CN107645957A - 治疗癌症的hsp90抑制剂和pd‑1抑制剂的组合疗法 - Google Patents

治疗癌症的hsp90抑制剂和pd‑1抑制剂的组合疗法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种医药组合物，其包含PD‑1抑制剂和Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述Hsp90抑制剂是3‑(2,4‑二羟基‑5‑异丙基‑苯基)‑4‑(1‑甲基‑吲哚‑5‑基)‑5‑羟基‑[1,2,4]三唑或磷酸二氢5‑羟基‑4‑(5‑羟基‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑2‑异丙基苯基酯。本发明还提供一种使用本文所述的医药组合物治疗有需要的个体的癌症的方法。

Description

治疗癌症的HSP90抑制剂和PD-1抑制剂的组合疗法
相关申请案
本申请案主张于2015年2月9日提出申请的美国临时申请案第62/113,807号的权益，前述申请的全部教示是以引用方式并入本文中。
背景技术
人们久已希望能利用免疫系统的潜在能力控制和/或根除人类癌症，但其难以掌握并且是肿瘤学领域内的尖端技术。癌症免疫疗法的主要目标是激发免疫力的自我维持周期，其足以扩大并传播稳健的抗肿瘤效应，并且不诱导不受限制的自体免疫炎症反应。对肿瘤用于抑制适应性免疫应答并逃避破坏的潜在机制的深入理解现已转换为使用新类别的免疫治疗剂的重大临床进步，特别是那些调节免疫检查点蛋白(包括细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)，其为分别用于降低肿瘤相关T细胞活化和效应物反应的免疫抑制受体)的免疫治疗剂。实际上，现已确认，所述免疫检查点的药理学阻断对维持自体耐受性至关重要，但其因肿瘤所致的失调用作免疫抗性的主要机制，所述药理学阻断可以显示改革人类癌症疗法的巨大潜力的方式促进免疫原性抗肿瘤活性。
从评估针对CTLA-4或PD-1的单克隆抗体的初始人类试验出现的显著特征是反应的显著耐久性，即使在治疗中止后也存在，此继而预示患者的长期存活。此外，抗体介导的对PD-1配体PD-L1的阻断已显示在多个肿瘤类型中的持久临床效益，并且这些效益显示优于使用常规化学治疗剂或分子靶向方法实现的那些效益。然而，相反，对这些药剂的单一疗法有反应的患者的实际比例通常较低。因此，仍然需要增强这些疗法的有效性的方法。
发明内容
本发明基于以下发现，某些Hsp90抑制剂及PD-1抑制剂的组合在某些癌症细胞类型的临床前模型中非常有效。本文中所揭示的特定组合疗法显示惊人的生物活性和惊人的抗癌效应。具体来说，对于Hsp90抑制剂及PD-1抑制剂的组合，现已在MC38结肠癌和B16黑色素瘤细胞中显示在PD-1/PD-L1阻断后的显著反应。
本教示至少部分涉及治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含(或由以下各项组成)向所述个体投与有效量的PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)和有效量的Hsp90抑制剂或其互变异构体、药学上可接受的盐，其中Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑、或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯。优选地，PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。或者，PD-1抑制剂是派姆单抗。
PD-1抑制剂和Hsp90抑制剂可作为单独调配物或组合调配物同时(即，并行)共投与。或者，其可作为单独组合物依序投与。在一个实施例中，首先投与Hsp90抑制剂到有需要的个体，然后投与PD-1抑制剂。在另一实施例中，首先投与PD-1抑制剂到有需要的个体，然后投与Hsp90抑制剂。
本教示还涉及医药组合物，其包含(或由以下各项组成)PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)和Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯。优选地，PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。或者，PD-1抑制剂是派姆单抗。
在一个实施例中，本教示涉及Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐，其与PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)或其药学上可接受的盐组合用于治疗有需要的个体的癌症，其中Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑、或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯。优选地，PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。或者，PD-1抑制剂是派姆单抗。
在实施例中，本发明进一步提供3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于与PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)组合来制造用于治疗患有癌症的个体的药剂。优选地，PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。或者，PD-1抑制剂是派姆单抗。
