JP2018095649A - Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 - Google Patents
Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018095649A JP2018095649A JP2018001844A JP2018001844A JP2018095649A JP 2018095649 A JP2018095649 A JP 2018095649A JP 2018001844 A JP2018001844 A JP 2018001844A JP 2018001844 A JP2018001844 A JP 2018001844A JP 2018095649 A JP2018095649 A JP 2018095649A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- ctla
- antigen
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 165
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title abstract description 14
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 372
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 301
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 301
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 222
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 188
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 185
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 185
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 150
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 116
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 111
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 246
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 198
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 191
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 184
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 claims description 145
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 121
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 117
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 82
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 82
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 72
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 57
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 51
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 29
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 29
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 29
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 24
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 7
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 71
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 abstract description 30
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 22
- 238000007447 staining method Methods 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 196
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 194
- 230000004044 response Effects 0.000 description 122
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 109
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 69
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 50
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 43
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 39
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 38
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 37
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 36
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 35
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 35
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 34
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 33
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 33
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 32
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 31
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 31
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 30
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 29
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 29
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 23
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 23
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 17
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 17
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 17
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 16
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 15
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 15
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 14
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 13
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 13
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 12
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 11
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 11
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000008443 lung non-squamous non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 10
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 9
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 6
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 6
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 5
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 5
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 5
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 5
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 5
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 5
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 4
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 4
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 3
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 3
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 2
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 2
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 206010025102 Lung infiltration Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940125895 MET kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 1
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012410 cDNA cloning technique Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012303 cytoplasmic staining Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001434 poly(D-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229940030325 tumor cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【解決手段】PD−1/PD−L1シグナル伝達経路からシグナル伝達を阻害する抗体(Ab)、又は前記Ab及び抗−CTLA−4 Abの組み合わせを患者に投与することを含む、癌患者の免疫療法のための方法。細胞表面上でPD−L1を発現する患者由来の試験組織サンプルにおける細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、免疫療法のための適当な候補である患者を選択すること、及び、抗−PD−1 Abを選択された対象に投与することを含む、癌患者の免疫療法のための方法。ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルにおける細胞表面に発現されるPD−L1抗原に特異的に結合するウサギモノクローナル抗体、及び、提供された抗−PD−L1 Abを使用するFFPE組織における細胞表面発現を評価するための自動免疫組織化学的(IHC)染色方法。
【選択図】図7
Description
本発明は、PD−1/PD−L1シグナル伝達経路を破壊する抗体を患者に投与することを含む、癌患者の免疫療法のための方法に関する。バイオマーカーは、免疫療法のための適当な患者を同定するための、および抗−PD−1処置の有効性を予測するための、処置の一部として使用され得る。
ヒトの癌は、免疫系によって潜在的に認識可能な新抗原を産生する多数の遺伝子およびエピジェネティック変化を有する(Sjoblomら, 2006)。TおよびBリンパ球で構成される適応免疫系は、種々の腫瘍抗原に応答する幅広い能力および優れた特異性を備えた強力な抗癌の可能性を有する。さらに、免疫系は、かなりの可塑性および記憶要素を証明している。適応免疫系の全てのこれらの特性の成功した利用は、全ての癌処置様式で免疫療法をユニーク(unique)にさせる。しかしながら、癌に対する内因性免疫応答が前臨床モデルおよび患者において観察されるが、この応答は効果的でなく、確立された癌は、免疫系によって「自己」と見なし、許容される。この許容の状態によって、腫瘍は、いくつかの異なるメカニズムを利用し、抗腫瘍免疫を積極的に破壊し得る。これらのメカニズムは、機能障害のT−細胞シグナル伝達(Mizoguchiら, 1992)、抑制調節細胞(Facciabeneら, 2012)、および免疫破壊を回避するために腫瘍により、適応免疫応答の強度を下方調節し、正常組織を付随的な損傷から保護するために役立つ内因性「免疫チェックポイント」の共選択(co-opting)(Topalianら, 2011; Mellmanら, 2011)を含む。
本願明細書は、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法であって、阻害性免疫レギュレーター(immunoregulator)からのシグナル伝達を破壊する、減少させる、または抑制する治療有効量の薬剤を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。好ましい態様において、薬剤はAbである。他の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターはPD−1/PD−L1シグナル伝達経路の成分である。さらなる好ましい態様において、AbはPD−1およびPD−L1間の相互作用を破壊する。1つの態様において、Abは本発明の抗−PD−1 Abまたは本発明の抗−PD−L1 Abである。好ましい態様において、本発明の抗−PD−1 Abはニボルマブ(nivolumab)(BMS−936558)であり、本発明の抗−PD−L1 AbはBMS−936559である。1つの態様において、対象は、癌に対して前処置されている。他の態様において、癌は進行性、転移性および/または難治性癌である。好ましい態様において、Abまたはその抗原結合部分の対象への投与は、対象における持続的な臨床反応を誘導する。
本発明は、内因性応答の活性化を刺激するか、または内因性応答の抑制を阻害する、内因性免疫応答を増強する治療有効量の化合物または薬剤を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患、例えば、癌または感染病に罹患している対象の免疫療法のための方法に関する。さらに具体的には、本出願は、阻害性免疫レギュレーターからのシグナル伝達を破壊するか、または阻害する治療有効量の薬剤、例えば、Abまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強し、それにより患者を処置するための方法を提供する。1つの態様において、阻害性免疫レギュレーターはPD−1/PD−L1シグナル伝達経路の成分である。したがって、本発明の1つの態様は、PD−1受容体およびそのリガンドであるPD−L1間の相互作用を破壊する治療有効量のAbまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。1つの好ましい態様において、Abまたはその抗原結合部分はPD−1に特異的に結合する。他の好ましい態様において、Abまたはその抗原結合部分はPD−L1に特異的に結合する。1つの態様は、癌を処置するために、別の抗癌剤、好ましくは抗−CTLA−4 Abと組み合わせての抗−PD−1 Abの使用を含む。1つの他の態様において、対象は、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルにおけるPD−L1の表面発現を測定すること、例えば、試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合を決定すること、および、PD−L1が試験組織サンプルにおける細胞の表面上に発現される評価に基づく免疫療法のための患者を選択することを含む方法において、免疫療法のために適当であるとして選択される。
本願明細書がより容易に理解され得るために、特定の用語を最初に定義する。本願において使用されるとき、本明細書において明示的に別段提供される場合を除き、以下の用語のそれぞれは、以下に説明されている意味を有する。さらなる定義は、本願中に説明されている。
本発明のAbは、PD−1またはPD−L1それぞれへの高アフィニティー結合を含む、本明細書に記載されている構造および機能特性を有する種々のAbを含む。これらのAbは、例えば、疾患に罹患している対象を処置するための治療用Abとして、またはそれらの同種抗原を検出するための診断アッセイにおける試薬として使用され得る。高親和性でPD−1に特異的に結合する(例えば、ヒトPD−1に結合し、他の種、例えば、カニクイザル由来のPD−1と交差反応し得る)ヒトmAb(HuMAb)は、米国特許第8,008,449号に記載されており、高親和性でPD−L1に特異的に結合するHuMAbは、米国特許第7,943,743号に記載されている。本発明のAbは、限定はしないが、米国特許第8,008,449および7,943,743号のそれぞれに記載されている抗−PD−1および抗−PD−L1 Abの全てを含む。他の抗−PD−1 mAbは、例えば、米国特許第6,808,710、7,488,802および8,168,757号、およびPCT公開第WO 2012/145493号に記載されており、抗−PD−L1 mAbは、例えば、米国特許第7,635,757および8,217,149号、米国公開第2009/0317368号、およびPCT公開第WO 2011/066389およびWO 2012/145493号に記載されている。これらの抗−PD−1および抗−PD−L1 mAbが本発明の抗体に対して本明細書に記載されている構造および機能特性を示す範囲において、それらもまた本発明の抗体として含まれる。
米国特許第8,008,449号に記載されているそれぞれの抗−PD−1 HuMAbは、1つ以上の以下の特性:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを使用する表面プラズモン共鳴により決定されるとき、1x10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT−細胞増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてインターフェロン−γ生産を増加させる;(e)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−1へのPD−L1および/またはPD−L2の結合を阻害する;(h)抗原特異的メモリー応答を刺激する;(i)Ab応答を刺激する;および(j)インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する、を示すことが証明されている。本発明の抗−PD−1 Abは、ヒトPD−1に特異的に結合し、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも5つの前記特性を示すmAbを含む。
米国特許第7,943,743号に記載されている抗−PD−L1 HuMAbのそれぞれは、1つ以上の以下の特性(a)1x10−7M以下のKDでヒトPD−L1に結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいてT−細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイにおいてインターフェロン−γ生産を増加させる;(d)MLRアッセイにおいてIL−2分泌を増加させる;(e)Ab応答を刺激する;(f)PD−1へのPD−L1の結合を阻害する;および(g)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞に対するT調節性細胞の抑制効果を逆転する、を示すことが証明されている。本発明の抗−PD−L1 Abは、ヒトPD−L1に特異的に結合し、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも4つの前記特性を示すmAbを含む。
本願明細書の別の局面は、本発明のAbのいずれかをコードする単離された核酸分子に関する。これらの核酸は、全細胞において、細胞溶解物において、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態において存在し得る。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含んでいても、含んでいなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNAである。
本発明の抗体は、1つのAbまたはAbの組合せ、またはそれらの抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む組成物、例えば、医薬組成物を構成し得る。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、該担体は、(例えば、注射または注入による)静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与のために適当である。本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される塩、酸化防止剤、水性および非水性担体、および/またはアジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。
本発明のAb、Ab組成物、核酸および方法は、多数のインビトロおよびインビボでの有用性、例えば、標的ポリペプチドへAbを結合させること、またはこれらのポリペプチドをコードする核酸の量を測定することを含む、PD−1またはPD−L1の発現を決定および定量する方法、および、阻害性免疫レギュレーターからシグナル伝達を阻害する治療有効量の治療剤を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患に罹患している対象の免疫療法のための方法を有する。後者の方法の好ましい態様において、阻害性免疫レギュレーターはPD−1/PD−L1シグナル伝達経路の成分であり、治療剤はこの経路のシグナル伝達を破壊する。さらに好ましくは、治療剤はPD−1およびPD−L1間の相互作用を妨げるAbである。この方法の1つの好ましい態様において、Abは、PD−1に特異的に結合し、PD−1とPD−L1および/またはPD−L2との相互作用をブロックする。他の好ましい態様において、治療剤は、PD−L1に特異的に結合し、PD−L1とPD−1および/またはB7−1(CD80)との相互作用をブロックするAbである。したがって、本出願は、PD−1およびPD−L1間の相互作用を破壊するために抗−PD−1および/または抗−PD−L1 Abを投与することを含む、対象における免疫応答を増強するための方法、および免疫応答のかかる増強によって介在される疾患を処置する方法を提供する。PD−1およびPD−L1に対するAbが共に投与されるとき、該2つは、任意の順序において連続して、または同時に投与することができる。1つの局面において、本出願は、対象における免疫応答が修飾されるように、本発明の抗−PD−1および/または抗−PD−L1 Ab、またはそれらの抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を修飾する方法を提供する。好ましくは、免疫応答は、増強されるか、増大されるか、刺激されるか、または上方調節される。好ましい態様において、本発明のAbはヒトAbである。
PD−1/PD−L1相互作用の遮断は、インビトロで免疫応答を増強する(米国特許第8,008,449および7,943,743号;Fifeら, 2009)および前臨床抗腫瘍活性を介在する(Dongら, 2002; Iwaiら, 2002)ことが示されている。しかしながら、これらの2つのAbによりブロックされる可能性がある分子間相互作用は同一ではない:本発明の抗−PD−1 AbはPD−1/PD−L1を破壊し、PD−1/PD−L2相互作用を破壊する可能性がある;対照的に、本発明の抗−PD−L1 Abはまた、PD−1/PD−L1相互作用を破壊するのに対して、それらはPD−1/PD−L2相互作用をブロックしないが、代わりにPD−1−独立性PD−L1/CD80相互作用を破壊し得、また、インビトロおよびインビボでT−細胞応答を下方調節することが示されている(Parkら, 2010; Patersonら, 2011; Yangら, 2011; Butteら, 2007; Butteら, 2008)。したがって、これらの様々なリガンド−受容体対合の中で、異なる相互作用が異なる癌型で優位を占め、2つのAbに対して異なる活性プロフィールに寄与することもある。
本出願は、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法であって、PD−1とPD−L1および/またはPD−L2との相互作用を破壊する治療有効量のAbまたはその抗原結合部分を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、腫瘍細胞の増殖を阻害するために有効な量においてPD−1とPD−L1および/またはPD−L2との相互作用を破壊するAbまたはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。好ましい態様において、対象はヒトである。他の好ましい態様において、Abまたはその抗原結合部分は、本発明の抗−PD−1 Abまたはその抗原結合部分である。1つの態様において、Abまたはその抗原結合部分は、IgG1またはIgG4アイソタイプである。他の態様において、Abまたはその抗原結合部分は、mAbまたはその抗原結合部分である。さらなる態様において、Abまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトAbまたはその抗原結合部分である。ヒト患者を処置するための好ましい態様において、Abまたはその抗原結合部分は、ヒトAbまたはその抗原結合部分である。
最初に実験モデルにおいて示された抗腫瘍免疫を抑制することにおけるPD−1経路の重要な役割は、現在、臨床試験において確認されている。本明細書に記載されているとおり、PD−1をブロックする薬物(ニボルマブ)またはその主なリガンドであるPD−L1をブロックする薬物(BMS−936559)での単剤療法は、処置難治性進行性癌を有する患者において退縮を媒介することができる。標準サルベージ療法が、歴史的に、これらの患者においてわずかな利益を示すため(Scagliottiら, 2011)、扁平上皮組織を有する患者を含む、抗−PD−1 Abを受けるしっかり前処置されたNSCLC患者における客観的応答率(ORR)は、驚くべきものであり、予期し得ないものである。この試験において標準RECISTにより測定されるとき、ORは、129人の応答者のうち22人において約18月の中央応答期間で、長期であった(実施例7参照)。加えて、応答の免疫関連パターンと一致する腫瘍退縮のパターンが観察された。
進行性疾患(最初の放射線評価による)が必ずしも治療不全を反映しないため、慣用の応答基準は、免疫療法剤の活性を十分に評価し得ないことが明らかとなっている。例えば、抗−CTLA−4 Abであるイピリムマブでの処置は、4つの別個の応答パターンを生じることが示されており、これらの全ては、良好な生存と関連した:(a)新規病変なしで、ベースライン病変における縮小;(b)持続的な安定な疾患(いくつかの患者において、次にゆっくりと着実な総腫瘍組織量の減少);(c)総腫瘍組織量における増加後の応答;および(d)新規病変の存在下における応答。したがって、免疫療法剤を適切に評価するために、標的疾患に対する長期効果もまた、捕獲しなければならない。この点において、腫瘍組織量および/または新規病変の発生における初期の増加を考慮に入れ、免疫関連応答パターンの特性化を増強しようとする組織的免疫関連応答基準(irRC)が、提案されている(Wolchokら, 2009)。これらの慣用にとらわれない応答パターンの完全な影響が生存評価項目でニボルマブのランダム化試験において依然として明らかにされていないが、本観察はOSの有意な延長が処置患者において観察されたイピリムマブで見出したことを連想させる(Hodiら, 2010; Robertら, 2011)。
本明細書において示されている臨床データは、PD−1遮断に基づく免疫療法が「免疫原性」腫瘍型、例えば、MELおよびRCCのみに限定されず、NSCLCを含む免疫応答されると一般的に考慮されない腫瘍型にまで及ぶということを証明する。処置難治性転移性NSCLCでの予期されない成功は、あらゆる新生物が適当な免疫調節の文脈において「免疫原性」であり得る可能性を強調し、免疫治療アプローチとしてPD−1遮断が非常に種々の範囲の腫瘍型にわたって広範に適用できることを示唆する。したがって、本発明の抗−PD−1 Abを使用して処置され得る癌はまた、免疫療法に対して一般的に応答する癌ならびに従来、非免疫原性と見なされている癌も含む。処置のために好ましい癌の非限定的な例は、NSCLC、MEL、RCC、CRC、CRPC、HCC、頭頸部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍を含む。NSCLCが免疫療法に対して一般的に応答すると考慮されないが、本明細書に記載されているデータは、予想外に、扁平上皮および非扁平上皮NSCLCの両方が抗−PD−1 Abでの処置に対して応答することを証明する。さらに、本出願は、増殖が本発明の抗−PD−1 Abを使用して阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍の処置を提供する。
本発明の1つの局面は、PD−1/PD−L1経路からのシグナル伝達を阻害し、それにより癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強するための医薬の製造のための本発明の任意の抗−PD−1 Abまたはその抗原結合部分の使用である。別の局面は、PD−1およびPD−L1間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための医薬の製造のための、本発明の任意の抗−PD−1 Abまたはその抗原結合部分の使用である。医薬の製造のためのこれらの使用は、本明細書に記載されている癌のすべての範囲に広範に適用できる。これらの使用の好ましい態様において、癌は、扁平上皮NSCLC、非扁平上皮NSCLC、MEL、RCC、CRC、CRPC、HCC、頭頸部の扁平上皮癌、および、食道、卵巣、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍を含む。本出願はまた、本明細書に記載されている抗−PD−1 Abを使用する処置の方法の全ての態様に対応する本発明の任意の抗−PD−1 Abまたはその抗原結合部分の医学的使用を提供する。
