RU2368312C2

RU2368312C2 - Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета

Info

Publication number: RU2368312C2
Application number: RU2007132513/14A
Authority: RU
Inventors: Владимир Дмитриевич Чувашов (RU); Владимир Дмитриевич Чувашов; Дмитрий Николаевич Борисов (RU); Дмитрий Николаевич Борисов; Сергей Борисович Шустов (RU); Сергей Борисович Шустов
Original assignee: Владимир Дмитриевич Чувашов
Priority date: 2007-08-28
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2009-09-27
Also published as: WO2009031943A1; DE212008000064U1; RU2007132513A

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к методам и средствам инсулиновой терапии больных диабетом. Проводят мониторинг инсулиновой терапии диабета, основанный на оптических и/или электрохимических измерениях характеристик исследуемой, например, подкожной среды или цельной крови. При этом периодически вводят контрольные дозы (ультра) короткого инсулина в месте измерений и используют перепад в результатах измерений, возникающий после каждой импульсной дозы инсулина, для определения текущего уровня глюкозы на данном интервале измерений. Причем вводят инсулин с помощью инсулиновой помпы с программным управлением через канюлю, которую закрепляют пластырем на теле пациента, а рядом с местом ввода инъекций располагают чувствительные к глюкозе элементы измерений. Инсулин вводят через интрадермальный порт той или иной конструкции и, кроме того, через интрадермальный порт в подкожную среду периодически погружают электрохимический датчик (электрод), чувствительный к глюкозе. В промежутках между измерениями производят помповую администрацию инсулина, например, в базальном режиме по назначению врача. Предложенная схема не требует забора крови и удачно сочетается с современными системами помповой терапии диабета от ведущих мировых производителей медицинской техники данного направления ("Medtronic", "NIKKISO", "Рош-диагностика"). 4 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к методам и средствам инсулиновой терапии больных диабетом (сотни миллионов больных). При отсутствии должной терапии диабет способствует развитию тяжелых осложнений, требующих длительного и дорогостоящего лечения, таких как ишемия, ретинопатия, нефропатия, диабетическая стопа и т.д. Потенциально высокая эффективность применения инсулинов продленного и/или (ультра) короткого действия снижает риск осложнений. Эти лекарства используют пожизненно как для поддержания среднего уровня глюкозы (базальный режим, инсулин продленного действия), так и для компенсации с помощью инсулинов (ультра) короткого действия кратковременных гипергликемических пиков, связанных, например, с приемом пищи (болюсный режим). Для эффективной реализации указанных режимов необходимо осуществлять ежедневный мониторинг уровня глюкозы в организме пациента и поддерживать его в пределах заданного врачом диапазона.

Традиционный метод интенсивной инсулиновой терапии (ИИТ) основан на ручном вводе под кожу пациента до 4 раз в день инсулинов разных марок в соответствии с рекомендациями врача и результатами мониторинга. Больные сахарным диабетом осуществляют мониторинг вручную, делая заборы крови до 8 раз в день на анализ содержания глюкозы. Анализ производят с помощью ручных глюкометров, использующих химические полоски и кулонометрический, или колориметрический принцип измерений (см. например инструкцию по эксплуатации комплекта "Глюкотренд®+Софткликс®", выпускаемого компанией "Рош-Диагностика"). Это существенно усложняет жизнь пациента, но не позволяет уловить опасные колебания гликемии из-за низкой периодичности измерений. Эта опасность, а также опасность инфекций и травматизма при заборе крови являются основными недостатками описанного выше наиболее распространенного метода мониторинга инсулиновой терапии диабета, который является аналогом предлагаемого изобретения.

