulina por uno o más agentes antidiabéticos en el régimen de tratamiento estándar de diabetes melitus, tipo 2.

Antecedentes de la Invención La diabetes melitus (en lo sucesivo, diabetes) afecta actualmente al menos a 200 millones de personas a nivel mundial. Los dos subtipos principales de diabetes incluyen tipos 1 y 2. La diabetes tipo 1 abarca aproximadamente el 10% de las 200 millones de personas que padecen diabetes. La diabetes tipo 1 es originada por destrucción autoinmune de células-ß que secretan insulina en los isletos pancreáticos de Langerhans. La diabetes tipo 2 abarca el 90% restante de los individuos afectados, y la prevalencia está en incremento. Con frecuencia, no siempre, la diabetes tipo 2 está asociada con obesidad, y aunque anteriormente se denominaba diabetes de generación tardía o de generación en adultos, ahora se está volviendo prevalente en individuos más jóvenes. La diabetes tipo 2 es originada por una combinación de resistencia a insulina y una inadecuada secreción de insulina.

Desempeño fisiológico de la insulina En un individuo normal sin tensión, el nivel de glucosa basal tenderá a permanecer igual día a día debido a un circuito de retroalimentación intrínseco. Cualquier tendencia para que la concentración de glucosa en plasma incremente, es contraequilibrada por un incremento en la secreción de insulina y una supresión de secreción de glucagon, que regula la producción de glucosa hepática (gl uconeogenesis y liberación de almacenamientos de glicógeno) y la captación de glucosa en el tejido para mantener constante la concentración de glucosa en plasma. Si el individuo gana peso o se vuelve resistente a la insulina por cualquier otra razón, incrementarán los niveles de glucosa en la sangre, dando como resultado una secreción de insulina incrementada para compensar la resistencia a insulina. Por lo tanto los niveles de glucosa e insulina son modulados para minimizar cambios en estas concentraciones, manteniendo al mismo tiempo una producción y utilización relativamente normal de la glucosa.

Se han identificados cinco fases diferentes de secreción de insulina: (1) secreción de insulina basal, en donde la insulina es liberada en el estado postabsorción; (2) la fase cefálica en donde la secreción de insulina es activada por la vista, el olfato y el sabor de un alimento, antes de que cualquier nutrientes sea absorbido por el intestino, transmitido por inervación pancreática; (3) secreción de insulina de fase temprana en donde se libera una ráfaga inicial de insulina en los primeros 5 a 10 minutos después de que la célula-ß es expuesta a un rápido incremento en glucosa, u otros secretagogos; (3) secreción de insulina de segunda fase, en donde los niveles de insulina se elevan más gradualmente y están relacionados con el grado y duración del estímulo; (4) secreción de insulina de tercera fase que ha sido descrita únicamente in vitro. Durante estas etapas, se secreta la insulina, igual que muchas otras hormonas, en un modo pulsátil, dando como resultado concentraciones oscilatorias en la sangre. Las oscilaciones incluyen pulsaciones rápidas (que ocurren cada 8 a 15 minutos) sobreimpuestas en oscilaciones más lentas (que ocurren cada 8 a 120 minutos) que están relacionadas con fluctuaciones en la concentración de glucosa en la sangre. La secreción de insulina se puede inducir a través de otros substratos energéticos además de glucosa (particularmente aminoácidos) así como mediante hormonas y fármacos. Es de observarse que la respuesta de insulina observada después de la ingestión de alimentos, no puede tomarse en cuenta únicamente por el incremento en los niveles de glucosa en la sangre, sino también depende de otros factores tal como la presencia de ácidos grasos libres y otros secretagogos en los alimentos, la fase cefálica neuralmente activada y las hormonas gastrointestinales.

Cuando a un individuo se le proporciona un estímulo de glucosa intravenoso, se observa una respuesta de insulina bifásica que incluye un rápido incremento con un pico, un nadir interpico y una fase de incremento más lento subsecuente. Esta respuesta bifásica se observa únicamente cuando la concentración de glucosa incrementa rápidamente, tal como después de un bolo de glucosa o infusión de glucosa. Un incremento más lento en la administración de glucosa, que se observa bajo condiciones fisiológicas, induce a un incremento más gradual de la secreción de insulina sin la respuesta bifásica bien definida observada en respuesta a la infusión de bolo de glucosa.

El modelado de las respuestas de insulina de fase temprana bajo condiciones fisiológicas normales, ha demostrado que, después de un alimento, incrementa en forma más gradual la concentración de glucosa (Cmax alcanzada en aproximadamente 20 minutos) que lo que se observa con inyecciones de bolo intravenoso de glucosa (Cmax alcanzado en aproximadamente 3 a 10 minutos).

Las células-ß pancreáticas saludables generan una respuesta temprana a una exposición a glucosa tipo alimento que eleva rápidamente la insulina en suero, tanto en la circulación portal como en la periferia. De manera inversa, las células-ß defectuosas, que tienen una respuesta de insulina de fase temprana dañada, generan una respuesta muy lenta a la exposición de glucosa tipo alimento.

Cada vez más la evidencia indica que una respuesta de insulina relativamente rápida temprana, después de la ingestión de glucosa, desempeña un papel importante en el mantenimiento de homeostasis de glucosa postprandial. Un surgimiento temprano en la concentración de insulina, puede limitar las excursiones de glucosa iniciales, principalmente a través de la inhibición de la producción de glucosa endógena. Por consiguiente, la inducción de una rápida respuesta a insulina en un individuo diabético, se espera que produzca una homeostasis de glucosa en sangre mejorada.

En un individuo normal, un alimento induce la secreción de una ráfaga de insulina, generando una elevación relativamente rápida en la concentración de insulina en suero, que posteriormente decae relativamente rápido (ver figura 1). Esta respuesta de insulina de fase temprana es responsable de la desactivación o reducción de la liberación de glucosa desde el hígado. Posteriormente los mecanismos homeostáticos acoplan la secreción de insulina (y los niveles de insulina en suero) a la carga de glucosa. Esto se observa como un decaimiento lento de niveles de insulina en suero elevados en forma moderada nuevamente a la línea de base y es una cinética de segunda fase.

Diabetes Una característica central de la diabetes es la función de célula-ß dañada. Una anormalidad que ocurre en forma temprana en el progreso de enfermedad tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2, es la pérdida de respuesta rápida a insulina inducida por el alimento. En consecuencia, el hígado continua produciendo glucosa, lo cual se agrega a la glucosa que es ingerida y absorbida de los componentes básicos de un alimento. Los diabéticos tipo 2, normalmente exhiben una respuesta retardada a los incrementos en los niveles de glucosa en la sangre. Aunque los Individuos normales normalmente comienzan a liberar insulina a los 2 a 3 minutos después del consumo de un alimento, los diabéticos tipo 2 no pueden secretar insulina endógena hasta que comienza a elevarse la glucosa en la sangre, y posteriormente con cinéticas de segunda fase, que es una elevación lenta hasta una meseta extendida en concentración. Como resultado, la producción de glucosa endógena no se desactiva y continúa después del consumo, y el paciente experimenta hiperglicemia (niveles de glucosa de sangre elevado). Otra característica de diabetes tipo 2 es la acción de insulina dañada, denominada resistencia a insulina. La resistencia a insulina se manifiesta asimismo tanto como un rango de eliminación de glucosa máxima reducido (GERmax) como una concentración de insulina incrementada requerida para lograr GERmax. Por lo tanto, para manejar una carga de glucosa determinada se requiera más insulina, y se debe mantener dicha concentración de insulina incrementada durante un período de tiempo más largo. En consecuencia, el paciente diabético también se expone a concentraciones de glucosa elevadas durante períodos de tiempo prolongados, lo cual exacerba en forma adicional la resistencia a insulina. Además, los niveles de glucosa en sangre elevados, prolongados son por sí mismos tóxicos para las células ß.

La diabetes tipo 1 ocurre como resultado de la destrucción de las células que producen insulina del páncreas (células-ß) a través del propio sistema inmune del cuerpo. Esto finalmente da como resultado una deficiencia de hormona de insulina completa. La diabetes tipo 2, surge de diferentes circunstancias y menos comprendidas. La pérdida temprana de la liberación de insulina de pérdida temprana, y la consecuente liberación de glucosa continua, contribuye a concentraciones elevadas de glucosa. Los altos niveles de glucosa promueven la resistencia a insulina, y la resistencia a insulina genera elevaciones prolongadas de concentración de glucosa en suero. Esta situación puede conducir a un ciclo de auto-amplificación en el cual siempre las concentraciones mayores de insulina son menos efectivas para controlar los niveles de glucosa en la sangre. Además, tal como se observó anteriormente, los niveles de glucosa elevados son tóxicos para las células-ß, reduciendo el número de células-ß funcionales. Los defectos genéticos que dañan el crecimiento o mantenimiento de la microvasculatura que nutre los isletos, también desempeñan un papel importante en su deterioro (Clee, S. M., y asociados Nature Genetics 38:688-693, 2006). Eventualmente, el páncreas se vuelve agobia, y los individuos progresan en el desarrollo de deficiencia de insulina similar a las personas con diabetes tipo 1.

Terapia La terapia de insulina es el tratamiento estándar de diabetes tipo 1. Aunque la diabetes tipo 2 incipiente puede tratarse con dieta y ejercicio, la mayoría de los diabéticos tipo 2 de etapa temprana, son tratados actualmente con agentes antidiabéticos orales, pero con un éxito limitado. Los pacientes generalmente pasan a la terapia de insulina conforme progresa la enfermedad. Sin embargo, estos tratamientos no representan una cura.

En un progreso típico, el primer agente oral antidiabético utilizado es metformina, un supresor de la salida de glucosa hepática. El uso de metformina no está asociado con la ganancia de peso o hipoglucemia. Si el tratamiento de metmorfina es insuficiente para controlar la hiperglicemia, un secretagogo de insulina, más normalmente una sulfonilurea, puede agregarse al régimen de tratamiento. Los secretagogos elevan el nivel basal de insulina con el objeto de disminuir los niveles promedio de glucosa en la sangre. El uso de sulfonilureas está asociado con la ganancia de peso y puede conducir a hipoglicemia, aunque es infrecuente una hipoglicemia severa. Si esta combinación de dos agentes antidiabéticos orales es inadecuada para controlar la hiperglicemia, se puede agregar al régimen ya sea un tercer agente oral, tal como glitazona o una insulina basal, de acción prolongada. Conforme la enfermedad progresa, la terapia de insulina puede ser intensificada mediante la adición de preparaciones de insulina intermedias y de acción corta (rápida), administradas en asociación con al menos algunos de los alimentos del día.

Las modalidades de terapia de insulina actuales pueden suplementar o reemplazar la insulina producida en forma endógena para proporcionar perfiles básales y tipo segunda fase, pero no mimetizan las cinéticas de fase temprana (ver figura 2). Además, la terapia de insulina convencional con frecuencia implica únicamente una o dos inyecciones diarias de insulina. Sin embargo, la terapia más intensa, tal como tres o más administraciones al día, que proporciona un mejor control de los niveles de glucosa en la sangre, son claramente benéficos (ver por ejemplo la Publicación de Nathan, D. M., y asociados, N Engl J Med 353:2643-53, 2005), aunque muchos pacientes están renuentes a aceptar inyecciones adicionales. El uso de estas preparaciones de insulina convencionales, está asociado con ganancia de peso y un riesgo significativo de hipoglucemia incluyendo eventos hipoglucémicos severos, que ponen en riesgo la vida.

Hasta últimas fechas, la inyección subcutánea (SC) ha sido la única ruta de suministro de insulina para autoadministración por parte de los pacientes comercialmente disponible. Sin embargo, la administración de insulina SC no conduce a farmacodinámicas óptimas de la insulina administrada. La absorción en la sangre (incluso con análogos de insulina de acción rápida) no mimetizan el patrón de secreción de insulina fisiológica prandial de una rápida elevación en la concentración de insulina en suero. Las inyecciones subcutáneas también raramente son ideales para proporcionar insulina a diabéticos tipo 2 y realmente pueden empeorar la acción de insulina debido al rango de absorción retardado, variable y lento en el torrente sanguíneo. Sin embargo, se ha mostrado que si la insulina se administra en forma intravenosa con un alimento, los diabéticos tipo 2 de etapa temprana experimentan la desactivación de la liberación de la glucosa hepática y exhiben un control incrementado de la glucosa fisiológica. Además, sus niveles de ácido graso libres caen en un rango más rápido que sin la terapia de insulina. Aunque posiblemente efectiva para tratar la diabetes tipo 2, la administración intravenosa de insulina no es una solución razonable, ya que para los pacientes no es seguro o factible administrar en forma intravenosa la insulina en cada alimento.

Durante un período de tiempo corto, hubo una insulina inhalable EXUBERA® (Pfizer), la cual se comercializó para el tratamiento de diabetes. Esta preparación de insulina tuvo un perfil farmacocinético similar a los análogos de acción rápida inyectables y fue utilizado como un sustituto para la insulina de acción corta en el paradigma de tratamiento estándar. Aunque esta preparación de insulina no permite a los pacientes utilizar insulinas de acción corta para evitar inyecciones, no ofrecía otra ventaja notable que contribuyera a su falla comercial. Además, debido a que el perfil cinético era muy similar a las insulinas de acción rápida y regulares administradas en forma subcutánea, que después tuvo algunas diferencias en biodisponibilidad, su dosificación y modos de administración podían seguir generalmente los de las insulinas subcutáneas.

Aunque aún no comercialmente disponible, ha estado bajo desarrollo una insulina de acción ultrarrápida, dicetopiperazina de fumaril-insulina (FDKP). La creciente experiencia con el uso de esta formulación de insulina en estudios humanos, muestra que su único perfil cinético puede adaptarse a diferentes esquemas de dosificación y modos de administración, ya que su uso se aplica a diversas situaciones y poblaciones de pacientes con el objeto de lograr un control glicémico mejorado. Dichos métodos son el objeto de la presente descripción.

Breve Descripción de la Invención Las modalidades aquí descritas incluyen métodos útiles para tratar diabetes melitus, incluyendo tanto tipo 1 como tipo 2, utilizando una formulación de insulina de acción ultrarrápida. Los métodos descritos se relacionan con procedimientos para determinar dosificaciones, el uso de dosificaciones estándar que no se ajustan de alimento a alimento individual, el uso de dosificaciones de división, en donde la formulación de insulina se administra al comienzo del alimento y en un punto de tiempo subsecuente. En ciertas modalidades, la formulación de insulina es insulina-FDKP y se administra mediante inhalación pulmonar. Dichas formulaciones pueden ser utilizadas convenientemente en el tratamiento de pacientes con resistencia a insulina subcutánea, y también se describe en la presente invención los métodos para seleccionar a dichos pacientes.

Las modalidades del método incluyen administración de insulina en una forma que mimetiza la respuesta a insulina de fase temprana relacionada con los alimentos. En la mimetización de las cinéticas de fase temprana, se pueden alcanzar niveles de insulina en suero pico en aproximadamente 12 hasta aproximadamente 30 minutos de la administración. Los niveles de insulina en suero también pueden regresar a la línea de base en aproximadamente de dos a tres horas de la administración. Las preparaciones de insulina que mimetizan las cinéticas de fase temprana en esta forma, son referidas en la presente invención como insulinas de acción ultrarrápida. En una modalidad, se utiliza una dosis suficiente para reducir o controlar las excursiones de glucosa. En una modalidad, la insulina se administra a un paciente que necesita de terapia de insulina al momento de los alimentos, esto es, dentro de aproximadamente 10 minutos, preferentemente 5 minutos antes o 30, 25, 15 ó 10 minutos después de iniciar un alimento. (Los tiempos más cortos después del inicio son preferidos para pacientes con un vaciado gástrico normal, los tiempos más largos después de inicio son adecuados para pacientes con un vaciado gástrico retardado). En modalidades adicionales, la insulina se administra al menos dos veces, inicialmente al comienzo del alimento (esto es a los 10 minutos más o menos de iniciar un alimento) y una segunda vez, tal como 30-120 minutos después de comenzar el alimento.

En modalidades preferidas, se logra un suministro pulmonar mediante la inhalación de una formulación de polvo seco que comprende dicetopiperazina de fumarilo (FDKP) asociada con insulina. En dicho uso el término "dicetopiperazina de fumarilo" tal como se utiliza en la presente invención, también incluye las sales de los mismos. Dicha modalidad comprende insulina y una sal FDKP. En otra modalidad, la insulina se elaborar en compuesto con FDKP. Por ejemplo, la insulina se puede elaborar en compuesto (enlazarse) a la superficie de micropartículas FDKP cristalinas autoensambladas, referidas en la presente invención en forma genérica como "insulina-FDKP", aunque también como insulina TECHNOSPHERE® (TI, MannKind Corp.). En otras modalidades, FDKP se reemplaza por otras dicetopiperazinas sustituidas-C, por ejemplo, 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina ("dicetopiperazina de succinilo", SDKP). En un aspecto de estas modalidades, se facilitar el suministro a través del uso de un inhalador de dosis unitaria tal como el sistema de inhalación EDTONE® (MannKind Corp.) utilizado en los ejemplos que se encuentran más adelante y que se describe en las Publicaciones de Patente USPNs 7,305,986 y 7,464,706, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Las dosis preferidas, con base en el cumplimiento de este sistema, están dentro del rango de aproximadamente 7.5 IU a 120 IU, particularmente 15 a 90 IU, o más de 24 IU de insulina en compuesto con dicetopiperazina de fumarilo, o el equivalente. Las dosificaciones también se pueden expresar como la dosis emitida desde el inhalador. Estas dosis están preferentemente dentro del rango de 6 U a 48 U por cartucho de inhalación para dosificaciones de paciente de 6 U a 72 ó 96 U. Tal como se explica más adelante, las dosis pueden ser expresadas en forma más universal en unidades equivalentes subcutáneas (subQ eq). En estas unidades, las dosis preferidas son dentro del rango de 1 a 32 o más unidades, por ejemplo 3, 6, 9 ... o 4, 8, 12... unidades subQ eq. Por ejemplo, con un sistema de inhalación alternativo tal como se describe en la Solicitudes de Patente Norteamericana Nos. 12/484,125, 12/484,129 y 12/484,137, las dosificaciones de 3 a 4 unidades subQ se obtienen con cartuchos llenos con 20-22 IU.

En una modalidad, la dosis de insulina comprende una dosis suficiente para controlar las excursiones de glucosa. En otra modalidad, la insulina alcanza los niveles en suero pico aproximadamente a los 15 minutos de la administración. En otra modalidad, el nivel de insulina suero pico es de al menos 60 mU/L. Aún en otra modalidad, la concentración de insulina en suero pico es de al menos 60, 100 ó 120 mU/L arriba de la línea de base de concentración de insulina de dosificación previa. En un aspecto de esta modalidad, el receptor tiene diabetes tipo 2. En otra modalidad, la dosis de insulina es suficiente para controlar los niveles de glucosa en la sangre. Aún en otra modalidad, la dosis de insulina es suficiente para reducir o suprimir la liberación de glucosa desde el hígado. En un aspecto de esta modalidad, la supresión dura algunas horas (ver figura 5). En un aspecto de esta modalidad, un nadir en la producción de glucosa endógena se alcanza más rápidamente que después de la administración subcutánea de insulina regular o un análogo de insulina de acción rápida, preferentemente =60 minutos, más preferentemente en <50 minutos, aún más preferentemente en aproximadamente 40 minutos. Aún en otra modalidad, la dosis es suficiente para suprimir en forma máxima la producción de glucosa endógena.

Las modalidades adicionales proporcionan métodos para mejorar el tratamiento de pacientes con diabetes, en donde los métodos comprenden seleccionar a un paciente que necesita de control glicémico mejorado, interrumpir el tratamiento actual y administrar en forma rutinaria una insulina de acción ultrarrápida con al menos dos alimentos cada día.

En otras modalidades, la necesidad de control glicémico mejorado se determina a partir de los niveles HbA1c. En una modalidad, el nivel de suero HbA1c es de >8%. Aún en otras modalidades, el nivel de suero HbA1c es >7.5%, >7.0%, >6.5%, o = 6.0%. En otras modalidades, se determina la necesidad de control glicémico mejorado a partir de una amplitud promedio elevada de excursiones de glucosa o niveles de glucosa en sangre post prandial elevados. Aún en otra modalidad, el paciente tiene evidencia de tensión oxidativa elevada y la tensión oxidativa se mide mediante niveles 8-iso PGF(2a). La tensión oxidativa elevada se correlaciona con la amplitud promedio elevada de excursiones de glucosa.

En un aspecto de estas modalidades, el paciente necesita además evitar la ganancia de peso, y el tratamiento con la insulina de acción ultrarrápida no da como resultado ganancia de peso o tanta ganancia de peso como la que se espera de otro modo de tratamiento. En una modalidad relacionada, el paciente es obeso y/o tiene necesidad de perder peso, y el tratamiento con la insulina de acción ultrarrápida da como resultado la pérdida de peso, peso estable o menos ganancia de peso de la que se espera con otro modo de tratamiento. Dichas modalidades pueden comprender además un paso para evaluar la pérdida de peso o menos ganancia de peso de lo que se espera de otra manera. En un aspecto de la presente invención, la evaluación se lleva a cabo a las >12 semanas de tratamiento con insulina de acción ultrarrápida al momento de los alimentos. En otro aspecto, la evaluación se lleva a cabo a las =24 semanas. En otros aspectos, la evaluación se lleva a cabo a las=36 semanas o =48 semanas.

En varias modalidades, el método comprende además la evaluación de una mejoría en el control glicémico. En una modalidad, el control glicémico se evalúa como el nivel HbA1c. En otra modalidad, el control glicémico se evalúa como excursión de glucosa postprandial. En otro aspecto, la excursión de glucosa postprandial se evalúa como nivel de glucosa en sangre postprandial. En otro aspecto, se evalúa como tensión oxidativa, por ejemplo como niveles 8-iso PGF(2a) u otros indicadores conocidos en la técnica. En otra modalidad, el control glicémico se evalúa como glucosa de sangre en ayuno. En modalidades adicionales, estos factores se evalúan en diversas combinaciones. En un aspecto de las modalidades, la evaluación se lleva a cabo a las =12 semanas de tratamiento con insulina de acción ultrarrápida al momento del alimento. En otro aspecto, la evaluación se lleva a las =12 semanas. Aún en otro aspecto, la evaluación se lleva a cabo a las =36 semanas o =48 semanas.

En una modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se administra en forma rutinaria con al menos dos alimentos cada día. En otra modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se administra con al menos tres alimentos cada día. En otra modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se administra con cada alimento principal o sustancial cada día. En otra modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se administra con cualquier alimento que contenga más de 15 g de carbohidrato.

Algunos alimentos comprenden modificar un estándar actual de régimen de tratamiento de cuidados para diabetes, sustituyendo la administración prandial de una preparación de insulina de acción ultrarrápida, por uno u otros de los tratamientos advocados.

Una modalidad proporciona métodos para combinar en forma más efectiva una insulina de acción ultrarrápida con un análogo de insulina de acción prolongada, por ejemplo, insulina, glargina. En esta modalidad, la administración prandial de la insulina de acción ultrarrápida, se combina con una dosis matutina de un análogo de insulina de acción prolongada administrado a las 6 horas de despertarse durante un día. En aspectos de esta modalidad, la dosis del análogo de insulina de acción prolongada se administra a las 1, 2, 3 ó 4 horas de despertarse. En un aspecto de esta modalidad, el análogo de insulina de acción prolongada es glargina de insulina. En otro aspecto de esta modalidad, el análogo de insulina de acción prolongada es insulina detemir. En aspectos relacionados, el análogos de insulina de acción prolongada es insulina glargina, y se administra una segunda dosis de 8 a 14 horas después de la dosis matutina. Como alternativa, la primera dosis es la única dosis administrada en el curso del día. En aún otra modalidad en lugar de utilizar inyecciones de una insulina de acción prolongada, se utiliza una bomba de insulina para proporcionar una infusión de insulina continua, por ejemplo insulina humana regular. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida comprende insulina y una dicetopiperazina. En una modalidad particular, la formulación de insulina de acción ultrarrápida comprende insulina-FDKP.

Algunas modalidades comprenden modificar un estándar actual del régimen de tratamiento de cuidados para diabetes tipo 2, sustituyendo la administración prandial de una insulina de acción ultrarrápida para tratamiento con un secretagogo de insulina. Otras modalidades comprenden modificar un estándar actual de un régimen de tratamiento para cuidados de diabetes tipo 2, sustituyendo la administración prandial de una insulina de acción ultrarrápida para tratamiento con un sensibilizador de insulina. Aún en otras modalidades, se modifica un estándar actual de un régimen de tratamiento para cuidados de diabetes tipo 2, sustituyendo la administración prandial de una insulina de acción ultrarrápida para tratamiento, tanto con un secretagogo de insulina como con un sensibilizador de insulina.