抗−PD−1および抗−PD−L1 Abでの単剤療法は、肺癌、黒色腫、腎臓癌、および起こり得る他の悪性腫瘍を有する患者の生存を有意に増加させることが本明細書において示されているが、前臨床データは、PD−1経路遮断に基づく相乗的処置組合せがさらにより強力な効果を有することができることを示す。作用機序が今のところニボルマブと異って似ている(Parryら, 2005; Mellmanら, 2011; Topalianら, 2012c)イピリムマブ(抗−CTLA−4)と組み合わせられたニボルマブの臨床評価は、継続しており、フェーズ1試験からの結果は本明細書において提供される(NCT01024231;NCT01844505;NCT01783938;Wolchokら, 2013a; Wolchokら, 2013b; Hodiら, 2013も参照)。臨床試験はまた、ニボルマブの投与を、黒色腫ワクチン(NCT01176461、NCT01176474;Weberら, 2013)、イピリムマブ(BMS−986015)、ヒトIgG4抗−KIR Abと進行性固形腫瘍を有する患者において(NCT01714739;Sanbornら, 2013)、サイトカイン、例えば、IL−21と進行性または転移性固形腫瘍を有する患者において(NCT01629758;Chowら, 2013)、化学療法薬、例えば、白金を用いた二重化学療法とナイーブな化学療法NSCLC患者において(NCT01454102;Rizviら, 2013)、および、小分子標的療法と転移性RCCを有する患者において(NCT01472081;Aminら, 2013)組み合わせて開始されている。
免疫学的チェックポイントが非冗長であり、リンパ節内のT細胞活性化、増殖およびエフェクター機能および/または腫瘍内微小環境を阻害することができることを考慮して、抗−CTLA−4および抗−PD−1の組合せがAbのいずれか単独よりもマウス腫瘍モデルにおいてより強い抗腫瘍効果を有したという前臨床データ(米国特許第8,008,449号参照)に基づいて、CTLA−4およびPD−1の組合せ遮断が単剤よりもより良い抗腫瘍活性を生じることができるという仮説が、MEL患者において臨床試験において試験された(実施例15)。
PD−L1は、PD−1−ポジティブ、腫瘍浸潤CD4+およびCD8+ T細胞のそれぞれのサイトカイン生産および細胞溶解活性を阻害することができる固形腫瘍内で上方調節される主なPD−1リガンドである(Dongら, 2002; Hinoら, 2010; Taubeら, 2012)。これらの特性は、PD−L1を癌免疫療法のための有望な標的とさせる。実施例に記載されている抗−PD−L1免疫療法の臨床試験は、免疫阻害性リガンドであるPD−L1のmAb遮断が、広範な以前の治療を有する患者を含む、転移性NSCLC、MEL、RCCおよびOVを有する患者において、持続的な腫瘍退縮および長期(≧24週)の疾患の安定化の両方を生じることを初めて証明する。ヒト抗−PD−L1 HuMAbであるBMS−936559は、グレード3−4の薬物関連AEの低い(9%)発生率から明らかであるとおり、10mg/kg以下の用量全体で好ましい安全性プロフィールを有した。これらの見出したことは、PD−L1−/−マウスにおいて見られる軽度の自己免疫性表現型(Dongら, 2004)およびPD−1−/−マウスと比較して、CTLA−4−/−マウスにおいて見られるより重度の過剰増殖(Phanら, 2003; Tivolら, 1995; Nishimuraら, 1999)と一致する。患者における抗−PD−L1投与と関連する毒性の多くは免疫関連であり、適格な効果を示唆した。特に興味ある有害事象(AEOSI)の範囲および頻度は、抗−PD−L1および抗−CTLA−4間で若干の差異があり、これらの経路の違った生物学を強調する(Ribasら, 2005)。注入反応がBMS−936559で観察されたが、それらはほとんどの患者において軽度であった。イピリムマブ処置患者において観察される薬物関連AEである重度の大腸炎は(Beckら, 2006)、抗−PD−L1でほとんど示されなかった。
NSCLCが免疫ベースの治療に対して乏しい応答すると考えられているため、進行性NSCLCを有する患者における抗−PD−L1の臨床活性は、これらの患者における抗−PD−1の活性と同様に、驚くべきものであり、予期し得ないものであった(Holt and Disis, 2008; Holtら, 2011)。本発明の抗−PD−L1 AbであるBMS−936559で得られる本臨床データは、PD−1遮断に基づく免疫療法が、「免疫原性」腫瘍型、例えば、MELおよびRCCに適用できるだけでなく、一般的に応答すると考慮されない処置難治性転移性NSCLCを含む広範囲の癌で有効でもあるという、抗−PD−1 Abを使用して得られる証拠を立証および拡張する。本発明の抗−PD−L1 Abを使用して処置され得る好ましい癌は、MEL(例えば、転移性悪性黒色腫)、RCC、扁平上皮NSCLC、非扁平上皮NSCLC、CRC、卵巣癌(OV)、胃癌(GC)、乳癌(BC)、膵臓癌腫(PC)および食道の癌腫を含む。さらに、本発明は、増殖が本発明の抗−PD−L1 Abを使用して阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
所望により、PD−L1に対するAbは、免疫原、例えば、癌性細胞の調製物、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む)、抗原提示細胞、例えば、腫瘍関連抗原を有する樹状細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞(Heら, 2004)と組み合わせられ得る。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例は、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100のペプチド、MAGE抗原、Trp−2、MART1および/またはチロシナーゼ、またはサイトカインGM−CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。PD−L1遮断はまた、化学療法レジメン、放射線療法、外科処置、ホルモン喪失および血管形成インヒビターを含む標準癌処置、ならびに別の免疫治療Ab(例えば、抗−PD−1、抗−CTLA−4または抗−LAG−3 Ab)と有効に組み合わせられ得る。
本出願は、PD−1/PD−L1経路からのシグナル伝達を阻害し、それにより癌に罹患している対象における内因性免疫応答を増強するための医薬の製造のための本発明の任意の抗−PD−L1 Abまたはその抗原結合部分の使用を提供する。本出願はまた、PD−1およびPD−L1間の相互作用を破壊することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための医薬の製造のための、本発明の任意の抗−PD−L1 Abまたはその抗原結合部分の使用を提供する。本出願は、本明細書に記載されている抗−PD−L1 Abを使用する処置の方法の全ての態様に対応する本発明の任意の抗−PD−L1 Abまたはその抗原結合部分の医学的使用を提供する。
免疫チェックポイント遮断の臨床活性の重大な影響は、腫瘍抗原に対する有意な内因性免疫応答が生じ、これらの応答がチェックポイント阻害時に臨床的腫瘍退縮を介在するように治療的に利用され得ることである。実際に、阻害性リガンド、例えば、PD−L1が、免疫攻撃に応答して誘導される、適応耐性と称されるメカニズムの証拠が存在する(Gajewskiら, 2010; Taubeら, 2012)。腫瘍による免疫耐性のこの起こり得るメカニズムは、PD−1/PD−L1−指向治療が、内因性抗腫瘍免疫を増大する他の処置と相乗効果を与え得ることを示唆する。追跡試験は、患者がPD−1/PD−L1経路遮断の中止後に腫瘍コントロールを示し続けるということが立証されている(Lipsonら, 2013)。このような腫瘍コントロールは、持続的抗腫瘍免疫応答および腫瘍増殖の持続的コントロールを可能にする有効な免疫記憶の産生に反映され得る。
本発明の他の方法は、特定の毒素または病原体に暴露されている患者を処置するために使用される。例えば、本出願の別の局面は、対象が感染病に対して処置されるように、本発明の抗−PD1または抗−PD−L1 Ab、またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、対象における感染病を処置する方法を提供する。好ましくは、Abは、ヒト抗−ヒトPD−1またはPD−L1 Ab(例えば、本明細書に記載されている任意のヒトAb)である。あるいは、Abは、キメラまたはヒト化Abである。
治療的使用のための、本発明の抗−PD−1および/または抗−PD−L1 Ab、or 抗−PD−1および抗−CTLA−4 Abの組合せを含む医薬キット、および免疫療法のために、または免疫療法剤の有効性を予測するために患者をスクリーニングするためのバイオマーカーとして、膜のPD−L1発現をアッセイするための本発明の抗−PD−L1 Abを含む診断キットを含むキットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の意図される使用を支持するラベルおよび使用のための指示書を含む。ラベルなる用語は、あらゆる文書、またはキット上またはキットと共に提供される記載物質、またはキットに付されている他のものを含む。医薬キットの1つの態様において、抗PD1および/または抗PD−L1 Abは、単位投与形態において他の治療剤と共にパッケージされ得る。診断キットの1つの態様において、抗PD−L1 Abは、PD−L1発現を検出および/または定量するためのアッセイを行うための他の試薬と共にパッケージされ得る。
癌免疫療法における特定の挑戦は、患者選択および処置管理上の指針を可能にするメカニズムに基づく予測バイオマーカーの同定である。以下の実施例に記載されているデータは、腫瘍における細胞表面PD−L1発現が、抗−PD−1および可能性のある他の免疫チェックポイントインヒビターでの免疫療法の有効性を予測するための、または該免疫療法に対して患者を選択するための有用な分子マーカーであることを示す。
実施例に記載されているとおり、自動IHC方法は、FFPE組織標本において細胞の表面上のPD−L1の発現をアッセイするために開発された。本出願は、試験組織サンプルにおいてヒトPD−L1抗原の存在を検出する、またはヒトPD−L1抗原のレベルまたは抗原を発現するサンプルにおける細胞の割合を定量するための方法であって、Abまたはその部分およびヒトPD−L1間の複合体の形成を可能にする条件下で、試験サンプルおよびネガティブコントロールサンプルを、ヒトPD−L1に特異的に結合するmAbと接触させることを含む、方法を提供する。好ましくは、試験およびコントロール組織サンプルはFFPEサンプルである。次に、複合体の形成が検出され、試験サンプルおよびネガティブコントロールサンプル間の複合体形成における差異は、サンプルにおけるヒトPD−L1抗原の存在を示す。種々の方法が、PD−L1発現を定量するために使用される。
ヒストスコア=[(%腫瘍x1(低い強度))+(%腫瘍x2(中程度の強度))+(%腫瘍x3(高い強度)]
本出願はまた、(a)(i)所望により、組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む、(ii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合を評価すること、および(iii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択することを含む免疫療法、例えば、抗−PD−1 Abの投与のための適当な候補である対象を選択すること;および(b)阻害性免疫レギュレーターからのシグナル伝達を阻害する治療有効量の薬剤、例えば、抗−PD−1 Abを含む組成物を、選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
本願の方法のいずれかの1つの態様において、PD−L1を発現する細胞の割合は、PD−L1 RNAの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される。さらなる態様において、PD−L1 RNAの存在は、RT−PCR、インサイチュハイブリダイゼーションまたはRNase保護により決定される。他の態様において、PD−L1を発現する細胞の割合は、PD−L1ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される。さらなる態様において、PD−L1ポリペプチドの存在は、免疫組織化学(IHC)、酵素免疫吸着法アッセイ(ELISA)、インビボイメージング、またはフローサイトメトリーにより決定される。好ましい態様において、PD−L1発現は、IHCによりアッセイされる。フローサイトメトリーは、血液学腫瘍の細胞におけるPD−L1発現をアッセイするために特に適当であり得る。全てのこれらの方法の好ましい態様において、PD−L1の細胞表面発現は、例えば、IHCまたはインビボイメージングを使用してアッセイされる。
Abは、新鮮な組織において抗原に結合し得るが、FFPE組織サンプルにおいて抗原を完全に認識できない。当分野でよく知られているこの現象は、主に、Abにより認識されるエピトープを変化するホルマリン固定により誘導されるポリペプチドの分子内および分子間架橋によると考えられている(Sompuramら, 2006)。加えて、FFPE組織における染色に影響することが知られているいくつかの因子、例えば、固定に対する可変時間、不十分な固定期間、使用される固定剤の差異、組織処理、Abクローンおよび希釈、抗原回復、検出システム、および異なる閾値点を使用する結果の解釈は、組織抗原性およびIHC測定に作用し得る重要な変数である(Bordeauxら, 2010)。特に、FFPE標本においてPD−L1を染色する抗−ヒト PD−L1 Abの欠如が、当分野において気付かれている(Hamanishiら, 2007)。Taubeら (2012)およびGadiotら (2011)はまた、FFPE組織においてPD−L1に特異的に結合する抗−PD−L1 Abを同定することにおける困難性、および同じAbに対する矛盾した試験結果を報告している。5つの市販されている抗−hPD−L1 Abの我々自身の分析は、これらのAbがPD−L1を発現するFFPE細胞とPD−L1を発現しなかった細胞とを区別することができなかったことを示す(実施例9、表7参照)。したがって、腫瘍の予後に対するPD−L1発現の関連における異なるグループにより報告される矛盾する結果は、部分的に、FFPE組織サンプルにおいてPD−L1ポリペプチドを検出するために使用される抗−PD−L1 Abの特異な能力を反映し得る。したがって、FFPE組織においてIHCアッセイを使用して細胞の表面上にhPD−L1を検出するために、FFPE組織サンプルにおいて細胞表面に発現されるPD−L1に特異的に結合する抗−hPD−L1 Abに対する必要性が存在する。
FFPE組織標本において膜のPD−L1に特異的に高親和性で結合するウサギAbの利用可能性は、FFPE組織サンプルにおいて細胞の表面上のPD−L1ポリペプチドを検出する工程を含む方法を容易にする。したがって、本出願はまた、(a)(i)所望により、FFPE組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む;(ii)PD−L1に結合するウサギ抗−ヒトPD−L1 Ab、例えば、mAb 28−8を使用するIHCにより、試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合を評価すること;および(iii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択すること、を含む免疫療法のための適当な候補である対象を選択すること;および(b)治療有効量の阻害性免疫レギュレーターを阻害する薬剤、例えば、抗−PD−1 Abを含む組成物を選択された対象に投与することを含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法を提供する。
本明細書に記載されている処置のいくつかの方法は、患者への標準治療用治療薬の投与を含む。本明細書において使用されるとき、「標準治療用治療薬」は、薬物または薬物の組合せ、放射線療法(RT)、外科処置、または、適当なとき医師により認識される、受け入れられる、および/または患者、疾患または臨床状況の1つの型に対して広範に使用される他の医学的介入を含む処置プロセスである。種々の型の癌に対する標準治療は、当業者によく知られている。例えば、USAにおける21の主な癌センターの提携である全米総合癌情報ネットワーク(NCCN)は、多種多様の癌に対する標準治療処置における詳細な最新の情報(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2013参照)を提供する腫瘍学におけるNCCN標準的治療法ガイドライン(NCCN GUIDELINES(登録商標))を公開している。一例として、MEL、RCCおよびNSCLCに対する標準治療処置は、以下に要約されている。
MELは、皮膚において主に見られるメラニン生産細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。他の皮膚癌よりもあまり一般的ではないが、それは、早期に診断されないと皮膚癌の大多数(75%)を死に至らすという最も危険な皮膚癌である。MELの発生率は、世界中で、白人集団において、とりわけ少量の皮膚色素沈着を有する人々が太陽からの過剰な紫外線暴露を受ける場合において、増加している。発生率は、ヨーロッパにおいて100,000人集団あたり<10−20人;USAにおいて100,000人あたり20−30人;およびオーストラリアにおいて、最も高い発生率が観察される場合で、100,000人あたり50−60人である(Garbeら, 2012)。MELは米国(U.S.)において癌の全ての新たな症例の約5%を占め、発生率は、1年あたり約3%増加し続けている。これは、死と関連した9,480人を有する、2013年のU.S.において推計76,690人の新規症例となる(Siegelら (2013))。
RCCは、80−90%が明細胞腫瘍である腎臓腫瘍の約90%に関与する、成人における最も一般的な型の腎臓癌である(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2013−腎臓癌)。それは、全ての尿生殖器腫瘍の最も致死的なものでもある。推定65,150人の患者が腎臓癌を有すると診断され、13,680人が2013の米国において該疾患で死んでいる(Siegelら (2013)。
NSCLCは、米国および世界中で、乳房、大腸および前立腺癌の組合せを超えて、癌の死の主な原因である。米国において、肺および気管支の推定228,190人の新たな症例が米国において診断され、該疾患によって約159,480人の死が起こる(Siegelら, 2013)。大多数の患者(約78%)は、進行性/再発性または転移性疾患と診断される。肺癌から副腎への転移は一般的に起こり、約33%の患者がかかる転移を有する。NSCLC治療はOSを徐々に改善しているが、利益は停滞期に達している(末期患者に対する中央OSはちょうど1年である)。1L治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて起こり、5年生存率は難治性設定においてほんの3.6%である。2005年から2009年に、米国において肺癌に対する全5年相対生存率は15.9%であった(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2013−非小細胞性肺癌)。
ヒトPD−1を発現するCHO細胞への結合に対する抗−PD−1 HuMAb間の交差競合
ヒトPD−1(CHO/PD−1細胞)を発現するようにトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、4℃で30分間で、10μg/mlの抗−PD−1 HuMAb 5C4またはヒトIgG1(hIgG1)アイソタイプ コントロールAbのFabフラグメントとインキュベートし、0.2μg/mlの濃度で抗−PD−1 HuMAbs 2D3、7D3または4H1を加えた。CHO/PD−1細胞への4H1、2D3または7D3の結合を、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)コンジュゲート ヤギ抗−hIgG、Fc−ガンマ特異的Abにより検出した。5C4および17D8での交差競合アッセイの場合において、CHO/PD−1細胞を5C4の全分子とインキュベートし、FITC標識化17D8を加えた。CHO/PD−1細胞への2D3、7D3、4H1または17D8の結合は、FACScaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson, San Jose, CA)を使用するフローサイトメトリー分析により測定された。
ヒトPD−L1を発現するCHO細胞への結合に対する抗−PD−L1 HuMAb間の交差競合
hPD−L1(CHO/PD−L1細胞)を発現するようにトランスフェクトされたCHO細胞を、4℃で20分間で、10μg/mlのそれぞれ10個のコンジュゲートされていないヒト抗−PD−L1 mAb(5F8、7H1、10H10、1B12、3G10、10A5、11E6、12A4、12B7および13G4)またはヒトIgG1(hIgG1)アイソタイプ コントロールAbとインキュベートした。FITC−コンジュゲート 10H10(A)、3G10(B)、10A5(C)、11E6(D)、12A4(E)または13G4(F)を、非結合、コンジュゲートされていないAbのウォッシュアウト(washout)なしに、4℃でさらに20分間、0.09μg/ml(B、D)、0.27μg/ml(A、C)、0.91μg/ml(F)、または2.73μg/ml(E)の最終濃度に細胞に加えた。種々の量の種々のFITC−コンジュゲート HuMAbを、標識化後の結合効率における差異のために使用し、これらのFITC−コンジュゲート HuMAbの最適な量は、CHO/PD−L1細胞への結合の用量滴定分析により以前に決定された。CHO/PD−L1細胞へのFITC−コンジュゲート 10H10、3G10、10A5、11E6、12A4または13G4の結合は、フローサイトメトリーにより測定した。
ヒトPD−L1を発現する卵巣癌腫細胞への結合に対する抗−PD−L1 mAb間の交差競合
抗−PD−L1 HuMAb 5F8、12B7、3G10、1B12、13G4、10H10、10A5および12A4、およびヒトIgG1(huIgG1)アイソタイプ コントロールAbを、10μg/mlから連続希釈し、4℃で20分間、hPD−L1を発現するES−2卵巣癌腫細胞とインキュベートした。洗浄なしに、ビオチン化−12A4 Abを、4℃でさらに20分間、0.4μg/mlの最終濃度に加えた。洗浄後、結合ビオチン−12A4を、蛍光ストレプトアビジン−PE二次試薬を使用して検出し、フローサイトメトリーにより測定した。図3は、非標識化hPD−L1 HuMAbの濃度に対してプロットされた結合ビオチン−12A4の蛍光を示す。ES−2細胞へのビオチン−12A4の結合は、12A4それ自体ならびに1B12および12B7により実質的にブロックされ、mAb 5F8、10A5、13G4および3G10により中程度に有意にブロックされたが、mAb 10H10によりブロックされなかった。
抗−PD−1 Abのフェーズ1臨床試験の設計
フェーズ1試験を、選択された進行性固形腫瘍を有する患者において抗−PD−1の安全性、抗腫瘍活性および薬物動態学を評価するために行った。ヒト抗−PD−1 mAbであるBMS−936558(本明細書においてニボルマブとも、米国特許第8,008,449号において5C4とも称される)を、それぞれ8週処置サイクルの2週毎に静脈内注入として投与した。腫瘍状態を、それぞれのサイクル後に再評価した。患者が完全寛解、許容されない毒性、疾患進行を経験するか、または同意を引っ込めるまで、患者に最大2年(12サイクル)間の処置を続けた。他の臨床的に安定であった患者において、提案される免疫応答基準(Wolchokら, 2009)により推奨されるとおり、さらなる進行が現れるまで、試験処置を見かけの最初の疾患進行を超えて続けられた。処置の最後に安定な疾患(SD)または継続客観的応答(OR:完全応答[CR]または部分応答[PR])を有する患者を1年間追跡し、進行の場合においてさらに1年間、再処置を提供した。
進行性黒色腫(MEL)、非小細胞性肺癌(NSCLC)、腎細胞癌腫(RCC)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)および結腸直腸癌(CRC)を有する患者は、登録する(enroll)ために適格であった。用量レベルあたり3−6人の患者のコホートが、1.0、3.0および10.0mg/kgで連続して登録された。用量漸増は、最低3人の患者が与えられた用量レベルで安全性評価期間(56日間)を完了したとき、1/3未満の患者において用量制限毒性で行った。患者内の用量漸増は許されなかった。
最大耐量(MTD)を達しなかった。最初に、約16人の患者の5つの拡張コホートのそれぞれを、MEL、NSCLC、RCC、CRPCおよびCRCに対して10mg/kgで登録した。活性の最初のシグナルおよび次のプロトコールの修正のための6.5月中断に基づいて、約16人の患者のさらなる拡張コホートのそれぞれを、MEL(1.0および3.0mg/kgで、次に、0.1、0.3または1.0mg/kgにランダム化さらたコホート)、NSCLC(1、3または10mg/kgにランダム化された扁平上皮または非扁平上皮組織コホート)、およびRCC(1.0mg/kgで)に対して登録した。1mg/kgへの患者内の用量漸増を、0.1または0.3mg/kgを受けた後に、進行性疾患を有するMEL患者に対して許した。
適格な患者は、進行性固形腫瘍;年齢>18歳;平均余命>12週;≦2の米国東海岸(Eastern)共同腫瘍学グループの一般状態;固形腫瘍の応答評価基準(RECIST)、修正を加えたv1.0による測定可能な疾患(Topalianら, 2012b参照);十分な血液学、肝臓および腎臓機能を証明し;全身的処置レジメン前に1−5を受けた。安定な処置された脳転移を有する患者を登録した。除外基準は、慢性自己免疫疾患の病歴、T細胞を調節するAb(例えば、抗−CTLA−4、抗−PD−1、抗−PD−L1)での以前の治療、免疫抑制薬治療を必要とする状態、および慢性感染症(例えば、HIV、BまたはC型肝炎)を含んだ。
全ての処置された患者(N=306)に対するベースライン特性および有害事象、および2013年3月の肺癌、黒色腫および腎臓癌を有する270人の患者に対する有効性結果を、報告する。薬物動態学および分子マーカー集団は、2012年2月の予備的分析の利用できるデータを有する処置された患者からなった。有効性集団は、分析日の少なくとも8月前に処置を開始する応答を評価可能な患者からなった。腫瘍測定を、治験担当医によるそれぞれの処置サイクル(4回)後に回収した。腫瘍測定に基づく個々の最も良い客観的応答は、修正されたRECIST v1.0によってスポンサー(sponsor)により評価された。客観的応答は、少なくとも1つの連続腫瘍評価により確認した。客観的応答および安定な疾患率を、Clopper−Pearson方法を使用して信頼区間で概算した。PFS、OS、生存率、および応答期間を含む時間事象(Time-to-event)評価項目を、Kaplan−Meier方法を使用して概算した。AEは、国際医薬用語集(MedDRA)、version 15.1を使用してコード化された。頻度が高いモニタリングおよび/またはユニークな介入を必要とする有害事象として定義される、「特に興味あるAE」(AEOSI)の「免疫関連有害事象」としても称される、起こり得る免疫学的病因での選択有害事象(Select adverse event)を、MeDRAの用語の予め定義された一覧を使用して同定した。個々の最も良いORは、修正されたRECIST v1.0によって治験担当医報告データ由来であった。ORを少なくとも1つの連続腫瘍評価により確認し、OR率(ORR={[CR+PR]÷n}×100)を計算した。
抗−PD−1抗体で処置された患者に対する安全性評価
臨床検査および研究室評価を含む安全性評価を、ベースラインおよび薬物の最後の投与後最大100日間一定間隔で全ての処置された患者において行った。AEの重症度は、NCI有害事象共通用語基準(NCI CTCAE)、v3.0に基づいてグレード化した。コンピュータートモグラフィー(CT)または磁気共鳴イメージングを、ベースラインで、およびそれぞれの処置サイクル後に腫瘍評価のために行った。
抗−PD−1抗体に対する薬物動態学/薬物動力学分析
薬物動態学(PK)分析のために、連続血液サンプルを回収し、BMS−936558の血清濃度をELISAを使用して定量した。薬物動力学(PD)分析のために、末梢血単核細胞をベースラインおよびサイクル1後に患者から単離し、フローサイトメトリーによって循環CD3+ T−細胞において、BMS−936558によるPD−1受容体占有(RO)を概算した(Brahmerら, 2010)。
抗−PD−1抗体により示される抗腫瘍有効性
2012年2月に分析されたデータ
臨床的抗腫瘍活性が、試験された全てのBMS−936558用量で観察された。OR(確認されたCRまたはPR)は、NSCLC、MELおよびRCCを有する患者の相当な割合において(表1および2;図4)、および、肝臓、肺、リンパ節および骨を含む転移性疾患の種々の部位において(図5−7および示されていない)観察された。腫瘍退縮が、慣用ならびに応答の「免疫関連」パターン、例えば、新規病変の存在における腫瘍組織量における長期減少に続いた。個々の最も良い全体応答は、修正されたRECIST v1.0によって、治験担当医報告データから得た。ORは、少なくとも1つの連続腫瘍評価により確認した。データ分析時に、10mg/kgで処置されたNSCLCを有する2人の患者は、未確認の応答を有し、8人のさらなる患者(MEL、NSCLCまたはRCCを有する)は、新規病変の存在においてベースライン標的病変において持続的低下を有した(すなわち、「免疫関連」応答パターン)。これらの患者は、OR率を計算する目的のために応答者として分類しなかった。抗腫瘍応答および/または長期疾患の安定化は、受けた以前の治療にかかわりなく、患者において観察された(Topalianら, 2012bの補足添付物4におけるORおよびSDを有する患者に対する無進行期間の要約、参照)。
†CRは完全応答、MELは黒色腫、NSCLCは非小細胞性肺癌、ORRは客観的応答率、PFSRは無進行生存率、PRは部分応答、RCCは腎細胞癌、SDは安定な疾患、nは患者数を示す。
‡客観的応答率({[CR+PR]÷n}×100)は、Clopper−Pearson方法を使用して計算される信頼区間で確認された応答に基づいて計算されている。個々の患者応答は、修飾を備えたRECIST v1.0によって判定された(Topalianら, 2012b参照)。
§無進行生存率は、Greenwood方法を使用する信頼区間でKaplan−Meier方法論により計算される24週生存した、患者の割合であった。
¶1つのCR。
**3mg/kg用量レベルで処置された1人のNSCLC患者は、進行性疾患の最初の評価を有し、次にPRを有し、応答者に分類された。
†第1の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて、最後の腫瘍評価までの時間。
‡1人の患者は、進行性疾患の最初の評価を超えて処置され、次にPRを有し;該患者は、RECIST v1.0による反応率を計算する目的のために応答者に分類されたが、応答の期間の計算に適していなかった。
客観的応答は、NSCLC(17%)、MEL(31%)およびRCC(29%)を有する患者において観察されたが、CRCまたはCRPCを有する患者において観察されなかった。応答は、試験された全てのニボルマブ用量にわたって観察された;1mg/kg、対3または10mg/kgを受けるNSCLC患者における反応率は、減少しているようであった(それぞれ3%、対24%および20%)(表3および4)。応答する組織を有する270人のうち13人の患者(4.8%)は、RECIST基準を満たさなかった慣用にとらわれない応答パターンを有した(例えば、最初の進行後の新規病変または退縮の存在における標的病変における持続的低下)(Wolchokら, 2009)。さらなる患者は、24週間またはそれ以上SDを示した(10% NSCLC、7% MEL、27% RCC)。1および2年の画期的なOS率により反映される持続的生存は、以下のとおり、応答する集団のそれぞれにおいて気付いた:NSCLC、42%および14%;MEL、62%および43%;およびRCC、70%および50%(表3)。肺癌に対して9.6月(扁平上皮および非扁平上皮NSCLC組織に対してそれぞれ9.2および10.1月)、MELに対して16.8月、およびRCCに対して22月以上の中央OSが、観察された;中央PFSは、NSCLCにおいて2.3月、MELにおいて3.7月、およびRCCにおいて7.3月であった;および中央応答期間は、それぞれ74、104および56週であった(表4)。疾患進行以外の理由のために治療を中断し、少なくとも24週間追跡された16人の応答者のうち、13人(81%)は、分析時に応答であった(図8)。
