JP5421362B2 - 薬物送達用の乾燥粉末吸入器およびシステム - Google Patents

薬物送達用の乾燥粉末吸入器およびシステム Download PDF

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関連出願の相互参照
[0001]本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２００９年３月４日出願の米国仮特許出願第６１／１５７，５０６号および２００８年６月１３日出願の同第６１／０６１，５５１号の優先権の利益を主張し、これらの出願それぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
[0002]本開示は、乾燥粉末吸入器、乾燥粉末吸入器用のカートリッジ、およびこれらの吸入器とともに使用する、糖尿病および肥満などの疾病を治療するための活性薬剤を含む乾燥粉末処方薬物を含む気道（pulmonary tract）に迅速に薬物送達するためのシステムに関する。特に、システムは、単位用量カートリッジを有するまたは有さない乾燥粉末吸入器、ならびに、例えば、ジケトピペラジンと、インスリンやグルカゴン様ペプチド１などのペプチドおよびタンパク質などの活性成分とを含む、薬物送達製剤とを含むことができる。
[0003]本明細書にて引用するすべての参考文献、およびそれらの参考文献は、付加的なもしくは代替の詳細、特徴、および／または技術的背景の教示に適切である場合に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
[0004]活性成分を循環系に導入する疾病治療用の薬物送達システムは多数存在し、経口投与、経皮投与、吸入投与、皮下投与、および静脈内投与が含まれる。吸入によって送達された薬物は、一般に、推進薬を用いて空気の大気圧に対する陽圧を使用して送達される。そのような薬物送達システムは、エアロゾル、噴霧剤、または気化剤として薬物を送達する。さらに近年では、乾燥粉末吸入器を用いた肺組織への薬物送達が実現されている。乾燥粉末吸入器は、呼吸活性化式（breath activated）または呼吸駆動式（breath-powered）であることができ、また、キャリア中の薬物粒子を微細な乾燥粉末に変換し、それが空気流に混入され患者によって吸入することによって薬物を送達することができる。乾燥粉末吸入器を使用して送達される薬物は、もはや肺疾患の治療用だけではなく、糖尿病および肥満を含む多くの病気を治療するのに使用できる特定の薬物用でもあり得る。
[0005]薬物を肺に送達するのに使用される乾燥粉末吸入器は、通常、バルク供給の形の、または固いゼラチンカプセルもしくはブリスタ包装のような単位用量コンパートメントに格納された、定量化された個々の用量にした、粉末製剤の投薬システム（dose system）を含む。バルク容器は、吸入の直前に単回用量を粉末から分離するため、患者によって操作される計量システムを備える。投薬の再現性のためには、処方薬物が均一であり、一貫した再現可能な結果を伴って用量を患者に送達できることが必要である。したがって、投薬システムは、理想的には、患者が用量分を吸い込んでいるときの吸気操作の間に、有効に製剤をすべて完全に放出するように動作する。しかし、再現可能な投薬を実現することができる限り、完全に放出することは必須ではない。粉末製剤の流動性、ならびにこの点における長期の物理的かつ機械的安定性は、単回用量コンパートメントの場合よりもバルク容器の場合により重要である。ブリスタなどの単位用量コンパートメントの場合には、より簡単に良好な湿気防止を実現することができるが、ブリスタを製造するのに使用される材料によって、空気が薬物コンパートメントに侵入し、その結果、長期保存に伴って製剤の存続性が失われる。それに加えて、ブリスタを使用して吸入による薬物の送達を行う乾燥粉末吸入器は、ブリスタのフィルムに穴を開けたりフィルムを剥がしたりすることによって得られる空気路の構造が変動するため、肺に送達される用量が一貫しなくなる可能性がある。
[0006]その開示の全体を参照により本明細書に組み込む、米国特許第７，３０５，９８６号および第７，４６４，７０６号に記載されているような乾燥粉末吸入器は、カプセル内で粉末製剤を解凝集（deagglomerating）することによって、吸気操作の間に一次薬物粉末または適切な吸入プルーム（inhalation plumes）を発生させることができる。吸入中に吸入器のマウスピースから放出される微細粉末の量は、例えば、粉末製剤の微粒子間力（interparticulate forces）、およびそれら粒子を吸入に適するように分離する吸入器の効率に大きく依存する。肺循環系を介して薬物を送達することの利点は多数あり、動脈循環系に迅速に流入すること、肝臓代謝による薬物の劣化が回避されること、使用が簡単であること、すなわち他の投与経路による投与の際の不快感がないことが挙げられる。
[0007]肺送達用に開発された乾燥粉末吸入器製品は、実用性に乏しく、かつ／または製造にコストがかかるため、今日まである程度の成果しか上げられていない。従来技術の吸入器において見られる根強い問題のいくつかとしては、デバイスの耐久性に欠けること、粉末を送達するのに推進薬を使用すること、投薬が一定であること、装置が不便なこと、解凝集性に乏しいこと、および／または患者コンプライアンスに欠けることが挙げられる。したがって、本発明者らは、一貫した粉末送達特性を備え、不快感を伴わずに簡単に使用でき、患者コンプライアンスを良好にできる個別の吸入器形態を有する吸入器を設計し製造する必要性があることを認識している。
[0008]本開示は、糖尿病および肥満などの疾病を治療するための活性薬剤を含む乾燥粉末を含む、乾燥粉末吸入器、乾燥粉末吸入器用のカートリッジ、および気道に迅速に薬物を送達するためのシステムを対象とする。乾燥粉末吸入器は、呼吸駆動式、小型、再使用可能、または使い捨てであることができ、様々な形状およびサイズを有し、粉末薬物を有効かつ迅速に送達するための空気流導管路のシステムを備える。一実施形態では、吸入器は、カートリッジとともにまたはそれを伴わずに使用することができる、単位用量の再使用可能なまたは使い捨ての吸入器であることができる。カートリッジが例えばユーザによって使用時に装着されるシステムとは対照的に、カートリッジを伴わない使用によって、カートリッジ状構造が吸入器と一体であるシステムについて言及する。別の実施形態では、吸入器は、吸入器に装着された単回用量カートリッジ、または内蔵の、もしくは吸入器の一部のような構造に構成されたカートリッジ状構造とともに使用することができる、使い捨てまたは再使用可能な多重用量吸入器であることができる。
[0009]乾燥粉末吸入システムは、カートリッジを有するもしくは有さない乾燥粉末吸入デバイスまたは吸入器と、肺送達のための活性成分を含む処方製剤とを備える。いくつかの実施形態では、肺深部まで（つまり、肺胞領域まで）送達され、これら実施形態のうちいくつかでは、全身送達のため、活性薬剤は肺循環系に吸収される。システムはまた、単位用量カートリッジを有するまたは有さない乾燥粉末吸入器と、例えば、ジケトピペラジン、ならびにインスリンやグルカゴン様ペプチド１を含むペプチドおよびタンパク質などの活性成分を含む薬物送達製剤とを備えることができる。
[00010]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、ハウジングと、可動部材と、マウスピースとを備え、可動部材は、容器を粉末収容位置から投薬位置へと移動させるように動作可能に構成される。この実施形態および他の実施形態では、可動部材は、様々なメカニズムによって移動可能であるスレッド（sled）、スライドトレイ、またはキャリッジであることができる。
[00011]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、ハウジングと、開放位置および閉止位置を有するような構造に構成されたマウスピースと、カートリッジを受け入れ、保持するとともに、前記吸入器を開放位置から閉止位置へと移動させると、収容位置から分配、投薬、または用量送達位置へとカートリッジを再構成するように動作可能に構成されたメカニズムとを備える。この実施形態の変形例では、メカニズムはまた、使用後に吸入器を開放して使用済みカートリッジを取り外すとき、吸入器に装着されたカートリッジを投薬位置から収容位置へと再構成することができる。一実施形態では、メカニズムは、使用後にカートリッジを使い捨てまたは廃棄形態に再構成することができる。そのような実施形態では、ハウジングは、ヒンジを含む様々なメカニズムによって、マウスピースに移動可能に取り付けられるような構造に構成される。吸入器に装着されたカートリッジを受け入れ、収容位置から投薬位置へと再構成するように構成されたメカニズムは、例えば、デバイスを開放形態から閉止することによって、吸入器構成要素を移動させる際に、手動でまたは自動的に動作するように設計することができる。一実施形態では、カートリッジを再構成するメカニズムは、マウスピースに取り付けられ、ハウジングに移動可能に取り付けられたスライドトレイまたはスレッドを備える。別の実施形態では、メカニズムは、吸入器に組み込まれるか適合され、例えば、吸入器デバイスのヒンジ内に一体的に組み込まれた歯車付きメカニズムを備える。さらに別の実施形態では、カートリッジを受け入れ、収容位置から投薬位置へと再構成するように動作可能に構成されたメカニズムは、例えばハウジングまたはマウスピースが回転すると、カートリッジを再構成することができるカムを備える。
[00012]代替実施形態では、乾燥粉末吸入器は、粉末薬物を保持するように構成された粉末容器を備えることができる、単回使用の単位用量使い捨て吸入器として作ることができ、その場合、吸入器は、収容形態である第１の形態と投薬または分配形態である第２の形態とを有することができる。この実施形態では、吸入器は、粉末容器を再構成するためのメカニズムを備えるか、またはそれを伴わないことができる。後者の実施形態の態様によれば、容器はユーザによって直接再構成することができる。
[00013]さらに別の実施形態では、吸入器は、容器を受け入れるように構成された容器装備区域と、少なくとも２つの入口アパーチャおよび少なくとも１つの出口アパーチャを有するマウスピースとを備え、少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つの入口アパーチャは容器区域と流体連通し、少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つは、容器区域を迂回するように構成された流路を介して少なくとも１つの出口アパーチャと流体連通している。
[00014]一実施形態では、吸入器は、ユーザの唇または口に接触するための近位端と遠位端などの対向する端部を有し、マウスピースおよび薬物容器を備え、マウスピースは天面および底面または下面を備える。マウスピースの下面は、容器を封止または収容形態で維持するように比較的平坦に構成された第１の区域と、第１の区域に対して隆起した、第１の区域に隣接した第２の区域とを有する。この実施形態では、容器は、収容形態から投薬形態へと、またその逆に移動可能であり、投薬形態では、マウスピース下面の第２の隆起した区域および容器は、周囲空気が容器の内部空間に入ることができるように、または容器の内部を周囲空気に露出させることができるように、空気入口通路を形成もしくは画定する。一実施形態では、マウスピースは、複数の開口部、例えば入口ポート、出口ポート、および分配または投薬位置にある薬物容器と連通するための少なくとも１つのポートを有することができ、また、容器が軌道に沿って収容位置から分配もしくは投薬位置へと移動し、所望に応じて収容位置に戻ることができるように、マウスピース上での容器の軌道および支持体の役割を果たす、吸入器の底面側から延在し、吸入器マウスピースの中央に向かって突出するフランジを有する一体的に取り付けられたパネルを有するように構成することができる。一実施形態では、薬物容器は、マウスピースパネル上のフランジに適合するように、上側境界から延在するウィング状の突起またはウィングレットを伴って構成される。一実施形態では、薬物容器は、ユーザによって手動で、またはスレッド、スライドトレイ、もしくはキャリッジを用いて、収容位置から投薬位置へと移動させ、投薬後に収容位置へと戻すことができる。
[00015]別の実施形態では、単回使用の単位用量使い捨て吸入器は、マウスピースに組み込まれ、動作可能に構成されたスレッドを有するように構築することができる。この実施形態では、スレッド上のブリッジが、薬物容器の区域に当接するか、またはその上に載置されて、容器を収容位置から分配または投薬位置へとマウスピースパネルの軌道に沿って移動させることができる。この実施形態では、スレッドを手動で動作させて、容器をマウスピースの軌道上で移動させることができる。
[00016]一実施形態では、乾燥粉末吸入器は、１つまたは複数の空気入口および１つまたは複数の空気出口を備える。吸入器が閉止されているとき、少なくとも１つの空気入口によってフローが吸入器に入ることができ、また少なくとも１つの空気入口によってフローがカートリッジのコンパートメントに、または吸入のために適合されたカートリッジもしくは容器の内部に入ることができる。一実施形態では、吸入器は、カートリッジ容器が投薬位置にあるとき、カートリッジ配置区域と、かつカートリッジの入口ポートと連通するような構造に構成された開口部を有する。カートリッジ内部に入るフローは、出口または分配ポート（１つもしくは複数）を通してカートリッジを出ることができ、あるいは、吸入器の容器に入るフローは、分配アパーチャの少なくとも１つを通して出ることができる。この実施形態では、カートリッジの入口ポート（１つもしくは複数）は、カートリッジの内部に入る気流の全体または一部分が、出口または分配ポート（１つもしくは複数）に方向付けられるような構造に構成される。薬物容器は、気流を方向付けることができる、２つの向かい合った相対的に曲線状の側面を有するような構造に構成される。この実施形態では、吸入中に空気入口に入るフローは、分配ポートの軸線に相対的に垂直な軸線を中心にして容器の内部の中で循環することができ、それによって、フローは、カートリッジに収容された粉末薬物を舞い上げ、転動させ、かつ有効に流動化することができる。この実施形態および他の実施形態では、空気路内で流動化した粉末はさらに、方向または速度の変化によって、すなわち、流路内の粒子の加速または減速によって、より微細な粉末粒子へとさらに解凝集させることができる。特定の実施形態では、加速または減速の変化は、例えば、分配ポート（１つもしくは複数）、マウスピース導管、および／またはその境界面の角度と幾何学形状を変化させることによって果たすことができる。本明細書によって記載される吸入器では、粒子が吸入器を通って動く際の流動化および加速のメカニズムは、乾燥粉末製剤の解凝集および送達を達成する方法である。
[00017]特定の実施形態では、乾燥粉末製剤を解凝集し分散させるための方法は、フローが容器に入ることによって開始され増進される、一次容器領域内で転動させるステップと、分配ポートを通して容器を出るフロー中の粉末を迅速に加速させるステップと、粉末が分配ポートを出るときの方向または速度の変化によって誘発される、粉末をさらに加速させるステップと、上部にある粒子のフローの方が下部にある粒子のフローよりも速い流量勾配内に捕捉された粉末粒子を剪断するステップと、マウスピースの空気路内で断面積が拡大することによってフローを減速させるステップと、粒子が高圧領域から低圧領域へと移動することによって、またはフロー通路の任意の地点で粒子とフロー導管壁とが衝突することによって、粒子内に捕捉された空気を膨張させるステップなど、１つまたは複数のステップを含む。
[00018]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、スレッド、スライドトレイ、またはキャリッジと、ハウジングと、ヒンジと、スレッドまたはスライドトレイの移動を達成するように構成された歯車メカニズムとを備え、マウスピースおよびハウジングはヒンジによって移動可能に取り付けられる。
[00019]乾燥粉末吸入器とともに使用されるカートリッジは、吸入用の任意の乾燥粉末薬物を収容するように製造することができる。一実施形態では、カートリッジは、特定の乾燥粉末吸入器に適合可能であるような構造に構成され、例えば、ともに使用される吸入器が並進移動または回転移動を可能にするメカニズムを有する場合、その吸入器のサイズおよび形状に応じて任意のサイズおよび形状で作ることができる。一実施形態では、カートリッジは、例えば、使用の際にカートリッジが固定されるように、吸入器内の一致する傾斜付き縁部に対応する傾斜付き縁部をカートリッジ上部に有する、固定メカニズムを備えて構成することができる。一実施形態では、カートリッジは容器および蓋もしくはカバーを備え、容器は、蓋の表面に適合させることができるとともに、蓋に対して移動可能であることができ、または蓋は、容器上で移動可能であることができるとともに、その位置、例えば収容形態、投薬形態、もしくは使用後形態に応じて、様々な形態を取ることができる。あるいは、蓋は取外し可能であることができる。例示的実施形態は、フローをエンクロージャに入れることができる少なくとも１つの入口アパーチャを有して構成された、薬物を保持するエンクロージャと、フローをエンクロージャの外に出すことができる少なくとも１つの分配アパーチャと、圧力勾配に応答して、フローの少なくとも一部分を分配アパーチャに、またはエンクロージャ内で分配アパーチャに接近する粒子に方向付けるように構成された入口アパーチャとを備えることができる。分配アパーチャ（１つまたは複数）および吸気アパーチャはそれぞれ独立に、長円形、長方形、円形、三角形、正方形、およびオーバル形などの形状を有することができ、互いに近接させることができる。吸入中、投薬位置にある吸入器に適合されたカートリッジによって、気流をエンクロージャに入れ、粉末と混合させて薬物を流動化することができる。流動化した薬物は、薬物が分配アパーチャを通してエンクロージャを徐々に出るようにして、エンクロージャ内で移動し、その際、分配アパーチャを出る流動化した薬物は、エンクロージャ内から生じるのではない二次フローによって剪断され希釈される。一実施形態では、内部空間内の気流は円を描いて回転し、それによって容器またはエンクロージャ内の粉末薬物を舞い上げ、容器の内部空間に混入された粉末粒子または粉末塊を再循環させて、容器の分配ポート、あるいは吸入器の入口ポートまたは空気出口または分配アパーチャの１つもしくは複数を粒子が出る前に、フローの転動を促進し、その際、再循環するフローによって転動を引き起こすことができ、あるいは、内部空間内の非渦状の気流が薬物を解凝集する作用をする。一実施形態では、回転軸は重力にほぼ垂直である。別の実施形態では、回転軸は重力にほぼ平行である。エンクロージャ内から生じるのではない二次フローは、さらに、薬物を解凝集する作用をする。この実施形態では、圧力差はユーザの吸気によって作り出される。
[00020]乾燥粉末吸入器用のカートリッジは、薬物を保持するように構成されたエンクロージャと、フローがエンクロージャに入るのを可能にする少なくとも１つの入口ポートと、フローがエンクロージャから出るのを可能にする少なくとも１つの分配ポートとを備え、前記少なくとも１つの入口ポートは、圧力差に応答して、少なくとも１つの入口ポートに入るフローの少なくとも一部分を、エンクロージャ内の少なくとも１つの分配ポートに方向付けるように構成される。
[00021]吸入器用の単位用量カートリッジは、１つまたは複数の入口アパーチャ、１つまたは複数の分配アパーチャ、および下向きに延在し、軌道をそれぞれ有する２つのサイドパネルを有する矢状の構成のほぼ平坦なカートリッジ頂部と、カートリッジ頂部のサイドパネルの軌道に移動可能に係合され、２つの相対的に平坦で平行な側面、相対的に丸い底面、および内部空間を画定する内表面を有する、相対的にカップ状の形状を有するように構成されたチャンバを備える容器とを備え、前記容器は、カートリッジ頂部とともに収容位置および投薬位置を取るように構成可能であり、吸入中に乾燥粉末吸入器とともに使用する際、内部空間に入るフローは、内部空間に入るとき、１つまたは複数の分配アパーチャを通して出るフローの一部分と、内部空間の内部で回転し、分配アパーチャを通して出る前に内部空間内の粉末を舞い上げるフローの一部分とに分岐する。
[00022]一実施形態では、ハウジング、入口および出口ポートを有するマウスピース、入口と出口の間の空気路、ならびにカートリッジを受け入れるような構造に構成された開口部を備える乾燥粉末吸入器と、スレッドなどのカートリッジ装備メカニズムと、乾燥粉末吸入器に適合されるように構成された、吸入用の乾燥粉末薬物を収容するカートリッジとを備え、カートリッジが、容器と、１つもしくは複数の入口ポートまたは１つもしくは複数の分配ポートを有する蓋とを備え、使用中の乾燥粉末吸入器システムが、患者に送達されるフロー全体に対する、前記カートリッジを通る予め定められた気流バランス分布を有する、肺薬物送達用の吸入システムが提供される。
[00023]本明細書によって開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、吸入器内の予め定められた質量流量バランスを含む。例えば、吸入器を出て患者に入るフロー全体の約１０％〜７０％の流量バランスは、分配ポートによって送達されるか、またはカートリッジを通過するが、約３０％〜９０％は吸入器の他の導管から発生する。さらに、迂回フロー、すなわちカートリッジを出入りしないフローは、吸入器内でカートリッジの分配ポートを出るフローと再結合して、流動化した粉末がマウスピースを出る前にそれを希釈し、加速し、最終的に解凝集することができる。
[00024]本明細書に記載される実施形態では、乾燥粉末吸入器は、粉末薬物の解凝集を最大限にし、送達を容易にするため、比較的固い空気路または配管システムと、高い流動抵抗レベルとを備える。したがって、吸入器は、同じままであり続ける変更できない空気路の幾何学形状を備えるので、粉末薬物放出の有効性および一貫性が、繰り返し使用した後の吸入器から得られる。いくつかの実施形態では、乾燥粉末薬物は、約３秒未満、または一般に１秒未満で吸入器から一貫して分配される。いくつかの実施形態では、吸入器システムは、例えば、毎分約０．０６５〜約０．０２０（√ｋＰａ）／リットルの高い抵抗値を有することができる。したがって、このシステムでは、２〜２０ｋＰａのピーク吸入圧力降下によって、結果的に毎分約７〜７０リットルのピーク流量が作られる。これらの流量によって、カートリッジ内容物の７５％超が１〜３０ｍｇの充填質量（fill masses）として分配される。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、９０％超のカートリッジ分配率を作り出す、単回吸入操作の中でエンドユーザによって実現される。特定の実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、粉末を吸入器から連続フローとして、または患者に送達される粉末の１つもしくは複数のパルスとして放出することによって、単回用量を提供するように構成される。
[00025]一実施形態では、乾燥粉末吸入器内で吸入中に乾燥粉末製剤を有効に解凝集する方法が提供される。方法は、空気入口、およびマウスピースの空気路と連通し、製剤を収容し、製剤を必要とする対象に送達する分配ポートを有する容器を備える乾燥粉末吸入器を提供するステップと、吸入器に入る気流の約１０〜約７０％が容器を出入りするように、対象の吸気によって吸入器内で気流を発生させるステップと、気流が容器入口に入り、分配ポートに垂直な軸線で製剤を循環させ転動させて、流動化した製剤が得られるように製剤を流動化するステップと、分配ポートを通して空気路内で流動化した製剤の計量された量を加速させ、対象に達する前に、吸入器のマウスピース空気路内で流動化した製剤を含む気流を減速させるステップとを含むことができる。
[00026]別の実施形態では、マウスピース、ならびに少なくとも１つの入口ポートおよび少なくとも１つの分配ポートを有し、乾燥粉末製剤を収容する容器を備える乾燥粉末吸入器内で気流を発生させるステップであって、前記容器が、少なくとも１つの入口ポートと少なくとも１つの分配ポートとの間に空気路を形成し、入口ポートが容器に入る気流の一部分を少なくとも１つの分配ポートに方向付ける、ステップと、乾燥粉末薬物を容器内で舞い上げ混合して気流と薬物の混合物を形成するように、気流によって容器内で少なくとも１つの分配ポートにほぼ垂直な軸線で粉末を転動させるステップと、少なくとも１つの分配ポートを通して容器を出る気流を加速するステップとを含む、吸入用の乾燥粉末製剤を解凝集し分散させる方法が提供される。一実施形態では、吸入器のマウスピースは、気流を減速し、吸入器内部の粉末の堆積を最小限に抑え、患者に対する粉末の最大限の送達を促進するため、徐々に拡大する断面を有するように構成される。一実施形態では、例えば、吸入器の口腔配置領域（oral placement region）の断面積は、約３ｃｍの近似的長さにわたって約０．０５ｃｍ２〜約０．２５ｃｍ２であることができる。これらの寸法は、吸入器とともに使用される粉末のタイプと、吸入器自体の寸法とに応じて変わる。
[00027]乾燥粉末吸入器用のカートリッジは、内部空間を画定するカートリッジ頂部および容器を備え、カートリッジ頂部は容器の上に延在する下面を有し、前記下面は前記容器を係合するように構成され、内部空間を収容する区域と、内部空間を周囲空気に露出させる区域とを備える。
[00028]代替実施形態では、粒子を封入するエンクロージャと、分配アパーチャと、吸気アパーチャとを備える、粒子を収容し分配するためのカートリッジを送達デバイスに挿入するステップであって、吸気が吸気アパーチャに入ると、上述したような少なくとも１つの解凝集モードによって粒子が解凝集されて粒子を分離し、粒子が吸気の一部分とともに分配アパーチャを通して分配されるように、エンクロージャ、分配アパーチャ、および吸気アパーチャが向き付けられるステップと、それと同時に、分配アパーチャと連通している送達導管にガスを通し、それによって吸気を吸気アパーチャに入れ、粒子を解凝集し、分配アパーチャを通る吸気の一部分とともに粒子を分配するステップと、デバイスの送達導管を通して粒子を、例えば吸入器マウスピース内に送達するステップとを含む、乾燥粉末送達デバイスを通して粒子を送達する方法が提供される。本明細書に記載される実施形態では、粉末の解凝集を達成するため、乾燥粉末吸入器は、１つまたは複数の粉末解凝集域を備えるような構造に構成され、それらを備えることができ、解凝集域は、吸入操作中、吸入器に入る気流によって粉末を転動させること、粉末を含有する気流を加速すること、粉末を含有するフローを減速すること、粉末粒子を剪断すること、粉末粒子に捕捉された空気を膨張させること、および／またはそれらの組み合わせを容易にすることができる。
[00029]別の実施形態では、吸入システムは、呼吸駆動式の乾燥粉末吸入器と、薬物を収容するカートリッジとを備え、薬剤は、例えば、ジケトピペラジンおよび活性薬剤を含む組成物など、肺送達のための処方薬物を含むことができる。いくつかの実施形態では、活性薬剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、エキセンジン、それらの類似体などのペプチドおよびタンパク質を含む。本発明の吸入システムは、例えば、薬物の局所または全身送達を必要とする病気を治療する方法に、例えば、糖尿病、前糖尿病症状、気道感染、肺疾患、および肥満を治療する方法に使用することができる。一実施形態では、吸入システムは、疾病または障害を治療するための吸入システムの構成要素それぞれの少なくとも１つを備えるキットを備える。
