KR20160113272A - Tim-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 - Google Patents

Tim-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

TIM-3에 특이적으로 결합하는 항체 분자가 개시된다. 항-TIM-3 항체 분자는 면역, 암성 또는 감염성 병태 및/또는 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하는데 사용될 수 있다.

Description

TIM-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 {ANTIBODY MOLECULES TO TIM-3 AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 1월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 61/934,469 및 2014년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/094,912를 우선권 주장하며, 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2015년 1월 26일에 생성된 상기 ASCII 복사본은 파일명이 C2160-7002WO_SL.txt이고 크기가 208,625 바이트이다.
나이브 CD4+ T 헬퍼 세포의 활성화는 적어도 2종의 별개의 이펙터 집단인 Th1 세포 및 Th2 세포의 발생을 유발한다. US 7,470,428, 문헌 [Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57; Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46; Abbas A K et al. (1996) Nature 383:787-793]을 참조한다. Th1 세포는 세포내 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응, 지연된-유형의 과민 반응 (Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409) 및 기관-특이적 자가면역 질환의 유도와 통상적으로 연관되어 있는 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마, 인터류킨-2, 종양 괴사 인자 알파 및 림프독소)을 생산한다. 문헌 [Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38]. Th2 세포는 세포외 연충 감염의 방제에 중요하며 아토피성 및 알레르기성 질환을 촉진하는 시토카인 (예를 들어, IL-4, IL-10 및 IL-13)을 생산한다. 문헌 [Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409]. Th1 및 Th2 세포는, 질환에서의 이들의 별개의 역할에 추가로, 서로의 확장 및 기능을 교차-조절한다. 따라서, Th2 세포의 우선적 유도는 자가면역 질환을 억제하고 (Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18; Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405), Th1 세포의 우세한 유도는 천식, 아토피 및 알레르기의 유도를 조절할 수 있다. 문헌 [Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54; Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60].
TIM-3은, 예를 들어 IFN-γ를 분비하는 Th1 (T 헬퍼 1) CD4+ 세포 및 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 막횡단 수용체 단백질이다. TIM-3은 일반적으로 나이브 T 세포 상에서 발현되는 것이 아니라 오히려 활성화된 이펙터 T 세포 상에서 상향조절된다. TIM-3은 생체내 면역 및 관용을 조절하는데 역할을 한다 (문헌 [Hastings et al., Eur J Immunol. 2009 Sep; 39(9):2492-501] 참조). TIM-3 기능 및 TIM-3 발현 세포의 기능을 조절하는 새로운 분자에 대한 필요성이 관련 기술분야에 존재한다.
TIM-3 (T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3)에 높은 친화도 및 특이성으로 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다. 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 면역접합체, 다중- 또는 이중특이적 항체 분자 및 항체 분자를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합하여) 면역 장애, 암, 감염성 질환, 크론병, 패혈증, SIRS (전신 염증 반응 증후군) 및 사구체신염을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 사용될 수 있다. 따라서, TIM-3을 검출하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 항-TIM-3 항체 분자를 사용하여 암 및 면역 장애를 포함한 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 개시내용은 하기 특성 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p) 또는 (q) 중 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 또는 모두)를 갖는 항체 분자 (예를 들어, 단리된 또는 재조합 항체 분자)를 제공한다:
(a) TIM-3, 예를 들어 인간 TIM-3에 고친화도로, 예를 들어 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM 미만, 보다 전형적으로 약 1-0.1 nM 또는 보다 강한, 예를 들어 약 0.2, 0.16, 0.15, 0.1, 0.075, 0.05 또는 0.042 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 결합하는 것,
(b) 실질적으로 비-인간 영장류 TIM-3, 예를 들어 시노몰구스 TIM-3에 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM 미만, 보다 전형적으로 약 3-0.3 nM 또는 보다 강한, 예를 들어 1-0.1 nM 또는 보다 강한, 예를 들어 약 1 nM, 0.75 nM 또는 0.68 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 결합하는 것,
(c) TIM-3 리간드, 예를 들어 포스파티딜세린 (PtdSer), HMGB1 또는 CEACAM-1에 대한 TIM-3의 결합을 억제하는 것,
(d) T 세포, 예를 들어 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에서, 예를 들어 IL-12의 존재 하에 항-CD3/CD28에 의해 자극된 CD4+ T 세포에서 또는 항-CD3/CD28 자극 하의 T 세포-DC 자가 배양 검정에서 IFN-감마 및/또는 TNF-알파 분비 및/또는 증식을 증진시키는 것,
(e) 예를 들어 시험관내 검정에서 표적 세포 (예를 들어, K562 세포)에 대한 세포독성 NK (자연 킬러) 세포 활성을 증진시키는 것,
(f) 대식세포 또는 항원 제시 세포가 T 세포 반응을 자극하는 능력을 증진시키는 것, 예를 들어 항원 제시 세포의 IL-12 분비를 증가시키는 것,
(g) TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 뮤린 또는 인간화 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 표 1-4의 항체 분자에 의해 인식되는 에피토프와 동일한 또는 유사한 에피토프에 특이적으로 결합하는 것,
(h) 표 1-4의 항체 분자와 동일한 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 보여주는 것,
(i) 표 1-4에 기재된 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일한 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 보여주는 것,
(j) 표 1-4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일한 또는 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 보여주는 것,
(k) TIM-3에 대한 제2 항체 분자 (여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4로부터 선택된 항체 분자임)의 결합을 억제하는, 예를 들어 경쟁적으로 억제하는 것,
(l) TIM-3에 대한 제2 항체 분자 (여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4로부터 선택된 항체 분자임)와 동일한 (또는 실질적으로 동일한) 또는 중첩되는 (또는 실질적으로 중첩되는) 에피토프에 결합하는 것,
(m) 예를 들어 실시예 11에 기재된 방법에 의해 결정된 바와 같이, TIM-3에의 결합에 대해 제2 항체 분자 (여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4로부터 선택된 항체 분자임)와 경쟁하고/거나 그와 동일한 (또는 실질적으로 동일한) 또는 중첩되는 (또는 실질적으로 중첩되는) 에피토프에 결합하는 것,
(n) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 생물학적 특성을 갖는 것,
(o) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 약동학적 특성을 갖는 것,
(p) TIM-3의 1개 이상의 활성을 조정하는 (예를 들어, 증진시키거나 억제하는) 것, 예를 들어 T 세포에서 IFN-감마 및/또는 TNF-알파 분비를 증진시키거나; T 세포, 예를 들어 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식을 증진시키거나; NK 세포 세포독성 활성을 증진시키거나; 조절 T 세포 (Treg)의 억제 활성을 감소시키거나; 또는 대식세포 및/또는 항원 제시 세포의 면역 자극 특성을 증가시키는, 예를 들어 시토카인 분비, 예를 들어 IL-12 분비를 증가시키는 것 중 1개 이상을 유발하는 것, 또는
(q) TIM-3의 A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기 (인간 TIM-3에서의 잔기 Val24 및 Glu25), BC 루프, CC' 루프, F 가닥, FG 루프 및 G 가닥 내에 있는 1개 이상의 잔기에 결합하거나, 또는 TIM-3의 A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기 (인간 TIM-3에서의 잔기 Val24 및 Glu25), BC 루프, CC' 루프, F 가닥, FG 루프 및 G 가닥 중 2, 3, 4, 5개 또는 모두의 조합 내에 있는 1개 이상의 잔기에 결합하는 것 (예를 들어, 여기서 결합은 ELISA 또는 비아코어(Biacore)를 사용하여 검정됨).
일부 실시양태에서, 항체 분자는 TIM-3에 고친화도로, 예를 들어 뮤린 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 항-TIM-3 항체 분자의 KD보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 KD로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자의 발현 수준은 뮤린 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-TIM-3 항체 분자의 발현 수준보다 더 높다, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 더 높다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물 세포, 예를 들어 설치류 세포에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 뮤린 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 항-TIM-3 항체 분자의 IC50 (50% 억제의 농도)보다 더 낮은, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 IC50으로 TIM-3의 1개 이상의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, TIM-3 활성은 본원에 기재된 TIM-3 리간드 중 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4개 또는 모두), 예를 들어 PtdSer, CEACAM-1 또는 HMGB1 중 1, 2개 또는 그 초과 (모두)에 대한 TIM-3의 결합이다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Val24, Glu25, Thr41, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126 및/또는 Leu127로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 표 13에 상술된 바와 같은, 예를 들어 Val24, Glu25, Tyr26, Phe39, Tyr40, Thr41, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Ser105, Gly106, Ile107, Asn119, Asp120, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및/또는 Val128로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Glu23, Val24, Glu25, Tyr26, Thr41, Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49, Pro50, Val51, Cys52, Trp53, Gly54, Lys55, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126 및/또는 Leu127로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Val24, Glu25, Tyr26, Phe39, Tyr40, Thr41, Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49, Pro50, Val51, Cys52, Trp53, Gly54, Lys55, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Ser105, Gly106, Ile107, Asn119, Asp120, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및/또는 Val128로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 CEACAM-1과 경쟁한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 Cys58, Asn119 및 Lys122 중 1, 2개 또는 그 초과 (모두)와 상호작용하고, 예를 들어 그에 결합하고, 예를 들어 이들 잔기에의 결합에 대해 CEACAM-1을 대체하거나 그와 경쟁한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 Lys122와 CEACAM-1의 Asn42 사이의 수소 결합의 형성을, 항-TIM-3 항체 분자의 부재 하의 TIM-3의 Lys122와 CEACAM-1의 Asn42 사이의 수소 결합의 형성과 비교하여, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소시키거나 차단한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 PtdSer-결합 루프와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 적어도 2개의 PtdSer-결합 루프, 예를 들어 TIM-3의 FG 루프 및 CC' 루프 (예를 들어, 금속 이온-의존성 리간드 결합 부위 (MILIBS))와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다. 예를 들어, PtdSer의 카르복실 기는 TIM-3의 CC' 루프에 결합할 수 있고, PtdSer의 아미노 기는 TIM-3의 FG 루프에 결합할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 PtdSer-매개 막 침투를 감소시키거나 방지한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 HMGB1과 경쟁한다. 예를 들어, 그것은 TIM-3의 잔기 62 (마우스 TIM-3에서 Q, 인간 TIM-3에서 E)에 대한 HMGB1의 결합을, 항-TIM-3 항체 분자의 부재 하의 TIM-3의 잔기 62에 대한 HMGB1의 결합과 비교하여, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소시킨다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 갈렉틴-9 (Gal-9) 리간드와 경쟁하지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 뮤린 또는 인간화 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 인간화 항-TIM-3 항체 분자보다 생체내 또는 시험관내에서 개선된 안정성, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 초과의 안정성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체로부터의 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 서열식별번호(SEQ ID NO): 108 또는 110의 위치 108에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297 또는 서열식별번호: 112의 위치 180에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265 또는 서열식별번호: 113의 위치 148에 치환 (예를 들어, Asp에서 Ala로의 치환), EU 넘버링에 따른 위치 329 또는 서열식별번호: 113의 위치 212에 치환 (예를 들어, Pro에서 Ala로의 치환), 또는 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234 또는 서열식별번호: 114의 위치 117에 치환 (예를 들어, Leu에서 Ala로의 치환), EU 넘버링에 따른 위치 235 또는 서열식별번호: 114의 위치 118에 치환 (예를 들어, Leu에서 Ala로의 치환), 또는 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 1-5에 제시된 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 1-5에 제시된 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 1-5에 제시된 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 1-5에 제시된 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 다; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 중쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 중쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 중쇄 영역의 위치 55에 중쇄 CDR2에서의 치환, 예를 들어 표 1-4에 따른 중쇄 영역 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 인간화의 경우에 서열식별번호: 1 또는 18 중 어느 것; 또는 변형된 서열의 경우에 서열식별번호: 26 또는 32 중 어느 것)의 위치 55에 아스파라긴에서 세린으로의 치환 또는 아스파라긴에서 글루타민으로의 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 CDR에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 CDR에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시되거나 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 CDR에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체로부터의 모든 6개의 CDR; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일하거나 또는 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 중쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 중쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 중쇄 영역의 위치 55에 중쇄 CDR2에서의 치환, 예를 들어 표 1-4에 따른 중쇄 영역 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 인간화의 경우에 서열식별번호: 1 또는 18 중 어느 것; 또는 변형된 서열의 경우에 서열식별번호: 26 또는 32 중 어느 것)의 위치 55에 아스파라긴에서 세린으로의 치환 또는 아스파라긴에서 글루타민으로의 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등(Kabat et al.)에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아(Chothia) 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 1-4에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 1-4에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산; 또는 표 1-4에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 모든 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프); 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일하거나 또는 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 표 1-4에 제시된 코티아 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표의 검토에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 카바트 등 및 코티아 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의, 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의, 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 임의의 상기 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열; 또는 표 1-4에 제시된 카바트 및/또는코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것을 포함한다.
항-TIM-3 항체 분자는 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 초가변 루프, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 초가변 루프, 또는 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 모든 6개의 초가변 루프, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산, 또는 적어도 TIM-3과 접촉하는 상기 초가변 루프로부터의 아미노산, 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일하거나 또는 적어도 1개의 아미노산 변경을 갖지만 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 예를 들어 보존적 치환, 결실 또는 삽입)을 갖는 초가변 루프로부터의 아미노산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4의 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표의 검토에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원, 예를 들어 표 1-4에 언급된 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR) 또는 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성 및 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 (예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3 또는 FR4를 포괄하는 영역)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 바람직하게는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크 (예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어 항원 또는 세포독성 결정기를 제거하도록 변형된, 예를 들어 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크. 일부 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 배선 유전자의 VL 또는 VH 절편의 프레임워크에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일하거나 또는 그와 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 도 1A에 제시된 아미노산 서열, 예를 들어 전체 가변 영역 내 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 도 1A에 제시된 바와 같은 전체 가변 영역 내 FR의 아미노산 서열의 위치 2에 A, 위치 3에 Y, 위치 7에 S, 위치 13에 R, 위치 37에 V, 위치 42에 R, 위치 72에 V, 위치 79에 A, 또는 위치 95에 F 중 1개 이상 (예를 들어, 모두)을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 1-4의 항체의 아미노산 서열의 위치 2에 A, 위치 3에 Y, 위치 7에 S, 위치 13에 R, 위치 37에 V, 위치 42에 R, 위치 72에 V, 위치 79에 A, 또는 위치 95에 F로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 위치를 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서 (및 임의로 본원, 예를 들어 이전 단락에 기재된 중쇄 치환과 조합하여), 항-TM-3 항체 분자는 표 1-4의 아미노산 서열, 예를 들어 도 1B에 제시된 전체 가변 영역 내 FR 영역의 아미노산 서열로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 아미노산 변화, 예를 들어 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 적어도 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 표 1-4의 항체의 아미노산 서열의 위치 89에 M을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산과 실질적으로 동일한, 예를 들어 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 가변 영역; 또는 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4에서의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열; 또는 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개의 잔기 내지 40, 30, 20 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 또는 둘 다는 본원에 기재된 핵산 서열, 또는 본원에 기재된 핵산 서열 (예를 들어, 표 1-4에 제시된 바와 같은 핵산 서열) 또는 그의 보체와, 예를 들어 저 엄격도, 중간 엄격도 또는 고 엄격도 또는 본원에 기재된 다른 혼성화 조건 하에서 혼성화되는 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1-4에 제시된 서열과 1, 2, 5, 10 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 항원-결합 영역, 예를 들어 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4의 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 상기 뉴클레오티드 서열 중 어느 1개와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1-4에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 (예를 들어, 모든) CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 (예를 들어, 모든) CDR을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 (예를 들어, 모든) CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4에 요약된 바와 같은 임의의 ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 (예를 들어, 모든) CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1-4에 요약된 바와 같은 임의의 ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23으로부터 선택된 항체의 아미노산 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 (예를 들어, 모든) CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된, 예를 들어 표 1-4에 기재된 모든 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 서열이 동일하거나 또는 본원에 기재된 가변 영역 (예를 들어, 본원에 개시된 FR 영역)과 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산이 상이한 가변 영역을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 전장 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 모노클로날 항체 또는 단일 특이성을 갖는 항체이다. 항-TIM-3 항체 분자는 또한 인간화, 키메라, 낙타류, 상어 또는 시험관내-생성 항체 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 그의 항-TIM-3 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 (예를 들어, 항체가 적어도 1개 또는 적어도 2개의 완전한 중쇄 및 적어도 1개 또는 적어도 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있음), 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 2가 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그의 단일 도메인 변이체 또는 낙타류 항체)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자 형태이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성 및 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 PD-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 PD-L2에 결합한다. 상기 분자의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성, 및 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), PD-L1 또는 PD-L2 중 1개 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 갖는 삼중특이적 항체로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), PD-L1 또는 PD-L2 중 1개 이상을 포함하는 이중특이적 분자와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, 조합에 사용된 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 조합에 사용된 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 PD-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 조합에 사용된 이중특이적 항체 분자는 LAG-3 및 PD-1에 결합한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG2 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG2)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 카파 또는 람다, 일부 실시양태에서 카파 (예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 항-TIM-3 항체 분자의 특성을 변형시키도록 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1개 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경, 예를 들어 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 위치 296 (M에서 Y로), 298 (S에서 T로), 300 (T에서 E로), 477 (H에서 K로) 및 478 (N에서 F로)에서 돌연변이되어 Fc 수용체 결합을 변경시킬 수 있다 (예를 들어, 돌연변이된 위치는 서열식별번호: 108 또는 110의 위치 132 (M에서 Y로), 134 (S에서 T로), 136 (T에서 E로), 313 (H에서 K로) 및 314 (N에서 F로); 또는 서열식별번호: 111, 112, 113 또는 114의 위치 135 (M에서 Y로), 137 (S에서 T로), 139 (T에서 E로), 316 (H에서 K로) 및 317 (N에서 F로)에 상응함). 또 다른 실시양태에서, IgG4, 예를 들어 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된다 (예를 들어, S에서 P로). 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된 (예를 들어, S에서 P로) 인간 IgG4; 및 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1, 예를 들어 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같이 모두 EU 넘버링에 따른 위치 297 (예를 들어, N에서 A로), 위치 265 (예를 들어, D에서 A로), 위치 329 (예를 들어, P에서 A로), 위치 234 (예를 들어, L에서 A로) 또는 위치 235 (예를 들어, L에서 A로) 중 1개 이상에서 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같은 상기 위치 중 1개 이상에서 돌연변이된 인간 IgG1; 및 예를 들어 표 5에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 인간화 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역과 CDR (상보성 결정 영역)과의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 인간 TIM-3에의 결합에 대해 모노클로날 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항체 분자와 경쟁하는 항체 분자를 특색으로 한다.
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
본 발명은 또한 인간 TIM-3에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 본원에 기재된 항체 분자와 동일한 (또는 실질적으로 동일한) 또는 중첩되는 (또는 실질적으로 중첩되는) 에피토프에 결합하는 항체 분자를 특색으로 한다.
특정 실시양태에서, 모노클로날 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
본 발명 또한 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, CDR, 초가변 루프, 프레임워크 영역을 코딩하는 하나 또는 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자을 특색으로 한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어 표 1-4에 요약된 바와 같은 임의의 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 1종 이상으로부터 선택된 항-TIM-3 항체 분자의, 각각 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 및 제2 핵산, 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 특색으로 한다. 예를 들어, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1-4에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 개시된다. 예를 들어, 본 개시내용은 표 1-4에 따른 항-TIM-3 항체 분자의, 각각 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 및 제2 핵산 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 제공한다. 예를 들어, 핵산은 표 1-4에 따른 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 그 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 상기 언급된 뉴클레오티드 서열과 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 단리되거나 재조합된다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개 벡터에 존재할 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들어 이. 콜라이(E. coli)일 수 있다. 예를 들어, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구성 세포주 (예를 들어, NS0), 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO), COS 세포, 난모세포 세포 및 트랜스제닉 동물로부터의 세포, 예를 들어 유방 상피 세포를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체 분자를 제공하는 방법을 제공한다. 방법은 TIM-3 항원 (예를 들어, TIM-3 에피토프의 적어도 일부분, 예를 들어 TIM-3의 IgV 도메인을 포함하는 항원)을 제공하고; TIM-3 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 항체 분자가 TIM-3 항원에 특이적으로 결합하는지의 여부를 평가하거나 또는 TIM-3의 활성을 조정하는데, 예를 들어 자극하거나 억제하는데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 항체 분자를 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 동물에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 중 적어도 1종을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같이, 항체 분자 및 1종 이상의 작용제, 예를 들어 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 접합된다. 일부 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 항체 분자 및 제2 작용제, 예를 들어 치료제 또는 상기 항체 분자 중 2종 이상의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 1개 이상의 활성을 억제, 감소 또는 중화시켜, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포 상의 면역 체크포인트의 차단 또는 감소를 유발하거나 또는 항원-제시 세포를 조정함으로써 면역 반응의 활성화를 유발할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 유발한다: T 세포에서의 IFN-감마 및/또는 TNF 알파 분비의 증진; T 세포, 예를 들어 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식의 증진; NK 세포 세포독성 활성의 증진; 또는 조절 T 세포 (Treg) 또는 대식세포의 억제 활성의 감소; 또는 면역 반응을 자극하는 대식세포 또는 수지상 세포 능력의 증가. 따라서, 이러한 항체 분자는 대상체에서의 면역 반응의 증진이 요망되는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 용도
본원에 개시된 항체 분자는 TIM-3의 1개 이상의 활성을 조정할 수 있다 (예를 들어, 증진, 자극, 증가, 억제, 감소 또는 중화시킬 수 있다). 일부 실시양태에서, 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 유발한다: IFN-감마 분비 및/또는 T 세포의 증식의 증진 또는 NK 세포 세포독성 활성의 증진. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 IFN-감마 분비를, 예를 들어 실시예 4의 검정에서 적어도 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28% 또는 30% 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 NK 세포 세포독성 활성을, 예를 들어 실시예 5의 검정에서 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 80% 또는 100% 증가시킨다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 NK 세포 세포독성 활성을, 예를 들어 실시예 5의 검정에서 E/T = 5인 경우에 표적 세포의 적어도 약 60% 또는 70%가 사멸되도록, E/T = 12인 경우에 표적 세포의 적어도 약 75% 또는 85%가 사멸되도록, 또는 E/T = 25인 경우에 표적 세포의 적어도 약 85% 또는 95%가 사멸되도록 증가시킬 수 있다.
특정 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 조정하는 (예를 들어, 자극 또는 억제하는) 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 분자)를 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차와 조합하여 (예를 들어, 다른 면역조정제와 조합하여) 투여하여, 대상체에서 면역 반응이 조정되도록 하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 억제, 감소 또는 중화시킨다.
대상체는 포유동물, 예를 들어 원숭이, 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하고, 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 억제를 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 감염성 장애를 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 겪고 있거나 겪은 바 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다.
한 측면에서, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 (예를 들어, 감소, 억제 또는 진행 지연시키는 것 중 1종 이상) 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 분자를 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 공동자극 분자의 조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 효능제) 또는 억제 분자의 조정제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제의 억제제)와 조합하여 투여된다.
본 개시내용은 또한 대상체에게 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 분자를 단독으로 또는 제2 작용제, 예를 들어 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1, PD-L1, LAG-3 또는 CEACAM-1 억제제 (예를 들어, 항체) 또는 그의 조합)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 종양 세포의 성장을 감소 또는 억제하는 (예를 들어, 암을 치료하는) 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자를 단독으로 또는 1종 이상의 면역조정제와 조합하여 사용하여 치료된 암은 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종) 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종, 예를 들어 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종) 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 비소세포 폐암, 소장암 및 식도암과 같은 악성종양을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 또는 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 1, 2개 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 난소암, 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 항문암, 위-식도 암 (예를 들어, 식도 편평 세포 암종), 중피종, 비인두암, 갑상선암, 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, (예를 들어, 미만성 대 B 세포 림프종, T-세포 림프종, B-세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 폐 선암종, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에, BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이 있는 또는 없는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 신장 유두상 세포 암종)이다.
한 실시양태에서, 암 미세환경은 상승된 수준의 PD-L1 발현을 갖는다. 대안적으로 또는 조합으로, 암 미세환경은 증가된 IFNγ 및/또는 CD8 발현을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1개 이상을 갖거나, 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+이거나 (예를 들어, TIL의 증가된 수를 갖거나), 또는 둘 다인 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1개 이상을 갖거나, 또는 TIL+이거나, 또는 둘 다인 종양을 갖는지를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖는지를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 종양은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2개 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2개 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2개 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 식도암; 갑상선암; 흑색종 및/또는 비인두암 (NPC) 중 1개 이상을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2개 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 갑상선암; 흑색종 및/또는 비인두암 중 1개 이상을 갖는지를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-1 수준 또는 발현, 높은 TIM-3 수준 또는 발현, 및/또는 종양 내 조절 T 세포의 침윤의 높은 수준, 예를 들어 종양에 존재하는 Treg의 증가된 수 또는 백분율 중 1, 2개 또는 그 초과를 갖는 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-1 및 TIM-3의 높은 수준 또는 발현, 및 종양 내 조절 T 세포의 높은 수준, 예를 들서 수를 갖는 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-1에 대해 양성인 세포의 높은 백분율, TIM-3에 대해 양성인 세포의 높은 백분율, 및/또는 종양 내 조절 T 세포의 침윤의 높은 수준, 예를 들어 종양에 존재하는 Treg의 증가된 수 또는 백분율 중 1, 2개 또는 그 초과를 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-1에 대해 양성인 세포의 높은 백분율, TIM-3에 대해 양성인 세포의 높은 백분율, 및/또는 종양 내 조절 T 세포의 침윤의 높은 수준, 예를 들어 종양에 존재하는 Treg의 증가된 수 또는 백분율 중 1, 2개 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC); 간세포성암, 예를 들어 간세포성 암종; 또는 난소암, 예를 들어 난소 암종 중 1개 이상을 기초로 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차 (예를 들어, 1종 이상의 면역조정제)와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 투여하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자는 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막에의 적용, 예컨대 코, 인후 및 기관지 튜브에 의해 투여될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자는 미접합 형태로 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 물질, 예를 들어 세포독성제 또는 세포독성 모이어티 (예를 들어, 치료 약물; 방사선 방출 화합물; 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자); 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것)에 결합될 수 있다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체는 방사성 동위원소, 예컨대 α-, β- 또는 γ-방출제, 또는 β- 및 γ-방출제에 커플링될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주로 투여된다.
본 발명의 항-TIM-3 항체 분자 대신에 또는 그와 조합하여 다른 항-TIM-3 항체가 사용될 수 있지만, 본원에 기재된 항체 분자가 본원에 기재된 방법에 사용하기에 바람직하다.
조합 요법
본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 치료 양식과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자를 세포독성제와 조합하여 상기 장애를 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 항체 분자 및 세포독성제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자 및 다른 치료 양식의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 항-TIM-3 항체 분자 및/또는 다른 치료 양식은 장애 활성 기간 동안, 또는 질환 완화 또는 덜 활성인 기간 동안 투여될 수 있다. 항-TIM-3 항체 분자 및 다른 치료 양식은 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료 후에 또는 장애의 완화 동안에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 요법 골수 이식, 나노요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인 또는 세포-기반 면역 요법), 외과적 절차 (예를 들어, 종괴절제술 또는 유방절제술) 또는 방사선 절차, 또는 임의의 상기한 것의 조합 중 1종 이상과 조합하여 투여된다. 추가의 요법은 아주반트 또는 네오아주반트 요법 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 효소적 억제제 (예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사 (예를 들어, 감마선 조사))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 수술 또는 방사선 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제 또는 튜불린 억제제 중 1종 이상을 표적화하는 요법이다.
대안적으로 또는 상기 조합과 조합으로, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 세포성 면역요법의 다른 형태 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 예시적인 비-제한적 조합 및 용도는 하기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 공동자극 분자 또는 억제 분자, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체의 조정제와 조합하여 투여된다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제와 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타로부터 선택된 억제 (또는 면역 체크포인트) 분자의 억제제와 조합하여 투여된다. 억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의해 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)이 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드, 또는 억제 분자에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에, BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-TIM-3 항체 및 항-TIM-3 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-3 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-31 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합하여 투여된다.
본원에 인용된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 별개 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서 투여될 수 있거나, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 항-PD-1, 항-CEACAM (예를 들어, 항- CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 인용된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 시토카인과 조합하여 투여된다. 시토카인은 항-TIM-3 항체 분자에 대한 융합 분자로서, 또는 별개 조성물로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 시토카인과 조합하여, 예를 들어 융합 분자로서 또는 별개 조성물로서 투여된다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3개 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적에 대한 (예를 들어, TIM-3에 대한) 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 PD-1)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 부분에 임의로 연결된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 시토카인의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 HLA C에 대하여 특이적인 항체, 예를 들어 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체에 특이적인 항체 (또한 "항-KIR 항체"로서 본원에 언급됨)와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 항-KIR 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 세포성 면역요법 (예를 들어, 프로벤지(Provenge)® (예를 들어, 시푸류셀(Sipuleucel)-T))과 조합하여, 및 임의로 시클로포스파미드와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자, 프로벤지® 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암)을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 백신, 예를 들어 암 백신 (예를 들어, 수지상 세포 신암종 (DC-RCC) 백신)과 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 백신은 펩티드-기반, DNA-기반, RNA-기반 또는 항원-기반, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 백신은 1종 이상의 펩티드, 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 항원, 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 아주반트와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 화학요법 및/또는 면역요법과 조합하여 투여된다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 단독으로, 또는 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-PD-1 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종 중 1종 이상과 조합하여 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-TIM-3 항체와 조합하여 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 화학요법과 조합하여 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표준 폐, 예를 들어 NSCLC의 화학요법, 예를 들어 백금 이중 요법과 함께 폐암을 치료하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, INCB24360)와 조합하여 진행성 또는 전이성 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 전이성 및 재발성 NSCLC 암을 갖는 환자)에서 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제; 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스 중 1종 이상과 조합하여 사용된다. 임의의 이러한 조합은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC)) 또는 전이성 RCC를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제)와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 및 MEK 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료된 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 옥살리플라틴, 류코보린 또는 5-FU (예를 들어, FOLFOX 공-치료제) 중 1, 2개 또는 모두와 조합하여 사용된다. 대안적으로 또는 조합으로, 조합은 VEGF 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 VEGF 억제제)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체, FOLFOX 공-치료제 및 VEGF 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료된 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙)와 함께 신세포 암종 및 다른 고형 종양을 치료하는데 투여된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 4-1BB 수용체 표적화제 (예를 들어, 4-1BB (CD-137)를 통해 신호전달을 자극하는 항체, 예를 들어 PF-2566)와 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙) 및 4-1BB 수용체 표적화제와 조합하여 투여된다.
항-TIM-3 항체 분자는 물질, 예를 들어 세포독성제 또는 세포독성 모이어티 (예를 들어, 치료 약물; 방사선 방출 화합물; 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자); 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것)에 결합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사성 동위원소, 예컨대 α-, β- 또는 γ-방출제, 또는 β- 및 γ-방출제에 커플링될 수 있다.
추가의 조합 요법
본원에 기재된 방법 및 조성물 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 및 그를 사용하는 방법)은 다른 작용제 또는 치료 양식, 예를 들어 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자를 (임의로 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5) 또는 CTLA-4 중 1종 이상의 억제제와 조합하여) 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 암을 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고, 추가로 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제의 투여를 포함한다. 조합으로 투여되는 경우에, 항-TIM-3 항체 분자, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제) 또는 모두는, 예를 들어 단독요법으로서 개별적으로 사용된 각 작용제의 양 또는 투여량보다 더 높은, 더 낮은 또는 그와 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제) 또는 모두는, 예를 들어 단독요법으로서 개별적으로 사용된 각 작용제의 양 또는 투여량보다 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 더 낮다). 다른 실시양태에서, 목적하는 효과 (예를 들어, 암의 치료)를 유발하는 항-TIM-3 항체, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제) 또는 모두의 양 또는 투여량은 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 더 낮다).
다른 실시양태에서, 제2 치료제는 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종), 또는 표 6에 열거된 공개문헌에 개시된 것)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 1) 단백질 키나제 C (PKC) 억제제; 2) 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 및/또는 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라제/C17-20 리아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예를 들어 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 신타제 억제제; 11) 스무슨드 (SMO) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2)/섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제; 18) VEGFR-2 (예를 들어, FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예를 들어 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) 포큐파인(Porcupine)의 억제제; 36) BRAF, 예를 들어 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 예를 들어 본원 및 표 6에 기재된 바와 같은 지질 키나제의 억제제.
한 실시양태에서, 제2 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29, 화합물 A33 및 화합물 A13.
다른 실시양태에서, 제2 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A5, 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A29 및 화합물 A40.
다른 실시양태에서, 제2 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 28, 화합물 A48 및 화합물 49.
다른 실시양태에서, 제2 치료제는 아폽토시스 경로의 조정제, 예를 들어 IDH1 억제제, 또는 Bcl-2 또는 Bcl-XL 억제제로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 화합물 A21, A14 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 이론에 얽매이는 것 없이, TIM-3은 아폽토시스 세포의 표면 상에 노출되는 경향이 있는 PtdSer과 상호작용하는 것으로 공지되어 있고, 면역억제를 야기할 수 있다. 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자를 사용하는 PtdSer-TIM-3 상호작용의 차단은 면역억제를 개선하거나 극복할 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2 치료제는 CSF-1R의 억제제, 예를 들어 항-CSF-1R 항체 또는 소분자 억제제 (예컨대 화합물 A15 또는 A33)이다. 이들 제2 치료제는 대식세포 (예를 들어, M2 대식세포)를 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 제2 치료제는 M1 대식세포로의 전환을 용이하게 할 수 있다.
실시양태에서, 제2 치료제는 치료 용량으로 또는 치료 용량 미만으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제2 치료제의 농도는, 제2 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 제2 치료제가 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 항-TIM-3 항체 분자의 농도는, 항-TIM-3 항체 분자가 개별적으로 투여되는 경우보다 항-TIM-3 항체 분자가 제2 치료제와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제2 치료제의 농도는, 단독요법으로서의 제2 치료제의 치료 용량보다 더 낮다, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 항-TIM-3 항체 분자의 농도는, 단독요법으로서의 항-TIM-3 항체 분자의 치료 용량보다 더 낮다, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다.
검출
일부 측면에서, 본 개시내용은, 예를 들어 시험관내 또는 생체내 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액, 혈청, 정액 또는 소변, 또는 예를 들어 과다증식성 또는 암성 병변으로부터의 조직 생검)에서 TIM-3의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 본원의 방법은 평가하는데 (예를 들어, 대상체에서 본원에 기재된 장애, 예를 들어 면역 장애, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 그의 진행을 모니터링하고/거나, 진단하고/거나 병기결정하는데) 사용될 수 있다. 방법은 (i) 상호작용이 일어나도록 하는 조건 하에서 샘플 (및 임의로, 참조, 예를 들어 대조군 샘플)을 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자와 접촉시키거나, 또는 대상체에게 상기 항체 분자를 투여하는 것; 및 (ii) 항체 분자와 샘플 (및 임의로, 참조, 예를 들어 대조군 샘플) 사이의 복합체 형성이 존재하는지의 여부를 검출하는 것을 포함할 수 있다. 복합체의 형성은 TIM-3의 존재를 나타내고, 본원에 기재된 치료에 대한 적합성 또는 필요성을 나타낼 수 있다. 방법은, 예를 들어 면역조직화학, 면역세포화학, 유동 세포측정법, 항체 분자 복합체화된 자기 비드, ELISA 검정, PCR-기술 (예를 들어, RT-PCR)을 수반할 수 있다.