在实施例中，本发明进一步提供磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯或其互变异构体或药学上可接受的盐的用途，其用于与PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)组合来制造用于治疗患有癌症的个体的药剂。优选地，PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。或者，PD-1抑制剂是派姆单抗。
在一个替代方案中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂可与另一抗癌疗法组合投与。或者，其是投与个体用于治疗有需要的个体的癌症的唯一癌症治疗剂。
附图说明
依据如附图中所图解说明的本发明一些实施例的下述更具体说明，将了解本发明的前述和其它目标、特征和优点。图式不一定按比例绘制，而重点在于图解说明本发明的原理。
图1显示两个图，其指示用甘纳斯匹(ganetespib)加抗PD-L1抗体治疗在两种表达PD-L1的同基因小鼠模型(即，MC38结肠癌和B16黑色素瘤)中实现的优良治疗指数。
图2-4显示在用PD-1抗体和/或甘纳斯匹治疗后在患有MC38肿瘤的小鼠中产生的肿瘤浸润淋巴细胞。盒须图显示盒内呈棒状的中值；盒指示数据点的第25和第75百分位数，并且须指示最小和最大数据点。
图5显示，来自经甘纳斯匹与PD-1抗体的组合治疗的携带MC38肿瘤的小鼠的脾细胞含有的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)多于来自对照或仅经PD-1治疗的动物的脾细胞，表明通过将甘纳斯匹治疗添加到PD-1抗体治疗增强主要抗肿瘤免疫力。
图6显示基因表达阵列的结果。
图7A和7B显示甘纳斯匹上调肿瘤细胞上的MHC I类抗原表达。
图8显示，在活体外用甘纳斯匹处理肿瘤细胞(MC38和CT26)诱导趋化因子产生。
具体实施方式
本发明涉及组合抗癌疗法，其包含(或由以下各项组成)Hsp90抑制剂(例如，下表1中列示的化合物)和PD-1抑制剂。
程序性细胞死亡蛋白1(也称为PD-1和CD279(分化簇279))是在人类中由PDCD1基因编码的蛋白质。PD-1是属于免疫球蛋白超家族并且在T细胞和祖B细胞上表达的细胞表面受体。PD-1结合两个配体PD-L1和PD-L2，所述两个都是B7家族的成员。
PD-1和其配体在通过预防T细胞活化，继而降低自体免疫力并促进自体耐受性来下调免疫系统中具有重要作用。PD-1之抑制效应是通过促进淋巴结中的抗原特异性T细胞的细胞凋亡(程序性细胞死亡)同时减少调节性T细胞(抑制性T细胞)的细胞凋亡的双重机制来完成。
在优选实施例中，PD-1抑制剂结合程序性死亡配体(PD-L1)。在另一优选实施例中，PD-1抑制剂是抗体。
也称为分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)的程序性死亡-配体1(PD-L1)是在人类中由CD274基因编码的蛋白质。程序性死亡-配体1(PD-L1)是40kDa 1型跨膜蛋白，已推测其在特定事件(例如妊娠、组织同种异体移植、自体免疫疾病和诸如肝炎等其它疾病状态)期间抑制免疫系统中具有主要作用。通常免疫系统对外来抗原反应，其中在淋巴结或脾中有触发抗原特异性CD8+T细胞增殖的一定积累。PD-1受体/PD-L1或B7.1受体/PD-L1配体复合物的形成传递抑制信号，所述信号减少这些CD8+T细胞在淋巴结处的增殖，并且除此之外，PD-1也能借助通过基因Bcl-2的下调近一步介导的细胞凋亡来控制外来抗原特异性T细胞在淋巴结中的积累。PD-L1结合至在活化T细胞、B细胞和骨髓细胞上发现的其受体PD-1以调节活化或抑制。
本发明中所用PD-1抑制剂包括但不限于尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。其中BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C和MEDI4736结合配体PD-L1都是抗体。尼沃鲁单抗和派姆单抗二个由食品和药物管理局(Foodand Drug Administration)批准用于治疗对其它药物不再反应的不可切除或转移的黑色素瘤。
如本文所用“Hsp90”包括质量为约90千道尔顿的热激蛋白质家族的每一成员。例如，在人类中，高度保守的Hsp90家族包括胞质Hsp90α和Hsp90β同种型以及在内质网中发现的GRP94和在线粒体基质中发现的HSP75/TRAP1。
本申请案中所用Hsp90抑制剂是(i)3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑，或(ii)磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯，这两种化合物的结构显示于下表1中。
表1
本文所述化合物是通过其化学结构和/或化学名称来定义。如果通过化学结构和化学名称两个来提及化合物，且化学结构与化学名称相冲突，那么化学结构决定化合物的身份。
本发明中所用Hsp90抑制化合物可根据美国专利公开案第2006/0167070号和WO2009/023211中揭示的方法和程序来制备。
应注意，Hsp90抑制剂的三唑酮化合物通常可形成如下文所示并且如表1中所示互变异构体结构所例示的互变异构体结构：
