JP6856694B2 - Tim−3に対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願61/934,469号(2014年1月31日出願)および米国仮出願62/094,912号(2014年12月19日出願)に基づく優先権を主張し、前記出願の内容をその全体を引用により本明細書に包含させる。
本出願はASCII形式で電子的に提供している配列表を含み、ここにその全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは2015年1月26日に作成し、名称C2160-7002WO_SL.txtであり、208,625バイトである。
ここに開示されるのは、高い親和性および特異性でTIM−3(T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3)と結合する抗体分子である。該抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および該抗体分子の製造法も提供する。免疫複合体、多または二特異性抗体分子および該抗体分子を含む医薬組成物も提供する。ここに開示する抗TIM−3抗体分子を、免疫障害、癌、感染性疾患、クローン病、敗血症、SIRS(全身性炎症性応答症候群)および糸球体腎炎の処置、予防および/または診断のために(単独でまたは他の薬剤もしくは治療法と組み合わせて)使用できる。それゆえに、TIM−3を検出するための組成物および方法、ならびに抗TIM−3抗体分子を使用して癌および免疫障害を含む多様な障害を処置する方法をここに開示する。
(a)TIM−3、例えば、ヒトTIM−3に高親和性で、例えば、約100nM未満、概して約10nM、より典型的には、約1〜0.1nMより強い、例えば、約0.2nM、0.16nM、0.15nM、0.1nM、0.075nM、0.05nMまたは0.042nM未満の解離定数(KD)で結合する、
(b)非ヒト霊長類TIM−3、例えば、カニクイザルTIM−3に、約100nM未満、概して約10nM、より典型的には、約3〜0.3nMより強い、例えば、1〜0.1nM以上、例えば、約1nM、0.75nMまたは0.68nM未満の解離定数(KD)で実質的に結合する、
(c)TIM−3のTIM−3リガンド、例えば、ホスファチジルセリン(PtdSer)、HMGB1またはCEACAM−1への結合を阻止する、
(d)T細胞、例えば、CD4+またはCD8+ T細胞、例えば、IL−12存在下抗CD3/CD28で刺激されたCD4+ T細胞または抗CD3/CD28刺激を伴うT細胞−DC自己培養アッセイにおいて、IFN−ガンマおよび/またはTNF−アルファ分泌および/または増殖を増強する、
(e)例えば、インビトロアッセイにおいて、標的細胞(例えば、K562細胞)に対する細胞毒性NK(ナチュラルキラー)細胞活性を増強する、
(f)T細胞応答を刺激する、例えば、抗原提示細胞のIL−12分泌を増加させるマクロファージまたは抗原提示細胞の能力を増強する、
(g)TIM−3上のエピトープ、例えば、ここに記載する抗体分子、例えば、ここに記載するマウスまたはヒト化抗TIM−3抗体分子、例えば、表1〜4の抗体分子により認識されるエピトープと同じまたは類似するエピトープと特異的に結合する、
(h)表1〜4の抗体分子と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(i)表1〜4に記載する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(j)表1〜4に示すアミノ酸配列を含む抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じまたは類似する結合親和性または特異性または両者を示す、
(k)第二TIM−3に対する抗体分子の結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表1〜4から選択される抗体分子である、
(l)第二TIM−3に対する抗体分子と同じ(または実質的に同じ)または重複する(または実質的に重複する)エピトープと結合し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表1〜4から選択される抗体分子である、
(m)例えば、実施例11に記載の方法により決定して、第二TIM−3に対する抗体分子と同じ(または実質的に同じ)または重複する(または実質的に重複する)エピトープと結合について競合するおよび/または結合し、ここで、第二の抗体分子はここに記載する抗体分子、例えば、表1〜4から選択される抗体分子である、
(n)ここに記載する抗体分子、例えば、表1〜4から選択される抗体分子の1個以上の生物学的特性を有する、
(o)ここに記載する抗体分子、例えば、表1〜4から選択される抗体分子の1個以上の薬物動態特性を有する、
(p)TIM−3の1個以上の活性を調節(例えば、増強または阻害)する、例えば、T細胞におけるIFN−ガンマおよび/またはTNF−アルファ分泌増強;T細胞、例えば、CD4+またはCD8+ T細胞増殖増強;NK細胞毒性活性増強;制御性T細胞(Treg)のサプレッサー活性減少;またはマクロファージおよび/または抗原提示細胞の免疫刺激特性増加、例えば、サイトカイン分泌、例えば、IL−12分泌増加の1個以上を生じる;または
(q)TIM−3のA鎖のN末端に隣接した2残基(ヒトTIM−3における残基Val24およびGlu25)、BCループ、CC’ループ、F鎖、FGループおよびG鎖内の1個以上の残基またはTIM−3のA鎖のN末端に隣接した2残基(ヒトTIM−3における残基Val24およびGlu25)、BCループ、CC’ループ、F鎖、FGループおよびG鎖内の2個、3個、4個、5個または全ての組合せ内の1個以上の残基と結合し、例えば、ここで、結合はELISAまたはBiacoreを使用してアッセイする。
(a)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL。
(a)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL。
ここに開示する抗体分子は、TIM−3の1個以上の活性を調節(例えば、増強、刺激、増加、阻止、低下または中和)できる。ある態様において、抗体分子は、IFN−ガンマ分泌および/またはT細胞増殖の増強またはNK細胞細胞毒性活性の増強の1個以上をもたらす。例えば、ある態様において、抗TIM−3抗体分子は、例えば、実施例4のアッセイにおいて、IFN−ガンマ分泌を少なくとも16%、18%、20%、22%、24%、26%、28%または30%増加させる。ある態様において、抗TIM−3抗体分子は、例えば、実施例5のアッセイにおいて、NK細胞細胞毒性活性を少なくとも約10%、20%、30%、40%、60%、80%または100%増加させる。例えば、抗TIM−3抗体分子は、例えば、実施例5のアッセイにおいて、NK細胞細胞毒性活性を増加して、E/T=5であるとき少なくとも約60%または70%の標的細胞が死滅する、E/T=12であるとき少なくとも約75%または85%の標的細胞が死滅するまたはE/T=25であるとき少なくとも約85%または95%の標的細胞が死滅する。
さらに別の態様において、癌は骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
ここに記載する方法および組成物を、他の治療法と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象に、ここに記載する抗TIM−3抗体分子を、細胞毒性剤と組み合わせて、該障害を処置または予防するのに有効な量で投与することを含む。抗体分子および細胞毒性剤を、同時にまたは逐次的に投与してよい。
ここに記載する方法および組成物(例えば、抗TIM−3抗体およびその使用法)を、他の薬剤または治療法、例えば、表6に挙げた薬剤の1個以上から選択される第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある態様において、ここに記載する方法は、対象に、ここに記載する抗TIM−3抗体分子(PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG−3、CEACAM(例えば、CEACAM−1および/またはCEACAM−5)またはCTLA−4の1個以上の阻害剤と組み合わせて)を投与することを含み、さらに、表6に挙げた薬剤の1個以上から選択される第二治療剤を、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で投与することを含む。組み合わせて投与するとき、抗TIM−3抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全てを、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与より高い、低いまたは同じ量または用量で投与できる。ある態様において、抗TIM−3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または用量より低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%)。他の態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)を生じる抗TIM−3抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三薬剤)または全ての投与する量または用量は低い(例えば、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%低い)。
ある面において、本開示は、例えば、インビトロまたはインビボでの、サンプル(例えば、生物学的サンプル、例えば、血液、血清、精液または尿または例えば、過増殖性または癌性病変からの組織生検)における、TIM−3の存在を検出する方法を提供する。ここでの方法は、評価のために使用し得る(例えば、対象におけるここに記載する障害、例えば、免疫障害、癌または感染性疾患の処置または進行、診断および/または段階のモニター)。方法は、(i)サンプル(および所望により、参照、例えば対照サンプル)とここに記載する抗TIM−3抗体分子を、相互作用を生じさせる条件下で接触させるか、対象に投与し、(ii)抗体分子とサンプル(および所望により、基準、例えば、対照サンプル)の間の複合体形成があるか否かを検出することを含む。複合体の形成は、TIM−3の指標であり、ここに記載する処置の適性または必要性を指示し得る。本方法は、例えば、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、抗体分子複合体化磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR法(例えば、RT−PCR)を含み得る。
図の各々をより詳細にここで記載する。
表の各々をより詳細に記載する。
表1は、マウス抗TIM−3抗体、ABTIM3の配列を要約する。
表2は、ABTIM3重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を記載する。
表3は、ABTIM3重鎖CDRおよび軽鎖CDRのアミノ酸配列を記載する。
表6は、抗TIM−3抗体分子およびここに記載する他の免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターおよび/または免疫チェックポイント分子阻害剤の1個以上)と組み合わせて投与できる選択した治療剤の要約である。表6は、左から右に、第二治療剤の化合物命名、化合物構造および該化合物を開示する特許公報を提供する。
表8は、抗TIM−3抗体結合からPD−L1 IgV/TIM−3ムチン構築物に対するKD値を要約する。