[00030]閉止位置にある乾燥粉末吸入器の一実施形態を示す斜視図である。 [00031]一部開放位置にある乾燥粉末吸入器を示す図１の乾燥粉末吸入器の斜視図である。 [00032]全開のカートリッジ装填／取外し位置にある吸入器を示し、吸入器の内部コンパートメントを示す図１の乾燥粉末吸入器の斜視図である。 [00033]吸入器マウスピースの内表面を含むその内面を示す、完全に開放されたカートリッジ装填／取外し位置にある吸入器を示す図１の吸入器の斜視図である。 全開のカートリッジ装填／取外し位置にある吸入器と、吸入器内に配置するように構成されたカートリッジとを示す、図４Ａの乾燥粉末吸入器の斜視図である。 カートリッジホルダに装填されたカートリッジを示す、図４Ａおよび４Ｂに示される吸入器の図である。 [00034]カートリッジを備え、全開位置にあり、中央縦断面で示され、カートリッジをホルダに収容しており、カートリッジ容器が収容位置にある、図１の乾燥粉末吸入器を示す図である。 [00035]カートリッジを備え、一部開放位置にあり、中央縦断面で示され、カートリッジをホルダに収容しており、カートリッジが収容位置にある、図１の乾燥粉末吸入器を示す図である。 [00036]カートリッジを備え、閉止位置にあり、中央縦断面で示され、カートリッジをホルダに収容しており、カートリッジが投薬位置にある、図１の乾燥粉末吸入器を示す図である。 [00037]全開形態にあり、吸入器の内部コンパートメント構成要素を示す、図１の乾燥粉末吸入器の上面図である。 [00038]閉止または吸入位置にある乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [00039]開放位置にあり、カートリッジホルダに装着されたカートリッジを示し、カートリッジが収容位置にある、図９の乾燥粉末吸入器を示す図である。 [00040]開放位置にあり、中央縦断面で示され、カートリッジが収容位置のカートリッジホルダ内にある、図９の乾燥粉末吸入器の実施形態を示す図である。 閉止位置にあり、中央縦断面で示され、カートリッジが投薬位置のカートリッジホルダ内にある、図９の乾燥粉末吸入器の実施形態を示す図である。 [00041]閉止位置にある乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [00042]吸入器の内部コンパートメントを示す、開放位置にある図１２の乾燥粉末吸入器の実施形態を示す斜視図である。 [00043]収容位置にあるホルダにカートリッジが装着されている、開放された装填／取外し位置にある図１２の実施形態を示す図である。 [00044]長手方向軸線を通る断面として、閉止位置にある乾燥粉末吸入器を示す図１２の実施形態を示す図であって、カートリッジを開閉し、吸入器を開閉するための歯車付きメカニズムを見ることができる図である。 中央長手方向軸線を通る断面として、閉止位置にある乾燥粉末吸入器を示す図１２の実施形態を示す図である。 [00045]閉止位置にある吸入器の等角図を示す、図１２の吸入器の代替実施形態を示す図である。 図１５Ｃの吸入器の側面図である。 図１５Ｃの吸入器の上面図である。 図１５Ｃの吸入器の底面図である。 図１５Ｃの吸入器の近位図である。 図１５Ｃの吸入器の遠位図である。 対応するカートリッジおよびマウスピースカバーを示す、開放形態にある図１５Ｃの吸入器を示す斜視図である。 カートリッジがホルダに装填されている、開放形態にある図１５Ｉの吸入器を示す等角図である。 カートリッジがカートリッジホルダに装填されており、投薬形態にあり、図１５Ｊを閉止した形態の、中央長手方向軸線を通る断面で示される図１５Ｃの吸入器の図である。 [00046]閉止位置にある乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [00047]カートリッジがカートリッジホルダに装填されている、開放された装填／取外し位置にある図１６の実施形態を示す図である。 [00048]カートリッジが投薬形態にあるカートリッジホルダに装填されている、閉止された吸入位置にある図１６の実施形態を示す図である。 [00049]収容形態にある容器を示す、単回使用向けの乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [00050]吸入器が投薬形態にあって、空気が粉末収容カップの内部を通って流れることができる、図１９に示される吸入器の斜視図である。 [00051]吸入器が収容形態にある、中央縦断面で示す図１９に示される吸入器の斜視図である。 [00052]吸入器が投薬形態にある、縦断面で示す図２０に示される吸入器の斜視図である。 [00053]乾燥粉末吸入器構成要素の下面を示す、図１９の実施形態を示す底面図である。 [00054]収容形態を示す、単回使用向けの乾燥粉末吸入器のさらに別の実施形態を示す斜視図である。 [00055]空気が薬物容器の内部を通って流れることができる投薬形態が示される、図２３の吸入器を示す斜視図である。 [00056]収容または閉止位置にある薬物容器が示される、中央縦断面で示す図２４に示される吸入器の斜視図である。 [00057]投薬位置にある薬物容器が示される、中央縦断面で示す図２４に示される吸入器の斜視図である。 [00058]吸入器の下面構成要素を示す、図２４の吸入器の斜視図および底面図である。 [00059]収容形態を示す乾燥粉末吸入器のさらなる代替実施形態を示す斜視図である。 [00060]収容または閉止位置に装填されたカートリッジを示す、開放位置にある図２９の吸入器を示す斜視図である。 収容または閉止位置に装填されたカートリッジを示す、開放位置にある図２９の吸入器を示す斜視図である。 [00061]収容位置にある薬物容器が示される、開放形態にある中央縦断面で示す図３０に示される吸入器の斜視図である。 [00062]収容位置にある薬物容器が示され、マウスピース区画がハウジングと固定されている、中央縦断面で示す図３１に示される吸入器の斜視図である。 [00063]投薬位置にある吸入器を示す、図２９に示される吸入器の斜視図である。 [00064]投薬位置にある薬物容器が示される、中央縦断面で示す図３３に示される吸入器の斜視図である。 [00065]収容形態にあるカートリッジを示す、図４Ｂにも示されるような図１の吸入器とともに使用されるカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00066]カートリッジ天面の構成要素の構造を示す、図３５のカートリッジの実施形態を示す上面図である。 [00067]カートリッジ下面の構成要素の構造を示す、図３５のカートリッジの実施形態を示す底面図である。 [00068]中央縦断面で示される収容形態にある図３５のカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 中央縦断面で示される投薬形態にある図３５のカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00069]収容形態にあるカートリッジの代替実施形態を示す斜視図である。 図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す上面図である。 図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す底面図である。 図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す近位図である。 図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す遠位図である。 図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す側面図である。 投薬形態にある図３９Ａに示されるカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 図３９Ａのカートリッジの実施形態の長手方向軸線を通る断面図である。 図３９Ｇのカートリッジの実施形態の長手方向軸線を通る断面図である。 [00070]収容形態にあるカートリッジを示す、図２９の吸入器とともに使用するカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00071]カートリッジの構成部品を示す、図４０のカートリッジの実施形態を示す分解組立図である。 [00072]中央縦断面で示される収容形態にある図４０のカートリッジの実施形態の斜視図である。 [00073]投薬形態にある図４０のカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00074]中央縦断面で示される投薬形態にある図３８のカートリッジの実施形態の斜視図である。 [00075]収容形態にあるカートリッジを示す、乾燥粉末吸入器とともに使用するカートリッジの代替実施形態を示す斜視図である。 [00076]投薬形態にあるカートリッジを示す、乾燥粉末吸入器とともに使用する図４５のカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00077]中央縦断面で示す投薬形態にある図４５のカートリッジの実施形態の斜視図である。 [00078]収容形態にあるカートリッジを示す、乾燥粉末吸入器とともに使用するカートリッジの代替実施形態を示す斜視図である。 [00079]投薬形態にあるカートリッジを示す、乾燥粉末吸入器とともに使用する図４７Ａのカートリッジの実施形態を示す斜視図である。 [00080]開放形態で示される乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [00081]吸入器の構成部品を示す図４８の吸入器の実施形態を示す分解組立図である。 [00082]吸入器ホルダに装填されるカートリッジのタイプおよび向きを示す、開放形態にある図４８の吸入器を示す斜視図である。 [00083]吸入器に装填されたカートリッジを示す、開放形態にある図５０の吸入器を示す斜視図である。 [00084]収容形態にあり、スレッドと接触しているカートリッジ容器と、スレッドと接触している歯車メカニズムとを示す、図５１に示される吸入器の中央縦断面図である。 [00085]閉止形態にあり、ホルダ内にカートリッジを有する図５０の吸入器を示す斜視図である。 [00086]投薬形態にあり、気流経路が容器を通して確立されているカートリッジ容器を示す、図５３に示される吸入器の中央縦断面図である。 [00087]矢印によって示されるような、乾燥粉末吸入器の粉末収容区域内のフローの移動を示す概略図である。 [00088]矢印によって示されるような、吸入器を通るフローの経路およびフロー方向を示す、乾燥粉末吸入器の一実施形態を示す概略図である。 [00089]乾燥粉末吸入器の多重用量の実施形態を示す斜視図である。 [00090]吸入器構成部品を示す図５７の吸入器の実施形態の分解組立図である。 [00091]図５８に示される吸入器の構成部品９５８の底面斜視図である。 [00092]図５８に示される吸入器の組み立てられた構成部品を示す上面斜視図である。 [00093]図５８に示される吸入器の構成部品９５８の上面斜視図である。 [00094]図５８に示される吸入器のハウジングアセンブリの構成部品を示す上面斜視図である。 [00095]図５８に示される吸入器のカートリッジディスクシステムを示す斜視図である。 [00096]断面で示す図６３に示されるカートリッジディスクシステムの斜視図である。 [00097]図５７および５８に示される吸入器のハウジングサブアセンブリを示す上面斜視図である。 [00098]図５８に示される吸入器の構成部品を示す断面斜視図である。 [00099]断面で示す図５７に示される吸入器の斜視図である。 [000100]多重用量乾燥粉末吸入器の代替実施形態を示す斜視図である。 [000101]図６８に示される吸入器の底面斜視図である。 [000102]吸入器本体およびマウスピースを示す図６８の吸入器の実施形態を示す上面図である。 [000103]図６８に示される吸入器の正面図である。 [000104]図６８に示される吸入器の側面図である。 [000105]すべての構成部品を示さず、底面のカートリッジトレイが取り除かれて示される、分解組立斜視図である。 [000106]歯車駆動システムを示す、図６８に示される吸入器の分解組立図である。 [000107]図６８に示される吸入器のカートリッジディスクシステムの斜視図である。 [000108]図６８に示される吸入器のカートリッジディスクシステムの背面図である。 [000109]図６８に示される吸入器のカートリッジディスクシステムの正面図である。 [000110]図６８に示される吸入器のカートリッジディスクシステムの底面図である。 [000111]図６８に示される吸入器のシールディスクの上面図である。 [000112]吸入器の流動抵抗の例示的実施形態に対するベルヌーイ原理に基づく気流と圧力の関係を測定したグラフである。 [000113]吸入器と、インスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子を含む吸入用の乾燥粉末製剤を収容するカートリッジとを使用して、レーザー回折装置を用いて得られた粒径分布を示すグラフである。
[000114]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器、乾燥粉末吸入器用のカートリッジ、および吸入によって処方薬物を患者に送達するための吸入システムが開示される。一実施形態では、吸入システムは、呼吸駆動式の乾燥粉末吸入器と、薬剤活性物質または活性成分および薬学的に容認可能なキャリアを含む処方製剤を収容するカートリッジとを備える。乾燥粉末吸入器は、様々な形状およびサイズで提供され、再使用可能または単回使用向けであることができ、簡単に使用でき、安価に製造でき、プラスチックまたは他の容認可能な材料を使用して単純な工程で大量生産することができる。完全なシステムに加えて、吸入器、充填済みカートリッジ、および空のカートリッジが、本明細書に開示されるさらなる実施形態を構成する。本発明の吸入システムは、任意のタイプの乾燥粉末とともに使用されるように設計することができる。一実施形態では、乾燥粉末は、最適な解凝集条件を必要とする比較的凝集性の粉末である。一実施形態では、吸入システムは、乾燥粉末製剤の予め計量された用量を収容する単回使用カートリッジと併せて、再使用可能で小型の呼吸駆動式吸入器を提供する。
[000115]本明細書で使用するとき、用語「単位用量吸入器」は、乾燥粉末製剤の単一の容器を受け入れるように適合され、容器から吸入することによって乾燥粉末製剤の単回用量をユーザに送達する吸入器を指す。場合によっては、指定された投薬量をユーザに提供するために複数の単位用量が必要となることを理解すべきである。
[000116]本明細書で使用するとき、「多重用量吸入器」は、各容器が乾燥粉末薬物の予め計量された用量を含み、吸入器が任意の時点での吸入によって薬物粉末の単回用量を送達する、複数の容器を有する吸入器を指す。
[000117]本明細書で使用するとき、「容器」は、乾燥粉末製剤を保持または収容するように構成されたエンクロージャ、粉末を収容するエンクロージャであり、蓋を有するまたは有さない構造であることができる。
[000118]本明細書で使用するとき、「粉末塊」は、幅、直径、および長さなどの不規則な幾何学形状を有する粉末粒子の集塊または凝集物を指す。
[000119]本明細書で使用するとき、用語「微小粒子」は、正確な外部または内部構造に関係なく、直径約０．５〜約１０００μｍの粒子を指す。しかし、１０μｍ未満の４つの肺送達微小粒子が一般に望ましく、特に、直径約５．８μｍ未満の平均粒径を有するものが望ましい。
[000120]本明細書で使用するとき、「単位用量」は、吸入用の予め計量された乾燥粉末製剤を指す。あるいは、単位用量は、計量された単一量として吸入によって送達することができる製剤の複数の用量を有する単一容器であることができる。単位用量カートリッジ／容器は単回用量を収容する。あるいは、それぞれ単位用量を収容する、複数の個々にアクセス可能なコンパートメントを備えることができる。
[000121]本明細書で使用するとき、用語「約」は、値が、その値を決定するのに用いられるデバイスまたは方法の標準誤差を含むことを示すのに使用される。
[000122]本発明のデバイスはいくつかの方法によって製造することができるが、一実施形態では、吸入器およびカートリッジは、例えば、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、および他の互換性をもつポリマーなどを含む様々なタイプのプラスチック材料を使用して、射出成形技術や熱成形によって作られる。特定の実施形態では、乾燥粉末吸入器は、個々の構成部品のトップダウン組立てを使用して組み立てることができる。いくつかの実施形態では、吸入器は、寸法約２．５４ｃｍ（１インチ）〜約１２．７ｃｍ（５インチ）などの小型サイズで提供され、一般に、幅および高さはデバイスの長さよりも短い。特定の実施形態では、吸入器は、相対的に長方形の本体、円筒形、オーバル形、筒状、正方形、長円形、および円形を含む様々な形状で提供される。
[000123]本明細書によって記載され例証される実施形態では、吸入器は、空気などのガスが吸入器に入ることを可能にする少なくとも１つの比較的剛性のフロー導管路を使用することによって、乾燥粉末製剤を有効に流動化し、解凝集し、またはエアロゾル化する。例えば、吸入器は、乾燥粉末を収容するカートリッジを出入りするための第１の空気／ガス経路と、カートリッジを出る第１の気流経路と融合することができる第２の空気経路とを備える。フロー導管は、例えば、吸入器の構成に応じて様々な形状およびサイズを有することができる。
[000124]乾燥粉末吸入器の一実施形態が図１〜８に例証される。この実施形態では、乾燥粉末吸入器は３つの形態を、すなわち、図１および７に示される閉止形態と、図２および６に示される一部開放形態と、図３〜５および８に示される開放形態とを有する。図１〜８に示されるような乾燥粉末吸入器１００は、ユーザの唇または口腔に接触するための近位端、遠位端、および上面と底面を有する相対的に長方形の本体と、ハウジング１２０と、マウスピース１３０と、キャリッジ、スライドトレイ、またはスレッド１１７とを有する。図１は、マウスピース１３０が本体１１２を備え、１つまたは複数の空気入口１１０（図５および７も参照）と、出口１３５を有する口腔配置区画とを有する、閉止位置にある乾燥粉末吸入器を示す。空気路は、空気入口１１０から出口１３５までの吸入器マウスピース１３０の長さを延びている。マウスピース１３０は、気流を加速するため、そのほぼ中央から遠位区画まで砂時計形の狭窄を有するように構成することができ、その結果、気流を出口または開口部１３５に向かって減速するため、その近位端または口腔配置区画ではより幅広い直径で構成される（図７を参照）。空気路１４０（図４Ａ）は、カートリッジ頂部１５６の区域または隆起１２６に適合させるための開口部１５５を有し（図４Ｂ）、閉止位置にある吸入器の装備されたカートリッジ１５０と連通している（図６および７）。吸入器が、図１に示されるような閉止または吸入位置にあるとき、本体１１２は吸入器１００のハウジング１２０の一部分を封入する。図１はまた、吸入器本体から下向きに延在するカートリッジホルダ１１５を示す。図１の実施形態では、ハウジング１２０は、形状が相対的に長方形であるような構造に構成され、底壁１２３と、吸入器１００の開閉のための安定した把持を容易にするリブレット突起１２５を有する側壁１２４とを有する。
[000125]図２は、一部開放収容位置にある吸入器を示し、マウスピース１３０がわずかに外向きに突出するハウジング１２０の一部分を示す、図１に示される乾燥粉末吸入器の実施形態である。この位置では、マウスピース１３０は、カートリッジを装填するために開放形態へと角回転によって枢動することができ、または、カートリッジがホルダに収容されている場合は投薬形態へと、もしくは保管のために閉じることができる。図２では、カートリッジホルダ１１５に装備されたカートリッジは、閉止された粉末収容形態にある。図３は、全開のカートリッジ装填／取外し位置にある吸入器を示し、吸入器の内部コンパートメント区域を示す、図１の乾燥粉末吸入器の斜視図を示す。図３に見られるように、吸入器の全開位置にあるマウスピース１３０は、鉛直面Ｙ−Ｚから水平面Ｘ−Ｚへと約９０°相対的に移動させることができる。マウスピース１３０が開放位置から閉止位置へと回転するにつれて、アパーチャ１５５（図４Ａ）がカートリッジの隆起１２６（図４Ｂ）を係合して、出口または分配ポート１２７をフロー導管１４０の床部内で吸入器に適合されたカートリッジと連通させることができる。
[000126]図３に示されるように、ハウジング１２０は、カップ形状のカートリッジホルダ１１５を備える吸入器本体の底部部分と、吸入器を閉止位置で固定するスナップ１２１などの固定メカニズムと、吸入器の閉止位置ではホルダ１１５内にカートリッジを伴わずに、マウスピース床部の開口部１５５のところでマウスピース空気路１４０と連通する空気入口アパーチャ１１８とを備える。カートリッジが吸入器に装填され、かつ閉止位置では、カートリッジ１５０が投薬形態にあるとき、入口アパーチャ１１８はカートリッジ入口ポート１１９と連通する（図７を参照）。吸入器の閉止位置では、スレッド１１７はその近位端において、ハウジング１２０の空気入口アパーチャ１１８の形状に対応するように構成されるので、空気入口は吸入器の閉止位置では妨害されない。この実施形態では、マウスピース１３０の一部開放位置から閉止位置への移動は、Ｘ−Ｚ面内で滑動させることによって実現され、マウスピース１３０の一部開放形態から全開形態への移動はＺ軸を中心にした角回転である。吸入器の完全閉止を実現するため、マウスピース１３０は水平軸Ｘで移動可能であり、ハウジング１２０に対して遠位側に移動または滑動する。このように、スライドトレイまたはスレッド１１７を、カートリッジ容器１１５内に保持されているカートリッジ１５０のカートリッジ頂部１５６に対して並進移動させることで（図４を参照）、カートリッジ容器１５１が分配ポート１２７の下にあり、マウスピース開口部１５５の上で位置合わせされるように、隆起１２６がカートリッジ容器の上を移動しそこに配置される。この並進運動はまた、カートリッジ１５０が容器１５１内への開口部または空気入口１１９を形成するように構成する。その結果、空気路１４０および入口１１８によって分配ポート１２７を通るフロー経路が確立される。カートリッジの隆起１２６は、マウスピース１３０の空気路１４０の腰部区画にある開口部１５５（図４Ａ）に対応しそれに嵌合するような構造に構成されるので、空気路１４０の内壁内にある。
[000127]図４Ａ〜４Ｃは、全開のカートリッジ装填／取外し位置にある吸入器を示す、図１の乾燥粉末吸入器の斜視図を示す。図４Ａは、吸入器の本体の頂部部分を含むマウスピース１３０を示す吸入器の正面図であり、マウスピース内表面の比較的中央に位置するアパーチャ１５５は、空気路１４０と連通し、空気入口１１０および空気出口１３５は吸入器１００の空気路１４０と連通している。ハウジング１２０は、吸入器本体の底部部分を形成し、カートリッジホルダ１１５を備え、ハウジング１２０に対して移動するスライドトレイまたはスレッド１１７を保持する。スナップおよびロッドによって形成されるヒンジ１６０（図４Ａ）は、スライドトレイまたはスレッド１１７をマウスピース１３０上に係合する。図４Ｂは、図４Ａの吸入器と、吸入器１００内に適合可能なように構成されたカートリッジ１５０とを示す。吸入器は全開位置で示され、カートリッジホルダ容器１１５の上方にあるカートリッジはまだ吸入器に装着されておらず、ハウジング１２０は、空気アパーチャまたは入口１１８と、スライドトレイまたはスレッド１１７とを備え、アパーチャ１５５および空気入口１１０を有するマウスピース１３０に係合されている。カートリッジ１５０は、薬物容器１５１と、分配ポート１２７を有する隆起１２６を備える頂部１５６とを備える。カートリッジ頂部１５６は、その底壁が容器１５１の上側境界と接触し、容器１５１を収容位置で封止するように、窪んだ第１の区域１５４を備える。この実施形態では、第１の区域１５４は製造が簡単になるように窪んでいるが、第１の区域１５４は、乾燥粉末を収容する容認可能なシールを形成する限り、代替設計を有することができる。カートリッジ頂部１５６の第２の区域は隆起１２６を含み、カートリッジ頂部のこの部分はわずかに隆起し、その下面が中空になっているので、カートリッジ容器１５１が分配位置へと移動されると、容器１５１の上側境界は、カートリッジ頂部１５６とともに開口部または空気入口を形成して、カートリッジ入口および分配ポートを通る通路を作る。図４Ｂは、収容位置にあるカートリッジ１５０を示し、これは、カートリッジが閉止され、その内部コンパートメントを通る流路を確立することができない位置である。図４Ｃに見られるように、カートリッジ１５０は吸入器１００に装着され、吸入器は開放形態にある。
[000128]図５も、中央縦断面で示され、カートリッジ１５０をホルダに収容している、全開位置にある図４Ｃの乾燥粉末吸入器を示し、カートリッジ容器１５１は収容位置にあり、容器ホルダ１１５に嵌合している。カートリッジ頂部１５６および陥凹区域１５４は、容器１５１とともに緊密な封止を形成するものとして明確に示されている。隆起の下方にあるカートリッジ頂部１５６の区域は、凹面形状であって、区域１５４に比べて隆起しているものと見ることができる。
[000129]図６は、中央縦断面であり、カートリッジ容器１５１がカートリッジホルダ１１５に装着されたカートリッジ１５０を含む、一部開放位置にある図４Ａの乾燥粉末吸入器を示す。この実施形態では、カートリッジ容器１５１は収容位置にあり、隆起１２６は空気路１４０のアパーチャ１５５にぴったり嵌合しており、それによって分配ポート１２７が空気路１４０と流体連通することができる。図６に見られるように、スレッドまたはスライドトレイ１１７はカートリッジ頂部１５６に当接し、マウスピースおよびスライドトレイ１１７は単位体として移動できるので、デバイスを閉止して分配位置に到達すると、カートリッジ頂部は容器１５１の上を移動することができる。閉止または分配位置では、スナップ１２１（図３）によって示される固定メカニズムは、ハウジング１２０およびマウスピース１３０をしっかり係合させて維持する。この実施形態では、スナップを解放し、一部開放形態に到達するのとは反対方向にマウスピース１３０をハウジング１２０の上で移動させ、それによってカートリッジ１５０を投薬位置から収容形態へと再構成することによって、ハウジング１２０をマウスピース１３０から係脱することができる。
[000130]カートリッジ１５０は、吸入器ユニットを図７に示されるような閉止位置へと再構成する際に、吸入器内で収容位置から投薬位置へと移動可能に構成することができる。投薬位置では、カートリッジ容器１５１は隆起１２６と位置合わせされ、空気入口ポート１１９が、カートリッジ容器１５１と、カートリッジ１５０を通る空気路を確立している分配ポート１２７と連通しているカートリッジ頂部１５６とによって形成される。