전형적으로, 생체내 및 시험관내 진단 방법에 사용된 항-TIM-3 항체 분자는 결합 또는 미결합 결합제의 검출을 용이하게 하는 검출가능한 물질로 직접 또는 간접적으로 표지된다. 적합한 검출가능한 물질은 다양한 생물학적 활성 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 상자성 (예를 들어, 핵 자기 공명 활성) 물질 및 방사성 물질을 포함한다.
추가의 실시양태는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및 임의로 면역 세포, 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 PD-L1, CD8 또는 IFN-γ 중 1, 2개 또는 모두의 존재를 확인하여, PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1, 2개 또는 모두에 대한 값을 제공하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 더 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체)를, 임의로 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여하여, 암을 치료한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 흑색종, 비인두암 또는 유방암, 예를 들어 TN 유방암, 예를 들어 IM-TN 유방암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 ER+ 유방암 또는 췌장암이다.
또한, 샘플 (예를 들어, 암 세포를 포함하는 대상체의 샘플)을 PD-L1의 존재에 대해 시험하여, PD-L1 값을 확인하고, PD-L1 값을 대조군 값과 비교하고, PD-L1 값이 대조군 값보다 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체)를, 임의로 1종 이상의 다른 작용제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자와 조합하여 투여하여, 암을 치료하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 같은 암일 수 있고, 예컨대 암은 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC) 또는 간세포성 암종 (HCC)이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 사용 지침서를 포함하는 진단 또는 치료 키트를 제공한다.
본 개시내용은 상기 측면 및/또는 실시양태 중 어느 1개 이상의 모든 조합, 뿐만 아니라 상세한 설명 및 실시예에 제시된 실시양태 중 어느 1개 이상과의 조합을 고려한다.
본원의 조성물 및 방법의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도면 및 표가 이와 함께 제공된다.
각각의 도면은 여기서 보다 상세하게 설명된다.
도 1A-1B는 예시적인 항-TIM-3 항체를 도시한다. 도 1A는 ABTIM3의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 (출현 순서로 각각 서열식별번호: 1 및 2)을 제공한다. 도 1B는 ABTIM3의 가변 영역과 뮤린 (마우스) 배선 항체의 가변 영역 (출현 순서로 각각 서열식별번호: 134 및 135) 사이의 서열 정렬을 제공한다. CDR은 박스표시되어 있다 (우선권 문서에서는 흑색 배경 상에 백색 문자로 도시되어 있다).
도 2A-2E는 다양한 항-TIM-3 항체의 결합 및 활성을 예시한다. 도 2A는 뮤린 항체 ABTIM3 및 또 다른 TIM-3 결합 항체에 대한 친화도 데이터를 요약한다. 도 2B는 형질감염된 세포에서 인간 TIM-3에 대한 항체의 한 패널의 결합 곡선을 보여준다. 도 2C는 형질감염된 세포에서 인간 TIM-3에 대한 ABTIM3 (삼각형)을 포함한 항체의 제2 패널의 결합 곡선을 보여준다. 도 2D는 시노몰구스 원숭이 TIM-3에 대한 ABTIM3 및 다른 항-TIM-3 항체의 결합 곡선을 보여준다. 도 2E는 시노몰구스 원숭이 TIM-3에 대한 여러 항-TIM-3 항체의 친화도를 보여준다. 모노클로날 항체 ABTIM3은 이들 실험에서 시험된 항체 중 가장 높은 친화도를 가지며, 이는 그것이 인간 및 원숭이 표적과 우수한 교차-반응성을 갖는다는 것을 나타낸다.
도 3A-3B는 ABTIM3을 포함한 항-TIM-3 모노클로날 항체가 IgV 도메인에 결합하고, 반면에 4A4는 뮤신 도메인에 결합한다는 것을 보여준다. 도 3A는 에피토프 분석에 사용된 재조합 구축물을 예시한다. 도 3B는 항-TIM-3 모노클로날 항체 (항-TIM-3 #3) 및 항-PD-L1 대조군 모노클로날 항체 (항-PD-L1 #1 및 #2)가 도 3A의 키메라 단백질에 결합하고, 반면에 항-TIM-3 #2 및 ABTIM3은 실질적으로 결합하지 않는다는 것을 보여준다.
도 4는 항-TIM-3 항체 항-TIM-3 #2 및 ABTIM3이 PtdSer (포스파티딜세린)에 대한 TIM-3의 결합을 차단한다는 것을 예시한다.
도 5A-5B는 항-TIM-3 항체 ABTIM3이 IL-12 자극된 CD4+ T 세포에서 IFN-감마 분비 및 증식을 증진시킨다는 것을 예시한다. 도 5A는 세포를 항체 ABTIM3, 항-TIM-3 #2, mIgG1 및 항-PD-L1 대조군 항체 (좌측에서 우측으로)에 노출시킨 대표적인 실험의 결과를 보여준다. IFN-감마 수준은 유동 세포측정법에 의해 측정하였다. 도 5B는 이들 4종의 항체에 노출된 세포에서의 IFN-감마 발현을 정량화한다.
도 6은 ABTIM3 차단이 정제된 NK 세포의 시험관내 세포독성 활성을 증진시킨다는 것을 보여준다.
도 7은 인간화 항-TIM-3 항체가 FACS 검정에서 결합에 대해 모 뮤린 ABTIM3 항체와 경쟁하였다는 것을 보여준다.
도 8A-8B는 인간화 항-TIM-3 항체가 인간 TIM-3을 발현하는 세포에 결합한다는 것을 예시한다. 도 8A는 인간화 항-TIM-3 항체가 FACS 검정에서 huTIM-3을 발현하는 세포에 결합하였다는 것을 보여준다. 도 8B는 인간화 항-TIM-3 항체가 FACS 검정에서 huTIM-3을 발현하는 세포에 대해 모 뮤린 ABTIM3과 경쟁하였다는 것을 보여준다.
도 9A-9B는 TIM-3에 결합하는 ABTIM3-hum21 Fab의 구조를 예시한다. 도 9A는 TIM-3에 결합하는 ABTIM3-hum21 Fab의 전체 구조를 보여준다. 도면에서 1) 인간 TIM-3 상의 추정 PtdSer, Ca2+ 및 갈렉틴-9 결합 부위 및 2) β 가닥 및 BC, FG 및 CC' 루프의 명칭이 표지되어 있다. 도 9B는 TIM-3 상의 ABTIM3-hum21 에피토프 잔기의 상세도를 보여준다 (막대형으로 보여지고 표지되어 있음). 도 9B는 서열식별번호: 136으로서의 잔기 56-61 ("GACPVF") 및 서열식별번호: 137로서의 잔기 119-127 ("NDEKFNLKL")을 개시한다.
도 10A-10C는 인간 TIM-3 상의 CEACAM-1-결합 부위와 ABTIM3-hum21 에피토프의 비교를 보여준다. 도 10A는 TIM-3의 중요한 CEACAM-1-결합 잔기 (서열식별번호: 138로서 개시된 잔기 117-120 ("IMND")) (좌측 패널, 회색 표면, 잔기가 표지되어 있음) 및 ABTIM3-hum21 에피토프 (우측 패널, 회색 표면, CECAM1-결합 부위와 중첩되는 잔기가 표지되어 있음)의 비교를 보여준다. TIM-3은 두 패널에서 동일한 방식으로 배향되어 있기 때문에, ABTIM3-hum21 에피토프가 CEACAM-1 결합 부위와 중첩된다는 것은 명백하다. 도 10B는 TIM-3의 K122가 CEACAM-1과 수소 결합을 형성한다는 것 (좌측 패널) 및 ABTIM3-hum21에 의해 완전히 차단된다는 것 (우측 패널)을 보여준다. 도 10C는 ABTIM3-hum21과 TIM-3 사이의 유의한 충돌을 나타내는 TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 및 TIM-3/CEACAM-1 구조의 중첩에 대한 2개 각도에서의 도시를 보여주며, 이는 ABTIM3-hum21이 TIM-3에 대한 CEACAM-1 결합을 방해할 것임을 나타낸다.
도 11은 마우스 TIM-3의 PtdSer-매개 막 침투 (좌측 패널) 및 인간 TIM-3에 대한 ABTIM3-hum21의 결합 (우측 패널)의 비교를 예시한다. 2종의 TIM-3 구조는 동일한 방식으로 배향되어 있다. ABTIM3-hum21의 공격 각도는 TIM-3에 의해 침투된 막의 배향과 유사하며, 이는 ABTIM3-hum21이 TIM-3의 PtdSer-매개 침투를 방지할 것임을 시사한다.
도 12는 TCGA 데이터베이스로부터 TIM-3 (HAVCR2)의 가장 높은 발현을 갖는 암 적응증을 보여준다.
도 13은 TCGA 데이터베이스로부터 대식세포 발현 서명의 가장 높은 발현을 갖는 암 적응증을 보여준다.
도 14는 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 환자가 비교적 높은 비율로 있는 예시적인 암을 보여준다.
도 15는 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 환자가 비교적 낮은 비율로 있는 예시적인 ER+ 유방암 및 췌장암을 보여준다.
도 16은 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 예시적인 유방암 환자의 비율을 보여준다.
도 17은 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 예시적인 결장암 환자의 비율을 보여준다.
도 18은 인간 TIM-3 상의 HDx-MS 실험에서 모니터링된 펩티드를 보여준다 (서열식별번호: 139로서의 잔기 23 내지 135 ("SEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVT")). 각 막대는 펩티드를 나타낸다.
도 19는 아미노산 22 내지 127에서 TIM-3 ABTIM3-hum03 복합체 (회색 막대) 및 TIM-3 ABTIM3-hum11 복합체 (흑색 막대)에 대한 중수소 흡수의 차이를 예시한다. 모든 차이는 미결합 TIM-3 (대조군)의 중수소 흡수에 비한 것이다.
도 20은 유동 세포측정법 검정에 의해 결정된 바와 같은, 인간 TIM3에의 결합에 대한 ABTIM3-hum21과 ABTIM3-hum03과 ABTIM3-hum11 사이의 경쟁을 보여준다.
도 21은 고정화된 인간 TIM-3에 대한 제1 항체와 제2 항체 사이의 경쟁을 시험하는 비아코어 경쟁 검정으로부터의 대표적인 센소그램을 보여준다.
도 22는 ABTIM3이 수지상 세포 및 T 세포를 함유하는 공동-배양물 (DC-T 공동-배양물)에서 증식을 증가시킨다는 것을 보여준다. DC-T 공동-배양물은 항체 없이 인큐베이션하거나 또는 하기 항체, 마우스 IgG1 (대조군), ABTIM3 또는 항-TIM3 #3 항체의 일련의 적정된 희석물 (0.01-25 μg/mL)과 함께 인큐베이션하였다.
도 23A-23B는 설치류에서 시간 경과에 따라 혈청에서 검출된 ABTIM3-hum11의 농도를 보여준다. 나타낸 투여량을 마우스 또는 래트 내로 주사하고, 혈액 중 항체의 농도를 나타낸 시점에서 계산하였다. 도 23A는 항체 투여 후의 마우스에서 BTIM3-hum11의 평균 혈청 농도를 보여준다. 도 23B는 항체 투여 후의 래트에서 ABTIM3-hum11의 평균 혈청 농도를 보여준다.
<표의 간단한 설명>
각각의 표는 여기서 보다 상세하게 설명된다.
표 1은 뮤린 항-TIM-3 항체인 ABTIM3의 서열을 요약한다.
표 2는 ABTIM3 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열을 도시한다.
표 3은 ABTIM3 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR의 아미노산 서열을 도시한다.
표 4는 뮤린 및 인간화 항-TIM-3 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열의 요약이다. 항체 분자는 뮤린 ABTIM3 및 인간화 항-TIM-3 항체: ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22 및 ABTIM3-hum23을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 이 표에 제시되어 있다.
표 5는 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열을 도시한다.
표 6은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 다른 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 및/또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)와 조합하여 투여될 수 있는 선택된 치료제의 요약이다. 표 6은 좌측에서 우측으로 하기를 제공한다: 제2 치료제의 화합물 명칭, 화합물 구조 및 화합물을 개시하고 있는 특허 공개문헌(들).
표 7은 활성화된 PBMC에의 항-TIM-3 항체 결합에 대한 KD 값을 요약한다.
표 8은 PD-L1 IgV/TIM-3 뮤신 구축물에의 항-TIM-3 항체 결합에 대한 KD 값을 요약한다.
표 9는 비아코어 검정에 의해 측정된 바와 같은, 인간화 항-TIM-3 항체의 패널에 대한 KD 값을 요약한다.
표 10은 인간 TIM-3을 발현하는 세포에의 항-TIM-3 항체 결합에 대한 KD 값을 요약한다.
표 11은 TIM-3-Ig에의 항-TIM-3 항체 결합에 대한 KD 값을 요약한다.
표 12는 결정 구조 결정에 사용된 아미노산 서열을 요약한다.
표 13은 결합 상호작용에 참여한 TIM-3 및 항-TIM-3 항체의 아미노산을 요약한다.
표 14는 비아코어 경쟁 검정 주기를 요약한다.
표 15는 비아코어 경쟁 검정으로부터의 결과를 요약한다.
표 16은 ABTIM3-hum11의 약동학적 특성을 요약한다.
T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3, A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 및 HAVCR2로도 또한 공지됨)은, 예를 들어 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, 천연 조절 T 세포 (nTreg), NK 세포 및 선천성 세포, 예를 들어 대식세포, 단핵구 및 수지상 세포 (DC) 상에서 발현되는 세포 표면 단백질이다. TIM-3은 일반적으로 나이브 T 세포 상에서 발현되는 것이 아니라, 오히려 활성화된 이펙터 T 세포 상에서, 예를 들어 세포의 PD-1+ 하위세트 상에서 상향조절된다. TIM-3은 또한 조직 부위 천연 조절 세포 상에서 및 뮤린 모델에서 발현된다. TIM-3+ Treg는 보다 억제성인 표현형을 갖는 것으로 나타났지만, TIM-3+ Treg는 또한 NSCLC, 간세포 및 난소 암종에서 질환 중증도와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. TIM-3은 DC, 단핵구/대식세포 및 NK 세포 상에서 구성적으로 발현되고, TIM-3의 차단은 NK 세포에서 증가된 세포독성; 단핵구/대식세포에 의한 IL-12/TNF-α의 증가된 분비; 및 DC에서 증가된 NF-κB 발현과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. TIM-3의 차단 (부분적으로 단독으로 및 상가적으로 또는 상승작용적으로 PD-1 경로 차단과 조합하여)은 CT26 결장 암종 (Sakuishi et al., J Exp Med. 2010; 207(10):2187-94), WT3 육종 및 TRAMP-C1 전립선 암종 (Ngiow et al., Cancer Res. 2011; 71(10):3540-3551)을 포함한 여러 전임상 암 모델에서 항종양 효능을 나타냈다. 최근 연구는 인간 및 실험 모델 둘 다에서 만성 면역 병태, 예컨대 감염, 예를 들어 박테리아 또는 바이러스 감염 및 암에서 일어나는 T 이펙터 세포 소진 및 억제에 있어서 TIM-3을 중요한 플레이어로서 강조하였다. TIM-3은 면역학적 시냅스에서 억제 수용체로 설명되었고, TIM-3의 차단은 감염 및 암에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
TIM-3의 차단은 이펙터 세포의 활성, 예컨대 시토카인 분비 및 증식을 회복시키는 것으로 나타났다. 바이러스에 의해 소진된 세포 집단, 예를 들어 HCV에 의해 감염된 세포에서, TIM-3-발현 세포 (TIM3+ 세포)는 이펙터 세포 집단인 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다에서 TIM-3 음성 세포보다 TNF-알파 및 IFN-감마 시토카인을 더 적게 발현한다 (Golden-Mason et al., 2009, J. Virol, 83:9122). TIM-3의 차단은 HIV 환자로부터의 CD8+ T 세포 또는 바이러스성 소진을 반복하는 세포의 증식을 회복시키거나 (Jones et al., 2008, J. Exp. Med., 205:2763), 또는 전이성 환자로부터의 PBMC로부터의 NY-ESO-1 특이적 T 세포의 증식 및 IFN-감마 및/또는 TNF-α 분비를 회복시킨다 (Fourcade et al., 2010, J. Exp. Med., 207:2175). TIM-3 차단은 또한 조절 T 세포의 억제 활성을 감소시킬 수 있다. TIM-3+ T 세포는 종양에 농축되어 면역억제 종양 환경의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다 (Sakuishi et al., 2013, Oncoimmunology, 2:e23849; Gao et al., 2012, Plos One; 및 Yan et al., 2013, Plos One.). 따라서, 예를 들어 TIM-3 기능을 억제하는 항체에 의한 TIM-3의 차단은 감염 및 항종양 면역에 대한 면역 반응을 개선할 수 있다.
TIM-3은 또한 대식세포 활성을 통해 면역 반응을 조절하는데 연루되었다. TIM-3의 차단은 TLR-매개 IL-12 생산으로 이어진다 (Zhang et al., 2010, J Leukoc Biol, 91:189). 따라서, TIM-3 차단은 대식세포의 면역 자극 특성을 증가시켜 감염 및 항종양 활성에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
TIM-3은 5종의 보고된 리간드를 갖는다: 갈렉틴-9 (Gal-9), 포스파티딜세린 (PtdSer), HMGB1, 세마포린-4A 및 CEACAM-1. S-유형 렉틴 갈렉틴-9는 뮤린 모델에서 TIM-3-연관된 Th1 이펙터 기능을 억제하고 TIM-3-발현 T 세포에 대한 아폽토시스를 유발할 수 있다. PtdSer은 통상적으로 형질 막의 세포내 측면에 존재하지만 아폽토시스 동안 세포외 측면으로 뒤집힌다. PtdSer은 모든 3종의 인간 TIM 패밀리 구성원 (TIM-1, 3, 4)에서 보존된 틈에 결합한다. TIM-3에 대한 PtdSer 결합의 억제는 T-세포 반응을 활성화시킬 수 있다. 갈렉틴-9는 종양 세포에 의해 분비되고 항종양 면역으로부터의 회피의 원인이 될 수 있다. DNA 알라민 HMGB1 (이에 대해 TIM-3은 "싱크"의 역할을 할 수 있음)은 선천성 면역을 자극하는 HMGB1/RAGE 상호작용을 방지할 수 있다. 세마포린-4A 및 CEACAM-1 (억제되는 경우에 면역 반응을 증진시킬 수 있는 또 다른 면역 체크포인트 분자)은 TIM-3과, T 세포 상에서 이종이량체로서 시스 및 리간드로서 트랜스 둘 다로 상호작용할 수 있다. CEACAM-1과 TIM-3 사이의 상호작용은 면역 반응 신호전달 차단 매개를 도울 수 있다. CT26 결장 암종에서의 TIM-3 및 CEACAM-1의 공동-차단은 PD-L1 및 TIM-3의 공동-차단에 대해 관찰된 효능과 유사한 효능을 나타냈다.
TIM-3 세포질 꼬리는 티로신 인산화를 위한 7개의 부위를 가지며 공지된 억제 (즉, ITIM) 모티프는 갖지 않는데, 이는 TIM-3이 T 세포 수용체와 공동-자극되어 증가된 T 세포 신호전달을 통한 기능적 소진으로 이어질 수 있다는 것을 시사한다. TIM-3은 Fyn과 상호작용하고 면역학적 시냅스에 수용체 포스파타제 CD148 및 CD45의 축적을 용이하게 할 수 있다. TIM-3/CEACAM-1 이종이량체에서 보조-수용체로서의 CEACAM-1의 존재는 이 공동-발현이 SHP1 및 SHP2 둘 다와 상호작용하는 것으로 나타난 CEACAM-1 세포질 꼬리의 ITIM 모티프를 통해 T 세포에서의 억제 신호전달로 이어질 수 있다는 것을 시사한다.
높은 친화도 및 특이성으로 TIM-3에 결합하는 항체 분자가 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, TIM-3에 대한 인간화 항체가 개시된다. 본 발명의 추가의 측면은 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포를 포함하고, 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 면역접합체, 다중- 또는 이중특이적 항체 분자 및 항체 분자를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합하여) 면역 장애, 암, 감염성 질환, 크론병, 패혈증, SIRS (전신 염증 반응 증후군) 및 사구체신염을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 사용될 수 있다. 따라서, TIM-3을 검출하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 항-TIM-3 항체 분자를 사용하여 암 및 면역 장애를 포함한 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
용어 "TIM-3"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 TIM-3, 인간 TIM-3에 대한 종 상동체 및 TIM-3과 공통되는 적어도 1개의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. TIM-3, 예를 들어 인간 TIM-3의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Sabatos et al., 2003. Nat Immunol, 4(11):1102]에 공지되어 있다.
정의
본원에 사용된 단수형은 단수형의 문법적 목적어 1개 또는 1개 초과 (즉, 적어도 1개)를 지칭한다.
용어 "또는"은 본원에서, 문맥상 명백히 달리 기재되어 있지 않은 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되며 이와 상호교환가능하게 사용된다.
"약" 및 "대략"은 측정의 성질 또는 정확성을 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 일반적으로 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (％) 이내, 전형적으로 10％ 이내, 보다 전형적으로 5％ 이내이다.
본원에 개시된 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 그와 실질적으로 동일한 또는 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85％, 90％, 95％ 또는 그 초과 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 i) 제2 아미노산 서열 내 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 수 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 공통 구조적 도메인을 함유하는 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
뉴클레오티드 서열의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 수 또는 최소 수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고 자연 발생 서열의 1개 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적으로 무시될 수 있다). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 예를 들어 적어도 40%, 50%, 60%, 예를 들어 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 한 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되어 있는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다.
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용가능함) 내의 GAP 프로그램 내로 혼합된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)]의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 특정 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용가능함) 내의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 1개의 적합한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않으면 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 점수화 매트릭스이다.
2개의 아미노산 서열 사이 또는 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12, 및 갭 페널티 4를 사용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해, 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자와 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본원에 기재된 바와 같은 단백질 분자에 상동인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드(Gapped) BLAST가 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고도의 엄격도 조건 하에서 혼성화"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] (이는 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 쪽이든 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 특정한 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 저 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC), 이어서 적어도 50℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS로 2회 세척 (세척액의 온도는 저 엄격도 조건을 위해 55℃로 증가될 수 있음); 2) 중간 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6XSSC, 이어서 60℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS로 1회 이상 세척; 3) 고 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6XSSC, 이어서 65℃에서 0.2XSSC, 0.1% SDS로 1회 이상 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 고도의 엄격도 혼성화 조건: 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2XSSC, 1% SDS로 1회 이상 세척. 매우 고도의 엄격도 조건 (4)가 적합한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것이다.
본원에 기재된 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비-필수적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체하는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질" (단일 쇄인 경우에)은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 물질이 그의 원래 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생 물질인 경우에 자연 환경)으로부터 제거되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 인간 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물이 그의 본래 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 또한 단리된 것이다.
본원의 조성물 및 방법의 다양한 측면은 하기에서 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전체에 걸쳐 제시된다.
항체 분자
일부 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 TIM-3에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 에피토프)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 인간 또는 시노몰구스 TIM-3의 IgV 도메인의 적어도 일부분이다.
본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 단백질, 예를 들어 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는, 예를 들어 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체를 포함함)를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체의 항원 결합 또는 기능적 단편 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 가지며, 이들 각각은 동일한 에피토프 또는 실질적으로 동일한 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 그것은 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 복수 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2종 이하의 항원에 대한 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 TIM-3 상에 위치하고, 제2 에피토프는 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2 상에 위치한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디, 및 단일-쇄 분자, 뿐만 아니라 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (VH로 본원에서 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (VL로 본원에서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 그로 이루어진다 (절반 항체로 본원에서 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하며, 그로 인해 2개의 항원 결합 부위, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있는 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성된 것을 형성한다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 유지한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프팅 또는 시험관내 생성 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
항체 분자의 항원-결합 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv), 예를 들어 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조; (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 여러 통상적인 기술을 포함한 임의의 적합한 방법을 사용하여 수득될 수 있고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다.
용어 "항체"는 무손상 분자뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.
본원에 개시된 항체는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 구역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 항체, 또는 임의의 미래 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 일부 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로서 공지되어 있는 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 분명한 이해를 위해, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로 공지되어 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과(Camelidae) 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH도 또한 고려된다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 명명된 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 정의되었다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-91]; 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 하기 정의가 사용된다: 중쇄 가변 도메인의 CDR1의 AbM 정의 및 다른 CDR에 대한 카바트 정의. 특정 실시양태에서, 카바트 정의는 모든 CDR에 대해 사용된다. 추가로, 카바트 또는 AbM CDR에 관하여 기재된 실시양태는 코티아 초가변 루프를 사용하여 또한 실행될 수 있다. 각 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성에 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 TIM-3 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)에 관하여, 항원-결합 부위는 TIM-3 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 1개 이상의 루프 (적어도, 예를 들어 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의 루프)를 전형적으로 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다.
용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 항체 분자가 표적, 예를 들어 인간 TIM-3에 대한 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 제공된 항-TIM-3 항체 분자의 결합을 방해할 수 있음을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 결합 방해는 직접적이거나 또는 간접적 (예를 들어, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조정을 통해)일 수 있다. 항체 분자가 표적에 대한 또 다른 항체 분자의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 따라서 그것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지의 여부는, 경쟁 결합 검정, 예를 들어 FACS 검정, ELISA 또는 비아코어 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 실시양태에서, 제1 항-TIM-3 항체 분자는, 경쟁 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 표적에 대한 제1 항체 분자의 결합이 10% 이상, 예를 들어 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소되는 경우에, 표적에의 결합에 대해 제2 항-TIM-3 항체 분자와 경쟁하는 것으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "에피토프"는 항체 분자와 특이적으로 상호작용하는 항원 (예를 들어, 인간 TIM-3)의 모이어티를 지칭한다. 에피토프 결정기로 본원에서 지칭되는 이러한 모이어티는 전형적으로 아미노산 측쇄 또는 당 측쇄와 같은 요소를 포함하거나 또는 그의 일부이다. 에피토프 결정기는 관련 기술분야에 공지된 또는 본원에 개시된 방법에 의해, 예를 들어 결정학 또는 수소-중수소 교환에 의해 정의될 수 있다. 에피토프 결정기와 특이적으로 상호작용하는 항체 분자 상의 모이어티 중 적어도 1개 또는 일부는 전형적으로 CDR(들) 내에 위치한다. 전형적으로 에피토프는 특이적 3차원 구조적 특징을 갖는다. 전형적으로 에피토프는 특이적 전하 특징을 갖는다. 일부 에피토프는 선형 에피토프인 반면 다른 것은 입체형태적 에피토프이다.
한 실시양태에서, 에피토프 결정기는 항원 및 항체 분자가 공-결정화되는 경우에 항체 분자 상의 모이어티로부터 미리 결정된 거리 이내, 예를 들어 5 옹스트롬 이내에 있는 항원 상의 모이어티, 예를 들어 예컨대 아미노산 측쇄 또는 당 측쇄 또는 그의 일부로서, 본원에서 "결정학적 에피토프 결정기"로 지칭된다. 에피토프의 결정학적 에피토프 결정기는 집합적으로 "결정학적 에피토프"로 지칭된다.
제1 항체 분자는, 제1 항체가 제2 또는 참조 항체의 경우와 동일한 항원 상의 에피토프 결정기와 특이적으로 상호작용하는 경우에 (예를 들어 상호작용을 상기 항체 및 제2 또는 참조 항체 둘 다에 대해 동일한 방식으로 측정할 때), 제2 항체 분자 (예를 들어, 참조 항체 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 ABTIM3-hum21, ABTIM-hum11 또는 ABTIM3-hum03)와 동일한 에피토프에 결합한다. 중첩되는 에피토프는 적어도 1개의 에피토프 결정기를 공유한다. 제1 항체 분자는, 두 항체 분자가 공통 에피토프 결정기와 특이적으로 상호작용할 때, 제2 항체 분자 (예를 들어, 참조 항체 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 ABTIM3-hum21, ABTIM-hum11 또는 ABTIM3-hum03)와 중첩되는 에피토프에 결합한다. 제1 항체 분자 및 제2 항체 분자 (예를 들어, 참조 항체 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 ABTIM3-hum21, ABTIM-hum11 또는 ABTIM3-hum03)는, 제2 또는 참조 항체의 에피토프 결정기의 적어도 절반이 제1 항체의 에피토프에서 에피토프 결정기로서 발견되는 경우에, 실질적으로 중첩되는 에피토프에 결합한다. 제1 항체 분자 및 제2 항체 분자 (예를 들어, 참조 항체 분자, 예를 들어 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 ABTIM3-hum21, ABTIM-hum11 또는 ABTIM3-hum03)는, 제1 항체 분자가 제2 또는 참조 항체의 에피토프의 코어 에피토프 결정기의 적어도 절반에 결합하는 경우에, 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하며, 여기서 예를 들어 인간 TIM-3의 잔기 Val24, Glu25, Thr41, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127, Val128, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60 및 Phe61을 포함한 코어 에피토프 결정기는 결정학 및 수소-중수소 교환에 의해 정의된다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 디스플레이한다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"유효 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 수많은 상황에서, 예를 들어 항체 분자가, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 병태의 치료에서 반복적으로 투여되는 경우에 문제될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 유효하지 않게 만들 수 있다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있으며, 예를 들어 임의의 적합한 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 다양한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409 (Ladner et al.); 국제 공개 번호 WO 92/18619 (Kang et al.); 국제 공개 번호 WO 91/17271 (Dower et al.); 국제 공개 WO 92/20791 (Winter et al.); 국제 공개 번호 WO 92/15679 (Markland et al.); 국제 공개 WO 93/01288 (Breitling et al.); 국제 공개 번호 WO 92/01047 (McCafferty et al.); 국제 공개 번호 WO 92/09690 (Garrard et al.); 국제 공개 번호 WO 90/02809 (Ladner et al.); 문헌 [Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음).
일부 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템 보다는 오히려 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원에 의해 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, 국제 출원 WO 91/00906 (Wood et al.), PCT 공개 WO 91/10741 (Kucherlapati et al.); 국제 출원 WO 92/03918 (Lonberg et al.); 국제 출원 92/03917 (Kay et al.); 문헌 [Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).
항체는 가변 영역 또는 그의 일부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅 및 인간화 항체가 또한 고려된다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 다음, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체가 또한 고려된다.
키메라 항체는 임의의 적합한 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 여러 기술이 관련 기술분야에 공지되어 있다 (국제 특허 공개 PCT/US86/02269 (Robinson et al.); 유럽 특허 출원 184,187 (Akira, et al.); 유럽 특허 출원 171,496 (Taniguchi, M.); 유럽 특허 출원 173,494 (Morrison et al.); 국제 출원 WO 86/01533 (Neuberger et al.); 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.); 유럽 특허 출원 125,023 (Cabilly et al.); 문헌 [Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅 항체는 공여자 CDR로 대체된 수용자 CDR (이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄의 것) 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로는 모든 3개를 가질 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부분으로 대체될 수 있거나 또는 단지 CDR의 일부만이 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. TIM-3에 대한 인간화 항체의 결합에 요구되는 CDR의 수를 대체하는 것이 단지 필요하다. 일부 실시양태에서, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 일부 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 전형적으로 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크이거나, 또는 그에 대해 약 85% 또는 그 초과, 예를 들어 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열이다.
본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련된 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 한 단백질 패밀리에서, 컨센서스 서열 내 각 위치는 패밀리에서의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열 내 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체는 임의의 적합한 방법 및 관련 기술분야에 공지된 여러 이러한 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762 (Queen et al.)] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄 중 1, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,225,539; 문헌 [Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; US 5,225,539 (Winter)] (이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨) 참조. 윈터(Winter)는 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있다 (1987년 3월 26일에 출원된 UK 특허 출원 GB 2188638A; US 5,225,539 (Winter)).
또한, 특정한 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 제공된다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은, 예를 들어 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 상기 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체 인간화를 다른 기술은 1992년 12월 23일에 공개된 EP 519596 A1 (Padlan et al.)에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFV)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프들에 대한 특이성들을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화되거나 다중체화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 이펙터 기능을 갖고 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나 보체를 고정시키지 않는다. 특정 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 그러한 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 그것은 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체일 수 있거나, 예를 들어 그것은 돌연변이되거나 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역은 일부 실시양태에서 변경된다. 항체 불변 영역의 변경 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 항체 구조를 안정화시키는 아미노산 돌연변이, 예컨대 인간 IgG4에서의 S228P (EU 명명법, 카바트 명명법에서는 S241P)가 또한 고려된다. 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단지 항-TIM-3 항체 분자 내의 아미노산만이 정규 아미노산이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동종체; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및/또는 임의의 상기한 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 아미노산의 D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드모방체를 포함할 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 폴리펩티드는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 항체 분자는 또한, 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 변형될 수 있다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 산물일 수 있다.
항체 분자는 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된 "유도체화" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화의 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 첨가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 1종 이상의 다른 분자 물질, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 항체 또는 항체 부분이 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 회합되는 것을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
일부 유형의 유도체화 항체 분자는 (동일한 유형, 또는 예를 들어 이중특이적 항체를 생성시키기 위한 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서로 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company, 일리노이주 록포드)로부터 이용가능하다.
항-TIM-3 항체 분자를 유도체화할 수 있는 유용한 검출가능한 작용제는 형광 화합물, 다양한 효소, 보결분자단, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예를 들어 유로퓸 (Eu) 및 다른 란타나이드, 및 방사성 물질 (하기 기재됨)을 포함하도록 유도체화 (또는 표지)될 수 있다. 예시적인 형광 검출가능한 작용제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화될 때, 그것은 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생성하는데 사용하는 추가의 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 작용제인 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 착색 반응 생성물로 이어진다. 항체 분자는 또한 보결분자단 (예를 들어, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴)으로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함한다.