表9は、Biacoreアッセイで測定した一団のヒト化抗TIM−3抗体に対するKD値を要約する。
表10は、抗TIM−3抗体のヒトTIM−3を発現する細胞への結合に対するKD値を要約する。
表12は、結晶構造決定に使用したアミノ酸配列を要約する。
表13は、結合相互作用に参加するTIM−3および抗TIM−3抗体におけるアミノ酸を要約する。
表14は、Biacore競合アッセイサイクルを要約する。
表15は、Biacore競合アッセイからの結果を要約する。
表16は、ABTIM3−hum11の薬物動態特性を要約する。
T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM−3、肝炎Aウイルス細胞受容体2およびHAVCR2としても知られる)は、例えば、活性化CD4+およびCD8+ T細胞、天然の制御性T細胞(nTreg)、NK細胞および生得的細胞、例えば、マクロファージ、単球および樹状細胞(DC)に発現される、細胞表面タンパク質である。TIM−3は、一般にナイーブT細胞には発現されないが、活性化、エフェクターT細胞、例えば、細胞のPD−1+サブセットではむしろ上方制御される。TIM−3はまた、組織部位の天然の制御性細胞およびマウスモデルにおいても発現される。TIM−3+ Tregは、より抑制性の表現型を有することが示されており、TIM−3+ TregはまたNSCLC、肝細胞癌および卵巣癌における疾患重症度と相関することも示されている。TIM−3は、DC、単球/マクロファージおよびNK細胞で構成的に発現され、TIM−3の遮断は、NK細胞における細胞毒性増加;単球/マクロファージによるIL−12/TNF−α分泌増加;およびDCにおけるNF−κB発現増加と相関することが示されている。TIM−3の遮断(特に単独でおよびPD−1経路遮断と組み合わせて相加的にまたは相乗的に)は、CT26結腸癌(Sakuishi et al., J ExpMed. 2010;207(10):2187-94)、WT3肉腫およびTRAMP−C1前立腺癌(Ngiow et al., Cancer Res. 2011;71(10):3540-3551)を含む数前臨床癌モデルで抗腫瘍効力を示す。最近の研究は、ヒトおよび実験モデルの両者で、感染、例えば、細菌またはウイルスおよび癌のような慢性免疫状態において起こるTエフェクター細胞疲弊および抑制における重要な演者としてTIM−3に光をあてている。TIM−3は、免疫学的シナプスにおける阻害受容体として記載されており、TIM−3の遮断は、感染および癌に対する免疫応答を増強し得る。
ここで使用する、単数表現は、冠詞の文法的目的語が1個または1個以上(例えば、少なくとも1個)であることを意味する。
ある態様において、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒト、TIM−3と結合する。例えば、抗体分子は、TIM−3上のエピトープ、例えば、直線状または立体エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)と特異的に結合する。ある態様において、エピトープは、ヒトまたはカニクイザルTIM−3のIgVドメインの少なくとも一部である。
ある態様において、抗TIM−3抗体は次のものを含む。
(a)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL。
(i)配列番号3または配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4または配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号6または配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列または配列番号13および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列または配列番号14を含む軽鎖可変領域(VL)。
(i)配列番号3または配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24または配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号6または配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列または配列番号13および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列または配列番号14を含む軽鎖可変領域(VL)。
(i)配列番号3または配列番号9から選択されるVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列または配列番号31;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および
(ii)配列番号6または配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列または配列番号13および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列または配列番号14を含む軽鎖可変領域(VL)。
ある面において、本開示は、薬学的に許容される担体と製剤された、ここに記載する抗TIM−3抗体分子を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適当であり得る。
TIM−3は、例えば、IFN−γを分泌する、活性化Tヘルパー1(Th1)CD4+および細胞毒性CD8+ T細胞で発現される、共阻害タンパク質である。TIM−3は、癌およびウイルス疲弊の前臨床モデルにおいて示される、PD−1+疲弊T細胞で共発現される。これらの経路の共遮断は、数種のモデルにおけるエフェクターT細胞機能(例えば、IFN−γ分泌、増殖)ならびに転移黒色腫患者およびHIVまたはHCVを有する患者からのヒトPBMCを回復させる。TIM−3はまたFox−P3+天然制御性T細胞(およびFoxP3−陰性誘発制御性細胞)でも富化されており、nTreg発現は、NSCLC、肝細胞癌および卵巣癌における疾患重症度と相関する。マウスモデルにおいて、TIM−3+ nTregは、より免疫抑制性であることが示されている(高レベルのIL−10およびTGF−βを分泌)。
TIM−3は、T細胞、例えば、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、制御性T細胞および分化Th1細胞に発現される膜貫通型受容体である。標的組織へのTh1細胞のTIM−3依存性輸送は、可溶性TIM−3で阻止できる(US7,470,428号参照)。したがって、TIM−3機能の調節は、例えば、自己免疫性疾患を有する対象における、標的組織へのT細胞輸送を減少させ得る。TIM−3はまたマクロファージの活性化および/または機能を制御することにより、自己免疫性疾患の誘発に重要な役割を有し得る。したがって、ある態様において、ここに記載する抗TIM−3抗体分子は、望まない免疫応答の下方制御、例えば、自己免疫性疾患の処置への使用に適する。
ある面において、本開示は、癌の処置のために抗TIM−3抗体分子を処置する方法を提供する。理論に縛られることを望まないが、ある態様において、抗TIM−3抗体分子は、癌細胞を認識し、破壊する患者の免疫系を刺激し、それにより癌を処置する。ある態様において、処置する癌はTIM−3を発現し、抗TIM−3抗体分子は、癌細胞または癌微小環境における細胞を標的とする。
ある面において、対象を処置する方法、例えば、対象における過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、造血器癌、軟組織腫瘍または転移病変を減少または軽減する方法が提供される。本方法は、対象に、1個以上のここに記載する抗TIM−3抗体分子を、単独でまたは他の治療剤または治療法と組み合わせて投与することを含む。
他の態様において、癌は、腎臓癌、例えば、腎細胞癌(RCC)(例えば、腎臓明細胞癌または腎臓乳頭細胞癌)またはその転移病変である。
さらに別の態様において、癌は、鼻咽頭癌(NPC)である。
さらに別の態様において、癌は、造血器癌(例えば、骨髄球性白血病、例えば、急性骨髄球性白血病(AML))である。
さらに別の態様において、癌は、乳癌、例えば、三種陰性(TN)および/または免疫調節性サブタイプである。
さらに別の態様において、癌は、多形神経膠芽腫である。
さらに別の態様において、癌は、卵巣癌(例えば、卵巣癌)である。
TIM−3に対する抗体分子を、癌性細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子で遺伝子導入した細胞のような免疫原性剤と組合せ得る(He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28)。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的例はgp100のような黒色腫抗原のペプチド、MAGE抗原、Trp−2、MART1および/またはチロシナーゼまたはサイトカインGM−CSFを発現するように遺伝子導入した腫瘍細胞、DNAベースワクチン、RNAベースワクチンおよびウイルス形質導入ベースワクチンを含む。癌ワクチンは予防的でも治療的でもよい。
抗TIM−3抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組合せ治療は、1個以上のさらなる治療剤、例えば、1個以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与される、本発明の組成物を含み得る。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組合せ治療は、投与する治療剤の低用量を放出に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。
抗TIM−3抗体分子(単独でまたは他の刺激剤と組み合わせて)および癌の標準治療の代表的組合せは、少なくとも次のものを含む。ある態様において、抗TIM−3抗体分子、例えば、ここに記載する抗TIM−3抗体分子を、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、N4−ペントキシカルボニル−5−デオキシ−5−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標))、5−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、L−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、6−メルカプトプリン(ピュリネソール(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(イットリウム90/MX-DTPA)、ペントスタチン、ポリフェプロザン20とカルムスチンインプラント(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、6−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンを含むが、これらに限定されない標準的な癌治療用化学療法剤と組み合わせて使用する。