[000131]図７はさらに、閉止位置にあり、吸入ができる状態にあり、カートリッジ１５０をホルダ１１５内に収容しており、カートリッジ容器１５１が投薬位置にある、図１の乾燥粉末吸入器の中央縦断面を示す。図７に見られるように、カートリッジの隆起１２６は、分配ポートまたは出口ポート１２７を通ってカートリッジを出る気流が１１０で空気路に入る空気の流路に入るように、吸入器アパーチャ１５５に嵌合するような構造に構成される。図７はまた、投薬形態にあり、分配ポート１２７への空気入口１１９に近接した、カートリッジ頂部１５６およびカートリッジ容器１５１によって形成されるカートリッジ空気入口１１９を示す。一実施形態では、分配ポート１２７を有する隆起１２６は、マウスピース１３０の空気路１４０の最も狭い区画に位置付けられる。
[000132]図８は、全開形態にあり、吸入器の内部コンパートメント要素を示す、図１の乾燥粉末吸入器の上面図である。図８に見られるように、マウスピース１３０は、ヒンジ１６０、１６１によってマウスピース１３０に、またハウジング１２０内部に係合可能に接続されたスライドトレイもしくはスレッド１１７を介して、ヒンジアセンブリ１６０によってハウジング１２０に移動可能に取り付けられるか、または関節接合される。スレッド１１７は、ハウジング１２０の水平面内で移動可能であり、外向きに突出するとともにハウジングの陥凹部１３７によって停止することができるフランジ１３４によって、マウスピースの方向にさらに移動しないようにすることができる。カートリッジ容器ホルダ１１５は、周囲空気が吸入器に入って投薬位置にあるカートリッジ内に気流を供給できるようにするアパーチャ１１８を有する、ハウジング１２０の底壁内に一体的に形成される。スレッド１１７は、例えば、ハウジングの側壁からその内部空間内へと延在する突出部またはフランジ１３３によって、ハウジング内で保持される。
[000133]別の実施形態では、乾燥粉末吸入器は相対的に円筒形状を備える。図９〜図１１Ｂは、吸入器が、マウスピース２３０に一体的に取り付けられたハウジング２２０と、スレッドまたはスライドトレイ２１７とを備える、この実施形態を示す。図９および１０では、スレッド２１７は、入れ子状であってハウジング２２０と同心に位置付けられるとともに、それを部分的に覆う外側シェル２５７を備えて示される。スレッド２１７はさらに、吸入器スレッド２１７をしっかり把持しながらハウジング２２０の上を滑動させて、デバイスを開閉するための、シェル２５７の外表面上のリブ２２５などの把持メカニズムを備える。スレッド２１７はさらに、その内表面のマウスピースに面する端部に、吸入器を閉止形態で固定するため、マウスピース２３０のスナップリング２２４セグメントと係合可能に取り付けるための溝２２１を備える。
[000134]図１１Ａに見られるように、スレッド２１７はまた、カートリッジ２５０を受け入れるように構成されたカートリッジホルダ２１５を備える。カートリッジホルダ２１５は外側シェル２５７と一体的な構造にされるので、吸入器を閉止する際に外側シェル２５７の移動によってカートリッジホルダが移動する。図１１Ａはまた、吸入器内におけるカートリッジ２５０の位置付けを示し、カートリッジは、頂部２５６、隆起２２６、分配ポート２２７、および収容位置にある容器２５１を有するものとして見ることができる。この実施形態では、スレッド２１７の移動によって、カートリッジ容器２５１が分配ポート２２７と位置合わせされた投薬位置へと並進し、入口ポート２１９が図１１Ｂに見られるような構成になることが達成される。
[000135]この実施形態では、ハウジング２２０は筒状であり、１つまたは複数の空気路、例えば、空気路２４５、２４６などの空気路を有する空気入口２１０を有するような構造に構成される。スレッドシェル２５７の外表面からの表面突起物またはリブ２２５によって、使用中に吸入器デバイス２００を把持するのが簡単になる。図９に見られるように、吸入器は、マウスピース部分２３０およびハウジング２２０、空気入口２１０および空気出口２３５を備える。図１０に示されるように、吸入器２００は、ユーザがカートリッジを装填および／または取外しすることができる開放形態に構成することができる。リブ２２２および２２５を把持することによって、スレッドの外側シェル２５７をマウスピース２３０から離れる方向に移動させることができ、次にカートリッジホルダにアクセスすることができる。図１０は、開放されたカートリッジ装填／取外し位置にあり、内部コンパートメントにアクセスしてカートリッジを装填または取外しできるように、マウスピース２３０から完全に撤回されたスレッド２１７を示す吸入器２００を示す。図１０はまた、スレッド２１７のカートリッジホルダ２１５に装着されたカートリッジ２５０と、スレッドの外側シェル２５７をマウスピースのスナップリング２２４に係合して、デバイスを閉止または吸入位置にすると、カートリッジを作動させ、気流経路に対して開く、外側シェル２５７などのメカニズムとを示す。デバイスの閉止は、スレッド２１７をハウジング２２０の上で並進移動させ、水平軸Ｘに沿ってスレッド２１７をマウスピース２３０と係合することによって達成される。図１１Ｂに見られるように、スレッド２１７の閉止動作によって、カートリッジ頂部２５６がマウスピースの陥凹表面２２３に当接するまでカートリッジ２５０が移動し、その後、スレッド２１７を継続的に閉止位置まで移動させることによって、カートリッジ２５０の容器２５１部分が収容位置からカートリッジカバー２５６の反対側まで移動し、それによって分配ポート２２７が容器またはカップ２５１の上で相対的に位置合わせされる。その結果、容器２５１とカートリッジ頂部２５６との間に空気入口通路が作られ、その空気入口は、容器２５１の内部および隆起２２６の出口または分配ポート２２７と連通している。
[000136]図１１Ａは、開放形態にある図１０の実施形態の中央縦断面を示す斜視図である。図１１Ｂは、閉止された投薬形態にある図１０の実施形態の中央縦断面を示す斜視図である。図１１Ａおよび１１Ｂに見られるように、吸入器は、切頭円錐形状を有し、閉止位置にあるカートリッジ２５０のカートリッジ頂部２５６上のカートリッジ隆起２２６と係合するように、アパーチャ２２５へとテーパー状になった空気路２４０を有するマウスピース２３０を備える。マウスピース２３０はまた、空気出口２３５を備える。図１０および１１はまた、ハウジング２２０をマウスピース２３０に一体的に取り付けることができ、閉止位置にあるスレッド２１７を係合するためのスナップリングセグメント２２４を備えることを示す。図１１Ｂは、分配ポート２２７およびカートリッジ入口２１９を通してカートリッジ２５０と連通している空気路導管２４０を有する、投薬形態にある吸入器２００を示す。閉止形態では、吸引器ハウジング２２０はスレッド２１７を超えて突出し、カートリッジ容器は、隆起２２６の下方で投薬位置へと移行される。
[000137]代替実施形態では、マウスピースと、スレッドまたはスライドトレイメカニズムと、ハウジングとを備える乾燥粉末吸入器３００が提供される。図１２〜１５に示される実施形態では、吸入器は相対的に長方形であり、吸入器本体３０５の頂部部分を含むマウスピース３３０と、口腔配置区画３１２と、空気入口３１０と、空気入口３１０から空気出口３３５まで延在する空気路３４０とを有する。図１２は、空気を入口ポート３７５内に方向付けることができる空気チャネル３１１を含む吸入器３００の外側の様々な特徴を示す、閉止位置にある吸入器を示す。吸入器を保持するための区域３２５は、使用を簡単にするために吸入器本体内３０５に構成され、また、押圧または圧搾してラッチ３８０を解放するための表面としての役割を果たす。
[000138]図１３は、開放形態、またはカートリッジ装填および取外し位置にある、図１２の実施形態の斜視図を示す。図１３に示されるように、マウスピース３３０は、歯車メカニズム３６０、３６３に取り付けられたヒンジによってハウジング３２０に係合可能に取り付けられる。マウスピース３３０は、空気路３４０と流体連通しているアパーチャ３５５を有し、空気出口３３５およびフランジ３５８は、アパーチャ３５５を取り囲む長方形構造を画定する。図１３はまた、カートリッジホルダ３１５を備えるとともに、カートリッジ容器配置区域を通して見えるスレッド３１７の区画と、カートリッジ頂部３５６を適所で保持するための突起３５３と、吸入器マウスピースの本体部分を閉止するためのスナップ３８０とを備えるものとして、ハウジング３２０を示している。
[000139]図１４は、カートリッジをカートリッジホルダ内に装填またはそこから取外しすることができる、開放形態にある図１３の実施形態の斜視図を示す。図１４は、吸入器の本体３０５の頂部部分を備え、相対的に本体の中央に配置されるとともにフランジ３５８によって取り囲まれたアパーチャ３５５を有する、マウスピース３３０を備える吸入器を示し、マウスピースの口腔配置区画３１２は、吸入器本体から延在するように構成され、投薬時に患者の口腔内に配置するための空気出口を有する。吸入器はさらに、歯車付きメカニズムによってマウスピース３３０に係合可能に取り付けられたハウジング３２０を備える。この実施形態では、歯車付きメカニズムは、例えば、ハウジングに対するマウスピースの角移動を可能にするラックアンドピニオン３６３（図１５Ａも参照）である。ラックメカニズム３６３は、吸入器が閉止位置にあるとき、カートリッジ３５０の容器３５１の移動を達成して、カートリッジ頂部の下方かつカートリッジ隆起３２６の下方で滑動可能に移動させるため、スレッド３１７と係合される。図１４はまた、ホルダ３１５に装着されたカートリッジ３５０の位置を示し、分配ポート３２７を有する隆起３２６、歯車メカニズム３６０、３６３、およびデバイスを閉止形態で維持する助けとなるスナップ３８０を含む、内部コンパートメント部品を示す。図１３に見られるように、マウスピース３３０は吸入器本体の頂部部分を形成し、空気路３４０、空気入口３１０、および空気出口３３５を有する口腔配置区画３１２を備える。
[000140]図１５Ａおよび図１５Ｂは、カートリッジ３５０がハウジング３２０のカートリッジホルダ３１５内部で投薬位置にある、長手方向軸線を通る断面として、閉止／吸入位置にある乾燥粉末吸入器を示す図１２の実施形態を示す。図１５Ａは、吸入器を開閉するためにスレッド３１７に係合可能に接続され、デバイスを閉止するとカートリッジ容器を投薬または分配位置へと同時に移動させる、歯車メカニズム３６２、３６３を示す。
[000141]図１５Ｂは、中央長手方向軸線を通る断面として、閉止／吸入位置にある乾燥粉末吸入器を示す図１２および図１４の実施形態を示す。図から分かるように、カートリッジ３５０は投薬位置にあり、隆起３２６は空気路３４０のアパーチャ３５５に嵌合し、またはそれと係合して、フローが分配ポート３２７からカートリッジ３５０を出て導管３４０内の流路に融合することを可能にしている。図１４はまた、カートリッジ配置区域の突起３５３によって定位置でしっかり保持されたカートリッジ頂部３５９を示す。図１５Ａおよび１５Ｂは、投薬位置で構成され、分配ポート３２７に近接しそれと連通している空気入口ポート３５６を有するカートリッジ容器３５１を示す。スレッド３１７はカートリッジ容器に当接して、それを吸入のための適所で維持する。この実施形態では、カートリッジ入口３１９につながる空気入口ポート３７５は、空気路３４０の下をそれに平行に延びるように構成される。この実施形態におけるカートリッジの移動は、マウスピース３３０をハウジングに対して開閉することによって達成され、その際、歯車メカニズムはスレッド３１７の並進移動によってカートリッジを開閉する。図１５Ｂに示されるように、使用の際、気流は空気入口３１０を通して吸入器に入り、同時に空気入口３７５に入って、空気入口３１９を通してカートリッジ３５０に入る。１つの例示的実施形態では、入口ポート３１０から出口ポート３３５まで延在する内部空間は約０．２ｃｍ３超である。他の例示的実施形態では、内部空間は約０．３ｃｍ３、または約０．３ｃｍ３、または約０．４ｃｍ３、または約０．５ｃｍ３である。別の例示的実施形態では、０．２ｃｍ３超の内部空間がマウスピースの内部空間である。カートリッジ容器３５１内に収容された粉末は、粉末内容物の転動によって流動化され、またはカートリッジに入る気流に混入される。次に、流動化した粉末は、分配ポート３２７を通して徐々に外に出てマウスピースの空気路３４０に入り、さらに、出口ポート３３５を出る前に、空気入口３１０に入る気流によって解凝集され希釈される。
[000142]図１５Ｃ〜１５Ｋは、図１２〜１５Ｂに示される吸入器３００の代替実施形態３０２を示す。吸入器は、ハウジング３２０と、マウスピース３３０と、歯車メカニズムと、スレッドとを備え、例えば、トップダウン組立て方式で４つの部品を使用して製造することができる。マウスピース３３０はさらに、吸入器の長手方向軸線に沿って延びるように構成され、口腔配置部分３１２、空気入口３１０、およびその表面が空気路の長手方向軸線に対して角度または傾斜が付けられるように構成された空気出口３３５を有する空気路３４０と、ハウジング３２０と流体連通しているカートリッジポート開口部３５５と、かつ／または気流がハウジングから、もしくは使用の際に吸入器に装着されるカートリッジから空気路３４０に入るのを可能にする、ハウジング３２０に装着されたカートリッジとを備える。図１５Ｃは、ハウジング３２０の上を延在し、係止メカニズム３１２、例えば突出部によってハウジング３２０を係合する、ハウジング３２０およびマウスピース３３０のカバー部分３０８によって形成される吸入器３００よりも細い本体３０５を有する、閉止位置にある吸入器３０２の等角図を示す。図１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、および１５Ｈはそれぞれ、図１５Ｃの吸入器の側面図、上面図、底面図、近位図、および遠位図を示す。図に示されるように、吸入器３０２は、口腔配置区画３１２と、図１５Ｊに示されるように少なくとも１つの場所でハウジング３２０に取り付けることができる、カバー３０８として構成された延長部分とを有するマウスピース３３０を備える。マウスピース３３０は、ヒンジメカニズム３１３によって、ユーザの手からの近位位置から角方向で開くように枢動することができる。この実施形態では、吸入器３０２はまた、図１５Ｊに示されるような歯車メカニズム３６３を有するように構成される。歯車メカニズム３１７は、ハウジング３２０を係合するヒンジメカニズムの一部としてマウスピースとともに構成され、ハウジングはまた、スレッド３１７と係合するように構成することができる。この実施形態では、スレッド３１７は、ヒンジメカニズム上に構成された大歯車を係合するラックを伴って構成される。ヒンジメカニズム３６３によって、マウスピース３３０を開放またはカートリッジ装填状態に、また角方向で吸入器３０２の閉止形態または位置に移動させることができる。吸入器３００、３０２の歯車メカニズム３６３は、吸入器が歯車メカニズム３６３の一部として一体的に構成されることによってその開閉が達成されたとき、スレッドを作動させて、ハウジング３２０内でスレッド３１７が同時に移動できるようにすることができる。カートリッジを伴って使用する際、吸入器の歯車メカニズム３６３は、カートリッジが吸入器ハウジング上に装着された後のカートリッジ収容形態から、吸入器が閉止されたときの投薬形態へと、または対象が乾燥粉末製剤の投薬を達成した後の使い捨て形態へと、吸入器を閉止する間にスレッド３１７を移動させることによって、カートリッジを再構成することができる。本明細書に示される実施形態では、ヒンジおよび歯車メカニズムは吸入器の遠位端に設けられるが、吸入器が開閉してカートリッジをクラム（clam）として装填または取外しするように、他の構成を提供することができる。
[000143]一実施形態では、ハウジング３２０は、１つまたは複数の構成部品、例えば頂部部分３１６および底部部分３１８を備える。頂部および底部部分は、緊密な封止で互いに適合して、スレッド３１７とヒンジおよび／または歯車メカニズム３６３とを収容するエンクロージャを形成するように構成される。ハウジング３２０はまた、気流がハウジングの内部に入ることを可能にする１つまたは複数の開口部３０９と、吸入器３０２の閉止位置でマウスピースカバー部分３０８を係合し固定する、突出部またはスナップリングなどの係止メカニズム３１３とを有するように構成される。ハウジング３２０はまた、吸入器とともに使用されるカートリッジのタイプに対応するように構成された、カートリッジホルダまたはカートリッジ装備区域３１５を有するように構成される。この実施形態では、カートリッジ配置区域またはホルダはハウジング３２０の頂部部分にある開口部であり、その開口部はまた、カートリッジが吸入器３０２に装着されると、カートリッジ底部部分または容器がスレッド３１７上に位置することを可能にする。ハウジングはさらに、吸入器のユーザが吸入器を堅くまたはしっかりと把持して、それを開放してカートリッジを装填または取外しするのを助けるように構成された、握り区域３０４、３０７を備えることができる。ハウジング３２０はさらに、空気チャネルまたは空気路を画定するように構成されたフランジを、例えば、気流を吸入器の空気入口３１０内に、かつ吸入器内に位置付けられたカートリッジ空気路のカートリッジ空気入口内に方向付けるようにやはり構成された、２つの平行なフランジ３０３を備えることができる。フランジ３１０はまた、ユーザが吸入器３０２の入口ポート３１０を妨害するのを防ぐように構成される。
[000144]図１５Ｉは、マウスピースカバー、例えばキャップ３４２と、カートリッジ１７０とがカートリッジ装備区域に対応するように構成され、使用のためにカートリッジをカートリッジホルダ３１５に装着することができる、開放形態にある図１５Ｃの吸入器の等角図を示す。一実施形態では、製造後に提供されるような収容位置からのカートリッジの再構成は、カートリッジがカートリッジホルダ３１５に装着されると達成することができ、カートリッジホルダ３１５はハウジング３２０内に、かつカートリッジが吸入器内で適正な向きを有し、１つのやり方もしくは向きでのみ挿入または装着することができるようにして、吸入器に適合するように構成される。例えば、カートリッジ１７０は、吸入器ハウジング内に構成された係止メカニズム、例えば吸入器装備区域に整合する係止メカニズム３０１を有して構成することができ、または、ホルダは、カートリッジ上の、例えば吸入器に装着されるカートリッジ１７０上の、傾斜付きの縁部１８０に対応する傾斜付きの縁部３０１を備えることができる。この実施形態では、傾斜付きの縁部は、スレッド３１７の移動中にカートリッジがホルダ３１５から飛び出すのを防ぐ係止メカニズムを形成する。図１５Ｊおよび１５Ｋに示される１つの特定の実施形態では、カートリッジの蓋は傾斜付きの縁部を有して構成されるので、使用の際にハウジング内で固定されたままである。図１５Ｊおよび１５Ｋはまた、カートリッジ１７０のカートリッジ容器１７５がカートリッジ頂部の下方で滑動可能に移動するのを達成して、閉止された投薬位置では、または吸入器３０２がユーザに投薬できる状態になっている吸入器の形態では、分配ポートを有するように構成されたカートリッジ頂部の下面の下方で容器を位置合わせするように、スレッド３１７とともに構成されたラックメカニズム３１９を示す。投薬形態では、カートリッジ頂部の下面は収容部の下面に対して隆起しているので、空気入口ポートが、カートリッジ頂部の境界と容器のリムとによって形成される。この形態では、空気路は、空気入口、周囲空気に対して露出したカートリッジの内部空間、およびカートリッジ頂部の開口部またはカートリッジ頂部の分配ポートによって、カートリッジを通して画定され、その空気路は、マウスピースの空気路３４０と流体連通している。
[000145]吸入器３０２はさらに、マウスピースの口腔配置部分を保護するマウスピースキャップ３４２を含むことができる。図１５Ｋは、カートリッジがカートリッジホルダに装着されるとともに開放形態にあり、また図１５Ｋの閉止形態にある、中央長手方向軸線を通る図１５Ｃの吸入器の断面を示す。
[000146]図１５Ｊは、ホルダまたは装備区域３１５に装着されたカートリッジ３５０の位置を示し、また、分配ポート３２７を有する隆起３２６、歯車メカニズム３６０、３６３、およびデバイスを閉止形態で維持する助けとなるスナップ３８０を含む、内部コンパートメント部品を示す。
[000147]さらに別の実施形態では、図１６〜１８に示されるように、相対的に円形の本体を有し、マウスピース４３０、カートリッジホルダ区画４１５、およびハウジング４２０を備える乾燥粉末吸入器４００が開示される。図１６は、マウスピース４３０が吸入器の本体の頂部部分を備え、ハウジング４２０が投薬位置にある吸入器の底部部分を備える、閉止位置にある乾燥粉末吸入器の代替実施形態の斜視図を示す。マウスピース４３０はまた、空気出口ポート４３５を有する口腔配置区画４１２を備える。
[000148]図１７は、カートリッジホルダ４１５内に載置されたカートリッジ４５０を示し、カートリッジ４５０の頂部４５６を示す、開放された装填／取外し形態にある図１６の実施形態を示す。この実施形態では、収容位置から開放形態へのカートリッジ４５０の移動を達成するためのメカニズムは、例えばカムである。カートリッジ４５０を収容するハンドルまたはレバー４８０は、レバー４８０を閉止位置へと回転させることによって移動させることができる。閉止位置では、レバー４８０内のカートリッジ４５０は、マウスピース４３０の口腔配置部分４１２の下方で移動される。
[000149]図１８は、開放形態にあるカートリッジホルダ４１５にカートリッジ４５０が装着された、閉止された吸入位置にある図１６に示される実施形態の中央縦断面を示す。図１８に見られるように、カートリッジの投薬形態では、空気入口４５９が、カートリッジ頂部４５６と容器４５１との間のギャップによって形成され、または画定され、隆起４２６上の分配ポート４２７と連通している。分配ポート４２７は空気路４４０と連通しており、それによって、吸入操作の間、カートリッジ４５０から空気路４４０に入る気流がカートリッジを出て、空気入口４１０に入る空気路内の気流と組み合わされ、フローが空気出口４３５の方向に押し流される。
[000150]図１９〜図２８は、乾燥粉末吸入器の２つの代替実施形態を示す。これらの実施形態では、乾燥粉末吸入器は、使い捨ての再使用不能なユニットにともに組み込まれた単位用量吸入器およびカートリッジとして、単回使用向けの構造に構成される。この実施形態の吸入器は、所望の予め計量された単位用量の薬物製剤を、形成されたカートリッジ容器に収容するように製造される。この実施形態では、容器はまた、収容位置から投薬または分配形態へと移動することができる。
[000151]図１９〜２３は、単回使用向けの乾燥粉末吸入器の一実施形態の斜視図を示す。図１９は収容形態にある吸入器を示す。この実施形態では、吸入器５００は、天面５６３および底面または下面５６２と、マウスピース５３０と、装備されたカートリッジアセンブリまたはスレッド５９０とを備える。マウスピース５３０は細長い形状を有し、空気入口５１０および空気出口ポート５３５を備えた構造に構成される。空気路は、空気入口５１０から空気出口５３５まで延在して、吸入中に吸入器５００に入る気流の二次経路を作り出す。
[000152]図２０は、吸入器が投薬形態にあって、カートリッジおよび分配ポートの内部を通るフロー経路を確立していて、吸入器が使用できる状態である、図１９に示される吸入器の実施形態の斜視図を示す。図２０は、空気入口ポート５１０から空気出口ポート５３５まで空気路５４０の断面積が次第に広くなり、入口ポート端部５１０で狭くなっているマウスピース５３０を示す。マウスピース５３０はまた、スレッド５９０を支持するマウスピース導管５４０の壁から一体的に延在する横延長部またはパネル５３２を有するような構造に構成される。マウスピースの空気路壁５４０とパネルとの間に、スレッド５９０がマウスピース５３０の上を滑動するのを可能にする空間が設けられる。スレッド５９０は、マウスピース５３０の天面上に掛かる第１のブリッジ５６７を有し、スレッド５９０を手で把持すなわち握って、デバイスを収容位置から投薬位置へと、またはその逆に構成できるようにするウィングまたはフランジ５６５を有する。
[000153]図２１は、収容位置にある中央縦断面の図１９に示される吸入器の斜視図を示す。図２１では、カートリッジ容器５５１はマウスピース５３０に一体的に適合されているので、マウスピース５３０の表面と面一になり、それに接して封止されている。容器５５１は、マウスピースパネルまたは延長部５３２の底面上に構成された道に垂下され、その上で移動可能であることができる、ウィング状の構造を有する。マウスピースパネル５３２は、容器５５１の移動がパネル５３２内に収まるような構造に構成される。図２３は、収容位置から分配または投薬位置へと並進移動するように容器５５１と接触させて構成することができる、第２のブリッジ５６８を吸入器５００の底面上に有するように構成された、スレッド５９０を示す下面５６２を示す。スレッド５９０を入口ポート５１０に向かって移動させると、それによって容器５５１が開放位置へと並進し、マウスピース導管５４０の床部に位置する分配ポート５２７と位置合わせされる。投薬形態では、入口ポートが容器のリムおよびマウスピースの下面によって画定されて、内部空間を周囲空気に露出させることができる。投薬形態はまた、入口ポート、容器の内部空間、および分配ポートの間に空気路を画定して、フローが容器を通過し、中に収容された粉末用量を送達することができる。容器５５１と分配ポート５２７の完全な位置合わせは、スレッドがパネル５３２内でそれ以上移動できなくなるまで、スレッドを収容位置から投薬位置へと移動させることによって実現される。図２２は、カートリッジが開放または投薬位置にある、縦断面の図２０に示される吸入器の斜視図を示す。この形態では、一次空気通路は、入口５５６および分配ポート５２７ならびに容器の内部空間によって表されるように、容器を通って確立される。二次フロー通路は、分配ポートを出るフローに衝突するフローをもたらして、粉末粒子が使用の際に分配ポートを出るときに、剪断力を示しその粒子の解凝集を促進するように構成された、空気入口５１０から出口５３５までのマウスピース導管５４０によって提供される。
[000154]図２４〜２８は、単回使用向けの乾燥粉末吸入器のさらに別の実施形態の斜視図を示す。この実施形態では、吸入器６００は、天面６６５および底面または下面６５２を有し、マウスピース６３０および容器６５１を備える。図２４は、収容形態にある容器６５１構成要素を示す。この実施形態では、吸入器６００は、マウスピース６３０と、マウスピース６３０に取り付けられ、それに対して移動可能な装備された容器６５１とを備える。マウスピース６３０は細長い形状を有し、空気入口６１０および空気出口ポート６３５を有するような構造に構成される。空気路６４０は、空気入口６１０から空気出口６３５まで延在し、吸入中に気流が吸入器６００に入るようにする追加のまたは二次経路を作り出すように構成される。図２８は、吸入器６００を保持もしくはしっかり把持するための突起またはウィング６５３を有して構成された、平行なサイドパネル６１２を吸入器の両側に有して構成されたマウスピース６３０の下面６５２を示す。パネル６１２は、それらの下側端部に、例えば、カートリッジ容器上のサイドウィング６６６に適合しそれを支持する軌道を形成するフランジを備えて構成される。図２６は、封止または収容位置にあるカートリッジ容器を保持するように構成されたマウスピース６３０の下面６５２を示し、この区域では、下面６５２はカートリッジ容器６５１の天面に接してそれと面一である。マウスピースの下面６１５は、凹面状または中空の形態を有するように構成されるので、容器６５１を吸入または投薬位置へと移動させると、容器の壁およびマウスピースの下面によって空気入口６５６が作られる。その結果、気流経路が入口６５６と分配ポート６２７との間に確立される。
