JP2018508188A - Cd3およびcd20に対する二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CD3およびCD20に対する二重特異性抗体、ならびにそのような二重特異性抗体の使用、特に、CD20を発現する細胞の特異的ターゲティングおよびT細胞媒介性死滅が望まれる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
CD3は長年にわたって知られており、それ故に多くの局面において関心対象となってきた。具体的には、CD3に対して、またはCD3がその一部であるT細胞受容体複合体に対して産生された抗体が知られている。5種類のヒト化OKT3エフェクター機能変異抗体のインビトロ特性決定が記載されている(Xu et al., 2000, Cell Immunol. 200(1):16-26(非特許文献1))。
定義
「ヒトCD3」または「CD3」という用語は、本明細書で用いる場合、T細胞補助受容体タンパク質複合体の一部であり、4つの別個の鎖から構成される、ヒト表面抗原分類3(Cluster of Differentiation 3)タンパク質のことを指す。CD3は他の種にも見いだされ、それ故に「CD3」という用語を本明細書において用いることができ、それは文脈と明らかに食い違う場合を除いてヒトCD3に限定されない。哺乳動物の場合、この複合体は、CD3γ(ガンマ)鎖(ヒトCD3γ鎖UniProtKB/Swiss-Prot No P09693、またはカニクイザルCD3γ UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI7)、CD3δ(デルタ)鎖(ヒトCD3δ UniProtKB/Swiss-Prot No P04234、またはカニクイザルCD3δ UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI8)、2つのCD3ε(イプシロン)鎖(ヒトCD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No P07766;カニクイザルCD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI5;またはアカゲザルCD3ε UniProtKB/Swiss-Prot No G7NCB9)、およびCD3ζ(ゼータ)鎖(ヒトCD3ζ UniProtKB/Swiss-Prot No P20963、カニクイザルCD3ζ UniProtKB/Swiss-Prot No Q09TK0)を含有している。これらの鎖は、T細胞受容体(TCR)として公知である分子と会合して、Tリンパ球において活性化シグナルを生じる。TCR分子とCD3分子が一緒になってTCR複合体を構成する。
上記のように、本発明は、一方がCD3に対する結合特異性を有し、一方がCD20に対する結合特異性を有する、2種の異なる抗原結合領域を有する二重特異性抗体に関する。
a)それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
b)それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:54に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
c)それぞれSEQ ID NO:73、2および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:73のX2はMおよびPから選択される;
d)それぞれSEQ ID NO:74、2および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:74のX3はAである;
e)それぞれSEQ ID NO:1、75および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:75のX4はEである;
f)それぞれSEQ ID NO:1、2および77に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:77のX6はF、G、I、K、LおよびNから選択される;
g)それぞれSEQ ID NO:1、2および78に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:78のX7はPである;
h)それぞれSEQ ID NO:1、2および79に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:79のX8はAおよびGから選択される;
i)それぞれSEQ ID NO:1、2および80に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:80のX8はM、RおよびVから選択される;または
j)それぞれSEQ ID NO:55、56および57に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:58に示される配列、配列DTS、およびSEQ ID NO:59に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
を含む、前記第1の結合アームを含み、かつ
(ii)ヒトCD20と結合する第2の抗原結合領域を含む第2の結合アームを含む、
二重特異性抗体に関する。
第1の結合アームは、ヒトCD3ε(イプシロン)と結合する第1の抗原結合領域を含み、ここで前記第1の抗原結合領域は、
a)それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
b)それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:54に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
c)それぞれSEQ ID NO:73、2および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:73のX2はMおよびPから選択される;
d)それぞれSEQ ID NO:74、2および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:74のX3はAである;
e)それぞれSEQ ID NO:1、75および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:75のX4はEである;
f)それぞれSEQ ID NO:1、2および77に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:77のX6はF、G、I、K、LおよびNから選択される;
g)それぞれSEQ ID NO:1、2および78に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:78のX7はPである;
h)それぞれSEQ ID NO:1、2および79に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:79のX8はAおよびGである;
i)それぞれSEQ ID NO:1、2および80に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ここでSEQ ID NO:80のX8はM、RおよびVである;または
j)それぞれSEQ ID NO:55、56および57に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:58に示される配列、配列DTS、およびSEQ ID NO:59に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3;
を含む。
配列を重鎖のFR4領域に対して用いた。両方の配列を妥当な発現ベクター中にクローニングし、HEK293F細胞へのコトランスフェクションによって発現させた。huCLB-T3/4は、SEQ ID NO:17に示される配列を含むVH領域(VH huCLB-T3/4)、およびSEQ ID NO:18に示される配列を含むVL領域(VL huCLB-T3/4)を含む。huCLB-T3/4は、それぞれSEQ ID NO:55、56および57に示されるVH CDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに、それぞれSEQ ID NO:58に示される配列、配列DTS、およびSEQ ID NO:59に示される配列であるVL CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示されるVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示されるVH配列;
d)SEQ ID NO:9に示されるVH配列;および
e)SEQ ID NO:17に示されるVH配列、
からなる群より選択されるVH配列に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示されるVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示されるVH配列;
d)SEQ ID NO:9に示されるVH配列;
e)SEQ ID NO:17に示されるVH配列、
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示されるVL配列;
c)SEQ ID NO:12に示されるVL配列;および
d)SEQ ID NO:18に示されるVL配列、
からなる群より選択されるVL配列に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する。
SEQ ID NO:10に示されるVL配列;
a)SEQ ID NO:11に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:12に示されるVL配列;および
c)SEQ ID NO:18に示されるVL配列、
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
c)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
d)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
e)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
f)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
g)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
h)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
i)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