†客観的応答率({[CR+PR]÷n}×100)は、Clopper−Pearson方法を使用して計算される信頼区間で確認された応答に基づいて計算されている。個々の患者応答は、修飾を備えたRECIST v1.0によって判定された(方法S1および試験プロトコール、NEJM.org、参照)。
‡第1の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて(「+」により示される)、最後の腫瘍評価までの時間。
**非小細胞肺癌を有する129人の患者のうち、1人は未知の組織を有し、客観的応答を示さなかった。他の患者は、示されているとおり、扁平上皮または非扁平上皮組織を有した。
§NR、到達しなかった;応答者が進行する可能性が50%以下に下がる時点は、不十分な数の事象および/または追跡によって、到達されていなかった。
¶追跡の不十分な期間。
#中央全生存は、この試験において腎臓癌を有する患者の範囲で死までの最も長い時間である、22月で到達しなかった。
^NE、評価できない。
†第1の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて(「+」により示される)、最後の腫瘍評価までの時間。
‡NR、到達しなかった;応答者が進行する可能性が50%以下に下がる時点は、不十分な数の事象および/または追跡によって、到達されていなかった。
§1人のCRは黒色腫と示され、1人のCRは腎臓癌と示された。
¶腫瘍進行を有する5人の患者は、0.1から1.0mg/kgに用量増大させ、6人は0.3から1.0mg/kgに用量増大させた。これらの患者は治療に応答しなかった。
#中央全生存は、この試験において腎臓癌を有する患者の範囲で死までの最も長い時間である、22月で到達しなかった。
^NE、評価できない。
膜のPD−L1発現および抗−PD−1応答間の相関関係
PD−L1のIHC染色は、標準IHCプロトコール(Taubeら, 2012; Supp. Materials)において、マウス抗−ヒトPD−L1 mAb 5H1(Dongら, 2002)を使用して前処置ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍標本において行った。簡潔には、スライドガラス上にマウントした5μm−FFPE切片をキシレンにおいて脱パラフィン化し、抗原賦活化装置(Biocare Medical)において120℃で10分間pH9.0で、Tris−EDTAバッファーを使用して抗原回復を行った。内因性ペルオキシダーゼ、ビオチンおよびタンパク質をブロックし(CAS system K1500, Dako; Avidin/biotin Blocking Kit, SP-2001, Vector Laboratories; Serotec Block ACE)、一次5H1 Abを2μg/mlの濃度で加え、4℃で20時間インキュベートした。二次Ab(ビオチン化抗−マウスIgG1、553441 BD)を、室温(RT)で30分間1μg/mlの濃度で適用した。次に、シグナルを、製造業者のプロトコール(CAS system K1500, Dako)にしたがって増幅で発生させた。切片をヘマトキシリンで対比染色し、エタノールにおいて脱水し、キシレンにおいてクリアにし、カバースリップを適用した。
FFPE組織において膜のhPD−L1抗原を指向するウサギmAbの単離
ヒトPD−L1ポリペプチドに対するウサギAbは、Epitomics, Inc. (Burlingame, CA)によって、組換えヒトPD−L1融合タンパク質を使用するウサギの免疫化により調製した。抗血清力価を、hPD−L1抗原での標準直接ELISAを使用して、およびhPD−L1を過剰発現するトランスフェクト細胞を使用する細胞ELISAを使用して評価した。これらのAbは、FFPE組織切片のIHCアッセイにより、PD−L1に結合する能力についてスクリーニングもした。最も高いAb力価を有するウサギを脾臓摘出術のために選択した。脾臓から単離されたリンパ球を、40x96−ウェルプレートにおいて骨髄腫細胞に融合し、免疫PD−L1抗原に対するELISAにより、およびhPD−L1を過剰発現する細胞に対する細胞ELISAによりスクリーニングした。ポジティブなクローンを24−ウェルプレートに拡張し、確認スクリーニングを直接ELISAおよび細胞ELISAにより行った。スクリーニング抗原に特異的であったクローンの上清(sups)を、IHCにより再スクリーニングした。
†PD−L1ポジティブ組織は、胎盤および1つの非小細胞性肺癌を含んだ;「非常に高い」発現までの検出は、膜のPD−L1の検出でのより良い感受性を示唆する。
†PD−L1ポジティブ組織は、扁桃腺および/または胸腺を含んだ;
mAb、マウスモノクローナルAb;pAb、ウサギポリクローナルAb。
PD−L1発現を評価するための自動IHCプロトコールの開発
自動IHCプロトコールを、FFPE標本におけるPD−L1発現をアッセイするために開発した。組織切片(4μm)をスライドにマウントし、キシレンに5分間2回浸すことにより自動染色器(Leica)で脱パラフィン化し、それぞれ2分間で100%EtOHに2回、95%(v/v)EtOHに2回、70%(v/v)EtOHに1回、および脱イオン水(dH2O)に1回浸すことにより再水和した。抗原回復を抗原賦活化装置(Biocare Medical Decloaking Chamber Plus)およびDako pH6 バッファーを使用して行い、110℃(P1)に10分間加熱し、次に、次の工程(98℃でP2 FAN ON;90℃でFAN OFF)に移した。スライドを室温(RT)で15分間冷却し、約1分間、水で濯いだ。
抗−PD−L1抗体のフェーズ1臨床試験の設計
試験設計
フェーズ1試験を、選択された進行性固形腫瘍を有する患者においてBMS−936559(本明細書および米国特許第7,943,743号において12A4とも称される)の安全性および耐容性を評価するために行った。副次的目的は、BMS−936559の抗腫瘍活性の最初の評価および薬物動態学評価を含んだ。薬物動力学測定は予備的目的を含んだ。患者を、それぞれのサイクルの1、15および29日目の2週毎に、60分静脈内注入として投与されるBMS−936559の6週サイクルにおいて処置した。患者が許容されない毒性、疾患進行を経験するか、または同意を引っ込めるまで、最大16サイクルの処置を続けた。臨床的に安定であった数人の患者において、さらなる進行が確認されるまで、最初の疾患進行を超える処置が許された。
進行性NSCLC、MEL、CRC、RCC、卵巣(OV)、胃(GC)、乳房(BC)および膵臓(PC)癌腫を有する患者は、登録するために適格であった。速められた滴定設計を使用して、安全性を0.3、1、3および10mg/kgの用量で評価した。サイクル1中≧グレード2薬物関連AEであった、1人の患者をそれぞれの連続コホートに登録した。次に、2人のさらなる患者をその用量レベルで登録し、試験を標準3+3設計に移行した。患者内の用量漸増または段階的縮小は許されなかった。1/3未満の患者が用量制限毒性を有した場合、最大耐量(MTD)を最も高い用量として定義した。
最初に、5つの拡張コホート(n=16/コホート)を、NSCLC、MEL、RCC、OVおよびCRCを有する患者に対して10mg/kgで登録した。活性の最初のシグナルに基づいて、さらなる拡張コホート(最大n=16/コホート)を、MEL(1.0および3.0mg/kgで)、NSCLC(1、3または10mg/kgランダム化された扁平上皮または非扁平上皮組織コホート)、およびPC、BCおよびGCに対して10mg/kgで登録した。
患者は、進行性NSCLC、MEL、RCC、OV、CRC、PC、GCまたはBCを立証することが必要であり、進行性/転移性疾患に対する少なくとも1つの以前の腫瘍に適当な治療に失敗した(処置ナイーブであり得るPCまたはGC患者を除いて)。他の試験対象患者基準は、年齢≧18年、平均余命≧12週、≦2の米国東海岸共同腫瘍学グループの一般状態、RECIST v1.0により定義される測定可能な疾患、および十分な血液学、肝臓および腎臓機能を含んだ。処置された脳転移を有する患者は、少なくとも8週間安定であるとき、許容された。主な除外基準は、自己免疫疾患またはステロイドまたは免疫抑制薬治療を必要とする他の疾患の病歴、T細胞を調節するAbでの以前の治療(抗−PD−1、抗−PD−L1および抗−CTLA−4を含む)、HIV、または活動性BまたはC型肝炎の病歴を含んだ。
分析日の処置を開始する全207人の患者を、ベースライン特性およびAEの要約のために使用した。有効性集団は、分析日の少なくとも7月前に処置を開始した160人の応答を評価可能な患者からなった。AEは、MedDRA v14.1を使用してコード化された。個々の最も良い全体応答は、修正されたRECIST v1.0による放射線スキャン測定由来であった。ORを少なくとも1つの連続腫瘍評価により確認した。統計方法に関するさらなる詳細は、Brahmerら (2012)において提供される。
抗−PD−L1抗体で処置された患者に対する安全性評価
安全性評価(臨床検査および研究室評価)を、ベースラインおよび一定間隔(サイクル1の期間、週に1回、およびその後、隔週)で全ての処置された患者において行った。AEの重症度は、NCI CTCAE、v3.0に基づいてグレード化した。コンピュータートモグラフィー(CT)スキャンまたは磁気共鳴イメージングを介する疾患評価を、ベースラインで、およびそれぞれの処置サイクル前に行った。
抗−PD−L1抗体に対する薬物動態学/薬物動力学分析
PK分析のために、連続血液サンプルを回収し、BMS−936559の血清濃度をELISAにより定量した。末梢血単核細胞をベースラインおよび1つの処置サイクル後に患者から単離し、フローサイトメトリーによって循環CD3−ポジティブT−細胞において、BMS−936559によるPD−L1 ROをアッセイした(Brahmerら, 2010)。
抗−PD−L1抗体により示される抗腫瘍有効性
処置された207人のうち160人の患者を、2012年2月によって応答について評価でき、NSCLC、MEL、CRC、RCC、OVおよびPCを有する患者を含んだが、GCまたはBCを有する患者を含まなかった。臨床活性は、≧1mg/kgの全ての用量で観察された(Brahmerら, 2012)。OR(確認された完全[CR]または部分[PR]応答)は、典型的なクモ状プロットおよびCTスキャンにより説明されるとおり(図10−13)、MEL、NSCLC、RCCおよびOVを有する患者(表8)において観察され、多数のORおまた持続的であった(表9)。4人のさらなる患者は、応答の「免疫関連」パターンと一致する、新規病変の存在において標的病変において持続的低下を有した。しかしながら、これらの患者は、反応率を計算する目的のために、応答者として分類しなかった。抗腫瘍応答および/または長期安定な疾患(SD)は、種々の以前の受けた治療を有する患者において観察された。ORは、転移性疾患の広範な負担を有する患者においてさえ観察された。
*有効性集団は、分析日の少なくとも7月前に処置を開始し、ベースライン腫瘍評価および少なくとも以下の1つ:試験時の腫瘍評価、臨床的進行または死で、測定可能な疾患を有した応答を評価可能な患者からなる。
†2人のCRを含む
††1人のCRを含む
§客観的応答率({[CR+PR]÷n}×100)は、Clopper−Pearson方法を使用して計算される信頼区間のみで確認された応答に基づく。
**無進行生存率は、Greenwood方法を使用する信頼区間でKaplan−Meier方法論により計算され、進行せず、24週で生存であった患者の割合であった。
†第1の応答から、確認された進行、死までの時間、または打ち切りデータについて(「+」により示される)、最後の腫瘍評価までの時間。
進行性MELにおける抗−PD−1および抗−CTLA−4のフェーズ1臨床試験の設計
試験設計
フェーズ1試験において、患者の連続コホートは、静脈内に同時に投与される上昇する用量のニボルマブおよびイピリムマブで処置され(同時レジメン)、および別に、患者の2つのコホートは、イピリムマブで以前に処置され、ニボルマブ単独を受けた(連続レジメン)。
用量漸増フェーズのために標準3+3設計を使用する同時レジメン、次に最大耐量または最大投与用量での合計最大16人の患者に対するコホート拡張を評価するために、試験を最初に計画した。用量漸増のための用量制限毒性(DLT)評価期間は9週であった。患者内用量漸増が認められず、DLTを経験した患者は治療から中断した。薬物関連毒性以外の理由のためにDLT評価期間中に試験から離脱した患者は置き換えることができた。プロトコールは、用量漸増中の任意の同時レジメンコホートの拡張をN=最大12人の患者に可能となるように修正された。2つの連続レジメンコホート(それぞれ6から16人の患者)を後で加えた;患者は、前のイピリムマブを受けた後に、ニボルマブ(1mg/kgまたは3mg/kg)で処置された。
適格な患者は、年齢18歳であり、測定可能な切除不能なステージIIIまたはIV黒色腫の診断;0−1の米国東海岸共同腫瘍学グループの一般状態、ここで0が無症候性であり、1が軽度の対症的である;十分な臓器機能;および平均余命≧4月を有した。活性な未処置の中枢神経系転移;自己免疫疾患の病歴;T細胞を調節する抗体(連続レジメンコホートのためのイピリムマブを除く)での以前の治療;HIV;またはBまたはC型肝炎を有する患者を除いた。
前処置PD−L1発現を、ウサギ抗−PD−L1 mAb、28−8を使用するFFPE腫瘍標本におけるIHC、およびDako(Carpinteria, CA)により開発された自動アッセイにより測定した。Ab特異性は、PD−L1を発現する細胞系および発現しない細胞系からの組換えPD−L1タンパク質および溶解物に対するウェスタンブロッティングにより評価した。正常ヒト組織における染色パターンの評価および抗原競合有りおよび無しでのIHCアッセイを行った。免疫組織化学アッセイの分析感度、特異性、再現性、再現性およびロバスト性を試験し、全ての予め指定された受け入れ基準にあった。処置結果が見えなくされた2人の病理学者が、独立して、全ての臨床的標本を読み、スコアを判定した。腫瘍細胞の5%が、100個の評価できる細胞を有する切片において任意の強度の膜PD−L1染色を示したとき、サンプルをPD−L1−ポジティブとして定義した。
2013年2月の全ての処置された患者(N=86)を、ベースライン特性、安全性、および絶対的リンパ球数(ALC)、およびPD−L1染色の分析を示すために使用した。有効性集団は、少なくとも1つの用量の試験治療を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、少なくとも以下の1つ:処置時の>1の腫瘍評価、臨床的進行または最初の処置時の腫瘍評価の前の死を有した82人の応答を評価可能な患者からなった。AEは、MedDRA、version 15.1を使用してコード化された。起こり得る免疫学的病因で厳選したAEを、MedDRA用語の以前に定義されたリストを使用して同定した。最も良い全体応答は、修飾されたWHO(mWHO)または免疫関連応答基準(Wolchokら 2009)による試験現場の放射線技師および治験担当医により提供される腫瘍測定からプログラム的に得た。全体応答および部分応答を、少なくとも1つの後の腫瘍評価により確認した。放射線評価によって標的病変の減少の大きさを評価するために、分析も行った。応答は、ベースライン基準から80%の減少を示したとき、強度として特徴付けられた。この分析日の未確認の応答もまた、総臨床活性の概算に含んだ。
抗−PD−1および抗−CTLA−4で処置されたMEL患者に対する安全性評価
同時レジメン(n=53)において、あらゆるグレードのAEは、属性にかかわりなく、98%の患者において観察された。処置関連AEは、93%の患者において観察され、最も一般的なものは発疹(55%)、掻痒(47%)、疲労(38%)および下痢(34%)であった。グレード3−4のAEは、属性にかかわりなく、72%の患者において観察されたが、グレード3−4の処置関連事象は53%において見られ、最も一般的なものはリパーゼ(13%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(13%)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(11%)の上昇であった。28人のうち6人(21%)の患者は、グレード3−4の用量制限処置関連事象を有した。処置関連の重度のAEは、49%の患者において報告された。一般的なグレード3−4の処置関連厳選AEは、肝臓(15%)、消化器(9%)および腎臓(6%)事象を含んだ。肺炎およびブドウ膜炎の極端な事例が見られ、歴史的単剤療法経験と一致した。11人(21%)の患者は、処置関連AEによって中断した。
MEL患者において抗−PD−1および抗−CTLA−4の組合せにより示される有効性
臨床活性が、同時および連続レジメンの両方で観察された(表10および11)。同時レジメンコホートにおいて、mWHO基準による確認された客観的応答(OR)は、全ての用量にわたって、応答を評価可能な患者の52人の21人(40%;95% CI:27−55)において観察された。(CRをアプローチする)主な応答を証明したいくつかの患者に気付いた後、完全応答をアプローチする腫瘍退縮のレベルを示すため、選択された経験的閾値である少なくとも80%の腫瘍減少を有する患者数を、評価した。応答のこの深さは、チェックポイント遮断の公開された試験において一般的ではなかった(Hodiら, 2010; Topalianら, 2012b)。16人の患者は12週で≧80%腫瘍減少を有し、5人のCRを含んだ(表10、図14Aおよび15−17)。mWHO基準によるORを有する21人の患者に加えて、4人の患者は免疫関連応答基準による客観的応答を経験し、2人の患者は未確認の応答を有した。これらの患者は、ORRの計算に含まなかった。同時レジメンにおいて、臨床的活性の総合的な証拠(慣用の、未確認の、または免疫関連の応答またはSD≧24週)が、患者の65%(95% CI:51−78;表10)において観察された。同時組合せの大きな影響は、滝型プロットにおいて最も理解しやすい(図14B)。応答は、データ分析時に6.1+から72.1+の範囲の週の期間で、21人のうち19人の応答者で継続した(表12)。MTD(コホート2、1mg/kg ニボルマブ+3mg/kg イピリムマブ)で処置された患者において、ORが17人のうち9人(53%;95% CI:28−77)の患者に起こり、3人のCRを含んだ。全9人の応答者は、最初に予定された処置評価で≧80%腫瘍減少をなし遂げた(表10および図14A)。
†応答を評価可能な患者は、試験治療の少なくとも1つの用量を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、以下の1つ:1)少なくとも1つの処置時の腫瘍評価、2)臨床的進行、または3)最初の処置時の腫瘍評価前の死を有した患者であった。
‡1つの腫瘍評価後にPRを有したが、最初のPRの確認のための十分な追跡時間を有さなかった患者。
§免疫関連PRまたはSDと一致する、新規病変の存在における標的腫瘍病巣減少を有した患者。
¶[(CR+PR)/応答を評価可能な患者数]×100。信頼区間は、Clopper−Pearson方法により概算された。
**コホート2において2人のさらなる患者が、12週後に行われた最初に予定された評価で≧80%腫瘍減少をなし遂げた。
†応答を評価可能な患者は、試験治療の少なくとも1つの用量を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有し、以下の1つ:1)少なくとも1つの処置時の腫瘍評価、2)臨床的進行、または3)最初の処置時の腫瘍評価前の死を有した患者であった。
‡1つの腫瘍評価後にPRを有したが、最初のPRの確認のための十分な追跡時間を有さなかった患者。
腫瘍PD−L1発現および末梢血ALCにおける変化は、それぞれ、ニボルマブおよびイピリムマブ単剤療法に対するバイオマーカーにて研究された(Topalianら, 2012b; Bermanら, 2009; Kuら, 2010; Postowら, 2012; Delyonら, 2013)。腫瘍PD−L1発現はIHC染色を介して特徴付けられ、末梢血ALCにおける薬物動力学変化を分析した。PD−L1陽性を定義するために≧5%カットオフを使用して、56人のうち21人(38%)の患者からの腫瘍標本はPD−L1−ポジティブであった。ORは、同時レジメンで処置された患者中、PD−L1−ポジティブ(6/13)またはPD−L1−ネガティブ(9/22)腫瘍のいずれかを有する患者において見られた(post−hocP値>0.99;Fisherの直接確率検定)。連続レジメンコホートにおいて、全体応答の数値的により高い数が、PD−L1−ネガティブ腫瘍を有する患者(1/13)と比較して、PD−L1−ポジティブ腫瘍サンプルを有する患者(4/8)において見られたが、数は少ない。
Claims (21)
- プログラム死−1(PD−1)およびプログラム死リガンド−1(PD−L1)間の相互作用を破壊する治療有効量の抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、該抗体またはその抗原結合部分はPD−1またはPD−L1に特異的に結合する、方法。
- 癌が、黒色腫、腎細胞癌腫、扁平上皮非小細胞性肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌腫、膵臓癌腫、頭頸部の扁平上皮癌、食道、胃腸管および乳房の癌腫、および血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量の抗体またはその抗原結合部分が、1週間に1回、2週間に1回または1月に1回の投与スケジュールで投与される0.1から10.0mg/kg体重の範囲である用量を含む、請求項1に記載の方法。
- (a)(i)組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む;
(ii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合を評価すること;および
(iii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベルを超えるという評価に基づいて、適当な候補として対象を選択すること
を含む免疫療法のための適当な候補である対象を選択すること;および
(b)治療有効量の抗−PD−1抗体を含む組成物を選択された対象に投与すること
を含む、癌に罹患している対象の免疫療法のための方法。 - PD−L1を発現する細胞の割合が、試験組織サンプルにおける細胞の表面上のPD−L1ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを実施することによって評価される、請求項4に記載の方法。
- 試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルである、請求項5に記載の方法。
- PD−L1ポリペプチドの存在が自動IHCアッセイを使用して決定される、請求項6に記載の方法。
- IHCアッセイがPD−L1ポリペプチドに結合する抗−PD−L1モノクローナル抗体を使用して実施され、該抗−PD−L1モノクローナル抗体は28−8、28−1、28−12、29−8および5H1から選択される、請求項12に記載の方法。
- あらかじめ決定された閾値レベルが、mAb28−8を使用する自動IHCにより決定されるとき、細胞表面PD−L1を発現する1%の腫瘍細胞または単一の腫瘍浸潤炎症性細胞である、請求項4に記載の方法。
- (a)(i)組織の癌を有する患者から得られる試験組織サンプルを提供すること、ここで、該試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む;
(ii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合を評価すること;および
(iii)試験組織サンプル中の細胞表面上でPD−L1を発現する細胞の割合があらかじめ決定された閾値レベル未満であるという評価に基づいて、抗−PD−1抗体免疫療法に適当でないとして対象を選択すること
を含む抗−PD−1抗体免疫療法に適当でない対象を選択すること;および
(b)抗−PD−1抗体以外の標準治療用(standard-of-care)治療薬を選択された対象に投与すること
を含む、癌に罹患している対象の処置のための方法。 - ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルにおいて細胞表面に発現されるPD−L1ポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 抗体またはその部分が、配列番号:35に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3領域、ならびに配列番号:36に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域におけるCDR1、CDR2およびCDR3領域を含む、請求項16に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 抗体またはその部分が、配列番号:35に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む重鎖可変領域、および配列番号:36に記載されている配列を有する連続的に連結されたアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項16に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- (a)プログラム死−1(PD−1)に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分;および
(b)細胞毒性T−リンパ球抗原−4(CTLA−4)に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分;
を対象に投与することを含む癌に罹患している対象を処置する方法であって、
それぞれの抗体は、同時レジメンにおいて0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量で投与され、該同時レジメンは:
(i)少なくとも2、3または4週間に1回、または少なくとも1月に1回の投与頻度で、抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体の組合せを少なくとも2、4、6、8または10回投与し、次に、少なくとも2、3または4週間に1回、または少なくとも1月に1回の投与頻度で、抗−PD−1を単独で少なくとも2、4、6、8または12回投与することを含む誘導投与スケジュール;次に
(ii)少なくとも8、12または16週間に1回、または少なくとも四半期に1回の投与頻度で、抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体の組合せを少なくとも4、6、8、10、12または16回投与することを含む維持投与スケジュール
を含む、方法。 - 抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体が以下の用量:
(a)0.1mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(b)0.3mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(c)1mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(d)3mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(e)5mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(f)10mg/kgの抗−PD−1抗体および3mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(g)0.1mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(h)0.3mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(i)1mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(j)3mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体;
(k)5mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体;または
(l)10mg/kgの抗−PD−1抗体および1mg/kgの抗−CTLA−4抗体
で投与される、請求項14に記載の方法。 - 抗−CTLA−4抗体で以前に処置された、癌に罹患している対象を処置する方法であって、少なくとも1週間に1回、少なくとも2、3または4週間に1回、または少なくとも1月に1回の投与頻度で、0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量で、PD−1に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分を最大6から最大72回連続レジメンにおいて該対象に投与することを含む、方法。
- 抗−PD−1抗体がニボルマブ(nivolumab)である、請求項15または16に記載の方法。
- 抗−CTLA−4抗体がイピリムマブ(ipilimumab)である、請求項15または16に記載の方法。
- 抗−CTLA−4抗体またはその抗原結合部分との組合せ投与を含む同時レジメンにおいて癌に罹患している対象を処置することにおける使用のための抗−PD−1抗体またはその抗原結合部分であって、該抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体はそれぞれ、0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量で投与され、該同時レジメンは:
(i)少なくとも2、3または4週間に1回、または少なくとも1月に1回の投与頻度で、抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体の組合せを少なくとも2、4、6、8または12回投与し、次に、少なくとも2、3または4週間に1回、または少なくとも1月に1回の投与頻度で、抗−PD−1を単独で少なくとも2、4、6、8または10回投与することを含む誘導投与スケジュール;次に
(ii)少なくとも8、12または16週間に1回、または少なくとも四半期に1回の投与頻度で、抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体の組合せを最大4、6、8、10、12または16回投与することを含む維持投与スケジュール
を含む、抗−PD−1抗体またはその抗原結合部分。 - (a)0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量の、PD−1に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分;
(b)0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量の、CTLA−4に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分;および
(c)請求項14に記載の同時レジメン方法において抗−PD−1および抗−CTLA−4抗体を使用するための指示書
を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキット。 - (a)0.1から20.0mg/kg体重の範囲の用量の、PD−1に特異的に結合し、阻害する抗体またはその抗原結合部分;および
(b)請求項16に記載の連続レジメン方法において抗−PD−1抗体を使用するための指示書
を含む、癌に罹患している対象を処置するためのキット。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261647442P | 2012-05-15 | 2012-05-15 | |
US61/647,442 | 2012-05-15 | ||
US201361790747P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/790,747 | 2013-03-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015512717A Division JP6448533B2 (ja) | 2012-05-15 | 2013-05-13 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020036907A Division JP2020105204A (ja) | 2012-05-15 | 2020-03-04 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018095649A true JP2018095649A (ja) | 2018-06-21 |
