JP2013531470A - ヘテロ二量体抗体Fc含有タンパク質およびその産生方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、二重特異性抗体などの新規ヘテロ二量体抗体Fc含有タンパク質、および、このようなタンパク質を産生するための新規方法に関する。
モノクローナル抗体は近年、特にがんの処置のための、成功裏の治療用分子になった。しかし残念なことに、モノクローナル抗体は単剤療法として用いられる場合、疾患を治癒することができない場合が多い。二重特異性抗体はモノクローナル抗体治療の制約のいくつかを潜在的に克服することができ、例えば、それらを、標的細胞へ薬物もしくは毒性化合物を標的化するためのメディエータとして、疾患関連部位へエフェクタ機構を再標的化するためのメディエータとして、または例えば腫瘍細胞上に排他的に見られる標的分子の組み合わせへの結合により、腫瘍細胞に対する特異性を増大するためのメディエータとして用いることができるであろう。
a) Fc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第1のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
b) Fc領域が第2のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第2のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
ここで該第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1のタンパク質を該第2のタンパク質とともにインキュベートする段階、ならびに
d) 該ヘテロ二量体タンパク質を得る段階。
a) 第1セットの抗体が第1のCH3領域を含む、異なる可変領域を有する第1セットのホモ二量体抗体を提供する段階、
b) 第2セットの抗体が第2のCH3領域を含む、異なる可変領域を有する第2セットのホモ二量体抗体を提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1セットのおよび該第2セットの抗体の組み合わせをインキュベートし、かくして二重特異性抗体のセットを作出する段階、
d) 任意で条件を非還元条件に戻す段階、
e) 得られた二重特異性抗体のセットを所与の所望の特性についてアッセイする段階、ならびに
f) 所望の特性を有する二重特異性抗体を選択する段階
によって特定することができる。
定義
「免疫グロブリン」という用語は、2対のポリペプチド鎖、すなわち1対の低分子量軽(L)鎖および1対の重(H)鎖からなる構造的に関連した糖タンパク質のクラスをいい、これら4つは全てジスルフィド結合によって相互に結合している。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。簡潔に説明すると、各重鎖は典型的に、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略す)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は典型的に、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3から構成される。重鎖はいわゆる「ヒンジ領域」におけるジスルフィド結合によって相互に結合している。各軽鎖は典型的に、軽鎖可変領域(本明細書ではVLと略す)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は典型的に、1つのドメイン、CLから構成される。典型的に、定常領域におけるアミノ酸残基の付番は、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)に記述されているようにEUインデックスにしたがって行われる。図16は、抗体2F8の異なるアイソタイプ型に対するEUおよびKabat付番の概略を示す(WO 02/100348)。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存された領域が介在する相補性決定領域(CDR)とも称される超可変性の領域(または配列および/もしくは構造的に規定されたループの形態において超可変性でありうる超可変領域)に、さらに細分されうる。各VHおよびVLは典型的に、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された、3つのCDRおよび4つのFRから構成される(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901 917 (1987)も参照されたい)。
上記のように、第1の局面において、本発明は、以下の段階を含む、ヘテロ二量体タンパク質を作出するためのインビトロの方法に関する:
a) Fc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第1のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
b) Fc領域が第2のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第2のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
ここで該第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1のタンパク質を該第2のタンパク質とともにインキュベートする段階、ならびに
d) 該ヘテロ二量体タンパク質を得る段階。
(i) 位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にAsp、Cys、Pro、GluもしくはGln以外のアミノ酸
を有する。
(i) 位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyrを有する。
(i) 位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr
を有する。
a) ホモ二量体タンパク質が同一の第1のCH3領域を有する、Fc領域を含んだ第1セットのホモ二量体タンパク質を提供する段階、
b) ホモ二量体タンパク質が同一の第2のCH3領域を有する、Fc領域を含んだ第2セットのホモ二量体タンパク質を提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1セットのおよび該第2セットのホモ二量体タンパク質の組み合わせをインキュベートし、かくして二重特異性抗体のセットを作出する段階、
d) 任意で条件を非還元条件に戻す段階、
e) 得られたヘテロ二量体タンパク質のセットを所与の所望の特性についてアッセイする段階、ならびに
f) 所望の特性を有するヘテロ二量体タンパク質を選択する段階。
a) 第1セットの抗体が同一の第1のCH3領域を含む、異なる可変領域を有する抗体を含んだホモ二量体抗体の第1セットを提供する段階、
b) 第2セットの抗体が同一の第2のCH3領域を含む、異なる可変領域または同一の可変領域を有する抗体を含んだホモ二量体抗体の第2セットを提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1セットのおよび該第2セットの抗体の組み合わせをインキュベートし、かくして二重特異性抗体のセットを作出する段階、
d) 任意で条件を非還元条件に戻す段階、
e) 得られた二重特異性抗体のセットを所与の所望の特性についてアッセイする段階、ならびに
f) 所望の特性を有する二重特異性抗体を選択する段階。
本発明のヘテロ二量体タンパク質は、第1および第2のポリペプチドをコードする構築体の単一細胞における共発現によって得ることもできる。
a) 第1のFc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第1のFc領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築体を提供する段階、
b) 第2のFc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第2のFc領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築体を提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、かつ
ここで該第1のホモ二量体タンパク質は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、該第2のホモ二量体タンパク質は、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
かつ/または
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものであり、
c) 宿主細胞において該第1および第2の核酸構築体を共発現させる段階、ならびに
d) 細胞培養物から該ヘテロ二量体タンパク質を得る段階。
かつ/または
第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものである。
第1のCH3領域は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、第2のCH3領域は位置405にPhe、ArgもしくはGly以外のアミノ酸などの、位置405にPhe以外のアミノ酸を有し、
または
第1のCH3領域は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、第2のCH3領域は位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerもしくはThr以外のアミノ酸を有する。
さらなる局面において、本発明は、本発明の方法によって得られたまたは得ることができるヘテロ二量体タンパク質に関する。
ここで該第1のホモ二量体タンパク質は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、該第2のホモ二量体タンパク質は、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
かつ/または
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものである。
かつ/または
第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものである。
第1のCH3領域は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、第2のCH3領域は位置405にPhe、ArgもしくはGly以外のような、位置405にPhe以外のアミノ酸を有し、