j)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
k)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
l)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;ならびに
m)SEQ ID NO:17に示されるVH配列およびSEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:17に示されるVH配列およびSEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択される。
本発明による二重特異性抗体における第2の結合アームとして用いるための適したCD20抗体は、位置170のアミノ酸残基アラニンも位置172のプロリンも含まずかつ必要としないが、位置163のアミノ酸残基アスパラギンおよび位置166のアスパラギンを含むかまたは必要とする、ヒトCD20上のエピトープと結合するCD20抗体である。そのような抗体の例は、WO2004035607号(Genmab)に開示された2F2および7D8と表記される抗体、ならびにWO2005103081号(Genmab)に開示された2C6と表記される抗体である。2F2、7D8、および2C6のCDR配列は表1に開示されている。
(i)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、または
(iv)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、
から選択される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。
(i)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(iv)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(v)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(vi)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(vii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(viii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(ix)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(x)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(xi)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、または
(xii)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
から選択される重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3ならびに軽鎖可変(LH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む。
(i)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(ii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(iii)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(iv)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(v)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(vi)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(vii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(viii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(ix)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(x)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(xi)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、または
(xii)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
からなる群より選択される。
本発明は、CD20発現性腫瘍細胞のT細胞媒介性死滅を効果的に促進する二重特異性CD3xCD20抗体を提供する。個々の用途に望まれる機能的特性に応じて、特定の抗原結合領域を、本発明によって提供される抗体または抗原結合領域のセットから選択することができる。二重特異性抗体の形式および用途は数多くのさまざまなものが当技術分野において公知であり、最近、Kontermann;Drug Discov Today, 2015 Jul;20(7):838-47および;MAbs, 2012 Mar-Apr;4(2):182-97によって総説が行われている。
(i)位置368にPhe、LeuおよびMet以外のアミノ酸、例えば、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asp、Asn、Glu、Gln、Pro、Trp、TyrもしくはCys、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAsp、Cys、Pro、GluもしくはGln以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Gly、Ala、Val、Ile、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Asn、Trp、TyrもしくはCys、または
(iv)位置366にLys、Arg、Ser、ThrもしくはTrp以外のアミノ酸、例えば、Phe、Leu、Met、Ala、Val、Gly、Ile、Asn、His、Asp、Glu、Gln、Pro、TyrもしくはCys、
を有する。
(i)位置368にLys、Gln、Ala、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にAla、Gly、Ile、Leu、Met、Asn、Ser、Thr、Trp、Phe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、Phe、Gly、Ile、Leu、MetもしくはTyr、
を有する。
(i)位置368にAsp、Glu、Gly、Asn、Arg、Ser、Thr、ValもしくはTrp、または
(ii)位置370にTrp、または
(iii)位置399にPhe、His、Lys、ArgもしくはTyr、または
(iv)位置366にAla、Asp、Glu、His、Asn、Val、Gln、
を有する。
(IgG1m(a))(SEQ ID NO:60)、(IgG1m(f))(SEQ ID NO:61)、および(IgG1m(ax)(SEQ ID NO:62)。
ハイブリッドハイブリドーマ法および化学的コンジュゲーション法などの従来の方法(Marvin and Zhu (2005) Acta Pharmacol Sin 26:649)を、本発明の二重特異性抗体の調製に用いることができる。異なる重鎖および軽鎖からなる2種の抗体の宿主細胞における共発現により、生じうる抗体産物の混合物が所望の二重特異性抗体に加えて生じ、続いてそれを、例えばアフィニティークロマトグラフィーまたは類似の方法によって単離することができる。
a)Fc領域を含む第1の抗体を用意する工程であって、前記Fc領域が第1のCH3領域を含む工程;
b)第2のFc領域を含む第2の抗体を用意する工程であって、前記Fc領域が第2のCH3領域を含む工程、ここで第1の抗体はCD3抗体であって第2の抗体はCD20抗体である、またはその反対である;
ここで前記第1のCH3領域の配列と第2のCH3領域の配列は異なり、その結果、前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用は前記第1および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強くなる;
c)還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と共にインキュベートする工程;ならびに
d)前記二重特異性CD3xCD20抗体を得る工程。
(a)第1のFc領域と、第1の抗体重鎖の第1の抗原結合領域とを含む第1のポリペプチドをコードする第1の核酸構築物を用意する工程であって、前記第1のFc領域が第1のCH3領域を含む工程;
(b)第2のFc領域と、第2の抗体重鎖の第2の抗原結合領域とを含む第2のポリペプチドをコードする第2の核酸構築物を用意する工程であって、前記第2のFc領域が第2のCH3領域を含み、
ここで前記第1のCH3領域の配列と第2のCH3領域の配列が異なり、その結果、前記第1のCH3領域と第2のCH3領域との間のヘテロ二量体相互作用が前記第1および第2のCH3領域のホモ二量体相互作用のそれぞれよりも強くなり、かつ前記第1のホモ二量体タンパク質が、位置409にLys、LeuまたはMet以外のアミノ酸を有し、前記第2のホモ二量体タンパク質が、366、368、370、399、405および407からなる群より選択される位置にアミノ酸置換を有し、
任意で、前記第1および第2の核酸構築物が前記第1および第2の抗体の軽鎖配列をコードしている、工程;
(c)前記第1および第2の核酸構築物を宿主細胞内で共発現させる工程;ならびに
(d)前記ヘテロ二量体タンパク質を細胞培養物から得る工程;
を含む、前記方法に関する。
(i)本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる第1の結合アームの重鎖配列をコードする核酸配列;
(ii)本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる第1の結合アームの軽鎖配列をコードする核酸配列;
(iii)本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる第2の結合アームの重鎖配列をコードする核酸配列;
(iv)本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる第2の結合アームの軽鎖配列をコードする核酸配列;
(v)(i)に示された核酸および(ii)に示された核酸;
(vi)(iii)に示された核酸および(iv)に示された核酸;