En una modalidad aquí descrita, se proporciona un método para tratar diabetes tipo 2, que comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2 que actualmente está siendo tratado con un supresor de la salida de glucosa hepática, y un secretagogo de insulina; interrumpir el tratamiento con el secretagogo de insulina; y administrar en forma rutinaria una preparación de insulina de acción ultrarrápida con al menos un alimento establecido. En otra modalidad, el tratamiento con el supresor de la salida de glucosa hepático también se interrumpe.

En otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por tener resistencia a insulina en la parte inferior del espectro de resistencia a insulina. Aún en otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por la necesidad de reducir o evitar la ganancia de peso. Aún en otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por tener glucosa en sangre en ayuno bien controlada o controlada en forma moderada. Aún en otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por tener un nivel HbA1c de =8. Aún en otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por tener una amplitud promedio elevada de excursiones de glucosa.

Aún en otra modalidad, el paso de administración no comprende inyección, y el paciente que es un candidato para tratamiento con insulina, es seleccionado en forma adicional sobre las bases de ser fóbico a las agujas o desear evitar inyecciones frecuentes.

En otra modalidad, el supresor de la salida de glucosa hepática es metmorfina y el secretagogo de insulina es una sulfonilurea. En una modalidad, la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra mediante inhalación, tal como un polvo seco. En otra modalidad, la preparación de insulina de acción ultrarrápida comprende una dicetopiperazina de fumarilo (FDKP) asociada con una insulina tal como insulina-FDKP.

En otra modalidad, la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra con cada alimento que contiene más de 15 g de carbohidratos. En otra modalidad, la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra en una dosis suficiente para reducir al máximo la salida de glucosa hepática a los 60 minutos de la administración. En otra modalidad, la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra en una dosis dentro del rango de 1 a 32 unidades equivalentes subcutáneas.

En una modalidad, en la presente invención se proporciona un método para tratar diabetes tipo 2, en donde el método comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2 que actualmente está siendo tratado con un supresor de la salida de glucosa hepática quien necesita de control glicémico mejorado y puede ser un candidato para tratamiento combinado con el supresor de la salida de glucosa hepática y un secretagogo de insulina; y más bien combinar el tratamiento con el supresor de la salida de glucosa hepática con la administración rutinaria de una preparación de insulina de acción ultrarrápida con al menos un alimento establecido.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar diabetes tipo 2, en donde el método comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2, que está siendo tratado actualmente con un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina; interrumpir el tratamiento con el secretagogo de insulina; y administrar en forma rutinaria una preparación de insulina intrarrápida con cada alimento. En otra modalidad, el tratamiento con el sensibilizador de insulina también se interrumpe. Aún en otra modalidad, el paciente es seleccionado en forma adicional por tener resistencia a insulina en la mayor parte del espectro de resistencia a insulina. Aún en otra modalidad, el sensibilizador de insulina es una tiazolidinediona (TZD)tal como pioglitazona .

En una modalidad, se proporciona un método mejorado para tratar hiperglicemia con una combinación de una insulina de acción ultrarrápida y un análogo de insulina de acción prolongada, en donde el método comprende: la administración postprandial de la insulina ultrarrápida, y la administración de una dosis del análogo de insulina de acción prolongada a las 6 horas de despertarse durante un día. En otra modalidad, la hiperglicemia es resultante de diabetes tipo 2. En otra modalidad, la administración del análogo de insulina de acción prolongada es a las 3 horas de despertarse. En otra modalidad, el análogo de insulina de acción prolongada es insulina detemir o insulina glargina. Aún en otra modalidad, la insulina de acción prolongada es insulina glargina, y el método comprende además administrar una segunda dosis de insulina glargina y la segunda dosis se administra de 8 a 14 horas después de la dosis matutina.

En otra modalidad, la insulina de acción ultrarrápida comprende una formulación que comprende insulina y una dicetopiperazina, tal como insulina-FDKP. En otra modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se administra mediante inhalación en los pulmones.

En una modalidad, se proporciona un método mejorado para tratar hiperglicemia con una combinación de una insulina de acción ultrarrápida y una insulina basal exógena, en donde el método comprende: la administración prandial de la insulina ultrarrápida, y la infusión continua de una insulina de acción corta con una bomba de insulina. En otra modalidad, la insulina de acción corta es insulina humana regular o un análogo de insulina de acción rápida. En otra modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

En una modalidad, se proporciona un método para controlar glicemia relacionada con un alimento diario sin ajustar una dosis de insulina para el contenido de alimento, en donde el método comprende el paso de administrar una dosis predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento del alimento para cada alimento del día. En otra modalidad, el contenido del alimento es de =25%, >50%, <150%, o <200% de un contenido de alimento usual tal como se utiliza en la determinación de la dosis predeterminada.

En una modalidad, se proporciona un método para controlar glicemia relacionada con un alimento diario para un paciente con absorción de nutriente retardada o prolongada, en donde el método comprende los pasos de: seleccionar un paciente con absorción de nutriente retardada; administrar 50% a 75% de una dosificación predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento del alimento para el alimento diario; y administrar el resto de la dosis predeterminada de 30 a 120 minutos después de comenzar el alimento diario. En otra modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

En otra modalidad, la absorción de nutrientes retardada se relaciona con un estado de enfermedad. Aún en otra modalidad, la absorción de nutriente retardada se relaciona con un alto contenido de grasa o fibra. Aún en otra modalidad, la absorción de nutrientes prolongada se relaciona con un alimento prolongado.

En una modalidad, se proporciona un método para controlar glicemia relacionada con un alimento diario, en donde la dosificación de insulina se ajusta a la carga glicémica del alimento consumido, en donde el método comprende los pasos de: administrar una dosis predeterminada inicial de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento del alimento para el alimento diario; determinar la glucosa en sangre postprandial 1 a 2 horas después de comenzar el alimento diario; y si la glucosa en sangre postprandial es de >140 mg/dl, administrar una segunda dosis de la de la formulación de insulina de acción ultrarrápida, en donde la segunda dosis es de 25% a 100% de la dosis inicial. En otra modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar diabéticos con resistencia a insulina subcutánea, en donde el método comprende los pasos de: seleccionar un paciente con resistencia a insulina subcutánea sobre las bases de una dosificación de insulina atípicamente alta; interrumpir el tratamiento con formulaciones de insulina de acción rápida, corta o intermedia administradas en forma subcutánea; e iniciar el tratamiento mediante la administración de dosis prandial de insulina-FDKP mediante inhalación efectiva para el control de hipoglicemia postprandial.

En otra modalidad, la alta dosificación de insulina atípica es de =2 unidades/Kg/día. En otra modalidad, el paso de selección comprende además la selección sobre las bases de que el paciente tienen niveles normales o casi normales de insulina basal endógena. Aún en otra modalidad, el nivel de insulina basal endógena es de <50 pU/ml.

En otra modalidad, el paso de selección comprende además uno de los siguientes: la selección de una base de lipoatrofia o lipod istrof ia del sitio de inyección; selección de las bases del paciente que tengan determinaciones de nivel 2 HbA1c de =9% en un período de 6 a 9 meses, mientras se encuentra en un régimen de insulina intensificado; o selección de bases del paciente que tiene inestabilidad glicémica que pone en riesgo la vida, caracterizada por períodos de hiperglicemia y/o hipoglucemia a pesar de apegarse a su régimen de insulina y a cualquier régimen de dieta o ejercicio.

En otra modalidad, el método comprende además el paso de confirmar que el paciente tiene resistencia a insulina subcutánea, determinando que se logra una grado de control glicémico similar o mejorado con una dosis sustancialmente inferior de insulina después del ajuste con base en la biodisponibilidad relativa.

En una modalidad, se proporciona un método para determinar la dosificación de un individuo de una insulina de acción ultrarrápida para un alimento diario, en donde el método comprende los pasos de: administrar una dosis baja de insulina de acción ultrarrápida al momento del alimento para el alimento diario para el cual la dosificación está siendo titulada cada día durante al menos 3 días dentro de un período de titulación no mayor a una semana; incrementar en forma interactiva la dosificación por la cantidad de la dosis baja en cada período de titration subsecuente y administrar a la hora de comer el alimento diario para el cual la dosificación está siendo titráted, cada uno de al menos tres día en el período de titration hasta que se alcance el punto extremo de titulación.

En otra modalidad, se proporciona la dosis baja en un cartucho de dosis unitaria. En otra modalidad, el período de titulación es de 3 días o una semana. En otra modalidad, la dosis baja es de 1 a 5 unidades subQ eq. En otra modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

En otra modalidad, el punto extremo de titulación se selecciona de: 1) lograr una glucosa promedio post-prandial de 2 horas de entre 70 y 110 mg/dl, 2) la dosificación con base en las unidades equivalentes subcutáneas (subQ eq) es una dosificación máxima, 3) ocurre un episodio de hipoglicemia severa con SMBG <36 mg/dl confirmada, y la dosis se disminuye por el equivalente de un cartucho de baja dosis, y 4) ocurre un episodio de hipoglicemia de leve a moderada con un SMBG de <70 mg/dl confirmado, se disminuye la dosificación por el equivalente de un cartucho de baja dosis durante una semana, y posteriormente se reanuda la titulación hasta que se alcanza cualesquiera de los puntos extremos 1 a 3, o la dosificación se ajusta al nivel debajo del cual nuevamente se produce la hipoglicemia de leve a moderada.

En otra modalidad, las dosificaciones de dos o más alimentos diarios se titrated en forma concurrente. En otra modalidad, las dosificaciones de dos o más alimentos diarios se titulan en forma sucesiva a partir del alimento diario que da como resultado la glucosa en sangre postprandial de 2 horas más alta hasta el alimento diario que da como resultado la glucosa en sangre postprandial de 2 horas más baja.

En otra modalidad, la dosis máxima es de 24 unidades subQ eq o 2 unidades subQ eq.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1, ilustra la medición de las cinéticas de liberación de insulina de primera fase después del estímulo artificial mediante infusión de glucosa en bolo.

La figura 2, ilustra la concentración de insulina en suero después de la administración de insulina humana regular subcutánea (SC) o insulina de acción rápida SC (NOVOLOG™).

NOVOLOG™ es una marca registrada de Novo Nordisk Pharmaceuticals, Bagsvaerd, Dinamarca.

La figura 3, es una gráfica de datos obtenida de un estudio en el cual se midieron las concentraciones de glucosa en sangre en diversos tiempos después de un alimento en pacientes con diabetes tipo 2, los cuales fueron tratados con insulina lispro (HUMALOG®, 1), EXUBERA® (2) y una formulación de insulina que comprende dicetopiperazina de fumarilo (insulina-FDKP, 3) al momento del alimento. La gráfica también muestra (dibujos de línea en la parte inferior) las infusiones de glucosa exógena administradas a los pacientes según fue necesario para mantener los niveles euglicémicos después de la administración de cada uno de los tratamientos e indicados como 1a, 2a y 3a, respectivamente.

La figura 4, es una gráfica de datos obtenida de un estudio que midió el rango de absorción de glucosa durante un período de tiempo después de un alimento en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y con una formulación de insulina-FDKP al momento del alimento.

La figura 5, es una gráfica de datos obtenida de un estudio en el cual se determinó la producción de glucosa endógena después de un alimento en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y una formulación insulina-FDKP al momento del alimento.

La figura 6, es una gráfica de datos obtenida de un estudio que monitoreó durante un período de tiempo, el rango de desaparición de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y una formulación insulina-FDKP al momento del alimento.

La figura 7, ilustra los perfiles de concentración de insulina-tiempo promedio procedentes de un estudio de fijación de glucosa, para pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro nd 60 U o 90 U de una formulación de insulina-FDKP al momento del alimento.

La figura 8, ilustra la concentración de glucosa en la sangre de un estudio de fijación de glucosa, de pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro, 3), y 60 U (1 ) o 90 U (2) de una formulación de insulina-FDKP al momento del alimento. El tiempo de la infusión de glucosa y la cantidad de glucosa infusionada se muestra como 1a, 2a y 3a respectivamente para 60 U y 90 U de una insulina-FDKP e insulina lispro.

La figura 9, es una gráfica de datos obtenida de un estudio de fijación de glucosa que muestra el rango de absorción de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, tratado con 60 U o 90 U de una insulina-FDKP e insulina lispro inmediatamente antes del alimento.

La figura 10, es una gráfica de datos obtenida de experimentos de fijación de glucosa en los cuales se determinó la producción de glucosa endógena después de un alimento en pacientes con diabetes tipo 2, tratados con 60 U o 90 U de una insulina-FDKP e insulina lispro al momento de un alimento.

La figura 11, es una gráfica de datos obtenida de experimentos que monitorearon el rango de desaparición de glucosa durante un período de tiempo en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con 60 U o 90 U de una insulina-FDKP e insulina lispro al momento de un alimento.

La figura 12, es una gráfica de datos de un estudio que compara el uso de insulina-FDKP e insulina glargina con insulina aspart e insulina glargina que presenta perfiles de glucosa en sangre de 7 puntos en la semana 52 del estudio.

La figura 13, es una gráfica que ilustra datos de experimentos que miden los niveles de glucosa en sangre en ayuno en muestras de sangre de sujetos tratados con inyecciones subcutáneas de insulina basal (insulina glargina/LANTUS®) al momento de ir a dormir, e insulina-FDKP administrada en forma prandial mediante inhalación pulmonar. La gráfica también muestra datos de un grupo de comparación, por ejemplo, sujetos tratados con una mezcla NOVOLOG® 70/30 (premezcla) en el desayuno y cena tal como lo recomienda el fabricante. Los sujetos todos fueron diagnosticados como pacientes con diabetes tipo 2, controlada en forma subóptima, quienes habían sido tratados previamente con regímenes de insulina subcutáneas con o sin agentes anti-hiperglicémicos.

La figura 14, es una gráfica que ilustra datos de experimentos que miden los niveles de glucosa en sangre promedio de muestras tomadas en diversos puntos durante el día, es decir, ayuno, después del desayuno, antes del almuerzo, después del almuerzo, antes de la cena, después de la cena y a la hora de dormir durante tres días durante la semana indicada, en sujetos tratados con insulina glargina al momento de ir a dormir e insulina-FDKP prandial mediante inhalación pulmonar en la primera semana de tratamiento (líneas ralladas; línea de base) y durante la semana 52 (línea sólida) del tratamiento. Los datos muestran un elevación en la concentración de glucosa en sujetos con diabetes tipo 2 a lo largo del día, sin embargo, a las 52 semanas, los datos indican que los niveles de glucosa en sangre fueron significativamente inferiores que al momento del tratamiento y fueron mejor controlados.

La figura 15, ilustra el diseño de prueba de un estudio clínico que compara TI prandial (insulina-FDKP) (Grupo 1) con metformina + un secretagogo (Grupo 2) y prandial TI + metformina (Grupo 3).

La figura 16, ilustra las demografías de línea de base de pacientes inscritos en el estudio de la figura 15.

La figura 17, ilustra la disminución de HbA1c a las 12 y 24 semanas después de tratamiento con TI solo, TI y metformina, o metformina y un secretagogo. Los términos "que permanece", "transferido", "no transferido" "todos transferidos" se definen en la figura 15.

La figura 18, ilustra la proporción de pacientes que alcanzan su meta HbA1c de <7% a las 12 y 24 semanas después de tratamiento con TI solo, TI y metformina, o metformina y un secretagogo.

La figura 19, ilustra la proporción de pacientes que alcanzan su meta HbA1c de <6.5% a las 12 y 24 semanas después de tratamiento con TI solo, TI y metformina, o metformina y un secretagogo.

La figura 20, ilustra los niveles de glucosa en sangre después de 12 y 24 semanas de tratamiento con TI solo.

La figura 21, ilustra los niveles de glucosa en sangre después de 12 y 24 semanas de tratamiento con metformina y un secretagogo.

La figura 22, ilustra niveles de glucosa en sangre después de 12 y 24 semanas de tratamiento con TI y metformina.

La figura 23, ilustra los niveles de glucosa en sangre postprandial de 1 y 2 horas después de 12 y 24 semanas de tratamiento con TI solo.

La figura 24, ilustra los niveles de glucosa en sangre postprandial de 1 y 2 horas después de 12 y 24 semanas de tratamiento con metformina y un secretagogo.

La figura 25, ilustra los niveles de glucosa en sangre postprandial de 1 y 2 horas después de 12 y 24 semanas de tratamiento con TI y metformina.

La figura 26, ilustra cambios en las excursiones de glucosa postprandial (medidas como cambios en niveles AUC (mg«hr/dl_) después de 12 y 24 semanas de tratamiento con metformina y un secretagogo.

La figura 27, ilustra los niveles de glucosa en sangre en ayuno a las 12 y 24 semanas después de tratamiento con TI solo, TI y metformina, o metformina y un secretagogo.

La figura 28, ilustra cambios en peso a las 12 y 24 semanas después de tratamiento con TI solo, TI y metformina, o metformina y un secretagogo.

Definición de Términos Antes de establecer la descripción detallada, puede ser de ayuda proporcionar una comprensión de ciertos de los términos que se utilizarán posteriormente: Polvo seco: Tal como se utiliza en la presente invención "polvo seco" se refiere a una composición de particulado fino que no se suspende o disuelve en un propulsor, transportador u otro líquido. Se entiende que implica una ausencia total de todas las moléculas de agua.

Primera fase: Tal como se utiliza en la presente invención, "primera fase" se refiere a una elevación en los niveles de insulina tal como se induce a través de una inyección intravenosa de bolo de glucosa. Una liberación de insulina de primera fase genera una elevación en la concentración de insulina en sangre que es un pico rápido que posteriormente decae en forma relativamente rápida.

Fase temprana: Tal como se utiliza en la presente invención, "fase temprana" se refiere a la elevación en la concentración de insulina en sangre inducida en respuesta a un alimento, la cual se eleva en de 20 a 30 minutos. La distinción entre fase temprana y primera fase, no siempre se adhiere cuidadosamente a lo contenido en la literatura general.

Excursión: Tal como se utiliza en la presente invención, "excursión" se refiere a las concentraciones de glucosa en sangre que caen ya sea arriba o abajo de una línea de base pre-alimento u otro punto de partida. Las excursiones se expresan generalmente como el área bajo la curva (AUC) de un trazo de glucosa de sangre con el tiempo. La AUC se puede expresar en una diversidad de formas. En algunos casos, habrá tanto una caída debajo como una elevación arriba de la línea de base creando un área positiva y negativa. Algunos cálculos sustraerán la AUC negativa de la positiva, en tanto que otros agregaran sus valores absolutos. Las AUCs positivas y negativas también se consideran por separado. También se pueden utilizar evaluaciones estadísticas más sofisticadas. En algunos casos, también se puede referir a concentraciones de glucosa en la sangre que se elevan o caen fuera de un rango normal. Una concentración de glucosa en sangre normal, normalmente es entre 70 y 110 mg/dL de un individuo en ayuno, menos de 120 mg/dL a las dos horas después de comer un alimento y menos de 180 mg/dL después del alimento.

Rango de eliminación de glucosa: Tal como se utiliza en la presente invención, "rango de eliminación de glucosa" (GER) es el rango en el cual desaparece la glucosa de la sangre. Utilizando un fijador de glucosa se puede determinar el rango de infusión de glucosa requerido para mantener estable la glucosa en la sangre, con frecuencia alrededor de 120 mg/dL durante un procedimiento experimental de fijación de glucosa. Este rango de eliminación de glucosa es igual al rango de infusión de glucosa, abreviado como GIR.

Fase de luna de miel: Tal como se utiliza en la presente invención, la "fase de luna de miel" de diabetes tipo 1, se refiere a las etapas tempranas de la enfermedad caracterizadas por pérdida de la liberación de insulina de fase temprana y la función de células-ß restante produce cierta insulina, la cual es liberada con las cinéticas de segunda fase.

Hiperglicemia: Tal como se utiliza en la presente invención, "hiperglicemia" es una concentración de glucosa en sangre en ayuno más alta de lo normal, usualmente 126 mg/dL o mayor. En algunos estudios, los episodios hiperglicémicos fueron definidos como concentraciones de glucosa en sangre que exceden 280 mg/dL (15.6 mM).

Hipoglicemia: Tal como se utiliza en la presente invención, "hipoglicemia" es una concentración de glucosa en isangre menor a la normal, normalmente menor a 63 mg/dL (3.5 mM). La hipoglicemia clínicamente relevante se define como la concentración de glucosa en la sangre debajo de 63 mg/mL o que origina síntomas en el paciente tal como daño cognitivo, cambios en el comportamiento, palidez, hipotonia de diaforesis, sonrojarse y debilidad que son síntomas reconocidos de hipoglicemia y que desaparecen con la ingesta calórica adecuada. Ciertas hipoglicemias se definen como un episodio hipoglicémico que requiere inyección de glucagon, infusiones de glucosa o ayuda de otra manera.

En proximidad: Tal como se utiliza en la presente invención, "en proximidad", tal como se utiliza en relación con un alimento, se refiere a un período cerca al momento de comenzar un alimento.

Composición de insulina: Tal como se utiliza en la presente invención, "composición de insulina" se refiere a cualquier forma de insulina adecuada para administración a un mamífero e incluye insulina aislada de mamíferos, insulina recombinante, insulina asociada o derivada de otras moléculas y moléculas de insulina con secuencias alteradas, siempre que retengan la actividad de disminución de glucosa en la sangre clínicamente relevante. También se incluyen composiciones de insulina adecuadas para administración a través de cualquier ruta incluyendo pulmonar, subcutánea, nasal, oral, bucal o sublingual. Las composiciones de insulina pueden ser formuladas como polvos secos, soluciones o suspensiones acuosas o soluciones o suspensiones no acuosas (como es típico para inhaladores de dosis medida) para inhalación; las soluciones o suspensiones acuosas para administración subcutánea, sublingual, bucal, nasal u oral; y las formas de dosificación sólida para administración oral o sublingual.

Trastorno relacionado con insulina: Tal como se utiliza en la presente invención, los "trastornos relacionados con insulina" se refieren a trastornos que implican producción, regulación, metabolismo y acción de insulina en un mamífero. Los trastornos relacionados con insulina incluyen pero no se limitan a, pre-diabetes, diabetes melitus tipo 1, diabetes melitus tipo 2, hipoglicemia, hiperglicemia, resistencia a insulina, disfunción de segregación, pérdida de función de célula-ß pancreática y pérdida de células-ß pancreáticas.

Pacientes no dependientes de insulina que tienen trastornos relacionados con insulina: Tal como se utiliza en la presente invención "pacientes no dependientes de insulina que tienen trastornos relacionados con insulina" se refieren a pacientes con trastornos para los cuales la terapia con insulina proporcionada en forma exógena no es un tratamiento estándar normal al momento del diagnóstico. Los pacientes no dependientes de insulina que tienen trastornos relacionados con insulina, que no son tratados con insulina administrada en forma exógena, incluyen diabetes tipo 2 temprana, diabetes tipo 1 en la fase de luna de miel, pre-diabetes y receptores de trasplante de célula que produce insulina.

Resistencia a insulina: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "resistencia a insulina" se refiere a la incapacidad que tiene las células de un paciente para responder en forma adecuada o eficiente a la insulina. El páncreas responde a este problema en el nivel celular produciendo más insulina. Eventualmente, el páncreas no puede mantener la necesidad de insulina del cuerpo y se acumula glucosa en exceso en el torrente sanguíneo. Los pacientes con resistencia a insulina con frecuencia tienen altos niveles de glucosa en la sangre y altos niveles de insulina que circula en su sangre al mismo tiempo.

Espectro de resistencia a insulina: Tal como se utiliza en la presente invención, el "espectro de resistencia a insulina" se refiere al rango en el cual puede variar el grado en el cual un paciente es resistente a insulina. Queda bien entendido que de persona a persona y de un punto en el progreso de diabetes tipo 2 a otro, el grado de resistencia a insulina puede diferir. Aunque no existen unidades de resistencia a insulina generalmente aceptadas, está dentro de la capacidad de un experto en la técnica, reconocer un menor grado de resistencia a insulina, en forma opuesta a un mayor grado de resistencia a insulina. Idealmente, la resistencia a insulina puede medirse con procedimientos de fijación euglicémica, aunque éstos no son prácticos para uso de rutina. Las evaluaciones más simples incluyen HOMA (ver la Publicación de Matthew DR, Hosker JP, Rudenski AS, y asociados, Evaluación de modelo de homeostasis: resistencia a insulina y función de célula-ß de concentraciones de glucosa e insulina en plasma en ayuno en hombres, Diabetologia 1985;28:412-419) y el QUICKI relacionado (Katz A, Nambi SS, Mather K, Barón AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. índice de revisión de sensibilidad de insulina cuantitativo: un método preciso, simple para evaluar la sensibilidad de insulina en humanos. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul;85(7):2402-10). Los niveles de insulina en suero en ayuno por sí mismos también pueden ser utilizados como un indicador del grado de resistencia a insulina con concentraciones de 50-100 pmol/L que indican resistencia en el extremo inferior del espectro, y concentraciones de 300 pmol/L, que indican resistencia en el extremo superior del espectro. Finalmente, para pacientes que ya están en un tratamiento de insulina, la dosis diaria total se toma comúnmente como un indicador de si el sujeto tiene o no un alto o bajo grado de resistencia a insulina.