JP6672343B2 JP6672343B2 (ja) | 2020-03-25 |
Family
ID=48577861
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015512717A Active JP6448533B2 (ja) | 2012-05-15 | 2013-05-13 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
JP2018001844A Active JP6672343B2 (ja) | 2012-05-15 | 2018-01-10 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
JP2020036907A Withdrawn JP2020105204A (ja) | 2012-05-15 | 2020-03-04 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
JP2022027917A Pending JP2022071038A (ja) | 2012-05-15 | 2022-02-25 | Pd-1/pd-l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015512717A Active JP6448533B2 (ja) | 2012-05-15 | 2013-05-13 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020036907A Withdrawn JP2020105204A (ja) | 2012-05-15 | 2020-03-04 | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
JP2022027917A Pending JP2022071038A (ja) | 2012-05-15 | 2022-02-25 | Pd-1/pd-l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (18) | US9856320B2 (ja) |
EP (3) | EP4166567A1 (ja) |
JP (4) | JP6448533B2 (ja) |
KR (3) | KR102418979B1 (ja) |
CN (3) | CN113967253A (ja) |
AU (4) | AU2013263076B2 (ja) |
BR (2) | BR122022015975B1 (ja) |
CA (2) | CA2873402C (ja) |
EA (1) | EA037351B8 (ja) |
HK (1) | HK1203971A1 (ja) |
IL (3) | IL235591A0 (ja) |
MX (1) | MX368507B (ja) |
SG (2) | SG10201700698WA (ja) |
WO (1) | WO2013173223A1 (ja) |
Families Citing this family (588)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
CN101213297B (zh) | 2005-05-09 | 2013-02-13 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
EP1954311A4 (en) * | 2005-12-07 | 2009-12-23 | Medarex Inc | CTLA-4 ANTIBODY DOSAGE ESCALATION THERAPY |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
ES2895226T3 (es) | 2009-10-16 | 2022-02-18 | Mereo Biopharma 5 Inc | Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensivos |
US10022431B2 (en) | 2010-02-10 | 2018-07-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
KR102095670B1 (ko) | 2010-05-14 | 2020-03-31 | 더 제너럴 하스피톨 코포레이션 | 종양 특이적 신생항원을 확인하는 조성물 및 방법 |
CN103517990A (zh) | 2010-10-07 | 2014-01-15 | 通用医疗公司 | 癌症生物标志物 |
EP2712655B1 (en) | 2011-04-28 | 2019-12-18 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
BR112014007035B1 (pt) | 2011-09-23 | 2021-05-04 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc | anticorpos biespecíficos que se ligam a vegf/dll4, composição farmacêutica e célula procariótica, fúngica ou de levedura que compreende os mesmos, moléculas de polinucleotídeo, vetor, usos terapêuticos e método para a produção de um anticorpo |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
EP2825693B1 (en) | 2012-03-15 | 2018-05-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
BR122022015975B1 (pt) | 2012-05-15 | 2024-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos monoclonais, kit para o tratamento de um indivíduo afligido com um câncer, processo para medir pd-l1 membranoso em células tumorais isoladas e uso do anticorpo ou uma porção que se liga ao antígeno do mesmo |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
CA2880117C (en) | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2013327423B2 (en) | 2012-10-01 | 2017-06-22 | Adaptive Biotechnologies Corporation | Immunocompetence assessment by adaptive immune receptor diversity and clonality characterization |
EP2914961A4 (en) | 2012-10-31 | 2016-04-20 | Oncomed Pharm Inc | METHODS AND MONITORING A TREATMENT BY AN ANTAGONIST OF DLL4 |
CA2893597C (en) | 2012-12-07 | 2021-06-29 | Chemocentryx, Inc. | Diazole lactams |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
AR095363A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Biomarcadores y métodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con pd-1 y pd-l1 |
KR20230070054A (ko) * | 2013-03-15 | 2023-05-19 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법 |
EP2981821B2 (en) | 2013-04-02 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue |
RU2015147696A (ru) | 2013-04-09 | 2017-05-12 | Бостон Байомедикал, Инк. | Способы лечения злокачественной опухоли |
LT2992017T (lt) | 2013-05-02 | 2021-02-25 | Anaptysbio, Inc. | Antikūnai nukreipti prieš programuotos žūties baltymą-1 (pd-1) |
US20160089434A1 (en) | 2013-06-03 | 2016-03-31 | Novartis Ag | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
GB2515032A (en) | 2013-06-11 | 2014-12-17 | Cilag Gmbh Int | Guide for an injection device |
GB2515039B (en) | 2013-06-11 | 2015-05-27 | Cilag Gmbh Int | Injection Device |
GB2515038A (en) | 2013-06-11 | 2014-12-17 | Cilag Gmbh Int | Injection device |
GB2517896B (en) | 2013-06-11 | 2015-07-08 | Cilag Gmbh Int | Injection device |
HUE043815T2 (hu) | 2013-08-01 | 2019-09-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Fukózmentes FGFR2IIIB elleni antitestek |
DK3043816T3 (da) * | 2013-09-11 | 2019-10-14 | Medimmune Ltd | Anti-b7-h1-antistoffer til behandling af tumorer |
MX2016003292A (es) | 2013-09-13 | 2016-06-24 | Beigene Ltd | Anticuerpos anti-muerte programada 1 y su uso como terapeuticos y diagnosticos. |
BR122023024195A2 (pt) | 2013-09-20 | 2023-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Usos de anticorpos anti-lag-3 e anticorpos anti-pd-1 |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
EP3052127A1 (en) * | 2013-10-04 | 2016-08-10 | PIN Pharma, Inc. | Immunostimulatory hiv tat derivative polypeptides for use in cancer treatment |
CA2926856A1 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
CN105828834A (zh) * | 2013-11-05 | 2016-08-03 | 同源生物服务股份有限公司 | 检查点抑制剂和治疗剂的组合以治疗癌症 |
NZ719232A (en) * | 2013-11-05 | 2022-04-29 | Bavarian Nordic As | Combination therapy for treating cancer with a poxvirus expressing a tumor antigen and an antagonist and/or agonist of an immune checkpoint inhibitor |
US20150164047A1 (en) * | 2013-11-07 | 2015-06-18 | Urban Pet Haus, LLC | Edible cat toy |
US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
US11725237B2 (en) | 2013-12-05 | 2023-08-15 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
EP3079772B1 (en) * | 2013-12-10 | 2020-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue |
EP3079699A4 (en) * | 2013-12-11 | 2017-07-19 | Glaxosmithkline LLC | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
LT3081576T (lt) | 2013-12-12 | 2019-10-25 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas |
US20160312297A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd-l1 gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
WO2015094995A2 (en) * | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
CN112353943A (zh) * | 2013-12-17 | 2021-02-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 |
GB201322626D0 (en) | 2013-12-19 | 2014-02-05 | Immutep S A | Combined preparations for the treatment of cancer |
GB201322725D0 (en) * | 2013-12-20 | 2014-02-05 | Immodulon Therapeutics Ltd | Cancer therapy |
KR20160101073A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
US10835595B2 (en) | 2014-01-06 | 2020-11-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | PD1 and PDL1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy |
US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
RU2016134406A (ru) | 2014-01-24 | 2018-03-01 | Лэм Терапьютикс, Инк. | Композиции апилимода и способы их применения |
WO2015116868A2 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling of immune modulators |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
EP3107538B1 (en) * | 2014-02-18 | 2020-05-27 | Health Research, Inc. | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
MX2016010677A (es) * | 2014-02-21 | 2017-04-10 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma. |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
JP2017507155A (ja) | 2014-03-05 | 2017-03-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗pd−1抗体と他の抗癌剤の組合せを使用する腎癌の処置 |
US10441643B2 (en) | 2014-03-19 | 2019-10-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
US10188713B2 (en) | 2014-03-19 | 2019-01-29 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating cancer |
CN103897036B (zh) * | 2014-03-24 | 2016-02-24 | 郑州大学 | 一种pd-1蛋白胞外段亲和肽l8及其应用 |
WO2015157623A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Immune gene signatures in urothelial carcinoma (uc) |
SG11201609285SA (en) | 2014-05-13 | 2016-12-29 | Medimmune Ltd | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
CA2949121A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
JP6666905B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-03-18 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | Pd−l1抗体及びその使用 |
EP3149481B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-01-09 | Ventana Medical Systems, Inc. | Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for pd-l1 |
SI3151921T1 (sl) | 2014-06-06 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelesa proti z glukortikoidom induciranim receptorjem za faktor nekroze tumorja(GITR) in njihova uporaba |
US20170106067A1 (en) * | 2014-06-12 | 2017-04-20 | The Johns Hopkins University | Combinatorial immunotherapy for pancreatic cancer treatment |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
US10398765B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-09-03 | Yale University | Dickkopf2 (Dkk2) inhibition suppresses tumor formation |
CN106604742B (zh) | 2014-07-03 | 2019-01-11 | 百济神州有限公司 | 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途 |
EP3166976B1 (en) | 2014-07-09 | 2022-02-23 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
JP6279733B2 (ja) * | 2014-07-09 | 2018-02-14 | 日本全薬工業株式会社 | 抗イヌpd−1抗体又は抗イヌpd−l1抗体 |
US20160009805A1 (en) * | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
PE20170192A1 (es) | 2014-07-17 | 2017-03-16 | Novo Nordisk As | Mutagenesis dirigida al sitio de anticuerpos receptor desencadenante expresado en las meloid tipo 1 (trem-1) para reducir la viscosidad |
AU2015292678B2 (en) | 2014-07-22 | 2020-10-22 | Cb Therapeutics, Inc. | Anti-PD-1 antibodies |
CN105296433B (zh) | 2014-08-01 | 2018-02-09 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途 |
JP6666343B2 (ja) * | 2014-08-01 | 2020-03-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 腫瘍を治療するための方法及び組合せ治療薬 |
CA2956399A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Cb Therapeutics, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies |
CA2957387A1 (en) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Hyogo College Of Medicine | Therapeutic agent for cancer which comprises combination of il-18 and molecule-targeting antibody |
MX2017001980A (es) | 2014-08-28 | 2017-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion. |
MA40608A (fr) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Janssen Biotech Inc | Polythérapies avec des anticorps anti-cd38 |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
EP3197918A1 (en) | 2014-09-25 | 2017-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using an anti-fucosyl-gm1 antibody |
BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
SG11201702723VA (en) * | 2014-10-29 | 2017-05-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination therapy for cancer |
DK3212233T3 (da) * | 2014-10-31 | 2020-07-27 | Oncomed Pharm Inc | Kombinationsterapi til behandling af sygdom |
CN107249638B (zh) | 2014-11-07 | 2021-05-14 | 人工智能治疗公司 | 阿匹莫德用于治疗肾癌 |
SG10201914022QA (en) | 2014-11-13 | 2020-03-30 | Univ Johns Hopkins | Checkpoint blockade and microsatellite instability |
DK3221346T3 (da) | 2014-11-21 | 2020-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer omfattende modificerede konstante områder af tungkæden |
HUE050596T2 (hu) | 2014-11-21 | 2020-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antitestek CD73 ellen és azok felhasználásai |
EP3224277B1 (en) * | 2014-11-25 | 2020-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel pd-l1 binding polypeptides for imaging |
CN107207379B (zh) | 2014-11-25 | 2021-08-10 | 百时美施贵宝公司 | 用于生物制品的18f-放射性标记的方法和组合物 |
IL307913A (en) | 2014-12-04 | 2023-12-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-CD38 antibodies for the treatment of acute myeloid leukemia |
MX2017007097A (es) * | 2014-12-04 | 2017-09-05 | Bristol Myers Squibb Co | Combinacion de anticuerpos anti-cs1 y anti-muerte programada 1 (pd1) para tratar cancer (mieloma). |
CN106999590A (zh) * | 2014-12-16 | 2017-08-01 | 百时美施贵宝公司 | 免疫检查点抑制剂在中枢神经系统肿瘤中的用途 |
WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
ES2781673T3 (es) * | 2014-12-19 | 2020-09-04 | Susavion Biosciences Inc | Tratamientos y composiciones de inmunoterapia |
WO2016106160A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holdings, Inc. | Methods for screening therapeutic compounds |
AU2015369683C1 (en) | 2014-12-23 | 2024-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to TIGIT |
EP3237003B1 (en) * | 2014-12-24 | 2021-08-11 | NexImmune, Inc | Nanoparticle compositions and methods for immunotherapy |
EP3240908A2 (en) * | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
GB201500319D0 (en) * | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
GB201500374D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Immutep S A | Combined preparations for the treatment of cancer |
US10632151B2 (en) | 2015-01-22 | 2020-04-28 | University Of Massachusetts | Cancer immunotherapy |
EP3254110B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-03-18 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
MA41460A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Oncomed Pharm Inc | Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
WO2016130502A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer |
WO2016138182A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Nodality, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
BR112017017428A2 (ja) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | A bitter taste inhibition method of a quinoline derivative |
CN107405401B (zh) * | 2015-02-26 | 2022-02-01 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂 |
KR102662228B1 (ko) * | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
RU2017134441A (ru) | 2015-03-11 | 2019-04-03 | Селлектис | Способы конструирования аллогенных т-клеток для повышения их персистенции и/или приживления у пациентов |
CA2979404A1 (en) * | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Health Research, Inc. | Combination of .beta.-adrenergic receptor antagonists and check point inhibitors for improved efficacy against cancer |
US10336824B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-07-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of thereof |
WO2016149387A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | The Johns Hopkins University | Androgen deprivation with immune checkpoint blockade delays the development of castration resistant prostate cancer |
CN107743495B (zh) | 2015-03-23 | 2021-05-14 | 拜耳制药股份公司 | 抗ceacam6抗体及其用途 |
WO2016162356A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy |
US20180071413A1 (en) * | 2015-04-07 | 2018-03-15 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
EP3280738A4 (en) | 2015-04-08 | 2019-01-02 | Nantomics, LLC | Cancer neoepitopes |
