KR20170113664A - 암 치료를 위한 hsp90 억제제 및 pd-1 억제제의 병용 요법 - Google Patents

암 치료를 위한 hsp90 억제제 및 pd-1 억제제의 병용 요법 Download PDF

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데이비드 에이. 프로이아
패트리샤 이. 라오
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마드리갈 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

PD-1 억제제 및 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서, Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트이다. 또한 암 치료가 필요한 대상자에서 본원에 기재된 약제학적 조성물을 사용하는 암의 치료 방법이 제공된다.

Description

암 치료를 위한 HSP90 억제제 및 PD-1 억제제의 병용 요법
관련 출원
본 출원은 2015년 2월 9일에 출원된 미국 가출원 62/113,807의 이권을 청구한다. 상기 출원의 전체 교시는 참조로서 본원에 포함된다.
사람 암을 제어 및/또는 근절하는 면역계의 잠재 능력을 이용하는 것은 종양학 분야에서 찾기 힘든 한계이지만 오랫동안 갈망되었다. 암 면역요법의 주요 목적은 억제되지 않는 자가면역 염증성 반응 유도 없이 강건한(robust) 항종양 효과를 증폭시키고 전파시키는데 충분한 면역의 자가-지속 주기를 촉발시키는 것이다. 적응 면역 반응을 억압하고 파괴를 피하기 위한 종양에 의해 이용되는 기저 메카니즘의 증가된 이해도는 현재 새로운 부류의 면역치료제 - 특히 각각 종양-연관 T 세포 활성 및 효과기 반응을 꺽는 역할을 하는 세포독성 T-림프구 항원-4(CTLA-4) 및 프로그래밍된 사멸 1(PD-1), 면역억제 수용체를 포함하는 면역 체크포인트 단백질을 조절하는 면역치료제를 사용하여 상당한 임상적 진보로 해석되었다. 실제로, 자가-내성의 유지에 중요하지만 이의 종양에 의한 탈규제가 면역 내성의 주요 메카니즘으로 역할을 하는 이러한 면역 체크포인트의 약리학적 봉쇄는 사람 암 요법에 혁신을 일으키는 무한한 잠재성을 나타내는 방식으로 면역원성 항종양 활성을 촉진할 수 있다는 것을 현재 확립하였다.
CTLA-4 또는 PD-1에 대항하는 모노클로날 항체를 평가하는 초기 사람 시도에서 나타난 두드러진 특징은 심지어 치료 중단 후조차도 놀랄만한 반응 지속성이었고, 이는 차례로 장기간 환자 생존을 예측한다. 또한, PD-1에 대한 리간드, PD-L1의 항체-매개된 봉쇄는, 또한 다중 종양 타입에 걸쳐 지속적인 임상적 이득을 나타내고, 이들은 동일한 징후 내의 종래의 화학요법 또는 분자-표적화된 접근을 사용하여 성취된 것보다 우수한 것으로 나타났다. 역으로, 그러나, 단일요법으로서 이들 제제에 대해 반응하는 환자의 실제 비율은 통상적으로 낮다. 이와 같이, 이들 요법의 효과를 증진시키는 방법은 여전히 필요하다.
발명의 요지
본 발명은 특정 암 세포 타입을 사용한 전-임상 모델에서 특정 Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제 병용물이 놀랍게도 효과적이라는 발견을 기초로 한다. 본원에 기재된 특정 병용 요법은 유의한 항암 효과를 갖는 놀랄만한 생물학적 활성을 나타낸다. 특히, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제의 병용물을 사용하여, PD-1/PD-L1 봉쇄 후 유의한 반응은 본 발명에 이르러 MC38 결장 암종 및 B16 흑색종 세포에서 입증되었다.
본 발명의 교시는, 적어도 부분적으로, 유효량의 PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736) 및 유효량의 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 약제학적으로 허용되는 염을 대상자에게 투여함을 포함하는(또는 이로써 이루어진), 이를 필요로 하는 대상자에서 암의 치료 방법을 지시하고, 여기서, Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트이다. 바람직하게는, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 대안적으로, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다.
PD-1 억제제 및 Hsp90 억제제는 개별적인 제형으로서 또는 병용 제형으로서 동시에(즉, 동반하여) 공-투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 개별적인 조성물로서 순차적으로 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 먼저 Hsp90 억제제를 투여하고, 이어서, PD-1 억제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여한다. 또다른 양태에서, PD-1 억제제를 먼저 투여하고, 이어서, Hsp90 억제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여한다.
본 발명의 교시는 또한 PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736) 및 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는(또는 이로써 이루어진) 약제학적 조성물을 지시하고, 여기서, Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트이다. 바람직하게는, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 대안적으로, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 교시는 이를 필요로 하는 대상자에서 암의 치료에 사용하기 위한 PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 병용한 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 지시하고, 여기서, Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트이다. 바람직하게는, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 대안적으로, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 추가로 PD-1 억제제, 예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736과 병용한 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]트리아졸, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 암을 갖는 대상자의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도를 제공한다. 바람직하게는, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 대안적으로, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 추가로 PD-1 억제제, 예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736와 병용한 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 암을 갖는 대상자의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도를 제공한다. 바람직하게는, PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 대안적으로, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다.
하나의 대안에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제는 또다른 항-암 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 단지 이를 필요로 하는 대상자에서 암의 치료를 위해 대상자에게 투여된 암 치료제이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 수반된 도면에 나타낸 바와 같이 본 발명의 일부 양태의 하기 보다 특정한 기술로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 규모확대할 필요는 없고, 대신에 본 발명의 원리를 설명하는 것이 중요하다.
도 1은 2가지 PD-L1-발현, 상승적 마우스 모델(즉, MC38 결장 암종 및 B16 흑색종)에서 가네테스핍 플러스 항-PD-L1 항체 치료로 성취된 우수한 치료 지수를 지시하는 2개의 그래프를 나타낸다.