他の本発明の方法を、特定の毒素または病原体に曝されている患者の処置に使用する。少なくとも、ここでの実施例に基づき、抗TIM−3抗体は、標的細胞のNK細胞介在死滅を刺激でき、CD4+ T細胞のIFN−ガンマ分泌および増殖を増強できる。したがって、ある態様において、ここに記載する抗TIM−3抗体分子は、感染因子に対する免疫応答を刺激するために使用するのに適する。したがって、本発明の他の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、該対象に抗TIM−3抗体分子を、該対象が、感染性疾患が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。感染(例えば、急性および/または慢性)の処置において、抗TIM−3抗体分子の投与を、感染に対する刺激性自然宿主免疫防御に加えて、またはその代わりに、慣用の処置と組合せ得る。感染に対する自然宿主免疫防御は、炎症、発熱、抗体介在宿主防御、リンホカイン分泌および細胞毒性T細胞(特にウイルス感染中)を含むTリンパ球介在宿主防御、補体介在溶解およびオプソニン作用(促進された食作用)および食作用を含むが、これらに限定されない。抗TIM−3抗体分子が機能障害性T細胞を再活性化する能力は、慢性感染、特に、細胞介在免疫が完全回復に重要であるものの処置に有用である。
ヒトにおける感染を起こすことが判明しているウイルスは、レトロウイルス科(例えば、HIV−1(HTLV−IIIとも呼ばれる)、HIV−2、LAVまたはHTLV−III/LAVまたはHIV−IIIおよびHIV−LPのような他の分離菌のようなヒト免疫不全ウイルス;ピコルナウイルス科(例えば、ポリオウイルス、肝炎Aウイルス;エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カリシウイルス科(例えば、胃腸炎を起こす株);トガウイルス科(例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス);コロナウイルス科(例えば、コロナウイルス);ラブドウイルス科(例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(例えば、エボラウイルス);パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス);オルトミクソウイルス科(例えば、インフルエンザウイルス);ブニヤウイルス科(例えば、ハンタンウイルス、ブニヤウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス);アレナウイルス科(出血性発熱ウイルス);レオウイルス科(例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パルボウイルス科(パルボウイルス);パポーバウイルス科(乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス);アデノウイルス科(大部分のアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(HSV)1および2、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス;ポックスウイルス科(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス);およびイリドウイルス科(例えば、アフリカブタ発熱ウイルス);および未分類ウイルス(例えば、海綿状脳症の病原因子、デルタ肝炎の因子(B型肝炎ウイルスの欠損型付随体と考えられる)、非A、非B型肝炎の因子(クラス1=経腸的伝染;クラス2=非経腸的伝染(すなわち、C型肝炎);ノーウォークおよび関連ウイルスおよびアストロウイルス)を含むが、これらに限定されない。ここでの方法により処置可能な感染の原因となる病原性ウイルスのいくつかの例は、HIV、肝炎(A、BまたはC)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV−1、HAV−6、HSV−IIおよびCMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
細菌は、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌の両者を含む。グラム陽性細菌の例は、パスツレラ種、ブドウ球菌種およびストレプトコッカス種を含むが、これらに限定されない。グラム陰性細菌の例は、大腸菌、シュードモナス種およびサルモネラ種を含むが、これらに限定されない。感染性細菌の具体例は、ヘリコバクター・ピロリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリア属(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・ゴルドナエ)、スタフィロコッカス・アウレウス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、リステリア・モノサイトゲネス、ストレプトコッカス・ピオゲネス(A群連鎖球菌)、ストレプトコッカス・アガラクチア(B群連鎖球菌)、連鎖球菌(緑色連鎖球菌)、ストレプトコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ボビス、連鎖球菌(嫌気性種)、ストレプトコッカス・ニューモニエ、病原性カンピロバクター属、エンテロコッカス属、ヘモフィルス・インフルエンザエ、バチルス・アントラシス、コリネバクテリウム・ジフテリエ、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クロストリジウム・テタニ、エンテロバクター・エロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、パスツレラ・マルトシダ、バクテロイデス属、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ストレプトバシラス・モニリホルミス、トレポネマ・パリズム、トレポネーマ・ペルテニュ、レプトスピラ、マイコバクテリウム・レプレ、リケッチアおよびアクチノマイセス・イスラエリを含むが、これらに限定されない。ここでの方法で処置可能な感染を起こす病原性細菌のいくつかの例は、クラミジア、リケッチア性細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含む。
真菌の例は、アスペルギルス属、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダアルビカンス、他のカンジダ属、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、クラミジア・トラコマチス、ノカルジア属、ニューモシスチス・カリニを含む。ここでの方法により処置可能な感染を起こす病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ(アルビカンス、クルゼイ、グラブラタ、トロピカリスなど)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス(フミガーツス、ニガーなど)、ケカビ目(ムコール属、アブシディア属、リゾプス属)、スポロトリックス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムを含む。
抗TIM−3抗体分子を、他の治療剤と組み合わせて使用できる。例えば、組合せ治療は、1個以上のさらなる治療剤、例えば、1個以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび/または他の免疫治療剤と共製剤されたおよび/または共投与する、抗TIM−3抗体分子を含む。他の態様において、抗体分子を、手術、照射、凍結手術および/または熱療法を含む、他の治療的処置法と組み合わせて投与する。このような組合せ治療は、投与する治療剤の低用量を有利に利用でき、それゆえに、多様な単剤療法と関係する可能性のある毒性または合併症を避ける。
混合リンパ球反応(MLR)は、ある個体からのリンパ球(レスポンダー)の、他の個体からのリンパ球(刺激因子)に対する増殖性応答を測定する、機能的アッセイである。同種MLRを実施するために、3ドナーからの末梢血単核細胞(PBMC)を、未知HLAタイプのバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。細胞を、10%胎児ウシ血清(FCS)、100Uペニシリン/100μg ストレプトマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール添加RPMI 1640 GlutaMAXTMを含む、0.2mLの培養培地で2.105で調製した。個々の2方向反応を、2個の異なるドナーからのPBMCを1:1比で混合することにより設定し、共培養を、8点濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下、平底96ウェル組織培養プレートで6日、37℃、5%CO2でトリプリケートで実施した。細胞を、培養の最後の16時間3H−TdR(1μCi/0.2mL)でパルスし、取り込まれた放射活性を、細胞増殖の指標として使用した。最大huMLR応答の50%を阻害する濃度(IC50)を、各化合物について計算した。シクロスポリンを、huMLR阻害の陽性対照として使用した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性B細胞単離に付した。B細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり9.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に再懸濁した。B細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗IgM抗体分子(30μg/mL)とIL−4(75ng/mL)またはCD40リガンド(3μg/mL)とIL−4(75ng/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。B細胞を回収し、チミジン取り込みをシンチレーションカウンターを使用して測定した。各2回の処理で、平均を計算し、これらのデータを、XLfit 4にプロットして、各IC50値を決定した。
PBMCを、ヒト血液からFicoll-Paque密度勾配により新たに単離し、陰性T細胞単離に付した。T細胞を、平底96ウェル培養プレートのウェルあたり8.104の濃度で、培養培地(RPMI 1640、HEPES、10%FCS、50μg/mLゲンタマイシン、50μM 2−メルカプトエタノール、1×ITS(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、1×非必須アミノ酸)に調製した。T細胞刺激を、試験化合物の7点濃度範囲の存在下または非存在下、ヒト抗CD3抗体分子(10μg/mL)またはヒト抗CD3抗体分子(5μg/mL)と抗CD28抗体分子(1μg/mL)により実施した。37℃、10%CO2で72時間の培養後、細胞を、培養の最後の6時間、3H−TdR(1μCi/ウェル)でパルスした。細胞増殖をチミジン取り込みにより測定し、各試験化合物のIC50決定を可能とした。