MX2017013178A (es) | 2015-04-13 | 2018-03-01 | Five Prime Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para cancer. |
US20180312844A1 (en) * | 2015-04-13 | 2018-11-01 | The Board of Regents of the UIniversity of Texas System | Treatment for cancer metastasis |
EP3283107B1 (en) | 2015-04-17 | 2020-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab |
EP3286361A4 (en) | 2015-04-23 | 2019-05-08 | Nantomics, LLC | CANCER NEO-EPITOPES |
WO2016176503A1 (en) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
EP3288980B1 (en) | 2015-04-28 | 2021-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
KR102138209B1 (ko) | 2015-05-06 | 2020-07-28 | 스니프르 테크놀로지스 리미티드 | 미생물 개체군 변경 및 미생물군 변형 |
CN116196401A (zh) | 2015-05-20 | 2023-06-02 | 博德研究所 | 共有的新抗原 |
CN108136218B (zh) | 2015-05-20 | 2022-12-13 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗轻链淀粉样变性及其它cd38阳性血液恶性肿瘤的抗cd38抗体 |
CN104931690A (zh) * | 2015-05-22 | 2015-09-23 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用 |
US20180155429A1 (en) * | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
WO2016196298A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnolstic methods for cancer |
CN113603784A (zh) | 2015-05-29 | 2021-11-05 | 艾吉纳斯公司 | 抗-ctla-4抗体及其使用方法 |
US11078278B2 (en) * | 2015-05-29 | 2021-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
HRP20230060T1 (hr) | 2015-05-29 | 2023-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitijela protiv ox40 i njihova primjena |
EP3302557B1 (en) * | 2015-06-01 | 2024-01-31 | MaineHealth | Antagonist of collagen for enhancing the therapeutic activity of an immune checkpoint inhibitor in the treatment of melanoma |
AU2016271475A1 (en) | 2015-06-03 | 2017-12-21 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer |
WO2016197067A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Gm-csf/cd40l vaccine and checkpoint inhibitor combination therapy |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CN106243225B (zh) * | 2015-06-11 | 2021-01-19 | 智翔(上海)医药科技有限公司 | 新型抗-pd-l1抗体 |
BR112017026189A2 (pt) | 2015-06-12 | 2018-08-14 | Bristol Myers Squibb Co | tratamento de câncer através do bloqueio combinado das vias de sinalização de pd-1 e cxcr4 |
KR20180018762A (ko) | 2015-06-16 | 2018-02-21 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Pd-l1 길항제 조합 치료 |
JP6757959B2 (ja) | 2015-06-16 | 2020-09-23 | 株式会社 PRISM BioLab | 抗がん剤 |
CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
AU2016282674B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-01-13 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors |
SI3313441T1 (sl) * | 2015-06-24 | 2024-05-31 | Janssen Biotech, Inc., | Imunomodulacija in zdravljenje solidnih tumorjev s protitelesi, ki se specifično vežejo na cd38 |
PT3319635T (pt) * | 2015-06-24 | 2021-07-07 | Immodulon Therapeutics Ltd | Um inibidor de ponto de verificação e uma micobactéria de célula inteira para utilização em terapêutica do cancro |
US20170044265A1 (en) * | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
US20180161429A1 (en) | 2015-06-26 | 2018-06-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Cancer therapy targeting tetraspanin 33 (tspan33) in myeloid derived suppressor cells |
JP2018521058A (ja) * | 2015-06-29 | 2018-08-02 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | ナノ粒子mTOR阻害剤併用治療を使用して固形腫瘍を処置する方法 |
AU2016285720C1 (en) | 2015-06-29 | 2022-02-03 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating epithelioid cell tumors |
WO2017004079A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Lpt-723 and immune checkpoint inhibitor combinations and methods of treatment |
BR112017028353A2 (pt) | 2015-06-29 | 2018-09-04 | The Rockfeller University | anticorpos para cd40 com atividade agonista melhorada |
CN108289858A (zh) * | 2015-06-30 | 2018-07-17 | 宾夕法尼亚州立大学托管会 | 用于治疗肿瘤性皮肤疾病的瑞喹莫特局部可注射组合物 |
KR20180040138A (ko) | 2015-07-13 | 2018-04-19 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
US10007766B2 (en) | 2015-07-13 | 2018-06-26 | Biodesix, Inc. | Predictive test for melanoma patient benefit from antibody drug blocking ligand activation of the T-cell programmed cell death 1 (PD-1) checkpoint protein and classifier development methods |
RS61532B1 (sr) | 2015-07-14 | 2021-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Postupak lečenja kancera primenom inhibitora imunološke kontrolne tačke; antitelo koje se vezuje za receptor programirane smrti-1 (pd-1) ili ligand programirane smrti-1 (pd-l1) |
KR20180036974A (ko) | 2015-07-16 | 2018-04-10 | 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 면역조절을 이용하는 암의 치료를 위한 신규한 접근법 |
GEP20227419B (en) | 2015-07-30 | 2022-10-10 | Macrogenics Inc | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof |
CN106397592A (zh) * | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
WO2017023753A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Hematopoietic stem cells in combinatorial therapy with immune checkpoint inhibitors against cancer |
IL293385A (en) | 2015-08-11 | 2022-07-01 | Omniab Inc | New anti–pd–1 antibodies |
MX2018002315A (es) | 2015-09-01 | 2018-04-11 | Agenus Inc | Anticuerpos anti muerte programada 1 (pd 1) y metodos de uso de los mismos. |
US20180231554A1 (en) * | 2015-09-04 | 2018-08-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Programmed cell death (pd-1) inhibitor therapy for patients with pd-1-expressing cancers |
JP2018527377A (ja) * | 2015-09-16 | 2018-09-20 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 癌の処置におけるトポイソメラーゼ−i阻害剤と免疫療法との組み合わせ |
AU2016326609B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-03-09 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Methods and compositions for treatment of cancer |
KR20180087244A (ko) | 2015-10-12 | 2018-08-01 | 난토믹스, 엘엘씨 | 체크포인트 억제제에 대한 감도를 예측하는 msi 및 네오에피토프를 발견하기 위한 위한 시스템, 조성물 및 방법 |
AU2016350701B2 (en) | 2015-11-02 | 2021-08-19 | Five Prime Therapeutics, Inc. | CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment |
KR20180069070A (ko) | 2015-11-03 | 2018-06-22 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
AU2016350717B2 (en) | 2015-11-03 | 2023-08-10 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
EP3371210B1 (en) * | 2015-11-04 | 2022-05-25 | Taipei Veterans General Hospital | Combination therapy for malignant diseases |
CA3003969A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Orionis Biosciences Nv | Bi-functional chimeric proteins and uses thereof |
RU2727914C2 (ru) | 2015-11-17 | 2020-07-24 | Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. | Антитело против лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1), его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение |
TWI795347B (zh) | 2015-11-18 | 2023-03-11 | 美商必治妥施貴寶公司 | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 |
MX2018006072A (es) | 2015-11-19 | 2018-08-01 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos contra receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos. |
CN108601789A (zh) * | 2015-11-20 | 2018-09-28 | 生华生物科技股份有限公司 | 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法 |
JP6832930B2 (ja) * | 2015-11-22 | 2021-02-24 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | Pd−l1陽性腫瘍組織における免疫細胞を同定する方法 |
TWI791422B (zh) * | 2015-11-23 | 2023-02-11 | 美商戊瑞治療有限公司 | 用於癌症治療之單獨fgfr2抑制劑或與免疫刺激劑組合 |
EP3384269A4 (en) * | 2015-12-02 | 2019-05-01 | Clearlight Diagnostics LLC | METHOD FOR PREPARING AND ANALYZING TUMOR TISSUE SAMPLES FOR DETECTING AND MONITORING CANCER |
CR20180286A (es) | 2015-12-03 | 2018-07-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dinucleotidos de purina cíclicos como moduladores de sting |
WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
BR112018011781A2 (pt) | 2015-12-14 | 2018-12-04 | Macrogenics Inc | molécula biespecífica possuindo um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de pd-1 e um ou mais sítios de ligação a epítopo capazes de ligação imunoespecífica a (um) epítopo(s) de ctla-4, e composição farmacêutica |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
WO2017103147A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Institut Gustave Roussy | Method for assessing the response to pd-1/pdl-1 targeting drugs |
PT3394093T (pt) | 2015-12-23 | 2022-05-30 | Modernatx Inc | Métodos de utilização de polinucleotídeos que codificam ligandos ox40 |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
EP3403099A4 (en) * | 2016-01-15 | 2019-09-04 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN105717298A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-06-29 | 浙江数问生物技术有限公司 | Pd-l1免疫组化试剂盒 |
US11710539B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-07-25 | Biodesix, Inc. | Predictive test for melanoma patient benefit from interleukin-2 (IL2) therapy |
EP4059957A1 (en) | 2016-02-05 | 2022-09-21 | Orionis Biosciences BV | Bispecific signaling agents and uses thereof |
WO2017139755A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Rekoske Brian T | Cancer therapy |
WO2017143115A2 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Maine Medical Center Research Institute | Enhancing the therapeutic activity of an immune checkpoint inhibitor |
US20190284293A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
MX2017016851A (es) | 2016-03-04 | 2018-04-30 | Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo para el ligando del factor 1 de muerte celular programada (pdl-1), composicion farmaceutica del mismo y uso de los mismos. |
US20190008918A1 (en) * | 2016-03-08 | 2019-01-10 | Bioxcel Corporation | Immunomodulation therapies for cancer |
WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
RU2744959C2 (ru) | 2016-03-23 | 2021-03-17 | Мэбспейс Байосайнсиз (Сучжоу) Ко., Лтд | Новые анти-pd-l1 антитела |
KR102238343B1 (ko) | 2016-03-31 | 2021-04-09 | 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 | 암 치료에서 니트록솔린 및 그의 유사체의 화학요법 및 면역요법과의 조합적 사용 |
WO2017176925A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment |
WO2017175156A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
EP3440076B1 (en) | 2016-04-07 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
WO2017176565A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Eli Lilly And Company | Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor |
MX2018012132A (es) | 2016-04-07 | 2019-03-28 | Chemocentryx Inc | Reduccion de carga tumoral mediante administracion de antagonistas de ccr1 en combinacion con inhibidores de muerte-1 programada (pd-1) o inhibidores de ligando-1 de muerte-1 programada (pd-l1). |
WO2017181034A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody and an anti-cd137 antibody |
US11353459B2 (en) | 2016-04-14 | 2022-06-07 | Creatv Microtech, Inc. | Methods of using PD-L1 expression in treatment decisions for cancer therapy |
CN109071665B (zh) | 2016-04-18 | 2022-11-01 | 塞德斯医疗公司 | 结合人cd40的激动性抗体及其用途 |
WO2017189526A1 (en) * | 2016-04-25 | 2017-11-02 | Musc Foundation For Research Development | Activated cd26-high immune cells and cd26-negative immune cells and uses thereof |
WO2017191545A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
TWI755395B (zh) | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
EP3455245A2 (en) | 2016-05-13 | 2019-03-20 | Orionis Biosciences NV | Therapeutic targeting of non-cellular structures |
JP7105200B2 (ja) | 2016-05-13 | 2022-07-22 | オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ | 標的突然変異体インターフェロン-ベータおよびその使用 |
KR102482867B1 (ko) | 2016-05-18 | 2023-01-02 | 모더나티엑스, 인크. | 면역 조정 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA의 조합물 및 이의 용도 |
MA45037A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polythérapie à base d'arnm pour le traitement du cancer |
MX2018013509A (es) | 2016-05-18 | 2019-03-28 | Modernatx Inc | Polinucleotidos que codifican interleucina-12 (il12) y sus usos de los mismos. |
LT4019019T (lt) | 2016-05-20 | 2024-06-25 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Riluzolo, riluzolo provaistų arba riluzolo analogų naudojimas kartu su imunoterapijos rūšimis vėžio formų gydymui |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
WO2017205801A1 (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors |
KR102397783B1 (ko) | 2016-06-01 | 2022-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Pd-l1 결합 폴리펩티드에 의한 pet 영상화 |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
AU2017273726B2 (en) | 2016-06-01 | 2023-10-19 | Epizyme, Inc. | Use of EZH2 inhibitors for treating cancer |
FI3464368T3 (fi) | 2016-06-02 | 2023-09-12 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-pd-1-vasta-aineen käyttö yhdistelmänä anti-cd30-vasta-aineen kanssa lymfooman hoitamisessa |
KR20230038318A (ko) * | 2016-06-02 | 2023-03-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단 |
KR102515509B1 (ko) | 2016-06-03 | 2023-03-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도 |
KR20190015407A (ko) | 2016-06-03 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
EP3464369A1 (en) * | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
WO2017214182A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
BR112018075615A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-07-02 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | compostos químicos |
JP2019521111A (ja) | 2016-06-08 | 2019-07-25 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Atf4経路阻害剤としての化学化合物 |
CN107488229B (zh) * | 2016-06-13 | 2020-11-17 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Pd-l1抗体及其用途 |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
WO2018029474A2 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
KR102379464B1 (ko) | 2016-06-20 | 2022-03-29 | 키맵 리미티드 | 항-pd-l1 항체 |
WO2018005973A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Nant Holdings Ip, Llc | Nant cancer vaccine |
AU2017293423B2 (en) | 2016-07-05 | 2023-05-25 | Beigene, Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
TWI780057B (zh) | 2016-07-14 | 2022-10-11 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tim3之抗體及其用途 |
US20190241573A1 (en) | 2016-07-20 | 2019-08-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Isoquinoline derivatives as perk inhibitors |
EP3494140A1 (en) * | 2016-08-04 | 2019-06-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy |
TWI760352B (zh) | 2016-08-09 | 2022-04-11 | 英商克馬伯有限公司 | 抗icos抗體 |
KR101966496B1 (ko) | 2016-08-18 | 2019-04-08 | 울산대학교 산학협력단 | 기계식 잠금 방식을 적용한 usb 보안잠금장치 및 그 usb 보안잠금장치를 이용한 usb 기계식 보안잠금방법 |
DK3500299T3 (da) | 2016-08-19 | 2024-01-29 | Beigene Switzerland Gmbh | Kombination af zanubrutinib med et anti-CD20- eller et anti-PD-1-antistof til anvendelse i behandling af cancer |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
US10350280B2 (en) | 2016-08-31 | 2019-07-16 | Medgenome Inc. | Methods to analyze genetic alterations in cancer to identify therapeutic peptide vaccines and kits therefore |
EP3506942B1 (en) | 2016-09-01 | 2022-11-16 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Carrier-pd-l1 binding agent compositions for treating cancers |
WO2018048936A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-03-15 | Incelldx, Inc. | Methods of detecting per cell pd-l1 expression and uses thereof |