도 2 내지 4는 종양 침윤 림프구가 PD-1 항체 및/또는 가네테스핍으로 치료된 후 MC38 종양을 갖는 마우스에서 창출됨을 나타낸다. 박스(Box) 및 위스커(Whisker) 플롯은 박스 내 바로서 중앙값을 나타내고; 박스는 데이터 포인트의 25번째 및 75번째 백분위수를 나타내고, 위스커는 최저 및 최고 데이터 포인트를 나타낸다.
도 5는 가네테스핍 및 PD-1 항체의 병용물로 치료된 MC38 종양을 갖는 마우스로부터의 비장세포는 대조군 또는 PD-1 단독 처리된 동물로부터의 비장세포 보다 더 큰 세포독성 T 림프구(CTL)를 포함하였다는 것을 나타내고, 이는 PD-1 항체 치료에 가네테스핍 치료를 부가하여 중추성 항-종양 면역의 개선을 제시한다.
도 6은 유전자 발현 어레이의 결과를 나타낸다.
도 7a 및 7b는 가네테스핍이 종양 세포 상 MHC I부류 항원 발현을 상향조절함을 나타낸다.
도 8은 가네테스핍으로 시험관내 종양 세포(MC38 및 CT26)의 치료는 케모킨 생성을 유도한다는 것은 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 Hsp90 억제제(예를 들면, 하기 표 1에 기재된 화합물) 및 PD-1 억제제를 포함하는(또는 이로써 이루어진) 병용 항-암 요법을 지시한다.
프로그래밍된 세포사 단백질 1은, 또한 PD-1 및 CD279(분화 279의 클러스터)로서 공지되어 있고, 사람에서 PDCD1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다. PD-1은 면역글로불린 상위부류에 속하는 세포 표면 수용체이고, T 세포 및 프로-B 세포 상에서 발현된다. PD-1은 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합되고, 이들 둘 다는 B7 부류의 구성원이다.
PD-1 및 이의 리간드는 T-세포의 활성화를 막고, 차례로 자가면역을 감소시키고 자가-내성을 촉진시켜 면역계의 하향 조절에서 중요한 역할을 한다. PD-1의 억제 효과는 림프절에서 항원 특이적 T-세포에서 아폽토시스(프로그래밍된 세포사)를 촉진시키고 동시에 조절 T 세포(억제 T 세포)에서 아폽토시스를 감소시키는 이중 메카니즘을 통해 수행된다.
바람직한 양태에서, PD-1 억제제는 프로그래밍된 사멸 리간드(PD-L1)에 결합한다. 또다른 바람직한 양태에서, PD-1 억제제는 항체이다.
분화 274(CD274) 또는 B7 동족체 1(B7-H1)의 클러스터로서 또한 공지된 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)는 사람에서 CD274 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)은 40kDa 타입 1 막관통 단백질이고, 이는 특정 사건, 예를 들면, 임신, 조직 동종이식편, 자가면역 질환 및 다른 질환 상태, 예를 들면, 간염 동안 면역계를 억압하는 주요한 역할을 하는 것으로 추측되었다. 일반적으로 면역계는 외부 항원과 반응하고, 여기서, 항원-특이적 CD8+ T 세포의 증식을 촉발하는 림프절 또는 비장에서 일부 축적이 있다. PD-1 수용체/PD-L1 또는 B7.1 수용체/PD-L1 리간드 복합물의 형성은 억제 시그널을 전달하고, 이는 림프절에서 CD8+ T 세포의 증식을 감소시키고, PD-1은 또한 유전자 Bcl-2의 낮은 조절에 의해 추가로 매개되는 아폽토시스를 통해 림프절에서 외부 항원 특이적 T 세포의 축적을 제어할 수 있다는 것을 보완한다. PD-L1은 활성화 또는 억제를 조절하는 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포에서 발견되는 이의 수용체, PD-1에 결합한다.
본 발명에서 사용된 PD-1 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736을 포함한다. 그 중에서도, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C, 및 MEDI4736은 리간드 PD-L1에 결합하고, 이들 모두는 항체이다. 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 둘 다는 더 이상 다른 약물에 반응하지 않는 절제불가능 또는 전이 흑색종의 치료를 위해 미식약청에 의해 승인되어 있다.
본원에 사용된 "Hsp90"은 약 90-킬로달톤의 질량을 갖는 열충격 단백질 부류의 각 구성원을 포함한다. 예를 들면, 사람에서 고도로 보존된 Hsp90 부류는 시토졸 Hsp90α 및 Hsp90β 이소폼, 뿐만 아니라 소포체에서 발견되는 GRP94, 및 미토콘드리아 기질에서 발견되는 HSP75/TRAP1을 포함한다.
본 출원에 사용된 Hsp90 억제제는 (i) 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 (ii) 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트이고, 이들 2개의 화합물의 구조는 하기 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
본원에 기재된 화합물은 이의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 정의된다. 여기서, 화합물은 화학 구조 및 화학명 둘 다에 의해 언급되고, 화학 구조와 화학명이 상충되는 경우, 화학 구조가 화합물의 확인에 결정적이다.
본 발명에서 사용된 Hsp90 억제 화합물을 미국 특허 공보 2006/0167070, 및 WO2009/023211에 개시된 방법 및 절차에 따라서 제조할 수 있다.
특히, Hsp90 억제제의 트리아졸론 화합물은 통상적으로 하기에 나타나고 표 1에 나타낸 호변체 구조로 예시된 호변체 구조를 형성할 수 있다:
Figure pct00002
본 발명에서 치료될 수 있는 암은 식도 암, 방광 암, 유방 암, 결장 암, 결장직장 암, 식도, 위 암, 위장관 간질 종양(GIST), 아교모세포종, 간세포 암, 폐 암, 흑색종, 안구 흑색종, 췌장 암, 전립샘 암, 신장-세포 암, 또는 고형 종양을 포함한다. 바람직하게는, 암은 유방 암, 결장 암, 흑색종, 비-소세포 폐 암, 또는 신장-세포 암이다. 보다 바람직하게는, 암은 HER2-증폭된 유방 암, 결장 암, 흑색종, EGFR 돌연변이 결핍 비-소세포 폐 암 또는 역형성 림프종 키나제(ALK)-재배열된 비-소세포 폐 암이다. 대안적으로, 암은 흑색종 또는 결장 암이다. 하나의 양태에서, 암은 선암종, 예를 들면, 폐 선암종 또는 결장 선암종이다.
하나의 양태에서, 다른 요법에 난치성인 것으로 입증된 암을 갖는 대상자의 치료 방법은 PD-1 억제제, 예를 들면, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736과 병용한 표 1의 유효량의 화합물을 대상자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 암은 식도 암, 방광 암, 유방 암, 결장 암, 결장직장 암, 식도, 위 암, 위장관 간질 종양(GIST), 아교모세포종, 간세포 암, 폐 암, 흑색종, 안구 흑색종, 췌장 암, 전립샘 암, 신장-세포 암, 또는 고형 종양이다. 하나의 양태에서, 암은 유방 암, 결장 암, 흑색종, 비-소세포 폐 암, 또는 신장-세포 암이다. 하나의 양태에서, 암은 HER2-증폭된 유방 암, 결장 암, 흑색종, EGFR 돌연변이 결핍 비-소세포 폐 암 또는 역형성 림프종 키나제(ALK)-재배열된 비-소세포 폐 암이다. 하나의 양태에서, 암은 흑색종 또는 결장 암이다.
본원에 사용된 "표피 성장 인자 수용체" 또는 "EGFR"은, 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 US 2005-0176024의 표 I에 나타낸 EGFR 진뱅크 등록 번호로 암호화된 EGFR 또는 EGFR 부류 활성을 갖는 임의의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 단백질, 펩타이드, 또는 폴리펩타이드(예를 들면, Her1, Her2, Her3 및/또는 Her4), 또는 EGFR 유전자로부터 유도된 및/또는 EGFR 전좌로부터 생성된 임의의 다른 EGFR 전사물을 의미한다. 용어 "EGFR"은 또한 EGFR 이소폼으로부터 유도된 다른 EGFR 단백질, 펩타이드, 또는 폴리펩타이드(예를 들면, Her1, Her2, Her3 및/또는 Her4), 돌연변이 EGFR 유전자, EGFR 유전자의 스플라이스 변이체, 및 EGFR 유전자 다형태를 포함하는 것을 의미한다.
EGFR은 세포 성장, 분화 및 생존에서 중요한 역할을 하는 성장 인자 수용체의 수용체 티로신 키나제 부류의 1형 서브그룹의 구성원이다. 이들 수용체의 활성은 통상적으로 티로신 키나제 도메인의 후속적인 자기인산화와 함께 수용체 부류 구성원 간의 헤테로- 또는 호모이량체화(homodimerization)를 야기하는 특이적 리간드 결합을 통해 일어난다. EGFR에 결합하는 특이적 리간드는 표피 성장 인자 (EGF), 변환 성장 인자 α(TGFα), 암피레귤린 및 일부 바이러스 성장 인자를 포함한다. EGFR의 활성화는 세포 증식(ras/raf/MAP 키나제 경로) 및 생존(PI3 키나제/Akt 경로) 둘 다에 관련된 세포내 시그널링 경로 케스케이드를 촉발한다. EGFR 및 HER2를 포함하는 이러한 부류의 구성원은, 직접적으로 세포 형질전환에서 수반되었다.
다수의 사람 악성종양은 EGFR의 비정상 또는 과발현 및/또는 이의 특이적 리간드의 과발현과 관련된다. 문헌[참조: Gullick, Br. Med. Bull. (1991), 47:87-98; Modijtahedi & Dean, Int. J. Oncol. (1994), 4:277-96; Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995), 19:183-232]. EGFR의 비정상 또는 과발현은 두경부, 유방, 결장, 전립샘, 폐(예를 들면, NSCLC, 선암종 및 편평 폐 암), 난소, 위장관 암(위, 결장, 췌장), 신장 세포 암, 방광 암, 신경아교종, 부인과 암종 및 전립샘 암을 포함하는 다수의 사람 암에서 부정적인 예후와 관련되었다. 일부 경우에, 종양 EGFR의 과발현은 항암제내성(chemoresistance) 및 불량한 예후 둘 다와 연관성이 있었다. 문헌[참조: Lei, et al., Anti-cancer Res. (1999), 19:221-28; Veale, et al., Br. J. Cancer (1993); 68:162-65]. EGFR에서 돌연변이는 또한 다수 형태의 암과 관련된다. 예를 들면, EGFR 돌연변이는 비-점액 BAC 환자에서 고도로 만연한다. 문헌[참조: Finberg, et al., J. Mol. Diagnostics (2007) 9(3):320-26].
역형성 림프종 키나제(ALK) 티로신 키나제 수용체는 사람에서 ALK 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 2;5 염색체 전좌는 흔히 역형성 큰세포 림프종(ALCLs)과 연관된다. 전좌는 ALK(역형성 림프종 키나제) 유전자 및 뉴클레오포스민(NPM)유전자로 이루어진 융합 유전자를 창출한다: 염색체 2로부터 유도된 ALK의 3' 하프(half)는, 염색체 5로부터의 NPM의 5' 부분에 융합된다. NPM-ALK 융합 유전자의 생성물은 종양발생성이다. ALK 유전자의 다른 가능한 전좌, 예를 들면, eml4 전좌는, 또한 암에서 수반된다.
암에서 ALK의 일반적인 역할은 기술되어 있다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Pulford et al., J. Cell Physiol. 199(3): 330-358 (2004)]. 역형성 림프종 키나제(ALK) 유전자의 비정상은, 비-소세포 폐 암(NSCLC), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 역형성 큰세포 림프종(ALCL), 신경모세포종(NBL), 및 염증성 근섬유모세포 종양(IMT), 비-호지킨 림프종(NHL), 및 식도 편평세포 암종(ESCC)을 포함하는 다수의 소아 및 성인 암에서 확립된 병원성 역할을 한다. 이들 질환은 매년 미국 단독에서 250,000 초과의 새로운 암 진단을 차지한다.
보다 특히, EML4-ALK 및 KIF5B-ALK 전좌는 비-소세포 폐 암에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Mano H., Cancer Sci. 2008 Dec;99(12):2349-55; Takeuchi K et al., Clin Cancer Res. 2009 May 1;15(9):3143-9]. CLTC-ALK 돌연변이는 DLBCL에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Rudzki Z et al., Pol J Pathol. 2005; 56 (1):37-45]. NPM-ALK, MSN-ALK, 및 다른 돌연변이는 ALCL에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Lamant L et al., Genes Chromosomes Cancer. 2003 Aug; 37 (4):427-32; Webb TR et al. Expert Rev Anticancer Ther 2009 Mar; 9(3):331-56]. TPM4-ALK 돌연변이는 식도 편평세포 암종(ESCC)에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Li R, Morris SW., Med Res Rev. 2008 May; 28 (3):372-412]. F1174L, R1275Q, 및 다른 포인트 돌연변이는 NBL에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: van Roy N et al. Genome Med 2009 July 27; 1 (7):74]. TPM3-ALK, TPM4-ALK, CLTC-ALK, RanBP2-ALK, 및 TPM4-ALK 돌연변이는 IMT에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: Gleason BC, Hornick JL. J Clin Pathol 2008 Apr;61(4):428-37]. ALK 유전자 또는 유전자 생성물의 이들 변형, 돌연변이 또는 재배치의 검출 및 확인 방법은 상기 확인된 참조문헌 및 이에 인용된 참조문헌에서 발견될 수 있다.
EGFR, 및/또는 ALK 과-발현 및/또는 돌연변이의 검출 및/또는 확인 방법 및 절차는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 예를 들면, 다음 문헌을 참조한다: 미국 특허 번호 7,700,339; 5,529,925; 5,770,421; 미국 특허 출원 공보 번호 US2011/0110923; Palmer et al, Biochem. J. (2009), 345-361; Koivunen et al, Clin. Can. Res., 2008, 14, 4275-4283; Anderson, Expert Rev. Mol. Diagn. 11(6), 635-642 (2011); Pinto et al, Cancer Genetics 204 (2011), 439-446; Rekhtman et al; Clin Cancer Res 2012;18:1167-1176; Massarelli et al, Clin Cancer Res 2007;13:2890-2896; Lamy et al, Modern Pathology (2011) 24, 1090-1100; Balschun et al, Expert Rev. Mol. Diagn. 11(8), 799-802 (2011); Vakiani et al, J Pathol 2011; 223, 219-229; Okudela et al, Pathology International 2010; 60: 651-660; John et al, Oncogene (2009) 28, S14-S23; Jimeno et al, J. Clin. Oncol. 27, 1130-1135 (2009); Van Krieken et al, Virchows Archiv. 453, 417-431 (2008); 및 상기 참조문헌에 인용된 참조문헌. EGFR 돌연변이 또는 ALK 돌연변이를 구성하는 증가된 발현의 역치가 또한 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 또한, 일반적으로 암에서 검출된 ALK 돌연변이가 존재하는 경우, EGFR 돌연변이가 수반될 수 있다는 것은 극히 희귀하다고 인지된다. 기술된 또다른 방법, ALK 돌연변이가 암에서 양성으로 확인되면, 어떠한 추가의 확인도 동일한 암에서 EGFR 돌연변이에 대해 필요하지 않다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 Hsp90 억제제(예를 들면, 하기 표 1에 열거된 화합물) 또는 산성 관능기, 예를 들면, 카복실산 관능기를 갖는 PD-1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 언급한다. 적합한 염기는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 및 리튬의 하이드록사이드; 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 하이드록사이드; 다른 금속, 예를 들면, 암모늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들면, 치환되지 않거나 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들면, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 염기성 관능기, 예를 들면, 아민 관능기를 갖는 표 1의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산으로부터 제조된 염을 언급한다. 적합한 산은 황산수소염, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 하이드로클로르산(HCl), 브롬화수소(HBr), 요오드화수소(HI), 질산, 이황화수소, 인산, 이소니코틴산, 올레산, 탄산, 판토텐산, 당산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 비타르트라트산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파모산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상자", "환자" 및 "포유동물"은 상호교환되어 사용된다. 용어 "대상자" 및 "환자"는 동물(예를 들면, 조류, 예를 들면, 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물)을 언급하고, 바람직하게는 포유동물은 비-영장류(예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니아 피그, 래트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류(예를 들면, 원숭이, 침팬지 및 사람), 및 보다 바람직하게는 사람을 포함한다. 하나의 양태에서, 대상자는 비-사람 동물, 예를 들면, 농장 동물(예를 들면, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물(예를 들면, 개, 고양이, 기니아 피그 또는 토끼)이다. 또다른 양태에서, 대상자는 사람이다.
본원에 사용된 용어 "요법들" 및 "요법"은 암 또는 하나 이상의 이의 증상의 치료, 관리, 또는 개선에서 사용할 수 있는 임의의 프로토콜(들), 방법(들), 및/또는 제제(들)를 언급할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용(in combination)"은 하나 초과의 치료제의 사용을 언급한다. 용어 "병용"의 사용은 치료제가 질병 또는 장애, 예를 들면, 암을 갖는 대상자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 첫번째 치료제, 예를 들면, Hsp90 억제제를, 두번째 치료제, 예를 들면, PD-1 억제제 투여 이전에(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 부수적으로 또는 후속적으로(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 암을 갖는 대상자에게 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제는 독립적인 일정으로 투약된다. 또다른 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제는 대략적으로 동일한 일정으로 투약된다.
본원에 기재된 병용 요법의 치료제는 순차적으로 또는 동반하여 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제의 투여는 동반하여 (동시에) 수행된다. 또다른 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제의 투여는 개별적으로 수행된다. 또다른 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제의 투여는 순차적으로 수행된다. 하나의 양태에서, Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제의 투여는 암이 치유 또는 안정화 또는 개선될 때까지 수행된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 암의 중증도, 기간, 진행, 진행 지연을 감소 또는 개선시키거나 암의 회귀, 또는 암과 관련된 증상의 진행을 야기하거나, 또다른 요법의 치료학적 효과(들)를 향상 또는 개선시키는데 충분한 본원에 기재된 화합물의 양에 관한 것이다. 대상자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여의 방식, 질환 또는 상태의 타입 및 중증도 및 대상자의 특성, 예를 들면, 일반적 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 좌우될 것이다. 당해 기술 분야의 숙련가는 이들 및 다른 인자에 좌우되어 적합한 용량을 측정할 수 있다. 다른 치료제와 공-투여되는 경우, 예를 들면, PD-1 억제제와 공-투여되는 경우, PD-1 억제제의 "유효량"은 사용되는 약물의 타입에 좌우될 것이다. 적합한 용량은 승인된 치료제에 대해 공지되어 있고, 대상자의 상태, 치료될 상태(들)의 타입 및 사용된 본 발명의 화합물의 양에 따라서 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 조정될 수 있다. 어떠한 양도 주지되지 않는 경우, 유효량은 추정되어야 한다. 본원에 기재된 화합물의 유효량의 비제한적 예는 하기에 제공된다.
약제학적 병용물에 사용되는 개별적인 PD-1 억제제의 용량은 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 증상의 치료, 유지 또는 개선을 위해 독립적으로 제공되는 경우 개별적인 치료제의 용량과 동등하거나 낮을 수 있다. 하나의 양태에서, PD-1 억제제 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙은 약 100 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡ IV 또는 경구로 매주 1회, 또는 격주 1회로 치료 주기마다 투여된다. 하나의 양태에서, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙은 매주 1회 투여된다. 하나의 양태에서, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙은 특정 주기 내에 치료 기간 동안 125 mg/㎡ 매주 1회 또는 180 mg/㎡ 격주 1회 투여된다. 치료 주기는 1 내지 6주 지속될 수 있다. 질환 또는 상태, 또는 하나 이상의 이의 증상의 치료, 유지, 또는 개선을 위해 사용될 수 있는 현재 사용되는 치료제의 추천된 용량은 당해 기술 분야의 임의의 참조로부터 입수할 수 있다. 다양한 장애의 용량 및 치료 일정의 더욱 상세하고 심도있는 평가를 위해 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF BASIS OF THERAPEUTICS 9TH ED, (Hardman, et al., Eds., NY:Mc-Graw-Hill (1996)); PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 57TH ED. (Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ (2003)].
또다른 양태에서, 암을 갖는 대상자의 치료 방법은 소정 양의 본원에 기재된 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을, 약 100 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡의 PD-1 억제제와 병용하여, 대상자에게 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, Hsp90 억제제는 2 mg/㎡ 내지 약 260 mg/㎡, 예를 들면, 약 75 mg/㎡, 약 85 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 115 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 145 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 175 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 215 mg/㎡ 또는 약 260 mg/㎡의 양으로 존재한다. 개시된 병용 요법은 일부 경우에 상승적 항-암 효과를 야기할 수 있는 것으로 고려된다.
일반적으로, 본원에 기재된 상태를 위한 Hsp90 억제제의 추천된 일일 용량 범위는 단일 1일-1회 용량으로서, 바람직하게는 1일 내내 분할된 용량으로서 제공된 경우 일일 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 범위 내이다. 하나의 양태에서, 일일 용량은 동등하게 분할된 용량으로 일일 2회 투여된다. 특히, 일일 용량 범위는 일일 약 5 mg 내지 약 500 mg, 보다 특히, 일일 약 10 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 환자의 유지관리에서, 요법은 더 낮은 용량, 아마도 약 1 mg 내지 약 25 mg에서 개시되어야 하고, 필요한 경우 환자의 전반적 반응에 좌우되어 단일 용량 또는 분할 용량으로 일일 약 200 mg 내지 약 1000 mg까지 증가시켜야 한다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 일부 경우 본원에 개시된 범위 이외에 활성 성분의 용량을 사용하는 것이 필수적일 수 있다. 추가로, 임상의 또는 치료 의사가 개별적인 환자 반응과 함께 요법을 중단, 조정, 또는 종료를 위한 방법 및 시기를 알 수 있다는 것을 주지한다.
특정 양태에서, 본 발명은 대상자에서 암의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 적어도 150 μg/kg, 적어도 250 μg/kg, 적어도 500 μg/kg, 적어도 1 mg/kg, 적어도 5 mg/kg, 적어도 10 mg/kg, 적어도 25 mg/kg, 적어도 50 mg/kg, 적어도 75 mg/kg, 적어도 100 mg/kg, 적어도 125 mg/kg, 적어도 150 mg/kg, 또는 적어도 200 mg/kg 초과의 Hsp90 억제제 용량 하나 이상의 본원에 기재된 화합물을 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 7일마다 1회, 8일마다 1회, 10일마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 1개월 1회 투여함을 포함한다.
특히 기재되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 당해 기술 분야의 정상 내성 범위 내로서, 예를 들면, 평균의 2 표준 편차 내로 이해된다. 약은 표준 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1 %, 0.05%, 또는 0.01% 내로서 이해될 수 있다. 문맥에서 달리 명백하지 않는 한, 본원에 제공된 모든 수치 값은 용어 약으로 한정될 수 있다.
다양한 치료학적 유효량이 당해 기술 분야의 숙련가에게 용이하게 공지될 수 있는 바와 같이 다양한 암에 적용가능할 수 있다. 유사하게는, 이러한 암의 유지, 치료 또는 개선에 충분하지만 본원에 기재된 Hsp90 억제제에 관련된 유해 효과를 야기하는데 불충분하고 상기 유해한 효과를 감소시키는데 충분한 야기하는 양은 또한 상기한 용량 및 용량 빈도 일정에 포함된다. 추가로, 환자에게 투여된 본원에 기재된 Hsp90 억제제의 다중 용량을 투여하는 경우, 용량 전부가 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 환자에게 투여된 용량을 증가시켜 화합물의 치료학적 효과를 개선할 수 있거나, 상기 용량을 감소시켜 특정 환자가 경험한 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상자에서 암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 조성물은 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 염을, PD-1 억제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 본원에 기재된 화합물(들)의 생물학적 활성을 지나치게 억제하지 않는 불활성 성분을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 대상자에게 투여시 생체적합성, 즉, 비-독성, 비-염증성, 비-면역원성 및 다른 목적하지 않은 반응이 없음이어야 한다. 표준 약제학적 제형 기술은, 예를 들면, 문헌에 기재된 것을 사용할 수 있다[참조: REMINGTON, J. P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., 17th ed., 1985)]. 비경구 투여로 적합한 약제학적 담체는, 예를 들면, 멸균수, 생리학적 염수, 정균성 염수(약 0.9% mg/ml 벤질 알콜을 포함하는 염수), 포스페이트-완충된 염수, 행크스 용액, 링거-락테이트 등을 포함한다. 조성물의 캡슐화 방법, 예를 들면, 경질 젤라틴 또는 사이클로덱스트란의 코팅이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다[참조: BAKER, ET AL., CONTROLLED RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE AGENTS, (John Wiley and Sons, 1986)].
하나의 양태에서, 조성물은 Hsp90 억제제 및 PD-1 억제제 둘 다를 포함하는 약제학적 조성물 또는 단일 단위 투여형(dosage form)을 포함한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물 및 투여형은 상대적 양으로 2개의 활성 성분을 포함하고, 제공된 약제학적 조성물 또는 투여형이 암을 치료하는데 사용할 수 있도록 하는 방식으로 제형화된다. 바람직한 약제학적 조성물 및 투여형은 표 1의 화합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 염을, PD-1 억제제와 병용하여 포함한다. 임의로, 이들 양태는 또한 하나 이상의 추가의 항암 화학치료제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로와 적합하게 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 비내(예를 들면, 흡입), 경피(국소), 경점막(transmucosal), 및 직장 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 병용물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비내 또는 국소 투여를 위해 개조된 약제학적 조성물로서 일반적인 절차에 따라서 제형화된다. 하나의 양태에서, 병용물은 사람에게 피하 투여를 위한 일반적인 절차에 따라서 제형화된다.
본원에 기재된 Hsp90 억제제는 또한 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치 내로 제형화되거나 이에 의해 투여될 수 있다. 이의 예는 하기 미국 특허에 기술된 것을 포함한다: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566.
본 발명은 하기 예시적 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해할 수 있고, 하기 실시예는 본 발명의 비-제한적 양태를 예시하기 위한 의도이다.
실시예
실시예 1
도 1에 나타난 바와 같이, 우수한 치료학적 지수가 2개의 PD-L1-발현, 상승적 마우스 모델에서 병용물 가네테스핍 플러스 항-PD-L1 항체 치료로 성취되었다. MC38 결장 암종 세포에서 유도된 동종이식 종양에서, 가네테스핍 단일요법은 하기 선택적 항-PD-L1 항체 치료에서 나타난 것과 필적하는 정도의 종양 성장 억제를 유도하였고; 둘 다의 제제의 병용은 항종양 효능의 상당한 개선을 야기하였다. 추가로, 항체 투여 단독은 B16 흑색종 종양 성장의 억제에서 매우 비효율적이었다. 그러나, 가네테스핍 공-요법은 이러한 고도로 공격적인 암 모델에서 종양 반응을 강력하게 강화하였다. 이러한 발견은 표적화 HSP90이 항종양 면역 반응을 증대시키기 위한 면역 체크포인트 봉쇄와 함께 보완적이고 치료학적 이점이 있는 접근을 나타낼 수 있다는 전제를 뒷받침한다.
HSP90 억제제 가네테스핍은 상승적 마우스 종양 모델에서 PD-L1 항체 치료의 항종양 효능을 강화시킨다. 도 1(a)에서, 확립된 MC38 결장 암종 종양을 갖는 C57 BL/6 마우스(n = 7/그룹)는 200㎍ IgG1 대조군 또는 단독으로 또는 125 mg/kg 가네테스핍과 병용한 항-PD-L1 항체(αPD-L1; Sorrento Therapeutics, Inc., San Diego)로 처리하였다. 가네테스핍을 주간 일정(8일 및 15일)으로 투약하고, αPD-L1을 8일, 12일, 및 15일에 투여하였다. 가네테스핍 플러스 αPD-L1의 병용물은 개별적인 제제보다 유의하게 더 높은 항종양 활성을 나타내었다(* P <0.02). 도 1 (b)에서, 확립된 B16 흑색종 종양을 갖는 C57 BL/6 마우스(n = 3/그룹)는 (a)과 유사한 용법을 사용하여 투여받았다. αPD-L1 단독의 투여가 종양 성장에 미치는 효과가 없는 반면, 항체 치료의 효능은 가네테스핍과의 공-치료에 의해 강화되었다.