[000155]図２５は、カートリッジ構成要素が開放形態にあって、空気がカートリッジの内部を通って流れることができる、図２４に示される吸入器の斜視図を示す。図２６は、容器６５１が収容位置にある、中央縦断面の図２４に示される吸入器の斜視図を示す。図２７は、カートリッジが開放または投薬位置にある、中央長手方向断面の図２５に示される吸入器の斜視図である。投薬形態では、容器入口ポート６５６は、マウスピースの空気路６４０と連通している分配ポート６２７とともに空気路を形成する。容器６５１は、平行な軌道およびデバイスの下面を通る容器のウィング６６６によって支持される。
[000156]乾燥粉末吸入器の代替実施形態の斜視図が図２９〜３４に示される。この実施形態では、吸入器は、閉止された収容形態および閉止された投薬形態であることができる。図は、カートリッジを有するまたは有さない吸入器を示し、また、マウスピース７３０の一部分およびハウジング７２０によって形成され、天面および底面を有する、その相対的に円形でディスク状の本体を示す。マウスピース７３０は、入口ポート７１０および出口ポート７３５と、その下面にある開口部７５５とを有する。マウスピース７３０は、吸入器本体の頂部部分７３１を画定するように構成され、ヒンジ７６０によって移動可能に取り付けられ、それによって吸入器を角運動で収容位置から開放して、カートリッジを装填または取外しすることができる。マウスピース７３０はまた、吸入器の収容位置から閉止された投薬位置へと約１８０°の角度でハウジング７２０に対して回転可能に移動させることができる。図３０Ａはまた、図４０〜４４にも示されるこの吸入器とともに使用するための、頂部または蓋７５６と、ハウジング７２０内のホルダ７１５に嵌合するように構成された容器７５１とを備える薬物カートリッジ７８０を示す。ハウジング７２０は、カートリッジホルダ７１５を備え、吸入器本体の底部部分を画定するように構成される。図３０Ａ、３０Ｂ、および３１は、マウスピース７３０およびハウジング７２０がカートリッジを装填できる収容形態にある吸入器を示す。図３０Ｂ、３１、３２、および３４に示されるように、薬物カートリッジがホルダ７１５に装着されると、マウスピース７３０は、スナップリングなどのハウジングとの係合メカニズムを有し、ハウジング７２０に対して回転することができる。図３０Ａは、マウスピース７３０が、リングおよび溝メカニズムによってハウジング７２０に適合するように構成され、カートリッジを保持するように構成された中間構造または回転体７１７と係合することができることを付加的に示す。図３２に示されるように、マウスピース７３０はまた、カートリッジ頂部とマウスピースの空気路７４０との間に空気路を画定するカートリッジ頂部７５６を係合し、マウスピース７３０およびカートリッジ頂部７５６がともにハウジング７２０に対して移動して、カートリッジの隆起７２６を容器７５１の上に位置付け、分配ポート７２７を容器７５１およびホルダ７１５の上に位置合わせする。入口ポート７１９は、容器７５１の上のカートリッジ頂部７５６によって画定されて、空気がカートリッジ７８０内に、また投薬形態にある分配ポート７２７を通して入ることができる。図３３および３４は、カートリッジ容器７５１の上で吸入器が回転することによって、ヒンジ７６０の上に位置する吸入器本体の吸入器入口ポート７１０と、吸入器を閉止された投薬形態にするカートリッジ入口７１９を有する吸入器本体の内部との間に気流の連通をやはり画定する、閉止された投薬形態にある吸入器を示す。入口ポート７１０を通って吸入器本体に入る気流の一部分は、カートリッジ入口７１９に入り、分配ポート７２７を通って出てマウスピースのアパーチャ７５５に入り、そこで次に、出口ポート７３５およびユーザの体内に達する前に、マウスピース導管７４０に入る迂回空気と一緒になる。この実施形態では、吸入器は、マウスピースの回転移動の間に投薬位置および収容位置に達するとそれを示すため、予め定められた部位に見当合わせ構造を有するように構成される。本明細書の他の実施形態と同様に、使用の際のフローの一部分は分岐し、容器の内部空間内で循環し続けて、容器内で粉末薬物を混入し舞い上げるのを促進するとともに、粉末が解凝集して、分配ポートを通って出ることができる粉末の小さな塊を形成するのを促進する。
[000157]図４Ｂおよび３５、図１５Ｉおよび３９Ａ、図４０、ならびに図４５にそれぞれ示される、カートリッジ１５０、１７０、７８０、および８００など、吸入器とともに使用されるカートリッジの実施形態を上述している。本発明のカートリッジは、乾燥粉末薬物を保管位置で、緊密封止位置で、または収容位置で収容するように構成され、また、粉末収容位置から吸入または投薬形態へと吸入器内で再構成することができる。特定の実施形態では、カートリッジは、蓋または頂部と、１つもしくは複数のアパーチャを有する容器と、収容形態および投薬形態と、外表面と、内部空間を画定する内表面とを備え、収容形態は内部空間に対する連通を制限し、分配形態は、前記内部空間を通る空気通路を形成して、気流が予め定められた形で内部空間を出入りできるようにする。例えば、カートリッジ容器は、カートリッジの空気入口に入る気流が内部空間内の空気出口を横切るように方向付けられて、カートリッジを出る薬物を計量し、それによって粉末の放出量を制御するように構成することができ、カートリッジ内の気流は、空気出口のフロー方向にほぼ垂直に転動し、内部空間内の粉末が分配アパーチャを通して出る前にそれを混合し流動化することができる。
[000158]図３５〜３８Ｂはさらに、内部空間もしくは空間を画定する頂部または蓋１５６および容器１５１を備えるカートリッジ１５０を示す。図３６は、対向する端部を有し、長手方向軸線Ｘの対向する端部に陥凹区域１５４および隆起１２６を備え、側面および長手方向軸線Ｘに沿って、一体的に構成され端部で頂部１５６に取り付けられた、相対的に長方形のパネル１５２の組を備える、カートリッジ頂部１５６を示す。カートリッジ頂部１５６の境界１５８は下向きに延在し、パネル１５２と連続している。パネル１５２は、頂部１５６のそれぞれの側面から長手方向軸線Ｘに沿って下向きに延在し、長手方向の空間またはスリット１５７によって、隆起１２６の区域および陥凹区域１５４から分離されている。図３５〜３７はまた、容器１５１の突起またはウィング１６６と係合し、容器１５１を支持し、容器１５１を陥凹区域１５４の下方の収容位置から隆起１２６の区域の下方の投薬位置へと移動可能にすることができるような構造に構成された、フランジ１５３をさらに備える各パネル１５２を示す。パネル１５２は、それらが境界１５８に取り付けられている端部を超えて容器１５１が移動しないようにするため、各端部に止め具１３２を有するような構造に構成される。この実施形態では、容器１５１もしくは蓋１５６は、例えば、頂部１５６の上に並進移動することによって移動可能であることができ、または頂部１５６は容器１５１に対して移動可能であることができる。一実施形態では、容器１５１は、蓋もしくは頂部１５６が固定のとき、蓋１５６上のフランジ１５３上で滑動させることによって移動可能であることができ、または、吸入器の形態に応じて、蓋１５６は、固定の容器１５１上で滑動させることによって移動可能であることができる。隆起１２６付近の境界１５８は、カートリッジの投薬形態では、入口ポート１１９の周囲の一部を形成する陥凹区域を有する。
[000159]図３７は、容器１５１、分配ポート１２７、パネル１５２、フランジ１５３、および相対的に中空のもしくは窪んだ隆起１２６または下面１６８の下方の区域など、収容形態にある構造の関係を示す、カートリッジ１５０の底面図を示す。図３８Ａは、陥凹区域１５４において蓋１５６と緊密に接触し、フランジ１５３によって支持された容器１５１を示す、収容形態にあるカートリッジ１５０の中央長手方向軸線Ｘを通る断面を示す。隆起１２６の下面は中空であり、容器１５１の上側境界よりも相対的に高い位置にあることが分かる。図３８Ｂは、容器１５１の上側境界と隆起１２６の区域の下方にあるパネル１５８とが入口ポート１１９を形成して、フローがカートリッジ１５１の内部に入ることを可能にしている、投薬形態にあるカートリッジ１５０を示す。
[000160]別の実施形態では、カートリッジ１５０の代替実施形態であって、例えば、図１５Ｃ〜１５Ｌに示される吸入器３０２とともに使用することができる、並進カートリッジ１７０が図３９Ａ〜３９Ｉに示される。図３９Ａは、頂部または蓋１７２を備えるエンクロージャと、内部空間を画定する容器１７５とを備えるカートリッジ１７０を示し、カートリッジは収容形態で示されている。このカートリッジ形態では、カートリッジ頂部１７２は容器１７５とともにシールを形成するように構成され、容器または蓋は互いに対して移動可能である。カートリッジ１７０は、収容位置（図３９Ａおよび３９Ｈ）から投薬位置（図３９Ｃ〜３９Ｇおよび３９Ｉ）へと、またカートリッジが使用済みであることを示す、例えばカートリッジ中央の使い捨て位置（図示なし）へと構成することができる。図３９Ａはまた、頂部１７２が、容器の外部を部分的に覆うように構成されたサイドパネル１７１を備える、カートリッジ１７０の様々な特徴を示す。各サイドパネル１７２は、その下側縁部に、容器１７５のウィング状構造を支持する軌道を形成するフランジ１７７を備え、それによって容器１７５が頂部１７２の下側境界に沿って移動することができる。カートリッジ頂部１７２はさらに、一端に外部の相対的に平坦な表面と、開口部または分配ポート１７３を有する相対的に長方形の隆起１７４と、容器１７５の内容物を緊密封止で維持するように内部が構成された凹状または陥凹区域とを備える。一実施形態では、分配ポートは様々なサイズを有するように構成することができ、例えば、開口部の幅および長さは、カートリッジの内部に入るその入口において、約０．０２５ｃｍ〜約０．２５ｃｍの幅と、約０．１２５ｃｍ〜約０．６５ｃｍの長さであることができる。一実施形態では、分配ポートの入口は幅約０．０６ｃｍおよび長さ約０．３ｃｍである。特定の実施形態では、カートリッジ頂部１７２は、握り表面、例えばタブ１７６、１７９、およびホルダ内で適正に配置するための正しい向きにカートリッジを向き付ける他の構成、および固定メカニズム、例えば、対応する吸入器にしっかり適合する面取りされたもしくは傾斜付きの縁部１８０を含むことができる、様々な形状を備えることができる。フランジ、隆起の外部幾何学形状、タブ、および他の様々な形状は、吸入器内でのカートリッジの適正な配置を指示し、容易にし、かつ／または強制することができるキーイング表面（keying surface）を構築することができる。それに加えて、これらの構造は、カートリッジによって提供される特定の薬物または用量を特定の吸入器と相関させるため、１つの吸入器・カートリッジ組み合わせシステムから別のものへと変化させることができる。そのような場合、第１の薬物または用量と関連付けられた吸入器用のカートリッジが、第２の薬物または用量と関連付けられた類似の吸入器に入れられないように、またはそれとともに動作しないようにすることができる。
[000161]図３９Ｂは、隆起１７４、分配ポート１７３、陥凹区域１７８、ならびにタブ１７６および１７９を有するカートリッジ頂部１７２の全体形状を例証する上面図である。図３９Ｃは、頂部１７２からの各フランジ１７７によるウィング状の突起１８２によって支持されている、収容位置にある容器１７５を示すカートリッジ１７０の底面図である。図３９Ｄは、カートリッジ頂部１７２上の切欠きと容器１７５の上側境界とによって形成される空気入口１８１をさらに備える、投薬形態にあるカートリッジ１７０を示す。この形態では、空気入口１８１はカートリッジの内部と連通し、分配ポート１７３とともに空気路を形成する。使用の際、カートリッジの空気入口１８１は、気流を方向付けて分配ポート１７３のところでカートリッジ内部に入れるように構成される。
[000162]図３９Ｆは、容器１７５、隆起１７４、サイドパネル１７２、およびタブ１７６など、投薬形態にある構造の関係を示す、カートリッジ１５０の側面図である。図３９Ｇは、使用のための投薬形態にあり、容器１７５と、相対的に長方形の空気入口１８１、およびカートリッジ頂部１７２の上面上の相対的に中央に位置する隆起１７４を貫通する相対的に長方形の分配ポート１７３を有する頂部１７２とを備える、カートリッジ１７０を示す。隆起１７４は、吸入器のマウスピースの壁にあるアパーチャに嵌合するように構成される。図３９Ｈおよび３９Ｉはそれぞれ、陥凹区域１７８の下面で蓋１７２と接触し、容器が１つの位置から別の位置へと滑動するための軌道を形成するフランジ１７７によって支持される容器１７５を示す、収容形態および投薬形態にあるカートリッジ１７０の中央長手方向軸線Ｘを通る断面を示す。図３９Ｈに示されるように、収容形態では、容器１７５は陥凹区域１７８においてカートリッジ頂部１７２の下面とともにシールを形成する。図３９Ｉは、容器が陥凹区域１８１の反対側の端部にあり、容器１７５およびカートリッジ頂部が、周囲空気がカートリッジ１７０に入るのを可能にする空気入口１８１を形成するとともに、分配ポート１７３および容器１７５の内部と空気路を形成する、投薬形態にあるカートリッジ１７０を示す。この実施形態では、投薬位置に到達した際のカートリッジ頂部の下面は比較的平坦であり、容器１７５の内表面はある程度Ｕ字形を有するように構成される。隆起１７４は、カートリッジ頂部１７２の天面の上にわずかに突出するように構成される。
[000163]カートリッジの別の実施形態では、図３０Ａを参照して上述し、図４０〜４４に示されるカートリッジ７８０が記載される。カートリッジ７８０は、本明細書によって開示される乾燥粉末吸入器に適合させることができ、カートリッジ頂部が容器に対して移動可能である場合、吸入器を収容形態から投薬位置へと移動させる、または、投薬位置へと分配ポートと容器の位置合わせを達成するのに容器を頂部に対して移動させる、または、容器もしくは頂部を収容形態へと移動させる、回転可能なメカニズムを有する吸入器とともに使用するのに特に適している。
[000164]上述したように、図４０〜４４はさらに、例えば図２９の吸入器とともに使用される、カートリッジ７８０の実施形態の斜視図を示し、互いに一体的に取り付けられたカートリッジ頂部または蓋７５６および容器７５１を備える、収容形態にあるカートリッジを示す。容器７５１および頂部７５６は、収容位置から投薬または吸入位置へと、またその逆へと回転運動で互いに対して移動可能である。カートリッジ頂部７５６は、相対的に円形の形態であり、また、陥凹区域７５４と、分配ポート７２７を有する隆起した区域または隆起７２６と、下向きに延在して容器７５１を取り囲みそれに取り付けられるとともに、内部空間を画定する円形パネル７５２とを備える。頂部７５６はまた、吸入器と適合するように構成された、隆起した上側境界または上縁部７５９と、容器７５１と係合するためのパネル７５２の内表面にある溝とを有する。
[000165]図４１は、チャンバよりも直径が広く、カートリッジ頂部７５６を係合するとともにそれに対して移動する係合メカニズムを有するように構成された、相対的に円形の頂部部分７４７と連続した、薬物を収容するためのチャンバ７５７を画定する容器７５１を示す、図４０のカートリッジの実施形態の分解組立図を示す。図４２は、例えば、容器の上側境界７５８が円形の構成を、例えばパネル７５２の溝７６１と係合してカートリッジ７８０を形成するためのスナップリングを有することができることを示す。図４２はまた、容器７５１を封止する陥凹区域７５４および隆起７２６の下面７６７が中空であることを示す、収容形態にある図４０のカートリッジの実施形態の垂直軸線を通る断面の斜視図を示す。陥凹区域７５４が容器チャンバまたは内部空間７５７の上にあるとき、カートリッジは図４２に示されるような収容形態にある。
[000166]図４３は、容器７５１のチャンバ７５７が隆起７２６の直下にあり、カートリッジが分配ポート７２７と連通している入口ポート７１９を有するように構成された、投薬形態にある図４０のカートリッジの実施形態の斜視図を示す。図４４は、空気入口７１９と、容器および分配ポート７２７を備えた隆起７２６の位置とを示す、投薬形態にあるこの実施形態の断面の斜視図を示す。この実施形態では、蓋７５６の陥凹区域７５４および容器の区域７４７は、互いに緊密な当接または封止を形成する。
[000167]本発明の吸入器とともに使用されるカートリッジの空気入口ポートは、カートリッジ上の任意の地点に構成することができるので、容器内の粉末薬物は、吸入前は収容位置に留まることができる。例えば、図４５、４６Ａ、４６Ｂ、４７Ａ、および４７Ｂは、蓋または頂部８５６と、上述の図３５〜３９と同様の構造に構成された容器８５１とを備える、乾燥粉末吸入器とともに使用されるカートリッジの２つの代替実施形態を示す。しかし、この実施形態では、カートリッジ内部への空気入口８１９は、１つもしくは複数の分配ポート８２７に沿ってカートリッジ頂部または蓋８５１に組み込むことができる。この実施形態では、カートリッジは容器８５１および蓋または頂部８５６を備える。蓋または頂部８５６は、その内表面に溝を備えて、係止メカニズムとしての容器８５１の上側境界と係合させることができる。カートリッジはまた、粉末薬物をカートリッジ内に収容することができ、例えば、プラスチックフィルムまたは積層フォイルから作ることができるシール８６０を備える。シール８６０は、単回用量使用向けの単一のカートリッジ、または複数の単回用量カートリッジをストリップ上に収容するように作ることができる。蓋８５６は、少なくとも１つが空気入口として働き、別のものが分配ポートとして働く少なくとも２つのポートを含む。図４６Ａおよび４６Ｂは、蓋８５６に適合させることができる容器８５１を備え、相対的に正方形の蓋が相対的に円形の入口ポート８１９と、２つの出口ポート８２７と、容器８５１に適合する溝を有するように構成されたサイドパネル８５２とを有し、容器８５１が相対的にカップとして形作られ、その上側境界に蓋８５６を係合するための突出部を有する、図４５のカートリッジの実施形態を示す。図４６Ｂは、投薬形態にある図４５のカートリッジの実施形態の断面の斜視図を示す。この実施形態では、カートリッジ頂部の空気入口は様々な構成を有することができる。例えば、図４７Ａおよび４７Ｂは、カートリッジ頂部８５６が、長方形の形状の空気入口ポートを有する相対的に半円形で平坦な形状である、カートリッジ８００の代替実施形態を示す。この実施形態では、容器およびカートリッジ頂部は、生産を容易にするため、熱成形材料、例えばポリエチレンテレフタレートの原料から製造することができる。
[000168]本明細書に記載される実施形態では、カートリッジは、乾燥粉末薬物の単一単位の予め計量された用量を送達するように構成することができる。カートリッジ１５０、１７０、７８０、および８００などのカートリッジは、例えば、０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量の乾燥粉末製剤を収容するような構造に構成することができる。したがって、容器のサイズおよび形状は、吸入器のサイズと、送達される粉末薬物の量または質量とに応じて変わることができる。例えば、容器は、２つの対向する側面が相対的に平坦であり、約０．４ｃｍ〜約２．０ｃｍの近似距離を有する相対的に円筒状の形状を有することができる。吸入器性能を最適化するため、Ｙ軸に沿ったカートリッジ内部の高さは、チャンバ内に収容されることが意図される粉末の量に応じて変わってもよい。例えば、５ｍｇ〜１５ｍｇの粉末の充填物は、理想的には、約０．６ｃｍ〜約１．２ｃｍの高さを必要とすることがある。
[000169]一実施形態では、薬物を保持するように構成されたエンクロージャと、エンクロージャにフローが入ることを可能にする少なくとも１つの入口ポートと、エンクロージャからフローが出ることを可能にする少なくとも１つの分配ポートとを備え、少なくとも１つの入口ポートが、圧力差に応答して、少なくとも１つの入口ポートに入る気流の少なくとも一部分をエンクロージャ内の少なくとも１つの分配ポートに方向付けるように構成された、乾燥粉末吸入器用の薬物カートリッジが提供される。一実施形態では、吸入器カートリッジは高密度ポリエチレンプラスチックから形成される。カートリッジは、内部空間を画定し、互いに隣接した底壁および側壁を備え、１つまたは複数の開口部を有する、内表面を有する容器を有する。それは、カップ状構造を有し、リムを備えた１つの開口部を有し、１つまたは複数の入口ポートおよび１つまたは複数の分配ポートを画定するように構成可能な、カートリッジ頂部および容器底部によって形成される。カートリッジ頂部および容器底部は、収容位置、および分配または投薬位置へと構成可能である。
[000170]本明細書に記載される実施形態では、乾燥粉末吸入器およびカートリッジは、システムの気流導管の任意の区画における断面積を変えることによって構成することができるように、調整可能なまたはモジュールの気流抵抗を達成するような構造に構成することができる、吸入システムを形成する。一実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、毎分約０．０６５〜約０．２００（√ｋＰａ)／リットルの気流抵抗値を有することができる。他の実施形態では、所望の抵抗がその時点で本明細書によって与えられる範囲内の値に達する４ｋＰａなどの所望の圧力降下が実現されるまで、吸入器を気流が通るのを防ぐため、逆止め弁が用いられてもよい。
[000171]図４８〜５４は、乾燥粉末吸入器のさらに別の実施形態を示す。図４８は、図１２〜１５Ｂに示される吸入器３００と同様の構造に構成された、開放形態にある吸入器９００を示す。吸入器９００は、マウスピース９３０がハウジングサブアセンブリ９２０に対して枢動するように、ヒンジによって互いに取り付けられた、マウスピース９３０およびハウジングサブアセンブリ９２０を備える。マウスピース９３０はさらに、ハウジング９２０よりも幅広く、ハウジングの突出部９０５と係合して吸入器９００の閉止形態に到達する、一体的に形成されたサイドパネル９３２を備える。マウスピース９３０はさらに、空気入口９１０と、空気出口９３５と、空気入口９１０からユーザの唇または口に接触する空気出口９３５まで延在するフロー導管９４０と、吸入器の気流導管９４０と連通する床部または底面上のアパーチャ９５５とを備える。図４９は、マウスピース９３０およびハウジングサブアセンブリ９２０を含む、吸入器の構成部品を示す吸入器９００の分解組立図を示す。図４９に示されるように、マウスピースは単一の構成要素として構成され、さらに、ハウジング９２０に対するマウスピース９３０の角方向での移動によってデバイスの閉止に到達するように、ハウジング９２０と関節接合する歯もしくは歯車９１３を備えて構成されたバー、シリンダ、またはチューブ９１１を備える。気流をマウスピースの空気入口９１０に向かって方向付けることができる、空気チャネル９１２をハウジングに設けることができる。空気チャネル９１２は、使用の際、チャネルの上に位置するユーザの指が空気路９４０に入る気流を制限または妨害することがないように構成される。
[000172]図４８は、カートリッジの配置または装備区域９０８と、吸入器が閉止形態にあるときに空気入口を画定するように構成された切欠き９１８とを備えるハウジングサブアセンブリ９２０を示す。図４９は、製造を簡単にするために２つの構成部品をさらに備えるが、トレイ９２２およびカバー９２５を含むより少数または多数の部品を使用することができる、エンクロージャとしてのハウジング９２０を示す。トレイ９２２は、マウスピース９３０とともにヒンジを形成する際に、バー、シリンダ、またはチューブ９１１を収納する、その遠位端付近に構成された切欠き９１４を備えて構成される。トレイ９２２はまた、スレッド９１７を収納してもよい。スレッド９１７は、トレイ９２２内で移動可能であるように構成され、カートリッジ受入れ区域９２１と、マウスピース９３０の歯または歯車９１３を係合するための開口部９１５を有するアーム状構造とを有し、それによって、使用のためにデバイスを閉止する際、ハウジング９２０に対するマウスピース９３０の移動によってスレッドが近位方向に移動し、その結果、スレッドが吸入器ホルダまたは装備区域９０８に載置されたカートリッジ容器に当接し、容器を収容位置から投薬位置へと移行させる。この実施形態では、カートリッジホルダ９０８内に載置されたカートリッジは、投薬形態では、吸入器の近位端またはユーザに向かって面する空気入口開口部を有する。ハウジングカバー９２５は、例えば、下側境界から延在する固定メカニズムとしての突出部９２６を有することによって、トレイ９２２にしっかり取り付けることができるように構成される。図５０は、吸入器上に装備するための収容形態にあるカートリッジ１５０の位置および向きを示す、開放形態にある吸入器９００を示す。図５１はさらに、カートリッジ１５０が収容形態のカートリッジホルダ内に載置されている、開放形態にある吸入器９００を示す。図５２は、スレッド９１７に当接するカートリッジ容器１５１の収容形態におけるスレッド９１７に対する歯車９１３の位置を示す、図５１の吸入器の中央縦断面を示す。この実施形態では、容器１５１はカートリッジ頂部１５６に対して移動する。吸入器９００（図５３）を閉止し、マウスピース９３０が移動して閉止形態に到達すると、スレッド９１７は投薬形態に到達するまで容器１５１を押しやり、マウスピースアパーチャ９５５はカートリッジの隆起１２６の上を滑動し、それによって分配ポート１２７がマウスピース導管９４０と連通するとともに、空気入口アパーチャ９１８、カートリッジ空気入口９１９、および空気路９４０内の分配ポート１２７を通る投薬のための気流経路が確立される。図５４に見られるように、マウスピース９３０、およびしたがって空気路９４０は、ほぼ中央から遠位端まで、相対的にテーパー状の砂時計状の形態を有する。この実施形態では、スレッド９１７は、吸入器が使用後に開放されているとき、スレッドがカートリッジを収容形態へと再構成できないように構成される。この実施形態のいくつかの変形例では、カートリッジを再構成することが可能であるか、または望ましいことがある。
[000173]本明細書に開示される実施形態では、吸入器アパーチャ、例えば１５５、２５５、３５５、９５５は、気流がシステム内に漏れて、気流がカートリッジのみを通って進むのを防ぐため、シールを、例えばつぶれたリブ（crushed ribs）、従順な表面、ガスケット、およびＯリングを備えることができる。他の実施形態では、シールを達成するため、シールをカートリッジに設けることができる。吸入器はまた、粉末の蓄積または堆積を最小限に抑えるように構成された、１つまたは複数の解凝集域を備える。解凝集域は、例えば、容器および分配ポート内を含むカートリッジ内、ならびにマウスピースの空気路内の１つまたは複数の場所に設けられる。
[000174]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末吸入器システムは、カートリッジを通る第１のフロー経路と、例えばマウスピースの空気路を通る第２のフロー経路とを有して、使用の際に予め定められた流量バランス分布を有するように構成される。図５５および図５６は、流量分布のバランスを方向付ける、カートリッジおよび吸入器の構造的構成によって確立される空気路の概略図を示す。図５５は、矢印によって示されるような、乾燥粉末吸入器の分配または投薬位置におけるカートリッジ内のフローの全体方向を示す。図５６は、矢印によって示されるような、投薬位置にある吸入器のフロー経路を示す、乾燥粉末吸入器の一実施形態のフローの移動を示す。
[000175]吸入器内の質量流量のバランスとしては、体積の約１０％〜７０％がカートリッジのフロー経路を通り、約３０％〜９０％がマウスピース導管の開始部分を通るものである。この実施形態では、カートリッジを通る気流分布は転動する形で薬物を混合して、乾燥粉末薬物をカートリッジ容器内で流動化またはエアロゾル化する。次に、容器内の粉末を流動化する気流は粉末を舞い上げ、分配ポートを通してカートリッジ容器から徐々に外に出し、次いで、マウスピース導管に入る気流からの剪断が、カートリッジ容器から出てくる薬物を含有する気流と合流する。予め定められた、または計量されたカートリッジから出る気流は、マウスピースの空気路に入る迂回気流と合流して、粉末薬物がマウスピースの出口ポートを出て患者に入る前に、それをさらに希釈し解凝集する。