(vii)(i)、(ii)、(iii)および(iv)に示された核酸、
を含む発現ベクターに関する。
a)本明細書において開示された第1の抗体を発現する本明細書において開示された発現ベクターを含む本明細書において開示された宿主細胞を培養して、培養培地から前記抗体を精製する工程;
b)本明細書において開示された第2の抗体を発現する本明細書において開示された発現ベクターを含む本明細書において開示された宿主細胞を培養して、培養培地から前記抗体を精製する工程;
c)ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、前記第1の抗体を前記第2の抗体と共にインキュベートする工程;および
d)前記二重特異性抗体を得る工程;
を含む、前記方法に関する。
本発明の1つの局面において、本発明による二重特異性CD3xCD20抗体は、第1のFc領域および第2のFc領域をさらに含み、それらは、それぞれがさらに上記の第1および第2の抗原結合領域(またはその逆のもの)を含む、第1および第2のFabアームの中に含まれてよい。
(i)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はFではない、または
(ii)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はKではない、または
(iii)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はFではなく、第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はKではない。
(i)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はLである、または
(ii)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はNである、または
(iii)第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はLであり、第1の軽鎖のSEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はNである。
(i)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はFではない、または
(ii)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はKではない、または
(iii)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はFではなく、SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はKではない。
(i)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はLである、または
(ii)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はNである、または
(iii)SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置F10に対応する位置におけるアミノ酸はLであり、SEQ ID NO:10のλ軽鎖における位置K55に対応する位置におけるアミノ酸はNである。
SEQ ID NO:72のX1は、V、H、F、T、P、L、Q、D、K、W、G、A、CおよびRから選択され;
SEQ ID NO:73のX2は、N、A、H、Q、P、F、M、Y、L、W、D、EおよびCから選択され;
SEQ ID NO:75のX4は、Y、Q、W、L、A、I、M、D、T、K、R、G、F、E、V、CおよびPから選択され;
SEQ ID NO:76のX5は、N、L、Y、W、H、M、G、F、K、S、V、R、Q、D、C、EおよびPから選択され;
SEQ ID NO:81のX10は、A、G、R、V、F、E、M、H、N、Y、P、Q、D、KおよびLから選択され;
SEQ ID NO:83のX12は、D、K、Q、G、V、E、T、N、Y、S、P、W、FおよびMから選択される。
SEQ ID NO:72のX1は、L、P、Q、D、K、W、S、G、A、CおよびRから選択され;
SEQ ID NO:73のX2は、S、N、G、A、K、V、R、H、Q、P、I、F、M、Y、L、W、D、EおよびCから選択され;
SEQ ID NO:74のX3は、M、W、G、Q、V、T、S、L、P、I、A、K、RおよびCから選択され;
SEQ ID NO:75のX4は、W、L、A、I、M、D、T、K、R、G、F、E、V、CおよびPから選択され;
SEQ ID NO:76のX5は、C、E、PおよびTから選択され;
SEQ ID NO:77のX6は A、S、V、N、K、L、T、I、P、Q、C、G、Y、W、FおよびRから選択され;
SEQ ID NO:78のX7は、P、C、SおよびTから選択され;
SEQ ID NO:79のX8は、A、T、G、L、N、C、P、F、Q、H、R、K、E、WおよびYから選択され;
SEQ ID NO:80のX9は、P、L、T、C、A、I、L、Q、V、E、M、K、R、GおよびPから選択され;
SEQ ID NO:81のX10は、E、H、I、M、N、Y、P、Q、D、KおよびLから選択され;
SEQ ID NO:82のX11は、F、Y、I、T、V、M、A、S、N、G、W、E、K、P、RおよびDから選択され;かつ
SEQ ID NO:83のX12は、G、Y、V、N、T、S、H、E、P、W、FおよびMから選択される。
SEQ ID NO:73のX2は、MおよびPから選択され;
SEQ ID NO:74のX3は、Aであり;
SEQ ID NO:75のX4は、Eであり;
SEQ ID NO:77のX6は、F、G、I、K、LおよびNから選択され;
SEQ ID NO:78のX7は、Pであり;
SEQ ID NO:79のX8は、AおよびGから選択され;かつ
SEQ ID NO:80のX9は、M、RおよびVから選択される。
本発明の二重特異性抗体はいかなるアイソタイプでもよい。アイソタイプの選択は、典型的には、ADCC誘導などの所望のエフェクター機能によって導かれる。例示的なアイソタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域であるκまたはλのいずれかを用いることができる。本発明の抗体のエフェクター機能は、さまざまな治療用途に合わせて、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体へのアイソタイプスイッチによって変えることができる。一態様において、本発明の抗体の両方のFc領域は、IgG1アイソタイプ、例えば、IgG1,κである。一態様において、二重特異性抗体の2つのFc領域は、それぞれIgG1およびIgG4アイソタイプである。任意で、Fc領域は、本明細書の他の箇所で述べたように、ヒンジ領域および/またはCH3領域において改変されていてもよい。
さらなる局面において、本発明は、1つまたは複数の治療モイエティー、例えば、サイトカイン、免疫抑制剤、免疫刺激分子および/または放射性同位体と連結またはコンジュゲーションされた二重特異性CD3xCD20抗体を提供する。そのようなコンジュゲートは本明細書において「イムノコンジュゲート」または「薬物コンジュゲート」と称される。1種類または複数種の細胞毒を含むイムノコンジュゲートは「免疫毒素」と呼ばれる。
さらなる局面において、本発明は、本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる二重特異性抗体を含む組成物に関する。
‐本明細書にて開示される態様のいずれかにおいて定義される二重特異性CD3xCD20抗体と、
‐薬学的に許容される担体、
とを含む薬学的組成物に関する。
一局面において、本発明は、医薬として使用するための、本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる二重特異性抗体、本明細書において開示された組成物、または本明細書において開示された薬学的組成物に関する。
(a)CD20を発現する腫瘍細胞を含む癌に罹患した対象を選択する工程;および
(b)本発明の二重特異性抗体または本発明の薬学的組成物を対象に投与する工程;
を含む、前記方法に関する。
脈管炎および他の血管障害、例えば顕微鏡的多発性血管炎、チャーグ-ストラウス症候群、および他のANCA関連脈管炎、結節性多発性動脈炎、本態性クリオグロブリン血性脈管炎、白血球破壊性血管炎、川崎病、高安動脈炎、巨細胞性関節炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、原発性または孤立性脳血管炎、結節性紅斑、閉塞性血栓動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病(溶血性尿毒症症候群を含む)、および(B型肝炎、C型肝炎、ワルデンストレームマクログロブリン血症、B細胞新形成、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、または全身性エリテマトーデスに続発する)皮膚白血球性血管炎を含む続発性脈管炎;さらなる例には、結節性紅斑、アレルギー性脈管炎、皮下脂肪組織炎、ウェーバー-クリスチャン病、高グロブリン血性紫斑病、およびバージャー病がある;
皮膚障害、例えば、接触性皮膚炎、線形IgA皮膚病、白斑、壊疽性膿皮症、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡(瘢痕性類天疱瘡および水疱性類天疱瘡を含む)、円形脱毛症(全身性脱毛症および完全脱毛症を含む)、疱疹状皮膚炎、多形性紅斑、および慢性自己免疫蕁麻疹(血管運動神経性浮腫および蕁麻疹性脈管炎を含む);
免疫媒介性血球減少症、例えば自己免疫血球減少症、および赤血球糸無形成症;
結合組織障害、例えば、CNSルーパス、円板状エリテマトーデス、CREST症候群、混合型結合組織病、多発性筋炎/皮膚筋炎、封入体筋炎、続発性アミロイド症、I型およびII型クリオグロブリン血症、結合組織炎、リン脂質抗体症候群、続発性血友病、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、およびリウマチ熱;さらなる例には、酸親和性筋膜炎がある;
関節炎疹、例えば、強直性脊髄炎、若年性慢性関節炎、成人スティル病、およびSAPHO症候群;さらなる例には、仙腸骨炎、反応性関節炎、スティル病、および痛風がある;
血液障害、例えば、再生不良性貧血、原発性溶血性貧血(寒冷凝集素症候群を含む)、CLLまたは全身性エリテマトーデスに続発する溶血性貧血;POEMS症候群、悪性貧血、およびワルデンストレームマクログロブリン血症性紫斑病;さらなる例には、無顆粒球症、自己免疫性好中球減少症、フランクリン病、セリグマン病、μ鎖病、胸腺腫およびリンパ腫に続発するパラネオプラスチック症候群、およびVIII因子阻害物質形成がある;
内分泌障害、例えば、多発性内分泌障害、およびアジソン病;さらなる例には、自己免疫性低血糖症、自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性インスリン症候群、ドゥ・ケルヴァン甲状腺炎、およびインスリン受容体抗体媒介性インスリン抵抗性がある;