실시예 2
7 내지 12주령 암컷 C57 BL/6 마우스(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)를 무병원체 환경에서 유지하였다. 마우스 MC38 결장 암종 세포(제조원: Sorrento Therapeutics, San Diego, CA)를 C57 BL/6 마우스 내로 0일에 마우스당 1x10E5 피하로 이식하였다. 이식 후 7일에, 확립된 종양(101 내지 162 mm3)을 갖는 마우스를 6개의 치료 그룹으로 무작위배정하였다. 다음날, 마우스에 지시된 일정 및 용법을 사용하여 비히클[DRD (10% DMSO, 18% Cremophor RH 40, 3.6% 덱스트로스, i.v.)], 래트 IgG2a(Bio-X-Cell; 10 mg/kg, i.p.), 항-마우스 PD-1 IgG2a(Bio-X-Cell; 10 mg/kg, i.p.), 또는 가네테스핍(125 mg/kg DRD로 제형화됨, i.v.) 중 어느 하나를 투여하였다. 14일 후(22일) 종양을 모든 동물로부터 무균으로 절제하고, PBS 내로 위치시켰다.
종양을 연구일과 동일한 날, 마지막 가네테스핍 투약 후 3일에 모든 동물로부터 절제하였다. 종양을 3mm 조각으로 DMEM + 10% FCS(둘베코 변형 이글 배지, 10% 소태아 혈청을 포함함) 중에서 주사위모양으로 절단하고, 밤새 인큐베이팅하여 종양 침윤 림프구(TIL)를 방출하였다. TIL을 각 웰로부터의 배지로 수집하고, 나일론 메쉬를 통해 여과하여 종양 단편을 제거하고, 원심분리하였다. 적혈구(RBC)를 암모늄-클로라이드-칼륨(ACK) 용해 완충액으로 용해하여 제거하고, 회복된 세포의 총 수를 계수하였다. TIL을 유세포분석기로 2개의 염색 칵테일을 사용하여 착색하였다; CD4 FITC/ CD16 PE/ CD25 PerCP Cy5.5, CD8 PE Cy7, CD45 APC, CD19 APC Cy7, 또는 CD8 PE Cy7, CD4 PerCP Cy5.5 및 CD45 APC Cy7. 두번째 염색 칵테일로 염색된 튜브를 고정시키고, Becton Dickinson 전사 인자 완충액 키트를 사용하여 침투시키고, 이어서, 항-그랜자임 B Alexafluor 647 및 FOXP3 Alexafluor 488로 착색하였다. 분석을 FACSDiva 소프트웨어를 사용하여 Becton Dickinson LSRII에서 수행하였다. 각 세포 타입의 퍼센트를 측정하기 위해 각 세포 타입의 총 수를 세포 타입의 퍼센트 및 TIL/샘플의 총 수로부터 계산하였다. 종양의 TIL/cu mm를 각 세포 타입의 총 수 및 각 종양의 계산된 용적으로부터 계산하였다.
결과를 도 2 내지 4에 나타내고, PD-1 항체 및 가네테스핍으로 치료된 MC38 종양을 갖는 마우스로부터의 종양 침윤 림프구는, PD-1 또는 PD-L1 단독으로 치료된 종양으로부터 마우스 보다, 더 많은 CD8+ 세포, 더 소수의 CD4+CD25+ 또는 CD4+ FOXP3+ 조절 T 세포, 및 더 높은 CD8+ CTL/Treg 비를 포함하였다는 것을 나타낸다. 특히, CD8+ T 세포는 MHC I부류에 의해 제시된 항원에 반응하고 세포독성 T 림프구(CTL) 내로 분화될 수 있는 T 세포이다. CD8+ 그랜자임 B + 세포는 CTL이다. CD4+FOXP3+는 조절 T 세포이고, 이는 효과기 T 세포(CTL와 같은)가 종양을 공격하는 것을 막을 수 있다.
TIL 중 CD8+CTL/Treg 비는 각 샘플에서 CD8+그랜자임 b+ 세포 수 대 CD4+FOXP3+ 세포 수의 비로부터 계산되었다. 이 평균을 도 4에 나타낸다. 매우 소수의 CD4+FOXP3+ 세포를 계산을 위해 이들 샘플에서 발견하였기 때문에 어떠한 데이터도 PD-1 전에 가네테스핍에 대해서 나타나지 않는다.
실시예 3
실시예 2에서 기재된 바와 같이 수집된 TIL을, 삼중으로 250:1(CT26 종양 실험) 또는 200:1(MC38 실험)의 비로 칼세인-AM으로 표지된 MC-38 또는 CT-26 종양 세포와 혼합하고, 5시간 동안 37도에서 인큐베이팅하였다. 상청액을 각 검정 웰로부터 수집하고, 535nm에서 형광성 측정에 의해 측정된 칼세인-AM을 방출하였다. 림프구 비함유로 인큐베이팅된 종양 세포로부터 자발적 방출 및 Triton X-100을 첨가하여 용해된 종양 세포로부터 전체 방출을 사용하여 % 특이적 용해를 계산하였다.
결과를 도 5에 나타낸다. 가네테스핍 및 PD-1 항체의 병용물로 치료된 MC38 종양을 갖는 마우스로부터의 비장세포는 대조군 또는 PD-1 단독으로 처리된 동물로부터의 비장세포 보다 더 많은 CTL을 함유하였고, 이는 가네테스핍 치료를 PD-1 항체 치료에 부가하여 중추적 항-종양 면역이 개선됨을 제시한다.