US11726089B2 (en) | 2016-09-06 | 2023-08-15 | Incelldx, Inc. | Methods of assaying neoplastic and neoplasia-related cells and uses thereof |
US20190218294A1 (en) * | 2016-09-09 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
BR112019004185A2 (pt) | 2016-09-09 | 2019-09-03 | Lab Francais Du Fractionnement | combinação de um anticorpo anti-cd20, inibidor de pi3-quinase-delta inibidor e anticorpo anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para tratamento de cânceres hematológicos |
JP7262774B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2023-04-24 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティ | 治療剤送達のための血小板組成物及び方法 |
AU2017329780A1 (en) * | 2016-09-20 | 2019-05-02 | Merck Patent Gmbh | Diagnostic anti-PD-L1 antibody and use thereof |
BR112019006504A2 (pt) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | Merck Patent Gmbh | regime de dosagem de avelumabe para o tratamento de câncer |
KR102305215B1 (ko) | 2016-10-14 | 2021-09-28 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
CA3008775A1 (en) | 2016-10-15 | 2018-04-19 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd | Pd-1 antibodies |
US11084859B2 (en) | 2016-10-24 | 2021-08-10 | Orionis Biosciences BV | Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof |
WO2018081621A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
EP3532638A4 (en) | 2016-10-31 | 2020-07-29 | University of Massachusetts | TARGETING MICROARN-101-3 P IN CARCINOTHERAPY |
AU2017354070A1 (en) | 2016-11-01 | 2019-05-16 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death- 1 (PD-1) |
EP4295918A3 (en) | 2016-11-02 | 2024-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma |
WO2018085358A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to pd-1 and uses thereof |
JP7039582B2 (ja) | 2016-11-03 | 2022-03-22 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 活性化可能な抗ctla-4抗体およびその使用 |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
WO2018085698A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Aximmune, Inc. | Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof |
WO2018089688A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Jinjun Shi | Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system |
SG11201903800XA (en) * | 2016-11-14 | 2019-05-30 | Dinona | ANTIBODY BINDING SPECIFICALLY TO CD66c AND USE THEREOF |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
WO2018101448A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of treating cancer using anti-ccr4 antibody and anti-pd-1 antibody |
CN110248676A (zh) * | 2016-12-01 | 2019-09-17 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 组合疗法 |
JP2020511407A (ja) | 2016-12-01 | 2020-04-16 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 併用療法 |
JP7106538B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-07-26 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗体およびその使用方法 |
MD3551660T2 (ro) | 2016-12-07 | 2024-03-31 | Agenus Inc | Anticorpi anti-CTLA-4 și procedee de utilizare a acestora |
BR112019012154A2 (pt) | 2016-12-14 | 2019-11-12 | Janssen Biotech Inc | domínios do tipo iii da fibronectina de ligação a cd8a |
WO2018111976A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Janssen Biotech, Inc. | Pd-l1 binding fibronectin type iii domains |
US10611823B2 (en) | 2016-12-14 | 2020-04-07 | Hanssen Biotech, Inc | CD137 binding fibronectin type III domains |
CN106519034B (zh) * | 2016-12-22 | 2020-09-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
EP3566054A4 (en) | 2017-01-05 | 2020-12-09 | Biodesix, Inc. | PROCESS FOR IDENTIFYING CANCER PATIENTS LIKELY TO BENEFIT FROM IMMUNOTHERAPY FOR LASTING SUSTAINABLE SUB-GROUPS OF PATIENTS WHO HAVE A BAD PROGNOSIS GENERALLY |
ES2945745T3 (es) | 2017-01-09 | 2023-07-06 | Tesaro Inc | Métodos de tratamiento de cánceres con anticuerpos anti-PD-1 |
US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
WO2018144999A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences, Inc. | Targeted engineered interferon and uses thereof |
CA3052523A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences Nv | Targeted chimeric proteins and uses thereof |
US11325976B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-05-10 | Ying Zhang | Anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibodies and therapeutic uses thereof |
TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
JP2020509009A (ja) | 2017-02-27 | 2020-03-26 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド |
EP3366703B1 (en) | 2017-02-28 | 2019-04-03 | Ralf Kleef | Immune checkpoint therapy with hyperthermia |
EP3589652A4 (en) | 2017-03-04 | 2021-05-05 | Xiangtan Tenghua Bioscience | RECOMBINANT ANTIBODIES DIRECTED AGAINST PROGRAMMED DEATH 1 (PD-1) AND THEIR USES |
MA49823A (fr) | 2017-03-09 | 2021-04-21 | Genmab As | Anticorps dirigés contre pd-l1 |
CN110709420A (zh) | 2017-03-31 | 2020-01-17 | 戊瑞治疗有限公司 | 使用抗gitr抗体的癌症组合疗法 |
KR20190133213A (ko) | 2017-03-31 | 2019-12-02 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
WO2018200430A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
WO2018204303A1 (en) * | 2017-05-01 | 2018-11-08 | The Children's Medical Center Coporation | Methods and compositions relating to anti-pd1 antibody reagents |
EP3619229A4 (en) * | 2017-05-02 | 2021-05-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | IL-23R ANTAGONISTS FOR REPROGRAMMING INTRATUMORAL T-REGULATORY LYMPHOCYTES IN EFFECTIVE CELLS |
BR112019023855B1 (pt) | 2017-05-12 | 2021-11-30 | Harpoon Therapeutics, Inc | Proteínas de ligação à mesotelina |
CN110869392A (zh) | 2017-05-16 | 2020-03-06 | 百时美施贵宝公司 | 用抗gitr激动性抗体治疗癌症 |
JP7299842B2 (ja) | 2017-05-16 | 2023-06-28 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | がん治療における化学療法剤と組み合わせた抗fgfr2抗体 |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
CN116333129A (zh) | 2017-05-25 | 2023-06-27 | 百时美施贵宝公司 | 包含经修饰的重链恒定区的抗体 |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
HUE065242T2 (hu) | 2017-05-30 | 2024-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | LAG-3-pozitív tumorok kezelése |
AU2018277559A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-LAG-3 antibody, a PD-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
CN110914302A (zh) * | 2017-06-01 | 2020-03-24 | 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 | 可活化抗pdl1抗体及其使用方法 |
US11566073B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody |
CN110944628A (zh) | 2017-06-02 | 2020-03-31 | Epizyme股份有限公司 | 使用ezh2抑制剂治疗癌症 |
WO2018225093A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors |
CA3066048A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy |
GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
US11517567B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-12-06 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
CA3066518A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
US11560425B2 (en) | 2017-06-27 | 2023-01-24 | Neuracle Science Co., Ltd. | Use of anti-FAM19A5 antibodies for treating cancers |
CN110896634A (zh) | 2017-07-03 | 2020-03-20 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的2-(4-氯苯氧基)-n-((1-(2-(4-氯苯氧基)乙炔氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺衍生物和相关化合物 |
US20210145771A1 (en) | 2017-07-03 | 2021-05-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | N-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetamido)bicyclo[1.1.1] pentan-1-yl)-2-cyclobutane-1- carboxamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases |
US20210003555A1 (en) * | 2017-07-13 | 2021-01-07 | Institut Gustave-Roussy | A Radiomics-Based Imaging Tool to Monitor Tumor-Lymphocyte Infiltration and Outcome in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1 |
AU2018301681B2 (en) | 2017-07-14 | 2022-07-14 | Innate Tumor Immunity, Inc. | NLRP3 modulators |
WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
US11899017B2 (en) | 2017-07-28 | 2024-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors |
KR20200064062A (ko) | 2017-08-04 | 2020-06-05 | 젠맵 에이/에스 | Pd-l1 및 cd137에 결합하는 결합제 및 그의 용도 |
WO2019036043A2 (en) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Medgenome Inc. | METHOD FOR GENERATING A COCKTAIL OF PERSONALIZED ANTICANCER VACCINES FROM TUMOR DERIVED GENETIC MODIFICATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN111372934B (zh) | 2017-08-18 | 2024-04-26 | 科瑞华生物技术有限公司 | Tg02的多晶型形式 |
US11787859B2 (en) | 2017-08-28 | 2023-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | TIM-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers |
MX2020002612A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Univ Res Inst Inc Augusta | Anticuerpos de la proteina de muerte celular programada 1. |
UY37866A (es) | 2017-09-07 | 2019-03-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp. |
WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
BR112020004879A2 (pt) | 2017-09-13 | 2020-09-15 | Five Prime Therapeutics, Inc. | métodos para tratar o câncer pancreático, para tratar o câncer e para determinar a responsividade de um sujeito com câncer |
CA3075638A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Chemocentryx, Inc. | Combination therapy using a chemokine receptor 2 (ccr2) antagonist and a pd-1/pd-l1 inhibitor |
JP2020536106A (ja) | 2017-10-05 | 2020-12-10 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Hivの処置に有用なインターフェロン遺伝子の刺激物質(sting)の調節物質 |
WO2019069270A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | GENERATOR STIMULATOR MODULATORS (STING) INTERFERON |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
AU2018346955A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-04-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
US20200239577A1 (en) | 2017-10-15 | 2020-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
KR20200074214A (ko) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체 |
DE102017125780B3 (de) * | 2017-11-05 | 2018-12-13 | Dimo Dietrich | Verfahren zur Bestimmung des Ansprechens einer malignen Erkrankung auf eine Immuntherapie |
JP2021502344A (ja) | 2017-11-06 | 2021-01-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 腫瘍を処置する方法 |
US20200209240A1 (en) * | 2017-11-20 | 2020-07-02 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Cd19cart cells eliminate myeloma cells that express very low levels of cd19 |
CN111801334B (zh) | 2017-11-29 | 2023-06-09 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤 |
CN107973854B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-05-04 | 苏州银河生物医药有限公司 | Pdl1单克隆抗体及其应用 |
TW201930340A (zh) | 2017-12-18 | 2019-08-01 | 美商尼恩醫療公司 | 新抗原及其用途 |
GB201721338D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Kymab Ltd | Anti-icos Antibodies |
US11629189B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-04-18 | Kymab Limited | Bispecific antibody for ICOS and PD-L1 |
JP7037667B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-03-16 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する3’3’環状ジヌクレオチド |
US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
JP7284759B2 (ja) | 2017-12-27 | 2023-05-31 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗cd40抗体およびその使用 |
CN115925943A (zh) * | 2017-12-27 | 2023-04-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
EP4268848A3 (en) | 2017-12-29 | 2024-01-10 | AP Biosciences, Inc. | Monospecific and bispecific proteins with immune checkpoint regulation for cancer therapy |
EP3735272A4 (en) * | 2018-01-05 | 2021-09-22 | Biograph 55, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMMUNO CANCEROTHERAPY |
WO2019136368A2 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Chemocentryx, Inc. | Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists |
US20190269664A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-09-05 | Chemocentryx, Inc. | Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists |
CA3087105A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pd-l1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical use thereof |
JP2021510697A (ja) | 2018-01-12 | 2021-04-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | がん処置のための坑il−8抗体及び坑pd−1抗体を用いる組合せ治療 |
KR20200108870A (ko) | 2018-01-12 | 2020-09-21 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체 및 그의 용도 |
JP2021510733A (ja) | 2018-01-12 | 2021-04-30 | ケーディーエーシー セラピューティクス,インコーポレーテッドKdac Therapeutics, Inc. | がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ3(hdac3)インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ |
WO2019143607A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
CA3096287A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
BR112020014574A2 (pt) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Composições e métodos para o tratamento do câncer |
US11814623B2 (en) | 2018-01-30 | 2023-11-14 | University Of Massachusetts | Methods of treating a wound using epigenetic regulation |
EP3746117A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Celgene Corporation | Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor |
US11896643B2 (en) | 2018-02-05 | 2024-02-13 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
AU2019217875A1 (en) | 2018-02-06 | 2020-08-20 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Repeat RNA as biomarkers of tumor immune response |
WO2019157124A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors |
WO2019168688A2 (en) | 2018-02-15 | 2019-09-06 | Senhwa Biosciences, Inc. | Quinolone analogs and their salts, compositions, and method for their use |
WO2019169162A1 (en) * | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
WO2019175328A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh | Bh4pathwayactivationandusethereoffortreatingcancer |
WO2019178269A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Surface Oncology, Inc. | Antibodies that bind cd39 and uses thereof |
KR102043468B1 (ko) | 2018-03-14 | 2019-11-11 | 경북대학교 산학협력단 | 엡스타인 바 바이러스 연관 위암의 재발 가능성 예측을 위한 정보제공 방법 |
CA3092589A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to vista at acidic ph |
WO2019183499A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
MX2020009861A (es) | 2018-03-23 | 2020-10-08 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra el complejo principal de histocompatibilidad relacionado con las cadenas a y b clase i (mica) y/o (micb) y sus usos. |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
SG11202009036YA (en) | 2018-03-30 | 2020-10-29 | Merus Nv | Multivalent antibody |
WO2019191676A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
CN112292399A (zh) | 2018-04-04 | 2021-01-29 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd27抗体及其用途 |
WO2019195658A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
WO2019193540A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
WO2019193541A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
SG11202009906TA (en) | 2018-04-09 | 2020-11-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pladienolide compounds and their use |
SG11202009907XA (en) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pladienolide derivatives as spliceosome targeting agents for treating cancer |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