他の態様において、ここに開示する抗TIM−3抗体分子を、TIM−3の抗イディオタイプペプチドまたは抗体(Wallmann, J. et al. (2010) “Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept,” World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201; Nardi, M. et al. (2000) “Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients,” J. Exp. Med. 191(12):2093-2100)または模倣物(Zang, Y. C. et al. (2003) “Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells,” Int. Immunol. 15(9):1073-1080; Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) “Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases,” Mediators Inflamm. 2010:674363)の産生に使用する。このような分子は、TIM−3の代理として役立ち、それゆえに、対象へのその投与は、リガンド−TIM−3結合を模倣するまたは促進することにより、このような対象の免疫系を下方制御する。このような分子は、移植片対宿主病の処置に有用性がある。同様に、i)このような抗体とこのような受容体/リガンドの結合を増強するまたはii)TIM−3リガンドまたはTIM−3と直接結合したときシグナル伝達を誘発するアゴニスト抗体は、TIM−3シグナル伝達のアゴニストとして有用であり、それゆえに、受容体活性を直接的または間接的に刺激することにより、炎症および自己免疫性疾患の処置に有用性がある。
ある面において、本開示は、TIM−3タンパク質の存在をインビトロ(例えば、癌性組織からの、組織生検のような、例えば、生物学的サンプル中)またはインビボ(例えば、対象におけるインビボ造影)で検出するための診断法を提供する。本方法は次のものを含む。(i)サンプルとここに記載する抗体分子を接触させるかまたは対象に抗体分子を投与し;(所望により)(ii)対象サンプル、例えば、対照サンプル(例えば、血漿、組織、生検のような対照生物学的サンプル)または対照対象とここに記載する抗体分子を接触させ;そして(iii)抗体分子とサンプルまたは対象もしくは対照サンプルもしくは対象の間の複合体形成を検出し、ここで、対照サンプルまたは対象と比較して、サンプルまたは対象における複合体の形成の変化、例えば、統計学的に有意な変化は、サンプルにおけるTIM−3の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために、検出可能物質で直接的または間接的に標識できる。適当な検出可能物質は、上記のようなおよび下により詳細に記載する多様な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質を含む。
本開示はまた、ここに記載する、抗TIM−3抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびCDRをコードするヌクレオチド配列を含む核酸に関する。例えば、本開示は、ここに開示する抗体分子の1個以上、例えば、表1〜4の抗体から選択された、抗TIM−3抗体分子の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第一および第二抗体に関する。核酸は、ここでの表におけるアミノ酸配列またはそれに実質的に同一の配列(例えば、それと少なくとも約85%、90%、95%、99%またはそれ以上同一の配列または表1〜4に提供した配列と3個、6個、15個、30個または45個のヌクレオチドを超えて異ならないものをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターがさらにここで提供される。ある態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(YAC)を含むが、これらに限定されない。
本開示はまたここに記載する抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供する。
ある態様において、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
表8. 実施例参照。
表9. 実施例参照。
表10. 実施例参照。
表11. 実施例参照。
表13. 実施例参照。
表14. 実施例参照。
表15. 実施例参照。
表16. 実施例参照。
抗TIM−3抗体群を、TIM−3発現細胞に対する結合についてアッセイした。表面プラズモン共鳴で測定した、2種のこのような抗体、ABTIM3および抗TIM−3#2の解離定数(KD)を図2Aに要約する。図2Bおよび2Cにおいて、ヒトTIM−3を遺伝子導入した細胞への、ABTIM3を含む多様な抗TIM−3抗体の結合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。次に、3種の抗体、ABTIM3、抗TIM−3#2および抗TIM−3#3および対照抗体を、cynoTIM−3を遺伝子導入した細胞におけるカニクイザルTIM−3に結合する能力についてアッセイした。図2Dは、ABTIM3が試験した3抗体の中で、カニクイザルTIM−3に対する最強の親和性を有することを示す。図2Eは、カニクイザルTIM−3に結合する能力について7種の抗ヒト−TIM−3抗体を試験し、ABTIM3が最高の親和性で結合することを示す。全体に、実験は、ABTIM3がヒトおよびカニクイザルTIM−3の両者に対して、強い(ナノモル濃度以下)親和性を有することを示す。
TIM−3抗体、例えば、ABTIM3が活性化PBMC発現TIM−3と結合する能力も評価した。ドナーからの全ヒトPBMCを、10ng/ml 組み換えヒトIL−12存在下、プレート結合したCD3/CD28(各1μg/ml)で10日間刺激した。細胞を死滅細胞を除去するためにフィコール処理し、同じ刺激で3日間再活性化した。TIM−3、例えば、ABTIM3および抗TIM−3#2に結合する抗体を比較し、抗PD−1、抗PD−L1および抗LAG−3抗体およびマウスIgG1を対照抗体として使用した。細胞を、抗体と、0.001〜100μg/mlの多様な濃度でインキュベートし、細胞に結合した抗体をフローサイトメトリーにより分析した。細胞をCD4またはCD8陽性集団についてゲート開閉し、各抗体および濃度の平均蛍光強度(MFI)をグラフにプロットした。解離定数(KD)値を次いで計算した。アッセイからの結果を下記表7に示す。
TIM−3は、細胞外IgVドメインおよびムチンドメインを有する。5種の抗体の各々と結合したTIM−3の領域を、TIM−3のIgVドメインをPD−1のIgVドメインに置き換えた組み換え構築物を使用して決定し、この構築物を図3Aに記す。図3Bは、抗TIM−3モノクローナル抗体(抗TIM−3#3)および2種の抗PD−L1対照モノクローナル抗体(抗PD−L1 #1および#2)が図3Aのキメラタンパク質に結合するが、抗TIM−3#2およびABTIM3は実質的に結合しないことを示す。この結果は、抗TIM−3モノクローナル抗体抗TIM−3#2およびABTIM3がTIM−3のIgVドメインに結合するが、抗TIM−3#3はTIM−3のムチンドメインに結合することを示す。解離定数(KD)値を、組み換え構築物に対して試験した抗体の各々について計算し、表8に示す。
TIM−3は、概してアポトーシス細胞の表面上に存在し、正常細胞に存在しない脂質であるPtdSer(ホスファチジルセリン)と結合する。抗CD95処理WR19L(Fas)細胞を、細胞表面上へのPtdSer蓄積(アポトーシスの誘導によるPtdSerの内膜から外部暴露への反転)を促進する条件下で培養した。TIM−3−Ig(Ig Fc領域に融合したhuTIM−3細胞外ドメイン)を細胞に添加し、細胞へのTIM−3−Igの結合を、多様な抗体の存在下でアッセイした。図4に示すように、ABTIM3、抗TIM−3#5および抗TIM−3#2を含む数種の抗TIM−3mAbは、TIM−3のPtdSerへの結合を阻害した。
4種の抗体がIL−12刺激CD4+細胞のIFN−ガンマ分泌および増殖を増強する能力をアッセイした。このアッセイは、高用量のIL−12がTIM−3発現を誘導し、T細胞における疲弊表現型を産生するとの観察を使用した(Yang et al., J. Clin. Invest. 122:4 p1271 2012参照)。図5Aは4個のパネルを示し、その各々は、細胞をABTIM3、抗TIM−3#2、mIgG1および抗PD−L1抗体(抗PD−L1対照)から選択された抗体に曝したときの実験の結果を示す。PMA/イオノマイシン再刺激および細胞の固定化および透過処理後、得られたIFN−ガンマレベルをフローサイトメトリーにより測定し(y軸)、増殖をCFSE蛍光により測定した(x軸)。図5Bは、これら4抗体に曝した細胞中のIFN−ガンマ発現を定量する。左から右で、図5Bにおける棒は抗体ABTIM3、抗TIM−3#2、抗PD−L1対照およびmIgG1に対応する。
5.1 TIM−3遮断は精製NK細胞のインビトロ細胞毒性活性を増強する
TIM−3は、NK(ナチュラルキラー)細胞で内因性に高度に発現され、その発現は、さらに活性化NK細胞で誘発される。TIM−3は、他の阻害受容体でと同様、NK細胞機能を制限ように作用し得る。Ndhlovu et al., Blood 119:3734, 2012, and Silva et al., Cancer Immunol Res 2:410, 2014参照。したがって、ABTIM3および他の抗TIM−3抗体がNK細胞細胞毒性活性を増強する能力をアッセイした。
このアッセイにおいて、NK細胞を、陰性ビーズ選択により全血から精製し、抗体(10μg/mL)と37℃でインキュベートした。1時間後、標的K562細胞を添加した。37℃で4時間インキュベーション後、K562細胞死滅パーセントを測定した。抗体ABTIM3は、抗TIM−3#2またはアイソタイプ対照と比較して、K523細胞死滅レベルを増加させた。
TIM−3は樹状細胞(DC)およびT細胞で発現させ得る。ナイーブT細胞および樹状細胞をドナーサンプルから単離した。ナイーブT細胞および従来のDCを、抗CD3/CD28存在下、4日間共培養した。ABTIM3を種々の用量、0.01μg/mL、0.1μg/mL、1μg/mL、5μg/mLおよび25μg/mLで、共培養に添加した。細胞増殖をCFSE増殖アッセイにより検出し、これは、増殖細胞を検出するためにCFSE染色の希釈に頼る。
図22に示すように、試験した全用量でのABTIM3の存在は、抗体不含およびマウスアイソタイプ(IgG1)対照と比較して、CFSE希釈細胞で表して、増殖細胞の増加をもたらす。
6.1 ヒト化抗TIM−3抗体の産生
マウス抗TIM−3抗体ABTIM3を、例えば、表3に提供されるCDRを、S228P変異を含む安定化ヒンジ領域を有するヒトIgG4定常領域にグラフティングすることによりヒト化した。HCDRの6位(Kabat)またはHCDR2の4位(Chothia)のNからの推定脱アミド部位をSまたはQに変異させ、脱アミド部位を除去することにより、重鎖のCDR2にさらなる修飾を行った。他の修飾は、代替フレームワークの使用を含む。独特な重鎖および軽鎖を多様な組み合わせてで組み合わせて、独特のヒト化mAbの小ライブラリーを産生した。
産生したヒト化mAbの結合能を、蛍光活性化ソーティングアッセイにおける親マウス抗TIM−3抗体との競合結合により試験した。親マウス抗TIM−3抗体と4ヒト化抗TIM−3抗体(ABTIM3−hum01、ABTIM3−hum04、ABTIM3−hum07およびABTIM3−hum08)およびhIgG4対照の間の結合を比較する、FACSベース競合アッセイからの結果を記す代表的グラフを図7に示す。
一団のヒト化抗TIM−3抗体についての複数表面プラズモン共鳴Biacore結合アッセイからの結果を表9に要約する。
ヒト化抗TIM−3抗体を、実施例1に記載する蛍光活性化細胞ソーティングおよびBiacoreアッセイを使用して、TIM−3発現細胞への結合についてアッセイした。図8Aにおいて、多様なヒト化抗TIM−3抗体のヒトTIM−3を遺伝子導入した細胞への結合を、フローサイトメトリーを使用して測定した。ABTIM3を、陽性対照として使用した。陰性対照は、hIgG4、ヤギ抗ヒトおよびヤギ抗マウス二次Ab−FITCを含む。フローサイトメトリー競合アッセイからの結果を使用して、下記表10に示すような、ヒトTIM−3を発現する細胞に対する解離定数(KD)を決定した。