または
第1のCH3領域は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、第2のCH3領域は位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerもしくはThr以外のアミノ酸を有する。
上で説明したように、本発明の重要な態様において、ヘテロ二量体タンパク質は、結合特異性が異なる、すなわち異なるエピトープに結合する2つの可変領域を含んだ二重特異性抗体である。
本発明のさらなる態様において、第1および/または第2のホモ二量体タンパク質は、毒素(放射性同位体を含む)、プロドラッグまたは薬物からなる群より選択される化合物に連結される。そのような化合物は、例えばがん治療において、標的細胞の死滅をさらに効果的にすることができる。得られるヘテロ二量体タンパク質はしたがって、免疫結合体である。化合物はあるいは、得られるヘテロ二量体タンパク質へ、すなわちFabアーム交換が行われた後に、カップリングされてもよい。
さらなる主な局面において、本発明は、本明細書において記述の本発明によるヘテロ二量体タンパク質および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
HuMab 2F8 (WO 02/100348)およびHuMab 7D8 (WO 04/035607)のVHおよびVLコード領域を、ヒトIgG1重鎖の産生のために発現ベクターpConG1f (ヒトIgG1fアロタイプ定常領域のゲノム配列を含有(Lonza Biologics))およびκ軽鎖の産生のためにpConKappa (ヒトκ軽鎖定常領域を含有、Lonza Biologics)にクローニングした。IgG4抗体の場合、VH領域をpTomG4ベクター(pEE12.4ベクターの中にヒトIgG4定常領域のゲノム配列を含有(Lonza Biologics))に挿入した。あるいは、構築体の追跡的検討(follow-up)において、pEE12.4ベクターの中に重鎖(IgG1もしくはIgG4)またはpEE6.4ベクター(Lonza Biologics)の中にHuMab 2F8もしくはHuMab 7D8のヒトκ軽鎖の完全にコドン最適化されたコード領域を含有するベクターを用いた。
抗体重鎖のヒンジ領域およびCH3領域に変異を導入するために、Quickchange部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene, La Jolla, CA)を製造元の推奨にしたがって用いた。あるいは、構築体を完全に合成し、またはVH領域を、特異的アミノ酸をコードする置換を既に含んだベクターにクローニングした。
中国アカゲザルのIgG4重鎖およびκ軽鎖ならびにHumab 2F8および7D8のVHおよびVL領域のコード領域を含有するベクターを合成し、完全にコドン最適化し、pEE12.4 (重鎖)およびpEE6.4 (軽鎖)に挿入した。使われた重鎖定常領域の配列(Scinicariello et al., Immunology 111: 66-74, 2004によって記述されている配列に基づく)は、以下であった(ヒト配列に対して整列されている)。
293fectin (Invitrogen)を製造元の使用説明書にしたがって用い、HEK-293F細胞(Invitrogen)において関連する重鎖および軽鎖発現ベクターを同時にトランスフェクトすることにより、無血清条件の下で、抗体を産生した。
IgG1およびIgG4抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。細胞培養上清を0.20μMのデッドエンド・フィルタ上でろ過し、引き続いて5 mLのプロテインAカラム(rProtein A FF, GE Healthcare, Uppsala, Sweden)に対する負荷および0.1 Mクエン酸-NaOH, pH 3によるIgGの溶出を行った。溶出液を2 M Tris-HCl, pH 9ですぐに中和し、12.6 mMリン酸ナトリウム, 140 mM NaCl, pH 7.4 (B. Braun, Oss, The Netherlands)に対して終夜透析した。透析後、サンプルを0.20μMのデッドエンド・フィルタ上で滅菌ろ過した。精製されたIgGの濃度を比濁法および280 nmでの吸光度によって判定した。精製タンパク質をSDS-PAGE、IEF、質量分析および糖分析によって分析した。
Hisタグ付きCH2-CH3タンパク質を固定化金属イオン(Ni2+)アフィニティークロマトグラフィー(Macherey-Nagel GmbH, Duren, Germany)によって精製し、PBSで平衡化されたPD-10カラム(GE Healthcare)を用いて脱塩し、0.2μMのデッドエンド・フィルタ上でろ過滅菌した。精製タンパク質の濃度を280 nmでの吸光度によって判定した。精製タンパク質の質をSDS-PAGEによって分析した。
上記のように、WO 2008119353 (Genmab)では、二重特異性抗体が還元条件下でのインキュベーションにより2つの単一特異性IgG4抗体またはIgG4様抗体間の「Fabアーム」または「半分子」交換(重鎖および付着軽鎖のスワッピング)によって形成される、二重特異性抗体を産生するためのインビトロの方法が記述されている。このFabアーム交換反応は、単一特異性抗体のヒンジ領域における重鎖間ジスルフィド結合が還元され、結果として生じる遊離システインが、異なる特異性を有する別の抗体分子のシステイン残基と新しい重鎖間ジスルフィド結合を形成する、ジスルフィド結合の異性化反応の結果である。結果として生じる産物は、異なる配列を有する2つのFabアームを持つ二重特異性抗体である。
抗体がFabアーム交換に関与する能力には、活性化されるのに還元環境しか必要とされない、いわゆる許容的な(例えばCPSCを含んだ)ヒンジ領域に加えて第3の定常ドメイン(CH3)を要することが記述されている(Van der Neut Kolfschoten, 2007, Science)。ヒト抗体の場合、Fabアーム交換は、CH3ドメインにおける位置409のアルギニン(R)および許容的なヒンジ(226-CPSC-229)によって特徴付けられる、IgG4に固有の特徴であることが分かった(WO 2008145142 (Genmab)を参照のこと)。対照的に、Fabアーム交換に関与しないヒトIgG1は、位置409にリジン(K)および安定な(すなわち、非許容的な)ヒンジ(226-CPPC-229) (EU付番、図16も参照のこと)を有する。
IgG1分子においてFabアーム交換を行わせるため、P228S置換によりIgG1コアヒンジ配列(CPPC)をヒトIgG4配列(CPSC)と交換することは影響がなかったこと、しかしFabアーム交換活性にはCH3をIgG4様の配列に変異させることが必要であったことがヒト抗体について記述されている(Van der Neut Kolfschoten, 2007, Science)。
Fabアーム交換への関与に必要な特徴をさらに特定するために、ヒトIgG4およびIgG1変種をインビボで分析した。1群あたり4匹の雌性SCIDマウス(Charles River, Maastricht, The Netherlands)に、300μLの総容量中600μgの抗体(500μg 7D8 + 100μg 2F8)を含有する抗体混合物をi.v.注射した。注射から3、24、48および72時間後に伏在静脈から血液サンプルを採血した。血液をヘパリン含有バイアル中に集め、10,000 gで5分間遠心分離して細胞から血漿を分離した。実施例7に記述されているようにPBSTB中で連続希釈された血漿サンプルを用いELISAにてCD20およびEGFR二重特異性反応を評価することにより、二重特異性抗体の作出を追跡した。参照基準としてインビトロで交換された抗体混合物を用い、非線形回帰曲線適合(GraphPad Software, San Diego, CA)により血漿サンプル中の二重特異性抗体を定量化した。
2-メルカプトエチルアミン・HCl (2-MEA)は、重鎖と軽鎖との間のジスルフィド結合を保ちながらも、抗体のヒンジ領域中のジスルフィド結合を選択的に切断することが記述されている温和な還元剤である。それゆえ、2-MEAの濃度系列を、それが、CPSCまたはCPPCヒンジ領域を含んだ2つの抗体間のFabアーム交換による二重特異性抗体の作出を誘導する能力について試験した。0.5 mg/mLの終濃度で各抗体を含有する抗体混合物を、TE 100μLの総容量中の2-MEAの濃度系列(0、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、10.0、15.0、25.0および40.0 mM)とともに37℃で90分間インキュベートした。還元反応を停止させるため、製造元の推奨にしたがいスピンカラム(Microcon遠心分離フィルタ, 30k, Millipore)を用いてサンプルを脱塩することにより還元剤2-MEAを除去した。実施例7に記述されているようにELISAにて二重特異性結合を測定した。
2-MEA誘導性Fabアーム交換による二重特異性抗体の作出は実施例11に記述されており、そこではELISA (図5)によって二重特異性結合が示された。二重特異性抗体が形成されることを確認するために、サンプルをエレクトロスプレイイオン化質量分析(ESI-MS)により分析して、分子量を決定した。最初に、PBS 180μL中0.005 UのN-グリカナーゼ(カタログ番号GKE-5006D; Prozyme)とともに37℃で終夜、抗体200μgをインキュベートすることによりサンプルを脱グリコシル化した。サンプルを、BEH300 C18, 1.7μm, 2.1×50 mmのカラムの付いたAquity UPLC(商標) (Waters, Milford, USA)にて60℃で脱塩し、0.05%のギ酸(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, Germany)を含有する、MQ水(溶出液A)およびLC-MS等級のアセトニトリル(溶出液B) (Biosolve, Valkenswaard, The Netherlands)の混合液の勾配で溶出させた。飛行時間エレクトロスプレイイオン化質量スペクトルをmicrOTOF(商標)質量分析計(Bruker, Bremen, Germany)に、陽イオンモードで動作させ、オンラインで記録した。分析の前に、500〜4000 m/zのスケールをESチューニングミックス(Agilent Technologies, Santa Clara, USA)で較正した。DataAnalysis(商標)ソフトウェアv. 3.4 (Bruker, Bremen, Germany)が備えられたMaximal Entropyを用いることにより、質量スペクトルをデコンボリュートした。この実験においてFabアーム交換に使われた抗体の分子量に基づき、二重特異性抗体を元の抗体と識別することができた(IgG1-2F8-ITL×IgG4-7D8-CPPCについては実施例15、図9Cにも記述されている)。二重特異性抗体のピークについては、曲線下の面積を決定し、曲線下の総面積で除して、各サンプルにおける二重特異性抗体の割合を算出した。図6Aは、0 mM 2-MEA (親抗体に対応する2つのピーク)、7 mM 2-MEA (親抗体および二重特異性抗体に対応する3つのピーク)、ならびに40 mM 2-MEA (二重特異性抗体に対応する1つのピーク)でのIgG1-2F8-ITLとIgG4-7D8-CPPCとの間のFabアーム交換反応の代表的な3つの質量分析プロファイルを示す。二重特異性産物の均一なピークから、細分されたピークを生じたはずの、軽鎖の誤対合は起こらなかったことが示唆される。定量化されたデータは図6Bに提示されており、IgG1-2F8-ITLとIgG4-7D8-CPPCとの間のFabアーム交換がほぼ100%の二重特異性抗体を生じたことを示す。対照的に、野生型IgG4抗体間のFabアーム交換は50%未満の二重特異性産物を生じた。これらのデータは、実施例11 (図5)に記述した二重特異性結合ELISAの結果を確認するものである。