Insulina de acción intermedia: Tal como se utiliza en la presente invención, la "insulina de acción intermedia" o insulina lente, se refiere a una insulina con una generación de acción normalmente de aproximadamente dos a cuatro horas después de la inyección, y con elevaciones de 4 a 12 horas después de la inyección, y se mantiene operando durante 10 a 18 horas.

Las insulinas de acción intermedia típicas, se obtienen mezclando insulina regular con una sustancia que hace que el cuerpo absorba la insulina en forma más lenta. Un ejemplo sin limitación es insulina NPH. La insulina de acción intermedia puede proporcionar muchos de los beneficios de la insulina de acción prolongada.

Insulina de acción prolongada: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "insulina de acción prolongada" se refiere a una formulación de insulina que comienza trabajando de aproximadamente 1 a 6 horas y proporciona un nivel continuo de actividad de insulina durante hasta 24 horas o más. La insulina de acción prolongada opera con una fuerza máxima después de aproximadamente 8 a 12 horas, algunas veces más tiempo. La insulina de acción prolongada normalmente se administra en la mañana o antes de ir a dormir. Los ejemplos no limitantes de insulina de acción prolongada incluyen, pero no se limitan a, insulina glargina o insulina detemir, los cuales son análogos de insulina e insulina ultralente, la cual es una insulina humana regular formulada para hacer lenta la absorción. La insulina de acción prolongada es más adecuada para proporcionar requerimientos de insulina basal, en forma opuesta a prandial.

Alimento: Tal como se utiliza en la presente invención, "alimento", "alimentos" y/o "hora del alimento", etc. incluyen alimentos y horas de alimentos tradicionales; sin embargo, éstos también incluyen la ingestión de cualquier sustancia sin importar el tamaño y/o momento. Tal como se utiliza en la presente invención el "alimento establecido" se refiere específicamente a los períodos diarios de consumo de alimentos primario, tal como los tres alimentos diarios usuales o tradicionales. Algunos diabéticos son estimulados para comer cuatro comidas diarias un poco más pequeñas para reducir los niveles de glucosa en sangre pico; dichas comidas también están incluidas dentro del significado del término "alimento establecido".

Micropartículas: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "micropartículas" incluyen microcápsulas que tienen una cubierta externa compuesta ya sea de dicetopiperazina sola o una combinación de dicetopiperazina y uno o más fármacos. También incluyen microesferas que contienen un fármaco disperso a lo largo de la esfera; partículas de forma irregular y partículas en las cuales el fármaco se cubre en la superficie(s) de la partícula o llena los huecos que ahí se encuentran.

Prandial: Tal como se utiliza en la presente invención, "prandial" se refiere a algo como un alimento o una botana. Dependiendo del contexto puede referirse a un período de tiempo menor a una hora después de comenzar un alimento, o siempre que continúe el consumo del alimento.

Periprandial: Tal como se utiliza en la presente invención, "periprandial" se refiere a un período de tiempo que comienza un poco antes y finaliza un poco después de la ingestión de un alimento o botana.

Postprandial: Tal como se utiliza en la presente invención, "postprandial" se refiere a un período de tiempo, generalmente una hora o más, después de comenzar un alimento y después de que se completa la ingestión de un alimento. Tal como se utiliza en la presente invención, postprandial tardío, se refiere a un período de tiempo más allá de 2 horas después de la ingestión de un alimento o botana.

Potenciación: Generalmente, la potenciación se refiere a una condición o acción que incrementa la efectividad o actividad de algún agente con respecto al nivel que el agente podría lograr de otra manera. En forma similar, se puede referir directamente al efecto o actividad incrementada. Tal como se utiliza en la presente invención, "potenciación" se refiere particularmente a la capacidad de concentración de insulina en sangre elevadas para reforzar la efectividad de los niveles de insulina subsecuentes para, por ejemplo, elevar el rango de eliminación de glucosa.

Pre-diabético: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "pre-diabético" se refiere a un paciente con tolerancia a glucosa dañada, glucosa en ayuno dañada, que tiene un nivel de glucosa en sangre en ayuno entre 100 mg/dL (5.5 mmol/L) y 126 mg/dL (7.0 mmol/L), o un nivel de glucosa en sangre post-prandial de 2 horas entre 140 mg/dL (7.8 mmol/L) y 200 mg/dL (11.1 mmol/L).

Insulina de acción rápida: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "insulina de acción rápida" se refiere a una formulación de insulina que alcanza una concentración en sangre pico en aproximadamente 45 a 90 minutos y una actividad pico en aproximadamente 1 a 3 horas después de la administración. La insulina de acción rápida puede permanecer activa durante aproximadamente 4 a 6 horas. Un ejemplo no limitante de una insulina de acción rápida es el análogo de insulina, insulina lispro (HUMALOG®). El producto de extracción EXUBERA® y la formulación experimental VIAJECT® (Biodel Inc.), ambos basados en una insulina humana regular, tiene perfiles cinéticos que están dentro de esta definición.

Segunda fase: Tal como se utiliza en la presente invención, "segunda fase" se refiere a la liberación sin elevación de insulina en respuesta a niveles de glucosa en sangre elevados. Esto es distinto a las "cinéticas de segunda fase", que se refiere a la disminución lenta de los niveles de insulina en sangre elevados en forma moderada nuevamente a la línea de base.

Insulina de acción corta: Tal como se utiliza en la presente invención el término "insulina de acción corta" incluye insulina regular y las preparaciones de acción rápida, normalmente utilizadas a la hora de los alimentos.

Botana: Tal como se utiliza en la presente invención "botana" se refiere específicamente a un alimento consumido entre los alimentos establecidos.

Supresor de salida de glucosa hepática: Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "supresor de salida de glucosa hepática" se refiere a fármacos que suprimen la producción de glucosa hepática (gluconeogenesis hepática, movilización de almacenamientos de glicógenos). Un ejemplo no limitante de un supresor de salida de glucosa hepática es metformina.

Insulina TECHNOSPHERE®: Tal como se utiliza en la presente invención, "insulina TECHNOSPHERE®" o "TI" se refiere a una composición de insulina que comprende insulina humana regular y micropartículas TECHNOSPHERE®, un sistema de suministro de fármaco. Las micropartículas TECHNOSPHERE® comprenden una dicetopiperazina, específicamente 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (dicetopiperazina de fumarilo, FDKP). Específicamente, la Insulina TECHNOSPHERE® comprende una composición de insulina humana/FDKP. La Insulina TECHNOSPHERE® es una insulina de acción ultrarrápida tal como se suministra mediante administración pulmonar y mimetiza la liberación de insulina de fase temprana al momento de un alimento fisiológico. Esta formulación también es referida en forma genérica en la presente invención como "insulina-FDKP". En algunos contextos, el producto es referido como un polvo de inhalación de monómero de insulina humana [origen rDNA] .

Tal como se utiliza en la presente invención, "dicetopiperazina" o "DKP" incluye dicetopiperazinas y sales, derivados, análogos y modificaciones de los mismos que están dentro del alcance de la fórmula I general, en donde los átomos de anillo E y E2 en las posiciones 1 y 4, son ya sea O o N y al menos una de las cadenas laterales P y R2 localizadas en las posiciones 3 y 6 respectivamente, contiene un grupo de ácido carboxílico (carboxilato). Los compuestos de acuerdo con la fórmula 1 incluyen, sin limitación, dicetopiperazinas, dicetomorfolinas y dicetodioxanos y sus análogos de sustitución .

Fórmula 1 Las micropartículas de dicetopiperazina, además de elaborar micropartículas aerodinámicamente adecuadas que permiten el suministro a lo profundo del pulmón, también disuelven y liberan rápidamente cualquier fármaco cargo, agilizando además la absorción en la circulación. Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las cuales se puede absorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir estabilidad de fármaco mejorada. Esas partículas se pueden administrar a través de diversas rutas de administración. Como polvos secos, estas partículas se pueden suministrar mediante inhalación a áreas específicas del sistema respiratorio dependiendo del tamaño de partícula. Además, las partículas pueden ser lo suficientemente pequeñas para incorporación en una forma de dosificación de suspensión intravenosa. El suministro oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, tabletas o cápsulas.

En otra modalidad de la presente invención, la DKP es un derivado de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, el cual puede formarse mediante condensación (térmica) de la lisina de aminoácido. Los derivados de ejemplo incluyen 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-, y 3,6-di(fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina. El uso de DKPs para el suministro de fármaco es conocido en la técnica (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 5, 352,461, 5,503,852, 6,071 ,497 y 6,331,318, cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia para todo lo que enseñe con respecto al suministro de fármacos transmitido por dicetopiperazinas y dicetopiperazina). El uso de sales DKP se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente No. 11/210,710 presentada el 23 de Agosto de 2005, la cual está incorporada a la presente invención como referencia para todas sus enseñanzas con respecto a las sales de dicetopiperazina. El suministro de fármaco pulmonar utilizando micropartículas DKP se describe en la Patente Norteamericana No. 6,428,771, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.

TECHNOSPHERE®/ Placebo: Tal como se utiliza en la presente invención, "TECHNOSPHERE®/ Placebo" se refiere a las partículas TECHNOSPHERE® que no están asociadas con insulina u otro agente activo.

Tmax: Tal como se utiliza en la presente invención, el término "Tmax" se refiere al tiempo desde la administración para que un parámetro (tal como concentración o actividad) alcance su valor máximo.

Unidades de medida: Las dosificaciones de insulina subcutáneas e intravenosas se expresan en IU, que se define a través de una medida biológica estandarizada. Las cantidades de insulina formuladas con dicetopiperazina de fumarilo también se reportan en IU como medidas de insulina en la sangre. Las dosificaciones de TECHNOSPHERE®/lnsulina se expresan en unidades arbitrarias (U) que son numéricamente equivalentes a la cantidad de insulina formulada en la dosificación.

Descripción Detallada de la Invención Se descubrió insulina-FDKP como una insulina de acción ultrarrápida con la capacidad de mimetizar la liberación de insulina de fase temprana al momento de un alimento fisiológico. En la exploración de como una preparación de insulina con este perfil farmacocinético único puede utilizarse en forma conveniente en el tratamiento de diabetes tipo 2, hasta ahora se ha evaluado en comparación con otras preparaciones de insulina (ver por ejemplo las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 11/032,278, 11/329,686, 11/278,381 y 11/461,746, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia). Las modalidades aquí descritas se refieren a como las dosificaciones y modos de administración específicos para dichas preparaciones de insulina, se pueden elegir para pacientes individuales y aplicarse a diversas poblaciones de pacientes para un efecto conveniente. Ciertas modalidades se refieren a como dichas preparaciones de insulina pueden ser utilizadas en combinación con y/o en lugar de medicamentos antidiabéticos orales, particularmente sensibilizadores de insulina y secretagogos de insulina, para lograr un efecto similar o conveniente. Otras ciertas modalidades se refieren a como las preparaciones de insulina pueden ser utilizadas en combinación con y/o en lugar de insulinas básales proporcionadas en forma exógena para lograr un efecto similar o conveniente. También se encuentra una descripción similar en las Solicitudes de Patente Provisional Norteamericana Nos. 61/087,943, 61/097,495, 61/097,516 y 61/138,863, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.

En general, diversas modalidades implican el uso de insulina de acción ultrarrápida prandial en poblaciones definidas. Estas poblaciones pueden ser referidas como estando en la necesidad de, o con la capacidad de beneficiarse de, o con el deseo de recibir el beneficio de una u otra o más de las ventajas ofrecidas por los diversos métodos descritos. Dichas ventajas se pueden expresar como que reciben o buscan cierto beneficio clínico manifestado. Dichas ventajas también pueden incluir eliminación o prevención de diversos efectos secundarios, resultados adversos, contraindicaciones y similares, reducción del riesgo o potencial de que ocurran. En forma similar, los métodos pueden implicar el paso de seleccionar a un paciente sobre las bases de ser parte de una u otras poblaciones. Deberá quedar entendido que la selección puede comprender la evaluación profesional por parte de un médico o profesional del cuidado de la salud con respecto a los parámetros particulares, pero también puede comprender una auto-selección por parte del paciente que será tratado sobre las bases de datos similares o aceptación del consejo del médico u otro profesional para el cuidado de la salud. En forma similar, los pasos de administración de estos métodos pueden comprender la toma física de un medicamento (o interrupción de tratamiento en forma similar con un medicamento) por parte de un paciente, pero también puede comprender la prescripción de un médico u otro profesional para el cuidado de la salud o la proporción de otra instrucción específica para tomar (o interrumpir) un medicamento. Además las modalidades de la presente invención, incluyen el uso de preparaciones de insulina de acción ultrarrápida, composiciones o formulaciones para dichos propósitos, y en la fabricación de medicamentos para dichos propósitos.

Tal como se utiliza en la presente invención, la mimetización de la liberación de insulina de fase temprana en la hora de los alimentos fisiológicos (o términos similares), no indican necesariamente la réplica exacta de todas las características y la respuesta fisiológica. Puede referirse a preparaciones de insulina y metodologías que producen una elevación o pico de la concentración de insulina en la sangre, se construye tanto una elevación como caída relativamente rápida en la concentración. En ciertas modalidades, para elevar al pico las concentraciones se toman menos de 30 minutos preferentemente menos de aproximadamente 20 minutos o 15 minutos, y en modalidades adicionales toma al menos ,5 o al menos 10 minutos elevar al pico; por ejemplo, alcanzar una concentración pico en 12 a 14 minutos o 10 a 20 minutos, etc., desde la administración o una primera salida de la línea de base. En ciertas modalidades, la caída de la concentración de insulina pico implica el descenso a través de la máxima media en 80 minutos, en forma alternativa 50 minutos, o como alternativa 35 minutos después del pico. Normalmente la concentración de insulina será llegada a la línea de base en 2 a 3 horas de administración. Esto en contraste con preparaciones y métodos de insulina que producen una elevación más gradual (desde 30 minutos hasta varias horas) a la concentración de insulina máxima lograda y una meseta prolongada cerca de las concentraciones máximas. Los análogos de acción rápida (RAA) muestran un mayor grado de generación de pico que la insulina humana regular, pero incluso más rápido que los RAAs comercialmente disponibles tal como se describe en su información de prescripción, la insulina lispro (HU ALOG®) reporta un Tmax de 30 a 90 minutos. Para comparación, la insulina (NOVOLOG®) reporta un Tmax promedio de 40 a 50 minutos en sujetos con diabetes tipo 1 y la insulina glulisine (APIDRA®) reporta un Tmax promedio de 60 a 100 minutos en sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2, respectivamente con un rango de 40 a 120 minutos en ambas poblaciones. Además, RAAs requiere de aproximadamente 6 horas para que la concentración regrese a la línea de base. La mimetización de la liberación de insulina de fase temprana a la hora de los alimentos fisiológicos también puede referirse a preparaciones de insulina y metodologías en las cuales la elevación en la concentración de insulina puede ser coordinada en forma confiable con el inicio de un alimento. También se puede referir al logro (y metodologías asociadas) de un rango de eliminación de glucosa máximo (GERmax) en aproximadamente 30 a 90 minutos, preferentemente aproximadamente 45 a 60 minutos después de la administración. Las preparaciones de insulina con dichas características son referidas en la presente invención como acción ultrarrápida. En modalidades de la presente invención una metodología que mimetiza la liberación de fase temprano también es generalmente una que puede ser practicada por los mismos diabéticos sin capacitación médica especial, tal como capacitación en inyección intravenosa. La capacitación médica especial puede no incluir capacitación para utilizar aparatos médicos, tal como inhaladores de polvo seco, que son utilizados en forma rutinaria por personas quienes no son profesionales médicos entrenados. En algunas modalidades, la insulina de acción ultrarrápida puede ser administrada con cada ingestión de cualquier sustancia, sin importar el tamaño y/o la programación. Sin embargo se prefiere que la insulina sea administrada únicamente durante un alimento, proporcionando al menos una carga glicémica de valor de umbral (lo cual puede depender de la dosis de insulina), para evitar de esta forma un riesgo de hipoglicemia. En la técnica se conocen varios métodos para evaluar la carga glicémica incluyendo el "conteo carb" (calcular/estimar el número de gramos del carbohidratos en un alimento), el uso de intercambios de pan, y la consideración del índice glicémico de los alimentos que serán consumidos. El significado de ultrarrápido, también se puede comprender a través de una comparación adicional con otras preparaciones de insulina. Las preparaciones de insulina humana regulares para inyección subcutánea, se consideran de acción corta, refiriéndose principalmente a sudoración de acción. Normalmente toman al menos 1 a 2 horas para alcanzar la concentración máxima de insulina en la sangre, y pueden tomar de 2 a 4 horas para alcanzar la actividad máxima. La elevación o actividad significativa puede durar tanto como 10 a 12 horas. Otras insulinas de acción corta incluyen los análogos de insulina de reacción rápida tal como insulina glulisina, e insulina lispro. Debido a que estas preparaciones de insulina se disocian más fácilmente de hexámero a monómero al momento de la inyección, alcanzan más rápido (30 a 100 minutos) concentraciones en sangre pico, y en consecuencia también tiene una generación de acción más rápida que la insulina humana regular. Las preparaciones de insulina para administración pulmonar, tal como el producto de extracción EXUBERA®, muestra farmacodinámicas similares a los análogos de acción rápida. Una comparación de los perfiles farmacodinámicos de diversas formulaciones pulmonares, la insulina lispro, y la insulina-FDKP, ha sido publicada mostrando que la insulina-FDKP es más rápida en forma diferente en alcanzar la actividad máxima y disminuye más rápido hacia la línea de base (Heinemann y asociados, Br J Diab Dis 4:295-301, 2004). Por lo tanto, mientras que una insulina de acción ultra-rápida habrá gastado aproximadamente dos tercios de su actividad para disminuir la insulina en 2 horas después de la administración, estas otras preparaciones normalmente habrán gastado aproximadamente un tercio o menos de su actividad de disminución de insulina en el mismo cuadro de tiempo. En el otro extremo del espectro, están las insulinas de acción prolongada, tal como insulina glargina o insulina detemir, que idealmente proporcionan un nivel constante de actividad de insulina durante períodos de tiempo largo, por ejemplo hasta 24 horas. Estos están proyectados para proporcionar actividad basal y se administran normalmente 1 ó 2 veces al día. Por lo tanto, la rapidez de generación de acción no es un parámetro importante. Finalmente existen preparaciones de insulina, denominadas de acción intermedio, con duraciones de acción entre los productos de acción corta y acción prolongada.

La potenciación de GER que contribuye al rápido logro de GERmax, se entiende que depende no únicamente de la rapidez de la elevación en la concentración de insulina, sino también de lograr una suficiente altura pico. Para diabéticos tipo 1, esta es una concentración de insulina pico de al menos aproximadamente 60 mU/L, preferentemente al menos aproximadamente 80 mU/L. Para diabéticos tipo 2, la resistencia a insulina que es parte de la condición puede necesitar mayores concentraciones de insulina; normalmente al menos aproximadamente 100 mU/L, preferentemente al menos aproximadamente 120 mU/L, al menos aproximadamente 140 mU/L, o más, dependiendo del grado de resistencia. Por lo tanto en diversas modalidades, la altura pico es de al menos 60, 100, ó 120 mU/L arriba de la línea de base de concentración de insulina pre-dosificación. Estas concentraciones de insulina pico son sustancialmente mayores que las logradas con dosis típicas de productos de insulina sin elevación, tal como preparaciones estándar para administración subcutánea, incluyendo las denominadas de acción rápida o veloz, y se han descrito preparaciones para administración no inyectada que tienen cinéticas similares.

La elevación comparativamente lenta y poco profunda en la concentración de insulina y el período prolongado de acción asociado con las preparaciones de insulina que no mimetizan la liberación de fase temprana, limita su capacidad de controlar las excursiones de glucosa. La dosis que puede ser administrada generalmente no es adecuada para controlar la elevación en la glucosa sanguínea después de un alimento, debido a la necesidad de evitar la inducción de hipoglicemia después de que se ha abatido la carga glicémica del alimento. Estos aspectos se describen en forma adicional en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente No. 11/278,381, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Está surgiendo que las fluctuaciones agudas en las concentraciones de glucosa en la sangre (medidas por ejemplo como MAGE: amplitud promedio de excursiones glicémica) tienen un mayor efecto que la hiperglicemia crónica (normalmente medida como nivel HblAc) en tensión oxidativa asociada con diabetes, y por lo tanto es un parámetro importante para controlar la prevención de complicaciones diabéticas atribuibles a dicha tensión (ver las Publicaciones de Monnier, L., y asociados, JAMA 295:1681-1687, 2006; y Brownlee, M . & Hirsch, I. JAMA 295:1707-1708, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia). El solicitante ha comprendido además que un alto surgimiento y un rango rápido de cambio en la concentración de insulina, suprime la producción de glucagon, reduciendo la liberación de glucosa hepática. Esto da como resultado una carga glicémica disminuida y en consecuencia una demanda disminuida de insulina y una excursión de glucosa reducida.

La insulina de acción ultrarrápida está particularmente bien adaptada al control de glucosa sanguínea postprandial (PPG). (Para una revisión de la importancia de PPG ver la Publicación de MannKind Corporation. Hiperglicemia postprandial: Importancia clínica, patogénesis y tratamiento Valencia, CA: MannKind Corporation; 2009:1-20). Las cinéticas ultrarrápidas no únicamente permiten un mejor acoplamiento de la actividad de insulina al tiempo cuando la glucosa está haciendo absorbida de un alimento, también existe una supresión programada en forma similarmente más rápida y conveniente de la salida de glucosa hepática (ver Ejemplo 1). Por lo tanto se dirige a ambas fuentes de glucosa que contribuyen a hiperglicemia postprandial. Las modalidades aquí descritas buscan restringir el PPG de 1 y 2 horas a <140 mg/dl, <180 mg/dl, o <200 mg/dl. En forma sorprendente, se ha podido apreciar que el control de niveles PPG tiene efectos benéficos a largo plazo también en los niveles de glucosa sanguínea en ayuno. A través de la consideración de estas propiedades y los datos de uso clínico presentados en los ejemplos que se encuentran más adelante, en la presente invención se describe como las insulinas de acción ultrarrápida, tal como insulina-FDKP, pueden ser utilizadas en forma conveniente en poblaciones de pacientes particulares, solas o en combinación con medicamentos anti-diabéticos orales estándar y en contraste con paradigmas de tratamiento actuales.

El tratamiento de diabetes se ha enfocado tradicionalmente en controlar las concentraciones de glucosa sanguínea promedio, tal como se refleja a través de los niveles HblAc. Los métodos descritos en la presente invención, están diseñados para minimizar no únicamente los niveles HblAc (concentración de glucosa sanguínea promedio) y la toxicidad de glucosa; si no también controlar las fluctuaciones agudas en la concentración de glucosa (excursiones de glucosa). La reducción de las excursiones de glucosa también libera la carga inflamatoria general y el daño oxidativo a la microvasculatura que resulta de la tensión oxidativa. Por lo tanto, incluso para pacientes en los cuales la sustitución de insulina ultrarrápida para uno o más medicamentos orales puede dar como resultado únicamente un control similar de los niveles HbA1c, el tratamiento puede conferir un beneficio con respecto al tratamiento con medicamentos orales solos. De hecho, este es un beneficio que tampoco se puede lograr a través de la adición de insulina basal al régimen de tratamiento. Tampoco se puede esperar que meramente las insulinas de acción rápida suministren este beneficio en la medida total, especialmente en comparación con una dosis optimizada de una insulina de acción ultrarrápida.

Este beneficio se logra mediante administración rutinaria de una preparación de insulina que mimetiza la liberación de fase temprana, que es una preparación de insulina de acción ultrarrápida, junto con al menos 1, preferentemente al menos 2 ó 3 alimentos al día, o con cada alimento establecido, o con cada alimento incluyendo botanas. Dicho tratamiento debe mantenerse, preferentemente en incremento y para incrementar la efectividad, durante cualquier número de días, semanas, meses y años, hasta el resto de la vida del paciente (o hasta el momento en el que trastorno relacionado con insulina subyacente se haya curado o haya sido aliviado de otra manera). Por el término, rutinario, se entiende que el programa de administración justificado es el ideal y el uso normal, pero en la realidad, la práctica se desvía de este protocolo, tal como alimentos que faltan o dosis que faltan ocasionalmente, que no se salen del alcance de la presente invención reivindicada. En diversas modalidades, la insulina se administra en forma rutinaria con cualquier alimento o botana que de otra manera pueda originar que la glucosa sanguínea exceda 140 mg/dL, o como alternativa 180 mg/dl; con cualquier alimento o botana que constituya 1, 2, 3, o más intercambios de pan; con cualquier alimento o botana que contenga más de aproximadamente 15, 20, 30, ó 45 g de carbohidrato.