肝-胃腸管障害、例えば、セリアック病、ウィップル病、原発性胆汁性肝硬変、慢性進行性肝炎、および原発性硬化性胆管炎;さらなる例には、自己免疫性胃炎がある;
ネフロパチー、例えば、急速進行性腎炎、後連鎖球菌腎炎、グッドパスチャー症候群、膜性糸球体腎炎、およびクリオグロブリン性腎炎;さらなる例には、微小変化疾患がある;
神経障害、例えば自己免疫性ニューロパチー、多発性単神経炎、ランバート-イートン筋無力症候群、シドナム舞踏病、脊髄癆、およびギラン-バレー症候群;さらなる例には、ミエロパチー/熱帯痙攣性麻痺、重症筋無力症、急性炎症性脱髄性多発性神経炎、および慢性炎症性脱髄性多発性神経炎がある;
心臓および肺の障害、例えば、線維化性肺胞隔炎、閉塞性細気管支炎、アレルギー性アスペルギルス症、嚢胞性線維症、レフレル症候群、心筋炎、および心膜炎;さらなる例には、過敏性肺炎、および肺癌に続発するパラネオプラスチック症候群がある;
アレルギー性障害、例えば、気管支喘息および高IgE症候群など;さらなる例には、一過性黒内障がある;
眼科系障害、例えば、特発性脈絡網膜炎など;
感染性疾患、例えば、パルボウイルスB感染など(ハンズ・アンド・ソックス症候群を含む);ならびに
婦人科系-産科系障害、例えば、再発性流産、再発性胎児消失、および子宮内成長遅延など;さらなる例には、婦人科系新生物に続発する経産婦新生物障害がある;
男性生殖器障害、例えば、精巣新生物に続発する腫瘍随伴性症候群など;ならびに
移植由来の障害、例えば、同種異系移植片および異種移植片拒絶、ならびに移植片対宿主疾患(慢性移植片対宿主疾患を含む)など。
一態様において、本発明は、対象におけるCD20を発現する細胞が関与する障害を治療するための方法を提供し、本方法は、本発明のCD3xCD20二重特異性抗体の治療的有効量および放射線療法の、それを必要とする対象に対する投与を含む。
したがって、1つの局面において、本発明は、本明細書で定義したような二重特異性CD3xCD20抗体を含む診断用組成物、およびその使用に関する。
i)本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる二重特異性抗体;および
ii)前記キットの使用説明書;
を含む、前記キットに関する。
(i)前記二重特異性抗体およびCD3発現細胞およびCD20発現細胞の間の複合体の形成を可能にする条件下で、試料を、本明細書にて開示される態様のいずれか1つによる二重特異性抗体と接触させる工程;ならびに
(ii)複合体が形成されたか否かを分析する工程;
を含む、前記方法に関する。
CD3抗体のヒト化
マウスCD3抗体SP34(US8236,308号、本明細書ではIgG1-CD3と記載)のヒト化は、Antitope(Cambridge、UK)により、彼らの改良版生殖細胞系ヒト化(CDR移植)技術(EP0629240号)を用いて行われた。この技術を用いて、4種類のVH鎖(SEQ ID NO:6、7、8および9)および3種類のVL鎖(SEQ ID NO:10、11および12)が設計された。これらの4種のVH鎖を3種のVL鎖と組み合わせることによって、12種類の抗体を作製した。これらのヒト化変異体を本明細書ではhuCD3と記載する。したがって、本発明によるVHおよびVLを含むヒト化変異体は、例えばIgG1-huCD3-H1L1と記載され、これは前記の具体的変異体がIgG1アイソタイプのもので、ヒト化SP34 CD3特異的抗体であり、かつ、「H1」と名付けられてSEQ ID NO:6によって定義されるVHアミノ酸配列と、「L1」と名付けられてSEQ ID NO:10によって定義されるVLアミノ酸配列とを含むことを意味する。このように、H1は可変重鎖領域VH1のことを指し、L1は可変軽鎖領域VL1のことを指し、他も同様である。
本二重特異性抗体の第2の結合アームとして用いられるCD20抗体は、WO2004035607号(Genmab)およびWO2005103081号(Genmab)にさらに開示されている。
以下の抗体を実施例において対照抗体として用いた。
IgG1-CD3(それぞれSEQ ID NO:25およびSEQ ID NO:26に示されるVH配列およびVL配列を有する親CD3抗体SP34)
IgG1-huCD3(H1L1)(それぞれSEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:10に示されるVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-huCLB-T3/4
bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxb12-FEAR(gp120特異的抗体である抗体b12を第2のアームとして用いた二重特異性抗体(Barbas, CF. J Mol Biol. 1993 Apr 5;230(3):812-23)
IgG1-huCD3-H1L1-FEAL
IgG1-huCLB-T3/4-FEAL
IgG1-7D8(それぞれSEQ ID NO:27およびSEQ ID NO:28に示されるVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-11B8(それぞれSEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41に示されるVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-2F2(それぞれSEQ ID NO:37およびSEQ ID NO:28に示されるVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-RTX(リツキシマブのVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-GA101(オビヌツズマブ、CHEMBL1743048、US8883980号のVH配列およびVL配列を有し、野生型ヒトIgG1 Fcドメインを伴う)
IgG1-2C6(それぞれSEQ ID NO:47およびSEQ ID NO:48に示されるVH配列およびVL配列を有する)
IgG1-7D8-FEAR
IgG1-11B8-FEAR
IgG1-2F2-FEAR
IgG1-GA101-FEAR
IgG1-2C6-FEAR
実施例に用いた種々のヒトB細胞株に対する7D8 CD20抗体の結合を、CD20発現の指標として定量するために、定量的フローサイトメトリー(QIFIKIT(登録商標)、Dako;カタログ番号K0078)を、記載された通りに行った(Poncelet and Carayon, 1985, J. Immunol. Meth. 85: 65-74)。これを目的として、ヒトB細胞株を飽和濃度の7D8と共にインキュベートし、結合した7D8分子の数を定量的フローサイトメトリーを用いて決定した。
マウスFcドメインを発現するように操作された抗ヒトCD20抗体7D8(10μg/mL、mmIgG1-7D8(Overdijk et al. 2012, J. Immunol. 189: 3430-3438)をこのアッセイに用いた。B-ALL:B細胞急性リンパ芽球性白血病、ABC-DLBCL:活性化B細胞びまん性大B細胞リンパ腫、GC-DLBCL:胚中心びまん性大B細胞リンパ腫、FL:濾胞性リンパ腫。
*ABC:抗体結合能
二重特異性抗体を生成させるためのインビトロ方法は、WO 2008119353号(Genmab)に記載され、van der Neut-Kolfschotenら(Science. 2007 Sep 14;317(5844):1554-7)によって報告されている。本明細書では、穏やかな還元条件下でのインキュベーションによる2つの単一特異性IgG4抗体またはIgG4様抗体の間の「Fabアーム」または「半分子」交換(1つの重鎖および付随軽鎖のスワッピング)によって、二重特異性抗体を形成させた。理論に限定されるわけではないが、このFabアーム交換反応は、単一特異性抗体のヒンジ領域内の重鎖間ジスルフィド結合が還元されて、結果として生じる遊離システインが、異なる特異性を有する別の抗体分子のシステイン残基と新たな重鎖間ジスルフィド結合を形成するというジスルフィド結合の異性化反応の結果であった。その結果生じた生成物は、異なる配列を有する2つのFabアームを有する二重特異性抗体であった。
huCD3-L1突然変異体プラスミドの作製
L1軽鎖中に突然変異を有するいくつかのIgG1-huCD3-H1L1変異体を、一過性トランスフェクションアッセイにおけるIgG1-huCD3-H1L1の発現レベルを向上させる目的で作製した。表5参照。残基の選択は、生殖細胞系配列との比較、または相同抗体の結晶構造と組み合わせたhuCD3-L1配列中の希少残基の存在に関するスクリーニングを基にした。選択した配列は、GeneArt(Life Technologies, Germany)で合成された。p33Lは、SEQ ID NO:29のヒトIgLC2/IgLC3λ軽鎖の定常ドメインをコードする。p33G1fは、SEQ ID NO:15のIgG1m(f)重鎖定常領域をコードする。
単一抗体について、重鎖(HC)および軽鎖(LC)をコードするプラスミドを、ExpiFectamine 293(Life Technologies)を用いてFreestyle Expi293F細胞(Life Technologies, USA)に一過性にトランスフェクトした。計1.5μgのHCをコードするプラスミドおよび1.5μgのLCをコードするプラスミド(表5)を、150μLのOpti-MEM(Gibco, USA)中に希釈した。トランスフェクション混合物を調製するために、8μLのExpiFectamine 293を150μLのOpti-MEM中に希釈して、室温で5分間インキュベートした。次に、DNA/Opti-MEMとExpiFectamine 293/Opti-MEM溶液を混合し、室温で20分間インキュベートして、7.5×106個のExpi293F細胞および50U/mLのPen-Strepを含有する2.55mLのExpi293 Expression Mediumに加えた。細胞を37℃、8% CO2中でインキュベートし、200rpmで振盪した。発現を強化するために、トランスフェクションの21時間後に、15μLのenhancer mix 1および150μLのenhancer mix 2を添加した。細胞を4日間インキュベートし、その後に上清を採取した。続いて上清を3,000×gで遠心し、フィルターを通して0.2μmフィルターを通して濾過滅菌した。IgG発現レベルを、抗ヒトIgGセンサー(ForteBio, USA)を用いてOctet RED(ForteBio, US)で測定した。
IgG1-huCD3-H1L1抗体は72μg/mLで発現された。IgG発現の4倍への増加が、IgG1-huCD3-H1L1-LT41K突然変異型について観察された(295μg/mL)。同程度の発現レベルが、突然変異の中でも特にT41K突然変異を含むIgG1-huCD3-H1L1-LLKNH突然変異体に関して観察された(311μg/mL)。これらの構築物における他の突然変異は、個別に試験した場合に、IgG1-huCD3-H1L1と比較して発現強化を示さなかった(IgG1-huCD3-H1L1-LF10L、IgG1-huCD3-H1L1-LK55N、IgG1-huCD3-H1L1-LL97H)。
ヒトCD3陰性CD20陽性Daudi細胞株(American Type Culture Collection, ATCC(登録商標)CCL-213(商標)、ヒトバーキットリンパ腫に由来)およびヒトCD3陽性CD20陰性Jurkat細胞株(Deutsche Sammlung von Mikroorgansimen und Zellkulturen, DSMZ(登録商標)ACC 282(商標)、急性T細胞白血病に由来)に対するbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARの結合を、フローサイトメトリーによって分析した。この二重特異性抗体は、非活性化突然変異L234F、L235E、D265Aを両方のアームに含有することに加えて、一方のアームにF405L突然変異、もう一方のアームにK409R突然変異を含有した。
ヒトB細胞は表面抗原CD20を発現するが、CD3の発現は欠いている。対照的に、ヒトT細胞は表面抗原CD3を発現するが、CD20の発現は欠いている。二重特異性抗体bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARはCD3およびCD20の両方を認識し、それ故にヒトB細胞およびT細胞の両方と結合することができる。B細胞およびT細胞に対する二重特異性抗体bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARの同時結合は、健常ドナー由来の100μLのヘパリン添加全血を、ある濃度範囲の抗体(10倍希釈ステップで0.001〜100μg/mLの範囲、種々の容積の非希釈抗体を血液試料に添加することによって得た)の存在下で37℃で2時間インキュベートすることによって示された。それぞれCD20またはCD3のみを認識し、それ故にB細胞およびT細胞と同時に結合することができないCD20抗体2F2およびbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxb12-FEARを、陰性対照抗体として用いた。細胞を染色緩衝液中で2回洗浄して(1200RPM、3分間)、CD4に対して特異的な抗体(CD4-PE;Becton Dickinson、カタログ番号555347)またはCD8に対して特異的な抗体(CD8-PE;Miltenyi、カタログ番号BW135/80)(種々のT細胞サブセットを同定するため)およびCD19に対して特異的な抗体(CD19-APC;DAKO、カタログ番号C7224)(B細胞を同定するため)と共に、4℃で30分間インキュベートした。分析の前に、100μLの赤血球溶解緩衝液(10mM KHCO3/0.01mM EDTA/155mM NH4ClをdH2O中に希釈)(KHCO3:Sigma、カタログ番号P9144;EDTA:FLUKA、カタログ番号036;NH4Cl:Sigma、カタログ番号A-5666)の添加によって赤血球を溶解させた。試料は、自動プレートローダー(Becton Dickinson)を装着したFACS CANTOIIを用いて、フローサイトメトリーによって分析した。ヒトT細胞およびB細胞に対するbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARの同時結合を示す、CD4+CD19+またはCD8+CD19+二重陽性イベントの数を、CD4/CD19およびCD8/CD19象限分析によって計測した。
種々のCD3xCD20二重特異性抗体を、腫瘍細胞株を標的細胞として用い、末梢血単核細胞(PBMC)または精製T細胞をエフェクター細胞として用いるインビトロ細胞傷害性アッセイにおいて検討した。
特異的溶解率(%)=(試料cpm-標的細胞のみのcpm)/(最大溶解cpm-標的細胞のみのcpm)×100。Cpm=1分間当たりのカウント。
bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARがCD4 T細胞およびCD8 T細胞の両方で細胞傷害活性を誘導しうるか否かを明らかにするために、種々のT細胞サブセットをエフェクター細胞として用いる細胞傷害性アッセイを行った。前記のようにDaudi細胞を標的細胞として調製した。
インビトロでのbsIgG1-huCLB-T3/4-FEALxCD20-7D8-FEAR誘導性の細胞傷害性の動態を明らかにするために、精製T細胞の存在下でDaudi細胞をbsIgG1-huCLB-T3/4-FEALxCD20-7D8-FEARと共にインキュベートして、細胞傷害性を種々の時点で評価した。細胞傷害性アッセイは、上清を24時間のインキュベーション後だけではなく、3〜24時間後の範囲にわたる種々の時点で採取した点を除き、前記のように行った。
種々のCD20抗体に由来するCD20 Fabアームを含有するCD3xCD20二重特異性抗体による細胞傷害性誘導の効率を明らかにするために、種々のエフェクター・標的比を用いて、細胞傷害性アッセイを前記のように行った。PBMCをエフェクター細胞として用い、Daudi細胞を標的細胞として用いた。図6に示されているように、10:1〜25:1のE/T比であっても、細胞死滅はCD3xCD20二重特異性抗体に関して観察された。
bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEAR、bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-11B8-FEARおよびbsIgG1-huCLB-T3/4-FEALxCD20-7D8-FEARのインビボ抗腫瘍有効性を、皮下Raji-luc共移植モデルにおいて評価した。このモデルでは、Brischweinら(Mol. Immunol. 43 (2006), 1129-1143)によって記載されたモデルと似たように、ヒトT細胞の供給源としてのヒト非刺激PBMCを腫瘍細胞と同時接種する。0日目に、200μLのPBS/0.1% BSA中に5×106個のPBMCおよび5×106個のRaji-luc細胞を含有する混合物を、各マウス(雌性NOD-SCIDマウス;NOD.C. B-17-Prkdcscid/J、Charles-River、6〜11週齢)の右側腹部に皮下(s.c.)接種した。注射から1時間以内に、マウスを複数の投与群(投与群当たりマウス4〜5匹[図7A〜Fに示された実験]または投与群当たりマウス10匹[図7G〜Iに示された実験])に選別し、各群に対して、PBS中の100〜150μLの(二重特異性)抗体の単回投与により、静脈内(i.v.)注射を行った。投与群は、表7(図7A、B、Cに示された実験に関して)、表8(図7D、E、Fに示された実験に関して)および表8.1(図7G、H、Iに示された実験に関して)に示されている。腫瘍体積は少なくとも週2回ずつ測定した。腫瘍体積(mm3)は、キャリパー(PLEXX)測定値から以下のように計算した:0.52×(長さ)×(幅)2。
bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARのインビボ抗腫瘍有効性を、ヒトDaudi-luc腫瘍細胞を接種したヒト化免疫系(HIS)マウス(BRGS-HIS-Daudi-luc)において評価した(実験はAxenis, Paris, Franceにて実施)。このモデルでは、Legrandら(PNAS. 108 (2011), 13224-13229)に記載されたように、ヒト造血CD34+始原細胞(ほぼ1×105個)を臍帯血から入手して、新生BALB/c Rag2tm1FwaIL-2Rγc tm1Cgn SIRPαNOD(BRGS)マウスに肝内注射する。14週後に、BRGSマウスのヒト化をフローサイトメトリーによって確かめた。その後に、ヒトCD45+集団におけるヒトCD3+ T細胞の割合(%)に基づいて(PBS投与群、bsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxb12-FEAR投与群およびbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEAR投与群についてそれぞれ29.5±7.5、28.4±9.4および28.3±11.6)、マウスを3群に分けた(各群当たりマウス7匹)。第15週に、100μLのPBS中にある5×106個のDaudi-luc細胞をBRGS-HISマウスに静脈内注射し(i.v.)、これを試験の0日目として示した。3日目および7日目に、Daudi-luc細胞を有するBRGS-HISマウスに1mg/kgの(二重特異性)抗体を静脈内注射した。投与群は表9に示されている。生物発光画像法(BLI)により、腫瘍増殖を毎週評価した(2日目以降)。マウスに100μLのホタルD-ルシフェリン(30mg/mL;Caliper LifeSciences)を腹腔内注射して(i.p)、生物発光をBiospace Bioluminescence Imaging System(PerkinElmer)を用いて測定した。加えて、血液試料をそれぞれの個々のマウスから9日目に採取し、種々の白血球集団の割合(%)を測定するためにフローサイトメトリーも行った(全ヒト白血球:hCD45+mCD45-集団;B細胞:hCD3-hCD19+集団;T細胞:hCD3+hCD19-集団および活性化T細胞:hCD3+hCD19-FSChi集団。以下の抗体を染色用に用いた:Alexa Fluor(登録商標)700で標識した抗hCD45クローンHI30(BioLegend、カタログ番号304023;最終希釈1:50;アロフィコシアニン(APC)-eFluor(登録商標)780で標識した抗mCD45クローン30-F11(eBioscience、カタログ番号47-0451-80;最終希釈1:200);eFluor(登録商標)450で標識した抗hCD3クローンUCHT1(eBioscience、カタログ番号48-0038-80;最終希釈1:50)、フィコエリトリン(PE)で標識した抗hCD19クローンHIB19(Becton Dickinson、カタログ番号561741;最終希釈1:25)。
本発明によるCD3xCD20二重特異性抗体の1つであるbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARによる、カニクイザルにおけるB細胞枯渇の安全性プロフィール、薬物動態および誘導について、以下に述べる試験によって検討した。
用量群毎の各サルに関するデータは、別々に示されている(列の上にサルの番号を示している)。