표지된 항체 분자는, 예를 들어 (i) 표준 기술, 예컨대 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 미리 결정된 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질의 발현의 존재비 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들어, 세포성 용해물 또는 세포 상청액 중) 미리 결정된 항원을 검출하는 것; (iii) 임상 시험 절차의 일부로 조직에서 단백질 수준을 모니터링하는 것, 예를 들어 주어진 치료 요법의 효능을 결정하는 것을 포함한 다수의 상황에 있어서 진단적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 분자 물질, 전형적으로 표지 또는 치료 (예를 들어, 면역조정, 면역자극, 세포독성 또는 세포증식억제성) 작용제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다. 항-TIM-3 항체에 커플링될 수 있는 방사성 동위원소는 α-, β- 또는 γ-방출제, 또는 β- 및 γ-방출제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방사성 동위원소는 포함하지만, 아이오딘 (131I 또는 125I), 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212Bi 또는 213Bi), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 로듐 (188Rh), 황 (35S), 탄소 (14C), 삼중수소 (3H), 크로뮴 (51Cr), 염소 (36Cl), 코발트 (57Co 또는 58Co), 철 (59Fe), 셀레늄 (75Se) 또는 갈륨 (67Ga)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료제로서 유용한 방사성동위원소는 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212Bi 또는 213Bi) 및 로듐 (188Rh)을 포함한다. 표지로서, 예를 들어 진단에 사용하기에 유용한 방사성동위원소는 아이오딘 (131I 또는 125I), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 탄소 (14C) 및 삼중수소 (3H) 또는 상기 열거된 치료 동위원소 중 1개 이상을 포함한다.
본 개시내용은 방사성표지된 항체 분자 및 이를 표지하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜, 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다. 접합된 항체를 방사성동위원소, 예를 들어 111인듐, 90이트륨 및 177루테늄으로 방사성표지하여, 표지된 항체 분자를 생산한다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 TIM-3 수용체에 특이적으로 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법은 비-인간 단백질의 적어도 일부분을 포함하는 표적 단백질을 제공하고 (상기 부분은 인간 표적 단백질의 상응하는 부분에 대해 상동이지만 (적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하지만) 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 아미노산)이 상이함); 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 표적 단백질의 활성 조절에 있어서의 결합제의 효능을 평가하는 것을 포함한다. 방법은 인간 대상체에게 결합제 (예를 들어, 항체 분자) 또는 유도체 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있으며; 예를 들어 "노브 인 홀" 접근법 (예를 들어 US 5731168에 기재됨); 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성 (예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 바와 같음); 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성 (예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같음); Fab 아암 교환 (예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같음); 예를 들어 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체 (예를 들어 US 4433059에 기재된 바와 같음); 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기 (예를 들어 US 4444878에 기재된 바와 같음); 삼관능성 항체, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편 (예를 들어 US5273743에 기재된 바와 같음); 생합성 결합 단백질, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍 (예를 들어 US5534254에 기재된 바와 같음); 이중기능적 항체, 예를 들어 불변 도메인을 대체시킨, 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편 (예를 들어 US5582996에 기재된 바와 같음); 이중특이적 및 올리고특이적 1가 및 올리고가 수용체, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합되어 있는 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역 (예를 들어 US5591828에 기재된 바와 같음); 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교 (예를 들어 US5635602에 기재된 바와 같음); 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물 (예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같음); 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 지칭되는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 포괄됨) (예를 들어, US5837242에 기재된 바와 같음); 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된 미니바디 구축물 (예를 들어, US5837821에 기재된 바와 같음); 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체, 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 한 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인 (예를 들어, US5844094에 기재된 바와 같음); 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능 기로 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링 (예를 들어, US5864019에 기재된 바와 같음); 및 scFV 또는 디아바디 유형 포맷을 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인을 둘 다 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드 (예를 들어, US5869620에 기재된 바와 같음)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1에서 발견된다. 상기 참조된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질, 예를 들어 1, 2개 또는 그 초과의 시토카인에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 다른 실시양태에서, 융합 분자는 1개 이상의 단백질, 예를 들어 1, 2개 또는 그 초과의 시토카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3개 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, TIM-3)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 PD-1)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 임의로 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 일부분에 연결된다. 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 융합 분자로서, 또 다른 단백질, 예를 들어 1, 2개 또는 그 초과의 시토카인에 융합된다. 다른 실시양태에서, 융합 분자는 1개 이상의 단백질, 예를 들어 1, 2개 또는 그 초과의 시토카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3개 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 적어도 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하며, 여기서 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 또한, 특성은 간단한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 직접 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 내에 있다.
예시적인 항-TIM-3 항체 분자
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 24 또는 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 30 또는 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
상기 항체 분자의 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 항체 분자의 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR2는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 또는 100 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 또는 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 또는 104 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 또는 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는 서열식별번호: 1의 VH 영역의 CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는 서열식별번호: 1의 VH 영역의 CDR2, 및 CDR1 및 CDR3 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는, 서열식별번호: 1의 VH 영역의 CDR2를 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2에서 발견된 또 다른 1, 2, 3, 4 또는 5개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR2를 포함한다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR2를 서열식별번호: 3의 VHCDR1 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 포함할 수 있다. 추가의 예로서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR2를 서열식별번호: 3, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 또 다른 1, 2, 3, 4 또는 5개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는 서열식별번호: 2의 VL 영역의 CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는 CDR3 및 서열식별번호: 2의 VL 영역의 CDR1 및 CDR2 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는, 서열식별번호: 2의 VL 영역의 CDR3을 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2에서 발견된 또 다른 1, 2, 3, 4 또는 5개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 8의 VLCDR3을 포함한다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 8의 VLCDR3을 서열식별번호: 6의 VHCDR1 및 서열식별번호: 7의 VHCDR2 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 포함할 수 있다. 추가의 예로서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 8의 VLCDR3을 서열식별번호: 3-7로부터 선택된 또 다른 1, 2, 3, 4 또는 5개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 코티아 정의를 사용하는, 서열식별번호: 1의 VH 영역의 CDR2 및 서열식별번호: 2의 VL 영역의 CDR3을 서열식별번호: 1 및 서열식별번호: 2에서 발견된 추가의 1, 2, 3 또는 4개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR2 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3을 임의로 서열식별번호: 3, 5, 6 또는 7로부터 선택된 추가의 1, 2, 3 또는 4개의 (예를 들어, 집합적으로 모든) CDR과 조합하여 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 영역 (예를 들어, 서열식별번호: 1 및 서열식별번호: 2)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 1-4의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 (예를 들어, 모든) CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 1의 중쇄의 모든 또는 일부분의 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 1의 아미노산 1-98, 1-107 또는 1-118을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 1의 아미노산 1-98, hCDR3 영역 (예를 들어, 서열식별번호: 5 또는 그와 실질적으로 동일한 서열) 및 VHFW4 영역 (예를 들어, 인간 VHFW4 영역, 인간 D 또는 J 서열의 상동 영역, 서열식별번호: 1의 아미노산 108-118 또는 그와 실질적으로 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHFW4 영역은 서열식별번호: 1의 아미노산 108-118에 대해 비-동일성인 1 또는 2개 이하의 위치를 갖는다. 일부 실시양태에서, VHFW4 영역은 서열식별번호: 1의 아미노산 108-118에 대해 비-동일성인 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 위치를 갖는다. 일부 실시양태에서 hCDR3 영역은 서열식별번호: 5에 대해 비-동일성인 1 또는 2개 이하의 위치를 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 0.5 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 인간 TIM-3에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 고친화도로 인간 TIM-3 및 시노몰구스 원숭이 TIM-3에 독립적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고친화도는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시에, 5, 2, 1, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.3 내지 0.01 nM, 예를 들어 약 0.2 내지 0.05 nM의 KD를 지칭한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법, FACS 분석 또는 ELISA에 의해 측정 시에, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 nM 미만의 KD로 시노몰구스 TIM-3에 결합한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법, FACS 분석 또는 ELISA에 의해 측정 시에, 5, 2, 1, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 또는 0.1 nM 미만의 KD로 인간 TIM-3에 결합한다.
실시양태에서, 상기 항체 분자는 마우스 TIM-3에 결합하지 않는다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 TIM-3에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 에피토프)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 에피토프는 인간 또는 시노몰구스 TIM-3의 IgV 도메인의 적어도 일부분이다. 특정 측면에서, 관심 단백질의 인간 및 시노몰구스 상동체에 고친화도로 결합하는 항체를 확인하는 것이 유리하다. 이 바람직한 교차-반응성은 동일한 항체 (또는 동일한 CDR 또는 가변 영역을 갖는 2종의 항체)를 동물 모델에서 시험한 다음 치료제로서 인간 환자에게 투여할 수 있도록 한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는 마우스 TIM-3과 교차-반응성이 아니다. 특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는 래트 TIM-3과 덜 교차-반응성이다. 예를 들어, 교차-반응성은 TIM-3을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 TIM-3-발현 300.19 세포)를 사용하여 비아코어 방법 또는 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 TIM-3의 세포외 Ig-유사 도메인 (예를 들어, IgV 도메인)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기, BC 루프, CC' 루프, F 가닥, FG 루프 및 G 가닥 내에 있는 1개 이상의 잔기에 결합하거나, 또는 TIM-3의 A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기, BC 루프, CC' 루프, F 가닥, FG 루프 및 G 가닥 중 2종 이상 내에 있는 1개 이상 (예를 들어, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35개 또는 모두)의 잔기에 결합한다. TIM-3의 F 가닥은 잔기 G106 내지 I112를 포함하고; TIM-3의 G 가닥은 잔기 E121 내지 K130을 포함하고; TIM-3의 FG 루프는, 예를 들어 잔기 Q113 내지 D120을 포함하는, F 가닥과 G 가닥 사이의 잔기를 포함하고; TIM-3의 BC 루프는, 예를 들어 잔기 P37 내지 P50을 포함하는, B 가닥과 C 가닥 사이의 잔기를 포함하고; A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기는 잔기 V24 및 E25를 포함하고; CC' 루프는, 예를 들어 잔기 G56 내지 N65을 포함하는, C 가닥과 C' 가닥 사이의 잔기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 A 가닥, EF 루프, C 가닥, C'C" 루프 또는 C" 가닥 내에 있는 1개 이상의 잔기에 결합한다. A 가닥은 잔기 Y26 내지 E29를 포함하고; EF 루프는, 예를 들어 잔기 E98 내지 S105를 포함하는, E 가닥과 F 가닥 사이의 잔기를 포함하고; C 가닥은 잔기 V51 내지 K55를 포함하고; C'C" 루프는, 예를 들어 잔기 D71 내지 D74를 포함하는, C' 가닥과 C" 가닥 사이의 잔기를 포함하고; C" 가닥은 잔기 V75 내지 W78을 포함한다. TIM-3의 잔기에 대한 넘버링은, 예를 들어 도 18에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 F 가닥, G 가닥 및 CC' 루프 내의 1개 이상 (예를 들어, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35개 또는 모두)의 잔기에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 형질 막 침투 또는 PtdSer-의존성 막 침투를 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 리간드 PtdSer에 대한 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 리간드 HMGB1에 대한 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 리간드 CEACAM-1에 대한 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 리간드 세마포린-4A에 대한 결합을 감소시키거나 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 리간드 갈렉틴-9에 대한 결합을 감소시키지 않거나 억제하지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Val24, Glu25, Thr41, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126 및/또는 Leu127로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 표 13에 상술된 바와 같은, 예를 들어 Val24, Glu25, Tyr26, Phe39, Tyr40, Thr41, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Ser105, Gly106, Ile107, Asn119, Asp120, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및/또는 Val128로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 및 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Glu23, Val24, Glu25, Tyr26, Thr41, Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49, Pro50, Val51, Cys52, Trp53, Gly54, Lys55, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126 및/또는 Leu127로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 표면, 예를 들어 Val24, Glu25, Tyr26, Phe39, Tyr40, Thr41, Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49, Pro50, Val51, Cys52, Trp53, Gly54, Lys55, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Ser105, Gly106, Ile107, Asn119, Asp120, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및/또는 Val128로부터 선택된 1, 2, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 21, 25개 또는 그 초과의 연속 또는 불연속 (예를 들어, 비인접) 아미노산 잔기와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 CEACAM-1과 경쟁한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 C58, N119 및 K122 중 1, 2개 또는 그 초과 (모두)와 상호작용하고, 예를 들어 그에 결합하고, 예를 들어 이들 잔기에의 결합에 대해 CEACAM-1을 대체하거나 그와 경쟁한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 K122와 CEACAM-1의 N42 사이의 수소 결합의 형성을 감소시키거나 차단한다. CEACAM-1에 관하여, CEACAM-1이 TIM-3에 대한 리간드이고, 자가면역 및 항종양 면역의 조절에 중요한 역할을 할 수 있는 T-세포 억제 매개 능력을 위해 요구된다는 것이 제시되었다 (Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848). TIM-3과 CEACAM-1 사이의 상호작용의 억제는 암에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 본원에 기재된 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1 억제제)와 함께 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 PtdSer-결합 루프, 예를 들어 인간 TIM-3 IgV 도메인과 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 적어도 2개의 PtdSer-결합 루프, 예를 들어 TIM-3의 FG 루프 및 CC' 루프 (예를 들어, 금속 이온-의존성 리간드 결합 부위 (MILIBS))와 상호작용한다, 예를 들어 그에 결합한다. 예를 들어, PtdSer의 카르복실 기는 TIM-3의 CC' 루프에 결합할 수 있고, PtdSer의 아미노 기는 TIM-3의 FG 루프에 결합할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 PtdSer-매개 막 침투를 감소시키거나 방지한다. 따라서, 항-TIM-3 항체 분자는 포식을 위한 TIM-3-발현 세포의 부착 및/또는 아폽토시스 세포 (이는 PtdSer을 디스플레이할 수 있음)의 막 내로의 침투를 감소시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 HMGB1과 경쟁한다. 예를 들어, 그것은 TIM-3의 잔기 62 (마우스 TIM-3에서 Q, 인간 TIM-3에서 E)에 대한 HMGB1의 결합을 감소시킨다. HMGB1에 관하여, 그것은 TIM-3과 상호작용하여 종양-연관 수지상 세포가 핵산-매개 선천성 면역 반응을 억제하는 것을 돕는 것으로 보고되었다 (Chiba et al., (2012) Nat. Immunol. 13(9):832-842). 따라서, 항-TIM-3 항체 분자는 핵산-매개 선천성 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3에의 결합에 대해 갈렉틴-9 (Gal-9) 리간드와 경쟁하지 않거나 TIM-3에 대한 갈렉틴-9 (Gal-9) 리간드의 결합을 감소시키지 않는다.
실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 단일특이적 항체 분자 또는 이중특이적 항체 분자이다. 실시양태에서, 항체 분자는 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성 및 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 실시양태에서, 항체 분자는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시킬 수 있다.
상기 항체 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 코딩하는 단리된 핵산 분자가 본원에 제공된다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 단리된 핵산은 임의의 상기 항체 분자의 항체 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역 또는 둘 다를 코딩한다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 11, 17, 29, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 또는 120 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 11, 17, 27, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 또는 120 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 또는 122 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 또는 122 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 또는 127 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 또는 127 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126 또는 128 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 여기서 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126 또는 128 중 어느 것을 포함한다.
제약 조성물 및 키트
일부 측면에서, 본 개시내용은 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어 주사 또는 주입에 의해)에 적합할 수 있다.
본원에 제시된 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 적합한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 적합한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액 형태이다. 하나의 적합한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항체 부분)을, 요구되는 경우 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합과 함께 적절한 용매에 혼입하고, 이어서 여과 멸균을 수행함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분뿐만 아니라 임의의 추가의 요망되는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
항체 분자는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 여러 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 많은 치료 용도에 대해, 적절한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m2, 바람직하게는 약 70 내지 310 mg/m2, 보다 바람직하게는 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 20 mg/min 초과, 예를 들어 20-40 mg/min, 바람직하게는 40 mg/min 이상의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 보다 바람직하게는 약 10 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 10 mg/min 미만, 바람직하게는 5 mg/min 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 급속 방출로부터 화합물을 보호할 담체, 예컨대 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 많은 제조 방법은 특허를 받았거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978] 참조.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체 분자는, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체에 의해 경구로 투여될 수 있다. 항체 분자 (및 원하는 경우에 다른 성분)는 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 항체 분자는 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 항체 분자를 비경투 투여 이외의 것으로 투여하기 위해, 그의 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 그러한 물질과 함께 화합물을 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 의료 장치에 의해 투여될 수 있고, 여러 장치가 관련 기술분야에 공지되어 있다.
투여 요법은 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 존재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 예는 0.1-30 mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25 mg/kg이다. 항-TIM-3 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 15 내지 25 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주에 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 격주로 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m2, 바람직하게는 약 70 내지 310 mg/m2, 보다 바람직하게는 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 20 mg/min 초과, 예를 들어 20-40 mg/min, 바람직하게는 40 mg/min 이상의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 실시양태에서, 약 110 내지 130 mg/m2의 주입 비율은 약 3 mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 예를 들어 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 또는 약 10 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 10 mg/min 미만, 예를 들어 5 mg/min 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주의하여야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정한 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
본원의 제약 조성물은 항체 분자의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안, 목적하는 치료 결과의 달성에 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 항체 분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 비치료 대상체에 비해 측정가능한 파라미터를 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 측정가능한 파라미터는, 예를 들어 종양 성장 속도 또는 병원체 성장 속도일 수 있다. 측정가능한 파라미터를 억제하는 화합물의 능력은 상응하는 인간 질환에서의 효능을 예상할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
"예방 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안, 목적하는 예방 결과의 달성에 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 초기 단계에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 키트가 또한 본 개시내용 내에 있다. 키트는 사용 지침서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이팅 또는 다르게는 커플링에 유용한 작용제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선보호 조성물; 투여를 위한 항체 분자를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에게의 투여를 위한 장치 또는 다른 물질을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 사용
TIM-3은, 예를 들어 IFN-γ를 분비하는 활성화된 T 헬퍼 1 (Th1) CD4+ 및 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 공동억제 단백질이다. TIM-3은 암 및 바이러스성 소진의 전임상 모델에서 나타난 바와 같이 PD-1+ 소진된 T 세포 상에서 주로 공동-발현된다. 이들 경로의 공동-차단은 전이성 흑색종 환자 및 HIV 또는 HCV 환자로부터 유래된 인간 PBMC, 뿐만 아니라 여러 모델에서 이펙터 T 세포 기능 (예를 들어, IFN-γ 분비, 증식)을 회복시킬 수 있다. TIM-3은 또한 Fox-P3+ 천연 조절 T 세포 (및 FoxP3-음성 유도된 조절 세포) 상에 풍부화되고, nTreg 발현은 NSCLC, 간세포성 암종 및 난소 암종에서의 질환 중증도와 상관관계가 있다. 마우스 모델에서, TIM-3+ nTreg는 보다 면역억제성인 것으로 나타났다 (높은 수준의 IL-10 및 TGF-β를 분비함).
추가로, TIM-3은 NK 세포, 단핵구/대식세포 및 수지상 세포 (DC)를 포함한 선천성 면역 세포에서 중요한 역할을 수행할 수 있다. TIM-3은 대식세포 및 DC 상에서 구성적으로 발현되고, 차단은 인간 단핵구로부터의 TNF-α 분비를 증진시킬 수 있고, 마우스 수지상 세포주에서 NF-κB 발현을 증가시킬 수 있다. TIM-3은 또한 골수-유래 억제 세포 (MDSC)의 확장의 원인이 될 수 있다. 대식세포 상의 TIM-3의 구성적 발현은 보다 적은 IL-12 분비와 연관되고, TLR 활성화 후 TIM-3의 하향조절은 증진된 IL-12 및 후속하여 이펙터 T 세포 반응으로 이어질 수 있다.
본원에 개시된 항체 분자는 시험관내 및 생체내 진단 유용성뿐만 아니라 치료적 및 예방적 유용성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 TIM-3에 결합함으로써 대상체에서의 면역 반응을 조정한다 (예를 들어, 증진시키거나 억제한다). 예를 들어, 이들 분자는 면역을 조정하기 위해 (예를 들어, 증진시키거나 억제하기 위해) 배양물 중 세포에, 시험관내 또는 생체외 투여되거나, 또는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에, 예를 들어 생체내 투여될 수 있다.
따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 기재된 항체 분자를 투여하여, 대상체에서 면역 반응이 변형되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 변형시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 증진되거나, 자극되거나, 상향조절된다. 특정 실시양태에서, 면역 반응은 억제되거나 하향조절된다. 예를 들어, 이들 항체 분자는 다양한 장애, 예컨대 암, 면역 장애 및 감염성 질환을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 배양물 중 세포에, 예를 들어 시험관내 또는 생체외 투여되거나, 또는 대상체에, 예를 들어 생체내 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적 TIM-3 기능을 특징으로 하는 장애 또는 병태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 일반적으로, 대상체는 항체 분자에 의해 결합되는 TIM-3 에피토프를 포함한 적어도 일부 TIM-3 단백질, 예를 들어 TIM-3에 대한 항체 결합을 지지하는 충분히 높은 수준의 단백질 및 에피토프를 갖는다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역 반응을 조정함으로써 (예를 들어, 증대시키거나 억제함으로써) 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다.
면역 장애를 치료하는 방법
TIM-3은 T 세포, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 조절 T 세포 및 분화 Th1 세포 상에서 발현되는 막횡단 수용체이다. 표적 조직으로의 Th1 세포의 TIM-3-의존성 트래픽킹은 가용성 TIM-3에 의해 억제될 수 있다 (US 7,470,428 참조). 따라서, TIM-3 기능을 조정하는 것은, 예를 들어 자가면역 질환을 갖는 대상체에서 표적 조직 내로의 T-세포 트래픽킹을 감소시킬 수 있다. TIM-3은 대식세포 활성화 및/또는 기능을 조절함으로써 자가면역 질환의 유도에서 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 원치않는 면역 반응을 하향조절하는데, 예를 들어 자가면역 질환을 치료하는데 사용하기에 적합하다.
게다가, 본원의 실시예에 기재된 바와 같이, 항-TIM-3 항체는 표적 세포의 NK 세포-매개 사멸을 자극할 수 있고, CD4+ T 세포의 IFN-감마 분비 및 증식을 증진시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 목적하는 면역 반응, 예를 들어 암 세포 또는 병원체에 대한 면역 반응을 자극하는데 사용하기에 적합하다.
본원에 기재된 항-TIM-3 항체는 면역 장애, 특히 T 림프구-관련 장애, 예를 들어 비제한적으로 만성 염증성 질환 및 장애, 예컨대 크론병, 반응성 관절염, 예를 들어 라임병, 인슐린-의존성 당뇨병, 기관-특이적 자가면역, 예를 들어 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병, 접촉성 피부염, 건선, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 사르코이드증, 아토피성 병태, 예컨대 천식 및 알레르기, 예를 들어 알레르기성 비염, 위장 알레르기, 예를 들어 식품 알레르기, 호산구증가증, 결막염, 사구체 신염 (예를 들어, IgA 신병증), 특정 병원체 감수성, 예컨대 연충증 (예를 들어, 리슈마니아증)을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 T 세포 기능, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, Treg, Th17 및 Th1 기능을 조정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 차단을 야기하고, Th1-의존성 질환이 아닌 면역 장애를 치료하는데 사용된다 (문헌 [Schroll et al., Am J Pathol 2010 April; 176(4):1716-1742] 참조). 특정 실시양태에서는, 항-TIM-3 항체 분자가 TIM-3 차단을 야기하지 않는다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 항-TIM-3 항체 분자를 투여하여, 표적 조직으로의 T-세포 트래픽킹을 촉진하거나 감소시키고, 항원-제시 세포 (APC) 활성화를 촉진하거나 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서 대상체는 자가면역 질환의 치료를 필요로 한다. 자가면역 질환은 대상체 자신의 항체가 숙주 조직과 반응하거나 또는 면역 이펙터 T 세포가 내인성 자기-펩티드에 대해 자가반응성이어서 조직의 파괴를 야기하는 것을 포함한다. 따라서 자기-항원으로 지칭되는 대상체 자신의 항원에 대해 면역 반응이 탑재된다. 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 크론병, 예를 들어 소아 크론병, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 자가면역 뇌척수염, 중증 근무력증 (MG), 하시모토 갑상선염, 굿패스쳐 증후군, 천포창 (예를 들어, 심상성 천포창), 그레이브스병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 항-콜라겐 항체를 동반한 경피증, 혼합 결합 조직 질환, 다발근염, 악성 빈혈, 특발성 애디슨병, 자가면역-연관 불임, 사구체신염 (예를 들어, 초승달 사구체신염, 증식성 사구체신염), 수포성 유천포창, 쇼그렌 증후군, 인슐린 저항성, 자가면역 당뇨병 (제1형 당뇨병; 인슐린-의존성 당뇨병), 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 알레르겐에 대한 원치않는 면역 반응을 치료하기 위해 투여된다. 천연 동물 및 식물 알레르겐의 예는 하기 속에 특이적인 단백질을 포함한다: 개 (카니스 파밀리아리스(Canis familiaris)); 더마토파고이데스(Dermatophagoides) (예를 들어, 더마토파고이데스 파리나에(Dermatophagoides farinae)); 펠리스(Felis) (펠리스 도메스티쿠스(Felis domesticus)); 암브로시아(Ambrosia) (암브로시아 아르테미이스폴리아(Ambrosia artemiisfolia); 롤리움(Lolium) (예를 들어, 롤리움 페렌네(Lolium perenne) 또는 롤리움 물티플로룸(Lolium multiflorum)); 크립토메리아(Cryptomeria) (크립토메리아 자포니카(Cryptomeria japonica)); 알테르나리아(Alternaria) (알테르나리아 알테르나타(Alternaria alternata)); 알더(Alder); 알누스(Alnus) (알누스 굴티노사(Alnus gultinosa)); 베툴라(Betula) (베툴라 베루코사(Betula verrucosa)); 퀘르쿠스(Quercus) (퀘르쿠스 알바(Quercus alba)); 올레아(Olea) (올레아 유로파(Olea europa)); 아르테미시아(Artemisia) (아르테미시아 불가리스(Artemisia vulgaris)); 플란타고(Plantago) (예를 들어, 플란타고 란세올라타(Plantago lanceolata)); 파리에타리아(Parietaria) (예를 들어, 파리에타리아 오피시날리스(Parietaria officinalis) 또는 파리에타리아 주다이카(Parietaria judaica)); 블라텔라(Blattella) (예를 들어, 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica)); 아피스(Apis) (예를 들어, 아피스 물티플로룸(Apis multiflorum)); 쿠프레수스(Cupressus) (예를 들어, 쿠프레수스 셈페르비렌스(Cupressus sempervirens), 쿠프레수스 아리조니카(Cupressus arizonica) 및 쿠프레수스 마크로카르파(Cupressus macrocarpa)); 주니페루스(Juniperus) (예를 들어, 주니페루스 사비노이데스(Juniperus sabinoides), 주니페루스 비르기니아나(Juniperus virginiana), 주니페루스 콤뮤니스(Juniperus communis) 및 주니페루스 아스헤이(Juniperus ashei)); 투야(Thuya) (예를 들어, 투야 오리엔탈리스(Thuya orientalis)); 카마에시파리스(Chamaecyparis) (예를 들어, 카마에시파리스 오브투사(Chamaecyparis obtusa)); 페리플라네타(Periplaneta) (예를 들어, 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)); 아그로피론(Agropyron) (예를 들어, 아그로피론 레펜스(Agropyron repens)); 세칼레(Secale) (예를 들어, 세칼레 세레알레(Secale cereale)); 트리티쿰(Triticum) (예를 들어, 트리티쿰 아에스티붐(Triticum aestivum)); 닥틸리스(Dactylis) (예를 들어, 닥틸리스 글로메라타(Dactylis glomerata)); 페스투카(Festuca) (예를 들어, 페스투카 엘라티오르(Festuca elatior)); 포아(Poa) (예를 들어, 포아 프라텐시스(Poa pratensis) 또는 포아 콤프레사(Poa compressa)); 아베나(Avena) (예를 들어, 아베나 사티바(Avena sativa)); 홀쿠스(Holcus) (예를 들어, 홀쿠스 라나투스(Holcus lanatus)); 안톡산툼(Anthoxanthum) (예를 들어, 안톡사툼 오도라툼(Anthoxanthum odoratum)); 아레나테룸(Arrhenatherum) (예를 들어, 아레나테룸 엘라티우스(Arrhenatherum elatius)); 아그로스티스(Agrostis) (예를 들어, 아그로스티스 알바(Agrostis alba)); 플레움(Phleum) (예를 들어, 플레움 프라텐세(Phleum pratense)); 팔라리스(Phalaris) (예를 들어, 팔라리스 아룬디나세아(Phalaris arundinacea)); 파스팔룸(Paspalum) (예를 들어, 파스팔룸 노나툼(Paspalum notatum)); 소르굼(Sorghum) (예를 들어, 소르굼 할레펜시스(Sorghum halepensis)); 및 브로무스(Bromus) (예를 들어, 브로무스 이네르미스(Bromus inermis)).
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다발성 경화증, 크론병, 패혈증, SIRS (전신 염증 반응 증후군) 또는 사구체신염을 치료하기 위해 투여된다.
암을 치료하는 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 항-TIM-3 항체 분자를 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 환자의 면역계를 자극하여 암 세포를 인식 및 파괴하여, 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 치료될 암은 TIM-3을 발현하고, 항-TIM-3 항체 분자는 암 세포 또는 암 미세환경 내의 세포를 표적화한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 항-TIM-3 항체 분자를 사용하는 대상체의 생체내 치료에 관한 것이다. 항-TIM-3 항체는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-TIM-3 항체는 하기 기재된 바와 같은, 표준 암 치료 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애에 대한 것), 또는 또 다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, (예를 들어, 암 백신); 또는 세포성 면역요법의 다른 형태 중 1종 이상과 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 생체내 암의 치료에 적합하다. 항원-특이적 면역 증진을 달성하기 위해, 항-TIM-3 항체 분자는 관심 항원과 함께 투여될 수 있다. TIM-3에 대한 항체가 1종 이상의 작용제와 조합하여 투여되는 경우에, 조합은 순서대로 또는 동시에 투여될 수 있다.
암의 유형
특정 측면에서, 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어 대상체에서 과다증식성 병태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 또는 전이성 병변을 감소시키거나 개선하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 항-TIM-3 항체 분자를 단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 단계에 상관없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 프로세스, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 지칭한다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종 (선암종 및 편평 세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문 및 자궁경부에서의 악성종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 성장을 억제시킬 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료에 적합한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양은 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.
암은 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 CNS 암; 원발성 CNS 림프종; 중추 신경계 (CNS)의 신생물; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암 및 직장암; 결합 조직 암; 소화기계암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물; 신장암; 후두 암; 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병 포함); 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포); 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종; 림프구성 림프종; 흑색종, 예를 들어 피부 또는 안내 악성 흑색종; 골수종; 신경모세포종; 구강암 (예를 들어, 입술, 혀, 구강 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기계암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 비뇨기계암, 간암종, 항문부암, 난관 암종, 질 암종, 외음부 암종, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함하여 환경적으로 유발된 암, 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종, 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다
일부 실시양태에서, 항체 분자로 치료되는 암은 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종, 예컨대 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 피부 (예를 들어, 흑색종) 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포-암종, 소장암 및 식도암을 포함하는 선암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 또한 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 환자가 PD-L1을 고도로 발현하는 암을 갖고/거나 암이 항종양 면역 세포, 예를 들어 TIL에 의해 침윤된 경우에, 환자는 면역조정제를 (임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여) 사용한 치료에 반응할 가능성이 보다 많다. 항종양 면역 세포는 CD8, PD-L1 및/또는 IFN-γ에 대해 양성일 수 있고; 따라서 CD8, PD-L1 및/또는 IFN-γ의 수준은 미세환경에서의 TIL의 수준에 대한 판독정보의 역할을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 미세환경은 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 지칭된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 출원은 종양 샘플이 PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1종 이상에 대해 양성인지의 여부를 결정하고, 종양 샘플이 마커 중 1종 이상, 예를 들어 2종 또는 모든 3종에 대해 양성이라면, 환자에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를, 임의로 1종 이상의 다른 면역조정제 또는 항암제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM3 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
하기 적응증에서, 환자의 많은 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다: 폐암 (편평); 폐암 (선암종); 두경부암; 위암; NSCLC; HNSCC; 위암 (예를 들어, MSIhi 및/또는 EBV+); CRC (예를 들어, MSIhi); 비인두암 (NPC); 자궁경부암 (예를 들어, 편평); 갑상선암, 예를 들어 유두상 갑상선; 흑색종; TN 유방암; 및 DLBCL (미만성 대 B-세포 림프종). 유방암에서 일반적으로 및 결장암에서 일반적으로, 환자의 중간 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다. 하기 적응증에서, 환자의 적은 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다: ER+ 유방암 및 췌장암. 이들 발견은 실시예 9에서 추가로 논의된다. 환자의 많은 분율 또는 적은 분율이 이들 마커에 대해 삼중-양성인지의 여부에 상관없이, 환자를 이들 마커에 대해 스크리닝하는 것은 PD-1 항체 (예를 들어, 차단 PD-1 항체)를, 임의로 1종 이상의 다른 면역조정제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자, 항-LAG-3 항체 분자 또는 항-PD-L1 항체 분자) 및/또는 항암제, 예를 들어 표 6에 열거된 것 및 표 6에 열거된 공개문헌에 개시된 것과 조합하여 사용한 요법에 호의적으로 반응할 가능성이 특별히 높은 환자의 분율을 확인할 수 있도록 한다.
일부 실시양태에서, 암 샘플은 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 분류된다. 이 측정은 대략 2개의 역치로 나누어질 수 있다: 개별 세포가 양성으로 분류되는지의 여부 및 전체로서의 샘플이 양성으로 분류되는지의 여부. 첫번째로, 개별 세포 내에서, PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ의 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 마커 중 1종 이상에 대해 양성인 세포는 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 보다 높은 수준의 마커를 갖는 세포이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 주어진 세포 내 PD-L1의 높은 수준은 환자에서의 상응하는 비-암성 조직 내 PD-L1의 수준보다 더 높은 수준이다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 주어진 세포 내 CD8 또는 IFN-γ의 높은 수준은 TIL에서 전형적으로 관찰되는 그 단백질의 수준이다. 두번째로, 또한 PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ에 대해 양성인 샘플에서 세포의 백분율을 측정할 수 있다. (단세포가 모든 3종의 마커를 발현하는 것은 필요하지 않다). 일부 실시양태에서, 삼중 양성 샘플은 높은 백분율의, 예를 들어 참조 값보다 더 높은 또는 대조군 샘플보다 더 높은, 이들 마커에 대해 양성인 세포를 갖는 것이다.
다른 실시양태에서, 샘플에서 PDL1, CD8 및/또는 IFN-γ 전체의 수준을 측정할 수 있다. 이 경우에, 샘플 중 CD8 또는 IFN-γ의 높은 수준은 TIL로 침윤된 종양에서 전형적으로 관찰되는 그 단백질의 수준일 수 있다. 유사하게, PD-L1의 높은 수준은 종양 샘플, 예를 들어 종양 미세환경에서 전형적으로 관찰되는 그 단백질의 수준일 수 있다.