2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換により作出された二重特異性抗体の安定性を試験した。それゆえ、(実施例11、図5に記述されているように) 7.0 mM 2-MEAでIgG1-2F8-ITLおよびIgG4-7D8-CPPCから作出された二重特異性サンプル2μgを、二重特異性試験サンプル2μgと比べて0倍、1倍、10倍、50倍過剰のIgG4-MGに相当する、濃度系列(0、2、20、100μg)の無関係なIgG4 (アセチルコリン受容体に対するIgG4-MG)の存在下でGSH誘導性Fabアーム交換反応に用いた。この反応におけるFabアーム交換は二重特異性EGFR/CD20結合の喪失を引き起こすであろう。GSH還元反応の条件は、実施例7に記述したのと同じ(PBS/0.5 mM GSH 0.5 mL中37℃で24時間)であった。還元反応を停止させるために、PBSTB 0.5 mLを反応混合物に加えた。実施例7に記述されているようにELISAにて二重特異性結合を測定した。GSH還元反応後の二重特異性結合を、100%に設定した、出発材料(対照)において測定された二重特異性結合と比べて提示する。
IgG1-2F8-ITL×IgG4-7D8-CPPC間のインビトロでの2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体をSCIDマウスに注射して、その安定性(インビボでのFabアーム交換)および薬物動態特性(血漿クリアランス率)を親抗体のIgG1-2F8-ITLおよびIgG4-7D8-CPPCとの比較で分析した。3群のマウス(1群あたりマウス3匹)の尾静脈に精製抗体200μL: (1) 二重特異性抗体100μg; (2) 二重特異性抗体100μg + 無関係なIgG4 (ナタリズマブ、抗α4-インテグリン) 1,000μg; (3) IgG1-2F8-ITL 50μg + IgG4-7D8-CPPC 50μgを静脈内注射した。血液サンプル(50〜100μL)を抗体投与後の所定の時間間隔(10分、3時間、1日、2日、7日、14日、21日)で頬部穿刺により集めた。血液をヘパリン含有バイアル中に集め、14,000 gで10分間遠心分離した。血漿をさらなる分析の前に-20℃で保存した。
ヒトIgG1-2F8-ITL×IgG4-7D8-CPPC間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体のバッチをPD-10脱塩カラム(カタログ番号17-0851-01; GE Healthcare)にて精製した。次に、二重特異性産物の純度をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HP-SEC)および質量分析によって分析した。作出された二重特異性抗体の機能性をELISAでの二重特異性結合によって確認した(データは示されていない)。
IgG1がFabアーム交換に関与するために必要とされるIgG1 CH3ドメインにおける決定基をさらに特定するために、三重変異T350I-K370T-F405L (ITL)を含むIgG1を、二重変異体T350I-K370T (IT)、T350I-F405L (IL)およびK370T-F405L (TL)と比較した。また、単一変異体F405L (L)を試験した。2-MEAを還元剤として用い、インビトロでのFabアーム交換を誘導した(PBS/25 mM 2-MEA 100μL中にて各抗体50μgを37℃で90分間)。単一変異体F405L抗体の場合、一過性トランスフェクションの上清由来の未精製抗体を、Amicon Ultra遠心分離器具(30k, Millipore, カタログ番号UFC803096)を用いてPBSへの緩衝液交換後に用いた。還元反応を停止させるため、実施例11に記述されているようにスピンカラムを用いてサンプルを脱塩することにより、還元剤2-MEAを除去した。二重特異性抗体の作出は、実施例7に記述されているようにELISAにて測定された二重特異性結合により判定した。
2つの異なる抗体間のFabアーム交換による二重特異性抗体の作出を誘導する2-MEAの能力を異なる温度で試験した。0℃、20℃ (RT)または37℃のいずれかでPBS/25 mM 2-MEA 320μl中にてIgG4-7D8-CPPC 160μgとともにヒトIgG1-2F8-ITL 160μg (各抗体に対して0.5 mg/mLの終濃度)をインキュベートすることにより、Fabアーム交換反応を開始した。これらの反応から、サンプル20μLをさまざまな時点(0、2.5、5、10、15、30、45、60、75、90、120、150、180および240分)で採取した。Zeba 96ウェルスピン脱塩プレート(7k, カタログ番号89808 Thermo Fisher Scientific)を製造元の推奨にしたがって用いサンプルを脱塩することによって還元剤2-MEAを除去する前にPBS 20μlを各サンプルに加えた。Nanodrop ND-1000分光光度計(Isogen Life Science, Maarssen, The Netherlands)を用い280 nmの波長で吸光度を測定することにより、総抗体濃度を決定した。抗体サンプルの希釈系列(25倍希釈にて総抗体濃度0〜20μg/mL)を、実施例7に記述されているようにELISAにて用い、二重特異性結合を測定した。
0.5 mM GSHはインビトロでのFabアーム交換をヒトIgG4とIgG1-CPSC-ITLとの間で誘導できるが、ヒトIgG4と安定なヒンジを含んだIgG1-ITLとの間では誘導できないことが上記で示された(図3)。さらに、2-MEAはIgG1-ITL×IgG4-CPPCのような、安定化されたヒンジ領域を有する抗体間のFabアーム交換を誘導できることが分かった(図5)。他の濃度のGSHもしくは2-MEAまたは他の還元剤が2つの異なる抗体間のインビトロでのFabアーム交換を誘導できるかどうか試験するために、2-MEA、GSHおよびDTT (ジチオスレイトール)の濃度系列を試験した。それゆえ、PBS 20μl中でヒトIgG1-2F8-ITL 10μgおよびIgG4-7D8-CPPC 10μg (各抗体に対して0.5 mg/mLの終濃度)の組み合わせを、異なる還元剤の濃度系列とともに(0.0、0.04、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5.0、12.5、25.0および50.0 mM) 37℃でインキュベートした。90分後、PBS 20μlを各サンプルに加え、実施例17に記述されているようにスピン脱塩プレートを用いてサンプルを脱塩することにより還元剤を除去した。総抗体濃度を実施例17に記述されているように決定した。抗体サンプルの希釈系列(3倍希釈にて総抗体濃度0〜20μg/mL)を、実施例7に記述されているようにELISAにて用い、二重特異性結合を測定した。
2-MEAは実施例11 (図5)に記述されているように、ヒトIgG1-ITLとIgG4-CPPCとの間のFabアーム交換を誘導することができる。ヒトIgG1およびIgG4のCH3界面残基は、位置409でだけ異なる: IgG1ではリジン(K)およびIgG4ではアルギニン(R) (実施例8、図2に記述されている)。それゆえ、位置409でのアルギニンまたは他の任意のアミノ酸によるリジンの置換(K409X)が、IgG1をIgG1-ITLとの2-MEA誘導性Fabアーム交換に関与させられるかどうかについて試験した。PBS/25 mM 2-MEA 20μl中でヒトIgG1-2F8-ITL 10μgおよびIgG1-7D8-K409X 10μg (各抗体に対して0.5 mg/mLの終濃度)の組み合わせを、37℃で90分間インキュベートした。一過性トランスフェクションの上清由来の未精製抗体を、Amicon Ultra遠心分離器具(30k, Millipore, カタログ番号UFC803096)を用いてPBSへの緩衝液交換後に用いた。Fabアーム交換反応の後に、PBS 20μlを各サンプルに加え、実施例17に記述されているようにスピン脱塩プレートを用いてサンプルを脱塩することにより還元剤を除去した。抗体サンプルの希釈系列(3倍希釈にて総抗体濃度0〜20μg/mL)を、実施例7に記述されているようにELISAにて用い、二重特異性結合を測定した。
IgG1-2F8-ITL変異体とIgG1-7D8-K409X変異体との間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
PBS 180μL中0.005 UのN-グリカナーゼ(カタログ番号GKE-5006D; Prozyme)とともに37℃で終夜、抗体200μgをインキュベートすることによってIgG4-7D8およびIgG4-7D8-CPPCサンプルを脱グリコシル化した。これらのサンプルをFabアーム交換反応において直接用いた。Fabアーム交換は、37℃で90分間PBS/25 mM 2-MEA 100μl中にて各抗体50μg (各抗体に対して0.5 mg/mLの終濃度)をインキュベートすることにより行われた。実施例11に記述されているようにスピンカラムを用いてサンプルを脱塩することにより、還元剤2-MEAを除去した。抗体サンプルの希釈系列(3倍希釈にて総抗体濃度0〜20μg/mL)を、実施例7に記述されているようにサンドイッチELISAにて用い、二重特異性結合を測定した。
CH3界面での相互作用の強度は、親抗体における両方の重鎖がFabアーム交換反応において解離すること、およびそれらがその後、ヘテロ二量体化反応において会合することが可能なようなものであるはずである。それゆえ、Fabアーム交換に関与する能力と非共有結合性CH3-CH3相互作用の強度との間の相関関係(解離定数、KD)を分析した。GSH誘導性Fabアーム交換を以下のヒト抗体の組み合わせについて実施例9に記述したように(0.5 mM GSH 37℃で)行った:
二重特異性抗体の作出を、実施例7に記述されているようにサンドイッチELISAでの二重特異性結合の判定により測定した。図15A/B/Cは、Fabアーム交換反応後の二重特異性結合の結果を示す。