Las modalidades de los métodos aquí descritos incluyen una variedad de regímenes de dosificación que incluyen pero no se limitan a: dosificación en cada alimento o botana, dosificación en cada alimento o botana que tenga un contenido de carbohidrato mayor a 15 g, dosificación en cada alimento o botana que tenga un contenido de carbohidrato mayor a 30 g, cada alimento o botana que tenga un contenido de carbohidrato mayor a 45 g. Las dosificaciones y las concentraciones de composición de insulina deseadas, pueden variar dependiendo del uso particular considerado. La determinación de la dosis o ruta de administración adecuada, generalmente está dentro de la habilidad de un experto en la técnica. Sin embargo, los médicos son los más comúnmente familiarizados con las formulaciones líquidas de insulina, lo cual permite una variación continua de la dosis. Insulina-FDKP se suministra como un polvo seco en dosis unitarias medidas previamente. Por consiguiente, en la presente invención se describen instrucciones específicas para determinar las dosis adecuadas de insulina-FDKP para un individuo. Además, la duración del tratamiento puede variar en el uso particular, y la determinación de la duración del tratamiento está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica.

La absorción rápida y la carencia de un extremo sustancial en el perfil de actividad de las preparaciones de insulina de acción ultrarrápida, tal como insulina-FDKP, también significa que poseen un potencial reducido para inducir hipoglicemia en comparación con otras insulinas. Se entiende que la ingestión de botanas para contrarrestar la hipoglicemia postprandial tardía, contribuye a la ganancia de peso asociada con terapia de insulina estándar. En contraste, el uso de insulina-FDKP ha estado asociada con una carencia en la ganancia de peso, de hecho se ha observado pérdida de peso.

La inyección intravenosa de insulina puede replicar en forma efectiva la respuesta de primera fase de aproximar la respuesta de fase temprana, pero no es una terapia práctica para una condición de vida larga que requiere múltiples administraciones diarias. Por estas razones, la insulina para inyección intravenosa no está contemplada por el término preparaciones de insulina de acción ultrarrápida, tal como se utiliza en la presente invención. Las inyecciones subcutáneas tradicionales son absorbidas lentamente en el torrente sanguíneo en forma comparativa, incluso utilizando formulaciones de acción rápida, las cuales aún toman hasta 1 hora en alcanzar la concentración máxima en la sangre, y tienen una meseta que dura varias horas. Muchas de las formulaciones pulmonares que se han evaluado, son equivalentes a la insulina subcutánea en efectividad y fallan en forma similar en lograr las cinéticas ultrarrápidas necesarias para mimetizar la liberación de fase temprana, tal como se definió anteriormente. Sin embargo, no existe el potencial para una absorción realmente rápida utilizando un suministro sin base intravenosa, tal como administración pulmonar y oral o inyección subcutánea de fórmulas que comprenden excipientes que promueven la absorción. Tal como se describe en la presente invención, se ha utilizado el suministro pulmonar utilizando formulaciones de polvo seco a base de dicetopiperazina.

Por lo tanto, una modalidad preferida proporciona un método para lograr las cinéticas tipo fase temprana deseadas a través de administración pulmonar de una formulación de insulina de polvo seco que contiene insulina de polvo seco que contiene insulina en compuesto con micropartículas de dicetopiperazina. Esta formulación se absorbe rápidamente alcanzando niveles en suero pico en aproximadamente 10 a 15 minutos. Esto es suficientemente rápido para mimetizar las cinéticas de la respuesta de insulina de fase temprana relacionada con alimento fisiológico. Es importante la elevación pronunciada, corta para elevar la concentración de insulina en suero para la rápida supresión de la producción de glucosa endógena, y tiene el efecto adicional de comprimir el volumen de la acción de insulina al intervalo de tiempo peri-prandial, en contraste con formulaciones de acción más lenta. Esto reduce la magnitud y duración de cualesquiera excursiones relacionadas con el alimento de niveles de glucosa normales y toxicidad de glucosa asociada, así como el riego de hipoglicemia post-prandial. Dicho control mejorado de los niveles de glucosa sanguíneas obtenibles con esta insulina de polvo seco, se describe en forma más completa en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente No. 11/278,381, presentada 3/31/06, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Tal como se describe en la Solicitud Norteamericana No. 11/329,686 y tal como se describe anteriormente, los niveles de insulina alto anteriores potencian el rango de eliminación de glucosa, lo que significa que la glucosa puede ser eliminada más rápidamente si existe una elevación de la alta concentración de insulina previa.

En las Patentes Norteamericanas Nos. 5,352,461 y 5,503,852, se describen sistemas de suministro de fármaco de micropartículas de dicetopiperazina y métodos asociados. El uso de dicetopiperazina y micropartículas de polímero biodegradable en suministro pulmonar se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,428,771 y 6,071,497. Los detalles con respecto a diversos aspectos de posibles formulaciones y procesos de fabricación se pueden encontrar en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,444,226 y 6,652,885; en la Patente Norteamericana No. 6,440,463; en las solicitudes de Patente Provisional Norteamericana también pendientes Nos. 60/717,524, presentada el 9/14/05; y 60/776,605, presentada el 4/14/06. Las propiedades y diseño de un sistema de inhalador de polvo seco pulverizado-respiración preferido se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana 10/655,153. Los aspectos de tratamiento utilizando insulina en compuesto para micropartículas de dicetopiperazina, se describen en la Patente Norteamericana No. 6,652,885 así como en la Solicitud de Patente Norteamericana también pendiente No. 11/032,278. Además, la Solicitud de Patente Norteamericana No. 11/210,710 describe el uso de sales de dicetopiperazina para formular insulina tanto para suministro pulmonar como oral. Cada una de las Patentes y Solicitudes de Patente mencionadas en este párrafo está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.

Si se administra la insulina-FDKP u otra insulina que mimetiza la liberación de fase temprana sola o junto con otro agente, tal como insulina basal, un supresor de la liberación de glucosa hepática tal como metformin, o un medicamento de sensibilización de insulina, por ejemplo una tiazolidinediona (TZD), se administra la insulina de acción ultrarrápida en asociación con alimentos establecidos, al menos 1 vez y preferentemente 2 a 4 veces al día, o más veces hasta con cada alimento, dependiendo de la necesidad. Con el objeto de lograr el beneficio máximo de tratamiento, debe tomarse durante un período de tiempo prolongado, preferentemente al menos 12 semanas, más al menos 24 semanas, aún más preferentemente de aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 2 años y lo más preferentemente durante el resto de vida del paciente o hasta que se cura la diabetes subyacente.

El tratamiento actual de diabetes generalmente logra reducir los niveles HbA1c hasta 7% o menos. Los niveles HbA1c arriba de 8%, indican que la terapia actual del paciente debe ser re-evaluada. Puede ser deseable lograr niveles HbA1c normales, pero con los productos de insulina comercializados normalmente, se podría lograr únicamente en un riesgo inaceptable de hipoglicemia severa. Por lo tanto los pacientes con niveles HbA1c debajo de 8%, normalmente no serán considerados como candidatos para un tratamiento más intenso, esto es, para tratamiento con insulina especialmente las insulinas prandial actuales. Incluso aquellos con HbA1c arriba de 8%, pero que aún no reciben insulina basal o mezclada, pueden no considerarse como candidatos para tratamiento con un régimen de insulina prandial. En modalidades descritas en la presente invención, el riego de hipoglicemia se reduce en gran parte, debido a la carencia de un extremo de actividad de insulina exhibida por la insulina de acción ultrarrápida, y es posible tratar pacientes con un HbA1c debajo de 7%. Además, se puede esperar un beneficio de disminuir la glucosa en la sangre, incluso en el extremo alto del rango normal. Por ejemplo un estudio mostró que el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular fue de 5 a 8 veces mayor para individuos con HbA1c >7%, en comparación con aquellos con HbA1c <5%. Otro estudio mostró un incremento progresivo en el riesgo de enfermedad renal, ya que HbA1c fue de <6% a >8%. Por consiguiente, en algunas modalidades, los pacientes con niveles HbA1c < 6.5% o <6% son seleccionados para tratamiento. Aunque los métodos son descritos generalmente con referencia a pacientes humanos, la adaptación a mamíferos no humanos está más allá del alcance de la presente invención o de las capacidades de los expertos en la técnica.

Determinación de dosificación individual La insulina-FDKP es una formulación de polvo seco para inhalación proporcionada en cartuchos que contienen una cantidad medida previamente de polvo que se insertan en un inhalador. La insulina se administra inhalando a través del inhalador, para suministrar el polvo dentro de los pulmones. Se pueden proporcionar cartuchos que contienen diferentes dosis y se puede obtener una dosis individual ya sea utilizando un cartucho simple que contiene la dosis deseada, o utilizando múltiples cartuchos (uno a la vez).

El paciente puede ser un diabético con hiperglicémia controlada en forma inadecuada, por ejemplo, con HbA1c mayor a 7%, o uno con niveles de glucosa sanguínea controlados en forma adecuada, pero que desea tomar la ventaja de otras ventajas que se pueden obtener con la insulina de acción ultrarrápida (por ejemplo, pérdida de peso o prevención de ganancia de peso, riesgo reducido de hipoglicemia, excursiones de glucosa reducidas, etc.).

La determinación de la dosis individual comienza con la identificación del alimento diario (esto es desayuno, almuerzo, cena, las botanas que ocurren regularmente, etc), dando como resultado los niveles de glucosa sanguínea post-prandial de 2 horas más altos utilizando SMBG de 7 puntos (glucosa sanguínea medida en suero). Posteriormente se titula hasta la dosificación de dicho alimento. Una vez que se establece una dosificación adecuada para dicho alimento, la dosis para el alimento diario que conduce al siguiente nivel de glucosa sanguíneo más alto es titulan, y sucesivamente hasta que se hayan determinado las dosificaciones para todos los alimentos del día. En una modalidad la dosis inicial se toma con los alimentos no titulan. En una modalidad alternativa, la titulación para todos los alimentos del día se lleva a cabo en forma concurrente, en lugar de en secuencias. Los alimentos para los cuales la titulación de la dosis se lleva a cabo son preferentemente "usuales" para el paciente en términos de tamaño y contenido de componente del alimento con poca variación en estos parámetros.

La titulación comienza tomando un cartucho de baja dosis con el alimento(s) en cuestión. Los cartuchos de insulina-FDKP baja dosis pueden proporcionar una dosis emitida, por ejemplo, de 6 o 12 U de insulina. Más comúnmente, la titulación se lleva a cabo con cartuchos 12 U aunque los pacientes con masas corporales más pequeñas, con menores grados de control de hiperglicemia, y/o menores grados de resistencia a insulina, pueden preferir iniciar la titulación en una dosis inferior y/o proceder a través de la titulación en menores incrementos. Por claridad, la titulación se describe más adelante con respecto a la dosis 12 U, pero debe quedar entendido que la titulación puede basarse similarmente en un cartucho 6 U u otro cartucho de dosis baja. En forma similar, incluso si la titulación basada en un cartucho que no es la dosis más baja disponible, uno puede utilizar un cartucho de dosis baja para proporcionar el último incremento (o disminución) en dosificación como una alternativa al procedimiento que se describe más adelante.

Se utiliza la dosificación inicial durante 1 semana. En cada semana subsecuente, la dosificación para el alimento se incrementa a través de la dosis del cartucho de dosis baja (por ejemplo, 12 U) hasta ya sea 1) la glucosa media post-prandial de 2 horas está entre 70 y 110 mg/dl, ó 2) la dosificación, con base en la dosis emitida es de 72 U, o 3) ocurre un episodio de hipoglicemia. Para episodios de hipoglicemia de leve a moderada con SMBG confirmado de <70 mg/dl, se disminuye la dosificación por un cartucho de dosis baja (por ejemplo, 12 U) y se mantienen dicha dosis durante 1 semana, posteriormente se reanuda la titulación. Para un episodio de hipoglicemia severa con SMBG confirmado, se disminuye la dosificación <36 mg/dl en un cartucho de dosis baja (por ejemplo, 12 U), se mantiene en esta nueva dosis, y comienza la titulación para el siguiente alimento. En una modalidad alternativa también se puede utilizar una glucosa sanguínea pre-alimento entre 70 y 110 mg/dl como un punto extremo de titulación. En algunas modalidades el segundo criterio anterior para terminar el escalado de la dosis, específica una dosis terminal superior o el criterio no se utiliza en lo absoluto.

En una modalidad alternativa, al dosis inicial puede estimarse con base en una biodisponibilidad relativa de la dosis de una insulina administrada en forma subcutánea. Esto se vuelve importante para adaptar el esquema de titulación a otras formulaciones y sistemas de inhalación que se utilizan en los ejemplos que se encuentran más adelante. Se obtiene una escala más universal identificando la dosificación de acuerdo con la exposición de insulina (esto es la AUC de la concentración de insulina en la sangre con el tiempo). Como la titulación descrita anteriormente, 12U emitido corresponde a, 3 a 4 unidades equivalentes subcutáneas (subQ eq). Por lo tanto, en diversas modalidades, la dosis baja puede ser por ejemplo de aproximadamente 1, 1.5, 2, 3, 4, ó 5 subQ eq unidades. El límite para la escala de dosis puede ser de aproximadamente 18, 24, 32 o más subQ eq unidades.

La expresión de dosis en unidades subQ eq también facilita a migración al uso de una insulina de de acción ultrarrápida, si el paciente ya está en un régimen de insulina. Si el paciente ya está en un régimen de insulina prandial, debe iniciar con la misma dosis subQ eq que normalmente utiliza, la cual posteriormente se titulan hacia arriba o hacia abajo básicamente desde ahí, tal como se describió anteriormente. Si el paciente está en un régimen con insulina de acción más prolongada sola o en mezcla de insulinas de acción corta y más larga entonces el 50% de la dosis diaria total debe dividirse entre el número de alimentos del día, y se debe utilizar dicha cantidad de insulina de acción ultrarrápida en unidades sub/Q eq como la dosis inicial en la titulación. En el caso en el cual se proporciona la insulina de acción ultrarrápida en forma que no permite un acoplamiento exacto a la dosis actual, se puede redondear hacia la dosis baja o a la más cercana (esto es hacia arriba o hacia abajo) de la insulina de acción ultrarrápida para utilizarse como la dosis inicial. En una modalidad, esta lección se deja al especialista, aunque las modalidades particulares se especifican una o la otra elección.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para determinar la dosificación de insulina-FDKP de un individuo para un alimento del día, en donde el método comprende el paso de administrar una dosis inicial equivalente a un cartucho de dosis baja con el alimento cada día durante una semana. En cada semana subsecuente, la dosis se implementa por la cantidad de un cartucho de dosis baja hasta que se alcanza un punto extremo de titulación, en donde la titulación se selecciona del grupo de 1) lograr una glucosa media post-prandial de 2 horas entre 70 (o alternativamente 80) y 110 mg/dl, 2) la dosificación basada en la dosis emitida es de 72 U, 3) ocurre un episodio de hipoglicemia severa con un SMBG <36 mg/dl confirmado y la dosificación se disminuye por el equivalente de un cartucho de dosis baja, y 4) ocurre un episodio de hipoglicemia de leve a moderada con un SMBG confirmado de <70 (o como alternativa 80) mg/dl, la dosificación se disminuye por el equivalente de un cartucho de dosis baja durante 1 semana, y posteriormente la titulación se reanuda hasta que alcanza uno de los otros puntos extremos, o la dosificación se establece en el nivel de bajo del cual produce la hipoglicemia de leve a moderada.

Las modalidades aquí descritas comprenden un método en el cual la dosis para cada alimento del día se determina tal como se describe anteriormente para cada uno de los alimentos del día en sucesión. Esta modalidad comprende determinar que alimento del día da como resultado el nivel de glucosa sanguínea postprandial de 2 horas más alto, y primero se titulación de dicho alimento. En algunas modalidades esta determinación utiliza un SMBG de 7 puntos. El alimento del día que da como resultado el siguiente nivel de glucosa sanguínea postprandial de 2 horas más alto, posteriormente se titulan. La dosificación inicial se administra con cada alimento que no es titulan con una dosis que no ha sido determinada. En modalidades alternativas, la dosis para todos los alimentos del día son titulan en forma concurrente.

En una modalidad, el cartucho de dosis baja proporciona una dosis emitida de 3 a 4 unidades subQ eq de insulina. En otra modalidad, el cartucho de dosis baja proporciona una dosis emitida de 1.5-2 subQ eq unidades de insulina. En algunas modalidades el grupo de puntos extremos de titulación comprende además un nivel de glucosa sanguínea pre-alimento entre 70 y 110 mg/dl.

En varias modalidades alternativas, la titulación se basa en al menos tres medidas de diarias consecutivas en forma opuesta a llevarse a cabo diariamente durante 1 semana tal como se describió anteriormente, o en una alternativa adicional, 3 a 6 medidas diarias en el curo de una semana. En otras modalidades alternativas, la titulación se basa en una preprandial/pre-hora de ir a dormir en lugar de un SMBG postprandial de 2 horas SMBG. Esto es, se utiliza la medida pre-almuerzo para determinar la dosis del desayuno, se utiliza la medida pre-cena para determinar la dosificación del almuerzo, y se utiliza la medida pre-hora de ir a dormir para determinar la dosis de la cena.

Uso de una dosis estándar El tratamiento de insulina prandial tradicional, ha implicado el ajuste cuidadoso de . dosificación de insulina a la carga glicémica esperada del alimento individual, con base en su tamaño y contenido. La necesidad de esto puede ser evitada, o al menos reducida a través del uso de una formulación de insulina de acción ultrarrápida. Las formulaciones de insulina prandial tradicionales, ya sea administradas mediante inyección subcutánea/infusión o mediante inhalación, ejercen su efecto en el nivel de glucosa en la sangre en gran parte elevando el rango de eliminación de glucosa durante un período de tiempo relativamente extendido. La eliminación de glucosa total es generalmente proporcional a la dosis administrada. En contraste, las formulaciones de insulina de acción ultrarrápida ejercen su efecto sobre un período de tiempo relativamente restringido, y una mayor proporción de su efecto en el nivel de glucosa en la sangre es el resultado de una liberación de glucosa hepática de reducción rápida a los niveles básales. La elevación rápida del nivel de insulina en la sangre obtenida con insulinas ultrarrápidas, potencia una rápida elevación en la actividad de eliminación de glucosa y también proporciona una señal para que el hígado reduzca la liberación de glucosa. Sin embargo, las altas concentraciones de insulina logradas para brindar estos efectos, excede el rango en el cual índice de eliminación de glucosa (GER) es proporcional a la concentración de insulina. Por lo tanto, aunque el incremento adicional de la dosificación de insulina alarga el período de tiempo a través del cual se eleva el GER, esto se logra incrementando el período de tiempo en el cual la concentración de insulina excede el rango en el cual GER es proporcional a la concentración de insulina. Por consiguiente, la eliminación de glucosa total con las insulinas de reacción ultrarrápida, es mucho menos sensible a la dosis. Además, las concentraciones de insulina regresan a los niveles de línea de base más rápido después de la administración, de modo que el efecto también es restringido en tiempo y se reafirman los mecanismos homeostáticos por sí mismos en forma mucho más rápida que con las formulaciones de acción corta tradicionales de acción relativamente más prolongada, reduciendo de esta forma el potencial de hipoglicemia postprandial tardía debido a la actividad de la insulina exógena.

Como resultado, puede ser factible ajustar una dosis estándar para cada uno de los alimentos del día y utilizar dicha dosis sin importar la variación en contenido calórico o carga glicémica de alimento a alimento. Debido a que mucho del efecto de disminución de glucosa en la sangre está relacionado con la reducción de la liberación de glucosa hepática, se logra una reducción efectiva sin un acoplamiento cuidadoso de la dosificación a la carga glicémica o calórica, incluso si se consume un alimento más grande que lo usual. Debido a que la elevación de GER es comparativamente de vida corta, y generalmente se acopla bien en tiempo al período durante el cual un alimento incrementará los niveles de glucosa en la sangre, existe bajo riesgo de hipoglicemia, incluso si se consume un alimento menor. Sin embargo en modalidades preferidas, el contenido calórico y/o la carga glicémica del alimento se mantiene dentro de un rango de 25, 50, ó 75% a 125, 150, 200 ó 250%, del alimento usual (utilizado en la determinación de la dosis estándar). Ya que la resistencia a insulina, y por consiguiente la capacidad de respuesta a la insulina, no varía con el ciclo circadiano, generalmente se prefiere ajustar una dosis estándar para cada alimento del día, aunque como un asunto práctico, la dosificación estándar determinada puede ser la misma para diferentes alimentos del día. Este método puede ser particularmente bien adecuado para diabéticos con capacidad residual significativa para producir insulina, y regular los niveles de glucosa en la sangre, tal como diabéticos tipo 2 en forma temprana en el progreso de la enfermedad.

Por consiguiente, en la presente invención se proporcionan métodos para tratar diabetes con dosis estandarizadas que no se ajustan con base en el contenido de un alimento individual. El método comprende la administración prandial de una dosis estándar predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida sin ajuste de una dosis basada en el contenido de un alimento. En varias modalidades, cualesquiera de todos los alimentos del día se tratan de acuerdo con este método; esto es por ejemplo el desayuno, o desayuno y almuerzo, o desayuno y cena, o desayuno, almuerzo y cena, etc. En algunas modalidades, se utiliza una dosis predeterminada simple para todos los alimentos. Las modalidades preferidas utilizan dosificaciones predeterminadas para cada alimento del día. Esto es por ejemplo, para el desayuno, para almuerzo, para la cena, etc. En algunas modalidades, el contenido de alimento se evalúa como contenido calórico. En otras modalidades, el contenido del alimento se evalúa como carga glicémica. En modalidades preferidas, el contenido de alimento se mantiene dentro de un rango de 25, 50, ó 75% a 125, 150, 200 ó 250% de un alimento usual utilizado para determinar la dosis de insulina predeterminada.

En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad la administración es mediante inhalación en los pulmones.

Uso de dosificaciones de división, suplementales y retardadas Con los regímenes de insulina prandial tradicionales, se selecciona una dosis con base en la expectativa de qué tanto alimento será consumido, y posteriormente se realiza un intento de conformar el consumo con la expectativa anticipada. Si se consume más alimento, o su proporción de carbohidrato, fibra y grasa difiere de lo usual o, anticipado, no es posible mejorar el control glicémico administrando una dosis secundaria subsecuente al alimento, cuando estos factores son conocidos con mayor certidumbre, debido al retraso entre la administración y la generación de acción con las formulaciones tradicionales. En contraste, las formulaciones de insulina de acción ultrarrápida tienen un efecto tan rápido que puede ser conveniente ajustar la dosis de insulina al alimento administrando una dosis secundaria subsecuente al alimento. El uso de dosis de división puede ser particularmente bien adecuado para diabéticos, además de diabéticos tipo 2, con buena producción de insulina endógena y únicamente resistencia a insulina moderada, por ejemplo, diabéticos tipo 1 (que pasan por la etapa de "luna de miel" de la enfermedad), y diabéticos tipo 2 tardíos en el progreso de la enfermedad.

En una aplicación de este modo de administración, se aplica la dosis de división a alimentos en los cuales se espera una absorción retardada. El retardo puede ser debido al estado de enfermedad-diabetes de largo plazo está asociada con absorción de nutrientes retardada; o puede ser debido al contenido de alimentos-alto contenido de grasa y fibra tiende a retardar la absorción del alimento. El uso de dosificaciones de división también puede utilizarse en forma conveniente junto con alimentos de multicurso u otros alimentos prolongados tal como celebraciones de días festivos y banquetes. Incluso si el individuo limita el consumo total de acuerdo con sus alimentos usuales, el hecho de que el consumo se extienda durante un período de tiempo más largo que el período usual, también conducirá a una prolongación de la absorción de nutrientes. Las dosis de división proporcionan una forma de atender este perfil prolongado de absorción de nutrientes. Tal como se compara con la dosis de insulina que puede utilizarse con el alimento como una dosis simple, la mitad a ¾, por ejemplo 2/3 de la dosis se administra al comienzo del alimento, y el resto de la dosis se administra de 30 a 120 minutos después.

Por consiguiente, las modalidades adicionales proporcionan un método para tratar diabetes, en donde el método comprende seleccionar un paciente que se espera que tenga absorción de nutrientes retardada, administrando una dosis inicial de ½ a ¾ de una dosis predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al comienzo de un alimento, y administrar el resto de la dosis predeterminada de 30 a 120 minutos después. En una modalidad, la dosis inicial es de 2/3 de la dosis predeterminada. En algunas modalidades, la absorción retardada se relaciona con un estado en la enfermedad (diabetes). En otras modalidades, la absorción retardada se relaciona con el contenido de alimentos. En aspectos adicionales de estas modalidades, el contenido de alimentos comprende un alto contenido de fibra. En otros aspectos de estas modalidades, el contenido del alimento comprende alto contenido de grasa. En un aspecto adicional, el alto contenido de grasa constituye el >25% del contenido del alimento. En un aspecto adicional, el alto contenido de grasa constituye el >35% del contenido del alimento. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad, la administración es mediante inhalación en los pulmones.