[000176]さらに別の実施形態では、容器を受け入れるように構成された容器装備区域と、少なくとも２つの入口アパーチャおよび少なくとも１つの出口アパーチャを有するマウスピースとを備える吸入器を備え、少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つの入口アパーチャが容器区域と流体連通し、少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つが、容器区域を迂回して乾燥粉末製剤を患者に送達するように構成された流路を介して少なくとも１つの出口アパーチャと流体連通しており、容器区域を迂回するように構成されたフロー導管が、吸入中に吸入器を通るフロー全体の３０％〜９０％を送達する、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムが提供される。
[000177]別の実施形態では、容器領域および容器を備える乾燥粉末吸入器を備え、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器が、投薬形態では剛性のフロー導管と、使用の際に吸入システムの粉末を解凝集するためのメカニズムをもたらす複数の構造領域とを有するように構成され、解凝集のための複数のメカニズムの少なくとも１つが、０．５ｍｍ〜３ｍｍの最小寸法を有する容器領域内の凝集物サイズ排除アパーチャである、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムがやはり提供される。
[000178]代替実施形態では、マウスピースおよび容器を備える乾燥粉末吸入器を備え、組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および容器が、投薬形態では剛性のフロー導管と、使用の際に吸入システムの粉末を解凝集するためのメカニズムをもたらす複数の構造領域とを有するように構成され、解凝集のための複数のメカニズムの少なくとも１つが、容器と流体連通している出口アパーチャにフローを方向付けるマウスピース内に構成された空気路である、乾燥粉末製剤を患者に送達するための吸入システムが提供される。特定の実施形態では、吸入システムは、容器に入るフローを導いて、カップ状構造の内部空間内で回転させ、再循環させ、粉末薬物を舞い上げて、粉末質量が容器を出る前に十分に小さくなるまで粉末凝集物をフローに混入させるように構成されたカップ状構造を備える、凝集性粉末の解凝集のためのメカニズムをさらに備える容器を含む。この実施形態では、カップ状構造は、フローの停滞を防ぐように構成された１つまたは複数の半径を有する。
[000179]本明細書に記載される実施形態では、カートリッジは、水平軸および鉛直軸において分配ポートに近接した入口開口部を有するような構造に構成される。例えば、分配ポートに対する入口の近接は、ほぼカートリッジ１つ分の幅以内で空気入口に隣接することができるが、この関係は、粉末の流量、物理的性質、および化学的性質に応じて変わることができる。このように近接しているため、入口からのフローは開口部を交差してカートリッジ内の分配ポートに至って、流動化した粉末、または気流に混入した粉末がカートリッジから出るのを阻害するフロー構成を作り出す。このように、吸入操作の間、カートリッジ容器に入るフローはカートリッジ容器内の乾燥粉末製剤の転動を達成することができ、カートリッジの出口または分配ポートに近付く流動化した粉末を、カートリッジの入口ポートに入るフローによって妨げることができ、それによって、カートリッジ内のフローがカートリッジ容器を出るのを制限することができる。フローの慣性、密度、速度、電荷の相互作用、位置の差によって、特定の粒子のみが分配ポートを出るのに必要な経路を進むことができる。出口ポートを通過しない粒子は、適正な質量、電荷、速度、または位置を持つまで転動し続けなければならない。このメカニズムは、事実上、カートリッジを出る薬物の量を計量することができ、粉末の解凝集に寄与することができる。出てくる流動化した粉末の計量をさらに助けるため、分配ポートのサイズおよび数を変えることができる。一実施形態では、円形の形状に構成され、それぞれ直径０．１０ｃｍであって、容器の中央の中心線周りの入口アパーチャ付近から、空気入口ポートに向かって中心線から約０．２ｃｍのところに位置付けられた２つの分配ポートが使用される。他の実施形態は、例えば、１つまたは複数の分配ポートの断面積が０．０５ｃｍ２〜０．２５ｃｍ２の範囲である、長方形を含む様々な形状の分配ポートを有することができる。いくつかの実施形態では、分配ポートのサイズ範囲は直径約０．０５ｃｍ〜約０．２５ｃｍであることができる。断面積が本明細書によって与えられる値に類似している限り、他の形状および断面積を用いることができる。あるいは、より凝集性の高い粉末の場合、断面積がより大きい分配ポートを設けることができる。特定の実施形態では、ポートの幅に対する長さは大きいままであるように、ポート（１つまたは複数）の最小開口寸法に対する凝集物のサイズに応じて分配ポートの断面積を増加させることができる。一実施形態では、取込みアパーチャの寸法は分配ポート（１つまたは複数）の幅よりも広い。取込みアパーチャが長方形である実施形態では、空気入口アパーチャは、約０．２ｃｍからカートリッジのほぼ最大幅までの幅を備える。一実施形態では、高さは約０．１５ｃｍ、幅は約０．４０ｃｍである。代替実施形態では、容器は約０．０５ｃｍ〜約０．４０ｃｍの高さを有することができる。特定の実施形態では、容器は、約０．４ｃｍ〜約１．２ｃｍの幅、および約０．６ｃｍ〜約１．２ｃｍの高さを有することができる。一実施形態では、容器は１つまたは複数の分配ポートを備え、ポートはそれぞれ０．０１２ｃｍ〜約０．２５ｃｍの直径を有することができる。
[000180]特定の吸入システムでは、カートリッジ頂部および容器を備え、カートリッジ頂部が相対的に平坦に構成されるとともに、１つまたは複数の開口部、および容器を係合するように構成された軌道を有する１つまたは複数のフランジを有し、前記容器が、内部空間を画定する内表面を有し、カートリッジ頂部上の１つまたは複数のフランジ上の軌道に移動可能に取り付けられ、１つまたは複数のフランジの軌道に沿って移動させることによって、収容位置および分配または投薬位置に到達するように構成可能である、乾燥粉末吸入器用のカートリッジが提供される。
[000181]別の実施形態では、吸入システムは、０．５ｍｍ超および３ｍｍ未満の最小寸法を有する乾燥粉末組成物の粉末質量を排除するように構成された、１つまたは複数の出口ポートを有するエンクロージャを備える。一実施形態では、乾燥粉末吸入器用のカートリッジは、２つ以上の剛性部品を有するエンクロージャを備え、カートリッジは、１つまたは複数の入口ポートおよび１つまたは複数の分配ポートを有し、１つまたは複数の入口ポートは、分配ポートの合計断面積よりも大きい合計断面積を有し、１つまたは複数の分配ポートの合計断面積が０．０５ｃｍ２〜約０．２５ｃｍ２の範囲の場合を含む。
[000182]一実施形態では、吸入のために乾燥粉末製剤を解凝集し分散させる方法は、マウスピースと、少なくとも１つの入口ポートおよび少なくとも１つの分配ポートを有し、乾燥粉末製剤を収容する容器とを備える乾燥粉末吸入器内で気流を発生させるステップと、前記容器が少なくとも１つの入口ポートと少なくとも１つの分配ポートとの間に空気路を形成し、前記入口ポートが、前記容器に入る気流の一部分を少なくとも１つの分配ポートに方向付けるステップと、気流が容器内の粉末を転動させ、それによって容器内の乾燥粉末薬物を舞い上げ混合して、気流と薬物の混合物を形成できるようにするステップと、少なくとも１つの分配ポートを通して容器を出る気流を加速するステップとを含む。この実施形態では、分配ポートを通過する粉末薬物は、出口ポートの断面積が入口ポートに対して低減されていることによって、直ぐに加速することができる。この速度変化はさらに、流動化しエアロゾル化した粉末薬物を吸入の間に解凝集してもよい。それに加えて、流動化した薬物中の粒子または粒子群の慣性によって、分配ポートを出る粒子の速度は同じではない。マウスピース導管内でより高速で移動する気流は、出口または分配ポート（１つもしくは複数）を出る、より低速で移動する流動化した粉末の粒子または粒子群それぞれに対して牽引力または剪断力を付与し、それによって薬物をさらに解凝集することができる。
[000183]分配ポート（１つまたは複数）を通過する粉末薬物は、容器の空気入口よりも断面積が狭くなるように設計された、出口または分配ポートの断面積が容器に対して低減されていることによって直ぐに加速する。この速度変化は、流動化した粉末薬物をさらに解凝集してもよい。それに加えて、流動化した薬物中の粒子または粒子群の慣性によって、分配ポートを出る粒子の速度、および分配ポートを通るフローの速度は同じではない。
[000184]本明細書に記載される実施形態では、分配ポートを出る粉末はさらに、例えば、流動化した薬物の方向および／または速度に対して付与された変化によって加速することができる。分配ポートを出てマウスピース導管に入る流動化した粉末の方向の変化は、分配ポートの軸線に対して約０°〜約１８０°の角度で、例えば約９０°で生じることができる。フローの速度および方向の変化はさらに、空気路を通る流動化した粉末を解凝集してもよい。方向の変化は、空気路の幾何学構成の変化によって、かつ／または分配ポートを出る気流をマウスピース入口に入る二次気流によって妨げることによって実現することができる。マウスピース導管内の流動化した粉末は、マウスピースの口腔配置部分に入ってそこを出る前に、導管の断面積の増加によって拡散し減速する。凝集物に捕捉されたガスも拡散し、また、個々の粒子を分離する助けとなってもよい。これは、本明細書に記載される実施形態のさらなる解凝集メカニズムである。薬物を含有する気流は、患者の口腔に入り、例えば肺循環系内へ有効に送達されることができる。
[000185]本明細書に記載される各解凝集メカニズム、および吸入システムの一部は、粉末の解凝集を最大限にする多段アプローチを表す。粉末の最大限の解凝集および送達は、１つまたは複数の加速／減速導管、牽引、または凝集物中に捕捉されたガスの拡散、粉末特性と本発明の吸入器システムの統合された特性である吸入器構成要素の材料特性との相互作用を含む、個々のメカニズムそれぞれの効果を最適化することによって得ることができる。本明細書に記載される実施形態では、吸入器は、粉末薬物の解凝集を最大限にして、繰り返し使用する間の吸入器からの粉末薬物放出が一貫するように、比較的剛性の空気路または配管システムを備える。本発明の吸入器は、剛性であるか同じままであり、変更することができない導管を備えるので、ブリスタ包装を使用する従来技術の吸入器と関連する、フィルムに穴を開けるかフィルムを剥がすことによって生じる空気路の構造の変動が回避される。
[000186]一実施形態では、内部空間を有する容器内の乾燥粉末製剤を乾燥粉末吸入器に供給するステップと、粉末製剤が１つまたは複数の分配アパーチャを通過してマウスピースに入るのに十分に小さい粉末塊を含むまで、フローを方向付けて、乾燥粉末製剤を舞い上げ、混入し、循環させるように構成された前記容器にフローが入ることを可能にするステップとを含む、乾燥粉末吸入システム内の粉末製剤を解凝集する方法が提供される。この実施形態では、方法はさらに、１つまたは複数の分配アパーチャを出て、マウスピースに入るフローに混入された粉末塊を加速するステップを含むことができる。
[000187]本明細書に開示される実施形態では、乾燥粉末薬物は、約２秒未満で一貫して吸入器から分配される。本発明の吸入器システムは、毎分約０．０６５〜約０．２０（√ｋＰａ)／リットルの高抵抗値を有する。したがって、カートリッジを備えるシステムでは、適用された２〜２０ｋＰａのピーク吸入圧力降下によって、結果として、毎分約７〜７０リットルのシステムを通るピーク流量が生じる。これらの流量によって、充填質量の形で分配されるカートリッジ内容物の７５％超が１〜３０ｍｇの粉末となる。いくつかの実施形態では、これらの性能特性は、単一の吸入操作においてエンドユーザによって実現され、９０％超のカートリッジ分配率が生じる。特定の実施形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、連続流として、または患者に送達される粉末の１つまたは複数のパルスとして吸入器から粉末を放出することによって、単回用量を提供するように構成される。一実施形態では、投薬形態における総流動抵抗の値が毎分０．０６５〜約０．２００（√ｋＰａ）／リットルであるフロー導管を有するように構成された乾燥粉末吸入器を備える、乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムが提供される。この実施形態および他の実施形態では、吸入システムの総流動抵抗は、０．５ｋＰａ〜７ｋＰａの圧力差範囲にわたって相対的に一定である。
[000188]吸入器の構造的構成によって、解凝集メカニズムは、５０％超の呼吸し得る割合と５．８μｍ未満の粒子とを作り出すことができる。吸入器は、吸入操作の間、容器内に収容された粉末薬物の８５％超を放出することができる。一般に、図１５Ｉに示される本明細書の吸入器は、３０ｍｇ以下の充填質量との２〜５ｋＰａの圧力差において、３秒未満でカートリッジ内容物または容器内容物の９０％超を放出することができる。
[000189]本発明の吸入器は主に呼吸駆動式として記載されるが、いくつかの実施形態では、吸入器は、乾燥粉末製剤を解凝集し送達するのに必要な圧力差の発生源を備えることができる。例えば、吸入器は、空気入口ポートに設けることができる、窒素缶などからの圧縮ガス蓄積エネルギー源など、ガス動力源に適合させることができる。患者が快適なペースで吸入できるように、プルームを捕捉するスペーサを設けることができる。
[000190]本明細書によって記載される実施形態では、吸入器は、再使用可能な吸入器として、または単回使用吸入器として提供することができる。代替実施形態では、類似の解凝集原理を多重用量吸入器に適合させることができ、その場合、吸入器は、例えば単一のトレイに複数のカートリッジ状構造を備えることができ、単回用量を必要に応じてダイヤルで計量することができる。この実施形態の変形例では、多重用量吸入器は、例えば１日分、１週間分、または１か月分の薬物供給に十分な用量を備えることができる。本明細書に記載される多重用量の実施形態では、エンドユーザの利便性が最適化される。例えば、食事ベースの投与計画（prandial regimens）では、朝食、昼食、および夕食時の投薬が単一のデバイスで７日間にわたって実現される。付加的なエンドユーザの利便性は、日にちおよび投薬、例えば３日目（Ｄ３）、昼食（Ｌ）を示すインジケータメカニズムによって提供される。例示的実施形態が図５７〜６８に示され、吸入器９５０は、ディスク状カートリッジシステムの一部として複数の投薬単位を備える相対的に円形の形状を備える。吸入器９５０は、空気入口９５３および空気出口９５４を有するマウスピース９５２と、ハウジングサブアセンブリ９６０とを備える。マウスピース９５２は、相対的に砂時計の形状を有するように構成され、したがって、空気路９８０（図６７）はそれに対応する形状を有して構成される。マウスピース９５２はまた、ハウジングサブアセンブリ９６０と係合するためのカバーと、ハウジングサブアセンブリ９６０の内部と連通する開口部９８５（図６７）を有する空気路９８０とを備える。
[000191]図５８は、マウスピース９５２と、底部カバーまたはトレイ９５５、ラチェット９５７を有するアクチュエータ９５６、底部トレイ部分９５８および蓋部分９５９および封止ディスクまたはプレート９６１を有するカートリッジディスクシステムを含む、複数の部品を備えるハウジングサブアセンブリ９６０とを含む構成部品を示す、図５７の吸入器の分解組立図である。一実施形態では、トレイ９５８に索引付けするため、バネをラチェット９５７に設けることができる。ハウジングトレイ９５５は、例えば、スナップ嵌め、超音波溶接、ねじ止めなど、マウスピースとしっかり係合できるような構造に構成される。図５９は、カートリッジディスクの中心軸の周りでの相対位置とともに外側歯車メカニズム９６３および内側歯車メカニズム９６４を示す、カートリッジディスクシステムの底部トレイ部分９５８を示す。カートリッジシステムは、アクチュエータと係合するための中央に位置するアパーチャを有するように構成される。図５９はまた、同じ寸法および形状でそれぞれ構成され、カートリッジディスクシステムの周囲に向かって半径方向に配置された、複数の単位用量容器９６２の位置を示す。図６０は、戻りバネを有さない、適所にあるアクチュエータ９５６およびラチェットシステム９５７、９５７’を示すハウジングトレイを示す。図６１は、ディスク内で半径方向に配置された複数の容器９６２を示し、また、ディスクの水平面内に配置された２つの突起９６６と、中心軸に配置され、上向きかつディスクに垂直に突出する第２の突起９６７とを備える相対的に円形の隆起した区域９６５を示す、カートリッジディスクシステムの底部部分９５８を示す。図６２は、カートリッジディスクシステム９５８、９５９、アクチュエータ９５６、および中に組み立てられたラチェットシステムを有するハウジングトレイ９５５を示す。
[000192]図６３は、互いに係合可能に取り付けられて粉末の収容をもたらす複数の容器９６２を示す、組み立てられた形態の吸入器９５０のカートリッジディスクシステムを示す。カートリッジシステムの蓋部分９５９は、カートリッジディスクシステムの底部トレイの容器９６２に対応して位置合わせされて、カートリッジディスクシステム内に複数の単位用量カートリッジユニットを形成する、複数のカートリッジ状頂部９７０を備える。カートリッジシステムの蓋９５９と底部トレイ部分との位置合わせは、蓋部分９５９が、底部トレイ部分９５８の隆起した区域としっかり係合する２つの切欠き９６８を備えて構成された、中央に位置するアパーチャ９６９を有することによって実現される。この実施形態では、カートリッジディスクシステムはまた、複数の空気入口９７１および複数の分配ポート９７２を有するように構成され、各単位用量カートリッジは、少なくとも１つの空気入口９７１および１つまたは複数の分配ポート９７２を備える。図６４は、空気入口９７１が、分配ポート９７２とともに容器の内部コンパートメントに空気導管路を確立し、それによって、単位コンパートメントに入る気流が空気入口９７１を通って入り、容器内部で転動し、分配ポートを通って出ることを示す、カートリッジディスクシステム９５８、９５９の断面を示す。
[000193]図６５は、その構成部品とともに組み立てられたハウジングサブアセンブリ９６０を示し、特に、ディスクの縁部に向かって配置された、投薬位置にあるカートリッジディスクシステムの単位用量カートリッジの分配ポート９７２と位置合わせされるアパーチャ９７７を備えるシールディスク９６１が示される。シールディスク９６１はまた、アパーチャ９７７と位置合わせされている単位用量カートリッジを除いて、分配ポート９７２および空気入口９７１を、カートリッジディスクシステムの単位用量カートリッジ内に封止するように構成される。このように、充填されたカートリッジシステム内における粉末の収容が維持される。シールディスク９６１はまた、中央開口部９７５と、波形要素として例証される複数のバネ状構造、またはディスクの内側部分から中心軸に対して延在するアーム９７３とを有し、それらは、空気が吸入器９５０の内部へと、また使用の際に分配されている単位用量カートリッジの内部へと入ることを可能にする複数の開口部９７６を形成する。図６６は、シールディスクカートリッジディスクシステムのアパーチャ９７７の位置を除いて、すべてのカートリッジユニットの単位用量カートリッジ内への空気通路を制限するシールディスク９６１構成を示す、ハウジングサブアセンブリ９６０の断面図である。図６７は、投薬形態を示す吸入器９５０の断面を示し、マウスピースは、単位用量カートリッジの分配ポート９７２およびシールディスクのアパーチャ９７７と位置合わせされた、空気路９８０およびマウスピースアパーチャ９８５を示す。カートリッジ内の他のユニットはシールディスク９６１によって収容されている。
[000194]この実施形態では、吸入器デバイス９５０は使用が簡単であり、一度に１つのカートリッジを投薬のために使用することができる。すべての用量が分配された後、吸入器を廃棄するか、または新しいカートリッジディスクシステムを再装填することができる。この実施形態では、初期位置から隣接したカートリッジへの移動は、補完的なラチェットシステム９５７を通してアクチュエータ９５６によって達成される。アクチュエータに取り付けられた１つのラチェットがカートリッジディスクを前進させるとともに、別のものがカートリッジディスクを適所で保持しながら、アクチュエータをその元の位置にリセットする。
[000195]図６８〜７９は、マウスピース９５２および吸入器本体９９１を備える多重用量吸入器９９０の代替実施形態を示す。マウスピース９５２は、空気入口ポート９５３および空気出口ポート９５４を有し、本体９９１と連通するためのアパーチャを有する相対的に砂時計の形状を有するとともに、吸入器本体９９１に取り付けられるように構成される。図６９〜７３は、吸入器９９０の様々な構成部品を開示する。この実施形態では、吸入器本体９９１は、カートリッジディスクシステムとともに本体９９１の底部部分を形成する複数の部品を備える。図７４は、単位用量カートリッジを回転させて、分配のためにマウスピースアパーチャと位置合わせするのに使用される、第１の歯車９９２および第２の歯車９９３を備える歯車駆動アセンブリを示す。英数字のインジケータシステムをカートリッジ容器に適用して、分配されている用量単位を指示することができる。図７５は、半径方向に配置された複数のウェルまたは単位用量容器９６２、および複数の空気入口ポートを備える底部トレイ部分９５８と、ウェルを収容する底部ディスクに恒久的に接着または溶接することができる、カートリッジカバープレートを備える蓋または頂部部分９５９とを備える、カートリッジユニットシステムを示す。図７６は、カートリッジディスクシステムの背面図を示し、図７７は、カートリッジ内で収容位置から投薬位置へと移動させることができる、複数のカートリッジ頂部を備えるカートリッジディスクの正面図を示す。図７８は、用量が分配される順序の少なくとも１つの数字９９４によって数値的に表される位置を示す、吸入器９９０のカートリッジシステムの底面図を示す。図７９は、カートリッジディスクシステムの単位用量カートリッジの分配ポートと位置合わせされるアパーチャを有するディスクシールを示す。
[000196]一実施形態では、乾燥粉末薬物は、例えば、ジケトピペラジンおよび薬剤活性成分を含んでもよい。この実施形態では、薬剤活性成分または活性薬剤は、治療すべき疾病または症状に応じて任意のタイプであることができる。別の実施形態では、ジケトピペラジンは、例えば、粒子、微小粒子などを形成する効用を有し、活性薬剤を体内の標的部位へと送達するためのキャリアシステムとして使用することができる、対称分子および非対称ジケトピペラジンを含むことができる。用語「活性薬剤」は、本明細書では、ジケトピペラジン製剤中に封入、結合、連結、錯化、もしくは捕捉されるか、またはその上に吸着される、治療薬、またはタンパク質もしくはペプチドもしくは生物分子などの分子を指す。任意の形態の活性薬剤をジケトピペラジンと組み合わせることができる。薬物送達システムを使用して、治療活性、予防活性、または診断活性を有する生物活性薬剤を送達することができる。
[000197]薬物の不安定性および／または低い吸収性など、製薬分野における課題を克服する微小粒子を生産するのに使用されてきた薬物送達製剤の１つの種類は、２，５−ジケトピペラジンである。２，５−ジケトピペラジンは、以下に示されるような一般式１の化合物によって表される。なお、式中、Ｅ＝Ｎである。置換類似体のジケトモルホリンおよびジケトジオキサンを作るため、窒素の一方または両方をそれぞれ酸素と置き換えることができる。
[000198]これらの２，５−ジケトピペラジン、特に酸性Ｒ基をもつものは、薬物送達に有用であることが示されている（例えば、ジケトピペラジンおよびジケトピペラジン媒介薬物送達について教示しているすべてに関してその全体をそれぞれ参照により本明細書に組み込む、米国特許第５，３５２，４６１号、名称「Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」、同第５，５０３，８５２号、名称「Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」、同第６，０７１，４９７号、名称「Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine」、および同第６，３３１，３１８号、名称「Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System」を参照）。ジケトピペラジンは薬物吸着微小粒子の形に形成することができる。薬物とジケトピペラジンのこの組み合わせは、薬物の安定性および／または吸着特性を改善することができる。これらの微小粒子は様々な投与経路によって投与することができる。乾燥粉末として、これらの微小粒子を吸入によって、肺を含む呼吸器の特定領域に送達することができる。
[0001]フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）は、肺に適用するための１つの好ましいジケトピペラジンである。
[000199]ＦＤＫＰは、酸に対する可溶性は低いが、中性または塩基性のｐＨでは容易に溶けるので、有益な微小粒子マトリックスを提供する。これらの性質によって、ＦＤＫＰは酸性条件下で結晶化することができ、結晶は自己組織化して粒子を形成する。粒子はｐＨが中性の場合の生理的条件下で容易に溶解する。一実施形態では、本明細書に開示される微小粒子は、インスリンなどの活性薬剤が添加されたＦＤＫＰ微小粒子である。
[000200]ＦＤＫＰは、ＤＫＰ環における置換炭素の置換基の配置に対してトランスまたはシス異性体を有するキラル分子である。米国仮特許出願第＿／＿号、名称「DIKETOPIPERAZINE MICROPARTICLES WITH DEFINED ISOMER CONTENTS」、本開示と同日出願に記載されているように、粒子形態のより堅牢な空気力学的性能および一貫性を、異性体含量を約４５〜６５％トランスに制限することによって得ることができる。異性体比は分子の合成および再結晶化において制御することができる。塩基に暴露することで、例えば保護基を末端のカルボン酸基から除去する間に、環のエピマー化が促進されてラセミ化につながる。しかし、この段階で溶媒のメタノール含量を増加させることで、トランス異性体含量の増加につながる。トランス異性体はシス異性体よりも可溶性が低く、再結晶化中の温度および溶媒組成の制御を使用して、この段階でのトランス異性体の濃縮を促進または低減することができる。
[000201]約０．５〜約１０ミクロンの直径を有する微小粒子は、肺に達し、天然バリアのほとんどをうまく通過することができる。約１０ミクロン未満の直径は喉の曲がりを進むために必要であり、約０．５ミクロン以上の直径は吐出されるのを回避するために必要である。約３５〜約６７ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するＤＫＰ微小粒子は、空気力学的性能の改善および薬物吸着の改善など、薬物を肺に送達するのに有益な特性を呈する。