CN112218657A (zh) | 2018-04-12 | 2021-01-12 | 百时美施贵宝公司 | Cd73拮抗剂抗体和pd-1/pd-l1轴拮抗剂抗体的抗癌组合疗法 |
CA3093715A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
ES2971122T3 (es) | 2018-04-25 | 2024-06-03 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de NLRP3 |
EA202092136A1 (ru) | 2018-05-07 | 2021-03-22 | Генмаб А/С | Способы лечения рака с помощью комбинации антитела к pd-1 и конъюгата антитела к тканевому фактору и лекарственного средства |
KR20210044183A (ko) | 2018-05-07 | 2021-04-22 | 젠맵 에이/에스 | 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11998544B2 (en) | 2018-06-01 | 2024-06-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods of using splicing modulators |
AU2019277700A1 (en) | 2018-06-01 | 2020-11-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use |
KR20210029158A (ko) | 2018-06-03 | 2021-03-15 | 람카프 바이오 베타 엘티디. | Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이성 항체 |
EP3820904A2 (en) | 2018-07-09 | 2021-05-19 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ilt4 |
CN112513077A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-03-16 | 上海岸迈生物科技有限公司 | 高效表达的egfr和pd-l1双特异性结合蛋白 |
JP2021529814A (ja) | 2018-07-09 | 2021-11-04 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 化学化合物 |
SG11202100102VA (en) | 2018-07-11 | 2021-02-25 | Five Prime Therapeutics Inc | Antibodies binding to vista at acidic ph |
US20210277135A1 (en) | 2018-07-13 | 2021-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor |
MX2021000745A (es) | 2018-07-20 | 2021-03-26 | Surface Oncology Inc | Composiciones anti-cd112r y metodos. |
EP3826660A1 (en) * | 2018-07-26 | 2021-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
US20210292851A1 (en) * | 2018-07-27 | 2021-09-23 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Method of monitoring effectiveness of immunotherapy of cancer patients |
WO2020031107A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
JP2021534180A (ja) | 2018-08-16 | 2021-12-09 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドInnate Tumor Immunity, Inc. | 置換4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン化合物およびその製造の改良法 |
ES2974964T3 (es) | 2018-08-16 | 2024-07-02 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-c]quinolina |
JP7364663B2 (ja) | 2018-08-16 | 2023-10-18 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド | イミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体のNLRP3モジュレーター |
WO2020044206A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer |
MX2021003214A (es) * | 2018-09-19 | 2021-05-12 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga. |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
WO2020076799A1 (en) | 2018-10-09 | 2020-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-mertk antibodies for treating cancer |
EP3863722A2 (en) | 2018-10-10 | 2021-08-18 | Tilos Theapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
US11851663B2 (en) | 2018-10-14 | 2023-12-26 | Snipr Biome Aps | Single-vector type I vectors |
JP2022512750A (ja) | 2018-10-19 | 2022-02-07 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 黒色腫に対する併用療法 |
BR112021007517A2 (pt) | 2018-10-22 | 2021-10-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosagem |
EP3870609A1 (en) | 2018-10-23 | 2021-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
JP2022513386A (ja) | 2018-10-30 | 2022-02-07 | ゲンマブ エー/エス | 抗vegf抗体と抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いてがんを治療する方法 |
WO2020089432A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New prognostic method of pancreatic cancer |
CA3118789A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Genmab A/S | Antibody formulation |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
US20220010017A1 (en) | 2018-11-14 | 2022-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer |
EP3880202A2 (en) | 2018-11-16 | 2021-09-22 | ArQule, Inc. | Pharmaceutical combination for treatment of cancer |
WO2020102501A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-nkg2a antibodies and uses thereof |
WO2020102728A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Neoimmunetech, Inc. | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor |
CN113348177A (zh) | 2018-11-28 | 2021-09-03 | 百时美施贵宝公司 | 包含经修饰的重链恒定区的抗体 |
JP7406556B2 (ja) | 2018-11-30 | 2023-12-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | Hiv療法に有用な化合物 |
EP3891508A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
JP2022512401A (ja) | 2018-12-13 | 2022-02-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ハーボキシジエンスプライシング調節薬抗体-薬物コンジュゲート及びその使用方法 |
WO2020136235A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Transgene Sa | M2-defective poxvirus |
JP7373571B2 (ja) | 2019-01-14 | 2023-11-02 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド | がん治療に用いるためのnlrp3モジュレーターとしての置換キナゾリン |
WO2020150116A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
EP3911417B1 (en) | 2019-01-14 | 2022-10-26 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer |
CN113286786A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-20 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
US20220098304A1 (en) | 2019-02-03 | 2022-03-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof and pharmaceutical use thereof |
WO2020163589A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US20220107320A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-04-07 | Incelldx, Inc. | Assaying Bladder-Associated Samples, Identifying and Treating Bladder-Associated Neoplasia, and Kits for Use Therein |
SG11202110449YA (en) | 2019-03-26 | 2021-10-28 | Univ Michigan Regents | Small molecule degraders of stat3 |
CN113891748A (zh) | 2019-03-28 | 2022-01-04 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
KR20210146348A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
WO2020205467A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Stat3 protein degraders |
MX2021012398A (es) | 2019-04-12 | 2021-11-12 | Vascular Biogenics Ltd | Metodos de terapia antitumoral. |
EP3969452A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Stingthera, Inc. | Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use |
CN114302875A (zh) | 2019-05-16 | 2022-04-08 | 斯汀塞拉股份有限公司 | 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法 |
WO2020236850A1 (en) * | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Immunovalent Therapeutics Inc. | Solid phase devices and methods of use for purifying and quantifying tissue-specific leukocytes |
CN114555610A (zh) | 2019-05-20 | 2022-05-27 | 麻省理工学院 | 硼酸酯前药及其用途 |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
KR20220016155A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법 |
EP3976831A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy |
US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
EP3980205A4 (en) * | 2019-06-07 | 2023-08-23 | The Trustees of Princeton University | PROXIMITY-BASED MARKING SYSTEMS AND ASSOCIATED APPLICATIONS |
JP2022536419A (ja) | 2019-06-12 | 2022-08-16 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | アミノ酸輸送阻害剤及びその使用 |
CN114269715A (zh) | 2019-06-12 | 2022-04-01 | 范德比尔特大学 | 作为氨基酸转运抑制剂的二苄基胺 |
CN110684844B (zh) * | 2019-06-27 | 2023-01-24 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | RBPJL基因的p.P476S突变作为PD-1抗体用药指导标志物中的应用 |
GB201910138D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Capella Bioscience Ltd | Anti-pd-l1 antibodies |
EP3999510A1 (en) | 2019-07-16 | 2022-05-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Imidazopyrimidines as eed inhibitors and the use thereof |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
US11851490B2 (en) | 2019-08-15 | 2023-12-26 | Northwestern University | Methods and compositions for treating, inhibiting, and/or preventing heterotopic ossification |
GB201912107D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Amazentis Sa | Combination |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
US20220388978A1 (en) | 2019-08-27 | 2022-12-08 | Regents Of The University Of Michigan | Cereblon e3 ligase inhibitors |
JP2022521958A (ja) * | 2019-08-29 | 2022-04-13 | 榮昌生物制薬(烟台)股▲フン▼有限公司 | 抗pd-l1抗体及びその応用 |
KR20220062500A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-cd39 항체 조성물 및 방법 |
BR112022004995A2 (pt) | 2019-09-18 | 2022-06-21 | Lamkap Bio Alpha AG | Anticorpos biespecíficos contra ceacam5 e cd3 |
EP4031575A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
CA3155010A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | The Regents Of The Universtiy Of Michigan | Spirocyclic androgen receptor protein degraders |
JP2022549273A (ja) | 2019-09-22 | 2022-11-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Lag-3アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング |
CN112625130B (zh) | 2019-09-24 | 2023-08-29 | 财团法人工业技术研究院 | 抗-tigit抗体及使用之方法 |
BR112022005655A2 (pt) | 2019-09-25 | 2022-09-06 | Bristol Myers Squibb Co | Biomarcador compósito para terapia para câncer |
EP4034559A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
AU2020353660A1 (en) * | 2019-09-26 | 2022-04-14 | Orionis Biosciences, Inc. | PD-L1 targeted chimeric proteins and uses thereof |
EP4034562A2 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-03 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins |
WO2021076574A2 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Aro Biotherapeutics Company | Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof |
EP4045061A4 (en) | 2019-10-14 | 2024-04-17 | ARO Biotherapeutics Company | FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS BINDING TO CD137 |
WO2021074683A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Avacta Life Sciences Limited | Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides |
JP2022554175A (ja) | 2019-10-23 | 2022-12-28 | チェックメイト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 合成rig-i様受容体アゴニスト |
KR102325962B1 (ko) * | 2019-10-28 | 2021-11-12 | 경북대학교 산학협력단 | 칼슘 채널 차단제에 의한 엑소좀 분비 억제 또는 pd-l1 발현 억제 용도 |
MX2022005240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-19 | Seagen Inc | Conjugados de farmaco-anticuerpo anti-cd30 y su uso para el tratamiento de infeccion por vih. |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
TW202132343A (zh) | 2019-11-07 | 2021-09-01 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 使用抗pd-1抗體與抗組織因子抗體-藥物共軛體之組合以治療癌症之方法 |
US20220411499A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma |
EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
JP2023510108A (ja) | 2019-12-19 | 2023-03-13 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Dgk阻害剤およびチェックポイントアンタゴニストの組み合わせ |
US20230348458A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-11-02 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
EP4097131A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Merus N.V. | Means and method for modulating immune cell engaging effects |
CN115397859A (zh) | 2020-01-30 | 2022-11-25 | Ona疗法有限公司 | 治疗癌症和癌症转移的联合疗法 |
EP4100426A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
WO2021174045A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof |
MX2022010912A (es) | 2020-03-06 | 2022-11-09 | Celgene Quanticel Res Inc | Combinacion de un inhibidor de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd-1) y nivolumab para usarse en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas peque?as (sclc) o cancer de pulmon de celulas no peque?as escamosas (sqnsclc). |
IL295979A (en) | 2020-03-06 | 2022-10-01 | Ona Therapeutics S L | Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment |
JP2023516459A (ja) | 2020-03-09 | 2023-04-19 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 増強されたアゴニスト活性を有するcd40に対する抗体 |
JP2023519254A (ja) | 2020-03-23 | 2023-05-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | がんを処置するための抗ccr8抗体 |
WO2021195481A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule stat protein degraders |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
AU2021256925A1 (en) | 2020-04-14 | 2022-11-03 | Ares Trading S.A. | Combination treatment for cancer based upon an ICOS antibody and a PD-L1 antibody TGF-beta-receptor fusion protein |
BR112022021684A2 (pt) | 2020-05-01 | 2023-01-17 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Agente de ligação, anticorpo que liga especificamente ilt2 e ilt4 humanos, agente de ligação ou anticorpo, anticorpo, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado ou polinucleotídeos, vetor ou vetores, célula isolada, método para interromper, inibir ou bloquear a ligação de ilt2 e/ou ilt4, método para interromper, inibir ou bloquear a supressão induzida por ilt2 e/ou ilt4, método para inibir ou diminuir a atividade de células supressoras, método para intensificar ou aumentar a atividade de célula, método para intensificar ou aumentar a atividade de linfócito t citolítico (ctl), método para interromper, inibir ou bloquear a atividade de ilt2 e/ou ilt4, método para interromper, inibir ou bloquear ilt2 ou supressão induzida por ilt4, método para inibir ou diminuir a atividade de mdsc, método para intensificar ou aumentar a atividade de ctl, método para tratar câncer em um sujeito, método para inibir o crescimento tumoral em um sujeito, método para aumentar ou intensificar uma resposta imune, método para inibir o relapso de tumor ou reaparecimento de tumor em um sujeito, método para induzir uma imunidade persistente ou a longo prazo, método para ativar células mieloides, uso do agente de ligação ou anticorpo, composição farmacêutica e combinação |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
US20230233474A1 (en) | 2020-05-28 | 2023-07-27 | Modernatx, Inc. | Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer |
CN116234568A (zh) | 2020-07-07 | 2023-06-06 | 生物技术公司 | 用于hpv阳性癌症的治疗性rna |
WO2022011205A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Androgen receptor protein degraders |
US20230257365A1 (en) | 2020-07-10 | 2023-08-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule androgen receptor protein degraders |
TW202221031A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽 |
WO2022036079A1 (en) | 2020-08-13 | 2022-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of redirecting of il-2 to target cells of interest |
WO2022047189A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
JP2023538955A (ja) | 2020-08-31 | 2023-09-12 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法 |
JP2023544410A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | タンパク質を濃縮するための方法 |
WO2022076596A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
EP4236960A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Ikena Oncology, Inc. | Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine |
MX2023005528A (es) | 2020-11-17 | 2023-06-23 | Seagen Inc | Metodos de tratamiento del cancer con una combinacion de tucatinib y un anticuerpo anti-pd-1/anti-pd-l1. |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
ES2967381T3 (es) | 2020-12-18 | 2024-04-30 | Lamkap Bio Beta Ag | Anticuerpos biespecíficos contra CEACAM5 y CD47 |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