Для уменьшения этих недостатков разрабатывают оптические и электрохимические (кулонометрические) сенсоры глюкозы, в принципе способные решить задачу мониторинга гликемии с меньшими издержками по сравнению с указанным аналогом. Современное состояние разработки новых методов и средств мониторинга гликемии подробно изложено в публикации [1] Venkata Radhakrishna Kondepati & H.Michael Heise, Recent progress in analytical instrumentation for glycemic control in diabetic and critically ill patients. Anal. Bioanal. Chem. (2007) 388, 545-563. Среди описанных там методов мониторинга наибольшее количество занимают неинвазивные методы оптического контроля с помощью оптического излучения, хорошо проникающего в подкожную среду и не наносящего вреда пациенту. Были опробованы практически все известные оптические явления и соответствующие им техники измерений - абсорбция, диффузное и комбинационное рассеяние, оптическая активность, фотоакустика и т.п. Использовались моно и мультиспектральные приборы, а также различные источники излучения. Экспериментально показано, что все опробованные оптические методы обладают необходимой чувствительностью к изменениям уровня глюкозы. Все методы показывают хорошие результаты в течение нескольких часов, но постепенно наслаивающиеся воздействия большого количества случайных факторов, интерферирующих с результатами измерений и обусловленных физиологическими процессами в организме пациента, приводят к дрейфу определений глюкозы. При использовании данных сенсоров в процессе мониторинга для калибровки их показаний необходимо производить по-прежнему частые (до 5 раз в день) заборы крови.

Еще одним направлением развития являются кулонометрические мониторы глюкозы, предназначенные к применению в основном для амбулаторных и стационарных условий (например. Guardian® RT Continuous Glucose Monitoring System). Вся аппаратура весом порядка 100 грамм может быть закреплена на брючном ремне. Она позволяет врачу: - корректировать дозы инсулина и подбирать оптимальную для пациента схему лечения; -выявить скрытую гипо- или гипергликемию; - лучше информировать и инструктировать пациентов. Монитор состоит из: - одноразового электрохимического сенсора; - запоминающего устройства; - станции соединения с компьютером; - программного обеспечения ММТ 7310, версия 3.0 В; - устройства для введения сенсора под кожу пациента. Сенсор соединен с запоминающим устройством с помощью тонкого мягкого кабеля. В течение трех дней происходит круглосуточное измерение уровня глюкозы в крови (288 раз в сутки) и запись результатов в память устройства. Параллельно пациент самостоятельно вносит в память данные о времени введения инсулина, еды, физических нагрузок и другие опции, в том числе, связанные с обычным забором проб крови для сахарных анализов (не менее 4 раз в сутки). Через три дня мониторинг завершен. Одноразовый сенсор выбрасывается. Запоминающее устройство соединяется с персональным компьютером, на который устанавливают необходимое программное обеспечение и на экране получают результаты трехдневного мониторинга.

Компания «Medtronic» выпустила в продажу первую в мире интегрированную систему Парадигма 722 - инсулиновую помпу с постоянным мониторингом гликемии в режиме реального времени. Эта система построена на базе выше описанных элементов таким образом, что одноразовый электрохимический сенсор с радиочастотным передатчиком и канюля катетера инсулиновой помпы с помощью липких пластырей закреплены на теле пациента. По радиосвязи сигнал сенсора передают в программный электронно-вычислительный блок для определения уровня гликемии, управления работой помпы, и индикации текущего состояния. Информацию об этих приборах можно увидеть, например, на сайте www.minimedpump.ru. К их основным недостаткам относятся - высокая стоимость расходных средств (сменный сенсор, 80 $ за три дня) и сохраняющаяся необходимость 4-кратного ежедневного забора крови для калибровки монитора по показаниям обычного глюкометра.

Подобная аппаратура и метод являются прототипом предлагаемого изобретения, описанным в патенте АТ363228Т и опубликованным 2007-06-15.

Он сохраняет главный недостаток всех известных методов - частые заборы крови для определения эффективности инсулиновой терапии.

Способ, предлагаемый ниже, позволяет избавиться от нестабильности, свойственной как оптическим, так и электрохимическим измерениям. Техническим результатом предложенного способа являются: исключение дрейфа нуля измерений, повышение стабильности и селективности определений глюкозы на фоне интерферирующих факторов, что устраняет необходимость частых заборов крови для контроля курса инсулиновой терапии. Этот результат достигается тем, что в способе мониторинга инсулиновой терапии диабета, основанном на непрерывных оптических и/или электрохимических измерениях характеристик подкожной среды или цельной крови,

периодически вводят ультракороткий инсулин в месте измерений и используют перепад в результатах измерений, возникающий после каждой импульсной дозы инсулина, для определения текущего уровня глюкозы на данном интервале измерений.