2個のヒト化抗TIM−3抗体の組み換えTIM−3−Ig融合タンパク質に対するKD値を、表11に示すように、Biacoreアッセイにおける表面プラズモン共鳴でアッセイした。
ヒト化抗TIM−3抗体ABTIM3−hum21のFabフラグメント(配列番号221および222、表12)に結合したヒトTIM−3(IgVドメイン、配列番号220、表12)の結晶構造を決定した。下記に詳述するように、TIM−3を、精製複合体を産生するために、哺乳動物細胞においてMGB220 Fabと共発現させた。タンパク質結晶学を次いで用いて、エピトープを規定するために、ABTIM3−hum21 Fabに結合したTIM−3の原子分解能データを作成した。親マウス抗体からのヒト化抗体であるABTIM3−hum21は、IgG1フレームワークおよび配列番号84の可変重鎖および配列番号88の可変軽鎖を含む。ABTIM3−hum21は、ここに記載する他のヒト化抗TIM抗体と重鎖CDR2における1個のアミノ酸によってのみ異なり、この異なるアミノ酸(Gln55)はエピトープから遠く(>6Å)、それゆえに抗原結合を変化させず、これは、得られる結晶構造結果がここに記載する他のヒト化抗体に適用可能であることを示す。
結晶学のために産生したTIM−3およびABTIM3−hum21 Fabの配列を表12に示す。TIM−3の構築物は、ヒトTIM−3(UniProt identifier Q8TDQ0、配列番号129)の残基22〜130(下線)を、組み換え発現ベクターからのNおよびC末端残基(小文字で示す、配列番号130)と共に含む。マウスIgGカッパ軽鎖からのN末端シグナル配列を使用してTIM−3を分泌発現させ、発現中に開裂され、TIM−3の完全N末端を残した。TIM−3のC末端を、精製用に6×Hisタグ(配列番号133)と融合させた。ABTIM3−hum21 Fabについて、重鎖(配列番号131)および軽鎖(配列番号132)の配列を示す。
TIM−3/ABTIM3−hum21 Fab複合体を12.5mg/mlに濃縮し、20,000gで10分遠心し、結晶化についてスクリーニングした。データ回収のための結晶を、ハンギングドロップ蒸気拡散により、20℃で成長させた。詳細には、0.1μlのTIM−3/ABTIM3−hum21 Fab複合体を、0.04Mリン酸一カリウム、16%(w/v) PEG 8000および20%(v/v) グリセロールを含む0.1μlのリザーバー溶液と混合した。次いで、液滴を45μlの同じリザーバー溶液に対して平衡化した。データ収集前、結晶を液体窒素で急速冷凍した。
TIM−3/ABTIM3−hum21 Fab複合体の結晶構造を使用して、TIM−3上のABTIM3−hum21のエピトープを同定した。ABTIM3−hum21によるTIM−3上の相互作用表面を、数個の連続および非連続(すなわち不連続)配列、すなわち、表13に詳述する残基Val24、Glu25、Tyr26、Phe39、Tyr40、Thr41、Gly56、Ala57、Cys58、Pro59、Val60、Phe61、Ser105、Gly106、Ile107、Asn119、Asp120、Glu121、Lys122、Phe123、Asn124、Leu125、Lys126、Leu127およびVal128により形成した。これらの残基は、ABTIM3−hum21により認識される代表的三次元立体構造的エピトープを形成する(図9)。
抗TIM−3抗体により認識されるTIM−3のエピトープは、TIM−3リガンドのいくつかの結合が抗体結合により妨害され得ることを示す。TIM−3の既知リガンドは、CEACAM−1、ホスファチジルセリン(PtdSer)、HMGB1およびガレクチン−9(Gal−9)を含む。
CEACAM−1に関して、最近の研究は、CEACAM−1が、T細胞阻害を仲介する能力のために必要なTIM−3のリガンドであり、この相互作用が自己免疫および抗腫瘍免疫の制御に重要な役割を有することを示している(Huang et al., (2014) Nature)。同じ研究でまた、生化学におよび構造の両者で、TIM−3のCEACAM−1への結合の介在に重要なアミノ酸残基が同定されている(図10A)。TIM−3上のABTIM3−hum21エピトープは、C58、N119およびK122を含み、これらのCEACAM−1結合残基と重複する(図10A)。例えば、K122は、CEACAM−1の水素結合N42を形成するが、これはABTIM3−hum21により完全に遮断される(図10B)。TIM−3/ABTIM3−hum21 FabおよびTIM−3/CEACAM−1(PDB ID:4QYC)複合体から得た結晶構造の重ね合わせは、ABTIM3−hum21とCEACAM−1の間の顕著な衝突を示す(図10C)。締めて、これらのデータは、ABTIM3−hum21がCEACAM−1結合を妨害することを示す。
HDx/MS実験を、文献に記載のものに類する方法を使用して実施した(Chalmers et al., (2006) Anal. Chem. 78(4):1005-1014)。実験を、LEAPオートサンプラー、nanoACQUITY UPLCおよびSynapt G2マススペクトロメーターを含むWaters HDx/MSプラットフォーム上で実施した。ヒトTIM−3のタンパク質主鎖(aa22−135;配列番号139)の標識に使用した重水素緩衝液は、25mM HEPES、150mM NaCl、5mM CaCl2 pH7.4と重水素であり、溶液中の重水素の全体的パーセンテージは94.2%であった。抗体非存在下のヒトTIM−3(aa22−135)重水素標識実験について、体積7.7μlの300pmolのヒトTIM−3(aa22−135)を、冷却したチューブ中の100μlの重水素緩衝液で希釈し、15分、回転子上で4℃でインキュベートした。次いで、標識反応を100μlの冷却したクエンチ緩衝液で、2℃で5分停止させ、続いて自動化ペプシン消化およびペプチド分析のためにLC−MS系に注入した。
ヒトTIM−3について、図18に示すように配列の93%が、重水素交換によりモニターされた。この図において、各棒は、全重水素交換実験でモニターされたペプチドを示す。結合状態および非結合状態の抗体間の差次的実験について、この2つの状態の間の重水素取り込みの差異を試験することが有益である。図19において、負の値はTIM−3−抗体複合体がTIM−3単独に比して重水素取り込みが少ないことを示す。重水素取り込みの減少は、該領域が、交換可能な重水素から保護されているかまたは水素結合ネットワークの安定化によるものであり得る。対照的に、正の値は、複合体がTIM−3単独に比して重水素取り込みが多いことを示す。重水素取り込みの増加は、水素結合ネットワークの不安定化(すなわちタンパク質の局在的変性)によるものであり得る。
TIM−3は多様な癌で発現される。本実験において、いくつかの異なる分析法を使用して、抗TIM−3抗体により治療効果が達成されるであろう、TIM−3発現を伴う癌を同定した。
ABTIM−3を使用して、多様な腫瘍組織を染色した。TIM−3腫瘍発現は、食道扁平上皮細胞癌、原発性および転移性腎細胞癌、結腸直腸癌およびAMLにおける白血病性幹細胞で同定された。
全体的TIM−3発現を、The Cancer Genome Atlas(TCGA)データベースおよびInternational Cancer Genome Consortium(ICGC)データベースで比較した。次の癌が、中でも、TIM−3の最高の発現体であるとして同定された:びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、腎臓明細胞癌(KIRC)、多形神経膠芽腫(GBM)、鼻咽頭癌(NPC)、肺腺癌(LUAD)、腎臓乳頭細胞癌(KIRP)、中皮腫(MESO)、急性骨髄球性白血病(AML)および乳癌における、三種陰性(TN)免疫調節性(IM)サブタイプ(図12)。
数タイプの癌の各々に関して、複数患者からのサンプルをPD−L1/CD8/IFN−γ状態について試験した。各サンプルを、PD−L1/CD8/IFN−γについて三種陰性、これらのマーカーについて1個もしくは2個陽性またはこれらのマーカーの三種陽性として分類した。図14は、本実験において、患者の集団内で、肺癌(扁平上皮)、肺癌(腺癌)、頭頸部癌、子宮頸癌(扁平上皮)、胃癌、甲状腺癌、黒色腫および鼻咽頭癌の癌のタイプはしばしばPD−L1/CD8/IFN−γについて三種陽性であることを示す。これらの癌のタイプを有する患者は、ここに記載する抗PD−1抗体および組合せ療法での治療の良好な候補である。処置成功の可能性を、さらに、どの患者がPD−L1/CD8/IFN−γに対して三種陽性であるかを決定し、三種陽性患者を、ここに記載する抗TIM−3抗体で、単独でまたは1個以上の免疫調節剤(例えば、PD−1阻害剤またはPD−L1阻害剤)および/または組合せ治療で処置することによりさらに押し上げ得る。
PD−1/PD−L1に基づく療法の癌徴候の広い試験を可能とするために、我々は、肺および肝臓腫瘍の両者を含むヒト癌におけるPD−L1発現を、タンパク質およびmRNAの両レベルで評価した。
PD−L1タンパク質発現を、免疫組織化学(IHC)により、一連のホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC扁平上皮細胞癌(SCC)および肝細胞癌(HCC)腫瘍において評価した。PD−L1発現を、染色強度および陽性腫瘍細胞の割合に基づく、手動組織スコア(Hスコア)方法により、半定量的に採点した。我々のIHC分析において、PD−L1陽性(PD−L1+)を、Hスコア≧20として定義した。並行して、PD−L1 mRNA発現データを、これらの同じ徴候(503 NSCLC ACA、489 NSCLC SCCおよび191 HCC)についてThe Cancer Genome Atlas(TCGA)から試験した。
腫瘍細胞PD−L1タンパク質発現を、45個の肺腺癌(ACA)サンプル、47個の肺扁平上皮細胞癌(SCC)サンプルおよび36個の肝細胞癌(HCC)サンプルで測定した。16/45(35.6%)肺ACA、21/47(44.7%)肺SCCがPD−L1陽性であった。対照的に、PD−L1陽性は、HCCサンプルの2/36(5.6%)にしか見られなかった。
上記のように、ABTIM3−hum21により認識されるTIM−3のエピトープを、x線結晶学試験により決定した。ABTIM3−hum21は、ここに記載する他のヒト化抗TIM3抗体と、重鎖CDR2における1個のアミノ酸のみが異なり、この異なるアミノ酸(Gln55)はエピトープから遠く(>6Å)、ゆえに抗原結合を変えることは予測されない。2個の異なる競合アッセイを実施して、ABTIM3−hum21と2個の他のヒト化抗TIM3抗体、ABTIM3−hum03およびABTIM3−hum11の間のエピトープ結合を比較した。両競合アッセイの結果は、ABTIM3−hum04およびABTIM3−hum11の両者がTIM3への結合についてABTIM3−hum03と効果的に競合し、ゆえに、ABTIM3−hum03およびABTIM3−hum11もABTIM3−hum21と類似のエピトープ、例えば、ここに記載するエピトープに結合することが示される。
ABTMI3−hum21のKDを、ABTIM3−hum21をフィコエリトリンで標識し、300.19 hTIM−3発現細胞とインキュベートし、結合曲線を確立して、2.15のKDを決定することにより決定した。
用量設定した濃度の非標識hIgG1(アイソタイプ対照)、ABTIM3−hum21(陽性対照)、ABTIM3−hum11またはABTIM3−hum03を、ABTIM3−hum21とそのKDで混合し、300.19 hTIM−3発現細胞と、4℃で3時間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、LSRFortessaフローサイトメーターで流した。データをFlowJoで分析し、MFI(PE)値をプロットし、GraphPad(Prism)ソフトウェアでグラフ化した。実験を2回実施した。