2-MEAおよびDTTは、ヒトIgG1-ITLとIgG4-CPPCとの間のインビトロでのFabアーム交換を誘導することが分かった(図12)。これらの還元剤が同様に、ヒトIgG1-2F8-F405LとIgG1-7D8-K409Rとの間のインビトロでのFabアーム交換を誘導できるかどうか試験した。2-MEA、DTT、GSHおよびTCEP (トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン)の濃度系列を試験した。Fabアーム交換を実施例18に記述したように行った。試験した濃度系列のさまざまな還元剤は、次の通りであった: 0.0、0.04、0.1、0.2、0.5、1.0、5.0、25.0、50.0 mMの2-MEA、GSH、DTTまたはTCEP。
ヒトIgG1-2F8-F405LとIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性Fabアーム交換による二重特異性抗体の形成を確認するために、2-MEAの濃度系列によるFabアーム交換反応からのサンプルの分子量をESI-MSによって決定した。試験した濃度系列は、次の通りであった: 0.0、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0、10.0、15.0、25.0および40.0 mMの2-MEA。Fabアーム交換(PBS中)およびサンドイッチELISAを実施例11に記述したように行った。ESI-MSは実施例12に記述したように行った。
ヒトIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換によって作出された、二重特異性抗体のバッチを、PD-10脱塩カラム(カタログ番号17-0851-01; GE Healthcare)を用いて精製した。次に、二重特異性産物の純度を実施例12に記述したように質量分析によって分析した。
IgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間のインビトロでの2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体をSCIDマウスに注射して、実施例14に記述したようにその安定性(インビボでのFabアーム交換)および薬物動態特性を分析した。2群のマウス(1群あたりマウス3匹)を分析した: (1) 二重特異性抗体100μg; (2) 二重特異性抗体100μg + 無関係なIgG4 (IgG4-637、WO2007068255に記述されている) 1,000μg。この例で、HRP-結合ヤギ抗ヒトIgG (Jackson, カタログ番号109-035-098, 10,000分の1)を検出用の結合体として用いたことを除いては、実施例14に記述したようにELISAによって血漿サンプル中の総IgG濃度をアッセイした。血漿サンプル中の二重特異性抗体の存在を、実施例14に記述したようにサンドイッチELISAでのCD20およびEGFRの二重特異反応性によってアッセイし、定量化した。
CD20抗体IgG1-7D8は、補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD20発現細胞を効率的に死滅させることができる。対照的に、EGFR抗体IgG1-2F8は、EGFRを発現している標的細胞に対するCDCを媒介しない。変異体IgG1-7D8-K409RおよびIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体が依然として、CD20発現細胞に対してCDCを誘導できるかどうか試験した。105個のDaudi細胞またはRaji細胞を、0.1% BSAを補充したRPMI培地80μL中の抗体の濃度系列とともに室温にて振盪機中で15分間プレインキュベートした。正常ヒト血清(NHS) 20μLを補体の供給源として加え(20% NHS終濃度)、37℃で45分間インキュベートした。0.1% BSAを補充した氷冷RPMI培地30μLを加えて、CDC反応を停止させた。10μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI) 10μL (1μg/mLの終濃度)を加え、FACS分析によって死細胞および生細胞を識別した。
EGFR抗体IgG1-2F8は抗体依存性細胞傷害(ADCC)により、A431のような、EGFR発現細胞を死滅させることができる。A431細胞はCD20を発現せず、それゆえ、CD20抗体IgG1-7D8はこれらの細胞に対してADCCを誘導しない。変異体IgG1-2F8-F405LおよびIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体が依然として、A431細胞に対してADCCを誘導できるかどうか試験した。エフェクタ細胞の単離のため、Leucosep(登録商標)試験管(Greiner Bio-one, カタログ番号227290)を製造元の推奨にしたがって用い健常ドナーの全血から末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。0.1% BSAを補充したRPMI培地1 mL中5×106個のA431細胞に100μCi 51Crを加え、37℃の振盪水浴中で60分間インキュベートすることによって、標的細胞を標識化した。標識細胞を洗浄し、0.1% BSAを補充したRPMIに再懸濁した。0.1% BSAを補充したRPMI中5×104個の標識された標的細胞を100μL中、抗体濃度系列(3倍希釈にてADCCアッセイ法で範囲0〜10μg/mLの終濃度)とともに室温で15分間プレインキュベートした。ADCCアッセイ法は、エフェクタ細胞(細胞5×106個) 50μLをE:T比100:1で加えることによって始めた。37℃で4時間後、三つ組の実験からの51Cr放出をシンチレーションカウンタにてカウント毎分(cpm)として測定した。以下の式: 特異的溶解の割合 = (実験cpm - 基礎cpm)/(最大cpm - 基礎cpm)×100を用いて細胞毒性の割合を計算した。5% Triton X-100 50μLを標的細胞50μL (細胞5×104個)に加えることによって最大の51Cr放出を決定し、感作抗体およびエフェクタ細胞の非存在下において基礎放出を測定した。
実施例16において、F405L変異はIgG4-7D8と組み合わせた場合、ヒトIgG1をFabアーム交換に関与させることを可能とするのに十分であることを記述した。ヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与のためのIgG1 405位の決定基をさらに調べるために、可能な全てのIgG1-2F8-F405X変異体(CおよびPを除いて)をIgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は実施例19に記述したように精製抗体で行った。
IgG1-2F8-F405X変異体とIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
実施例28において、位置F405でのある種の単一の変異はIgG1-K409Rと組み合わせた場合、ヒトIgG1をFabアーム交換に関与させることを可能とするのに十分であることを記述した。CH3ドメインにおけるFc:Fc界面の位置に関与する他の決定基が同様に、Fabアーム交換機構を媒介しえたかどうか調べるために、IgG1 407位での突然変異誘発を行い、この変異体をヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与について調べた。可能な全てのIgG1-2F8-Y407X変異体(CおよびPを除いて)をIgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は実施例19に記述したように精製抗体で行った。
IgG1-2F8-Y407X変異体とIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
効率的なFabアーム交換を可能にするCH3-CH3ホモ二量体の相互作用の強度には特定の範囲があることを実施例21において記述した。CH3界面での相互作用の強度は、親抗体(ホモ二量体)における両方の重鎖がFabアーム交換反応において解離すること、およびそれらがその後、ヘテロ二量体化反応において会合することが可能であるようなものでなければならない。安定なヘテロ二量体を作出するためには、ヘテロ二量体相互作用の強度は、ホモ二量体相互作用の強度よりも高くなければならず、ホモ二量体化よりもヘテロ二量体化に有利に働くようなものでなければならない。これを確認するために、ヘテロ二量体におけるCH3-CH3相互作用の強度を測定し、ホモ二量体における強度と比較した。IgG1-K409R、IgG1-F405LおよびIgG1-ITLホモ二量体に由来するCH2-CH3断片のKDを実施例21に記述したように測定した。ヘテロ二量体におけるKDの決定のため、CH2-CH3ドメイン断片(G1-F405LおよびG1-ITL)を、ヒンジを除く全ての抗体ドメインを含むIgG1-7D8-K409RのIgG1Δヒンジ断片と混合した。両方の断片におけるヒンジ領域の欠如によって、共有結合性の重鎖間ジスルフィド結合が阻止された。断片を混合し、実施例21に記述したように非変性質量分析によって24時間後に分析した。表示されているCH2-CH3断片またはIgG1Δヒンジを有するCH2-CH3断片の混合物における非共有結合性のCH3-CH3相互作用のKD値を表5に提示する。これらのデータから、試験した条件の下で、ヘテロ二量体相互作用の強度は、対応するホモ二量体相互作用よりも高い(低いKD)であることが示唆される。
ヒトIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体のバッチをPD-10脱塩カラム(カタログ番号17-0851-01; GE Healthcare)にて精製した。次に、二重特異性産物の純度をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HP-SEC)、質量分析、HPLC陽イオン交換クロマトグラフィー(HPLC-CIEX)、キャピラリー等電点分画(cIEF)によって分析した。
2つのホモ二量体が組み換えによって共発現される場合にヘテロ二量体形成も行われることを例証するために、IgG1-7D8-K409RおよびIgG1-2F8-F405の重鎖および軽鎖をコードする4つの発現ベクターを1 : 1 : 1 : 1の比率でHEK-293F細胞に同時にトランスフェクトした(実施例1を参照のこと)。抗体を実施例4に記述したように無血清条件の下で一過性に産生させた。次に、IgGを実施例5に記述したようにプロテインAクロマトグラフィーによって精製した。精製したIgGを脱グリコシル化し、その後、実施例12に記述したようにエレクトロスプレイイオン化質量分析によって分析した。