以前の諸研究により、CD20の細胞外ループ内にある位置170のアラニン残基(A170)および特に位置172のプロリン残基(P172)が、リツキシマブによるCD20認識のために必須であることが示されている(Polyak et al.2002, Blood 99: 3256-3262;Perosa et al. 2005, Blood 107: 1070-1077)。リツキシマブは、CD20細胞外ドメインへのA170SおよびP172S突然変異(「AxP突然変異」)の導入によって、HEK293Fにおいて発現されたCD20に対する結合を完全に失った。マウスmAb B1もAxP突然変異体に対する結合の著しい低下を示したが、残存性結合も観察された。対照的に、IgG1-2F2、IgG1-7D8およびIgG1-2C6のCD20に対する結合はAxP突然変異によって影響を受けなかった。しかし、位置163または166のアスパラギン残基をアスパラギン酸に変更することにより(それぞれN163DまたはN166D)、IgG1-2C6の結合は完全に消失し、IgG1-2F2およびIgG1-7D8の結合は最大で75%減少した。N163DおよびN166D突然変異に加えて、位置159でのトレオニンのリジンへの突然変異(T159K)も有する三重突然変異体(T159K/N163D/N166D、「KDD突然変異」)は、2F2、7D8および2C6の結合を消失させた。KDD突然変異は、リツキシマブおよびB1の結合に対してはわずかな影響しか及ぼさなかった(Teeling et al. 2006, The Journal of Immunology 177: 362-371)。
HEK293F細胞において発現されたCD20突然変異体に対するCD3xCD20二重特異性抗体の結合をフローサイトメトリーによって測定した。数字は、10μg/mLでの、野生型CD20に対する結合と対比した、CD20突然変異体に対する結合率(%)を示している。結合率(%)は以下の式によって計算した:(CD20突然変異体に対するMFI結合)/(CD20 wtに対するMFI結合)×100%
CD3に対するCD3xCD20二重特異性抗体の親和性を測定するために、ForteBio Octet HTXにてBio-Layerインターフェロメトリーを行った。抗ヒトFc Capture(AHC)バイオセンサー(ForteBio, Portsmouth, UK;カタログ番号18-5060)を、1nmのローディング応答を目標として、CD3xCD20二重特異性抗体(1μg/mL)と共に600sにわたりローディングした。ベースライン(200s)の後に、可溶性CD3ε27-GSKaの会合(1000s)および解離(2000s)を、1nM〜1000nMの範囲にわたる濃度を用いて決定した。CD3ε27-GSKaタンパク質は、κLCのN末端と融合したヒトCD3εペプチド(aa1-27)からなる(SEQ ID NO:402)。計算のために、アミノ酸配列に基づくCD3ε27-GSKaの理論的分子質量、すなわち27.1kDaを用いた。実験は30℃での振盪条件下(1000rpm)で行った。
B細胞の存在下でT細胞の活性化を誘導するCD3xCD20二重特異性抗体の能力を、PBMCをbsIgG1-huCD3-H1L1-FEALxCD20-7D8-FEARと共にインキュベートすることによって検討した。T細胞活性化はCD69発現を測定することによって評価した。
Claims (71)
- (i)ヒトCD3ε(イプシロン)と結合する第1の抗原結合領域を含む第1の結合アームであって、該第1の抗原結合領域が、(a)それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、または(b)それぞれSEQ ID NO:55、56および57に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:58に示される配列、配列DTS、およびSEQ ID NO:59に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、該第1の結合アーム、ならびに
(ii)ヒトCD20と結合する第2の抗原結合領域を含む第2の結合アーム、
を含む、二重特異性抗体。 - ヒトCD3ε(イプシロン)と結合する第1の抗原結合領域を含む第1の結合アームであって、該第1の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、該第1の結合アームを含む、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域が第1の重鎖可変配列(VH)および第1の軽鎖可変配列(VL)を含み、前記第2の抗原結合領域が第2の重鎖可変配列(VH)および第2の軽鎖可変配列(VL)を含み、かつ該可変配列が、それぞれCDR1、CDR2、およびCDR3である3つのCDR配列、ならびに、それぞれFR1、FR2、FR3、およびFR4である4つのフレームワーク配列をそれぞれ含む、請求項1または2に記載の二重特異性抗体。
- (i)前記第1の結合アームが、第1の重鎖可変配列(VH)および第1の重鎖定常配列(CH)を含む第1の重鎖、ならびに第1の軽鎖可変配列(VL)および第1の軽鎖定常配列(CL)を含む第1の軽鎖を含み、かつ(ii)前記第2の結合アームが、第2の重鎖可変配列(VH)および第2の重鎖定常配列(CH)を含む第2の重鎖、ならびに第2の軽鎖可変配列(VL)および第2の軽鎖定常配列(CL)を含む第2の軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域のVH配列が、
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示されるVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示されるVH配列;
d)SEQ ID NO:9に示されるVH配列;および
e)SEQ ID NO:17に示されるVH配列;
からなる群より選択されるVH配列に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域のVL配列が、
a)SEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示されるVL配列;
c)SEQ ID NO:12に示されるVL配列;および
d)SEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択されるVL配列に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域のVH配列のフレームワーク配列が、
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示されるVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示されるVH配列;
d)SEQ ID NO:9に示されるVH配列;および
e)SEQ ID NO:17に示されるVH配列;
からなる群より選択されるVH配列に示されるフレームワークアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域のVL配列のフレームワーク配列が、
a)SEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示されるVL配列;
c)SEQ ID NO:12に示されるVL配列;および
d)SEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択されるVL配列に示されるフレームワークアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記VH配列およびVL配列のCDR配列が、突然変異してはいないが、表1に示されている通りである、請求項5〜8のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記VH配列およびVL配列が、フレームワーク配列においてのみ差異がある、請求項5〜7のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域のVH配列およびVL配列の各々のFR1、FR2、FR3、およびFR4フレームワーク配列が、前記VH配列およびVL配列の各々のFR1、FR2、FR3、およびFR4フレームワーク配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有し、かつCDR配列が突然変異していない、請求項5〜8のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域のVH配列が、
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示されるVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示されるVH配列;
d)SEQ ID NO:9に示されるVH配列;
e)SEQ ID NO:17に示されるVH配列;
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域のVL配列が、
a)SEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示されるVL配列 ;
c)SEQ ID NO:12に示されるVL配列;および
d)SEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域のVH配列およびVL配列が、
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
c)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
d)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
e)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
f)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
g)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
h)SEQ ID NO:7に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
i)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
j)SEQ ID NO:8に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;
k)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:11に示されるVL配列;
I)SEQ ID NO:9に示されるVH配列およびSEQ ID NO:12に示されるVL配列;ならびに
m)SEQ ID NO:17に示されるVH配列およびSEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域が、
a)SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列;
b)SEQ ID NO:17に示されるVH配列およびSEQ ID NO:18に示されるVL配列;