競合アッセイの結果は、ABTIM3−hum11およびABTIM3−hum03(アイソタイプ対照ではない)の両者が、300.19細胞上に発現されるヒトTIM3への結合についてABTIM3−hum21と競合することを示す(図20)。ABTIM3−hum11およびABTIM3−hum03のKDを結合曲線から計算し、計算したABTIM3−hum11のKDは2.276nMであり、計算したABTIM3−hum03のKDは2.413nMであった。これらの結果は、ABTIM3−hum11およびABTIM3−hum03が、ABTIM3−hum21と同様のまたは同じエピトープと結合することを示す。
hTIM−3/his抗原を、CM5上で固定化抗His抗体(RU10000)により捕捉した。第一抗体を注入して、飽和に到達させた(>90%)。次いで第二の抗体を注入して、第二結合事象が生じるか否かを評価した。第二結合事象の発生は、試験した2個の抗体が異なるエピトープを有することを示す。第二結合事象がないことは、2個の抗体が同じエピトープを認識し、結合し得ることを示す。ベースライン結合事象を観察するために試験抗体をヒトIgG1アイソタイプ対照と流すまたは試験抗体を第一および第二抗体(例えば、自己−自己サイクル)として流す対照アッセイを実施した。表14は、Biacoreサイクルを要約し、各サイクルでどの抗体を第一および第二抗体として使用したかを示す。
ABTIM3−hum11の多様な薬物動態特性を、マウスおよびラットモデルで評価した。ABTIM3−hum11を、種々の用量、1mg/kg、3mg/kgおよび10mg/kgでマウスの静脈内に注射した。血液サンプルを、0〜672時間(0〜28日)の多様な時点で得た。10mg/kg ABTIM3−hum11をラットの静脈内に注射し、血液サンプルを0〜400時間(0〜16日)の多様な時点で得た。血清に存在するABTIM3−hum11の濃度を決定した(図23Aおよび23B)。結果は、ABTIM3−hum11がマウスおよびラット両者の血清で安定であることを示す。表16は、半減期(T1/2)、ピーク血清濃度(Cmax)、最後の測定可能な濃度までのAUC(AUClast)および無限大まで外挿したAUC(AUCinf)を含む、さらなる、決定した薬物動態特性を示す。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々の文献または特許が具体的にかつ個々に引用により包含すると示されているかのように、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ここでの組成物および方法の特異的態様が議論されているが、上記明細書は説明的であり、制限的ではない。本発明の多くの変更が、本明細書および添付する特許請求の範囲の再考により当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲とそれに付随するその均等物の完全な範囲および本明細書とそれに付随するこのような変更を参照して、決定すべきである。
Claims (37)
- (a)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、ヒトT細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM−3)と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
化学療法、標的抗癌治療、腫瘍溶解剤、細胞毒性剤、免疫ベースの治療、サイトカイン、外科手技、放射線法、共刺激分子のアゴニスト、免疫チェックポイント分子の阻害剤、ワクチン、または細胞性免疫療法の1以上から選択される第二治療剤または方法と組み合わせて使用され、
所望により、
(a)OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3またはCD83リガンドの1以上から選択される共刺激分子のアゴニスト;または
(b)PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4またはTGFRの1以上から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤
と組み合わせて使用される、医薬組成物。 - (a)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、ヒトT細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM−3)と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、
アザシチジン、デシタビンの1つまたは両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。 - (a)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号10のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
(b)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号4のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号25のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号24のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号9のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号31のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号12のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号13のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号14のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL;または
(f)配列番号3のVHCDR1アミノ酸配列;配列番号30のVHCDR2アミノ酸配列;および配列番号5のVHCDR3アミノ酸配列を含むVH;および配列番号6のVLCDR1アミノ酸配列、配列番号7のVLCDR2アミノ酸配列および配列番号8のVLCDR3アミノ酸配列を含むVL
を含む、ヒトT細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM−3)と結合できる単離抗体分子、および薬学的に許容される担体、添加物または安定化剤を含む、医薬組成物であって、(i)または(ii):
(i)1)タンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤;2)ヒートショックタンパク質90(HSP90)阻害剤;3)ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)および/またはラパマイシンの標的(mTOR)の阻害剤;4)シトクロムP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤または17アルファ−ヒドロキシラーゼ/C17−20リアーゼ阻害剤);5)鉄キレート剤;6)アロマターゼ阻害剤;7)p53阻害剤、例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤;8)アポトーシスインデューサー;9)血管形成阻害剤;10)アルドステロンシンターゼ阻害剤;11)スムーズンド(SMO)受容体阻害剤;12)プロラクチン受容体(PRLR)阻害剤;13)Wntシグナル伝達阻害剤;14)CDK4/6阻害剤;15)線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)/線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤;16)マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)阻害剤;17)c−KIT、ヒスタミン放出、Flt3(例えば、FLK2/STK1)またはPKCの1個以上の阻害剤;18)VEGFR−2(例えば、FLK−1/KDR)、PDGFRベータ、c−KITまたはRafキナーゼCの1個以上の阻害剤;19)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン放出阻害剤;20)未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤;21)インシュリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)阻害剤;22)P−糖タンパク質1阻害剤;23)血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤;24)BCR−ABLキナーゼ阻害剤;25)FGFR阻害剤;26)CYP11B2の阻害剤;27)HDM2阻害剤、例えば、HDM2−p53相互作用の阻害剤;28)チロシンキナーゼ阻害剤;29)c−MET阻害剤;30)JAK阻害剤;31)DAC阻害剤;32)11β−ヒドロキシラーゼ阻害剤;33)IAP阻害剤;34)PIMキナーゼ阻害剤;35)Porcupine阻害剤;36)BRAF、例えば、BRAF V600Eまたは野生型BRAF阻害剤;37)HER3阻害剤;38)MEK阻害剤;または39)脂質キナーゼ阻害剤の1以上;または
(ii)表6に記載の化合物A1からA51の1以上
の1つまたは両方と組み合わせて使用される、医薬組成物。 - 抗体分子が、ヒト化抗体分子および/または単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、TIM−3に対する第一結合特異性およびPD−1、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、PD−L1またはPD−L2に対する第二結合特異性を有する、および/または抗体の抗原結合フラグメント、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合フラグメントを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、Fab、F(ab’)2、Fvまたは一本鎖Fvフラグメント(scFv)であるか、または、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4から選択される重鎖定常領域および/またはカッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号1、16、26、32、36、44、48、52、60、68、72、76、80、84、92または100のアミノ酸配列または配列番号1、16、26、32、36、44、48、52、60、68、72、76、80、84、92または100のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むVH;および/または配列番号2、20、40、56、64、88、96または104のアミノ酸配列または配列番号2、20、40、56、64、88、96または104のいずれかと少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号1、配列番号16、配列番号26、配列番号32、配列番号36、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号60、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号92または配列番号100から選択されるアミノ酸配列を含むVH;および/または配列番号2、配列番号20、配列番号40、配列番号56、配列番号64、配列番号88、配列番号96または配列番号104から選択されるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、配列番号18、配列番号121、配列番号28、配列番号34、配列番号38、配列番号116、配列番号46、配列番号50、配列番号54、配列番号62、配列番号70、配列番号74、配列番号78、配列番号82、配列番号86、配列番号94または配列番号102から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;および/または配列番号22、配列番号42、配列番号58、配列番号66、配列番号90、配列番号98または配列番号106から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体分子が、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号2のアミノ酸配列を含むVL;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号20のアミノ酸配列を含むVL;