EP4269434A1 (en) * | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Guangdong Fapon Biopharma Inc. | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
US20220233689A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumors |
JP2024503265A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗体組成物およびその使用の方法 |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
CA3204392A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody |
CN116963773A (zh) | 2021-01-21 | 2023-10-27 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 治疗肿瘤的组合物及方法 |
CA3212345A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors |
WO2022187423A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Cereblon ligands |
US20240190874A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule degraders of androgen receptor |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
BR112023019847A2 (pt) | 2021-03-29 | 2023-11-07 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car |
JP2024511831A (ja) | 2021-03-31 | 2024-03-15 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 抗原結合タンパク質およびそれらの組み合わせ |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
CN113087801B (zh) * | 2021-04-07 | 2022-07-05 | 深圳市核子基因科技有限公司 | 一种用核酸和抗体联合检测肺癌的试剂盒 |
MX2023013149A (es) | 2021-05-07 | 2023-11-28 | Surface Oncology Llc | Anticuerpos anti-il-27 y usos de estos. |
WO2022243378A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
WO2022262959A1 (en) | 2021-06-15 | 2022-12-22 | Astellas Pharma Europe Bv | Bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 |
US20230034659A1 (en) * | 2021-06-17 | 2023-02-02 | Sparx Bioscience Limited | Anti-pdl1 antibodies and uses thereof |
IL309831A (en) | 2021-07-13 | 2024-02-01 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy |
KR20240042476A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-02 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
IL310773A (en) | 2021-09-02 | 2024-04-01 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des ?Ffentlichen Rechts | Anti-CECAM6 antibodies with reduced side effects |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
CA3234647A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
KR20240099331A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-28 | 라이엘 이뮤노파마, 인크. | 면역 세포를 배양하기 위한 방법 |
AU2022377628A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-04-11 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd30 antibody-drug conjugate |
CN118176214A (zh) | 2021-10-29 | 2024-06-11 | 百时美施贵宝公司 | 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法 |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023091951A1 (en) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | The Regents Of The University Of California | Methods to enhance therapeutic efficacy in melanoma via modulation of tumor cell surface pd-l1/l2 |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
US20230277669A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-09-07 | Amazentis Sa | Uses of urolithins |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023192946A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | Methods and systems for predicting response to pd-1 axis directed therapeutics in colorectal tumors with deficient mismatch repair |
WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
WO2023196988A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Methods of use of mrnas encoding il-12 |
US20230326022A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023222854A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
WO2023230473A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind to human ccr8 |
TW202412757A (zh) | 2022-05-27 | 2024-04-01 | 美商 Viiv 醫療保健公司 | 用於hiv治療之化合物 |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2024015803A2 (en) | 2022-07-11 | 2024-01-18 | Autonomous Therapeutics, Inc. | Encrypted rna and methods of its use |
WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2024040175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024115725A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | BioNTech SE | Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy |
WO2024116140A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Medimmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
WO2024137776A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for lung cancer |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006340714A (ja) * | 2005-05-09 | 2006-12-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ProgrammedDeath1(PD−1)に対するヒトモノクローナル抗体および抗PD−1抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
JP2008544755A (ja) * | 2005-07-01 | 2008-12-11 | メダレックス インコーポレーティッド | プログラム死リガンド1(pd−l1)に対するヒトモノクローナル抗体 |
US20100015642A1 (en) * | 2006-01-05 | 2010-01-21 | Kwon Eugene D | B7-h1 and survivin in cancer |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
EA006972B1 (ru) | 1998-12-23 | 2006-06-30 | Пфайзер Инк. | Моноклональное антитело человека к ctla-4 и способы его применения |
JP4896327B2 (ja) | 1999-08-23 | 2012-03-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | Pd−1、b7−4の受容体、およびその使用 |
BR0013542A (pt) | 1999-08-23 | 2002-05-14 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas b7-4 e usos para as mesmas |
EP1792991A1 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-06 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
AU7602400A (en) | 1999-09-20 | 2001-04-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
CA3016482A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
US7034121B2 (en) | 2000-01-27 | 2006-04-25 | Genetics Institue, Llc | Antibodies against CTLA4 |
EP2388590A1 (en) | 2001-04-02 | 2011-11-23 | Dana Farber Cancer Institute | PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
CA2466279A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
EP2308898B1 (en) | 2002-03-01 | 2016-06-08 | Immunomedics, Inc. | Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use |
ES2654064T3 (es) * | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
US7563869B2 (en) | 2003-01-23 | 2009-07-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance specific to human PD-1 |
AU2005295038B2 (en) * | 2004-10-06 | 2012-05-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
AU2006227880A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Pfizer Products Inc. | Anti-CTLA4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer |
JP4759612B2 (ja) | 2005-04-13 | 2011-08-31 | コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス | 癌治療化合物のin vitroにおける同定方法 |
GB0509748D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Univ Glasgow | Materials and methods relating to cell based therapies |
CA2981431C (en) | 2005-06-08 | 2021-04-13 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Use of compounds that reduce activity or expression of programmed cell death-1 to treat lymphoma |
US20090304711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2009-12-10 | Drew Pardoll | Combinatorial Therapy of Cancer and Infectious Diseases with Anti-B7-H1 Antibodies |
CN101215329B (zh) | 2008-01-04 | 2011-02-02 | 中国人民解放军第四军医大学 | 可溶性人程序性死亡蛋白-1-IgV及其制备方法 |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
MX349463B (es) * | 2008-09-26 | 2017-07-31 | Univ Emory | Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos. |
US8603477B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Use of anti-CS1 antibodies for treatment of rare lymphomas |
US8420089B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
US10928398B2 (en) | 2008-12-17 | 2021-02-23 | Cornell University | Method for double staining colocalized nuclear-markers in histological lymphoid or bone marrow tissue sample |
MX343747B (es) | 2009-11-24 | 2016-11-22 | Medimmune Ltd | Agentes de union diana contra b7-h1. |
US20130022629A1 (en) * | 2010-01-04 | 2013-01-24 | Sharpe Arlene H | Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof |
WO2012006589A2 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling |
SI2699264T1 (en) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune Llc | Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1 |
JP5447877B2 (ja) | 2011-06-16 | 2014-03-19 | コニカミノルタ株式会社 | 画像形成装置 |
CN102836441B (zh) | 2011-06-24 | 2019-06-11 | 台北荣民总医院 | 于感染性与恶性疾病的治疗中提升免疫反应的方法 |
BR122022015975B1 (pt) | 2012-05-15 | 2024-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos monoclonais, kit para o tratamento de um indivíduo afligido com um câncer, processo para medir pd-l1 membranoso em células tumorais isoladas e uso do anticorpo ou uma porção que se liga ao antígeno do mesmo |
NZ631405A (en) | 2012-10-02 | 2017-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer |
DK2970473T3 (da) * | 2013-03-14 | 2017-11-27 | Bristol Myers Squibb Co | Kombination af dr5-agonist og anti-pd-1-antagonist og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
JP2017507155A (ja) * | 2014-03-05 | 2017-03-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗pd−1抗体と他の抗癌剤の組合せを使用する腎癌の処置 |
CA2949121A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
WO2016011357A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Advaxis, Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
US20170247455A1 (en) * | 2014-08-22 | 2017-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd137 antibody |
SG11201702723VA (en) | 2014-10-29 | 2017-05-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination therapy for cancer |
EP3288980B1 (en) * | 2015-04-28 | 2021-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2016176503A1 (en) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody |
US20180155429A1 (en) * | 2015-05-28 | 2018-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody |
US11078278B2 (en) * | 2015-05-29 | 2021-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
BR112017026189A2 (pt) * | 2015-06-12 | 2018-08-14 | Bristol Myers Squibb Co | tratamento de câncer através do bloqueio combinado das vias de sinalização de pd-1 e cxcr4 |
TW201709929A (zh) * | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
KR20180084772A (ko) * | 2015-10-08 | 2018-07-25 | 마크로제닉스, 인크. | 암 치료를 위한 조합 치료법 |
TWI795347B (zh) * | 2015-11-18 | 2023-03-11 | 美商必治妥施貴寶公司 | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 |
US10392442B2 (en) * | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
KR20190015407A (ko) * | 2016-06-03 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
TWI788340B (zh) * | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
US11566073B2 (en) * | 2017-06-01 | 2023-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody |
-
2013
- 2013-05-13 BR BR122022015975-3A patent/BR122022015975B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-13 KR KR1020207036047A patent/KR102418979B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-13 CN CN202111096209.9A patent/CN113967253A/zh active Pending
- 2013-05-13 SG SG10201700698WA patent/SG10201700698WA/en unknown
- 2013-05-13 US US14/400,667 patent/US9856320B2/en active Active
- 2013-05-13 US US13/892,671 patent/US9212224B2/en active Active
- 2013-05-13 CA CA2873402A patent/CA2873402C/en active Active
- 2013-05-13 AU AU2013263076A patent/AU2013263076B2/en active Active
- 2013-05-13 KR KR1020227023029A patent/KR20220101010A/ko active IP Right Grant
- 2013-05-13 BR BR112014028826-7A patent/BR112014028826B1/pt active IP Right Grant
- 2013-05-13 KR KR1020147034644A patent/KR102193343B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-13 EP EP22196038.8A patent/EP4166567A1/en active Pending
- 2013-05-13 SG SG11201407190TA patent/SG11201407190TA/en unknown
- 2013-05-13 EP EP13727687.9A patent/EP2850102A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-13 CA CA3213528A patent/CA3213528A1/en active Pending
- 2013-05-13 JP JP2015512717A patent/JP6448533B2/ja active Active
- 2013-05-13 EP EP17189595.6A patent/EP3309175A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-13 EA EA201492105A patent/EA037351B8/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-13 CN CN201810966897.1A patent/CN108969763B/zh active Active
- 2013-05-13 WO PCT/US2013/040764 patent/WO2013173223A1/en active Application Filing
- 2013-05-13 MX MX2014013565A patent/MX368507B/es active IP Right Grant
- 2013-05-13 CN CN201380037764.1A patent/CN104470949A/zh active Pending
-
2014
- 2014-11-09 IL IL235591A patent/IL235591A0/en unknown
-
2015
- 2015-05-07 HK HK15104349.3A patent/HK1203971A1/xx unknown
- 2015-11-24 US US14/950,748 patent/US10072082B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-09 AU AU2017213489A patent/AU2017213489A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-10 JP JP2018001844A patent/JP6672343B2/ja active Active
- 2018-03-12 IL IL258051A patent/IL258051B/en unknown
- 2018-06-12 US US16/006,365 patent/US10316090B2/en active Active
- 2018-06-12 US US16/006,473 patent/US10138299B2/en active Active
- 2018-06-12 US US16/006,493 patent/US10323092B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,333 patent/US10316091B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,340 patent/US10308714B2/en active Active
- 2018-12-07 US US16/213,954 patent/US10266594B1/en active Active
- 2018-12-07 US US16/213,965 patent/US10266596B1/en active Active
- 2018-12-07 US US16/213,960 patent/US10266595B2/en active Active
- 2018-12-21 US US16/230,657 patent/US10323093B2/en active Active
- 2018-12-21 US US16/231,211 patent/US10604575B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-15 US US16/248,215 patent/US10584170B2/en active Active
- 2019-01-15 US US16/248,222 patent/US10577423B2/en active Active
- 2019-04-08 AU AU2019202416A patent/AU2019202416B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-04 JP JP2020036907A patent/JP2020105204A/ja not_active Withdrawn
- 2020-03-23 US US16/827,580 patent/US20200308282A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-14 AU AU2020289725A patent/AU2020289725A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-10 IL IL289750A patent/IL289750A/en unknown
- 2022-02-25 JP JP2022027917A patent/JP2022071038A/ja active Pending
- 2022-11-02 US US18/052,076 patent/US20240002512A1/en not_active Abandoned
- 2022-11-02 US US18/052,099 patent/US20240034793A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006340714A (ja) * | 2005-05-09 | 2006-12-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ProgrammedDeath1(PD−1)に対するヒトモノクローナル抗体および抗PD−1抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
JP2008544755A (ja) * | 2005-07-01 | 2008-12-11 | メダレックス インコーポレーティッド | プログラム死リガンド1(pd−l1)に対するヒトモノクローナル抗体 |
US20100015642A1 (en) * | 2006-01-05 | 2010-01-21 | Kwon Eugene D | B7-h1 and survivin in cancer |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6672343B2 (ja) | Pd−1/pd−l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 | |
EA045764B1 (ru) | Иммунотерапия злокачественных опухолей путем нарушения передачи сигналов pd-1/pd-l1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180207 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20180227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180911 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200304 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6672343 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |