ES2373646T3 - Compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus aplicaciones. - Google Patents

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Rajinder Singh
Ankush Argade
Donald G. Payan
Susan Molineaux
Sacha J. Holland
Jeffrey Clough
Holger Keim
Somasekhar Bhamidipati
Catherine Sylvain
Hui Li
Alexander B. Rossi
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina, según la fórmula estructural (I) : y sales, hidratos, solvatos y N-óxido del mismo, en la que: R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo; R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo; R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , fluoroalquilo (C1-C3) , perfluoroalquilo (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) , perhaloalcoxi (C1-C3) , fluoroalcoxi (C1-C3) , perfluoroalcoxi (C1-C3) , -OCF3, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) CF3 y -C (O) OCF3; R8 se selecciona del grupo que consiste en R7, Rb, Re sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (R) 2, -O- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m -CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m -Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m-CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH- (CH2) m-Rb; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo (C4-C11) , cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros; cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc, -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, [NRaC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y -[NRaC (NRa) ]nNRcRc; cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra; cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra; cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , fenilo, arilalquilo (C6-C16) , bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros; cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo; o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico; en la que, para R2 y R4, cada uno de dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, independientemente entre sí, se selecciona del grupo que consiste en: en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C (O) R8, -CRaRb-O-PO (OR8) 2, -CH2-O-PO (OR8) 2, -CH2PO (OR8) 2, -C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-O-C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -C (O) R8, -C (O) CF3 y -C (O) -NR8-C (O) R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo; A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo o, alternativamente, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo oxo; cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR-Rb, -NR39- (CH2) m-Rb y -NR39C (O) -CHR40-NRcRc; R39 y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8; con las condiciones de que: (1) cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es diferente de ciano; (2) cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y (3) el compuesto no sea N2, N4-bis (3-metilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R092788) ; N2, N4-bis (3-clorofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067962) ; N2, N4-bis (2, 5-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067963) ; N2, N4-bis (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R067964) ; N2, N4-bis (2, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R070791) ; N2, N4-bis (3-bromofenil) -5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R008958) ; o N2, N4-bis[ (3-cloro-4-metoxyfenil) ]-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina.

Description

Compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus aplicaciones
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere generalmente a compuestos de 2,4-pirimidindiamina, a composiciones
5 farmacéuticas que comprenden los compuestos, a intermedios y métodos sintéticos para obtener los compuestos, y a métodos para usar los compuestos y composiciones en una variedad de contextos, tales como en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias y/o los síntomas asociados con ellas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (FccRI) y/o el receptor de
10 elevada afinidad por IgG (FcyRI), activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata), tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo
15 leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF), que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.
La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como FcsRI y/o FcyRI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes
20 están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores FcsRI y/o FcyRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syk cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362 para un repaso).
Puesto que los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores FcsRI yFcyRI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos sucesos adversos, sería
25 muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir la cascada o cascadas de señalización responsables de su liberación. Además, dado el papel crítico que Syk cinasa desempeña en esta(s) y en otra(s) cascada(s) de señalización de receptores, también sería muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir Syk cinasa.
El documento WO 01/60816 describe inhibidores de cinasa, composiciones que comprenden los inhibidores, y 30 métodos para inhibir la actividad de cinasa, y métodos para tratar la enfermedad o síntomas de la enfermedad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de 2,4-pirimidindiamina que, como se explicará con más detalle más abajo, tienen una miríada de actividades biológicas. Los compuestos generalmente comprenden un “núcleo” de 2,4-pirimidindiamina que tiene la siguiente estructura y convención numérica:
Los compuestos de la invención están sustituidos en el nitrógeno de C2 (N2), para formar una amina secundaria, y además están sustituidos en el nitrógeno de C4 (N4) y en la posición C5. El sustituyente en N4 forma una amina secundaria.
Los sustituyentes en las posiciones N2, N4 y C5 pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más de los
40 mismos o diferentes grupos sustituyentes. La naturaleza de estos grupos sustituyentes puede variar ampliamente. Los ejemplos no limitantes de grupos sustituyentes adecuados incluyen alquilos ramificados, de cadena lineal o cíclica, arilos mono- o policíclicos, heteroalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, heteroarilos mono- o policíclicos, halos, haloalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxis ramificados, de cadena lineal o cíclicos, haloalcoxis ramificados, de cadena lineal o cíclicos, trimetoxis, ariloxis mono- o
45 policíclicos, heteroariloxis mono- o policíclicos, éteres, alcoholes, sulfuros, tioéteres, sulfanilos (tioles), iminas, azos, azidas, aminas (primarias, secundarias y terciarias), nitrilos (cualquier isómero), cianatos (cualquier isómero), tiocianatos (cualquier isómero), nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilos, ácidos sulfónicos, sulfamidas, sulfonamidas, ésteres sulfámicos, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucósidos, gluconúridos, sulfonas, cetales, acetales, tiocetales, oximas, ácidos oxámicos, ésteres oxámicos, etc., y combinaciones de estos grupos. Los grupos sustituyentes que poseen funcionalidades reactivas pueden estar protegidos o no protegidos, como es bien conocido en la técnica.
La presente invención proporciona un compuesto de 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I):
y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo, en la que:
R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y heteroarilo opcionalmente sustituido
10 como se define más abajo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), -CF3, haloalcoxi (C1-C3), perhaloalcoxi (C1-C3), fluoroalcoxi
15 (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3), -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 y -C(O)OCF3;
R8 se selecciona del grupo que consiste en Re, Rb, Rc sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH
20 (CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH(CHRa)mRb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH(CH2)m-Rb;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo,
25 heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO,
30 -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, [NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y [NRaC(NRa)]nNRcRc;
35 cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;
cada Ra es independientemente un un grupo protector o Ra;
40 cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
45 cada m es independientemente un número entero de 1 a 3;y
cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;
o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;
en la que, para R2 y R4, cada uno de dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, independientemente entre sí, se selecciona del grupo que consiste en:
en las que: p es un número entero de uno a tres; cada --- representa independientemente un enlace sencillo o un enlace doble; R35 es hidrógeno o R8; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en
arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 y -C(O)-NR8-C(O)R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;
A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo e hidroxialquilo, o, como alternativa, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo oxo;
cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb y -NR39C(O)-CHR40-NRcRc; R39
y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8;
con las condiciones de que:
(1)
cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es diferente de ciano;
(2)
cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y
(3)
el compuesto no sea N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R092788);
N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067962);
N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067963);
N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067964);
N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R070791);
5 N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R008958); o
N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina.
Se describen profármacos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina. Tales profármacos pueden ser activos en su forma de profármaco, o pueden ser inactivos hasta que se convierten en condiciones fisiológicas u otras condiciones de uso en una forma de fármaco activo.
10 En los profármacos de los compuestos de la invención, uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2,4pirimidindiamina están incluidos en prorrestos que se escinden de la molécula en las condiciones de uso, típicamente mediante hidrólisis, escisión enzimática o algún otro mecanismo de escisión, para producir los grupos funcionales. Por ejemplo, se pueden incluir grupos amino primario o secundario en un prorresto de amida que se escinde en condiciones de uso para generar el grupo amino primario o secundario. De este modo, los profármacos
15 de los compuestos de la invención incluyen tipos especiales de grupos protectores, denominados “progrupos”, que enmascaran uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina que se escinden en las condiciones de uso para dar un compuesto farmacéutico de 2,4-pirimidindiamina activo. Los grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina que se pueden enmascarar con progrupos para la inclusión en un prorresto incluyen, pero no se limitan a, aminas (primarias y secundarias), hidroxilos, sulfanilos (tioles), carboxilos, carbonilos,
20 fenoles, catecoles, dioles, alquinos, fosfatos, etc. En la técnica se conocen miríadas de progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para producir prorrestos que son escindibles en las condiciones deseadas de uso. Todos estos progrupos, solos o en combinaciones, se pueden incluir en los profármacos de los compuestos de la invención. Ejemplos específicos de prorrestos que producen grupos amina primaria o secundaria que se pueden incluir en los profármacos de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidas, carbamatos,
25 iminas, ureas, fosfenilos, fosforilos y sulfenilos. Los ejemplos específicos de prorrestos que producen grupos sulfanilo que se pueden incluir en los profármacos de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, tioéteres, por ejemplo derivados S-metílicos (monotio-, ditio-, oxitio-, aminotioacetales), sililtioéteres, tioésteres, tiocarbonatos, tiocarbamatos, disulfuros asimétricos, etc. Los ejemplos específicos de prorrestos que se escinden para producir grupos hidroxilo que se pueden incluir en profármacos de los compuestos de la invención incluyen,
30 pero no se limitan a, sulfonatos, ésteres y carbonatos. Ejemplos específicos de prorrestos que producen grupos carboxilo que se pueden incluir en profármacos de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres (incluyendo ésteres de sililo, ésteres y tioésteres de ácido oxámico), amidas e hidrazidas.
En una realización ilustrativa, los profármacos de los compuestos de la invención son compuestos según la fórmula estructural (I) en los que el grupo protector de Rc y Rd es un progrupo.
35 La sustitución de los hidrógenos unidos a N2 y N4 en las 2,4-pirimidindiaminas de fórmula estructural (I) por sustituyentes afecta adversamente a la actividad de los compuestos. Sin embargo, como apreciarán los expertos, estos nitrógenos se pueden incluir en prorrestos que, en condiciones de uso, se escinden para producir 2,4pirimidindiaminas según la fórmula estructural (I). De este modo, en otra realización ilustrativa, los profármacos de los compuestos de la invención son compuestos según la fórmula estructural (II):
40 incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que: R2, R4 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I); y R2b y R4b son cada uno, independientemente entre sí, un progrupo. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la 45 invención y un vehículo, excipiente o diluyente apropiado. La naturaleza exacta del vehículo, excipiente o diluyente
dependerá del uso deseado para la composición, y puede oscilar desde adecuada o aceptable para usos veterinarios a adecuada o aceptable para uso humano.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona intermedios útiles para sintetizar los compuestos de 2,4pirimidindiamina de la invención. La presente invención proporciona un compuesto de 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (IIIA):
y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que: R4, es como se define anteriormente para la fórmula I; y LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halo, metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, o metanitrobencenosulfoniloxi. También se describen aquí intermedios que son 4-pirimidinaminas según la fórmula estructural (III):
incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que R4 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I); LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, -S(O)2Me, -SMe o halo (por ejemplo, 15 F, Cl, Br, I).
También se describen aquí intermedios que son 2-pirimidinaminas según la fórmula estructural (IV):
incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que R2 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I); LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, -S(O)2Me, -SMe o halo (por ejemplo, 20 F, Cl, Br, I) y R2c es hidrógeno o un progrupo.
También se describen intermedios que son 4-amino- o 4-hidroxi-2-pirimidinaminas según la fórmula estructural (V):
incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que R2 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I), R7 es un grupo amino o hidroxilo, y R2c es hidrógeno o un progrupo.
25 También se describen intermedios que son citosinas sustituidas en N4 según la fórmula estructural (VI): incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que R2 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I), y R4c es hidrógeno o un progrupo.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de 2,4pirimidindiamina de la invención. En una realización, el método implica hacer reaccionar una 4-pirimidinamina según la fórmula estructural (III) con una amina de la fórmula H2N-R2, en la que R2 es como se define previamente para la fórmula estructural (IV), para producir una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I).
Se describe un método que implica hacer reaccionar una 2-pirimidinamina según la fórmula estructural (IV) con una amina de la fórmula R4-NH2, en la que R4 es como se define previamente para la fórmula estructural (III), para producir una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I).
Se describe un método que implica hacer reaccionar una 4-amino-2-pirimidinamina según la fórmula estructural (V) (en la que R7 es un grupo amino) con una amina de la fórmula R4-NH2, en la que R4 es como se define para la fórmula estructural (III), para producir una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I). Como alternativa, la 4-amino-2-pirimidinamina se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula R4-LG, en la que R4 es como se define previamente para la fórmula estructural (I), y LG es un grupo saliente.
Se describe un método que implica halogenar una 4-hidroxi-2-pirimidinamina según la fórmula estructural (V) (R7 es un grupo hidroxilo) para producir una 2-pirimidinamina según la fórmula estructural (IV), y hacer reaccionar esta pirimidinamina con una amina apropiada, como se describe anteriormente.
Se describe un método que implica halogenar una citosina sustituida en N4 según la fórmula estructural (VI) para producir una 4-pirimidinamina según la fórmula estructural (III), y hacer reaccionar esta pirimidinamina con una amina apropiada, como se describe anteriormente.
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención son potentes inhibidores de la desgranulación de inmunocitos, tales como mastocitos, basófilos, neutrófilos y/o eosinófilos. De este modo, en todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para regular, y en particular inhibir, la desgranulación de tales células. El método implica generalmente poner en contacto una célula que se desgranula con una cantidad de un compuesto o profármaco de 2,4-pirimidindiamina de la invención, o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o composición del mismo, efectiva para regular o inhibir la desgranulación de la célula. El método según esta invención se pone en práctica en contextos in Vitro. En contextos in vivo, el método se puede poner en práctica como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la desgranulación celular. La presente invención proporciona de este modo compuestos de fórmula I como se define anteriormente, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido de los mismos, para uso en la inhibición de la desgranulación de una célula en un animal capaz de sufrir desgranulación.
Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría de operación, los datos bioquímicos confirman que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina ejercen su efecto inhibidor de la desgranulación, al menos en parte, bloqueando
o inhibiendo la cascada o cascadas de transducción de señales iniciada por la reticulación de los receptores Fc de elevada afinidad para IgE (“FcsRI”) y/o IgG (“FcyRI”). De hecho, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina son potentes inhibidores de la desgranulación mediada tanto por FcsRI como por FcyRI. Como consecuencia, los compuestos de 2,4-pirimidina se pueden usar para inhibir estas cascadas de señalización de los receptores Fc en cualquier tipo de célula que exprese tales receptores FcsRI y/o FcyRI, incluyendo, pero sin limitarse a, macrófagos, mastocitos, basófilos, neutrófilos y/o eosinófilos.
Los métodos también permiten la regulación de, y en particular la inhibición de, procesos aguas abajo que resultan como consecuencia de la activación de tal cascada o cascadas de señalización de los receptores Fc. Tales procesos aguas abajo incluyen, pero no se limitan a, la desgranulación mediada por FcsRI y/o mediada por FcyRI, la producción de citocinas y/o la producción y/o la liberación de mediadores lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas. El método implica generalmente poner en contacto una célula que expresa un receptor Fc, tal como uno de los tipos celulares explicados anteriormente, con una cantidad de un compuesto o profármaco de 2,4pirimidindiamina de la invención, o una sal aceptable, hidrato, disolvente, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de señalización del receptor Fc y/o un proceso aguas abajo afectado por la activación de esta cascada de señalización. El método se puede poner en práctica en contextos in vitro o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico dirigido al tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la cascada de señalización del receptor Fc, tales como enfermedades afectadas por la liberación de mediadores químicos específicos de los gránulos con la desgranulación, la liberación y/o síntesis de citocinas, y/o la liberación y/o síntesis de mediadores lipídicos tales como leucotrienos y prostaglandinas.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se definen anteriormente, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido de los mismos, para uso un método para tratar y/o prevenir una enfermedad caracterizada por, provocada por o asociada con la liberación de mediadores químicos como consecuencia de la activación de cascadas de señalización de los receptores Fc, tales como las cascadas de señalización de FcsRI y/o FcyRI. Los métodos se pueden poner en práctica en animales en los contextos veterinarios, o en seres humanos. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto animal o a un ser humano una cantidad de un compuesto o profármaco de 2,4,-pirimidindiamina de la invención, o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o una composición del mismo, eficaz para tratar o prevenir la enfermedad. Como se explica previamente, la activación de la cascada de señalización de los receptores FcsRI y FcyRI en ciertas células inmunitarias conduce a la liberación y/o síntesis de una variedad de sustancias químicas que son mediadores farmacológicos de una amplia variedad de enfermedades. Cualquiera de estas enfermedades se puede tratar o prevenir.
Por ejemplo, en mastocitos y basólilos, la activación de la cascada de señalización de FcsRI o FcyRI conduce a la liberación inmediata (es decir, en 1-3 min. de la activación del receptor) de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad atópica y/o de tipo I (por ejemplo, histamina, proteasas tales como triptasa, etc.) vía el proceso de desgranulación. Tales reacciones de hipersensibilidad atópica o de tipo I incluyen, pero no se limitan a, reacciones anafilácticas al medio ambiente y a otros alérgenos (por ejemplo, pólenes, venenos de insectos y/o animales, alimentos, fármacos, colorantes de contraste, etc.), reacciones anafilactoides, fiebre del heno, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, eccema, urticaria, trastornos de la mucosa, trastornos de los tejidos, y ciertos trastornos gastrointestinales.
La liberación inmediata de los mediadores preformados vía la desgranulación es seguida de la liberación y/o síntesis de una variedad de otros mediadores químicos, incluyendo, entre otros, el factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandinas y leucotrienos (por ejemplo, LTC4), y la síntesis de novo y la liberación de citocinas tales como TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, etc. El primero de estos dos procesos se produce aproximadamente 3-30 min. tras la activación del receptor; el último, aproximadamente 30 min-7 h tras la activación del receptor. Se piensa que estos mediadores de “etapa tardía” son responsables en parte de los síntomas crónicos de las reacciones de hipersensibilidad atópica y de tipo I enumeradas anteriormente, y además son mediadores químicos de la inflamación y enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopática del intestino, síndrome de intestino irritable, colon espástico, etc.), cicatrización de bajo grado (por ejemplo, esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio), y complejo o síndrome seco. Todas estas enfermedades se pueden tratar o prevenir.
Enfermedades adicionales que se pueden tratar o prevenir incluyen enfermedades asociadas con patología de basófilos y/o mastocitos. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades de la piel tales como esclerodermia, cardiopatías tales como postinfarto de miocardio, enfermedades pulmonares tales como cambios o remodelación del músculo pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedades del intestino tales como síndrome inflamatorio del intestino (colon espástico).
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención son también potentes inhibidores de la tirosina cinasa Syk cinasa. De este modo, en todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para regular, y en particular inhibir, la actividad de Syk cinasa. El método implica generalmente poner en contacto una Syk cinasa, o una célula que comprende una Syk cinasa, con una cantidad de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina de la invención, o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la actividad de Syk cinasa. En una realización, la Syk cinasa es una Syk cinasa aislada o recombinante. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I como se define anteriormente, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir una Syk cinasa. En otra realización, la Syk cinasa es una Syk cinasa endógena o recombinante expresada por una célula, por ejemplo un mastocito o un basófilo. En contextos in vivo, los compuestos son para uso en un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la actividad de Syk cinasa.
Aunque no se pretende estar atados por ninguna teoría particular de operación, se cree que los compuestos de 2,4pirimidindiamina de la invención inhiben la desgranulación celular y/o la liberación de otros mediadores químicos principalmente inhibiendo Syk cinasa que es activada a través del homodímero de la cadena gamma de FcsRI (véase, por ejemplo, FIG. 2). Este homodímero de la cadena gamma es compartido por otros receptores Fc, incluyendo FcyRI, FcyRIII y FcaRI. Para todos estos receptores, la transducción de señal intracelular está mediada por el homodímero de la cadena gamma común. La unión y la agregación de esos receptores da como resultado el reclutamiento y activación de tirosina cinasas tales como Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades de señalización común, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos aquí que se metabolizan en tales compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos se pueden usar para regular, y en particular inhibir, las cascadas de señalización de receptores Fc que tienen este homodímero de la cadena gamma, tales como FcsRI, FcyRI, FcyRIII y FcaRI, así como las respuestas celulares provocadas a través de estos receptores.
Se sabe que Syk cinasa desempeña un papel crítico en otras cascadas de señalización. Por ejemplo, Syk cinasa es un efector de la señalización del receptor de células B (BCR) (Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154), y es un componente esencial de la señalización de integrina beta(1), beta(2) y beta(3) en neutrófilos (Mocsai et al., 2002, Immunity 16:547-558). Puesto que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos aquí son potentes inhibidores de Syk cinasa, se pueden usar para regular, y en particular inhibir, cualquier cascada de señalización en la que Syk desempeñe un papel, tal como, por ejemplo, las cascadas de señalización de los receptores Fc, de BCR y de integrinas, así como las respuestas celulares provocadas mediante estas cascadas de señalización. La respuesta celular particular, regulada o inhibida, dependerá, en parte, del tipo celular específico y de la cascada de señalización del receptor, como es bien conocido en la técnica. Los ejemplos no limitantes de respuestas celulares que pueden ser reguladas o inhibidas con los compuestos de 2,4-pirimidindiamina incluyen un estallido respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular, diseminación celular, migración celular, fagocitosis (por ejemplo, en macrófagos), flujo de iones calcio (por ejemplo, en mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y células B), agregación plaquetaria, y maduración celular (por ejemplo, en células B).
De este modo, en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para regular, y en particular inhibir, cascadas de transducción de señales en las que Syk desempeña un papel. El método generalmente implica poner en contacto un receptor dependiente de Syk, o una célula que expresa un receptor dependiente de Syk, con una cantidad de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina de la invención, o una sal aceptable, hidrato, solvato, N-óxido y/o composición del mismo, eficaz para regular o inhibir la cascada de transducción de señales. Los métodos también se pueden usar para regular, y en particular inhibir, procesos aguas abajo o respuestas celulares provocadas por la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de Syk particular. Los métodos se pueden poner en práctica para regular cualquier cascada de transducción de señales en la que no se sabe o se ha descubierto posteriormente que Syk desempeña un papel. Los métodos de la invención se ponen en práctica en contextos in Vitro. En contextos in vivo, los métodos son un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por, provocadas por o asociadas con la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de Syk. Los ejemplos no limitados de tales enfermedades incluyen las explicadas anteriormente.
5. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 proporciona un dibujo que ilustra la producción de IgE inducida por alérgenos, y la liberación consiguiente de mediadores preformados y otros mediadores químicos a partir de mastocitos;
la FIG. 2 proporciona un dibujo que ilustra la cascada de transducción de señales de FcsRI que conduce a la desgranulación de mastocitos y/o basófilos;
la FIG. 3 proporciona un dibujo que ilustra los puntos de acción putativos de compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por FcsRI, y compuestos que inhiben la desgranulación tanto mediada por FcsRI como inducida por ionomicina;
la FIG. 4 proporciona gráficas que ilustran los efectos de ciertos compuestos de 2,4-pirimidindiamina, DMSO (control) y ionomicina sobre el flujo de Ca2+ en células CHMC;
la FIG. 5 proporciona gráficas que ilustran la inmediatez de la actividad inhibidora de los compuestos R921218 y R926495;
la FIG. 6 proporciona una gráfica que ilustra el efecto de lavado sobre la actividad inhibidora de los compuestos R921218 y R921302;
la FIG. 7 proporciona datos que muestran que concentraciones variables de los compuestos R921218 (A) y R921219 (B) inhiben la fosforilación de diversas proteínas aguas abajo de Syk cinasa en la cascada de transducción de señales del receptor de IgE en células BMMC activadas;
la FIG. 8 proporciona datos que muestran la inhibición, sensible a la dosis, de la fosforilación de Syk cinasa de un sustrato endógeno (LAT) y un sustrato peptídico en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos R921218 (X), R921219 (Y) y R921304 (Z);
la FIG. 9 proporciona datos que muestran que la inhibición de Syk cinasa por el compuesto R921219 es competitiva con ATP;
la FIG. 10 proporciona datos que muestran que concentraciones variables de los compuestos R921219 (A) y R218218 (B) inhiben la fosforilación de proteínas aguas abajo de Syk cinasa, pero no LYN cinasa, en la cascada de transducción de señales de FcsRI en células CHMC activadas; también se muestra la inhibición de la fosforilación de proteínas aguas abajo de LYN cinasa, pero no Syk cinasa, en presencia de un inhibidor de LYN cinasa conocido (PP2); y
las FIGS. 11A-D proporcionan datos que muestran la inhibición de la fosforilación de proteínas aguas abajo de Syk cinasa en la cascada de transducción de señales de FcsRI en células BMMC.
6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
6.1 Definiciones
Como se usan aquí, los siguientes términos están destinados a tener los siguientes significados:
“Alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C1-C6 significa uno a seis átomos de carbono), que deriva de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino progenitor. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metilpropan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura “alcanilo”, “alquenilo” y/o “alquinilo”, como se define más abajo. En realizaciones preferidas, los grupos alquilo son alquilo (C1-C6).
“Alcanilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano progenitor. Grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metilpropan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. En realizaciones preferidas, los grupos alcanilo son alcanilo (C1-C6).
“Alquenilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno progenitor. El grupo puede estar en conformación cis o trans alrededor del doble o dobles enlaces. Grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares. En realizaciones preferidas, el grupo alquenilo es alquenilo (C2-C6).
“Alquinilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un alquilo ramificado, de cadena lineal o cíclico, insaturado, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino progenitor. Grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. En realizaciones preferidas, el grupo alquinilo es alquinilo (C2-C6).
“Alquildiilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado divalente ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado, que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C1-C6 significa de uno a seis átomos de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un alcano, alqueno o alquino progenitor, o mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino progenitor. Los dos centros radicálicos monovalentes, o cada valencia del centro radical divalente, pueden formar enlaces con los mismos átomos o con átomos diferentes. Los grupos alquildiilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metandiilo; etildiilos tales como etan-1,1-diilo, etan-1,2-diilo, eten-1,1-diilo, eten-1,2-diilo; propildiilos tales como propan-1,1-diilo, propan-1,2-diilo, propan-2,2-diilo, propan-1,3-diilo, ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo, prop-1-en-1,1-diilo, prop-1-en-1,2-diilo, prop-2-en-1,2-diilo, prop-1-en-1,3-diilo, cicloprop-1-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,2-diilo, cicloprop-2-en-1,1-diilo, prop-1-in-1,3-diilo, etc.; butildiilos tales como butan-1,1-diilo, butan-1,2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1-diilo, 2-metil-propan-1,2-diilo, ciclobutan-1,1-diilo, ciclobutan-1,2diilo, ciclobutan-1,3-diilo, but-1-en-1,1-diilo, but-1-en-1,2-diilo, but-1-en-1,3-diilo, but-1-en-1,4-diilo, 2-metil-prop-1-en1,1-diilo, 2-metaniliden-propan-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,1-diilo, buta-1,3-dien-1,2-diilo, buta-1,3-dien-1,3-diilo, buta1,3-dien-1,4-diilo, ciclobut-1-en-1,2-diilo, ciclobut-1-en-1,3-diilo, ciclobut-2-en-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,2-diilo, ciclobuta-1,3-dien-1,3-diilo, but-1-in-1,3-diilo, but-1-in-1,4-diilo, buta-1,3-diin-1,4-diilo, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcanildiilo, alquenildiilo y/o alquinildiilo. Cuando se pretende específicamente que las dos valencias estén en el mismo átomo de carbono, se usa la nomenclatura “alquilideno”. En algunas realizaciones, el grupo alquildiilo es alquildiilo (C1-C6). También se prefieren grupos alcanildiilo acíclicos saturados en los que los centros radicálicos están en los carbonos terminales, por ejemplo metandiilo (metano); etan-1,2-diilo (etano); propan-1,3-diilo (propano); butan-1,4-diilo (butano); y similares (también denominados como alquilenos, definidos más abajo).
“Alquileno”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquildiilo saturado o insaturado, de cadena lineal, que tiene dos centros radicálicos monovalentes terminales derivados de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de un alcano, alqueno o alquino progenitor de cadena lineal. El localizador de un doble enlace o un triple enlace, si está presente, en un alquileno particular, se indica entre corchetes. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metano; etilenos tales como etano, eteno, etino; propilenos tales como propano, prop[1]eno, propa[1,2]dieno, prop[1]ino, etc.; butilenos tales como butano, but[1]eno, but[2]eno, buta[1,3]dieno, but[1]ino, but[2]ino, buta[1,3]diino, etc.; y similares. Cuando se pretenden niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura alcano, alqueno y/o alquino. En realizaciones preferidas, el grupo alquileno es alquileno (C1-C6) o (C1-C3). También se prefieren grupos alcano saturados de cadena lineal, por ejemplo metano, etano, propano, butano, y similares.
“Heteroalquilo”, “heteroalcanilo”, “heteroalquenilo”, “heteroalquinilo”, “heteroalquildiilo” y “heteroalquileno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquildiilo y alquileno, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono están sustituidos cada uno independientemente con los mismos heteroátomos o grupos heteroatómicos, o diferentes. Los heteroátomos y/o grupos heteroatómicos típicos que pueden sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR’-, -S(O)2NR’-, y similares, incluyendo sus combinaciones, en los que cada R’ es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
“Cicloalquilo” y “Heterocicloalquilo”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refieren a versiones cíclicas de grupos “alquilo” y “heteroalquilo”, respectivamente. Para grupos heteroalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición que está unida al resto de la molécula. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo; ciclobutilos tales como ciclobutanilo y ciclobutenilo; ciclopentilos tales como ciclopentanilo y ciclopentenilo; ciclohexilos tales como ciclohexanilo y ciclohexenilo; y similares. Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, etc.), piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, etc.), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, etc.), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, etc.), y similares.
“Puente heteroatómico acíclico” se refiere a un puente divalente en el que los átomos de la cadena principal son exclusivamente heteroátomos y/o grupos heteroatómicos. Los puentes heteroatómicos acíclicos típicos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -S-O-, -NR’-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR’-, -S(O)2NR’-, y similares, incluyendo sus combinaciones, en los que cada R’ es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
“Sistema de anillo aromático progenitor” se refiere a un sistema anular cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones 1 conjugados. Específicamente se incluyen en la definición de “sistema de anillo aromático progenitor” los sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, tetrahidronaftaleno, etc. Los sistemas de anillos aromáticos progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, tetrahidronaftaleno, trifenileno, trinaftaleno, y similares, así como los diversos hidroisómeros de los mismos.
“Arilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monovalente que tiene el número señalado de átomos de carbono (es decir, C5-C15 significa de 5 a 15 átomos de carbono), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleyadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares, así como sus diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas, el grupo arilo es arilo (C5-C15), siendo incluso más preferido (C5-C10). Arilos particularmente preferidos son ciclopentadienilo, fenilo y naftilo.
“Arilarilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema anular en el que dos o más sistemas de anillos aromáticos progenitores idénticos o no idénticos están unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo, en el que el número de tales uniones anulares directas es uno menos el número de sistemas de anillos aromáticos progenitores implicados. Grupos arilarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bifenilo, trifenilo, fenil-naftilo, binaftilo, bifenil-naftilo, y similares. Cuando se especifica el número de átomos de carbono en un grupo arilarilo, los números se refieren a los átomos de carbono que comprenden cada anillo aromático progenitor. Por ejemplo, arilarilo (C5-C15) es un grupo arilarilo en el que cada anillo aromático comprende de 5 a 15 carbonos, por ejemplo bifenilo, trifenilo, binaftilo, fenilnaftilo, etc. Preferiblemente, cada sistema de anillo aromático progenitor de un grupo arilarilo es independientemente un aromático (C5-C15), más preferiblemente un aromático (C5-C10). También se prefieren grupos arilarilo en los que todos los sistemas de anillos aromáticos progenitores son idénticos, por ejemplo bifenilo, trifenilo, binaftilo, trinaftilo, etc.
“Biarilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo arilarilo que tiene dos sistemas aromáticos progenitores idénticos unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bifenilo, binaftilo, biantracilo, y similares. Preferiblemente, los sistemas de anillos aromáticos son anillos aromáticos (C5-C15), más preferiblemente anillos aromáticos (C5-C10). Un grupo biarilo particularmente preferido es bifenilo.
“Arilalquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se sustituye por un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se pretenden restos alquílicos específicos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En realizaciones preferidas, el grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C21), por ejemplo el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C6) y el resto arílico es (C5-C15). En realizaciones particularmente preferidas, el grupo arilalquilo es (C6-C13), por ejemplo el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C3) y el resto arílico es (C5-C10).
“Sistema de anillo aromático progenitor” se refiere a un sistema de anillo aromático progenitor en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen cada uno independientemente por el mismo o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos típicos para sustituir a los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, NH, P, O, S, S(O), S(O)2, Si, etc. Se incluyen específicamente en la definición de “sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores” sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos son aromáticos, y uno o más de los anillos están saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. También se incluyen en la definición de “sistema de anillo heteroaromático progenitor” aquellos anillos reconocidos que incluyen sustituyentes habituales, tales como, por ejemplo, benzopirona y 1-metil-1,2,3,4-tetrazol. Se excluyen específicamente de la definición de “sistema de anillo heteroaromático progenitor” anillos bencénicos condensados con polialquilenglicoles cíclicos tales como polietilenglicoles cíclicos. Los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a, acridina, bencimidazol, bencisoxazol, benzodioxano, benzodioxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, 1-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares.
“Heteroarilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaromático monovalente que tiene el número señalado de átomos anulares (por ejemplo, “5-14 miembros” significa de 5 a 14 átomos anulares), derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático progenitor. Grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, bencimidazol, bencisoxazol, benzodioxano, benzodiaxol, benzofurano, benzopirona, benzotiadiazol, benzotiazol, benzotriazol, benzoxacina, benzoxazol, benzoxazolina, carbazol, 1-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares, así como sus diversos hidroisómeros. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros.
“Heteroaril-heteroarilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular en el que dos o más sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores idénticos o no idénticos están unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo, en el que el número de tales uniones anulares directas es uno menos el número de sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores implicados. Los grupos heteroaril-heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bipiridilo, tripiridilo, piridilpurinilo, bipurinilo, etc. Cuando se especifica el número de átomos, los números se refieren al número de átomos que comprenden cada uno de los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores. Por ejemplo, heteroaril-heteroarilo de 5-15 miembros es un grupo heteroarilheteroarilo en el que cada sistema de anillo heteroaromático progenitor comprende de 5 a 15 átomos, por ejemplo bipiridilo, tripuridilo, etc. Preferiblemente, cada sistema de anillo heteroaromático progenitor es independientemente un heteroaromático de 5-15 miembros, más preferiblemente un heteroaromático de 5-10 miembros. También se prefieren grupos heteroaril-heteroarilo en los que todos los sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores son idénticos.
“Biheteroarilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo heteroaril-heteroarilo que tiene dos sistemas de anillos heteroaromáticos progenitores idénticos unidos directamente entre sí mediante un enlace sencillo. Grupos biheteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bipiridilo, bipurinilo, biquinolinilo, y similares. Preferiblemente, los sistemas de anillos heteroaromáticos son anillos heteroaromáticos de 5-15 miembros, más preferiblemente anillos heteroaromáticos de 5-10 miembros.
“Heteroarilalquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3 , está sustituido por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquílicos específicos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilaquenilo y/o heteroarilalquinilo. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-21 miembros, por ejemplo el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es alquilo (C1-C6) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-15 miembros. En realizaciones particularmente preferidas, el heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-13 miembros, por ejemplo el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.
“Halógeno” o “halo”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, excepto que se establezca de otro modo, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
“Haloalquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se sustituye por halógeno. De este modo, el término “haloalquilo” incluye monohaloalquilos, dihaloalquilos, trihaloalquilos, etc. hasta perhaloalquilos. Por ejemplo, la expresión “haloalquilo (C1-C2)” incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, perfluoroetilo, etc.
Los grupos definidos anteriormente pueden incluir prefijos y/o sufijos que se usan habitualmente en la técnica para crear grupos sustituyentes adicionales bien reconocidos. Como ejemplos, “alquiloxi” o “alcoxi” se refiere a un grupo de la fórmula –OR”, “alquilamina” se refiere a un grupo de la fórmula –NHR”, y “dialquilamina” se refiere a un grupo de la fórmula –NR”R”, en las que cada R” es independientemente un alquilo. Como otro ejemplo, “haloalcoxi” o “haloalquiloxi” se refiere a un grupo de la fórmula –OR”’, en la que R”’ es un haloalquilo.
“Grupo protector” se refiere a un grupo de átomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Típicamente, un grupo protector se puede eliminar selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3ª Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY, y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (“CBZ”), terc-butoxicarbonilo (“Boc”), trimetilsililo (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (“TES”), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenil-metiloxicarbonilo (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonilo (“NVOC”), y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, tales como bencilo y ésteres de tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (por ejemplo, grupos TMS o TIPPS) y éteres de alilo.
“Profármaco” se refiere a un derivado de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina activo (fármaco) que requiere una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el fármaco de 2,4pirimidindiamina activo. Los profármacos son frecuentemente, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen típicamente enmascarando un grupo funcional en el fármaco de 2,4-pirimidindiamina, que se cree que se requiere en parte para la actividad, con un progrupo (definido más abajo) para formar un prorresto que sufre una transformación, tal como una escisión, en las condiciones específicas de uso para liberar el grupo funcional, y por tanto el fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo. La escisión del prorresto puede transcurrir espontáneamente, tal como mediante una reacción de hidrólisis, o puede estar catalizada o inducida por otro agente, tal como mediante una enzima, mediante luz, mediante ácido o base, o mediante un cambio de o exposición a un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco, o las condiciones ácidas del estómago, o se puede suministrar de forma exógena.
En la técnica se conoce una amplia variedad de profármacos, así como los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos para producir profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo se puede enmascarar como un prorresto de sulfonato, éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino se puede enmascarar como un prorresto de amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un prorresto de éster (incluyendo ésteres y tioésteres de sililo), amida o hidrazida, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Otros ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán manifiestos para los expertos en la técnica.
“Progrupo” se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional en un fármaco de 2,4-pirimidindiamina activo para formar un prorresto, convierte el fármaco en un profármaco. Los progrupos están unidos típicamente al grupo funcional del fármaco vía enlaces que son escindibles en condiciones específicas de uso. De este modo, un profármaco es aquella porción de un prorresto que se escinde para liberar el grupo funcional en las condiciones específicas de uso. Como un ejemplo específico, un prorresto de amida de la fórmula -NH-C(O)CH3 comprende el progrupo -C(O)CH3.
“Receptor Fc” se refiere a un miembro de la familia de moléculas de la superficie celular que se une a la porción Fc (que contiene la región constante específica) de una inmunoglobulina. Cada receptor Fc se une a inmunoglobulinas de un tipo específico. Por ejemplo, el receptor Fca (“FcaR”) se une a IgA, el FcsR se une a IgE, y el FcyR se une a IgG.
La familia de FcaR incluye el receptor polimérico de Ig implicado en el transporte epitelial de IgA/IgM, el receptor FcaRI específico de la estirpe mieloide (también denominado CD89), el Fca/!R y al menos dos receptores de IgA alternativos (para un repaso reciente, véase Monteiro y van de Winkel, 2003, Annu. Rev. Immunol., publicación electrónica avanzada). El FcaRI es expresado en neutrófilos, eosinófilos, monocitos/macrófagos, células dendríticas y células de Kupfer. El FcaRI incluye una cadena alfa y el homodímero gamma de FcR que tiene un motivo de activación (ITAM) en el dominio citoplásmico y fosforila Syk cinasa.
La familia de FcsR incluye dos tipos, denominados FcsRI y FcsRII (también conocido como CD23). FcsRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgE con una afinidad de alrededor de 1010 M-1) encontrado en mastocitos, basófilos y eosinófilos que ancla IgE monomérico a la superficie celular. El FcsRI posee una cadena alfa, una cadena beta y el homodímero de la cadena gamma explicado anteriormente. El FcsRII es un receptor de baja afinidad, expresado en fagocitos mononucleares, linfocitos B, eosinófilos y plaquetas. El FcsRII comprende una cadena polipeptídica sencilla, y no incluye el homodímero de la cadena gamma.
La familia de FcyR incluye tres tipos, denominados FcyRI (también conocido como CD64), FcyRII (también conocido como CD32) y FcyRIII (también conocido como CD16). FcyRI es un receptor de alta afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 108 M-1) encontrado en mastocitos, basófilos, células mononucleares, neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas y fagocitos, que ancla IgG monomérica a la superficie celular. El FcyRI incluye una cadena alfa y el dímero de la cadena gamma compartido por FcaRI y FcsRI.
El FcyRII es un receptor de baja afinidad expresado en neutrófilos, monocitos, eosinófilos, plaquetas y linfocitos B. El FcyRII incluye una cadena alfa, y no incluye el homodímero de la cadena gamma explicado anteriormente.
El FcyRIII es un receptor de baja afinidad (se une a IgG1 con una afinidad de 5 x 105 M-1) expresado en NK, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos. Comprende una cadena alfa y el homodímero gamma compartido por FcaRI, FcsRI yFcyRI.
Los expertos reconocerán que la estructura de la subunidad y las propiedades de unión de estos diversos receptores Fc, así como los tipos celulares que los expresan, no están completamente caracterizados. La explicación anterior refleja simplemente el estado actual de la técnica con relación a estos receptores (véase, por ejemplo, Immunobiology: The Immune System in Health & Disease, 5ª Edición, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642x, Figura 9.30 en la página 371), y no pretende ser limitante con respecto a la miríada de cascadas de señalización de receptores que se puede regular con los compuestos descritos aquí.
“Desgranulación mediada por el receptor Fc” o “desgranulación inducida por el receptor Fc” se refiere a la desgranulación que transcurre vía una cascada de transducción de señales del receptor Fc iniciada por la reticulación de un receptor Fc.
“Desgranulación inducida por IgE” o “desgranulación mediada por FcsRI” se refiere a la desgranulación que transcurre vía la cascada de transducción de señales del receptor IgE iniciada por la reticulación de IgE unido a FcsR1. La reticulación se puede inducir mediante un alérgeno específico de IgE, o mediante otro agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo anti-IgE. Haciendo referencia a la FIG. 2, en mastocitos y/o basófilos, la cascada de señalización de FcsRI que conduce a la desgranulación se puede dividir en dos etapas: aguas arriba y aguas abajo. La etapa aguas arriba incluye todos los procesos que ocurren antes de la movilización del ion calcio (ilustrado como “Ca2+” en la FIG. 2; véase también la FIG. 3). La etapa aguas abajo incluye la movilización del ion calcio y todos sus procesos aguas abajo. Los compuestos que inhiben la desgranulación mediada por FcsRI pueden actuar en cualquier punto a lo largo de la cascada de transducción de señales mediada por FcsRI. Los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por FcsRI actúan para inhibir esa porción de la cascada de señalización de FcsRI aguas arriba del punto en el que se induce la movilización del ion calcio. En ensayos basados en células, los compuestos que inhiben selectivamente la desgranulación mediada por FcsRI aguas arriba inhiben la desgranulación de células tales como mastocitos o basófilos que son activados o estimulados con un alérgeno específico de IgE o con un agente de unión (tal como un anticuerpo anti-IgE), pero no inhiben apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de señalización de FcsRI, tales como, por ejemplo, los ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
“Desgranulación inducida por IgG” o “desgranulación mediada por FcyRI” se refiere a la desgranulación que transcurre vía la cascada de transducción de señales de FcyRI iniciada mediante la reticulación de IgG unida a FcyRI. La reticulación se puede inducir mediante un alérgeno específico de IgG o mediante otro agente de unión multivalente, tal como un anticuerpo anti-IgG o un fragmento de anticuerpo. Al igual que la cascada de señalización de FcyRI, en mastocitos y basófilos la cascada de señalización de FcyRI también conduce a la desgranulación, que se puede dividir en las mismas dos etapas: aguas arriba y aguas abajo. Similar a la desgranulación mediada por FcsRI, los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por FcyRI actúan aguas arriba del punto en el que se induce la movilización del ion calcio. En ensayos basados en células, los compuestos que inhiben selectivamente aguas arriba la desgranulación mediada por FcyRI inhiben la desgranulación de células tales como mastocitos o basófilos que son activados o estimulados por un alérgeno específico de IgG o con un agente de unión (tal como un anticuerpo anti-IgG o fragmento), pero no inhiben apreciablemente la desgranulación de células que son activadas o estimuladas con agentes desgranulantes que evitan la ruta de señalización de FcyR, tales como, por ejemplo, los ionóforos de calcio ionomicina y A23187.
“Desgranulación inducida por ionóforos” o “desgranulación mediada por ionóforos” se refiere a la desgranulación de una célula, tal como un mastocito o basófilo, que se produce con la exposición a un ionóforo de calcio tal como, por ejemplo, ionomicina o A23187.
“Syk cinasa” se refiere a la tirosina cinasa proteínica del bazo no receptora (citoplásmica) de 72 kDa bien conocida, expresada en células B y en otras células hematopoyéticas. Syk cinasa incluye dos dominios de homología tipo 2 con Src (SH2) de consenso en tándem, que se unen a motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina (“ITAM”) fosforilados, un dominio “enlazador” y un dominio catalítico (para un repaso de la estructura y función de Syk cinasa, véase Sada et al., 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186); véase también Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148-154). La Syk cinasa se ha estudiado ampliamente como un efector de la señalización del receptor de células B (BCR) (Turner et al., 2000, más arriba). La Syk cinasa también es crítica para la fosforilación de tirosina de múltiples proteínas que regulan importantes rutas que parten de inmunorreceptores, tales como las cascadas de movilización de Ca2+ y de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK) (véase, por ejemplo, la FIG. 2) y la desgranulación. La Syk cinasa también desempeña un papel crítico en la señalización de integrina en neutrófilos (véase, por ejemplo, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547-558).
Como se usa aquí, Syk cinasa incluye cinasas de cualquier especie animal, incluyendo, pero sin limitarse a, homosapiens, simio, bovina, porcina, roedor, etc., reconocida por pertenecer a la familia de Syk. Se incluyen específicamente isoformas, variantes de corte y empalme, variantes alélicas, mutantes, tanto de origen natural como hechas por el hombre. Las secuencias de aminoácidos de tales Syk cinasas son bien conocidas, y están disponibles en GENBANK. Los ejemplos específicos de ARNm que codifican diferentes isoformas de Syk cinasa humana se pueden encontrar en el número de acceso de GENBANK gi|21361552|ref|NM_003177.2|, gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899] y gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258].
Los expertos apreciarán que las tirosina cinasas que pertenecen a otras familias pueden tener sitios activos o bolsillos de unión que son similares en estructura tridimensional a la de Syk. Como consecuencia de esta similitud estructural, se espera que tales cinasas, denominadas aquí como “imitadores de Syk”, catalicen la fosforilación de sustratos fosforilados por Syk. De este modo, se apreciará que tales imitadores de Syk, en cuyas cascadas de transducción de señales tales imitadores de Syk desempeñan un papel, y las respuestas biológicas provocadas por tales imitadores de Syk y las cascadas de señalización dependientes de los imitadores de Syk se pueden regular, y en particular inhibir, con los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos aquí.
“Cascada de señalización dependiente de Syk” se refiere a una cascada de transducción de señales en la que Syk cinasa desempeña un papel. Los ejemplos no limitantes de tales cascadas de señalización dependientes de Syk incluyen las cascadas de señalización de FcaRI, FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrina.
6.2 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina
Los compuestos de la invención son generalmente compuestos de 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I):
incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que:
R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo mono sustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, y heteroarilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1;
R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, y heteroarilo de 5-15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8
o diferentes;
R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), -CF3, haloalcoxi (C1-C3), perhaloalcoxi (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3), -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 y -C(O)OCF3;
R8 se selecciona del grupo que consiste en Re, Rb, Rc sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, (CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m -CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m -CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, [NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y [NRaC(NRa)]nNRcRc;
cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;
cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra;
cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y
cada n es independientemente un número entero de 0 a 3;
en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;
o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;
con las condiciones de que:
(1) cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es distinto de ciano;
(2) cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un pirrol o indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y 5 (3) el compuesto no sea N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067962); N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067964); 10 N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R008958); o
N2,N4-bis[(3-cloro-4-methoxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. En una primera realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), R2, R4 y R5 son como se definen previamente, con la condición de que R2 no sea 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4,5-trialcoxifenilo (C1-C6) ni
en la que R21, R22 y R23 son como se define para R1, R2 y R3, respectivamente en la patente U.S. nº 6.235.746. En una realización específica de esta primera realización, R21 es hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R25, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos fenilo o R25, tiol (-SH), alquiltio (C1-C6) 20 opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos fenilo o R25, amino (-NH2), -NHR26 o-NR26R26; R22 y R23 son cada uno, independientemente entre sí, un alquilo (C1-C6) de cadena lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R25; R25 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), tiol, alquiltio (C1-C6), alquilamino (C1-C6) y dialquilamino (C1-C6); y cada R26 es independientemente un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes
25 grupos fenilo o R25, o un -C(O)R27, en el que R27 es un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos fenilo o R25.
En otra realización específica de esta primera realización, R21 es metoxi opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos halo, y/o R22 y R23 son cada uno, independientemente entre sí, un metilo o etilo opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos halo.
30 En una segunda realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), R2, R4 y R5 son como se describen previamente, con la condición de que R2 no sea 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4,5-tri-alcoxifenilo (C1-C6) ni
en la que R21, R22 y R23 son como se definen anteriormente en relación con la primera realización.
En una tercera realización, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de fórmulas estructurales (I) excluyen uno o más 35 de los siguientes compuestos:
N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067962); N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067964);
5 N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R008958); y N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxifenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina.
En una cuarta realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) excluyen compuestos según la siguiente 10 fórmula estructural (Ib):
en la que R24 es alquilo (C1-C6); y R21, R22 y R23 son como se define anteriormente en relación con la primera realización.
En una quinta realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen los compuestos descritos en 15 los Ejemplos 1-141 de la patente U.S. nº 6.235.746.
En una sexta realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen compuestos definidos por la fórmula (1) o fórmula 1(a) de esta patente U.S. nº 6.235.746 (véase, por ejemplo, la descripción en la Col. 1, línea 48 a Col. 7, línea 49 y Col. 8, líneas 9-36.
En una séptima realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen compuestos en los que R5 20 es ciano cuando R2 es un fenilo sustituido; R4 es un heteroarilo de 5-15 miembros, sustituido o no sustituido.
En una octava realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen los compuestos definidos por las fórmulas (I) y (X) del documento WO 02/04429 o cualquier compuesto descrito en el documento WO 02/04429.
En una novena realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia), cuando R5 es ciano, entonces R2 es distinto de un grupo fenilo sustituido.
25 En una décima realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen compuestos en los que R2 y R4 son cada uno independientemente un anillo pirrólico o indólico sustituido o no sustituido que está unido al resto de la molécula vía su átomo de nitrógeno anular.
En una undécima realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (Ia) excluyen compuestos definidos por las fórmulas (I) y (IV) de la patente U.S. nº 4.983.608 o o cualquier compuesto descrito en la patente U.S. nº
30 4.983.608.
Los expertos en la técnica apreciarán que, en los compuestos de fórmula (I), R2 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y pueden variar ampliamente. Cuando R2 y/o R4 son anillos opcionalmente sustituidos, tal como heteroarilos opcionalmente sustituidos, el anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier carbono o heteroátomo disponible. Los sustituyentes opcionales se pueden unir a cualesquiera átomos de carbono
35 y/o heteroátomos disponibles.
En una duodécima realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), R2 y/o R4 es fenilo sustituido sujeto a las condiciones de que (1) R2 no es 3,4,5-trimetoxifenilo o 3,4,5-trialcoxi (C1-C6)-fenilo; o (2) cuando R2 es un fenilo 3,4,5-trisustituido, entonces los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 no son simultáneamente metoxi o alcoxi (C1-C6); o (3) cuando R4 es heteroarilo de 5-15 miembros, entonces R5 es distinto de ciano. Como alternativa, R2 está 40 sujeto a las condiciones descritas en relación con las realizaciones primera o segunda. El grupo fenilo sustituido puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono disponible. Ejemplos específicos de fenilos sustituidos incluyen fenilos que están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con los mismos o diferentes grupos R8, en los que R8 es como se define previamente para la fórmula estructural (I), y sometidos a las condiciones anteriores. Cuando el fenilo está monosustituido, el sustituyente R8 puede estar situado en la posición orto, meta o para. Cuando está situado en la posición orto, meta o para, R8 se selecciona preferiblemente del grupo 5 que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo ramificado (C1-C10), -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Rb, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -C(O)ORa, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)RcRc y -NH-(CH2)m-NRcRc, en los que m, Ra y Rc son como se define previamente para la fórmula estructural (I). En una realización de estos compuestos, -NRcRc es un heteroarilo de 5-6 miembros que incluye opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales.
10 Ejemplos específicos de tales heteroarilos de 5-6 miembros incluyen, pero no se limitan a, oxadiazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo e isoxazolilo.
En otra realización de estos compuestos, -NRcRc es un anillo cicloheteroalquílico de 5-6 miembros saturado que incluye opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos. Ejemplos específicos de tales cicloheteroalquilos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y
15 morfolinilo.
En todavía otra realización de estos compuestos, cada Ra es independientemente un alquilo (C1-C6), y/o cada -NRcRc es -NHRa, en el que Ra es un alquilo (C1-C6). En una realización específica, R8 es -O-CH2-C(O)NHCH3. En otra realización específica, R8 es -OH.
Cuando el fenilo está disustituido o trisustituido, los sustituyentes R8 se pueden situar en cualquier combinación de
20 posiciones. Por ejemplo, los sustituyentes R8 se pueden situar en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, 3,5, 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6, 2,5,6 o 3,4,5. En una realización de compuestos que incluyen un fenilo disustituido, los sustituyentes están situados en una posición distinta de 3,4. En otra realización, están situados en 3,4. En una realización de compuestos que incluyen un fenilo trisustituido, los sustituyentes están situados en una posición distinta de 3,4,5, o, como alternativa, ninguno de dos de los sustituyentes está situado en 3,4. En otra realización, los
25 sustituyentes están situados en 3,4,5.
Ejemplos específicos de sustituyentes R8 en tales fenilos di- y trisustituidos incluyen los diversos sustituyentes R8 descritos anteriormente en relación con los fenilos sustituidos en orto, meta y para.
En otra realización específica, los sustituyentes R8 útiles para sustituir tales fenilos di- y trisustituidos incluyen alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), metoxi, halo, cloro, perhaloalquilo (C1-C6), -CF3, perhaloalcoxi (C1-C6) y -OCF3. En una
30 realización preferida, tales sustituyentes R8 están situados en 3,4 o 3,5. Ejemplos específicos de anillos fenílicos disustituidos preferidos incluyen 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilo, 3trifluorometoxi-4-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo, con la condición de que: (1) cuando R4 es 3-cloro-4-metoxifenilo y R5 es fluoro, entonces R2 no sea 3-cloro-4-alcoxifenilo (C1-C6) o 3-cloro-4metoxifenilo; y/o (2) R2 y/o R4 no sean 3,4,5-trialcoxifenilo (C1-C6) o 3,4,5-trimetoxifenilo.
35 En otra realización de compuestos que incluyen un fenilo trisustituido, el fenilo trisustituido tiene la fórmula:
en la que: R31 es metilo o alquilo (C1-C6); R32 es hidrógeno, metilo o alquilo (C1-C6); y R33 es un grupo halo.
En una decimotercera realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), R2 y/o R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos heteroarilo según esta decimotercera realización comprenden de 5 a 15, y más 40 típicamente de 5 a 11 átomos anulares, e incluyen uno, dos, tres o cuatro de los mismos o diferentes heteroátomos
o grupos heteroatómicos seleccionados del grupo que consiste en N, NH, O, S, S(O) y S(O)2. El heteroarilo opcionalmente sustituido se puede unir a su átomo de nitrógeno en C2 o C4 respectivo a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo disponible, pero típicamente se une vía un átomo de carbono. Los sustituyentes opcionales pueden ser iguales o diferentes, y se pueden unir a cualquier átomo de carbono o heteroátomo
45 disponible. En una realización de estos compuestos, R5 es distinto de trifluorometilo o ciano. En otra realización de estos compuestos, cuando R2 y R4 son cada uno un pirrol o indol sustituido o no sustituido, entonces el anillo está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular. Todavía en otra realización de compuestos que incluyen un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, el heteroarilo está no sustituido o está sustituido con uno a cuatro de los mismos o diferentes grupos R8, en los que R8 es como se define previamente para la fórmula estructural (I). Cada heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente de los siguientes grupos:
en las que:
5 p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8, en el que R8 es como se define anteriormente para la fórmula estructural (I); X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH;
10 cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo, seleccionado del grupo que consiste
en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2O-PO(OR8)2, -CH215 PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 y -C(O)-NR8-C(O)R8; A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38;
R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo; R9, R10, R11 y R12 se selecciona cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo e hidroxialquilo, o, como alternativa, R9 y R10 y/o R11 y R12 se toman
20 juntos para formar un cetal; cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato;
Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, OR8, -NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, -NR39CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb y -NR39-C(O)-CHR40-NRcRc;
R39
y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8; y
5 Ra, Rb y Rc son como se define previamente para la fórmula estructural (I). Sustituyentes Rb preferidos para Q se seleccionan de -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -O-P(O)(OR8)2 y -P(O)(OR8)2.
En una realización de los heteroarilos representados anteriormente, así como otros heteroarilos de 5-15 miembros según esta realización de la invención, cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd y -(CH2)m-ORd, en los que m,
10 Rc y Rd son como se define previamente para la fórmula estructural (I).
En una realización específica, Rd y/o Rc se seleccionan del grupo que consiste en Ra y cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos hidroxilo, amino o carboxilo.
En otra realización de los heteroarilos representados anteriormente, cada R35 es hidrógeno o (C1-C6), etilo o metilo.
Todavía en otra realización de los heteroarilos representados anteriormente, la conectividad del anillo aromático está
15 en la posición 5 ó 6. Se debería entender que R2 o R4 pueden utilizar los grupos heteroarilo explicados en esta memoria descriptiva.
En una decimocuarta realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), R2 y R4 son cada uno, independientemente entre sí, un fenilo o heteroarilo sustituido, con las condiciones de que: (1) R2 es distinto de 3,4,5-trimetoxifenilo o 3,4,5-trialcoxifenilo (C1-C6); (2) cuando R5 es halo, entonces R2 y R4 no son cada uno 20 simultáneamente 3,4,5-trimetoxifenilo o 3,4,5-trialcoxifenilo (C1-C6); (3) cuando R4 es 3-metoxifenilo o 3-alcoxi (C1C6)-fenilo, y R2 es un fenilo 3,4,5-trisustituido, los sustituyentes situados en las posiciones 3 y 4 no son ambos simultáneamente metoxi ni alcoxi (C1-C6); (4) cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es distinto de ciano; y/o
(5) cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un pirrol o indol sustituido o no sustituido, entonces el pirrol o
indol se une al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular. Como alternativa, R2 está sometido a las 25 condiciones descritas en relación con la realización primera o segunda.
En esta decimocuarta realización de la invención, el sustituyente R2 y R4 puede ser igual o diferente. El fenilo sustituido y/o heteroarilos opcionalmente sustituidos específicos incluyen los ilustrados anteriormente en relación con la decimosegunda y decimotercera realización.
En una decimoquinta realización de los compuestos de fórmulas estructurales (I), que incluyen sus realizaciones
30 primera a decimocuarta descritas anteriormente, R5 es un grupo electronegativo. Como reconocerán los expertos, los grupos electronegativos son átomos o grupos de átomos que tienen una tendencia relativamente grande a atraer electrones hacia ellos. Los grupos electronegativos según esta realización son -CN, -NC, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), -CF3, haloalcoxi (C1-C3), perhaloalcoxi (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3), -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 y -C(O)OCF3. En una
35 realización específica, el grupo electronegativo es un grupo electronegativo que contiene halógeno, tal como -OCF3, -CF3, bromo, cloro o fluoro. En otra realización específica, R5 es fluoro, sujeto a la condición de que el compuesto no sea ningún compuesto según la tercera realización.
En una decimosexta realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) son compuestos según la fórmula estructural (Ib):
40 R11R14
y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que y se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C6) y -NRcRc; y R5 y Rc son como se define anteriormente para la fórmula estructural (I).
En una decimoséptima realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) son compuestos según la fórmula 45 estructural (Ic): y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que:
R4 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 a 10 miembros y 3-hidroxifenilo;
R5 es F o -CF3; y
R8 es -O(CH2)m-Rb, en el que m y Rb son como se define previamente para la fórmula estructural (I). En una realización específica, R8 es -O-CH2-C(O)NH-CH3 y/o R4 es un heteroarilo según la realización decimotercera.
En una decimoctava realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) incluyen cualquier compuesto seleccionado de la TABLA 1 que inhibe una cascada de transducción de señales de receptores Fc, una actividad de Syk cinasa, una cascada de transducción de señales de receptores dependientes de Syk cinasa, o la desgranulación celular como se mide en un ensayo in vitro, opcionalmente sujeto a la condición de que el compuesto no sea un compuesto excluido por la realización tercera descrita anteriormente ni/u otras realizaciones. En una realización específica, tales compuestos tienen una IC50 de alrededor de 20 !M o menos, según se mide en un ensayo de desgranulación in vitro, tal como uno de los ensayos de desgranulación descritos en la sección de Ejemplos.
En una decimonona realización, los compuestos de fórmulas estructurales (I) incluyen cualquier compuesto seleccionado de la TABLA 1 que inhibe la cascada de los receptores FcyRI o FcsRI con una IC50 de alrededor de 20 !M o menos según se mide en un ensayo in vitro, tal como uno de los ensayos in vitro proporcionados en la sección de Ejemplos, opcionalmente sujeto a la condición de que el compuesto no sea un compuesto excluido por la tercera realización descrita anteriormente ni/u otras realizaciones.
También se describen específicamente combinaciones de las realizaciones específicas primera a decimonona anteriores.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos aquí pueden incluir grupos funcionales que se pueden enmascarar con progrupos para crear profármacos. Tales progrupos son habitualmente, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en su forma farmacéutica activa. De hecho, muchos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos descritos en la TABLA 1, más abajo, incluyen prorrestos que son hidrolizables o de otro modo escindibles en condiciones de uso. Por ejemplo, los grupos éster habitualmente sufren hidrólisis catalizada por ácidos para producir el ácido carboxílico progenitor cuando se exponen a las condiciones ácidas del estómago, o la hidrólisis catalizada por bases cuando se exponen a las condiciones básicas del intestino o la sangre. De este modo, cuando se administran oralmente a un sujeto, las 2,4-pirimidindiaminas que incluyen restos de éster se pueden considerar profármacos de su ácido carboxílico correspondiente, independientemente de si la forma de éster es farmacológicamente activa. Haciendo referencia a la TABLA 1, numerosas 2,4-pirimidindiaminas que contienen éster de la invención son activas en su forma de “profármaco” de éster.
Cualquier resto funcional disponible se puede enmascarar con un progrupo para producir un profármaco. Los grupos funcionales en los compuestos de 2,4-pirimidindiamina que se pueden enmascarar con progrupos para inclusión en un prorresto incluyen, pero no se limitan a, aminas (primarias y secundarias), hidroxilos, sulfanilos (tioles), carboxilos, etc. En la técnica se conoce una miríada de progrupos adecuados para enmascarar tales grupos funcionales para producir prorrestos que son escindibles en las condiciones de uso deseadas. Todos estos progrupos, solos o en combinaciones, se pueden incluir en los profármacos.
A título ilustrativo, los profármacos son compuestos según la fórmula estructural (I) en la que Rc y Rd pueden ser, además de sus alternativas previamente definidas, un progrupo.
La sustitución de los hidrógenos unidos a N2 y N4 en las 2,4-pirimidindiaminas de fórmula estructural (I) por sustituyentes afecta adversamente a la actividad de los compuestos. Sin embargo, como apreciarán los expertos, estos nitrógenos se pueden incluir en prorrestos que, en condiciones de uso, se escinden para producir 2,4pirimidindiaminas según la fórmula estructural (I). De este modo, se describen aquí profármacos de los compuestos de la invención que son compuestos según la fórmula estructural (II):
incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en la que:
R2, R4 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I); y
R2b y R4b son cada uno, independientemente entre sí, un progrupo. Ejemplos específicos de tales progrupos incluyen, pero no se limitan a, alquilo (C1-C6), -C(O)CH3, -C(O)NHR36 y -S(O)2R36, en los que R36 es alquilo (C1-C6), arilo (C5-C15) y cicloalquilo (C3-C8).
En los profármacos de fórmula estructural (II), los diversos sustituyentes pueden ser como se describe para las diversas realizaciones primera a vigésima previamente descritas para los compuestos de fórmulas estructurales (I), o combinaciones de tales realizaciones.
Los expertos en la técnica apreciarán que muchos de los compuestos de la invención y profármacos de los compuestos de la invención, así como las diversas especies de compuestos descritas y/o ilustradas específicamente aquí, pueden mostrar el fenómeno de tautomería, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces, y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de dobles enlaces (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas, tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, los compuestos de la invención pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enólica, la forma ceto y sus mezclas. Puesto que los diversos nombres, fórmulas y dibujos de los compuestos en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones sólo pueden representar una de las posibles formas tautómeras, de isómero conformacional, de isómero óptico o de isómero geométrico, se debería entender que la invención engloba cualquiera de las formas tautómera, de isómero conformacional, de isómero óptico y/o de isómero geométrico de los compuestos que tienen una o más de las utilidades descritas aquí, así como mezclas de estas diversas formas isómeras diferentes. En casos de rotación limitada alrededor de la estructura central de 2,4-pirimidindiamina, también son posibles atropisómeros, y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
Además, los expertos apreciarán que cuando listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, dado los requisitos de valencia u otras razones, no se pueden usar para sustituir un grupo particular, la lista está destinada a ser leída en el contexto de que incluya aquellos miembros de la lista que sean adecuados para sustituir el grupo particular. Por ejemplo, los expertos apreciarán que aunque se pueden usar todas las alternativas enumeradas para Rb para sustituir un grupo alquilo, algunas alternativas, tales como =O, no se pueden usar para sustituir un grupo fenilo. Se entenderá que sólo se proponen combinaciones posibles de los pares de grupos sustituyentes.
Los compuestos de la invención y/o profármacos de los compuestos de la invención se pueden identificar mediante su estructura química o su nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto específico.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención y profármacos de los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales. Tales sales incluyen sales adecuadas para usos farmacéuticos (“sales farmacéuticamente aceptables”), sales adecuadas para usos veterinarios, etc. Tales sales pueden derivar de ácidos o bases, como es bien conocido en la técnica.
En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas del compuesto progenitor, y que son adecuadas para la administración a seres humanos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácidos halohídricos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor se sustituye por un ion metálico (por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino-térreo o un ion de aluminio), o se coordina con una base orgánica (por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina, etc.).
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención, así como sus sales, también pueden estar en forma de hidratos, solvatos y N-óxidos, como son bien conocidos en la técnica.
6.3 Métodos de Síntesis
Los compuestos de la invención y profármacos de los compuestos de la invención se pueden sintetizar vía una variedad de rutas sintéticas diferentes usando materiales de partida comercialmente disponibles y/o materiales de partida preparados por métodos sintéticos convencionales. Los métodos ejemplares adecuados que se pueden usar habitualmente y/o adaptar para sintetizar los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención y sus profármacos se encuentran en la patente U.S. nº 5.958.935. En la sección de Ejemplos se proporcionan ejemplos específicos que describen la síntesis de numerosos compuestos de la invención y sus profármacos, así como intermedios para ellos. Todos los compuestos de fórmulas estructurales (I), y (II) se pueden preparar mediante adaptación normal de estos métodos.
En los Esquemas (I)-(XI), a continuación, se describe una variedad de rutas sintéticas ejemplares que se pueden usar para sintetizar los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención. En los Esquemas (I)-(XI), compuestos con números similares tienen estructuras similares. Estos métodos se pueden adaptar de forma normal para sintetizar los profármacos según la fórmula estructural (II).
En una realización ejemplar, los compuestos se pueden sintetizar a partir de uracilos o tiouracilos sustituidos o no sustituidos como se ilustra en el Esquema (I), a continuación:
Esquema (I)
En el Esquema (I), R2, R4 y R5 son como se definen previamente para la fórmula estructural (I), R6 es hidrógeno, L1 y L2 son cada uno un enlace directo, X es halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I) e Y e Y’ se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en O y S. Haciendo referencia al Esquema (I), el uracilo o tiouracilo 2 se dihalogena en las posiciones 2 y 4 usando un agente halogenante estándar POX3 (u otro agente halogenante estándar) en condiciones estándar para producir la 2,4-bishalopirimidina 4. Dependiendo del sustituyente R5, en la pirimidina 4, el haluro en la posición C4 es más reactivo con nucleófilos que el haluro en la posición C2. Esta reactividad diferencial se puede explotar para sintetizar 2,4-pirimidindiaminas según la fórmula estructural (I) haciendo reaccionar en primer lugar la 2,4-bishalopirimidina 4 con un equivalente de amina 10, produciendo la 4N-sustituida-2-halo-4-pirimidinamina 8, seguido de la amina 6 para producir una 2,4pirimidindiamina según la fórmula estructural (I). Las 2N,4N-bis(sustituidas)-2,4-pirimidindiaminas 12 y 14 se pueden obtener haciendo reaccionar la 2,4-bishalopiridina 4 con 6 ó 10 en exceso, respectivamente.
En la mayoría de las situaciones, el haluro de C4 es más reactivo con nucleófilos, como se ilustra en el Esquema. Sin embargo, como reconocerán los expertos, la identidad del sustituyente R5 puede alterar esta reactividad. Por ejemplo, cuando R5 es trifluorometilo, se obtiene una mezcla 50:50 de 4N-sustituida-4-pirimidinamina 8 y la 2Nsustituida-2-pirimidinamina correspondiente. Independientemente de la identidad del sustituyente R5, la regioselectividad de la reacción se puede controlar ajustando el disolvente y otras condiciones sintéticas (tales como la temperatura), como es bien conocido en la técnica.
Las reacciones representadas en el Esquema (I) pueden transcurrir más rápidamente cuando las mezclas de reacción se calientan vía microondas. Cuando se calienta de esta manera, se pueden usar las siguientes condiciones: calentamiento hasta 175ºC en etanol durante 5-20 min. en un reactor Smith (Personal Chemistry) en un tubo cerrado herméticamente (a una presión de 20 bares).
Los materiales de partida de uracilo o tiouracilo 2 se pueden adquirir de fuentes comerciales, o se pueden preparar usando técnicas estándar de química orgánica. Los uracilos y tiouracilos comercialmente disponibles que se pueden usar como materiales de partida en el Esquema (I) incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, uracilo (Aldrich #13,078-8; Registro CAS 66-22-8); 2-tio-uracilo (Aldrich #11,558-4; Registro CAS 141-90-2); 2,4-ditiouracilo (Aldrich #15,846-1; Registro CAS 2001-93-6); 5-acetouracilo (Chem. Sources Int’1 2000; Registro CAS 6214-65-9); 5azidouracilo; 5-aminouracilo (Aldrich #85,528-6; Registro CAS 932-52-5); 5-bromouracilo (Aldrich #85,247-3; Registro CAS 51-20-7); 5-(trans-2-bromovinil)-uracilo (Aldrich #45,744-2; Registro CAS 69304-49-0); 5-(trans-2clorovinil)-uracilo (Registro CAS 81751-48-2); 5-(trans-2-carboxivinil)-uracilo; ácido uracil-5-carboxílico (hidrato del ácido 2,4-dihidroxipirimidin-5-carboxílico; Aldrich #27,770-3; Registro CAS 23945-44-0); 5-clorouracilo (Aldrich #22,458-8; Registro CAS 1820-81-1); 5-cianouracilo (Chem. Sources Int’1 2000; Registro CAS 4425-56-3); 5etiluracilo (Aldrich #23,044-8; Registro CAS 4212-49-1); 5-eteniluracilo (Registro CAS 37107-81-6); 5-fluorouracilo (Aldrich #85,847-1; Registro CAS 51-21-8); 5-yodouracilo (Aldrich #85,785-8; Registro CAS 696-07-1); 5-metiluracilo (timina; Aldrich #13,199-7; Registro CAS 65-71-4); 5-nitrouracilo (Aldrich #85,276-7; Registro CAS 611-08-5); ácido uracil-5-sulfámico (Chem. Sources Int’1 2000; Registro CAS 5435-16-5); 5-(trifluorometil)-uracilo (Aldrich #22,327-1; Registro CAS 54-20-6); 5-(2,2,2-trifluoroetil)-uracilo (Registro CAS 155143-31-6); 5-(pentafluoroetil)-uracilo (Registro CAS 60007-38-3); 6-aminouracilo (Aldrich #A’5060-6; Registro CAS 873-83-6); ácido uracil-6-carboxílico (ácido orótico; Aldrich #0-840-2; Registro CAS 50887-69-9); 6-metiluracilo (Aldrich #D11,520-7; Registro CAS 626-48-2); ácido uracil-5-amino-6-carboxílico (ácido 5-aminoorótico; Aldrich #19,121-3; Registro CAS #7164-43-4); 6-amino-5nitrosouracilo (6-amino-2,4-dihidroxi-5-nitrosopirimidina; Aldrich #27,689-8; Registro CAS 5442-24-0); ácido uracil-5fluoro-6-carboxílico (ácido 5-fluoroorótico; Aldrich #42,513-3; Registro CAS 00000-00-0); y ácido uracil-5-nitro-6carboxílico (ácido 5-nitroorótico; Aldrich #18,528-0; Registro CAS 600779-49-9). Uracilos y/o tiouracilos sustituidos en 5, en 6 y 5,6-sustituidos adicionales están disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) y/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de referencias de libros de texto que enseñan métodos sintéticos adecuados.
Las aminas 6 y 10 se pueden adquirir de fuentes comerciales, o, como alternativa, se pueden sintetizar utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, las aminas adecuadas se pueden sintetizar a partir de nitroprecursores usando química estándar. En la sección de Ejemplos se proporcionan reacciones ejemplares específicas. Véase también Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. y John Wiley & Sons, Inc.
Los expertos reconocerán que, en algunos casos, las aminas 6 y 10 y/o el sustituyente R5 en el uracilo o tiouracilo 2 pueden incluir grupos funcionales que requieran protección durante la síntesis. La identidad exacta de cualquier o cualquiera de los grupos protectores usados dependerá de la identidad del grupo funcional a proteger, y será manifiesta para los expertos en la técnica. Por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), y las referencias citadas allí (en lo sucesivo “Greene y Wuts”), se puede encontrar una guía para seleccionar grupos protectores adecuados, así como estrategias sintéticas para su unión y eliminación.
En el Esquema (Ia), a continuación, se ilustra una realización específica del Esquema (I) que utiliza 5-fluorouracilo (Aldrich #32,937-1) como material de partida:
Esquema (Ia)
En el Esquema (Ia), R2, R4, L1 y L2 son como se define previamente para el Esquema (I). Según el Esquema (Ia), el 5-fluorouracilo 3 se halogena con POCl3 para producir 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 5, que entonces se hace
5 reaccionar con amina 6 ó 10 en exceso para producir N2,N4-bis-sustituida-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina 11 ó 13, respectivamente. Como alternativa, la 2N,4N-disustituida-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina 9 asimétrica se puede obtener haciendo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 5 con un equivalente de amina 10 (para producir 2-choroN4-sustituida-5-fluoro-4-pirimidinamina 7) seguido de uno o más equivalentes de amina 6.
En otra realización ejemplar, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención se pueden sintetizar a partir de 10 citosinas sustituidas o no sustituidas como se ilustra en los Esquemas (IIa) y (IIb), a continuación:
Esquema (IIa)
Esquema (IIb)
5 En los Esquemas (IIa) y (IIb), R2, R4, R5, R6,L1, L2 y X son como se define previamente para el Esquema (I), yPG representa un grupo protector. Haciendo referencia al Esquema (IIa), la amina exocíclica en C4 de la citosina 20 se protege en primer lugar con un grupo protector PG adecuado, para producir la citosina N4-protegida 22. Para una guía específica con respecto a grupos protectores útiles en este contexto, véase Vorbrüggen y Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, p. 1-631 (“Vorbrüggen”). La citosina protegida 22 se
10 halogena en la posición C2 usando un reactivo de halogenación estándar en condiciones estándar para producir 2cloro-4N-protegida-4-pirimidinamina 24. La reacción con la amina 6, seguido de la desprotección de la amina exocíclica en C4 y la reacción con la amina 10 produce una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I).
Como alternativa, haciendo referencia al Esquema (IIb), la citosina 20 se puede hacer reaccionar con la amina 10 o con la amina protegida 21 para producir la citosina N4-sustituida 23 ó 27, respectivamente. Estas citosinas sustituidas se pueden halogenar entonces como se describe previamente, se pueden desproteger (en el caso de la citosina N4-sustituida 27) y se pueden hacer reaccionar con la amina 6 para producir una 2,4-pirimidindiamina según
5 la fórmula estructural (I).
Las citosinas comercialmente disponibles que se pueden usar como materiales de partida en los Esquemas (IIa) y (IIb) incluyen, pero no se limitan a, citosina (Aldrich #14,201-8; Registro CAS 71-30-7); N4-acetilcitosina (Aldrich #37,791-0; Registro CAS 14631-20-0); 5-fluorocitosina (Aldrich #27,159-4; Registro CAS 2022-85-7); y 5(trifluorometil)-citosina. Otras citosinas adecuadas, útiles como materiales de partida en los Esquemas (IIa), están
10 disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) y/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de referencias de libros de texto que enseñan métodos sintéticos adecuados.
Todavía en otra realización ejemplar, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención se pueden sintetizar a partir de 2-amino-4-pirimidinoles sustituidos o no sustituidos como se ilustra en el Esquema (III), a continuación:
En el Esquema (III), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se definen previamente para el Esquema (I), y Z es un grupo saliente como se explica con más detalle en relación con el Esquema IV, más abajo. Haciendo referencia al Esquema (III), se hace reaccionar 2-qmino-4-pirimidinol 30 con una amina 6 (o una amina opcionalmente protegida 21) para producir N2-sustituido-4-pirimidinol 32, que entonces se halogena como se describe previamente para
20 producir N2-sustituida-4-halo-2-pirimidinamina 34. La desprotección opcional (por ejemplo, si se usó la amina protegida 21 en la primera etapa), seguido de la reacción con la amina 10, da una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I). Como alternativa, el pirimidinol 30 se puede hacer reaccionar con un agente acilante 31.
Los 2-amino-4-pirimidinoles 30 comercialmente disponibles adecuados que se pueden usar como materiales de partida en el Esquema (III), incluyen, pero no se limitan a, hidrato de 2-amino-6-cloro-4-pirimidinol (Aldrich #A4702-8; 25 Registro CAS 00000-00-0) y 2-amino-6-hidroxi-4-pirimidinol (Aldrich #A5040-1; Registro CAS 56-09-7). Otros 2
amino-4-pirimidinoles 30 útiles como materiales de partida en el Esquema (III) están disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) y/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de referencias de libros de texto que enseñan métodos sintéticos adecuados.
Como alternativa, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención se pueden preparar a partir de 4-amino-2pirimidinoles sustituidos o no sustituidos como se ilustra en el Esquema (IV), más abajo:
En el Esquema (IV), R2, R4, R5, R6, L1 y L2 son como se define previamente para el Esquema (I), y Z representa un grupo saliente. Haciendo referencia al Esquema (IV), el hidroxilo en C2 del 4-amino-2-pirimidiniol 40 es más reactivo 10 con nucleófilos que el amino en C4, de forma que la reacción con la amina 6 produce N2-sustituida-2,4pirimidindiamina 42. La reacción subsiguiente con el compuesto 44, que incluye un buen grupo saliente Z, o con la amina 10 produce una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I). El compuesto 44 puede incluir virtualmente cualquier grupo saliente que se pueda sustituir por el amino en C4 de la N2-sustituida-2,4pirimidindiamina 42. Los grupos salientes Z adecuados incluyen, pero no se limita a, halógenos, metanosulfoniloxi
15 (mesiloxi, “OMs”), trifluorometanosulfoniloxi (“OTf”), y p-toluenosulfoniloxi (tosiloxi; “OTs”), bencenosulfoniloxi (“besilato”) y metanitrobencenosulfoniloxi (“nosilato”). Otros grupos salientes adecuados serán manifiestos para los expertos en la técnica.
Los materiales de partida de 4-amino-2-pirimidinol sustituido se pueden obtener comercialmente, o se pueden sintetizar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de referencia de libros de texto que
20 enseñan métodos sintéticos adecuados.
Todavía en otra realización ejemplar, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención se pueden preparar a partir de 2-cloro-4-aminopiridinas o 2-amino-4-cloropiridinas como se ilustra en el Esquema (V), a continuación:
En el Esquema (V), R2, R4, R7, R6, L1, L2 y X son como se define para el Esquema (I), y Z es como se define para el Esquema (IV). Haciendo referencia al Esquema (V), la 2-amino-4-cloropirimidina 50 se hace reaccionar con la amina 10 para producir 4N-sustituida-2-pirimidinamina 52 que, tras la reacción con el compuesto 31 o con la amina 6,
5 produce una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I). Como alternativa, la 2-cloro-4-aminopirimidina 54 se puede hacer reaccionar con el compuesto 44 seguido de la amina 6 para producir un compuesto según la fórmula estructural (I).
Hay comercialmente una variedad de pirimidinas 50 y 54, adecuadas para uso como materiales de partida en el Esquema (V), incluyendo, a título de ejemplo y no de limitación, 2-amino-4,6-dicloropirimidina (Aldrich #A4860-1; 10 Registro CAS 56-05-3); 2-amino-4-cloro-6-metoxi-pirimidina (Aldrich #51,864-6; Registro CAS 5734-64-5); 2-amino4-cloro-6-metilpirimidina (Aldrich #12,288-2; Registro CAS 5600-21-5); y 2-amino-4-cloro-6-metiltiopirimidina (Aldrich #A4600-5; Registro CAS 1005-38-5). Materiales de partida de pirimidina adicionales están disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) y/o Interchim, Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de
15 referencias de libros de texto que enseñan métodos sintéticos adecuados.
Como alternativa, las 4-cloro-2-pirimidinaminas 50 se pueden preparar como se ilustra en el Esquema (Va):
En el Esquema (Va), R5 es como se define previamente para la fórmula estructural (I), y R6 es hidrógeno. En el Esquema (Va), el dicarbonilo 53 se hace reaccionar con guanidina para producir 2-pirimidinamina 51. La reacción con perácidos como ácido m-cloroperbenzoico, ácido trifluoroperacético o complejo de urea-peróxido de hidrógeno produce el N-óxido 55, que entonces se halogena para dar 4-cloro-2-pirimidinamina 50. Las 4-halo-2-pirimidinaminas correspondientes se pueden obtener usando reactivos de halogenación adecuados.
Todavía en otra realización ejemplar, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención se pueden preparar a partir de uridinas sustituidas o no sustituidas como se ilustra en el Esquema (VI), a continuación:
Esquema (VI)
En el Esquema (VI), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se define previamente para el Esquema (I), y el superíndice PG representa un grupo protector, como se explica en relación con el Esquema (IIb). Según el Esquema (VI), la uridina 60 tiene un centro reactivo en C4, de forma que la reacción con la amina 10 o la amina protegida 21 produce
5 citidina N4-sustituida 62 ó 64, respectivamente. La desprotección catalizada por ácidos de 62 ó 64 N4-sustituida (cuando “PG” representa un grupo protector lábil a ácidos) produce la citosina N4-sustituida 28, que se puede halogenar subsiguientemente en la posición C2 y se puede hacer reaccionar con la amina 6 para producir una 2,4pirimidindiamina según la fórmula estructural (I).
Las citidinas también se pueden usar como materiales de partida de una manera análoga, como se ilustra en el 10 Esquema (VII), a continuación:
Esquema (VII)
En el Esquema (VII), R2, R4, R5, R6, L1, L2 y X son como se define previamente en el Esquema (I), y el superíndice PG representa un grupo protector como se explica anteriormente. Haciendo referencia al Esquema (VII), al igual que
5 la uridina 60, la citidina 70 tiene un centro reactivo en C4, de forma que la reacción con la amina 10 o la amina protegida 21 produce la citidina N4-sustituida 62 ó 64, respectivamente. Estas citidinas 62 y 64 se tratan entonces como se describe previamente para el Esquema (VI) para producir una 2,4-pirimidindiamina según la fórmula estructural (I).
Aunque los Esquemas (VI) y (VII) se ejemplifican con ribosilnucleósidos, los expertos apreciarán que también
10 funcionarán los 2’-desoxirribo-y 2’,3’-didesoxirribonucleósidos correspondientes, así como nucleósidos que incluyen azúcares o análogos de azúcares distintos de la ribosa.
En la técnica se conocen numerosas uridinas y citidinas útiles como materiales de partida en los Esquemas (VI) y (VII), e incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, 5-trifluorometil-2’-desoxicitidina (Chem. Sources #ABCR F07669; Registro CAS 66,384-66-5); 5-bromouridina (Chem. Sources Int’1 2000; Registro CAS 957-75-5); 5-yodo-2’15 desoxiuridina (Aldrich #1-775-6; Registro CAS 54-42-2); 5-fluorouridina (Aldrich #32,937-1; Registro CAS 316-46-1); 5-yodouridina (Aldrich #85,259-7; Registro CAS 1024-99-3); 5-(trifluorometil)uridina (Chem Sources Int’12000; Registro CAS 70-00-8), 5-trifluometil-2’-desoxiuridina (Chem. Sources Int’12000; Registro CAS 70-00-8). Las uridinas y citidinas adicionales que se pueden usar como materiales de partida en los Esquemas (VI) y (VII) están disponibles en General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CA (www.generalintermediates.com) y/o Interchim,
20 Cedex, Francia (www.interchim.com), o se pueden preparar usando técnicas estándar. Más abajo se proporciona una miríada de referencias de libros de texto que enseñan métodos sintéticos adecuados.
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención también se pueden sintetizar a partir de pirimidinas sustituidas, tales como pirimidinas clorosustituidas, como se ilustra en los Esquemas (VIII) y (IX), más abajo:
Esquema (VIII)
Esquema (IX)
5 En los Esquemas (VIII) y (IX), R2, R4 y Ra son como se define previamente para la fórmula estructural (I), L1 y L2 son cada uno un enlace directo, y “Ar” representa un grupo arilo. Haciendo referencia al Esquema (VIII), la reacción de 2,4,6-tricloropirimidina 80 (Aldrich #T5,620-0; CAS#3764-01-0) con la amina 6 produce una mezcla de tres compuestos: pirimidin-mono-, di- y triaminas sustituidas 81, 82 y 83, que se pueden separar y aislar usando HPLC u otras técnicas convencionales. Las mono- y diaminas 81 y 82 se pueden hacer reaccionar adicionalmente con las
10 aminas 6 y/o 10 para producir N2,N4,N6-trisustituidas-2,4,6-pirimidintriaminas 84 y 85, respectivamente.
Las N2,N4-bis-sustituidas-2,4-pirimidindiaminas se pueden preparar de manera análoga al Esquema (VIII) empleando como materiales de partida 2,4-dicloro-5-metilpirimidina o 2,4-dicloropirimidina. En este caso, no se obtiene la pirimidinamina monosustituida que corresponde al compuesto 81. En su lugar, la reacción transcurre para producir directamente la N2,N4-bis-sustituida-2,4-pirimidindiamina.
Haciendo referencia al Esquema (IX), se hace reaccionar 2,4,5,6-tetracloropirimidina 90 (Aldrich #24,671-9; CAS#1780-40-1) con amina 6 en exceso para producir una mezcla de tres compuestos: 91, 92, y 93, que se pueden separar y aislar usando HPLC u otras técnicas convencionales. Como se ilustra, la N2,N4-bis-sustituida-5,6-dicloro2,4-pirimidindiamina 92 se puede hacer reaccionar entonces en el haluro de C6 con, por ejemplo, un agente
5 nucleófilo 94 para producir el compuesto 95. Como alternativa, el compuesto 92 se puede convertir en la N2,N4-bissustituida-5-cloro-6-aril-2,4-pirimidindiamina 97 vía una reacción de Suzuki. La 2,4-pirimidindiamina 95 se puede convertir en la 2,4-pirimidindiamina 99 mediante reacción con Bn3SnH.
Como reconocerán los expertos, las 2,4-pirimidindiaminas según la invención, sintetizadas vía los métodos ejemplares descritos anteriormente o por otros medios bien conocidos, también se pueden utilizar como materiales
10 de partida y/o intermedios para sintetizar compuestos de 2,4-pirimidindiamina adicionales de la invención. En el Esquema (X), a continuación, se ilustra un ejemplo específico:
En el Esquema (X), R4, R5 y Ra son como se definen previamente para la fórmula estructural (I), R6 es hidrógeno, y L2 es un enlace directo. Cada Ra’ es independientemente un Ra, y puede ser el mismo o diferente del Ra ilustrado.
15 Haciendo referencia al Esquema (X), el ácido carboxílico o el éster 100 se puede convertir en la amida 104 mediante la reacción con la amina 102. En la amina 102, Ra’ puede ser igual o diferente de Ra del ácido o éster 100. De forma similar, el éster de carbonato 106 se puede convertir en carbamato 108.
En el Esquema (XI), a continuación, se ilustra un segundo ejemplo específico:
20 En el Esquema (XI), R4, R5, Rc son como se definen previamente para la fórmula estructural (I), R6 es hidrógeno, y L2 es un enlace directo.. Haciendo referencia al Esquema (XI), la amida 110 ó 116 se puede convertir en la amina 114 ó 118, respectivamente, mediante reducción boránica con complejo 112 de borano-sulfuro de metilo. Otras reacciones adecuadas para sintetizar compuestos de 2,4-pirimidindiamina a partir de materiales de partida de 2,4pirimidindiamina serán manifiestas para los expertos en la técnica.
Aunque muchos de los esquemas sintéticos explicados anteriormente no ilustran el uso de grupos protectores, los expertos reconocerán que, en algunos casos, los sustituyentes R2, R4 y/o R5 pueden incluir grupos funcionales que requieran protección. La identidad exacta del grupo protector usado dependerá, entre otros, de la identidad del grupo funcional que se protege y de las condiciones de reacción usadas en el esquema sintético particular, y será manifiesta para los expertos en la técnica. Por ejemplo, en Greene y Wuts, más arriba, se puede encontrar una guía para seleccionar grupos protectores y químicas para su unión y eliminación adecuados para una aplicación particular.
Los profármacos según la fórmula estructural (II) se pueden preparar mediante modificación normal de los métodos descritos anteriormente. Como alternativa, tales profármacos se pueden preparar haciendo reaccionar una 2,4pirimidindiamina adecuadamente protegida de fórmula estructural (I) con un progrupo adecuado. Las condiciones para llevar a cabo tales reacciones y para desproteger el producto para producir un profármaco de fórmula (II) son bien conocidas.
En la técnica se conoce una miríada de referencias que enseñan métodos útiles para sintetizar de forma general pirimidinas, así como materiales de partida descritos en los Esquemas (I)-(IX). Para una guía específica, refiérase el lector a Brown, D. J., “The Pyrimidines”, en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (una Division de John Wiley & Sons), Nueva York (“Brown I”); Brown, D.J., “The Pyrimidines”, en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento I (Weissberger, A. y Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (una Division de John Wiley & Sons), Nueva York (“Brown II”); Brown,
D. J., “The Pyrimidines”, en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 16, Suplemento II (Weissberger, A. y Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), Nueva York (“Brown III”); Brown, D. J., “The Pyrimidines” en The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volumen 52 (Weissberger, A. y Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, p. 1-1509 (“Brown IV”); Kenner, G. W. y Todd, A., en Heterocyclic Compounds, Volumen 6, (Elderfield, R C., Ed.), 1957, John Wiley, Nueva York, Capítulo 7 (pirimidinas); Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., Nueva York, p. 1-401 (síntesis de uracilos p. 313, 315; síntesis de pirimidinas p. 313-316; síntesis de aminopirimidinas p. 315); Joule, J. A., Mills, K y Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3ª edición, 1995, Chapman and Hall, Londres, UK, p. 1-516; Vorbrüggen, H. y Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, p. 1-631 (protección de pirimidinas mediante acilación p. 90-91; sililación de pirimidinas p. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. y Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4ª edición, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, p. 1-589; y Comprehensive Organic Synthesis, Volúmenes 1-9 (Trost, B. M. y Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UK.
6.4 Inhibición de las Cascadas de Señalización de Receptores Fc
Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos de la invención inhiben las cascadas de señalización de receptores Fc que conducen, entre otros, a la desgranulación de las células. Como un ejemplo específico, los compuestos inhiben las cascadas de señalización de FcsRI y/o FcyRI que conducen a la desgranulación de células inmunitarias tales como neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y/o basófilos. Tanto los mastocitos como los basófilos desempeñan un papel central en trastornos inducidos por alérgenos, incluyendo, por ejemplo, rinitis alérgica y asma. Haciendo referencia a la FIG. 1, con la exposición a alérgenos, que pueden ser, entre otros, polen o parásitos, se sintetizan anticuerpos IgE específicos de alérgenos mediante células B activadas por IL-4 (o IL-13) u otros mensajeros para cambiar a la síntesis de anticuerpos específicos de la clase IgE. Estos IgE específicos de alérgenos se unen al FcsRI de alta afinidad. Al unirse al antígeno, los IgE unidos a FcsRI se reticulan y se activa la ruta de transducción de señales del receptor de IgE, lo que conduce a la desgranulación de las células y a la liberación y/o síntesis consiguiente de un hospedante de mediadores químicos, incluyendo histamina, proteasas (por ejemplo, triptasa y quimasa), mediadores lipídicos tales como leucotrienos (por ejemplo, LTCA4), factor activador de plaquetas (PAF) y prostaglandinas (PGD2) y una serie de citocinas, incluyendo TNF-a, IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-8, GMCSF, VEGF y TGF-1. La liberación y/o síntesis de estos mediadores desde mastocitos y/o basófilos da cuenta de las respuestas de etapa temprana y tardía inducidas por alérgenos, y están directamente ligadas a sucesos aguas abajo que conducen a un estado inflamatorio sostenido.
Los sucesos moleculares en la ruta de transducción de señales de FcsRI que conducen a la liberación de mediadores preformados vía la desgranulación y liberación y/o síntesis de otros mediadores químicos son bien conocidos y se ilustran en la FIG. 2. Haciendo referencia a la FIG. 2, el FcsRI es un receptor heterotetrámero compuesto de una subunidad alfa que se une a IgE, una subunidad beta, y dos subunidades gamma (homodímero gamma). La reticulación de IgE unido a FcsRI mediante agentes de unión multivalentes (incluyendo, por ejemplo, alérgenos específicos de IgE o anticuerpos anti-IgE o fragmentos) induce la rápida asociación y activación de la cinasa Lyn relacionada con Src. Lyn fosforila motivos de activación del inmunorreceptor basados en tirosina (ITAM) en las subunidades beta y gamma intracelulares, lo que conduce al reclutamiento de Lyn adicional hacia la subunidad beta y Syk cinasa hacia el homodímero gamma. Estas cinasas asociadas a receptores, que son activadas mediante fosforilación intra- e intermolecular, fosforilan otros componentes de la ruta, tales como la Btk cinasa, LAT, y la fosfolipasa C-gamma (PLC-gamma). La PLC-gamma activada inicia rutas que conducen a la activación de la proteína cinasa C y a la movilización de Ca2+, acciones las cuales son necesarias para la desgranulación. La reticulación de FcsRI también activa las tres clases principales de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP), es decir, ERK1/2, JNK1/2, y p38. La activación de estas rutas es importante en la regulación transcripcional de mediadores proinflamatorios, tales como TNF-a e IL-6, así como el mediador lipídico leucotrieno C4 (LTC4).
Aunque no se ilustra, se cree que la cascada de señalización de FcyRI comparte algunos elementos comunes con la cascada de señalización de FcsRI. De forma importante, al igual que FcsRI, el FcyRI incluye un homodímero gamma que es fosforilado y recluta Syk, y, al igual que FcsRI, la activación de la cascada de señalización de FcyRI conduce, entre otros, a la desgranulación. Otros receptores Fc que comparten el homodímero gamma, y que pueden ser regulados mediante los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos incluyen, pero no se limitan a, FcaRI y FcyRIII.
La capacidad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención para inhibir las cascadas de señalización de los receptores Fc se puede determinar o confirmar de forma simple en ensayos in vitro. En la sección de Ejemplos se proporcionan ensayos adecuados para confirmar la inhibición de la desgranulación mediada por FcsRI. En un ensayo típico, las células capaces de sufrir la desgranulación mediada por FcsRI, tales como mastocitos o basófilos, se hacen crecer en primer lugar en presencia de IL-4, Factor de Células Madre (SCF), IL-6 e IgE para incrementar la expresión del FcsRI, se exponen a un compuesto de ensayo de 2,4-pirimidindiamina de la invención y se estimulan con anticuerpos anti-IgE (o, como alternativa, un alérgeno específico de IgE). Tras la incubación, la cantidad de un mediador químico u otro agente químico liberado y/o sintetizado como consecuencia de la activación de la cascada de señalización de FcsRI se puede cuantificar usando técnicas estándar, y se puede comparar con la cantidad del mediador o agente liberado a partir de células de control (es decir, células que son estimuladas pero que no se exponen a compuesto de ensayo). La concentración de compuesto de ensayo que produce una reducción de 50% en la cantidad del mediador o agente, medida en comparación con células de control, es la IC50 del compuesto del ensayo. El origen de los mastocitos o basófilos usados en el ensayo dependerá, en parte, del uso deseado de los compuestos, y será manifiesto para los expertos en la técnica. Por ejemplo, si los compuestos se usarán para tratar o prevenir una enfermedad particular en seres humanos, una fuente conveniente de mastocitos o basófilos es un ser humano u otro animal que constituye un modelo clínico aceptado o conocido para la enfermedad particular. De esto modo, dependiendo de la aplicación particular, los mastocitos o basófilos pueden derivar de una amplia variedad de fuentes animales, oscilando desde, por ejemplo, mamíferos inferiores tales como ratones y ratas, a perros, ovejas y otros mamíferos empleados habitualmente en pruebas clínicas, hasta mamíferos superiores tales como monos, chimpancés y simios, hasta seres humanos. Los ejemplos específicos de células adecuadas para llevar a cabo los ensayos in vitro incluyen, pero no se limitan a, basófilos de roedores o de seres humanos, estirpes celulares de leucemia de basófilos de rata, mastocitos primarios de ratón (tales como mastocitos de ratón derivados de médula ósea “BMMC”) y mastocitos primarios de seres humanos aislados de sangre del cordón umbilical (“CHMC”) u otros tejidos tales como pulmón. En la sección de Ejemplos (véase, por ejemplo, Demo et al., 1999, Cytometry 36(4):340-348 y la Solicitud Serie nº 10/053.355, presentada el 8 de noviembre de 2001, en trámite junto con la presente) se proporcionan o son bien conocidos métodos para aislar y cultivar estos tipos celulares. Por supuesto, también se pueden usar otros tipos de inmunocitos que se desgranulan con la activación de la cascada de señalización de FcsRI, incluyendo, por ejemplo, eosinófilos.
Como reconocerán los expertos, el mediador o agente cuantificado no es crítico. El único requisito es que sea un mediador o agente liberado y/o sintetizado como consecuencia de la iniciación o activación de la cascada de señalización de receptores Fc. Por ejemplo, haciendo referencia a la FIG. 1, la activación de la cascada de señalización de FcsRI en mastocitos y/o basófilos conduce a numerosos sucesos aguas abajo. Por ejemplo, la activación de la cascada de señalización de FcsRI conduce a la liberación inmediata (es decir, en 1-3 min. tras la activación del receptor) de una variedad de mediadores químicos preformados y agentes vía la desgranulación. De este modo, en una realización, el mediador o agente cuantificado puede ser específico para gránulos (es decir, presente en gránulos pero no en el citoplasma celular de forma general). Ejemplos de mediadores o agentes específicos de gránulos que se pueden cuantificar para determinar y/o confirmar la actividad de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina de la invención incluyen, pero no se limitan a, enzimas específicas de gránulos tales como hexosaminidasa y triptasa, y componentes específicos de gránulos tales como histamina y serotonina. Los ensayos para cuantificar tales factores son bien conocidos, y en muchos casos están comercialmente disponibles. Por ejemplo, la liberación de triptasa y/o hexosaminidasa se puede cuantificar incubando las células con sustratos escindibles que fluorescen al escindirse, y cuantificando la cantidad de fluorescencia producida, usando técnicas convencionales. Tales sustratos fluorógenos escindibles están comercialmente disponibles. Por ejemplo, para cuantificar la cantidad de triptasa liberada, se pueden usar los sustratos fluorógenos Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Z=benciloxicarbonilo; AMC=7-amino-4-metilcumarina; BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA 19462, número de catalágo P-142) y Z-Ala-Lys-Arg-AMC (Enzyme Systems Products, una división de ICN Biomedicals, Inc., Livermore, CA 94550, número de catalágo AMC-246). El sustrato fluorógeno 4-metilumbeliferil-Nacetil-1-D-glucosaminida (Sigma, St. Louis, MO, Catálogo #69585) se puede usar para cuantificar la cantidad de hexosaminidasa liberada. La liberación de histamina se puede cuantificar usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) comercialmente disponible, tal como el ensayo ELISA #IM2015 de histamina de Inmunotech (Beckman-Coulter, Inc.). En la sección de Ejemplos se proporcionan métodos específicos para cuantificar la liberación de triptasa, hexosaminidasa e histamina. Cualquiera de estos ensayos se puede usar para determinar o confirmar la actividad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención.
Haciendo referencia nuevamente a la FIG. 1, la desgranulación es solamente una de varias respuestas iniciadas por la cascada de señalización de FcsRI. Además, la activación de esta ruta de señalización conduce a la síntesis de novo y liberación de citocinas y quimiocinas tales como IL-4, IL-5, IL-6, TNF-a, IL-13 y MIP1-a, y la liberación de mediadores lipídicos tales como leucotrienos (por ejemplo, LTC4), factor activador de plaquetas (PAF) y prostaglandinas. En consecuencia, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención también se pueden evaluar para determinar la actividad cuantificando la cantidad de uno o más de estos mediadores liberados y/o sintetizados por células activadas.
A diferencia de los componentes específicos de gránulos explicados anteriormente, estos mediadores de “etapa tardía” no se liberan inmediatamente tras la activación de la cascada de señalización de FcsRI. En consecuencia, cuando se cuantifican estos mediadores de etapa tardía, se debería tener cuidado para asegurarse de que el cultivo celular activado se incuba durante un tiempo suficiente para dar como resultado la síntesis (si es necesario) y liberación del mediador que se está cuantificando. Generalmente, PAF y los mediadores lipídicos tales como leucotrieno C4 se liberan 3-30 min. tras la activación de FcsRI. Las citocinas y otros mediadores de etapa tardía se liberan aprox. 4-8 h tras la activación de FcsRI. Los tiempos de incubación adecuados para un mediador específico serán manifiestos para los expertos en la técnica. En la sección de Ejemplos se proporciona una guía específica y ensayos.
La cantidad de un mediador particular de etapa tardía liberado se puede cuantificar usando cualquier técnica estándar. En una realización, la cantidad o cantidades se pueden cuantificar usando ensayos ELISA. Los kits de ensayo ELISA adecuados para cuantificar la cantidad de TNFa, IL-4, IL-5, IL-6 y/o IL-13 liberados están disponibles en, por ejemplo, Biosource International, Inc., Camarillo, CA 93012 (véase, por ejemplo, los números de catálogo KHC3011, KHC0042, KHC0052, KHC0061 y KHC0132). Los kits de ensayo ELISA adecuados para cuantificar la cantidad de leucotrieno C4 (LTC4) liberado de las células están disponibles en Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI 48108 (véase, por ejemplo, número de catalágo 520211).
Típicamente, los compuestos de 2,4-pirimidindiamina activos de la invención presentarán IC50 con respecto a la desgranulación mediada por FcsRI y/o la liberación o síntesis de mediadores de alrededor de 20 !M o menor, según se mide en un ensayo in vitro, tal como uno de los ensayos in vitro descritos anteriormente o en la sección de Ejemplos. Por supuesto, los expertos apreciarán que compuestos que presentan IC50 menores, por ejemplo del orden de 10 !M, 1 !M, 100 nM, 10 nM, 1 nM, o incluso menores, son particularmente útiles.
Los expertos también apreciarán que los diversos mediadores explicados anteriormente pueden inducir diferentes efectos adversos o mostrar diferentes potencias con respecto al mismo efecto adverso. Por ejemplo, el mediador lipídico LTC4 es un potente vasoconstrictor – es aproximadamente 1000 veces más potente induciendo la vasoconstricción que la histamina. Como otro ejemplo, además de mediar reacciones de hipersensibilidad atópica o de tipo I, las citocinas también pueden provocar remodelación tisular y proliferación celular. De este modo, aunque los compuestos que inhiben la liberación y/o síntesis de uno cualquiera de los mediadores químicos explicados previamente son útiles, los expertos apreciarán que los compuestos que inhiben la liberación y/o la síntesis de una pluralidad de, o de incluso todos, los mediadores previamente descritos encuentran uso particular, ya que tales compuestos son útiles para mejorar o evitar completamente una pluralidad de, o incluso todos, los efectos adversos inducidos por los mediadores particulares. Por ejemplo, los compuestos que inhiben la liberación de los tres tipos de mediadores -específicos de gránulos, lipídicos y de citocinas- son útiles para tratar o prevenir reacciones de hipersensibilidad de tipo I inmediata, así como los síntomas crónicos asociados con ellas.
Los compuestos de la invención capaces de inhibir la liberación de más de un tipo de mediador (por ejemplo, específico de gránulos o de etapa tardía) se pueden identificar determinando la IC50 con respecto a un mediador representante de cada clase usando los diversos ensayos in vitro descritos anteriormente (u otros ensayos in vitro equivalentes). Los compuestos de la invención que son capaces de inhibir la liberación de más de un tipo de mediador mostrarán típicamente una IC50 para cada tipo de mediador ensayado de menos de alrededor de 20 !M.
histamina) y
Por ejemplo, un compuesto que muestra una IC50 de 1 !M con respecto a la liberación de histamina (IC50 una IC50 de 1 nM con respecto a la síntesis y/o liberación de LTC4 (IC50LTCA) inhibe la liberación de mediadores tanto inmediatos (específicos de gránulos) como de etapa tardía. Como otro ejemplo específico, un compuesto que muestra una IC50triptasa de 10 !M, una IC50LTC4 de 1 !M y una IC50IL-4 de 1 !M inhibe la liberación de mediadores inmediatos (específicos de gránulos), lipídicos y de citocinas. Aunque los ejemplos específicos anteriores utilizan las IC50 de un mediador representante de cada clase, los expertos apreciarán que se pueden obtener las IC50 de una pluralidad, o incluso de todos, los mediadores que comprenden una o más de las clases. La cantidad o cantidades e identidad o identidades de mediadores para los cuales se deberían de averiguar los datos de IC50 para un compuesto y aplicación particulares serán manifiestas para los expertos en la técnica.
Se pueden utilizar ensayos similares para confirmar la inhibición de cascadas de transducción de señales iniciadas por otros receptores Fc, tales como la señalización de FcaRI, FcyRI y/o FcyRIII, con modificación habitual. Por ejemplo, la capacidad de los compuestos para inhibir la transducción de señales de FcyRI se puede confirmar en ensayos similares a los descritos anteriormente, con la excepción de que la cascada de señalización de FcyRI se activa, por ejemplo, incubando las células con IgG y un alérgeno o anticuerpo específico de IgG, en lugar de IgE y un alérgeno o anticuerpo específico de IgE. Los tipos celulares adecuados, agentes activantes y agentes para cuantificar y confirmar la inhibición de otros receptores Fc, tales como receptores Fc que comprenden un homodímero gamma, serán manifiestos para los expertos en la técnica.
Una clase particularmente útil de compuestos incluye aquellos compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben la liberación de mediadores inmediatos específicos de gránulos y mediadores de etapa tardía con IC50 aproximadamente equivalentes. Por aproximadamente equivalente se quiere decir que las IC50 para cada tipo de mediador están dentro de alrededor de un intervalo de 10 veces uno del otro. Otra clase particularmente útil de compuestos incluye aquellos compuestos de 2,4-pirimidindiamina que inhiben la liberación de mediadores inmediatos específicos de gránulos, mediadores lipídicos y mediadores de citocinas con IC50 aproximadamente equivalentes. En una realización específica, tales compuestos inhiben la liberación de los siguientes mediadores con IC50 aproximadamente equivalentes: histamina, triptasa, hexosaminidasa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFa y LTC4. Tales compuestos son particularmente útiles para, entre otros, mejorar o evitar completamente las respuestas tanto de etapa temprana como de etapa tardía asociadas con reacciones de hipersensibilidad atópica o inmediata de tipo I.
Idealmente, la capacidad para inhibir la liberación de todos los tipos deseados de mediadores residirá en un único compuesto. Sin embargo, también se pueden identificar mezclas de compuestos que logren el mismo resultado. Por ejemplo, se puede usar un primer compuesto que inhibe la liberación de mediadores específicos de gránulos en combinación con un segundo compuesto que inhibe la liberación y/o síntesis de mediadores de citocinas.
Además de las rutas de desgranulación de FcsRI o FcyRI explicadas anteriormente, la desgranulación de mastocitos y/o basófilos puede ser inducida por otros agentes. Por ejemplo, la ionomicina, un ionóforo del calcio que evita la maquinaria de transducción de señales de FcsRI o FcyRI temprana de la célula, induce directamente un flujo de calcio que dispara la desgranulación. Haciendo referencia nuevamente a la FIG. 2, PLCy activada inicia rutas que conducen, entre otros, a la movilización del ión calcio y la desgranulación subsiguiente. Como se ilustra, esta movilización de Ca2+ es disparada tardíamente en la ruta de transducción de señales de FcsRI. Como se mencionó anteriormente, y como se ilustra en la FIG. 3, la ionomicina induce directamente la movilización de Ca2+ y un flujo de Ca2+ que conduce a la desgranulación. Otros ionóforos que inducen la desgranulación de esta manera incluyen A23187. La capacidad de los ionóforos inductores de la granulación, tales como la ionomicina, para evitar las etapas tempranas de las cascadas de señalización de FcsRI y/o FcyRI se puede usar como una contraidentificación para identificar compuestos activos de la invención que ejercen específicamente su actividad inhibidora de la desgranulación bloqueando o inhibiendo las cascadas de señalización de FcsRI o FcyRI tempranas, como se explica anteriormente. Los compuestos que inhiben específicamente tal desgranulación temprana mediada por FcsRI o FcyRI inhiben no sólo la desgranulación y la subsiguiente liberación rápida de histamina, triptasa y otros contenidos de gránulos, sino también inhiben las rutas de activación proinflamatorias que provocan la liberación de TNFa, IL-4, IL-13 y los mediadores lipídicos tales como LTC4. De este modo, los compuestos que inhiben específicamente tal desgranulación temprana mediada por FcsRI y/o FcyRI bloquean o inhiben no sólo reacciones agudas de hipersensibilidad atópica o de tipo I, sino también las respuestas tardías que implican múltiples mediadores inflamatorios.
Los compuestos de la invención que inhiben específicamente la desgranulación temprana mediada por FcsRI y/o FcyRI son aquellos compuestos que inhiben la desgranulación mediada por FcsRI y/o FcyRI (por ejemplo, tienen una IC50 menor que alrededor de 20 !M con respecto a la liberación de un mediador o componente específico de gránulos según se mide en un ensayo in vitro con células estimuladas con un agente de unión a IgE o IgG) pero que no inhiben apreciablemente la desgranulación inducida por ionóforos. En una realización, se considera que los compuestos no inhiben apreciablemente la desgranulación inducida por ionóforos si muestran una IC50 de la desgranulación inducida por ionóforos mayor que alrededor de 20 !M, según se mide en un ensayo in vitro. Por supuesto, los compuestos activos que muestran IC50 incluso mayores de la desgranulación inducida por ionóforos, o que no inhiben en absoluto la desgranulación inducida por ionóforos, son particularmente útiles. En otra realización, se considera que los compuestos no inhiben apreciablemente la desgranulación inducida por ionóforos si muestran una diferencia mayor de 10 veces en sus IC50 de la desgranulación mediada por FcsRI y/o FcyRI y la desgranulación inducida por ionóforos, según se mide en un ensayo in vitro. Los ensayos adecuados para determinar la IC50 de la desgranulación inducida por ionóforos incluyen cualquiera de los ensayos de desgranulación descritos previamente, con la modificación de que las células son estimuladas o activadas con un ionóforo del calcio inductor de la desgranulación, tal como ionomicina o A23187 (A.G. Scientific, San Diego, CA) en lugar de anticuerpos anti-IgE o un alérgeno específico de IgE. En la sección de Ejemplos se proporcionan ensayos específicos para evaluar la capacidad de un compuesto de 2,4-pirimidindiamina particular de la invención para inhibir la desgranulación inducida por ionóforos.
Como reconocerán los expertos, los compuestos que muestran un grado elevado de selectividad por la desgranulación mediada por FcsRI encuentran uso particular, puesto que tales compuestos se dirigen selectivamente hacia la cascada de FcsRI y no interfieren con otros mecanismos de la desgranulación. De forma similar, los compuestos que muestran un grado elevado de selectividad por la desgranulación mediada por FcyRI encuentran uso particular, puesto que tales compuestos seleccionan selectivamente la cascada de FcyRI y no interfieren con otros mecanismos de la desgranulación. Los compuestos que muestran un grado elevado de selectividad son generalmente 10 veces o más selectivos para la desgranulación mediada por FcsRI o FcyRI con respecto a la desgranulación inducida por ionóforos, tal como la desgranulación inducida por ionomicina.
Los datos bioquímicos y otros datos confirman que los compuestos de 2,4-pirimidindiamina descritos aquí son potentes inhibidores de la actividad de Syk cinasa. Por ejemplo, en experimentos con una Syk cinasa aislada, de veinticuatro compuestos de 2,4-pirimidindiamina ensayados, todos menos dos inhibieron la fosforilación, catalizada por Syk cinasa, de un sustrato peptídico, con IC50 en el intervalo submicromolar. Los compuestos restantes inhibieron la fosforilación en el intervalo micromolar. Además, de dieciséis compuestos ensayados en un ensayo in vitro con mastocitos, todos inhibieron la fosforilación de sustratos de Syk cinasa (por ejemplo, PLC-gammaI, LAT) y proteínas aguas abajo de Syk cinasa (por ejemplo, JNK, p38, Erk1/2 y PKB, cuando se ensayaron), pero no proteínas aguas arriba de Syk cinasa en la cascada (por ejemplo, Lyn). La fosforilación de los sustratos de Lyn no se inhibió por los compuestos de 2,4-pirimidindiamina ensayados. Además, para los siguientes compuestos, se observó una elevada correlación entre su inhibición de la actividad de Syk cinasa en ensayos bioquímicos (IC50 en el intervalo de 3 a 1850 nM) y su inhibición de la desgranulación mediada por FcsRI en mastocitos (IC50 en el intervalo de 30 a 1650 nM): R950373, R950368, R921302, R945371, R945370, R945369, R945365, R921304, R945140, R945071, R940358, R940353, R940352, R940351, R940350, R940347, R921303, R940338, R940323, R940290, R940277, R940276, R940275, R940269, R940255, R935393, R935372, R935366, R935310, R935309, R935307, R935304, R935302, R935293, R935237, R935198, R935196, R935194, R935193, R935191, R935190, R935138, R927050, R926968, R926956, R926931, R926891, R926839, R926834, R926816, R926813, R926791, R926782, R926780, R926757, R926753, R926745, R926715, R926508, R926505, R926502, R926501, R926500, R921218, R921147, R920410, R909268, R921219, R908712, R908702.
En consecuencia, la actividad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención también se puede confirmar en ensayos bioquímicos o celulares de la actividad de Syk cinasa. Haciendo referencia nuevamente a la FIG.2, en la cascada de señalización de FcsRI en mastocitos y/o basófilos, Syk cinasa fosforila LAT y PLC-gammaI, lo que conduce, entre otros, a la desgranulación. Cualquiera de estas actividades se puede usar para confirmar la actividad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención. En una realización, la actividad se confirma poniendo en contacto una Syk cinasa aislada, o un fragmento activo de la misma, con un compuesto de 2,4 pirimidindiamina en presencia de un sustrato de Syk cinasa (por ejemplo, un péptido sintético o una proteína que se sabe que es fosforilada por Syk en una cascada de señalización) y evaluando si la Syk cinasa fosforiló el sustrato. Como alternativa, el ensayo se puede llevar a cabo con células que expresan una Syk cinasa. Las células pueden expresar endógenamente la Syk cinasa, o se pueden manipular mediante ingeniería genética para que expresen una Syk cinasa recombinante. Las células pueden opcionalmente expresar también el sustrato de Syk cinasa. Las células adecuadas para llevar a cabo tales ensayos de confirmación, así como los métodos de manipulación mediante ingeniería genética de células adecuadas, serán manifiestos para los expertos en la técnica. En la sección de Ejemplos se proporcionan ejemplos específicos de ensayos bioquímicos y celulares adecuados para confirmar la actividad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina.
Generalmente, los compuestos que son inhibidores de Syk cinasa mostrarán una IC50 con respecto a una actividad de Syk cinasa, tal como la capacidad de Syk cinasa para fosforilar un sustrato sintético o endógeno, en un ensayo in vitro o celular en el intervalo de alrededor de 20 !M o menos. Los expertos apreciarán que los compuestos que muestran IC50 menores, tales como en el intervalo de 10 !M, 1 !M, 100 nM, 10 nM, 1 nM, o incluso menores, son particularmente útiles.
6.5 Usos y Composiciones
Como se ha explicado previamente, los compuestos activos de la invención inhiben las cascadas de señalización de los receptores Fc, especialmente aquellos receptores Fc que incluyen un homodímero gamma, tales como las cascadas de señalización de FcsRI y/o FcyRI, que conducen, entre otros, a la liberación y/o síntesis de mediadores químicos desde las células, ya sea vía desgranulación u otros procesos. Como también se ha explicado, los compuestos activos también son inhibidores potentes de Syk cinasa. Como consecuencia de estas actividades, los compuestos activos de la invención se pueden usar en una variedad de contextos in vitro, in vivo y ex vivo para regular o inhibir Syk cinasa, cascadas de señalización en las que Syk cinasa desempeña un papel, cascadas de señalización de receptores Fc, y las respuestas biológicas provocadas por tales cascadas de señalización. Por ejemplo, en una realización, los compuestos se pueden usar para inhibir Syk cinasa, in vitro, en virtualmente cualquier tipo celular que exprese Syk cinasa. También se pueden usar para regular cascadas de transducción de señales en las que Syk cinasa desempeña un papel. Tales cascadas de transducción de señales dependientes de Syk incluyen, pero no se limitan a, las cascadas de transducción de señales de FcsRI, FcyRI, FcyRIII, BCR e integrina. Los compuestos también se pueden usar in vitro o in vivo para regular, y en particular inhibir, respuestas celulares o biológicas provocadas por tales cascadas de transducción de señales dependientes de Syk. Tales respuestas celulares o biológicas incluyen, pero no se limitan a, estallido respiratorio, adhesión celular, desgranulación celular, diseminación celular, migración celular, agregación celular, fagocitosis, síntesis y liberación de citocinas, maduración celular y flujo de Ca2+. De forma importante, los compuestos pueden ser para uso para inhibir in vivo Syk cinasa como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas, ya sea totalmente o en parte, por una actividad de Syk cinasa. Los ejemplos no limitantes de enfermedades mediadas por Syk cinasa que se pueden tratar o prevenir con los compuestos son aquellas explicadas con más detalle a continuación.
En otra realización, los compuestos activos puede ser para uso para regular o inhibir las cascadas de señalización de los receptores Fc y/o la desgranulación mediada por FcsRI y/o FcyRI como un enfoque terapéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizada por, provocadas por y/o asociadas con la liberación o síntesis de mediadores químicos de tales cascadas de señalización de receptores Fc o de tal desgranulación. Tales tratamientos se pueden administrar a animales en contextos veterinarios, o a seres humanos. Las enfermedades que se caracterizan por, que están provocadas por o que están asociadas con tal liberación, síntesis o desgranulación de mediadores, y que por lo tanto se pueden tratar o prevenir con los compuestos activos, incluyen, a título de ejemplo y no de limitación, reacciones alérgicas o de hipersensibilidad anafiláctica o atópicas, alergias (por ejemplo, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma atópica, dermatitis atópica y alergias a alimentos), cicatrización de bajo grado (por ejemplo, de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices postquirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y post-infarto de miocardio), enfermedades asociadas con destrucción de tejido (por ejemplo, COPD, cardiobronquitis y post-infarto de miocardio), enfermedades asociadas con inflamación tisular (por ejemplo, síndrome irritable del intestino, colon espástico y enfermedad inflamatoria del intestino), inflamación y cicatrización.
Cuando se usan para tratar o prevenir tales enfermedades, los compuestos activos se pueden administrar de forma individual, como mezclas de uno o más compuestos activos, o en mezcla o combinación con otros agentes útiles para tratar tales enfermedades y/o los síntomas asociados con tales enfermedades. Los compuestos activos también se pueden administrar en mezcla o en combinaciones con agentes útiles para tratar otros trastornos o enfermedades, tales como esteroides, estabilizadores de la membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis y de receptores de leucotrienos, inhibidores del cambio del isotipo de IgE o de la síntesis de IgE, del cambio del isotipo de IgG o de la síntesis de IgG, 1-agonistas, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4, y antihistaminas, por nombrar unos pocos. Los compuestos activos se pueden administrar per se en forma de profármacos o como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto activo o profármaco.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención (o sus profármacos) se pueden fabricar por medio de procesos convencionales de mezclamiento, disolución, granulación, levigación obteniendo una gragea, emulsionamiento, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan usar farmacéuticamente.
El compuesto activo o profármaco se puede formular en la composición farmacéutica per se, o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable, como se describe previamente. Típicamente, tales sales son más solubles en disoluciones acuosas que los ácidos y bases libres correspondientes, pero también se pueden formar sales que tienen una solubilidad menor que los ácidos y bases libres correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflamiento.
Para administración tópica, el (o los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se puede(n) formular como disoluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para la administración mediante inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para la administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles del compuesto o compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como un agente de suspensión, un agente estabilizante y/o un agente dispersante. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, agua estéril libre de pirógenos, tampón, disolución de dextrosa, etc., antes del uso. Para este fin, el compuesto o compuestos activos se pueden secar mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y se pueden reconstituir antes del uso.
Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o revestimientos entéricos. Los compuestos que son particularmente adecuados para administración oral incluyen compuestos R940350, R935372, R935193, R927050 y R935391.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophoreTM o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener tampones, sales, conservantes, saborizantes, colorantes y agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular de forma adecuada para dar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es bien conocido.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o tabletas formulados de manera convencional.
Para las rutas de administración rectal y vaginal, el compuesto o compuestos activos se pueden formular como disoluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación o insuflamiento, el (o los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se puede(n) suministrar convenientemente en forma de una pulverización en aerosol a partir de envases a presión o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para la administración nasal que usa dispositivos de pulverización nasal comercialmente disponibles incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo
o profármaco (0,5-20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1-0,2 mg/ml); Polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml); y dextrosa (20-50 mg/ml). El pH de la suspensión final se puede ajustar a un intervalo de alrededor de pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de alrededor de pH 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos vía inhalación, y en particular para tal administración del Compuesto R921218, contiene 1-20 mg/ml de Compuesto o profármaco, 0,1-1% (v/v) de Polisorbato 80 (TWEEN® 80), 50 mM de citrato y/o 0,9% de cloruro de sodio.
Para la administración ocular, el (o los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se puede(n) formular como una disolución, emulsión, suspensión, etc., adecuada para la administración al ojo. En la técnica se conoce una variedad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Los ejemplos no limitantes específicos se describen en la patente U.S. nº 6.261.547; la patente U.S. nº 6.197.934; la patente U.S. nº 6.056.950; la patente U.S. nº 5.800.807; la patente U.S. nº 5.776.445; la patente U.S. nº 5.698.219; la patente U.S. nº 5.521.222; la patente U.S. nº 5.403.841; la patente U.S. nº 5.077.033; la patente U.S. nº 4.882.150; y la patente U.S. nº 4.738.851.
Para el suministro prolongado, el (o los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se puede(n) formular como una preparación de depósito para la administración mediante implante o inyección intramuscular. El ingrediente activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados apenas solubles, por ejemplo como una sal apenas soluble. Como alternativa, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el (o los) compuesto(s) activo(s) para absorción percutánea. Para esto, se pueden usar potenciadores de la permeación, para facilitar la penetración transdérmica del (o de los) compuesto(s) activo(s). Los parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.407.713; la patente U.S. nº 5.352.456; la patente U.S. nº 5.332.213; la patente U.S. nº 5.336.168; la patente U.S. nº 5.290.561; la patente U.S. nº 5.254.346; la patente U.S. nº 5.164.189; la patente U.S. nº 5.163.899; la patente U.S. nº 5.088.977; la patente
U.S. nº 5.087.240; la patente U.S. nº 5.008.110; y la patente U.S. nº 4.921.475.
Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que se pueden usar para suministrar compuesto(s) activo(s) o profármaco(s). También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque habitualmente al coste de una mayor toxicidad.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un envase o un dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el (o los) compuesto(s) activo(s). El envase puede comprender, por ejemplo, una hoja de papel metálico o plástica, tal como un envase de blíster. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para la administración.
6.6 Dosis Eficaces
El (o los) compuesto(s) activo(s) de la invención o su(s) profármaco(s), o sus composiciones, generalmente se usarán en una cantidad eficaz para lograr el resultado pretendido, por ejemplo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se esté tratando. El (o los) compuesto(s) se puede(n) administrar terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico, o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se quiere decir la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando, y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de forma que el paciente informa de una mejora de la sensación o estado, a pesar de que el paciente todavía puede estar padeciendo el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que sufre una alergia proporciona beneficio terapéutico no sólo cuando se erradica o se mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa de una disminución de la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia tras la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto de asma incluye una mejora de la respiración tras el comienzo de un ataque asmático, o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico también incluye generalmente detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se obtiene una mejora.
Para la administración profiláctica, el compuesto se puede administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una de las enfermedades descritas previamente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente es alérgico a un fármaco particular, el compuesto se puede administrar antes de la administración del fármaco, para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Como alternativa, se puede aplicar la administración profiláctica, para evitar el comienzo de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar a un sujeto que padece alergia antes de la exposición esperada al alérgeno. Los compuestos también se pueden administrar profilácticamente a individuos sanos que están expuestos de forma repetida a agentes conocidos de una de las enfermedades descritas anteriormente, para prevenir el comienzo del trastorno. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto a un individuo sano que está expuesto repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como látex, en un esfuerzo para prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Como alternativa, se puede administrar un compuesto a un paciente que sufre asma antes de llevar a cabo actividades que provocan ataques de asma, para reducir la gravedad de, o evitar del todo, un episodio asmático.
La cantidad de compuesto administrado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, la indicación particular tratada, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la gravedad de la indicación tratada, y la edad y peso del paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo particular, etc. La determinación de una dosis eficaz está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica.
Las dosis eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se podría formular una dosis inicial para uso en animales para lograr una concentración circulante en sangre o en suero del compuesto activo que sea o que esté por encima de una IC50 del compuesto particular según se mide en un ensayo in vitro, tal como los ensayos de CHMC o BMMC in vitro y otros ensayos in vitro descritos en la sección de Ejemplos. El cálculo de las dosis para lograr tales concentraciones sanguíneas o séricas circulantes, teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular, está dentro de las capacidades del experto. Para una guía, refiérase el lector a Fingl y Woodbury, “Principios Generales” en: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, p. 1-46, última edición, Pergamon Press, y las referencias citadas allí.
Las dosis iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Los modelos animales útiles para ensayar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente son bien conocidos en la técnica. Los modelos animales adecuados de reacciones de hipersensibilidad o alérgicas se describen en Foster, 1995, Allergy 50(21 Supl):6-9, discusión 34-38 y Tumas et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033. Los modelos animales adecuados de rinitis alérgica se describen en Szelenyi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., 1994, Clin. Exp. Allergy 24(3):238244 y Sugimoto et al., 2000, Immunopharmacology 48(1):1-7. Los modelos animales adecuados de conjuntivitis alérgica se describen en Carreras et al., 1993, Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al, 1992, Ophthalmic Res. 24(1):45-50; y Kunert et al., 2001, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489. Los modelos animales adecuados de mastocitosis sistémica se describen en O’Keefe et al., 1987, J. Vest. Intern. Med. 1(2):75-80 y Bean Knudsen et al., 1989, Vet. Pathol. 26(1):90-92. Los modelos animales adecuados de síndrome hiper-IgE se describen en Claman et al., 1990, Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53. Los modelos animales adecuados de linfoma de células B se describen en Hough et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858 y Hakim et al., 1996, J. Immunol. 157(12):5503-5511. Los modelos animales adecuados de trastornos atópicos tales como dermatitis atópica, eccema atópico y asma atópica se describen en Chan et al., 2001, J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983 y Suto et al.,1999, Int Arch. Allergy Immunol. 120(Supl:1): 70-75. Los expertos normales pueden adaptar de forma habitual tal información para determinar las dosis adecuadas para la administración a seres humanos. En la Sección de Ejemplos se describen modelos animales adecuados adicionales.
Las cantidades de las dosis estarán típicamente en el intervalo de alrededor de 0,0001 ó 0,001 ó 0,01 mg/kg/día a alrededor de 100 mg/kg/día, pero pueden ser mayores o menores, dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto, de su biodisponibilidad, del modo de administración y otros diversos factores explicados anteriormente. La cantidad e intervalo de la dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del (o de los) compuesto(s) que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una vez por semana, varias veces por semana (por ejemplo, en días alternos), una vez por día o múltiples veces por día, dependiendo, entre otros, del modo de administración, de la indicación específica tratada y de la valoración del médico. En casos de administración local o absorción selectiva, tal como administración tópica local, la concentración local eficaz de (de los) compuesto(s) activo(s) puede no estar relacionada con la concentración plasmática. Los expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación excesiva.
Preferiblemente, el (los) compuesto(s) proporcionará(n) beneficio terapéutico o profiláctico son provocar toxicidad sustancial. La toxicidad del (de los) compuesto(s) se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar. La relación de la dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefiere(n) compuesto(s) que muestre(n) índices terapéuticos elevados.
Habiéndose descrito la invención, se ofrecen los siguientes ejemplos a título ilustrativo y no limitativo.
7. EJEMPLOS 7.1 Síntesis de Materiales de Partida e Intermedios Útiles para Sintetizar los Compuestos de 2,4-Pirimidindiamina según los Esquemas (I)-(V)
Se preparó como se describe a continuación una variedad de materiales de partida y N4-monosustituida-2pirimidinaminas y N2-monosustituida-4-pirimidindiaminas [productos de reacción de mono-sustitución nucléofila aromática (SNAR)] útiles para sintetizar los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención según los Esquemas (I)-(V). Las condiciones adecuadas para sintetizar los productos mono-SNAR se ejemplifican con la 2-cloro-N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926087).
7.1.1 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina
En un matraz de reacción seco, equipado con una barra agitadora y un condensador de reflujo, se colocó 5fluorouracilo (0,65 g, 5 mmoles) seguido de oxicloruro de fósforo (POCl3) (1,53 g, 10 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 110ºC durante 8 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió pentacloruro de fósforo (PCl5) (3,12 g, 15 mmoles) y se calentó hasta 110ºC durante un período de 12 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo, se saturó con cloruro de sodio y se dejó durante 1 hora a 0ºC para completar la descomposición de POCl3 y PCl5. El sólido de 2,4-dicloro5-fluoropirimidina se recogió mediante filtración rápida, se secó usando papel secante y se almacenó a baja temperatura. RMN 1H (CDCl3): 8 8,47 (s, 1H); RMN 13C (CDCl3): 8 155,42, 151,87, 147,43 y 147,13; RMN 19F (CDCl3): – 38149.
7.1.2 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Aldrich D6, 930-0)
Una suspensión de 5-nitrouracilo (10 g, 63 mmoles) en POCl3 (100 ml) se puso a reflujo durante 5 h en presencia de N,N-dimetilanilina (10 ml), se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre hielo machacado, con agitación vigorosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo; 1/1; v/v) para dar la 2,4-dicloro-5-nitropirimidina deseada. LCMS: tiempo de ret.: 23,26 min.; pureza: 95%; RMN 1H (CDCl3): 8 9,16 (1H, s).
7.1.3 2,4-dicloro-5-cianopirimidina
De la misma manera que para la preparación de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, la reacción de 5-cianouracilo con POCl3 y N,N-dimetilanilina dio 2,4-dicloro-5-cianopirimidina. LCMS: tiempo de ret.: 13,75 min.; pureza: 95%.
7.1.4 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina
De la misma manera que para la preparación de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, la reacción de 5-cianouracilo con POCl3 y N,N-dimetilanilina dio 2,4-dicloro-5-cianopirimidina. RMN 1H (CD3OD): 8 9,07; LCMS: tiempo de ret.: 16,98 min. (método rápido); pureza: 70%.
7.1.5 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926087)
El matraz de reacción equipado con una barra magnética agitadora y un tabique de caucho (para evitar la pérdida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina) y una entrada de N2 se cargó con 3,4-etilendioxianilina (34 g, 225 mmoles), MeOH (100 ml), H2O (300 ml) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (25 g, 150 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con H2O (1,5 litro), se acidificó con HCl 2N (200 ml) y se sometió a ultrasonidos. El sólido obtenido se filtró, se lavó con H2O y se secó para obtener 33 g (78%) del producto deseado, 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926087). RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (1H, d, J = 3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,27 (m, 4H); RMN 19F (CDCl3): - 44570; LCMS: tiempo de ret.: 26,70 min.; pureza 100%; MS (m/e): 283 (MH+).
7.1.6 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-nitro-4-pirimidinamina (R940094)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina y 3,4-etilendioxianilina para preparar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)5-nitro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 28,79 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 308 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 10,07 (1H, s), 9,15 (1H, s), 7,02-6,88 (3H, m), 4,29 (4H, s).
7.1.7 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nitro-4-pirimidinamina (R940097)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-nitropirimidina y 3-hidroxianilina para preparar 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-nitro-4pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,21 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 267 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 10,20 (1H, s), 9,19 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,8 y 1,8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4 y 2,4 Hz), 5,20 (1H, s).
7.1.8 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926111)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-hidroxianilina para preparar el producto 2-cloro-N4-(3hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,06 (bd, 1H), 7,26 (bd, 1H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 44374; LCMS: tiempo de ret.: 22,02; pureza: 100%, MS (m/e): 240 (M+).
7.1.9 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926073)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4-dimetoxianilina para preparar 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 6,89 (bs, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); RMN 19F (CDCl3): - 44593; LCMS: tiempo de ret.: 24,95 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 285 (MH+).
7.1.10 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926066)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-etoxianilina para preparar 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,01 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,49 (bdd, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (bdd, 2H, J = 9,6 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 44627; LCMS: tiempo de ret.: 29,50 min.; pureza: 99%, MS (m/e): 268 (MH+).
7.1.11 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926207)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-cloroanilina para preparar 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,1 (bs, 1H), 8,60 (bdd, 2H), 8,36 (bdd, 2H), 6,90 (bs, 1H); RMN 19F (CDCl3): 44407; LCMS: tiempo de ret.: 31,63 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 258 (MH+).
7.1.12 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-4-pirimidinamina (R926393)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-6-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxianilina para preparar 2-cloro5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,03 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
7.1.13 N4-(4-terc-butoxicarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926573)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-aminofenoxiacetato de terc-butilo para preparar el producto N4(4-terc-butoxicarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,52 (s, 2H)), 1,49 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 29,50 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.1.14 2-cloro-5-fluoro-N4-(indol-5-il)-4-pirimidinamina (R926581)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-aminoindol para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(indol-5-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3 + CD3OD): 8 9,45 (bs, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,82 (bd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38-7,10 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 23,85 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 263 (MH+).
7.1.15 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metoximetil-cumarin-7-il)-4-pirimidinamina (R926618)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-metoximetil-7-aminocumarina para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4(4-metoximetil-cumarin-7-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 26,38 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.1.16 2-cloro-N4-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926619)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2,5-dimetil-4-hidroxianilina para preparar 2-cloro-N4-(2,5-dimetil-4hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,31 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 268 (MH+).
7.1.17 2-cloro-N4-(5-cloropirid-2-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926061)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-cloro-2-aminopiridina para preparar 2-cloro-N4-(5-cloropirid-2-il)5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,1 y 9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 28,58 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 259 (MH+).
7.1.18 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpirid-2-il)-4-pirimidinamina (R926062)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-metil-2-aminopiridina para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(5metilpirid-2-il)-5-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,8 y 9,3 Hz), 2,43 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 21,29 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 239 (MH+).
7.1.19 N4-[6-(1,4-benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar (en metanol o metanol:agua) 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-1,4-benzoxazina para producir N4-[6-(1,4benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 20,8 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.20 N2-cloro-N4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-4-pirimidindiamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano para producir N2-cloro-N4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5fluoro-4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 20,35 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 266 (MH+).
7.1.21 2-cloro-N4-(2-carboxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940050)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-carboxi-4-cloroanilina para preparar 2-cloro-N4-(2-carboxi-4clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,83 min.; pureza: 98%; RMN 1H (CDCl3): 8 8,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,7 y 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7 y J = 0,9 Hz).
7.1.22 Éster metílico de la N-(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-L-tirosina (R940108)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y éster metílico de la L-tirosina para preparar éster metílico de la N(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-L-tirosina. LCMS: tiempo de ret.: 23,32 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 325 (M+); RMN1H (CDCl3): 8 7,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,95 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,05 (1H, dt, J = 7,5 y 5,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,16 (2H, m).
7.1.23 2-cloro-N4-[3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6-pirimidinil)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940141)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6-pirimidinil)anilina para preparar 2cloro-N4-[3-(5-ciano-2-metil-4-tiometil-6-pirimidinil)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,23 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 386 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,19 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,1 y J = 2,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,8 y 1,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, s), 2,79 (3H, s), 2,69 (3H, s).
7.1.24 N4-[4-(N-Bencilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R945154)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, 4-(Nbencilpiperazino)anilina y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina dieron N4-[4-(N-bencilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 2,81 (m, 4 H), 3,37 (m, 6 H), 6,85 (br, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,40 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 20,56 min, pureza: 97,75%; MS (m/e):
398,00 (MH+).
7.1.25 2-cloro-N4-(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R945069)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, N4-(4aminocarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (178 mg, 0,6 mmoles), anhídrido trifluoroacético (0,17 ml, 1,2 mmoles) y piridina (0,15 ml, 1,84 mmoles) dieron 2-cloro-N4-(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (110 mg, 66%). RMN 1H (acetona-d6): 8 5,22 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 19F (acetona-d6): -137,60; LCMS: tiempo de ret.: 26,19 min.; pureza: 89,93%; MS (m/e): 279,06 (MH+).
7.1.26 N4-(4-Acetoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940210)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-acetoxianilina para preparar N4-(4-acetoxifenil)-2-cloro-5-fluoro4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 25,97 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 281 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (1H, s), 2,31 (3H, s).
7.1.27 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-hidroxifenil)-4-pirimidinamina (R940211)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-hidroxianilina para preparar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-hidroxifenil)4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,10 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 240 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,94 (1H, s).
7.1.28 2-cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940213)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2,3-dimetil-4-hidroxianilina para preparar 2-cloro-N4-(2,3-dimetil-4hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,29 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 268 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,00 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,61 (1H, s), 4,87 (1H, s), 2,21 (3H, s), 2,16 (3H, s).
7.1.29 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940230)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina para preparar 2-cloro-N4-(3-cloro4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 26,26 min.; pureza: 90%; RMN 1H (DMSOd6): 8 9,94 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,37 (1H, d, 3,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,41 (1H, s), 2,30 (3H, s).
7.1.30 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolino)propil]oxifenil]-4-pirimidinamina (R940247)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-[3-(N-morfolino)propil]oxianilina para preparar 2-cloro-5-fluoroN4-[4-[3-(N-morfolino)propil]oxifenil]-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 367 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,47 (4H, m), 1,98 (2H, m).
7.1.31 N4-[2-[4-(N-Bencilpiperazino)etil]]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940259)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-[4-(N-bencilpiperazino)etilamina para preparar N4-[2-[4-(Nbencilpiperazino)etil]]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,11 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 349 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31-7,17 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,10 (1H, s), 3,76 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,34 (2H, m), 1,76 (4H, m).
7.1.32 N4-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940268)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-terc-butilanilina para preparar N4-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 33,96 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 279 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 8,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 (1H, m), 6,96 (1H, sl), 1,34 (9H, s).
7.1.33 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina (R925756)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y alcohol 3-aminobencílico para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,45 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,31 (t,1H, J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,2), 4,52 (s, 2H)); RMN 19F (CDCl3): -44394 (s, 1F); LCMS: tiempo de ret.: 20,29 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 254 (MH+).
7.1.34 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina (R925759)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y alcohol 4-aminobencílico para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,08 (d, 1H J = 2,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,99 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H); RMN 19F (CDCl3): -44570 (s, 1F); LCMS: tiempo de ret.: 19,57 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 254 (MH+).
7.1.35 2-cloro-N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-1-on-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina R940279
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-3,3-dihidroisobenzofuran-1-ona para dar 2-cloro-N4-(3,3dihidroisobenzofuranil-1-on-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,15 min.; pureza: 94,7%; MS (m/e): 280 (MH+).
7.1.36 2-cloro-5-fluoro-N4-((2R)-hidroxi-(1S)-metil-2-feniletil)-4-pirimidinamina (R925762)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y (1R,2S)-(-)-norefedrina para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2R-hidroxi-1S-metil-2feniletil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 5,56 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,00 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,54 (m, 1H), 2,87 (bs, 1H), 1,10 (d, 1H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 44408.
7.1.37 Éster etílico de la N-(2-cloro-6-etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil)glicina (R925850)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-6-etoxicarbonil-5-nitropirimidina y sal de hidrocloruro del éster etílico de la glicina para producir éster etílico de la N-(2-cloro-6-etoxicarbonil-5-nitro-4-pirimidinil)glicina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,87 (bs, 1H), 4,48 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 28,27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 332 (M+).
7.1.38 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-pirimidinamina (R925763)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-amino-1-feniletanol para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-2feniletil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,41-7,32 (m, 5H), 5,71 (bs, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,57 (s, 1H); RMN 19F (CDCl3): - 45149; LCMS: tiempo de ret.: 22,27 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 263 (M+).
7.1.39 2-cloro-5-fluoro-N4-(furfuril)-4-pirimidinamina (R925764)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y furfurilamina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-(furfuril)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,91 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,35 (m, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,69 (d, 2H, J = 5,1 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 45163; LCMS: tiempo de ret.: 24,52 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 228 (M+).
7.1.40 R935010: (±)-2-cloro-5-fluoro-N4-[1-(4-hidroxifenil)etil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 1-(4-hidroxifenil)etilamina para proporcionar (±)-2-cloro-5-fluoro-N4-[1(4-hidroxifenil)etil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,50-7,47 (dd, 2H, J = 1,7 y 8,7 Hz), 7,26-7,23 (dd, J = 8,7 y 1,7 Hz), 5,35-5,28 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
7.1.41 R935011: (±)-N4-[1-(4-Bromofenil)etil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 1-(4-bromofenil)etilamina para proporcionar (±)-N4-[1-(4-bromofenil)etil]2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina: RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,45-5,26 (m, 2H), 1,59 (d, 3H, J=7,0 Hz).
7.1.42 R935007: 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-fenil]etil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1-(1S)-feniletilamina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)fenil]etil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,86 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,7 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,40-5,32 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 29,5 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 252 (MH+).
7.1.43 R935008: 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)-fenil]etil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1-(1R)-feniletilamina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)fenil]etil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,87 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,37 (d, 4H, J = 4,1 Hz), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
7.1.44 R935012: 2-cloro-N4-[[di(3,5-di(trifluorometil)fenil)]metil]-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con di[3,5-di(trifluorometil)fenil]metilamina para proporcionar 2-cloro-N4[[di(3,5-di(trifluorometil)fenil)]metil]-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,74 (s, 4H), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
7.1.45 R935014: 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1R)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con (R)-(+)-1-(4-metoxifenil)etilamina para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4[1-[(1R)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,39-5,26 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
7.1.46 R935015: 2-cloro-5-fluoro-N4-[1-[(1S)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4[1-[(1S)-4-metoxifenil]etil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,85 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,38-5,29 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,59 (d, 3H, J = 7,7 Hz).
7.1.47 R935013: 2-cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar hidrocloruro de 9-aminofluoreno y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con diisopropiletilamina añadida para producir 2-cloro-N-(fluoren-9-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,97 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,59(d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (t ap., 2H, J = 7,6 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
7.1.48 R935210: 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metilindazolin-6-il]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para producir 2-cloro-5-fluoro-N-[4(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,17 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
7.1.49 R935200: 2-cloro-5-fluoro-N-(1-metil-indazolina-5-il)-4-pirimidinamina:
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-amino-1-metil-indazolina para porporcionar 2-cloro-5-fluoro-N(1-metil-indazolin-5-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,01 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 4,02 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 21,72 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 278 (MH+).
7.1.50 R935017: N-(5-Bromo-2-cloropirimidinil)-4-fluorofenil-etilamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 4-fluoro-a-metilbencilamina y 5-bromo-2,4-dicloropirimidina para producir N-(5-bromo-2cloropirimidinil)-4-fluorofeniletilamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,12 (s, 1H), 7,35-7,25 (dd, 2H, J = 3,5 y 8,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,36 (dq, 1H, 1H, J = 6,4 y 7,0 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 30,73 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 331 (MH+).
7.1.51 R935009: (±)-N-(2-cloro-5-fluoropirimidinil)-1-(4-fluorofenil)etilamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 4-fluoro-a-metilbencilamina y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina para producir (±)-N-(2-cloro-5tiofluoropirimidinil)-1-(4-fluorofenil)etilamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,87 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,37-7,33 (dd, 2H, J = 5,4 y 8,4 Hz), 7,04 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 5,35-5,31 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,4 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 32,90 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 270 (MH+).
7.1.52 R935022: 5-Bromo-2-cloro-N4-[4-(N-metil-2-metoxicarbonil)pirrolil)-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 5-bromo-2,4-dicloropirimidina e hidrocloruro de N-metil-2-carbometoxi-4-aminopirrol con diisopropiletilamina añadida para producir el producto deseado 5-bromo-2-cloro-N-(N-metil-2-carbometoxipirrol-4-il)4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (br s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 26,96 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 346 (MH+).
7.1.53 R935234: 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-(4-aminofenoximetil)-3-fenil-1,2-4-oxadiazol para producir 2cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,58 (s, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 32,09 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.1.54 R935235: 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-(4-aminofenoximetil)-3-metil-1,2-4-oxadiazol para producir 2cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 25,05 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.1.55 R935236: 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-[1-etoxicarbonil-1-metil)etil]anilina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[4[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,99 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,04 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,47 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 31,07 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 338 (MH+).
7.1.56 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina
Un matraz de reacción seco, equipado con una barra agitadora y un condensador de reflujo, se cargó con 5etoxicarboniluracilo (1,84 g, 10 mmoles), POCl3 (10 ml) y N,N-dimetilanilina (1 ml), y se calentó a 90ºC durante 2 h. El POCl3 en exceso se eliminó a presión reducida y se paralizó con agua con hielo (100 g). La disolución acuosa se extrajo con éter etílico (3 x 100 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 y con agua (100 ml, cada uno). Después de secar sobre sulfato de sodio, el éter etílico se eliminó y el residuo se secó a alto vacío para dar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina, RMN 1H (CDCl3): 8 9,00 (s, 1H), 4,45 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
7.1.57 Éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926518) y éster etílico de la N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926519)
Una mezcla de hidrocloruro de éster etílico de la L-fenilalanina (0,137 g, 0,6 mmoles), 2,4-dicloro-5etoxicarbonilpirimidina (0,112 g, 0,5 mmoles), trietilamina (0,7 ml, 0,6 mmoles) en THF (4 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 100ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), se lavó con HCl 2N (10 ml), con agua (10 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante TLC preparativa usando 15% de EtOAc en hexanos para obtener principalmente dos productos, éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-fenilalanina (R926518). RMN 1H (CDCl3): 8 8,72 (d, 1H, J = 6,92 Hz), 8,66 (s, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 5,05 (dq, 1H, J = 1,2 y 5,7 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 5,4 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 7,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 37,15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 378 (MH+), y éster etílico de la N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-Lfenilalanina (R926519). RMN 1H (CDCl3): 8 8,83 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,00 (bt, 1H), 4,99 (bdq, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,9 Hz). 1,38 (t, 3H, J = 4,5 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 34,80 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 378 (M+).
7.1.58 Éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-valina (R926520) y éster etílico de la N-(4cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-valina (R926521)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y éster etílico de la L-valina para preparar éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-valina (R926520). RMN 1H (CDCl3): 8 8,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,68 (s, 1H), 4,77 (dd, 1H, J = 4,8 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,38 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 3 Hz), 1,00 (d, 3H, J = 2,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 36,54 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 330 (MH+) y éster etílico de la N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-valina (R926521). RMN 1H (CDCl3): 8 8,82 (s, 1H), 6,02 (m, 1H), 4,69 (dd, 1H, J = 4,8 y 4,5 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,28 (sept, 1H), 1,34 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,00 (d, 6H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 33,53 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 330 (M+).
7.1.59 Éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-leucina (R926522)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y éster etílico de la L-leucina para preparar éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-leucina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, 7,8 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 0,95 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 36,09 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 330 (MH+).
7.1.60 Éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-alanina (R926523) y éster etílico de la N-(4cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-alanina (R926524)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y éster etílico de la L-valina para preparar éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-L-alanina (R926523). RMN 1H (CDCl3): 8 8,80 (bd, 1H), 8,68 (s, 1H), 4,79 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,24 (m, 2H), 1,53 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 31,89 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 303 (MH+), y éster etílico de la N-(4-cloro-5-etoxicarbonil-2-pirimidinil)-L-alanina (R926524). RMN 1H (CDCl3): 8 8,80 (s, 1H), 6,01 (bs, 1H), 4,65 (bq, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,55, t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,25 (t, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 28,78 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 302 (M+).
7.1.61 2-cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina
A una disolución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,5 g, 3,0 mmoles) y 4-n-butoxianilina (0,49 g, 3 mmoles) en acetona/H2O (1:9 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl concentrado (0,1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se puso básica con NaOH 2 N (2 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El sólido oscuro bruto se purificó mediante cromatografía (4:1 hexanos/EtOAc) para dar 2cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (0,71 g, 80%) como un aceite marrón: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,83 (bs, 1H), 3,99-3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,82-1,57 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
7.1.62 2-cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4-piridinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-n-hexiloxianilina dio 2-cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4-piridinamina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (4:1 CHCl3/EtOAc) para dar (14) (0,74 g, 76%) como un aceite marrón rojizo que solidificó al dejar reposar:RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (bs, 1H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 2H), 1,36-1,34 (m, 4H), 0,93-0,89 (m, 3H).
7.1.63 N4-(3-Benciloxifenil)-2-cloro-4-pirimidinamina
Una mezcla de 2,6-dicloropirimidina (2,00 g, 13,4 mmoles), 3-benciloxoanilina (2,07 g, 13,4 mmoles) y trietilamina (2,72 g, 26,8 mmoles) en 1-butanol (20 ml) se agitó at 50ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayoría del 1-butanol, el producto bruto se preabsorbió sobre gel de sílice usando cloroformo, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (95:5 cloroformo/metanol) para dar N4-(3-benciloxifenil)-2-cloro-4pirimidinamina (1,70 g, 40%) como un aceite incoloro: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,2 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 7H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,11 (s, 2H); ESI MS m/z 312 [C17H14ClN3O + H]+.
7.1.64 N4-[4-(terc-butoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-3-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinamina (R926578)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 5-carboxietoxi-2,4-dicloropirimidina y 4-aminofenoxiacetato de terc-butilo para preparar N4-[4-(terc-butoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2-cloro-5-etoxicarbonil-2-cloro-4-pirimidinamina. LCMS: MS (m/e): 407 (MH+).
7.1.65 N4-(4-Etoxifenil)-5-etoxicarbonil-2-trifluorometil-4-pirimidinamina (R926059)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-trifluorometilpirimidina y 4-etoxianilina para preparar N4(4-etoxifenil)-5-etoxicarbonil-2-trifluorometil-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 10,39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,59 (dd, 2H, J = 2,1 y 7,2 Hz), 6,91 (dd, 2H, J = 1,8 y 6,6 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,44 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 38,49 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 356 (MH+).
7.1.66 N2-(4-Etoxifenil)-5-metoxicarbonil-4-trifluorometil-2-pirimidinamina (R926060)
De la misma manera que para la preparación de éster etílico de la N-(2-cloro-5-etoxicarbonil-4-pirimidinil)-Lfenilalanina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-metoxicarbonil-4-trifluorometilpirimidina y 4-etoxianilina para preparar N2-(2-etoxifenil)-5-metoxicarbonil-4-trifluorometil-2-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,98 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H, J = 2,1 y 6,9 Hz), 4,05 (q, 2H, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 6,8 Hz); RMN 19F (CDCl3): -19105; LCMS: tiempo de ret.: 33,87 min; pureza: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).
7.1.67 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina (R926853)
Una mezcla de reacción que contiene 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimindina (1,2 equivalentes) y 3-(tetrazol-5-il)anilina (1 equivalente) en metanol:agua (1:1; v/v) se calentó a 60ºC durante 24 h. Al diluir con agua y acidificar, el sólido formado se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4pirimidinamina (R926853). Como alternativa, esta reacción se puede lograr tratando 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 equivalente) con 3-(tetrazol-5-il)anilina (3 equivalentes) en metanol:agua (1:1; v/v) a 60ºC durante 2-3 horas o a temperatura ambiente durante 24 h para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 0,9 y 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7.1.68 2-cloro-N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926858)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 2,5-dimetoxi-4-cloroanilina dio 2-cloro-N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 316 (M-2H) y 320 (M+2H).
7.1.69 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina (R926861)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-metoxicarbonil-5-trifluorometilanilina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(3metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,60 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): -18332, - 18374; y - 44259; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 350 (MH+).
7.1.70 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-pirimidinamina (R926869)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)anilina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,28 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,11 (m, 2H), 7,98 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 7,88 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (m, 4H); LCMS: pureza: 76%; MS (m/e): 76%.
7.1.71 2-cloro-N4-[3-(2-etoxicarbonilmetilen-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926873)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-(2-etoxicarbonilmetilen-1,3,4-oxadiazol-5-il)anilina dio 2-cloro-N4-[3(2-etoxicarbonilmetilen-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,42 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 7,82 (dt, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 9 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 3,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.1.72 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina (R926875)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-trifluorometoxianilina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxifenil)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,68 (dd, 2H, J = 2,4 y 7,6 Hz), 7,26 (dd, 2H, J = 3 y 8,7 Hz), 7,0 (bs, 1H); RMN 19F (CD3OD): 8 –16517 y –44523; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 308 (MH+).
7.1.73 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina (R926876)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-trifluorometilanilina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-trifluorometilfenil)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,15 (d, 2,1 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,10 (bs, 1H); RMN 19F (CDCl3): -17682 y - 44362; LCMS: pureza: 91% y MS (m/z): 292 (MH+).
7.1.74 2-cloro-N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926877)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-cloro-3-trifluorometilanilina dio 2-cloro-N4-(4-cloro-3trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 2,7 Hz y 8,7 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (bs, 1H); RMN 19F (CDCl3): - 17892 y -44402; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 326 (M+).
7.1.75 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metoxipiridin-3-il)-4-pirimidinamina (R926878)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-amino-6-metoxipiridina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metoxipiridin-3-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,39 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,91 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 44737; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 255 (M+).
7.1.76 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926882)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3,4-difluoroanilina dio 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 260 (M+).
7.1.77 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926884)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3,4-dicloroanilina dio 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 294 (M+ 2H).
7.1.78 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina (R926888)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 2-amino-6-metilpiridina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,23 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 9,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 44073; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 239 (M+).
7.1.79 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926889)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-amino-2,6-dimetoxipiridina dio 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6. 40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); RMN 19F (CDCl3): - 44640; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 285 (M+).
7.1.80 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R920400)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-amino-6-cloropiridina dio 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,53 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 3 y 9 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,00 (bs, 1H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 259 (M+).
7.1.81 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina (R920401)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 2-amino-4-metilpiridina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 2,42 (s, 3H); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 239 (MH+).
7.1.82 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina (R920402)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-trifluorometoxianilina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,12 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,68 (bs, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,4 Hz), 7,41 9t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (bdt, 2H); RMN 19F (CDCl3): -16430 y - 44463; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 308 (MH+).
7.1.83 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (R920403)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3,4-difluorometilendioxianilina dio 2-cloro-N4-(3,4difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,09 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (bs, 1H); RMN 19F (CDCl3): - 14175 y - 44562; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 304 (MH+).
7.1.84 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-pirimidinamina (R920409)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 6-aminoquinolina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,02 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 44344; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 292 (M+).
7.1.85 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-cloro-4-trifluorometoxianilina dio 2-cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,15 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,7 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,7 Hz), 6,98 (bs, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 342 (M+2H).
7.1.86 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 4-cloro-3-metoxianilina dio 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4aminopirimidina. LCMS: pureza: 88%; MS (m/e): 288 (MH+).
7.1.87 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 5-amino-2-(2-hidroxietiloxi)piridina dio 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,87 (bd, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,97 (m, 2H).
7.1.88 2-cloro-N4-[2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926910)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para dar 2-cloro-N4-[2-(2-cloro-5fluoropirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina, RMN 1H (CDCl3): 8 8,08 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96-6,90 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,04 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,7 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -42555, -44573; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 410(MH+).
7.1.89 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinamina (R926911)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinamina. 1H NMR (CDCl3): 8 8,03 (s, 1H), 7,50-7,26 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 1,48 (s, 9H); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 379(M+).
7.1.90 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-4-pirimidinamina (R926912)
Una disolución de 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinamina en 40% de ácido trifluoroacético/diclorometano se agitó a rt durante 30 min. La eliminación del disolvente dejó un residuo oleoso que se suspendió en agua, se puso básico con NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin7-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,04 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,0 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -44648; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 279(MH+).
7.1.91 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina (R926920)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-metil-3-trifluorometilanilina para proporcionar 2-cloro-5-fluoroN4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,10 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,96 (bs, 1H), 2,48 (d, 3H, J = 1,2 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -17641, -44541; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 306(MH+).
7.1.92 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-pirimidinamina (R926921)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-fluoro-3-metilanilina para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4fluoro-3-metilfenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 2,7 y 6,3 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 6,84 (bs, 1H), 2,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -34285, 44676; LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 257(MH+).
7.1.93 N4-[3-[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4-metilfenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R926924)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4-metilanilina para proporcionar N4-[3-[(N-t-butoxicarbonil)aminometil]-4-metilfenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96-6,89 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 2,31 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 311 (M - (t-butilo) +).
7.1.94 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1-(3-aminobencil)piperidin-4-carboxilato de etilo para proporcionar 2-cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 394(MH+).
7.1.95 2-cloro-N4-[3-[4-(etoxicarbonil)piperidinocarbonil]-fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]anilina para proporcionar 2cloro-N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 407(M+).
7.1.96 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinamina
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se redujo 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il)-4-pirimidinamina con Dibal-H para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (bs, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,08-1,74 (m, 5H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -44661; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 294(MH+).
7.1.97 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il)-4-pirimidinamina.
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-1-tetralona para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il)-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,07-1,98 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 294(MH+).
7.1.98 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(trifluorometiltio)fenil]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(trifluorometiltio)anilina para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3(trifluorometiltio)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,13 (bs, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,04 (bs, 1H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 325(MH+).
7.1.99 2-cloro-5-fluoro-N4-[(3-dihidroxiboril)fenil)]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y ácido 3-aminobencenoborónico para proporcionar 2-cloro-5fluoro-N4-[(3-dihidroxiboril)fenil)]-4-pirimidinamina.
7.1.100 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-aminoindol para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6il]-4-pirimidinamina. LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 263(MH+).
7.1.101 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-hidroxi-4-metilanilina para proporcionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinamina. LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 255(MH+).
7.1.102 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol para proporcionar 2-cloro-5fluoro-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinamina, que se usó sin purificación adicional. LCMS: pureza: 65%; MS (m/e): 322(MH+).
7.1.103 N4-[3-(4-(2-cloro-5-fluoropirimidina)-N-aminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940298)
El matraz de reacción equipado con una barra magnética agitadora y un tabique de caucho (para evitar la pérdida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina) y una entrada de N2 se cargó con 3-aminobencilamina (0,22 g, 1,79 mmoles), MeOH (1 ml), H2O (3 ml) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,3 g, 1,79 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 30 min., se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con H2O (30 ml). Al saturar con cloruro de sodio se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente. El residuo resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (malla 200-400) usando 1 a 3% de MeOH en CH2Cl2 para obtener N4-[3-(4-(2-cloro-5-fluoropirimidina)-N-metilaminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinamina R940298. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,09 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 5,85 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,7 Hz ; pureza 92%.
7.1.104 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina (R940302)
El matraz de reacción equipado con una barra magnética agitadora y un tabique de caucho (para evitar la pérdida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina) y una entrada de N2 se cargó con 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina (0,88 g, 4,86 mmoles), MeOH (3 ml), H2O (7 ml) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,81 g, 4,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 30 min., se diluyó con H2O (50 ml), se acidificó con HCl 2N (6 ml) y se sometió a ultrasonidos. El sólido obtenido se filtró, se lavó con H2O y se secó para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)4-pirimidinamina R940302. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,10 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,98-7,93 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, m); pureza 96% ; MS (m/e): 312 (MH+).
7.1.105 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-ftalimida)-4-pirimidinamina (R940303)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-aminoftalimida para producir 2-cloro-5-fluoroN4-(4-ftalimida)-4-pirimidinamina R940303. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,38 (1H, s), 10,60 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz); pureza 90% ; MS (m/e): 293 (MH+).
7.1.106 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina (R940305)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-metilaminocarbonil-4-metoxianilina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina R940305. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,91 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,5 Hz); pureza 93%.
7.1.107 N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-4-pirimidinamina (R940313)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(N-morfolinometilen)-4-metoxianilina para producir 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-4-pirimidinamina R940313, RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,00 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,8-3,5 (6H, m), 2,58 (4H, m); pureza 96% ; MS (m/e): 352 (M).
7.1.108 N4-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940315)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometilen)anilina para producir N4-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina R940315. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,13 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,69 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,48 (2H, s), 2,90 (3H, s), 1,49 (9H, m); pureza 92% ; MS (m/e): 367 (MH+).
7.1.109 N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinamina (R940320)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilaminometilen)-4-metoxi-anilina para producir N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina R940320. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,01 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,52 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,33 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,50-1,30 (9H, m), 1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz); pureza 95%.
7.1.110 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940322)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona para producir 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina R940322. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,89 (1H, s), 10,04 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,35 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 1,50 (6H, s); pureza 91,4% ; MS (m/e): 322 (M).
7.1.111 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-(piridil-1-óxido)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940328)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 1-óxido de 2-(6-amino-3-dihidro-2,2-dimetilbenzo[1,4]oxazin-4-il)piridina para producir 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-(piridil-1-óxido)-benzo[1,4]oxazin-6il]-5-fluoro-4-pirimidinamina R940328. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,82 (1H, s), 8,39 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 1,2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,5 Hz, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,64 (2H, s), 1,41 (6H, s); pureza 95,8%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.1.112 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940336)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[1,4]oxazina para producir 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4pirimidinamina R940336. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,95 (1H, s), 8,38 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 15,6 Hz, J = 7,2 Hz, J = 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 3,96 (2H, s), 1,32 (6H, s); pureza 99,3% ; MS (m/e): 386 (MH+).
7.1.113 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940342)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona para producir 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina R940342. RMN1H (DMSO-d6): 8 12,24 (1H, s), 10,23 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J = 3,3 Hz, J = 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,2 Hz, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, dt, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 9 Hz+); RMN 19F (DMSO-d6): 8 -21582, -43415; pureza 96,2%; MS (m/e): 331 (MH+).
7.1.114 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-on)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina (R940344)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3ona para dar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-on)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina R940344. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,32 (1H, s), 10,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 1,54 (6H, s); pureza 90,8% ; MS (m/e): 324 (MH+).
7.1.115 N4-(4-Aminocarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (R945028)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (250 mg, 1,50 mmoles) y 4-aminocarbonilmetilenoxianilina (540 mg, 3,25 mmoles) para dar N4-(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,34 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 298,47 (MH+).
7.1.116 2-cloro-5-fluoro-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on-6-il]-4-pirimidinamina (R945298)
De manera similar a la preparación de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona para dar 2-cloro-5-fluoroN4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-on-6-il]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,63 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H, NH), 11,19 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 152,35; LCMS: tiempo de ret.: 26,74 min.; pureza: 85,90%; MS (m/e): 296,13 (MH+).
7.1.117 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-1,4-benzoxazina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5fluoropirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) pureza 95% MS (m/e): 281(MH+).
7.1.118 N4-(1,4-benzoxazin-7-il)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-1,4-benzoxazina para dar N4-(1,4-benzoxazin-7-il)]-N2-cloro-5fluoropirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) pureza 94% MS (m/e):281(MH+).
7.1.119 N4-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N4-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-N2-cloro-5fluoropirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) pureza 96% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.120 N4-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N4-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-N2-cloro-5fluoropirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 4,68 (s, 2H) pureza 93% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.121 N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-4-N-metil-1,4-benzoxazina para dar N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-6-il)-pirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 95% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.122 N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-4-N-metil-1,4-benzoxazina para dar N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-7-il)-pirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 94% MS (m/e): 295 (MH+).
7.1.123 N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-4-N-metil-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-3-on-6-il)-pirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 96% MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.124 N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-4-N-metil-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-3-on-7-il)-pirimidinamina, 1H DMSO 8,2 (d, 1H),6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,68 (s, 2H) 2,8 (s, 3H) pureza 93% MS (m/e): 309 (MH+).
7.1.125 N2-cloro-N4-(3-etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidindiamina (R909258):
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y etil 6-amino-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina para dar N2-cloro-N4-(3etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidindiamina, 1H (DMSO-d6) 8,42 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J = 6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz), pureza 90% MS (m/e): 390 (MH+).
7.1.126 N2-cloro-N4-(3,3-dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-pirimidinamina
De la misma manera que para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-3,3-dimetil-1,4-benzoxazina para dar N2-cloro-N4-(3,3-dimetil-1,4-benzoxazin-6il)-5-fluoro-pirimidinamina, 1H DMSO 8,18 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,05 (s, 6H) pureza 99% MS (m/e): 309 (MH+)
7.1.127 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolin-5-il]-4-pirimidinamina (R935241)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 5-amino-1-(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar 2-cloro-5-fluoro-N[1-(metoxicarbonil)metil-indazolin-5-il]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,04 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 1,2 y 4,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
7.1.128 2-cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinamina (R935257)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 8-amino-4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazina para dar 2-cloro-5-fluoro-N[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,29 (s, 2H). LCMS: tiempo de ret.: 18,74 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 318 (MH+).
7.1.129 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolin-6-il)-4-pirimidinamina (R935260)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 6-aminoindazol para dar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-6-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 13,03 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 263 (MH+).
7.1.130 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolin-5-il)-4-pirimidinamina (R935265)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 5-aminoindazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 9,99 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 1,7 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,03 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 264 (MH+).
7.1.131 2-cloro-5-fluoro-N-(1H-pirrol-il)-4-pirimidinamina (R935275)
De la misma manera que para la preparación de 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, se hizo reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 1-aminopirrol para dar 2-cloro-5-fluoro-N-(1H-pirrol-1-il)-4pirimidinamina. RMN 1H (CDCl3): 8 11,39 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,83 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,07 (t, 2H, J = 2,3 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,95 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 213 (MH+).
7.1.132 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina (R926853)
Una mezcla de reacción que contiene 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1,2 equivalentes) y 3-(tetrazol-5-il)anilina (1 equivalente) en metanol:agua (1:1; v/v) se calentó a 60ºC durante 24 h. Al diluir con agua y acidificar, el sólido formado se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4pirimidinamina (R926853). Como alternativa, esta reacción se puede lograr tratando 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1 equivalente) con 3-(tetrazol-5-il)anilina (3 equivalentes) en metanol:agua (1:1; v/v) a 60ºC durante 2-3 horas o a temperatura ambiente durante 24 h para dar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,25 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 0,9 y 9 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 292 (MH+).
7.1.133 2-cloro-N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950297)
Una disolución de 3,4-dihidro-4-hidroxi-6-amino-2H-1-benzopirano y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(4hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 99,3%; MS (m/e): 296,1 (MH+).
7.1.134 2-cloro-N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950375)
Una disolución de ácido 3-(p-aminofenil)-propiónico y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(4metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 311,98 (M-).
7.1.135 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950298)
Una disolución de 3-carboxi-4-hidroxianilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)5-fluoro-2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 284,1 (MH+).
7.1.136 2-cloro-N4-(4-trifluorometil-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950390)
Una disolución de 4-trifluorometil-3-metoxicarbonilanilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(4trifluorometil-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 96,4%; MS (m/e): 366,34 (MH+).
7.1.137 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950369)
Una disolución de 3-metilcarbonilanilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 99,1%; MS (m/e): 266,12 (MH+).
7.1.138 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina (R950370)
Una disolución de 3-fenilcarbonilanilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro2,4-pirimidinamina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 78,5%; MS (m/e): 328,16 (MH+).
7.1.139 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina
Una disolución de 3-nitroanilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4pirimidinamina como un sólido marrón pálido. RMN 1H (DMSO): 8 10,34 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66-8,29 (m, 4H).
7.1.140 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina (R950384)
Una disolución de 3-hidroximetilen-4-metoxianilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 91,8%; MS (m/e): 266,03 (MH-).
7.1.141 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina (R950387)
Una disolución de 3-amino-4-etoxianilina y 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina en MeOH se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró para dar 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro4-aminopiridina como un sólido marrón pálido. LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 252,06 (MH-).
7.2 Síntesis de aminas y precursores de aminas 7.2.1 5-Amino-2-(2-hidroxietilenoxi)piridina
Una disolución metanólica (50 ml) de 2-(2-hidroxietilenoxi)-5-nitropiridina (0,5 g) se hidrogenó en presencia de Pd/C (10%; 0,05 g) usando un balón lleno de hidrógeno durante 2 h. Después de filtrar a través de una almohadilla de celite y lavar con metanol, la disolución se concentró para dar la 5-amino-2-(2-hidroxietiloxi)piridina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,58 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,7 y 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,89 (m, 2H).
7.2.2 4-cloro-3-metoxianilina
De la misma manera que para la preparación de 5-amino-2-(2-hidroxietilenoxi)piridina, la hidrogenación de 4-cloro-3metoxinitrobenceno dio 4-cloro-3-metoxianilina. LCMS: pureza: 98%; MS: 199 (M+ acetonitrilo).
7.2.3 2-[5-Amino-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida
De la misma manera que para la preparación de 5-amino-2-(2-hidroxietilenoxi)piridina, la hidrogenación de 2-[1,3benzoxazol-2-oxo-5-nitro-3(2H)-il)acetamida dio 2-[5-amino-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il]acetamida. LCMS: pureza: 96%; MS: 208 (MH+).
7.2.4 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
La 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó mediante nitración de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina según la siguiente referencia: Grunewald, Gary L.; Dahanukar, Vilas H.; Caldwell, Timothy M.; Criscione, Kevin R.; Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(25), 3997-4005.
7.2.5 2-(t-Butoxicarbonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Una mezcla de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,55g, 3,1 mmoles), bicarbonato de di-t-butilo (0,70 g, 3,2 mmoles), trietilamina (1,0 ml, 7,7 mmoles) en diclorometano (8 ml) se agitó a rt durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se agitó durante 1 h. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La concentración de la fase orgánica dio 2-(t-butoxicarbonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,03-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,66 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz),1,49 (s, 9H).
7.2.6 2,3-Dihidro-6-nitro-4-bencipiranona
Se disolvió ácido 3-(p-nitrofenil)-propiónico en ácido sulfúrico concentrado y se trató con P2O5. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. La filtración dio 2,3-dihidro-6-nitro-4-bencipiranona como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
7.2.7 3,4-Dihidro-4-hidroxi-6-amino-2H-1-benzopirano
Una mezcla de 2,3-dihidro-6-nitro-4-bencipiranona y Pd/C (10%) en MeOH se hidrogenó a 22ºC durante 3 horas (40 psi). La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 3,4-dihidro-4-hidroxi-6-amino-2H-1-benzopirano como un aceite marrón. RMN 1H (DMSO): 8 6,40-6,56 (m, 3H), 5,05 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,94-4,09 (m, 2H), 1,761,98 (m, 2H).
7.2.8 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R950287)
Una disolución de 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-etilendioxifenil)-2,4-pirimidinamina en EtOH se trató con una disolución acuosa al 25% de NH3. La mezcla se agitó durante 30 min a 100ºC y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
7.2.9 3-(N-morfolinocarbonil)anilina
A una disolución a 0ºC de cloruro de 3-nitrobenzoilo (0,50 g, 2,7 mmoles) y piridina (0,27 ml, 3,2 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se añadió morfolina (0,28 ml, 3,2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 20 h. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera. La eliminación de los disolventes a vacío proporcionó 1-(N-morfolinocarbonil)-3-nitrobenceno, que se usó sin purificación adicional.
Una mezcla de 1-(N-morfolinocarbonil)-3-nitrobenceno (0,64 g) y Pd al 10% sobre carbón activado (60 mg) en metanol desgasificado (65 ml) se agitó en un balón de H2 durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un auxiliar de la filtración de Celite® y después se concentró a presión reducida para dar 3-(N-morfolinocarbonil)anilina con rendimiento cuantitativo. 1H NMR (CDCl3): 8 7,19-7,14 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 3H), 3,58-3,71 (m, 10H).
7.2.10 3-(N-propilcarbonil)anilina
De la misma manera que para la preparación de 3-(N-morfolinocarbonil)anilina, se hicieron reaccionar cloruro de 3nitrobenzoilo y n-propilamina para preparar 1-[(N-propilamino)carbonil]-3-nitrobenceno, que sufrió hidrogenación para dar 3-(N-propilcarbonil)anilina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 7,5 Hz), 6,10 (bs, 1H), 3,58-3,53 (bs, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
7.2.11 3-[4-(Etoxicarbonil)-piperidinocarbonil]anilina
De la misma manera que para la preparación de 3-(N-morfolinocarbonil)anilina, se hicieron reaccionar cloruro de 3nitrobenzoilo e isonipecotato de etilo para preparar 1-[4-(etoxicarbonil)piperidinocarbonil]-3-nitrobenceno, que sufrió hidrogenación para dar 3-[4-(etoxicarbonil)piperidinocarbonil]anilina.
7.2.12 3-(N-metilcarbonil)anilina
De la misma manera que para la preparación de 3-(N-morfolinocarbonil)anilina, se hicieron reaccionar cloruro de 3nitrobenzoilo e hidrocloruro de metilamina para preparar 1-[(N-metilamino)carbonil]-3-nitrobenceno, que sufrió hidrogenación para dar 3-(N-metilcarbonil)anilina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,18 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 6,05 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 2,99 (d, 3H, J = 4,8 Hz).
7.2.13 7-Amino-1-tetralona
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 7-nitro-1-tetralona para preparar 7-amino-1-tetralona. RMN 1H (CDCl3): 8 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,14-2,04 (m, 2H).
7.2.14 7-Amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
5 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 2-(t-butoxicarbonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para preparar 7-amino-2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina. RMN 1H (CDCl3): 8 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,44 (bs, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 1,45 (s, 9H).
7.2.15 7-Amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
10 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para preparar 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (bs, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz).
7.2.16 2-(3-aminofenoxi)-N,2-dimetilpropanamida
15 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de N,2-dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida para preparar 2-(3-aminofenoxi)-N,2-dimetilpropanamida. RMN 1H (CDCl3): 8 7,03 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,71 (bs, 1H), 6,39 (dd, 1H, J = 1,2 y 6,9 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,6 Hz), 6,25-6,22 (m, 1H), 2,86 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,86 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 1,50 (s, 6H).
7.2.17 2-(3-aminofenoxi)-2-metilpropanato de etilo
20 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo para preparar 2-(3-aminofenoxi)-2-metilpropanato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 6,99 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,32 (dt, 1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 6,24-6,18 (m, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
7.2.18 N-metil-2-(5-amino-2-metilfenoxi)acetamida
25 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de N-metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida para preparar N-metil-2-(5-amino-2-metilfenoxi)acetamida. RMN 1H (CD3OD): 8 6,86 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,32-6,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
7.2.19 6-Amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol
El 6-amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol se preparó según la siguiente referencias:
30 1. Adams, Richard E.; Press, Jeffery B.; Deegan, Edward G.; Synthetic Communications (1991), 12 (5), 675-681.
2. Boger, Dale L.; Yun, Weiya; Han, Nianhe; Johnson, Douglas S.; Biorganic & Medicinal Chemistry (1995), 3(6), 611-621
7.2.20 Preparación de 3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina y 3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina
N-(3,5-dihidroxifenil)carbamato de bencilo
A una mezcla de 5-aminobenceno-1,3-diol (0,60 g, 3,7 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (1,4 g, 16 mmoles) en THF/agua (15 ml, 1:1 v/v) se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1,6 ml, 11 mmoles). Después de 3 h a rt, el THF se eliminó a vacío y la capa acuosa que queda se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó N-(3,5-dihidroxifenil)carbamato de bencilo. RMN 1H (CD3OD): 8 7,42-7,25 (m, 5H), 6,46 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 5,97-5,94 (m, 1H), 5,14 (s, 2H).
N-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato de bencilo y N-[3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi) fenil] carbamato de bencilo.
De la misma manera que para la preparación de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, se hicieron reaccionar N-(3,5dihidroxifenil)carbamato de bencilo y bromoacetato de metilo para dar una mezcla de N-[3-hidroxi-5(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato de bencilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,62 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,50 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), y N-[3,5bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato de bencilo, RMN 1H (CDCl3): 8 7,38-7,32 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,19 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,78 (s, 6H), que se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
3-Hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de N-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato de bencilo para preparar 3-hidroxi-5(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina. RMN 1H (CD3OD): 8 5,87-5,80 (m, 2H), 5,78-5,72 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
3,5-Bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de N-[3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]carbamato de bencilo para preparar 3,5bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina. RMN 1H (CD3OD): 8 5,92 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 5,83 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,58 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).
7.2.21 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R950287)
Una disolución de 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-etilendioxifenil)-2,4-pirimidinamina en EtOH se trató con una disolución acuosa al 25% de NH3. La mezcla se agitó durante 30 min a 100ºC, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 317,28 (MH+, 100).
7.2.22 Etil 6-Nitro-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina
Se preparó según J. of Heterocyclic Chemistry, 26, 205, (1989)
7.2.23 Etil 6-Amino-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina
Etil 6-Nitro-3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina se redujo mediante agitación en MeOH a 40 p.s.i. de H2 con 20 por ciento en peso de Pd al 10%/C (Degussa) durante 1 h, después se filtró y el disolvente se evaporó. El compuesto se purificó directamente mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexano) para dar Etil 6-Amino-3carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazina. 1H (DMSO-d6) 8,41 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 5,28 ((s. 2H), 4,23 (q, 2H, J=6,2 Hz), 1,27 (t, 2H, J=6,2 Hz) pureza 92% MS (m/e): 232 (MH+).
7.2.24 6-Amino-3,3-dimetil-1,4-benzoxazina
Una mezcla de 15 g de 2-amino-4-nitrofenol y 40 g de Boc2O en 300 ml de CHCl3 se puso a reflujo toda la noche, se filtró, y el filtrado se evaporó hasta casi sequedad. El residuo se trituró con hexanos, se recogió mediante filtración por succión, y se secó para dar 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol. El 2-N-Boc-amino-4-nitrofenol se puso a reflujo en acetona con 15,6 ml de 1-cloro-2-metilpropeno y 25 g de carbonato de potasio toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo derretido, el sólido se recogió mediante filtración por succión y se lavó con agua. El sólido se disolvió en EtOAc, y la parte orgánica se lavó con disolución al 10% de NaOH, con agua, después con salmuera, y se secó sobre MgSO4. El orgánico se filtró para eliminar el agente secante y se evaporó para dar 18 g de 1-(2-NBoc-amino-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno. Se agitaron 7,8 g de 1-(2-N-Boc-amino-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno toda la noche en HCl metanólico en un matraz de fondo redondo con un tabique, y después se calentaron a 80ºC con un condensador de reflujo adyacente, durante 10 minutos. La reacción se enfrió, y el metanol se eliminó mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en 30 ml de HCl 4N, se transfirió a una nueva vasija para dejar atrás cualquier sólido no disuelto y se enfrió se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron gota a gota 1,83 g de NaNO2 en 5 ml
de agua, y la disolución se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. Se añadió lentamente, gota a gota, una disolución de 1,64 g de NaN3 en 17 ml de agua, y la reacción se agitó 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración por succión, se lavó bien con agua y se secó en el embudo para dar 5,7 g de 1-(2-azido-4-nitrofenoxi)-2metil-2-propeno. Se pusieron a reflujo 7 g de 1-(2-azido-4-nitrofenoxi)-2-metil-2-propeno en 300 ml de benceno toda 5 la noche, se enfriaron y después se evaporaron. El producto bruto se recristalizó en EtOAc/Hexanos para dar 3metil-6-nitro-azirino[2,1-c]-1,4-benzoxazina en dos cosechas con una masa combinada de 5,1. Se disolvió 1 g de 3metil-6-nitro-azirino[2,1-c]-1,4-benzoxazina en 500 ml de MeOH/5% de THF, se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C (Degussa), y la mezcla resultante se agitó a una atmósfera de 30 p.s.i. de H2 durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en una cantidad
10 mímina de DCM/THF/MeOH y se cargó sobre una columna de SiO2 de 5 cm por 20 cm con 3% de MeOH/DCM, y el compuesto se eluyó isocráticamente con una pequeña cantidad de presión positiva. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar 590 mg de 6-amino-3,3-dimetil-1,4-benzoxazina. 1H (DMSO-d6) 6,30 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,08 (s, 6H) pureza 99% MS (m/e): 179 (MH+).
7.2.25 4-aminofenoxiacetato de etilo
4-Nitrofenoxiacetato de etilo
15 Un matraz de reacción seco, equipado con un condensador de reflujo, una entrada de N2 y una barra magnética agitadora, se cargó con 3-nitrofenol (76,45 g, 550 mmoles), K2CO3 (76,45 g, 550 mmoles) y acetona seca (500 ml) en una atmósfera de N2. A esto se añadió a temperatura ambiente bromoacetato de etilo (55,44 ml, 500 mmoles) a lo largo de un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h, se enfrió y se vertió sobre agua con hielo (4 Kg). La disolución acuosa resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 500 ml), se secó sobre Na2SO4
20 anhidro, y el disolvente se eliminó para obtener 103 g (92%) del 4-nitrofenoxiacetato de etilo deseado. RMN 1H (CDCl3): 8 8,20 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,72 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,23 (t, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 27,07 min.; pureza: 100%; MS: 267 (M+ acetonitrilo).
4-Aminofenoxiacetato de etilo.
Una disolución de 4-nitrofenoxiacetato de etilo (15 g) en EtOH (400 ml) se hidrogenó a 40 PSI durante 40 minutos en
25 presencia de Pd al 10%/C (1,5 g, 10% en peso). Después de filtrar a través de celite, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 4-aminofenoxiacetato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 6,77 (d, 2H, 8,1 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,24 (t, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 12,00 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 196 (MH+).
7.2.26 4-Aminofenoxiacetato de terc-butilo
30 4-Nitrofenoxiacetato de terc-butilo.
De la misma manera que para la preparación de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, se hicieron reaccionar 4-nitrofenol y bromoacetato de terc-butilo para preparar 4-nitrofenoxiacetato de terc-butilo. RMN 1H (CDCl3): 8 8,2 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
4-aminofenoxiacetato de terc-butilo.
35 De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 4-nitrofenoxiacetato de terc-butilo para preparar 4-aminofenoxiacetato de terc-butilo. RMN 1H (CDCl3): 8 6,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,42 (s, 2H), 1,42 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 16,35 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 224 (MH+).
7.2.27 3-Aminofenoxiacetato de etilo
40 3-Nitrofenoxiacetato de etilo
De la misma manera que para la preparación de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, se hicieron reaccionar 3-nitrofenol y bromoacetato de etilo para preparar 3-nitrofenoxiacetato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (dt, 1H, J = 1,2 y 8,7 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,27 (dt, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 27,28 min.; pureza: 96%.
45 3-Aminofenoxiacetato de etilo
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de 3-nitrofenoxiacetato de etilo para preparar 3-aminofenoxiacetato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 7,05 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,30 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 10,69 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 196 (MH+).
7.2.28 2-(4-Aminofenoxi)propionato de (±)-etilo
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de (±)-2-(4-nitrofenoxi)propionato de etilo para preparar (±)-2-(4-aminofenoxi)propionato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,2 (bs, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,22 (t, 3H).
7.2.29 3-Aminofenoxiacetamida de N-metilo
3-Nitrofenoxiacetamida de N-metilo
Una mezcla de 3-nitrofenoxiacetato de etilo (9,12 g, 40 mmoles), hidrocloruro de metilamina (26,8 g, 400 mmoles) y diisopropiletilamina (35,5 ml, 200 ml) en MeOH (100 ml) se agitó en un vial de presión a 90ºC durante 6 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 litro), el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener la N-metil-3-nitrofenoxiacetamida deseada (8 g, 95%). RMN 1H CDCl3): 8 7,91 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 6,50 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,95 y 2,93 (2s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,54 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 211 (MH+).
N-metil-3-aminofenoxiacetamida
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, se llevó a cabo la hidrogenación de N-metil-3-nitrofenoxiacetamida (8 g, 39 mmoles) para dar la N-metil-3-aminofenoxiacetamida deseada (6 g, 86%). RMN 1H (CD3OD): 8 6,99 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,37-6,25 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,80 min.; pureza: 100%.
7.2.30 2-Metoxicarbonil-5-aminobenzofurano (R926610)
2-Metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (R926609)
A una suspensión de ácido 5-nitro-2-benzofurancarboxílico (5 g, 24,15 mmoles) en CH2Cl2 (250 ml) a 0ºC se añadió DMF (0,100 ml) seguido de (COCl)2 (2M en CH2Cl2, 36,23 ml, 72,46 ml) a lo largo de un periodo de 10 min. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y después a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente de la reacción se eliminó a presión reducida, se secó a alto vacío y se suspendió nuevamente en CH2Cl2 (250 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC, se añadió piridina (4,8 ml, 48,03 mmoles) seguido de MeOH (10 ml, exceso) y se agitó toda la noche. El tratamiento de extracción con CH2Cl2 dio el 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano esperado (R926609). RMN 1H (CDCl3): 8 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 26,94 min.
2-Metoxicarbonil-5-aminobenzofurano (R926610)
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, la hidrogenación de 2metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (2 g) en MeOH dio 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano. RMN 1H (CDCl3): 8 7,38 (bt, 2H), 6,90 (bd, 1H), 6,85 (bdd, 1H), 3,98 (s, 3H).
7.2.31 2-(2-Metil-5-nitrofenoxi)acetato de metilo
De la misma manera que para la preparación de 4-nitrofenoxiacetato de etilo, se hicieron reaccionar 2-metil-5nitrofenol y bromoacetato de metilo para preparar 2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetato de metilo. RMN 1H (CD3OD): 8 7,80 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
7.2.32 2-Metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo
Una mezcla de 3-nitrofenol (0,50 g, 3,6 mmoles), bromodimacetato de etilo de etilo (0,64 g, 3,3 mmoles), K2CO3 (1,3 g, 9,4 mmoles), yoduro de potasio (catalítico) en etanol absoluto (8 ml) se calentó a 70ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una disolución saturada de NaHCO3, y se extrajo con diclorometano. El producto, 2metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo, se obtuvo después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (CDCl3): 8 7,85 (dt, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,4
Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,64 (s, 6H), 1,26 (t, 3H, J = 7,21),
7.2.33 N-Metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida
De la misma manera que para la preparación de N-metil-3-nitrofenoxiacetamida, se hicieron reaccionar 2-metil-5nitrofenoxiacetato de metilo e hidrocloruro de metilamina para preparar N-metil-2-(2-metil-5-nitrofenoxi)acetamida. RMN 1H (CD3OD): 8 7,82 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
7.2.34 N,2-Dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida
De la misma manera que para la preparación de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)propanato de etilo, se hicieron reaccionar 3nitrofenol y N,2-dimetil-2-bromopropanamida (preparada según la siguiente referencia: Guziec, Frank S., Jr.; Torres, Felix F. Journal of Organic Chemistry (1993), 58(6), 1604-6) para preparar N,2-dimetil-2-(3-nitrofenoxi)propanamida. RMN 1H (CDCl3): 8 7,94 (dt, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,1 Hz), 6,61 (bs, 1H), 2,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 1,55 (s, 6H).
7.2.35 4-Amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metilenoxi]benceno
4-Nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno
Una mezcla de 2-cianometoxi-4-nitrofenilo (5,8 g, 32,6 mmoles), azida sódica (6,3 g, 98,0 mmoles) y cloruro de amonio (8,5 g, 163,3 mmoles) se suspendió en DMF (100 ml) que contiene ácido acético (1 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC. Después de 17 h, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 ml). El sólido, que precipitó de la mezcla de reacción, se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 x 20 ml) y después con hexano (30 ml), dando el compuesto 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazol-5il)metilenoxi]benceno (6,7 g, 99%) como un sólido naranja: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,68 (s, 2H); ESI MS m/z 220 [C8H7N5O3 - H]-.
4-Amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metilenoxi]benceno
Una mezcla de 4-nitro-[(1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno (6,7 g, 30,4 mmoles) y 5% en peso de paladio sobre carbón (700 mg) suspendido en etanol/ácido clorhídrico concentrado (14:1, 150 ml) se hidrogenó en una vasija cerrada herméticamente, a 50 psi. La mezcla se agitó hasta que no se observó más captación de hidrógeno, después de lo cual la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas con cloroformo, y el filtrado se concentró para dar producto bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (7:2,5:0,5 CHCl3/CH3OH/NH4OH) dio 4amino-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metilenoxi)]benceno como un sólido marrón: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H); ESI MS m/z 190 [C8H9N5O - H]-.
7.2.36 4-Amino-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno
4-Nitro-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno y 4-Nitro-[(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi] benceno
Una mezcla de 4-nitro-[(1H,1,2,3,4-tetrazolil)metilenoxi]benceno (10,00 g, 45,2 mmoles), carbonato de cesio (22,09 g, 67,8 mmoles) y yoduro de metilo (7,70 g, 54,3 mmoles) en DMF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayoría de la DMF, y el residuo bruto se repartió entre cloroformo (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar producto bruto como un sólido naranja. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo) dio 4-nitro-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,15 (s, 3H); y 4-nitro-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,24 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,41 (s, 3H).
4-Amino-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno
Una mezcla de 4-nitro-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno (3,60 g, 15,3 mmoles) y Pd al 5%/C (0,40 g) en 14:1 etanol/ácido clorhídrico concentrado (75 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi. Después de 4 h, no se observó captación adicional de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, Los sólidos se lavaron con una disolución 6:3:1 de cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado, y el filtrado se concentró para dar 4-amino-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (95:5 cloroformo/metanol): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,48 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 3H).
7.2.37 4-Amino-[(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno
Una mezcla de 4-nitro-[(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno (3,60 g, 15,3 mmoles) y Pd al 5%/C (0,40 g) en 14:1 etanol/ácido clorhídrico concentrado (75 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi. Después de 3 h no se observó captación adicional de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, los sólidos se lavaron con 6:3:1 de cloroformo/metanol/disolución de hidróxido de amonio concentrado, y el filtrado se concentró para dar 4-amino-[(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (95:5 cloroformo/metanol): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,80 (br s, 2H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,37 (s, 3H).
7.2.38 2-Etoxicarbonil-5-aminoindol (R926611)
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, la hidrogenación de 2-etoxicarbonil5-nitroindol dio el 2-etoxicarbonil-5-aminoindol. LCMS: tiempo de ret.: 13,44 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 205 (MH+).
7.2.39 5-[(4-Aminofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oaxadiazol
Preparación de 5-[4-(nitrofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol
5 Se disolvieron 4-nitrofenol (0,36 g, 2,56 mmoles), 5-(clorometil)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (0,5 g, 2,56 mmoles) y K2CO3 anhidro (0,39 g, 2,82 mmoles) en acetona anhidra (20 ml), y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido bruto formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (0,70 g, 92%). RMN 1H (CDCl3): 8 8,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,08 (dd, 2H, J = 8,2 Hz), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H).
10 Preparación de 5-[(4-aminofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol
El 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (0,5 g, 1,68 mmoles) se disolvió en metanol:cloruro de metileno (1:1) (120 ml). Se añadió gota a gota disolución acuosa de (15 ml) hidrosulfito de sodio (0,88 g, 5,05 mmoles) y K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmole) en nitrógeno durante 10 min. Se dejó agitar los contenidos a temperatura ambiente. Después de consumir el material de partida, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua hasta que se formó la
15 capa homogénea. La capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y cloruro de metileno. Las capas orgánicas turbias se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. La purificación del concentrado sólido mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 5-[(4-aminofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (0,23g, 51%). RMN 1H (CDCl3): 8 8,11 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,49 (br s, 2H).
20 Preparación de 5-[(4-Nitrofenoxi)metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Una mezcla de ácido 4-nitrofenoxiacético (2,25 g, 11,4 mmoles), oxima de la acetamida, hidrocloruro de trietilamina (3,85 g, 27,62 mmoles), EDCI.HCl (4,37 g, 22,79 mmoles) y diisopropiletilamina (7,42 g, 57,40 mmoles) en THF anhidro (250 ml) se puso a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción no homogénea de color marrón se paralizó con agua, y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con
25 NaHCO3 acuoso, con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente y la purificación mediante purificación cromatográfica proporcionó 5-[(4-nitrofenoxi)metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol (1,62 g, 60%). RMN1H (CDCl3): 8 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,36 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
Preparación de 5-[(4-aminofenoxi)metil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
De la misma manera que para la preparación de 5-[(4-aminofenoxi)metil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol, se hizo reaccionar
30 5-(4-nitrofenoximetil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol con disolución acuosa de hidrosulfito de sodio y K2CO3 para preparar 5[(4-aminofenox)imetil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol. RMN 1H (CDCl3): 8 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,38 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H).
7.2.40 2-(4-Aminofenil)-2-metilpropionato de etilo
35 2-Metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo
Un matraz de reacción seco cargado con 4-nitrofenilacetato de etilo (5,0 g, 23,89 mmoles), yodometano (8,48 g, 3,72 ml, 59,74 mmoles), 18-corona-6 (1,57 g, 5,93 mmoles) en THF seco (200 ml) se enfrió hasta –78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Mientras se agita los contenidos, se añadió t-BuOK (5,90 g, 52,57 mmoles) en porciones. El precipitado violeta resultante se agitó a –78ºC durante 2 h, y se permitó que los contenidos se calentasen hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. En este tiempo, nuevamente los contenido se enfriaron hasta –78ºC, se añadió sucesivamente otra porción de yodometano, t-BuOK, y 18-corona-6, y se agitó a la 5 misma temperatura durante 2 h. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La reacción se paralizó con NH4Cl satuado ac. (75 ml), la mezcla homogénea resultante se extrajo con éter (4 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1% de EtOAc/hexanos para dar 2-metil-2-(4-nitrofenil)propionato de etilo como un aceite amarillo pálido (2,38, 42%). RMN 1H (CDCl3): 8 8,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,12 (qt, 2H,
10 J = 7,0 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato de etilo
De la misma manera que para la preparación de 4-aminofenoxiacetato de etilo, la hidrogenación de 2-metil-2-(4nitrofenil)propionato de etilo proporcionó 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionato de etilo. RMN 1H (CDCl3): 8 7,16 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,62 (br s, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
15 7.2.41 Anilinas sustituidas con restos de 1,3,4-oxadiazol
N’1-(3-Clorobenzoil)-3-nitrobenceno-1-carbohidrazida
A una disolución de 3-clorobenzohidrazida (1 equivalente) y piridina (2 equivalentes) en CH2Cl2 a 0ºC se añadió a disolución en CH2Cl2 de cloruro de 3-nitrobenzoilo (1 equivalente), y se agitó a 0ºC durante 1 h, y después a
20 temperatura ambiente toda la noche. La disolución resultante se concentró y se diluyó con agua, se basificó con NaHCO3, el sólido se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para obtener N’1-(3-clorobenzoil)-3-nitrobenceno1-carbohidrazida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,99 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,43 (bdd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 8,33 (bdd, 1J, J = 8,4 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,67 (bdd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,8 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 320 (MH+).
25 [2-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno
Una suspensión de N’1-(3-clorobenzoil)-3-nitrobenceno-1-carbohidrazida (0,321 g) en POCl3 (3 ml) se agitó a 90ºC durante 24 h. La disolución transparente resultante se paralizó con agua con hielo, el sólido btenido se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,86 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,59 (dt, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 8,48 (m, 1H), 8,25 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,16 (dt, 1H, J = 1,2 y
30 7,5 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,75 (m, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 7,5 Hz), LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 302 (MH+).
Reducción de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno
La hidrogenación de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno (0,2 g) usando Pd al 10%/C (0,04 g) en MeOH (200 ml) a 15 PSI durante 1 h dio una mezcla de dos productos, a saber, 3-amino-[2-(3-clorofenil)-1,3,4oxadiazol-5-il]benceno y 3-amino-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)benceno, que se separaron mediante cromatografía en
35 columna sobre gel de sílice usando n-hexanos y después n-hexanos: 5-10% de EtOAc como sistema disolvente. 3Amino-[2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]benceno: RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,08 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,10 (m, 1H); LCMS: pureza: 82%; MS (m/e): 272 (MH+). 3-Amino-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)benceno: RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,13 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 238 (MH+).
N’1-(Etoxicarbonilmetilencabonil)-3-nitrobenceno-1-carbohidrazida
De la misma manera que para la preparación de N’1-(3-clorobenzoil)-3-nitrobenceno-1-carbohidrazida, la reacción de cloruro de 3-nitrobenzoilo con etoxicarbonilmetilencarbohidrazida dio N’1-(etoxicarbonilmetilencabonil)-3nitrobenceno-1-carbohidrazida. RMN 1H (CD3OD): 8 8,74 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H, 1,8 y 8,1 Hz), 8,25 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,44 (bs, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 6,8 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS
5 (m/e): 296 (MH+).
[2-(Etoxicarbonilmetilen)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno
De la misma manera que para la preparación de [2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno, la reacción de POCl3 con N’1-(etoxicarbonilmetilencabonil)-3-nitrobenceno-1-carbohidrazida dio [2-(etoxicarbonilmetilen)-1,3,4oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno. RMN 1H (CDCl3): 8 8,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,27
10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,08 (s, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 278 (MH+).
7.2.42 Síntesis de (±)-5-Amino-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonil)benzofurano
2-Metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano
Una mezcla de 2-carboxi-5-nitrobenzofurano (2,0 g), MeOH (10 ml) y H2SO4 concentrado (2,1 ml) se calentó en un
15 tubo cerrado herméticamente a 60ºC durante 3 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, se paralizó con agua con hielo y se basificó con cuidado con adición de NaHCO3. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano. RMN 1H (CDCl3): 8 8,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 222 (MH+).
(±)-5-Amino-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonil)benzofurano
20 Una suspensión de 2-metoxicarbonil-5-nitrobenzofurano (2,0 g), Pd al 10%/C (2,0 g), Na2SO4 (2,0 g) en MeOH (500 ml) se hidrogenó a 55 PSI durante 3 días. La disolución resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, se concentró y se cromatografió usando n-hexanos y después 10%, 20% de EtOAc/n-hexanos para dar (±)-5-amino(2,3-dihidro-2-metoxicarbonil)benzofurano. RMN 1H (CDCl3): 8 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,5 Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 6,6 y 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J = 10,5 y 10,8 Hz), 3,26 (dd,
25 1H, J = 7,2 y 6,6 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 194 (MH+).
7.2.43 3-[1-Bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina
Preparación de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo
Se añadió 2-bromo-2-metilmalonato de dietilo (1,0 g, 3,95 mmoles) a una suspensión agitada de fluoruro de potasio (0,57 g, 9,8 mmoles) en DMF seca (5 ml). Después de agitar durante 20 min a temperatura ambiente, se añadió 330 nitrofenol (0,55 g, 3,95 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 6 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH 1N ac. (2 X 75 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para dar 2-metil-2-(3nitrofenoxi)malonato de dietilo (0,89 g, 80%). RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 4,28 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,26 (t, 6H, J = 7,0
35 Hz).
Preparación de 3-[1-Bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina
Se disolvió 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo (0,75 g, 2,40 mmoles) en tolueno:etanol (1:1, 100 ml), se transfirió a una botella de agitación Parr que contiene Pd/C (0,15 g) y Na2SO4 anhidro (5,0 g) en presencia de atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se trató con hidrógeno (30 PSI) hasta la desaparición del 2-metil-2-(3
40 nitrofenoxi)malonato de dietilo (2 h). La mezcla se filtró a través de celite, se cubrió con Na2SO4 anhidro, seguido del lavado de la almohadilla de celite con EtOAc. El filtrado se concentró y se secó a vacuo para dar 3-[1bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (CDCl3): 8 6,98 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,37-6,28 (m, 3H), 4,26 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 3,65 (br s, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,24 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
7.2.44 Preparación de 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano
Preparación de 4-(4-nitrofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano
Se puso a reflujo 3-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmoles), 5-(clorometil)-2-furoato de metilo (1,38 g, 7,90 mmoles) y K2CO3 anhidro (1,19 g, 8,60 mmoles) en acetona (30 ml) durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua.
5 El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire toda la noche para dar 1,81 g (90%) del producto deseado. RMN 1H (CDCl3): 8 7,86 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Preparación de 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 4-(4
10 nitrofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano para proporcionar 4-(4-aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano. RMN 1H (CDCl3): 8 7,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,37-6,27 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
7.2.45 Preparación de 6-amino-1-(metoxicarbonil)metilindazolina
15 Preparación de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina
A una disolución de 6-nitroindazolina (2,0 g, 12,25 mmoles) en DMF seca se añadió K2CO3 anhidro (1,84 g, 13,31 mmoles) y 2-bromoacetato de metilo (2,04 g, 13,33 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se paralizó con agua, y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua en exceso, y se secó al aire. El sólido amarillo recogido se purificó mediante cromatografía en
20 columna sobre gel de sílice usando un sistema de disolventes en gradiente para producir dos productos. Se recogió el producto deseado (1,12 g, 41%) con un valor de Rf elevado en la TLC en 30% de EtOAc : hexanos.
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 1(metoxicarbonil)metil-6-nitro-indazolina para dar 6-amino-1-(metoxicarbonil)metilindazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,73 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,8 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,34 (br s, 2H), 5,10 (s, 2H),
25 3,64 (s, 3H).
Preparación de 1-(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina
De la misma manera que para la preparación de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina, se preparó 1(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina mediante alquilación de 5-nitroindazolina con 2-bromoacetato de metilo en presencia de K2CO3. El producto deseado (1,34 g, 46%) con valor de Rf elevado en la TLC en 30% de EtOAc :
30 hexanos se recogió mediante purificación cromatográfica en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (CDCl3): 8 8,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Preparación de 5-amino-1-(metoxicarbonil)metilindazolina
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 1(metoxicarbonil)metil-5-nitro-indazolina para proporcionar 5-amino-1-(metoxicarbonil)metilindazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,84 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Preparación de 1-(2-etoxicarboniletil)-6-nitroindazolina
De la misma manera que para la preparación de 1-(metoxicarbonil)metil-6-nitroindazolina, se preparó 1
5 (etoxicarbonil)etil-6-nitroindazolina mediante alquilación de 6-nitroindazolina con 3-bromopropionato de etilo en presencia de K2CO3. El producto deseado (58%) con valro de Rf elevado en la TLC en 30% de EtOAc : Hexanos se recogió mediante purificación cromatográfica en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (CDCl3): 8 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,74 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,09 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
10 Preparación de 6-amino-1-(2-etoxicarboniletil)indazolina
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 1-(2etoxicarboniletil)-6-nitroindazolina para proporcionar 6-amino-1-(2-etoxicarboniletil)indazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,81 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,60 (app s, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,11 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,52 (br s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
15 Preparación de 1-(2-etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina
De la misma manera que para la preparación de 1-(metoxicarbonil)metil-5-nitroindazolina, se preparó 1(etoxicarbonil)etil-5-nitroindazolina mediante alquilación de 5-nitroindazolina con 3-bromopropionato de etilo en presencia de K2CO3. El producto deseado (43%) con valor de Rf elevado en la TLC en 30% de EtOAc : Hexanos se recogió mediante purificación cromatográfica en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (CDCl3): 8 8,70 (d, 1H, J = 1,7
20 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,70 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Preparación de 5-amino-1-(2-etoxicarboniletil)indazolina
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 1-(2etoxicarboniletil)-5-nitroindazolina para proporcionar 5-amino-1-(2-etoxicarboniletil)indazolina. RMN 1H (CDCl3): 8
25 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Preparación de 5-amino-2-metilindazolina
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 2-metil-5nitroindazolina comercialmente disponible para proporcionar 5-amino-2-metilindazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,61 (s,
30 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,13 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H).
7.2.46 Preparación de 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo
Preparación de 4-[(6-aminoindazol-1-il)metil]benzoato de metilo
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 3-metoxi-4-[(6
35 nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo para proporcionar 4-[(6-aminoindazol-1-il)metil]benzoato de metilo. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 5,50 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (br s, 2H).
Preparación de 4-[(6-aminoindazol-2-il)metil]benzoato de metilo
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 3-metoxi-4-[(6nitroindazol-2-il)metil]benzoato de metilo para proporcionar 4-[(6-aminoindazol-2-il)metil]benzoato de metilo. RMN 1H (CDCl3): 8 7,78 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (app s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,8 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
7.2.47 Preparación de 6-amino-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina
Preparación de 6-nitro-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina
La hidrólisis del éster de 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo en presencia de LiOH:H2O produjo el ácido correspondiente. El ácido (1,65 g, 5,04 mmoles) así formado se convirtió en el cloruro de ácido haciéndolo reaccionar con SOCl2 (3,68 ml, 50,45 mmoles) a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se 10 enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. Al concentrado de cloruro de ácido disuelto en CH2Cl2 seco (75 ml), se añadieron sucesivamente o-toluilbencenosulfonamida (0,95 g, 5,54 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,67 g, 5,54 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc (700 ml) y se trató sucesivamente con HCl 2 N (2 X 100 ml), agua (150 ml) y salmuera (100 ml). El tratamiento habitual y la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó el
15 producto (1,57 g, 64%). RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,75 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,46-7,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,76 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Preparación de 6-amino-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina
De la misma manera que para la reducción de 2-metil-2-(3-nitrofenoxi)malonato de dietilo, se redujo 6-nitro-1-[2metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para proporcionar 6-amino-1-[2-metoxi-4-(o
20 toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,96 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,2 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Preparación de 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo
De la misma manera que para la preparación de 3-metoxi-4-[(6-nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo, se preparó
25 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol-1-il)metil]benzoato de metilo mediante alquilación de 5-nitroindazolina con (4-bromometil)3-metoxibenzoato de metilo en presencia de K2CO3. El producto deseado (47%) con valor de Rf elevado en la TLC en 30% de EtOAc : Hexanos como eluyente se recogió mediante purificación cromatográfica en columna sobre gel de sílice. RMN 1H (CDCl3): 8 8,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),8,26-8,22 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,66 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Rf bajo: 3-metoxi-4-[(5
30 nitroindazol-2-il)metil]benzoato de metilo.
Preparación de 5-nitro-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina
De la misma manera que para la preparación de 6-nitro-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina, se preparó 5-nitro-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina a partir de 3-metoxi-4-[(5-nitroindazol1-il)metil]benzoato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,81 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,8
35 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 3,6 y 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,2 Hz), 7,33-7,15 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,65 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Preparación de 5-amino-1-[2-metoxi-4-(0-toluil-sulfonamidocarboxi)bencil]indazolina
De la misma manera que para la preparación de 6-amino-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina, se preparó 5-amino-1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina mediante reducción de 5-nitro-1-[240 metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]-indazolina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,87 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,7 Hz), 7,73
(s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
7.2.48 Preparación de 8-amino-4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazina
7.3
5 Síntesis de 2,4-pirimidindiaminas
Se sintetizó una variedad de 2,4-pirimidindiaminas de la invención a partir de los materiales de partida e intermedios anteriores y otros reactivos comercialmente disponibles. Las condiciones adecuadas para sintetizar compuestos de N2,N4-bis-sustituida-2,4-pirimidindiamina (condiciones de reacción “SNAr general”; Reacción de Sustitución Nucleófila Aromática) se ejemplifican con N2,N4-bis(4-etoxifenil)-2,4-pirimdindiamina (R926069) y N2,N4-bis(3
10 hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R921218). Las condiciones adecuadas para sintetizar N2,N4-disustituidas2,4-pirimdindiaminas asimétricas se ejemplifican mediante N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinadiamina (R926210).
7.3.2 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R921218)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,0167 g, 0,1 mmoles) y 3-aminofenol (0,033 g, 0,3 mmoles) en MeOH:
15 H2O (1,8:0,2 ml; v/v) se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 24h (u 80ºC durante 3 días), se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml), se acidificó con HCl 2N (pH >2). Al saturar con cloruro de sodio, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente. El residuo resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (malla 200-400) usando CH2Cl2 ->1 >10% de MeOH en CH2Cl2 para obtener la N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina deseada
20 (R921218). Si la escala de la reacción es suficientemente grande, el sólido del producto resultante se puede aislar por filtración. RMN 1H (CDCl3): 8 7,73 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,12-6,90 (m, 6H), 6,64 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,2 y 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 16,12 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 313 (MH+).
7.3.4 N2,N4-Bis(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926018)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron
25 reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-fluoro-4-trifluorometilanilina para dar N2,N4-bis(3-fluoro-4trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,01 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,77 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H, J = 4,2 y 3 Hz), 7,20 (t, 1H, 8,7 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,82 (s, 1H); RMN 19F (CDCl3): 8 –17505 (s, 3F), -17517 (s, 3F), -17525 (s, F), -17537 (s, F), -46835 (s, 1F); LCMS: tiempo de ret.: 32,39 min.; pureza: 95%, MS (m/e): 453 (MH+).
30 7.3.5 N2,N4-Bis(3,4-tetrafluoroetilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926037)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4-tetrafluoroetilendioxianilina para dar N2,N4-bis(3,4tetrafluoroetilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (dd, 2H, J = 2,4 y 6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 7,00 (1H, bs), 6,81 (d, 1H, J =
35 2,7 Hz); RMN 19F (CDCl3): -26029 (sept, 8F), -46791 (s, C5-F); LCMS: tiempo de ret.: 38,20 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 541 (MH+).
7.3.6 N2,N4-Bis(3-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926038)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-trifluorometoxianilina para dar N2,N4-bis(3-trifluorometoxifenil)-5-fluoro
40 2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,03 (bd, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,48 (bd, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,88 (m, 2H); RMN 19F (CDCl3): -16447 (s, 3F), –16459 (s, 3F), -46738 (s, 1F); LCMS: tiempo de ret.: 33,77 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.7 N2,N4-Bis(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926039)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-cloro-3-trifluorometilanilina para dar N2,N4-bis(4-cloro-3trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,05 (bs, 1H), 7,89 (bd, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,49 (d, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,91 (s, 1H); RMN19F (CDCl3): 8 –17864 (s, 3F), -17894 (s, 3F), -46550 (s, 1F); LCMS: tiempo de ret.: 38,81 min.; pureza: 75%; MS (m/e): 485 (MH+).
7.3.8 N2,N4-Bis(3-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926064)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-etoxianilina para dar N2,N4-bis(3-etoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,96 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,07 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,95 (dt, 1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 6,77 (m, 2H), 3,88 (q, 4H, J = 6,3 Hz), 1,33 (two t, 6H, J = 6,3 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 46175; LCMS: tiempo de ret.: 26,86 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.9 N2,N4-Bis(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926339)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 3-hidroxi-4-metoxilanilina para dar N2,N4-bis(3-hidroxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,82 (d, 1H J = 4 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) 3,93 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 16,63 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 373 (MH+).
7.3.10 N2,N4-Bis(4-etoxicarbonilamino-3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926340)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 4-etoxicarbonilamino-3-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(4-etoxicarbonilamino-3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H J = 4 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 4,1 Hz), 7,13 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,2(m, 4H), 1,32 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 20,92 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 487 (MH+).
7.3.11 N2,N4-Bis(-3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiaminadiamina (R926341)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 3-hidroxi-4-metilanilina para dar N2,N4-bis(-3-hidroxi-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H J = 4 Hz), 7,11 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 2,19 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 20,69 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.13 N2,N4-Bis(dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiaminadiamina (R909237)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4dicloro-5-fluoropirimidina y 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano para dar N2,N4-bis(dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiaminadiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H J = 4 Hz), 7,22 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 3,22 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 23,80 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 438 (MH+).
7.3.14 N2,N4-Bis(3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926065)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-metoxianilina para dar N2,N4-bis(3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,24 (m, 6H), 7,06 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (dt, 1H, J = 1,2 Hz), 6,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): 8 - 46112; LCMS: tiempo de ret.: 23,46 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.16 N2,N4-Bis(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926109)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2,N4-bis(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 3 y 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 3 y 8 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 17 Hz), 6,7(s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 4,24(m, 4H); RMN 19F (CDCl3): 8 - 47445; LCMS: tiempo de ret.: 21,81 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.17 N2,N4-Bis(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926110)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4-dimetoxianilina para dar N2,N4-bis(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,90 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,70 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3.,71 (s, 3H); RMN 19F (CDCl3): 8 - 47433; LCMS: tiempo de ret.: 19,64 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.20 N2,N4-Bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926209)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloroanilina para dar N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,08 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,28 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 43631; LCMS: tiempo de ret.: 28,99 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 349 (M+).
7.3.22 N2,N4-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926223)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-fluoroanilina para dar N2,N4-bis(3-cloro-4-fluorofenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3 + CD3OD)): 8 7,81 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,0 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 28,98 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 385 (M+).
7.3.27 N2,N4-Bis[(3-metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926255)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-aminofenoxiacetato de etilo para dar N2,N4-bis[(3metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,8 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,53 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 21,72 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 457 (MH+).
7.3.28 N2,N4-Bis(3-acetiloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926387)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-acetoxianilina para dar N2,N4-bis[(3-acetoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. Como alternativa, N2,N4-bis[(3-acetoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina se puede preparar mediante acetilación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con cloruro de acetilo en presencia de piridina en CH2Cl2. RMN 1H (CDCl3): 8 8,00 (bs, 1H), 7,51-7,25 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 22,14 min; pureza: 100%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.29 N2,N4-Bis(3-benciloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926394)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-benciloxianilina para dar N2,N4-bis(3-benciloxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,98 (bs, 1H), 7,42-6,99 (m, 16H), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (m, 1H), 6,60 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,32 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 32,56 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.32 N2,N4-Bis[(4-metoxi-3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926399)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-metoxi-3-fenilanilina para dar N2,N4-bis[(4-metoxi-3-fenil)fenil]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,57 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,47-7,22 (m, 12H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, 9,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 29,97 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.33 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926400)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-metoxi-5-fenilanilina para dar N2,N4-bis[(2-metoxi-5-fenil)fenil]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,03 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,10 (m, 13H), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,58 min.; pureza: 96%; MS (m/e): MH+).
7.3.34 N2,N4-Bis[(2-metoxi-5-metil-4-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926401)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-metoxi-5-metil-4-fenilanilina para dar N2,N4-bis[(2-metoxi-5-metil-4fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,437,24 (m, 9H), 6,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,98 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 521 (MH+).
7.3.35 N2,N4-Bis[(2-metil-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926402)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-metil-5-fenilanilina para dar N2,N4-bis[(2-metil-5-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,84 (bd, 1H), 7,51-7,20 (m, 16H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,57 min.; pureza: 87%; MS (m/e): 461 (MH+).
7.3.36 N2,N4-Bis[(3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926403)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-fenilanilina para dar N2,N4-bis[(3-fenil)fenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 7,42-7,24 (m, 15H); LCMS: tiempo de ret.: 32,06 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 433 (MH+).
7.3.38 N2,N4’-Bis(4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926469)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-hidroxi-3-metilanilina para dar N2,N4-bis[(4-hidroxi-3-metilfenil]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,64 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 9 Hz), 6,70-6,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 46278; LCMS: tiempo de ret.: 15,53; pureza: 84%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.40 N2,N4-Bis(indol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926582)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-aminoindol para dar N2,N4-bis(indol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,26 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 359 (MH+).
7.3.42 N2,N4-Bis(3-indazol-6-il)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R926320)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y 6-aminoindazol para dar N2,N4-bis(6-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,76 (s, 1H), 7,73(d, 2H J = 8,8), 7,54 (m, 4H), 7,36 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,34 (3H, J = 7 Hz); LCMS: tiempo de ret. 27,59 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.43 N2,N4-Bis(3-indazol-7-il)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R926321)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y 7-aminoindazol para dar N2,N4-bis(7-indazolil)-5-etoxicarbonil-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,70 (s, 1H), 7,54 (d, 2H J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 6H), 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, J = 7 Hz); LCMS: tiempo de ret. 23,61 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.44 N2,N4-Bis[6-(1,4-benzoxazina-3-onil)]-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R926325)
De la misma manera que para N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina y 6-amino-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N2,N4-bis[6-(1,4-benzoxazina-3onil)]-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,66 (s, 1H), 7,21 (dd, 2H J = 8,8 y J = 2,2 Hz), 6,89 (d, 2H J = 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H) 4,49 (s, 2H) 4,3 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, J = 7 Hz); LCMS: tiempo de ret. 23,08 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 477 (MH+).
7.3.63 N2,N4-Bis-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940215)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3,5-dicloro-4-hidroxianilina dio N2,N4-bis-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,26 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 450 (M+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,96 (1H, s), 9,59 (1H, s), 9,47 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,79 (2H, s), 7,74 (2H, s).
7.3.64 N2,N4-Bis-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940216)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina dio N2,N4-bis-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,55 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 410 (MH+); RMN 1H (DMSOd6): 8 9,23 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,59 (2H, t, J = 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,27 (3H, s), 2,18 (3H, s).
7.3.65 N2,N4-Bis-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940217)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina con 2,3-dimetil-4-hidroxianilina dio N2,N4-bis-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,07 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 369 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,21 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,94 (3H, s).
7.3.67 N2,N4-Bis(3-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina R940297
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-isopropilanilina para dar N2,N4-bis-(3-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 29,58 min.; Pureza: 98%; MS (m/e): 365 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,5 (1H, s), 10,34 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,201 (6H, d, J = 7,2 Hz).
7.3.68 N2,N4-Bis(3,4,5-trimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926688)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4,5-trimetoxianilina para dar N2,N4-bis(3,4,5-trimetoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,55 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 461 (MH+).
7.3.71 N2,N4-Bis(indol-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926594)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-aminoindol para dar N2,N4-bis(indol-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,39 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 359 (MH+).
7.3.72 N2,N4-Bis(2-metoxicarbonil benzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926604)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano para dar N2,N4-bis(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il))-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,3 (bs, 1H), 10,05 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 5H), 7,36 (bs, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
7.3.74 N2,N4-Bis(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926616)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-etoxicarbonil-5-indolamina para dar N2,N4-bis(2-etoxicarbonilindol-5-il)5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,83 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49-7,22 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,29 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 1,32 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 24,74 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.75 N2,N4-Bis(cumarin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926617)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-aminocumarina para dar N2,N4-bis(cumarin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,17 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 7,97-7,74 (m, 5H), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 19,05 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 417 (MH+).
7.3.76 N2,N4-Bis(4-metoximetil)cumarin-7-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926620)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 7-amino-4-metoximetilcumarina para dar N2,N4-bis(cumarin-7-il)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); LCMS: MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.77 N2,N4-Bis(3-(hidroximetil)fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R925757)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-aminobencilalcohol para dar N2,N4-bis(3-(hidroximetil)fenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0), 7,47 (s, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 6,9), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,63 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 342 (MH+).
7.3.83 N2,N4-Bis(3,4-metilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R925776)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3,4-metilendioxianilina para dar N2,N4-bis(3,4-metilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,86 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,89 (dd, 2H, J = 2,1 y 8,1 Hz), 6,80 (dd, 2H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,73 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 5,92 (s, 2H); RMN 19F (CDCl3): - 47591; LCMS: tiempo de ret.: 21,74 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.87 N2,N4-Bis(3-cloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926675)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(3-cloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 47862; LCMS: tiempo de ret.: 17,89 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 382 (MH+).
7.3.88 N2,N4-Bis[3-cloro-4-(etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926676)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-(etoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar N2,N4-bis[3-cloro-4(etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,93 (bs, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,3 Hz), 6,92-6,85 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,32-4,23 (m, 4H), 1,33-1,27 (m, 6H); RMN 19F (CDCl3): - 47274; LCMS: tiempo de ret.: 27,51 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 553 (M+).
7.3.89 N2,N4-Bis(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926681)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-fluoro-4-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,83 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,22 (dq, 1H), 7,03 (dq, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (d, 1H); RMN 19F (CDCl3): - 390060, - 39165, - 47835; LCMS: tiempo de ret.: 15,27 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 349 (MH+).
7.3.90 N2,N4-Bis(3-acetamidofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926682)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-aminoacetanilide para dar N2,N4-bis(3-acetamidofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,24 (bs, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 15,10 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.91 N2,N4-Bis(2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926683)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-fluoro-4-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(2-fluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 y 12,3 Hz), 6,56-6,47 (m, 2H), 6,39 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,52 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 349 (MH+).
7.3.101 N2,N4-Bis(3,4-etilendioxifenil)-5-ciano-2,4-pirimidindiamina (R925773)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-cianopirimidina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2,N4-bis(3,4-etilendioxifenil)-5-ciano-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,69 (bs, 1H), 9,28 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,16-6,89 (m, 4H), 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,65 (bs, 1H), 4,22 (s, 4H), 4,16 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 24,42 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.102 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-ciano-2,4-pirimidindiamina (R925774)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-cianopirimidina y 3-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(3-hidroxifenil-5-ciano-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,73 (bs, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,33 (bs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,37 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 19,71 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 320 (MH+).
7.3.104 R935192: N2,N4-Bis(1-metil-indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis (3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoropirimidina y 1-metil-5-aminoindazol para producir N2,N4-bis(1-metil-indazolin-5-il)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,65 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 1,7 y 9,4 Hz), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 16,86 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 389 (MH+).
7.3.105 R935205: N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2,N4-bis (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-1-(metoxicarbonil)metil-indazolina para producir N2,N4-bis[1(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,58 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 17,80 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.106 R935211: N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 6-amino-1-(metoxicarbonil)metil-indazolina para producir N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 17,06 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.107 R935188: N2,N4-Bis(indazolin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2,N4-bis (3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-diclro-5-fluoropirimidina y 6-aminoindazolina para producir N2,N4-bis(indazolin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.:15,17 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.108 R935189: N2,N4-Bis(indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis (3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-aminoindazol para producir N2,N4-bis(indazolin-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,05 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,52 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 14,33 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.121 R935075: N2,N4-Bis[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-(3-aminofenoxi)etanol para producir N2,N4-bis[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,50 (br s, 1H), 9,35 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,10 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 5,0 (br s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (qt, 2H, J = 5,2 Hz), 3,66 (qt, 2H, J = 5,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.122 R935076: N2,N4-Bis[3-(2-metoxietil)oxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(2-metoxietoxi)anilina para producir N2,N4-bis[3-(2-metoxietil)oxifenil]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,28 (t, 1H J = 1,7 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 4,08-4,03 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 21,01 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.123 R935077: N2,N4-Bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 3-amino-4-isopropilfenol y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina para producir N2,N4-bis(5-hidroxi-2-isopropilfenil)5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (br s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,3 y 8,7 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,3 y 8,7 Hz), 2,96 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,13 (dd, 6H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 24,27 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.124 R935114: N2,N4-Bis(3-metoxicarbonilmetilenfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-(metoxicarbonilmetilen)anilina para producir la N2,N4-bis(3metoxicarbonilmetilenfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina deseada. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,23 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (br s, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 21,74 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.125 R935162: N2,N4-Bis(3,4-propilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y (3,4-propilendioxi)anilina para dar N2,N4-bis(3,4-propilendioxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,18 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,11-3,98 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 21,40 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.126 R935163: N2,N4-Bis(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-fluoroanilina para producir N2,N4-bis(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,58 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,737,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 8,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 27,83 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 386 (MH+).
7.3.133 N2,N4-Bis(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945041)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, a partir de ácido 5amino-2-hidroxibenzoico (458 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4-bis(3carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (235 mg, 98%). RMN 1H (DMSO-d6): 8 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 3 H), 8,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H, NH), 9,28 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 -165,79; LC: 16,02 min, 86,82%; MS (m/z): 400,94 (MH+).
7.3.138 N2,N4-Bis(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-2,4-pirimidindiamina (R925863)
De manera similar a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina y 3-aminofenol para dar N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,82 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): -16979; LCMS: tiempo de ret.: 19,04 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 363 (MH+).
7.3.140 N2,N4-Bis(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926623)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2,5-dimetil-4-hidroxianilina para dar N2,N4-bis(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,63 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,64 (1H), 6,54 (s, 1H), 2,12 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): -48488; LCMS: tiempo de ret.: 18,28; pureza; 94%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.141 N2,N4-Bis(3-sodiumfenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926461)
La reacción de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con 2 equivalentes de metóxido sódico en metanol seguido de la eliminación del disolvente dio el compound requerido, N2,N4-bis(3-sodiumfenoxi)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (D2O): 8 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 1,2 y 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz); RMN 19F (D2O): -47016; LCMS: tiempo de ret.: 15,68 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 313 (MH+).
7.3.142 N2,N4-Bis(3-cianofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945051)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3aminobenzonitrilo (177 mg, 1,5 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmoles) dio N2,N4-bis(3cianofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (75 mg, 76%). RMN 1H (acetona-d6): 8 7,33 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,467,52 (m, 2 H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 0,9, 2,1 y 8,4 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 1,2, 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (br, 1H, NH), 9,02 (br, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 -165,80; LCMS: 24,64 min.; pureza: 98,02%; MS (m/e): 331,01 (MH+).
7.3.145 N2,N4-Bis(3-hidroxi-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945038)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3hidroxi-2-metilanilina (369 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4-bis(3hidroxi-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 88%). RMN 1H (acetona-d6): 8 2,14 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,9, 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,32 (br, 1H, NH), 8,57 (br, 1H, NH); LCMS: tiempo de ret.: 16,51 min.; pureza: 90,47%; MS (m/e): 341,07 (MH+).
7.3.146 N2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950160)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (4,7 g, 28,1 mmoles) en una mezcla de MeOH (150 ml) y H2O (15 ml). Se añadió 3-nitroanilina (15,5 g, 112 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 20 horas (temperatura del baño de aceite: 100ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC y se filtró. El residuo se lavó con cuidado con 200 ml de MeOH–H2O (1:1; v/v) y se secó a vacío para dar 7,89 g (76%) de N2,N4-bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como cristales amarillos. RMN 1H (DMSO-d6 + D2O): 8 8,63 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,41 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 371,30 (M+, 100).
7.3.147 N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R921302)
N2,N4-Bis(3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (4,0 g, 10,8 mmoles) y Pd al 10%/C (1,2 g, 50% de contenido de agua) se suspendieron en 300 ml de EtOH–HCl acuoso al 10% (1 : 1) y se hidrogenó en un aparato Parr durante 6 horas (22ºC, 50 psi). La suspensión se filtró sobre celite y se lavó con cuidado con 20 ml de DMF–H2O (1:1; v/v), seguido de 50 ml de H2O. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido, que se trituró con MeOH para dar el producto como agujas blancas finas. El precipitado se separó por filtración y se lavó con MeOH seguido de Et2O. Los cristales que quedan se secaron a vacío para dar 4,00 g de material puro (100%) según se determina mediante LCMS. La amina libre se obtuvo añadiendo 10 ml de NaOH 1 N a una disolución de 1 g de sal de HCl en 5 ml de H2O. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y se secó a vacío durante 24 horas para dar N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (770 mg) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,08, (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,34 (m, 1H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 311,07 (M+, 100).
7.3.149 N2,N4-Bis[3-(dimetilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950182)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmoles) en una mezcla de MeOH (0,3 ml) y H2O (0,03 ml). Se añadió N,N-3-dimetildiaminoanilina (163 mg, 1,2 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 24 horas (temperatura del baño de aceite 70ºC oil). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 2:1) para dar N2,N4-bis[3(dimetilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 99,0%; MS (m/e): 367,13 (M+, 100).
7.3.151 N2,N4-Bis(3-amino-4-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950129)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 3-amino-4-metilanilina (146 mg, 1,2 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 20 horas (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida, y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 2:1) para dar N2,N4-bis(3-amino-4metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,98 (bs, 1H) (7,68 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,40-7,55 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS: pureza: 95,0%; MS (m/e): 338,66 (M+, 70).
7.3.153 N2,N4-Bis(4-benciloxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950090)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 4-benciloxi-3-trifluorometilanilina (481 mg, 1,8 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 2 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2,N4-bis(4benciloxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,38-7,64 (m, 5H), 6,94-7,14 (m, 11H), 6,44-6,73 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 4,79 (s, 2H); LCMS pureza: 94,7%; MS (m/e): 628,93 (M+, 100).
7.3.154 N2,N4-Bis(3-ciano-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950092)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,30 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 3-ciano-4-hidroxianilina (241 mg, 1,8 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 2 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2,N4-bis(4-hidroxi-3-cianofenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,96 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 3,0, 8,8 Hz), 7,54 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 362,98 (M+, 100).
7.3.155 N2,N4-Bis[3-metilsulfonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950100)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 3-metilsulfonilaminoanilina (300 mg, 1,5 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 24 horas (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2,N4-bis[3metilsulfonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,49 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); LCMS: pureza: 97,2%; MS (m/e): 466,89 (M+, 100).
7.3.156 N2,N4-Bis[3-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950108)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (75 mg, 0,45 mmoles) en una mezcla de MeOH (2 ml) y H2O (0,2 ml). Se añadió 3-terc-butoxicarbonilaminoanilina (374 mg, 1,8 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 40 horas (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2,N4-bis[3(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); LCMS: pureza: 93,2%; MS (m/e): 511,06 (M+, 100).
7.3.158 N2,N4-Bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950170)
Se disolvió N2,N4-Bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (10 mg, 0,02 mmoles) en EtOH. A esto se añadió N-metil-1,2-aminoetano (0,1 ml : 0,1 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 3 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con agua y se filtró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 2:1) para dar N2,N4-bis[2-[2(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35-7,68 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: pureza: 84,2%; MS (m/e): 561,08 (M+, 100).
7.3.159 N2,N4-Bis[2-(2-hidroxietilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950167)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y 2-aminoetanol para preparar N2,N4-bis[2-(2-hidroxietilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,22 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 535,01 (MH+).
7.3.160 N2,N4-Bis[2-(2-aminoetilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950168)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y 1,2-diaminoetano para preparar N2,N4-bis[2-(2-aminoetilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,15 min.; pureza: 95,8%; MS (m/e): 532,99 (MH+).
7.3.161 N2,N4-Bis[2-(2-(N-bencilamino)etilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950169)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y N-bencil-1,2-diaminoetano para preparar N2,N4-bis[2-(2-(N-bencilamino)etilenamino carbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,15 min.; pureza: 95,8%; MS (m/e): 713,10 (MH+).
7.3.162 N2,N4-Bis[2-(N-morfolinocarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950172)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y morfolina para dar N2,N4-bis[2-(N-morfolinocarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,13 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 18,04 min.; pureza: 83,2%; MS (m/e): 587,04 (MH+).
7.3.163 N2,N4-Bis[2-(2-N-morfolino etilenaminocarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950173)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis[2-[2-(metilamino)etilenaminocarbonil]-benzofurano-5-il]5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[2-(etoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y N-(2-aminoetilenamino)morfolina para preparar N2,N4-bis[2-(2-N-morfolino etilenaminocarbonil)benzofurano-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,03-8,05 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 12,85 min.; pureza: 93,8%; MS (m/e): 673,35 (MH+).
7.3.164 N2,N4-Bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950135)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,3 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 3-amino-4-nitroanilina (184 mg, 1,2 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 3 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 2:1) para dar N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,21 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,89 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 2,3, 9,4 Hz); LCMS: pureza: 91,1%; MS (m/e): 401,00 (M+, 100).
7.3.165 N2,N4-Bis(3-amino-2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950138)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-2,4-difluoroanilina para preparar N2,N4-bis(3-amino-2,4difluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,98 min.; pureza: 91,7%; MS (m/e): 382,97 (MH+).
7.3.166 N2,N4-Bis(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950139)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-cloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-4-etoxianilina para preparar N2,N4-bis(3-amino-4etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,29 min.; pureza: 93,4%; MS (m/e): 399,09 (MH+).
7.3.167 N2,N4-Bis(3-amino-5-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950134)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-5-metoxicarbonilanilina para preparar N2,N4-bis(3amino-5-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,72 min.; pureza: 93,8%; MS (m/e): 427,02 (MH+).
7.3.168 N2,N4-Bis(3-amino-5-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950140)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-5-trifluorometilanilina para preparar N2,N4-bis(3-amino-5trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,35 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 446,92 (MH+).
7.3.169 N2,N4-Bis(3-amino-5-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950141)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-5-cloroanilina para preparar N2,N4-bis(3-amino-5clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,25 min.; pureza: 99,3%; MS (m/e): 378,91 (MH+).
7.3.170 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950093)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-hidroxi-3-trifluorometilanilina para preparar N2,N4-bis(4-hidroxi3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,06 min.; pureza: 99,1%; MS (m/e): 448,88 (MH+).
7.3.171 Sal de hidrocloruro de N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950107)
Se trató N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con 2 equivalentes de HCl en dioxano. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar la sal de hidrocloruro de la N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 9,74 min.; pureza: 91,3%; MS (m/e): 311,06 (MH+).
7.3.179 N2,N4-Bis[3-amino-4-(N-fenilamino)-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950125)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-4-(N-fenilamino)-anilina para preparar N2,N4-bis[3amino-4-(N-fenilamino)-fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 476,36 (MH+).
7.3.181 N2,N4-Bis(5-amino-2-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950157)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-amino-2-metilanilina para preparar N2,N4-bis(5-amino-2metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 10,61 min.; pureza: 83,4%; MS (m/e): 339,13 (MH+).
7.3.182 N2,N4-Bis(5-amino-2-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950158)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 5-amino-2-fluoroanilina para preparar N2,N4-bis(5-amino-2fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,48 min.; pureza: 95,6%; MS (m/e): 347,04 (MH+).
7.3.183 N2,N4-Bis(3-amino-4-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950159)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-amino-4-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-amino-4-fluoroanilina para preparar N2,N4-bis(3-amino-4fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,74 min.; pureza: 95,6%; MS (m/e): 347,29 (MH+).
7.3.184 N2,N4-Bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950146)
Se disolvió 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (33 mg, 0,2 mmoles) en una mezcla de MeOH (1 ml) y H2O (0,1 ml). Se añadió 2-metil-5-nitroanilina (122 mg, 0,8 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 2 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 8,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS pureza: 87,4%; MS (m/e): 399,20 (M+, 100).
7.3.185 N2,N4-Bis(2-fluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950147)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-fluoro-5-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(2-fluoro-5nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 31,07 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 407,14 (MH+).
7.3.186 N2,N4-Bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950148)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-fluoro-3-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(4-fluoro-3nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 27,17 min.; pureza: 94,3%; MS (m/e): 406,96 (MH+).
7.3.187 N2,N4-Bis(4-metil-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950144)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-metil-3-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(4-metil-3-nitrofenil)5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 27,40 min.; pureza: 96,6%; MS (m/e): 399,00 (MH+).
7.3.188 N2,N4-Bis(4-cloro-3-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950149)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-cloro-3-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 35,63 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 439,09 (MH+).
7.3.189 N2,N4-Bis(2-hidroxietilenamino-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950150)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-hidroxietilenamino-5-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(2hidroxietilenfluoro-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,90 min.; pureza: 97,8%; MS (m/e): 489,19 (MH+).
7.3.190 N2,N4-Bis(2-metoxi-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950151)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(2-metil-5-nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-metoxi-5-nitroanilina para preparar N2,N4-bis(2-metoxi-5nitrofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 31,46 min.; pureza: 95,9%; MS (m/e): 431,22 (MH+).
7.3.196 N2,N4-Bis[3-(N-isopropil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950166)
Se hicieron reaccionar juntos N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, acetona y cianoborohidruro de sodio para dar N2,N4-bis[3-(N-isopropil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,07 min.; pureza: 90,3%; MS (m/e): 395,14 (MH+).
7.3.197 N2,N4-Bis[3-N-(2-hidroxi-1-metiletil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950171)
Se hicieron reaccionar N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, 1-hidroxiacetona y cianoborohidruro de sodio para dar N2,N4-bis[3-N-(2-hidroxi-1-metiletil)aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,97 min.; pureza: 79,01%; MS (m/e): 427,12 (MH+).
7.3.198 N2,N4-Bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950177)
Se hicieron reaccionar juntos N2,N4-Bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y bromoacetato de terc-butilo para dar N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 29,34 min.; pureza: 97,2%; MS (m/e): 427,07 (MH+).
7.3.199 N4-(3-Aminofenil)-N2-(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R950178)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y bromoacetato de terc-butilo para dar N4-(3-aminofenil)-N2-(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,33 min.; pureza: 94,5%; MS (m/e): 369,09 (MH+).
7.3.200 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R950179)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y bromoacetato de terc-butilo para dar N2-(3-aminofenil)-N4-(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,82 min.; pureza: 85,8%; MS (m/e): 369,11 (MH+).
7.3.201 N2,N4-Bis(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950184)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y bromoacetato de etilo para dar N2,N4-bis(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,41 min.; pureza: 96,3%; MS (m/e): 483,08 (MH+).
7.3.203 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y N4-(3-aminofenil)-N2(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950180)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 1-bromo-2hidroxietano para dar una mezcla inseparable de N2-(3-aminofenil)-N4-(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y N4-(3-aminofenil)-N2-(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 9,84 min.; pureza: 89,5%; MS (m/e): 355,10 (MH+).
7.3.204 N2,N4-Bis(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950181)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 1-bromo-2hidroxietano para dar N2,N4-bis(3-hidroxietilenaminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,46 min.; pureza: 83,3%; MS (m/e): 399,12 (MH+).
7.3.205 N2,N4-Bis[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950174)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 1-benciloxi-2bromoetano para dar N2,N4-bis[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 32,92 min.; MS (m/e): 579,17 (MH+).
7.3.206 N2-(3-Aminofenil)-N4-[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950175)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 1-benciloxi-2bromoetano para dar N2-(3-aminofenil)-N4-[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,79 min.; MS (m/e): 445,11 (MH+).
7.3.207 N4-(3-Aminofenil)-N2-[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950176)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-terc-butoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar juntos N2,N4-bis(3-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 1-benciloxi-2bromoetano para dar N4-(3-aminofenil)-N2-[3-(N-benciloxietilenamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,64 min.; MS (m/e): 445,13 (MH+).
7.3.208 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926210)
A una disolución de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (0,028g, 0,1 mmoles) en MeOH: H2O (1,8: 0,2 ml) se añadió 3-hidroxianilina (0,033 g, 0,3 mmoles) y se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 24 h. La reacción resultante se diluyó con H2O (10 ml), se acidificó con HCl 2N (pH >2), se saturó, y el sólido resultante se filtró para dar el producto deseado, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil))-2,4pirimidindiamina (R926210). La purificación se puede realizar mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice, usando 1-5% de MeOH en CH2Cl2, o mediante cristalización, usando un sistema apropiado de disolventes. RMN 1H (CDCl3 + CD3OD): 8 7,76 (bs, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (dd, 2H, J = 2,4 y 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 4,22 (m, 4H); RMN 19F (CDCl3 + CD3OD): 47196; LCMS: tiempo de ret.: 19,55 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 355 (MH+).
Nota: Cuando el sustrato tiene funciones de éster etílico, butílico, bencílico, etc., y la reacción se lleva a cabo en metanol como disolvente, se observó la esterificación cruzada para dar éster metílico.
7.3.209 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R925758)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,78 (bs, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,94 (bs, 1H), 6,81-6,75 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (s, 4H); RMN 19F (CDCl3): - 47438; LCMS: tiempo de ret.: 17,73 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.210 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R925760)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(hidroximetil)fenil]-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-(hidroximetil)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (bs, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,1), 6,87 (dd, 1H, J = 2,7 y 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 4H); RMN 19F (CDCl3): - 4,7466; LCMS: tiempo de ret.: 17,86 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.215 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R925796)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 9,0), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 4,18-4,12 (m, 4H); RMN 8F (DMSO-d6): - 46594; LCMS: tiempo de ret.: 18,43 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.218 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil) benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926690)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,68 (bs, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,27 (bs, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,21 (s, 4H), 3,88 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 23,22 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.219 5-Fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926704)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(isopropoxi)fenil]-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano para dar 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,04 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,14 (bs, 1H), 6,90 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,70 (bs, 1H), 4,56 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,37 (d, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 25,52 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.221 N2-[4-(2-N,N-Dimetilamino)etoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909236)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinamina y 4-(2-N,N-dimetilamino)etoxianilina para dar N2-[4(2-N,N-dimetilamino)etoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,80 (d, 1H J = 4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 2,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 12,74 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 384 (MH+).
7.3.222 N2-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909238)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinamina y 6-amino-1,4-benzoxazin-3-ona para dar N2-(1,4benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,18 (d, 1H J = 4 Hz), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,18 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.223 N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909241)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinamina y 6-amino-1,4-benzoxazina para dar N2-(1,4benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret. 17,42 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.3.224 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909242)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-etoxiocarbonilmetilenoxianilina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H. J = 7 Hz); LCMS: tiempo de ret. 22,6 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.225 N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909243)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-(1,4-benzoxazin6-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,68 (m, 2H), 6,45 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 17,24; pureza: 96%; MS (m/e): 354 (MH+).
7.3.226 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909245)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,5-dimetoxianilina para dar N4-(1,4benzoxazin-6-il)-N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,80 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,31 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 22,38 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.227 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909246)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-terc-butilanilina para dar N4-(1,4benzoxazin-6-il)-N2-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,2 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 26,64 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 508 (MH+).
7.3.229 N2-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909250)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]-4-pirimidinamina y 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano para dar N2-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,15 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 19,39 min.; MS (m/e): 338 (MH+).
7.3.230 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909255)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina para dar N4(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,05 min.; pureza: 99%; MS(m/e): 402 (MH+).
7.3.231 5-Fluoro-N2-(2, 3-dihidro-2-(metoxicarbonil) benzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926706)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina y 5-amino-2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)benzofurano para dar 5-fluoro-N2-(2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il)-N4-(4isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,21 (dd, 1H, J = 6,3 y 10,5 Hz), 4,53 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 y 15,9 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 6,3 y 15,9 Hz), 1,34 (d, 6H, J = 5,7 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47664; LCMS: tiempo de ret.: 23,78 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.234 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926710)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,84 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,60 (d, 1H. J = 9,3 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,40 (dt, 1H, J = 1,8 y 7,5 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,75-3,70 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 1,16 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.235 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926711)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,23-4,18 (m, 4H), 4,14 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 3,74-3,70 (m, 4H), 2,82 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 2,64-2,59 (m, 4H); RMN 19F (CDCl3): - 47914; LCMS: tiempo de ret.: 15,97 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.238 N2-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926719)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(4-terc-butilfenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)benzofurano para dar N2-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,16 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6 y 10,5 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 y 16,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,6 y 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 26,52 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.244 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fenil-5-metilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidindiamina (R926743)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-metil-3-fenil-4-isoxazolamina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fenil-5-metilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,90 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 420 (MH+).
7.3.245 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidindiamina (R926744)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,5-dimetil-4-isoxazolamina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 358 (MH+).
7.3.246 N2-[2-(Etoxicarbonilmetilentio)piridin-5-il]-N4-(3 ,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926727)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-2(etoxicarbonilmetilentio)piridina para dar N2-[2-(etoxicarbonilmetilentio)piridin-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,22 (bs, 4H), 4,07 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,95 (s, 2H), 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 21,60 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 458(MH+).
7.3.247 N2-[2-(Etoxicarbonilmetilenoxi)piridin-5-il]-N4-(3, 4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R926740)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-2(etoxicarbonilmetilenoxi)piridina para dar N2-[2-(etoxicarbonilmetilenoxi)piridin-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,54 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2,7 y 10,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,55 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
7.3.251 (R935172): N4-[4-[Etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,19-4,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,51 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.252 (R935173): N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]pirimidina-2,4-diamina, se redujo N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con DIBALH para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,23 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31-7,27 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,9 y 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,17-4,16 (m, 4H), 3,39 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 1,20 (s, 6H). 8,9 Hz), LCMS: tiempo de ret.: 19,52 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.254 R935185: 5-Fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-propilendioxifenil)-4-pirimidinamina y 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,22 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,114,04 (app q, 4H, J = 5,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 2,06 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 20,57 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.255 R935187: N4-[3-(1-Bis(etoxicarbonil)etoxi)fenil]-5-fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina y 3-[1bis(etoxicarbonil)etoxi]anilina para dar N4-[3-(1-bis(etiloxicarbonil)etoxi)fenil]-5-fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,3 Hz), 4,56 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 4,19 (qt, 4H, J = 7,0 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 5,8 Hz), 1,14 (t, 6H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,23 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 527 (MH+).
7.3.256 R935190: N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina.
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6-aminoindazol para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,69 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,31 (m 1H), 7,24 (dd, 2H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 6,79 (d, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 17,66 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 379 (MH+)
7.3.257 R935191: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 5-aminoindazol para dar 5-fluoro N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,74 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,52 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,27 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 337 (MH+)
7.3.258 R935193: N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-imidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazol para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,42 (s, 2H), 8,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,86 (app s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,3 y 9,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz). 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 4,02 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,09 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.259 R935194: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 1-metil-5-aminoindazol para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,56 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,10 (br m, 3H), 6,66 (td, 1H, J = 1,7 y 7,0 Hz), 4,01 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 16,62 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.260 R935197: 5-Fluoro-N2-(indazolina-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 5-aminoindazolina para dar 5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 y 9,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 4,55 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,96 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.261 R935198: N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N1-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina y 5-aminoindazol para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,94 (app s, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 16,17 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.262 R935199: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 5-aminoindazol para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 1,1 y 8,2 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 13,79 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 337 (MH+).
7.3.264 R935204: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(1-metil-indazolina-5-il)-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,55 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.265.R935207: N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro- N2 -[3-(2-metoxicarbonil-fur-4-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 4-(4aminofenoximetil)-2-metoxicarbonil-furano para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-metoxicarbonil-fur-4il)etilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,48 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,377,10 (m, 6H), 6,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,19 (br s, 4H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 22,85 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 493 (MH+).
7.3.266 R935208: N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,9 y 8,2 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,61 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 19,39 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.268 R915214: 5-Fluoro-N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(1-metil-indazolina-5-il)-4-pirimidinamina y 3,5dimetoxianilina para dar 5-fluoro-N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,34 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J = 1,7 Hz), 6,02 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,54 (s, 6H). LCMS: tiempo de ret.: 18,81 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.269 R935215: 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,08 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3.271 R935219: N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,62 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 18,99 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.272 R935220: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-4-pirimidinamina con 3-aminofenol para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,51 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,10( s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49-7,45 (m 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,95 (t ap., 1H, J = 7,6 y 8,2 Hz), 6,31 (dd, 1H, J = 1,7 y 7,6 Hz), 5,29 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 16,16 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.277 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R950201)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2-(metiltio)1,3-benzotiazol-6-amina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,67 min.; pureza: 76,9%; MS (m/e): 441,91 (MH+).
7.3.280 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R950212)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 2-(metiltio)-1,3benzotiazol-6-amina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,83 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 399,98 (MH+).
7.3.281 N2-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950227)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 1,3diaminobenceno para dar N2-(3-aminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,89 min.; pureza: 97,6%; MS (m/e): 312,05 (MH+).
7.3.282 N2-(1,4-benzoxazin-6-il)]-5-fluoro-N4-(3-nitrofenil)-2,4-pirimidindiamina (R950253)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 6-amino-1,4benzoxazina para dar N2-(1,4-benzoxazin-6-il)]-5-fluoro-N4-(3-nitrofenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 99,5%; MS (m/e): 382,93 (MH+).
7.3.283 N2-(Etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950215)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3etoxicarbonilmetilenaminofenilanilina para dar N2-(etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,90 min.; pureza: 83,4%; MS (m/e): 398,06 (MH+).
7.3.284 N2-(Etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950229)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-benzofurano-5-il]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3etoxicarbonilmetilenaminofenilanilina para dar N2-(etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,37 min.; pureza: 78,3%; MS (m/e): 441,03 (MH+).
7.3.286 5-Fluoro-N4-[2-fluoro-4-(metoximetilenoxi)fenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926680)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoximetilenoxifenil)-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar 5-fluoro-N4-(2-fluoro-4-metoximetilenoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina.
7.3.287 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926748)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-aminoindol para dar N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,37 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 378 (MH+).
7.3.288 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926749)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 5-aminoindol para dar 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,31 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 366 (MH+).
7.3.289 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R926750)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6-aminoindol para dar N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,80 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 378 (MH+).
7.3.290 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R926751)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 6-aminoindol para dar 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,13 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 336 (MH+).
7.3.291 N4-[4-(Aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945063)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3-hidroxianilina (110 mg, 1 mmol) y N4-[4-(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinamina (80 mg, 0,27 mmoles) dio N4-[4-(aminocarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (75 mg, 76%). RMN 1H (acetona-d6): 8 4,51 (s, 2 H), 6,64 (dm, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 5 H),
7,70 (dd, J = 2,4 y 9,0 Hz, 2 H), 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 164,00; LCMS: tiempo de ret.: 14,66 min.; pureza: 88,63%; MS (m/e): 370,00 (MH+).
7.3.292 N4-[4-(Cianometilenoxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945071)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, 3hidroxianilina (94 mg, 0,86 mmoles) y 2-cloro-N4-[4-(cianometilenoxi)fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina (80 mg, 0,29 mmoles) dieron N4-[4-(cianometilenoxi)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (65 mg, 64%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (acetona-d6): 8 5,16 (s, 2 H), 6,64 (ddd, J = 1,8, 2,4 y 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H, NH), 11,33 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 163,52; LCMS: tiempo de ret.: 17,08 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 352,13 (MH+).
7.3.293 N4-(3-Cianofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945109)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, 3aminobenzonitrilo (142 mg, 1,2 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio 2-cloro-N4-(3cianofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (128 mg, 86%) como un sólido blanco. La reacción de 2-cloro-N4-(3-cianofenil)5-fluoro-4-pirimidinamina (50 mg, 0,2 mmoles) y 3-aminofenol (66 mg, 0,6 mmoles) dio N4-(3-cianofenil)-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (40 mg, 62%). RMN 1H (acetona-d6): 8 6,48 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 1,2, 2,1 y 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 1,2 y 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 1,5, 2,7 y 8,4 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 167,41; LCMS: tiempo de ret.: 17,75 min.; pureza: 92,39%; MS (m/e): 322,59 (MH+).
7.3.296 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945118)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina (80 mg, 0,33 mmoles) y 3metoxicarbonilmetilenoxianilina (180 mg, 0,99 mmoles) dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (130 mg). RMN 1H (acetona-d6): 8 3,74 (s, 3 H), 4,64 (s, 2 H), 6,71 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 6 H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 18,37 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 384,70 (MH+).
7.3.297 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945124)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (80 mg, 0,28 mmoles) y 3metoxicarbonilmetilenoxianilina (154 mg, 0,85 mmoles) dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (90 mg, 74%). RMN 1H (CDCl3): 8 3,80 (s, 3H), 4,27 (q, J = 0,9 Hz, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,54 (ddd, J = 0,9, 2,7 y 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 6,98 (br, 1H), 7,09 (ddd, J = 1,2, 2,1 y 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 - 167,52; LCMS: tiempo de ret.: 21,64 min.; pureza: 98,07%; MS (m/e): 426,99 (MH+).
7.3.298 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945125)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina (80 mg, 0,28 mmoles) y 3aminofenoxiaceto de metilo (154 mg, 0,85 mmoles) dio 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (80 mg, 66%). RMN 1H (CDCl3) 8 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,52 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,53 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 - 167,64; LCMS: tiempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 427,00 (MH+).
7.3.300 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R945132)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (490 mg, 2,4 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmoles) dio 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina. La reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina (40 mg, 0,12 mmoles) y 3-aminofenol (40 mg, 0,36 mmoles) dio 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (30 mg, 62%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,61 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,50 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 7,8 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 0,6, 2,4 y 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 3H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,4 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 - 167,19; LCMS: tiempo de ret.: 18,88 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 408,97 (MH+).
7.3.302 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945128)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (40 mg, 0,14 mmoles) y 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (87 mg, 0,42 mmoles) dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (30 mg, 47%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,62 (s, 3H), 4,26 (q, J = 2,1 Hz, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 0,9 y 6,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 -167,47; LCMS: tiempo de ret.: 21,26 min.; pureza: 96,72%; MS (m/e): 451,01 (MH+).
7.3.303 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R945129)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina (40 mg, 0,14 mmoles) y 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (87 mg, 0,42 mmoles) dio 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (40 mg, 63%). RMN 1H (CDCl3): 8 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,52 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 1,2, 2,7 y 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 - 167,55; LCMS: tiempo de ret.: 24,49 min.; 96,15%; MS (m/e): 451,08 (MH+).
7.3.304 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945137)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina (40 mg, 0,12 mmoles) y 3,4-etilendioxianilina (55 mg, 0,36 mmoles) para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 2,60 (s, 3H), 4,24 (q, J = 2,7 Hz, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3) 8 - 168,23; LCMS: tiempo de ret.: 21,20 min.; pureza: 91,09%; MS (m/e): 450,99 (MH+).
7.3.306 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945139)
Usando las condiciones generales de hidrogenación, 2,6-dimetil-4-nitrofenol se redujo a 4-amino-2,6-dimetilfenol. De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 4-amino-2,6-dimetilfenol (823 mg, 6 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3 mmoles) dio 2cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. El compuesto 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5fluoro-4-pirimidinamina (500 mg, 1,87 mmoles) y 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (500 mg, 2,76 mmoles) se hicieron reaccionar para dar N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina (500 mg, 65%). RMN 1H (CD3OD): 8 2,16 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,79 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 8,1 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 163,31; LCMS: tiempo de ret.: 20,44 min.; pureza: 84,25%; MS (m/e): 413,03 (MH+).
7.3.309 N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945148)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, 4amino-2-cloro-6-metilfenol y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina dieron como resultado 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5metilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. La reacción de 2-cloro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-metoxicarbonilmetilenoxianilina (1,95 g, 11 mmoles) dio N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (850 mg, 55%). RMN 1H (CD3OD): 8 2,22 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,50 (dt, J = 2,7 y 6,3 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,24 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,70; LCMS: tiempo de ret.: 20,63 min.; pureza: 98,56%; MS (m/e): 432,96 (MH+).
7.3.311 N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945153)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis[3-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2,6-dimetil-4-nitrofenol (1,67 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (13 g, 0,1 mol) e yodometano (2,5 ml, 50 mmoles) dio 2,6-dimetil-1-metoxi-4-nitrobenceno. La hidrogenación de 2,6-dimetil-1-metoxi-4-nitrobenceno dio 3,5-dimetil-4-metoxianilina.
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3,5-dimetil-4-metoxianilina (400 mg, 2,6 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (200 mg, 1,2 mmoles) dio 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina. La reacción de 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina (650 mg, 3,6 mmoles) dio N4-(3,5-dimetil4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 35%). RMN 1H (CD3OD): 8 2,20 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,76 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,92; LCMS: tiempo de ret.: 23,13 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 427,04 (MH+).
7.3.312 N4-[4-(N-Bencilpiperazino)fenil]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945155)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidinamina, la reacción de N4-[4-(N-bencilpiperazino)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (50 mg, 0,12 mmoles) y 3,4-etilendioxianilina (0,045 ml, 0,36 mmoles) dio N4-[4-(N-bencilpiperazino)fenil)]-N2-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (40 mg, 63%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 6,61 (d, 1H, NH), 6,68 (br, 1H, NH), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4 y 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 -168,66; LCMS: tiempo de ret.: 18,05 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 513,10 (MH+).
7.3.318 N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926802)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-hidroxianilina dio N4(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,98 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.319 N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926803)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2-etoxicarbonil-7aminoindol dio N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,21 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.320 N2-(3,4-dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926108)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,4-dimetoxianilina dio N2(3,4-dimetoxifenil)-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,89 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,45 (bd, 2H, J = 9 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96-6,77 (m, 5H), 6,63 (bs, 1H), 4,03 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47473.
7.3.321 N4-(4-Etoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926146)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-hidroxianilina dio N4-(4etoxifenil)-N2-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,54 (dd, 2H, J = 2,4 y 7,2 Hz), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,87 (dd, 2H, J = 2,4 y 4,2 Hz), 6,41 (m, 1H), 4,02 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 47444; LCMS: tiempo de ret.: 21,15 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 341 (MH+).
7.3.322 N4-(4-Etoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926213)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxianilina dio N4(4-etoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,87 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,47 (dd, 2H, J = 2,4 y 5,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91-6,85 (m, 3H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,25 (bs, 4H), 4,05 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47467; LCMS: tiempo de ret.: 24,32 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.324 N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926147)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-hidroxianilina dio N4(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,77 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 7,00-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,40 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,20 (t, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 47223; LCMS: tiempo de ret.: 17,94 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.325 N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926113)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3,4-dimetoxianilina dio N2(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,59 (bs, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,75 (m, 4H), 6,59 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); RMN 19F (CDCl3): - 47229; LCMS: tiempo de ret.: 17,77 min.; pureza: 78%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.329 N2-(3,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926212)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,4dimetoxianilina para dar N2-(3,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,98 min.; pureza: 74%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.330 N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926218)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-cloro-4fluoroanilina para dar N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,75 (bd, 1H), 7,70 (bd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,20 (bs, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 25,04 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 392 (MH+).
7.3.333 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-N2-(3-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926221)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-fluoroanilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-(3-fluorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,76 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,94-6,85 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 22,60 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.336 N2-(2,2-difluorobenzodiozol-5-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926386)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2,2-difluoro-5aminobenzodioxol para dar N2-(2,2-difluorobenzodioxol-5-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 9,39 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (bs, 4H); RMN 19F (CDCl3): -14012 y -46487; LCMS: tiempo de ret.: 25,32 min,; pureza:100%; MS (m/e): 419 (MH+).
7.3.337 N2-(2-Etoxicarbonilindol-5-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926476)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2-etoxicarbonil-5aminoindol para dar N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,84 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,03 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,22 (s, 4H), 1,41 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 23,58 min; pureza: 100%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.339 N2-(3-Etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926482)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y etil-3aminofenoxiacetato para dar N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 10,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,19-7,02 (m, 5H), 6,86 (d, 1H, 9 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 1,8 y 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (CDCl3): 45640; LCMS: tiempo de ret.: 22,71 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.340 N2-(3-Etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R925745)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-etoxicarbonilanilina dieron N2-(3etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 3 y 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47247; LCMS: tiempo de ret.: 15,88.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.343 N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940233)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-cloro-4-hidroxi-5metilanilina dio N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,20 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 360 (M+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,93 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,02 (3H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 7,9 Hz, J = 2,1 Hz), 2,26 (3H, s).
7.3.344 N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940235)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4-pirimidinamina con 3hidroxianilina dio N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,20 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 360 (M+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,30 (3H, s).
7.3.345 N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R940250)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4-pirimidinamina con 3,4dimetoxianilina dio N2-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,72 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 484 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,89 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,93-6,76 (5H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,71 (4H, m), 2,58-2,44 (6H, m), 1,97 (2H, m).
7.3.346 N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R940251)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-4-pirimidinamina con 2-cloro-4hidroxi-5-metilanilina dio N2-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4-[3-(N-morfolinil)propil]oxifenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,19 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 488 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,89 (1H,
5 d, J = 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,44 (2H, d, 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91 (2H, d, 9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, 2,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,03 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,65 Hz), 2,60-2,43 (6H, m), 2,23 (3H, s), 1,49 (2H, m).
7.3.347 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940253)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3aminofenoxiacetato de etilo dio N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4
10 pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,79 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 427 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,37-7,17 (5H, m), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 4,73 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,23 (6H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).
7.3.348 N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidindiamina (R940266)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4
15 pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-tercbutilanilina dio N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 28,17 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 439 (M+), 440 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz) 7,60 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,5 y 2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (9H, s),
20 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
7.3.349 5-Fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina y 5-fluoro-N2(2-etoxicarbonilbenzofur-5-il)-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina R940284
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-4-pirimidinamina y 3-aminofenoxiacetato 25 de etilo para dar la mezcla de 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina y 5-fluoro-N2-(2-etoxicarbonilbenzofur-5-il)-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina. (R = CO2Me). LCMS: tiempo de ret.: 25,41 min.; pureza: 60,61%; MS (m/e): 411 (MH+); RMN 1H(DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 4,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 2,95 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 1,26 (6H, d,
30 J = 7,2 Hz) (R = CO2Et) LCMS: tiempo de ret.: 26,99 min.; pureza: 39%; MS (m/e): 425 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,43-7,33 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,4 y 2,1 Hz), 4,71 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,95 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,2 Hz).
7.3.350 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina R940281
35 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 26,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 435 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,41 (2H, s), 8,27 (1H, s), 8,21 (1H, d, J 3,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,77-7,60 (3H, m), 7,37 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,22 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,98 (3H, s),
40 1,34 (9H, s).
7.3.351 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina R940283
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano para dar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina.
45 LCMS: tiempo de ret.: 26,05 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 420 (M+), 422 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,11 (1H, s), 7,74 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,99 (3H, s), 2,83 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz).
7.3.352 N2-(1,1-Dihidroisobenzofuran-1-ona-6-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926786)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 6-amino-1,1dihidroisobenzofuran-1-ona dio N2-(1,1-dihidroisobenzofuran-1-ona-6-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,20 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,1 y 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 17,40 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.355 N2-(2,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926789)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2,4-dimetoxianilina dio N2-(2,4-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,35 (s, 1H), 8,14 (bd, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 20,93 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.357 N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926791)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,4-dimetoxianilina dio N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,08 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 21,19 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.358 N2-(2,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926792)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2,5-dimetil-4hidroxianilina dio N2-(2,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,69 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,80 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.359 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metil-3-fenil-4-oxazolil)-2,4-pirimidindiamina (R926793)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-metil-3-fenil-4oxazolilamina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metil-3-fenil-4-oxazolil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,80-7,65 (m, 2H), 7,45 (bd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,65 (bd, 1H), 4,20 (s, 4H), 2,35 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 20,61 min.; pureza: 78%; MS (m/e): 420 (MH+).
7.3.360 N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926795)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con etil-3-aminofenoxiacetato dio N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,02 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.361 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R926797)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-4-pirimidinamina con etil-3aminofenoxiacetato dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 27,60 min.; pureza: 82%; MS (m/e): 495 (MH+).
7.3.362 N4-(3-Hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina (R926798)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con etil-3aminofenoxiacetato dio N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,78 min.; pureza: 85%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.363 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R926614)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 9,42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,53 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
7.3.364 N2-(2-Etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926615)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 2-etoxicarboni-5-aminoindol dio N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 1,40 9t, 3H, J = 7,5 Hz).
7.3.367 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4-oxazolil-2-fenil)-2,4-pirimidindiamina (R926779)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 5-metil-4-oxazolil-2-fenil-1amina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(5-metil-4-oxazolilfenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,08 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 439 (MH+). LCMS: tiempo de ret.: 19,17 min.; pureza: 81%; MS (m/e): 378 (MH+).
7.3.368 N2-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926780)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3,5-dimetoxianilina dio N2(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,61 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.370 5-Fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R926487)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-4-pirimidindiamina con 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano dio 5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 7,24 9m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (bs, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 2,1 y 6,9 Hz), 4,49 (sept., 1H, J = 5,7 Hz), 3,98 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 25,86 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.371 N4-(4-terc-butilfenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926474)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de N4-(terc-butilcarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2etoxicarboni-5-aminolindol dio N4-(4-terc-butilfenil)-N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,36-7,10 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (bd, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,33 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 28,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.372 N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R926477)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de N4-(terc-butilcarbonilmetilenoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2metoxicarbonil-5-aminobenzofurano dio N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,6 (s, 1H), 8,09)d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,54-7,36 (m, 6H), 6,90 (m, 1H)3,97 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), RMN 19F (CDCl3): - 47188; LCMS: tiempo de ret.: 29,69 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 393 (M-41).
7.3.373 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926485)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina con 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano dio N2-(3,4-etilendioxifenil)-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,68 (m, 2H0, 4,18 (s, 4H), 3,95 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 26,63 min.; pureza:100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.374 N4-(3-Etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926774)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina con 3,4etilendioxianilina dio N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN1H (CDCl3): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,68 (bd, 1H, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,25 (m, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 22,03 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.375 N4-(3-Etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926775)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina con 3hidroxianilina dio N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,50 min.; pureza: 84%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.376 N4-(4-Aminocarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945171)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, 2cloro-N4-(4-aminocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina dieron N4-(4aminocarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (acetona-d6): 8 4,4-4,31 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (dm, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H); LCMS: 15,23 min, 97,05%; MS (m/e): 412,01 (MH+).
7.3.387 R935138: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como copos finos del sólido. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,12 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,69 (dd, 2H, J = 3,5 y 8,8 Hz), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,38 (br s, 1H), 5,58 (s, 2H). LCMS: tiempo de ret.: 24,83 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 471 (MH+).
7.3.389 R935140: N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,31 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,68-7,49 (m, 5H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,22-4,17 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 21,35 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 513 (MH+).
7.3.394 R935145: N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,81 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (dd, 2H, J = 4,1 y 8,8 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,46 (s, 2H), 4,22-4-18 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 21,54 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.395 R935146: 5-Fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano para dar 5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofura-5-il)-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 22,46 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.396 R935147: 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[4-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina cmo copos finos del producto. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,11 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,06-6,97 (m, 5H), 6,42-40 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,00 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.397 R935148: N2-(3,4-Etilendioxifenil)-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-5fluoro-2,4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (dd,, 1H, J = 2,1 y 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, 8,2 Hz); 4,194,15 (m, 4H), 4,07 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,48 (s, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 24,51 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.402 R935169: N4-[4-[(1-Etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[4-[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3aminofenol para dar N4-[4-[(1-etoxicarbonil-1-metil)etil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,87 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 4,13 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 1,58 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 22,97 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.403 R935164: 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[(N-metil-2-metoxicarbonil)pirrol-4-il]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-4pirimidinamina y hidrocloruro de N-metil-2-metoxicarbonil-4-aminopirrol con diisopropiletilamina añadida para dar el producto deseado 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[(N-metil-2-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,87 (br s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (br s, 1H), 6,99-6,85 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,52 (septete, 1H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,34 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 23,89 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.405 R935166: N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[(N-metil-2-metoxicarbonil)pirrol-4-il]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-2-metoxicarbonilpirrol-2-il)-4-pirimidinamina y 3,4-etilendioxianilina para dar 5-fluoro-N2-(3,4-etilendioxifenil)-N4-[(N-metil-2-carbometoxi)pirrol-4-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,84 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,58 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 20,02 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.410 N2-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940257)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-terc-butilanilina dio N2-(3terc-butilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,82 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 353 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,96 (1H, d, J = 3 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 7,5, 2,2 y 0,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,27 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,99 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,5 y 2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, m), 6,58 (1H, ddd, J = 7,5, 2,5 y 0,9 Hz), 6,52 (1H, ddd, J = 7,5, 2,5 y 0,9 Hz), 1,28 (9H, s).
7.3.411 N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940258)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-4-pirimidinamina con 3aminofenoxiacetato de etilo dio una mezcla de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,34 min. (CO2Me); pureza: 17%; MS (m/e): 432 (M+); LCMS: tiempo de ret.: 21,83 min; pureza 78%; MS (m/e): 446 (M+).
7.3.412 N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940260)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-dimetoxifenil)-4-pirimidinamina con 3-terc-butilanilina de etilo dio N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,87 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 397 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 718 (1H, m), 7,08-7,01 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,65 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,72 (3H, s), 1,26 (9H, s).
7.3.417 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940270)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-aminofenoxiacetato de etilo dio N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 27,30 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 439 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,50 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 4,2 y 1,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, t, 2,4 Hz), 7,30-7,28 (3H, m), 7,14-7,03 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,23 (9H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
7.3.418 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940271)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-cloro-4-hidroxi-5metilanilina dio N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 25,46 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 400 (M+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,63 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m) 2,22 (3H, s), 1,35 (9H, s).
7.3.419 N2-(3-terc-butilcarbonilaminofenil)-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940275)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-butilcarbonilaminoanilina dio N2-(3-terc-butilcarbonilaminofenil)-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,19 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 396 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,42 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,90 (1H, s), 7,55 (1H, dt, J = 6,9 y 2,1 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,8 y 1,5 Hz), 7,26-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, dd, J = 7,5 y 1,5 Hz), 1,30 (9H, s).
7.3.420 N4-(3,3-Dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)- 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4pirimidindiamina R940294
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 2-metoxicarbonil-5-aminobenzofurano para dar N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 434 (M+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,90 (1H, s), 9,61 (1H, s), 8,4-8,12 (4H, m), 7,35-7,67 (4H, m), 5,50 (2H, s), 3,98 (3H, s).
7.3.421 N2-[3-Etoxicarbonilmetilenoxifenil]-N4-(3, 3-dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina R940285
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-aminofenoxiacetato de etilo para dar N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,3-dihidroisobenzofuranil-1-ona-6-il)5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,55 min.; pureza: 76%; MS (m/e): 438 (M+), 440 (MH+); RMN1H (DMSO-d6): 8 9,70 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,23-8,06 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,22 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,37 (1H, s), 5,37 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz).
7.3.422 N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926804)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,5dimetoxianilina dio N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,12 min.; pureza: 86%; MS (m/e): 443 (MH+).
7.3.423 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-trifluorometilfenil)]-2,4-pirimidindiamina (R926805)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-trifluorometilanilina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 25,88 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.424 N2-(2-Etoxicarbonilindol-7-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina (R926808)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 2-etoxicarbonil-7aminoindol dio N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,11 min.; pureza: 88%, MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.425 N4-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il) fenil]-5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926809)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de N-4-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina con etil-3aminofenoxiacetato dio N4-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilfenil)]-5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 25,22 min, pureza: 77%; MS (m/e): 519 (MH+).
7.3.426 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926813)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3-(1,3-oxazol-5il)anilina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,25 min.; pureza: 81%, MS (m/e): 406 (MH+).
7.3.427 N2-(2-Etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-piridinadiamina (R926814)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 2-etoxicarbonil-7-aminoindol dio N2-(2-etoxicarbonilindol-7-il)-5-fluoro N4-(3-hidroxifenil)-2,4-piridinadiamina. LCMS: tiempo de ret.: 25,94 min.; pureza: 91%.
7.3.428 N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950207)
Se disolvió N4-(3,4-Etilendioxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (50 mg, 0,18 mmoles) en MeOH seco (1 ml); se añadió 3-aminoanilina (163 mg, 1,2 mmoles) y la mezcla se puso a reflujo durante 4 días (temperatura del baño de aceite 70ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 9:1) para dar N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,66 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,80-6,90, (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,10 (m, 4H); LCMS pureza: 90,7%; MS (m/e): 354,13 (M+, 100).
7.3.429 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R950186)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3etoxicarbonilmetilenaminofenilanilina para preparar N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,29 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 440,41 (MH+).
7.3.430 N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R950185)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3-aminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,5-diclorofenil-4-hidroxi)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3aminofenoxiacetato de etilo para preparar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,51 min.; pureza: 96,1%; MS (m/e): 466,88 (MH+).
7.3.431 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R950162)
Una mezcla de N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (10 mg, 0,06 mmoles) y 2-metoxicarbonil-5aminobenzofurano (36 mg, 0,18 mmoles) en MeOH seco (0,5 ml) se puso a reflujo durante 2 días (temperatura del baño de aceite 100ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se concentró hasta sequedad a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:Acetona, 9:1) para dar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,24 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J = 1,7, 3,5 Hz), 7,46-7,59 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H); LCMS pureza: 97,8%; MS (ES) m/e 394,02 (M+, 70).
7.3.432 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950163)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3hidroxianilina para preparar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,94 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 6,30 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 11,92 min.; pureza: 95,0%; MS (m/e): 312,09 (MH+).
7.3.433 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950164)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofurano-5-il)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-aminofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3isopropoxianilina para preparar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,52 min.; pureza: 98,9%; MS (m/e): 354,13 (MH+).
7.3.437 N4-(3-Aminofenil)-N2-[[N3-[N4-(3-aminofenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina]aminofenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950137)
Se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-aminoanilina para preparar N4-(3-aminofenil)-N2-[[N3-[N4(3-aminofenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina]aminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,10 min.; pureza: 96,4%; MS (m/e): 513,01 (MH+).
7.3.438 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(hidroxietilenamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950208)
Se hicieron reaccionar juntos N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 2bromoetanol para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(hidroxietilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,44 min.; pureza: 98,6%; MS (m/e): 398,05 (MH+).
7.3.439 N2-[3-Bis(hidroxietil)aminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950209)
Se hicieron reaccionar juntos N2-(3-Aminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 2bromoetanol para dar N2-[3-bis(hidroxietil)aminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,64 min.; pureza: 97,8%; MS (m/e): 442,06 (MH+).
7.3.447 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945035)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de ácido 3-aminobenzoico (410 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 76%) como un sólido blanco. RMN 1H (acetona-d6): 8 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 8,74 (br, 1H, NH), 8,82 (br, 1H, NH); LCMS: tiempo de ret.: 22,77 min.; pureza: 91,04%; MS (m/e): 397,00 (MH+).
7.3.448 N2,N4-Bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945036)
Una disolución de N2,N4-bis(3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (100 mg, 0,25 mmoles) y NaOH (140 mg, 3,5 mmoles) en THF:H2O (5 ml, cada uno) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y acetato de etilo (60 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con disolución de HCl 1N hasta pH 3. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se recristalizó en metanol para dar N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (54 mg, 58%) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD): 8
7,31 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dm, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dm, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,37 (m, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 15,77 min.; pureza: 98,84%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
7.3.450 N2,N4-Bis(3-isopropilaminocarboniloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926412)
La reacción de 1 equivalente de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con 3 equivalentes de isocianta de isopropilo en presencia de piridina en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 24 h, seguido del tratamiento extractivo usnado CH2Cl2, dio la N2,N4-bis(3-isopropilaminocarboniloxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina deseada. RMN 1H (CDCl3 + CD3OD): 8 7,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,66 (bd, 1H), 7,48 (bd, 1H). 7,15-7,02 (m, 2H), 6,766,76 (m, 2H), 6,56 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 4,70 (m, 2H), 1,05 (d, 12H, J = 6,3 Hz); RMN19F (CDCl3 + CD3OD): - 47206; LCMS: tiempo de ret.: 15,40 min.; pureza: 90%.
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, 4(etilaminocarbonilamino)anilina (537 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4bis[4-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 66%) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 4H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H, NH), 7,89 (s, 1H, NH); LCMS: tiempo de ret.: 16.93 min.; pureza: 93.43%; MS (m/e): 453,03 (MH+).
7.3.452 N2,N4-Bis[3-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945045)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis[4-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 1,3-diaminobenceno (2 g, 18,5 mmoles), isocianato de etilo (0,5 ml, 6,3 mmoles) y carbonato de potasio (4,36 g, 31,5 mmoles) dio 3-(etilaminocarbonilamino)anilina (940 mg, 83%). La reacción de 3(etilaminocarbonilamino)anilina (537 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4bis[3-(etilaminocarbonilamino)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 66%) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,06 (ddd, J = 0,9, 2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 17,17 min.; pureza: 89,63%; MS (m/e): 453,38 (MH+).
7.3.453 N2,N4-Bis(4-hidroxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945043)
Una disolución de N2,N4-bis(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (70 mg, 0,17 mmoles) y cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,55 mmoles) en MeOH (10 ml) se puso a reflujo toda la noche. El metanol se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (60 ml) y disolución de hidrogenocarbonato de sodio (60 ml). La capa de EtOAc se lavó con disolución acuosa de NaHCO3 (60 ml) y agua (60 ml). La capa orgánica se secó, se evaporó y se cristalizó en MeOH/Et2O para dar N2,N4-bis(4-hidroxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (58 mg, 77%). RMN 1H
(DMSO-d6): 8 3,69 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,1 y 8,4 Hz, 1H), 8,03-8,07 (m, 3 H), 9,14 (s, 1H, NH), 9,34 (s, 1H, NH), 10,16 (s, 1H, OH), 10,29 (s, 1H, OH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 165,60; LCMS: tiempo de ret.: 22,24 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 428,98 (MH+).
7.3.457 N2,N4-Bis[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945056)
Una disolución de ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico (1 g, 6,5 mmoles) en MeOH (15 ml) y ácido sulfónico concentrado (1 ml) se puso a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó con disolución acuosa de NaHCO3 (60 ml) y EtOAc (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se evaporó para dar 3-hidroxi-4metoxicarbonilanilina.
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, 3-hidroxi-4metoxicarbonilanilina (500 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dieron N2,N4-bis-[3hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (105 mg, 41%). RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,31 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H, NH), 9,82 (s, 1H, NH), 10,77 (s, 1H, OH), 10,80 (s, 1H, OH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 161,74; LCMS: tiempo de ret.: 31,47 min.; pureza: 96,03%; MS (m/e): 428,99 (MH+).
7.3.459 N2,N4-Bis(3-hidroxi-4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945061)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2,N4-bis[3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (70 mg, 0,16 mmoles) y NaOH (100 mg, 2,5 mmoles) dio N2,N4-bis(3-hidroxi-4-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (50 mg, 77%) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,21 (dd, J = 1,5 y 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H, NH), 9,79 (s, 1H, NH), 11,34 (br, 2H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 161,10; LCMS: tiempo de ret.: 20,76 min.; pureza: 84,65%; MS (m/e): 400,95 (MH+).
7.3.461 N2,N4-Bis(3-metoxi-4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945065)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis[4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1 g, 5 mmoles), carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmoles) y yodometano (0,47 ml, 7,5 mmoles) dieron 2-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (820 mg, 77%) como un sólido blanco.
La hidrogenación de 2-metoxi-4-nitrobenzoato de metilo (700 mg, 3,3 mmoles) en metanol (10 ml) catalizada mediante Pd al 5%-C (100 mg) y Na2SO4 (100 mg) a 50 psi durante 1 h dio 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg, cuant.) como un sólido blanco.
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, 4-amino-2metoxibenzoato de metilo (542 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dieron N2,N4bis(3-metoxi-4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (180 mg, 66%) como un sólido blanco. RMN 1H (acetona-d6): 8 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 7,36 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,1 y 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 165,18; LCMS: tiempo de ret.: 23,17 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 456,96 (MH+).
7.3.462 N2,N4-Bis(4-metoxi-3-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945066)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-metoxi-4-metoxicarbonil)fenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico (1 g, 5,5 mmoles), carbonato de potasio (3 g, 22 mmoles) y yodometano (1 ml, 16 mmoles) dieron 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (880 mg, 77%).
La hidrogenación de 2-hidroxi-5-nitrobenzoato de metilo (700 mg, 3,3 mmoles) usando Pd al 10%-C (100 mg) y Na2SO4 (100 mg) en MeOH a 50 psi dio 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (600 mg).
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (542 mg, 3 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (100 mg, 0,6 mmoles) dio N2,N4-bis(4-metoxi-3metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (170 mg, 62%) como un sólido rosado. RMN 1H (acetona-d6): 8 3,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,08 (dd, J = 0,8, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 3,0 y 8,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5 y 3,0 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 2,7 y 9,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 -163,88; LCMS: tiempo de ret.: 19,07 min.; pureza: 98,17%; MS (m/e): 456,94 (MH+).
7.3.463 N2,N4-Bis(3-carboxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945067)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, N2,N4-bis[4-metoxi3-(metoxicarbonil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (80 mg, 0,18 mmoles) y NaOH (200 mg, 5 mmoles) dieron N2,N4-bis(3-carboxi-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (80 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 165,56; LCMS: tiempo de ret.: 14,65 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 428,83 (MH+).
7.3.464 N2,N4-Bis(4-carboxi-3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945068)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, N2,N4-bis(3-metoxi4-metoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (30 mg, 0,06 mmoles) y NaOH (200 mg, 5 mmoles) dieron N2,N4-bis(4-carboxi-3-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (18 mg, 64%) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 3H), 8,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H, NH), 9,70 (s, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 162,11; LCMS: tiempo de ret.: 17,25 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 429,04 (MH+).
7.3.466 N4-(4-Cianometilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R945172)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(4-cianometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, N4-(4aminocarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, trifluoroacético anhídrido y piridina en THF dieron N4-(4-cianometilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H(CDCl3): 8 4,27 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 -135,58; LCMS: tiempo de ret.: 19,92 min.; pureza: 98,02%; MS (m/e): 393,98 (MH+).
7.3.469 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R945127)
Una mezcla de 3-nitrofenol (4 g, 29 mmoles), bromoacetonitrilo (2,5 ml, 36 mmoles) y K2CO3 (8 g, 58 mmoles) en acetona (20 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml), y la acetona se eliminó a presión reducida. El precipitado amarillo claro se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 1-cianometilenoxi-3-nitrobenceno.
Se disolvió 1-cianometilenoxi-3-nitrobenceno (2 g, 11 mmoles) en metanol (20 ml) y a la disolución se añadió sal de HCl de hidroxiamina (1 g, 14 mmoles) y trietilamina (3 ml, 22 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF (30 ml). A la disolución se añadió cloruro de acetilo (4 ml, 56 mmoles) y piridina (9 ml, 0,11 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se añadió THF (10 ml), agua (10 ml) y NaOH (3 g, 75 mmoles). La disolución de la reacción se puso a reflujo toda la noche, se diluyó con agua (80 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml).Tras la separación, las capas de EtOAc combinadas se secaron, se evaporaron para dar 1-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxi-3-nitrobenceno.
Se disolvió 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxi-3-nitrobenceno en THF (10 ml) y agua (10 ml), y a esto se añadió bisulfito de sodio (1 g, 5,7 mmoles) y bicarbonato de sodio (1 g, 12 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se diluyó con EtOAc (80 ml) y agua (80 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se evaporaron para dar 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (500 mg, 22% en cuatro etapas).
La reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina (40 mg, 0,17 mmoles) y 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (102 mg, 0,50 mmoles) dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (35mg, 51%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,61 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,58-6,62 (m,
2H), 6,76 (dt, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (dt, J = 1,2 y 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,139 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,145 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (dt, J = 2,1, 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -166,52; LCMS: tiempo de ret.: 19,33 min.; pureza: 84,80%; MS (m/e): 409,35 (MH+).
7.3.470 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R945130)
Se disolvió 1-metoxicarbonilmetilenoxi-3-nitrobenceno (2 g, 9,5 mmoles) en THF (10 ml) y agua (10 ml). A la disolución se añadió NaOH (1 g, 25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se diluyó con agua (60 ml) y EtOAc (60 ml). Después de la extracción, la capa acuosa se separó, se acidificó con HCl 1N hasta pH 3. El precipitado blanco formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó para dar 1-carboximetilenoxi-3-nitrobenceno.
Se disolvió acetonitrilo (2,25 ml, 43 mmoles) en metanol (10 ml), y a la disolución se añadió sal de HCl de hidroxiamina (2 g, 29 mmoles) y trietilamina (8 ml, 57 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 días, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar oxima de la acetamida como un sólido blanco.
Se disolvieron oxima de la acetamida (0,75 g, 10 mmoles), 1-carboximetilenoxi-3-nitrobenceno (1 g, 5 mmoles), EDC HCl (1,45 g, 7,5 mmoles) y diisopropiletilamina (2,65 ml, 15 mmoles) en THF (15 ml) y se puso a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y agua (60 ml). La capa de EtOAc se lavó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 60 ml), HCl 1N (2 x 60 ml) y agua (60 ml). Tras la separación, la capa de EtOAc se secó, se evaporó para dar 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxi-3-nitrobenceno.
Se disolvieron bisulfito de sodio (1,5 g, 8,6 mmoles), bicarbonato de sodio (1,5 g, 18 mmoles) y 1-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)metilenoxi-3-nitrobenceno (1 g, 4 mmoles) en THF (15 ml) y agua (15 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se diluyó con EtOAc (60 ml) y agua (60 ml). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, y se evaporaron para dar 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxianilina.
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxianilina (369 mg, 1,8 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (150 mg, 0,9 mmoles) dio 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina. La reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4-pirimidinamina (20 mg, 0,06 mmoles) y 3-hidroxianilina (20 mg, 0,18 mmoles) dio 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (10 mg, 42%). RMN 1H (CDCl3): 8 2,42 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,49 (ddd, J = 0,9, 2,7 y 8,4 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 0,9, 2,7 y 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 0,6, 2,1 y 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br, 1H), 7,49 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 - 167,11; LCMS: tiempo de ret.: 18,80 min.; pureza: 92,01%; MS (m/e): 409,01 (MH+).
7.3.471 5-Fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945131)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (50 mg, 0,16 mmoles) y 3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxianilina (100 mg, 0,49 mmoles) dio N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina.
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis[4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, la reacción de N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, carbonato de potasio (100 mg, 0,7 mmoles) y yodometano (0,03 ml, 0,5 mmoles) dio 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (40 mg, 50%). RMN 1H (acetona-d6): 8 2,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,65 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 1,2, 1,8 y 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,1 y 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 167,73; LCMS: tiempo de ret.: 22,55 min.; pureza: 85,43%; MS (m/e): 490,97 (MH+).
7.3.472 N4-(2-Carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945134)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis(3-carboxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (20 mg, 0,04 mmoles) y NaOH (10 mg, 0,25 mmoles) dio N4-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (acetona-d6): 8 2,63 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,86 (dd, J = 1,8 y 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,71 (br, 1H, NH); LCMS: tiempo de ret.: 18,00 min.; pureza: 75,13%; MS (m/e): 476,70 (MH+).
7.3.473 N4-(2-Aminocarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945135)
Una mezcla de 5-fluoro-N4-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N2-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4
pirimidindiamina (20 mg, 0,04 mmoles) y NH4OH concentado (5 ml) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó para dar N4-[2-(aminocarbonil)benzofuran-5-il]-5-fluoro-N2-[3-(5metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (acetona-d6): 8 2,61 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,64 (ddd, J = 0,9, 2,4 y 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 0,9, 1,8 y 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,6 y 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4 y 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H, NH), 8,68 (br, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 167,80; LCMS: tiempo de ret.: 17,43 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 475,62 (MH+).
7.3.475 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-metoxiimino(amino)etilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R945175)
De manera análoga a la preparación de N2,N4-bis[4-(2-metoxiimino(amino)etilenoxifenil)]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, N4-(4-cianometilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, sal de hidrocloruro de la metoxiamina y trietilamina dieron N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4metoxiimino(amino)etilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (acetona-d6): 8 3,70 (s, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,46 (br, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,4 y 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,22 (br, 1H, NH), 8,40 (br, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 169,05; LCMS: tiempo de ret.: 16,49 min.; pureza: 96,47%; MS (m/e): 440,96 (MH+).
7.3.476 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926495)
Una mezcla de N2-(3-etoxi- o metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (19,8 g, 45 mmoles), hidrocloruro de metilamina (30,63 g, 450 mmoles) y diisopropiletilamina (78,07 ml, 450 mmoles) en MeOH (450 ml) se agitó en una botella de presión a 100ºC durante 8 h (seguido de TLC). La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con H2O (6 lit), el sólido obtenido se filtró, se lavó con H2O y se secó para obtener 18 g de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)]-2,4-pirimidindiamina. Como alternativa, la reacción de una cantidad equimolar de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina con 3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo a presión a 110ºC durante 24h y o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,90 (s, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,57 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,20 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.477 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R921219)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoropirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,0 min. pureza: 97%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.480 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R909251)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-6-fluoro-2,4pirimidindiamina y 2-hidroxipropilamina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-2hidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,45 (m, 1H) 4,36 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,00 (m, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,33 min.; pureza: 97%; MS(m/e): 469 (MH+).
7.3.481 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-3-hidroxipropilamino) carbonilmetilenoxi-fenil]-2,4pirimidindiamina (R909252)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina y 3-hidroxipropilamina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-3hidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 1,50 (m, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,11 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 469 (MH+).
7.3.482 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-(N-isopropilamino) carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R909254)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)]-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoropirimidindiamina y isopropilamina para dar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nisopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,99 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 1,20 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 20,83 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.483 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-pirrolidino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926703)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina y pirrolidina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-pirrolidino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,42 (bs, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,52 (2q, 1H, J = 6,0 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,32 (d, 6H, J = 6,6 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 24000; LCMS: tiempo de ret.: 23,49 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 476 (MH+).
7.3.485 N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926494)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoroN2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, 4,2 Hz), 7,58-7,30 (m, 7H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 22,86 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.487 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxietilamino) carbonil-metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina R940295
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 2-hidroxietilamina para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-2-hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,34 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 453 (M+); 454 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 10,34 (1H, s), 7,76 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,4-7,1 (5H, m), 6,98 (1H, m), 6,7 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 5 Hz), 3,51 (2H, m), 1,27 (9H, s).
7.3.490 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[3-(N-1,3-dihidroxipropil-2-amino) carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R940296)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y 2-amino-1,3-propanediol para dar N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[-3(1,3-dihidroxipropil-2-amino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,26 min.; pureza: 97,67%; MS (m/e): 484 (M+); 485 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,75 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,25 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,23 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,46 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,55 (4H, m), 1,36 (9H, s).
7.3.491 N2-[3-(N-2, 3-Dihidroxipropilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4pirimidindiamina R940290
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 3-amino-1,2-propanediol para dar N2-[3-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,04 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 470 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,54 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,75 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,75 Hz), 6,64 (1H, d, J = 10 Hz), 4,47 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,16 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,28 (6H, d, J=6,9 Hz).
7.3.492 5-Fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina R940288
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar 5-fluoro-N4-(3isopropilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,43 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 409 (M+), 411 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,90 (1H, s), 9,74 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,4-7,3 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,25 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,25 Hz), 4,44 (2H, s), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz).
7.3.493 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-dimetilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2, 4-pirimidindiamina (R926718)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina y dimetilamina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-dimetilamino)carbonilbenzofuran-5-il)2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 7,8), 7,06 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,8 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,09 (s, 3H); RMN 19F (CDCl3): - 47292; LCMS: tiempo de ret.: 17,29 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3.494 N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945149)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (700 mg, 1,6 mmoles) y piperazina (4 g, 46 mmoles) dio N4-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (520 mg, 66%). RMN 1H (CD3OD): 8 2,22 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,57 (ddd, J = 1,5, 2,7 y 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 1,5 y 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 0,9 y 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8
-
168,63; LCMS: tiempo de ret.: 14,99 min.; 93,88%; MS (m/e): 486,96 (MH+).
7.3.495 N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino) carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926713)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilaminocarbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); RMN 19F (CD3OD): - 47682; LCMS: tiempo de ret.: 23,02 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.496 N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926796)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetoxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-(3,5-dimetoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 2,81 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,35 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 428 (MH+).
7.3.497 5-Etoxicarbonil-N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926800)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonil]metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-etoxicarbonil-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-2,4-piridinadiamina con hidrocloruro de metilamina dio 5etoxicarbonil-N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,05 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,8 Hz), 7,25 (bs, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 (bd, 1H, J = 9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,4 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,21 (s, 4H), 2,63 y 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 24,12 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 481 (MH+).
7.3.498 N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926801)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxifenil)]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-etoxicarbonil-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-piridinadiamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-(3,5-dimetoxifenil)-5etoxicarbonil-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28 (bs, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,84 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,25 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,31 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 2,63 y 2,62 (2s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 25,50 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.499 N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926714)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,62-6,57 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); RMN 19F (CD3OD): - 47514; LCMS: tiempo de ret.: 23,70 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.500 N4-(3-Hidroxifenil)-5-trifluorometil-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926742)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,11 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.501 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926745)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-4-pirimidinamina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina para dar 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,41 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 407(MH+).
7.3.502 N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945156)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y piperazina dio N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 2,23 (s, 6H), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,72-3,81 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (dt, J = 1,2 y 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 163,88; LCMS: tiempo de ret.: 15,94 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481,12 (MH+).
7.3.503 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina R940291
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoroN2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,05 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 434 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,6 (1H, s), 9,57 (1H, s), 8,75 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,89 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,33 (9H, s).
7.3.504 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926505)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxi)fenil)-2,4-pirimidindiamina y 2-hidroxietilamina dieron N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[3-(2-hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,87 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,1 Hz), 6,77 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 6 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 16,72 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.505 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926746)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina y 3-amino-1,2-propanediol para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,84 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 444 (MH+).
7.3.506 5-Fluoro-N2-[2-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926715)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina y 2-amino-2-metilpropanol para dar 5-fluoro-N2-[2-(2-hidroxi-1,1dimetiletilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,41 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,18 (t, 1H, J = 2,4, Hz), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,05 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,46 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,32 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 17,93 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.507 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926730)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (bs, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 1,8 y 9,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,58 (bs, 1H), 6,50 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,1 Hz), 4,51 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,88 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 5,7 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47198; LCMS: tiempo de ret.: 19,66 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.509 5-Fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926489)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidinamina con morfolina dio 5-fluoro-N4-(3-isopropoxifenil)-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,01 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H), 6,97 (bs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,67 (bdd, 1H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J = 5,7 Hz), LCMS: tiempo de ret.: 22,12 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.510 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926772)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina con piperazina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,07 (m, 5H), 6,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,54 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,76 (t, 4H, J = 5,4 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 12,98 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.511 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2-hidroxietilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926506)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con 2-hidroxietilamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,95 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.512 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926508)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-etoxi o metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,64 (bs, 1H), 9,58 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,25 (bd, 2H, J = 6,6 Hz), 7,16-7,07 (m, 4H), 6,53 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,64 y 2,62 (2s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 15,66 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 384 (MH+).
7.3.513 5-Fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetilendioxi)fenil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926732)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetilendioxi)fenil]-4pirimidinamina e hidrocloruro de metilamina para dar 5-fluoro-N4-[3,4-(1,1,2,2-tetrafluoroetilendioxi)fenil]-N2-[3-(Nmetilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,65 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,65 ( dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 2,1 y 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): - 25765 (pent, 2F), - 25830 (pent, 2F), - 46309; LCMS: tiempo de ret.: 24,85 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.514 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R940254)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con morfolina dio N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoroN2-(N-morfolinocarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,38 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 468 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,20 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 7,14 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,1 y 2,0 Hz), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, m), 3,543,45 (4H, m), 2,24 (6H, s).
7.3.515 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940276)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-(3-terc-butilfenil)-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,90 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 424 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,46 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,90 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,10-7,03 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,26 (2H, s), 2,59 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,20 (9H, s).
7.3.516 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R940277)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3
5 etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con 2,3-dihidroxipropilamina dio N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[3(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 20,46 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 484 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,60 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41-7,17 (4H, m), 6,59 (1H, dd, J = 8,3 y 2 Hz), 3,43 (2H, s), 3,39 (4H, m), 3,16 (1H, m), 1,36 (9H, s).
7.3.517 N4-(3,3-Dihidroisobenzofuran-1-ona-6-il)-N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina R940293
10 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[3-(etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]N4-(3,3-dihidroisobenzofuran-1-ona-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 3-amino-1,2-propanediol para dar N4-(3,3dihidroisobenzofuran-1-ona-6-il)-N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,92 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 483 (M+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80
15 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,37-8,27 (2H, m), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7 y 3,75 Hz) 5,49 (2H, s), 4,46 (2H, s), 3,38 (4H, m), 3,2-3,1 (1H, m).
7.3.518 N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926733)
20 De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,95 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 2,7 y 8,7 Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,72 (d, 1H, J
25 = 2,4 Hz), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 3,6 y 8,1 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,90 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 17,09 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 428 (MH+).
7.3.519 N2-[3-(N-2,3-Dihidroxipropilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926734)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]
30 2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina y 3-amino-1,2-propanediol para dar N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4(3,4-dimetoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 6,9 y 13,5 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): - 46574; LCMS:
35 tiempo de ret.: 14,85 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 488 (MH+).
7.3.520 5-Fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926738)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-(4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4
40 pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar 5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,40 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.521 N2-[3-(N-2,3-Dihidroxipropilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926739)
45 De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina y 3-amino-1,2-propanediol para dar N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5fluoro-N4-(3-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,66 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 458 (MH+).
7.3.522 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R945140)
De manera análoga a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y piperazina dio N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 2,18 (s, 6H), 2,72 (q, J = 5,1 Hz, 4H), 3,32 (t, 2H), 3,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (ddd, J = 1,2, 2,4 y 8,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 1,2, 1,8 y 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,35 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,78; LCMS: tiempo de ret.: 14,32 min.; pureza: 88,37%; MS (m/e): 467,06 (MH+).
7.3.523 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926488)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con morfolina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,19 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 0,9 hz), 7,28 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,61 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 3,8 (m, 4H), 3,65 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 17,21 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.524 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926493)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,71 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,69 (bdd, 1H), 2,96 y 2,94 (2s, 3H).
7.3.525 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-2-hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926497)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con 2-hidroxietilamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-2hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 3H), 7,10 9t, 1H, 8,4 Hz), 6,85 (bdd, 1H), 6,62 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,1 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 4,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 14,49 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 424 (MH+).
7.3.526 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926500)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con piperazina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,19 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 7,25-7,06 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 2,95 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 12,97 min.; pureza: 79%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.530 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoroN4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidinamina con hidrocloruro de metilamina dio 5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)]-N4-(3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,98 min., pureza: 86%, MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.531 N4-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilfenil)]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926812)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-4-[4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-ilfenil)]-5fluoro-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-[4-(4,5-dicloro1H-imidazol-1-ilfenil)]-5-fluoro N2-(3-[N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,02 min., pureza: 100%, MS (m/e): 502 (MH+).
7.3.532 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilaminocarbonillindol-7-il)-2,4-piridinadiamina (R926815)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoroN4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidinamina con hidrocloruro de metilamina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmetilaminocarbonilindol-7-il)-2,4-piridinadiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,97 min., pureza: 97%, MS (m/e): 435 (MH+).
7.3.533 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926484)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y morfolina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,94 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (bdd, 1H, J = 6,9 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 1,8 y 2,8 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,27 9s, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,55 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 18,45 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.534 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926492)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuron-5-il)-2,4-pirimidindiamina con morfolina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofuron-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,58-7,46 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 6,80 9m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,80-3,45 (m, 8H); LCMS: tiempo de ret.: 19,97 min.; pureza: 76%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.535 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926496)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz). 6,99 (dd, 1H, J = 3,3 y 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 2,94 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,05 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.536 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-2-hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina (R926498)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con 2-hidroxietilamina produjo N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[2-(N-2-hidroxietilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,07 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz). 6,98 (dd, 1H, J = 2,1 y 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,23 (s, 4H), 3,72 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,0 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 16,21 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 466 (MH+).
7.3.537 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-1,4-pirimidindiamina (R926499)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina y piperazina produjo N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,49 (d, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,15 (bdd, 1H, J = 3 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,48 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 14,61 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.538 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926503)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2(3-metoxicarbonimetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y piperazina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 9,14 (bs, 2H), 8,04 (d, 3,6 Hz), 7,327,20 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, d, 1H, J = 9 Hz), 6,43 (bd, 1H, J = 9,9 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,20 (bs, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,59 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 14,92 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 481 (MH+).
7.3.539 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)carboximetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926764)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 2-amino-2-metilpropanol dieron N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)carboximetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,47 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 3 y 8,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,57 (bs, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,63 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,31 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 19,19 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 484 (MH+).
7.3.540 N2-[3-(N-Ciclohexilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926765)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y ciclohexilamina dieron N2-[3-(Nciclohexilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,45 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,85 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45-1,05 (m, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 23,70 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 494 (MH+).
7.3.541 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926766)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N-metil-N-2-hidroxietilamina dieron N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N2-[3-[N-metil-N-(2-hidroxietil)amino]carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,93 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,92 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,94 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,70 (bd, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,79 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,56 (t, 3H, J = 5,4 Hz), 3,10 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 16,64 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 470 (MH+).
7.3.542 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina (R926767)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina y homopiperazina dieron N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2homopiperazinocarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,17 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,80 (m, 1H); RMN 19F (DMSO-d6): - 46687; LCMS: tiempo de ret.: 14,99 min.; pureza: 77%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.543 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-N2-[3-(N,N-dimetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R925755)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N,N-dihidrocloruro de metilamina dieron N4-(3,4etilendioxifenil)-N2-[3-(N,N-dimetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), J = 5,6 Hz), 7,30-7,21 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,43 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,21 (s, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 18,70 min.; pureza: 83%; MS (m/e): 440 (MH+).
7.3.544 N2-[3-[N,N-Bis-(2-hidroxietilamino)]-carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926781)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N,N-bis(hidroxietil)amina dieron N2-[3-[N,N-bis-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,58 (bd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,71 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,49 (t, 3H, J = 5,4 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 16,25 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 500 (MH+).
7.3.545 N2-[3-(N-2,3-Dihidroxipropilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926782)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 2,3-dihidroxipropilamina dieron N2-[3-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,4 y 9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,48 (m, 4H); RMN 19F (CD3OD):
-
47575; LCMS: tiempo de ret.: 15,97; pureza: 98%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.546 N2-[2-(N-2,3-Dihidroxipropilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926783)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina y 2,3-dihidroxipropilamina dieron N2-[2-(N-2,3dihidroxipropilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,40 9s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,67 (d, 2H, 3,6 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 4,2 Hz); RMN 19F (CD3OD): -47578; LCMS: tiempo de ret.: 15,72 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.547 N2-[3-(N-1,3-Dihidroxi-2-propilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926784)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilendioxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 2-amino-1,3-propanediol dieron N2-[3-(N-1,3-dihidroxi-2propilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,08 (bd, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J== 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 16,63 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 496 (MH+).
7.3.548 N2-[2-(N-1,3-Dihidroxi-2-propilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926785)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina y 2-amino-1,3-propanediol dieron N2-[2-(N-1,3-dihidroxi-2propilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,08 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,45 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 3 y 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 4,19 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,75 (d, 4H, J = 5,4 Hz); RMN 19F (CD3OD): -47745; LCMS: tiempo de ret.: 15,09 min., pureza: 97%; MS (m/e): 496 (MH+).
7.3.549 N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R940265)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con morfolina dio N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,66 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 487 (M+), 489 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 9,28 (2H, s), 9,01 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 6,6 y 2,2 Hz), 4,79 (2H, s), 3,67 (4H, m), 3,52 (4H, m), 2,29 (3H, s).
7.3.550 N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950187)
N4-(3,5-diclorofenil-4-hidroxi)-N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (0,5 g, 1,1 mmoles) se disolvió en EtOH:morfolina (4 ml : 4ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 1 día (temperatura del baño de aceite 100ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con agua y salmuera, se filtró, y se secó a presión reducida para dar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 2,68 (m, 4H); LCMS pureza: 92,6%; MS (m/e): 507,89 (M+, 100).
7.3.551 N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950188)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N2-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y piperazina para preparar N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,26 min.; pureza: 88,5%; MS (m/e): 506,89 (MH+).
7.3.552 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926776)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N2-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,94 min.; pureza: 73%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.553 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(4-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945173)
De manera análoga a la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(4-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina, N4-(4-cianometilenoxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e sal de hidrocloruro de metilamina dieron N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(4-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (acetona-d6): 8 2,80 (d, 3H), 4,21-4,28 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 2,7 y 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H, NH), 8,41 (br, 1H, NH); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 -169,05; LCMS: tiempo de ret.: 17,47 min.; pureza: 98,99%; MS (m/e): 425,89 (MH+).
7.3.555 N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R909247)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 6-amino-1,4benzoxazina para dar N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6): 8 8,0 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 17,67 min.; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.556 N2-(4-Dihidrobenzofuranil)-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R909249)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-4-pirimidinamina y 5-amino-2,3dihidrobenzofurano para dar N2-(4-dihidrobenzofuranil)-5-fluoro-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,09 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,70 (m, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 19,24 min; MS (m/e): 410 (MH+).
7.3.557 N2-(3-terc-butilfenil)-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940267)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3-terc-butilfenil)-N4-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N2-(3-terc-butilfenil)-N4[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 22,22 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 424 (MH+); RMN 1H (CDCl3): 8 7,98 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 1,3 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 1,3 Hz), 6,80 (1H, 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 9 y 2,6 Hz), 6,46 (1H, s), 4,53 (2H, s), 2,88 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,31 (9H, s).
7.3.558 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926491)
De la misma manera que para la preparación de N4-(etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3,4-etilendioxifenil)-N4-(2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N2-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 3,6 y 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,95 (s, 3H); LCMS: tiempo de ret.: 17,76 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.559 N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926810)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N2-(3,5-dimetoxifenil)-N4-(3etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con hidrocloruro de metilamina dio N2-(3,5-dimetoxifenil)N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,27-7,19 9m, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,01 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,80 (s, 3H).
7.3.561 N2-(3-Hidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926741)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-(3-N-metoxicarbonilmetilenoxifenil)2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N2-(3-hidroxifenil)-5-trifluorometil-N4-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,52 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.568 N4-(3-Aminofenil)-N2-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950254)
N4-(3-Nitrofenil)-N2-[(2H)1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (940 mg, 2,5 mmoles) y Pd al 10%/C (300 mg, 50% de contenido de agua) se suspendieron en EtOH (7 ml) y HCl acuoso al 10% (5 ml), y se hidrogenó en un aparato Parr durante 3 horas (22ºC, 60 psi). La suspensión se filtró sobre celite, y se neutralizó mediante adición de K2CO3. Los disolventes se eliminaron, y la suspensión lechosa oscura resultante se suspendió en MeOH. Se añadió gel de sílice (4 g), y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3–Acetona, 2:1) para dar 186 mg de N4-(3-aminofenil)-N2-(1,4benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido parduzco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,62 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,31 (m, 2H); LCMS pureza: 98,4%; MS (m/e): 352,7 (M+, 100).
7.3.569 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2- morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950200)
Se disolvió N2-(3-Etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (50 mg, 0,11 mmoles) en EtOH:4-(2-aminoetil)morfolina (0,5 ml : 0,5 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 3 horas (temperatura del baño de aceite 100ºC). La mezcla se enfrió hasta 22ºC, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:Acetona, 2:1) para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6 + CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 6,87-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,09 (m, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 6,3 Hz); LCMS pureza: 99,2%; MS (m/e): 524,01 (M+, 100).
7.3.570 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-N2-[3-N-metilamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950191)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y metilamina para preparar N4(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,32 min.; pureza: 99,3%; MS (m/e): 425,04 (MH+).
7.3.571 N2-[3-(N-Amino)carbonilmetilenaminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950192)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y amoniaco acuoso para preparar N2-[3-(Namino)carbonilmetilenaminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,59 min.; pureza: 98,8%; MS (m/e): 411,02 (MH+).
.3.572 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina (R950193)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y morfolina para preparar N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,70 min.; pureza: 85,8%; MS (m/e): 481,05 (MH+).
7.3.573 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-(N-metil)-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950194)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y N-metilpiperazina para preparar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[3-(N-(N-metil)piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,75 min.; pureza: 99,1%; MS (m/e): 494,06 (MH+).
7.3.574 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxietilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro2,4-pirimidindiamina (R950195)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y 2-aminoetanol para preparar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2-hidroxietilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,23 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 455,02 (MH+).
7.3.575 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)etilenaminocarbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950196)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y N-metil-etilen-1,2-diamina para preparar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)etilenaminocarbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,34 min.; pureza: 98,2%; MS (m/e): 468,06 (MH+).
7.3.576 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950197)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y piperazina para preparar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,38 min.; pureza: 93,2%; MS (m/e): 479,99 (MH+).
7.3.577 N2-[3-(N-Bencilamino)etilenaminocarbonil-metilenaminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950198)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y N-bencil-etilen-1,2-diamina para preparar N2-[3-(N-bencilamino)etilenaminocarbonilmetilenaminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,70 min.; pureza: 92,5%; MS (m/e): 544,04 (MH+).
7.3.578 N2-[3-(N,N’-Bis(2-N-hidroxietil)amino)carbonilmetilenamino-fenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950199)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y N,N’-bis(2-hidroxietilen)amina para dar N2-[3-(N,N’-bis(2-N-hidroxietil)amino)carbonilmetilenaminofenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,81 min.; pureza: 99,4%; MS (m/e): 499,01 (MH+).
7.3.579 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina (R950217)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y metilamina para preparar 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilen-aminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,41 min.; pureza: 93,0%; MS (m/e): 383,02 (MH+).
7.3.580 N2-(3-Aminocarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950219)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y amoniaco acuoso para preparar N2-(3aminocarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,23 min.; pureza: 95,0%; MS (m/e): 369,03 (MH+).
7.3.581 N2-[3-(N,N-Dimetilamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R950220)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y dimetilamina para preparar N2-[3(N,N-dimetilamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,59 min.; pureza: 96,5%; MS (m/e): 397,06 (MH+).
7.3.582 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina (R950221)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y morfolina para preparar 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,29 min.; pureza: 91,5%; MS (m/e): 439,03 (MH+).
7.3.583 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina (R950222)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y piperazina para preparar 5-fluoroN4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,04 min.; pureza: 89,9%; MS (m/e): 438,06 (MH+).
7.3.584 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[N-(N-metil)piperazino]carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950223)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N-metilpiperazina para preparar 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[N-(N-metil)piperazino]carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,06 min.; pureza: 98,7%; MS (m/e): 452,06 (MH+).
7.3.585 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2-hidroxietilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950224)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y 2-aminoetanol para preparar 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2-hidroxietilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,28 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 413,04 (MH+).
7.3.586 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950225)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N-metil-etilen-1,2-diamina para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,31 min.; pureza: 94,7%; MS (m/e): 426,01 (MH+).
7.3.587 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-2-morfolinoetilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950226)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolinoetilenamino)carbonilo-metilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y N-morfolinil etilamina para preparar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-2-morfolinoetilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,66 min.; MS (m/e): 482,39 (MH+).
7.3.589 R935196: N2-[3-(1-Bis(N-metilaminocarbonil)etoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidinamina:
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-[3-(1-bis(etiloxicarbonil)etoxi)fenil]-5fluoro-N2-[4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con Me2NH.HCl y i-Pr2NEt en presencia de metanol para dar N2-[3(1-bis(N-metilaminocarbonil)etoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidinamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,07 (app qt, 2H, J = 4,7 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,65-7,62 (m 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 1,1 y 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 1,1 y 8,8 Hz), 4,54 (q, 1H, J = 6,4 Hz), 2,62 (d, 6H, J = 4,7 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 19,40 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.590 R935202: 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N2-[3(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4-pirimidindiamina con Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,21 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,94 (q, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 2,63 (d, 3H, J = 4,7 Hz)), 2,08-2,03 (m, 2H). LCMS: tiempo de ret.: 17,33 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 440 (MH+).
7.3.591 R935206: N2,N4-Bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2,N4-Bis[1-(metoxicarbonil)metilindazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y con Me2NH.HCl y i-PrN2Et en presencia de metanol para dar N2,N4bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,56 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,56 (d, 6H, J = 4,11 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 13,85 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.592 R935212: N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,24 (m, 3H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 15,82 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.593 R935213: N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-metilamino)carbonil-fur-4-il)metilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3(2-metoxicarbonil-fur-4-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con Me2NH.HCl y i-Pr2NEt. para dar N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-(N-metilamino)carbonil-fur-4-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,17 (s, 2H), 8,30 (q, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 4,94 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 4H), 2,70 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,85 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 492 (MH+).
7.3.595 R935217: N2,N4-Bis[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metilindazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N2,N4-bis[1-(N-metilaminocarbonil)metilindazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,97-7,96 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 12,54 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.596 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926486)
Un vial de reacción seco equipado con un tabique de caucho se cargó con N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (0,019 g, 0,04 mmoles) y THF (1 ml). Se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (0,044 ml, 0,088 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La cantidad decomplejo de borano-sulfuro de metilo se evaporó, y la reacción se paralizó con MeOH (PRECAUCIÓN: se produce desprendimiento vigoroso de gas hidrógeno durante la adición de MeOH), se calentó durante 30 min. El disolvente se eliminó, y nuevamente el residuo se suspendió en MeOH, se extrajo con EtOAc, el EtOAc se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para obtener N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,26-7,05 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 4,44 (t, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,22 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 2H).
7.3.597 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926490)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Nmorfolino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo dio N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-morfolinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,65 (d, 2H, J = 2,1 Hz), 8,30 (dd, 2H, J = 2,1 y 9,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,49 (bs, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,56 (m, 4H).
7.3.598 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926510)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y complejo de borano-sulfuro de metilo dieron N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,16- 6,80 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 4,27 (bs, 4H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J = 3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,64 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.599 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926770)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo dio 5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,06 min.; pureza: 75%; MS (m/e): 435 (MH+).
7.3.600 N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R940255)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo dio N4-(3,5-dimetil4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,94 min.;
5 pureza: 99%; MS (m/e): 454 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,13 (1H, t, 8,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 3,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,2 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,515 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,24 (6H, s).
7.3.601 Sal de bishidrocloruro de N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]2,4-pirimidindiamina (R945142)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se trató N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N10 piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo para dar N4-(3,5dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, que entonces se trató con HCl 4N en dioxano (3 ml) seguido de la cristalización en MeOH/EtOAc para dar la sal de bishidrocloruro de N4-(3,5dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 2,17 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 4,26 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,31 (t, J =
15 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 -162,93; LCMS: tiempo de ret.: 13,25 min.; pureza: 96,08%; MS (m/e): 453,09 (MH+).
7.3.603 Sal de dihidrocloruro de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]2,4-pirimidindiamina (R945150)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N
20 morfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se trató N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo para dar N4-(3cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, que entonces se trató con HCl 4N en dioxano (3 ml) seguido de la cristalización en MeOH/EtOAc para dar la sal de bishidrocloruro de N4(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8
25 2,21 (s, 3H), 3,72 (m, 10H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J = 1,5 y 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 0,9 y 2,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,74; LCMS: tiempo de ret.: 14,50 min.; pureza: 94,75%; MS (m/e): 472,98 (MH+).
7.3.604 Sal de dihidrocloruro de N4-(3,5-Dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R945157)
30 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se trató N4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con complejo de borano-sulfuro de metilo para dar N4-(3,5dimetil-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, que entonces se trató con HCl 4N en dioxano (3 ml) seguido de la cristalización en MeOH/EtOAc para dar la sal de bishidrocloruro de N4-5-dimetil
35 4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-piperazino)etoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 2,23 (s, 6H), 3,66 (m, 10H), 3,72 (s, 3H), 4,31 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 1,8 y 8,4 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 162,71; LCMS: tiempo de ret.: 16,41 min.; pureza: 97,50%; MS (m/e): 467,12 (MH+).
7.3.605 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]40 2,4-pirimidindiamina (R926501)
La reacción de una cantidad equivalente de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran5-il]-2,4-pirimidindiamina con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) en metanol a 0ºC, seguido de la dilución con éter etílico o acetato de etilo secos dio el precipitado. El precipitado resultante se aisló mediante filtración (y/o usando técnica cetrífuga) para dar la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N
45 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,97 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,13 (m, 4H), 4,22 (s, 4H), 3,38 (t, 4H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,12 min; pureza: 89%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.606 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R926504)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y cloruro de hidrógeno dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,6
5 (bs, 1H), 9,04 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25-7,00 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,74 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 15,34 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481 (MH+).
7.3.607 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-N-metilaminoetil)fenil]-2,4pirimidindiamina (R926509)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N
10 metilamino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de N4(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-metilamino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,88 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.608 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926511)
15 De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina y cloruro de hidrógeno dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,98 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,34 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,16-6,81 (m, 6H), 4,42 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,25 (m, 5H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (bs, 2H),
20 3,60 (m, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 16,39 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.609 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazino)carbonilbenzofuran5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926768)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N25 homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con tratamiento de cloruro de hidrógeno dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-homopiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,98 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,50 (bd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 3 y 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (s, 4H), 4,20-3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 14,91 min.; pureza: 86%; MS (m/e): 505
30 (MH+).
7.3.610 Sal de hidrocloruro de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina R926502)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N35 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con el tratamiento con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDC3OD): 8 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,13 (m, 4H), 3,37 (t, 4H, J = 5,4 Hz), 3,38 (t, 4H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 13,40 min; pureza: 79%; MS (m/e): 450 (MH+).
40 7.3.611 Sal de dihidrocloruro de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazinometilen)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina (R926769)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(Npiperazinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de
45 dihidrocloruro de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(N-piperazinometilen)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H), 7,85 (bd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,00-6,800 (m, 3H), 4,65 (dd, 2H), 3,60 (m, 8H).
7.3.612 Sal de hidrocloruro de 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926773)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(Npiperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dieron la sal de hidrocloruro de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-piperazino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H
5 (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21-7,05 (m, 5H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,77 (bd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 12,27 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.613 Sal de hidrocloruro de N2-[3-[2-(N, N-Dimetilamino)etiloxi]fenil]-N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926771)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, el tratamiento de N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-[2-(N, N
10 dimetilamino)etiloxi]fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con una cantidad equivalente cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-[2-(N, N-dimetilamino)etiloxi]fenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,37 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.614 Sal de hidrocloruro de N4-(3,5-Dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R940256)
15 De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(Npiperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,78 min.; pureza: 98%; MS (M/e): 454 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,60 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,20
20 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 4,35 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,84 (4H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,26 (2H, m), 2,25 (6H, s).
7.3.615 Sal de hidrocloruro de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]2,4-pirimidindiamina (R940269)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N
25 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoroN2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina con cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de N4-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(N-morfolino)etiloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,74 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 474 (M+), 475 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,03 (1H, s), 9,35 (2H, s), 9,06 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,67 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (1H,
30 s), 7,24 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,33 (1H, m), 4,07 (1H, d, J = 13 Hz), 3,79 (1H, t, J = 12,5 Hz), 3,56 (4H, m), 3,49 (4H, m), 3,29 (1H, t, J = 12,5 Hz), 2,29 (3H, s).
7.3.616 Sal de hidrocloruro de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R926816)
De la misma manera que para la preparación de la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(N
35 piperazino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, el tratamiento de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con una cantidad equivalente cloruro de hidrógeno (4M, dioxano) dio la sal de hidrocloruro de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 17,04 min., pureza: 96%, MS (m/e): 426 (MH+).
7.3.617 N4-(3,4-Etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926696)
40 Un matraz de reacción seco caragado con N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH) (5 equivalentes) en CH2Cl2 a –78ºC (la reacción se monitorizó mediante TLC) seguido del tratamiento con la sal de Rochell para dar N4-(3,4-etilendioxi)5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,96 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (dt, 1H, J = 3,6 y 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,59 (s,
45 1H), 4,52 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,22 (s, 4H); RMN 19F (DMSO-d6): - 46802; LCMS: tiempo de ret.: 19,14 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.618 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(hidroximetil)-(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926700)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(hidroximetil)-(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,81 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 1,8 y 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 6,30 (s, 1H), 4,71 (s, 2H); RMN 19F (CD3OD): - 47971; LCMS: tiempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 366 (MH+).
7.3.619 5-Fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-[4-(isopropoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926705)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,64 (s, 2H), 4,56 (2q, 1H, J = 5,7 Hz), 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 47926; LCMS: tiempo de ret.: 21,03 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.620 5-Fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926707)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 5,41 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 16,21 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 367 (MH+).
7.3.621 N4-(4-terc-Butil)fenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926728)
De manera similar a la preparación de N4-(3,4-etilendioxi)-5-fluoro-N2-[2-(hidroximetil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se redujo N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBAL para dar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,94 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 1,33 (s, 9H); RMN 19F (CDCl3): -47214; LCMS: tiempo de ret.: 22,39 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.623 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina R940289
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-N4(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,03 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 382 (M+), 384 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,36 (1H, s), 9,24 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz) 4,94 (1H, t, J = 12 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,76 (2H, m), 2,95 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, dd, J = 6,9 Hz, J = 0,6 Hz).
7.3.624 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[(2-hidroximetilen)benzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina R940287
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2(hidroximetilen)benzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,15 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 407 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,34 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,8 Hz), 1,35 (9H, s).
7.3.625 5-Fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[(2-hidroximetilen]benzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina R940286
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-[(2hidroximetilen)benzofur-5-il]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 21,93 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 393 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,33 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,03 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,69 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,90 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,9 Hz).
7.3.626 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940282
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(2hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina.
LCMS: tiempo de ret.: 21,63 min.; Pureza: 98%; MS (m/e): 396 (M+).
7.3.627 N4-[3,4-Bis(hidroximetil)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R940292)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[2-(Nmorfolino)etilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-[6-(3,3dihidroisobenzofuranil-1-ona)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar N4-[3,4-bis(hidroximetil)fenil]-5fluoro-N2-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,06 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 400 (M+).
7.3.628 (R935149): N2-(3,4-Etilendioxifenil)-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
2-cloro-5-fluoro-N4-[4-[etoxicarbonil(dimetil)metil]fenil]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-2,4-pirimidindiamina se redujo con 10 eq. de DIBALH (1,0 M en tolueno) a 0ºC en diclorometano. La reacción se paralizó con metanol, se diluyó con acetato de etilo seguido de la adición de disolución acuosa de la sal de Rochelle, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar la N2-(3,4etilendioxifenil)-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,01 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21-4,19 (m, 4H), 3,56 (br s, 2H), 1,20 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 20,34 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.631 (R935154): N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxioxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,88 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,7 y 7,6 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,98 (t, 2H, J = 4,1 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 4,1 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 18,36 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.633 (R935156): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 4,52 (sept, 1H, J = 5,7 Hz), 3,95-3,85 (m, 4H), 1,34 (d, 6H, J = 5,7 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 21,17 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.636 (R935161): 5-Fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo N4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil)etilfenil]-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilfenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-N2[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,66 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 17,17 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.638 (R935170): 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 1,7 y 7,6 Hz), 7,30 (t ap., 1H, J = 2,3 y 1,7 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13 (br s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2,3 Hz y 8,2 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,68 (app qt, 2H, J = 5,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 14,71 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 357 (MH+).
7.3.639 (R935171): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-pirimidina-2,4-diamina, se redujo N4-[4-(1-etoxicarbonil-1-metil)etil)fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (t, 1H, 8,8 Hz), 6,30 (m, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 1,20 (s, 6H); LCMS: tiempo de ret.: 17,36 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.641 (R935176): N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina:
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 1,1 y 8,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,18-4,14 (m, 4H), 3,91 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,68 (qt, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 17,35 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.643 (R935178): 5-Fluoro-N2-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-N4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo N4-(2-carbometoxibenzofur-5-il)-5-fluoro-N2-(3metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-N4-(2hidroximetilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,93 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,81 (qt, 2H, J = 5,3 Hz), 3,63 (qt, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 15,41 min.; pureza: 88%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.644 (R935181): N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4-imidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)fenil]-2,4-pirimidindiamina, se redujo N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)2,4-pirimidinamina con DIBALH para dar N4-(3,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina:RMN 1H (DMSO-d6):8 9,24 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,2 Hz), 6,20 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (s, 6H), 3,66-3,60 (m, 2H); LCMS: tiempo de ret.: 18,78 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 400 (MH+).
7.3.646 (R935186): 5-Fluoro-N2-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4-pirimidindiamina
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se redujo 5-fluoro-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBALH para dar 5-fluoro-N2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-N4-(3,4-propilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,297,24 (m, 2H), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,3 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,12-4,04 (ap. q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,67 (app qt, 2H, J = 5,3 Hz), 2,07 (q, 2H, J = 5,3 Hz); LCMS: tiempo de ret.:17,95 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.647 N4-(4-terc–butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926720)
La reacción de N2-(4-terc–butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina e hidróxido de litio (LiOH) en THF:H2O a temperatura ambiente dio N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,01 (bs, 1H), 9,69 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,21 (dd, 1H, J = 6,3 y 10,5 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 10,5 y 16,5 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 6,6 y 16,5 Hz), 1,27 (s, 9H); LCMS: tiempo de ret.: 22,53 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.648 N4-(4-terc-butilfenil)-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-5-fluor-2,4-pirimidindiamina (R926726)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina e hidróxido de litio para dar N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,88 (bs, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,54 (s, 2H), 1,27 (s, 9H); RMN 19F (DMSO-d6): - 46463; LCMS: tiempo de ret.: 22,94 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.649 5-Fluoro-N2-[3-(carboximetilenoxi)fenil]-N4-[4-(isopropoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926731)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina e hidróxido de litio para dar 5-fluoro-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 6,19 (bs, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2,45 y 9,0 Hz), 4,56 (2q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,94 (s, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 20,13 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.651 N2-(3-Carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926483)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, la reacción de N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con LiOH dio N2-(3-carboximetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,90 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,2 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,20 (s, 4H); LCMS: tiempo de ret.: 18,26 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.652 N2-(3-Carboximetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R945126)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con LiOH dio N2-(3-carboximetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,55 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,1 y 7,2 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 3H), 8,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,22 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 9,34 (br, 1H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 163,85; LCMS: tiempo de ret.: 15,88 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 370,63 (MH+).
7.3.655 N2-(2-Carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926478)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-4-pirimidindiamina, al tratarla con LiOH, dio N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,97 (bd, 2H), 7,60-7,44 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,69 (bd, 1H); RMN 19F (CD3OD): - 21844; LCMS: tiempo de ret.: 16,77 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.656 N2-(2-Carboxiindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926479)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, N2-(2-etoxicarbonilindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, al tratarla con LiOH, dio N2-(2-carboxiindol-5-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,30-7,11 (m, 5H), 6,68 (bd, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 16,50 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 380 (MH+).
7.3.657 N4-(4-terc-butilfenil)-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926481)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, el tratamiento de LiOH con N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina dio N4-(4-terc-butilfenil)-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 9,3 (bd, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65-7,30 (m, 5H), 1,25 (s, 9H); RMN 19F (CD3OD): - 21844; LCMS: tiempo de ret.: 23,32 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 421 (MH+).
7.3.658 N4-(3-terc-butilfenil)-N2-[3-carboximetilenoxifenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina R940280
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(carboxi)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina con LiOH para dar N4-(3-terc-butilfenil)-N2-(3-carboximetilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 23,61 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 410 (M+), 412 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,45 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2 Hz), 7,44-7,34 (3H, m), 7,24-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 1,36 (9H, s).
7.3.659 N2-(3-Carboximetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950190)
La reacción de N2-(3-etoxicarbonilmetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (0,1 g) y LiOH (10 equivalentes) en MeOH:agua (1:1, v/v) durante 1 h a temperatura ambiente, seguido del tratamiento con HCl acuoso dio el sólido. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N2-(3carboximetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 18,23 min.; pureza: 87,6%; MS (m/e): 412,01 (MH+).
7.3.660 N2-(Carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950230)
De manera similar a la preparación de N2-(3-carboximetilenaminofenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, la hidrólisis de N2-(etoxicarbonilmetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina con LiOH dio N2-(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietiloxi)fenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,15 min.; pureza: 78,3%; MS (m/e): 413,01 (MH+).
7.3.661 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950231)
Una mezcla de N2-(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (10 mg), 2-aminoetanol (10 equiv.) y PyBroP (2 equiv.) se agitó en 0,5 ml de DMF durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:Acetona, 2:1) para dar 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,98 min.; pureza: 92,6%; MS (m/e): 455,97 (MH+).
7.3.662 N2-[3-(N-2-Aminoetilamino)carbonilmetilen aminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina (R950232)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y 1,2-etilendiamina para dar N2-[3-(N-2-aminoetilamino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,31 min.; pureza: 93,6%; MS (m/e): 454,94 (MH+).
7.3.663 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950233)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y metilamina para dar 5fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,93 min.; pureza: 92,9%; MS (m/e): 426,27 (MH+).
7.3.664 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-metilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]2,4-pirimidindiamina (R950234)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y N-metiletilendiamina para dar 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2-metilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,39 min.; pureza: 97,7%; MS (m/e): 468,96 (MH+).
7.3.665 N2-[3-[N-(2-N-Bencilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950235)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y N-benciletilendiamina para dar N2-[3-[N-(2-N-bencilamino)etilamino]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,39 min.; pureza: 97,3%; MS (m/e): 545,01 (MH+).
7.3.666 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950236)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y morfolina para dar 5-fluoroN4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 15,24 min.; pureza: 94,6xx%; MS (m/e): 482,40 (MH+).
7.3.667 N2-[3-(3-N,N-Dimetilaminopropil)aminocarbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950237)
5 De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y N,N-dimetilpropanediamina para dar N2-[3-(3-N,N-Dimetilaminopropil)aminocarbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,33 min.; pureza: 91,4%; MS (m/e): 497,47 (MH+).
7.3.668 N2-[3-[N-(2,3-Dihidroxipropil)amino]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R950238)
10 De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y 1-amino-2,3-propanediol para dar N2-[3-[N-(2,3-dihidroxipropil)amino]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 12,86 min.; pureza: 90,0%; MS (m/e): 486,40 (MH+).
15 7.3.669 5-Fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]2,4-pirimidindiamina (R950239)
De la misma manera que para la preparación de N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-[N-(2hidroxietilamino)]carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2(carboximetilenaminofenil)-5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y 4-(2-aminoetil)morfolina
20 para dar 5-fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-N2-[3-(N-morfolinoetilenamino)carbonilmetilenaminofenil]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,52 min.; pureza: 92,4%; MS (m/e): 525,47 (MH+).
7.3.692 (R920669): N2,N4-Bis(3,4-etilendioxifenil)-5-trifluoro-2,4-piridinadiamina
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (416 mg, 1,9 mmoles), 3,4-etilendioxianilina (0,5 ml, 4,1 mmoles), y HCl concentrado (0,1 ml) en 1:9 acetona/H2O (10 ml) se calentó a reflujo. Después de 1 h, la reacción estaba 25 terminada según se determina mediante TLC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (2 x 15 ml), con agua (15 ml), y se secó (Na2SO4). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, lavando la torta del filtro con EtOAc, y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 95:5 diclorometano/acetato de etilo) para dar N2,N4bis(3,4-etilendioxifenil)-5-trifluoro-2,4-piridinadiamina (380 mg, 44%): Rf 0,27 (gel de sílice, 9,5:0,5
30 diclorometano/acetato de etilo); p.f. 141-143°C; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,25 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (bs, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,67 (bs, 1H), 4,29-4,24 (m, 8H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3) 8 161,2, 157,9, 155,8, 143,7, 132,6, 131,1, 117,5, 117,3, 114,4, 113,2, 110,3, 64,7, 64,5; IR (ATR) 3446 cm-1; ESI MS m/z 447 [C21H17F3N4O4 + H]+; HPLC (Método C) >99% (AUC), tR = 8,5 min. Anal. calc. para C21H17F3N4O4: C, 56,50; H, 3,84; N, 12,55. Encontrado: C, 56,46; H, 4,41; N, 12,57.
35 7.3.693 (R920668): N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-piridil)-2,4-pirimidindiamina
Una mezcla de 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (280 mg, 1 mmol), 3-aminopiridina (113 mg, 1,2 mmoles), t-butóxido de sodio (134 mg, 1,4 mmoles), binap (38 mg, 0,06 mmoles), y acetato de paladio(II) (14 mg, 0,06 mmoles) en 9 ml de tolueno se purgó con N2 (3 ciclos alternos de N2 y vacío). La mezcla se calentó hasta 80ºC (temperatura del baño de aceite). Después de 24 h, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió 40 EtOAc (30 ml) y agua (10 ml). Después de agitar 15 min, el precipitado se recogió mediante filtración. Un espectro de RMN 1H y un espectro de masa ESI del sólido (150 mg) indicó el producto (el análisis mediante TLC de la capa orgánica del filtrado detectó sólo materiales de partida). El producto bruto se resuspendió en HCl 2 N, y la mezcla se filtró. El filtrado se neutralizó con NaOH acuoso al 10% y se concentró. El material se suspendió con MeOH, y los sólidos se eliminaron por filtración. El material concentrado se suspendió en CH3CN, y se añadió TFA para dar una 45 disolución. Se añadió N,N-diisopropiletilamina a la disolución, y el sólido se recogió mediante filtración, lavando con CH3CN seguido de Et2O para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-piridil)-2,4-pirimidindiamina (55 mg, 14%): Rf 0,42 (gel de sílice, 4:1:0,1:0,1 diclorometano/acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio concentrado); p.f. 251253°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,38 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,24 (m, 4H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) 8 155,2, 149,8,
50 142,9, 141,6, 140,5, 140,0, 139,8, 139,7, 137,5, 132,1, 124,8, 123,0, 116,4, 115,1, 110,9, 64,1, 64,0; IR (ATR) 3264, 3195 cm-1; APCI MS m/z 340 [C17H14FN5O2 + H]+. Anal. calc. para C17H14FN5O2·0,5H2O: C, 58,70; H, 4,20; N, 20,13. Encontrado: C, 58,71; H, 4,20; N, 19,51.
7.3.696 (R920670): N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina
A una disolución de 2-cloro-N4-(4-etiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (0,25 g, 0,93 mmoles) en etilenglicol (3 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se añadió i-Pr2EtN, 0,93 mmoles) seguido de 3,4-etilendioxianilina (0,17 g, 1,12 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 200ºC durante 5 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre H2O (20 ml) y EtOAc (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a vacío. El sólido marrón bruto se purificó mediante cromatografía (2:1 CHCl3/EtOAc) para dar N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina (0,21 g, 60%) como un sólido bronceado: Rf 0,42 (4:1 CHCl3/EtOAc); p.f. 163,8-167,2°C (DSC); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 3H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,64 (bs, 1H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,03 (q, J = 7,0, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3) 8 156,1,150,6, 143,6, 142,8, 140,3, 140,0, 139,5, 139,3, 134,0, 130,8, 123,2, 117,2, 115,1, 113,6, 109,4, 64,6, 64,0, 15,1; IR (ATR) 3403 cm-1; ESI MS m/z 383 [C20H19FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) 98,1% (AUC), tR = 12,0 min. Anal. calc. para C20H19FN4O3: C, 62,82; H, 5,01; N, 14,65. Encontrado: C, 62,06; H, 5,01; N, 14,35.
7.3.697 (R920671): N4-(4-n-Butiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(4-n-butiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxianilina dio N4-(4-n-butiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (2:1 CHCl3/EtOAc); (0,17 g, 52%) como un sólido bronceado: Rf 0,51 (4:1 CHCl3/EtOAc); p.f. 149,6151,4°C (DSC); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 2H), 6,62 (bs, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,56-1,44 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3) 8 156,1,150,8, 143,6, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,4, 68,2, 64,6, 31,6, 19,4, 14,0; IR (ATR) 3365 cm-1; ESI MS m/z 411 [C22H23FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) 99,0% (AUC), tR = 13,2 min. Anal. calc. para C22H23FN4O3: C, 64,38; H, 5,65; N, 13,65. Encontrado: C, 63,63; H, 5,60; N, 13,38.
7.3.698 (R920672): N4-(4-n-Hexiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina
De la misma manera que para la preparación de N4-(4-etiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, la reacción de 2-cloro-N4-(4-n-hexiloxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxianilina dio N4-(4-n-hexiloxifenil)-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-piridinadiamina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (2:1 CHCl3/EtOAc) (0,22 g, 69%) como un sólido bronceado: Rf 0,54 (4:1 CHCl3/EtOAc); p.f. 124,0125,2°C (DSC); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 3,96 (t, J = 6,5, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 4H), 0,93-0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3) 8 156,1, 150,5, 143,5, 143,0, 142,8, 140,2, 139,9, 139,5, 139,2, 133,9, 130,7, 123,1, 117,1, 115,0, 113,5, 109,3, 68,5, 64,7, 64,5, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2; IR (ATR) 3378 cm-1; ESI MS m/z 439 [C24H27FN4O3 + H]+; HPLC (Método A) >99% (AUC), tR = 14,6 min. Anal. calc. para C24H27FN4O3: C, 65,74; H, 6,21; N, 12,78. Encontrado: C, 65,52; H, 6,23; N, 12,66.
7.3.702 N4-(3-Benciloxifenil)-N2-[4-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidinamina [Necesita nº R]
Una mezcla de N4-(3-benciloxifenil)-2-cloro-4-pirimidinamina (0,25 g, 0,82 mmoles), 4-amino-(1-metil-1,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxi]-benceno (0,17 g, 0,82 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,2 ml) en 1-propanol (10 ml) se calentó hasta 110ºC durante 24 h. La reacción se concentró para eliminar la mayoría del 1-propanol, el producto bruto se preabsorbió sobre gel de sílice usando 95:5 cloruro de metileno/metanol y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (95:5 cloruro de metileno/metanol) para dar N4-(3-benciloxifenil)-N2-[4-(1-metil-1,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidinamina como un sólido bronceado (0,20 g, 52%):RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) 8 8,00 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 13H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2 + H]+
7.3.704 N4-(3-Benciloxifenil)-N2-[4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidinamina [Necesita nº R]
Una mezcla de N4-(3-benciloxifenil)-2-cloro-4-pirimidinamina (0,52 g, 1,69 mmoles), 4-amino-(2-metil-1,2,3,4tetrazol-5-il)metilenoxi]benceno (0,34 g, 1,69 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,4 ml) en 1-propanol (10 ml) se calentó hasta 110ºC durante 24 h. La reacción se concentró para eliminar la mayoría del 1-propanol. El producto bruto se preabsorbió sobre gel de sílice usando 95:5 cloruro de metileno/metanol, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (95:5 cloruro de metileno/metanol) dando el producto requerido N4-(3-benciloxifenil)-N2[4-(2-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metilenoxifenil)-2,4-pirimidinamina como un sólido bronceado (0,41 g, 51%):RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,49-7,04 (m, 14H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,60-6,72 (m, 1H), 6,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,34 (s, 3H); ESI MS m/z 481 [C26H24N8O2 + H]+
7.3.717 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R926698)
De manera similar a la preparación de N4-(4-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(2,3-dihidro-2-carboxibenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4pirimidindiamina y LiOH para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-carboxibenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina.
7.3.721 N2,N4-Bis[2-(metiltio)-1,3-benzotiaz-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950202)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 2-(metiltio)-1,3-benzotiazol-6-amina para preparar N2,N4-bis[2-(metiltio)1,3-benzotiaz-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 24,98 min.; pureza: 84,6%; MS (m/e): 486,80 (MH+).
7.3.722 N4-[3-(2-Hidroxietileamino)fenil]-N2-[3-(N-(N-metil)-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950240)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(carboximetilenaminofenil)-5fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y N-metilpiperazina para dar N4-[3-(2hidroxietilenoxi)fenil]-N2-[3-(N-(N-metil)-piperazino)carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,36 min.; pureza: 97,6%; MS (m/e): 495,42 (MH+).
7.3.723 N4-[3-(2-Hidroxietileamino)fenil]-N2-[3-(N-piperazino)-carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R950241)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(carboximetilenaminofenil)-5fluoro-N4-[3-(2-hidroxietilenamino)fenil]-2,4-pirimidindiamina y piperazina para dar N4-[3-(2-hidroxietilenamino)fenil]N2-[3-(N-piperazino)-carbonilmetilenaminofenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 13,21 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 481,40 (MH+).
7.3.724 (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloilamino)propilencarbonilaminofenil)-2,4pirimidindiamina (R950251)
Se hicieron reaccionar en DMF N2,N4-Bis(4-aminofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y anhídrido N-ftaloil-DLglutámico para dar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-(3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloilamino)propilencarbonilaminofenil)-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,41 min.; pureza: 95,7%; MS (m/e): 569,98 (MH+).
7.3.725 (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-amino)propilencarbonilaminofenil]-2,4pirimidindiamina (R950255)
Se hizo reaccionar (±)-N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3-D,L-N-ftaloilamino)propilencarbonilaminofenil]2,4-pirimidindiamina con hidrazina para dar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(3-carboxi-3amino)propilencarbonilaminofenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 11,98 min.; pureza: 90,1%; MS (m/e): 440,3 (MH+).
7.3.728 N2-(3-Etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926799)
De manera similar a la preparación de N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina, la reacción de 3-aminofenoxiacetato de etilo con 2-cloro-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilendioxifenil)-4pirimidinamina dio N2-(3-etoxicarbonilmetilenoxifenil)-5-etoxicarbonil-N4-(3,4-tetrafluoroetilendioxifenil)-2,4pirimidindiamina. MS (m/e): 567 (MH+).
7.3.729 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotiniletilamino]carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926811)
A una disolución de D-(+)-biotina y N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-2hidroxietilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en DMF a –20ºC se añadió diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se paralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con disolución acuosa de NaHCO3 y finalmente con agua. El residuo obtenido tras la eliminación del disolvente se purificó mediante TLC preparativa para obtener la N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[N-2-(D)-(+)-biotiniletilamino]carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina deseada. LCMS: tiempo de ret.: 19,29 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 682 (M+).
7.3.730 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2-(N-metil-N-2-hidroxietil)carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R926725)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina con 2-(N-metil)etanolamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2[2(N-metil-N-2-hidroxietil)carbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 14,87 min.; pureza: 98%; MS: 438 (MH+).
7.3.731 N2,N4-Bis(3-etoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926228)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-etoxicarbonilanilina dio N2,N4-bis(3-etoxicarbonilfenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 26,55 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.734 N2-(3-Etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R925745)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-etoxicarbonilanilina dieron N2-(3etoxicarbonilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,04 (bs, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,90 (bd, 1H), 7,68 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H, J = 3 y 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,64 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,26 9s, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (CDCl3): - 47247; LCMS: tiempo de ret.: 15,88.; pureza: 100%; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.735 N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R920394)
Una disolución de N-metil-3-aminofenoxiacetamida (1 equivalente) y 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina (1,2 equivalentes) en MeOH se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 24 horas. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo. El sólido resultante se filtró y se lavó con una mezcla de acetato de etilo: n-hexanos (1:1; v/v) para obtener N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,05 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,39 9m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,37 (s, 2H0, 2,63 (d, 3H, J = 3,3 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.736 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R920396)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,21 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,00 (bd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 2,1 y 7,6 Hz), 7,37 (dd, 2H, J = 2,1 y 7,6 Hz), 7,17 9m, 3H), 8,63 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.3.736.1 N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R920397)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,02 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,97 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz); LCMS: pureza: 91%; MS: 434 (MH+).
7.3.737 5-Fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(N-metilamino)-carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R920398)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,35 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,12 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 8,03 (bd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,30 (bdd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 4,41 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,36 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 382 (M+).
7.3.738 5-Fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R920399)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro
5 5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(6-metilpiridin-2-il)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,00 (bs, 1H), 9,60 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,40 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 2,45 (s, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.739 N4-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R920405)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,04 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,22 (m, 2H), 7,88 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,51 (bdd, 1H, J = 1,2 y 9 Hz), 4,38 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J = 3,3 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e):
15 403 (MH+).
7.3.740 N4-(6-Cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R920406)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,72 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,18 (d. 1H, J = 3,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 6,50 (bdd, 1H, J = 7,8 Hz), 4,4 (s, 2H, 2,63 (d, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 403 (MH+).
25 7.3.741 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(4-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidindiamina (R927016)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(4-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(4metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.742 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R920407)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro
35 5-fluoro-N4-(3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,835 (bs, 1H), 9,54 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (m, 2H), 7,78 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 6,55 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.743 N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R920408)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,91 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,19 (d,
45 1H, J = 3,9 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,96 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,27 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bdd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,36 (s, 1H), 2,62 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 448 (MH+).
7.3.744 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R920410)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,08 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 16973 y - 45983; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.745 N4-(4-Etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926827)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 96%; MS: 412 (MH+).
7.3.746 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926828)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3-amino-6-metoxifenoxiacetamida de Nmetilo con 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4metoxi-3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,30 (d, 1H, 2,4 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.747 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metoxi-3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926829)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3-amino-4-metoxifenoxiacetamida de Nmetilo con 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metoxi-3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,86 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 47650; LCMS: pureza: 100%; MS: 414 (MH+).
7.3.748 N4-(3-Clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926832)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de 3 N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2cloro-N4-(3-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,12 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS: 402 (MH+).
7.3.749 5-Fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926833)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 466 (MH+).
7.3.750 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926834)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,96 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.751 5-Fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926835)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,9 Bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,04 (bdd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,82 (t, 1H, 2,7 Hz), 7,18 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,55 (bd, 1H, J = 6,9 Hz); 4,33 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,61 (d, 3H, J = 4,0 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS: 466 (MH+).
7.3.752 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926838)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,51 (bd, 1H, J = 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 88%; MS: 454 (MH+).
7.3.753 N4-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926839)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(3-cloro-4-metilfenil)-4-pirimidinamina dio N4-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,69 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,67 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,15 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,54 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 415 (M+).
7.3.754 N4-(2-cloro-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926840)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(2-cloro-5-metilfenil)-4-pirimidinamina dio N4-(2-cloro-5-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80 (bs, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 4,30 (s, 1H), 2,18 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 416 (MH+).
7.3.755 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-isopropilamino)carbonilmetilen-oxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926830)
La reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con isopropilamina (5 equivalentes) en presencia de diisopropiletilamina (5 equivalentes) en MeOH en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 24 horas dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nisopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,8 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,92 (m, 1H), 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 454 (MH+).
7.3.756 N2-[3-(N-Ciclopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926848)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nisopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2(etoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina con ciclopropilamina dio 5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(Nciclopropilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,17 (bs, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 4,3 (s, 2H), 4,2 (bs, 4H), 2,65 (m, 1H), 0,6 (m, 2H), 0,45 (m, 2H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.757 N4-(4-Ciano-3-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926851)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(4-ciano-3-metilfenil)-4-pirimidinamina dio N4-(4-ciano-3-metilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,7 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,00-7,50 (m, 3H), 7,40-7,00 (m, 3H), 6,50 (bm, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.758 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926855)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[3(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,04 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (d,
5 1H, J = 3,9 Hz), 8,00 (bd, 1H, J = 6,6 Hz), 7,91 (bd, J = 3,6 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (bdd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 4,22 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, 4,2 Hz); LCMS: pureza: 83%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.759 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(N-metilftalimido-4-il)-2,4-pirimidindiamina (R926856)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro
10 5-fluoro-N4-(N-metilftalimido-4-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(Nmetilftalimido-4-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,88 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,38 (bs, 1H), 7,22 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 1,8 y 9,0 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 451 (MH+).
15 7.3.760 N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R926859)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con N4-(2,5dimetoxi-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(2,5-dimetoxi-4-clorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N
20 metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,05 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 460 (MH)-; 462 (MH=).
7.3.761 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4pirimidindiamina (R926862)
25 De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSOd6): 8 9,95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,83 (s y d, 2H), 7,22 (m, 2H),
30 7,02(t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, J = 2,4 y 7,5 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): - 17446; LCMS: pureza: 94%; MS (m/z): 494 (MH+).
7.3.762 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4pirimidindiamina (R926870)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N
35 metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 512 (MH+).
7.3.763 N4-[3-(2-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]40 2,4-pirimidindiamina (R926871)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-[3-(2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-pirimidinamina dio N4-[3-(2-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-5il)fenil]-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 100%; MS (m/e):
45 546 (MH+).
7.3.764 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[4-trifluorometoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926879)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(4-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[4trifluorometoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,05 (bs, 1H), 9,74 (bd, 1H, J = 1,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,99 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,65 (bd, 3H); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 452 (MH+).
7.3.765 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[4-trifluorometilfenil]-2,4-pirimidindiamina (R926880)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(4-trifluorometilfenil)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-N4-[4trifluorometilfenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,72 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,00 (m, 3H), 7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (bs, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,59 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 436 (MH+).
7.3.766 N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926881)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,20 (bs, 1H), 9,81 (bs, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,23 (bdd, 1H, J = 8,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,98 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz); LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 470 (MH+).
7.3.767 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R926883)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-N4-(quinolin-6-il)2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,17 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,60 (d, 3H, J = 3,6 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS 9m/e): 436 (MH+).
7.3.768 5-Fluoro-N4-(2-metoxipiridin-5-il)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926886)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-(2-metoxipiridin-5-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-(2-metoxipiridin-5-il)-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,36 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,05 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 399 (MH+).
7.3.769 5-Fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R927023)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloro5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,65 (bs, 1H), 9,45 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 2,7 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.770 N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R920404)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,05 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,91 (bd, 1H, J = 4,8 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 429 (MH+).
7.3.771 N4-(4-cloro-3-metoxifenil))-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R927042)
De la misma manera que para preparación de N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N-metil-3-aminofenoxiacetamida con 2-cloroN4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,89 (bs, 1H), 9,66 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,26 (bs, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,57 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,62 (d, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 432 (MH+).
7.3.772 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R920411)
Una disolución de 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina (1,1 equivalentes) y 3hidroxianilina (1 equivalente) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 100ºC durante 24 horas. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, y el sólido obtenido se filtró, se lavó con una mezcla de EtOAc:n-hexanos (1:1; v/v), se secó y se analizó para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinamina. RMN1H (CD3OD): 8 8,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,2 y 9,0 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz); RMN 19F (CD3OD): - 16967 y -46027; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.773 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(3-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926866)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4pirimidinamina dio 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[3-(2-fenil-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,72 (bs, 1H), 7,96 (bd, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H, J = 1,8 y 6,9 Hz); LCMS: pureza: 80%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.774 N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926794)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 377 (MH+).
7.3.775 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926885)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina dio 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,99 (bs, 1H), 9,61 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,93 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03 (m, 4H), 6,43 (m, 1H); RMN 19F (DMSO-d6): -16097; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.776 N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926887)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,98 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,72 9m, 1H), 6,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 358 (MH+).
7.3.777 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidindiamina (R927017)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-5-fluoro-N4-(5-metilpiridin-2-il)-4-pirimidinamina dio 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(5-metilpiridin-2-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,39 (bs, 1H), 10,59 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H0, 8,41 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,38 (dd, 1H, 1,2 y 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 312 (MH+).
7.3.778 N4-(6-Cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R927018)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-N4-(6-cloropiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(6cloropiridin-3-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01 (m, 3H), 6,42 (bd, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 332 (MH+).
7.3.779 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R927019)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-5-fluoro-N4-(quinolin-6-il)-4-pirimidinamina dio 5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-N4-(quinolin-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (m, 2H), 6,52 (m, 2H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 365 (MH+).
7.3.780 N4-(5-Cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R927020)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-N4-(5-cloropiridin-2-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(5cloropiridin-2-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,80 (bs, 1H), 9,77 (bs, 1H), 8,45 (bd, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,06 (m, 3H), 6,43 (bd, 1H, J = 7,2 Hz); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 332 (MH+).
7.3.781 N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-primidindiamina (R926860)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 3-hidroxianilina con 2-cloro-N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio N4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-primidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 8,86 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 3,2 y 8,1 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,66 (s, 3H); RMN 19F (CD3OD): - 46968.
7.3.782 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R927026)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 5-amino-2-metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina dio N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,28 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (bd, 2H, J = 9,0 Hz), 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 413 (MH+).
7.3.783 N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R927027)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 5-amino-2-metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4pirimidinamina dio N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 448 (MH+).
7.3.784 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926863)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-metoxicarbonil-5trifluorometilanilina dio 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metoxicarbonil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,98 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, 7,8 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H); LCMS: pureza: 82%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.785 N2-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926857)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 4-cloro-2,5-dimetoxianilina dio N2-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,52 (s, 3H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.786 N2-(3-Bromo-5-trifluorofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926846)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-bromo-5-trifluorometilanilina dio N2-(3-bromo-5-trifluorofenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,70 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.787 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926841)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-(1H-pirazol-3-il)anilina dio 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 84%; MS 363 (MH+)
7.3.788 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926842)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-(tetrazol-5-il)anilina dio 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6):8 10,05 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 7,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz); LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 364 (MH+).
7.3.789 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926831)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina dio 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 76%; MS (m/e): 364 (MH+).
7.3.790 N2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinadimina (R926844)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-cloro-4-trifluorometoxianilina dio N2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidinadimina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,70 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,15 (bd, 1H, J = 3,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 9m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,53 (bd, 1H, J = 8,1 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.791 5-Fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926843)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina con 3-(tetrazol-5-il)anilina dio 5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-N2-[3-(tetrazol-5-il)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,91 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,76 (bdd, 1H, J = 1,5 y 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,11 (m, 4H); LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 407 (MH+).
7.3.792 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926845)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina con 4-metoxi-2-metilanilina dio N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,30 (bs, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (bs, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.793 N2-[5-(N-Aminocarbonilmetilen-2-oxo-1,3-oxazol-3(2H)-il)fenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R926847)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina con 2-[5-amino-2-oxo-1,3benzoxazol-3(2H)-il)acetamida dio N2-[5-(N-aminocarbonilmetilen-2-oxo-1,3-oxazol-3(2H)-il)fenil]-N4-(3,4etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,19 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 2,7 y 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,21 (m, 4H).
7.3.794 N2-[3-(2-Etoxicarbonilmetilen-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926874)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 3-(2-etoxicarbonilmetilen1,3,4-oxadiazol-5-il)anilina dio N2-[3-(2-etoxicarbonilmetilen-1,3,4-oxadiazol-5-il)fenil-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,52 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (bs, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.795 N2,N4-Bis(3-Boronilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926836)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina (1 equivalente) y ácido 3-aminofenilborónico (3 equivalentes) en MeOH se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 24 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó con HCl 2N, y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar N2,N4-bis(3-boronilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,40 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,25 (d, 8,4 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (bt, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 2,5 Hz); LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 368 (MH+).
7.3.796. N2-(3-Boronilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926837)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidinamina, la reacción de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-4-pirimidinamina con ácido 3aminofenilborónico dio N2-(3-boronilfenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 383 (MH+).
7.3.797 (±)-N4-(3, 4-difluorofenil)-N2-(2, 3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927030)
Una mezcla de una cantidad equivalente de 2-cloro-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y (±)-5-amino-2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofurano en MeOH se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 48 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de n-hexanos:EtOAc (1:1; v/v). El sólido resultante formado se filtró, se lavó con una mezcla de EtOAc:n-hexanos (1:1; v/v), se secó y se analizó para dar (±)-N4-(3,4difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,21 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,94 (bs, 1H), 7,43 (m, 3H0, 7,15 (bd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,0 y 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5), 3,22 (dd, 1H, J = 9,0 y 6,0 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 417 (MH+).
7.3.798 (±)-N4-(4-Clorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R927024)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio (±)-N4-(4-clorofenil)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,29 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,36 (dd, 1H, J = 6,3 y 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 5,4 y 5,7 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.799 (±)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R927031)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio (±)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,13 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (bs, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H, J = 10,5 y 11,1 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.800 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927032)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio (±)-N2-(2,3-dihidro2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,03 (bs, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,68 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (bs, 1H), 6,98 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J = 10,8 y 11,1 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 6,3 y 6,6 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.801 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina (R927025)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-4-pirimidinamina dio (±)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,10 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,12 (bdd, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H, J = 5,7 y 6,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,69 (t, 2H,
5 J = 5,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 11,1 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 6,6 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 442 (MH+).
7.3.802 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidindiamina (R927028)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-4-pirimidinamina dio (±)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorofenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,32 (bs,
10 1H), 9,90 (bs, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,80 (bd, 1H, J = 6,9 Hz), 7,73 (bs, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36 (bs, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 6,0 y 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 465 (MH+).
7.3.803 (±)-N2-(2,3-Dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927029)
15 De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, la reacción de (±)-5-amino-2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofurano con 2-cloro-N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina dio (±)-N2-(2,3dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,36 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,15 9bd, 1H, J =
20 8,7 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 6,3 y 6,6 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 10,5 y 10,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 6,0 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 461 (MH+).
Los ésters se transformaron en amidas siguiendo el esquema ilustrado a continuación:
7.3.804 (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,425 pirimidindiamina (R927035)
Una mezcla de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina, hidrocloruro de metilamina (5 equivalentes) y diisopropiletilamina (5 equivalentes) en MeOH se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 24 h. La disolución resultante se diluyó con agua, y el precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua, se secó y se analizó para dar (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2
30 [2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,6 y 6,3 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 416 (MH+).
7.3.805 (±)-N4-(4-Clorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927036)
35 De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N4-(4-clorofenil)-N2(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina dio (±)-N4-(4-clorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H, J = 2,7 y 9,3 Hz), 7,51 (bs, 1H), 7,32 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz),
40 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,0 y 6,3 Hz), 3,39 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.806 (±)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2-[2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927037)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3
45 dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N4-(3,4-diclorofenil)N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina dio (±)-N4-(3,4-diclorofenil)-N2-[2,3dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,52 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,76 (bd, 1H, J = 9,3 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (bs, 1H), 7,24 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,3 y 6,6 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 10,5 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.807 (±)-N4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N2-[2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R927038)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N4-(2,6dimetoxipiridin-3-il)-N2-(2,3-dihidro-2-metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina dio (±)-N4-(2,6dimetoxipiridin-3-il)-N2-[2,3-dihidro-2-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,39 (bd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,07 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J = 7,8 y 10,5 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 5,7 y 6,3 Hz), 2,77 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.808 (±)-N2-[2,3-Dihidro-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5il]-2,4-pirimidindiamina (R927039)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-2,4-pirimidindiamina dio (±)-5-fluoro-N4[2-(2-hidroxietilenoxi)piridin-5-il]-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,26 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (bd, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (bd, 2H, J = 3,6 Hz), 7,94 (dd, 2H, J = 2,7 y 5,1 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,20 (bd, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,05 (dd, 1H, J = 6,3 y 6,6 Hz), 4,80 (t, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,69(q, 2H, J = 5,4 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 y 9,9 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.809 (±)-N2-[2,3-Dihidro-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R927040)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina dio (±)-N2-[2,3-dihidro-(Nmetilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.810 (±)-N2-[2,3-Dihidro-(N-metilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-difluorometilenoxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina (R927041)
De la misma manera que para la preparación de (±)-N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-[2-(N-metilamino)carbonil-2,3dihidrobenzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de hidrocloruro de metilamina con (±)-N2-(2,3-dihidro-2metoxicarbonilbenzofuran-5-il)-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina dio (±)-N2-[2,3-dihidro-(Nmetilamino)carbonilbenzofuran-5-il]-N4-(3,4-difluorometilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSOd6): 8 9,46 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,23 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J = 6,6 Hz), 3,40 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J = 5,7 y 6,6 Hz), 2,60 (d, 3H, J = 3,9 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 460 (MH+).
7.3.812 Sal de hidrocloruro de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R920395)
A una disolución de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (1 equivalente) en MeOH a 0ºC se añadió HCl (4M, dioxano, 1,1 equivalentes) gota a gota, y se agitó durante 5 minutos. La disolución resultante se diluyó con EtOAc, y el sólido obtenido se filtró, se lavó con EtOAc, se secó y se analizó para dar la sal de hidrocloruro de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,80 (bs, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,89 (bd, 1H, J = 4,5 Hz), 7,18 (m, 3H), 8,24 (m, 2H), 6,60 (bd, 2H, J = 8,1 Hz), 4,36 (s, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 3,9 Hz), 2,62 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 98%, MS (m/e): 425 (MH+).
7.3.813 Sal de ácido trifluoroacético de N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R926826)
De la misma manera que para la síntesis de la sal de hidrocloruro de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, la reacción de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina con ácido trifluoroacético dio la sal de ácido trifluoroacético de la N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,94 (bd, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,51 (bd, 1H, J = 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,21 (bs, 4H), 2,63 (d, 3H, 3,3 Hz).
7.3.814 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[4-metoxi-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926752)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinamina y 4-metoxi-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[4-metoxi-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=2,1 y 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 4,09 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 437(MH+).
7.3.815 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926753)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinamina y 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,95 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=1,8 y 8,4 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,08 (s, 3H); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 398(MH+).
7.3.816 5-Fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926754)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-4-pirimidinamina y 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,38 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,06-7,81 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.817 5-Fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926755)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar 5-fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,68 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 341(MH+).
7.3.818 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxiborilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926756)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-dihidroxiborilfenil)-4-pirimidinamina y 3,4etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxiborilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,46 (bs, 1H), 9,11 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,95 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,40 (s, 4H); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 383(MH+).
7.3.819 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926757)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,32 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,32 (td, 2H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,65 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 398(MH+).
7.3.820 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926758)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,13 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,28 (s, 2H), 4,20 (s, 4H), 2,65 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,15 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 440(MH+).
7.3.821 5-Fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926759)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4-pirimidinamina y 4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-N2-[4-metil-3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,09 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,13-6,94 (m, 6H), 4,29 (s, 2H), 2,64 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.822 5-Fluoro-N2,N4-bis[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926760)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoroN2,N4-bis[4-metil-3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,58 (bs, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,41 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 483(MH+).
7.3.823 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926761)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3,4,5-trimetoxianilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,33 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,46 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,8 Hz), 3,60 (s, 6H), 3,57 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 387(MH+).
7.3.824 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926762)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,4,5trimetoxianilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,08 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=3,0 y 9,0 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,59 (s, 3H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 429(MH+).
7.3.825 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926763)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3,5-dicloro-4hidroxianilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-cloro-4-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,50 (bs, 1H), 9,26 (bd, 2H, J = 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,65 (s, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 424(MH+).
7.3.826 5-Fluoro-N2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926890)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3,5-dicloro-4hidroxianilina para dar 5-fluoro-N2-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,47 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 9,22 (bs, 2H), 8,09 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H, J = 1,2 y 9,3 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (bs, 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 1,2 y 6,9 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 382(MH+).
7.3.827 N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926891)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,85 (bs, 1H), 9,70 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,3 Hz), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,57 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 433(MH+).
7.3.828 5-Fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926892)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina y 3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,68 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,4 y 13,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27-7,08 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 416(MH+).
7.3.829 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-5-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926893)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina, sal de hidrocloruro de 4-amino-m-cresol, y diisopropiletilamina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5fluoro-N4-(3-hidroxi-5-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,59 (bd, 2H, J = 8,7 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 3,0 y 8,1 Hz), 4,17 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 369(MH+).
7.3.830 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926894)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar para 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-amino-5-fluorobenzotrifluoride dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-fluoro-5trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina, RM 1H (DMSO-d6): 8 9,75 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,21 (s, 4H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 425(MH+).
7.3.831 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926895)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-amino-5-metilbenzotrifluoride para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-metil-5trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,57 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,77 (s, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (s, 4H), 2,27 (s, 3H); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 421(MH+).
7.3.832 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926896)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 5-metoxi-2-metilanilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(5-metoxi-2-metilfenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,91 (bs, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 3,0 y 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,68-6,60 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,1 Hz), 4,26 (s, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -47450; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 383(MH+).
7.3.833 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R926897)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 2-fluoro-5-metilanilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-fluoro-5-metilfenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 8,11 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,08-6,84 (m, 4H), 6,74-6,67 (m, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 2,28 (s, 3H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -38659, -47267; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 371(MH+).
7.3.834 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-difluorofenil)-2,4-pirimidindiamina (R926898)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3,5-difluoroanilina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3,5-difluorofenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,39 (tt, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 4,31 (s, 4H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -31142, -47002; LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 375(MH+).
7.3.836 N4-[3-(Benzotiazol-2-il)-4-clorofenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil)-2,4pirimidindiamina (R926900)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[3-(benzotiazol-2-il)-4-clorofenil)-2-cloro-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar N4-[3-(benzotiazol-2-il)-4-clorofenil)-5-fluoroN2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,0), 8,21-8,16 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,5 Hz), 6.,95 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,32 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,1 Hz), 4,29 (s, 2H), 2,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 536(MH+).
7.3.837 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-2,4pirimidindiamina (R926902)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metoxi-4-metilfenil)-4pirimidinamina y 3-metoxi-4-metilanilina para dar 5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3metoxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,78 (bs, 1H), 9,63 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,4 Hz), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 2,09 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.838 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il])-2,4-pirimidindiamina (R926903)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 6amino-2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il])-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,53 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,18 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,96 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,5 Hz), 3,82 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 394(MH+).
7.3.839 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-2,4pirimidindiamina (R926904)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il])4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-[2-(metoxicarbonil)-(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 9,05 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 6,40 (bs, 1H). 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (d, 3H, J = 5,1 Hz); LCMS: pureza: 86%; MS (m/e): 465(MH+).
7.3.840 N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil2,4-pirimidindiamina (R926905)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoroN4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]metil]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil-2,4-pirimidindiamina. RMN1H (DMSO-d6): 9,33 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,02 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,73 (bd, 2H, J=11,1 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,94 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,74 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 537(M - CH2+).
7.3.841 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926906)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-pirimidinamina y 3(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar N2-[3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,20-7,03 (m, 6H), 6,67 (td, 1H, J = 2,1 y 7,5 Hz), 6,57-6,53 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,20 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -46120; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 427(MH+).
7.3.842 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926907)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar N2-[3-(etoxicarbonil-1,1dimetilmetilenoxi)fenil]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 6,93 (bs, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,45 (ddd, 1H, J = 1,2, 1,2, y 7,8 Hz), 4,27 (s, 4H), 4,23 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,60 (s, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -47216; LCMS: pureza: 85%; MS (m/e): 469(MH+).
7.3.843 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-2,4pirimidindiamina (R926908)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(2-hidroxi-4-metilfenil)-4pirimidinamina y 3-(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar N2-[3-(etoxicarbonil-1,1dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,86 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,16-6,86 (m, 4H), 6,54 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,22 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -46808; LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 441(MH+).
7.3.844 N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R926909)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinamina y 3(etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar N2-[3-(Etoxicarbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 9,43 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,19 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,5 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,5 Hz), 6,49-6,46 (m, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,57 (s, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -47190; LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 450(MH+).
7.3.845 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926913)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,47 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 412(MH+).
7.3.846 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquin-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926914)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il]-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(1,2,3,4tetrahidroisoquin-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,90 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,50 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,1 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,84-2,76 (m, 5H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47489; LCMS: pureza: 87%; MS (m/e): 423(MH+).
7.3.847 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926915)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4pirimidinamina y 3-(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[3-[(N-metilamino)carbonil-1,1-dimetilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,26 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,7 Hz), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS: pureza: 97%; MS (m/e): 454(MH+).
7.3.848 5-Fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926917)
Una mezcla de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (20 mg, 0,052 mmoles), isocianato de alilo (13 mg, 0,16 mmoles), y 2-(N,N-dimetilamino)piridina (18 mg, 0,15 mmoles) en THF anhidro (1 ml) se calentó a 60°C en un vial cerrado herméticamente, durante 2 días. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con HCl 1N y salmuera. La concentración dio un residuo oleoso que se purificó mediante TLC preparativa (5% de metanol/diclorometano) para dar el producto 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 6,61 (m, 1H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H, J = 1,8 y 16,8 Hz), 5,13 (dd, 1H, J = 1,8 y 11,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 2,80 (s, 3H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47357; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 468(MH+).
7.3.849 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-[3-[[(N-isopropilamino)carbonil]-Nisopropilamino)carboniloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926916)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar e isocianato de isopropilo para dar 5fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-[3-[[(N-isopropilamino)carbonil]-Nisopropilamino)carboniloxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,12 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,36 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 3,9 Hz), 1,10 (d, 6H, J = 7,2 Hz), 0,97 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
7.3.850 N4-[3-[[N-(Etoxicarbonilmetil)amino]carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926918)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar e isocianatoacetato de etilo para dar N4-[3-[[N-(etoxicarbonilmetil)amino]carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 1,2, y 8,1 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 6,63-6,58 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47371; LCMS: pureza: 89%; MS (m/e): 513(MH+).
7.3.851 N4-[3-[(N-(Etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926919)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-[3-[(N-alilamino)carboniloxi]fenil]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar e isocianato de etilo para dar N4-[3[(N-(etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,94 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,84-6,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 6,62-6,56 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,80 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47378; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 455(MH+).
7.3.852 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4pirimidindiamina (R926922)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-4pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,79 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,39 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 450(MH+).
7.3.853 5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926923)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-4pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(4-fluoro-3-metilfenil)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,67 (bs, 1H), 9,51 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2,7 y 6,9 Hz), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 4H), 6,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,19 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 400(MH+).
7.3.854 5-Fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-2,4pirimidindiamina (R926925)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-4pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3-trifluorometiltiofenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,83 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,49 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 468(MH+).
7.3.855 N2-[3,5-Bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926926)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar N2-[3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 6,52 (ddd, 1H, J = 1,8, 1,8, y 7,5 Hz), 6,12 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,55 (s, 4H), 3,77 (s, 6H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47342; LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 473(MH+).
7.3.856 5-Fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926927)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3-hidroxi-5(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,13 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,077,05 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,1 Hz), 5,97 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 401(MH+).
7.3.857 N2-[3-[(N-Etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926928)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3[(N-etilamino)carboniloxi]anilina para dar N2-[3-[(N-etilamino)carboniloxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CDCl3): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): -47012; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 384(MH+).
7.3.858 5-Fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926929)
Una disolución de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (56 mg, 0,13 mmoles), hidrocloruro de metilamina (90 mg, 1,3 mmoles), y diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,70 mmoles) en metanol (2 ml) se calentó a 100°C durante 8h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en HCl 1N (20 ml) saturado con NaCl, y se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante TLC preparativa (5% de metanol/diclorometano) dio el producto, 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,29 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,1 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 6,45 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,4 Hz), 5,92 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,30(bs, 1H), 2,63 (s, 3H); LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 400(MH+).
7.3.859 N2-[3,5-Bis[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926930)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-hidroxi-5-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-N4(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[3,5-bis(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, hidrocloruro de metilamina, y diisopropiletilamina para dar N2-[3,5-Bis[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,91 (bs, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,26-6,23 (m, 1H), 4,39 (s, 4H), 2,81 (s, 6H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47307; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 471=(MH+).
7.3.860 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926931)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,09 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,81 Hz), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,13 (bs, 1H), 7,07 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,37 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,2 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 407(MH+).
7.3.861 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926932)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-5-il]-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[(1H)-indol-5-il]-2,4-pirimidindiamina.RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,13 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H), 9,87 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 0,09 Hz), 7,397,27 (m, 3H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,40 (t, 1H, J = 2,1 Hz); LCMS: pureza: 92%; MS (m/e): 336(MH+).
7.3.862 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926933)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinamina y 3[(N-metilamino)carbonil]anilina para dar 5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,99 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,70 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (td, 1H, J = 1,2 y 7,5 Hz), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,43 (dd, 1H, J = 1,2 y 3,6 Hz), 2,73 (s, 3H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47513; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 377(MH+).
7.3.863 5-Fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926934)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinamina y 3(N-morfolinocarbonil)anilina para dar 5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-N2-[3-(N-morfolinocarbonil)fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 0,09, 2,1, y 8,1 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz), 7,127,06 (m, 1H), 6,45 (dd, 1H, J = 1,3 y 3,0 Hz), 3,62-3,15 (m, 8H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -46545; LCMS: pureza: 91%; MS (m/e): 433(MH+).
7.3.864 N2-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R926935)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[(1H)indol-6-il]-4-pirimidinamina y 3[4-(etoxicarbonil)piperidino]anilina para dar N2-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-[(1H)-indol-6il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,1 Hz), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H, J = 1,2 y 4,2 Hz), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,13 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,56-3,41 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,58-2,47 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,757,60 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -46101; LCMS: pureza: 90%; MS (m/e): 503(MH+).
7.3.865 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926936)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3[(N-metilamino)carbonil]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonil]fenil]-2,4
pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,01 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,68 (td, 1H, J = 1,2 y 8,7 Hz), 2,90 (s, 3H); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 354(MH+).
7.3.866 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-propilamino)carbonil]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926937)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3[(N-propilamino)carbonil]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-[(N-propilamino)carbonil]fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,44 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,67 (td, 1H, J = 2,4 y 7,2 Hz), 3,34-3,29 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -46049; LCMS: pureza: 94%; MS (m/e): 382(MH+).
7.3.867 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfonlinocarbonil)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926938)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3(N-morfolinocarbonil)anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[3-(N-morfonlinocarbonil)fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,1 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J = 1,2 y 7,8 Hz), 6,56 (ddd, 1H, J = 1,2, 3,0, y 6,9 Hz), 3,78-3,34 (m, 8H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47323; LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 410(MH+).
7.3.868 N2-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926939)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]anilina para dar N2-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,92 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,62 (td, 1H, J = 1,2 y 8,4 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,55 (td, 1H, J = 1,2 y 7,5 Hz), 4,43 (bd, 1H, J = 12,3 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,7 (bd, 1H, J = 11,7 Hz), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,06-1,50 (m, 4H), 1,24 (t, H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47299; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480(MH+).
7.3.869 N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926940)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino] carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,93 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 1,2 y 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11-6,95 (m, 4H), 6,41 (td, 1H, J = 1,8 y 7,2 Hz), 4,44 (bd, 1H, J = 12,9 Hz), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,73 (bd, 1H, J = 12,3 Hz), 3,182,98 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,05-1,53 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47483; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 480(MH+).
7.3.870 N4-[3-[[4-(Etoxicarbonil)piperidino] carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi]fenil]-2, 4-pirimidindiamina (R926941)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[3-[[4(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar N4-[3-[[4-(etoxicarbonil)piperidino]carbonil]fenil]-5-fluoro-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina, RMN 1H (CD3OD): 8 7,95 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,80 (ddd, 1H, J = 0,09, 2,1, 8,1 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 1,2 Hz), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,60-6,54 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,17-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,01-1,52 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -47309; LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 551(MH+).
7.3.871 Reacción de 3-hidroxianilina y 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftalen-7-il)-4pirimidinamina
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar dos productos, R926942 y R926943.
7.3.872 N4-(1-Etoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926942)
RM 1H (DMSO-d6): 8 9,23 (bs, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,5 Hz), 7,56 (bs, 1H), 7,14-6,98 (m, 3H), 6,93 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,29 (bd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (bs, 1H), 3,59-3,36 (m, 2H), 2,69-2,60 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 6,9 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 395(MH+).
7.3.873 5-Fluoro-N4-(3,4-dihidronaftalen-7-il)-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926943)
RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,19 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,16-7,03 (m, 3H), 6,94 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,03 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,1 Hz), 6,09-6,01 (m, 1H), 2,69 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,28-2,20 (m, 2H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): -46541; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 349(MH+).
7.3.874 5-Fluoro-N4-(3,4-dihidronaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926944)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1hidroxinaftalen-7-il)-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(3,4dihidronaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,07 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,49-6,40 (m, 2H), 6,08-6,00 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 420(MH+).
7.3.875 N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R926945)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-hidroxianilina para dar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,92 (td, 1H, J = 1,8 y 9,9 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,61 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,4, y 8,1 Hz), 3,89 (s, 3H), ; RMN 19F (282 MHz, CD3OD): -46612; LCMS: pureza: 98%; MS (m/e): 362(MH+).
7.3.876 N2,N4-Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926946)
De la misma manera que para la preparación de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina y 3-cloro-4-metoxianilina para dar N2,N4-Bis(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,90 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,4 y 9,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 410(MH+).
7.3.877 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4pirimidindiamina (R926947)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5il)metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-naftalen-7il)-4-pirimidinamina y 3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]anilina para dar 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxonaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,89 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,04-7,93 (m, 3H), 7,32 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,1 Hz), 4,28 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz); LCMS: pureza: 93%; MS (m/e): 436(MH+).
7.3.878 5-Fluoro-N4-(1,2,3, 4-tetrahidro-1-hidroxiiminonaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (R926948)
Una disolución de 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]2,4-pirimidindiamina (42 mg, 0,095 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (8,5 mg, 0,12 mmoles) en DMF (1 ml)se calentó a 60°C durante 12h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y después se vertió en salmuera (20 ml). Se recogió un sólido marrón mediante filtración por succión, y se purificó posteriormente mediante cromatografía de fase inversa para dar 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxiiminonaftalen-7-il)-N2-[3-[(Nmetilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,13-8,05 (m, 2H), 7,99-7,92 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 2,90 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,74 (t, 1H, J = 6,6 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 451(MH+).
7.3.879 5-Fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-hidroxinaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]2,4-pirimidindiamina (R926949)
A una suspensión a 0°C de 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-naftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino) carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina (50 mg, 0,11 mmoles) en THF anhidro (2,0 ml) se añadió borohidruro
5 de litio (5 mg, 0,23 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta rt, se agitó durante 8 h, y después se paralizó con metanol. La mezcla de reacción se vertió en agua y después se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante TLC preparativa (5% de metanol/diclorometano) proporcionó 5-fluoro-N4-(1,2,3,4-tetrahidro-1hidroxinaftalen-7-il)-N2-[3-[(N-metilamino)carbonilmetilenoxi]fenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 438(MH+).
7.3.880 N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R926950)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-2(metoxicarbonil)benzofurano para dar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,34 (bs, 2H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,78 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,66-7,53 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 443(MH+).
15 7.3.881 N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina (R926951)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-2,3dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano para dar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,31 (bs, 1H), 10,04 (bs, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,54 (td, 1H, J = 3,0 y 9,0 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H, J = 11,1 y 16,5 Hz); LCMS: pureza: 99%; MS (m/e): 446(MH+).
7.3.882 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,425 pirimidindiamina (R926953)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5amino-2,3-dihidro-2-(metoxicarbonil)benzofurano para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro2-(metoxicarbonil)benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,99 (bs, 1H), 9,49 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81-7,74 (m, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,36 (m, 1H), 3,80-3,47 (m, 4H), 3,20 (dd, 1H, J = 6,0 y 16,5 Hz); LCMS: pureza: 100%; MS (m/e): 500(MH+).
7.3.883 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]2,4-pirimidindiamina (R926954)
35 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, sal de hidrocloruro de metilamina, y diisopropiletilamina para dar N4(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,13-8,10 (m, 1H), 8,08-7,98 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,06 (dd, 1H, J = 5,4 y 9,3 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 10,5 y 15,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 6,3 y 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 499(MH+).
7.3.884 N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4pirimidindiamina (R926955)
45 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-4-pirimidinamina, hidrocloruro de metilamina, y diisopropiletilamina para dar N4-(3-cloro-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,24 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,05 (dd, 1H, J = 2,1 y 9,9 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 10,5 y 15,9 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 6,0 y 15,9 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,5 Hz); LCMS: pureza: 95%; MS (m/e): 445(MH+).
7.3.885 5-Fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(N-metilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R926956)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmorfolino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)4-pirimidinamina, hidrocloruro de metilamina, y diisopropiletilamina para dar 5-fluoro-N2-[2,3-dihidro-2-[(Nmetilamino)carbonil]benzofuran-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,04 (dd, 1H, J = 5,7 y 9,9 Hz), 4,56 (quintete, 1H, J = 6,6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 10,5 y 16,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 5,7 y 15,3 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LCMS: pureza: 96%; MS (m/e): 438(MH+).
7.3.888 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina (R940299)
A una disolución de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-aminocarbonilfenil)-4-pirimidinamina (0,050 g, 0,18 mmoles) en (2 ml) se añadió 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (0,1 g, 0,5 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 24h. La reacción resultante se diluyó con H2O (10 ml), se acidificó con HCl 2N (pH >2), se saturó con cloruro de sodio y el sólido resultante se filtró para dar el producto deseado 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina R940299. La purificación se puede realizar mediante filtración a través de una almohadilla de gel de sílice usando 1-5% de MeOH en CH2Cl2 o mediante cristalización usando un sistema de disolventes apropiado. Como alternativa, la reacción de una cantidad equimolar de 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-aminocarbonilfenil)-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 30-60 min seguido del tratamiento acuoso también dio el producto deseado. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,79 (1H, s), 9,49 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,10-8,02 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,45 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz); pureza: 95% ; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.889 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R940300)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940300. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,66 (1H, s), 9,45 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,06 (2H, m), 8,01 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,45 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 3,6 Hz); pureza: 93% ; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.890 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940301)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina y 3-metiloxicarbonil-4-metoxianilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(3-metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina R940301. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,93 (1H, s), 9,79 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,26 (1H, s, J = 4,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20-7,13 (3H, m), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84 (3H, s); pureza: 97% ; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.892 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R940306)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4metoxifenil)-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940306. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,52 (1H, q, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz), 4,40 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,73 (3H, d, J = 4,5 Hz); pureza: 93% ; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.893 (R)-N2-[3-(dihidroxipropilaminocarbonilmetilenoxi)-fenil]-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4pirimidindiamina (R940307)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina y (R)-3-amino-1,2-propanediol para dar (R)-N2-[3-(N-2,3-dihidroxipropilamino) carbonilmetilenoxifenil)-5-fluoro-N4-(3-isopropilfenil)-2,4-pirimidindiamina R940307. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,96 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,29 (1H. d, J = 4,5 Hz), 7,98 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,47 (2H, s), 3,62 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,15 (1H, m), 2,94 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 1,27 (6H, d, 6,9 Hz); pureza: 99%; MS (m/e): 469 (M), 470 (MH+).
7.3.894 N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,1-dimetil-2-hidroxietilaminocarbonilmetilenoxi)-fenil]-2,4pirimidindiamina (R940308)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-N2-metil-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-(3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina y 2-amino-2-metil-1-propanol para dar N4-(3-terc-butilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(1,1-dimetil-2hidroxietilaminocarbonilmetilenoxi)-fenil]-2,4-pirimidindiamina R940308. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,38 (1H, s), 9,28 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,37 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19 (2H, t, J = 7,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,37 (2H, s), 3,40 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,32 (6H, s); pureza: 93%; MS (m/e): 482 (MH+).
7.3.895 N4-(3-Aminometilenfenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R940309)
Una mezcla de N4-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-aminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina en MeOH se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante 12 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (malla 200-400, EtOAc/MeOH (2M NH3) 95:5) para obtener el producto deseado N4-(3-aminometilenfenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina R940309. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,41 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,00 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,42-7,33 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 2,4 Hz), 4,42 (2H, s), 3,79 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz); pureza: 98% ; MS (m/e): 397 (MH+).
7.3.896 N4-[3-(2-(N4-(3-aminometilenfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina)-N-metilaminometilen)-fenil]-5-fluoro-N2[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidinamina (R940311)
Una mezcla de N4-[3-(N-metilaminometilen)-fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina (0,05 g, 0,18 mmoles) y 3(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina (0,04 g, 0,22 mmoles) en EtOH (0,5 ml) se calentó a 175ºC durante 35 min usando microondas. Un tratamiento acuoso dio la N4-[3-(2-( N4-(3-aminometilenfenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina)-Nmetilaminometilen)-fenil]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidinamina R940311 deseada. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,48 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,26 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,10-8,05 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,4 Hz), 4,93 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,28 (3H, d, J = 3 Hz), 2,73 (6H, m); pureza: 98%; MS (m/e) : 684 (M), 685 (MH+).
7.3.897 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-iso-propilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R940312)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-N-iso-propilaminometilen-4metoxifenil)-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3-iso-propilaminocarbonil-4-metoxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940312. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,09 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,05 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,42 (2H, s), 3,85 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,72 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6 Hz); pureza: 97% ; MS (m/e): 483 (MH+).
7.3.898 5-Fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R940314)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4metoxifenil]-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidindiamina R940314. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,33 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3 Hz), 7,47 (1H, t, J = 1,95 Hz), 7,34 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 4,40 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,63 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,53 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,46 (4H, m); pureza: 97%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.899 N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R940316)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4metoxifenil]-4-pirimidinamina y 4-amino-2-cloro-6-metilfenol para dar N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidindiamina R940316. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,52 (2H, s), 2,45 (4H, m), 2,17 (3H, s); pureza: 97% ; MS (m/e): 474 (MH+).
7.3.900 N4-(3-N-metilaminometilenfenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina (R940317)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminometilen)fenil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3-Nmetilaminometilenfenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940317. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,41 (1H, s), 9,31 (1H, s), 9,29 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3 Hz), 8,05 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,45-7,35 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,43 (2H, s), 3,71 (2H, s), 2,75 (3H, d, J = 4,2 Hz), 2,35 (3H, s); pureza: 83,9% ; MS (m/e): 411 (MH+).
7.3.901 N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(N-piperazinometilen)-4-metoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R940318)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[3-(N-piperazinometilen)-4-metoxifenil]-2-cloro-5fluoro-4-pirimidinamina y 4-amino-2-cloro-6-metilfenol para dar N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoro-N4-[3-(Npiperazinometilen)-4-metoxifenil]-2,4-pirimidindiamina R940318. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,27 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 3,86 (3H, s), 3,49 (2H, s), 2,75 (4H, t, J = 4,65 Hz), 2,39 (4H, m), 2,17 (3H, s); pureza: 95%; MS (m/e): 473 (MH+).
7.3.902 N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R940319)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-isopropilaminometilen)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940319. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,06 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,44 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,33 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,52-1,30 (9H, m), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz); pureza: 98% ; MS (m/e): 569 (MH+).
7.3.903 N4-(3-N,N-Dimetilaminometilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina (R940321)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-(3-N,N-dimetilaminometilen-4metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3-N,Ndimetilaminometilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940321. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,32 (1H, s), 9,23 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 1,5 Hz), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,24 (6H, s); pureza: 91,8% ; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.904 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]2,4-pirimidindiamina (R940323)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-[(2,2-dimetil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940323. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,70 (1H, s), 9,45 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,05 (1H, m), 7,43-7,34 (4H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J = 2,1 Hz), 4,25 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,5 (6H, s); pureza: 98,7% ; MS (m/e): 467 (MH+).
7.3.905 N4-[3-Dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo [1, 4] oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-[3(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2, 4-pirimidindiamina (R940337)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-[3-dihidro-2,2dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940337. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,28 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,34 (1H, dd, J = 4,8 Hz, J = 1,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,03 (1H, m), 7,64-7,60 (2H, m), 7,51-7,46 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,94-6,91 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 3 Hz), 4,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,32 (6H, s); pureza: 98,2% ; MS (m/e): 530 (MH+);
7.3.906 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1, 4 ]oxazin -3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(1-metilindazolin-5-il)-2,4pirimidindiamina (R940338)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-1-metil-1-indazol para dar N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]5-fluoro-N2-(1-metilindazolin-5-il)-2,4-pirimidindiamina R940338. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,73 (1H, s), 9,39 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,87 (1H. s), 7,56 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,32 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (3H, s), 1,51 (6H, s); pureza: 99,2% ; MS (m/e): 434 (MH+).
7.3.907 N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]2,4-pirimidindiamina (R921303)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-[(2,2-difluoro-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-5-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R921303. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,05 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,05 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,56 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz), 4,34 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 4,5 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): 8 -21643, -46385; pureza: 100%; MS (m/e): 475 (MH+).
7.3.908 N4-[(2,2-Dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]2,4-pirimidindiamina (R940345)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3ona)-7-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-[(2,2-dimetil-4H-5pirido[1,4]oxazin-3-ona)-7-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940345. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,23 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,54 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,06 (1H, m), 7,96 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,41-7,36 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,25 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, d, J = 3,3 Hz), 1,53 (6H, s); pureza: 98,4% ; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.909 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940346)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940346. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,75 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,427,37 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,10 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, m), 1,50 (6H, s); pureza: 97,5% ; MS (m/e): 396 (MH+).
7.3.910 N4-[(2,2-Dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]2,4-pirimidindiamina (R940347)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-[(2,2-dimetil-4H-5pirido[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina R940347. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,20 (1H, s), 9,46 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,71 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,47 (2H, s), 2,74 (3H, s), 1,52 (6H, s); pureza: 100% ; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.911 N4-[3-Dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-benzo[1, 4]oxazin-6-il]-5 -fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (R940348)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-[3-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)benzo[1,4]oxazin-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940348. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,25 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,62 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,93 (2H, m), 6,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,93 (2H, s), 1,32 (6H, s); pureza: 96,5%.
7.3.912 N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R940349)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina R940349. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,03 (1H, s), 9,63 (1H, s), 9,26 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,41 (1H, d, J = 10,2 Hz); RMN 19F (DMSOd6): 8 -21646, -46516 ; pureza: 95,8% ; MS (m/e): 404 (MH+);
7.3.913 N2,N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940350)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona para dar N2,N4-[(2,2-dimetil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina R940350. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,68 (1H, s), 10,62 (1H, s), 9,38 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 1,49 (6H, s), 1,45 (6H, s); pureza: 95,4% ; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.914 N2-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940351)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-5-pirido[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona para dar N2-[(2,2-difluoro-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina R940351. RMN 1H (DMSO-d6): 8 11,99 (1H, s), 10,74 (1H, s), 9,64 (1H, s), 9,50 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,50 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 1,49 (6H, s); pureza: 94,77% ; MS (m/e): 487 (MH+).
7.3.915 N2,N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R940352)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6-amino-2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona para dar N2,N4-[(2,2-difluoro4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina R940352. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,08 (1H, s), 12,00 (1H, s), 9,72 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 11,1 Hz, J = 1,5 Hz), 7,6 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): 8 -21670, -21722, -4651 ; pureza: 100% ; MS (m/e): 495 (MH+).
7.3.916 N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4pirimidindiamina (R940353)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-aminobenzofuran-2-carboxilato de metilo para dar N4-[(2,2-difluoro-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-3-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina R940353. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,05 (1H, s), 9,69 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,40-7,64 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9 Hz), 3,97 (3H, s); RMN 19F (DMSO-d6): 8 -21707, -46489 ; pureza: 97,77% ; MS (m/e): 486 (MH+).
7.3.917 N4-[(2,2-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4pirimidindiamina (R940354)
De la misma manera que para la preparación de 5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(3aminocarbonilfenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)6-il]-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-aminobenzofuran-2-carboxilato de metilo para dar N4-[(2,2-dimetil-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina R940354. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,75 (1H, s), 9,67 (1H, s), 9,53 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,66 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,97 (3H, s), 1,52 (6H, s); pureza: 95,58% ; MS (m/e): 478 (MH+).
7.3.922 N4-(3-Nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950261)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 412,94 (MH+).
7.3.923 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina HCl salt (R950262)
Se suspendieron N4-(3-Nitrofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y Pd al 10%/C (50% de contenido de agua) en EtOH–HCl acuoso al 10% (1 : 1), y se hidrogenaron en un aparato Parr durante 2 horas (22ºC, 50 psi). La suspensión se filtró sobre celite y se lavó con cuidado con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar la sal de HCl de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,07 (M-Cl+, 100).
7.3.924 N4-(3-Aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950263)
La sal de HCl de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina se neutralizó con disolución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se concentró para dar N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO): 8 10,00 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (bs, 2H), 7,918,07 (m, 3H), 7,08-7,21 (m, 5H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,32 (s, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz); LCMS: pureza: 92,7%; MS (m/e): 383,17 (MH+, 100).
7.3.925 N4-(3-Bis-N-metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950264)
Una disolución de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en DME-DMF (1 : 1) se trató con 10 equivalentes de MeI y bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 70ºC, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3-bis-N-metilaminofenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 411,04 (MH+, 100).
7.3.926 N4-(3-N-Hidroxietilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950265)
Una disolución de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en DME-DMF (1 : 1) se trató con 10 equivalentes de 2-bromoetanol y bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 16 horas a 70ºC, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3-Nhidroxietilaminofenil)-5-fluoro. LCMS: pureza: 90,2%; MS (m/e): 427,33 (MH+, 100).
7.3.927 N4-(3-Bis(N-hidroxietil)aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950266)
Una disolución de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en DME-DMF (1 : 1) se trató con 10 equivalentes de 2-bromoetanol y bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 16 horas a 70ºC, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3-bis(Nhidroxietil)aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 94,2%; MS (m/e): 471,46 (MH+, 100).
7.3.928 N4-(3-N-Metilaminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950267)
Una disolución de N4-(3-aminofenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en DME-DMF (1 : 1) se trató con 10 equivalentes de MeI y bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 70ºC, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3-N-metilaminofenil)-5-fluoroN2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,3%; MS (m/e): 397,02 (MH+, 100).
7.3.929 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950290)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3etoxicarbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH+).
7.3.930 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950291)
La reacción de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (0,1 g) y LiOH (10 equivalentes) en MeOH:agua (1:1, v/v) durante 1 h a temperatura ambiente, seguido del tratamiento con HCl acuoso, dio el sólido. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N4-(3-carboxi-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH+).
7.3.931 N4-(3-Metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950293)
Una disolución de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH seco se trató con una disolución 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH+).
7.3.932 N4-(4-Metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950294)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-etoxicarbonilmetilenoxianilina en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH+).
7.3.933 N4-(4-Metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950295)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-etoxicarbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24 h, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH+).
7.3.934 N4-(4-Etoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950296)
Una disolución de N4-(4-etoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en EtOH se trató con la sal de HCl de metilamina. La mezcla se agitó durante 4 horas a 100ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-etoxi3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+).
7.3.935 N4-(4-Carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950344)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH+).
7.3.936 N4-(2,3-Dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950345)
Una disolución de N4-(4-Metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en TfOH se calentó durante 2 horas a 100ºC. El tratamiento acuoso, seguido de la cromatografía ultrarápida sobre gel de sílice, dio N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH+).
7.3.937 N4-(4-Metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950346)
Una disolución de N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en MeOH seco se trató con una disolución 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH+).
7.3.938 N4-(4-Hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950347)
La reacción de N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina y LiOH (10 equivalentes) en MeOH:agua (1:1, v/v) durante 1 h a temperatura ambiente, seguido del tratamiento con HCl acuoso, dio un sólido amarillo pálido. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH+).
7.3.939 N4-(2,3-Dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950348)
Una mezcla de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH+).
7.3.940 N4-(4-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950349)
Una disolución de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en MeOH seco se trató con cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH+).
7.3.941 N4-(2,3-Dihidro-4-O-metiloxime-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950356)
Una mezcla de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina y metoxiamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH+).
7.3.942 N4-(4-Amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950368)
Una mezcla de N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina y Pd/C (10%) en MeOH se hidrogenó a 22ºC durante 6 horas (40 psi). La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad para dar N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.943 N4-(3-Metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950371)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH+).
7.3.944 N4-(3-Fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950372)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+).
7.3.945 N4-(3-Metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950373)
Una mezcla de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH+).
7.3.946 N4-(3-Fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950374)
Una mezcla de N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH+).
7.3.947 N2,N4-Bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950376)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-acetofenona en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH+).
7.3.948 N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950377)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-benzofenona en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
7.3.949 N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950378)
Una disolución de N2,N4-bis(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina en TfOH se calentó durante 2 horas a 100ºC. El tratamiento acuoso, seguido de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, dio N2,N4bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,424,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+).
7.3.950 N2,N4-Bis(3-metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950379)
Una mezcla de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metilcarboniloximefenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 2H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
7.3.951 N2,N4-Bis(3-fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950380)
Una mezcla de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H-).
5 7.3.952 N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950381)
Una mezcla de N2,N4-bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(2,3-dihidro-4oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H-).
7.3.953 N4-(4-Acetiloxi-3, 4-dihidro-2H-1 -benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950382)
10 Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en piridina se trató con anhídrido acético a 22ºC durante 16 horas. El tratamiento acuoso dio N4-(4-acetiloxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m,
15 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
7.3.954 N4-(4-Azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950383)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N
20 metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en THF seco se trató con 2 equivalentes de DPPA y DBU. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2
25 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH+).
7.3.955 N4-(4-Bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950385)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en THF se trató con eterato-trifluoruro de boro a 80oC
30 durante 8 horas. El tratamiento acuoso dio N4-(4-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H-).
7.3.956 N4-(3-Hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,435 pirimidindiamina (R950386)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza:
40 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+).
7.3.957 N4-(3-Amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950388)
Una mezcla de 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3 equivalentes de 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando
45 microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
7.3.958 N4-(4-Etoxi-3-hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950389)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en HOAc se trató con nitrato de sodio, seguido de la adición de HCl acuoso concentrado y dicloruro de cobre. La mezcla se agitó durante 2 horas a 22ºC durante 8 horas y se purificó mediante tratamiento acuoso, seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar N4-(4-etoxi3-hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H-).
7.3.959 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950391)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH+).
7.3.960 N4-(3-Metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950392)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-metoxicarbonil-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+).
7.3.961 N4-(4-Acetilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950393)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeCN seco se trató con ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-acetilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-). LCMS: pureza: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H-).
7.3.962 N4-[2,4-Dihidro-1-oxo-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (R945236)
Se agitaron N4-[2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (800 mg, 2,18 mmoles) y pentasulfuro de fósforo (800 mg, 1,80 mmoles) en piridina (5 ml) a 70ºC durante 2 h. La disolución de la reacción se trató con disolución de HCl 1N hasta pH 5. El precipitado se recogió con filtration, se lavó con agua, se secó para dar N4-[2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-tion-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina.
Se agitó N4-[2H-1,4-benzoxazin-3(4H-tion-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (400 mg, 1,04 mmoles), glicina (500 mg) y trietilamina (0,5 ml) en metanol (10 ml) a 70ºC toda la noche. La sal sin disolver se separó por filtración, y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó y se redisolvió en THF (5 ml) y DMF (5 ml). A la disolución se añadieron EDC (200 mg), HOAt (200 mg) y diisopropiletilamina (0,2 ml). La disolución de la reacción se agitó a 70ºC durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (2 x 60 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/hexanos =1:1, EtOAc) para dar N4-[2,4-dihidro-1-oxo-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (CDCl3): 8 4,35 (t, J = 2,1Hz, 2H), 4,92 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,44, (dd, J =1,5 y 8,1 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz,1H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): 8 -167,46; LCMS: tiempo de ret.: 13,71 min.; pureza: 93,18%; MS (m/e): 407,10 (MH+).
7.3.963 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]benzoxazin-9-il]-2,4pirimidindiamina (R945237)
De manera análoga a la preparación de N4-[2,4-dihidro-1-oxo-4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-il]-5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, N4-[2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-tion-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina (400 mg, 1,04 mmoles) y 1-alanina (500 mg) dieron 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-oxo-1,2,3,6tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]benzoxazin-9-il]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (acetona-d6): 8 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 6,42 (ddd, J = 1,2 y 2,4 y 7,5 Hz, 1H), 6,987,08 (m, 3H), 7,38 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4 y 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H); RMN 19F (282 MHz, acetona-d6): 8 - 168,04.
7.3.964 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4pirimidindiamina (R945242)
Se trató 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (500 mg) con ácido nítrico (5 ml) y ácido sulfúrico (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 30 min, y después se vertió en agua con hielo. La disolución se neutralizó con bicarbonato de sodiohasta pH 6. La precipitación amarilla se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar una mezcla de productos nitrados (regio-isómeros).
La mezcla de compuestos nitrados se redujo en condiciones de hidrogenolisis usando Pd al 10%-C en metanol, a 40 psi durante 30 min. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó y se trató con 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (200 mg) en metanol (5 ml), agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC toda la noche, después se evaporó. El residuo se hizo reaccionar con 3-metilaminocarbonilmetilenoxianilina (300 mg) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con disolución de HCl 1N (60 ml). La precipitación marró se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4 y 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz,1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,18 (s, 1H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 164,49; LCMS: tiempo de ret.: 13,16 min.; pureza: 79,30%; MS (m/e): 440,16 (MH+).
7.3.965 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,7-b]-1,4-oxazin-7-il]-2,4pirimidindiamina (R945263)
2H-Pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g, 6,66 mmoles) se puso a reflujo con complejo de hidruro de boro-sulfuro de metilo (2 ml) en THF (10 ml) durante 30 min para dar 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina. De manera análoga a la preparación de 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4pirimidindiamina, la 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina se nitró, se redujo y se hizo reaccionar con 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (400 mg) y 3-metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para dar 5-fluoro-N2-(3metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il]-2,4-pirimidindiamina como un sólido gris. RMN 1H (CDCl3): 8 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,55 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,90 (br, 1H), 6,51 (dd, J = 2,7 y 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s,1H), 6,90 (dd, J = 2,1 y 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (br, 1H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H); LCMS: tiempo de ret.: 11,91 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 426,12 (MH+).
7.3.966 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-2,4pirimidindiamina (R921304)
2H-Pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (2,5 g) se disolvió en ácido acético (6 ml) y anhídrido acético (30 ml). A la disolución de la reacción se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (3 ml), en un baño de hielo. La disolución de la reacción se agitó en un baño de hielo toda la noche. La disolución se vertió en hielo machacado. La precipitación amarilla clara se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar una mezcla de productos nitrados (regiosiómeros). La mezcla se cristalizó en diclorometano para dar 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g) como un sólido amarillo claro.
6-Nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1 g) se redujo en condiciones de hidrogenolisis usando Pd al 10%-C en metanol (50 ml) y disolución de HCl 1N (10 ml) a 50 psi durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol y Disolución de HCl 1N. El filtrado se evaporó para dar 6-amino-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)ona.
De manera análoga a la preparación de 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 6-amino-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona con 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg) y 3-metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para dar 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-2,4-pirimidindiamina como un sólido beige. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,8 y 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz,1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6): 8 - 163,20; LCMS: tiempo de ret.: 25,22 min.; pureza: 97,55%; MS (m/e): 440,25 (MH+).
7.3.967 5-Fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-6-il]-2,4pirimidindiamina (R945299)
6-Nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (500 mg) se puso a reflujo con complejo de hidruro de boro-sulfuro de metilo (1 ml) en THF (10 ml) durante 30 min para dar 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina. De manera análoga a la preparación de 5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-7-il]-2,4pirimidindiamina, la 6-nitro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina se redujo y se hizo reaccionar con 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (500 mg) y 3-metilaminocarbonilmetilenoxianilina (500 mg) para dar 5-fluoro-N2-(3metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-6-il]-2,4-pirimidindiamina como un sólido gris. RMN 1H (CD3OD): 8 2,81 (s, 3H), 3,48 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,60 (ddd, J = 1,5 y 2,7 y 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (282 MHz, CD3OD): 8 - 168,20; LCMS: tiempo de ret.: 25,49 min.; pureza: 97,56%; MS (m/e): 426,23 (MH+).
7.3.968 N4-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il))-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R908698):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il)pirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-(1,4-benzoxazin3-on-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RM 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,5 (m, 1H), 4,6 (s, 2H) pureza 95%; MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.969 N2-(1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R908699):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinamina y 7-amino-1,4-benzoxazina-3-ona para dar N2-(1,4benzoxazin-3-on-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H) pureza 95% MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.970 N4-(1,4-benzoxazina-3-on-7-il)-5-fluoro-N2-((N-metilacetamido-2)-3-fenoxi)-2,4-pirimidindiamina (R908700):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(1,4-benzoxazina-3-on-7-il)-5-fluoro-N2-((N-metilacetamido-2)-3fenoxi)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 95% MS (m/e):439 (MH+)
7.3.971 N4-(1,4-benzoxazina-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3-fenoxi)]-2,4-pirimidindiamina (R908701):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(1,4-benzoxazin-3-onil)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(1,4-benzoxazina-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3fenoxi]-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 96% MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.972 N4-(1,4-benzoxazina-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R908702):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)fenilpirimidinamina y 3-aminofenol para dar N4-(1,4benzoxazina-3-on-6-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H) pureza 98%MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.973 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)- N2-(N-metil-1,4-benzoxazina-3-on-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R908703):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-3-on-6-il)]pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,23 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 96%; MS (m/e): 382(MH+)
7.3.974 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidindiamina (R908704):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,8,13 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,13 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 3H) pureza 93%; MS (m/e): 367 (MH+)
7.3.975 5-Fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidindiamina (R908705):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,13 (m, 5H), 6,75 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) pureza 96%; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.976 N2-(1,4-benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R908706):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)]pirimidinamina y 7-amino-1,4-benzoxazina para dar N2-(1,4benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 7,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,42 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza 96%; MS (m/e): 353 (MH+)]
7.3.977 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidindiamina (R908707):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)pirimidinamina y 3-aminofenol para dar 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-7-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,10 (m, 5H), 6,65 (m, 1H), 4,54 (s, 2H) pureza 95% MS (m/e): 368 (MH+)
7.3.978 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil) N2-(N-Metil-1,4-benzoxazina-3-on-7-il)-2,4-pirimidindiamina (R908708):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinamina y 7-amino-4-N-metil-1,4-benzoxazina-3-ona para dar 5fluoro-N4-(3-hidroxifenil)N2-(N-Metil-1,4-benzoxazina-3-on-7-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,62 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H) pureza 95%; MS (m/e): 380 (MH+)]
7.3.979 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R908709):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)] pirimidinamina y 6-amino-1,4-benzoxazina para dar 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,25 (s, 3H) pureza 95%; MS (m/e): 382 (MH+)
7.3.980 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R908710):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinamina y 6-amino-1,4-benzoxazina para dar 5-fluoro-N2-(3hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (MeOD-d4) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (bs, 1H) pureza 96%; MS (m/e): 382 (MH+)
7.3.981 N4-(1,4-benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-pirimidindiamina (R908711):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[6-(1,4-benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina y 3-etoxiocarbonilmetilenoxianilina para dar N4(1,4-benzoxazin-7-il)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-pirimidindiamina. RMN 1H (MeOD-d4): 8 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H. J=7 Hz) pureza 94%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.982 (+/-)-5-Fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(2-metil-1,4-benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R908712):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar (+/-)-2-cloro-5-fluoro-N4-(2-metil-1,4-benzoxazin-6-il)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar (+/-)-5-fluoro-N2-[(N-metilacetamido-2)-3-fenoxi]-N4-(2-metil-1,4benzoxazin-6-il)-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,20 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,1 (m, 5H), 6,96 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,40 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 1,25 (m, 3H) pureza 93%; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.984 N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoroPirimidindiamina (R909255):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[6-(1,4-benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina y 3-cloro-4-hidroxi-5-metilanilina para dar N4(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-5-fluoroPirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,89(d, 1H, J = 4 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) pureza 99%; MS (m/e): 402 (MH+).
7.3.985 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-6il)Pirimidindiamina (R909259):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazinil)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-6-il)pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) pureza 98%; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.986 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazin-3onil)]Pirimidindiamina (R909260):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[6-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-onil)]fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-[6-(N-metil1,4-benzoxazin-3-onil)]pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 2,63 (m, 3H) pureza 88%; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.987 5-Fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]-2,4
pirimidindiamina (R909261):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)fenilpirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(N-metil-1,4benzoxazin-3-on-7-il)pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,08 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H) MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.988 (+/-)-5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil]-N2-(2-metil-1,4-benzotiazin-3-on-6-il)Pirimidindiamina (R909263):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinamina y 6-amino-2-metil-1,4-benzotiazin-3-ona para dar (+/-)-5fluoro-N4-(3-hidroxifenil]-N2-(2-metil-1,4-benzotiazin-3-on-6-il)pirimidindiamina. RMN 1H (MeOD-d4): 8 8,02 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,30 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,52 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 1,25 (m, 3H) pureza 92%; MS (m/e): 398 (MH+).
7.3.989 5-Fluoro-N2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)-2,4-pirimidindiamina (R909264):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]fenilpirimidinamina y 3-aminofenol para dar 5fluoro-N2-[3-hidroxifenil)-N4-(N-metil-1,4-benzoxazin-3-on-7-il)]-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,08 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,42 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H) pureza 95% MS (m/e): 382 (MH+)
7.3.990 N4-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]Pirimidindiamina (R909265):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-N4-(3-etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoropirimidinamina y 3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38(m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,43 (s, 2H) pureza 92%; MS (m/e): 534 (MH+).
7.3.991 N4-(1,4-benzoxazin-7-il)-N2-[ 3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909266):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-7-il)-2-cloro-5-fluoro-pirimidinamina y 3-(etoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4(1,4-benzoxazin-7-il)-N2-[ 3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,2 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 4,7 (s, 2H) 4,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H) 1,87 (m, 3H) pureza 89%; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.992 N2-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidindiamina (R909267):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)pirimidinamina y 3 Etil 6-Amino-(3-carboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4benzoxazina para dar N2-(3-Etilcarboxi-4H-imidazo[5,1-c]-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N4-(3hidroxifenil)pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,18 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,25 (q, 2H J=6,5 Hz), 1,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), pureza 92% MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.993 N2-(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R909268)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[6-(1,4-benzoxazinil)]-N2-cloro-5-fluoropirimidinamina y 6-amino-1,4-benzoxazin-3-ona para dar N2(1,4-benzoxazin-3-on-6-il)-5-fluoro-N4-(6-(1,4-benzoxazinil)]-)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,18 (d, 1H J = 4 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) 4,52 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,33 (m, 2H) pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.994 N2-[3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R909290)
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-N2-(3-etoxiocarbonilmetilenoxifenil)-5-fluoropirimidindiamina y dihidrocloruro de metilamina para dar N2-[3-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-N4-(1,4benzoxazin-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,8 (s, 6H); pureza: 95%; MS (m/e): 439 (MH+)
7.3.995 N4-(4N-Carboxamidino-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R909292)
A una disolución en 2 ml de THF a 0º Celsius que contiene 250 mg (0,59 mmoles) de N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, 1,4 eq, 115 ul de TEA y DMAP catalítica se añadieron 0,4 eq, 70 mg de trifosgeno. Después de 30 min, 15 ml de amoniaco acuoso, y se agitó durante 30 min a RT. El THF se evaporó, y la reacción se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión. El precipitado bruto se purificó mediante TLC preparativa (5% de MeOH/EtOAc) para dar N4-(4NCarboxamidino-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (CD3OD): 8 7,83 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,82 (s, 3H); pureza: 87%; MS (m/e): 468 (MH+).
7.3.996 N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R909308):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-cloro-N4-(3,3-dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-pirimidinamina y 3-(etoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,00 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,74 (s, 2 H), 1,03 (t, 3H), 1,00 (s, 6H) pureza 99%; MS (m/e): 467 (MH+)
7.3.997 N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina (R909309):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H) pureza 99%; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.998 N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina (R909309):
De la misma manera que para N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidrocloruro de metilamina para dar N4-(3,3-Dimetil-1,4-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. 1H (DMSO-d6) 8,04 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,62 (d, 3H), 1,07 (s, 6H) pureza 99%; MS (m/e): 453 (MH+)
7.3.999 N4-(2,4-Diyodo-3-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-(3-yodo-1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935221)
A 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (34,4 mg, 0,098 mmoles) en etanol (2,0 ml) y NH4OH ac. (2,0 ml), se añadió I2 (0,126 g, 0,99 mmole atom) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en EtOAc y se trató con disolución hypo acuosa. La capa orgánica se separó, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N4-(2,4-diyodo-3-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-yodo-1-metil-indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,86 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,12(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 20,88 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 729 (MH+).
7.3.1000 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935222)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1(metoxicarbonil)metilindazolina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,87 (s, 2H, J = 8,8 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,57 (sep, 1H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 21,33 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.1001 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935223)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-1(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,9 y 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 21,33 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 451 (MH+).
7.3.1003 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935225)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN4-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,47 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,1 y 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,9 y 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 2,57 (d, 3H, J = 4,1 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 15,55 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.1004 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935237)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1(metoxicarbonil)metil-indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 15,82 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.1005 N2,N4-Bis[1-(2-hidroxietil)indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R935238)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2,N4-bis[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N2,N4-bis[1-(2-hidroxietil)indazolina-6-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN1H (DMSO-d6): 8 9,56 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s,
5 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H). LCMS: tiempo de ret.: 13,73 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.1006 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(N-metilaminocarbonil) metil -indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina (R935239)
10 De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,27 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 2H),
15 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 (s, 2H), 4,57 (q, 1H, J = 5,8 Hz), 2,59 (d, 3H, J = 4,1 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 17,74 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.1007 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(N-metilaminocarbonil) metil-indazolina-5-il]-2, 4pirimidindiamina (R935240)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoroN2-[1-(N-metilaminocarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,36 (br s, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,99 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 2,59 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 15,06 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 450 (MH+).
7.3.1009 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R935248)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-6-il]
20 2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 19,42 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.1010 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935249)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4
25 pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-4-piridinamina con 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,32 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,9 y 8,8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,14 (s, 4H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 18,94 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 451 (MH+).
30 7.3.1011 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxicarbonil) metil -indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935250)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-4-pirimidinamina con 3-aminofenol para dar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina.
35 RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,657,57 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 17,87 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 409 (MH+)
7.3.1015 5-Fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935255)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]
40 2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, J = 4,0 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 20,90 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.1016 5-Fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935256)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N2-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N4-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,83 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,75 (app qt, 2H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 15,97 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.1017 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935258)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,20 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 1,0 y 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,15 (s, 4H), 3,78 (app qt, 2H, J = 5,3 y 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,07 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 423 (MH+).
7.3.1018 5-Fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935259)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar 5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-[1-(metoxicarbonil)metil-indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N4-[1-(2-hidroxietil)indazolina-5-il]-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,10 (app s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,79 (ap. qt, 2H, J = 5,3 y 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 16,09 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 381 (MH+).
7.3.1019 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935261)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-6-il)-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxianilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO): 8 12,85 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 4,14 (s, 4H). LCMS: tiempo de ret.: 15,90 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.1020 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935262)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-6-il)-4-pirimidinamina con 3-aminofenol para dar 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,80 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 6,996,97 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H). LCMS: tiempo de ret.: 13,78 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.1021 N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-2,4pirimidindiamina (R935263)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinamina con 4-amino-2-cloro-6-metilfenol para dar N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,07 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 13,36 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1022 N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935264)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-6-il)-4-pirimidinamina con 4-amino-2-cloro-6metilfenol para dar N2-(3-cloro-4-hidroxi-3-metilfenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,62 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H,), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 1,98 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 13,78 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 385 (MH+).
7.3.1024 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935267)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-5-il)-4-pirimidinamina con 3,4-etilendioxifenilanilina para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (s, 4H). LCMS: tiempo de ret.: 15,16 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 379 (MH+).
7.3.1025 5-Fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935268)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-5-il)-4-pirimidinamina con 3-aminofenol para dar 5fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-N4-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,64 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 12,80 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 337 (MH+).
7.3.1026 5-Fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R935269)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-5-il)-4-pirimidinamina con 3(metoxicarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,13-7,6 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 15,36 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 409 (MH+).
7.3.1027 5-Fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935270)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(indazolina-5-il)-4-pirimidinamina con 6-aminoindazolina para dar 5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,7 y 8,9 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 13,45 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 361 (MH+).
7.3.1028 5-Fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]2,4-pirimidindiamina (R935271)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-4-pirimidinamina con 3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)anilina para dar 5-fluoro-N4-[4H-imidazo[2,1-c][1,4]-benzoxazin-8-il]-N2-[3-(Nmetilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,44 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,90 (qt, 1H, J = 4,6 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,47 –7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,2H), 6,40 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,6 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 15,45 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 462 (MH+).
7.3.1032 5-Fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-[3-(N-metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina (R935279)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-[3-(metoxicarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(indazolina-5-il)-N2-[3-(Nmetilaminocarbonil-metilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,98 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,90 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,61 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 12,92 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 408 (MH+).
7.3.1035 N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R935286)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 6-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33-7,21 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.1036 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R935287)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20 (s, 4H), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: tiempo de ret.: 22,09 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1037 N2-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-[2(N-metilaminocarbonil) etil]-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935288)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina6-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (s, 4H), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 23,10 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1038 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(isopropoxifenil)-2, 4-pirimidindiamina (R935289)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,74 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 1,2 y 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 26,84 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.1039 5-Fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935290)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 3,5 y 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,55 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,13 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1040 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2(N-metilamino)carbonil] etil-indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935291)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina6-il]-5-fluoro-N4-(isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1[2(N-metilamino)carbonil]etil-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,32(s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,54 (sept, 1H, J = 5,8 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,55 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 6H). LCMS: tiempo de ret.: 23,68 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1041 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935292)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,35 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,20-7,06 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,94 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 22,73 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1042 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R935293)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,38 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: tiempo de ret.: 20,37 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.1043 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R935294)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-(Nmetilaminocarbonil)etil]-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,36 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 20,18 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.1044 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil) indazolina -6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4pirimidindiamina (R935295)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-4-pirimidinamina con 6-amino1-(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina La purificación del bruto dio dos productos.
N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935295):
1H NMR (DMSO-d6): 8 9,54 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 25,67 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 519 (MH+) y
N4-[1-(2-carboxietil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935296)
1H NMR (DMSO-d6): 8 9,54 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,23 (app d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83-7,80 (m 2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 23,28 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 491 (MH+).
7.3.1045 5-Fluoro-N4-[2-(N-metilaminocarbonil) benzofuran-5-il]-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-6-il]-2, 4-pirimidindiamina (R935297)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina6-il]-5-fluoro-N2-(2-metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-[2-(Nmetilaminocarbonil)benzofuran-5-il]-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,00 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,70 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,911 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 3,5 y 8,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H, J = 3,5 y 8,8 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 6H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 20,18 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 503 (MH+).
7.3.1046 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935298)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina y 5-amino-2metilindazolina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,60 (dd, 2H, J = 4,1 y 8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 6,4 Hz), 4,08 (s, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 6,4 Hz), LCMS: tiempo de ret.: 23,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.1047 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935299)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-2-metilindazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,7 y 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H), 4,09 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 20,01 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 351 (MH+).
7.3.1048 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935300)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-2metilindazolina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,64 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (s, 3H), 4,15 (s, 4H). LCMS: tiempo de ret.: 21,77 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 393 (MH+).
7.3.1049 N2-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-N4-( 3, 4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R935301)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,15 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,10, (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 25,19 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.1050 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil) indazolina-5-il]-2, 4-pirimidindiamina (R935302)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,14 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,22 (s, 4H), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 22,33 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1051 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935303)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,62 (br s 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,96 (s, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,67-6,64 (m, 1H), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 23,68 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1052 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935304)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 24,70 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 479 (MH+). LCMS: tiempo de ret.: 20,89 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 395 (MH+).
7.3.1053 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935305)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina5-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2(Nmetilaminocarbonil)etil]-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,39 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (qt. 1H, J = 4,7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 20,66 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 422 (MH+).
7.3.1054 N4-[1-(2-Etoxicarboniletil) indazolina-5-il]-5-fluoro-N2-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935306)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,57 (sept, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 27,39 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 479 (MH+).
7.3.1055 5-Fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935307)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,60-4,52 (m, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 1,24 (d, 6H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 23,71 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 437 (MH+).
7.3.1056 5-Fluoro-N4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina (R935308)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-6-il]-5-fluoro-N2-(2metoxicarbonilbenzofur-5-il)-2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N4-(2-hidroximetilbenzofur-5-il)-N2[1-(3-hidroxipropil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,46 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,76 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 20,86 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 449 (MH+).
7.3.1057 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil) etil]-indazolina-5-il]-2, 4pirimidindiamina (R935309)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina5-il]-N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]-indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,22 (s, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 18,67 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1058 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil) etil]-indazolina-5-il]-2, 4pirimidindiamina (R935310)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina5-il]-5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,18 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,82 (qt, 1H, J = 4,7 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,57 (q, 2H, J = 5,8 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 5,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 17,14 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 464 (MH+).
7.3.1059 N4-(3, 4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoxi-4-carbometoxibencil) indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935320)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 6-amino-1-(2metoxi-3-carbometoxibencil)indazolina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(2-metoxi-4carbometoxibencil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 5,39 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 29,92 min.; pureza: 80%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1060 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(2-metoxi-4-carbometoxibencil)indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935321)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1-(2-metoxi-3carbometoxibencil)indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-(2-metoxi-4-carbometoxibencil)indazolina-6il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,37 (s, 1H), 9,31(s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz), 7,33-7,27 (, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 1,7 HZ), 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 5,37 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 28,80 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.3.1061 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-6-il]2,4-pirimidindiamina (R935322)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1-[2-metoxi4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,60 (s, 2H), 8,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00-7,92 (m, 3H), 7,61-7,53 (m, 4H), 7,47-7,24 (m, 5H), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,34 (s, 2H), 4,48 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 30,57 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1062 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-6il]-2,4-pirimidindiamina (R935323)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 6-amino-1-[2metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para dar N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)-bencil]indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina.. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42-7,20 (m, 6H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 32,11 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1063 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935324)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,2 y 8,8 Hz), 7,47-7,23 (m, 6H), 7,11 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,2 Hz), 5,36 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 29,79 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1064 N4-(3, 4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(2-metoxi-4-carbometoxibencil) indazolina-6-il]-2, 4pirimidindiamina (R935336)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 6-amino-2-(2metoxi-3-carbometoxibencil)indazolina para dar N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[2-(2-metoxi-4carbometoxibencil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1h), 8,04 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 10,91 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1065 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2 -[2-(2-metoxi-4-carbometoxibencil) indazolina-6-il]-2, 4pirimidindiamina (R935337)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-2-(2-metoxi-3carbometoxibencil)indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4-carbometoxibencil)indazolina-6il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,52 (t ap., 3H, J = 7,6 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,08 (app s,1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s,2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 10,51 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 515 (MH+).
7.3.1066 5-Fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2 -[2-(2-metoxi-4-carbometoxibencil) indazolina-6-il]-2,4pirimidindiamina (R935338)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)-4-pirimidinamina con 6-amino-2-(2-metoxi4-carbometoxibencil)indazolina para dar 5-fluoro-N4-(4-isopropoxifenil)-N2-[2-(2-metoxi-4carbometoxibencil)indazolina-6-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,20 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,56 (s, 2H), 4,46 (sept, 1H, J = 5,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,94 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 557 (MH+).
7.3.1067 N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-5il]-2,4-pirimidindiamina (R935339)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-1-[2metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para dar N4-(3,4-Etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina.. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,57 (br s, 2H), 8,08 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,58 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 11,33 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 696 (MH+).
7.3.1068 5-Fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(o-toluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina (R935340)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina para dar 5-fluoro-N4-(3-hidroxifenil)-N2-[1-[2-metoxi-4-(otoluilsulfonamidocarboxi)bencil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,13 (app s, 2H), 8,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,59-7,32 (m, 7H), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (t ap., 3H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 10,16 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 654 (MH+).
7.3.1069 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935351)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 1-metil-5-aminoindazolina para dar N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metil-indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 10,64 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 369 (MH+).
7.3.1070 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935352)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro 4-pirimidinamina y 6-aminoindazolina para dar N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,18 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,80 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.1071 N4-(4-Clorofenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R935353)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-(4-clorofenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33-7,66 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,85 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 455 (MH+).
7.3.1072 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil) indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina (R935354)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-N-(3-cloro-trifluorometoxi-fenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina con 5-amino-1(2-etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxi-fenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,63 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,10 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 10,0 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 14,4 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 539 (MH+).
7.3.1073 N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935355)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro 4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazolina para dar N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,63 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 12,30 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 404 (MH+).
7.3.1074 5-Fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935356)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazolina para dar 5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,37 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 12,13 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 419 (MH+).
7.3.1075 N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935357)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazolina para dar N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,00 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,32 (m, 4H), 3,99 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 11,26 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 415 (MH+).
7.3.1076 N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935358)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazolina para dar N4-(3,4-difluorofenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,08 (app s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (app s, 3H), 7,37 (q, 1H, J = 9,4 Hz), 3,99 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 10,42 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 371 (MH+).
7.3.1077 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935359)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 1-metil5-aminoindazolina para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,79 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,99 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 13,14 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 453 (MH+).
7.3.1078 N2-[1-(2-Etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935360)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hizo reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina con 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8 y 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,97 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 13,22 min.; pureza: 95%; MS (m/e): 505 (MH+).
7.3.1079 5-Fluoro-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil) etil] indazolina-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R935361)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar 5-fluoro-N2-[1-[2(Nmetilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,55 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,83 (qt, 1H, J = 4,9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,49 (dd, 2H, J = 8,2 y 9,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,00 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 490 (MH+).
7.3.1080 5-Fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2, 4-pirimidindiamina (R935362)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar 5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-N4-(3-trifluorometoxifenil)2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,2 y 7,0 Hz), 1,84 (qt, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,42 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 463 (MH+).
7.3.1081 5-Fluoro-N2-(indazolina-6-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935363)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina y 6aminoindazolina para dar 5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,72(s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 12,17 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1082 5-Fluoro-N2-(indazolina-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina (R935364)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina y 5aminoindazolina para dar 5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-N4-(3-trifluorometoxifenil)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,85 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,44 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 405 (MH+).
7.3.1083 N4-(4-Clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935365)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoro 4-pirimidinamina y 5-aminoindazolina para dar N4-(4-clorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,85 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0 y 8,8 Hz), 7,42 (dd, 2H, J = 3,0 y 8,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 9,07 min.; pureza: 91%; MS (m/e): 355 (MH+).
7.3.1084 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935366)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5aminoindazolina para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN1H (DMSO-d6): 8 12,90 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,65 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1085 5-Fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-N2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2,4pirimidindiamina (R935367)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-4pirimidinamina y 3,4,5-trimetoxianilina calentando con microondas a 180ºC. La concentración del etanol y la adición de HCl 2N proporcionó 5-fluoro-N4-[4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilenoxifenil]-N2-(3, 4,5-trimetoxifenil)-2,4pirimidindiamina como copos finos del sólido. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,59 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,01 (dd, 2H, J = 5,3 y 1,2 Hz), 7,39 (dd, 2H, J = 3,1 y 8,8 Hz), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,57 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 13,00 min.; pureza: 97%; MS (m/e): 547 (MH+).
7.3.1086 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935368)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6aminoindazolina para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN1H (DMSO-d6): 8 12,73 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,17 (app d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (br s, 1H), 7,97 (dt, 1H, J = 2,4 y 9,3 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 13,08 min.; pureza: 96%; MS (m/e): 439 (MH+).
7.3.1087 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina (R935369)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSOd6): 8 9,62 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 8,02 (app s, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,48 (d, 3H, J = 4,7 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,51 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 524 (MH+).
7.3.1088 N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2, 4pirimidindiamina (R935370)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5fluoro-2,4-pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N4-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[1-(3hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,62 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,53 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,56 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (dd, 2H, J = 5,8 y 6,4 Hz), 1,93 (q, 2H, J = 6,4 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,33 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 497 (MH+).
7.3.1089 N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935371)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro 4-pirimidinamina y 5-aminoindazolina para dar N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,92 (s, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51-7,40 (m, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 9,83 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1090 N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935372)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro 4-pirimidinamina y 6-aminoindazolina para dar N4-(3,4-diclorofenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,15 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,7 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,73 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 390 (MH+).
7.3.1091 N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935373)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5aminoindazolina para dar N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,89 (app s, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (app d, 3H, J = 8,2 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 8,56 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1092 N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina (R935374)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 6aminoindazolina para dar N4-(3,4-difluorometilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(indazolina-6-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (dt, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,8 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 11,29 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 401 (MH+).
7.3.1093 N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935375)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-1metilindazolina para dar N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(1-metilindazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,96 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,25 (dt, 1H, J = 3,9 y 8,8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,00 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 8,95 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 370 (MH+).
7.3.1094 N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina (R935376)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-aminoindazolina para dar N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-(indazolina-5-il)-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,42 (app s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 7,87 min.; pureza: 90%; MS (m/e): 356 (MH+).