本发明可治疗的癌症包括食管癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管-胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、眼部黑色素瘤、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌或实体瘤。优选地，癌症为乳癌、结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌。更优选地，癌症为HER2扩增乳癌、结肠癌、黑色素瘤、无EGFR突变的非小细胞肺癌或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌。或者，癌症为黑色素瘤或结肠癌。在一个实施例中，癌症为腺癌，例如肺腺癌或结肠腺癌。
在实施例中，治疗患有癌症的个体的方法(其中已证实所述个体对于其它疗法难治)包括向所述个体投与有效量的表1中的化合物与PD-1抑制剂(例如尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736)的组合，其中癌症为食管癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管-胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、眼部黑色素瘤、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌或实体瘤。在实施例中，癌症为乳癌、结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌。在实施例中，癌症为HER2扩增乳癌、结肠癌、黑色素瘤、无EGFR突变的非小细胞肺癌或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌。在实施例中，癌症为黑色素瘤或结肠癌。
如本文所用的“表皮生长因子受体”或“EGFR”意指例如由美国专利申请公开案第US 2005-0176024号的表I中所示的EGFR基因库登录号编码的具有EGFR或EGFR家族活性(例如，Her1、Her2、Her3和/或Her4)的任何表皮生长因子受体(EGFR)蛋白质、肽或多肽，或任何其它衍生自EGFR基因和/或通过EGFR易位生成的EGFR转录物。术语“EGFR”还意指包括衍生自EGFR同种型(例如，Her1、Her2、Her3和/或Her4)、突变体EGFR基因、EGFR基因的剪接变体和EGFR基因多态性的其它EGFR蛋白质、肽或多肽。
EGFR是生长因子受体的受体酪氨酸激酶家族的1型亚组的成员，其在细胞生长、分化和存活中具有关键作用。这些受体的活化通常通过特异性配体结合进行，其导致受体家族成员之间的异二聚化或同二聚化，随后酪氨酸激酶结构域进行自身磷酸化。结合至EGFR的特异性配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、双调蛋白和一些病毒生长因子。EGFR的活化触发参与细胞增殖(ras/raf/MAP激酶路径)和存活(PI3激酶/Akt路径)两个的细胞内信号传导路径的级联。这个家族的成员(包括EGFR和HER2)直接参与细胞转化。
多种人类恶性病与EGFR的异常或过表达和/或其特异性配体的过表达相关。古利克(Gullick)，英国医学通报(Br.Med.Bull.)(1991),47:87-98；莫迪塔希德(Modijtahedi)和迪安(Dean)，国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(1994),4:277-96；所罗门(Salomon)等人，肿瘤学与血液学评论(Crit.Rev.Oncol.Hematol.)(1995),19:183-232。EGFR的异常或过表达与多种人类癌症的预后不良相关，包括头颈癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(例如，NSCLC、腺癌和鳞状肺癌)、卵巢癌、胃肠癌症(胃癌、结肠癌、胰脏癌)、肾细胞癌、膀胱癌、神经胶质瘤、妇科癌症及前列腺癌。在一些情况下，肿瘤EGFR的过表达与化学抗性和预后不良两个相关联。雷(Lei)等人，抗癌研究(Anti-cancer Res.)(1999),19:221-28；维尔(Veale)等人，英国癌症期刊(Br.J.Cancer)(1993)；68:162-65。EGFR中的突变也与多种类型的癌症相关。例如，EGFR突变在非粘液型BAC患者中非常普遍。芬伯格(Finberg)等人，分子诊断学期刊(J.Mol.Diagnostics)(2007)9(3):320-26。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶受体是在人类中由ALK基因编码的酶。2；5染色体易位通常与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)相关。所述易位产生由ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因和核磷蛋白(NPM)基因组成的融合基因：衍生自染色体2的ALK的3'半融合至来自染色体5的NPM的5'部分。NPM-ALK融合基因的产物是致癌的。ALK基因的其它可能易位、例如eml4易位也在癌症中涉及。
ALK在癌症中的一般作用已有描述。例如，参见普尔福德(Pulford)等人，细胞生理学杂志(J.Cell Physiol.)199(3):330-358(2004)。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因中的异常在多种儿科和成人癌症中具有已确立的致病作用，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、神经母细胞瘤(NBL)和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(NHL)和食管鳞状细胞癌(ESCC)。这些疾病仅在美国每年就有多于250,000例新诊断癌症。