En otra aplicación de este modo de administración, se utiliza la dosis de división para ajustar la dosificación de insulina a la carga glicémica real. Se administra una dosis inicial al comienzo del alimento, se determina el nivel de glucosa sanguínea de 60 a 120 minutos después, y se administra una dosis secundaria suplementaria si la glucosa en la sangre excede 140 mg/dl. En algunas modalidades, la dosificación secundaria es igual a 50 a 100% de la dosis inicial. En algunas modalidades, la glucosa sanguínea se determina mediante monitoreo de glucosa continua.

Por consiguiente, las modalidades adicionales proporcionan un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar una dosis inicial de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al comienzo de un alimento, determinar un nivel de glucosa en la sangre de 60 a 120 minutos después del comienzo del alimento, y si el nivel de glucosa en la sangre excede 140 (o como alternativa 150) mg/dl, se administra una segunda dosis de la formulación de insulina de acción ultrarrápida, en donde la dosis de la segunda dosis es 25% ó 50% a 100% de la dosificación de la dosis inicial. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad, la administración es mediante inhalación en los pulmones.

En una variación de este modo de administración, no se administra dosis al inicio del alimento. Más bien la administración se retrasa por ejemplo hasta 10, 15, 20, ó 30 minutos después de haber comenzado el alimento. Esta variación es particularmente adecuada cuando se espera una absorción de nutrientes retardada.

Por consiguiente, las modalidades aquí descritas proporcionan un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar una dosis de una formulación de insulina de acción ultrarrápida subsecuente al comienzo de un alimento, a un paciente del que se espera una absorción de nutrientes retardada. En una modalidad, la absorción retardada se debe al alto contenido de grasa y fibra, en comparación con un alimento normal, tal como se utilizó en la determinación de la dosis. En otra modalidad, la absorción retardada se debe a diabetes de larga duración. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad la administración es mediante inhalación en los pulmones.

Tratamiento de pacientes con resistencia a insulina subcutánea Muchas de las ventajas de la insulina-FDKP, están relacionadas con sus cinéticas ultrarrápidas. Sin embargo, la insulina-FDKP normalmente se administra mediante inhalación en una preparación de polvo seco. Existe una clase de pacientes que pueden recibir un beneficio adicional de esta formulación debido a su ruta de administración, es decir pacientes con resistencia a insulina subcutánea. Este fenómeno es distinto y no está relacionado con la resistencia a insulina asociada típicamente con diabetes tipo 2, la cual generalmente se comprende como el resultado de una capacidad de respuesta reducida de las células en el cuerpo a la insulina.

El fenómeno de resistencia a insulina subcutánea no es aceptado universalmente por los expertos en diabetes como un estado fisiológico auténtico. Ciertamente su etiología no es bien comprendida, y de hecho puede haber múltiples factores que puedan conducir a esta condición. Sin embargo, la experiencia con insulina inhalable ha demostrado la realidad clínica de este fenómeno. Existen pacientes quienes han requerido dosis substancialmente mayores de insulina, que de otra manera se puede esperar cuando son tratados con insulina administrada en forma subcutánea, quienes al momento de cambiar a una insulina pulmonar, requieren una cantidad de insulina más en línea con lo que se puede esperar con base en su condición médica. La resistencia a insulina subcutánea también puede contribuir a una dificultad en el establecimiento de un control razonable de hiperglicemia y en la variabilidad en la respuesta a insulina.

Para identificar en forma de prospecto los pacientes con diabetes que tienen resistencia a insulina subcutánea, se pueden considerar diversos factores. Primero que nada, el paciente estará utilizando altas dosis de insulina, especialmente en comparación con lo que normalmente puede requerirse con base en su condición médica, incluyendo peso corporal y estado de progreso de la enfermedad. Por ejemplo, una alta dosis de insulina es una mayor a 2 unidades/Kg/día. Este criterio puede ser emparejado en forma adicional con el paciente que tiene niveles básales normales o casi normales de insulina en suero endógena, por ejemplo <50 pU/ml de insulina. Dichos pacientes normalmente tienen diabetes tipo 2 en una etapa temprana en el progreso de la enfermedad. Como alternativa, el uso de insulina de alto nivel puede ser emparejado con lipoatrofia o lipodistrofia como un criterio de diagnóstico.

Aún en otras modalidades alternativas, el uso de insulina de alto nivel puede emparejarse con hiperglicemia controlada en forma muy deficiente como el criterio de selección. La hiperglicemia controlada en forma muy deficiente puede ser evidenciada por tres determinaciones de nivel HbAlc >9% en un período de 12 meses, a pesar del tratamiento con un régimen de insulina intensificado, por ejemplo, terapia de bolo basal, o una infusión de insulina subcutánea continua (CSII; esto es, una bomba de insulina), etc, durante un período de >6 meses. Comúnmente, los niveles HbAlc se determinan en cuartos. Se prefiere que las tres determinaciones de nivel HbAlc >9% sean consecutivas. En modalidades alternativas, la hiperglicemia controlada en forma muy deficiente puede ser evidenciada por dos determinaciones de nivel HbAlc >9% en un período de 6 a 9 meses.

En modalidades alternativas aún adicionales, el uso de insulina de alto nivel puede emparejarse con inestabilidad glicémica que pone en riesgo la vida como el criterio de selección. La inestabilidad glicémica que pone en riesgo la vida puede ser caracterizada por períodos de hiperglicemia y/o hipoglicemia a pesar de la adherencia a la dieta, ejercicio y regímenes de insulina.

Por consiguiente, las modalidades de la presente invención proporcionan métodos para tratar diabéticos con resistencia a insulina subcutánea. Estos métodos incluyen un paso para la selección de pacientes con resistencia a insulina subcutánea sobre las bases de una dosificación de insulina atípicamente alta. En algunas modalidades, la dosificación de insulina es >2 unidades/Kg/día. En algunas modalidades, la selección se basa en forma adicional en el paciente que tiene niveles normales o casi normales de insulina endógena. En algunos de estos pacientes, la insulina endógena de nivel basal es de =50 µ??/ml. En otras modalidades, la selección se basa en forma adicional en el paciente que está en un régimen de insulina intensificado y que tiene tres determinaciones de nivel HbA1c =9% en un período de 12 meses. En modalidades aún adicionales, la selección se basa además en el paciente que tiene inestabilidad glicémica que pone en riesgo la vida, caracterizada por períodos de hiperglicemia y/o hipoglicemia a pesar de la adherencia a su régimen de insulina y cualquier dieta o régimen de ejercicio.

Estos métodos también incluyen un paso para interrumpir el tratamiento con formulaciones de insulina de acción rápida, corta o intermedia administradas en forma subcutánea. Se debe observar que los pacientes que no pueden producir suficiente insulina para cumplir con los requerimientos básales, necesitan continuar tomando insulina basal, incluso si se administra en forma subcutánea. Actualmente, las únicas formulaciones de insulina basal (de acción prolongada) comercialmente disponibles, son para administración subcutánea. Sin embargo, se están desarrollando otras insulinas de acción prolongada que pueden ser administradas potencialmente a través de otra ruta de administración, y está contemplado su uso en los métodos aquí descritos. Estos métodos también incluyen el paso de (iniciar) el tratamiento mediante administración de dosis prandial de insulina-FDKP mediante inhalación.

Las modalidades adicionales pueden incluir un paso para confirmar el diagnóstico de resistencia a insulina subcutánea, determinando que se logra un grado de control glicémico similar o mejorado con una dosis de insulina sustancialmente menor. En algunas modalidades, se evalúa el control glicémico como el nivel HbA1c. En otras modalidades, se evalúa como niveles de glucosa en sangre post-prandial y/o en ayuno. En varias modalidades, la dosis de insulina (exclusiva de cualquier requerimiento basal) se reduce en un >10, =20, o =50%, o más. En algunas modalidades, la dosis reducida se evalúa de las medidas de niveles de insulina en suero. En otras modalidades, se basa en la dosis utilizada y la biodisponibilidad relativa de las formulaciones de insulina.

Uso combinado de insulina de acción ultrarrápida v análogos de insulina de acción prolongada Un modo de uso de la insulina de acción ultrarrápida, es utilizarse en combinación con insulina de acción prolongada en un régimen basal-bolo. En la terapia basal-bolo, se utiliza una insulina de acción prolongada para proporcionar o suplementar un nivel basal de insulina, y se administra un bolo de insulina de acción corta junto con alimentos, para manejar la carga de glucosa incrementada resultante. Las diversas características convenientes de la insulina de acción ultrarrápida, la hacen una elección ideal para utilizarse como la insulina de acción corta en dichos regímenes.

Muchas insulinas de acción prolongada se administran 2 veces al día, aunque la insulina glargina (vendida como LANTUS® por Sanof i-Aventis) está aprobada y se comercializa pada administración de una vez al día. De acuerdo con la información prescrita del fabricante (revisión de marzo 2007) la insulina glargina, proporciona una actividad de disminución de glucosa relativamente constante durante un período de 24 horas y puede administrarse en cualquier momento durante el día siempre que se administre a la misma hora cada día. Aden ás, la insulina detemir (vendida como LEVEMIR® por Novo Nordisk) está aprobada y es comercializada para administración ya sea 2 veces al día o 1 vez al día con el alimento de la noche o a la hora de ir a dormir (información prescrita por el fabricante, Versión 3, presentada el 16 de mayo de 2007).

En pruebas clínicas, se descubrió que una formulación de insulina de acción ultrarrápida que comprende insulina-FDKP utilizada en combinación con insulina glargina, fue efectiva para manejar las excursiones de glucosa. En medidas de glucosa de 7 puntos, la insulina-FDKP tuvo la capacidad de aplanar el patrón dentado que resulta de excursiones de glucosa post-prandial, aunque en el curso del día, los niveles de glucosa en la sangre de línea de base tienden a elevarse. Se observó un comportamiento similar en diabéticos tipo 1 (Ver Ejemplo 2 y figura 12) y diabéticos tipo 2 (ver figura 13). Existen diversos factores que pueden contribuir a esta elevación. La resistencia a insulina tiende a elevarse con el curso del día. Además, la insulina glargina, utilizada en el estudio, se administró en la noche antes de irse a dormir, tal como se contempla en la información de prescripción del fabricante. Por lo tanto, está ocurriendo la mayor demanda de insulina más tarde en el período de efectividad de la dosis de insulina glargina, cuando se está despertando.

En combinaciones típicas, la insulina glargina, se utiliza en combinación ya sea con una insulina de acción corta prandial o mezclas de insulinas de acción corta e intermedia administradas antes del desayuno y en la cena. Las insulinas de acción intermedia, están proyectadas para proporcionar una actividad de disminución de glucosa tanto para período de alimento como entre alimentos. Incluso las insulinas de acción corta comercializadas, ejercen la mayor parte de su actividad después de que se ha absorbido la mayor parte de los nutrientes de un alimento. Por lo tanto en regímenes utilizados comúnmente que implican combinaciones de insulina glargina e insulinas de acción más corta, las otras insulinas proporcionan actividad suplementaria durante las horas de vigilia. En contraste, insulina-FDKP tiene una duración de acción corta, bien acoplada con el período de tiempo en el cual un alimento produce una carga de glucosa incrementada, pero no proporciona actividad de insulina sustancial para el control de línea de base. Por lo tanto cuando se combina con una insulina de acción ultrarrápida, tal como insulina-FDKP, cualquier insuficiencia en la dosis o duración de insulina glargina, será exacerbada en comparación con los regímenes establecidos. La insulina detemir, tiene una duración de acción más corta que la insulina glargina, de modo que cuando se utiliza una vez al día, dichas deficiencias deben ser incluso más pronunciadas. Para remediar dichos efectos, los regímenes que combinan el uso de insulinas de acción ultrarrápida y un análogo de insulina de acción prolongada, deben especificar que el análogo de insulina de acción prolongada será administrado en forma temprana en las horas de vigilia, por ejemplo a la hora del desayuno o a las 1, 2 3, ó 4 horas de despertarse. En algunas modalidades, una dosis temprana de un análogo de insulina de acción prolongada es la única dosis proporcionada en el curso del día. En otras modalidades, el análogo de insulina de acción prolongada es insulina glargina y se administra 2 veces al día, una dosis temprana y una dosis tardía de aproximadamente 8 a 14, preferentemente 10 a 12, horas más tarde, por ejemplo alrededor de la hora de la cena. Se asume un ciclo típico de sueño y vigilia, en el cual una persona duerme durante un período prolongado, normalmente en la noche, y posteriormente se despierta y se vuelve activa durante el resto del día, no obstante alguna siesta. Por lo tanto, las frases, tal como dentro de un cierto tiempo después de despertarse, temprano en las horas de despertarse, y terminología similar se refiere al punto en el cual el sujeto se despierta e inicia sus actividades diarias. Uso combinado de insulina de acción ultrarrápida e insulina basal proporcionada mediante infusión Las bombas de insulina son dispositivos compactos que suministran diversas formas de insulina en momentos adecuados para ayudar a controlar el nivel de glucosa en la sangre. Utilizados correctamente, estos dispositivos mejoran el control de glucosa en la sangre con menos episodios hipoglicémicos y un mejor control a largo plazo. Las bombas son programables y proporcionan a los pacientes un grado de libertad para variar que, cuando y que tanto deben comer, permitiendo que se ajusten los rangos de suministro de insulina a las diferentes horas del día. Los últimos modelos de bombas de insulina, son relativamente fáciles de utilizar y convenientes de transportar. Estas bombas más nuevas tienen calculadoras de dosificación acumulada que manejan los cálculos de dosificación de insulina complejos previamente llevados a cabo por los pacientes. Los pacientes tienen la capacidad de programar las dosis de bolo para que coincidan con un alimento, así como diferentes rangos de suministro de insulina basal durante diferentes horas del día, dependiendo del cambio de necesidades. Estas bombas también calculan que tanta insulina aún está trabajando desde la dosis de bolo previa. Algunas bombas tienen características inteligentes adicionales, tal como recordatorios y alertas programables, información y capacidades de descarga que permiten al paciente guardar información en una computadora para mantener un registro preciso, una base de datos de carbohidratos para calcular la cantidad de carbohidratos ingerida en un alimento, y ciertas características de seguridad.

Como alternativa a la inyección de bolo subcutánea de insulina de acción prolongada también es posible proporcionar insulina basal mediante infusión continúa. Como una alternativa la inyección de bolo subcutánea de insulina de acción prolongada, también es posible proporcionar insulina basal mediante infusión continua. Este método elimina la necesidad de insulina de acción prolongada, ya que se proporciona en forma continua la insulina. Este método también evita cualesquiera inconvenientes asociados con dichas preparaciones, por ejemplo inmunogenicidad incrementada o enlace a receptores para factores de crecimiento tipo insulina que pueden ocurrir con análogos. Conforme se puede cambiar el rango de infusión a lo largo del día con este método, el perfil de la actividad de insulina basal puede ser ajustado en forma más fácil a variaciones en la dieta y fisiología individual. (Las capacidades de las bombas de insulina se describen en forma más completa en la sección que trata con los diferentes sistemas de páncreas artificial, que se encuentran más adelante). Una metodología común con bombas de insulina, es lograr cubrir las necesidades tanto prandiales como básales, a través del uso de uno de los análogos de acción rápida. Cuando la bomba está siendo utilizada únicamente para proporcionar insulina basal - como con la insulina de acción ultrarrápida no bombeada prandial - se puede utilizar insulina humana regular. Sin embargo, para pacientes con una necesidad basal menos estable, las cinéticas más rápidas de análogos de acción rápida pueden ofrecer una ventaja.

Por consiguiente las modalidades proporcionan un método para tratar diabetes, que comprende infusionar insulina con una bomba de insulina para cumplir las necesidades de insulina basal y administrar una insulina de acción ultrarrápida para cumplir con las necesidades prandiales. En algunas modalidades, la insulina bombeada es insulina humana regular. En otras modalidades, la insulina bombeada es un análogo de insulina de acción rápida. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad, la administración de la insulina de acción ultrarrápida es mediante inhalación en los pulmones.

Uso insulina de acción ultrarrápida en combinación con, o en lugar de medicamentos anti-diabéticos orales El estándar de cuidados en el tratamiento de diabetes tipo 2, es definido y regularmente actualizado en manifestaciones de consenso publicadas en forma conjunta por la Asociación Americana de Diabetes (American Diabetes Association) y la Asociación Europea para el Estudio de Diabetes (European Association for the Study of Diabetes). El curso general de tratamiento justificado, que se resume más adelante, ha permanecido muy estable en los últimos años (comparar por ejemplo la Publicación de Nathan y asociados, Cuidados de Diabetes 29:1963-1972, 2006; Nathan y asociados, Cuidados de Diabetes 31:173-175, 2008; y Nathan y asociados, Cuidados de Diabetes 32:193-203, 2009) con el cambio más significativo en la actualización más reciente, haciendo la adición de agonistas GLP-1 al algoritmo de tratamiento.

El curso de tratamiento, tal como se justifica en estas manifestaciones de consenso, comienza con los cambios del estilo de vida más el fármaco metformin en el diagnóstico (Paso 1). Los cambios en el estilo de vida incluyen una dieta mejorada y ejercicio incrementado. Metformin es un fármaco clasificado como una biguanida. Aunque históricamente estos fármacos han sido descritos como sensibilizadores de insulina, existe el efecto primario de reducir la salida de glucosa hepática. Esta actividad parece ser dependiente de la presencia de insulina, y el tratamiento de metformin puede estar asociado con cierta sensibilidad incrementada a insulina. Sin embargo, aquí se evita aplicar el término "sensibilizador de insulina" a las biguanidas, ya que el mecanismo de acción es diferente al de las tiazolidinedionas que son ahora más comúnmente proyectadas por el término, y para las cuales el efecto primario es incrementar la sensibilidad de insulina. Ya que la metformina está presente a lo largo del día, su efecto se observa como una reducción en los niveles de glucosa sanguínea en ayuno (FBG). Aproximadamente 30% de los pacientes no pueden tolerar la metformina, al menos en dosis adecuadas para un control glicémico aceptable, siendo los efectos secundarios gastrointestinales un aspecto principal. La información de prescripción (revisión de enero 2009) de metformina (vendida como GLUCOPHAGE® por Bristol-Myers Squibb) incluye contraindicaciones para utilizarse en pacientes con enfermedad o disfunción renal, hipersensibilidad al fármaco o acidosis metabólica, así como otras precauciones.

Si se logra un control glicémico adecuado (generalmente HbA1c permanece =7%) con el tratamiento del Paso 1, el tratamiento del Paso 2 invoca la adición de un segundo agente. Esta puede ser insulina basal, una sulfonilurea, pioglitazona, o un agonista GLP-1. Si los dos agentes (el segundo agente no siendo insulina basal) aún no establecen un control glicémico adecuado, el consenso llama ya sea a cambiar el segundo agente a insulina basal, o utilizar una combinación de una sulfonilurea y pioglitazona como el segundo agente. Si la combinación de sulfonilurea y pioglitazona aún establece un control glicémico adecuado, el consenso llama a cambiar el segundo agente a insulina basal. a través de cualesquiera de estas trayectorias, el consenso advoca que el primer régimen de insulina utilizado, sea insulina basal.

Las sulfonilureas son secretagogos de insulina, esto es, aumentan la secreción de insulina. Incluidos en esta clase, están los fármacos clorpropamida , gliburida, gliclazida, glimepirida y glipizida. Un aspecto principal con estos agentes es un riesgo incrementado de hipoglicemia, especialmente mayor con clorpropamida y gliburida. El uso de estos agentes ha estado implicado en mortalidad incrementada por enfermedad cardiovascular. La ganancia de peso es común con estos agentes. Las contraindicaciones, precauciones, e interacciones de fármaco típicas de las sulfonilureas, se pueden encontrar en la información de prescripción para glipizida (vendida como GLUCOTROL® por Pfizer; revisión Septiembre 2006). También ha surgido un aspecto con respecto a que los secretagogos de insulina incrementan la demanda en el páncreas ya sobrecargado, que contribuye a la disminución progresiva en función de célula ß, y limita su utilidad a largo plazo. Son conocidos otros secretagogos de insulina, tal como las glinidas, por ejemplo repaglinida y nateglinida. El riesgo de ganancia de peso con estos agentes es similar a la sulfonilureas, pero el riesgo de hipoglicemia puede no ser tan elevado. Los agonistas GLP-1 y los inhibidores DPP-4 (peptidasa-4 de dipeptidilo), también se pueden considerar secretagogos de insulina. Tal como se utiliza, los secretagogos de insulina proporcionan su actividad a lo largo del día, de modo que su efecto se observa fácilmente como una reducción en FBG.

La pioglitazona (vendida como ACTOS® por Takeda Pharmaceuticals) es una tiazolidinediona (glitazona, TZD) que incrementa la sensibilidad de músculo, grasa e hígado a insulina, contrarrestando de esta forma el aspecto de resistencia a insulina de diabetes tipo 2, y por consiguiente, comúnmente son recibidos como sensibilizadores de insulina. TZDs ha estado asociada con retención de fluidos y falla cardiaca congestiva y también con rangos incrementados de fractura de huesos, especialmente en mujeres con osteoporosis. La TZDs, también incluye el fármaco rosiglitazona (vendida como AVANDIA® por GlaxoSmithKIine) el cual ha estado asociado en forma adicional con isquemia del miocardio. Estos y otros efectos secundarios, precauciones y etc, tal como ganancia de peso se reportan en la información de prescripción del fabricante para ACTOS (versión Agosto 2008) y AVANDIA® (versión Octubre 2008).

El tercer paso (y ultimo) en el algoritmo de consenso se alcanza si - o cuando la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva - el control glicémico adecuado no se logra mediante el tratamiento incluyendo insulina basal en el segundo paso. El tercer paso aboca que los cambios en el estilo de vida y el tratamiento de metformina de las etapas previas puede continuarse junto con el tratamiento de insulina intensificado. Tal como se describe, el tratamiento intensificado puede incluir uso prandial de análogo de insulina de acción rápida insulina, pero implica definitivamente el uso continuo de insulina basal.

Las poblaciones de pacientes tratados de acuerdo con las modalidades aquí descritas, son distintos a los de la mayoría de las terapias de insulina que se reciben comúnmente. De hecho los factores que pueden indicar a un médico que prescriba insulina a individuos de acuerdo con paradigmas actuales no ensombrecen la efectividad relativa de una insulina de acción ultrarrápida en comparación con agentes antidiabéticos orales, que proporcionan especialmente los distintos perfiles farmacocinéticos de las preparaciones de insulina disponibles. Además, tal como se observó anteriormente, el uso de insulina comienza normalmente con insulina basal, con insulinas prandial que son agregadas únicamente después de la falla de la insulina basal sola. En contraste, los métodos aquí descritos implican el uso de insulina de acción ultrarrápida prandeal en forma temprana en el progreso de tratamiento.

Los pacientes con trastornos de insulina de etapa temprana pueden ser divididos en diversas sub-poblaciones y tratados de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención. Algunas personas producen suficiente insulina para mantener un nivel de glucosa en sangre en ayuno no hiperglicémico, pero no pueden evitar fluctuaciones agudas en la glucosa sanguínea después de comer. Los diabéticos tipo 2 tempranos, pueden con frecuencia utilizar dieta y ejercicio para controlar incluso la hiperglicemia sustancial, pero ya tendrán una pérdida de su liberación de insulina de fase temprana. En la práctica normal, los pacientes que fallan en la dieta y ejercicio son posteriormente tratados en forma más frecuente con un supresor de la salida de glucosa hepática, tal como metformina, con la meta de superar la resistencia a insulina y mejorar la efectividad de la insulina que se produce. En las modalidades aquí descritas, a estos pacientes se les administra una preparación de insulina que mimetiza la fase temprana, prandial, en lugar de, o además de, el sensibilizador de insulina. En forma menos frecuente (y previamente), el primer medicamento oral ofrecido a diabéticos fue un secretagogo de insulina, tal como sulfonilurea, para incrementar la secreción de insulina. Más comúnmente (y actualmente) dichos agentes se utilizan en combinación con un supresor de la salida de glucosa hepática como un paso subsecuente en el tratamiento, si el uso de un sensibilizador solo no proporcione el nivel deseado de control glicémico. Sin embargo, el uso de secretagogos también puede conducir a una ganancia de peso y eventos hipoglicémicos, de modo que en una modalidad, se utilice una preparación de insulina que mimetiza a la fase temprana, prandial, en lugar de un secretagogo en dichos tratamientos de combinación.