2-MEA誘導性Fabアーム交換による二重特異性抗体の作出を実施例11に記述した。この実施例においては、交換反応中のさまざまな時点で高圧液体クロマトグラフィー陽イオン交換(HPLC-CIEX; 実施例31に記述したように)を行うことによって交換反応をモニタリングした。
2-MEA誘導性Fabアーム交換を高いIgG濃度で行った。交換の量に及ぼす2-MEA濃度、インキュベーション温度および時間の影響について調べた。
実施例28および29では、位置F405およびY407でのある種の単一の変異はIgG1-K409Rと組み合わせた場合、ヒトIgG1をFabアーム交換に関与させることを可能とするのに十分であることを示す。本実施例において例証されるように、CH3ドメインにおけるFc:Fc界面の位置に関与するさらなる決定基が同様に、Fabアーム交換機構を媒介しうる。この趣旨で、IgG1 368位での突然変異誘発を行い、この変異体をヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与について調べた。可能な全てのIgG1-2F8-L368X変異体(CおよびPを除いて)をIgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は実施例19に記述したように精製抗体で行った。
IgG1-2F8-L368X変異体とIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
実施例28、29および35では、位置F405、Y407またはL368でのある種の単一の変異はIgG1-K409Rと組み合わせた場合、ヒトIgG1をFabアーム交換に関与させることを可能とするのに十分であることを示す。本実施例において例証されるように、CH3ドメインにおけるFc:Fc界面の位置に関与するさらなる決定基が同様に、Fabアーム交換機構を媒介しうる。この趣旨で、IgG1 370位での突然変異誘発を行い、この変異体をヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与について調べた。可能な全てのIgG1-2F8-K370X変異体(CおよびPを除いて)をIgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は実施例19に記述したように精製抗体で行った。
IgG1-2F8-K370X変異体とIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
実施例28、29、35および36では、位置F405、Y407、L368またはK370でのある種の単一の変異はIgG1-K409Rと組み合わせた場合、ヒトIgG1をFabアーム交換に関与させることを可能とするのに十分であることを示す。本実施例において例証されるように、CH3ドメインにおけるFc:Fc界面の位置に関与するさらなる決定基が同様に、Fabアーム交換機構を媒介しうる。この趣旨で、IgG1 399位での突然変異誘発を行い、この変異体をヒトIgG1-K409Rとの組み合わせでの2-MEA誘導性Fabアーム交換における関与について調べた。可能な全てのIgG1-2F8-D399X変異体(CおよびPを除いて)をIgG1-7D8-K409Rと組み合わせた。手順は実施例19に記述したように精製抗体で行った。
IgG1-2F8-D399X変異体とIgG1-7D8-K409Rとの間の2-MEA誘導性のインビトロでのFabアーム交換後の二重特異性抗体の作出をサンドイッチELISAによって判定した。(-) Fabアーム交換なし、(+/-) 低いFabアーム交換、(+) 中等のFabアーム交換、(++) 高いFabアーム交換。
2-MEA誘導性Fabアーム交換の過程は、25 mM 2-MEAを用いる場合、37℃で効率的に行われる。これらの条件の下で、許容的なIgG1変異体(実施例19、28、29および35〜37に記述されているように位置368、370、399、405および407ならびに/または409にある種の単一の変異を有するIgG1)の大部分は、高いレベルの2-MEA誘導性Fabアーム交換(80%〜100%)を示す。最も高い効率を有するIgG1変異体間の識別を可能にしうる実験条件を特定するため、4つの異なる変異体の組み合わせ(IgG1-2F8-F405S×IgG1-7D8-K409A、IgG1-2F8-D399R×IgG1-7D8-K409G、IgG1-2F8-L368R×IgG1-7D8-K409HおよびIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R)に対する2-MEA誘導性Fabアーム交換を、それぞれ、15℃および20℃で経時的に調べた。温度、期間および抗体希釈(20、2、0.2および0.02μg/mL)の変化は別として、手順は実施例19に記述したように行った。
2-MEA誘導性Fabアーム交換の過程は、25 mM 2-MEAを用いる場合、37℃で効率的に行われる。これらの条件の下で、許容的なIgG1変異体(実施例19、28、29および35〜37に記述されているように位置368、370、399、405および407ならびに/または409にある種の単一の変異を有するIgG1)の大部分は、高いレベルの2-MEA誘導性Fabアーム交換(80〜100%)を示す。実施例38で、2-MEA誘導性Fabアーム交換効率の差異はいわゆる最適下限の条件での、すなわち60〜105分間15℃でのインキュベーション後に最も顕著であることを記述した。IgG1-7D8-K409Rと90%超の2-MEA誘導性Fabアーム交換を示すL368、D399、F405およびY407での全部で24種のIgG1-2F8変異体(表11参照) (実施例28、29、および35〜37)を選択し、(実施例19において報告した結果に基づき) IgG1-7D8-K409A、G、HまたはRでのFabアーム交換分析に供した。二重特異性抗体を作出する効率によってこれらの変異体の組み合わせを分類するために、2-MEA誘導性Fabアーム交換を90分間15℃ (最適下限の条件)で行った。IgG1-7D-K409Rとのインキュベーション後に弱い2-MEA誘導性Fabアーム交換を示した2つのIgG1-2F8変異体Y407QおよびD399Q (実施例29および37)を、さらなる陰性対照として取り入れ、使用して、K409位での別のアミノ酸(G、H、またはW)とのインキュベーションが異なる結果をもたらすかどうか調べた。温度の変化および抗体希釈(20、2、0.2および0.02 ug/mL)の変化は別として、手順は実施例19に記述したように行った。
モノクローナル抗体療法用に開発されたいくつかの二価抗体は、その標的への結合によって望ましくないアゴニスト活性を示す。これは、受容体チロシンキナーゼc-Metを標的化する大部分のIgG1に基づく抗体の事例にもある。これらのアゴニスト抗体は受容体の二量体化を誘導し、その後にいくつかの下流のシグナル伝達経路の活性化が行われる。結果として、(腫瘍)細胞の増殖および分化が誘導される。一価抗体の形式を用いることで、受容体の二量体化の誘導を阻止することができる。抗c-Met抗体Fabアームと無関係の抗体のFabアームとの組み合わせによって、機能的に一価の、それゆえ、完全に拮抗性の二重特異性抗体が得られる。ここで、本発明者らは、二重特異性抗体において一部(IgG1-069)または全部(IgG1-058)のアゴニスト抗体を、IgG1-b12 (Burton DR, et al,「Efficient neutralization of primary isolates of HIV-1 by a recombinant human monoclonal antibody」, Science. 1994 Nov 11; 266(5187):1024-1027において最初に記述されている)と組み合わせた。IgG1-b12は、ウイルスタンパク質(HIV-gp120)に対して作製されているため、無関係の非結合抗体と見なされた。本実施例において用いた抗c-Met抗体は、遺伝子導入マウスにおいて作出された完全にヒトのモノクローナル抗体である。IgG1-058およびIgG1-069はc-Met上の異なるエピトープに結合する。
一価の二重特異性c-Met抗体を、25 mM 2-MEAを用いて実施例23に記述したようにIgG1-058-F405LまたはIgG1-069-F405LおよびIgG1-b12-K409RとのFabアーム交換反応によって作出した。c-Metリン酸化に及ぼす二重特異性抗体の効果を評価した。天然リガンドHGFによるまたはアゴニスト二価抗体による2つの隣接したc-Met受容体の二量体化で、c-Metの細胞内ドメインにおける3つのチロシン残基(位置1230、1234および1235)は交差リン酸化される。これは、c-Metの細胞内ドメインにおけるいくつかの他のアミノ酸のリン酸化およびいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。c-Metの二量体化および活性化は、抗c-Met抗体の潜在的な受容体活性化作用に対する読み出しとして機能する、これらの位置でリン酸化された受容体に特異的な抗体を用いることによりモニタリングすることができる。
c-Met抗体の潜在的な増殖性のアゴニスト活性を肺腺がん細胞株NCI-H441 (ATCC, HTB-174(商標))においてインビトロで試験した。この細胞株は高レベルのc-Metを発現するが、そのリガンドHGFを産生しない。NCI-H441細胞を血清不含RPMI (Lonza)中で、96ウェル組織培養プレート(Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) (細胞5,000個/ウェル)に播種した。抗c-Met抗体を血清不含RPMI中で66,7 nMに希釈し、細胞に添加した。37℃/5% CO2で7日のインキュベーションの後、生細胞の量をアラマーブルー(BioSource International, San Francisco, US)により、製造元の使用説明書にしたがって定量化した。EnVision 2101 Multilabel読取機(PerkinElmer, Turku, Finland)を標準的なアラマーブルーの設定で用いて、蛍光をモニタリングした。
CD20抗体IgG1-7D8は、補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD20発現細胞を効率的に死滅させることができる。対照的に、EGFR抗体IgG1-2F8は、EGFRを発現している標的細胞に対するCDCを媒介しない。IgG1-7D8-K409RもIgG1-2F8-F405L×IgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体もともに、(実施例26に記述されるように) CD20発現細胞に対してCDCを誘導することができる。IgG1-7D8-F405LおよびIgG1-7D8-K409R間の2-MEA誘導性Fabアーム交換により作出された二重特異性抗体が同様に、CD20発現細胞に対してCDCを誘導できるかどうか試験した。105個のDaudi細胞またはRaji細胞を、0.1% BSAを補充したRPMI培地100μL中の抗体の濃度系列とともに室温にて振盪機中で15分間プレインキュベートした。正常ヒト血清(NHS) 25μLを補体の供給源として加え(20% NHS終濃度)、37℃で45分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを氷上に置いて、CDC反応を停止させた。10μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI) 10μL (0.6μg/mLの終濃度)を加え、FACS分析によって死細胞および生細胞を識別した。