[000202]米国仮特許出願第＿／＿号、名称「DIKETOPIPERAZINE MICROPARTICLES WITH DEFINED SPECIFIC SURFACE AREAS」、本開示と同日出願に記載されているように、ＦＤＫＰ結晶のサイズ分布および形状は、新しい結晶の核生成と既にできている結晶の成長との間のバランスによって影響される。両方の現象は溶液中の濃度および過飽和に強く依存する。ＦＤＫＰ結晶の特徴的なサイズは、核生成および成長の相対速度の指標である。核生成が支配的であると、多くの結晶が形成されるが、それらはすべて溶液中のＦＤＫＰと競合するので比較的小さい。成長が支配的であると、競合する結晶は少なく、結晶の特徴的なサイズは大きくなる。
[000203]結晶化は、過飽和に強く依存し、ひいては材料流中の成分の濃度に強く依存する。より高い過飽和は多数の小さな結晶の形成と関連し、より低い過飽和はより少数でより大きな結晶の形成と関連する。過飽和の観点において、１）ＦＤＫＰ濃度が増加すると過飽和は上昇し、２）アンモニア濃度が増加するとシステムはより高いｐＨに移行し、平衡溶解度は上昇し、過飽和は減少し、また、３）酢酸濃度が増加すると、平衡溶解度が低くなるより低いｐＨに終点が移行することによって過飽和は増加する。これらの成分の濃度を減少させることによって、逆の効果が引き起こされる。
[000204]温度は、ＦＤＫＰの可溶性に対する影響とＦＤＫＰ結晶の核生成および成長の動態によって、ＦＤＫＰ微小粒子の形成に影響する。低温では、高いＳＳＡを有する小さな結晶が形成される。これらの粒子の懸濁液は、粒子間引力が強いことを示す高い粘性を呈する。約１２〜約２６℃の範囲の温度で、本明細書に開示される吸入器システムを含む様々な吸入器システムとともに容認可能な（またはより良好な）空気力学的性能を有する粒子が生成された。
[000205]これら本発明のデバイスおよびシステムは、肺送達に、または広範囲の特性を備えた粉末に有用である。本発明の実施形態は、吸入器と、一体的または装着可能な単位用量カートリッジと、改善されたまたは最適な範囲の性能を提供する定義された特性（１つもしくは複数）の粉末とを備える。例えば、デバイスは、効率的な解凝集エンジンを構成し、したがって、凝集性粉末を有効に送達することができる。これは、易流動性のまたは流動が最適化された粒子に基づく乾燥粉末吸入システムの開発を目指してきた多数の人々が追求した過程とは明確に異なる（例えば、米国特許第５，９９７，８４８号および第７，３９９，５２８号、米国特許出願第２００６／０２６０７７７号、およびFerrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 60を参照）。したがって、本発明の実施形態は、デバイスのシステムに加えて凝集性粉末を含む。
[000206]粉末の凝集性は、その流動性にしたがって評価するか、またはルゴシティ（rugosity）などの形状および不規則性の評価と相関させることができる。米国薬局方（US Pharmacopeia）USP 29, 2006 section 1174にて考察されているように、安息角、圧縮性（カール）指数およびハウスナー比、オリフィスを通る流動、ならびにシアーセル法という４つの技術が、粉末の流動性を評価するのに薬学分野で一般に使用される。後者の２つについては、方法論の多様性により、一般的な尺度はまだ開発されていない。オリフィスを通る流動は、流量を測定するのに、あるいは流れることができる臨界直径を判断するのに使用することができる。関連する変数は、オリフィスの形状および直径、粉体層の直径および高さ、ならびに装置が作られた材料である。シアーセルデバイスは、円筒状、環状、および平面状の種類を含み、幅広い実験制御を提供する。これら２つの方法のどちらについても、機器および方法論の記述が極めて重要であるが、一般的な尺度がないにも関わらず、粉末の流動性における定性的かつ相対的な特性決定を提供するために使用するのに成功している。
[000207]安息角は、材料をその上に注いだ水平ベースに対する材料の円錐状の積み重なりによって推定される角度として判断される。ハウスナー比は、不安定体積（unsettled volume）をタップ体積（軽く押さえることによってそれ以上体積が変化しなくなった後の体積）によって割ったものであり、あるいはタップ密度をバルク密度で割ったものである。圧縮性指数（ＣＩ）は次式のようにハウスナー比（ＨＲ）から計算することができる。
ＣＩ＝１００×（１−（１／ＨＲ））
[000208]実験方法にいくらかのばらつきがあるにも関わらず、一般に容認された流動性の尺度が、安息角、圧縮性指数、およびハウスナー比に関して公表されている（Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72:163-168）。
[000209]ＣＥＭＡコードは、安息角の多少異なる特性決定を提供する。
[000210]上記の表による優良または良の流動特性を有する粉末は、凝集性に関しては非凝集性または低凝集性と特性決定することができ、それよりも流動性の低い粉末は凝集性であり、さらにそれらは、中程度の凝集性（可または並の流動特性に相当）と高凝集性（いずれかの程度の不良の流動特性に相当）とに分けられる。ＣＥＭＡの尺度によって安息角を評価する際、安息角３０°以上の粉末は凝集性であり、４０°以上のものは高凝集性であると見なすことができる。これらの範囲それぞれまたはその組み合わせの粉末は、本発明の異なる実施形態の態様を構成する。
[000211]凝集性はまた、粒子表面の不規則性の基準であるルゴシティと相関させることができる。ルゴシティは、粒子の実際の比表面積と等価な球体の比表面積との比である。
[000212]空気透過法（air permeametry）など、ルゴシティを直接測定する方法も当該分野において知られている。２つ以上のルゴシティは凝集性の増加と関連付けられている。粒径も流動性に影響するので、より大きな粒子（例えば、１００ミクロン単位）は、ある程度ルゴシティが増えたとしても適度な流動性を有する場合があることに留意されたい。しかし、一次粒径が１〜３ミクロンのものなど、肺深部への送達に有用な粒子の場合、ルゴシティがやや増加しても、すなわち２〜６であっても凝集性であることがある。高凝集性粉末は１０以上のルゴシティを有することができる（後述する実施例Ａを参照）。
[000213]以下の実施例の多くは、フマリルジケトピペラジン（ビス−３，６−（Ｎ−フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン；ＦＤＫＰ）を含む乾燥粉末を使用することを伴う。成分の微小粒子は結晶プレートの自己組織化凝集体である。プレート状表面を有する粒子で構成された粉末は、一般に流動性に乏しいことが知られており、すなわち凝集性である。実際に、滑らかな球状粒子は一般に最良の流動性を有し、一般に、粒子が長円形になり、鋭い縁部を有し、ほぼ二次元の不規則な形状を有するようになり、不規則な噛み合う形状を有し、または繊維状となるにつれて流動性は減少する。拘束されることを望まないが、本出願人らは現在、ＦＤＫＰ微小粒子の結晶プレートは介在配列し噛み合うことができ、それらを含むバルク粉末の凝集性（流動性の逆）に寄与し、それに加えて、かかる粉末は、凝集性の低い粒子よりも解凝集しにくくなるものと理解している。さらに、粒子の構造に影響する要因は空気力学的性能に対する影響を有する場合がある。粒子の比表面積が閾値を超えて増加するにつれて、吸入し得る割合として測定した空気力学的性能は減少する傾向にあることが観察されている。それに加えて、ＦＤＫＰはピペラジン環に２つの不斉炭素原子を有するので、Ｎ−フマリル−４−アミノブチルアームは環の面に対してシスまたはトランス構造であることができる。微小粒子を作るのに使用されるＦＤＫＰのトランス／シス比がラセミ混合物を含む最適範囲から逸脱するにつれて、吸入し得る割合は減少し、好ましい範囲からより逸脱すると、ＳＥＭにおける粒子の形態は明白に異なってくることが観察されている。したがって、本発明の実施形態は、デバイスに、好ましい範囲内の比表面積を有するＤＫＰ粉末を加えたシステムと、デバイスに、好ましい範囲内のトランス／シス異性体比を有するＦＤＫＰ粉末を加えたシステムとを含む。
[000214]未変性の、または薬物が、例えばインスリンが添加されたＦＤＫＰ微小粒子は、高凝集性粉末を構成する。ＦＤＫＰ微小粒子は、１．８のハウスナー比と、４７％の圧縮性指数と、４０°の安息角とを有することが測定されている。インスリン添加ＦＤＫＰ微小粒子（TECHNOSPHERE（登録商標）INSULIN；ＴＩ）は、１．５７のハウスナー比と、３６％の圧縮性指数と、５０°±３°の安息角とを有することが測定されている。それに加えて、臨界オリフィス試験（critical orifice testing）では、重力下での流動を確立するには、６０〜９０ｃｍ（２〜３フィート）程度のオリフィス直径が必要となるであろうことが推測された（床部高さを７６．２ｃｍ（２．５フィート）と仮定すると、圧力が増加するため、必要な直径のサイズが増加する）。同様の条件下では、易流動性粉末が必要とするオリフィス直径はわずか１〜２ｃｍ程度であろう（Taylor, M. K. et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18）。
[000215]したがって、一実施形態では、本発明の吸入システムは、乾燥粉末吸入器と、１６〜５０の範囲のカール指数を有する凝集性乾燥粉末を含む、凝集性粉末を解凝集するための容器とを備える。一実施形態では、乾燥粉末製剤は、ＦＤＫＰを含むジケトピペラジンと、インスリン、ＧＬＰ−１、副甲状腺ホルモン、オキシントモジュリン、および本開示で言及するような他のものなどの内分泌性ホルモンを含む、ペプチドまたはタンパク質とを含む。
[000216]約０．５〜約１０ミクロンの直径を有する微小粒子は、肺に達することができ、天然バリアのほとんどをうまく通過することができる。喉の曲がりを進むには約１０ミクロン未満の直径が必要であり、吐出されるのを回避するには約０．５ミクロン以上の直径が必要である。本明細書に開示される実施形態は、約３５〜約６７ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する微小粒子が、空気力学的性能の改善および薬物吸着の改善など、薬物を肺に送達するのに有益な特性を呈することを示す。
[000217]本明細書にはまた、約４５〜約６５％の特定のトランス異性体比を有するフマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）微小粒子が開示される。この実施形態では、微小粒子は飛行可能性が改善される。
[000218]一実施形態では、また、ａ）薬物を含む凝集性粉末と、ｂ）粉末を収容するための内部空間を画定するエンクロージャを備え、エンクロージャがガス入口およびガス出口を備え、入口を通して内部空間に流入するガスが出口に向かって流れるガスに方向付けられるようにして入口および出口が位置付けられる、吸入器とを備える、吸入し得る乾燥粉末を送達するためのシステムが提供される。一実施形態では、システムは、１８〜５０のカール指数を有する凝集性粉末を解凝集するのに有用である。システムはまた、凝集性粉末が３０°〜５５°の安息角を有するとき、粉末を送達するのに有用であり得る。凝集性粉末は、ファンネルフローの場合は９７．５ｃｍ（３．２フィート）未満、またはマスフローの場合は７３．２ｃｍ（２．４フィート）未満の臨界オリフィス寸法と、２超のルゴシティとによって特徴付けられることができる。例示的な凝集性粉末粒子は、ＦＤＫＰ結晶を含む粒子を含み、ＦＤＫＰ異性体の比は５０％〜６５％トランス：シスの範囲である。
[000219]別の実施形態では、吸入システムは、マウスピースを備える吸入器を備えることができ、吸入器の両端間に２ｋＰａ超の圧力降下を加えて粒子のプルームを発生させると、それがマウスピースから排出され、前記排出された粒子の５０％は１０ミクロン未満のＶＭＡＤを有し、前記排出された粒子の５０％は８ミクロン未満のＶＭＡＤを有し、または前記排出された粒子の５０％は４ミクロン未満のＶＭＡＤを有する。
[000220]さらに別の実施形態では、吸入し得る乾燥粉末を送達するためのシステムは、ａ）ＦＤＫＰ異性体が５０％〜６５％トランス：シスの範囲のＦＤＫＰ結晶および薬物で構成される粒子を含む乾燥粉末と、ｂ）粉末を収容するエンクロージャと、ガス入口およびガス出口を備えるチャンバと、前記チャンバが中に装備され、２つのフロー経路を画定するハウジングであって、第１のフロー経路によってガスがチャンバのガス入口に入ることができ、第２のフロー経路によってガスがチャンバのガス入口を迂回することができるハウジングとを備える、吸入器とを備え、エンクロージャのガス入口を迂回するフローが、エンクロージャを出るフローと、ガス出口のフロー方向にほぼ垂直に衝突するように方向付けられる。
[000221]特定の実施形態では、ａ）微小粒子が、空気力学的性能の改善およびミリグラム当たりの薬物吸着の改善など、薬物を肺に送達するのに有益な特性を呈する、約３５〜約６７ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するＦＤＫＰ結晶と、薬物とで構成される粒子を含む乾燥粉末と、ｂ）粉末を収容し、ガス入口およびガス出口を備えるエンクロージャと、前記チャンバが中に装備され、２つのフロー経路を画定するハウジングであって、第１のフロー経路によってガスがチャンバのガス入口に入ることができ、第２のフロー経路によってガスがチャンバのガス入口を迂回することができるハウジングとを備える吸入器を備え、チャンバのガス入口を迂回するフローが、エンクロージャを出るフローと、ガス出口のフロー方向にほぼ垂直に衝突するように方向付けられる、吸入し得る乾燥粉末を送達するためのシステムが提供される。
[000222]また、ａ）薬物を含む乾燥粉末と、ｂ）粉末を収容し、ガス入口およびガス出口を備えるカートリッジと、カートリッジが中に装備され、２つのフロー経路を画定するハウジングであって、第１のフロー経路によってガスがカートリッジのガス入口に入ることができ、第２のフロー経路によってガスがエンクロージャのガス入口を迂回することができるハウジングと、マウスピースとを備え、吸入器の両端間に２ｋＰａ以上の圧力降下を加えると、粒子のプルームがマウスピースから排出される吸入器とを備え、前記排出された粒子の５０％が１０ミクロン以下のＶＭＡＤを有し、カートリッジのガス入口を迂回するフローが、エンクロージャを出るフローと、ガス出口のフロー方向にほぼ垂直に衝突するように方向付けられる、吸入し得る乾燥粉末を送達するためのシステムが提供される。
[000223]本明細書に記載される構成および方法に使用される活性薬剤は、任意の薬剤を含むことができる。これらとしては、例えば、治療活性、予防活性、または診断活性を有する、合成有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖および他の糖類、脂質、無機化合物、ならびに核酸配列を挙げることができる。ペプチド、タンパク質、およびポリペプチドはすべて、ペプチド結合によって連結したアミノ酸の鎖である。
[000224]ジケトピペラジン製剤を使用して体内の標的または部位に送達することができる活性薬剤の例としては、ホルモン、抗凝固剤、免疫抑制剤、ワクチン、細胞障害剤、抗生物質、血管作用薬、神経活性剤、麻酔剤または鎮静剤、ステロイド、うっ血除去薬、抗ウィルス薬、アンチセンス、抗原、および抗体が挙げられる。より具体的には、これらの化合物としては、インスリン、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、カルシトニン、フェルバメート、スマトリプタン、副甲状腺ホルモンおよびその活性フラグメント、成長ホルモン、エリスロポイエチン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ラモトリジン、絨毛性性腺刺激ホルモン放出因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン（luteinizing releasing hormone）、β−ガラクトシダーゼ、エキセンジン、血管作用性小腸ペプチド、ならびにアルガトロバンが挙げられる。それらの抗体およびフラグメントとしては、非限定的に、抗ＳＳＸ−２４１−４９（滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２）、抗ＮＹ−ＥＳＯ−１（食道腫瘍関連抗原）、抗ＰＲＡＭＥ（黒色腫の優先的に発現される抗原）、抗ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、抗Ｍｅｌａｎ−Ａ（黒色腫腫瘍関連抗原）、および抗チロシナーゼ（黒色腫腫瘍関連抗原）を挙げることができる。
[000225]特定の実施形態では、肺循環系に送達するための乾燥粉末製剤は、ペプチド、タンパク質、ホルモン、それらの類似体、もしくはそれらの組み合わせを含む、活性成分または活性薬剤を含み、活性成分は、インスリン、カルシトニン、成長ホルモン、エリスロポイエチン、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、絨毛性性腺刺激ホルモン放出因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、血管作用性小腸ペプチド、副甲状腺ホルモン（クロクマＰＴＨ（black bear PTH）を含む）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、エキセンジン、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、インターロイキン２誘導性チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、イノシトール要求キナーゼ１（ＩＲＥ１）、もしくは類似体、活性フラグメント、ＰＣ−ＤＡＣ変性誘導体、またはそのＯ−グリコシル化形態である。特定の実施形態では、薬剤組成物または乾燥粉末製剤はフマリルジケトピペラジンを含み、活性成分は、インスリン、副甲状腺ホルモン１−３４、ＧＬＰ−１、オキシントモジュリン、ペプチドＹＹ、ヘパリン、およびそれらの類似体から選択された１つまたは複数である。
[000226]一実施形態では、また、閉止位置にあり、かつマウスピースを有する乾燥粉末吸入器を得るステップと、収容形態にある乾燥粉末製剤の予め計量された用量を含むカートリッジを得るステップと、カートリッジを装着するため、乾燥粉末吸入器を開放するステップと、投薬位置へのカートリッジの移動を達成するため、吸入器を閉止するステップと、自身の口にマウスピースを配置し、一度深く吸入して乾燥粉末製剤を送達させるステップとを含む、乾燥粉末吸入システムを用いて乾燥粉末製剤を肺に自己投与する方法が提供される。
[000227]一実施形態では、活性成分を送達する方法は、ａ）ジケトピペラジンおよび活性薬剤を含む乾燥粉末製剤を有するカートリッジを収容する乾燥粉末吸入器を提供するステップと、ｂ）活性成分または薬剤を、治療を必要とする個人に送達するステップとを含む。乾燥粉末吸入器システムは、５０％超の吸入し得る割合と、５．８μｍ未満の粒径とを有するインスリンＦＤＫＰなどの乾燥粉末製剤を送達することができる。
[000228]さらにまた別の実施形態では、肥満、高血糖症、インスリン抵抗、および／または糖尿病を治療する方法が開示される。方法は、式２，５−ジケト−３，６−ジ（４−Ｘ−アミノブチル）ピペラジン（式中、Ｘは、スクシニル、グルタリル、マレイル、およびフマリルから成る群から選択される）を有するジケトピペラジンを含む、吸入し得る乾燥粉末組成物または製剤を投与することを含む。この実施形態では、乾燥粉末組成物はジケトピペラジン塩を含むことができる。本発明のさらにまた別の実施形態では、ジケトピペラジンが、２，５−ジケト−３，６−ジ−（４−フマリル−アミノブチル）ピペラジンであり、薬学的に容認可能なキャリアもしくは賦形剤を有するまたは有さない、乾燥粉末組成物または製剤が提供される。
[000229]乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムは、投薬形態において毎分０．０６５〜約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの範囲の総流動抵抗を有するフロー導管を有するように構成された乾燥粉末吸入器を備える。
[000230]一実施形態では、上述したような乾燥粉末吸入器と、気道の疾患、糖尿病、および肥満などの障害または疾病を治療するための乾燥粉末製剤を含む１つまたは複数の薬物カートリッジとを備える、乾燥粉末吸入キットが提供される。
[000231]乾燥粉末吸入器の抵抗および流量分布の測定−カートリッジシステム
いくつかの乾燥粉末吸入器設計を試験して、吸入器の重要な特性であるそれらの流動抵抗を測定した。高抵抗を呈する吸入器は、低抵抗性の吸入器と同じ流量を生じさせるためにはより大きな圧力降下を必要とする。簡潔には、各吸入器およびカートリッジシステムの抵抗を測定するため、様々な流量を吸入器に適用し、結果として得られる吸入器の両端間の圧力を測定する。これらの測定は、吸入器のマウスピースに取り付けた真空ポンプを利用して圧力降下を供給し、流量調整器および圧力計を利用して流量を変化させ、結果として得られる圧力を記録することによって実現することができる。ベルヌーイの原理によれば、圧力降下の平方根を流量に対してプロットしたとき、吸入器の抵抗は曲線の線形部分の傾斜である。これらの実験では、本明細書に記載されるような乾燥粉末吸入器およびカートリッジを備える吸入システムの抵抗を、抵抗測定器を使用して投薬形態において測定した。投薬形態は、吸入器の空気路を通り、かつ吸入器内のカートリッジを通る空気経路を形成する。
[000232]異なる吸入器設計は、それらの空気経路の幾何学形状がわずかに異なることによって異なる抵抗値を呈するので、複数の実験を実施して、特定の設計とともに使用する圧力設定の理想的な間隔を判断した。圧力の平方根と流量との間の線形性に関するベルヌーイの原理に基づいて、適切な設定を同じ吸入器設計の他のバッチに使用できるように、複数の試験後に使用された３つの吸入器について、線形性を評価するための間隔を予め決定した。図１５Ｉに示される吸入システムに対して、吸入器の例示的なグラフが図８０に見られる。図８０に示されるグラフは、図１５Ｉに示されるような吸入システムの抵抗は、約１０〜２５Ｌ／分の範囲の流量で、ベルヌーイの原理と良好に相関して測定することができることを示す。グラフはまた、例示的な吸入システムの抵抗が０．０９３√ｋＰａ／ＬＰＭであると判断されたことを示す。図８０は流量および圧力が関連することを示す。したがって、圧力の平方根対流量のグラフにおける線の傾斜が減少するにつれて、すなわち吸入システムがより低い抵抗を呈するにつれて、所与の圧力変化に対する流量の変化は大きくなる。したがって、高抵抗の吸入システムは、呼吸駆動式のシステムを用いて患者によって供給される所与の圧力変化に対して、流量の変動がより少なくなっている。
[000233]表１のデータは、図５０（ＤＰＩ１）および図１５Ｃ〜１５Ｋ（ＤＰＩ２）に記載される吸入器を使用した一組の実験の結果を示す。乾燥粉末吸入器１（ＤＰＩ１）に対しては、設計１５０、図３５〜３８に示されるカートリッジを使用し、設計１７０、図３９Ａ〜Ｉに示されるカートリッジをＤＰＩ２とともに使用した。したがって、ＤＰＩ１はカートリッジ１を使用し、ＤＰＩ２はカートリッジ２を使用した。
[000234]表１は、本明細書によって試験した吸入システムの抵抗が、ＤＰＩ１およびＤＰＩ２それぞれについて、０．０８７４および０．０８９４√ｋＰａ／ＬＰＭであることを示す。このデータは、吸入システムの流動抵抗が、部分的にはカートリッジ内の空気路の幾何学形状によって決まることを示す。
[000235]インスリン製剤を有する吸入器システムを使用した粒径分布の測定
アダプター（MannKind Corp.）を備えたレーザー回折装置（Helos Laser Diffraction system, Sympatec Inc.）を用いて、本明細書によって記載したようなカートリッジ吸入器システム（図１５Ｃ〜１５Ｋの吸入器に、図３９Ａ〜３９Ｉに示されるカートリッジ１７０を付加）内に提供された、ミリグラム（ｍｇ）単位の様々な量のインスリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子の製剤の粒径分布の測定を行った。デバイスを、流量計（TSI, Inc. モデル４０４３）、および圧縮空気源からの圧力またはフローを調節するバルブに適合させた管材料の一端に取り付ける。レーザーシステムを始動させ、レーザー光がプルームを測定できる状態になると、空気圧弁を作動させて、粉末を吸入器から放出させることができる。レーザーシステムは、予め定められた測定条件に基づいて、吸入器デバイスから出るプルームを自動的に測定する。レーザー回折システムは、装置に統合され、コンピュータプログラムによって制御されるソフトウェアによって動作させる。異なる量の粉末および異なる粉末ロットを含有するサンプルの測定を行った。測定条件は以下のとおりである。
レーザー測定開始トリガートリガ条件：０．６％以上のレーザー強度が特定の検出器チャネル上で検出されたとき
レーザー測定終了トリガー条件：０．４％以下のレーザー強度が特定の検出器チャネル上で検出されたとき
真空源と吸入器チャンバとの間の距離は約９．５２５ｃｍである。
[000236]カートリッジ内の異なる量の粉末または充填質量を使用して複数の試験を実施した。カートリッジは一度のみ使用した。カートリッジ重量を、吸入器からの粉末放出前後に判断して、放出された粉末重量を判断した。装置内の測定は、様々な圧力降下で判断し、以下の表２に示されるように複数回繰り返した。粉末プルームを測定した後、データを分析しグラフ化した。表２は、実験から得られたデータを示し、表中、ＣＥは、カートリッジ内容排出（粉末放出）を指し、Ｑ３（５０％）はサンプルの累積粉末粒径分布の５０百分位の幾何学的直径であり、ｑ３（５．８μｍ）は５．８μｍの幾何学的直径よりも小さい粒径分布の百分率を指す。
[000237]表２中のデータは、粉末充填質量全体の９２．９％〜９８．４％が吸入システムから排出されたことを示した。それに加えて、このデータは、充填質量に関わらず、吸入システムから排出された粒子の５０％が、試験した様々な時間および圧力降下において測定して４．７μｍ未満の幾何学的直径を有していたことを示す。さらに、排出された粒子の６０％〜７０％は５．８μｍ未満の幾何学的直径を有していた。
[000238]図８１は、１０ｍｇの粉末充填質量を使用した別の実験によって得られたデータを示す。このグラフは、インスリンおよびフマリルジケトピペラジンを含む製剤の粒子を含有するサンプルの粒径分布を示し、結果として、測定した粒子の７８．３５％が５．８μｍ以下の粒径を有していた。レーザーは、上述の測定条件で０．４８４秒の測定持続時間の間に３７．６７％の光学濃度を検出した。データは、吸入システムが、関連する低い範囲のユーザの吸入能力、すなわち圧力降下にわたって、インスリンＦＤＫＰ製剤を小さなサイズへと有効に解凝集することを示す。この凝集性（カール指数＝３６％）製剤のこれらの小さな幾何学的サイズは吸入し得るものであると考えられる。