실시예 4
MC38 종양을 갖는 마우스는 가네테스핍의 용량을 받았다. 종양(시점 당 3)을 동물로부터 용량 후 4, 24, 48 및 120시간에 제거하였다. RNA를 제조하고, NanoString을 사용하여 유전자 발현에 대해 분석하였다. 유전자의 발현 수준은 약물 치료된 종양을 비히클-치료된 종양과 비교하여 이루어졌다.
유전자 발현 어레이는 가네테스핍을 사용한 MC38 종양의 생체내 치료 후 48 내지 120시간 내 NK 세포 및 CD8 세포의 수를 증가시키고, Treg 세포를 감소시킴을 확인하였다. 대량 케모킨의 증가가 또한 발견되었다. 도 6에서 반영된 바와 같이, 유전자 발현은 단일 가네테스핍 투여 후 T 세포, B 세포 및 NK 세포의 종양 내로의 유입(influx)을 나타낸다.
실시예 5
HCC827 세포를 DMSO, 인터페론 감마(IFNγ) 또는 가네테스핍으로 인큐베이팅하고, 항 MHC 부류 1 항체로 착색시키고, 유세포분석기로 검사하여 세포 표면당 분자의 수를 측정하였다. 도 7a에 나타낸 바와 같이, 가네테스핍은 밤새 인큐베이팅 후 HLA-ABC 분자/세포의 수를 2배로 되게 하였다.
MC38 세포를 배지 + 0.01% DMSO(적색 파선, 밝은 청색 선), 또는 100nM 가네테스핍을 갖는 배지(적색 점선, 어두운 청색 선)로 밤새 인큐베이팅하였다. 세포를 이소타입 대조군(적색 선), 또는 마우스 H2-K에 대한 항체(청색 선)로 착색하였다.
이들 결과는 치사량에 가까운 농도의 가네테스핍을 사용한 MC38 세포의 시험관내, 밤새 치료가 주요 조직적합 항원, 특히 MHC I부류를 상향조절함을 지시한다.
실시예 6
MC38 또는 CT26 종양 세포를 300U/ml TNFα와 병용하여 도 8에 나타낸 바와 같이 지시된 농도의 가네테스핍으로 밤새 인큐베이팅하고, 상청액을 수집하고, 케모킨에 대해 검정하였다.
케모킨은 림프구를 케모킨의 공급원을 향하여, 이러한 경우 종양 세포로 유인한다. 수개의 경우, 여기서 나타난 케모킨은 또한 생체내 종양 실험(첫번째 슬라이드)에서 나타났다. 유인될 것으로 예상될 수 있는 세포는 다음과 같을 것이다: CCL2: 단핵구, 마크로파지(항원 제시 세포); CCL5: Th2 T 세포; CCL4: CD8 T 세포, CTL , Th1 T 세포; CXCL9: Th1 T 세포, NK 세포; CXCL10: Th1 T 세포, 단핵구, NK 세포, 수지상 세포(항원 제시 세포).
도 8에 반영된 결과를 기초로 하여, 치사량에 가까운 농도의 가네테스핍을 사용한 MC38 및 CT26 종양의 시험관내, 밤새 치료는 종양 세포(CCL2, CCL5, CXCL10)에 의한 케모킨의 생성을 유발하고, 이는 항원 제시 세포, 효과기 T 세포 및 NK 세포를 종양으로 유인할 것임을 추론할 수 있다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 기타 문헌은 이의 전문이 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 명세서로 제한할 것이다. 추가로, 명세서 전반에 걸친 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이고 어떠한 방식으로든 제한하는 것을 의도하지 않는다.

Claims (26)

  1. 유효량의 PD-1 억제제 및 유효량의 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료가 필요한 대상자에게 투여함을 포함하는, 암 치료가 필요한 대상자에서 암의 치료 방법으로서.
    여기서, 상기 Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 식도 암, 방광 암, 유방 암, 결장 암, 결장직장 암, 식도, 위 암, 위장관 간질 종양(GIST), 아교모세포종, 간세포 암, 폐 암, 흑색종, 안구 흑색종, 췌장 암, 전립샘 암, 신장-세포 암, 또는 고형 종양인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 암이 유방 암, 결장 암, 흑색종, 비-소세포 폐 암, 또는 신장-세포 암인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 암이 HER2-증폭된 유방 암, 결장 암, 흑색종, EGFR 돌연변이 결핍 비-소세포 폐 암 또는 역형성 림프종 키나제(ALK)-재배열된 비-소세포 폐 암인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 암이 흑색종 또는 결장 암인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 PD-L1에 결합하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 항체인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 약 100 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡의 용량으로 투여되고; 상기 Hsp90 억제제의 양이 약 2 mg/㎡ 내지 약 260 mg/㎡인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제의 양이 약 75 mg/㎡, 약 85 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 115 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 145 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 175 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 215 mg/㎡ 또는 약 260 mg/㎡인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제가 매주 1회 또는 매주 2회 IV 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제가 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제가 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 니볼루맙인, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 펨브롤리주맙인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제 및 상기 Hsp90 억제제가 개별적으로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제 및 상기 Hsp90 억제제가 동시에 투여되는, 방법.
  18. PD-1 억제제 및 Hsp90 억제제, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서, 상기 Hsp90 억제제는 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸 또는 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제가 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-하이드록시-[1,2,4]-트리아졸, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 Hsp90 억제제가 5-하이드록시-4-(5-하이드록시-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-이소프로필페닐 디하이드로겐 포스페이트, 또는 이의 호변체, 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 PD-L1에 결합하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 항체인, 약제학적 조성물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559, MPDL3280A, MSB0010718C 또는 MEDI4736인, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 니볼루맙인, 약제학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 펨브롤리주맙인, 약제학적 조성물.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 암 치료가 필요한 대상자에게 투여함을 포함하는, 암 치료가 필요한 대상자에서 암의 치료 방법.
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