Время последействия ультракороткого инсулина через общий системный кровоток на уровень глюкозы в организме пациента составляет несколько минут (М.И.Балаболкин, «Диабетология», М., Медицина, 2000). В месте и в момент ввода лекарства его концентрация чрезвычайно высока по сравнению с естественными уровнями, что приводит к полной кратковременной блокаде глюкозы в данном месте, т.е. к снижению местного уровня глюкозы практически до нуля и постепенному возвращению в исходное состояние. Наблюдаемый в ходе этого процесса перепад результатов измерений не зависит от накопленной ошибки, которая является причиной нестабильности, и его можно использовать для определения текущего уровня глюкозы. В предложенном методе отсутствует необходимость использования сложного математического аппарата для обработки результатов измерений, так как перепад обусловлен всего двумя факторами (параметрами) - вводом инсулина и его воздействием на уровень глюкозы. При этом обеспечивается высокая селективность определений глюкозы, поскольку используют измерения, непосредственно обусловленные вводом контрольных инъекций инсулина и их действием в течение ограниченного времени. Это позволяет применить наиболее простые, в том числе неинвазивные, методы оптических измерений, например, метод диффузного рассеяния. Для производства определений глюкозы предложенным методом необходимы и достаточны микроскопические дозы инсулина.

Принципиальная схема конструкции заявленного метода изображена на рис.1. Здесь: 1. - Тело пациента; 2. - Пластырь для фиксации 3 на теле пациента; 3. - Устройство соединения канюли катетера с сенсором глюкозы в месте измерений (см. например,WO 2006122048 от 2006-11-1); 4. - Катетер; 5. - Помпа с программно-вычислительным блоком и монитором глюкозы; 6. -Сигнальный кабель сенсора глюкозы.

По существу метод является биохимическим, а для его реализации можно использовать как ручной, так и автоматический ввод инсулина, что также является дополнительной существенной характеристикой заявленного способа в части использования различных устройств и приспособлений, например, следующим образом.

Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета (вариант), отличающийся тем, что:

вводят инсулин с помощью инсулиновой помпы той или иной конструкции через канюлю, которую закрепляют пластырем на теле пациента, а рядом с местом ввода инъекций располагают чувствительные к глюкозе элементы измерений, в том числе неинвазивных.

инсулин вводят через интрадермальный порт той или иной конструкции.

Одной из возможностей технической реализации метода на базе уже апробированных технических средств на наш взгляд является соединение инсулиновой помпы с интрадермальным портом, описанным в [2] Gerald G. Bosquet, Gerald L. Cote, Ashok Gowda, Roger McNicecKohols, Sohi Rastegar METHOD AND APPARATUS FOR ANALYTE DETECTION USING INTRADERMALLY IMPLANTED SKIN PORT Patent No.: US 6,438,397 B1 Date of Patent: Aug. 20, 2002., первоначально предназначенным для измерения уровня глюкозы оптическими методами. При этом следует иметь в виду, что интрадермальный порт соединяют с канюлей инсулиновой помпы, а также с сенсором глюкозы. Возможны и дополнительные технические решения, с одной стороны расширяющие арсенал используемых известных средств и возможностей применения предложенного метода, а с другой стороны, допускающие возможность экономии дополнительных расходных материалов, необходимых для повышения селективности определений глюкозы заявленным методом, как например, изложено ниже.

через интрадермальный порт в подкожную среду периодически погружают электрохимический датчик (электрод), чувствительный к глюкозе.

в промежутках между измерениями производят помповую администрацию инсулина в соответствии с правилом глюкозы по назначению врача;

Для оценки возможности реализации схемы (рис.1) описанного метода оперативного мониторинга инсулиновой терапии диабета были использованы следующие инструменты, приборы и публикации.

1. В ходе выполнения городской (Санкт-Петербург) медико-социальной программы "Диабет" учеными ГОИ им. С.И. Вавилова [4] Petrovsky G.Т., Slavin M.D., Slavina L.A., Izvarina N.L., Pankevich M.O., Apparaturus and method for noninvasive glucose measurements. US patent 6,097,975 Date 2001 разработан и испытан неинвазивный оптический датчик для определения концентрации глюкозы под кожей пациента. Датчик выполнен на базе схемы измерения обратного рассеяния света с помощью излучающих и принимающих оптических волокон, прикладываемых к телу пациента. Предварительные клинические испытания показали чувствительность, достаточную для требований к определению уровня глюкозы, и большую нестабильность, обусловленную дрейфом нуля измерений. Устранение дрейфа нуля предложенным методом позволяет рекомендовать этот датчик, или другой, аналогичный ему, для применения в соответствии с заявленным изобретением.