実施例から、HER2×HER2二重特異性抗体が、κを標的とした緑膿菌外毒素A (抗κ-ETA')を用いた汎用のインビトロでの細胞に基づく死滅アッセイ法で内部移行後に腫瘍細胞へ細胞毒性剤を送達できることが示される。このアッセイ法では、緑膿菌外毒素Aの切断型に結合された高親和性抗κドメイン抗体を利用する。抗体結合タンパク質(連鎖球菌プロテインAまたはプロテインG由来のIgG結合モチーフ)およびジフテリア毒素または緑膿菌外毒素Aの類似の融合タンパク質が既述されている(Mazor Y. et al., J. Immunol. Methods 2007; 321: 41-59); Kuo SR. et al., 2009 Bioconjugate Chem. 2009; 20:1975-1982)。これらの分子は抗κ-ETA'とは対照的に、完全な抗体のFc部分を結合した。内部移行およびエンドサイトーシスの選別によって、抗κ-ETA'ドメイン抗体はタンパク質分解およびジスルフィド結合の還元を起こし、触媒ドメインを結合ドメインから分離する。触媒ドメインは次いで、KDEL保持モチーフによりゴルジから小胞体へ輸送され、その後、細胞質ゾルへ移動され、そこで、タンパク質合成を阻害して、アポトーシスを誘導する(Kreitman RJ . et. al., BioDrugs 2009; 23: 1-13)。
HER2×HER2二重特異性抗体は、2つの空間的に異なるHER2受容体上の2つの異なるエピトープを結合することができる。これによって、他のHER2×HER2二重特異性抗体を、これらの受容体上の残りのエピトープに結合させることができる。これにより、(一価抗体により誘導される二量体化と比べて)多価受容体架橋結合を引き起こすことができ、その結果、受容体の抑制的調節を増強することができた。HER2×HER2二重特異性抗体がHER2の抑制的調節の増強を誘導するかどうか調べるために、AU565細胞を抗体および二重特異性抗体とともに3日間インキュベートした。全体のHER2レベルおよび抗体結合HER2レベルを判定した。
実施例43に記述したようにHER2抑制的調節アッセイから、HER2×HER2二重特異性抗体がHER2のリソソーム分解を増大できることが示唆された。これらの所見を確認するために、共焦点顕微鏡検査技術を適用した。AU565細胞を37℃で3日間標準的な組織培地中で、ガラスカバースリップ(厚さ1.5ミクロン, Thermo Fisher Scientific, Braunschweig, Germany)にて増殖させた。細胞をロイペプチン(Sigma)とともに1時間プレインキュベートしてリソソーム活性をブロックし、その後、10 ug/mLのHER2単一特異性抗体またはHER2×HER2二重特異性抗体を加えた。細胞を37℃でさらに3時間または18時間インキュベートした。その後、それらをPBSで洗浄し、4%ホルムアルデヒド(Klinipath)とともに室温で30分間インキュベートした。スライドをブロッキング用緩衝液(0.1%サポニン[Roche]および2% BSA [Roche]を補充したPBS)で洗浄し、20 mM NH4Clを含有するブロッキング用緩衝液とともに20分間インキュベートして、ホルムアルデヒドをクエンチした。スライドを再び、ブロッキング用緩衝液で洗浄し、マウス抗ヒトCD107a (LAMP1) (BD Pharmingen)とともに室温で45分間インキュベートしてリソソームを染色した。ブロッキング用緩衝液で洗浄した後に、スライドを二次抗体のカクテル; ヤギ抗マウスIgG-Cy5 (Jackson)およびヤギ抗ヒトIgG-FITC (Jackson)とともに室温で30分インキュベートした。スライドを再び、ブロッキング用緩衝液で洗浄し、封入剤20μLを用いて顕微鏡スライド上に終夜マウントした(グリセロール[Sigma] 6グラムおよびMowiol 4-88 [Omnilabo] 2.4グラムを蒸留水6 mLに溶解し、これに0.2 M Tris [Sigma] pH 8.5 12 mLを加え、その後に50〜60℃で10分間のインキュベーションを行った。封入剤は分注し、-20℃で保存した)。スライドを、63×1.32-0.6油浸対物レンズおよびLAS-AFソフトウェアを備えたLeica SPE-II共焦点顕微鏡(Leica Microsystems)で撮像した。重複するピクセル強度の定量化を可能とするために、ピクセルの飽和を回避するべきである。それゆえ、FITCレーザー強度を10%に減少させ、スマートゲインを830 Vに設定し、スマートオフセットを-9.48%に設定した。これらの設定を用いることにより、二重特異性抗体はピクセル飽和なく明瞭に可視化されたが、単一特異性抗体は検出することが困難なこともあった。単一特異性抗体と二重特異性抗体との間でリソソーム共局在化を比較するために、これらの設定を、分析する全ての共焦点スライドについて同じに保った。
[(TPI-FITC×%FITC-Cy5共局在化)/100]×[200.000/TPI-Cy5]
HER2二重特異性抗体を、インビトロでAU565細胞の増殖を阻害するその能力について試験した。AU565細胞上の高いHER2発現レベル(Qifiキットで判定した場合に細胞1個あたりおよそ1.000.000コピー)により、HER2はこれらの細胞において構成的に活性であり、かくして、リガンド誘導性のヘテロ二量体化に依存しない。96ウェル組織培養プレート(Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany)の中に、無血清細胞培地中10μg/mLのHER2抗体またはHER2×HER2二重特異性抗体の存在下で1ウェルあたり9.000個のAU565細胞を播種した。対照として、抗体または二重特異性抗体なしの無血清培地中に細胞を播種した。3日後、アラマーブルー(BioSource International, San Francisco, US)を製造元の使用説明書にしたがい用いて生細胞の量を定量化した。EnVision 2101 Multilabel読取機(PerkinElmer, Turku, Finland)を標準的なアラマーブルーの設定で用いて、蛍光をモニタリングした。抗体処理細胞のアラマーブルーシグナルを未処理細胞に対する割合としてプロットした。
本実施例では、非対称二重特異性分子、すなわち、本発明による各Fabアームにおいて異なる特徴を有する分子の作出を例証する。
CD3は、成熟T細胞上に発現されるT細胞受容体複合体における共受容体である。二重特異性抗体におけるCD3特異抗体Fabアームと腫瘍抗原特異抗体Fabアームとの組み合わせによって、腫瘍細胞へのT細胞の特異的な標的化が起こり、T細胞媒介性の腫瘍細胞溶解に至るであろう。同様に、CD3陽性T細胞を体内の他の脱線細胞へ、感染細胞へまたは直接病原体へ標的化することができよう。
YTH12.5 (Routledge et al., Eur J Immunol. 1991, 21(11):2717-25により記述されている配列。)
huCLB-T3/4 (Parren et al., Res Immunol. 1991, 142(9):749-63により記述されている配列。わずかなアミノ酸置換を導入して、配列を、最も近いヒト生殖細胞系列に似させた。)
Claims (82)
- 以下の段階を含む、ヘテロ二量体タンパク質を作出するためのインビトロの方法:
a) Fc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第1のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
b) Fc領域が第2のCH3領域を含む、免疫グロブリンのFc領域を含む第2のホモ二量体タンパク質を提供する段階、
ここで該第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列は異なり、かつ該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1のタンパク質を該第2のタンパク質とともにインキュベートする段階、ならびに
d) 該ヘテロ二量体タンパク質を得る段階。 - 第1のホモ二量体タンパク質および第2のホモ二量体タンパク質が、(i) Fc領域、(ii) 抗体、(iii) Fc領域を含む融合タンパク質、および(iv) プロドラッグ、ペプチド、薬物もしくは毒素に結合されたFc領域からなる群より選択される、請求項1記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が全長抗体である、請求項1記載のインビトロの方法。
- 第2のホモ二量体タンパク質が全長抗体である、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1および第2のホモ二量体タンパク質がともに抗体であり、異なるエピトープに結合する、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質のFc領域が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものであり、かつ第2のホモ二量体タンパク質のFc領域が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質および第2のホモ二量体タンパク質の両方のFc領域がIgG1アイソタイプのものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- ホモ二量体タンパク質のFc領域の一方がIgG1アイソタイプのものであり、もう一方がIgG4アイソタイプのものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- ホモ二量体相互作用の各々と比較したヘテロ二量体相互作用の強度の増大が、共有結合、システイン残基または荷電残基の導入以外のCH3改変によるものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 結果として得られるヘテロ二量体タンパク質における第1のタンパク質と第2のタンパク質との間のヘテロ二量体相互作用が、実施例13に記述した条件の下、0.5 mM GSHでFabアーム交換が起こりえないようなものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 