본원 실시예 10에 제시된 바와 같이, PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 환자의 하위세트의 확인을 통해, PD-1 항체 요법에 특별히 반응성일 가능성이 있는 환자의 특정 하위-집단을 밝혀낸다. 예를 들어, 많은 IM-TN (면역조정, 삼중 음성) 유방암 환자는 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다. IM-TN 유방암은, 예를 들어 문헌 [Brian D. Lehmann et al., "Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies", J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767]에 기재되어 있다. 삼중-음성 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 Her2/neu를 발현하지 않는 것이다. 이들 암은 전형적으로 ER, PR 및 Her2/neu를 표적화하는 작용제에 반응하지 않기 때문에 치료하기 곤란하다. 삼중-음성 유방암은 한 부류가 면역조정성인 상이한 부류들로 추가로 세분될 수 있다. 레만 등(Lehmann et al.)의 문헌에 기재된 바와 같이, IM-TN 유방암은 면역 세포 프로세스에 수반되는 인자, 예를 들어 면역 세포 신호전달 (예를 들어, TH1/TH2 경로, NK 세포 경로, B 세포 수용체 신호전달 경로, DC 경로 및 T 세포 수용체 신호전달), 시토카인 신호전달 (예를 들어, 시토카인 경로, IL-12 경로 및 IL-7 경로), 항원 프로세싱 및 제시, 코어 면역 신호 전달 경로를 통한 신호전달 (예를 들어, NFKB, TNF 및 JAK/STAT 신호전달), T-세포 기능에 수반되는 유전자, 면역 전사, 인터페론 (IFN) 반응 및 항원 프로세싱 중 1종 이상이 풍부화되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료된 암은 IM-TN 유방암의 1종 이상의 마커, 예를 들어 면역 세포 신호전달 (예를 들어, TH1/TH2 경로, NK 세포 경로, B 세포 수용체 신호전달 경로, DC 경로 및 T 세포 수용체 신호전달), 시토카인 신호전달 (예를 들어, 시토카인 경로, IL-12 경로 및 IL-7 경로), 항원 프로세싱 및 제시, 코어 면역 신호 전달 경로를 통한 신호전달 (예를 들어, NFKB, TNF, 및 JAK/STAT 신호전달), T-세포 기능에 수반되는 유전자, 면역 전사, 인터페론 (IFN) 반응 및 항원 프로세싱 중 1종 이상을 촉진하는 인자에 대해 양성인 암 또는 양성인 것으로 결정된 암이다.
또 다른 예로서, 높은 MSI (마이크로위성 불안정성)를 갖는 결장암 환자의 하위세트가 또한 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 본원에 제시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체를, 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 본원에 기재된 TIM-3 항체, LAG-3 항체 또는 PD-L1 항체, 및 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 6에 또는 표 6 내의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여, MSI가 높은 결장암을 갖거나 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여하여, 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 높은 MSI를 갖는 세포는 참조 값 또는 대조군 세포보다 더 높은 수준의 MSI를 갖는 세포, 예를 들어 암과 동일한 조직 유형의 비-암성 세포이다.
또 다른 예로서, 높은 MSI를 갖고/거나 EBV+인 위암 환자의 하위세트가 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 본원에 제시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체를, 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 본원에 기재된 TIM-3 항체, LAG-3 항체 또는 PD-L1 항체, 및 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 6에 또는 표 6 내의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여, MSI 및/또는 EBV+가 높은 위암을 갖거나 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여하여, 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 높은 MSI를 갖는 세포는 참조 값 또는 대조군 세포보다 더 높은 수준의 MSI를 갖는 세포, 예를 들어 암과 동일한 조직 유형의 비-암성 세포이다.
추가적으로, 암을 PD-L1에 대해 검정하고, 이어서 PD-1 항체를, 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 본원에 기재된 TIM-3 항체, LAG-3 항체 또는 PD-L1 항체와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 본원 실시예 10에 기재된 바와 같이, 암 샘플은 PD-L1 단백질 수준 또는 mRNA 수준에 대해 검정될 수 있다. 참조 값 또는 대조군 세포 (예를 들어, 비-암성 세포)보다 더 높은 수준의 PD-L1 (단백질 또는 mRNA)을 갖는 샘플은 PD-L1 양성으로 분류될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체를 (임의로 1종 이상의 항암제와 조합하여, 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 본원에 기재된 TIM-3 항체, LAG-3 항체 또는 PD-L1 항체와 조합하여) PD-L1 양성인 암을 갖거나 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여한다. 암은, 예를 들어 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC) 또는 간세포성 암종 (HCC)일 수 있다.
예를 들어 본원 실시예 9를 기초로, PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 특정 위암은 또한 PIK3CA에 대해 양성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 항체 분자 (임의로 1종 이상의 면역조정제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자 또는 항-PD-L1 항체 분자와 조합하여) 및 PIK3CA를 억제하는 작용제로 치료될 수 있다. 이 카테고리에 속하는 예시적인 작용제는 문헌 [Stein RC (September 2001). "Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment". Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48 및 Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). "Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy". Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85]에 기재되어 있다.
예를 들어 본원 실시예 9를 기초로, CRC, 예를 들어 MSI-고 CRC를 갖는 (또는 갖는 것으로 확인된) 환자는 PD-1 항체를, 임의로 TIM-3, LAG-3, RNF43 및 BRAF 중 1종 이상을 표적화하는 치료제 (예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체)와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들어, 이들 암은 PD-1 항체를, 임의로 TIM-3, LAG-3, PD-1, RNF43 및 BRAF 중 1종 이상을 표적화하는 1종 이상의 치료제와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다. 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 면역조정제, 예컨대 본원에 기재된 항-TIM-3 항체, 항-LAG-3 항체 분자, 및 표 6에 또는 표 6에 열거된 공개문헌에 기재된 항암제를 포함한다. LAG-3 억제제, 예를 들어 항체는 본원에 기재되어 있다. RNF43은, 예를 들어 항체, 소분자 (예를 들어, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)), siRNA, 또는 Rspo 리간드 또는 그의 유도체로 억제될 수 있다. BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 본원에 기재되어 있다.
예를 들어 본원 실시예 9를 기초로, 편평 세포 폐암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인된) 환자는 PD-1 항체 분자를, TIM-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 TIM-3 항체 분자, LAG-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 LAG-3 항체 분자, 및 임의로 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 6에 또는 표 6 내의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 편평 세포 폐암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인된) 대상체는 PD-1 항체를, 임의로 TIM-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 항체와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다.
예를 들어 본원 실시예 9를 기초로, 갑상선암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인된) 환자는 PD-1 항체 분자를, 임의로 BRAF를 표적화하는 치료제와 조합하여, 및 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 항-PD-L1 항체 분자와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다. BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 본원에, 예를 들어 표 6에 및 표 6 내의 공개문헌에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 또는 암이다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 암 및 악성종양, 예를 들어 비제한적으로, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 백혈병; 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; 예를 들어 B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비효과적인 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 병태의 다양한 집단인 "전백혈병" 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3을 발현하는 암을 치료하는데 사용된다. TIM-3-발현 암은 자궁경부암 (Cao et al., PLoS One. 2013;8(1):e53834), 폐암 (Zhuang et al., Am J Clin Pathol. 2012;137(6):978-985) (예를 들어, 비소세포 폐암), 급성 골수성 백혈병 (Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010 Dec 3;7(6):708-17), 미만성 대 B 세포 림프종, 흑색종 (Fourcade et al., JEM, 2010; 207 (10): 2175), 신암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC), 예를 들어 신장 투명 세포 암종, 신장 유두상 세포 암종 또는 전이성 신세포 암종), 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 비인두 암종, 결장직장암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 중피종, 간세포성 암종 및 난소암을 포함한다. TIM-3-발현 암은 전이성 암일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 대식세포 활성 또는 대식세포 세포 마커의 높은 발현을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 하기 대식세포 세포 마커 중 1종 이상의 높은 발현을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다: LILRB4 (대식세포 억제 수용체), CD14, CD16, CD68, MSR1, SIGLEC1, TREM2, CD163, ITGAX, ITGAM, CD11b 또는 CD11c. 이러한 암의 예는 미만성 대 B-세포 림프종, 다형성 교모세포종, 신장 투명 신세포 암종, 췌장 선암종, 육종, 간 간세포성 암종, 폐 선암종, 신장 유두상 신세포 암종, 피부 흑색종, 뇌 저등급 신경교종, 폐 편평 세포 암종, 난소 장액성 낭선암종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 침습성 암종, 급성 골수성 백혈병, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 자궁 암종, 결장직장암, 자궁체부 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 방광 요로상피 암종, 부신피질 암종, 신장 혐색소성 및 전립선 선암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 폐 선암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 신장 투명 세포 암종 또는 신장 유두상 세포 암종) 또는 그의 전이성 병변이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 중피종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 비인두 암종 (NPC)이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 혈액암 (예를 들어, 골수성 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML))이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 림프종 (예를 들어, 미만성 대 B 세포 림프종)이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 (TN) 및/또는 면역조정 하위유형이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 다형성 교모세포종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 난소암 (예를 들어, 난소 암종)이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이고, 항체 분자는 항-LAG-3 또는 항-PD-1 항체 분자와 조합하여 투여된다.
항-TIM-3 항체와 암 백신과의 조합
TIM-3에 대한 항체 분자는 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포, DNA-기반 백신, RNA-기반 백신, 및 바이러스 형질도입-기반 백신을 포함한다. 암 백신은 예방적 또는 치료적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자를 사용한 요법은 백신접종 프로토콜과 조합된다. 종양에 대한 백신접종을 위한 다수의 실험적 전략이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포성 백신은 GM-CSF를 발현하도록 종양 세포가 형질도입될 때 가장 효과적인 것으로 나타났다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 나타났다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
항-TIM-3 항체 분자는 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 집합과 함께 사용되어 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성시킬 수 있다. 이들 단백질은 자기 항원으로서 면역계에 의해 정상적으로 인식되고, 따라서 이들에 대해 관용성이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 요구되고 85% 초과의 인간 암과 단지 제한된 수의 체세포 조직에서만 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체세포 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있다). 종양 항원은 또한, 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 관련되지 않은 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아(Philadelphia) 염색체 내의 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성시키는 체세포 돌연변이 때문에, 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV), 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. 항-TIM-3 항체와 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역성을 도출하기 위해 항원 제시 세포로의 전달 시에 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 촉발하는데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산되고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원뿐만 아니라 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현시키기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한, 면역화의 목적을 위해 종양 세포에 직접적으로 융합된 바 있다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위해 항-TIM-3 요법과 효과적으로 조합될 수 있다.
대안적으로 또는 조합으로, 조합은 추가로 면역 체크포인트 조정제의 억제제 또는 활성화제, 예를 들어 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자), PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자), PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 또는 CTLA-4 억제제 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체) 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
TIM-3 차단은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. TIM-3 차단은 화학요법 레짐과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에서, 투여된 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인), 외과적 및/또는 방사선 절차 중 1종 이상과 조합하여 투여된다. 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사)를 포함한다.
대안적으로 또는 상기 조합과 조합으로, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 세포성 면역요법의 다른 형태 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자의 예시적인 비제한적 조합 및 용도는 하기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 공동자극 분자 또는 억제 분자, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체의 조정제와 조합하여 투여된다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제와 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 공동자극 분자, 예를 들어 CD28, CD27, ICOS 및 GITR의 공동자극 도메인을 포함하는 양성 신호와 연관된 효능제와 조합하여 사용된다.
예시적인 GITR 효능제는, 예를 들어 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대 미국 특허 번호 6,111,090, 유럽 특허 번호 090505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 공개 번호 WO 2011/028683, PCT 공개 번호 WO 2013/039954, PCT 공개 번호 WO2005/007190, PCT 공개 번호 WO 2007/133822, PCT 공개 번호 WO2005/055808, PCT 공개 번호 WO 99/40196, PCT 공개 번호 WO 2001/03720, PCT 공개 번호 WO99/20758, PCT 공개 번호 WO2006/083289, PCT 공개 번호 WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632 및 PCT 공개 번호 WO 2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (또는 면역 억제 분자)와 조합하여 투여된다. 본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트"는 면역 세포, 예를 들어 면역 반응, 예를 들어 항종양 면역 반응을 하향조절 또는 억제하는 "브레이크"로서의 역할을 할 수 있는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자 군을 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 특히 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), PD-L1, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7-H1, B7-H3, B7-H4, OX-40, 4-1BB (CD137), CD40, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3), 및 림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 항-PD-1 분자와 조합하여 유용한 면역 체크포인트 분자의 억제제로서의 역할을 할 수 있는 면역요법제는 PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACM-3 및/또는 CEACAM-5) 및/또는 TGFR 베타의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 면역 억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의해 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)이 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드, 또는 억제 분자에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig 또는 TIM-3-Ig) 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)로부터 이용가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, MDX-010으로도 또한 공지됨, CAS 번호 477202-00-9)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후, 예를 들어 흑색종의 치료 후에, BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 투여된다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 항-TIM-3 항체 분자 약 1 내지 30 mg/kg, 1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 용량, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 약 3 mg/kg의 용량을 포함한다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자, 예를 들어 PD-1, LAG-3, TIM-3, CEACAM-1/-5는 종양 면역 회피를 촉진하도록 T-세포 기능을 조절할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체는 항종양 반응을 증진시키기 위해 이들 면역 억제제 분자의 1종 이상의 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 인용된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 별개 항체로서 투여될 수 있거나, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-TIM-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 항-PD-1 또는 항-TIM-3 항체를 포함하는 이중특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 인용된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는데 사용된다. 상기 조합의 효능은 관련 기술분야에 공지된 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 및 항-LAG-3의 효과를 시험하기 위한 동물 모델은, 예를 들어 문헌 [Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, TIM-3 및 PD-1 분자의 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 및 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 암을 치료하기 위해 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자) 및/또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)를 사용한 요법 동안 진행된 (예를 들어, 종양 성장을 경험한) 환자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 분자 및/또는 PD-L1 항체 분자를 사용한 요법이 계속되고, TIM-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체)가 요법에 추가된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5 억제제)와 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, CEACAM의 억제제는 항-CEACAM 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-3 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-3 항체 분자와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합하여 투여된다. 예시적인 항-CEACAM-1 항체는 WO 2010/125571, WO 2013/082366 및 WO 2014/022332에 기재되어 있고, 예를 들어 US 2004/0047858, US 7,132,255 및 WO 99/052552에 기재된 바와 같은, 예를 들어 모노클로날 항체 34B1, 26H7 및 5F4 또는 그의 재조합 형태이다. 다른 실시양태에서, 항-CEACAM 항체는 문헌 [Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)]에 기재된 바와 같이 CEACAM-5에 결합하거나, 또는 예를 들어 WO 2013/054331 및 US 2014/0271618에 기재된 바와 같이 CEACAM-1 및 CEACAM-5와 교차반응한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 암배아성 항원 세포 부착 분자 (CEACAM), 예컨대 CEACAM-1 및 CEACAM-5는, 적어도 부분적으로, 항종양 면역 반응의 억제를 매개하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529] 참조). 예를 들어, CEACAM-1은 TIM-3에 대한 이종친화성 리간드로서 및 TIM-3-매개 T 세포 관용 및 소진에서 역할을 하는 것으로 기재되었다 (예를 들어, WO 2014/022332; 문헌 [Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848] 참조). 실시양태에서, CEACAM-1 및 TIM-3의 공동-차단은 이종이식편 결장직장암 모델에서 항종양 면역 반응을 증진시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, WO 2014/022332; 상기 문헌 [Huang, et al. (2014)] 참조). 다른 실시양태에서, CEACAM-1 및 PD-1의 공동-차단은, 예를 들어 WO 2014/059251에 기재된 바와 같이 T 세포 관용을 감소시킨다. 따라서, CEACAM 억제제는 암, 예를 들어 흑색종, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 방광암, 결장암, 난소암 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 암에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 본원에 기재된 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1 및/또는 항-TIM-3 억제제)와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 및 TIM-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체 분자)는, 예를 들어 암을 치료하기 위해 서로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자) 및/또는 PDL1 억제제 (예를 들어, 항체 분자)를 사용한 요법 동안 진행된 (예를 들어, 종양 성장을 경험한) 환자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 분자 및/또는 PDL1 항체 분자를 사용한 요법이 계속되고, TIM-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체)가 요법에 추가된다.
일부 실시양태에서, TIM-3 및 LAG-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체 분자)는, 예를 들어 암을 치료하기 위해 서로 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자) 및/또는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항체 분자)를 사용한 요법 동안 진행된 (예를 들어, 종양 성장을 경험한) 환자이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및/또는 PDL1 항체 분자를 사용한 요법이 계속되고, LAG-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체)가 요법에 추가된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 시토카인, 예를 들어 인터류킨-21, 인터류킨-2 또는 인터류킨 15와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 시토카인의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 흑색종)을 치료하는데 사용된다.
항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 면역조정제는, 예를 들어 아푸투주맙 (로슈(Roche)®로부터 이용가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 시토카인, 예를 들어 IL-21 또는 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ을 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 이용가능함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 진행성 또는 전이성 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 전이성 및 재발성 NSCL 암을 갖는 환자)에서 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, INCB24360)와 조합하여 사용된다.
다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 함께 (예를 들어, 그 전에, 동시에 또는 그 후에) 대상체에게 투여된다: 골수 이식, 플루다라빈과 같은 화학요법제를 사용하는 T 세포 절제 요법, 외부-빔 방사선 요법 (XRT), 시클로포스파미드, 및/또는 항체, 예컨대 OKT3 또는 캄파트(CAMPATH). 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CD20과 반응하는 작용제, 예를 들어 리툭산(Rituxan)과 같은 B-세포 절제 요법 후에 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 대상체는 고용량 화학요법을 사용한 표준 치료 후에 말초 혈액 줄기 세포 이식을 겪을 수 있다. 특정 실시양태에서, 이식 후에, 대상체는 항-TIM-3 항체 분자를 제공받는다. 추가의 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 수술 전 또는 후에 투여된다.
조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위한 항-TIM-3 항체와 데카르바진과의 조합이다. 이론에 얽매이는 것 없이, TIM-3 차단 및 화학요법의 조합된 사용은, 항원 제시 경로에서 종양 항원의 증가된 수준을 유발할 수 있는 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸에 의해 용이해지는 것으로 여겨진다. 세포 사멸을 통해 TIM-3 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관신생 억제제가 또한 TIM-3 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 숙주 항원 제시 경로 내로 종양 항원을 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
TIM-3 차단 항체는 또한 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 2개의 별개 항원을 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항 종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 항체는 대식세포를 종양 부위로 표적화하는데 사용되었다. 이 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 TIM-3 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 항체의 사용에 의해 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은, 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 물질에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 면역억제제의 효과를 상쇄하고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화시키는데 사용될 수 있는 다른 항체가 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 항체는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
추가의 예시적인 표준 치료는 하기 "조합 요법"이라는 표제의 섹션에 기재된다.
본원에 기재된 모든 방법에서, TIM-3 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-21), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
항체 분자를 투여하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 기재된다. 사용된 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용된 특정한 약물에 좌우될 것이다. 항-TIM-3 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg 또는 약 30 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 1-3 mg/kg, 약 3-10 mg/kg, 약 3-15 mg/kg, 약 10-15 mg/kg, 약 10-20 mg/kg, 약 10-25 mg/kg, 또는 약 20-30 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 0.5-2, 2-4, 2-5, 또는 5-15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주에 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 격주로 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.
항체 분자는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 제2 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 방사성동위원소 또는 단백질, 예를 들어 단백질 독소 또는 바이러스 단백질과 접합되어 사용될 수 있다. 이 방법은 단독의 또는 세포독성 약물에 접합된 항체 분자를 이러한 치료가 요구되는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 항체 분자는 다양한 치료제, 예를 들어 세포독성 모이어티, 예를 들어 치료 약물, 방사성동위원소, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것) 또는 그의 혼합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자는 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 화학요법 레짐과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 예에서, 투여된 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 예는 흑색종의 치료를 위한 항-TIM-3 항체 분자와 데카르바진의 조합이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위한 항-TIM-3 항체 분자와 인터류킨-2 (IL-2)의 조합이다. 일부 실시양태에서 항-TIM-3 항체 분자는 IL-21과 조합될 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 항-TIM-3 항체 분자 요법 및 화학요법의 조합된 사용에 대한 하나의 과학적 근거는, 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제시 경로 내의 종양 항원의 수준을 증가시켜야 한다는 것이다. 세포 사멸을 통해 항-TIM-3 항체 분자 요법과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관신생 억제제가 또한 항-TIM-3 항체 분자 요법과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 종양 항원을 숙주 항원 제시 경로 내로 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다. 항-TIM-3 항체 분자는 또한 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 2개의 별개 항원을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항 종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 항체가 대식세포를 종양 부위에 대해 표적화하기 위해 사용되었다. 이러한 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 항-TIM-3 항체 분자의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 항체의 사용에 의해 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은, 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 물질에 대한 항체는, 면역억제제의 효과를 상쇄하고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화시키기 위해 사용될 수 있는 다른 항체가 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), 항-TIM-3 항체 분자와 함께 사용될 수 있다 (문헌 [Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40] 참조). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 항체의 활성화는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
추가의 조합 요법
항-TIM-3 항체 분자는 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료제, 백신 및/또는 다른 면역요법제와 함께 공동-제제화되고/거나 공-투여되는 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합하여 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제를 보다 낮은 투여량으로 유리하게 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
"와 조합하여"는, 이들 전달 방법이 본원에 기재된 범주 내에 속하긴 하지만, 요법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되어야 하고/하거나 함께 전달되도록 제제화되어야 한다는 것을 암시하도록 의도되지는 않는다. 항-TIM-3 항체 분자는 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 항-TIM-3 항체 분자 및 다른 작용제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이 조합에 이용되는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합하여 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용되는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합하여 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3 또는 다른 면역 체크포인트 분자, 예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 또는 CEACAM-5) 또는 LAG-3의 1종 이상의 다른 억제제와 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 관련 기술분야에 공지된 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 1종 이상의 다른 억제제와 조합하여 투여된다. 길항제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106, 머크(Merck) 3475 또는 CT-011로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 결합 길항제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된다. BMS-936559로도 또한 공지되어 있는 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70 (각각 서열식별번호: 20 및 21에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)은 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다.
MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로도 또한 공지되어 있는 MDX-1106은 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다. MK-3475 또는 SCH-900475로도 또한 공지되어 있는 머크 3745는 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech))는 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (상표명 키트루다(Keytruda), 이전에 람브롤리주맙, MK-3475로도 또한 공지됨)은, 예를 들어 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44]에 개시되어 있다. AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨(Amplimmune); 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합체 가용성 수용체이다. 다른 항-PD-1 항체는 AMP 514 (암플리뮨), 특히 예를 들어 US 8,609,089, US 2010028330 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106이다. MDX-1106에 대한 대안적 명칭은 MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 니볼루맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙 (BMS-936558 또는 MDX1106로도 또한 지칭됨; 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1과 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 펨브롤리주맙 (상표명 키트루다, 이전에 람브롤리주맙, MK-3475로도 또한 공지됨; 머크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 람브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 US8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. MDPL3280A (제넨테크(Genentech)/로슈)는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다. 다른 항-PD-L1 결합제는 YW243.55.S70 (중쇄 및 경쇄 가변 영역이 WO2010/077634에서의 서열식별번호: 20 및 21에 제시됨) 및 MDX-1 105 (BMS-936559로도 또한 지칭됨, 및 예를 들어 WO2007/005874에 개시된 항-PD-L1 결합제)를 포함한다.
암 요법
항-TIM-3 항체 분자의 예시적인 조합 (단독으로 또는 다른 자극성 작용제와 조합하여) 및 암에 대한 표준 치료는 적어도 하기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판 (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사 (부술펙스(Busulfex)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴 (BiCNU®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드 (베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드 (유렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), 포에닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20과 카르무스틴 임플란트 (글리아델(Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex)®), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone)®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴 (벨반(Velban)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®), 이브루티닙, 이델라리십 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암 표준 치료 화학요법제와 조합하여 사용된다.
예시적인 알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 해만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 니트로젠 머스타드(Uracil nitrogen mustard)®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴 (머스타르겐(Mustargen)®), 시클로포스파미드 (시톡산®, 네오사르®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)™), 이포스파미드 (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란 (알케란®), 클로람부실 (류케란®), 피포브로만 (아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스타트(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포라민, 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®), 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®), 부술판 (부실벡스(Busilvex)®, 밀레란®), 카르무스틴 (BiCNU®), 로무스틴 (CeeNU®), 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진 (DTIC-돔®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드 (테모다르® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (악티노마이신-D, 코스메겐(Cosmegen)®으로도 또한 공지됨); 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신, 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란®으로도 또한 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로도 또한 공지됨); 카르무스틴 (BiCNU®); 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스® 및 밀레란®); 카르보플라틴 (파라플라틴®); 로무스틴 (CCNU, CeeNU®로도 또한 공지됨); 시스플라틴 (CDDP, 플라티놀® 및 플라티놀®-AQ로도 또한 공지됨); 클로람부실 (류케란®); 시클로포스파미드 (시톡산® 및 네오사르®); 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드, DTIC-돔®으로도 또한 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌®으로도 또한 공지됨); 이포스파미드 (이펙스®); 프레드누무스틴; 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 메클로레타민 (질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타르겐®으로도 또한 공지됨); 스트렙토조신 (자노사르®); 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 티오플렉스®로도 또한 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산®, 시톡산®, 네오사르®, 프로시톡스®, 레비뮨®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다®)을 포함한다.
예시적인 안트라시클린은 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신® 및 루벡스®); 블레오마이신 (블레녹산®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)™); 이다루비신 (이다마이신®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.
단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈®), 빈크리스틴 (온코빈®) 및 빈데신 (엘디신(Eldisine)®)); 빈블라스틴 (빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ(Alkaban-AQ)® 및 벨반®으로도 또한 공지됨); 및 비노렐빈 (나벨빈®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 항-PD-1 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있는 예시적인 프로테오솜 억제제는 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 카르필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제)와 조합하여 사용된다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 (EGF) 경로 억제제 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제 (예를 들어, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제 (예를 들어, PDGFR-β 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헷지호그 억제제와 조합하여 사용된 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 악시티닙 (AG013736), 보수티닙 (SKI-606), 세디라닙 (레센틴(RECENTIN)™, AZD2171), 다사티닙 (스프리셀(SPRYCEL)®, BMS-354825), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, 타이버브(TYVERB)®), 레스타우르티닙 (CEP-701), 네라티닙 (HKI-272), 닐로티닙 (타시그나(TASIGNA)®), 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙 (수텐트(SUTENT)®, SU11248), 토세라닙 (팔라디아(PALLADIA)®), 반데타닙 (작티마(ZACTIMA)®, ZD6474), 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)®), 닐로티닙 (타시그나®), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®), 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)®), 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (토복(TOVOK)™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (바르가테프(VARGATEF)®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙 (EKB-569), 반데타닙 (작티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (리니파닙), AEE788, AP24534 (포나티닙), AV-951 (티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506 (레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 브리바닙 (BMS-540215), 세디라닙 (AZD2171), CHIR-258 (도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙 (AB1010), MGCD-265, 모테사닙 디포스페이트 (AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 히드로클로라이드, PD173074, 소라페닙 토실레이트 (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68 (SU6668), 바탈라닙, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880). 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙 또는 소라페닙으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는, 베바시주맙 (아바스틴®), 악시티닙 (인리타(Inlyta)®); 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙 (넥사바르®); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 수니티닙 말레이트 (수텐트®); 세디라닙 (AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙 (GSK1363089); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙 (YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙 (글리벡®); 포나티닙 (AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙 (BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨); 도비티닙 디락트산 (TKI258, CAS 852433-84-2); 리니파닙 (ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙 (XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙 (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올 (BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민 (XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드 (BHG712, CAS 940310-85-0); 및 아플리베르셉트 (아일리아(Eylea)®)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제와 조합하여 사용된다.
예시적인 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체; 문헌 [Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 rhuMAb VEGF 또는 아바스틴®으로도 또한 공지되어 있는 베바시주맙 (BV)이다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 모노클로날 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일에 등록된 미국 특허 번호 6,884,879에 추가로 기재되어 있다. 추가의 항체는 PCT 공개 번호 WO2005/012359, PCT 공개 번호 WO2005/044853에 기재되어 있는 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예를 들어, G6-31, B20-4.1)를 포함하며, 이들 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다. 추가의 항체에 대해 미국 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020, 6,054,297, W098/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, 미국 특허 출원 공개 번호2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 및 문헌 [Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)]을 참조한다. 다른 항체는 잔기 F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03 및 C104를 포함하거나, 또는 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 PI3K 억제제와 조합하여 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예를 들어 WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556에 기재된 것, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, 사노피(Sanofi) XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886 및 이중 PI3K 억제제 (예를 들어, 노파르티스(Novartis) BEZ235)이다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®), AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, 팔로미드 529 (P529), PF-04691502 또는 PKI-587, 리다포롤리무스 (이전에 데포롤리무스로 공지됨, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, AP23573 및 MK8669로도 또한 공지됨, 및 PCT 공개 번호 WO 03/064383에 기재됨); 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)® 또는 RAD001); 라파마이신 (AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 세마피모드 (CAS 164301-51-3); 템시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-, 내부 염 (SF1126, CAS 936487-67-1) 및 XL765 중 1종 이상으로부터 선택된 1종 이상의 mTOR 억제제와 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 BRAF 억제제, 예를 들어 GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720 및 소라페닙 토실레이트 (Bay 43-9006)와 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 MEK 억제제와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 및 MEK 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료된 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다. ARRY-142886, G02442104 (GSK1120212로도 또한 공지됨), RDEA436, RDEA119/BAY 869766, AS703026, G00039805 (AZD-6244 또는 셀루메티닙으로도 또한 공지됨), BIX 02188, BIX 02189, CI-1040 (PD-184352), PD0325901, PD98059, U0126, GDC-0973 (메타논, [3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐][3-히드록시-3-(25)-2-피페리디닐-l-아제티디닐]-), G-38963, G02443714 (AS703206으로도 또한 공지됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 임의의 MEK 억제제가 조합에 사용될 수 있다. MEK 억제제의 추가의 예는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 및 WO 2009/085983에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 JAK2 억제제, 예를 들어 CEP-701, INCB18424, CP-690550 (토파시티닙)과 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 단독의 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 제약 조성물은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 예를 들어 탁솔®, 단백질-결합 파클리탁셀 (예를 들어, 아브락산(ABRAXANE)®)과 조합하여 사용된다. 예시적인 파클리탁셀 작용제는 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산, 아브락시스 바이오사이언스(Abraxis Bioscience)에 의해 판매됨), 도코사헥사엔산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신(Taxoprexin), 프로타르가(Protarga)에 의해 판매됨), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, 셀 테라퓨틱(Cell Therapeutic)에 의해 판매됨), 종양-활성화된 전구약물 (TAP), ANG105 (3개의 파클리탁셀 분자에 결합된 안지오펩-2(Angiopep-2), 이뮤노젠(ImmunoGen)에 의해 판매됨), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌 [Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조) 및 글루코스-접합된 파클리탁셀 (예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트, 문헌 [Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620] 참조)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
방사선 요법은 비제한적으로 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식물 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 간질성 근접요법을 포함한 여러 방법 중 1종 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 용어 "근접치료"는, 신체의 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위 내로 또는 근처로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소 (예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비제한적인 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서의 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서의 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 다른 치료적 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 상기 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어 I-125 또는 I-131의 용액으로부터 제조된 유체일 수 있거나, 또는 방사성 유체는 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성핵종의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 상기 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 마이크로 구체로 구현될 수 있다.
단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 수술; 방사선 요법 (예를 들어, 방사선 필드가 설계되는 3차원 입체조형 방사선 요법을 수반하는 외부-빔 요법, 국부 방사선 (예를 들어, 미리 선택된 표적 또는 기관에 지시되는 방사선), 또는 초점식 방사선)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암을 치료하기 위한 기존 양식 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다. 초점식 방사선은 정위 방사선수술, 분할 정위 방사선수술 및 강도-조정식 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 초점식 방사선은, 예를 들어 WO 2012/177624에 기재된 바와 같이, 입자 빔 (양성자), 코발트-60 (광자) 및 선형 가속기 (X선)로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선원을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 ("항-KIR 항체"로도 또한 본원에서 지칭됨)에 대한 항체, 범-KIR 항체 또는 항-NKG2D 항체, 및 항-MICA 항체와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 항-KIR 항체, 범-KIR 항체 또는 항-NKG2D 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 세포성 면역요법 (예를 들어, 프로벤지 (예를 들어, 시푸류셀))과 조합하여, 및 임의로 시클로포스파미드와 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자, 프로벤지 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암)을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 백신, 예를 들어 수지상 세포 신암종 (DC-RCC) 백신과 조합하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 화학요법 및/또는 면역요법과 조합하여 투여된다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 단독으로, 또는 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-PD-1 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종 중 1종 이상과 조합하여 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항-PD-1 항체와 조합하여 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 화학요법과 조합하여 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 백금 병용 요법과 조합하여 폐암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 전이성 RCC)을 치료하는데 사용된다. 항-TIM-3 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화된 작용제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제), 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스.
췌장암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 (예를 들어, 탁솔과 같은 파클리탁셀 제제, 알부민-안정화된 나노입자 파클리탁셀 제제 (예를 들어, 아브락산) 또는 리포솜 파클리탁셀 제제); 겜시타빈 (예를 들어, 단독의 또는 AXP107-11과 조합된 겜시타빈); 다른 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 히드로클로라이드, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀 (예를 들어, 탁소테레), 미토마이신 C, 이포스파미드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사선면역요법 (예를 들어, XR303); 암 백신 (예를 들어, GVAX, 서바이빈 펩티드); COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브); IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스); IL-6 억제제 (예를 들어, CNTO 328); 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, P276-00, UCN-01); 변경된 에너지 대사-지시된 (AEMD) 화합물 (예를 들어, CPI-613); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, 코나투무맙); MEK 억제제 (예를 들어, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766); 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, MK0752); 모노클로날 항체-항체 융합 단백질 (예를 들어, L19IL2); 쿠르쿠민; HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); rIL-2; 데니류킨 디프티톡스; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, PEP02); 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴); 인자 VIIa 억제제 (예를 들어, PCI-27483); AKT 억제제 (예를 들어, RX-0201); 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302); 메트포르민 히드로클로라이드, 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP); 면역독소 (예를 들어, HuC242-DM4); PARP 억제제 (예를 들어, KU-0059436, 벨라파립); CTLA-4 억제제 (예를 들어, CP-675,206, 이필리무맙); AdV-tk 요법; 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, R763/AS703569), CTGF 억제제 (예를 들어, FG-3019); siG12D LODER; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모테라피, 정위 방사선, 양성자 요법), 수술 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 및 겜시타빈의 조합은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자와 함께 사용될 수 있다.