更具体来说，EML4-ALK和KIF5B-ALK易位已发现于非小细胞肺癌中。例如，参见马诺H.(Mano H.)，癌症科学(Cancer Sci.)2008年12月；99(12):2349-55；竹内K(TakeuchiK)等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2009年5月1日；15(9):3143-9。CLTC-ALK突变已发现于DLBCL中。例如，参见鲁茨基Z(Rudzki Z)等人，波兰病理学杂志(Pol J Pathol.)2005；56(1):37-45。NPM-ALK、MSN-ALK和其它突变已发现于ALCL中。例如，参见拉芒L(Lamant L)等人，基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer.)2003年8月；37(4):427-32；韦布TR(Webb TR)等人，抗癌疗法专家评论(Expert Rev Anticancer Ther)2009年3月；9(3):331-56。TPM4-ALK突变已发现于食管鳞状细胞癌(ESCC)中。例如，参见李R(Li R)、莫里斯SW.(Morris SW.)，医学研究评论(Med Res Rev.)2008年5月；28(3):372-412。F1174L、R1275Q和其它点突变已发现于NBL中。例如，参见范洛伊N(van Roy N)等人，基因组医学(Genome Med)2009年7月27日；1(7):74。TPM3-ALK、TPM4-ALK、CLTC-ALK、RanBP2-ALK和TPM4-ALK突变已发现于IMT中。例如，参见格里森BC(Gleason BC)、霍涅克JL.(HornickJL.)，临床病理学杂志(J Clin Pathol)2008年4月；61(4):428-37。检测和鉴别ALK基因或基因产物中的这些改变、突变或重排的方法可发现于那些上文所述的参考文献和其中引用的参考文献中。
检测和/或鉴别EGFR和/或ALK过表达和/或突变的方法和程序记载于文献中并且可由所属领域的技术人员容易地实施。例如，参见美国专利第7,700,339号、第5,529,925号、第5,770,421号；美国专利申请公开案第US2011/0110923号；帕尔默(Palmer)等人，生物化学期刊(Biochem.J.)(2009),345-361；科伊武宁(Koivunen)等人，临床癌症研究(Clin.Can.Res.),2008,14,4275-4283；安德森(Anderson)，分子诊断专家评论(ExpertRev.Mol.Diagn.)11(6),635-642(2011)；平托(Pinto)等人，癌症遗传学(CancerGenetics)204(2011),439-446；雷赫曼(Rekhtman)等人；临床癌症研究2012；18:1167-1176；马萨雷利(Massarelli)等人，临床癌症研究2007；13:2890-2896；拉米(Lamy)等人，现代病理学(Modern Pathology)(2011)24,1090-1100；巴尔斯春(Balschun)等人，分子诊断专家评论，11(8),799-802(2011)；瓦科尔尼(Vakiani)等人，病理学杂志(J Pathol)2011；223,219-229；奥寺(Okudela)等人，国际病理学(Pathology International)2010；60:651-660；约翰(John)等人，癌基因(Oncogene)(2009)28,S14-S23；吉麦罗(Jimeno)等人，临床肿瘤学期刊(J.Clin.Oncol.)27,1130-1135(2009)；范克里肯(Van Krieken)等人，维尔肖档案(Virchows Archiv.)453,417-431(2008)；和上文所述参考文献中引用的参考文献。构成EGFR突变或ALK突变的增加表达的阈值为业内所熟知。此外，普遍认识到，如果癌症中检测到ALK突变，那么将极少涉及EGFR突变。换句话说，一旦ALK突变在癌症中鉴别为阳性，在同一癌症中无需再鉴别EGFR突变。
如本文所用术语“药学上可接受的盐”是指从具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的Hsp90抑制剂(例如，下表1中列示的化合物)或PD-1抑制剂与药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。适宜碱包括诸如钠、钾和锂等碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁等碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌等其它金属的氢氧化物；氨和有机胺，例如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基,N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低碳烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟甲基)甲基胺、N,N-二-低碳烷基-N-(羟基-低碳烷基)-胺，例如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和诸如此类。术语“药学上可接受的盐”还指从表1中的具有碱性官能团(例如胺官能团)的化合物和药学上可接受的无机或有机酸制备的盐。适宜酸包括硫酸氢根、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硝酸、二硫化氢、磷酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、糖质酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、扑酸和对甲苯磺酸。