結果として得られるヘテロ二量体タンパク質における第1のタンパク質と第2のタンパク質との間のヘテロ二量体相互作用が、実施例14に記述した条件の下、マウスにおいてインビボでFabアーム交換が起こらないようなものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 結果として得られるヘテロ二量体タンパク質における第1のタンパク質と第2のタンパク質との間のヘテロ二量体相互作用が、例えば実施例30に記述のように決定した場合、2つのホモ二量体相互作用のうちで最も強いものよりも2倍を超えて強い、例えば3倍を超えて強い、例えば5倍を超えて強い、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が、実施例30に記述のようにアッセイした場合、結果として得られるヘテロ二量体タンパク質における第1のタンパク質と第2のタンパク質との間のヘテロ二量体相互作用の解離定数が0.05マイクロモル未満であるようなものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、両方のホモ二量体相互作用の解離定数が0.01マイクロモルを超える、例えば0.05マイクロモルを超える、好ましくは0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものである、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のCH3領域および第2のCH3領域の配列が、同一でない位置にアミノ酸置換を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- アミノ酸置換が天然アミノ酸または非天然アミノ酸である、請求項15記載のインビトロの方法。
- 野生型CH3領域と比較して、第1のホモ二量体タンパク質がCH3領域中に1つのみアミノ酸置換を有し、第2のホモ二量体タンパク質がCH3領域中に1つのみアミノ酸置換を有する、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が、366、368、370、399、405、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が、366、368、370、399、405、407および409からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、ここで該第1のホモ二量体タンパク質および該第2のホモ二量体タンパク質は同じ位置では置換されない、前記請求項1〜16のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にPhe以外のアミノ酸を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にPhe、ArgまたはGly以外のアミノ酸を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置405にPheを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にPhe以外のアミノ酸および位置409にLysを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置405にPheを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にPhe、ArgまたはGly以外のアミノ酸および位置409にLysを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置405にPheを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にLeuおよび位置409にLysを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置405にPheおよび位置409にArgを含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にPhe、ArgまたはGly以外のアミノ酸および位置409にLysを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置405にPheおよび位置409にArgを含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置405にLeuおよび位置409にLysを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、位置370にThrおよび位置405にLeuを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にArgを含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、位置370にThrおよび位置405にLeuを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置370にLys、位置405にPheおよび位置409にArgを含み、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、位置370にThrおよび位置405にLeuを含む、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerまたはThr以外のアミノ酸を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerまたはThr以外のアミノ酸および位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpおよび位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrを、および位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpおよび位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrおよび位置409にArgを有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerまたはThr以外のアミノ酸および位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrおよび位置409にArgを有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にAla、Gly、His、Ile、Leu、Met、Asn、ValまたはTrpおよび位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置407にTyrおよび位置409にArgを有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が位置407にGly、Leu、Met、AsnまたはTrpおよび位置409にLysを有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が
(i) 位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にAsp、Cys、Pro、GluもしくはGln以外のアミノ酸
を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。 - 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にArg、Ala、HisまたはGlyを有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が
(i) 位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr
を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。 - 第1のホモ二量体タンパク質が位置409にArgを有し、かつ第2のホモ二量体タンパク質が
(i) 位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii) 位置370にTrp、または
(iii) 位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr
を有する、前記請求項1〜18のいずれか一項記載のインビトロの方法。 - 第1および第2のCH3領域が、指定した変異を除いて、SEQ ID NO:1に記載される配列を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質と第2のホモ二量体タンパク質のどちらもヒンジ領域の中にCys-Pro-Ser-Cys配列を含まない、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質と第2のホモ二量体タンパク質のどちらもヒンジ領域の中にCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質および第2のホモ二量体タンパク質が、指定した任意の変異を除いて、ヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質および第2のホモ二量体タンパク質が重鎖抗体である、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1のホモ二量体タンパク質と第2のホモ二量体タンパク質のどちらも軽鎖をさらに含む、前記請求項1〜46のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 軽鎖が異なる、請求項47記載のインビトロの方法。