소세포 폐암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 리포솜 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙)); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신 (예를 들어, GVAX); Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐, ABT-263); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479); HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237); 방사선면역요법 (예를 들어, TF2); HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스); Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110); CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945); HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트); SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923); 펩티드 암 백신 및 방사선 요법 (예를 들어, 강도-조정식 방사선 요법 (IMRT), 저분할 방사선요법, 저산소증-유도 방사선요법), 수술 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비소세포 폐암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 디소듐, 에토포시드, 겜시타빈, 카르보플라틴, 리포솜 SN-38, TLK286, 테모졸로미드, 토포테칸, 페메트렉세드 디소듐, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르-기메라실-오테라실 칼륨, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, RO5083945), MET 억제제 (예를 들어, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제 (예를 들어, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제 (예를 들어, XL765), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 이중 억제제 (예를 들어, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제 (예를 들어, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신 (예를 들어, BLP25 리포솜 백신, GVAX, L523S 단백질을 발현하는 재조합 DNA 및 아데노바이러스), Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, MLN9708), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), 히드록시클로로퀸, HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110), CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), HDAC 억제제 (예를 들어, MS 275, LBH589, 보리노스타트, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 트레티노인), 항체 약물 접합체 (예를 들어, SGN-15), 비스포스포네이트 (예를 들어, 졸레드론산), 암 백신 (예를 들어, 벨라젠푸마투셀-L), 저분자량 중량 헤파린 (LMWH) (예를 들어, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 탈락토페린, 디메스나, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 암루비신, 에토포시드, 카레니테신), 넬피나비르, 실렌기티드, ErbB3 억제제 (예를 들어, MM-121, U3-1287), 서바이빈 억제제 (예를 들어, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 페그필그라스팀, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), CNGRC 펩티드 (서열식별번호: 225)-TNF 알파 접합체, 디클로로아세테이트 (DCA), HGF 억제제 (예를 들어, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 효능제 (예를 들어, CS-7017), 감마-세크레타아제 억제제 (예를 들어, RO4929097), 후성적 요법 (예를 들어, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린 작용제 (예를 들어, E7389), 파르네실-OH-트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 로나파르닙), 면역독소 (예를 들어, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), PD-L1 억제제 (예를 들어, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제 (예를 들어, GSK1120212), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 텔로미어 표적화제 (예를 들어, KML-001), P70 경로 억제제 (예를 들어, LY2584702), AKT 억제제 (예를 들어, MK-2206), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, OMP-21M18), 방사선 요법, 수술 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; 카르보플라틴; 겜시타빈; 독소루비신; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파미드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 디소듐, SJG-136, 시클로포스파미드, 에토포시드, 데시타빈); 그렐린 길항제 (예를 들어, AEZS-130), 면역요법 (예를 들어, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), 이중 억제제 (예를 들어, E7080), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙), ON 01910.Na), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제 (예를 들어, IMC-3G3), 파클리탁셀, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로에이트, 보리노스타트), 폴레이트 수용체 억제제 (예를 들어, 파를레투주맙), 안지오포이에틴 억제제 (예를 들어, AMG 386), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 방사선면역요법제 (예를 들어, Hu3S193), 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴), 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, NKTR-102), 암 백신 (예를 들어, p53 합성 장쇄 펩티드 백신, 자가 OC-DC 백신), mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, ZD4054), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102), EGEN-001, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), 감마-세크레타아제 억제제 (예를 들어, RO4929097), Wee-1 억제제 (예를 들어, MK-1775), 항튜불린 작용제 (예를 들어, 비노렐빈, E7389), 면역독소 (예를 들어, 데니류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), 인테그린 억제제 (예를 들어, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제 (예를 들어, MGAH22), ErrB3 억제제 (예를 들어, MM-121), 방사선 요법; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하나의 예시적 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 단독으로, 또는 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), HSCT (Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25), 항-TIM3 항체 (Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145), 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종 중 1종 이상과 조합하여 골수종을 치료하는데 사용된다 (문헌 [Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10]에서 검토됨).
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자는 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) 또는 전이성 RCC를 치료하는데 사용된다. 항-TIM-3 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 베바시주맙 (Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143)); VEGF 티로신 키나제, 억제제 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙 (문헌 [Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99]에서 검토됨); RNAi 억제제), 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스 (Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456).
본 발명에 따른 만성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 히드록시우레아, 클로파라빈, 멜팔란, 티오테파, 플루다라빈, 부술판, 에토포시드, 코르디세핀, 펜토스타틴, 카페시타빈, 아자시티딘, 시클로포스파미드, 클라드리빈, 토포테칸), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 이중 억제제 (예를 들어, 다사티닙, 보수티닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, DCC-2036, 포나티닙, 소라페닙, 수니티닙, RGB-286638)), 인터페론 알파, 스테로이드, 아폽토시스 작용제 (예를 들어, 오마세탁신 메페숙시네이트), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 메모리 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유발된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 히드록시클로로퀸, 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트, 보리노스타트, JNJ-26481585), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 오로라 B 키나제 억제제 (예를 들어, TAK-901), 방사선면역요법 (예를 들어, 악티늄-225-표지된 항-CD33 항체 HuM195), 헷지호그 억제제 (예를 들어, PF-04449913), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), KB004, 암 백신 (예를 들어, AG858), 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 클로람부실, 부술판, 겜시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미톡산트론, 5-아자시티딘, 페메트렉세드 디소듐), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), BTK 억제제 (예를 들어, PCI-32765), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, MGCD265, RGB-286638), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, RO5072759, LFB-R603), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), 프레드니솔론, 다르베포에틴 알파, 레날리도미드, Bcl-2 억제제 (예를 들어, ABT-263), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 메모리 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유발된 킬러 세포 (CIK)), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 발프로산, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP 억제제 (예를 들어, AEG35156), CD-74 표적화제 (예를 들어, 밀라투주맙), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), AT-101, 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, 항-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 표적화제 (예를 들어, TRU-016), 방사선면역요법 (예를 들어, 131-토시투모맙), 히드록시클로로퀸, 페리포신, SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 탈리도미드, PI3K 델타 억제제 (예를 들어, CAL-101), 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 플레릭사포르, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, TAK-901), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), CD-19 표적화제 (예를 들어, MEDI-551, MOR208), MEK 억제제 (예를 들어, ABT-348), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, HSP90 억제제, AKT 억제제 (예를 들어, MK2206), HMG-CoA 억제제 (예를 들어, 심바스타틴), GNKG186, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 림프구성 백혈병 (ALL)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 빈크리스틴, 아스파라기나제, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 클로파라빈, 리포솜 안나마이신, 부술판, 에토포시드, 카페시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 토포테칸, 테모졸로미드), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙)), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 라파마이신), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 메토트렉세이트, 아스파라기나제, CD-22 표적화제 (예를 들어, 에프라투주맙, 이노투주맙), 면역요법 (예를 들어, 자가 시토카인 유발된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), 블리나투모맙, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, DT2219ARL), HDAC 억제제 (예를 들어, JNJ-26481585), JVRS-100, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립), EZN-2285, 방사선 요법, 스테로이드, 골수 이식, 줄기 세포 이식 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 클로파라빈, 데시타빈, 보사록신, 아자시티딘, 클로파라빈, 리바비린, CPX-351, 트레오술판, 엘라시타라빈, 아자시티딘), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 미도스타우린, SU 11248, 퀴자르티닙, 소라페닙)), 면역독소 (예를 들어, 겜투주맙 오조가미신), DT388IL3 융합 단백질, HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589), 플레릭사포르, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, BI 811283), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 폴로-유사 키나제 억제제 (예를 들어, BI 6727), 세네르센, CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), LY573636-소듐, ZRx-101, MLN4924, 레날리도미드, 면역요법 (예를 들어, AHN-12), 히스타민 디히드로클로라이드, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다발성 골수종 (MM)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 멜팔란, 아미포스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 클로파라빈, 벤다무스틴, 플루다라빈, 아드리아마이신, SyB L-0501), 탈리도미드, 레날리도미드, 덱사메타손, 프레드니손, 포말리도미드, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, MLN9708), 암 백신 (예를 들어, GVAX), CD-40 표적화제 (예를 들어, SGN-40, CHIR-12.12), 페리포신, 졸레드론산, 면역요법 (예를 들어, MAGE-A3, NY-ESO-1, HuMax-CD38), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589, AR-42), 아플리딘, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, PD-0332991, 디나시클립), 삼산화비소, CB3304, HSP90 억제제 (예를 들어, KW-2478), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 세툭시맙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AT9283)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), 플레릭사포르, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), IPH2101, 아토르바스타틴, 면역독소 (예를 들어, BB-10901), NPI-0052, 방사선면역요법제 (예를 들어, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), MLN4924, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
전립선암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 도세탁셀, 카르보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 라파타닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신 (예를 들어, BPX-101, PEP223), 레날리도미드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사선면역요법 (예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 히드록시클로로퀸, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 디인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 게니스테인, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, 방사선 요법, 수술 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
HNSCC의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A8 중 하나 또는 둘 다 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/029082에서 기재된 화합물) 및 세툭시맙 (예를 들어, BMS에 의해 판매되는 에르비툭스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A8 또는 A8과 관련된 화합물)는 PI3K 조정제, 예를 들어 PI3K 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 세툭시맙)는 EGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 PI3K 또는 EGFR을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
위암, 예를 들어 MSI-고 및/또는 EBV+ 위암의 치료를 위한, 단독의 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A8 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/029082에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A8 또는 A8과 관련된 화합물)는 PI3K 조정제, 예를 들어 PI3K 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 PI3K를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
위암, 예를 들어 MSI-고 및/또는 RNF43-불활성화된 위암의 치료를 위한, 단독의 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A28 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/101849에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A28 또는 A28과 관련된 화합물)는 포큐파인의 조정제, 예를 들어 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 포큐파인을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
GI 기질 종양 (GIST)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A16 (또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A16 또는 A16과 관련된 화합물)는 티로신 키나제의 조정제, 예를 들어 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 티로신 키나제를 갖거나 갖는 것으로 결정된다.
NSCLC, 예를 들어 편평 또는 선암종의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A17 중 하나 또는 둘 다 (또는 미국 특허 번호 7,767,675 및 8,420,645에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A23 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A17 또는 A17과 관련된 화합물)은 c-MET를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A23 또는 A23과 관련된 화합물)은 Alk를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 c-MET 또는 Alk 중 하나 또는 둘 다를 갖거나 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR의 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
흑색종 (예를 들어, NRAS 흑색종)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A24 중 하나 또는 둘 다 (또는 미국 특허 번호 8,415,355 및 8,685,980에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A34 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A24 또는 A24와 관련된 화합물)은 JAK 및 CDK4/6 중 1종 이상을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A34 또는 A34와 관련된 화합물)는 MEK를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 JAK, CDK4/6 및 MEK 중 1종 이상을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
흑색종 (예를 들어, NRAS 흑색종)의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A29 중 하나 또는 둘 다 (또는 PCT 공개 번호 WO2011/025927에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A34 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A29 또는 A29와 관련된 화합물)은 BRAF를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A34 또는 A34와 관련된 화합물)은 MEK를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 BRAF 및 MEK 중 하나 또는 둘 다를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
편평 NSCLC의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A5 (또는 미국 특허 번호 8,552,002에 기재된 화합물)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A5 또는 A5와 관련된 화합물)은 FGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 FGFR을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
결장직장암의 치료를 위한, 단독의 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A29 중 하나 또는 둘 다 (또는 화합물 PCT 공개 번호 WO2011/025927) 및 세툭시맙 (예를 들어, BMS에 의해 판매되는 에르비툭스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A29 또는 A29와 관련된 화합물)는 BRAF를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 세툭시맙)는 EGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 BRAF 또는 EGFR을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
본 개시내용은 또한 화합물 A8, 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자를 (임의로 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여) 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 먼저 화합물 A8 및 세툭시맙으로 치료된다. 이 치료는 일정량의 시간, 예를 들어 미리 결정된 양의 시간, 예를 들어 약 1, 2, 4, 6, 8, 10 또는 12개월 동안 계속된다. 다음에, TIM-3 항체 분자가 (임의로 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여) 투여된다. TIM-3 항체는 임의로 세툭시맙과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 먼저 화합물 A8, 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자 중 모든 3종을 (임의로 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여) 사용하여 치료된다. 이 치료는 일정량의 시간, 예를 들어 미리 결정된 양의 시간, 예를 들어 약 6, 8, 10, 또는 12개월 동안 계속된다. 다음에, 유지기가 TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 단독요법으로서 또는 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여)를 사용하지만 화합물 A8 또는 세툭시맙은 사용하지 않는 치료를 수반하도록, 화합물 A8 및/또는 세툭시맙은 점감될 수 있다.
다른 실시양태에서, 3종의 화합물 (화합물 A8, 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자, 임의로 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여)은 치료 착수 시에 순차적으로 제공된다. 예를 들어, 화합물 A8 및 세툭시맙이 상기 기재된 바와 같이 먼저 제공될 수 있다. 다음에, TIM-3 항체 분자가 (임의로 PD-1 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여) 요법에 추가된다. 다음에, 화합물 A8 및/또는 세툭시맙은 상기 기재된 바와 같이 점감될 수 있다.
3종 (또는 그 초과의) 작용제 요법을 위한 예시적인 용량은 다음과 같다. TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 A8은 대략 200-300, 300-400 또는 200-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 120분 정맥내 주입으로서 400 mg/m2 초기 용량으로 투여되고, 이어서 매주 60분에 걸쳐 250 mg/m2로 주입된다. 실시양태에서, 화합물 A8, 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자 중 1종 이상은 그 작용제가 단독요법으로서 전형적으로 투여되는 용량보다 더 낮은 용량, 예를 들어 그 작용제가 단독요법으로서 전형적으로 투여되는 용량보다 약 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮은 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 화합물 A8, 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자 중 1종 이상은 이 단락에서 인용된 그 작용제의 용량보다 더 낮은 용량, 예를 들어 이 단락에서 인용된 그 작용제의 용량보다 약 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 화합물 A8의 농도는, 화합물 A8이 개별적으로 투여되는 경우보다 화합물 A8이 세툭시맙 및 TIM-3 항체 분자 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 세툭시맙의 농도는, 세툭시맙이 개별적으로 투여되는 경우보다 세툭시맙이 화합물 A8 및 TIM-3 항체 분자 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 TIM-3 항체 분자의 농도는, TIM-3 항체 분자가 개별적으로 투여되는 경우보다 TIM-3 항체 분자가 세툭시맙 및 화합물 A8 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 투여되는 경우에 더 낮다.
추가적으로, 항-TIM-3 항체 분자를 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체 분자) 및 표적화 항암제, 예를 들어 1종 이상의 단백질을 표적화하는 작용제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 (및 임의로 다른 면역조정제(들))가 먼저 투여되고, 표적화 항암제가 다음에 투여된다. 항-TIM-3 항체 분자 투여와 표적화 항암제 투여 사이의 시간 길이는, 예를 들어 10, 20 또는 30분, 1, 2, 4, 6 또는 12시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 또는 이 범위 내의 임의의 기간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자가 일정 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 4, 8, 12, 16 또는 20주, 또는 이 범위 내의 임의의 기간)에 걸쳐 반복해서 투여된 후에 표적화 항암제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 표적화 항암제는 실질적으로 동시에 투여된다.
감염성 질환을 치료하는 방법
본 발명의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 적어도 본원 실시예를 기초로, 항-TIM-3 항체는 표적 세포의 NK 세포 매개 사멸을 자극할 수 있고, CD4+ T 세포의 IFN-감마 분비 및 증식을 증진시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 감염원에 대한 면역 반응을 자극하는데 사용하기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 항-TIM-3 항체 분자를 투여하여, 대상체가 감염성 질환에 대해 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 감염 (예를 들어, 급성 및/또는 만성)의 치료에서, 항-TIM-3 항체 분자의 투여는 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어를 자극하는 것에 추가로 또는 그 대신에 통상적인 치료와 조합될 수 있다. 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어는 염증, 열, 항체-매개 숙주 방어, T-림프구-매개 숙주 방어, 예를 들어 림포카인 분비 및 세포독성 T-세포 (특히 바이러스 감염 동안), 보체 매개 용해 및 옵소닌화 (식세포작용을 용이하게 함), 및 식세포작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 항-TIM-3 항체 분자가 기능이상 T 세포를 재활성화시키는 능력은 만성 감염, 특히 완전한 회복을 위해 세포-매개 면역이 중요한 감염을 치료하는데 특히 유용할 것이다.
본원에 기재된 특정 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 일부 측면은 대상체에게 항-TIM-3 항체 분자를 투여하여, 대상체가 감염성 질환에 대해 치료되도록 하것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이전 섹션에 논의된 바와 같은 종양에 대한 적용과 유사하게, 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 병원체 또는 독소에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로 또는 아주반트로서 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 완전하게 효과적이지는 않은 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B & C형), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항-TIM-3 항체 분자 요법은 감염 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 감염원에 의한 확립된 감염에 대해 또한 유용하다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 감염을 갖거나 감염을 가질 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 감염은, 예를 들어 숙주 내에서 재생산되는 외래 유기체 또는 작용제가 숙주에 존재하는 것으로 기인하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 감염은 전형적으로 감염성 유기체 또는 감염원에 의한 정상적인 점막 또는 다른 조직 장벽의 파괴를 수반한다. 감염을 갖는 대상체는 대상체의 신체에 존재하는 객관적으로 측정가능한 감염성 유기체 또는 감염원을 갖는 대상체이다. 감염을 가질 위험이 있는 대상체는 감염을 발달시킬 소인이 있는 대상체이다. 이러한 대상체는, 예를 들어 감염성 유기체 또는 감염원에 대한 공지되거나 의심되는 노출을 갖는 대상체를 포함할 수 있다. 감염을 가질 위험이 있는 대상체는 또한 감염성 유기체 또는 감염원에 대한 면역 반응을 탑재하는 능력 손상과 연관된 병태를 갖는 대상체, 예를 들어 선천성 또는 후천성 면역결핍을 갖는 대상체, 방사선 요법 또는 화학요법을 겪는 대상체, 화상 손상을 갖는 대상체, 외상성 손상을 갖는 대상체, 수술 또는 다른 침습적 의료 또는 치과 절차를 겪는 대상체를 포함할 수 있다.
감염은 수반되는 감염성 유기체 또는 감염원의 카테고리를 기초로 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염으로서 광범위하게 분류된다. 다른 덜 통상적인 감염 유형은, 예를 들어 리케치아 수반 감염, 미코플라스마 수반 감염, 및 스크래피, 소 해면상 뇌병증 (BSE) 및 프리온 질환 (예를 들어, 쿠루병 및 크로이츠펠트-야콥병)을 야기하는 감염원 수반 감염을 포함한다. 감염을 야기하는 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 감염은 급성, 아급성, 만성 또는 잠재성일 수 있고, 국부 또는 전신일 수 있다. 게다가, 감염은 우세하게는 숙주에서 감염성 유기체 또는 감염원의 생활 주기 중 적어도 하나의 기 동안 세포내 또는 세포외일 수 있다.
바이러스
인간에서 감염을 야기하는 것으로 밝혀진 바이러스의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 레트로비리다에(Retroviridae) (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스, 예컨대 HIV-1 (HTLV-III로도 또한 지칭됨), HIV-2, LAV 또는 HTLV-III/LAV 또는 HIV-III, 및 다른 단리물, 예컨대 HIV-LP; 피코르나비리다에(Picornaviridae) (예를 들어, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스; 엔테로바이러스, 인간 콕사키 바이러스, 리노바이러스, 에코바이러스); 칼시비리다에(Calciviridae) (예를 들어, 위장염을 야기하는 균주); 토가비리다에(Togaviridae) (예를 들어, 말 뇌염 바이러스, 풍진 바이러스); 플라비비리다에(Flaviviridae) (예를 들어, 뎅기 바이러스, 뇌염 바이러스, 황열 바이러스); 코로나비리다에(Coronaviridae) (예를 들어, 코로나바이러스); 랍도비리다에(Rhabdoviridae) (예를 들어, 수포성 구내염 바이러스, 광견병 바이러스); 필로비리다에(Filoviridae) (예를 들어, 에볼라 바이러스); 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) (예를 들어, 파라인플루엔자 바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스); 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) (예를 들어, 인플루엔자 바이러스); 분야비리다에(Bungaviridae) (예를 들어, 한탄 바이러스, 분가 바이러스, 플레보바이러스 및 나이로 바이러스); 아레나비리다에(Arenaviridae) (출혈열 바이러스); 레오비리다에(Reoviridae) (예를 들어, 레오바이러스, 오르비바이러스 및 로타바이러스); 비르나비리다에(Birnaviridae); 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) (B형 간염 바이러스); 파르보비리다에(Parvoviridae) (파르보바이러스); 파포바비리다에(Papovaviridae) (유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스); 아데노비리다에(Adenoviridae) (대부분의 아데노바이러스); 헤르페스비리다에(Herpesviridae) (단순 포진 바이러스 (HSV) 1 및 2, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 (CMV), 포진 바이러스; 폭스비리다에(Poxyiridae) (두창 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스); 및 이리도비리다에(Iridoviridae) (예를 들어, 아프리카 돼지열 바이러스); 및 미분류 바이러스 (예를 들어, 해면상 뇌병증의 병인체, 델타 간염의 병인체 (B형 간염 바이러스의 결함성 위성인 것으로 생각됨), 비-A형, 비-B형 간염의 병인체 (부류 1=경장으로 전파됨; 부류 2=경구로 전파됨 (즉, C형 간염); 노워크 및 관련된 바이러스 및 아스트로바이러스). 본원의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B 또는 C형), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 멈프스 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
바이러스 원인으로부터 유래하는 감염에 대해, 항-TIM-3 항체 분자는 바이러스 감염 치료를 위한 표준 요법의 적용과 동시, 그 전 또는 그 후 적용에 의해 조합될 수 있다. 이러한 표준 요법은 바이러스의 유형에 따라 달라지지만, 거의 모든 경우에서 바이러스에 특이적인 항체 (예를 들어, IgA, IgG)를 함유하는 인간 혈청의 투여가 효과적일 수 있다.
본 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B 또는 C형), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 멈프스 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 아르보바이러스 뇌염 바이러스 및 에볼라바이러스 (예를 들어, BDBV, EBOV, RESTV, SUDV 및 TAFV)를 포함한다.
한 실시양태에서, 감염은 인플루엔자 감염이다. 인플루엔자 감염은 열, 기침, 근육통, 두통 및 권태감을 유발할 수 있으며, 종종 계절 유행성으로 발생한다. 인플루엔자는 또한 수많은 감염후 장애, 예컨대 뇌염, 심근심막염, 굿패스쳐 증후군 및 라이에 증후군과 연관된다. 인플루엔자 감염은 또한 정상적인 폐 항박테리아 방어를 억제하여, 인플루엔자로부터 환자가 회복할 때 박테리아성 폐렴의 발생 위험을 증가시킨다. 인플루엔자 바이러스 표면 단백질은 뚜렷한 항원 변이를 나타내는데, 이는 돌연변이 및 재조합으로 인한 것이다. 따라서, 세포용해성 T 림프구는 감염 후에 바이러스의 제거를 위한 숙주의 1차 비히클이다. 인플루엔자는 3종의 주요 유형으로 분류된다: A, B 및 C. 인플루엔자 A는 인간 및 많은 다른 동물 (예를 들어, 돼지, 말, 새 및 물개)을 모두 감염시키고 유행성 인플루엔자의 주요 원인이라는 점에서 고유하다. 또한, 세포가 2종의 상이한 인플루엔자 A 균주에 의해 감염될 때, 2종의 모 바이러스 유형의 절편화 RNA 게놈이 복제 동안 혼합되어 하이브리드 복제물을 생성하고, 이는 새로운 유행성 균주를 유발한다. 인플루엔자 B는 동물에서 복제되지 않으므로 유전자 변이를 덜 갖고, 인플루엔자 C는 단지 단일 혈청형만을 갖는다.
가장 통상적인 요법은 감염에 의한 증상의 완화제이고, 반면에 숙주의 면역 반응은 질환을 실질적으로 클리어한다. 그러나, 특정 균주 (예를 들어, 인플루엔자 A)는 보다 심각한 질병 및 사망을 야기할 수 있다. 인플루엔자 A는 바이러스 복제를 억제하는 시클릭 아민 억제제 아다만틴 및 리만타딘을 투여하는 것에 의해 임상적으로 및 예방적으로 둘 다 치료될 수 있다. 그러나, 이들 약물의 임상 유용성은 비교적 높은 유해 반응의 발생률, 이들의 좁은 항바이러스 스펙트럼 (인플루엔자 A 단독), 및 내성을 만드는 바이러스의 경향으로 인해 제한된다. 주요 인플루엔자 표면 단백질, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제에 혈청 IgG 항체를 투여하는 것은 폐 감염을 방지할 수 있고, 반면에 점막 IgA는 상기도 및 기관의 감염을 방지하는데 요구된다. 인플루엔자에 대한 가장 효과적인 현행 치료는 포르말린 또는 β-프로리오락톤으로 불활성화된 바이러스의 투여에 의한 백신접종이다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 간염 감염, 예를 들어 B형 또는 C형 간염 감염이다.
B형 간염 바이러스 (HB-V)는 가장 감염성인 공지된 혈행성 병원체이다. 이는 급성 및 만성 간염 및 간 암종, 뿐만 아니라 일생 동안의 만성 감염의 주요 원인이다. 감염된 이후에 바이러스는 간세포에서 복제되고, 이것은 또한 이어서 표면 항원 HBsAg을 발산한다. 혈청에서 과도한 수준의 HBsAg을 검출하는 것은 B형 간염 감염을 진단하는 표준 방법으로 사용된다. 급성 감염은 해소될 수 있거나, 또는 만성 지속적 감염으로 발전될 수 있다. 현행 만성 HBV 치료는 간세포의 표면 상에서 부류 I 인간 백혈구 항원 (HLA)의 발현을 증가시켜, 세포독성 T 림프구에 의한 그의 인식을 용이하게 하는 α-인터페론을 포함한다. 추가적으로, 뉴클레오시드 유사체 간시클로비르, 팜시클로비르 및 라미부딘도 또한 임상 시험에서 HBV 감염을 치료하는데 있어서 일부 효능을 나타내었다. HBV의 추가의 치료는 PEG화 α-인터페론, 아데포비르, 엔테카비르 및 텔비부딘을 포함한다. 항-HBsAg 혈청 항체의 모 투여를 통해 수동 면역이 부여될 수 있는 반면에, 불활성화 또는 재조합 HBsAg에 의한 백신접종도 또한 감염에 대한 내성을 부여한다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 B형 간염 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
C형 간염 바이러스 (HC-V) 감염은 만성 형태의 간염으로 이어져 간경변증을 유발할 수 있다. 증상은 B형 간염으로 인한 감염과 유사하지만, HB-V와 뚜렷하게 대조적으로, 감염된 숙주는 10-20년간 무증상일 수 있다. 항-TIM-3 항체 분자는 단독요법으로서 투여되거나 또는 C형 간염 감염에 대한 표준 치료와 조합될 수 있다. 예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자는 리바비린 또는 PEG화 인터페론에 더하여 소발디(Sovaldi) (소포스부비르), 올리시오(Olysio) (시메프레비르) 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 리바비린 또는 PEG화 인터페론에 더하여 인시벡(Incivek) (텔라프레비르) 또는 빅트렐리스(Victrelis) (보세프레비르)를 포함하는 요법이 또한 승인되어 있지만, 이들은 증가된 부작용 및 보다 긴 치료 지속기간과 연관되고 따라서 바람직한 요법으로 간주되지 않는다.
HC-V 감염에 대한 통상적인 치료는 α-인터페론 및 리바비린의 조합의 투여를 포함한다. HC-V 감염에 대한 유망한 잠재적인 요법은 프로테아제 억제제 텔라프레비르 (VX-960)이다. 추가의 치료제는 다음을 포함한다: 항-PD-1 항체 (MDX-1106, 메다렉스(Medarex)), 바비툭시맙 (B2-당단백질 I 의존성 방식으로 음이온성 인지질 포스파티딜세린에 결합하는 항체, 페레그린 파마슈티칼스(Peregrine Pharmaceuticals)), 항-HPV 바이러스 코트 단백질 E2 항체(들) (예를 들어, ATL 6865-Ab68+Ab65, XTL 파마슈티칼스(XTL Pharmaceuticals)) 및 시바시르(Civacir)® (폴리클로날 항-HCV 인간 이뮤노글로불린). 본 발명의 항-PD-L1 항체는 치료 이점을 위해 이들 C형 간염 감염 치료 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 특히 C형 간염 감염을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 사용될 수 있는 프로테아제, 폴리머라제 및 NS5A 억제제는 본원에 참조로 포함된 US 2013/0045202에 기재된 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 홍역 바이러스이다. 9-11일의 인큐베이션 후에, 홍역 바이러스에 의해 감염된 숙주는 열, 기침, 코리자 및 결막염이 발생한다. 1-2일 내에, 홍반성, 반점구진성 발진이 발생하며, 이는 전신으로 신속하게 퍼져나간다. 감염은 또한 세포성 면역을 억제하기 때문에, 숙주는 중이염, 폐렴 및 감염후 뇌척수염을 포함한 박테리아성 중복감염이 발생할 위험이 더 커진다. 급성 감염은 특히 영양부족 청소년에서 현저한 이환률 및 사망률과 연관이 있다.
홍역의 치료는 풀링된 인간 IgG의 수동적 투여를 포함하며, 이는 노출 후 최대 1주가 되었어도 비-면역 대상체에서 감염을 예방할 수 있다. 그러나, 살아있는 약독화 바이러스로 사전 면역화하는 것이 가장 효과적인 치료이고, 95％ 초과의 면역화 사례에서 질환이 예방된다. 이러한 바이러스의 한가지 혈청형이 존재하므로, 단일 면역화 또는 감염은 전형적으로 평생동안 후속 감염으로부터 보호한다.
감염된 숙주의 적은 비율에서, 홍역이 중추 신경계의 지속성 감염으로 인한 만성 진행성 신경계 장애인 SSPE로 발전될 수 있다. SSPE는 비리온 어셈블리 및 버딩을 방해하는 결함을 갖는 홍역 바이러스의 클론 변이체에 의해 야기된다. 이들 환자에 대해, 바이러스 클리어런스를 용이하게 하기 위해 항-TIM-3 항체 분자를 사용하는 T-세포의 재활성화가 바람직할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 HIV이다. HIV는 T-림프구, 단핵구-대식세포, 여포성 수지상 세포 및 랑게르한스 세포를 포함하여 CD4+ 세포를 공격하고, CD4+ 헬퍼/유도제 세포는 소진된다. 그 결과, 숙주는 세포-매개 면역에 있어서 중증 결함을 획득한다. HIV에 의한 감염은 적어도 50％의 개체에서 AIDS를 유발하며, 성적 접촉, 감염된 혈액 또는 혈액 제품의 투여, 감염된 정액에 의한 인공 수정, 혈액-함유 바늘 또는 시린지에의 노출 및 분만 동안 감염된 모체로부터 신생아로의 전파를 통해 전파된다.
HIV에 의해 감염된 숙주는 무증상일 수 있거나, 또는 단핵구증과 유사한 급성 질병 - 열, 두통, 인후통, 권태감 및 발진으로 발전될 수 있다. 증상은 지속성 열, 야간 발한, 체중 감소, 설명이 어려운 설사, 습진, 건선, 지루성 피부염, 대상 포진, 경구 칸디다증 및 구강모 백반증을 포함한 진행성 면역 기능장애로 진행될 수 있다. 감염이 AIDS로 발전된 환자에서 다수의 기생충에 의한 기회 감염이 통상적이다.
HIV에 대한 치료는 항바이러스 요법, 예를 들어 뉴클레오시드 유사체, 지도부딘 (AST) (단독으로 또는 디다노신 또는 잘시타빈과 조합하여), 디데옥시이노신, 디데옥시시티딘, 라미부딘, 스타부딘; 역 전사 억제제, 예컨대 델라비르딘, 네비라핀, 로비리드 및 프로테이나제 억제제, 예컨대 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 및 넬피나비르를 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 HIV 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 시토메갈로바이러스 (CMV)이다. CMV 감염은 종종 지속성, 잠재성 및 재발성 감염과 연관이 있다. CMV는 단핵구 및 과립구-단핵구 전구 세포를 감염시켜 그 안에 잠재해 있는다. CMV의 임상 증상은 단핵구증-유사 증상 (즉 열, 선의 비대, 권태감) 및 항생제에 대해 알레르기성 피부 발진으로 발전되는 경향을 포함한다. 바이러스는 직접 접촉에 의해 전파된다. 바이러스는 소변, 타액, 정액 및 보다 낮은 정도로 다른 체액에 존재한다. 전파는 또한 감염된 모체로부터 그녀의 태아 또는 신생아에게 일어날 수 있고, 수혈 및 장기 이식에 의해 일어날 수 있다. CMV 감염은 비특이적 미토겐 및 특이적 CMV 항원에 대해 손상된 모세포발생 반응, 감소된 세포독성 능력 및 CD4+ 림프구 CD8 림프구 수의 상승을 특징으로 하는, 일반적인 세포성 면역 손상을 유발한다.
CMV 감염의 치료는 항바이러스 간시클로비르, 포스카르넷 및 시도비르를 포함하나, 이들 약물은 전형적으로 면역손상 환자에서만 처방된다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 시토메갈로바이러스 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)이다. EBV는 지속성 및 잠재성 감염을 확립할 수 있고, 주로 B 세포를 공격한다. EBV에 의한 감염은 감염성 단핵구증의 임상 병태를 유발하며, 이는 열, 인후통 (종종 삼출물을 포함함), 전신 림프절병증 및 비장비대를 포함한다. 또한 간염이 존재할 수 있으며, 이는 황달로 발전될 수 있다.
EBV 감염에 대한 전형적인 치료는 증상의 완화이지만, EBV는 특정 암, 예컨대 버킷 림프종 및 비인두암의 발생과 연관이 있다. 따라서, 이들 합병증 유발 이전 바이러스 감염의 클리어런스가 매우 유익할 것이다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 엡스타인-바르 바이러스 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 단순 포진 바이러스 (HSV)이다. HSV는 감염된 숙주와의 직접 접촉에 의해 전파된다. 직접 감염은 무증상일 수 있지만, 전형적으로 감염성 입자를 함유하는 수포를 유발한다. 질환은 질환의 활성기의 주기로서 나타나며, 여기서 바이러스가 잠재적으로 신경절을 감염시키고 후속 발병함에 따라 병변이 생겼다가 사라진다. 병변은 얼굴, 생식기, 눈 및/또는 손에 생길 수 있다. 일부 경우에서, 감염은 또한 뇌염을 야기할 수 있다.