如本文所用术语“个体”、“患者”和“哺乳动物”可互换使用。术语“个体”和“患者”是指动物(例如，鸟(例如鸡、鹌鹑或火鸡)或哺乳动物)，优选地哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、绵羊、兔、荷兰猪、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，并且更优选为人类。在实施例中，个体是非人类动物，例如农场动物(例如，马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如，狗、猫、荷兰猪或兔)。在另一实施例中，个体是人类。
如本文所用术语“疗法(therapies)”和“疗法(therapy)”可是指可用于治疗、管控或改善癌症或其一或多种症状的任何方案、方法和/或药剂。
如本文所用术语“呈组合”是指使用一种以上治疗剂。使用术语“呈组合”不限制将治疗剂投与患有疾病或病症(例如癌症)的个体的顺序。可在向患有癌症的患者投与第二治疗剂(例如PD-1抑制剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、伴随地或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)投与第一治疗剂(Hsp90抑制剂)。在实施例中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂是按独立时间表投药。在另一实施例中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂是按大致相同的时间表投药。
本文所述组合疗法的治疗剂可依序或并行投与。在实施例中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂的投与是并行(同时)进行。在另一实施例中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂的投与是分开进行。在另一实施例中，Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂的投与是依序进行。在实施例中，进行Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂的投与直至癌症被治愈或稳定或改良为止。
如本文所用术语“有效量”是指本文所述化合物足以降低或改善癌症的严重度、持续时间、进展、延迟癌症恶化、引起癌症或癌症相关症状的进展消退、或增强或改良另一疗法的治疗效果的量。投与个体的化合物的确切量取决于投与模式、疾病或病况的类型和严重程度并且取决于个体特征(例如一般健康状况、年龄、性别、体重和药物耐受性)。所属领域的技术人员将能根据这些和其它因素确定适当剂量。在与其它治疗剂共投与时，例如在与PD-1抑制剂共投与时，PD-1抑制剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。已批准治疗剂的适宜剂量众所周知，并且所属领域的技术人员可根据个体的病况、所治疗病况的类型和所用本发明化合物的量来调节。在没有明确标注量的情形中，应假定有效量。本文所述化合物的有效量的非限制性实例提供于下文中。
医药组合中所用个别PD-1抑制剂的剂量可等于或低于在独立给予以治疗、管控或改善疾病或病症或其一或多种症状时个别治疗剂的剂量。在实施例中，PD-1抑制剂尼沃鲁单抗或派姆单抗是每个治疗周期每周一次或每两周一次以介于约100mg/m2至约200mg/m2之间的剂量IV或经口投与。在实施例中，尼沃鲁单抗或派姆单抗是每周一次投与。在实施例中，尼沃鲁单抗或派姆单抗是在特定周期中的治疗长度中以每周一次125mg/m2或每两周一次180mg/m2投与。治疗周期可持续一周与6周之间。当前用于治疗、管控或改善疾病或病症或其一或多个症状的治疗剂的推荐剂量可从所述技术的任何参考文献获得。对于用于各种病症的剂量和治疗时间表的更深度评论，例如，参见古德曼和吉尔曼的治疗学基础的药理学基础第9版(GOODMAN&GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF BASIS OF THERAPEUTICS 9TH ED)(哈德曼(Hardman)等人编辑，纽约麦格罗-希尔(NY:Mc-Graw-Hill)(1996))；医生桌上参考指南第57版(PHYSICIAN’S DESK REFERENCE 57TH ED.)(医学经济学公司(Medical Economics Co.,Inc.)，蒙特威尔，纽泽西州(2003))。
在另一实施例中，治疗患有癌症的个体的方法包括向所述个体投与一定量的本文所述Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐与介于约100mg/m2至约200mg/m2之间的量的PD-1抑制剂的组合。在实施例中，Hsp90抑制剂的量为2mg/m2至约260mg/m2，例如约75mg/m2、约85mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约215mg/m2或约260mg/m2。认为在一些情况下，所揭示的组合疗法可获得协同抗癌效果。