からなる群より選択されるVH配列およびVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:6に示されるVH配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:6に示されるVH配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:6に示されるVH配列に対して少なくとも97%の配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列に対して少なくとも97%の配列同一性を有するVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームがマウス抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームがヒト化抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームが完全長抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームが、完全長IgG1,λ(ラムダ)抗体またはIgG1,κ(カッパ)抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の抗原結合領域が、位置170のアミノ酸残基アラニンも位置172のアミノ酸残基プロリンも含まずかつ必要としないヒトCD20上のエピトープと結合する抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の抗原結合領域が、位置163のアミノ酸残基アスパラギンおよび位置166のアミノ酸残基アスパラギンをさらに含むかまたは必要とするヒトCD20上のエピトープと結合する抗体に由来する、請求項21に記載の二重特異性抗体。
- ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、
(i)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、または
(iv)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、
(i)SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、VL CDR2領域DAS、SEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、VL CDR2領域DAS、SEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、VL CDR2領域DAS、SEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、
(i)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(iv)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(v)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(vi)SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(vii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
(viii)SEQ ID NO:38であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:39であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(ix)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、
(x)SEQ ID NO:42であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:43であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:44であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:52であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:53であるVL CDR3領域、
(xi)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域、または
(xii)SEQ ID NO:49であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:50であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:51であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:45であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:46であるVL CDR3領域、
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、
(i)SEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(ii)SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(iii)SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(iv)SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(v)SEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(vi)SEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(vii)SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(viii)SEQ ID NO:37に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(ix)SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(x)SEQ ID NO:40に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:48に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(xi)SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:28に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
(xii)SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、およびSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、
(i)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(ii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(iii)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(iv)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(v)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(vi)SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(vii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
(viii)SEQ ID NO:37であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(ix)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、
(x)SEQ ID NO:40であるVH配列およびSEQ ID NO:48であるVL配列、
(xi)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列、または
(xii)SEQ ID NO:47であるVH配列およびSEQ ID NO:41であるVL配列、
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。 - ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:27であるVH配列およびSEQ ID NO:28であるVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の結合アームがヒト抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の結合アームが完全長抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第2の結合アームが、完全長IgG1,κ(カッパ)抗体に由来する、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- (a)前記第1の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:1、2、および3に示される配列を有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、それぞれSEQ ID NO:4に示される配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5に示される配列を有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3を含み、かつ(b)ヒトCD20と結合する前記第2の抗原結合領域が、それぞれSEQ ID NO:32であるVH CDR1領域、SEQ ID NO:33であるVH CDR2領域、SEQ ID NO:34であるVH CDR3領域、SEQ ID NO:35であるVL CDR1領域、DASであるVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:36であるVL CDR3領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- (a)前記第1の抗原結合領域が、SEQ ID NO:6に示されるVH配列およびSEQ ID