- 第1および/または第2のホモ二量体タンパク質が、Asn結合型グリコシル化のアクセプタ部位を取り除く変異を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 段階a)およびb)において提供される第1および第2のホモ二量体タンパク質が精製される、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1および/または第2のホモ二量体タンパク質が薬物、プロドラッグもしくは毒素に結合されるか、またはそれらに対するアクセプタ基を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1および/または第2のエピトープが腫瘍細胞上に位置する、前記請求項4〜51のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1または第2のエピトープが腫瘍細胞上に位置し、かつ他方のエピトープがエフェクタ細胞上に位置する、前記請求項4〜52のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- エピトープが、T細胞上に発現されたCD3上のようにT細胞上に位置する、前記請求項4〜53のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1または第2のエピトープが腫瘍細胞上に位置し、かつ他方のエピトープが、ペプチドもしくはハプテンに任意でカップリングもしくは連結されてもよい、放射性同位体、毒素、薬物またはプロドラッグ上に位置する、前記請求項4〜52のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 第1または第2のエピトープが腫瘍細胞上に位置し、かつ他方のエピトープが高電子密度ベシクルまたはミニ細胞上に位置する、前記請求項4〜52のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- ホモ二量体タンパク質がともに抗体であり、かつ第1の抗体および第2の抗体が同じ腫瘍細胞上の異なるエピトープに結合する、前記請求項1〜52のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- ホモ二量体タンパク質がともに抗体であり、かつ第1の抗体が腫瘍細胞上のエピトープに結合し、かつ他方の抗体が、意図した用途に関連するいかなるインビボ結合活性もない無関係なまたは不活性な抗体である、前記請求項1〜52のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 段階c)における還元条件に、還元剤、例えば2-メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトールおよびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンまたはその化学的誘導体からなる群より選択される還元剤の添加が含まれる、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 段階c)が、-150〜-600 mV、例えば-250〜-400 mVの酸化還元電位による還元条件の下で行われる、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 段階c)が、少なくとも25 mMの2-メルカプトエチルアミンの存在下にてまたは少なくとも0.5 mMのジチオスレイトールの存在下にて少なくとも20℃の温度で少なくとも90分間のインキュベーションを含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 段階d)が、例えば脱塩による、還元剤の除去を含む、前記請求項のいずれか一項記載のインビトロの方法。
- 以下の段階を含む、所望の特性を有する二重特異性抗体の選択のための方法:
a) 第1セットの抗体が同一の第1のCH3領域を含む、異なる可変領域を有する抗体を含んだホモ二量体抗体の第1セットを提供する段階、
b) 第2セットの抗体が同一の第2のCH3領域を含む、異なる可変領域または同一の可変領域を有する抗体を含んだホモ二量体抗体の第2セットを提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、かつ該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、
c) ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件の下で、該第1セットのおよび該第2セットの抗体の組み合わせをインキュベートする段階であって、かくして二重特異性抗体のセットを作出する、段階、
d) 任意で条件を非還元条件に戻す段階、
e) 得られた二重特異性抗体のセットを所与の所望の特性についてアッセイする段階、ならびに
f) 所望の特性を有する二重特異性抗体を選択する段階。 - 第2セットのホモ二量体抗体が異なる可変領域を有する、請求項63記載の方法。
- 第2セットのホモ二量体抗体は同一の可変領域を有するが、抗原結合領域外に異なるアミノ酸または構造変化を有する、請求項63記載の方法。
- 以下の段階を含む、ヘテロ二量体タンパク質を産生するための方法:
a) 第1のFc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第1のFc領域を含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築体を提供する段階、
b) 第2のFc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第2のFc領域を含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築体を提供する段階、
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、かつ該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、かつ
ここで該第1のホモ二量体タンパク質は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ該第2のホモ二量体タンパク質は、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
かつ/または
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものであり、
c) 宿主細胞において該第1および第2の核酸構築体を共発現させる段階、ならびに
d) 細胞培養物から該ヘテロ二量体タンパク質を得る段階。 - 第1のCH3領域が位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のCH3領域が位置405にPhe、ArgもしくはGly以外などの、位置405にPhe以外のアミノ酸を有し、
または
第1のCH3領域が位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のCH3領域が位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerもしくはThr以外のアミノ酸を有する、
請求項66記載の方法。 - 第1および第2のポリペプチドが、異なるエピトープに結合する2つの抗体の全長重鎖である、請求項66または67記載の方法。
- 段階c)が、宿主細胞において軽鎖をコードする1つまたは複数の核酸構築体を共発現させる段階をさらに含む、前記請求項66〜68のいずれか一項記載の方法。
- 請求項2〜58のいずれか一項または複数項の特徴をさらに含む、前記請求項66〜69のいずれか記載の方法。
- 請求項66〜70のいずれか一項に特定されている核酸構築体を含む発現ベクター。
- 請求項66〜70のいずれか一項に特定されている核酸構築体を含む宿主細胞。
- 前記請求項1〜72のいずれか一項記載の方法によって得られたまたは得ることができるヘテロ二量体タンパク質。
- 第1のFc領域が第1のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第1のFc領域を含む第1のポリペプチドと、第2のFc領域が第2のCH3領域を含む、免疫グロブリンの第2のFc領域を含む第2のポリペプチドとを含むヘテロ二量体タンパク質であって、ここで該第1および第2のCH3領域の配列は異なり、かつ該第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が該第1のCH3領域および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用の各々よりも強いようなものであり、かつ
ここで該第1のホモ二量体タンパク質は位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ該第2のホモ二量体タンパク質は、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
かつ/または
ここで該第1および第2のCH3領域の配列は、CH3領域の各々のホモ二量体相互作用の解離定数が、実施例21に記述のようにアッセイした場合、0.01〜10マイクロモル、例えば0.05〜10マイクロモル、より好ましくは0.01〜5マイクロモル、例えば0.05〜5マイクロモル、さらにより好ましくは0.01〜1マイクロモル、例えば0.05〜1マイクロモル、0.01〜0.5マイクロモルまたは0.01〜0.1マイクロモルであるようなものである、
前記ヘテロ二量体タンパク質。 - 第1のCH3領域が位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のCH3領域が位置405にPhe、ArgもしくはGly以外のような、位置405にPhe以外のアミノ酸を有し、
または
第1のCH3領域が位置409にLys、LeuもしくはMet以外のアミノ酸を有し、かつ第2のCH3領域が位置407にTyr、Asp、Glu、Phe、Lys、Gln、Arg、SerもしくはThr以外のアミノ酸を有する、
請求項73記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 第1および第2のポリペプチドが、異なるエピトープに結合する2つの抗体の全長重鎖である、請求項74または75記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 2つの全長軽鎖をさらに含む、請求項76記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 請求項2〜58のいずれか一項または複数の項の特徴をさらに含む、前記請求項73〜77のいずれか一項記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 医薬として用いるための、請求項74〜78のいずれか一項記載のヘテロ二量体タンパク質。
- がんの処置で用いるための、請求項79記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 請求項74〜78のいずれか一項記載のヘテロ二量体タンパク質と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 請求項74〜78のいずれか一項記載のヘテロ二量体タンパク質の、それを必要としている個体への投与を含む、腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖を阻害するための、ならびに/または腫瘍細胞の死滅化のための方法。
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