Tanto los niveles de glucosa en sangre en ayuno como postprandiales contribuyen a la elevación de niveles HbA1c. Las preparaciones de insulina de acción ultrarrápida pueden impactar en forma conveniente los niveles de glucosa sanguínea tanto en ayuno como postprandiales. Se pudo apreciar inicialmente que son particularmente bien adecuados para dirigirse al control de glucosa sanguínea postprandial en contraste con insulinas básales o secretagogos de insulina, o incluso insulinas de acción corta. Quedará entendido que se debe en parte a su supresión más rápida de producción de glucosa endógena (ver Ejemplo 1). Por lo tanto las modalidades aquí descritas se dirigen a pacientes con glucosa sanguínea postprandial controlada en forma deficiente, o en los cuales la carencia de control glicémico está asociada más fuertemente con glucosa sanguínea postprandial elevada. Por ejemplo, pacientes con un menor grado de resistencia a insulina pueden tener la capacidad de producir suficiente insulina para proporcionar un control sustancial de la glucosa sanguínea en ayuno, y en algunas modalidades, pueden ser seleccionados para tratamiento con insulina ultrarrápida sola. En comparación, los pacientes con un mayor grado de resistencia a insulina pueden tener un deficiente control tanto de la glucosa sanguínea en ayuno como postprandial, y en modalidades, pueden ser seleccionados para tratamiento con insulina ultrarrápida y un agente antidiabético oral en combinación.

Insulina de acción ultrarrápida y supresores de salida de glucosa hepática Tanto la insulina de acción ultrarrápida como los fármacos de biguanida, tal como metformina, actúan como supresores de la liberación de glucosa hepática. Sin embargo, tal como se utiliza, los fármacos ejercen su efecto alrededor del tiempo, en tanto que la insulina de acción ultrarrápida prandial ejerce su efecto más particularmente después de los alimentos. Por lo tanto la insulina de acción ultrarrápida puede ser sustituía de o aumentar la actividad de los supresores orales de la salida de glucosa hepática.

Por consiguiente, en una modalidad, la insulina de acción ultrarrápida se utiliza para tratar a un sujeto con diabetes tipo 2, que necesita de control glicémico mejorado con FBG bien o moderadamente controlado, pero con PPG controlado en forma deficiente. En varios aspectos de la modalidad, se determina la necesidad de un control glicémico mejorado como el nivel HbA1c, PPG de 1 ó 2 horas, o tensión oxidativa. En algunas modalidades, el FBG bien controlado es FBG < 110 o <130 mg/dL. En algunas modalidades, el FBG controlado en forma moderada es FBG <154 mg/dL, <180, o <192 mg/dL. Los estudios han determinado que en los niveles de H b A 1 c <8.4%, al menos la mitad de la hiperglicemia general se debe a PPG (Monnier, L. y asociados, Cuidados de Diabetes 26:881-885, 2003). Por lo tanto en algunas modalidades, un sujeto con un FBG bien o moderadamente controlado, pero con PPG controlado en forma deficiente es un sujeto con HbA1c de =8.4%. (Un HbA1c de 8.4% corresponde a un nivel de glucosa en plasma por medio de aproximadamente 192-198 mg/dL; ver la Publicación de Cuidados de Diabetes 32, suppl.1 :S13-S61 , 2009, especialmente las tablas 8 y 9). En diversas modalidades, un sujeto con PPG controlado en forma deficiente, es uno con un PPG =140, o =180, o =200 mg/dL de 1 ó 2 horas. Se deberá observar que los sujetos cuyo PPG de 2 horas después de un estímulo de 75 g de glucosa fue de =200 mg/dL, tuvo un doble riesgo de mortalidad que aquellos con un PPG de 2 horas que fue de <200 mg/dL sin importar su FPG (Lancet 354:617-621, 1999). En una modalidad el sujeto no está recibiendo actualmente algún tratamiento de fármaco, y se utiliza insulina ultrarrápida como el único agente farmacológico. En otra modalidad, el sujeto está pasando por tratamiento con un supresor oral de la salida de glucosa hepática, y se agrega insulina ultrarrápida prandial a su régimen de tratamiento. En una modalidad, los supresores orales de la salida de glucosa hepática son metformina. En una modalidad, la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad la administración de la insulina de acción ultrarrápida es mediante inhalación en los pulmones.

En otras modalidades, un sujeto con diabetes tipo 2 que tiene necesidad de un control glicémico mejorado, se puede beneficiar del tratamiento con un supresor de la salida de glucosa hepática, aunque dichos agentes orales estén contraindicados o no tolerados, y se utilice en su lugar insulina de acción ultrarrápida. En una variación, el agente oral no es tolerado en una dosificación suficiente, y se utiliza insulina de acción ultrarrápida para suplementar su actividad.

Insulina de acción ultrarrápida y secretagogos de insulina Los secretagogos de insulina, tal como las sulfonilureas y las glinidas, incrementan la secreción de insulina, y por lo tanto las concentraciones de insulina en la circulación. Las preparaciones de insulina de acción ultrarrápida, también incrementan las concentraciones de insulina en la circulación. Sin embargo, tal como se utilizan, los fármacos ejercen su efecto durante las horas del día, en tanto que la insulina de acción ultrarrápida prandial, ejerce su efecto más particularmente después de los alimentos. La insulina de acción ultrarrápida, por lo tanto puede sustituir la actividad del secretagogo de insulina. En una modalidad la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad la administración de la insulina de acción ultrarrápida es mediante inhalación en los pulmones.

Por consiguiente, en una modalidad, un paciente bajo tratamiento con un supresor de la salida de glucosa hepática y un secretagogo de insulina, interrumpe el tratamiento con el secretagogo, e instituye el tratamiento con una insulina de acción ultrarrápida. En una modalidad relacionada, un paciente bajo tratamiento con un supresor de la salida de glucosa hepática quien es candidato para tratamiento con un secretagogo de insulina, y más bien instituye el tratamiento con una insulina de acción ultrarrápida en lugar de con un secretagogo. En una modalidad, el paciente está en necesidad de un control glicémico mejorado. En diversos aspectos de la modalidad, la necesidad del control glicémico mejorado se determina como el nivel HbA1c, PPG de 1 ó 2 horas, o tensión oxidativa.

En otras modalidades, un sujeto con diabetes tipo 2, se puede beneficiar de tratamiento con un secretagogo de insulina, aunque dichos agentes orales estén contraindicados o no sean tolerados, y se utiliza más bien la insulina de acción ultrarrápida. En otras modalidades, el paciente necesita la reducción del riesgo de hipoglicemia o ganancia de peso.

Insulina de acción ultrarrápida y sensibilizadores de insulina Los sensibilizadores de insulina, tal como pioglitazona y las otras TZDs, mejoran la utilización de insulina en diversos tejidos, reduciendo de esta forma la resistencia a insulina y conduciendo a una reducción en los niveles de insulina en la circulación. El tratamiento con TZDs, da como resultado disminuciones notables en FBG. El tratamiento con insulina de acción ultrarrápida prandial, conduce a una reducción en FBG. Esto es a pesar del hecho de que no existe una actividad directa de eliminación de glucosa, debido a la insulina de acción ultrarrápida prandial durante los períodos de ayuno. El impacto de las preparaciones de insulina de acción ultrarrápida en los niveles de glucosa en la sangres en ayuno, fue inesperado y sugiere que pueden reducir la resistencia a insulina o actuar como un sensibilizador de insulina. En forma interesante, el pico de concentración de insulina rápida obtenido con la acción ultrarrápida potencia la actividad subsecuente de insulina. Esto es particularmente notable en diabéticos tipo 2, en el cuadro de tiempo inmediatamente después de la administración, sin embargo el efecto puede permanecer más tiempo. Por lo tanto el tratamiento con una insulina de acción ultrarrápida prandial, tiene efectos similares a los sensibilizadores de insulina.

Por consiguiente, en algunas modalidades, los pacientes son seleccionados para un tratamiento que comprende una insulina de acción ultrarrápida sobre las bases de tener un alto grado de resistencia a insulina. En otras modalidades, los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con un sensibilizador de insulina, tal como un TZD, pero tienen sensibilidad al fármaco o están contraindicados de otra forma, son tratados con una insulina de acción ultrarrápida en lugar del fármaco. Por ejemplo, las TZDs pueden estar contraindicadas en mujeres con osteoporosis.

Los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con una insulina de acción ultrarrápida prandial de acuerdo con diversas modalidades, incluyen los que obtienen un control glicémico inadecuado con un sensibilizador de insulina, y de otra forma pueden tener un secretagogo de insulina agregado a su régimen de tratamiento, o los que obtienen un control glicémico inadecuado con una combinación de un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina. Los subconjuntos de estos grupos incluyen quienes además tienen fobia a las agujas o de otra forma pueden querer evitar las inyecciones, y quienes además son obesos, tienen sobre peso, o desean de otra manera evitar o minimizar la ganancia de peso o necesitan perder peso. Además, los niveles de insulina elevados están asociados en gran parte con el surgimiento de cáncer de mama. Por lo tanto las personas con un riesgo elevado de cáncer de mama, se pueden beneficiar particularmente de la disminución de la resistencia a insulina. En una modalidad la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP. En otra modalidad, la administración de la insulina de acción ultrarrápida es mediante inhalación en los pulmones.

Insulina ultrarrápida prandial versus insulina basal Cuando el tratamiento con dos medicamentos orales no proporciona un control glicémico adecuado, el estándar de cuidados ofrece vías para el uso de insulina basal o el uso de un tercer medicamento oral. La elección de agregar un tercer medicamento oral en lugar de agregar insulina, con frecuencia está influenciado por la resistencia a aceptar inyecciones diarias, incluso en la ausencia de una fobia declarada a las agujas, el riesgo de hipoglicemia, y la probabilidad de ganar peso. Por lo tanto, las modalidades de la presente invención, proporciona un tratamiento sucesor para una terapia oral de combinación, que incluye insulina, pero está libre de agujas y minimiza o elimina la ganancia de peso. La insulina inhalable EXUBERA®, debido a sus cinéticas tipo insulina suministrada en forma subcutánea, no se puede esperar que confiera los mismos beneficios de una preparación de insulina de acción ultrarrápida. Este uso muestra que la insulina ultrarrápida prandial ofrece una alternativa única al uso temprano general de insulina basal, y que ofrece una ventaja particular a las poblaciones de pacientes en las cuales el uso de agujas, el riesgo de hipoglicemia, o el prospecto de ganancia de peso, son particularmente problemáticos.

Los pacientes qué se pueden beneficiar de tratamiento de acuerdo con diversas modalidades aquí descritas, incluyen los que obtienen un control glicémico inadecuado, con supresores orales de la salida de glucosa hepática, y de otra forma pueden tener un secretagogo de insulina agregado a su régimen de tratamiento, o quienes obtienen un control glicémico inadecuado con una combinación de un supresor oral de la salida de glucosa hepática y un secretagogo de insulina. Los subconjuntos de estos grupos incluyen aquellos que además tienen fobia a las agujas o por otras razones desean evitar las inyecciones, y los que además son obesos, tienen sobrepeso, o por otras razones desean evitar la ganancia de peso o necesitan perder peso.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se llevaron a cabo experimentos para identificar el efecto de una insulina de acción ultrarrápida, específicamente una formulación para inhalación que comprende insulina-FDKP, cuando se comparan con la insulina lispro administrada en forma subcutánea (lispro, HUMALOG®, Eli Lilly & Co.) y una insulina humana recombinante inhalada (EXUBERA®, Pfizer Inc.) en la producción de glucosa endógena después del estímulo de un alimento, y durante un procedimiento de fijación de glucosa euglicémica en sujetos con diabetes tipo 2. La formulación insulina-FDKP se administra a los sujetos mediante inhalación oral utilizando un inhalador de polvo seco EDTONE (MannKind Corp.).

Al término del estímulo del alimento, se analizaron los datos con respecto al plan de análisis estadístico. Se encontró la exposición de insulina total como de aproximadamente 40% mayor después de la administración de 12 U de lispro, que después de ya sea 45 U de insulina-FDKP (TI) o 4 mg de EXUBERA®. Por lo tanto, se re-diseño el estudio, y los sujetos no procedieron a la parte de fijación de glucosa euglicémica del estudio bajo el protocolo y tratamientos originales (4 mg EXUBERA®, 45 U TI y 12 U de lispro). El estudio fue enmendado (A1) y se incluyeron 12 sujetos (10 fueron re-inscritos del primer estímulo con alimentos) y únicamente dos tratamientos, los cuales fueron 10 U de lispro y 60 y 90 U de TI. Las dosis fueron seleccionadas con base en la biodisponibilidad relativa observada después del primer estímulo de alimento (OP), en donde, bajo una suposición de cinéticas lineales, 10 U de lispro y 60 U de TI puede dar como resultado una exposición similar. El grupo de dosis de 90 U, se incluyó para evaluar el efecto del grupo de dosis más alta de TI estudiado en pruebas de Fase 3. Seis de los 12 sujetos recibieron 60 U de TI y los otros 6 sujetos recibieron 90 U TI. Los 12 sujetos recibieron 10 U de lispro en una forma cruzada.

Los métodos y resultados que se encuentran a continuación se describen en términos del Protocolo Original (OP), que incluye el estímulo de alimento en 18 sujetos con tres tratamientos (EXUBERA , lispro y TI) y la Enmienda 1 (A1), la cual incluye 12 sujetos tratados únicamente con TI y lispro.

Los sujetos con diabetes tipo 2 tratados con insulina participaron en este estudio. Los sujetos fueron clasificados y evaluados antes, durante y después de los experimentos y sus datos fueron analizados como se describe a continuación. Los sujetos fueron seleccionados con base en su criterio de inclusión clave, incluyendo, hombres y mujeres, que tienen = 18 y = 70 años de edad con diagnósticos clínicos de diabetes melitus tipo 2 durante = 12 meses. Los sujetos seleccionados para el estudio, también tuvieron un régimen anti-diabético estable con insulina durante los 3 meses previos; HbA1c = 8.5%; índice de Masa Corporal (BMI) entre < 34 kg/m2 y > 25 kg/m2; creatinina en orina < 100 ng/mL; PFTs de FEV1 = 70% de valor anticipado, capacidad de difusión de CO en respiración simple (DLco no corregido) = 70% de lo anticipado. Los sujetos también habían sido tratados con un medicamento anti-diabético oral los 3 meses previos; un requerimiento de insulina diaria total de = 1.2 lU/kg peso corporal. Los criterios para exclusión del estudio también incluyeron control de diabetes inestable y/o evidencia de severas complicaciones de diabetes (por ejemplo, neuropatía autónoma); creatinina en suero > 1.8 mg/dL en sujetos mujeres > 2.0 mg/dL en sujetos hombres. Se confirmó otra enfermedad pulmonar clínicamente importante, mediante historial documentado o pruebas de función pulmonar.

De acuerdo con OP, el estudio se planeó como un estudio cruzado de 3 vías, de etiqueta abierta, aleatorizado. Las visitas comprendieron una visita de clasificación inicial, 3 visitas de tratamiento en secuencias para la prueba de estímulo del alimento seguido de un período de recuperación de pérdida de sangre de 8 semanas mínimo (hasta un máximo de 12 semanas, y una visita de seguridad interim, 3 visitas secuenciales para el procedimiento de fijación de glucosa y 1 visita de cierre final. En este análisis, todos los pacientes habían completado al menos las visitas de estímulo de alimentos y únicamente se habían utilizado esos datos. La visita(s) de clasificación (V1) ocurrió de 1 a 21 días antes de la primera visita de tratamiento (V2) con 7 a 21 días de transcurso entre las visitas-tratamiento (V2, V3, y V4) para la prueba de estímulo de alimentos. Transcurrieron un mínimo de 8 semanas entre V4 y la siguiente visita de tratamiento, (V6). Se programó una visita de seguridad adicional (V5) de 1 a 3 días antes del primero de los 3 procedimientos de fijación de glucosa (V6). El procedimiento de fijación de glucosa ocurrió en las 3 visitas, las Visitas V6, V7, y V8, transcurriendo 7 a 21 días entre las visitas. La visita final (V9) ocurrió 2 a 10 días después de V8, para evaluar la revisión física tal como peso corporal y altura.

De acuerdo con A1, el estudio se planeó como un estudio cruzado, de 2 vías, de etiqueta abierta, aleatorizado. Las visitas comprendieron una visita de clasificación inicial, 2 visitas de tratamiento secuenciales para la prueba de estímulo de alimento seguido de un período de recuperación de pérdida de sangre de 4 semanas mínimo (hasta un máximo de 12 semanas), una visita de seguridad interim, 2 visitas secuenciales para el procedimiento de fijación de glucosa, y una visita de cierre final. La visita(s) de clasificación (V1) ocurrió 1 a 21 días antes de la primera visita de tratamiento (V2) transcurriendo 7 a 21 días entre las visitas-tratamiento (V2 y V3) para la prueba de estímulo de alimentos. Transcurrieron un mínimo de 4 semanas entre V3 y la siguiente visita de tratamiento, (V5). Se programó una visita de seguridad adicional (V4) 1 a 3 días antes del primero de los 3 procedimientos de fijación de glucosa (V5). El procedimiento de fijación de glucosa ocurrió en 2 visitas, las Visitas V5 y V7, transcurriendo 7 a 21 días entre las visitas. La visita final (V8) ocurrió 2 a 10 días después de V7, para evaluar la revisión física tal como peso corporal y altura.

Cada visita de tratamiento durante el estímulo con alimentos, hospitalizó a los sujetos en la unidad clínica la noche anterior al inicio del tratamiento. En la primera visita de tratamiento (V2) para la prueba de estímulo de alimento, los sujetos fueron asignados en forma aleatoria a un orden de tratamiento para insulina-FDKP, insulina Lispro o EXUBERA® (OP) e insulina-FDKP y lispro (A1) con base en un diseño cruzado. Cada sujeto siguió el mismo orden de aleatorización para los procedimientos de fijación de glucosa que para las pruebas de estímulo de alimentos.

Durante el estudio, se tomaron extracciones de sangre periódica para la determinación de parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos y de seguridad, comenzando las 12 horas previas a la generación de los regímenes de tratamiento y estímulo de alimentos, y posteriormente durante un período de 8 horas. Las pruebas de clasificación y las 3 pruebas de estímulo de alimento requirieron en combinación un total de 409.5 ml_ de sangre para análisis y evaluación de los tratamientos (OP) y 279 ml_ de sangre para A1. Las visitas del procedimiento de fijación de glucosa, visita final y la visita de seguridad interim requirieron un total de 514.2 mL de sangre (OP) y 365 mL de sangre para el análisis A1 y evaluación de los tratamientos. El volumen de sangre total necesario para los estudios A1, fue de 644 mL por sujeto. Se administró infusión de glucosa-D2 radioetiquetada a los sujetos 12 horas antes de la generación del tratamiento de insulina y de estímulo de alimentos.

Prueba de Estímulo de Alimento: Se utilizó BOOST PLUS® (12 fl. oz.) que consiste en 67.5 g de carbohidrato, 21 g de proteína, 21 g de grasa, 540 kcal de contenido de energía para la prueba de estímulo de alimentos. El BOOST PLUS® se enriqueció con U-13C-glucosa para determinar la cantidad de glucosa absorbida. Se utilizó una infusión continua enriquecida en forma concurrente de 6,6-2H2 glucosa para evaluar la producción de glucosa endógena EGP. Las muestras para EGP en ayuno (f-EGP) ocurrieron antes del inicio de una infusión de insulina lispro intravenosa, es decir, el final de un período de 7 horas de infusión enriquecida de 6,6-2H2 glucosa bajo OP. A1 , la infusión de insulina continua se llevó a cabo utilizando ya sea insulina lispro (para sujetos tratados con TI) o insulina humana regular (para sujetos tratados con lispro). Las concentraciones de glucosa en sangre de línea de base de 90 mg/dL (OP) y 110 mg/dL (A1), fueron establecidas y mantenidas para infusión variable de insulina y 20% de glucosa enriquecida con 6,6-2H2 glucosa durante un período de al menos 5 horas antes de la dosificación con insulina-FDKP, insulina lispro, o EXUBERA® (OP) o insulina-FDKP y lispro bajo A1. El rango de infusión de insulina lispro (OP) y el rango de infusión de lispro o RHI (A1), se fijo en el nivel de 90 minutos más bajo posible antes de la dosis de tratamiento. Después de la dosis, se mantuvieron las concentraciones de glucosa en sangre debajo de 90 mg/dL (OP) y 75 mg/dL (A1) mediante una infusión de glucosa.

La dosificación con los tratamientos de prueba se llevó a cabo con la administración de una dosis de 45 U de Insulina-FDKP, 12 U de insulina lispro subcutánea, o 4 mg de insulina humana recombinante (EXUBERA®) administradas mediante inhalación oral en el punto de tiempo 0 (OP), o 10 U de lispro subcutánea y 60 ó 90 U TI (A1) inmediatamente antes de la ingestión de BOOST PLUS®. Bajo OP, la dosis de insulina lispro se seleccionó con base en la información obtenida de la etiqueta de regulación. La dosis seleccionada para EXUBERA® fue obtenida por medio de un cálculo de soporte de la información de la dosis más comúnmente utilizada presentada al Comité de Consejo FDA (Advisory Committee FDA) en el Documento de la Reunión Informativa de EXUBERA®. La dosis de insulina-FDKP se derivó de los resultados en los estudios clínicos fase 2 y 3 completados llevados a cabo por MannKind Corporation, el cesionario de la solicitud. De acuerdo con A1 , las dosis se calcularon con base en la exposición a insulina observada bajo OP. Se midieron las concentraciones de glucosa en la sangre en intervalos regulares de las muestras de sangre en vena arterializadas. La cantidad de glucosa absorbida en forma oral se estimó mediante determinación de U-13C-glucosá. EGP se determina a través de la medida de 6,6-2H2 glucosa aplicando los cálculos modificados del estado no constante (R. Hovorka, H. Jayatillake, E. Rogatsky, V. Tomuta, T. Hovorka, y D. T. Stein. Cálculo de flujo de glucose durante la prueba de tolerancia alimentos: Nuevo método de computación. Am. J. Physiol Endocrinol. Metab 293 (2):E610-E619, 2007)! Se midieron las concentraciones de C-péptido pre y post-dosis para evaluar la secreción de insulina endógena. Además, también se determinaron las concentraciones de glucagon y de ácido graso libre.

Procedimiento de fijación de glucosa: Se utilizó una infusión continua enriquecida de 6,6-2H2 para evaluar EGP. Las muestras de sangre para determinar EGP en ayuno (f-EGP) se tomaron antes del inicio de una infusión de insulina intravenosa, es decir, al final de un período de infusión enriquecida de 6,6-2H2 glucosa de 7 horas en los sujetos. Las concentraciones de glucosa en sangre de línea de base de 90 mg/dL (OP) y 110 mg/dL (A1), se establecieron y mantuvieron mediante infusión variable de insulina y 20% de glucosa enriquecida con 6,6-2H2 glucosa por medio de un dispositivo Biostator durante un período de al menos 4 horas antes de la dosificación con insulina-FDKP, insulina lispro, o EXUBERA® (OP) y ya sea lispro o TI bajo A1.

La dosificación con los tratamientos de prueba se llevó a cabo administrando una dosis de 45 U de Insulina-FDKP, 12 U de Insulina Lispro, o 4 mg de insulina humana recombinánte (EXUBERA®) bajo OP, y lispro ó 60 ó 90 U de TI (A1) en el mismo orden que para la prueba de estímulo de alimentos para cada sujeto individual. Se determinó EGP para cada sujeto midiendo 6,6-2H2 glucosa en las muestras de sangre y aplicando los cálculos modificados descritos por Hovorka y asociados, (ibid) para el estado no constante. Se midieron las concentraciones de C-péptido en suero pre y post-dosis, para evaluar la secreción de insulina endógena. Además, se determinaron en intervalos regulares las concentraciones de glucagon y ácido graso libre. Todos los sujetos regresaron a sus regímenes de tratamiento anti-diabético previos al final de cada visita de tratamiento.

Los resultados de la parte OP del estudio se presentan en las figuras 3 a 6. La figura 3 es una representación gráfica de los datos trazados de los valores de muestras de sangre obtenidos de pacientes en este estudio. En particular, la figura 3 muestra concentraciones de glucosa en sangre medidas en diversos tiempos después del estímulo de alimentos en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro (1), EXUBERA® (2) y una formulación de insulina que comprende dicetopiperazina de fumarilo (insulina-FDKP, TI, 3) en la generación del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos de cada curva de tratamiento, representan el valor promedio de todas las muestras analizadas en el estudio. La gráfica también muestra las infusiones de glucosa exógena administradas a los pacientes según sea necesario durante los experimentos, pera mantener los niveles euglicémicos (permanecer arriba de 90 mg/dl de glucosa en sangre) después de la administración de cada uno de los tratamientos y se representaron en las gráficas como 2a, y 3a, respectivamente para insulina lispro, EXUBERA® y insulina-FDKP. Tal como se observa en la figura 3, los niveles de glucosa difieren en los tres tratamientos. Es evidente a partir de los datos, que los sujetos tratados con insulina lispro fueron sobredosif icados debido a la necesidad de proporcionar a los mismos infusiones de glucosa repetidas para permanecer arriba de 90 mg/dL. La gráfica también muestra que los sujetos tratados con insulina-FDKP tienen niveles de glucosa reducidos en forma mucho más temprana que los otros tratamientos, con algunos sujetos bajo este tratamiento requiriendo infusiones de glucosa para permanecer arriba de 90 mg/dL en las etapas tempranas del estudio. Sin embargo, los sujetos tratados con insulina-FDKP no requirieron infusión de glucosa adicional hasta aproximadamente 6 horas después de la generación del tratamiento, lo cual indica que este tratamiento fue efectivo en mantener el control glicémico durante un período de tiempo prolongado. Los datos también muestran que la concentración de glucosa se controló en todos los sujetos, en todos los tratamientos, sin embargo, en sujetos tratados con insulina-FDKP, el control de glucosa ocurrió en forma más efectiva desde el inicio hasta aproximadamente 120 minutos después del tratamiento.