[000239]吸入システム性能の基準としてのカートリッジからの粉末放出の測定
[000240]実験は、図１５Ｃ〜１５Ｋに示される複数の吸入器のプロトタイプを、図３９Ａ〜３９Ｉに示されるようなカートリッジ１７０のプロトタイプとともに使用して、本明細書によって記載される吸入システムを使用して実施した。複数のカートリッジを各吸入器とともに使用した。各カートリッジは充填前に電子はかりで秤量した。カートリッジを予め定められた質量の粉末で充填し、再び秤量し、充填されたカートリッジをそれぞれ吸入器内に配置し、粉末製剤を、すなわち、Technosphere（登録商標）Insulin（インスリンＦＤＫＰ；一般的には３〜４Ｕインスリン／ｍｇ粉末、インスリン約１０〜１５重量％）の粉末バッチを空にする効率について試験した。複数の圧力降下を使用して性能の一貫性を特徴決定した。表３は、吸入器１つ当たり３５回のカートリッジ放出測定を使用した、この試験の結果を示す。表３のデータでは、すべての試験は臨床等級のインスリンＦＤＫＰ粉末の同じバッチを使用して実施した。結果は、２〜５ｋＰａの範囲の関連するユーザの圧力降下が、カートリッジから粉末を非常に効率的に空にしたことを実証した。
[000241]アンダーセンカスケードインパクションによる予測堆積の測定
[000242]アンダーセンカスケードインパクタを使用して、２８．３ＬＰＭの流量を使用した模擬用量送達の間におけるステージプレートの粉末堆積を回収する実験を実施した。この流量によって得られた吸入システム（ＤＰＩにカートリッジを付加）の両端間の圧力降下は約６ｋＰａであった。プレートステージ上の堆積は、フィルタおよび電子はかりを使用して重量測定で分析した。１０ｍｇ、６．６ｍｇ、および３．１ｍｇの充填質量の凝集性粉末の充填重量を、吸入システム性能に関して評価した。各衝撃試験を５つのカートリッジを用いて実施した。ステージ２−Ｆ上で回収された累積粉末質量を、５．８μｍ未満の空気力学的粒径にしたがって測定した。回収された粉末質量とカートリッジ充填内容量との比を判断し、それを、充填重量全体に対する吸入し得る割合（ＲＦ）の百分率として提供する。データは表４に示される。
[000243]このデータは、５０％〜７０％の範囲の呼吸し得る割合が複数の粉末バッチで実現されたことを示す。この範囲は、吸入システムの正規化された性能特性を表す。
[000244]吸入器システムの性能測定は異なるカートリッジを用いて３５回繰り返した。充填体（ｍｇ）および放出時間（秒）を、使用した各吸入器カートリッジシステムについて測定した。それに加えて、粉末中の呼吸し得る割合の百分率、すなわち肺送達に適した粒子も測定した。その結果は以下の表４に示される。表中、％ＲＦ／充填は、粉末の形で肺に進むであろうサイズ（５．８μｍ以下）を有する粒子の百分率に等しく、ＣＥはカートリッジ内容排出または送達された粉末を示し、ＲＦは吸入し得る割合を示す。表４において、試験番号１〜１０は、インスリンＦＤＫＰ粉末の臨床等級の第２のバッチを使用して実施したが、試験番号１１〜１７の試験粉末は、表３において実施し示した試験と同じ粉末を使用した。
[000245]可変の充填質量および圧力降下で、カートリッジの粉末内容物全体の８５％超、ほとんどの場合は９５％超において、一貫性および顕著な度合いの内容排出が得られたため、上述のデータは、乾燥粉末吸入器と、凝集性粉末、すなわちTECHNOSPHERE（登録商標）Insulin（インスリンを含むＦＤＫＰ粒子）を収容するカートリッジとを備える本発明の吸入システムが、粉末内容物のほぼすべてを有効に放出することができることを示す。アンダーセンカスケードインパクション測定は、粒子の５０％超が、粒子が５．８μｍ未満であって合計排出粉末の５３．５％〜７３％に及ぶ、吸入し得る範囲にあることを示した。
TECHNOSPHERE（登録商標）Insulin（ＴＩ）のルゴシティ
[000246]ルゴシティは、粒子の実際の比表面積と等価な球体の比表面積との比である。球体の比表面積は次式のとおりである。
式中、ｄｅｆｆ＝１．２μｍは、Sympatec/RODOSレーザー回折測定による、ＴＩ粒子の表面加重直径（surface-weighted diameter）である。したがって、ＴＩ粒子マトリックスと同じ密度（１．４ｇ／ｃｍ３）を有する平均球体は、次式のＳＳＡを有する。
したがって、約４０ｍ２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有するＴＩ粒子の場合、次式のとおりである。
[000247]５０または６０ｍ２／ｇの比表面積を有する類似のサイズの粒子の場合、ルゴシティはそれぞれ約１４および１６となる。
体積中央幾何学径（Volumetric Median Geometric Diameter）（ＶＭＧＤ）特性決定による排出薬剤の幾何学的粒径分析
[000248]乾燥粉末吸入器から排出された乾燥粉末製剤のレーザー回折は、粉末が受ける解凝集のレベルを特徴付けるのに用いられる一般的な方法論である。この方法論は、業界標準の衝撃方法論において生じるような空気力学的サイズではなく、幾何学的サイズの基準を示す。一般的には、排出された粉末の幾何学的サイズは、中央粒径によって特徴付けられる体積分布（ＶＭＧＤ）を含む。重要なことには、衝撃方法によって提供される空気力学的サイズと比べて、排出された粒子の幾何学的サイズはより高い分解能で識別される。より小さなサイズが好ましく、個々の粒子が気道に送達される可能性が高まる。したがって、吸入器における解凝集と最終的な性能の差を、回折を用いてより簡単に解決することができる。これらの実験では、実施例３において指定したような吸入器および基礎となる（predicate）吸入器を、実際の患者の吸気能力に類似した圧力においてレーザー回折を用いて試験して、吸入システムが粉末製剤を解凝集する有効性を判断する。具体的には、製剤は、活性インスリンが添加された成分を有する、またそれを有さない凝集性ジケトピペラジン粉末を含んでいた。これらの粉末製剤は、特有の表面積、異性体比、およびカール指数を有していた。表５では、ＶＭＧＤと、試験中に容器が空になる効率が報告される。ＦＤＫＰ粉末は約５０のカール指数を有し、ＴＩ粉末は約４０のカール指数を有する。
[000249]表５のこれらのデータは、本明細書に記載される吸入器システムと比べた基礎となる吸入器システムよりも、粉末解凝集が改善されていることを示す。１４〜５６ｍ２／ｇの範囲の表面積を有するジケトピペラジン製剤は、内容排出効率が８５％を超え、ＶＭＧＤが７ミクロン未満であることが実証された。同様に、４５〜６６％トランスの範囲の異性体比を有する製剤は、基礎となるデバイスよりも性能が改善されることが実証された。最後に、４０〜５０のカール指数によって特徴付けられる製剤を用いた吸入器システムの性能は、同様に基礎となるデバイスよりも改善されることが示された。すべての場合において、報告されたＶＭＧＤ値は７ミクロン未満であった。
[000250]上述の開示は具体的な実施形態である。本明細書に開示されるデバイス、技術、および方法は、本開示を実施する際に良好に機能する代表的実施形態について解明することが、当業者には理解されるであろう。しかし、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態を多くの形で変化させることができ、それでもやはり同様のまたは類似の結果が得られることが、当業者には理解されるであろう。
[000251]特段の指示がない限り、明細書および請求項において使用される、成分の量、分子量などの性質、反応条件などを表すすべての数値は、用語「約」によってすべての場合において修正されることを理解されたい。したがって、逆の指示がない限り、以下の明細書および添付の請求項に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の性質に応じて変動してもよい近似値である。少なくとも、かつ請求項の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値パラメータは少なくとも、報告された有効桁の数字に照らして、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈すべきである。本発明の広い範囲について記載する数値範囲およびパラメータが近似値であるとしても、特定の実施例に記載される数値は可能な限り正確に報告される。しかし、いずれの数値も、それら個々の試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
[000252]本発明について記載する文脈の中で（特に以下の請求項の文脈の中で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」、ならびに類似の指示代名詞は、本明細書において特段の指示がない限り、または文脈と明白に矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内にある個別の値それぞれを個々に参照する簡単な方法として役立てようとするものである。本明細書において特段の指示がない限り、個々の値はそれぞれ、本明細書に個々に列挙されたものとして本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において特段の指示がない限り、または文脈と明白に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆるすべての実施例、または例示的文言（例えば、「など」）の使用は、単に、本発明をより良好に明らかにしようとするものであり、特段の請求がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の文言はいずれも、本発明の実施に必須のあらゆる請求されない要素を示すものと解釈すべきではない。
[000253]請求項における用語「または」の使用は、代替物のみを指すか、または代替物が相互に排他的であると明示されない限り、「および／または」を意味するために使用されるが、本開示は、代替物のみならびに「および／または」を指すという定義を支持する。
[000254]本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態の群分けは、限定として解釈すべきではない。各群の構成要素は、単独で、またはその群の他の構成要素もしくは本明細書に見出される他の要素とのあらゆる組み合わせの形で参照されてもよく、またそのように請求されてもよい。群の１つまたは複数の構成要素は、利便性および／または特許可能性の理由から、群に含まれるか、あるいはそこから削除されてもよいことが予想される。そのような何らかの包含または削除が生じた場合、本明細書は、修正された群を含み、したがって、添付の請求項に使用されるマーカッシュ群すべての記述を満たすものと見なされる。
[000255]本発明者らには知られている最良の形態を含む、本発明を実施するための本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載される。当然ながら、上述の記載を読むことにより、それら好ましい実施形態の変形例が当業者には明白になるであろう。本発明者らは、当業者がそのような変形例を必要に応じて用いるものと予期し、また、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されるのとは別の形で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって認められる、添付の請求項に列挙される主題のすべての変形例および等価物を含む。さらに、上述の要素のすべての可能な変形例におけるあらゆる組み合わせは、本明細書に特段の指示がない限り、または文脈と明白に矛盾しない限り本発明に包含される。
[000256]本明細書に開示される特定の実施形態は、「〜から成る」または「本質的に〜から成る」という文言を使用して、請求項においてさらに限定されることがある。出願時のものか補正書によって追加されたものかに関わらず、請求項で使用されるとき、移行用語「〜から成る」は、請求項で指定されないあらゆる要素、ステップ、または成分を除外する。移行用語「本質的に〜から成る」は、請求項の範囲を特定の材料またはステップに、ならびに基本的かつ新規な特性（１つもしくは複数）に物質的に影響しないものに限定する。そのように請求される本発明の実施形態は、本明細書において本質的または明示的に記載され有効にされる。
[000257]さらに、本明細書全体にわたって特許および印刷公表物を多数参照してきた。上記に引用した文献および印刷公表物はそれぞれ、本明細書にその全体を参照により個々に組み込む。
[000258]さらに、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。用いられてもよい他の変形例は本発明の範囲内にある。したがって、限定ではなく一例として、本発明の代替構成が本明細書の教示に従って利用されてもよい。したがって、本発明は図示され記載されたものに正確に限定されない。
（付記１）
薬物を保持するように構成されたエンクロージャと、
フローが前記エンクロージャに入ることを可能にする少なくとも１つの入口ポートと、
フローが前記エンクロージャから出ることを可能にする少なくとも１つの分配ポートとを備え、
圧力差に応答して、前記少なくとも１つの入口ポートが、前記少なくとも１つの入口ポートに入る前記フローの少なくとも一部分を、前記エンクロージャ内の前記少なくとも１つの分配ポートに方向付けるように構成された、吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
（付記２）
前記エンクロージャが、互いに対して移動可能なカートリッジ頂部およびカートリッジ底部を備える、付記１に記載のカートリッジ。
（付記３）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が並進動作によって互いに対して移動可能である、付記２に記載のカートリッジ。
（付記４）
前記カートリッジ頂部または前記カートリッジ底部が回転動作によって互いに対して移動可能である、付記２に記載のカートリッジ。
（付記５）
前記吸入器カートリッジがポリマー材料から形成される、付記１に記載のカートリッジ。
（付記６）
前記ポリマー材料が、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびポリエチレンから成る群から選択された熱成形プラスチックである、付記５に記載のカートリッジ。
（付記７）
前記吸入器カートリッジが高密度ポリエチレンポリマーから形成される、付記５に記載のカートリッジ。
（付記８）
前記カートリッジ底部が、内部空間を画定する内表面を有するとともに、互いに隣接した底壁および側壁を備え、１つまたは複数の開口部を有する、付記２に記載のカートリッジ。
（付記９）
前記カートリッジ底部がカップ状構造を有し、リムを備えた１つの開口部を有する、付記８に記載のカートリッジ。
（付記１０）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、１つまたは複数の入口ポートおよび１つまたは複数の分配ポートを有するように構成可能である、付記２に記載のカートリッジ。
（付記１１）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、収容位置および分配または投薬位置へと構成可能である、付記２に記載のカートリッジ。
（付記１２）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が廃棄位置を有するようにさらに構成可能である、付記１１に記載のカートリッジ。
（付記１３）
前記収容位置が内部空間に対する流体連通を制限し、前記分配または投薬位置が、前記容器の前記内部空間を通って前記１つまたは複数の入口ポートに入り、前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部を出る空気通路を形成する、付記１１に記載のカートリッジ。
（付記１４）
前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部が、剛性の導管を形成するとともに、前記吸入器カートリッジの前記１つまたは複数の分配ポートを形成する、付記１０に記載のカートリッジ。
（付記１５）
前記リムの一部分が前記１つまたは複数の入口ポートのうち１つに対する境界を形成する、付記９に記載のカートリッジ。
（付記１６）
前記圧力差がユーザによる吸入によって発生する、付記１に記載のカートリッジ。
（付記１７）
内部空間を画定するカートリッジ頂部およびカートリッジ底部を備え、
前記カートリッジ頂部が前記カートリッジ底部の上に延在する下面を有し、
前記下面が、前記カートリッジ底部を係合するように構成され、前記内部空間を封止する区域および前記内部空間を周囲空気に露出させる区域を有する、乾燥粉末吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
（付記１８）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が互いに対して移動可能である、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記１９）
前記カートリッジ頂部または前記カートリッジ底部が並進動作によって互いに対して移動可能である、付記１８に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２０）
前記吸入器カートリッジが、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびポリエチレンから成る群から選択された熱成形ポリマーから形成される、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２１）
前記吸入器カートリッジが高密度ポリエチレンポリマーから形成される、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２２）
前記容器が、前記内部空間を画定する内表面を有するとともに、互いに隣接した底壁および側壁と、１つまたは複数の開口部とを備える、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２３）
前記カートリッジ頂部の下面が、１つの区画において前記カートリッジ底部を閉止するように構成され、別の区画において前記内部空間内への空気通路を形成する、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２４）
前記カートリッジ頂部および前記容器が、１つまたは複数の入口ポートおよび１つまたは複数の分配ポートを有するように構成可能である、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２５）
前記１つまたは複数の入口ポートが、前記分配ポートの合計断面積よりも大きい合計断面積を有する、付記２４に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２６）
前記１つまたは複数の分配ポートの前記断面積が０．０５ｃｍ ２ から約０．２５ｃｍ ２
の範囲である、付記２４に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２７）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、収容位置および分配または投薬位置へと構成可能である、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２８）
前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が廃棄位置へとさらに構成可能である、付記２７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記２９）
前記収容位置が内部空間に対する流体連通を制限し、前記分配または投薬位置が、前記１つまたは複数の入口ポートから前記内部空間を通る、前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部との空気通路を形成する、付記２７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記３０）
前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部が、剛性の導管と、前記吸入器カートリッジの前記１つまたは複数の分配ポートとを形成する、付記１７に記載の吸入器カートリッジ。
（付記３１）
前記１つまたは複数の入口ポートが、前記カートリッジに入るフローの少なくとも一部を前記１つまたは複数の分配ポートへと方向付けるように構成された、付記１に記載の吸入器カートリッジ。
（付記３２）
カートリッジ頂部およびカートリッジ底部を備え、
前記カートリッジ頂部が、相対的に平坦に構成されるとともに、１つまたは複数の開口部と、前記カートリッジ底部を係合するように構成された軌道（ｔｒａｃｋ）を有する１つまたは複数のサイドパネルとを有し、
前記カートリッジ底部が、内部空間を画定する内表面を有するとともに、前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数のサイドパネル上の前記軌道に移動可能に取り付けられ、前記１つまたは複数のサイドパネルの前記軌道に沿って移動することによって、収容位置および分配または投薬位置を達成するように構成可能である、乾燥粉末吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
（付記３３）
前記分配または投薬位置にある前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、前記容器の前記チャンバとの流体連通と、そこを介して前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部との流体連通とを可能にする入口ポートを形成する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３４）
前記分配投薬位置では、前記チャンバが、前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部と流体連通し、かつ少なくとも２つの開口部において周囲空気と流体連通している、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３５）
前記分配または投薬位置では、前記入口ポートが、フローの一部を前記内部空間内へと方向付けて、前記内部空間を中心にして前記フローを循環させるように構成される、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３６）
前記分配または投薬位置では、前記カートリッジ頂部の前記１つまたは複数の開口部が前記カートリッジの前記分配ポートであり、流動抵抗を提供する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３７）
前記カートリッジ頂部が１つまたは複数のキーイング表面を備える、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３８）
前記カートリッジ頂部が相対的に長方形の形状であって、その上面上の陥凹区域と、前記１つまたは複数の開口部を有する隆起とを備える、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記３９）
前記カートリッジ頂部が握り表面をさらに備える、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記４０）
前記カートリッジ頂部が、相対的に平坦な表面を有し、一端において前記内部空間の閉止をもたらすとともに、反対側の端部においてフロー導管を提供するように構成された下面を有する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記４１）
前記投薬位置にある前記カートリッジが、ほぼ長方形であって、０．２ｃｍ超の幅と０．０５ｃｍ超の高さとを備える入口ポートを有する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記４２）
前記容器が、０．４ｃｍから１．２ｃｍの範囲の幅と０．６ｃｍから１．２ｃｍの範囲の高さとを有する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記４３）
吸入器とともに前記分配位置で使用する際、前記入口アパーチャに入るフローの一部分が前記内部空間内で循環して粉末薬物を舞い上げるとともに混入し、前記フローの一部分が前記分配アパーチャを通して出る、付記３３に記載の薬物カートリッジ。
（付記４４）
前記容器が約２０ｍｇ以下の粉末組成物を保持する、付記３２に記載の薬物カートリッジ。
（付記４５）
より大きい粉末凝集体の放出を排除するために３ｍｍ未満の最小寸法を有するように構成された、１つまたは複数の出口ポートを有するエンクロージャを備える、吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
（付記４６）
前記粉末組成物が活性成分を含む、付記４４に記載の薬物カートリッジ。
（付記４７）
前記活性成分が、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質である、付記４６に記載のカートリッジ。
（付記４８）
前記活性成分がインスリンである、付記４７に記載のカートリッジ。
（付記４９）
前記粉末組成物がジケトピペラジンを含む、付記４４に記載の薬物カートリッジ。
（付記５０）
前記ジケトピペラジンが２，５−ジケト−３，６−ジフマリル−（アミノブチル）ピペラジンである、付記４９に記載の薬物カートリッジ。
（付記５１）
前記インスリンが粉末１ｍｇ当たり９単位以下のインスリンを含む、付記４８に記載の薬物カートリッジ。
（付記５２）
前記粉末組成物を識別するため、カートリッジが１つもしくは複数の色または印を備える、付記４４に記載の薬物カートリッジ。
（付記５３）
１つまたは複数の分配アパーチャ、および下向きに延在し、軌道をそれぞれ有する２つのサイドパネルを有する、矢状の構造のほぼ平坦なカートリッジ頂部と、
前記カートリッジ頂部の前記サイドパネルの前記軌道に移動可能に係合されるカートリッジ底部であって、２つの相対的に平坦で平行な側部および相対的に丸い底部を備えた相対的にカップ状の形状を有して構成されるとともに、内表面が、内部空間に入るフローの転動を促進する内部空間を画定するチャンバを備える、カートリッジ底部とを備え、
前記容器が、前記カートリッジ頂部とともに収容位置および投薬位置を達成するように構成可能である、吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
（付記５４）
前記カートリッジが乾燥粉末薬物をさらに備え、前記投薬位置で乾燥粉末吸入器とともに使用する際、気流が入口アパーチャに入って、前記薬物と混合して前記薬物を流動化するのを促進する、付記５３に記載のカートリッジ。
（付記５５）
流動化した薬物が前記１つまたは複数の分配アパーチャを通して計量されるように、前記流動化した薬物が前記エンクロージャ内で移動する、付記５４に記載のカートリッジ。
（付記５６）