(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号20のアミノ酸配列を含むVL;
(d)配列番号32のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号20のアミノ酸配列を含むVL;
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号40のアミノ酸配列を含むVL;
(f)配列番号44のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号40のアミノ酸配列を含むVL;
(g)配列番号48のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号40のアミノ酸配列を含むVL;
(h)配列番号36のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号20のアミノ酸配列を含むVL;
(i)配列番号16のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号40のアミノ酸配列を含むVL;
(j)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(k)配列番号60のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(l)配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(m)配列番号60のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(n)配列番号68のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(o)配列番号72のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(p)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(q)配列番号80のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(r)配列番号68のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(s)配列番号72のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号56のアミノ酸配列を含むVL;
(t)配列番号76のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(u)配列番号80のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVL;
(v)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号88のアミノ酸配列を含むVL;
(w)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号96のアミノ酸配列を含むVL;または
(x)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号104のアミノ酸配列を含むVL
を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(b)配列番号28のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(e)配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(f)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(g)配列番号116のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(h)配列番号121のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(i)配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(j)配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(k)配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(l)配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(m)配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(n)配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(o)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(p)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(q)配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(r)配列番号74のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号58のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(s)配列番号78のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(t)配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(u)配列番号86のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(v)配列番号94のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(w)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号106のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、
(a)EU番号付けによる228位または配列番号108または110の108位に変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(b)EU番号付けによる228位または配列番号108または110の108位にセリンからプロリン変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(c)EU番号付けによる297位または配列番号112の180位にアスパラギンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;
(d)EU番号付けによる265位または配列番号113の148位にアスパラギン酸からアラニン変異およびEU番号付けによる329位または配列番号113の212位にプロリンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域;または
(e)EU番号付けによる234位または配列番号114の117位にロイシンからアラニン変異およびEU番号付けによる235位または配列番号114の118位にロイシンからアラニン変異を有するヒトIgG1重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域
を含む、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。 - 抗体分子が、1個、2個、3個または全ての以下の特性
(a)ヒトTIM−3に約0.5nM未満の解離定数(KD)で結合できる;
(b)(i)TIM−3のホスファチジルセリン(PtdSer)、HMGB1、CEACAM−1、セマフォリン−4Aまたはこれらの組合せへの結合またはPtdSer、HMGB1、CEACAM−1、セマフォリン−4Aまたはこれらの組合せを発現する細胞への結合、または
(ii)TIM−3のPtdSer介在膜浸透
を減少できる;
(c)抗原特異的T細胞応答を増強できる;または
(d)TIM−3のIgVドメインに結合する、
を有する、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。 - 対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置に使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項14に記載の使用するための医薬組成物であって、
癌は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により:
(a)肺癌は、非小細胞性肺癌(NSCLC)、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され;
(b)黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、BRAF変異を有する黒色腫、NRAS変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され;
(c)腎臓癌は、腎細胞癌(RCC)、転移腎細胞癌、明細胞腎細胞癌(CCRCC)、腎臓明細胞癌、または腎臓乳頭細胞癌から選択され;または
(d)血液癌は、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄腫、または白血病から選択される、
医薬組成物。 - 対象における急性骨髄球性白血病(AML)または骨髄異形成症候群(MDS)の処置に使用するための、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項14〜16のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
対象は、
(a)TIM−3を発現する癌;