Se necesitaron infusiones de glucosa mínimas (después de la fase inicial) hasta después de seis horas de la administración de insulina-FDKP (cuando la demanda de glucosa probablemente es transmitida por la infusión de insulina de línea de base) en comparación con sujetos tratados con EXUBERA® y lispro, quienes fueron infusionados con glucosa en aproximadamente 4 y 3 horas, respectivamente, posttratamiento. Los datos indican que los pacientes tratados con lispro y EXUBERA®, pueden haber alcanzado niveles hipoglicémicos post-dosis, si no se infusionó glucosa. Por lo tanto, la insulina-FDKP puede tener la capacidad de mantener la glucosa en sangre arriba de los niveles hipoglicémicos en forma más eficaz que los otros tratamientos durante un período de tiempo más largo.

La figura 4, es una gráfica de datos obtenidos de los pacientes en el estudio descrito anteriormente, que muestra el rango de absorción de glucosa durante un período de tiempo después de un alimento, en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y una formulación de insulina-FDKP, inmediatamente antes del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos de cada curva de tratamiento, representan el valor promedio para todas las muestras analizadas en los experimentos. Los datos en la figura 4 muestran que los sujetos tratados con los tres tratamientos, todos exhibieron patrones similares para el rango de absorción de glucosa del alimento ingerido. Posteriormente, los datos indican que el tratamiento no alteró el rango de absorción de glucosa en los sujetos tratados del alimento.

La figura 5 es una gráfica de datos obtenida de experimentos en los cuales se determinó la producción de glucosa endógena después de un alimento, en pacientes con diabetes tipo 2, quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y una formulación de insulina-FDKP en la generación del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos en cada curva de tratamiento, representan el valor promedio de todas las muestras analizadas en los experimentos. Las curvas de datos de los tres tratamientos muestran que los tres tratamientos fueron efectivos para inhibir la producción de glucosa endógena en los sujetos tratados en un grado similar, lo que sugiere un máximo fisiológico para este efecto. En forma notable, los sujetos tratados con insulina-FDKP exhibieron una inhibición pico de producción de glucosa endógena en un tiempo mucho más rápido o temprano (en aproximadamente 40 minutos) después de tratamiento, en comparación con insulina lispro (en aproximadamente 80 minutos) y EXUBERA® (en aproximadamente 125 minutos).

La figura 6, es una gráfica de datos obtenida de experimentos que monitorearon el rango de desaparición de glucosa durante un período en sujetos con diabetes tipo 2, quienes fueron tratados con insulina lispro, EXUBERA® y una formulación de insulina-FDKP en la generación del alimento, tal como se describió anteriormente. Los puntos de tiempo en los trazos de datos para cada curva de tratamiento representan el valor promedio de todas las muestras analizadas en los experimentos. Además, se estandarizó el rango de desaparición de glucosa tomando en cuenta el peso corporal de cada sujeto, dividiendo el rango de desaparición de glucosa entre el peso corporal del sujeto. Los datos muestran que el rango de desaparición o utilización de glucosa de los sujetos, fue diferente en todos los tratamientos. En forma notable, el rango de desaparición de glucosa para insulina-FDKP fue evidentemente mucho más rápido que para insulina lispro o EXUBERA®. Fue substancial en la primera medida después de la dosificación, aproximadamente 10 minutos después de la dosificación, mientras que el rango de desaparición de glucosa para los demás, no se salió en forma significativa de la línea de base hasta aproximadamente 30 minutos. El rango de desaparición de glucosa para insulina-FDKP se elevó en aproximadamente 40 minutos después de la dosificación, en forma mucho más temprana en comparación con insulina lispro (en aproximadamente 120 minutos) y EXUBERA® (en aproximadamente 150 minutos).

El estudio también indicó que las medidas de C-pépt¡do (datos no mostrados) muestran claramente que se retrasó en el grupo TI un incremento en las concentraciones de C-péptido cuando se comparan con lispro y EXUBERA®. Este incremento tardío en C-péptido (y la producción de insulina endógena) está relacionado con la capacidad de cada una de las insulinas exógenas de controlar la glucosa absorbida del alimento, y parece estar relacionado con la forma de los perfiles de insulina para cada grupo de tratamiento. La elevación lenta en las concentraciones de insulina después de EXUBERA y lispro (tmax medio de 113 y 75 minutos, respectivamente, versus tmax de 20 minutos en el grupo TI, da como resultado una capacidad disminuida para controlar en forma temprana la glucosa después del alimento, y por consiguiente, en un incremento más temprano en la respuesta de insulina endógena del paciente. El retraso de la producción de insulina endógena en el grupo TI, sin embargo, indica un mejor control de glucosa en la sangre en forma temprana en el estudio, cuando las concentraciones de TI son altas.

En resumen, los datos del estudio indican que la insulina-FDKP fue un tratamiento marcada y sorprendentemente más eficaz en pacientes con diabetes tipo 2, que los tratamientos existentes, es decir, insulina lispro y EXUBERA®, y que el tratamiento con insulina-FDKP fue más rápido para inhibir la producción de glucosa endógena y más rápido en inducir el rango de desaparición o utilización de glucosa. Es sorprendente que EXUBERA®, es mucho más lento en estos parámetros incluso que la insulina lispro, con la cual por otra parte es cinéticamente similar. Esto enfatiza en forma adicional la no equivalencia de estas dos preparaciones de insulina inhalables (es decir, insulina-FDKP y EXUBERA®) ya evidentes de sus diferentes cinéticas.

Los resultados de la parte A1 del estudio se presentan en las figuras 7 a 11. La figura 7 es una representación de datos gráfica trazada a partir de los valores de muestra de sangre obtenidos de sujetos en este estudio. En particular, la figura 7 muestra los perfiles promedio de concentración de insulina-tiempo para los tres tratamientos. Se muestran las concentraciones de insulina total (la suma de concentraciones de insulina y Iispro humano regular en cada punto de tiempo), ya que toda la insulina en el sistema está asociada con una respuesta provocada. Después de una administración tanto de 60 como 90 U de insulina-FDKP, las concentraciones de insulina pico observadas son mucho mayores (196 y 216 pU/mL después de TI versus 83 pU/mL después de Iispro) y ocurren en forma mucho más temprana (tmax medio de 15 y 17.5 minutos después de TI versus 60 minutos después de Iispro) cuando se comparan con las concentraciones de insulina pico después de tratamiento con Iispro. Sin embargo, la exposición promedio fue muy similar entre los tres grupos, con una AUC de insulina total de 24,384, 18,616 y 19,575 pU/mL para los dos grupos de dosis TI y Iispro, respectivamente.

La figura 8, muestra concentraciones de glucosa sanguínea medidas en diversos tiempos después del estímulo de alimentos en pacientes con diabetes tipo 2, quienes fueron tratados ya sea con 60 ó 90 U de una formulación de insulina que comprende dicetopiperaziha de fumarilo (insulina-FDKP, 2, 3), e insulina Iispro (1) en la generación del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos de cada curva de tratamiento, representan el valor promedio para todas las muestras analizadas en el estudio. La gráfica también muestra las infusiones de glucosa exógenas administrada a los pacientes según es necesario durante los experimentos, para mantener los niveles euglicémicos (para permanecer arriba de 75 mg/dL de glucosa en la sangre), después de la administración de cada uno de los tratamientos y representados en la gráfica como 1a, 2a y 3a, respectivamente para 60 y 90 U de insulina-FDKP, e insulina Iispro, respectivamente. Tal como se aprecia en la figura 7, las formas de perfil de glucosa difieren los tres tratamientos, sin embargo, los niveles de glucosa máxima son muy similares, y la glucosa fue controlada en los tres tratamientos. La gráfica también muestra que los sujetos tratados con cualquier dosis de insulina-FDKP, tuvieron niveles de glucosa reducidos en forma mucho más temprana que después de la administración de Iispro, con un control de glucosa más eficaz ocurriendo en los primeros 120 a 180 minutos posteriores a la dosis. Los sujetos tratados tanto con 90 U de insulina-FDKP como Iispro requieren ciertas infusiones de glucosa adicionales para mantener la glucosa en la sangre en o arriba de 75 mg/dL. Después de 90 U de TI, algunos sujetos requirieron infusiones de glucosa adicionales en el período post-dosis más temprano, y después de Jispro, estas infusiones fueron necesarias en el período posterior. Este fenómeno puede deberse al rápido rango de despeje de glucosa observado en los pacientes tratados con 90 U de insulina-FDKP. Se necesitaron mínimas infusiones de glucosa (después de la fase inicial) hasta el final del estudio después de la administración de insulina-FDKP (cuando la demanda de glucosa es transmitida probablemente debido a la infusión de insulina de línea de base) en comparación con sujetos tratados con lispro, quienes fueron infusionados con glucosa entre 5 y 8 horas post-tratamiento. Este resultado indica una presencia y actividad de insulina elevada después del tratamiento con lispro, en una estructura de tiempo que va más allá de la absorción de glucosa esperada después de un alimento. Además, es evidente que el grupo de 90 U de insulina-FDKP controló los niveles de glucosa en sangre en forma más eficiente que el grupo tratado con una dosis de 60 U de insulina-FDKP, dando como resultado niveles de glucosa en sangre inferiores en el período de tiempo de 0 a 180 minutos. Debido al mejor control, se secretó menos insulina endógena en los pacientes que recibieron una dosis de 90 U de insulina-FDKP, y por lo tanto la insulina endógena contribuyó a una pequeña parte del perfil de insulina total de los individuos en este grupo. Además, los datos indican que más insulina endógena contribuyó al perfil de insulina total del grupo tratado con una dosis de 60 U de insulina-FDKP, haciendo los perfilés de insulina promedio similares a los dos grupos probados.

La figura 9, es una gráfica de datos obtenida de los pacientes en el estudio descrito anteriormente, que muestra el rango de absorción de glucosa durante un período de tiempo después de un alimento en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con 10 U de insulina lispro, y 60 y 90 U de una formulación de insulina-FDKP inmediatamente antes del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos de cada curva de tiempo, representan el valor promedio de todas las muestras analizadas en los experimentos. Los datos en la figura 9 muestran que los sujetos tratados con los tres tratamientos exhibieron todos un patrón similar del rango de absorción de glucosa del alimento tomado. Por consiguiente, los datos indican que el tratamiento no alteró el rango de absorción de glucosa en los sujetos tratados de un alimento.

La figura 10, es una gráfica de datos obtenida de experimentos en los cuales se determinó la producción de glucosa endógena después de un alimento, en pacientes con diabetes tipo 2 quienes fueron tratados con 10 U de insulina lispro y ya sea 60 o 90 U de una formulación de insulina-FDKP en la generación del alimento. Los puntos de tiempo en los trazos de datos en cada curva de tratamiento, representan el valor promedio de todas las muestras analizadas en los experimentos. Dos sujetos tratados con 90 U de insulina-FDKP fueron excluidos de los análisis debido a la dificultad de interpretar los resultados modelados. Las curvas de datos para los tres tratamientos, muestran que los tres tratamientos fueron efectivos para inhibir la producción de glucosa endógena en los sujetos tratados, en un grado similar entre los tratamientos con 60 U de insulina-FDKP y 10 U de lispro. Los datos también indican el tratamiento con 90 U de insulina-FDKP tiene un efecto mayor y más rápido para inhibir la producción de glucosa endógena. En forma notable los sujetos tratados con insulina-FDKP, exhibieron una inhibición pico de la producción de glucosa endógena en un tiempo mucho más rápido o temprano (en aproximadamente 40 y 60 minutos para los dos tratamientos) después de la dosificación, que la insulina lispro (en aproximadamente 100 minutos).

La figura 1, es una gráfica de datos obtenida de experimentos que monitorearon el rango de desaparición de glucosa durante un período de tiempo en los sujetos con diabetes tipo 2, quienes fueron tratados con 10 U de insulina lispro y ya sea 60 o 90 U de una formulación insulina-FDKP en la generación del alimento, tal como se describió anteriormente. Los puntos de tiempo en los trazos de datos para cada curva de tratamiento, representan el valor promedio para todas las muestras analizadas en los experimentos. Además, el rango de desaparición de glucosa fue estandarizado para tomar en cuenta el peso corporal de cada paciente, dividiendo el rango de desaparición de glucosa entre el peso corporal del sujeto. Los datos muestran que el rango de desaparición o utilización de glucosa para los sujetos, fue diferente para todos los tratamientos. En forma notable, el rango de desaparición de glucosa para los grupos de dosis tanto de 60 U como de 90 U de insulina-FDKP, fue evidente en forma mucho más temprana que para la insulina lispro. El rango de desaparición de glucosa de los grupos tratados con insulina-FDKP fue substancial en la primera medida después de la dosificación, aproximadamente 5 minutos posterior a la dosificación y se elevó en aproximadamente 30 a 50 minutos después de la dosificación, y en forma mucho más temprana en comparación con insulina lispro (en aproximadamente 100 minutos).

En síntesis, los datos del estudio indican que la insulina-FDKP fue en forma marcada un tratamiento más eficaz en pacientes con diabetes tipo 2, que los tratamientos existentes, es decir, insulina lispro, ya que el tratamiento de insulina-FDKP fue más rápido en inhibir la producción de glucosa endógena y más rápido en inducir el rango de desaparición o utilización de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. El efecto de insulina-FDKP en EGP y la utilización de glucosa parecieron incrementar al incrementar la dosis.

EJEMPLO 2 Prueba Clínica Controlada, Aleatorizada, de Etiqueta Abierta, de Centro Múltiple, de Prospecto, que Compara la Eficacia y Seguridad en Sujetos con Diabetes Tipo 1 que Reciben Insulina Basal SC e Inhalación Prandial de Insulina- FDKP Versus Insulina Basal SC y Prandial Durante un Período de Tratamiento de 52 Semanas y un Seguimiento de 4 Semanas Esta fue una prueba clínica controlada, aleatorizada, de etiqueta abierta, centro múltiple, de múltiples países, de prospecto que compara el control glicémico en sujetos con diabetes tipo 1 que reciben insulina basal y polvo de inhalación insulina-FDKP (TI) prandial (grupo de polvo de inhalación TI) con sujetos que reciben insulina basal e insulina de acción rápida SC aspart (grupo de comparación). Este estudio incluyó una fase de tratamiento de 52 semanas y una fase de seguimiento de 4 semanas. Durante la fase de seguimiento de 4 semanas, se programaron las evaluaciones de función pulmonar y de laboratorio clínico selecto.

El estudio comenzó con la inscripción en la semana 3. Los sujetos recibieron una batería completa de evaluaciones de seguridad y elegibilidad, incluyendo HbAlc y glucosa en plasma en ayuno (FPG).

En la semana 1, los sujetos fueron aleatorizados a uno de los siguientes 2 tratamientos: Insulina basal + polvo de inhalación TI prandial Insulina basal + insulina de acción rápida SC prandial En la semana 1, los sujetos nuevamente completaron los tres primeros componentes del Cuestionario de Tratamiento de Insulina (ITQ) con el propósito de evaluar únicamente la confiabilidad de la prueba-reprueba). Después de completar el cuestionario, los sujetos aleatorizados al grupo de Polvo de Inhalación TI fueron capacitados en cuanto al inhalador EDTONE® utilizando TECHNOSPHERE®/polvo de inhalación de insulina (insulina-FDKP) ; los sujetos en el grupo de comparación fueron entrenados en el uso de las plumas NOVOLOG®; todos los sujetos fueron capacitados en la administración de LANTUS®. Además, todos los sujetos fueron entrenados para un medidor de monitoreo de glucosa en sangre (HBGM) proporcionado al comienzo de la prueba y en forma diaria, y recibieron educación en cuanto a diabetes. Se repitió cualquier capacitación en la semana 0, si era necesario.

Al comienzo de la fase de tratamiento, los sujetos tuvieron diversas visitas de titulación/evaluación de dosis para ajustar la terapia de insulina. Las visitas con titulación ocurrieron una vez a la semana durante las primeras 4 semanas. Durante las semanas de la 4 a la 10, hubieron tres "visitas" telefónicas (en la semana 6, semana 8 y semana 10) para titular la dosis, si era necesario. Sin embargo, se asignó la titulación de la dosis a lo largo de la prueba.

Todos los sujetos completaron un perfil de glucosa en sangre de 7 puntos en cualquiera de 3 días durante la semana inmediatamente precedente a cada visita de la semana 0 a la semana 52. Los 7 puntos de tiempo incluyeron muestras de antes de desayunar y 2 horas después de desayunar, antes de la comida de medio día y 2 horas después de la comida de medio día, antes de la comida de la tarde y 2 horas después de la comida de la tarde 7 y al momento de ir a dormir (7 puntos de tiempo en un día durante 3 días). Estos valores de glucosa en sangre (BG) fueron registrados en el diario HBGM, los cuales fueron recolectados en las visitas clínicas. Los diarios para las semanas de la 4 a la 10 (durante la titulación de la dosis) que fueron descritos por teléfono, fueron recolectados en las siguientes visitas al consultorio.

Se llevó a cabo una prueba de estímulo de alimento en la semana 4 (durante la titulación de la dosis), semana 26 y semana 52. Los tiempos de muestreo de sangre de la vena del estímulo de alimentos fueron: -30, 0, 30, 60, 90, 105, 120, 180, 240, 300, y 360 minutos. La glucosa en sangre (BG) también se midió utilizando medidores de glucosa HBGM para ayudar al investigador en las decisiones del tratamiento, y se obtuvieron valores a los -30, 0, 60 y 120 minutos durante el estímulo del alimento.

Los tratamientos para el control glicémico utilizados en la prueba, fueron los siguientes: polvo de inhalación insulina-FDKP prandial (TI), insulina aspart prandial e insulina glargina basal. Los sujetos asignados al grupo de Polvo de Inhalación TI (Polvo de Inhalación TI en combinación con terapia de insulina basal) recibieron insulina glargina basal se (LANTUS®) una vez al día (a la hora de ir a dormir) y Polvo de Inhalación TI inhalado 3 a 4 veces al día, inmediatamente antes de los alimentos principales o una botana, basada en las necesidades clínicas. El ajuste de la dosis del Polvo de Inhalación TI y la frecuencia de uso a más de 3 veces al día, fue a discreción del investigador. Los sujetos en el grupo de comparación recibieron una vez al día (al momento de ir a la cama) insulina glargina basal SC, e inyección SC de insulina de acción rápida (NOVOLOG®) 3 a 4 veces al día, inmediatamente antes de los alimentos principales (no después de 10 minutos antes de los alimentos) .

El objetivo principal de esta prueba, fue comparar la eficacia en 52 semanas de Polvo de Inhalación TI + insulina basal, versus insulina aspart + insulina basal, tal como se evaluó mediante el cambio de la línea de base en HbA1c (%). Se estudiaron un total de 565 sujetos en sitios en los Estados Unidos, Europa, Rusia y América Latina. Un total de 293 sujetos recibieron Polvo de Inhalación TI + insulina basal, y 272 sujetos recibieron insulina aspart + insulina basal.

El punto extremo de la eficacia primaria se evaluó utilizando análisis ANCOVA y de Modelo Mezclado con Medidas Repetidas (MMRM) especificados previamente. Debido a las caídas desproporcionadas entre el tratamiento con Polvo de Inhalación TI + insulina basal y el tratamiento de insulina aspart + insulina basal, se violó la suposición de la falta total en la aleatorización para el modelo ANCOVA. Por lo tanto, se utilizó MMRM como una confirmación secundaria. El Polvo de Inhalación TI cumplió con el punto extremo primario de no inferioridad en el modelo MRM, aunque no en el modelo ANCOVA. El cambio promedio de la línea de base durante 52 semanas, fue comparable en ambos grupos de tratamiento, con una diferencia de tratamiento de Mínimos Cuadrados de -0.25% a favor de la insulina aspart. Con base en los resultados de ambos modelos, no hubo una diferencia clínicamente significativa entre los grupos de tratamiento en el cambio promedio de la línea de base en HbA1c. De hecho, un porcentaje comparable de los sujetos alcanzó niveles objetivo HbA1c en los dos grupos de tratamiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de sujetos cuyo nivel HbA1c disminuyó a <8.0% (50.99% para el grupo de Polvo Inhalación TI, 56.16% para el grupo de comparación); =7.0% (16.34%, grupo de Polvo de Inhalación TI; 15.98%, grupo de comparación); y <6.5% (7.43%, grupo de Polvo de Inhalación TI; 7.31%, grupo de comparación).

La reducción en HbA1c, fue comparable entre grupos y se mantuvo durante 52 semanas. Los sujetos en la ramificación TI, cayeron a 8.21 (SD 1.15) % en la semana 14 de una línea de base de 8.41 (SD 0.92) %; la reducción se mantuvo en la semana 52 (8.20 [SD 1.22] %). Los sujetos en la ramificación de insulina aspart, cayeron a 8.07 (SD 1.09) % en la semana 14 de una línea de base de 8.48 (SD 0.97) %; la reducción se mantuvo en la semana 52 (7.99 [SD 1.07] %).

Cuando el análisis del cambio de la línea de base en HbAlc se corrigió para los últimos 3 meses de exposición de insulina glargina en un modelo ANCOVA, no se encontró algún efecto debido a la exposición a glargina.

Durante el período de tratamiento de 52 semanas, disminuyeron en forma significativa los niveles de glucosa en plasma en ayuno (FPG) (p = 0.0012) en el grupo de Polvo de Inhalación TI en comparación con los niveles FPG en sujetos que utilizan insulina aspart, a pesar de los niveles de dosis similar de insulina basal en ambos grupos, tanto en los puntos de inicio como de finalización de la prueba. En el grupo de Polvo de Inhalación TI, el FPG promedio disminuyó 44.9 (SD 104.7) mg/dL de 187.6 (SD 85.1) mg/dL en la línea de base a 140.1 (SD 72.1 ) mg/dL al final del período de tratamiento, en comparación con un pequeño descenso de 23.4 (SD 103.1) mg/dL de 180.8 (SD 86.9) mg/dL en la línea de base a 161.3 (SD 68.2) mg/dL durante el mismo período en el grupo de comparación .

Un punto final de eficacia secundaria fue el porcentaje de sujetos con un nivel de glucosa en plasma postprandial de 2 horas (PPG) <140 mg/dL y <180 mg/dL después del estímulo de un alimento. Los sujetos con valores PPG de 2 horas en ambas categorías, fueron comparables en cada grupo de tratamiento en las semanas 26 y 52. Los valores absolutos para PPG Cmax en la Línea de Base y la semana 52, fueron los mismos en ambos grupos de tratamiento.

Los sujetos en el grupo de Polvo de Inhalación TI perdieron un promedio de 0.5 kg durante el período de tratamiento de 52 semanas en comparación con una ganancia promedio de 1.4 kg observada en el grupo de comparación. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa (p<0.0001) con una diferencia de tratamiento de -1.8 kg. El cambio promedio de la Línea de Base (semana 0) en el peso corporal no fue estadísticamente significativa para la ramificación TI (p = 0.1 102), aunque la ganancia de peso corporal promedio para la ramificación de insulina aspart, fu© significativa (p<0.0001).

En general, se lograron niveles comparables de HbA1c y niveles de glucosa en sangre postprandial en ambas ramificaciones de la prueba; sin embargo, los sujetos tratados con Polvo de Inhalación TI lo lograron dentro del contexto de neutralidad de peso y con un control más efectivo de la glucosa en sangre en ayuno.

El Polvo de Inhalación TI fue bien tolerado durante 52 semanas de tratamiento. El perfil de seguridad del polvo de inhalación TI fue similar al observado en pruebas más tempranas en el programa de desarrollo clínico del Polvo de Inhalación TI; no surgieron signos de seguridad durante el curso de la prueba. No se reportaron neoplasmas pulmonares. No hubo diférencia estadística entre el tratamiento de Polvo de Inhalación TI y la comparación con respecto al cambio de la línea de base en FEV, (volumen de expiración forzada en un segundo), FVC (capacidad vital forzada), y TLC (capacidad pulmonar total). Los eventos adversos más comunes en la prueba en los sujetos tratados con Polvo de Inhalación TI, fueron hipoglicemia de leve a moderada y tos temporal, leve, no productiva.

Se derivaron perfiles BG de siete puntos de HBGM; los datos recolectados en todos los puntos de tiempo especificado se presentan en la figura 12 para las poblaciones ITT y. PP, respectivamente. No se llevaron a cabo estadísticas inferenciales.