2. Американская компания «Медтроник», как и ряд других производителей, выпускает высококачественные инсулиновые помпы, позволяющие с помощью входящего в их состав программного блока реализовать как базальный, так и болюсный режим инсулиновой терапии диабета. Они имеют уникальные технологии Медтроник, такие как Биопульс, Двухволновой болюс и дистанционное управление, которые можно использовать при реализации предложенного способа. Расположение оптического волокна в качестве детектора глюкозы в приклеенной к телу пациента канюле инсулиновой помпы, позволяет легко реализовать описанную схему оперативного мониторинга терапии диабета по правилу глюкозы.

3. В ВМА (Санкт-Петербург) выполнен короткий медицинский эксперимент для наблюдения явления блокады уровня глюкозы в месте ввода инсулиновой инъекции. На теле пациента был установлен персональный монитор глюкозы (Guardian® RT Continuous Glucose Monitoring System) производства компании «Medtronic». Для инъекции был использован инсулин Хумалог и шприц для инсулина TYUMEN MEDI. Для безопасности пациента ему была предварительно введена глюкоза. Уровень глюкозы в крови, определенный стандартными средствами, составлял на момент ввода инсулина 12,6 mmol/L (показания монитора 9,5 mmol/L). Блокада наступила по показаниям монитора через 45 минут после инъекции инсулина и продолжалась 30 минут. В момент начала блокады уровень глюкозы крови еще превышал нормальный уровень, а к моменту ее окончания находился в норме. Эксперимент полностью подтвердил правильность использованных предпосылок и показал необходимость большого объема клинических испытаний для подбора оптимальных параметров аппаратуры.

Использование изобретения "Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета" согласно прототипу позволяет увеличить стабильность работы устройства, реализующего данный способ; уменьшить общую стоимость мониторинга за счет отказа от большого количества рабочих проверок и калибровочных процедур, необходимых при применении известных методов. Это происходит благодаря тому, что в этом способе производят импульсным методом периодические инъекции ультракороткого инсулина, блокирующего поступление глюкозы в место измерений, и фиксируют возникающий при этом перепад в результатах измерений для определения уровня глюкозы. Такое определение глюкозы можно использовать как калибровочное для коррекции предыдущих и последующих определений глюкозы, выполняемых традиционным оптическим или электрохимическим методом на протяжении некоторого интервала времени и исключить необходимость заборов крови.

Данный метод можно использовать и для ранней диагностики диабета, и для исследования различных форм его протекания, и для своевременной коррекции применяемого курса инсулиновой терапии в соответствии с "правилом глюкозы". Его можно применить при разработке имплантоспособных, а также полностью неинвазивных технологий терапии диабета. Способ имеет большую практическую значимость, т.к. освобождает пациентов от ежедневной головной боли по поводу бесконечных анализов и инъекций и практически возвращает их к здоровому образу жизни.

Claims

1. Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета, основанный на оптических и/или электрохимических измерениях характеристик исследуемой, например, подкожной среды или цельной крови, отличающийся тем, что:
периодически вводят контрольные дозы (ультра) короткого инсулина в месте измерений и используют перепад в результатах измерений, возникающий после каждой импульсной дозы инсулина, для определения текущего уровня глюкозы на данном интервале измерений.

2. Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета по п.1, отличающийся тем, что:
вводят инсулин с помощью инсулиновой помпы с программным управлением через канюлю, которую закрепляют пластырем на теле пациента, а рядом с местом ввода инъекций располагают чувствительные к глюкозе элементы измерений.

3. Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета по п.2, отличающийся тем, что:
инсулин вводят через интрадермальный порт той или иной конструкции.

4. Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета по п.3, отличающийся тем, что:
через интрадермальный порт в подкожную среду периодически погружают электрохимический датчик (электрод), чувствительный к глюкозе.

5. Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета по пп.1-4, отличающийся тем, что:
в промежутках между измерениями производят помповую администрацию инсулина, например, в базальном режиме по назначению врача.