通常，用于本文所述病况的Hsp90抑制剂的推荐日剂量范围在约0.01mg/天至约1000mg/天范围内，以单一每日一次剂量给予优选地在全天以分开剂量给予。在实施例中，日剂量是以等分剂量每天两次投与。具体来说，日剂量范围应为约5mg/天至约500mg/天，更具体来说，在约10mg/天与约200mg/天之间。在管控患者时，根据患者的整体反应，疗法应以较低剂量(或许约1mg/天至约25mg/天)开始，并根据需要增加到最高约200mg/天至约1000mg/天，以单一剂量或分开剂量给予。在一些情形中可能需要使用在本文所揭示范围以外的活性成分剂量，如所属领域的技术人员将了解。此外，应注意，临床医师或治疗医师将结合个别患者的反应得知如何以及何时中断、调节或终止疗法。
在具体实施例中，本发明提供治疗个体的癌症的方法，所述方法包含每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每三周一次或一个月一次向有需要的个体投与至少150μg/kg、至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的一或多种本文所述化合物的剂量的Hsp90抑制剂。
除非上下文明确陈述或显而易见，否则如本文所用术语“约”应理解为在所属领域的普通容差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非上下文另外表明，本文所提供的所有数值都可由术语约来修饰。
不同治疗有效量可适用于不同癌症，如所属领域的技术人员将容易地得知。类似地，上述剂量和投药频率时间表还涵盖足以管控、治疗或改善所述癌症，但不足以引起或足以减少与本文所述Hsp90抑制剂相关的不良效应的量。另外，在向患者投与多个剂量的本文所述Hsp90抑制剂时，所有所述剂量无需全都相同。例如，可增加投与患者的剂量以改良化合物的治疗效果，或可减小所述剂量以减少特定患者经历的一或多个副作用。
在一些实施例中，本发明提供医药组合物用于治疗有需要的个体的癌症。在具体实施例中，所述组合物包含3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑、或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯、或其互变异构体或药学上可接受的盐与PD-1抑制剂的组合以及药学上可接受的载剂。
药学上可接受的载剂可含有惰性成分，其不会过度抑制本文所述化合物的生物活性。药学上可接受的载剂应具有生物相容性，即在投与个体时无毒，非炎症性，非免疫原性并且没有其它不需要的反应。可采用标准医药调配技术，例如雷明顿药物科学(REMINGTON,J.P.,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES)(麦克出版公司(Mack Pub.Co.)，第17版，1985)中所述的技术。用于非经肠投与的适宜医药载剂包括例如无菌水、生理盐水、细菌抑制盐水(含有约0.9％mg/ml苯甲醇的盐水)、磷酸盐缓冲盐水、汉克氏溶液(Hank's solution)、林格式乳酸盐(Ringer's-lactate)和诸如此类。用于囊封组合物的方法(例如在硬制明胶或环葡聚糖包衣中)为业内所知。参见贝克(BAKER)等人，生物活性剂的受控释放(CONTROLLED RELEASE OFBIOLOGICAL ACTIVE AGENTS)(约翰威利父子公司(John Wiley and Sons)，1986)。
在实施例中，组合物包括含有Hsp90抑制剂和PD-1抑制剂两个的医药组合物或单一单位剂型。本文所述医药组合物和剂型包含呈相对量并且以使得给定医药组合物或剂型可用于治疗癌症的方式调配的两种活性成分。优选医药组合物和剂型包含表1中的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐与PD-1抑制剂的组合。任选地，这些实施例还可含有一或多种额外抗癌化学治疗剂。
本文所述医药组合物经调配以与其计划投与途经相容。投与途径的实例包括非经肠，例如静脉内、真皮内、皮下、经口、鼻内(例如，吸入)、经皮(局部)、经粘膜和经直肠投与。在具体实施例中，根据常规程序将组合调配为适于静脉内、皮下、肌内、经口、鼻内或局部投与人类的医药组合物。在实施例中，根据常规程序调配组合用于皮下投与人类。
还可将本文所述Hsp90抑制剂调配至所属领域的技术人员熟知的受控释放构件或递送装置中，或通过所述受控释放构件或递送装置来投与。实例包括以下美国专利号中所述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566。
可参照以下说明性实例更全面地理解本发明，所述实例打算例示本发明的非限制性实施例。
实例
实例1
如图1中所指示，使用甘纳斯匹加抗PD-L1抗体的组合治疗在两种表达PD-L1的同基因小鼠模型中实现优良治疗指数。在源自MC38结肠癌细胞的同种异体移植肿瘤中，甘纳斯匹单一疗法诱导与在选择性抗PD-L1抗体治疗后所见相当的程度的肿瘤生长抑制；组合两种药剂导致抗肿瘤效能显著改良。另外，仅投与抗体对抑制B16黑色素瘤的肿瘤生长很大程度上无效。然而，甘纳斯匹共疗法显著增强这种高侵袭性癌症模型中的肿瘤反应。所述发现支持以下假设：靶向HSP90可代表补充性并且治疗上有利的方法，其与免疫检查点阻断一起用于放大抗肿瘤免疫反应。
HSP90抑制剂甘纳斯匹增强PD-L1抗体治疗在同基因小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤效能。在图1(a)中，用单独的或与125mg/kg甘纳斯匹组合的200μg IgG1对照或抗PD-L1抗体(αPD-L1；索伦托医疗公司(Sorrento Therapeutics,Inc.)，圣地亚哥)治疗携带已建立MC38结肠癌肿瘤的C57BL/6小鼠(n＝7/组)。甘纳斯匹是按照每周时间表(第8天和第15天)投药，αPD-L1是在第8天、第12天和第15天投与。甘纳斯匹加αPD-L1的组合显示比个别药剂显著更强的抗肿瘤活性(*P<0.02)。在图1(b)中，使用与(a)中类似的方案对携带已建立B16黑色素瘤肿瘤的C57BL/6小鼠(n＝3/组)投药。尽管投与单独的αPD-L1对肿瘤生长无作用，但与甘纳斯匹的共治疗增强抗体治疗的效能。