포진 감염에 대한 치료는 주로 증상 발생을 해소하는 것에 관한 것이고, 전신 항바이러스 의약, 예컨대: 아시클로비르 (예를 들어, 조비락스(Zovirax)®), 발라시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르 및 국소 약제, 예컨대 도코산올 (아브레바(Abreva)®), 트로만타딘 및 질락틴을 포함한다. 포진의 잠복 감염의 클리어런스는 임상 이익이 클 것이다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 포진 바이러스 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 인간 T-림프향성 바이러스 (HTLV-1, HTLV-2)이다. HTLV는 성적 접촉, 모유 수유 또는 오염된 혈액에의 노출을 통해 전파된다. 바이러스는 Th1 세포라 불리는 TH 세포의 하위세트를 활성화시켜, 과다증식 및 Th1 관련 시토카인 (예를 들어, IFN-γ 및 TNF-α)의 과다생산을 유발한다. 이는 결과적으로 Th2 림프구의 억제 및 Th2 시토카인 생산 (예를 들어, IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13)의 감소를 유발하여, 감염된 숙주가 클리어런스를 위해 Th2-의존성 반응이 요구되는 침입 유기체에 대해 적절한 면역 반응 (예를 들어, 기생충 감염, 점막성 및 체액성 항체의 생산)을 탑재하는 능력을 감소시킨다.
HTLV 감염은 기회 감염을 야기하여 스타필로코쿠스 종 및 스트롱길로이데스 종(Strongyloides spp.)에 의한 기관지확장증, 피부염 및 중복감염을 유발하고, 다균성 패혈증으로 인해 사망에 이르게 한다. HTLV 감염은 또한 성인 T-세포 백혈병/림프종 및 HAM/TSP로 공지된 점진적 탈수초성 상위 운동 신경 질환으로 직접 이어질 수 있다. HTLV 잠재적 감염의 클리어런스는 임상 이익이 클 것이다. 항-TIM-3 항체 분자는 치료 이점을 위해 HTLV 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 인간 유두종 바이러스 (HPV)이다. HPV는 주로 각질세포에 영향을 미치고, 2가지 형태: 피부 및 생식기에서 발생한다. 전파는 직접 접촉 및/또는 성적 활동을 통해 발생하는 것으로 여겨진다. 피부 및 생식기 HPV 감염은 둘 다, 사마귀 및 잠재성 감염 및 때때로 재발성 감염을 유발할 수 있으며, 이는 증상을 제어하고 사마귀의 외관을 차단하는 숙주 면역에 의해 제어되지만, 숙주가 타인에게 감염을 전파할 수 있는 능력은 남는다.
HPV에 의한 감염은 또한 특정 암, 예컨대 자궁경부암, 항문암, 외음부암, 음경암 및 구인두암으로 이어질 수 있다. HPV 감염에 대한 치유법은 공지되어 있지 않지만, 현행 치료는 이미퀴모드의 국소 적용으로, 이는 이환된 영역을 공격하도록 면역계를 자극한다. HPV 잠복 감염의 클리어런스는 임상 이익이 클 것이다. 본 발명의 항-TIM-3 항체는 치료 이점을 위해 HPV 감염에 대한 통상적인 치료와 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 에볼라 바이러스 (EBOV)이다. EBOV는 에볼라바이러스 속 내의 5종의 공지된 바이러스 중 1종이다. EBOV는 에볼라 바이러스 질환 (EVD)으로 공지되어 있는, 인간 및 포유동물에서의 중증인 및 종종 치명적인 출혈열을 야기한다. 전파는 감염된 환자의 혈액, 분비물, 기관 또는 다른 신체 유체와의 접촉을 통해 발생한다. 현재, 어떠한 입증된 치료 또는 백신도 존재하지 않는다.
박테리아 감염
박테리아는 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 둘 다를 포함한다. 그람 양성 박테리아의 예는 파스테우렐라(Pasteurella) 종, 스타필로코쿠스 종 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그람 음성 박테리아의 예는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스(Pseudomonas) 종 및 살모넬라(Salmonella) 종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 감염성 박테리아의 구체적 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 헬리코박터 필로리(Helicobacter pyloris), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophilia), 미코박테리아 종(Mycobacteria spp.) (예를 들어, 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 인트라셀룰라레(M. intracellulare), 엠. 칸사시이(M. kansasii), 엠. 고르도나에(M. gordonae)), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) (A군 스트렙토코쿠스), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) (B군 스트렙토코구스), 스트렙토코쿠스 (비리단스 군), 스트렙토코쿠스 파에칼리스(Streptococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 (혐기성 종), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 병원성 캄필로박터 종(Campylobacter spp.), 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp.), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 종, 에리시펠로트릭스 루시오파티아에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스(Streptobacillus moniliformis), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 트레포네마 페르테누에(Treponema pertenue), 렙토스피라(Leptospira), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 리케치아(Rickettsia) 및 악티노미세스 이스라엘리이(Actinomyces israelii). 본원의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리아, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 박테리아의 일부 예는 매독, 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리아, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 상기 감염에 대한 기존 치료 양식과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 매독에 대한 치료는 페니실린 (예를 들어, 페니실린 G.), 테트라시클린, 독시시클린, 세프트리악손 및 아지트로마이신을 포함한다.
보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의해 야기되는 라임병은 진드기에 물리는 것을 통해 인간에게 전파된다. 질환은 처음에 국부 발진으로 나타났다가, 권태감, 열, 두통, 경부 강직 및 관절통을 포함한 플루-유사 증상을 나타낸다. 그 이후의 소견은 유주 및 다관절 관절염, 뇌 신경 마비 및 신경근병증을 동반한 신경계 및 심장 연루, 심근염 및 부정맥을 포함할 수 있다. 라임병의 일부 사례는 지속화되어, 3차 매독과 유사한 회복불가능한 손상을 유발한다. 라임병에 대한 현행 요법은 항생제의 투여를 주로 포함한다. 항생제-내성 균주는 히드록시클로로퀸 또는 메토트렉세이트로 치료될 수 있다. 신경병증성 통증을 갖는 항생제 불응성 환자는 가바펜틴으로 치료될 수 있다. 미노시클린은 신경계 또는 다른 염증성 징후를 갖는 후기/만성 라임병에 도움이 될 수 있다.
다른 형태의 보렐리아증, 예컨대 비. 레쿠렌티스(B. recurrentis), 비. 헤름시이(B. hermsii), 비. 투리카타에(B. turicatae), 비. 파리케리(B. parikeri), 비. 히스파니카(B. hispanica), 비. 두토니이(B. duttonii) 및 비. 페르시카(B. persica)로 인한 보렐리아증, 뿐만 아니라 렙토스피라증 (예를 들어, 엘. 인테로간스(L. interrogans))은 전형적으로 혈액 역가가 간내 폐쇄를 야기하는 농도에 이르지 않았다면 자발적으로 해소된다.
진균 및 기생충
진균의 예는 다음을 포함한다: 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 다른 칸디다 종, 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 노카르디아 종(Nocardia spp.), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii). 본원의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원 진균의 일부 예는 칸디다 (알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르길루스 (푸미가투스, 니거 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르, 압시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
기생충은 혈액계 및/또는 조직 기생충, 예컨대 바베시아 미크로티(Babesia microti), 바베시아 디베르젠스(Babesia divergens), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 리슈마니아 종, 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae), 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax) 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 트리파노소마 감비엔세(Trypanosoma gambiense) 및 트리파노소마 로데시엔세(Trypanosoma rhodesiense) (아프리카 수면병), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스병) 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 편형동물, 회충을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아 포울렐리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바 종(Acanthamoeba sp.), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium sp.), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원 진균의 일부 예는 칸디다 (알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르길루스 (푸미가투스, 니거 등), 뮤코랄레스 속 (뮤코르, 압시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 쉔크키이, 블라스토미세스 더마티티디스, 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스, 콕시디오이데스 임미티스 및 히스토플라스마 캅술라툼을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카, 발란티디움 콜라이, 네글레리아 포울렐리, 아칸트아메바 종, 지아르디아 람블리아, 크립토스포리디움 종, 뉴모시스티스 카리니이, 플라스모디움 비박스, 바베시아 미크로티, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루지, 리슈마니아 도노바니, 톡소플라스마 곤디이 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 감염성 질환은 간염 (예를 들어, C형 간염 감염) 또는 패혈증으로부터 선택된다.
모든 상기 방법에서, 항-TIM-3 항체 분자 요법은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-21), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
다양한 항체 분자를 투여하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기 기재되어 있다. 사용된 항체 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용된 특정한 약물에 좌우될 것이다. 항체 분자는 바람직하지 않은 상호작용을 억제하거나 감소시키기 위해 리간드 결합에 대해 경쟁적 작용제로서 사용될 수 있다.
항체 분자는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 제2 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 방사성동위원소 또는 단백질, 예를 들어 단백질 독소 또는 바이러스 단백질과 접합되어 사용될 수 있다. 이 방법은 단독의 또는 세포독성 약물에 접합된 항체 분자를 이러한 치료가 요구되는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 항체 분자는 다양한 치료제, 예를 들어 세포독성 모이어티, 예를 들어 치료 약물, 방사성동위원소, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것) 또는 그의 혼합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
추가의 조합 요법
항-TIM-3 항체 분자는 다른 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료제, 백신 및/또는 다른 면역요법제와 함께 공동-제제화되고/거나 공-투여되는 항-TIM-3 항체 분자를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합하여 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제를 보다 낮은 투여량으로 유리하게 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
본원에 사용된 "와 조합하여" 투여되는은 2종 (또는 그 초과의) 상이한 치료가 대상체가 장애를 앓고 있는 동안 대상체에게 전달됨을 의미하고, 예를 들어 대상체가 장애로 진단된 후에 및 장애가 치유되거나 제거되기 전에 2종 이상의 치료가 전달된다. 일부 실시양태에서, 한 치료의 전달이 제2 치료가 시작될 때 여전히 발생되고 있어서, 중첩이 존재한다. 이는 때때로 본원에서 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시양태에서, 한 치료의 전달이 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 양쪽 경우의 일부 실시양태에서, 조합 투여로 인해 치료가 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 보다 효과적이고, 예를 들어 더 적은 제2 치료로 등가의 효과가 나타나거나, 또는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 제2 치료가 투여된 경우에 나타나는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 제1 치료로 나타난다. 일부 실시양태에서, 증상 또는 장애와 관련된 기타 파라미터의 감소가 다른 치료의 부재 하에 전달된 한 치료로 관찰될 것보다 더 크도록 전달된다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 전달될 수 있다.
항-TIM-3 항체 분자는 수술; 방사선 요법 (예를 들어, 방사선 필드가 설계되는 3차원 입체조형 방사선 요법을 수반하는 외부-빔 요법)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암을 치료하기 위한 기존 양식 중 1종 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
특정 측면에서, 항-TIM-3 항체는 TIM-3에 대해 또는 TIM-3 경로의 또 다른 요소에 대해 작용하는 제2 작용제와 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 감염성 질환을 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제와 공-투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 크론병을 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 항염증 약물, 예컨대 5-아미노살리실산 (5-ASA), 프레드니손 또는 히드로코르티손; 퓨린 유사체, 예컨대 아자티오프린; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트; TNF-알파 억제제, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 세르톨리주맙; 또는 인테그린 억제제, 예를 들어 알파-4-인테그린에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 나탈리주맙과 공-투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 다발성 경화증을 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 유사체, 무작위 아미노산 중합체, 예컨대 글라티라머 아세테이트; 유형 II 토포이소머라제 억제제, 예컨대 미톡산트론; 인테그린 억제제, 예를 들어 알파-4-인테그린에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 나탈리주맙; 스핑고신 1-포스페이트 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드; 피리미딘 합성 억제제, 예를 들어 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 테리플루노미드; 및 다른 면역조정제, 예컨대 디메틸 푸마레이트와 공-투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 패혈증을 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 항생제; 혈관수축제, 예컨대 노르에피네프린 또는 도파민; 스테로이드; 재조합 활성화 단백질 C (드로트레코긴 알파); 정맥내 유체; 및 환기와 공-투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 SIRS (전신 염증 반응 증후군)를 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 항생제; 스테로이드; 항산화제 또는 정맥내 유체와 공-투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 사구체신염을 치료하는 경우에, 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 스테로이드; 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드; 또는 퓨린 유사체, 예컨대 아자티오프린과 공-투여될 수 있다.
TIM-3 항체 분자와 1종 이상의 제2 치료제와의 조합이 본원에 제공된다. 이 섹션 내 많은 조합은 암을 치료하는데 유용하지만, 다른 적응증도 또한 기재되어 있다. 이 섹션은 임의로 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자, 항-LAG-3 항체 분자 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와, 표 6에 기재된 작용제 중 1종 이상과의 조합에 초점을 맞춘다. 본원 하기 조합에서, 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 (i) 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 25, 서열식별번호: 30 또는 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (ii) 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
한 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PKC 억제제인 소트라스타우린 (화합물 A1) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PKC 억제제는 표 6에 또는 표 6에 인용된 공개문헌에, 예를 들어 표 6의 A1 열에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PKC 억제제는 소트라스타우린 (화합물 A1) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 소트라스타우린 (화합물 A1) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 염증성 장 질환, 이식 거부, 안과 장애 또는 건선을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 소트라스타우린 (화합물 A1)은 약 20 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg 또는 600 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 BCR-ABL 억제제인 타시그나 (화합물 A2 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물)와 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 타시그나 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 타시그나 (화합물 A2) 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 림프구성 백혈병, 파킨슨병, 신경계암, 흑색종, 소화기/위장 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 두경부 암 또는 폐고혈압을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제 또는 타시그나는 약 300 mg (예를 들어, 1일 2회, 예를 들어 새로 진단된 Ph+ CML-CP에 대해), 또는 약 400 mg (예를 들어 1일 2회, 예를 들어 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP에 대해)의 용량으로 투여된다. BCR-ABL 억제제 또는 화합물 A2는 약 300-400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 HSP90 억제제, 예컨대 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HSP90 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 림프종, 위암, 유방암, 소화기/위장 암, 췌장암, 결장직장암, 고형 종양 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PI3K 및/또는 mTOR의 억제제, 닥톨리십 (화합물 A4) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41) 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 및/또는 mTOR 억제제는 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41) 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41) 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 기재된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 전립선암, 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병), 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신암, 고형 종양 또는 간암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 FGFR 억제제, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 미국 특허 8,552,002에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 미국 특허 8,552,002에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A5 또는 미국 8,552,002에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 소화기/위장 암, 혈액암 또는 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, FGFR 억제제 또는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5)는 약 100-125 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 100 mg 또는 약 125 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PI3K 억제제, 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 전립선암, 비소세포 폐암, 내분비암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 방광암, 유방암, 여성 생식기계 암, 소화기/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 고형 종양, 비-호지킨 림프종, 조혈 장애 또는 두경부암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제 또는 부파를리십 (화합물 A6)은 약 100 mg (예를 들어, 1일에)의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 FGFR 억제제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7)이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 혈관신생을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, FGFR 억제제 또는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7)는, 예를 들어 1일에 1인당 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g의 용량으로 투여되고, 이는 임의로, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 용량으로 분할되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PI3K 억제제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물와 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 위암, 유방암, 췌장암, 소화기/위장 암, 고형 종양 및 두경부암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제 또는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8)는 약 150-300, 200-300, 200-400 또는 300-400 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 200, 300 또는 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 시토크롬 P450 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제)는 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과 조합하여 전립선암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 HDM2 억제제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, HDM2 억제제 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10)은 약 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되고, 예를 들어 매주 3회, 2주 투약 및 1주 휴약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 400, 500, 600 또는 700 mg; 약 400-500, 500-600 또는 600-700 mg이고, 예를 들어 매주 3회 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 철 킬레이트화제, 데페라시록스 (엑스자이드(EXJADE)로도 또한 공지됨; 화합물 A11) 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스 (화합물 A11)이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 데페라시록스 (화합물 A11) 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과 조합하여 철 과부하, 혈색소증 또는 골수이형성증을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 아로마타제 억제제, 레트로졸 (페마라(FEMARA)로 또한 공지됨; 화합물 A12) 또는 미국 4,978,672에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸 (화합물 A12) 또는 미국 특허 4,978,672에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 레트로졸 (화합물 A12) 또는 미국 특허 4,978,672에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 평활근육종, 자궁내막 암, 유방암, 여성 생식기계 암 또는 호르몬 결핍을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PI3K 억제제, 예를 들어 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암 또는 진행성 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 p53 억제제 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, p53 억제제 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암 또는 연부 조직 육종을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제는 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡으로도 또한 공지됨; 화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제는 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비소세포 폐암, 림프종, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 소화기/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 간암, 두경부암, 천식, 다발성 경화증, 알레르기, 알츠하이머 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16)는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 이마티닙 메실레이트는 매일 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 매일 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg 또는 600 mg의 경구 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 JAK 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종 또는 혈소판혈증을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 억제제 또는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염은 약 400-600 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 400, 500 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 JAK 억제제, 룩솔리티닙 포스페이트 (자카피(JAKAFI)로도 또한 공지됨; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 전립선암, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 백혈병, 악액질, 유방암, 췌장암, 류마티스 관절염, 건선, 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종 또는 혈소판혈증을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 억제제 또는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18)는 약 15-25 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 15, 20 또는 25 mg, 또는 약 15-20 또는 20-25 mg이다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, DAC 억제제는 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 파노비노스타트 (화합물 A19), PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골암, 비소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경계암, 백혈병, HIV/AIDS, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 골수성 백혈병, 혈액암, 신암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 조혈 장애 또는 간암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, DAC 억제제 또는 파노비노스타트 (화합물 A19)는 약 20 mg (예를 들어, 1일에)의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 시토크롬 P450 (예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 1종 이상의 억제제, 오실로드로스타트 (화합물 A20) 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 시토크롬 P450 (예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 1종 이상의 억제제는 오실로드로스타트 (화합물 A20) 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 오실로드로스타트 (화합물 A20) 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 쿠싱 증후군, 고혈압 또는 심부전 요법을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 미국 특허 8,552,003에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 미국 특허 8,552,003에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 췌장암 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, IAP 억제제 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일에서)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물은 대략 1800 mg의 용량으로, 예를 들어 매주 1회 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 스무슨드 (SMO) 억제제, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, SMO 억제제는 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물과 조합하여 암, 수모세포종, 소세포 폐암, 전립선암, 기저 세포 암종, 췌장암 또는 염증을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22)는 약 20 내지 500 mg, 예를 들어 약 40 mg 내지 400 mg, 약 50 mg 내지 300 mg 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 Alk 억제제, 세리티닙 (지카디아(ZYKADIA)로도 또한 공지됨; 화합물 A23) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, Alk 억제제는 세리티닙 (화합물 A23) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 세리티닙 (화합물 A23) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 비소세포 폐암 또는 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, Alk 억제제 또는 세리티닙 (화합물 A23)은 대략 750 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 JAK 및/또는 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24) 또는 미국 특허 8,415,355 또는 미국 특허 8,685,980에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24) 또는 미국 특허 8,415,355 또는 미국 특허 8,685,980에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24) 또는 미국 8,415,355 또는 미국 8,685,980에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 림프종, 신경계암, 흑색종, 유방암 또는 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제 또는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24)는, 예를 들어 1일에 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 200, 300, 400, 500 또는 600 mg, 또는 약 200-300, 300-400, 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제, 미국 특허 7,867,493에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 분자 (화합물 A26)와 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PRLR 억제제는 US 7,867,493에 개시된 인간 모노클로날 항체 (화합물 A26)이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 미국 특허 7,867,493에 기재된 인간 모노클로날 항체 분자 (화합물 A26)와 조합하여 장애, 예컨대 암, 전립선암 또는 유방암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 PIM 키나제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 Wnt 신호전달 억제제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 고형 종양 (예를 들어, 두경부암, 편평 세포 암종, 유방암, 췌장암 또는 결장암)을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)는 약 1 내지 50 mg, 예를 들어 약 2 mg 내지 45 mg, 약 3 mg 내지 40 mg, 약 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 10 mg 또는 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg 또는 40 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 BRAF 억제제, 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 비소세포 폐암, 흑색종 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 엔코라페닙 (화합물 A29)은, 예를 들어 1일에 약 200-300, 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 외투 세포 림프종, 지방육종, 비소세포 폐암, 흑색종, 편평 세포 식도암 또는 유방암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 HER3 억제제, 화합물 A31 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/022814에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HER3 억제제는 화합물 A31 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A31 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 위암, 식도암, 두경부암, 편평 세포 암종, 위암, 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암) 또는 소화기/위장 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A31은 인간 모노클로날 항체 분자이다.
한 실시양태에서, HER3 억제제 또는 화합물 A31은 약 3, 10, 20 또는 40 mg/kg, 예를 들어 매주 1회 (QW)의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 3-10, 10-20 또는 20-40 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제, 화합물 A32 또는 공개문헌 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물 (예를 들어, FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어 mAb 12425)과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제는 화합물 A32 또는 공개문헌 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A32 또는 표 6에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 위암, 유방암, 횡문근육종, 간암, 부신암, 폐암, 식도암, 결장암 또는 자궁내막암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어 mAb 12425이다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 M-CSF 억제제, 화합물 A33 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, M-CSF 억제제는 화합물 A33 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A33 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 기재된 바와 같은 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 전립선암, 유방암 또는 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS)을 치료하는데 사용된다.
실시양태에서, 화합물 A33은 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 분자 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab 단편)이다. 실시양태에서, M-CSF 억제제 또는 화합물 A33은 약 10 mg/kg의 평균 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 MEK 억제제, 비니메티닙 (화합물 A34) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 (화합물 A34) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 비니메티닙 (화합물 A34) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 비소세포 폐암, 다기관 유전 장애, 흑색종, 난소암, 소화기/위장 암, 류마티스 관절염 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 비니메티닙 (화합물 A34)은 약 45 mg의 용량으로, 예를 들어 1일 2회 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제, 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 억제제는 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제는 미도스타우린이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 합병증 또는 피부과 장애를 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 TOR 억제제 (예를 들어, mTOR 억제제), 에베롤리무스 (아피니토르로도 또한 공지됨; 화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, TOR 억제제는 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 에베롤리무스 (화합물 A36)과 조합하여 장애, 예컨대 간질성 폐 질환, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 육종, 연령-관련 황반 변성, 골암, 결절성 경화증, 비소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경계 장애, 성상세포종, 자궁경부암, 신경계암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암 또는 방광암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, TOR 억제제 또는 에베롤리무스 (화합물 A36)는 약 2.5-20 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 2.5, 5, 10 또는 20 mg/일, 예를 들어 약 2.5-5, 5-10 또는 10-20 mg/일의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 흑색종 또는 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제, 파시레오티드 디아스파르테이트 (시그니포르(SIGNIFOR)로도 또한 공지됨; 화합물 A38) 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제는 파시레오티드 디아스파르테이트 (화합물 A38) 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 파시레오티드 디아스파르테이트 (화합물 A38) 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 전립선암, 내분비암, 신경계암, 피부암 (예를 들어, 흑색종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장 장애, 선단비대증, 간 및 담도 장애 또는 간 경변증을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 신호 전달 조정제 및/또는 혈관신생 억제제, 도비티닙 (화합물 A39) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 신호 전달 조정제 및/또는 혈관신생 억제제는 도비티닙 (화합물 A39) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 도비티닙 (화합물 A39) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비소세포 폐암, 내분비암 또는 신경계 유전 장애를 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 예를 들어 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제 또는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40)는, 예를 들어 1일에 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 150, 200 또는 250 mg, 또는 약 150-200 또는 200-250 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 ALK 억제제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, ALK 억제제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 또는 신경모세포종을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 IGF-1R 억제제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44) 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, IGF-1R 억제제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암 또는 육종을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 P-당단백질 1 억제제, 발스포다르 (암드레이(AMDRAY)로도 또한 공지됨; 화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, P-당단백질 1 억제제는 발스포다르 (화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 발스포다르 (화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암 또는 약물-내성 종양을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 VEGFR 억제제, 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물 중 1종 이상과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합하여 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 IDH 억제제 또는 WO2014/141104에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, IDH 억제제는 PCT 공개 번호 WO2014/141104에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 WO2014/141104에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 BCL-ABL 억제제 또는 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BCL-ABL 억제제는 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는 c-RAF 억제제 또는 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, c-RAF 억제제는 화합물 A50 또는 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단독의 또는 1종 이상의 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자는ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/062913에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/062913에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A51 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/062913에 개시된 화합물과 조합하여 장애, 예컨대 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29 및 화합물 A33으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM-3 항체 분자는 면역 세포 검정에서, 예를 들어 huMLR 검정, T 세포 증식 검정 및 B-세포 증식 검정 중 1종 이상에서 공지된 활성을 갖는 항암제와 조합하여 투여된다. 예시적인 검정은 하기에 기재되어 있다. 검정을 기반으로, 각 시험 작용제에 대해 IC50이 계산될 수 있다. 실시양태에서, 항암제는, 예를 들어 0-1 μM, 1-4 μM 또는 4 μM 초과, 예를 들어 4-10 μM 또는 4-20 μM의 IC50을 갖는다. 실시양태에서, 제2 치료제는 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48 및 화합물 49 중 1종 이상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A28 (또는 화합물 A28과 관련된 화합물)은 대략 5-10 또는 10-30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A22 (또는 화합물 A22와 관련된 화합물)은 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A17 (또는 화합물 A17과 관련된 화합물)은 대략 400-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A16 (또는 화합물 A16과 관련된 화합물)은 대략 400-600 mg의 용량으로 PO qDay 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A29 (또는 화합물 A29와 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A24 (또는 화합물 A24와 관련된 화합물)는 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A23 (세리티닙) (또는 세리티닙과 관련된 화합물)은 대략 750 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A8 (또는 화합물 A8과 관련된 화합물)은 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A5 (또는 화합물 A5와 관련된 화합물)는 대략 100-125 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A6 (또는 화합물 A6과 관련된 화합물)은 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A1 (또는 화합물 A1과 관련된 화합물)은 대략 200-300 또는 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A40 (또는 화합물 A40과 관련된 화합물)은 대략 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 화합물 A10 (또는 화합물 A10과 관련된 화합물)은 대략 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되고, 예를 들어 매주 3회, 2주 투약 및 1주 휴약으로 투여된다. 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 대략 20 mg bid-80 mg bid의 용량으로 투여된다.
예시적인 huMLR 검정 및 B 또는 T 세포 증식 검정은 하기에 제공된다.
인간 혼합 림프구 반응
혼합 림프구 반응 (MLR)은 한 개체 (반응자)의 림프구의 증식 반응 내지 또 다른 개체 (자극자)의 림프구의 증식 반응을 측정하는 기능적 검정이다. 동종 MLR을 수행하기 위해, 3명의 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 미지의 HLA 유형의 백혈구 연층 (Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, 스위스)으로부터 단리하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청 (FCS), 100U 페니실린/100 μg 스트렙토마이신, 50 μM 2-메르캅토에탄올을 갖는 RPMI 1640 글루타맥스(GlutaMAX)™를 함유하는 배양 배지 0.2mL 중에 2x105개로 준비하였다. 개별 2-방식 반응을 2명의 상이한 공여자로부터의 PBMC를 1:1 비로 혼합하여 설정하고, 공동-배양물을 시험 화합물의 8-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 편평-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트 내에서 삼중으로 수행하였다. 세포를 배양의 마지막 16시간 동안 3H-TdR (1 μCi/0.2mL)로 펄싱하고, 혼입된 방사능을 세포 증식의 척도로서 사용하였다. 최대 huMLR 반응의 50%를 억제하는 농도 (IC50)를 각 화합물에 대해 계산하였다. 시클로스포린을 huMLR 억제의 양성 대조군으로서 사용하였다.
인간 B 세포 증식 검정
PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크(Ficoll-Paque) 밀도 구배에 의해 신선하게 단리하고, 음성 B-세포 단리를 실시하였다. B 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 9x104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에 재현탁시켰다. B 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-IgM 항체 분자 (30ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 또는 CD40 리간드 (3ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 이어서, B 세포를 수거하고, 티미딘의 혼입을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 각 이중 처리에 대해, 평균을 계산하였고, 이들 데이터를 XLfit 4에 플롯팅하여 각각의 IC50 값을 결정하였다.
인간 T 세포 증식 검정
PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크 밀도 구배에 의해 신선하게 단리하고, 음성 T-세포 단리를 실시하였다. T 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 8x104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에 준비하였다. T 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-CD3 항체 분자 (10ug/mL)에 의해 또는 인간 항-CD3 항체 분자 (5 μg/mL) 및 항-CD28 항체 분자 (1 μg/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 세포 증식을 티미딘의 혼입에 의해 측정하여 각 시험된 화합물에 대해 IC50을 결정하였다.
면역계의 하향-조정제
대안적 실시양태에서, 본원에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 TIM-3의 항-이디오타입 펩티드 또는 항체를 생산하는데 사용되거나 (Wallmann, J. et al. (2010) "Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept," World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201; Nardi, M. et al. (2000) "Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients," J. Exp. Med. 191(12):2093-2100) 또는 TIM-3의 모방체 (Zang, Y. C. et al. (2003) "Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells," Int. Immunol. 15(9):1073-1080; Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) "Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases," Mediators Inflamm. 2010:674363)를 생산하는데 사용된다. 이러한 분자는 TIM-3에 대한 대용물로서의 역할을 하고, 따라서 대상체에 대한 그의 투여는 리간드-TIM-3 결합을 모방하거나 용이하게 함으로써 이러한 대상체의 면역를 하향-조정한다. 이러한 분자는 이식편 대 숙주 질환의 치료에서 유용성을 갖는다. 유사하게, TIM-3 리간드 또는 TIM-3에 직접 결합할 때 i) 항체와 수용체/리간드 사이의 결합을 증진시키거나 또는 ii) 신호 전달을 촉발하는 효능제 항체는 수용체 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 효능작용함으로써 TIM-3 신호전달의 효능제로서 유용성을 갖고 따라서 염증 및 자가면역 질환의 치료에서 유용성을 갖는다.
TIM-3 및 TIM-3 리간드 둘 다에 대한 면역특이적 결합을 나타내는 이중특이적 항체는 APC 및 T-세포 둘 다에 결합할 수 있고, 따라서 APC 및 T-세포의 공동-국재화를 용이하게 한다. 이러한 공동-국재화는 이러한 세포가 항체와 복합체화되지 않은 TIM-3 리간드 및 TIM-3 분자를 통해 또는 또는 공동-억제 분자에 의해 함께 결합하는 능력을 용이하게 한다. 이러한 결합은 수용자의 면역계의 하향 조정을 제공한다.
면역계의 하향-조정은 염증성 및 자가면역 질환, 및 이식편 대 숙주 질환 (GvHD)의 치료에서 바람직하다. 본 발명의 항체를 투여함으로써 치료될 수 있는 자가면역 장애의 예는 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 애디슨병, 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 자가면역 혈소판감소증, 베체트병, 수포성 유천포창, 심근병증, 복강 스프루-피부염, 만성 피로 면역 기능장애 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 한랭 응집소 질환, 크론병, 원판상 루푸스, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랑-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증 자반증 (ITP), IgA 신경병증, 소아 관절염, 편평 태선, 홍반성 루푸스, 메니에르 질환, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 시신경척수염 (NMO), 제1형 또는 면역-매개 당뇨병, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다선성 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발근염 및 피부근염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 레이노드 현상, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 홍반성 루푸스, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 결장염, 포도막염, 혈관염, 예컨대 포진성 피부염 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 예방, 치료 또는 관리될 수 있는 염증성 장애의 예는 천식, 뇌염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 장애, 패혈성 쇼크, 폐 섬유증, 미분화 척추관절병증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염으로 인한 만성 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 염증성 및 자가면역 질환의 치료에서 유용성을 갖는다.
진단 용도
일부 측면에서, 본 개시내용은 시험관내에서 (예를 들어, 생물학적 샘플, 예컨대 암성 조직으로부터 조직 생검에서) 또는 생체내에서 (예를 들어, 대상체의 생체내 영상화에서) TIM-3 단백질의 존재를 검출하기 위한 진단 방법을 제공한다. 방법은 (i) 샘플을 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키거나, 또는 대상체에게 항체 분자를 투여하고; (임의로) (ii) 참조 샘플, 예를 들어 대조군 샘플 (예를 들어, 대조군 생물학적 샘플, 예컨대 혈장, 조직, 생검) 또는 대조군 대상체를 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키고; (iii) 항체 분자와 샘플 또는 대상체, 또는 대조군 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 것을 포함하며, 여기서 대조군 샘플 또는 대상체에 비해 샘플 또는 대상체에서 복합체 형성의 변화, 예를 들어 통계적으로 유의한 변화는 샘플 내 TIM-3의 존재를 나타낸다. 항체 분자를 직접적으로 또는 간접적으로 검출가능한 물질로 표지하여 결합된 항체 또는 결합되지 않은 항체의 검출을 용이하게 할 수 있다. 적합한 검출가능한 물질은 상기 기재된 바와 같은 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함하며, 하기에서 보다 상세하게 기재된다.
용어 "샘플"은 폴리펩티드를 검출하기 위해 사용된 샘플을 지칭할 때, 세포, 세포 용해물, 세포의 단백질 또는 막 추출물, 체액, 예컨대 혈액 또는 조직 샘플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항체 분자와 TIM-3 사이의 복합체 형성은 TIM-3 항원에 결합된 항체 분자 또는 결합되지 않은 항체 분자를 측정하거나 시각화함으로써 검출될 수 있다. 임의의 적합한 검출 검정이 사용될 수 있으며, 통상적인 검출 검정은 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA) 또는 조직 면역조직화학을 포함한다. 항체 분자를 표지하는 것에 대안적으로, TIM-3의 존재는 검출가능한 물질로 표지된 표준물 및 비표지된 항체 분자를 이용하는 경쟁 면역검정에 의해 샘플에서 검정될 수 있다. 이 검정에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준물 및 항체 분자를 합하고, 비표지된 결합 분자에 결합된 표지된 표준물의 양을 결정한다. 샘플 내 TIM-3의 양은 항체 분자에 결합된 표지된 표준물의 양에 반비례한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 패혈증, SIRS (전신 염증 반응 증후군), 전자간증 또는 사구체신염을 진단하기 위해 항-TIM-3 항체 분자를 사용하는 방법을 제공한다. 패혈증은 종종 TIM-3의 하향조절 (Yang et al., J Immunol. 2013 Mar 1;190(5):2068-79)을 동반하므로, TIM-3의 저하된 수준은 패혈증을 나타내는 반면, TIM-3의 정상 수준은 패혈증이 존재하지 않는다는 것을 나타낸다. SIRS 및 전자간증에서, TIM-3 수준은 말초 림프구에서 하향조절되므로 (Miko et al., PLoS ONE 8(8): e71811), TIM-3의 저하된 수준은 SIRS 및 전자간증을 나타내는 반면, TIM-3의 정상 수준은 SIRS 및 전자간증이 존재하지 않는다는 것을 나타낸다. 사구체신염에서, TIM-3은 상향조절될 수 있으므로 (문헌 [Schroll et al., Am J Pathol 2010 April; 176(4):1716-1742] 참조), TIM-3의 상승된 수준은 사구체신염을 나타내는 반면, 정상 수준은 사구체신염이 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
핵산
본 개시내용 또한 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특색으로 한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 표 1-4의 항체 중 1종 이상으로부터 선택된 항-TIM-3 항체 분자의, 각각 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특색으로 한다. 핵산은 본원 표 내의 아미노산 서열 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1-4에 제공된 서열과 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 혼성화될 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 혼성화될 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 및/또는 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 혼성화될 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 핵산은 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 또는 그의 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열에는 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
일부 측면에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산을 포함하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별개 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개 벡터에 존재할 수 있다.