La figura 12 presenta el perfil BG de 7 puntos en la semana 52 para ambas ramificaciones del tratamiento. Los valores de línea de base-desayuno fueron inferiores en la ramificación TI, según lo esperado de los valores FPG de la semana 52: 139.1 (SD 72.6) mg/dL para la ramificación TI versus 49.5 (SD 80.2) mg/dL para la ramificación de aspart. De antes del desayuno a antes del almuerzo, los valores BG fueron inferiores en la ramificación TI. Sin embargo, de después del almuerzo a la hora de ir a dormir, los valores BG diarios promedio fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Se observaron resultados concordantes en la población PP (datos no mostrados). Hubo un incremento paralelo constante en BG de antes de la cena a la hora de ir a dormir en ambas ramificaciones de tratamiento, que probablemente fueron un resultado de la dosificación subóptima con insulina glargina. La dosificación a la hora de ir a dormir con insulina glargina, puede no proporcionar una cobertura total de 24 horas en todos los sujetos con diabetes tipo 1 (Barnett A. Salud Vascular y Manejo de Riesgo 2:59-67, 2006;) (LANTUS® se administró una vez al día por etiqueta). Aunque hubo una elevación en la glucosa en sangre de la línea de base subyacente en ambas ramificaciones del tratamiento tanto en la cena y a lo largo del día, el efecto es más pronunciado en la ramificación del tratamiento TI .

EJEMPLO 3 Prueba Clínica Controlada, Aleatorizada, de Etiqueta Abierta, de Centro Múltiple, de Prospecto que Compara la Eficacia y Seguridad en Sujetos Con T2 DM que reciben insulina basal SC e Inhalación Prandial de TI versus Terapia de Insulina Premezclada SC Durante un Periodo de Tratamiento de 52 semanas y un Seguimiento de 4 semanas Esta prueba comparó la eficacia tal como se expresa a través del cambio en HbA1c durante un período de 52 semanas de administración prandial de Polvo de Inhalación TI en combinación con terapia de insulina basal (grupo TI) versus una premezcla de insulina de acción intermedia y acción rápida (grupo de comparación) en sujetos con diabetes tipo 2 controlada en forma subóptima, tratados previamente con regímenes de insulinas se ± agentes anti-hiperglicémicos orales. La reducción en HbA1c fue comparable entre TI + insulina basal y la insulina premezclada. El porcentaje de quienes responden para un final de estudio de HbA1c <7.0%, fue comparable y no estadísticamente diferente entre TI + insulina basal y grupos de insulina premezclada. Se redujeron en forma significativa la glucosa en sangre en ayuno con el tratamiento con TI + insulina basal en comparación con la insulina premezclada (ver figura 13). Además, se redujeron tanto la glucosa en sangre en ayuno como las excursiones de glucosa para el grupo de TI + insulina basal entre el comienzo y el final de período de tratamiento (ver figura 14). Tal como se observa en el ejemplo 2, los niveles de glucosa en sangre de línea de base tendieron hacia arriba durante el curso del día para TI + insulina basal (ver figura 14).

EJEMPLO 4 Este estudio fue una prueba de etiqueta abierta, de 24 semanas, fase 3 diseñada para evaluar la eficacia y seguridad de TECH NOSPH ERE® prandial/lnsulina (¡nsulina-FDKP, TI) sola o en combinación con metforminaa versus metforminaa y un secretagogo, un estándar normal del régimen de cuidados, en sujetos con diabetes melitus tipo 2 controlados en forma subóptima en combinación de metforminaa y secretagogo. Las figuras 15 y 16 ilustran el diseño de prueba del estudio clínico y las demografías de pacientes de línea de base inscritos en el estudio. Los sujetos fueron aleatorizados 1:1:1 a uno de 3 grupos de tratamiento y recibieron tratamiento anti-diabético con base en su grupo de aleatorizacion durante las primeras 12 semanas; las 12 semanas subsecuentes de la prueba fueron consideradas como un período de observación.

El diseño de la prueba fue inusual, ya que no hubo un período de corrida formal para titular los medicamentos del estudio. Los sujetos tuvieron un total únicamente de 12 semanas de tratamiento para titular a una dosis efectiva de medicamento de estudio antes de que se lleva a cabo una evaluación del punto final de eficacia primario. Los sujetos con un control subóptimo continuo después de 12 semanas de terapia, en cualesquiera de los 3 grupos de tratamiento, se les requirió cambiar ya sea a TI + metforminaa o interrumpir la participación en la prueba. La duración total de período de tratamiento fue de 24 semanas.

Esta no fue una prueba de tratamiento-para-objetivo y los investigadores no proporcionaron una meta de HbA1c o glucosa en plasma en ayuno (FPG) específica para tratarla. A los investigadores se les permitió titular TI a su juicio clínico con límites superiores especificados para glucosa en sangre preprandial, postprandial y a la hora de ir a dormir, pero sin un programa de dosis fijo. Aunque el protocolo permitió la titulación de hasta 90 U TI por alimento, el promedio por dosis de alimento de TI fue de -65 U en el punto final de la prueba, lo que sugiere que los investigadores pueden haber estado renuentes a titular hacia arriba.

En una comparación cabeza-a-cabeza de TI prandial sola o en combinación con metformina versus un régimen antihiperglicémico utilizado comúnmente, los tres grupos de tratamiento mostraron reducciones estadística y clínicamente significativas en los niveles HbA1c durante el curso del estudio. TI fue comparable con respecto a la reducción de HbA1c y FPG y significativamente más efectiva con respecto al control postprandial control - ambos en estímulos de comida formales y en perfiles de glucosa automonitoreados. Los sujetos tratados con TI prandial solo o en combinación con metformina durante 24 semanas tuvieron una pérdida de peso promedio. Las farmacocinéticas ultrarrápidas de TI pueden sincronizar los niveles de insulina con la elevación-post-alimento en glucosa en la sangre, evitando de esta forma la sobreinsulinizacion y la ganancia de peso concomitante.

TI solo o en combinación con metformina fue bien tolerado durante 24 semanas de tratamiento. Las figuras 17 a 28 ilustran los resultados del estudio. El perfil de seguridad de TI fue similar al observado en pruebas más tempranas en el programa de desarrollo clínico TI; no surgieron señales de seguridad en el curso de la prueba. Se observaron rangos muy bajos de hipoglicemia severa en todos los grupos de tratamiento sin el surgimiento de casos en pacientes tratados con TI sola o con hipoglicémicos orales y en el 2% de los pacientes cuando se combinaron TI y metformina. Incluso con dichas reducciones marcadas en HbA1c general, no se observaron incrementos en peso. La evaluación detallada de seguridad pulmonar incluyendo FEv1 y DLCO durante las 24 semanas del estudio, no mostró diferencia en la función pulmonar entre pacientes que inhalan TI y los que están en terapia oral sola.

TI + Metformina Para los sujetos que completaron la prueba, TI prandial + metformina, proporcionó una reducción promedio clínicamente significativa de la línea de base en HbA1c (-1.68 [1.0] %) después de 24 semanas de tratamiento, en comparación con la de un régimen anti-hiperglicémico estándar. Sin embargo, TI + metformina proporcionó un control postprandial estadísticamente superior en comparación con metformina + secretagogo después de 12 y 24 semanas de tratamiento, y una reducción promedio comparable de la línea de base en FPG después de 24 semanas. Hubo una pérdida de peso promedio (-0.75 kg) durante 24 semanas en este grupo de tratamiento y una incidencia general de hipoglicemia de leve a moderada de 35.0%.

TI sola Para todos los sujetos que completaron la prueba, la TI prandial sola tuvo éxito en proporcionar una reducción promedio clínicamente significativa de la línea de base en HbA1c (1.82 [1.1] %) después de 24 semanas de tratamiento. El cambio de la línea de base fue numéricamente superior al régimen anti-hiperglicémico estándar de metformina + secretagogo. En el punto final de la prueba, TI sola proporcionó un control postprandial significativamente más efectivo que el de comparación, con una reducción promedio comparable de la línea de base en FPG. Hubo una pérdida de peso neta (-0.04 kg) durante 25 semanas en este grupo de tratamiento, y una incidencia general de hipoglicemia de leve a moderada del 27.6%.

Metformina + secretagogo Para los sujetos que completaron la prueba, metformina + secretagogo tuvo éxito en proporcionar una reducción promedio clínicamente significativa de la línea de base en HbA1c (1.23 [1.1] %) después de 24 semanas, pero con un control TI postprandial significativamente menos efectivo que las ramificaciones de TI (figuras 17 y 18). La reducción promedio de la línea de base en FPG y peso corporal fue similar a la observada para la ramificación de TI + metformina (figuras 21 a 22). La incidencia general de hipoglicemia de leve a moderada fue de 20.8%.

TI prandial sola o en combinación con metformina, disminuye en forma significativa los niveles HbA1c en el curso de 12 y 24 semanas (figuras 23 a 25). Esto se logró controlando los niveles de glucosa durante un período de 24 horas tal como se demuestra a través de niveles de glucosa en la sangre de 7 puntos. El efecto principal de TI, es reducir la excursión de glucosa en sangre post-prandial tal como se evidencia mediante reducciones en los niveles de glucosa post-prandial de 1 a 2 horas, AUC y Cmax. Los datos de esta prueba, soportan el uso de TI prandial en combinación con metformina en sujetos con diabetes tipo 2, quienes requieren mejoras tanto en postprandial como FPG (figuras 26 a 28). También indican un potencial para el uso de TI prandial como una monoterapia en sujetos con diabetes tipo 2 quienes requieren una mejora en el control glicémico postprandial, pero quienes tienen un control adecuado con respecto a FPG.

La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, requerirán eventualmente tratamiento con insulina con el objeto de mantener el control glicémico. El tratamiento con TI prandial sola o en combinación con metformina, proporciona un control glicémico efectivo sin ganancia de peso. Esto es particularmente importante para pacientes con diabetes tipo 2 quienes con frecuencia tienen sobrepeso o son obesos.

Síntesis Los datos demuestran que TI sola o en combinación con metformina reducen en forma clínica y significativa HbA1c en 12 y 24 semanas sin ganancia de peso. TI sola o en combinación con metformina controla los niveles generales de glucosa en sangre diarios mejor que metformina + secretagogo con base en los niveles de glucosa en sangre de 7 puntos.

Los datos también demuestran que TI sola o en combinación con metformina, controlan las excursiones de glucosa postprandial mejor que metformina + secretagogo (1) en 1 hora y 2 horas en pruebas de estímulo del alimento; (2) niveles AUC en 12 y 24 semanas; (3) niveles de glucosa postprandial de 1 hora y 2 horas (= 180 mg/dL) en 12 y/o 24 semanas; y (4) niveles de glucosa postprandial de 1 y 2 horas (< 140 mg/dL) en 12 y/o 24 semanas.

Además, TI sola o en combinación con metformina, disminuye la glucosa en sangre en ayuno a las 12 y 24 semanas.

Además, la incidencia de hipoglicemia fue baja en todos los grupos de tratamiento.

Además, los cambios promedios de la línea de base en las pruebas de función pulmonar, incluyendo FEV1 , FVC, TLC, y DLco-HB1 para TI sola y los grupos de TI + metformina, no fueron significativamente diferentes del grupo de metformina + secretagogo en la semana 12 o la semana 24.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc. utilizados en la especificación y en las reivindicaciones, serán comprendidos como siendo modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente especificación y reivindicaciones adjuntas, son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas observadas como obtenidas por la presente invención. Por último, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser construido al menos a la luz del número de dígitos significativos reportados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. Sin embargo, ya que lo<s rangos y parámetros numéricos que establecen el amplio alcance de la presente invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportan precisamente como posibles. Sin embargo cualquier valor numérico, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus medidas de pruebas respectivas.

Los términos "un" y "uno, una" y "el, la" y referencias similares utilizadas dentro del contexto que describe la presente invención (especialmente dentro del contexto de las reivindicaciones adjuntas) serán construidos para cubrir las formas tanto singulares como plurales, a menos que se indique de otra manera en la presente invención o se contraindique de manera clara en el contexto. La mención de rangos de valores en la presente invención está proyectada meramente para servir como un método en corto para hacer referencia individual a cada valor separado que está dentro del rango. A menos que se indique de otra manera en la presente invención, cada valor individual se incorpora en la especificación como si fuera mencionado en forma individual en la misma. Todos los métodos aquí descritos, se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente invención, o se contraindique claramente dentro del contexto. El uso de cualesquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo "tal como") proporcionado en la presente invención, pretende meramente iluminar de mejor manera la presente invención, y no impone una limitación en el alcance de la misma aquí reivindicada. El lenguaje en la especificación no deberá construirse como que indica cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la presente invención.

Las agrupaciones de elementos y modalidades alternativas de la presente invención aquí descritas, no se construirán como limitaciones. Cada elemento de un grupo puede ser referido y reivindicado en forma individual, o en cualquier combinación con otros elementos del grupo u otros elementos aquí encontrados. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo pueden incluirse en, eliminarse de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando ocurre cualquiera de dicha inclusión o eliminación, la especificación en la presente invención se considera que contiene el grupo tal como se modifica, cumpliendo por lo tanto con la descripción escrita de cualesquiera y todos los grupos de Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.

Las modalidades preferidas de la presente invención aquí descritas, incluyen el mejor modo conocido para los inventores, para llevar a cabo la misma. Por supuesto, los expertos en la técnica podrán apreciar, al momento de leer la descripción anterior, variaciones en las modalidades preferidas. Los inventores esperan que los expertos en la técnica empleen dichas variaciones según sea adecuado, y los inventores pretenden que la presente invención se practique en otra forma a la descrita en forma específica en el presente documento. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del asunto materia mencionado en las reivindicaciones adjuntas, tal como lo permite la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos antes descritos' en todas las variaciones posibles de los mismos, está comprendida por la presente invención a menos que se indique lo contrario en la misma o se contraindique claramente dentro del contexto.

Las modalidades específicas aquí descritas pueden limitarse en forma adicional en las reivindicaciones utilizando la consistencia, o consistencia esencial del lenguaje. Cuando se utiliza en las reivindicaciones, ya sea que se presente o agregue para enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de la reivindicación a los materiales o pasos especificados, y aquellos que no afectan materialmente la característica(s) básica y novedosa. Las modalidades de la presente invención reivindicadas, se describen en forma inherente o expresa y se habilitan en la presente especificación.

Además, se han mencionado referencias a Patentes y Publicaciones impresas a lo largo de la presente especificación. Cada una de las referencias y publicaciones impresas mencionadas anteriormente, están incorporadas en su totalidad en forma individual como referencia a la presente invención.

Para finalizar, quedará entendido que las modalidades de la presente invención aquí descritas, son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que pueden ser empleadas están dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, a manera de ejemplo, pero no de limitación, se pueden utilizar configuraciones alternativas de la presente invención de acuerdo con las enseñanzas aquí mostradas. Por consiguiente, la presente invención no se limita a lo que se muestra y describe en forma específica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2 que actualmente está siendo tratado con un supresor de la salida de glucosa hepática y un secretagogo de insulina; interrumpir el tratamiento con el secretagogo de insulina; y administrar en forma rutinaria una preparación de insulina de acción ultrarrápida con al menos un alimento establecido.

2. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento con el supresor de la salida de glucosa hepática también se interrumpe.

3. El método tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el paciente se selecciona en forma adicional por tener resistencia a insulina en la parte inferior del espectro de resistencia a insulina.

4. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es seleccionado en forma adicional por necesitar reducir o evitar la ganancia de peso.

5. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de administración no comprende una inyección.

6. El método tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el paciente es candidato en forma adicional para tratamiento con insulina y es seleccionado en forma adicional sobre las bases de tener fobia a las agujas o por el deseo de evitar inyecciones frecuentes.

7. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el supresor de la salida de glucosa hepática es metformina.

8. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el secretagogo de insulina es una sulfonilurea.

9. El método tal como se describe en la reivindicación I, caracterizado porque el paciente se selecciona en forma adicional por tener glucosa en sangre en ayuno correcta o moderadamente controlada.

10. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra mediante inhalación.

11. El método tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida es un polvo seco.

12. El método tal como se describe en la reivindicación II, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida comprende una dicetopiperazina de fumarilo (FDKP) asociada con insulina.

13. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida comprende insulina-FDKP.

14. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente se selecciona en forma adicional por tener un nivel HbA1c de >8.

15. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente se selecciona en forma adicional por tener una amplitud promedio elevada de excursiones de glucosa.

16. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra con cada alimento que contiene más de 15 g de carbohidrato.

17. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra en una dosis suficiente para reducir en forma máxima la salida de glucosa hepática a los 60 minutos de la administración.

18. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación de insulina de acción ultrarrápida se administra en una dosis dentro del rango de 1 a 32 unidades equivalentes subcutáneas.

19. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2 que actualmente está siendo tratado con un supresor de la salida de glucosa hepática, quien tiene necesidad de un control glicémico mejorado, y quien puede ser candidato para tratamiento en combinación con el supresor de la salida de glucosa hepática y un secretagogo de insulina; y más bien combinar el tratamiento con el supresor de la salida de glucosa hepática, con la administración en forma rutinaria de una preparación de insulina de acción ultrarrápida con al menos un alimento establecido.

20. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende: seleccionar un paciente con diabetes tipo 2 que está siendo tratado actualmente con un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina; interrumpir el tratamiento con el secretagogo de insulina; y administrar en forma rutinaria una preparación de insulina ultrarrápida con cada alimento.

21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el tratamiento con el sensibilizador de insulina también se interrumpe.

22. El método tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizado porque el paciente es seleccionado en forma adicional por tener una resistencia a insulina en una parte superior del espectro de resistencia a insulina.

23. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el sensibilizador de insulina es una tiazolidinediona (TZD).

24. El método tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque la TZD es pioglitazona.

25. Un método mejorado para el tratamiento de hiperglicemia, con una combinación de una insulina de acción ultrarrápida y un análogo de insulina de acción prolongada, en donde el método comprende: la administración prandial de la insulina ultrarrápida, y la administración de una dosis del análogo de insulina de acción prolongada a las 6 horas de despertarse durante un día.

26. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la administración del análogo de insulina de acción prolongada es a las 3 horas de despertarse.

27. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque el análogo de insulina de acción prolongada es insulina detemir o insulina glargina.

28. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque la insulina de acción prolongada es insulina glargina, y el método comprende además administrar una segunda dosis de insulina glargina y la segunda dosis se administra de 8 a 14 horas después de la dosis de la mañana.

29. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la insulina de acción ultrarrápida comprende una formulación que comprende insulina y una dicetopiperazina.

30. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la insulina de acción ultrarrápida comprende insulina-FDKP.

31. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la insulina de acción ultrarrápida se administra mediante inhalación en los pulmones.

32. El método tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque la hiperglicemia es resultanté de diabetes tipo 2.

33. Un método mejorado para Jratar hiperglicemia con una combinación de una insulina de acción ultrarrápida y una insulina basal exógena, en donde el método comprende: la administración prandial de la insulina ultrarrápida, y infusión continua de una insulina de acción corta con una bomba de insulina.

34. El método tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque la insulina de acción corta es insulina humana regular o un análogo de insulina de acción rápida.

35. Un método para controlar la glicemia relacionada con un alimento diario sin ajustarse a una dosis de insulina al contenido del alimento, en donde el método comprende el paso de administrar una dosis predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento de los alimentos en cada alimento del día.

36. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el contenido del alimento es =25% a <200% de un contenido de alimento usual tal como se utiliza en la determinación de una dosis predeterminada.

37. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque la formulación de insulina ultrarrápida es insulina-FDKP.

38. Un método para controlar glicemia relacionada con un alimento diario para un paciente con absorción de nutrientes retardada o prolongada, en donde el método comprende los pasos de: seleccionar a un paciente con una porción de nutrientes retardada; administrar del 50% al 70% de una dosificación predeterminada de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento de los alimentos durante los alimentos de día; y administrar el resto de la dosis predeterminada, de 30 a 120 minutos después de comenzar los alimentos del día.

39. El método tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

40. El método tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque la absorción de nutrientes retardada está relacionada con un estado de enfermedad.

41. El método tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque la absorción de nutrientes retardada está relacionada con un contenido de alimentos con alto contenido de grasa o fibra.

42. El método tal como se describe en la rei indicación 38, caracterizado porque la absorción de nutrientes prolongada se relaciona con un alimento prolongado.

43. Un método para controlar glicemia relacionada con un alimento diario, en donde la dosificación de insulina se ajusta a la carga glicémica del alimento consumido, en donde' el método comprende los pasos de: administrar una dosis predeterminada inicial de una formulación de insulina de acción ultrarrápida al momento de los alimentos del día; determinar la glucosa en sangre postprandial 1 a 2 horas después de comenzar los alimentos del día; y si la glucosa en sangre postprandial es de >140 rrig/dl, administrar una segunda dosis de una formulación de insulina de acción ultrarrápida, en donde la segunda dosis es del 25% al 100% de la dosis inicial.

44. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque la formulación de insulina de acción ultrarrápida es insulina-FDKP.

45. Un método para tratar diabetes con resistencia a insulina subcutánea, en donde el método comprende los pasos de: seleccionar a un paciente con resistencia a insulina subcutánea sobre las bases de una dosificación de insulina atípicamente alta. 1 interrumpir el tratamiento con formulaciones de insulina de acción rápida, corta o intermedia administradas en forma subcutánea; y iniciar el tratamiento mediante la administración de dosis prandiales de insulina-FDKP mediante inhalación efectiva para el control de hipoglicemia postprandial.

46. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque la dosificación de insulina atípicamente alta es de >2 unidades/Kg/día.

47. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el paso de selección comprende además la selección sobre las bases de que el paciente tiene niveles normales o casi normales de insulina basal endógena.

48. El método tal como se describe en la reivindicación 47, caracterizado porque el nivel de insulina basal endógena es <50 pU/ml.

49. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el paso de selección comprende además la selección sobre las bases de lipatrofia o lipodistrofia en el sitio de la inyección.

50. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el paso de selección comprende además la selección sobre las bases de que el paciente tiene determinación de nivel 2 HbA1c de =9% en un período de 6 a 9 meses, mientras que está en un régimen de insulina intensificado.

51. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque el paso de selección comprende además la selección sobre las bases de que el paciente tiene inestabilidad glicémica de riesgo caracterizada por períodos de hiperglicemia y/o hipoglicemia a pesar de la adherencia a su régimen de insulina y cualquier régimen de dieta o ejercicio.

52. El método tal como se describe en la reivindicación 45, caracterizado porque comprende además el paso de confirmar que el paciente tiene resistencia a insulina subcutánea, determinando que se logra un grado de control glicémico similar o mejorado con una dosis sustancialmente inferior de insulina después del ajuste con base en la biodisponibilidad relativa.

53. Un método para determinar la dosificación de un individuo de insulina de acción ultrarrápida para un alimento del día, en donde el método comprende los pasos de: administrar una baja dosis de insulina de acción ultrarrápida al momento de los alimentos, para lo cual la dosis es titulada cada día durante al menos 3 días dentro de un período de titulación no mayor a una semana; incrementar en forma interactiva la dosificación por la cantidad de la dosis baja en cada período de titulación subsecuente y administrarse a la hora de comer el alimento del día para el cual está siendo titulada la dosificación durante al menos tres días en el período de titulación hasta que se alcanza el punto extremo.

54. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque la dosis baja es 1 a 5 unidades subQ eq.

55. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque la insulina de acción ultrarrápida comprende insulina-FDKP.

56. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el punto final de: 1) lograr una glucosa media post-prandial de 2 horas de entre 70 y 110 mg/dl, 2) la dosificación basada en las unidades equivalentes subcutáneas (subQ eq) es una dosificación máxima, 3) ocurre un episodio de hipoglicemia severa con un SMBG <36 mg/dl confirmado y la dosificación se disminuye por el equivalente de un cartucho de baja dosis, y 4) ocurre un episodio de hipoglicemia de leve a moderada con un SMBG confirmado de <70 mg/dl, se disminuye la dosificación por el equivalente de un cartucho de dosis baja durante una semana, y posteriormente se reanuda la titulación hasta que se alcanza cualesquiera de los puntos finales del 1 al 3, o se ajusta la dosificación en el nivel debajo del cual nuevamente produce la hipoglicemia de leve a moderada.

57. El método tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque la dosificación para 2 o más alimentos del día, se titulan en forma concurrente.

58. El método tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque la dosificación para 2 o más alimentos del día se titulan en forma sucesiva a partir del alimento del día que da como resultado la glucosa en sangre postprandial de 2 horas más alta, hasta el alimento del día que da como resultado la glucosa en sangre postprandial de 2 horas más baja.

59. El método tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque la dosificación máxima es de 24 unidades subQ eq.

60. El método tal como se describe en la reivindicación 56, caracterizado porque la dosificación máxima es de 32 unidades subQ eq. R E S U M E N Se describen métodos mejorados para tratar hiperglicemia, con una combinación de una insulina de acción ultrarápida e insulina glargina, que comprende administración prandial de la insulina ultrarápida, y la administración de una primera dosis de insulina glargina, a las 6 horas de despertarse en un día.