前記内部空間に入る前記フローが非渦状であり、回転中心を規定する軸線が前記１つまたは複数の分配アパーチャを出るフローにほぼ垂直である、付記５３に記載のカートリッジ。
（付記５７）
前記内部空間内の前記非渦状の気流が前記薬物を解凝集するように作用する、付記５６に記載のカートリッジ。
（付記５８）
可動部材と、
マウスピースとを備え、
前記可動部材が、容器を粉末収容位置から投薬位置へと移動させるように動作可能に構成され、前記容器が、入口として構成された少なくとも１つの開口部および出口として構成された少なくとも１つの開口部を有する、乾燥粉末吸入器。
（付記５９）
前記マウスピースが前記可動部材を係合するように構成される、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６０）
ハウジングをさらに備える、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６１）
ハウジングと、
可動部材と、
前記ハウジングに係合可能に取り付けられたマウスピースとを備え、
前記マウスピースが、前記可動部材を係合するとともに、容器を粉末収容位置から投薬位置へと移動させるように動作可能に構成される、乾燥吸入器。
（付記６２）
前記マウスピースが移動可能であり、前記マウスピースの移動によって前記可動部材の移動が作動する、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６３）
前記マウスピースが回転によって前記可動部材を作動させる、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６４）
前記マウスピースが並進によって前記可動部材を作動させる、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６５）
前記乾燥粉末吸入器が開放または容器装填位置と閉止または投薬位置とを達成するように構成される、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６６）
前記マウスピースが、開放位置と閉止位置との間を移動する間、または前記閉止位置から前記開放位置へと移動する間に前記可動部材を作動させる、付記６５に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６７）
前記吸入器が剛性のフロー導管を有するようにさらに構成される、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６８）
前記可動部材がヒンジメカニズムによって前記マウスピースに取り付けられる、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記６９）
前記ヒンジメカニズムが歯車またはラックアンドピニオンメカニズムを含む、付記６８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７０）
前記可動部材が、スレッド、スライドトレイ、またはキャリッジである、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７１）
前記可動部材がカムを含む、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７２）
前記吸入器が近位端および遠位端を有し、前記ハウジング、前記マウスピース、および前記可動部材が前記吸入器の前記遠位端に取り付けられ、前記マウスピースが前記ハウジング上で枢動して、開放もしくは装填位置または閉止もしくは投薬位置を達成する、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７３）
前記可動部材が前記ハウジング内またはその外部に構成される、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７４）
前記吸入器が前記吸入器のハウジング内に装備された歯車メカニズムを備える、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７５）
前記歯車メカニズムが前記可動部材とともに構成される、付記６９に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７６）
前記乾燥粉末吸入器が呼吸駆動式である、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７７）
前記マウスピースのカバーをさらに備える、付記５８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７８）
前記マウスピースが、第１の入口ポートと、第２の入口ポートと、出口ポートとを有し、前記ハウジングの上の上位位置にあるように構成される、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記７９）
前記マウスピースが、前記第１の入口ポートから前記出口ポートまで延在する０．２ｃｍ ３ 超の内部空間をさらに有する、付記７８に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８０）
前記ハウジングが容器の装備区域を備える、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８１）
前記装備区域が容器を受け入れ保持するように構成され、前記容器が、前記カートリッジを装着するための適正な向きを提供するキーイング表面を有するカートリッジを備える、付記８０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８２）
前記装備区域が、前記装備区域上へのカートリッジの装備方向およびカートリッジ構成に対応している、傾斜付き縁部およびキーイング構成を有する、付記８０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８３）
前記ハウジングが、その内部コンパートメント内に周囲空気が入るのを可能にする１つまたは複数の開口部を有する、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８４）
前記ハウジングが、ほぼ長方形の形状であって、エンクロージャを形成する上面、側壁、および底壁を有し、前記ハウジングの前記上面から上向きの方向に突出する１つまたは複数のフランジを備える、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８５）
前記ハウジングが周囲空気と連通する１つまたは複数の開口部を有する、付記８４に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８６）
前記ハウジングが、ほぼ長方形、オーバル形、円形、または正方形の形状を有する、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８７）
前記ハウジングが前記吸入器の取り扱いを可能にする１つまたは複数の握り表面を備える、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８８）
前記可動部材が前記マウスピースと前記ハウジングとの間に位置付けられる、付記６０に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記８９）
容器を受け入れるように構成された容器装備区域と、少なくとも２つの入口アパーチャおよび少なくとも１つの出口アパーチャを有するマウスピースとを備え、
前記少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つの入口アパーチャが前記容器区域と流体連通し、前記少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つが、前記容器区域を迂回するように構成された流路を介して前記少なくとも１つの出口アパーチャと流体連通している、吸入器。
（付記９０）
前記マウスピースに移動可能に取り付けられた容器をさらに備える、付記８９に記載の吸入器。
（付記９１）
前記容器および前記マウスピースが、前記少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つを通るフロー導管を形成することができる、付記９０に記載の吸入器。
（付記９２）
前記容器が、前記吸入器の前記容器装備区域に取り付けられたとき、１つまたは複数の位置の間で移動可能であり、
前記位置が、収容位置、投薬位置、および廃棄位置から成る群から選択される、付記９１に記載の吸入器。
（付記９３）
前記少なくとも２つの入口アパーチャと前記少なくとも１つの出口アパーチャとの間に剛性のフロー導管をさらに備える、付記９０に記載の吸入器。
（付記９４）
前記吸入器が単位用量吸入器である、付記８９に記載の吸入器。
（付記９５）
前記吸入器が、使用のために前記吸入器を取り扱うために構成された１つまたは複数の握り表面をさらに備える、付記８９に記載の吸入器。
（付記９６）
前記容器が頂部または蓋をさらに備える、付記９０に記載の吸入器。
（付記９７）
収容位置、投薬位置、および廃棄位置から成る群から選択された１つまたは複数の位置へと容器を再構成することができる可動部材をさらに備える、付記８９に記載の吸入器。
（付記９８）
前記容器が並進または回転によって移動可能である、付記８９に記載の吸入器。
（付記９９）
前記少なくとも１つの出口アパーチャが前記容器区域の上方に位置付けられる、付記８９に記載の吸入器。
（付記１００）
マウスピースと、
スレッドまたはスライドトレイと、
ハウジングと、
ヒンジと、
前記スレッドまたはスライドトレイの移動を達成するように構成された歯車メカニズムとを備え、
前記マウスピースおよび前記ハウジングが前記ヒンジによって移動可能に取り付けられる、乾燥粉末吸入器。
（付記１０１）
前記吸入器が単位用量吸入器である、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０２）
前記ハウジングが容器を装填するための装備区域を備える、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０３）
前記吸入器が１つまたは複数の握り表面を有するほぼ長方形の本体を備える、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０４）
前記マウスピースが、前記容器装備区域と流体連通している第１の入口ポートと、周囲空気と流体連通している第２の入口ポートと、出口ポートとを有するフロー導管を備える、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０５）
前記マウスピースが、前記ハウジングを係合するように構成されるとともに、前記ハウジングを部分的に覆う、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０６）
前記マウスピースの移動によって前記スレッドまたはスライドトレイの移動が作動する、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０７）
前記ハウジングが、遠位端、近位端、天面、底面、および側面を有し、前記天面内にカートリッジ装備区域を備える、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０８）
前記カートリッジ装備区域が少なくとも１つのキーイング表面を有する、付記１０４に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１０９）
前記スレッドまたはスライドトレイが前記ハウジング内に位置付けられる、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１１０）
前記ハウジングが、前記天面の前記遠位端に１つまたは複数の開口部および１つまたは複数のフランジを有する、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１１１）
前記マウスピース上にカバーをさらに備える、付記１００に記載の乾燥粉末吸入器。
（付記１１２）
毎分０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの範囲の投薬形態における総流動抵抗を有する、少なくとも２つの入口アパーチャを有するように構成された乾燥粉末吸入器を備える、乾燥粉末薬物を気道に送達するための吸入システム。
（付記１１３）
吸入のために前記乾燥粉末薬物を収容するエンクロージャをさらに備える、付記１１２に記載の吸入システム。
（付記１１４）
前記エンクロージャがカートリッジを備える、付記１１３に記載の吸入システム。
（付記１１５）
前記カートリッジがカートリッジ頂部およびカートリッジ底部を備え、前記カートリッジ頂部および前記容器が、収容位置および投薬または分配位置を達成するように構成可能である、付記１１４に記載の吸入システム。
（付記１１６）
前記乾燥粉末吸入器がマウスピースおよび可動部材を備える、付記１１２に記載の吸入システム。
（付記１１７）
ハウジングをさらに備える、付記１１６に記載の吸入システム。
（付記１１８）
前記可動部材が、スレッド、スライドトレイ、またはキャリッジを備える、付記１１６に記載の吸入システム。
（付記１１９）
前記マウスピースが、周囲空気と流体連通している第１の入口ポートと、前記カートリッジと流体連通している第２の入口ポートと、出口ポートとを有するフロー導管を備える、付記１１６に記載の吸入システム。
（付記１２０）
前記エンクロージャが、前記乾燥粉末薬物を収容するように構成されるとともに、フローが前記エンクロージャに入ることを可能にする少なくとも１つの入口ポートと、フローが前記エンクロージャから出ることを可能にする少なくとも１つの分配ポートとを有する内部空間を有し、
圧力差に応答して、前記少なくとも１つの入口ポートが、前記少なくとも１つの入口ポートに入る前記フローの少なくとも一部分を、前記エンクロージャ内の前記少なくとも１つの分配ポートに方向付けるように構成された、付記１１３に記載の吸入システム。
（付記１２１）
０．５ｋＰａから７ｋＰａの範囲の圧力差にわたって総流動抵抗が相対的に一定である、付記１１２に記載の吸入システム。
（付記１２２）
容器を受け入れるように構成された容器装備区域と、少なくとも２つの入口アパーチャおよび少なくとも１つの出口アパーチャを有するマウスピースとを備える吸入器を備え、前記少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つの入口アパーチャが前記容器区域と流体連通し、前記少なくとも２つの入口アパーチャのうち１つが、前記容器区域を迂回するように構成された流路を介して前記少なくとも１つの出口アパーチャと流体連通しており、前記容器区域を迂回するように構成された前記フロー導管が、吸入中に前記吸入器を通るフロー全体の３０％から９０％を送達する、乾燥粉末薬物を患者に送達するための吸入システム。
（付記１２３）
前記容器区域に装備された乾燥粉末薬物を含む容器をさらに備える、付記１２２に記載の吸入システム。
（付記１２４）
前記吸入器に入る前記フローの１０％から７０％が前記流路と融合する前に前記容器を通過する、付記１２３に記載の吸入システム。
（付記１２５）
容器領域および容器を備える乾燥粉末吸入器を備え、
組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および前記容器が、投薬形態にある剛性のフロー導管と、使用の際に吸入システムの粉末解凝集メカニズムをもたらす複数の構造領域とを有するように構成され、
前記複数の解凝集メカニズムの少なくとも１つが、３ｍｍ未満の最小寸法を有する前記容器の領域内の凝集物サイズ排除アパーチャである、乾燥粉末薬物を患者に送達するための吸入システム。
（付記１２６）
マウスピースおよび容器を備える乾燥粉末吸入器を備え、
組み合わされた前記乾燥粉末吸入器および前記容器が、投薬形態にある剛性のフロー導管と、使用の際に吸入システムの粉末解凝集メカニズムをもたらす複数の構造領域とを有するように構成され、
前記複数の解凝集メカニズムの少なくとも１つが、フローを前記容器と流体連通している出口アパーチャへと方向付ける前記マウスピース内に構成された空気路である、乾燥粉末薬物を患者に送達するための吸入システム。
（付記１２７）
前記容器が、前記容器に入るフローを導いて、粉末薬物が前記容器を出る前にそれを舞い上げ循環させるように構成された、カップ状構造である解凝集メカニズムの１つをさらに備える、付記１２５または１２６に記載の吸入システム。
（付記１２８）
前記カップ状構造が、フローの停滞を防ぐように構成された１つまたは複数の半径を有する、付記１２７に記載の吸入システム。
（付記１２９）
内部空間を有する容器内の乾燥粉末薬物を乾燥粉末吸入器に提供するステップと、
前記粉末薬物が、１つまたは複数の分配アパーチャを通過してマウスピースに入るのに十分に小さい個々の粒子および粒子凝集体を含むまで、前記乾燥粉末薬物を舞い上げ、混入し、かつ循環させるようにフローを方向付けるように構成された前記容器に、フローが入ることを可能にするステップとを含む、乾燥粉末吸入システム内の粉末薬物を解凝集する方法。
（付記１３０）
前記１つまたは複数の分配アパーチャを出て前記マウスピースに入る前記フローに混入された、前記粉末粒子および／または粒子凝集体を加速するステップをさらに含む、付記１２９に記載の方法。
（付記１３１）
閉止位置にあり且つマウスピースを有する乾燥粉末吸入器を得るステップと、
収容形態にある乾燥粉末製剤の予め計量された用量を含むカートリッジを得るステップと、
前記カートリッジを装着するため前記乾燥粉末吸入器を開放するステップと、
投薬位置への前記カートリッジの移動を達成するため前記吸入器を閉止するステップと、
口に前記マウスピースを配置するステップと、
前記乾燥粉末製剤を送達するため前記マウスピースを介して一度吸入するステップとを含む、乾燥粉末吸入システムによって気道に送達される乾燥粉末製剤を用いた治療方法。
（付記１３２）
前記乾燥粉末吸入器および前記カートリッジからなるシステムが、毎分０．０６５から約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの範囲の総流動抵抗を有する、付記１３１に記載の方法。
（付記１３３）
乾燥粉末吸入器と、
頂部および容器を備えるカートリッジであって、前記頂部および前記容器が互いに対して移動可能であるとともに収容位置および投薬位置へと構成可能であり、前記投薬位置では、前記カートリッジおよび前記吸入器がガスを前記カートリッジに流すための剛性のフロー導管を形成し、前記剛性のフロー導管が前記マウスピース内のフロー導管にほぼ垂直である、カートリッジとを備える、吸入システム。
（付記１３４）
乾燥粉末吸入器と、
頂部および容器を備えるカートリッジであって、前記頂部および前記容器が互いに対して移動可能であるとともに収容位置および投薬位置へと構成可能であり、乾燥粉末薬物を収容するとともに、周囲空気が前記内部空間に流入することを可能にする少なくとも１つの空気入口ポートと、薬物を含有する気流が前記内部空間を出る、または流出することを可能にするフロー方向を有する少なくとも１つの空気出口とを有する内部空間を備える、カートリッジと、
前記カートリッジが装備され、２つのフロー経路を画定するハウジングであって、フロー経路が、空気が前記カートリッジの前記少なくとも１つの空気入口に入ることを可能にするハウジングとを備え、
前記カートリッジを出る前記薬物を計量するため、前記カートリッジ空気入口に入る気流が、前記内部空間内の前記空気出口ポートを横切って方向付けられ、
前記カートリッジ空気入口を迂回する気流が、前記カートリッジを出る気流と、前記空気出口のフロー方向にほぼ垂直に衝突するように方向付けられる、吸入システム。
（付記１３５）
マウスピースと、少なくとも１つの入口ポートおよび少なくとも１つの分配ポートを有し、乾燥粉末薬物を収容する容器とを備える乾燥粉末吸入器内で気流を発生させるステップであって、前記容器が前記少なくとも１つの入口ポートと前記少なくとも１つの分配ポートとの間に空気路を形成し、前記入口ポートが前記容器に入る前記気流の一部分を前記少なくとも１つの分配ポートに方向付ける、ステップと、
前記容器内の前記乾燥粉末薬物を舞い上げ混合して、気流・薬物混合物を形成するように、気流が前記容器内の粉末を循環させることを可能にするステップと、
前記少なくとも１つの分配ポートを通って前記容器を出る前記気流を加速するステップとを含む、吸入のために乾燥粉末薬物を解凝集し分散させる方法。
（付記１３６）
マウスピースと、ジケトピペラジン粒子を含む乾燥粉末薬物を封入する容器とを備える乾燥粉末吸入器を備え、
４ｋＰａの圧力差で使用する際、前記マウスピースから排出される前記ジケトピペラジン粒子が、幾何学径分布分析によって測定して７μｍ未満の体積中央幾何学径を有する、乾燥粉末吸入システム。
（付記１３７）
前記ジケトピペラジン粒子が１６から５０のカール指数を有する、付記１３６に記載の乾燥粉末吸入システム。
（付記１３８）
前記ジケトピペラジン粒子が、ＦＤＫＰ異性体比が５０％から６０％のトランス：シスの範囲であるＦＤＫＰ結晶で構成される、付記１３６に記載の乾燥粉末吸入システム。
（付記１３９）
前記ジケトピペラジン粒子が４５から６５ｃｍ ２ ／ｇの範囲の比表面積を有するＦＤＫＰ結晶で構成される、付記１３６に記載の乾燥粉末吸入システム。
（付記１４０）
ａ）薬物を含む凝集性粉末と、
ｂ）粉末を含有するカートリッジを備える吸入器であって、前記カートリッジが内部空間を画定するとともに、少なくとも１つの入口アパーチャおよび少なくとも１つの出口アパーチャを備え、前記少なくとも１つの入口アパーチャおよび前記少なくとも１つの出口アパーチャが、前記少なくとも１つの入口アパーチャを通して前記内部空間に入るフローが前記少なくとも１つの出口アパーチャに方向付けられるようにして位置付けられる、吸入器とを備える、吸入し得る乾燥粉末を送達するためのシステム。
（付記１４１）
前記凝集性粉末が１６から５０のカール指数を有する、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４２）
前記凝集性粉末が３０°から５５°の安息角を有する、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４３）
前記凝集性粉末が、ファンネルフローの場合は９７．５ｃｍ（３．２フィート）未満、またはマスフローの場合は７３．２ｃｍ（２．４フィート）未満の臨界オリフィス寸法を特徴とする、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４４）
前記凝集性粉末が、ＦＤＫＰ異性体の含量が５０％から６５％トランスの範囲であるＦＤＫＰ結晶で構成される粒子を含む、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４５）
前記凝集性粉末が、３５から６７ｍ ２ ／ｇの範囲の比表面積を有するＤＫＰ結晶を含む粒子を含む、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４６）
前記薬物がインスリンを含む、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４７）
前記吸入器がマウスピースを備え、前記吸入器の両端間に２ｋＰａ超の圧力降下を加えると前記マウスピースから粒子のプルームが排出され、前記排出粒子の５０％が１０ミクロン未満のＶＭＧＤを有する、付記１４０に記載のシステム。
（付記１４８）
前記凝集性粉末が６超のルゴシティを有する、付記１４０に記載のシステム。

Claims (18)

  1. カートリッジ頂部と、
    内部空間を画定するカートリッジ底部と
    を備え、
    前記カートリッジ頂部または前記カートリッジ底部が、並進動作によって互いに対して移動可能であり、
    前記カートリッジ頂部が前記カートリッジ底部の上に延在する下面を有し、
    前記下面が、前記カートリッジ底部を係合するように構成され、前記内部空間を封止する区域と前記内部空間を周囲空気に露出させる区域とを有することを特徴とする、
    吸入器用の乾燥粉末薬物カートリッジ。
  2. 前記カートリッジが、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、ナイロン、およびポリエチレンから成る群から選択された熱成形プラスチックから形成されている、請求項１に記載のカートリッジ。
  3. 前記カートリッジが高密度ポリエチレンポリマーから形成されている、請求項１に記載のカートリッジ。
  4. 前記カートリッジ底部が、内部空間を画定する内表面と、互いに隣接している底部および側壁と、１つまたは複数の開口部とを有する、請求項１に記載のカートリッジ。
  5. 前記カートリッジ頂部の前記下面が、１つの区画において前記カートリッジ底部を閉止し、別の区画において前記内部空間内への空気通路を形成するよう構成されている、請求項１に記載のカートリッジ。
  6. 前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、１つまたは複数の入口ポートおよび１つまたは複数の分配ポートを有するように構成可能である、請求項１に記載のカートリッジ。
  7. 前記１つまたは複数の入口ポートが、前記１つまたは複数の分配ポートの総断面積よりも大きい総断面積を有する、請求項６に記載のカートリッジ。
  8. 前記１つまたは複数の分配ポートの前記断面積が０．０５ｃｍ２から０．２５ｃｍ２である、請求項６に記載のカートリッジ。
  9. 前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部が、収容位置および分配または投薬位置へと構成可能である、請求項１に記載のカートリッジ。
  10. 前記カートリッジ頂部および前記カートリッジ底部がさらに廃棄位置を有するように構成可能である、請求項９に記載のカートリッジ。
  11. 前記収容位置が内部空間に対する流体連通を制限し、前記分配または投薬位置が、１つまたは複数の入口ポートから前記内部空間を通る、前記カートリッジ頂部の１つまたは複数の開口部との空気通路を形成する、請求項９に記載のカートリッジ。
  12. 前記カートリッジ頂部の１つまたは複数の開口部が、剛性の導管と、１つまたは複数の分配ポートとを形成する、請求項１に記載のカートリッジ。
  13. １つまたは複数の入口ポートが、前記カートリッジに入るフローの少なくとも一部を１つまたは複数の分配ポートへと方向付けるように構成されている、請求項１に記載のカートリッジ。
  14. 活性成分を含む粉末組成物をさらに備える、請求項１に記載のカートリッジ。
  15. 前記活性成分が、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質である、請求項１４に記
    載のカートリッジ。
  16. 前記活性成分がインスリンである、請求項１５に記載のカートリッジ。
  17. 前記粉末組成物がジケトピペラジンを含む、請求項１４に記載のカートリッジ。
  18. 前記ジケトピペラジンが下式で表される化合物である、請求項１７に記載のカートリッジ。
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