벡터
본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 동물 바이러스, 예컨대, 예를 들어 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 벡터의 또 다른 부류는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.
추가적으로, DNA를 염색체 내로 안정하게 통합시킨 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 1종 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어 영양요구성 숙주에 대한 원영양성, 살생물제 내성 (예를 들어, 항생제), 또는 구리와 같은 중금속에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현시킬 DNA 서열에 직접 연결되거나, 또는 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가의 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.
구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 준비되었으면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대, 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 건, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다.
생성된 형질감염 세포를 배양하고 생산된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 명세서를 기초로 사용된 특정한 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경되거나 최적화될 수 있다.
세포
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 뉴클레오티드 서열로서, 이러한 서열에 상용성인 숙주 내의 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 것을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론 존재 또는 부재 오픈 리딩 프레임 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현이 일어나는데 필요한 또는 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대, 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항-TIM-3 항체의 예시적인 서열은 하기 표 1-4에 기재되어 있다.
<표 1> 뮤린 항체 ABTIM3의 서열의 요약.
Figure pct00001
<표 2> 뮤린 항체 ABTIM3 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열의 도시. CDR은 흑색 배경 상에 백색 문자로 제시된다.
Figure pct00002
<표 3> 뮤린 항체 ABTIM3 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR의 아미노산 서열의 도시.
Figure pct00003
항-TIM-3 항체의 예시적인 서열은 표 4에 기재되어 있다. 항체 분자는 뮤린 ABTIM3 및 인간화 항체 분자를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 제시된다.
<표 4> 예시적인 항-TIM-3 항체의 서열의 요약.
Figure pct00004
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<표 5> 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열
Figure pct00049
<표 6> 예를 들어 단일 작용제로서의 또는 본원에 기재된 다른 면역조정제와 조합된 항-TIM-3 항체 분자와 조합하여 투여될 수 있는 선택된 치료제. 이 표에 열거된 각 공개문헌은 그 안의 모든 구조 화학식을 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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<표 7> 실시예를 참조한다.
<표 8> 실시예를 참조한다.
<표 9> 실시예를 참조한다.
<표 10> 실시예를 참조한다.
<표 11> 실시예를 참조한다.
<표 12> 실시예를 참조한다.
<표 13> 실시예를 참조한다.
<표 14> 실시예를 참조한다.
<표 15> 실시예를 참조한다.
<표 16> 실시예를 참조한다.
실시예
실시예 1. ABTIM3 및 다른 항-TIM-3 항체의 특징화.
항-TIM-3 항체의 패널을 TIM-3 발현 세포에의 결합에 대해 검정하였다. 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 2종의 이러한 항체 ABTIM3 및 항-TIM-3 #2의 해리 상수 (KD)는 도 2A에 요약되어 있다. 도 2B 및 2C에서, 인간 TIM-3으로 형질감염된 세포에 대한, ABTIM3을 포함한 다양한 항-TIM-3 항체의 결합을 유동 세포측정법을 사용하여 측정하였다. 다음에, 3종의 항체인 ABTIM3, 항-TIM-3 #2 및 항-TIM-3 #3, 및 대조군 항체를 시노TIM-3으로 형질감염된 세포에서 시노몰구스 TIM-3에 결합하는 능력에 대해 검정하였다. 도 2D는 ABTIM3이 시험된 3종의 항체 중 시노몰구스 TIM-3에 대해 가장 강한 친화도를 갖는다는 것을 보여준다. 도 2E는 7종의 항-인간-TIM-3 항체를 시노몰구스 TIM-3에 결합하는 능력에 대해 시험하는 것이고, ABTIM3이 가장 높은 친화도로 결합한다는 것을 보여준다. 전체적으로, 실험은 ABTIM3이 인간 및 시노몰구스 TIM-3 둘 다에 대해 강한 (나노몰 미만의) 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다.
CHO 세포에서 발현된 인간 TIM-4 및 세포에서 발현된 뮤린 TIM-3에 결합하는, ABTIM3을 포함한 3종의 항-TIM-3 항체의 능력을 또한 유동 세포측정법에 의해 측정하였다. 인간 TIM-3은 인간 TIM-4와의 서열 동일성이 약 23%이다. 뮤린 TIM-3은 인간 TIM-3과의 서열 동일성이 약 66%이고, 시노몰구스 TIM-3과의 서열 동일성이 64%이다. 이들 검정으로부터의 결과는 ABTIM3이 인간 TIM-4에 결합하지 않는다는 것을 보여준다. ABTIM3은 또한 뮤린 TIM-3과 교차-반응하지 않는다. 상기 기재된 결합 검정 결과와 함께 고려해보면, ABTIM3 항체는 인간 및 시노몰구스 TIM-3에 특이적이다.
교차-차단 실험에서, ABTIM3은 항-TIM-3 #2를 교차-차단하는 것으로 나타났으며, 이는 이들 항체가, 2개의 에피토프가 반드시 동일하지는 않을지라도 서로 가까이 있는, 가능하게는 중첩되는 에피토프에 결합한다는 것을 시사한다.
TIM-3을 발현하는 활성화된 PBMC에 결합하는 TIM-3 항체, 예를 들어 ABTIM3의 능력을 또한 평가하였다. 공여자로부터의 전체 인간 PBMC를 10 ng/ml 재조합 인간 IL-12의 존재 하에, 플레이트 결합된 CD3/CD28 (각각 1 μg/ml)로 10일 동안 자극하였다. 세포를 피콜링하여 사멸 세포를 제거하고, 동일한 자극으로 3일 동안 재활성화시켰다. TIM-3에 결합하는 항체, 예를 들어 ABTIM3 및 항-TIM-3 #2를 비교하고, 항-PD-1, 항-PD-L1 및 항-LAG-3 항체, 및 마우스 IgG1을 대조군 항체로서 사용하였다. 세포를 0.001 내지 100 μg/ml의 다양한 농도의 항체와 인큐베이션하고, 세포에 대한 항체 결합을 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 세포를 CD4 또는 CD8 양성 집단에 대해 게이팅하고, 각 항체에 대한 평균 형광 강도 (MFI) 및 농도를 그래프 상에 플롯팅하였다. 이어서, 해리 상수 (KD) 값을 계산하였다. 검정으로부터의 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다.
<표 7> 활성화된 PBMC에의 항-TIM-3 결합에 대한 KD 값
Figure pct00068
이들 결과는 ABTIM3이 활성화된 PBMC 상에서 발현된 TIM-3에 결합할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 2. TIM-3에 대한 항-TIM-3 항체 결합의 도메인 분석.
TIM-3은 세포외 IgV 도메인 및 뮤신 도메인을 갖는다. 각각의 5종의 항체에 의해 결합된 TIM-3의 영역은 TIM-3의 IgV 도메인을 PD-1의 IgV 도메인으로 대체한 재조합 구축물을 사용하여 결정하였으며, 이 구축물은 도 3A에 도시되어 있다. 도 3B는 항-TIM-3 모노클로날 항체 (항-TIM-3 #3) 및 2종의 항-PD-L1 대조군 모노클로날 항체 (항-PD-L1 #1 및 #2)가 도 3A의 키메라 단백질에 결합하는 반면 항-TIM-3 #2 및 ABTIM3은 실질적으로 결합하지 않는다는 것을 보여준다. 이 결과는 항-TIM-3 모노클로날 항체인 항-TIM-3 #2 및 ABTIM3이 TIM-3의 IgV 도메인에 결합하는 반면 항-TIM-3 #3은 TIM-3의 뮤신 도메인에 결합한다는 것을 시사한다. 해리 상수 (KD) 값을 재조합 구축물에 대한 각각의 시험된 항체에 대해 계산하였으며, 이는 표 8에 제시되어 있다.
<표 8> PD-L1 IgV/TIM-3 뮤신 구축물에의 결합에 대한 KD 값
Figure pct00069
실시예 3. PtdSer에 대한 TIM-3 결합은 항-TIM-3 항체에 의해 차단된다.
TIM-3은 전형적으로 정상 세포가 아니라 아폽토시스 세포의 표면 상에 존재하는 지질인 PtdSer (포스파티딜세린)에 결합한다. 항-CD95-처리된 WR19L(Fas) 세포를, 세포 표면 상에 PtdSer 축적을 촉진하는 조건 하에서 배양하였다 (PtdSer은 아폽토시스의 유도 시에 내부 막으로부터 뒤집어져 외부 노출됨). TIM-3-Ig (Ig Fc 영역에 융합된 huTIM-3 세포외 도메인)를 세포에 첨가하고, 세포에 대한 TIM-3-Ig의 결합을 다양한 항체의 존재 하에 검정하였다. 도 4에 보여지는 바와 같이, ABTIM3, 항-TIM-3 #5 및 항-TIM-3 #2를 포함한 여러 항-TIM-3 mAb는 PtdSer에 대한 TIM-3의 결합을 억제한다.
실시예 4. CD4+ 세포의 IFN-감마 분비는 항-TIM-3 항체에 의해 증진된다.
4종의 항체가 IL-12 자극된 CD4+ 세포의 IFN-감마 분비 및 증식을 증진시키는 능력을 검정하였다. 본 검정은 고용량의 IL-12가 TIM-3의 발현을 유도하고 T 세포에서 소진된 표현형을 생성한다는 관찰을 사용하였다 (문헌 [Yang et al., J. Clin. Invest. 122:4 p1271 2012] 참조). 도 5A는 4개의 패널을 보여주며, 이들은 각각 세포를 ABTIM3, 항-TIM-3 #2, mIgG1 및 항-PD-L1 항체 (항-PD-L1 대조군)로부터 선택된 항체에 노출시킨 실험의 결과를 나타낸다. PMA/이오노마이신 재자극 및 세포의 고정 및 투과 후에, 생성된 IFN-감마 수준을 유동 세포측정법에 의해 측정하고 (y 축), 증식을 CFSE 형광에 의해 측정하였다 (x 축). 도 5B는 이들 4종의 항체에 노출된 세포에서의 IFN-감마 발현을 정량화한다. 도 5B에서의 막대는 좌측에서 우측으로 항체 ABTIM3, 항-TIM-3 #2, 항-PD-L1 대조군 및 mIgG1에 상응한다.
실시예 5. TIM-3 차단은 시험관내 기능적 활성을 증진시킨다.
5.1 TIM-3 차단은 시험관내에서 정제된 NK 세포의 세포독성 활성을 증진시킴
TIM-3은 NK (자연 킬러) 세포 상에서 내인성으로 고도로 발현되고; 그의 발현은 활성화된 NK 세포 상에서 추가로 유도된다. 다른 억제 수용체의 경우와 같이, TIM-3은 NK 세포 기능을 저지하도록 작용할 수 있다. 문헌 [Ndhlovu et al., Blood 119:3734, 2012, 및 Silva et al., Cancer Immunol Res 2:410, 2014] 참조. 따라서, ABTIM3 및 다른 항-TIM-3 항체가 NK 세포 세포독성 활성을 증진시키는 능력을 검정하였다.
본 검정에서, NK 세포를 음성 비드 선택에 의해 전혈로부터 정제한 다음, 37℃에서 항체 (10 μg/mL)와 함께 인큐베이션하였다. 1시간 후에, 표적 K562 세포를 첨가하였다. 37℃에서의 4시간 인큐베이션 후에, K562 세포 사멸의 퍼센트를 측정하였다. 항체 ABTIM3은 항-TIM-3 #2 또는 이소형 대조군에 비해 상승된 수준의 K523 세포 사멸을 유발하였다.
5.2 TIM-3 차단은 자가 T-DC 공동-배양물로부터의 증식을 증가시킴
TIM-3은 수지상 세포 (DC) 및 T 세포 상에서 발현될 수 있다. 나이브 T 세포 및 수지상 세포를 공여자 샘플로부터 단리하였다. 나이브 T 세포 및 통상적인 DC를 항-CD3/CD28의 존재 하에 4일 동안 공동배양하였다. ABTIM3을 0.01 μg/mL, 0.1 μg/mL, 1 μg/mL, 5 μg/mL 및 25 μg/mL의 다양한 용량으로 공동-배양물에 첨가하였다. 세포 증식을 검출하는데 CFSE 염색의 희석에 의존하는 CFSE 증식 검정에 의해 세포 증식을 검출하였다.
도 22에 보여지는 바와 같이, 모든 시험된 투여량에서의 ABTIM3의 존재는 항체 부재 및 마우스 이소형 (IgG1) 대조군과 비교하여, CFSE-희석된 세포에 의해 나타내어지는 바와 같이 세포 증식의 증가를 유발하였다.
실시예 6. 인간화 항-TIM-3 항체의 특징화.
6.1 인간화 항-TIM-3 항체의 생성
뮤린 항-TIM-3 항체 ABTIM3은, 예를 들어 표 3에 제공된 CDR을 S228P 돌연변이를 함유하는 안정화된 힌지 영역을 갖는 인간 IgG4 불변 영역에 그라프팅시켜 인간화하였다. HCDR (카바트)의 위치 6 또는 HCDR2 (코티아)의 위치 4에 있는 N의 추정 탈아미드화 부위를 S 또는 Q로 돌연변이시켜 탈아미드화 부위를 제거함으로써 중쇄의 CDR2에 대한 추가의 변형을 수행하였다. 다른 변형은 대안적 프레임워크의 사용을 포함하였다. 고유한 중쇄 및 경쇄를 다양한 조합으로 조합시켜 고유한 인간화 mAb의 작은 라이브러리를 생성하였다.
6.2 결합 검정
생성된 인간화 mAb의 결합 능력을 형광-활성화 분류 검정에서 모 뮤린 항-TIM-3 항체와의 경쟁 결합에 의해 시험하였다. 모 뮤린 항-TIM-3 항체 및 4종의 인간화 항-TIM-3 항체 (ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum07 및 ABTIM3-hum08)와 hIgG4 대조군 사이의 결합을 비교하는 FACS-기반 경쟁 검정으로부터의 결과를 도시하는 대표적인 그래프가 도 7에 보여진다.
인간화 항-TIM-3 항체의 패널에 대한 다중 표면 플라즈몬 공명 비아코어 결합 검정으로부터의 결과는 표 9에 요약되어 있다.
<표 9> 항-TIM-3 항체의 패널에 대한 비아코어 KD 값
Figure pct00070
모든 시험된 인간화 mAb는 0.1-0.5 nM 내의 KD인, 서로 및 모 뮤린 항-TIM-3 항체와 비교적 동일한 친화도를 갖는 것으로 입증되었다.
6.3 TIM-3 발현 세포에 대한 결합
인간화 항-TIM-3 항체를 실시예 1에 기재된 형광 활성화 세포 분류 및 비아코어 검정을 사용하여 TIM-3 발현 세포에의 결합에 대해 검정하였다. 도 8A에서, 인간 TIM-3으로 형질감염된 세포에 대한 다양한 인간화 항-TIM-3 항체의 결합을 유동 세포측정법을 사용하여 측정하였다. ABTIM3을 양성 대조군으로서 사용하였다. 음성 대조군은 hIgG4, 염소 항-인간 및 염소 항-마우스 2차 Ab-FITC를 포함한다. 유동 세포측정법 경쟁 검정으로부터의 결과를 사용하여, 하기 표 10에 제시된 바와 같이, 인간 TIM-3을 발현하는 세포에 대한 해리 상수 (KD)를 결정하였다.
<표 10> huTIM-3을 발현하는 세포에의 결합에 대한 KD 값
Figure pct00071
모 뮤린 항체인 ABTIM3의 존재 하에, 인간 TIM-3을 발현하는 세포에 대한 인간화 항-TIM-3 항체, ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11의 결합을 평가하기 위해 경쟁 결합 검정을 또한 수행하였다. 도 8B에 보여지는 바와 같이, 인간화 항-TIM-3 항체는 ABTIM3과 경쟁하였다.
재조합 TIM-3-Ig 융합 단백질에 대한 2종의 인간화 항-TIM-3 항체의 KD 값을 표 11에 제시된 바와 같이, 비아코어 검정에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 검정하였다.
<표 11> TIM-3-Ig에 대한 비아코어 KD 값
Figure pct00072
이들 결과는 인간화 TIM-3 항체가 인간 및 시노몰구스 단백질과 유사한 결합 친화도를 갖는다는 것을 제시한다. 인간화 TIM-3 항체는 huTIM-3/Fc에 대한 결합 친화도와 비교하여 1/1000 정도로, 래트 TIM-3/Fc 단백질에 대한 매우 약한 결합 친화도를 나타냈다.
실시예 7: 인간 TIM-3 / ABTIM3-hum21 Fab 복합체의 X선 결정 구조
인간화 항-TIM-3 항체 ABTIM3-hum21의 Fab 단편 (서열식별번호: 221 및 222, 표 12)에 결합된 인간 TIM-3 (IgV 도메인, 서열식별번호: 220, 표 12)의 결정 구조를 결정하였다. 하기 상술된 바와 같이, TIM-3을 포유동물 세포에서 MGB220 Fab와 공동-발현시켜 정제된 복합체를 생산하였다. 이어서, 단백질 결정학을 사용하여 ABTIM3-hum21 Fab에 결합된 TIM-3에 대한 원자 해상도 데이터를 생성하여 에피토프를 규정하였다. 모 뮤린 항체로부터의 인간화 항체인 ABTIM3-hum21은 IgG1 프레임워크 및 서열식별번호: 84의 가변 중쇄 및 서열식별번호: 88의 가변 경쇄를 포함한다. ABTIM3-hum21은 본원에 기재된 다른 인간화 항-TIM 항체와 중쇄 CDR2에서 단지 1개의 아미노산만이 상이하고, 이 상이한 아미노산 (Gln55)은 에피토프로부터 멀리 떨어져 있어서 (> 6Å), 항원 결합을 변화시키지는 않을 것이며, 이는 수득된 결정 구조 결과가 본원에 기재된 다른 인간화 항체에 적용가능하다는 것을 나타낸다.
7.1 단백질 생산
결정학을 위해 생산된 TIM-3 및 ABTIM3-hum21 Fab의 서열은 표 12에 제시되어 있다. TIM-3의 구축물은 인간 TIM-3 (유니프롯(UniProt) 식별자 Q8TDQ0, 서열식별번호: 129)의 잔기 22 내지 130 (밑줄표시됨)을, 재조합 발현 벡터로부터의 N- 및 C-말단 잔기 (소문자로 제시됨, 서열식별번호: 130)와 함께 포함한다. 마우스 IgG 카파 경쇄로부터의 N-말단 신호 서열을 분비된 TIM-3 발현에 사용하고, 발현 동안 TIM-3의 무손상 N-말단은 남기면서 절단하였다. TIM-3의 C-말단은 정제를 위해 6x His 태그 (서열식별번호: 133)와 융합시켰다. ABTIM3-hum21 Fab에 대해 중쇄 서열 (서열식별번호: 131) 및 경쇄 서열 (서열식별번호: 132)이 제시되어 있다.
<표 12> 결정 구조 결정에 사용된 아미노산 서열
Figure pct00073
TIM-3을 Expi293® 세포에서 ABTIM3-hum21 Fab와 공동-발현시켜 결정학을 위한 복합체를 생산하였다. 상세하게, TIM-3을 코딩하는 플라스미드 0.3 mg을 ABTIM3-hum21 Fab의 중쇄를 코딩하는 플라스미드 0.15 mg 및 ABTIM3-hum21 Fab의 경쇄를 코딩하는 플라스미드 0.15 mg과 혼합하고, Opti-MEM® I 배지 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 30 ml 내로 희석하고, 30분 동안 동일한 배지 30 ml에서 폴리에틸렌이민 (폴리사이언시스(Polysciences)) 1.5 mg과 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 혼합물을 형질감염을 위해 8%의 CO2 하에 37℃에서 2백만개 세포/ml로 Expi293® 발현 배지 (라이프 테크놀로지스) 내 현탁액 중에 성장시킨 Expi293® 세포 0.6 L에 첨가하였다. 5일 후에, TIM-3/ABTIM3-HUM21 Fab 복합체를 함유하는 배지를 원심분리에 의해 수거하였다. Ni-NTA 수지 5 ml를 배지 내로 첨가하고, 밤새 4℃에서 계속 교반하였다. 다음날 비드를 중력 칼럼 내로 팩킹하고, 20 mM의 이미다졸로 보충된 25 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl (HBS)로 세척하였다. 복합체를 500 mM의 이미다졸을 갖는 3 칼럼 부피 (CV)의 HBS로 용리시킨 다음, 밤새 4℃에서 HBS 중에서 투석하였다. 다음날, 복합체를 밤새 37℃에서 1/10 (w/w)의 PNGaseF (사내 정제됨)와 인큐베이션하여 N-연결된 글리코실화를 제거하였다. 탈글리코실화 후에, 혼합물을 Ni-NTA 수지 5 ml에 다시 결합시키고, HBS로 세척하여 PNGaseF를 제거하고, HBS + 500 mM의 이미다졸로 용리시켰다. 이어서, 용리액을 농축시키고, HBS 중에서 평형화된 하이로드(HiLoad) 16/600 슈퍼덱스(Superdex) 75 PG (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 크기 배제 칼럼 상에 로딩하였다. 정제된 TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 복합체를 함유하는 피크 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 풀링하고, 결정화를 위해 농축시켰다.
7.2 결정화 및 구조 결정
TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 복합체를 12.5 mg/ml로 농축시키고, 10분 동안 20,000 g에서 원심분리하고, 결정화를 위해 스크리닝하였다. 데이터 수집을 위한 결정을 20℃에서 행잉 드롭 증기 확산에 의해 성장시켰다. 상세하게, TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 복합체 0.1 μl를 0.04 M 일염기성 인산칼륨, 16% (w/v) PEG 8000 및 20% (v/v) 글리세롤을 함유하는 저장 용액 0.1 μl와 혼합하였다. 이어서, 드롭을 동일한 저장 용액 45 μl에 대하여 평형화시켰다. 데이터 수집 전에, 결정을 액체 질소 중에서 급속 냉각시켰다.
회절 데이터를 어드밴스드 포톤 소스(Advanced Photon Source) (아르곤 국립 연구소(Argonne National Laboratory), 미국)에서 빔라인 17-ID에 수집하고, 오토프록(Autoproc) (버전 1.1.5, 글로벌 페이징, 리미티드(Global Phasing, LTD))을 사용하여 처리하였다. TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab의 데이터를 셀 치수 a= 84.3 Å, b= 93.0 Å, c= 85.3 Å, 알파= 90°, 베타= 114° 및 감마= 90°를 갖는 공간군 P21에서 2.0 Å로 처리하였다. 복합체의 구조를 마우스 TIM-3 (PDB ID: 3KAA) 및 Fab (사내 구조)의 구조를 검색 모델로 하면서 페이저(Phaser) (버전 2.5.5, 문헌 [McCoy et al., (2007) J. Appl. Cryst. 40:658-674])를 사용하여 분자 대체에 의해 해상하였다. 최종 모델을 COOT (버전 0.6 프리, 문헌 [Emsley & Cowtan (2004) Acta Cryst. D60:2126-2132])에 구축하고, 페닉스(Phenix) (버전 1.9, 문헌 [Afonine et al., (2012) Acta Cryst. D68:352-367])를 사용하여 정밀화하였다. Rwork 및 Rfree 값은 각각 17.5% 및 22.1%였고; 결합 길이 및 결합 각의 루트-평균-제곱 (r.m.s) 편차 값은 각각 0.007 Å 및 1.1°였다.
에피토프는 ABTIM3-hum21 Fab 내 임의의 원자까지 5 Å 내에 있는 원자를 함유하는 TIM-3의 잔기로 규정되었으며, 이는 CCP4 프로그램 모음 내 CONTACT에 의해 확인되었고 (버전 6.2.0, 문헌 [Winn et al., (2011) Acta. Cryst. D67:235-242]), 표 13에 열거되어 있다. 비대칭 유닛 (결정 내 가장 작은 고유한 유닛)에 TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 복합체의 2 카피가 존재하며, 두 카피에 공통인 그러한 항체-접촉 잔기만이 에피토프 잔기로서 열거된다.
7.3 TIM-3 상의 ABTIM3-hum21의 에피토프
TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 복합체의 결정 구조를 사용하여 TIM-3 상의 ABTIM3-hum21의 에피토프를 확인하였다. ABTIM3-hum21에 의한 TIM-3 상의 상호작용 표면은 여러 연속 및 불연속 (즉, 비인접) 서열에 의해 형성되었다: 즉, 표 13에 상술된 바와 같은 잔기 Val24, Glu25, Tyr26, Phe39, Tyr40, Thr41, Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60, Phe61, Ser105, Gly106, Ile107, Asn119, Asp120, Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및 Val128. 이들 잔기는 ABTIM3-hum21에 의해 인식되는 예시적인 3차원 입체형태적 에피토프를 형성한다 (도 9).
<표 13> 인간 TIM-3과 ABTIM3-hum21 사이의 상호작용. TIM-3 잔기는 유니프롯 엔트리 Q8TDQ0 (서열식별번호: 219)에서와 같이 넘버링된다. 항체 잔기는 그의 선형 아미노산 서열 (서열식별번호: 221 및 222)을 기준으로 하여 넘버링되고, 상응하는 쇄는 표지되어 있다 (중쇄에 대해 "H", 경쇄에 대해 "L"). 여기서 제시된 TIM-3 잔기는 ABTIM3-hum21 내 원자까지 5 Å 내에 적어도 1개의 원자를 가져, 잠재적인 물 매개 상호작용을 설명한다.
Figure pct00074
Figure pct00075
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7.4 ABTIM3-hum21 대 TIM-3 리간드
항-TIM-3 항체에 의해 인식되는 TIM-3의 에피토프의 확인은 TIM-3 리간드의 일부의 결합이 항체 결합에 의해 방해될 수 있다는 것을 나타낸다. TIM-3의 공지된 리간드는 CEACAM-1, 포스파티딜세린 (PtdSer), HMGB1 및 갈렉틴-9 (Gal-9)를 포함한다.
CEACAM-1에 관하여, 최근 연구는 CEACAM-1이 T-세포 억제 매개 능력을 위해 요구되는 TIM-3에 대한 리간드이고, 이 상호작용이 자가면역 및 항종양 면역의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 제시하였다 (Huang et al., (2014) Nature). 또한 동일한 연구는 CEACAM-1에 대한 결합을 매개하는 TIM-3의 중요한 아미노산 잔기를 생화학적으로 및 구조적으로 둘 다 확인하였다 (도 10A). TIM-3 상의 ABTIM3-hum21 에피토프는 C58, N119 및 K122를 포함한 이들 CEACAM-1-결합 잔기와 중첩된다 (도 10A). 예를 들어, K122는 CEACAM-1의 N42와 수소 결합을 형성하지만, ABTIM3-hum21에 의해 완전히 차단된다 (도 10B). TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab 및 TIM-3/CEACAM-1 (PDB ID: 4QYC) 복합체로부터 수득된 결정 구조의 중첩은 ABTIM3-hum21과 CEACAM-1 사이의 유의한 충돌을 유발한다 (도 10C). 종합하면, 이들 데이터는 ABTIM3-hum21이 CEACAM-1 결합을 방해한다는 것을 시사한다.
PtdSer에 관하여, TIM-3의 FG 루프 및 CC' 루프는 포켓 (금속 이온-의존성 리간드 결합 부위 (MILIBS)로서 종종 지칭됨)을 형성하며 이는 Ca2+ 및 PtdSer에 동시에 결합하는 것으로 결정 구조에 의해 제시된 바 있다 (DeKruyff, et al., (2010) J Immunol. 184(4):1918-1930). 이 결합은 TIM-3-발현 세포가 포식을 위해 아폽토시스 세포 (이는 PtdSer을 디스플레이함)의 막에 부착하여 침투하는 것을 돕는 것으로 생각된다. TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab의 결정 구조는 ABTIM3-hum21이 인간 TIM-3 IgV 도메인의 PtdSer-결합 루프에 결합한다는 것을 나타내고; 항체의 공격 각도는 그것이 TIM-3의 PtdSer-매개 막 침투를 방지할 것임을 시사한다 (도 11).
HMGB1에 관하여, 그것은 TIM-3과 상호작용하여 종양-연관 수지상 세포가 핵산-매개 선천성 면역 반응을 억제하도록 돕는 것으로 보고되었다 (Chiba et al., (2012) Nat. Immunol. 13(9):832-842). TIM-3의 위치 62에서의 아미노산 잔기 (마우스 TIM-3에서 Q, 인간 TIM-3에서 E)는 마우스 TIM-3에 대한 마우스 HMGB1 결합에 중요한 것으로 나타났다. E62는, 그것이 2개의 에피토프 잔기 V60 및 F61에 매우 근접하여 ABTIM3-hum21이 TIM-3에 대한 HMGB1의 공격 각도에 따라 HMGB1 결합을 차단할 수 있는 가능성이 있지만, ABTIM3-hum21 에피토프에는 존재하지 않는다.
Gal-9에 관하여, 그것은 마우스 TIM-3에 결합하여 Th1-면역 반응을 음성 조절하는 것으로 제시되었다 (Zhu et al., (2005) Nat. Immunol. 6(12):1245-1252). 그러나, 또한 T 세포 상의 인간 TIM-3은 Gal-9에 대한 수용체로서의 역할을 하지 않는 것으로 보고되었다 (Leitner et al., (2013) PLoS Pathog. 9(3):e1003253). 인간 TIM-3/ABTIM3-hum21 Fab의 결정 구조로부터, 마우스 TIM-3에서의 제안된 Gal-9 결합 부위의 절반은 인간 TIM-3에서 보존되지 않으며 (마우스 TIM-3에서의 N74 및 N90은 인간 TIM-3에서의 D74 및 R89가 됨), 즉 인간 TIM-3에서의 이 절반-부위는 Gal-9에 결합할 수 없을 것이다. 나머지 절반 부위 (인간 TIM-3에서의 N33 및 N99)는 보존되지만, TIM-3 상의 ABTIM3-hum21 에피토프로부터 멀리 떨어져 있다 (도 9A). 따라서, Gal-9가 인간 TIM-3의 리간드일지라도, ABTIM3-hum21은 인간 TIM-3에 대한 Gal-9의 결합을 방해하지 않을 것이다.
7.5 수소-중수소 교환 실험 설정
HDx/MS 실험을 문헌 (Chalmers et al., (2006) Anal. Chem. 78(4):1005-1014)에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 수행하였다. 실험을 LEAP 오토샘플러, 나노ACQUITY UPLC 및 시냅트(Synapt) G2 질량 분광계를 포함하는 워터스(Waters) HDx/MS 플랫폼 상에서 수행하였다. 인간 TIM-3의 단백질 백본 (aa22-135; 서열식별번호: 139)을 표지하는데 사용된 중수소 완충제는 중수소를 갖는 25mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2 (pH 7.4)였고; 용액 중 중수소의 전체 백분율은 94.2%였다. 항체 부재 하의 인간 TIM-3 (aa22-135) 중수소 표지 실험을 위해, 300 pmol의 인간 TIM-3 (aa22-135), 7.7 μl의 부피를 냉각된 튜브에서 100 μl의 중수소 완충제를 사용하여 희석하고, 4℃의 회전기 상에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 표지 반응물을 100 μl의 냉각된 켄치 완충제로 2℃에서 5분 동안 켄칭시킨 후에, 자동화 펩신 소화 및 펩티드 분석을 위해 LC-MS 시스템 상으로 주사하였다.
항체 존재 하의 인간 TIM-3 (aa22-135) 중수소 표지 실험을 위해, 400 pmol의 ABTIM3-hum03 또는 ABTIM3-hum11을 먼저 써모 프로틴 G 플러스(Thermo Protein G Plus) 비드 상에 고정화시키고, 디숙신이미딜 수베레이트 (DSS)를 사용하여 가교시켰다. 표지 실험을 수행하기 위해, 항체 비드 (400 pmol 항체를 함유함)를 300 pmol 인간 TIM-3 (aa22-135)과 함께 4℃에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 25분 후에 비드를 200 μl의 HEPES 완충제로 세척하였다. 이어서, 200 μl의 냉각된 중수소 완충제 (87.5% 중수소)를 첨가하고, 복합체를 4℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 15분 후에, 중수소 완충제를 회전 제거하고, 표지 반응물을 200 μl의 냉각된 켄치 완충제로 얼음 상에서 4분 동안 켄칭시켰다. 원심분리에서 30초 동안 샘플을 회전시킨 후에, 켄칭된 용액을 자동화 펩신 소화 및 펩티드 분석을 위해 LC-MS 시스템 상으로 주사하였다.
모든 중수소 교환 실험을 1 M TCEP 및 6 M 우레아 (pH 2.6)를 사용하여 켄칭시켰다. 켄칭 후에, 교환된 항원을 12℃에서 포로스자임(Poroszyme) 고정화 펩신 칼럼 (2.1 x 30 mm)을 사용하여 온-라인 펩신 소화시킨 후에, 워터스 뱅가드(Vanguard) HSS T3 포획 칼럼 상에 포획하였다. 펩티드를 포획 칼럼으로부터 용리시키고, 워터스 BEH C18 1 x 100 mm 칼럼 (1℃로 유지함) 상에서 2 내지 35% B의 이원 8.4분 구배를 사용하여 40 μl/min의 유량으로 분리하였다 (이동상 A는 99.9% 물 및 0.1% 포름산이었고; 이동상 B는 99.9% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산이었다).
7.6 수소-중수소 교환 결과
인간 TIM-3에 대해 서열의 93%를 도 18에 보여지는 바와 같은 중수소 교환에 의해 모니터링하였다. 이 도면에서 각 막대는 모든 중수소 교환 실험에서 모니터링된 펩티드를 나타낸다. 결합된 상태의 항체와 결합되지 않은 상태의 항체 사이의 차등 실험을 위해, 두 상태 사이의 중수소 흡수의 차이를 검사하는 것이 유익하다. 도 19에서 음의 값은 TIM-3-항체 복합체가 TIM-3 단독에 비해 보다 적은 중수소 흡수를 겪는다는 것을 나타낸다. 중수소 흡수의 감소는 교환가능한 중수소로부터 영역의 보호 또는 수소 결합 네트워크의 안정화 때문일 수 있다. 대조적으로, 양의 값은 복합체가 TIM-3 단독에 비해 보다 많은 중수소 흡수를 겪는다는 것을 나타낸다. 중수소 흡수의 증가는 수소 결합 네트워크의 탈안정화 (즉, 단백질의 국부 언폴딩) 때문일 수 있다.