实例2
将7-12周龄的雌性C57BL/6小鼠(查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)，威尔明顿，马萨诸塞州)维持在无病原体环境中。在第0天将小鼠MC38结肠癌细胞(由加利福尼亚州圣地亚哥的索伦托医疗提供)以1×10E5/小鼠皮下植入C57BL/6小鼠中。植入后7天，将携带已建立肿瘤(101-162mm3)的小鼠随机化至6只小鼠的治疗组中。在后一天，使用所指示的时间表和方案给予小鼠媒剂[DRD(10％DMSO、18％克列莫佛(Cremophor)RH 40、3.6％右旋糖,i.v.)]、大鼠IgG2a(Bio-X-Cell；10mg/kg,i.p.)、抗小鼠PD-1IgG2a(Bio-X-Cell；10mg/kg,i.p.)或甘纳斯匹(125mg/kg调配于DRD中,i.v.)。14天后(第22天)，将肿瘤自所有动物无菌切除并置入PBS中。
在研究的同一天，在最后一次甘纳斯匹投药后3天，从所有动物切除肿瘤。在DMEM+10％FCS(含有10％胎牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's modifiedEagle's medium))中将肿瘤切成3mm小块，并培育过夜以释放肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。将TIL与培养基一起从每个孔收集，通过尼龙网过滤以移除肿瘤碎片并离心。通过用氯化铵-钾(ACK)溶解缓冲液溶解来移除红血细胞(RBC)，并计数所回收细胞的总数。使用以下2种染色混合剂将TIL染色用于流式细胞术：CD4FITC/CD16PE/CD25PerCP Cy5.5、CD8PE Cy7、CD45APC、CD19APC Cy7或CD8PE Cy7、CD4PerCP Cy5.5和CD45APC Cy7。使用碧迪(BectonDickinson)转录因子缓冲试剂盒将以第二染色混合剂染色的管固定并渗透化处理，然后用抗粒酶B Alexafluor 647和FOXP3Alexafluor 488染色。使用FACSDiva软件对碧迪LSRII进行分析。为测定每种细胞类型的百分比，从细胞类型的百分比和TIL/样品的总数计算每种细胞类型的总数。从每种细胞类型的总数和每个肿瘤的计算体积计算肿瘤的TIL/cu mm。
结果显示于图2-4中，其显示，与来自具有经单独的PD-1或PD-L1处理的肿瘤的小鼠相比，来自具有经PD-1抗体和甘纳斯匹处理的MC38肿瘤的小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞含有更多CD8+细胞、更少CD4+CD25+或CD4+FOXP3+调节性T细胞和更高CD8+CTL/Treg比率。应注意，CD8+T细胞是对MHC I类呈递的抗原反应并且可分化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的T细胞。CD8+粒酶B+细胞是CTL。CD4+FOXP3+是调节性T细胞，其可防止效应物T细胞(如CTL)攻击肿瘤。
TIL中的CD8+CTL/Treg比率是从每一样品中CD8+粒酶b+细胞数对CD4+FOXP3+细胞数的比率来计算。平均值显示于图4中。未显示PD-1之前的甘纳斯匹的数据，因为在这些计算用样品中发现的CD4+FOXP3+细胞过少。
实例3
将如实例2中所述收集的TIL与经钙黄绿素-AM标记的MC-38或CT-26肿瘤细胞以250:1(CT26肿瘤实验)或200:1(MC38实验)的比率以一式三份混合并在37℃下培育5hr。从每一分析孔收集上清液并通过在535nm下测量荧光来测量所释放的钙黄绿素-AM。使用来自在无淋巴细胞下培育的肿瘤细胞的自发释放和来自通过添加曲拉通(Triton)X-100溶解的肿瘤细胞的总释放来计算特异性溶解％。
结果显示于图5中。与来自对照或仅经PD-1治疗的动物的脾细胞相比，来自经甘纳斯匹与PD-1抗体的组合治疗的携带MC38肿瘤的小鼠的脾细胞含有更多CTL，表明通过将甘纳斯匹治疗添加到PD-1抗体治疗增强主要抗肿瘤免疫力。
实例4
具有MC38肿瘤的小鼠接受甘纳斯匹剂量。在剂量后4、24、48和120hr从动物移除肿瘤(每个时间点3次)。制备RNA并使用NanoString分析其基因表达。通过比较药物治疗的肿瘤与媒剂治疗的肿瘤来测定基因的表达水平。
基因表达阵列确认，在用甘纳斯匹活体内治疗MC38肿瘤后48-120hr内，NK细胞及CD8细胞数增加，且Treg细胞数减少。还发现大量趋化因子增加。如图6中所反映，基因表达显示在单一甘纳斯匹投与后T细胞、B细胞和NK细胞流入肿瘤中。
实例5
将HCC827细胞与DMSO、干扰素γ(IFNγ)或甘纳斯匹一起培育，并用抗MHC 1类抗体染色，并通过流式细胞术检查以测定每个细胞表面的分子数。如图7A中所示，在过夜培育后，甘纳斯匹将每个细胞的HLA-ABC分子数加倍。
将MC38细胞与培养基+0.01％DMSO(红色虚线，淡蓝色线)或含有100nM甘纳斯匹的培养基(红色点线，深蓝色线)一起培育过夜。用同种型对照(红线)或针对小鼠H2-K的抗体(蓝线)将细胞染色。
这些结果指示，在活体外，用亚致死浓度的甘纳斯匹过夜处理MC38细胞上调主要组织相容抗原，特别是MHC I类。
实例6
将MC38或CT26肿瘤细胞与如图8中所示的所指示浓度的甘纳斯匹与300U/ml TNFα的组合一起培育过夜，并且收集上清液并分析其趋化因子。