NO:10に示されるVL配列を含み、かつ(b)前記第2の抗原結合領域が、SEQ ID NO:27に示されるVH配列およびSEQ ID NO:28に示されるVL配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の抗原結合領域がIgG1-huCD3-H1L1-FEALに由来する半分子抗体であり、かつ前記第2の抗原結合領域がIgG1-7D8-FEARに由来する半分子抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームがIgG1-huCD3-H1L1-FEARに由来する半分子抗体であり、かつ前記第2の結合アームがIgG1-7D8-FEALに由来する半分子抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1および第2の重鎖のそれぞれが少なくともヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含み、該第1の重鎖においてヒトIgG1重鎖におけるT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第2の重鎖においてヒトIgG1重鎖におけるT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、かつ該第1および該第2の重鎖が同じ位置においては置換されていない、請求項1〜37のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- (i)ヒトIgG1重鎖におけるF405に対応する位置におけるアミノ酸が前記第1の重鎖においてLであり、ヒトIgG1重鎖におけるK409に対応する位置におけるアミノ酸が前記第2の重鎖においてRであるか、または(ii)ヒトIgG1重鎖におけるK409に対応する位置におけるアミノ酸が前記第1の重鎖においてRであり、ヒトIgG1重鎖におけるF405に対応する位置におけるアミノ酸が前記第2の重鎖においてLである、請求項40に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が第1の定常重鎖(HC)および第1の定常軽鎖(LC)を含み、第1の重鎖および第2の重鎖の両方において、SEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置がそれぞれF、E、およびAである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が第1および第2の定常重鎖(HC)ならびに第1および第2の定常軽鎖(LC)を含み、該第1の重鎖および該第2の重鎖の両方において、SEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置がそれぞれFおよびEである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームがIgG1-huCD3-H1L1-FEALに由来する半分子抗体であり、かつ前記第2の結合アームがIgG1-7D8-FEARに由来する半分子抗体である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1の結合アームがIgG1-huCD3-H1L1-FEARに由来する半分子抗体であり、かつ前記第2の結合アームがIgG1-7D8-FEALに由来する半分子抗体である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が第1および第2の定常重鎖(HC)ならびに第1および第2の定常軽鎖(LC)を含み、該第1の定常重鎖および該第2の定常重鎖の両方において、SEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置がそれぞれF、E、およびAであり、かつ該第1の定常重鎖においてSEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖におけるF405に対応する位置がLであり、かつ該第2の定常重鎖においてSEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖におけるK409に対応する位置がRである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が定常重鎖(HC)および定常軽鎖(LC)を含み、第1の重鎖および第2の重鎖の両方において、SEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置がそれぞれFおよびEであり、かつ該第1の重鎖においてSEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖におけるF405に対応する位置がLであり、かつ該第2の重鎖においてSEQ ID NO:15であるヒトIgG1重鎖におけるK409に対応する位置がRである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体が、該抗体に対するC1qの結合が野生型抗体と比較して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低下するように改変されているFc領域を含み、C1qの結合がELISAにより測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜48に記載の1つまたは複数のアミノ酸配列をコードする核酸構築物。
- 請求項1〜48のいずれか一項において定義された二重特異性抗体をコードする核酸構築物。
- (i)請求項1〜23のいずれか一項において定義された第1の結合アームの重鎖配列をコードする核酸配列;
(ii)請求項1〜23のいずれか一項において定義された第1の結合アームの軽鎖配列をコードする核酸配列;
(iii)請求項24〜32のいずれか一項において定義された第2の第1の結合アームの重鎖配列をコードする核酸配列;
(iv)請求項24〜32のいずれか一項において定義された第2の第1の結合アームの軽鎖配列をコードする核酸配列;
(v)(i)に示された核酸および(ii)に示された核酸;
(vi)(iii)に示された核酸および(iv)に示された核酸;
(vii)(i)、(ii)、(iii)、および(iv)に示された核酸;
を含む、発現ベクター。 - 請求項51に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 組換え真核宿主細胞、組換え原核宿主細胞、または組換え微生物宿主細胞である、請求項52に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む、組成物。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、請求項54に記載の組成物、または請求項55に記載の薬学的組成物。
- 疾患の治療において使用するための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、請求項54に記載の組成物、または請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記使用が癌を治療するためのものである、請求項57に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記使用がB細胞悪性腫瘍を治療するためのものである、請求項58に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 前記使用がNHLまたはB細胞白血病を治療するためのものである、請求項58または59に記載の使用のための二重特異性抗体。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体、請求項54に記載の組成物、または請求項55に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患の治療方法。
- 医薬の製造のための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体の使用。
- 癌の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体の使用。
- 前記使用がB細胞悪性腫瘍を治療するためのものである、請求項63に記載の使用。
- 前記使用がNHLまたはB細胞白血病を治療するためのものである、請求項63または64に記載の使用。
- 前記方法または請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体の使用が、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項56〜65のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 以下の工程を含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を作製するための方法:
a)請求項51(v)に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を培養して、培養培地から該抗体を精製する工程;
b)請求項51(vi)に記載の発現ベクターを含む宿主細胞を培養して、培養培地から該抗体を精製する工程;
c)ヒンジ領域内のシステインがジスルフィド結合の異性化を起こすことを可能にするのに十分な還元条件下で、第1の抗体を第2の抗体と共にインキュベートする工程;および
d)該二重特異性抗体を得る工程。 - 請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
- 請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体が投与されると、血液試料、リンパ節試料、または骨髄試料などの患者に由来する試料において、CD3発現細胞とCD20発現細胞との間の架橋が起こるか否かを検出するための方法であって、
(i)該二重特異性抗体およびCD3発現細胞およびCD20発現細胞の間の複合体の形成を可能にする条件下で、該試料を、請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と接触させる工程;ならびに
(ii)複合体が形成されたか否かを分析する工程;
を含む、前記方法。 - 血液試料、リンパ節試料、または骨髄試料などの患者に由来する試料における、CD3発現細胞とCD20発現細胞との間の架橋を検出するためのキットであって、
i)請求項1〜48のいずれか一項に記載の二重特異性抗体;および
ii)該キットの使用説明書;
を含む、前記キット。 - 請求項1〜23のいずれか一項において定義された第1の抗原結合領域と結合するか、または請求項24〜32のいずれか一項において定義された第2の抗原結合領域と結合する、抗イディオタイプ抗体。
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