ABTIM3-hum03이 HCDR2의 위치 55에 글루타민을 갖는 반면 ABTIM3-hum11이 HCDR2의 위치 55에 아스파라긴을 갖는다는 것을 제외하고는, ABTIM3-hum03은 ABTIM3-hum11과 동일한 CDR을 공유한다. ABTIM3-hum03은 ABTIM3-hum21과 동일한 CDR 영역을 공유한다. 이들 항체가 TIM-3 상에 동일한 에피토프를 갖는 것으로 예상된다. 도 19로부터 ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11은 동일한 에피토프를 공유하는 2종의 항체와 일치하는 동일한 보호 프로파일을 나타낸다. 도 19의 보다 면밀한 검사는 TIM-3이 2종의 항체 중 어느 하나와 복합체화될 때 TIM-3의 많은 영역이 전형적으로 -0.5 Da 이하의 보호로서 규정되는 유의한 보호를 겪는다는 것을 드러낸다 (Houde et al.(2010) J. Pharma. Sci. 100(6): 2071-2086). 광범위한 보호의 관찰은 TIM-3 항원에 대한 2종의 항체 중 어느 하나의 결합이 TIM-3에서 수소 결합 네트워크의 광범위한 기반 안정화를 야기한다는 것을 시사한다. 이 광범위한 보호는 항체-항원 계면에서 에피토프의 용매 차폐로부터 유발되는 보호에 추가되는 것이다. 유의한 양의 광범위한 보호를 고려하여, 항체 결합 시에 TIM-3의 가장 보호된 영역을 순위매겨 에피토프에 수반될 가능성이 있는 영역을 설명하는 것이 유용하다. ABTIM3-hum03 또는 ABTIM3-hum 11 결합 시에 가장 보호되는 TIM-3 영역은 영역 23-25 (EVE), 41-61 (TPAAPGNLVPVCWGKGACPVF, 서열식별번호: 140), 73-77 (RDVNY, 서열식별번호: 141) 및 121-127 (EKFNLKL, 서열식별번호: 142)을 포함한다. 이들 보호된 영역을 표 13에 요약된 X선 결정 구조 데이터와 비교 시에 일치하는 동의가 나타나며, 이는 X선 결정 구조에 의해 결정된 에피토프가 용액 중에 존재한다는 것을 나타낸다.
실시예 8: 암에서의 TIM-3 발현
TIM-3은 다양한 암에서 발현된다. 본 실시예에서, 여러 상이한 분석 방법을 사용하여, 항-TIM-3 항체에 의해 치료 이익이 달성될 수 있는 TIM-3 발현을 갖는 암을 확인하였다.
8.1 종양의 면역조직화학적 염색
ABTIM-3을 사용하여 다양한 종양 조직을 염색하였다. TIM-3 종양 발현을 식도 편평 세포 암종, 원발성 및 전이성 신세포 암종, 결장직장암, 및 AML의 백혈병성 줄기 세포에서 확인하였다.
8.2 TCGA 및 ICGC 데이터베이스에서의 발현 분석
전체 TIM-3 발현을 더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas) (TCGA) 데이터베이스 및 인터내셔널 캔서 게놈 컨소시엄(International Cancer Genome Consortium) (ICGC) 데이터베이스에서 비교하였다. 하기 암이 TIM-3의 가장 높은 발현자로서 확인되었다: 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 신장 투명 신세포 암종 (KIRC), 다형성 교모세포종 (GBM), 비인두 암종 (NPC), 폐 선암종 (LUAD), 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP), 중피종 (MESO), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 유방암 중 삼중 음성 (TN) 면역조정 (IM) 하위유형 (도 12).
다음에, 다른 면역 세포 마커의 높은 발현과 함께 높은 TIM-3 발현을 특징으로 하는 암이 확인되었다. 다른 면역 세포 마커는 다음을 포함한다: T 세포 마커 CD3e, T 조절 세포 마커 FoxP3, 자연 킬러 세포 마커 NKp30, 대식세포 마커 CD68 및 수지상 세포 마커 CD11c. 도 12에 보여지는 바와 같이, TIM-3 및 다른 면역 세포 마커의 높은 발현을 갖는 암 적응증이 확인되었다. "고" 발현은 34,000가지 초과의 사례에 걸쳐 제3 사분위수 (또는 상위 25%) 발현자에 의해 정량화하였다. TIM-3 및 CD3e의 경우에, 상위 적응증은 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비인두 암종 (NPC) 및 신장 투명 신세포 암종 (KIRC)이었다. TIM-3 및 FoxP3의 경우에, 상위 적응증은 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비인두 암종 (NPC) 및 폐 선암종 (LUAD)이었다. TIM-3 및 NKp30의 경우에, 상위 적응증은 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 비인두 암종 (NPC) 및 급성 골수성 백혈병 (AML)이었다. TIM-3 및 CD68의 경우에, 상위 적응증은 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 신장 투명 신세포 암종 (KIRC) 및 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP)이었다. TIM-3 및 CD11c의 경우에, 상위 적응증은 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 중피종 (MESO) (비록 단지 적은 샘플만이 평가되었지만) 및 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP)이었다.
또한, TCGA 데이터베이스에서 T 세포 연관된 또는 대식세포 연관된 마커에 대한 TIM-3 또는 PD-1 사이의 상관관계의 비교를 수행하였다. 분석은 TIM-3 발현과 T 세포 연관된 마커 (예를 들어, ZAP70, CD3D, CD3G, CD8B, GZMH, GZMK 및 ITK) 및 대식세포 연관된 마커 (예를 들어, LILRB4, MRC1, MSR1, SIGLEC1, TREM2, CD163, ITGAX 및 ITGAM) 둘 다 사이의 상관관계를 드러냈으나, TIM-3 발현은 대식세포 마커, 특히 대식세포 상의 억제 수용체 (예를 들어, LILRB4)와 보다 연관이 있다. 대식세포 서명, 예를 들어 대식세포 연관된 마커 (예를 들어, LILRB4, MRC1, MSR1, SIGLEC1, TREM2, CD163, ITGAX 및 ITGAM)의 발현을 다양한 암에 대해 결정하였고, 도 13에서 대식세포 서명의 가장 높은 발현자를 정리하였다. 대식세포 서명의 높은 발현을 갖는 암 적응증은 또한 TIM-3의 높은 발현을 갖는 적응증과 동일하다.
실시예 9: PDL1/CD8/IFN-γ 상태를 기반으로 하는 환자 선택
각각의 여러 유형의 암에 대해, 다중 환자로부터의 샘플을 PDL1/CD8/IFN-γ 상태에 대해 시험하였다. 각 샘플을 다음과 같이 분류하였다: PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-음성, 이들 마커에 대해 단일 또는 이중 양성, 또는 이들 마커에 대해 삼중-양성. 도 14는 이 실험에서 환자의 집단 내에서 하기 유형의 암이 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 빈번하게 삼중-양성이라는 것을 보여준다: 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 흑색종 및 비인두암. 이들 유형의 암을 갖는 환자는 본원에 기재된 바와 같은 항 PD-1 항체를 사용한 요법 및 조합 요법을 위한 우수한 후보이다. 성공적 치료의 가능성은, 어느 환자가 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인지를 결정하고, 삼중-양성 환자를 본원에 기재된 바와 같은 단독의 또는 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 항-TIM-3 항체, 및/또는 조합 요법을 사용하여 치료함으로써 추가로 상승될 수 있다.
도 15는 환자의 집단 내에서 하기 유형의 암이 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 드물게 삼중 양성이라는 것을 보여준다: ER+ 유방암 및 췌장암. 주목할만하게는, 심지어 일반적으로 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 양성이 아닌 암에서도, 어느 환자가 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인지를 결정하고, 삼중-양성 환자를 본원에 기재된 바와 같은 단독의 또는 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 항-TIM-3 항체, 및/또는 조합 요법을 사용하여 치료함으로써 성공적인 치료의 가능성을 증가시킬 수 있다.
도 16은 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 유방암 환자의 비율을 보여준다. 일반적으로 유방암을 고려하면, 삼중-양성의 비율은 다소 낮다. 그러나, 단지 IM-TN 유방암에만 초점을 맞출 경우에, 훨씬 큰 백분율의 환자가 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성이라는 것을 관찰할 수 있다. IM-TN 유방암은 통상적인 요법으로 치료하기에 특히 어렵다. IM-TN 유방암이 종종 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이라는 발견은 본원에 기재된 바와 같은 단독의 또는 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 항-TIM-3 항체, 및/또는 조합 요법을 사용한 이 암에 대한 요법의 새로운 길을 열어준다.
도 17은 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 결장암 환자의 비율을 보여준다. 일반적으로 결장암을 고려하면, 삼중-양성의 비율은 다소 낮다. 그러나, 단지 MSI-고 (높은 마이크로위성 불안정성) 유방암에만 초점을 맞출 경우에, 훨씬 큰 백분율의 환자가 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성이라는 것을 관찰할 수 있다. MSI 수준은, 예를 들어 상업적으로 이용가능한 PCR-기반 방법을 사용하여 검정할 수 있다.
위암 샘플을 PDL1/CD8/IFN-γ의 수준에 대해 시험하였다 (데이터는 제시되지 않음). MSI-고 또는 EBV+ 위암에서, 약 49%가 PDL1에 대해 양성이었고 PDL1-양성 세포의 높은 비율이 PDL1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중 양성인 것으로 발견되었다. 또한, 일정 비율의 PDL1-양성 세포 및 PDL1/CD8/IFN-γ 양성 세포가 또한 PIK3CA에 대해 양성인 것으로 발견되었다. 이 발견은 이들 암이 단독의 또는 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 항-TIM-3 항체를, 임의로 PIK3 치료제와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다는 것을 시사한다.
MSI-고 CRC 샘플을 마커의 조합에 대해 시험하였다 (데이터는 제시되지 않음). MSI-고 CRC 샘플에서, PDL1/CD8/IFN-γ 샘플의 높은 비율이 또한 LAG-3, PD-1 (또한 PDCD1로 불림), RNF43 및 BRAF에 대해 양성인 것으로 발견되었다. 이 발견은 이들 암이 항-TIM-3 항체를, 임의로 LAG-3, PDCD1, RNF43 및 BRAF 중 1종 이상을 표적화하는 치료제와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다는 것을 시사한다.
편평 세포 폐암을 마커의 조합에 대해 시험하였다 (데이터는 제시되지 않음). 편평 세포 폐암 샘플에서, PDL1/CD8/IFN-γ 샘플의 높은 비율이 또한 LAG-3에 대해 양성인 것으로 발견되었다. 이 발견은 이들 암이 항-TIM-3 항체를, 임의로 LAG-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 LAG-3 항체와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다는 것을 시사한다.
유두상 갑상선암을 BRAF V600E 돌연변이를 포함한 마커의 조합에 대해 시험하였다 (데이터는 제시되지 않음). PDL1에 대해 양성인 갑상선암 샘플의 높은 비율이 또한 BRAF V600E에 대해 양성인 것으로 발견되었다. 이 발견은 이들 암이 단독의 또는 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제)와 조합된 항-TIM-3 항체를, 임의로 BRAF를 표적화하는 치료제와 조합하여 사용하여 치료될 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 10: PD-L1 상태를 기반으로 하는 환자 선택
PD-1/PD-L1 기반 요법에 대한 암 적응증의 광범위한 검사를 가능하게 하기 위해, 본 발명자들은 폐 및 간 종양 둘 다를 포함한 인간 암에서 단백질 및 mRNA 수준의 PD-L1 발현을 평가하였다.
PD-L1 단백질 발현을 일련의 포르말린-고정 파라핀-포매 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC) 및 간세포성 암종 (HCC) 종양에서 면역조직화학 (IHC)에 의해 평가하였다. PD-L1 발현을 염색 강도 및 양성 종양 세포의 백분율을 기반으로 하는 수동 조직-점수 (H-점수) 방법론에 의해 반-정량적으로 점수화하였다. 본 발명자들의 IHC 분석에서, PD-L1 양성 (PD-L1+)은 H-점수 ≥ 20으로 규정하였다. 병행하여, PD-L1 mRNA 발현 데이터를 이들 동일한 적응증 (503 NSCLC ACA, 489 NSCLC SCC 및 191 HCC)에서 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA)로부터 검사하고, TCGA로부터 매칭된 정상 조직에서 발현을 비교함으로써 분석하였다.
RNAseq 분석을 사용하여, 데이터를 RSEM 정규화 후에, TCGA 종양 적응증에 걸쳐 오믹소프트(OmicSoft) RNASeq 파이프라인을 이용하여 log2 (RPKM+0.1)로서 계산하였다. PD-L1의 발현은 HCC에서의 경우에 비해 NSCLC ACA 및 SCC에서 상승한다. TCGA에서 모든 적응증에 걸쳐 분포를 겹쳐놓고 발현 수준을 비교함으로써, 본 발명자들은 PD-L1에 대한 과다발현 프로파일을 순위매겼고, TCGA HCC 코호트가 ACA에 대해 1.3 및 SCC에 대해 1.5인 것과 비교하여 -0.8의 중앙 수준으로 훨씬 감소된 PD-L1 mRNA 수준을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이는 중앙 수준 발현의 2배 초과의 변화에 달한다. RNAseq를 사용하여, 본 발명자들의 분석은 NSCLC 선암종의 50%, NSCLC 편평 세포 암종의 54% 및 HCC의 6%를 PD-L1에 대한 높은 발현자로서 규정하였다.
종양 세포 PD-L1 단백질 발현을 45개의 폐 선암종 (ACA) 샘플, 47개의 폐 편평 세포 암종 (SCC) 샘플 및 36개의 간세포성 암종 (HCC) 샘플에서 측정하였다. 16/45 (35.6%) 폐 ACA, 21/47 (44.7%) 폐 SCC는 PD-L1 양성이었다. 대조적으로, PD-L1 양성은 단지 2/36 (5.6%) HCC 샘플에서만 관찰되었다.
요약하면, 크고 독립적인 인간 NSCLC 및 HCC 샘플 세트에서 IHC 및 RNAseq 분석을 사용하여, 본 발명자들은 PD-L1 발현이 HCC에서보다 NSCLC에서 더 풍부하다는 것을 발견하였다. NSCLC 내에서, 선암종과 편평 세포 암종 사이에 필적할만한 발견이 존재한다. 중요하게는, 3종의 적응증에서 다수의 샘플 (IHC에 대해 128개 및 RNAseq에 대해 1183개) 사이에서, 단백질- 및 mRNA-기반 분석 사이에 매우 우수한 일치성이 관찰된다. 따라서 본 발명자들의 발견은 PD-1/PD-L1- 및/또는 TIM-3 기반 면역 요법에 대한 반응이 풍부할 수 있는 적응증 및 환자 절편에 대한 TCGA에서 대규모 mRNA-기반 데이터 마이닝에 대한 기초를 확립한다.
실시예 11: 경쟁 검정은 인간화 항-TIM3 항체가 유사한 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, ABTIM3-hum21에 의해 인식된 TIM-3의 에피토프를 X선 결정학 연구에 의해 결정하였다. ABTIM3-hum21은 본원에 기재된 다른 인간화 항-TIM3 항체와 중쇄 CDR2에서 단지 1개의 아미노산만이 상이하고, 이 상이한 아미노산 (Gln55)은 에피토프로부터 멀리 떨어져 있어서 (>6Å), 항원 결합을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다. 두 다양한 경쟁 검정를 수행하여 ABTIM3-hum21과 2종의 다른 인간화 항-TIM3 항체인 ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11 사이의 에피토프 결합을 비교하였다. 두 경쟁 검정의 결과는 ABTIM3-hum04 및 ABTIM3-hum11 둘 다가 TIM3에의 결합에 대해 ABTIM3-hum03과 효과적으로 경쟁한다는 것을 제시하고, 따라서 ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11은 ABTIM3-hum21과 유사한 에피토프, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 에피토프에 또한 결합한다는 것을 입증한다.
11.1 유동 세포측정법 경쟁 검정
ABTMI3-hum21의 KD를 300.19 hTIM-3 발현 세포와 함께 인큐베이션된 ABTIM3-hum21을 피코에리트린으로 표지함으로써 결정하였고, 결합 곡선을 확립하여 KD 2.15를 결정하였다.
적정된 농도의 비표지된 hIgG1(이소형 대조군), ABTIM3-hum21 (양성 대조군), ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03을 ABTIM3-hum21과 그의 KD에서 혼합하고, 300.19 hTIM-3 발현 세포와 함께 4℃에서 3시간 동안 인큐이션하였다. 세포를 2회 세척하고, LSR포르테사(LSRFortessa) 유동 세포측정기 상에서 실행하였다. 데이터를 플루우조(FlowJo)에서 분석하였으며, MFI (PE) 값을 플롯팅하고 그래프패드(GraphPad) (프리즘(Prism)) 소프트웨어에서 그래프화하였다. 실험을 2회 수행하였다.
경쟁 검정의 결과는 ABTIM3-hum11 및 ABTIM3-hum03 (이소형 대조군이 아니라)이 둘 다 300.19 세포 상에서 발현된 인간 TIM3과의 결합에 대해 ABTIM3-hum21과 경쟁하였다는 것을 입증한다 (도 20). ABTIM3-hum11 및 ABTIM3-hum03에 대한 KD를 결합 곡선으로부터 계산하였으며; ABTIM3-hum11에 대해 계산된 KD는 2.276 nM이었고, ABTIM3-hum03에 대해 계산된 KD는 2.413 nM이었다. 이들 결과는 ABTIM3-hum11 및 ABTIM3-hum03이 ABTIM3-hum21과 유사한 또는 동일한 에피토프에 결합한다는 것을 입증한다.
11.2 비아코어 경쟁 검정
hTIM-3/his 항원을 CM5 칩 상의 고정화된 항-His 항체 (RU10000)에 의해 포획하였다. 제1 항체를 주사하여 포화 (>90%)에 도달하도록 하였다. 이어서, 제2 항체를 주사하여 제2 결합 사건이 발생하는지 여부를 평가하였다. 제2 결합 사건의 발생은 2종의 시험된 항체가 상이한 에피토프를 갖는다는 것을 나타낸다. 제2 결합 사건의 결여는 2종의 항체가 동일한 에피토프를 인식하고 그에 결합할 수 있다는 것을 나타낸다. 시험 항체를 인간 IgG1 이소형 대조군과 함께 실행하거나 또는 시험 항체를 제1 및 제2 항체로서 (예를 들어, 자기-자기 주기) 실행하는 대조군 검정을 실행하여 결합 사건의 기준선을 관찰하였다. 표 14는 비아코어 주기 실행을 요약한 것이고, 어느 항체가 각 주기에서 제1 및 제2 항체로서 사용되었는지를 나타낸다.
<표 14> 비아코어 경쟁 검정 주기의 요약
Figure pct00077
기준선 및 제1 및 제2 결합 사건의 검출은 RU (공명 단위)로서 기록되고, 센소그램에 제시될 수 있다. 전형적인 센소그램은 도 21에 보여지며, 여기서 결합 사건은 제1 항체 주사 후에 나타난다. 세척 후에, 제2 항체를 주사하고, 제2 결합이 검출될 수 있다. RU의 유의한 변화는 결합 사건을 나타낸다. 비아코어 경쟁 검정으로부터 제1 및 제2 항체 주사에서 검출된 RU의 변화의 요약이 표 15에 제시되어 있다.
<표 15> 비아코어 경쟁 검정으로부터의 결과의 요약
Figure pct00078
1 미지의 유체 문제로 인해 센소그램으로부터 값을 계산하지 않았다.
상기 제시된 결과는 제1 항체 주사 동안 ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11의 주사가 결합 사건을 유발한다는 것을 입증한다. 인간 IgG1 대조군 항체 주사 후 제2 항체로서 ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11의 주사는 제2 결합 사건을 유발한다. 그러나, 여기서 제1 및 제2 항체로서 시험된 임의의 항-TIM3 항체의 주사는 제2 결합 사건을 유발하지 않았으며, 이는 시험된 제1 및 제2 항체의 각 쌍에서, 동일한 TIM3 에피토프에의 결합에 대해 경쟁이 있었다는 것을 입증한다. 이들 결과는 ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum03 및 ABTIM3-hum11이 인간 TIM3 상의 유사한 또는 동일한 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 12: ABTIM3-hum11의 약동학적 특성
ABTIM3-hum11의 다양한 약동학적 특성을 마우스 및 래트 모델에서 평가하였다. ABTIM3-hum11을 다양한 용량 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg으로 마우스 내에 정맥내로 주사하였다. 혈액 샘플을 0 내지 672시간 (0-28일) 사이의 다양한 시점에서 수득하였다. 10 mg/kg ABTIM3-hum11을 래트 내에 정맥내로 주사하였고, 혈액 샘플을 0-400시간 (0-16일)의 다양한 시점에서 수득하였다. 혈청 중에 존재하는 ABTIM3-hum11의 농도를 결정하였다 (도 23A 및 23B). 결과는 ABTIM3-hum11이 마우스 및 래트 혈청 둘 다에서 안정하다는 것을 제시하였다. 표 16은 반감기 (T1/2), 피크 혈청 농도 (Cmax), 최종 측정가능 농도까지의 AUC (AUClast) 및 무한대로 외삽된 것으로서의 AUC (AUCinf)를 포함한, 결정된 추가의 약동학적 특성을 제시한다.
<표 16> ABTIM3-hum11의 약동학적 특성의 개요
Figure pct00079
독성 연구에서, 3마리의 나이브 마우스에게 ABTIM3-hum11 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg을 정맥내 주사에 의해 단일 용량으로 투여하였다. 28일 후에, 어떠한 유해 사건도 관찰되지 않았으며, 이는 ABTIM3 항체가 마우스 모델에서 허용가능하다는 것을 나타낸다.
참조로 포함
본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것과 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본원의 조성물 및 방법의 구체적 실시양태가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며, 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하는 경우 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께, 및 명세서를 상기 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC. CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION <120> ANTIBODY MOLECULES TO TIM-3 AND USES THEREOF <130> C2160-7002WO <140> <141> <150> 62/094,912 <151> 2014-12-19 <150> 61/934,469 <151> 2014-01-31 <160> 142 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His 225 <210> 132 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 132 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 133 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 133 His His His His His His 1 5 <210> 134 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 134 Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg <210> 135 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 135 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Ile Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Val Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 136 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 136 Gly Ala Cys Pro Val Phe 1 5 <210> 137 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 137 Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu 1 5 <210> 138 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 138 Ile Met Asn Asp 1 <210> 139 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139 Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln Asn Ala Tyr Leu Pro 1 5 10 15 Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu Val Pro Val Cys Trp 20 25 30 Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly Asn Val Val Leu Arg 35 40 45 Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser Arg Tyr Trp Leu Asn 50 55 60 Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr Ile Glu Asn Val Thr 65 70 75 80 Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile Gln Ile Pro Gly Ile 85 90 95 Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val Ile Lys Pro Ala Lys 100 105 110 Val Thr <210> 140 <211> 21 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140 Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly 1 5 10 15 Ala Cys Pro Val Phe 20 <210> 141 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Arg Asp Val Asn Tyr 1 5 <210> 142 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142 Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu 1 5

Claims (165)

  1. (a) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
    (b) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (c) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (d) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (e) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (f) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는, 인간 T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3)에 결합할 수 있는 단리된 항체 분자.
  2. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  3. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  4. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  5. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  6. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  7. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 분자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화 항체 분자인 항체 분자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단일특이적 항체 분자인 항체 분자.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 분자인 항체 분자.
  11. 제10항에 있어서, TIM-3에 대한 제1 결합 특이성 및 PD-1, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5, PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 항체 분자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자.
  13. 제12항에 있어서, 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)인 항체 분자.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3의 IgV 도메인에 결합하는 항체 분자.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 또는 100 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 1, 16, 26, 32, 36, 44, 48, 52, 60, 68, 72, 76, 80, 84, 92 또는 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 또는 104 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2, 20, 40, 56, 64, 88, 96 또는 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 18 또는 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  24. 제1항 내지 제19항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  26. 제1항 내지 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  28. 제1항 내지 제19항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 38 또는 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  30. 제1항 내지 제19항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  31. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  32. 제1항 내지 제19항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  33. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  34. 제1항 내지 제19항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  35. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  36. 제1항 내지 제19항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  37. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  38. 제1항 내지 제19항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  39. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  40. 제1항 내지 제19항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  41. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  42. 제1항 내지 제19항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  43. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  44. 제1항 내지 제19항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  45. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  46. 제1항 내지 제19항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  47. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  48. 제1항 내지 제19항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  49. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  50. 제1항 내지 제19항 및 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체 분자.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  55. 제1항 내지 제50항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  56. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  57. 제1항 내지 제50항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  58. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  59. 제1항 내지 제50항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  60. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  61. 제1항 내지 제50항 및 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  62. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  63. 제1항 내지 제50항 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  64. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  65. 제1항 내지 제50항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  66. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  67. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  68. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  69. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  70. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  71. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  72. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  73. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  74. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  75. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  76. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  77. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  78. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  79. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  80. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  81. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  82. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  83. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  84. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  85. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  86. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  87. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  88. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  89. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 분자.
  90. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  91. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  92. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  93. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  94. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  95. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  96. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  97. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  98. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  99. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  100. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  101. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  102. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  103. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  104. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  105. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  106. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  107. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  108. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  109. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  110. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  111. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  112. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 분자.
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  114. 제113항에 있어서, 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 서열식별번호: 108 또는 110의 위치 108에 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  116. 제113항 또는 제114항에 있어서, EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 서열식별번호: 108 또는 110의 위치 108에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  117. 제113항 또는 제114항에 있어서, EU 넘버링에 따른 위치 297 또는 서열식별번호: 112의 위치 180에 아스파라긴에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  118. 제113항 또는 제114항에 있어서, EU 넘버링에 따른 위치 265 또는 서열식별번호: 113의 위치 148에 아스파르테이트에서 알라닌으로의 돌연변이 및 EU 넘버링에 따른 위치 329 또는 서열식별번호: 113의 위치 212에 프롤린에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  119. 제113항 또는 제114항에 있어서, EU 넘버링에 따른 위치 234 또는 서열식별번호: 114의 위치 117에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이 및 EU 넘버링에 따른 위치 235 또는 서열식별번호: 114의 위치 118에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
  120. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 인간 TIM-3에 결합할 수 있는 항체 분자.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, PtdSer, HMGB1, CEACAM-1 또는 그의 조합, 또는 PtdSer, HMGB1, CEACAM-1 또는 그의 조합을 발현하는 세포에 대한 TIM-3의 결합을 감소시킬 수 있는 항체 분자.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시킬 수 있는 항체 분자.
  123. 인간 T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3)에 대한 모노클로날 항체의 에피토프와 동일한 에피토프 또는 그와 중첩되는 에피토프에 결합하는 단리된 항체 분자이며, 여기서 모노클로날 항체는
    (a) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
    (b) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (c) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (d) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (e) 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (f) 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하고, 여기서
    (1) 항체 분자는 인간 TIM-3의 A 가닥의 N-말단에 인접한 2개의 잔기 (인간 TIM-3에서의 Val24 및 Glu25), BC 루프, CC' 루프 또는 G 가닥 중 1, 2, 3개 또는 모두에 결합하고;
    (2) 항체 분자는 하기 특성:
    (i) TIM-3의 PtdSer-의존성 막 침투를 감소시키는 것;
    (ii) PtdSer, HMGB1 또는 CEACAM-1 중 1, 2개 또는 모두에 대한 TIM-3의 결합을 감소시키는 것;
    (iii) 갈렉틴-9에 대한 TIM-3의 결합을 억제하지 않는 것;
    (iv) TIM-3의 Cys58, Asn119 및 Lys122 중 1, 2개 또는 모두에의 결합에 대해 CEACAM-1과 경쟁하는 것;
    (v) TIM-3의 Lys122와 CEACAM-1의 Asn42 사이의 수소 결합의 형성을 감소시키는 것;
    (vi) TIM-3의 FG 루프 및 CC' 루프에의 결합에 대해 PtdSer과 경쟁하는 것;
    (vii) TIM-3의 Glu62에의 결합에 대해 HMGB1과 경쟁하는 것; 또는
    (viii) TIM-3에의 결합에 대해 갈렉틴-9와 경쟁하지 않는 것
    중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 또는 모두를 갖는 것인, 단리된 항체 분자.
  124. 제123항에 있어서, A 가닥, EF 루프, F 가닥 또는 FG 루프 중 1, 2, 3개 또는 모두에 추가로 결합하는 항체 분자.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, A 가닥의 N-말단의 제3 잔기 (인간 TIM-3에서의 Glu23), C 가닥, C'C" 루프 또는 C" 가닥 중 1, 2, 3개 또는 모두에 추가로 결합하는 항체 분자.
  126. 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥의 N-말단에 인접한 잔기 Val24 및 Glu25 중 1개 또는 둘 다; BC 루프 내 잔기 Thr41; G 가닥 내 잔기 Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및 Val128 중 4, 5, 6, 7개 또는 모두; 및 CC' 루프 내 잔기 Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60 및 Phe61 중 3, 4, 5개 또는 모두에 결합하는 항체 분자.
  127. 제123항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥의 N-말단에 인접한 잔기 Val24 및 Glu25; BC 루프 내 잔기 Thr41; G 가닥 내 잔기 Glu121, Lys122, Phe123, Asn124, Leu125, Lys126, Leu127 및 Val128; 및 CC' 루프 내 잔기 Gly56, Ala57, Cys58, Pro59, Val60 및 Phe61에 결합하는 항체 분자.
  128. 제123항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥 내 잔기 Tyr26; BC 루프 내 잔기 Phe39 및 Tyr40; EF 루프 내 잔기 Ser105; F 가닥 내 잔기 Gly106 및 Ile107; 및 FG 루프 내 잔기 Asn119 및 Asp120으로부터 선택된 1개 이상의 잔기에 추가로 결합하는 항체 분자.
  129. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥 내 잔기 Tyr26; BC 루프 내 잔기 Phe39 및 Tyr40; EF 루프 내 잔기 Ser105; F 가닥 내 잔기 Gly106 및 Ile107; 및 FG 루프 내 잔기 Asn119 및 Asp120에 추가로 결합하는 항체 분자.
  130. 제123항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥의 N-말단의 잔기 Glu23; BC 루프 내 잔기 Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49 및 Pro50; C 가닥 내 잔기 Val51, Cys52, Trp53, Gly54 및 Lys55; C'C" 루프 내 잔기 Arg73 및 Asp74; 및 C" 가닥 내 잔기 Val75, Asn76 및 Tyr77로부터 선택된 1개 이상의 잔기에 추가로 결합하는 항체 분자.
  131. 제123항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A 가닥의 N-말단의 잔기 Glu23; BC 루프 내 잔기 Pro42, Ala43, Ala44, Pro45, Gly46, Asn47, Leu48, Val49 및 Pro50; C 루프 내 잔기 Val51, Cys52, Trp53, Gly54 및 Lys55; C'C" 가닥 내 잔기 Arg73 및 Asp74; 및 C" 가닥 내 잔기 Val75, Asn76 및 Tyr77에 추가로 결합하는 항체 분자.
  132. 제123항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3의 PtdSer-의존성 막 침투를 감소시키는 항체 분자.
  133. 제123항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, PtdSer, HMGB1 또는 CEACAM-1 중 1, 2개 또는 모두에 대한 TIM-3의 결합을 감소시키는 항체 분자.
  134. 제123항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 갈렉틴-9에 대한 TIM-3의 결합을 억제하지 않는 항체 분자.
  135. 제123항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3의 Cys58, Asn119 및 Lys122 중 1, 2개 또는 모두에의 결합에 대해 CEACAM-1과 경쟁하는 항체 분자.
  136. 제135항에 있어서, TIM-3의 Lys122와 CEACAM-1의 Asn42 사이의 수소 결합의 형성을 감소시키는 항체 분자.
  137. 제123항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3의 FG 루프 및 CC' 루프에의 결합에 대해 PtdSer과 경쟁하는 항체 분자.
  138. 제123항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3의 Glu62에의 결합에 대해 HMGB1과 경쟁하는 항체 분자.
  139. 제123항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3에의 결합에 대해 갈렉틴-9와 경쟁하지 않는 항체 분자.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 단리된 항체 분자 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 제약 조성물.
  141. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 항체 분자의 항체 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 핵산.
  142. 중쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 서열식별번호: 3, 9, 4, 10, 24, 25, 30, 31 또는 5를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  143. 경쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 서열식별번호: 6, 12, 7, 13, 8 또는 14를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  144. 제142항에 있어서, 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 11, 17, 29, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 또는 120 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 것인 핵산.
  145. 제144항에 있어서, 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 11, 17, 29, 33, 37, 45, 49, 53, 61, 69, 73, 77, 81, 85, 93, 101, 115 또는 120 중 어느 것을 포함하는 것인 핵산.
  146. 제142항에 있어서, 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 또는 122 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 것인 핵산.
  147. 제146항에 있어서, 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 19, 29, 35, 39, 47, 51, 55, 63, 71, 75, 79, 83, 87, 95, 103, 117 또는 122 중 어느 것을 포함하는 것인 핵산.
  148. 제143항에 있어서, 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 또는 127 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 것인 핵산.
  149. 제148항에 있어서, 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 15, 21, 41, 57, 65, 89, 97, 105, 118, 123, 125 또는 127 중 어느 것을 포함하는 것인 핵산.
  150. 제143항에 있어서, 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126, 128 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 것인 핵산.
  151. 제150항에 있어서, 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 23, 43, 59, 67, 91, 99, 107, 119, 124, 126, 128 중 어느 것을 포함하는 것인 핵산.
  152. 제141항 내지 제151항 어느 한 항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  153. 제141항 내지 제151항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  154. 제153항의 숙주 세포를 유전자 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 항체 분자 또는 그의 단편을 생산하는 방법.
  155. 면역 반응의 자극을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 단리된 항체 분자 또는 제140항의 제약 조성물을 면역 반응의 자극에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법.
  156. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 단리된 항체 분자 또는 제142항의 제약 조성물을 암의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  157. 제156항에 있어서, 암이 폐암, 편평 세포 폐암, 흑색종, 신암, 유방암, IM-TN 유방암, 결장직장암, 백혈병 또는 암의 전이성 병변으로부터 선택되는 것인 방법.
  158. 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 제2 치료제 또는 절차와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  159. 제158항에 있어서, 제2 치료제 또는 절차가 화학요법, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성제, 면역-기반 요법, 시토카인, 외과적 절차, 방사선 절차, 공동자극 분자의 활성화제, 억제 분자의 억제제, 백신 또는 세포성 면역요법 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  160. 제158항 또는 제159항에 있어서, 항체 분자가 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상으로부터 선택된 공동자극 분자의 효능제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  161. 제158항 또는 제159항에 있어서, 항체 분자가 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM-1, CEACAM-5, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 중 1종 이상으로부터 선택된 면역 체크포인트 분자의 억제제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  162. 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 단리된 항체 분자 또는 제140항의 제약 조성물을 감염성 질환의 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환을 치료하는 방법.
  163. (i) 생물학적 샘플 또는 대상체를 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 단리된 항체 분자와, 항체 분자 및 폴리펩티드의 상호작용이 일어나도록 하는 조건 하에서 접촉시키고, (ii) 항체 분자와 샘플 또는 대상체 사이의 복합체의 형성을 검출하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 TIM-3을 검출하는 방법.
  164. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 암 또는 감염성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 항체 분자 또는 제약 조성물.
  165. 대상체에서 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 제140항의 제약 조성물의 용도.
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