趋化因子朝向趋化因子源(在此情形中是肿瘤细胞)吸引淋巴细胞。在一些情形中，此处所见的趋化因子在活体内肿瘤实验中也可见到(第一幻灯片)。预期会被吸引的细胞可为：CCL2：单核细胞、巨噬细胞(抗原呈递细胞)；CCL5：Th2T细胞；CCL4：CD8T细胞、CTL、Th1T细胞；CXCL9：Th1T细胞、NK细胞；CXCL10：Th1T细胞、单核细胞、NK细胞、树突细胞(抗原呈递细胞)。
基于图8中所反映的结果，可推断，在活体外用亚致死浓度的甘纳斯匹过夜处理MC38和CT26肿瘤激发肿瘤细胞(CCL2、CCL5、CXCL10)产生趋化因子，其会将抗原呈递细胞、效应物T细胞和NK细胞吸引到肿瘤。
本文所引用的所有公开案、专利申请案、专利和其它文件都是全文以引用方式并入本文中。倘若出现冲突，则将以本说明书(包括定义)为准。另外，在说明书通篇中的材料、方法和实例仅为说明性并且绝不打算具有限制性。

Claims (26)

1.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含向所述个体投与有效量的PD-1抑制剂和有效量的Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为食管癌、膀胱癌、乳癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管-胃癌、胃肠道间质瘤GIST、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、眼部黑色素瘤、胰脏癌、前列腺癌、肾细胞癌或实体瘤。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症为乳癌、结肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌或肾细胞癌。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症为HER2扩增乳癌、结肠癌、黑色素瘤、无EGFR突变的非小细胞肺癌或间变性淋巴瘤激酶ALK重排的非小细胞肺癌。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤或结肠癌。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述PD-1抑制剂结合PD-L1。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗体。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是以介于约100mg/m2至约200mg/m2之间的剂量投与；并且所述Hsp90抑制剂的量为约2mg/m2至约260mg/m2。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述Hsp90抑制剂的量为约75mg/m2、约85mg/m2、约100mg/m2、约110mg/m2、约115mg/m2、约120mg/m2、约145mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约180mg/m2、约200mg/m2、约215mg/m2或约260mg/m2。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述Hsp90抑制剂是每周一次或每周两次IV投与。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述Hsp90抑制剂是磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是派姆单抗。
16.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述PD-1抑制剂和所述Hsp90抑制剂是分开投与。
17.根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中所述PD-1抑制剂和所述Hsp90抑制剂是同时投与。
18.一种医药组合物，其包含PD-1抑制剂和Hsp90抑制剂或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述Hsp90抑制剂是3-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羟基-[1,2,4]三唑或其互变异构体或药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述Hsp90抑制剂是磷酸二氢5-羟基-4-(5-羟基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-异丙基苯基酯或其互变异构体或药学上可接受的盐。
21.根据权利要求18到20中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述PD-1抑制剂结合PD-L1。
22.根据权利要求21所述的医药组合物，其中所述PD-1抑制剂是抗体。
23.根据权利要求18到22中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。
24.根据权利要求23所述的医药组合物，其中所述PD-1抑制剂是尼沃鲁单抗。
25.根据权利要求23所述的医药组合物，其中所述PD-1抑制剂是派姆单抗。
26.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求18到25中任一权利要求所述的医药组合物。
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