(b)PD−L1、CD8、またはIFN−γの1、2または全てについて陽性である癌;
(c)PD−L1、CD8およびIFN−γについて三種陽性である癌;または
(d)腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)陽性である癌
の1以上を有するまたは有するとして同定される、
医薬組成物。 - 請求項14〜17のいずれかに記載の使用するための医薬組成物であって、
抗体分子は、約1〜30mg/kg、例えば、1〜5mg/kgの用量で投与され、所望により、抗体分子は、週1回ないし2週毎、3週毎または4週毎に投与され、または抗体分子は、隔週約10〜20mg/kgの用量で投与される、
医薬組成物。 - (a)所望により、抗PD−1抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいはMDX−1106、Merck 3475、AMP−224、またはAMP−514から選択されるPD−1阻害剤;
(b)所望により、抗PD−L1抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいは
YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択されるPD−L1阻害剤;
(c)所望により、抗LAG−3抗体分子または融合タンパク質であるLAG−3阻害剤;
(d)所望により、抗GITR抗体分子または融合タンパク質であるGITRアゴニスト;
(e)所望により、プラチナダブレット療法である、肺癌を処置するための化学療法;
(f)所望により、INCB24360である、肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤;
(g)所望により、抗体分子または医薬組成物が、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)と組み合わせてさらに使用される、所望により、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)またはCTLA−4の可溶性リガンドである、肺癌または黒色腫を処置するためのCTLA−4阻害剤;
(h)肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのMEK阻害剤;
(i)所望により、樹状細胞腎臓癌(DC−RCC)ワクチンである癌ワクチン;
(j)
(i)所望により、インターロイキン−2またはインターフェロン−αを含む免疫ベースの治療;
(ii)所望により、VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体)であるターゲティング剤;
(iii)所望により、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択されるVEGFチロシンキナーゼ阻害剤;
(iv)RNAi阻害剤;または
(v)所望により、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスまたはテムシロリムスである、腎臓癌を処置するためのVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤
の1以上;
(k)肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのオキサリプラチン、ロイコボリンまたは5−FUの1個、2個または全て;または
(l)所望により、アクシチニブである、腎臓癌を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤
の1以上と組み合わせて使用される、請求項14〜18のいずれかに記載の使用するための医薬組成物。 - 対象における免疫応答の刺激または癌または感染性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 請求項20に記載の使用であって、
癌は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、造血器癌、または癌の転移病変から選択され、
所望により:
(a)肺癌は、非小細胞性肺癌(NSCLC)、肺腺癌、扁平上皮細胞肺癌、または小細胞性肺癌から選択され;
(b)黒色腫は、進行型黒色腫、切除不能黒色腫、転移黒色腫、BRAF変異を有する黒色腫、NRAS変異を有する黒色腫、皮膚黒色腫、または眼内黒色腫から選択され;
(c)腎臓癌は、腎細胞癌(RCC)、転移腎細胞癌、明細胞腎細胞癌(CCRCC)、腎臓明細胞癌、または腎臓乳頭細胞癌から選択され;または
(d)血液癌は、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、骨髄腫、または白血病から選択される、
使用。 - 対象における急性骨髄球性白血病(AML)または骨髄異形成症候群(MDS)の処置のための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 請求項20〜22のいずれかに記載の使用であって、
対象は、
(a)TIM−3を発現する癌;
(b)PD−L1、CD8、またはIFN−γの1、2または全てについて陽性である癌;
(c)PD−L1、CD8およびIFN−γについて三種陽性である癌;または
(d)腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)陽性である癌
の1以上を有するまたは有するとして同定される、
使用。 - 請求項20〜23のいずれかに記載の使用であって、
抗体分子は、約1〜30mg/kg、例えば、1〜5mg/kgの用量で投与され、所望により、抗体分子は、週1回ないし2週毎、3週毎または4週毎に投与され、または抗体分子は、隔週約10〜20mg/kgの用量で投与される、
使用。 - 請求項20〜24のいずれかに記載の使用であって、
医薬組成物は、
(a)所望により、抗PD−1抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいはMDX−1106、Merck 3475、AMP−224、またはAMP−514から選択されるPD−1阻害剤;
(b)所望により、抗PD−L1抗体分子または融合タンパク質であるか、あるいは
YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択されるPD−L1阻害剤;
(c)所望により、抗LAG−3抗体分子または融合タンパク質であるLAG−3阻害剤;
(d)所望により、抗GITR抗体分子または融合タンパク質であるGITRアゴニスト;
(e)所望により、プラチナダブレット療法である、肺癌を処置するための化学療法;
(f)所望により、INCB24360である、肺癌を処置するためのインドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤;
(g)所望により、抗体分子または医薬組成物が、BRAF阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)と組み合わせてさらに使用される、所望により、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)またはCTLA−4の可溶性リガンドである、肺癌または黒色腫を処置するためのCTLA−4阻害剤;
(h)肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するためのMEK阻害剤;
(i)所望により、樹状細胞腎臓癌(DC−RCC)ワクチンである癌ワクチン;
(j)
(i)所望により、インターロイキン−2またはインターフェロン−αを含む免疫ベースの治療;
(ii)所望により、VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体)であるターゲティング剤;
(iii)所望により、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブまたはパゾパニブから選択される、VEGFチロシンキナーゼ阻害剤;
(iv)RNAi阻害剤;または
(v)所望により、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤、例えば、エベロリムスまたはテムシロリムスである、腎臓癌を処置するためのVEGFシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤
の1以上;
(k)肺癌、黒色腫、または腎臓癌を処置するための、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは5−FUの1個、2個または全て;または
(l)所望により、アクシチニブである、腎臓癌を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤
の1以上と組み合わせて使用される、
使用。 - 対象における癌を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、使用。
- 対象における急性骨髄球性白血病(AML)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、使用。
- 骨髄異形成症候群(MDS)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、使用。
- 対象における癌を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、使用。
- 対象における急性骨髄球性白血病(AML)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、使用。
- 骨髄異形成症候群(MDS)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための医薬の製造における、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子の使用であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、使用。
- 対象における癌を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、医薬組成物。
- 対象における急性骨髄球性白血病(AML)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、医薬組成物。
- 対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号52のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号64のアミノ酸配列を含むVLを含む、医薬組成物。
- 対象における癌を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、医薬組成物。
- 対象における急性骨髄球性白血病(AML)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、医薬組成物。
- 対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するためのアザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて使用するための、ヒトTIM−3と結合できる抗体分子を含む医薬組成物であって、抗体分子が配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、医薬組成物。
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