7.3.1095 N4-(6-cloro-3-piridil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2, 4-pirimidindiamina (R935377)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-4-pirimidinamina y 5-amino-1-(2etoxicarboniletil)indazolina para dar N4-(6-cloro-3-piridil-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 10,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,20 (dt, 1H, J = 2,8 y 8,8 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,97 (qt, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 10,87 min.; pureza: 94%; MS (m/e): 456 (MH+).
7.3.1096 N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935378)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, se hicieron reaccionar N4-(6-cloro-3-piridil)-N2-[1-(2etoxicarboniletil)-indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y Me2NH.HCl para dar N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoroN2-[1-[2(N-metilaminocarbonil)etil]indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,67 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (dt, 1H, J = 3,0 y 8,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (q, 1H, J = 5,3 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,49 (d, 3H, J = 5,3 Hz). LCMS: tiempo de ret.: 7,62 min.; pureza: 89%; MS (m/e): 441 (MH+).
7.3.1097 N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935379)
De la misma manera que para la preparación de N2-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N4-[4(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)fenil]2,4-pirimidindiamina, se hizo reaccionar N4-(6-cloro-3-piridil)-N2-[1-(2-etoxicarboniletil)indazolina-5-il]-5-fluoro-2,4pirimidindiamina con DIBAL-H para dar N4-(6-cloro-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-(3-hidroxipropil)indazolina-5-il]-2,4pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): LCMS: tiempo de ret.: 8,02 min.; pureza: 98%; MS (m/e): 414 (MH+).
7.3.1098 N4-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-metilindazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina (R935380)
De la misma manera que para la preparación de N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4pirimidindiamina, se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-6-5-fluoro-4-pirimidinamina y 1-metil-5aminoindazolina para dar N4-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-5-fluoro-N2-[1-metilindazolina-5-il]-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,08 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 4,1 y 8,8 Hz), 7,65 (s,
5 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LCMS: tiempo de ret.: 9,57 min.; pureza: 92%; MS (m/e): 396 (MH+).
7.3.1099 2,4-pirimidindiamina adicional
Los compuestos R008951, R008952, R008953, R008955, R008956, R008958, R070153 y R070790 (estructuras proporcionadas más abajo) se adquirieron de Contact Services. Los compuestos adicionales cuyas estructuras se 10 proporcionan más abajo se sintetizaron usando métodos similares a los descritos en los ejemplos previos.
R008951
R088814
R067962
R926017
R926209
R008952
R088815
R067963
R008953
R091880
R067964
R008955
R092788
R081166
R008956
R920846
R070791
R008958
R070153
R070790
R926593
R926036
R926736
R950189
R950216
R935117
R950218
7.3.1100 Síntesis de intermedios, 2,4-pirimidindiaminas y 2,4,6-pirimidinatriaminas según los Esquemas VIII y IX
Se sintetizó una variedad de intermedios y compuestos de 2,4-pirimidindiamina según los Esquemas VIII y IX. El Esquema VIII se ejemplifica mediante la reacción de 2,4,6-tricloropirimidina con 3-hidroxianilina para formar una mezcla de tres compuestos, que se separaron y se purificaron mediante cromatografía. El Esquema IX se ejemplifica
5 mediante la reacción de 2,4,5,6-tetracloridepirimidina con 3,4-etilendioxianilina para formar una mezcla de tres compounds, que se separaron y se purificaron mediante cromatografía.
7.3.1104 Reacción de 2,4,6-tricloropirimidina con 4-aminofenoxiacetato de etilo 4,6-dicloro-N2-(4etoxicarbonilmetil)-4,6-dicloro-2-pirimidinamina (R926549)
2,6-dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4-pirimidinamina (R926550)
10 Una mezcla de 2,4,6-tricloroanilina (1 mmoles) y 2-aminoacetato de etilo (3 mmoles) en 5 ml de MeOH se calentó a 100ºC en un vial cerrado herméticamente, durante 24h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se acidificó con HCl 2N y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Al eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía (así como TLC preparativa) para dar tres productos, principalmente el producto de la mono-SNAr, 4,6-dicloro-N2-(4etoxicarbonilmetil)-4,6-dicloro-2-pirimidinamina (R926549). RMN 1H (CDCl3): 8 6,67 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H), 4,23 (q,
15 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (s, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz); LCMS: tiempo de ret.: 26,18 min.; pureza: 100%; MS (m/e): 250 (MH+); y Mono-SNAr product, 2,6-dicloro-N4-(etoxicarbonilmetil)-4-pirimidinamina (R926550):RMN 1H (CDCl3): 8 6,37 (bs, 1H), 4,28 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,19 (bs, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
7.3.1112 6-Cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina (R926530)
La reacción de 4,6-dicloropirimidina con exceso de 3-hidroxianilina en MeOH a 80ºC durante 24 h, seguido de la
20 dilución con agua y acidificación, dio el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 6-cloro N4-(3-hidroxifenil)-4-pirimidinamina. RMN 1H (CD3OD): 8 8,36 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (dd, 1,2 y 8,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,55 (dd, 1,8 y 8,1 Hz); LCMS (m/e): Tiempo de ret.: 19,75 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 222 (MH+).
7.3.1123 N2-(3-Aminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926747)
25 La hidrólisis de N2-(3-cianometilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina dio N2-(3aminocarbonilmetilenoxifenil)-N4-(3,4-etilendioxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. LCMS: tiempo de ret.: 16,76 min.; pureza: 93%; MS (m/e): 412 (MH+).
7.3.1124 N2,N4-Bis(3-sodiofenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R926461)
La reacción de N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina con 2 equivalentes de metóxido de sodio en
30 metanol dio el compuesto requerido, N2,N4-bis(3-sodiofenoxi)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina. RMN 1H (D2O): 8 7,65 (bd, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,55 (dd, 1H, J = 1,2 y 6,3 Hz), 6,31 (bd, 1H, J = 8,1 Hz), 6,23 (bd, 1H, J = 8,7 Hz); RMN 19F (D2O): - 47016; LCMS: tiempo de ret.: 15,68 min.; pureza: 99%; MS (m/e): 313 (MH+).
7.3.1127 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950290)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3etoxicarbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 443,20 (MH+).
7.3.1128 N4-(3-Carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950291)
La reacción de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (0,1 g) y LiOH (10 equivalentes) en MeOH:agua (1:1, v/v) durante 1 h a temperatura ambiente, seguido del tratamiento con HCl acuoso, dio el sólido. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N4-(3-carboxi-4hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-carboximetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 91,5%; MS (m/e): 415,16 (MH+).
7.3.1129 N4-(3-Metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950293)
Una disolución de N4-(3-carboxi-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH seco se trató con una disolución 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(3metoxicarbonil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,30 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,95-7,11 (m, 4H), 6,51 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,14 (j, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: pureza: 96,8%; MS (m/e): 457,25 (MH+).
7.3.1130 N4-(4-Metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950294)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-etoxicarbonilmetilenoxianilina en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 469,26 (MH+).
7.3.1131 N4-(4-Metoxi-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950295)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-etoxicarbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24 h, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-metoxicarbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 87,6%; MS (m/e): 455,26 (MH+).
7.3.1132 N4-(4-Etoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950296)
Una disolución de N4-(4-etoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-etoxicarbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en EtOH se trató con la sal de HCl de metilamina. La mezcla se agitó durante 4 horas a 100ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-etoxi3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 87,4%; MS (m/e): 468,29 (MH+).
7.3.1133 N4-(4-Carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2- [3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950344)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 97,8%; MS (m/e): 456,32 (MH+).
7.3.1134 N4-(2,3-Dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro- N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950345)
Una disolución de N4-(4-Metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en TfOH se calentó durante 2 horas a 100ºC. El tratamiento acuoso, seguido de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, dio N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 92,2%; MS (m/e): 435,95 (MH+).
7.3.1135 N4-(4-Metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro- N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950346)
Una disolución de N4-(4-carboxietilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en MeOH seco se trató con una disolución 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 85,2%; MS (m/e): 468,01 (MH+).
7.3.1136 N4-(4-Hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950347)
La reacción de N4-(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina y LiOH (10 equivalentes) en MeOH:agua (1:1, v/v) durante 1 h a temperatura ambiente, seguido del tratamiento con HCl acuoso, dio un sólido amarillo pálido. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar N4-(4-hidroxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 94,7%; MS (m/e): 382,03 (MH+).
7.3.1137 N4-(2,3-Dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950348)
Una mezcla de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 89,5%; MS (m/e): 451,00 (MH+).
7.3.1138 N4-(4-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950349)
Una disolución de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina en MeOH seco se trató con cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4Hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,93 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 2,6, 7,2 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,14-4,59 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 1,82-2,03 (m, 2H); LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 440,15 (MH+).
7.3.1139 N4-(2, 3-Dihidro-4-O-metiloxime-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2 4-pirimidindiamina (R950356)
Una mezcla de N4-(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina y metoxiamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 85,5%; MS (m/e): 465,10 (MH+).
7.3.1140 N4-(4-Amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950368)
Una mezcla de N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina y Pd/C (10%) en MeOH se hidrogenó a 22ºC durante 6 horas (40 psi). La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad para dar N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,60 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,00-8,10 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J 7,0 Hz), 6,46 (m, 1H), 4,23-4,46 (m, 3H), 4,31 (s, 3H), 2,63 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,09-2,29 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,6%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1141 N4-(3-Metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950371)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,16 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,91-8,07 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 3H), 2,62 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,48 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,8%; MS (m/e): 410,50 (MH+).
7.3.1142 N4-(3-Fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950372)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 86,0%; MS (m/e): 472,50 (MH+).
7.3.1143 N4-(3-Metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4pirimidindiamina (R950373)
Una mezcla de N4-(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 425,28 (MH+).
7.3.1144 N4-(3-Fenilcarboniloximefenil)-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950374)
Una mezcla de N4-(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,44-8,43 (m, 14H), 4,42 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS: pureza: 92,4%; MS (m/e): 487,31 (MH+).
7.3.1145 N2,N4-Bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950376)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-acetofenona en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24 h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 93,1%; MS (m/e): 365,19 (MH+).
7.3.1146 N2,N4-Bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950377)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-benzofenona en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24 h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,7%; MS (m/e): 489,29 (MH+).
7.3.1147 N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950378)
Una disolución de N2,N4-bis(4-metoxicarboniletilenoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina en TfOH se calentó durante 2 horas a 100ºC. El tratamiento acuoso, seguido de la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, dio N2,N4bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,36 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,72-7,99 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,424,52 (m, 4H), 2,70-2,78 (m, 4H); LCMS: pureza: 94,3%; MS (m/e): 484,50 (MH+).
7.3.1148 N2,N4-Bis(3-metilcarboniloximefenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950379)
Una mezcla de N2,N4-bis(3-metilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metilcarboniloximefenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 11,21 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 6,54-8,23 (m, 9H), 4,32 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
7.3.1149 N2,N4-Bis(3-fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950380)
Una mezcla de N2,N4-bis(3-fenilcarbonilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-fenilcarboniloximefenil)-5-fluoro2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 93,3%; MS (m/e): 486,05 (M-H-).
7.3.1150 N2,N4-Bis(2,3-dihidro-4-oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950381)
Una mezcla de N2,N4-bis(2,3-dihidro-4-bencipiranon-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina e hidroxilamina (20 equivalentes) en piridina a 22ºC durante 16 horas, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(2,3-dihidro-4oxima-bencipiran-6-il)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 449,03 (M-H-).
7.3.1151 N4-(4-Acetiloxi-3,4-dihidro- 2H-1-benzopiran -6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950382)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en piridina se trató con anhídrido acético a 22ºC durante 16 horas. El tratamiento acuoso dio N4-(4-acetiloxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,43 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10-7,83 (m, 7H), 6,83 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,01 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-).
7.3.1152 N4-(4-Azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950383)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonil metilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en THF seco se trató con 2 equivalentes de DPPA y DBU. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-azido-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,09 (bs, 1H), 9,83 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,11-7,61 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,03-4,33 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,93-2,13 (m, 2H); LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 463,07 (MH+).
7.3.1153 N4-(4-Bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950385)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en THF se trató con eterato-trifluoruro de boro a 80oC durante 8 horas. El tratamiento acuoso dio N4-(4-bencipiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,18 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (bs, 1H), 5,86-7,48 (m, 9H) 4,73-4,74 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS: pureza: 96,5%; MS (m/e): 420,07 (M-H-).
7.3.1154 N4-(3-Hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950386)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 89,2%; MS (m/e): 410,5 (MH+).
7.3.1155 N4-(3-Amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950388)
Una mezcla de 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-4-aminopiridina y 3 equivalentes de 3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro-N2-[3(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,1%; MS (m/e): 427,18 (MH+).
7.3.1156 N4-(4-Etoxi-3-hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina (R950389)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en HOAc se trató con nitrato de sodio, seguido de la adición de HCl acuoso concentrado y dicloruro de cobre. La mezcla se agitó durante 2 horas a 22ºC durante 8 horas y se purificó mediante tratamiento acuoso, seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar N4-(4-etoxi3-hidroxisulfonilfenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina. LCMS: pureza: 82,3%; MS (m/e): 474,09 (M-H-).
7.3.1157 N2,N4-Bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R950391)
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropiridina y tres equivalentes de 3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N2,N4-bis(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 9,96 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H, J = 3,0, 7,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS: pureza: 93,0%; MS (m/e): 565,37 (MH+).
7.3.1158 N4-(3-Metoxicarbonil-4-trifluoro metoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina (R950392)
Una mezcla de cantidades equimolares de 2-cloro-N4-(3-metoxicarbonil-4-trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4aminopiridina y 3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxianilina en MeOH en un tubo de presión a 110ºC durante 24h o en EtOH usando microondas a 175ºC durante 10-20 min, seguido del tratamiento acuoso, dio N4-(3-metoxicarbonil-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 95,8%; MS (m/e): 510,41 (MH+).
7.3.1159 N4-(4-Acetilamino-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4-pirimidindiamina (R950393)
Una disolución de N4-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeCN seco se trató con ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó durante 3 horas a 22ºC, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar N4-(4-acetilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO): 8 10,46 (bs, 1H), 9,52 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12-7,73 (m, 7H), 6,66 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,03-4,32 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,143 (s, 3H), 1,90-2,11 (m, 2H); LCMS: pureza: 92,1%; MS (m/e): 393,06 (M-H-). LCMS: pureza: 96,2%; MS (m/e): 479,13 (M-H-).
7.3.1160 Sal de HCl de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950399)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2 ,4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de HCl acuoso 1 N. La disolución transparente se concentró hasta sequedad, y el sólido que queda se lavó con acetona seca para dar la sal de HCl de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1161 Sal de ácido succínico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950400)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de ácido succínico. La disolución transparente se concentró hasta sequedad y el sólido que queda se cristalizó en acetona seca para dar la sal de ácido succínico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 98,1%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1162 Sal de ácido maleico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950401)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de ácido maleico. La disolución transparente se concentró hasta sequedad y el sólido que queda se cristalizó en acetona seca para dar la sal de ácido maleico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1163 Sal de ácido fumárico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950402)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de ácido fumárico. La disolución transparente se concentró hasta sequedad y el sólido que queda se cristalizó en acetona seca para dar la sal de ácido fumárico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1164 Sal de ácido cítrico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950403)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2, 4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de ácido cítrico. La disolución transparente se concentró hasta sequedad y el sólido que queda se cristalizó en acetona seca para dar la sal de ácido cítrico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]2,4-pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 97,9%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.3.1165 Sal de HNO3 de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(Nmetilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina (R950404)
Una disolución de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina en MeOH se trató con 1 equivalente de HNO3 1 N acuoso. La disolución transparente se concentró hasta sequedad y el sólido que queda se lavó con acetona seca para dar la sal de ácido nítrico de N4-(4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino) carbonilmetilenoxifenil]-2,4pirimidindiamina como un sólido blanco. LCMS: pureza: 98,2%; MS (m/e): 438,98 (MH+).
7.4 Síntesis de profármacos
Los profármacos ejemplares según la formula estructural (II) se sintetizaron como se describe más abajo.
7.5 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención inhiben la desgranulación mediada por el receptor FcsRI.
La capacidad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención para inhibir la desgranulación inducida por IgE se demostró en una variedad de ensayos celulares con mastocitos humanos cultivados (CHMC) y/o células derivadas de médula ósea (BMMC) de ratón. La inhibición de la desgranulación se midió a una densidad celular tanto baja como alta, cuantificando la liberación de los factores triptasa, histamina y hexosaminidasa específicos de gránulos. La inhibición de la liberación y/o síntesis de mediadores lipídicos se evaluó midiendo la liberación de leucotrieno LTC4, y la inhibición de la liberación y/o síntesis de citocinas se monitorizó cuantificando TNF-a, IL-6 e IL-13. La triptasa y hexasaminidasa se cuantificaron usando sustratos fluorógenos como se describe en sus ejemplos respectivos. La histamina, TNFa, IL-6, IL-13 y LTC4 se cuantificaron usando los siguientes kits de ELISA comerciales: histamina (Immunotech #2015, Beckman Coulter), TNFa (Biosource #KHC3011), IL-6 (Biosource #KMC0061), IL-13 (Biosource #KHC0132) y LTC4 (Cayman Chemical #520211). Más abajo se proporcionan los protocolos de los diversos ensayos.
7.5.1 Cultivo de mastocitos y basófilos Humanos
Los mastocitos y basófilos humanos se cultivaron a partir de células progenitoras negativas para CD34 como se describe más abajo (véanse también los métodos descritos en la Solicitud U.S. Serie nº 10/053.355, presentada el 8 de noviembre de 2001).
7.5.1.1 Preparación de medio completo STEMPRO-34
Para preparar medio completo (“CM”) STEMPRO-34, se añadieron a un matraz de filtro 250 ml de medio libre de suero STEMPRO-34TM (“SFM”; GibcoBRL, número de catálogo 10640). A esto se añadieron 13 ml de suplemento nutriente STEMPRO-34 (“NS”; GibcoBRL, número de catálogo 10641) (preparado como se describe con más detalle, más abajo). El recipiente del NS se enjuagó con aproximadamente 10 ml de SFM, y el enjuague se añadió al matraz de filtro. Tras la adición de 5 ml de L-glutamina (200 mM; Mediatech, número de catálogo MT 25-005-CI) y 5 ml de 100X penicilina/estreptomicina (“pen-estrep”; HyClone, número de catálogo: SV30010), el volumen se llevó hasta 500 ml con SFM, y la disolución se filtró.
El aspecto más variable de la preparación del CM es el método mediante el cual el NS se descongela y se mezcla antes de la adición al SFM. El NS se debería de descongelar en un baño de agua a 37ºC y hacerlo girar en remolinos, sin generar vórtices ni agitarlo, hasta que esté completamente en disolución. Mientras se le hace girar, obsérvese si hay lípidos que no están todavía en disolución. Si hay lípidos y el NS no tiene un aspecto uniforme, devuélvase al baño de agua y repítase el proceso de giro en remolino hasta que tenga un aspecto uniforme. Algunas veces este componente pasa a la disolución inmediatamente, algunas veces después de un par de ciclos de giro en remolino, y algunas veces no lo hace en absoluto. Si, después de un par de horas, el NS todavía no está en disolución, deséchese y descongélese una unidad reciente. No se debería de usar un NS que no parece uniforme después de la descongelación.
7.5.1.2 Expansión de las células CD34+
Una población de partida de células positivas para CD34 (CD34+) de número relativamente pequeño (1-5 x 106 células) se expandió hasta un número relativamente grande de células progenitoras negativas a CD34 (alrededor de 2-4 x 109 células) usando los medios de cultivo y métodos descritos más abajo. Las células CD34+ (procedentes de un único donante) se obtuvieron de Allcells (Berkeley, CA). Debido a que hay un grado de variación en la calidad y número de células CD34+ que típicamente proporciona Allcells, las células recientemente suministradas se transfirieron a un tubo cónico de 15 ml y se llevaron hasta 10 ml en CM antes del uso.
En el día 0, se llevó a cabo un recuento celular sobre las células viables (fase brillante), y las células se hicieron girar a 1200 rpm hasta un pelete. Las células se resuspendieron hasta una densidad de 275.000 células/ml con CM, que contiene 200 ng/ml de Factor de Célula Madre humano recombinante (“SCF”; Peprotech, número de catálogo 30007) y 20 ng/ml de ligando flt-3 humano (Peprotech, número de catálogo 300-19) (“medio CM/SCF/flt-3”). En aproximadamente el día 4 ó 5, la densidad del cultivo se comprobó llevando a cabo un recuento celular, y el cultivo se diluyó hasta una densidad de 275.000 células/ml con medio CM/SCF/flt-3 reciente. En aproximadamente el día 7, el cultivo se transfirió a un tubo estéril, y se llevó a cabo un recuento celular. Las células se hicieron girar a 1200 rpm y se resuspendieron hasta una densidad de 275.000 células/ml con medio CM/SCF/flt-3 reciente.
Este ciclo se repitió, comenzando a partir del día 0, un total de 3-5 veces a lo largo del período de expansión.
Cuando el cultivo es grande y se mantiene en múltiples matraces y se va a resuspender, los contenidos de todos los cultivos se combinan en un único recipiente antes de llevar a cabo un recuento celular. Esto asegura que se logre un recuento celular exacto, y proporciona un grado de uniformidad de tratamiento para toda la población. Cada matraz se comprueba separadamente en busca de contaminación bajo el microscopio antes de la combinación, para evitar la contaminación de toda la población.
Entre los días 17-24, el cultivo puede comenzar a decaer (es decir, aproximadamente 5-10% del número total de células muere) y no se expande tan rápidamente como antes. Las células se monitorizan entonces diariamente durante este tiempo, puesto que el fallo completo del cultivo puede tener lugar en un tiempo tan corto como 24 horas. Una vez ha comenzado el decaimiento, las células se recuentan, se hacen girar a 850 rpm durante 15 minutos, y se resuspenden a una densidad de 350.000 células/ml en medio CM/SCF/flt-3, para inducir una o más divisiones de la célula. Las células se monitorizan diariamente para evitar el fallo del cultivo.
Cuando en el cultivo de células progenitoras es evidente una muerte celular mayor de 15% y hay algo de desecho en el cultivo, las células progenitoras negativas para CD34 están listas para ser diferenciadas.
7.5.1.3 Diferenciación de células progenitoras negativas para CD34 en mastocitos de la mucosa
Se lleva a cabo una segunda fase para convertir las células progenitoras expandidas, negativas para CD34, en mastocitos de la mucosa diferenciados. Estos mastocitos humanos cultivados (“CHMC”) de la mucosa derivan de células CD34+, aisladas de sangre del cordón umbilical y tratadas para formar una población proliferada de células progenitoras negativas para CD34, como se describe anteriormente. Para producir las células progenitoras negativas para CD34, el ciclo de resuspensión para el cultivo fue el mismo que el descrito anteriormente, excepto que el cultivo se sembró a una densidad de 425.000 células/ml y se añadió 15% de medio adicional en aproximadamente el cuarto o quinto día sin llevar a cabo un recuento celular. También, la composición de citocinas del medio se modificó de forma que contuviese SCF (200 ng/ml) e IL-6 humana recombinante (200 ng/ml; Peprotech, número de catálogo 200-06, reconstituida hasta 100 ug/ml en ácido acético 10 mM estéril) (“medio CM/SCF/IL-6”).
Las Fases I y II juntas duran aproximadamente 5 semanas. Durante las semanas 1-3 es evidente que hay algo de muerte y desechos en el cultivo, y hay un período durante las semanas 2-5 durante el cual un pequeño porcentaje del cultivo ya no está en suspensión, sino que en su lugar está adherido a la superficie de la vasija de cultivo.
Al igual que durante la Fase I, cuando el cultivo se va a resuspender en el séptimo día de cada ciclo, los contenidos de todos los matraces se combinan en un único recipiente antes de llevar a cabo un recuento celular, para asegurar la uniformidad de toda la población. Cada matraz se comprueba separadamente en busca de contaminación bajo el microscopio antes de la combinación, para evitar la contaminación de toda la población.
Cuando los matraces se combinan, aproximadamente el 75% del volumen se transfiere al recipiente común, dejando atrás alrededor de 10 ml, más o menos, en el matraz. El matraz que contiene el volumen que queda se golpeó brusca y lateralmente para descargar las células adheridas. El golpeteo se repitió en un ángulo perpendicular al primer golpeteo, para descargar completamente las células.
El matraz se recostó formando un ángulo de 45 grados durante un par de minutos antes de que el volumen que queda se transfiriese a la vasija de recuento. Las células se hicieron girar a 950 rpm durante 15 minutos antes de sembrar a 35-50 ml por matraz (a una densidad de 425.000 células/ml).
7.5.1.4 Diferenciación de células progenitoras negativas para CD34 en mastocitos de tipo tejido conjuntivo
Se preparó como antes una población proliferada de células progenitoras negativas para CD34, y se trató para formar un fenotipo positivo para triptasa/quimasa (tejido conjuntivo). Los métodos se llevan a cabo como se describe anteriormente para mastocitos de la mucosa, pero con la sustitución de IL-6 por IL-4 en el medio de cultivo. Las células obtenidas son típicas de mastocitos de tejido conjuntivo.
7.5.1.5 Diferenciación de células progenitoras negativas para CD34 en basófilos
Se preparó como se describe en la Sección 6.4.1.2, anterior, una población proliferada de células progenitoras negativas para CD34, y se usó para formar una población proliferada de basófilos. Las células negativas para CD34 se tratan como se describe para mastocitos de la mucosa, pero con la sustitución de IL-6 por IL-3 (a 20-50 ng/ml) en el medio de cultivo.
7.5.2 Activación de baja densidad celular de CHMC con IgE: ensayos de triptasa y LTC4
A placas con fondo en U de 96 pocillos duplicadas (Costar 3799) añádanse 65 ul de diluciones de compuesto o muestras de control que se han preparado en MT [137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 1,8 mM de CaCl2, 1,0 mM de MgCl2, 5,6 mM de glucosa, 20 mM de Hepes (pH 7,4), 0,1% de seroalbúmina bovina (Sigma A4503)] que contiene 2% de MeOH y 1% de DMSO. Peletícense las células CHMC (980 rpm, 10 min.) y resuspéndanse en MT precalentado. Añádanse 65 ul de células a cada placa de 96 pocillos. Dependiendo de la actividad de la desgranulación para cada donante de CHMC particular, cárguense 1000-1500 células/pocillo. Mézclense cuatro veces, seguido de una incubación durante 1 h a 37ºC. Durante la incubación de 1 h, prepárese una disolución anti-IgE 6X [anticuerpo anti-IgE humana de conejo (1 mg/ml, Bethyl Laboratories A80-109A) diluido 1:167 en tampón MT]. Estimúlense las células añadiendo 25 ul de disolución anti-IgE 6X a las placas apropiadas. Añádanse 25 ul de MT a pocillos de control no estimulados. Mézclese dos veces tras la adición del anti-IgE. Incúbese a 37ºC durante 30 minutos. Durante la incubación de 30 minutos, dilúyase la disolución madre de sustrato de triptasa 20 mM [(Z-Ala-Lys-Arg-AMC 2TFA; Enzyme Systems Products, #AMC-246)] 1:2000 en tampón de ensayo de triptasa [0,1 M de Hepes (pH 7,5), 10% p/v de glicerol, 10 uM de heparina (Sigma H-4898), 0,01% de NaN3]. Háganse girar las placas a 1000 rpm durante 10 min. para peletizar las células. Transfiéranse 25 ul del sobrenadante a una placa de fondo negro de 96 pocillos, y añádanse a cada pocillo 100 ul de disolución de sustrato de triptasa recientemente diluida. Incúbense las placas a temperatura ambiente durante 30 min. Léase la densidad óptica de las placas a 355 nm/460 nm en un lector de placas espectrofotométrico.
El leucotrieno C4 (LTC4) también se cuantifica usando un kit de ELISA sobre muestras de sobrenadante apropiadamente diluidas (determinadas empíricamente para cada población celular de donantes de forma que la medición de las muestras cae dentro de la curva patrón) siguiendo las instrucciones del proveedor.
7.5.3 Activación de densidad celular elevada de CHMC con IgE: Ensayos de desgranulación (triptasa, histamina), leucotrieno (LTC4) y citocina (TNF alfa, IL-13)
Mastocitos humanos cultivados (CHMC) se sensibilizaron durante 5 días con IL-4 (20 ng/ml), SCF (200 ng/ml), IL-6 (200 ng/ml), e IgE humana (CP 1035K de Cortx Biochem, 100-500 ng/ml, dependiendo de la generación) en medio CM. Después de sensibilizarlas, las células se contaron, se peletizaron (1000 rpm, 5-10 minutos), y se resuspendieron a 1-2 x 106 células/ml en tampón MT. Añádanse 100 ul de suspensión celular a cada pocillo, y 100 ul de diluciones de compuesto. La concentración final de vehículo es 0,5% de DMSO. Incúbese a 37ºC (5% de CO2) durante 1 hora. Después de 1 hora de tratamiento con compuesto, estimúlense las células con 6X anti-IgE. Mézclense los pocillos con las células, y déjense incubar las placas a 37ºC (5% de CO2) durante una hora. Después de la incubación durante 1 hora, peletícense las células (10 minutos, 1000 rpm) y recójanse 200 ul por pocillo del sobrenadante, teniendo cuidado de no perturbar el pelete. Colóquese la placa del sobrenadante sobre hielo. Durante la etapa de 7 horas (véase a continuación), realícese el ensayo de triptasa sobre el nadante que se ha diluido 1:500. Resuspéndase el pelete celular en 240 ul de medio CM que contiene 0,5% de DMSO y una concentración correspondiente de compuesto. Incúbense las células CHMC durante 7 horas a 37ºC (5% de CO2). Tras la incubación, peletícense las células (1000 rpm, 10 minutos) y recójanse 225 ul por pocillo y colóquense en -80ºC hasta que se esté listo para llevar a cabo los ensayos de ELISA. Los ensayos de ELISA se realizan sobre muestras apropiadamente diluidas (determinadas empíricamente para cada población celular de donantes, de forma que la medición de la muestra cae dentro de la curva patrón) según las instrucciones del proveedor.
7.5.4 Activación de densidad celular elevada de BMMC con IgE: Ensayos de desgranulación (hexosaminidasa, histamina), leucotrieno (LTC4), y citocina (TNF alfa, IL-6) 7.5.4.1 Preparación de medio acondicionado con WEHI
El medio acondicionado con WEHI se obtuvo haciendo crecer células mielomonocíticas murinas WEHI-3B (American Type Culture Collection, Rockville, MD) en medio Eagle modificado de Iscove (Mediatech, Hernandon, VA) suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (FBS; JRH Biosciences, Kansas City, MO), 50 !M
de 2-mercaptoetanol (Sigma, St. Louis, MO) y 100 UI/ml de penicilina-estreptomicina (Mediatech) en un incubador con 5% de CO2/95% de aire, humidificado a 37ºC. Se sembró una suspensión celular inicial a 200.000 células/ml, y después se dividió 1:4 cada 3-4 días durante un período de dos semanas. Los sobrenadantes libres de células se cosecharon, se repartieron en alícuotas y se almacenaron a -80ºC hasta que se necesitaron.
7.5.4.2 Preparación de medio de BMMC
El medio de BMMC consiste en 20% de medio acondicionado con WEHI, 10% de FBS inactivado por calor (JHR Biosciences), 25 mM de HEPES, pH 7,4 (Sigma), 2 mM de L-glutamina (Mediatech), 0,1 mM de aminoácidos no esenciales (Mediatech), 1 mM de piruvato sódico (Mediatech), 50 !M de 2-mercaptoetanol (Sigma) y 100 UI/ml de penicilina-estreptomicina (Mediatech) en medio RPMI 1640 (Mediatech). Para preparar el medio de BMMC, todos los componentes se añaden a una unidad filtrante de 1 l estéril, y se filtran a través de un filtro de 0,2 !m antes del uso.
7.5.4.3 Protocolo
Mastocitos derivados de médula ósea (BMMC) se sensibilizaron toda la noche con SCF murino (20 ng/ml) y anticuerpo monoclonal anti-DNP (10 ng/ml, Clone SPE-7, Sigma # D-8406) en medio de BMMC a una densidad celular de 666 x 103 células/ml. Después de la sensibilización, las células se contaron, se peletizaron (1000 rpm, 510 minutos), y se resuspendieron a 1-3 x 106 células/ml en tampón MT. Añádanse 100 ul de suspensión celular a cada pocillo, y 100 ul de diluciones de compuesto. La concentración final de vehículo es 0,5% de DMSO. Incúbese a 37ºC (5% de CO2) durante 1 hora. Después de 1 hora de tratamiento con compuesto, estimúlense las células con 6X estímulo (60 ng/ml de DNP-BSA). Mézclense los pocillos con las células y déjense incubar las placas a 37ºC (5% de CO2) durante una hora. Después de una incubación de 1 hora, peletícense las células (10 minutos, 1000 rpm) y recójanse 200 ul por pocillo del sobrenadante, teniendo cuidado de no perturbar el pelete, y transfiéranse a un tubo limpio o a una placa de 96 pocillos. Colóquese la placa con el sobrenadante sobre hielo. Durante la etapa de 4-5 horas (véase a continuación), llévese a cabo el ensayo de hexosaminidasa. Resuspéndase el pelete celular en 240 ul de medio acondicionado con WEHI que contiene 0,5% de DMSO y la concentración correspondiente de compuesto. Incúbense las células BMMC durante 4-5 horas a 37ºC (5% de CO2). Tras la incubación, peletícense las células (1000 rpm, 10 minutos) y recójanse 225 ul por pocillo y colóquense en -80ºC hasta que se esté listo para llevar a cabo los ensayos de ELISA. Los ensayos de ELISA se realizan sobre muestras apropiadamente diluidas (determinadas empíricamente para cada población celular de donantes, de forma que la medición de la muestra cae dentro de la curva patrón) siguiendo las instrucciones del proveedor.
Ensayo de hexosaminidasa: en una placa de ensayo de 96 pocillos negra sólida, añádanse 50 ul de sustrato de hexosaminidasa (4-metilumbeliferil-N-acetil-1-D-glucosaminida; 2 mM) a cada pocillo. Añádanse 50 ul de sobrenadante celular de BMMC (véase anteriormente) al sustrato de hexosaminidasa, colóquense a 37ºC durante 30 minutos y léase la placa a 5, 10, 15 y 30 minutos en un espectrofotómetro.
7.5.5 Activación de basófilos con IgE o ácaro del polvo: Ensayo de liberación de histamina
El ensayo de activación de basófilos se llevó a cabo usando sangre periférica humana completa procedente de donantes alérgicos a ácaros del polvo, eliminándose la mayoría de los glóbulos rojos mediante sedimentación con dextrano. La sangre periférica humana se mezcló 1:1 con dextrano T500 al 3%, y los glóbulos rojos (RBC) se dejaron sedimentar durante 20-25 min. La fracción superior se diluyó con 3 volúmenes de D-PBS, y las células se centrifugaron durante 10 min. a 1500 rpm, a temperatura ambiente (RT). El sobrenadante se aspiró, y las células se lavaron en un volumen igual de tampón MT. Finalmente, las células se resuspendieron en tampón MT que contiene 0,5% de DMSO en el volumen de sangre original. Se mezclaron 80 ul de células con 20 ul de compuesto en presencia de 0,5% de DMSO, por triplicado, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo en V. Se ensayó un intervalo de dosis de 8 concentraciones de compuesto, dando como resultado una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos, incluyendo una respuesta máxima (estimulada) y mínima (no estimulada). Las células se incubaron con compuesto durante 1 hora a 37ºC, 5% de CO2, después de lo cual se añadieron 20 ul de 6X estímulo [1 ug/ml de anticuerpo anti-IgE (Bethyl Laboratories) o 667 au/ml de ácaro del polvo (Antigen Laboratories)]. Las células se estimularon durante 30 minutos a 37ºC, 5% de CO2. La placa se hizo girar durante 10 min. a 1500 rpm a temperatura ambiente, y se cosecharon 80 ul del sobrenadante para el análisis del contenido de histamina usando el kit de ELISA para histamina suministrado por Immunotech. El ELISA se llevó a cabo según las instrucciones del proveedor.
7.5.6 Resultados
En la TABLA 1 se proporcionan los resultados de los ensayos de CHMC de baja densidad (Sección 6.4.3), de los ensayos de BMMC de alta densidad (Sección 6.4.5) y de los ensayos con basófilos (Sección 6.4.6). En la TABLA 2 se proporcionan los resultados de los ensayos de CHMC de alta densidad (Sección 6.4.4). En las TABLAS 1 y 2, todos los valores dados son las IC50 (en !M). Un valor de “9999” indica una IC50 > 10 !M, sin ninguna actividad medible a una concentración de 10 !M. La mayoría de los compuestos ensayados tuvieron unas IC50 de menos de 10 !M, exhibiendo muchos de ellos unas IC50 en el intervalo submicromolar.
7.6 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina inhiben la desgranulación mediada por el receptor FcyRI
La capacidad de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención para inhibir la desgranulación mediada por FcyRI se demostró con los compuestos R921218, R921302, R921303, R940347, R920410, R927050, R940350, R935372, R920323, R926971 y R940352 en ensayos similares a los descritos en la Sección 6.4, con la excepción de que las células no se cebaron con IgE, y se activaron con fragmento Fab de anti-IgG humana de conejo (Bethyl Laboratories, número de catálogo A80-105).
Todos los compuestos ensayados mostraron unas IC50 en el intervalo submicromolar.
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R008951
R008952
R008953
R008956
R008958
R067934
R067963
R070791
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R092788
R909237
9999 9999
R909238
0,174 9999 <0,22 <0,22 0,521 0,432 <0,22
R909241
0,181 9999 <0,22 <0,22 1,021 0,253 <0,22
R909242
0,567 9999
R909243
0,263 >10
R909245
0,255 6,242
R909246
0,169 9999
R909247
2,393 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R909249
9999 9999
R909250
8,025 9999
R909251
0,138 9999
R909252
0,248 9999
R909254
0,136 9999
R920665
1,1 9999
R920668
3,2 9999
R920669
0,42 9999
R920670
2,18 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R920671
9999 9999
R920672
9999 9999
R921218
0,499 9999 0,55 0,6 9999 0,24 9999 0,302 0,133 9999 0,203 0,788 0,274 0,100
R921219
0,059 9999 0,025 9999 0,020 0,089 0,058 0,040 0,039 0,009
R925734
9,2 >10 9999 9999
R925755
0,898 9999
R925757
2,8 9999
R825758
1,175 9999
R925760
4,85 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R925773
0,673 9999
R925774
0,435 9999
R925776
2,1 9999
R925796
2 9999
R925883
0,274 9999
R926018
9999 10 8,5 9999
R926037
9999 9999 9999 9999
R926038
9999 9999 9999 9999
R926039
9999 9999 9999 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926054
6,2 5,9 7,3
R926065
3,5 9999 9999
R928108
0,76 0,787 8,4 0,95 9999 0,9 9999
R926109
0,538 5,5 0,73 0,55 >10 0,15 9999 0,6 3,2
R926110
1,071 9999 1,42 1,2 >10 0,3 9999 1 4,5
R926113
0,413 0,49 0,413 9999 0,27 9999 0,65 9999
R926146
1,59 0,761 6,7 1,35 5
R926147
1,899 >10 2 7,1
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926209
>10 9999 10 9,1
R926210
0,926 9999 0,8 700 9999 0,37 >10 0,6 >10
R926212
0,654 9999 0,45 0,5 >10 0,5 5
R926213
1,639 5,5 1,75 >10
R926218
>10 9999 9999
R926221
8,5 9,9 9999
R926223
>10 9999 9999
R926228
>10 9999
R928252
2,8
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926255
1,4 4,5
R926320
9999 9999
R928321
9999 9999
R926325
9999 9999
R926339
0,66 9999
R926340
3,23 9999
R926341
0,875 9999
R926388
9999 9999
R926387
0,65 9999 0,7
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926394
9999 9999
R926399
9999 9999
R926400
9999 9999
R928401
9999 9999
R926402
9999 9999
R926403
9999 9999
R926412
0,62 9999
R926461
0,725 9999
R926469
9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926474
2,5 9999
R926476
0,6 7,7
R926477
0,27 9999
R9264476
9999
R926479
9999
R926481
1,445 9999
R926482
1,037 >10
R926483
9999
R926484
1,523 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926485
4,012 9999
R926486
0,647 7,403
R928487
0,554 8,867 1,25
R926488
0,331 >10 0,752
R926489
1,414 >10
R926490
1,571 9999
R926491
1,158 >10
R928492
0,645 9999
R926493
0,25 9,181 0,078
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926494
0,313 9999 0,078
R926495
0,121 >10 0,078 0,04 9999 0,038 0,056 0,089 0,24 0,077 0,028
R926496
0,571 >10
R926497
0,138 9999 0,27 9999 0,205
R926498
0,209 >10 <0,22 0,515 0,995 0,614 0,22
R926499
0,29 >10
R926500
0,418 >10
R926501
0,298 >10 0,609 9999 0,645
R926502
0,483 >10 0,405 9999 0,491
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926503
0,452 >10
R926504
0,569 >10
R926505
0,145 9999 <0,22 <0,22 <0,22 <0,22 <0,22
R926506
0,343 9999
R926508
0,127 9999 0,065 9999 0,054 0,086 0,107 0,162 0,054 0,026
R926509
1,16 9999
R926510
0,44 >10
R926511
0,788 >10
R926582
1,3 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926593
0,68 8,3 0,495
R926594
9999 9999
R926604
2,85 9999
R926614
0,228 9999
R926615
0,445 9999
R926616
0,625 3,25
R926617
9,45 9999
R926620
8,35 9999
R926623
9999 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926675
0,63 9999
R926676
0,76 9999
R926680
1,71 9999
R926681
0,775 9999
R926682
8,41 9999
R926683
10 9999
R926688
2,25 >10
R926890
0,148 >10
R926696
0,309 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926698
9999
R926700
0,157 >10
R926703
0,525 9999
R926704
0,564 9999
R926705
0,263 9999 0,533
R926706
0,07 2,406 0,078
R926707
0,214 9999 <0,056 <0,056 0,39 0,088 <0,056
R926710
1,763 9999
R926711
1,245 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926713
0,446 8,741
R926714
0,428 >10
R926715
0,588 >10
R926718
1,826 9999
R926719
0,1335 4,024
R926720
1,555 9999
R926725
0,431 9999
R926726
9999 9999
R926727
0,387 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926728
0,482 >10
R926730
0,251 9999
R926731
9999 9999
R926732
0,444 9999
R926733
1,496 9999
R926734
4,493 9999
R926736
0,288 9999
R926737
0,059 9999 0,075 0,073 0,046 0,068 0,017
R926738
0,342 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926739
0,508 9999
R926740
4,422 9999
R926741
2,908 9999 0,961 1,025 9999 0,772 0,537
R926742
0,127 0,043 9999 0,055 0,041 0,055 0,105 0,053 0,022
R926743
9999
R926744
9999
R926745
0,083 9999
R926746
0,989 9999
R926747
0,213 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926748
0,345 >10
R926749
0,472 9999
R926750
0,361 >10
R926751
0,598 9999
R926764
0,252 5,64
R926765
0,324 4,39
R926766
0,756 9999
R926767
0,387 >10
R926768
0,443 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926769
1,067 9999
R926770
0,583 9999
R926771
2,049 9999
R926772
0,337 7,501
R926773
0,548 7,849
R926774
1,934 7,935
R926775
3,47 >10
R926776
0,81 9999
R926779
9999 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926780
0,152 >10 <0,22 <0,22 0,461 <0,22 <0,22
R928781
0,573 9999
R926782
0,173 >10 <0,22 <0,22 1,461 0,276 <0,22
R926783
0,304 >10
R926784
0,252 9999
R926785
0,222 >10 0,989 0,561 1,411 1,312 0,513
R926786
0,504 9999
R926789
2,315 9999
R926791
0,233 >10 0,064 <0,056 0,896 0,205 <0,056
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926792
3,197 9999
R926793
3,073 9999
R926795
2,041 >10
R926796
0,914 9999
R926797
2,235 9999
R926798
2,347 5,87
R926799
9999 9999
R926800
4,581 9999
R926801
10 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926802
1,251 >10
R926803
1,541 >10
R926804
1,578 7,109
R926805
0,764 9999
R926806
0,374 9999
R926807
0,291 9999
R926808
0,368 9999
R926809
0,78 3,052
R926810
1,221 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926811
3,662 9999
R926812
0,185 >10
R926813
0,152 9999
R926814
1,101 9999
R926815
1,181 9999
R926816
0,084 9999
R935075
0,93 9999
R935076
4,15 9999
R938077
9999 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935114
1,725 9999
R935117
9999
R935138
0,096 0,552 <0,22 <0,22 0,373 0,409 <0,22
R935140
0,275 0,959
R935145
0,548 >10
R935146
3,802 9999
R935147
1,404 9999
R935148
2,218 9,423
R935149
0,708 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935154
0,127 >10 0,104 0,085 0,547 0,131 0,041
R935156
0,149 >10 <0,22 <0,22 0,433 0,22 <0,22
R935161
0,277 9999
R935162
0,269 >10
R935163
9999 9999
R935164
0,204 9999
R935166
0,568 9999
R935169
0,999 8,007
R935170
0,673 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935171
0,536 9999
R935172
1,385 6,808
R935173
0,454 >10
R935176
1,169 9999
R935178
0,515 9999
R935181
1,76 9999
R935185
0,351 6,642
R935186
0,211 9999
R935187
9,059 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935188
0,239 9999
R935189
0,619 9999
R935190
0,156 9999
R935191
0,151 9999 0,068 0,043 0,213 0,071 0,027
R935192
0,337 9999
R935193
0,136 9999 0,08 0,048 0,312 0,092 0,037
R935194
0,11 9999 0,125 0,054 0,493 0,118 0,034
R935196
0,117 9999
R935197
0,174 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935198
0,126 >10
R935199
0,45 >10
R935202
0,161 9,765
R935204
0,554 9999
R935205
2,959 9999
R935206
4,711 9999
R935207
9999 9999
R935208
1,274 9999
R935211
1,238 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935212
1,427 9999
R935213
0,619 10
R935214
0,453 5,499
R935219
5,409 9999
R935220
3,769 9999
R940215
0,645 9999
R940216
0,2675 7,3
R940217
9999 9999
R940233
0,132 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940235
0,8 >10
R940250
R940251
R940253
1,006 >10
R940254
0,988 9999
R940255
1,033 9999
R940256
1,104 9999
R940257
0,667 9999
R940258
0,473 5,72
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940260
1,126 9999
R940265
0,239 >10 0,981 0,306 1,211 1,131 0,488
R940266
9999 9999
R940267
3,151 9999
R940269
1,654 9999
R940270
2,144 8,739
R940271
0,401 6,821
R940275
0,882 9999
R940276
0,211 9999 0,136 0,073 0,332 0,251 <0
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940277
0,141 9999 0,279 0,315 0,625 0,262 0,181
R940280
6,999 9999
R940281
0,525 5,529
R940282
0,401 3,015
R940283
0,553 4,982
R940284
0,465 3,744
R940285
3,499 9999
R940286
0,337 7,082
R940287
0,288 7,684
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940288
0,208 9999
R940289
0,272 9999
R940290
0,116 9999 0,255 0,545 0,59 0,246 0,1
R940191
0,368 9999
R940292
0,683 9999
R940293
9999 9999
R940294
1,368 9999
R940295
0,126 6,612
R940296
0,41 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940297
3,465 10
R945035
9999 9999
R945036
9999 9999
R945038
9999 9999
R945041
9999 9999
R945042
9999 9999
R945043
9999 9999
R945045
9999 9999
R945051
0,95 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R945056
10 9999
R945061
10 9999
R945063
1,55 >10
R945065
1,425 >10
R945066
5,2 nd
R945067
9999 nd
R945068
9999 nd
R945071
0,205 >10
R945109
1,025 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R945118
0,688 9999
R945124
0,69 7,852
R945125
0,898 >10
R945126
9999 9999
R945127
0,704 8,955 patrick
R945128
0,685 8,8
R945129
1,003 >10
R945130
1,874 9999
R945131
0,77 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R945132
0,571 8,77
R945134
9999 9999
R945135
0,986 8,245
R945137
1,649 >10
R945139
1,016 >10
R945140
0,573 >10
R945142
1,049 >10
R945148
0.307 9999
R945149
0.391 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R945150
0.467 >10 >2 >2 9999 0.709 0.634
R945153
0,688 6,561
R945155
1,878 >10
R945156
0,787 9999
R945157
1,477 9999
R945171
1,327 9999
R945172
1,179 9999
R945173
1,419 9999
R945175
1.648 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950082
9999 9999
R950090
9999 9999
R921302
0.37 9999 0.19 9999 0.282
R950092
9999 9999
R950093
0,64 5,55
R950100
0,71 >10
R950107
0,46 >10
R950108
2,075 >10
R950125
1,375 6,3
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950129
0,665 >10
R950134
1,875 9999
R950135
0,85 >10
A950137
2,23 9999
R950138
9,5
R950139
1,375 9999
R950140
2,825 9999
R950141
0,31 >10
R950144
10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950145
9999
R950146
9999
R950147
9999
R950148
2,275 9999
R950149
10 9999
R950150
9999 9999
R950151
9999
R950157
9999
R950158
9.98
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950159
0.61 9999
R950160
1 9999
R950162
0.434 >10
R950163
0.874 9999
R950164
1.893 9999
R950166
1.889 9999
R950167
9999 9999
R950168
6.496 8.653
R950169
1.273 9.518
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950170
9999 9999
R950171
0.585 >10
R950172
0.983 9999
R950173
2.368 >10
R950174
4.618 9999
R950175
1.688 9999
R950176
1.342 9999
R950177
2.361 8.434
R950178
0,688 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950179
0,955 >10
R950180
0,278 9999 &quot;
R950181
0,254 9999
R950182
0,627 9999
R950184
2,222 9999
R950185
1,03 8,81
R950186
0,558 >10
R950187
0,724 >10
R950188
2,327 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950190
1,573 9999
R950191
0,178 9999 <0,22 >2 0,401 <0,22 <0,22
R950192
0,244 9999
R950193
0,61 9999
R950194
2,04 9999
R950195
0,473 9999
R950196
2,2 9999
R950197
0,531 9999
R950198
0,406 >10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950199
0,408 9999
R950200
0,245 9999
R950201
0,261 9999
R950202
3,218 9999
R950207
0,164 9999 <0,22 <0,22 0,288 <0,22 <0,22
R950208
0,287 9999
R950209
0,748 9999
R950212
0,253 9999
R950215
0,409 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950216
0,327 9999
R950217
0,34 9999
R950218
0,292 9999
R950219
0,439 9999
R950220
0,489 9999
R950221
0,838 9999
R950222
0,865 9999
R950223
0,763 9999
R950224
0,687 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950225
5,283 9999
R950226
1,374 9999
R950227
1,029 9999
R950229
0,98 9999
R950230
7,91 9999
R950231
1,968 9999
R950232
10 9999
R950233
0,98 9999
R950234
10 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950235
4,095 9999
R950236
0,955 9999
R950237
9999 9999
R950238
10 9999
R950239
2,063 9999
R950240
1,768 9999
R950241
3,275 9999
R950251
9999 9999
R950253
0,697 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950254
0,496 9999
R950255
10 9999
R908698
1,67 9999
R908699
0,217 9999
R908700
1,273 9999
R908701
0,099 7,643
R908702
0,104 7,395
R908703
0,63 9999
R908704
0,511 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R908705
0,801 9999
R908706
0,445 9999
R908707
1,834 9999
R908709
2,414
R908710
1,838 99
R908711
1,761
R908712
0,075 99
R908734
1,379
R909255
0,244 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R909259
0,43 9999
R909260
1,041 9999
R909261
0,93 9999
R909263
0,289 9999
R909264
R909265
99
R909266
99
R909267
0,589 9999
R909268
0,071 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R909290
0,226
R909292
1,172
R909308
0,671 9999
R909309
0,083 9999
R920394
R920395
0,092 9999
R920396
R920397
R920398
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R920399
R920404
R920405
R920406
R920407
R920408
R920410
0,125 9999
R920411
0,564 9999
R925745
1,766 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926238
9999
R926752
0,338 9999
R926753
0,108 9999
R926754
0,388 9999
R926755
1,693 9999
R926756
1,365 9999
R926757
0 158 9999
R926759
0,688 9999
R926760
2,893 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926761
0,245 9999
R926762
0,386 9999
R926763
0,195 9999
R926794
1,382 9999
R926826
0,613 9999
R926827
1,098 9999
R926828
0,306 9999
R926829
0,688 9999
R926830
0,569 10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926831
0,133 10
R926832
0,365 9999
R926833
1,129 9999
R926834
0,145 9999
R926835
0,296 9999
R926836
10 9999
R926837
2,994 9999
R926838
0,583 9999
R926839
0,161 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926840
1,1 9999
R926841
0,551 9999
R926842
7,733 9999
R926843
7,371 9999
R926844
1,1 9999
R926845
2,558 7,812
R926846
0,86 6,264
R926847
1,479 6,264
R926848
0,254 10
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926851
0,446
R926855
9999 9999
R926856
0,734 9999
R926857
1,209 9999
R926859
R926860
1,949 99
R926862
0,774 9999
R926363
R926866
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926870
3,294
R926871
2,148
R926874
0,638 9999
R926879
0,397 9999
R926880
R926881
R926883
R926885
R926886
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926887
1,747
R926890
0,361 9999
R926691
0,152 9999
R926892
0,685 9999
R926893
10 9999
R926894
9999 9999
R926895
0,339 9999
R926896
1,622 9999
R926897
1,727 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926898
1,1 9999
R926900
9999 9999
R926902
1,37 4,586
R926903
0,243 9999
R926904
0,538
R926905
99
R926906
0,794
R926907
0,764
R926908
0,585
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926909
0,379
R926913
0,548 9999
R926914
1,86 9999
R926915
1,713 9999
R926916
1,958 9999
R926917
1,169 9999
R926918
2,521 9999
R926919
1,413 9999
R926922
0,305 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926923
0,346 9999
R926925
0,307 99
R926926
0,401 9999
R926927
0,348 9999
R926928
0,575 9999
R926929
1,916 9999
R926930
99 9999
R926931
R926932
0,31 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926933
R926934
R926935
4,44
R926936
R926937
R926938
R926939
3,615
R926940
7,754
R926941
4,195
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926942
4,81
R926943
R926944
0,225 99
R926945
0,457 9999
R926946
R926947
0,354 9999
R926943
0,246 9999
R926949
0,089 9999
R926950
99 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926951
0,183 9999
R926953
0,049 9999
R926954
0,284 9999
R926955
0,36 9999
R926956
0,211 9999
R927016
1,408
R927017
2,449
R927018
1,446
R927019
1,179
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R927020
1,316 9999
R927023
0,918 9999
R935221
9999 9999
R935222
0,52 9999
R935223
0,469 9999
R935225
6,495 9999
R935237
0,24 9999
R935238
1,854 9999
R935239
0,609 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935240
0,606 9999
R935246
1,1 9999
R935249
1,1 9999
R935250
1,1 9999
R935255
0,374 9999
R935256
0,324 9999
R935258
1,191 9999
R935259
1,777 9999
R935261
0,391 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935262
0,516 9999
R935263
0,106 10
R935264
0,135 9999
R935267
2,463
R935268
1,059
R935269
1,715
R935271
R935279
0,889 9999
R935286
1,158 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935287
0,403 9999
R935288
1,58 9999
R935289
1,686 9999
R935290
0,34 9999
R935291
1,364 9999
R935292
0,483 9999
R935293
0,141 9999
R935294
0,388 9999
R935295
1,943 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935296
99 9999
R935297
7,328 9999
R935298
0,252 99
R935299
0,21 9999
R935300
0,243 9999
R935301
4,05 99
R935302
0,189 9999
R935303
0,244 99
R935304
0,188 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935305
0,495 9999
R935306
0,345 99°
R935307
0,139 99
R935308
0,275 9999
R935309
R935310
R935320
2,769
R935321
2,986
R935322
3,416
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935323
9999
R935324
9999
R935336
0,341 9999
R935337
9999
R935338
0,411 9999
R935339
9999
R935340
3,608
R935351
9999 9999
R935352
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935353
9999 9999
R935354
99 9999
R935355
9999 9999
R935356
99
R935357
99 9999
R935358
9999 9999
R935359
1,027 9999
R935360
0,803 9999
R935361
1,438 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935362
0,409 9999
R935363
0,405 9999
R935364
0,563 9999
R935365
0,373 9999
R935366
0,216 9999
R935367
0,053 9999
R940079
9999
R940299
2,497 9999
R940300
10 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940301
1,975 9999
R940306
1,1 9999
R940307
0,291 9999
R940308
0,612 4,168
R940309
1,132 9999
R940311
1,85
R940312
2,557
R940314
4,197
R940316
1,858
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940317
0,913 9999
R940318
3,792
R940319
9999
R940321
9999
R940323
0,048 9999
R940337
1,098
R940338
0,073 9999
R921303
0,033 99
R940345
1,712
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940346
0,142 99
R940347
0,063 99
R940348
2 189
R940349
0,044 7,4
R940350
0,092 4
R940351
0,12 2,7
R940352
0,101 9999
R940353
0,091 9999
R940354
0,115 99
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R945236
0,562 9999
R945237
0,461 9999
R945242
0,247 9999
R945263
1,642
R921304
0,085 9999
R945299
R950261
0,611 9999
R950262
0,285 9999
R950263
0,284 3,299
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950264
0,198 9999
R950265
0,312 9999
R950266
0,645 9999
R950267
0,18 9999
R950290
9999 9999
R950291
9999 9999
R950293
3,689 8,155
R950294
2,005 8,005
R950295
2,041 8,795
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950296
0,495 9999
R950344
99
R950345
1,962 99
R950348
0,345 9999
R950347
0,548
R950348
0,066
R950349
0,078 9999
R950356
R950368
0,038 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950371
R950372
1,348 9999
R950373
R950374
0,599 9999
R950376
2,539
R950377
99
R950378
R950379
0,545 9999
R950380
3 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950381
0,11 99
R950382
R950383
0,114 9999
R960385
R950386
0,973
R950388
2,518
R950389
0,612 9999
R950391
999 9999
R950392
0,958 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R950393
0,404 9999
R945028
R935241
R940298
R940302
R940303
.
R940305
R935260
9999
R909258
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R940313
9999
R940315
9999
R935275
9999
R940320
9999
R940322
9999 9999
R926910
9999 9999
R926911
9999 9999
R926912
9999 9999
R926853
9999 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926852
9999 9999
R926854
9999 9999
R926920
9999 9999
R926921
99 9999
R926924
99 9999
R926858
R926861
9999 9999
R945298
9999 9999
R940328
9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926869
R926873
9999
R926875
9999
R926876
9999
R926877
9999
R940336
9999
R926878
9999
R926882
9999
R926884
9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926889
9999
R920400
9999
R920401
9999
R920402
9999
R920403
9999
R940342
99
R920409
9999
R940344
9999
R926888
9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R926758
R927024
0,326 99
R927025
0,326
R927026
9999 9999
R927027
9999 9999
R927028
0,208 9999
R927029
R927030
0,26 9999
R927031
0,215 99
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R927032
0,899
R927035
0,583 9999
R927036
R927037
0,233 9999
R927038
1,05 9999
R927039
1,23 9999
R927040
1,05 9999
R927041
0,788 9999
R927042
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935270
R935368
0,082 9999
R935369
0,255 9999
R935370
R935371
0,794 9999
R935372
0,08 9999
R935373
0,274 9999
R935374
0,356 9999
R935375
10 9999
TABLA 1
Compuestode ensayo
Baja densidad CHMCanti-IgEHexos CHMCIonomicina Hexos Basófilosanti-IgEHistamina BasófilosIonomicina Histamina BasófilosÁcaro del polvo Histamina Densidad elevada
CHMCanti-IgETriptasa
CHMCIonomicina Triptasa CHMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgEhexos BMMCIonomicina Hexos BMMCanti-IgEhistamina BMMCanti-IgELTC4 BMMCanti-IgETNFalfa BMMCanti-IgEIL-6
R935376
R935377
R935378
0,566 9999
R935379
R935380
1,61 99
TABLA 2
Densidad elevada
Toxicidad JurkatDifrac. de laluz Toxicidad JurkatCell Titer Glo Toxicidad BJABDifrac. de laluz Toxicidad BJABCell Titer Glo
Densidad elevada de CHMChexos
Densidad elevada de CHMCtriptasa Densidad elevada de CHMChistamina Densidad elevada de CHMCLTC4 Densidad elevada de CHMCTNF-alfa Densidad elevada de CHMCIL-13
R008951
R008952
R008953
R008956
R008958
R067934
R067963
R070791
R092788
9999 9999
R909241
3,736
R921219
0,124 0,121 0,162 0,034 0,190 0,175 >10 >10
R926108
>10 >10
R926109
0,783 0,906 1,827 0,808 1,504 1,664 >10 9999
R926110
>10 >10
R921218
0,464 0,647 0,463 0,695 1,752 2,0776 >10 >10
R926113
1,448 1,649 1,848 0,468 5,678 3,589 >10 >10
TABLA 2
Densidad elevada
Toxicidad JurkatDifrac. de laluz Toxicidad JurkatCell Titer Glo Toxicidad BJABDifrac. de laluz Toxicidad BJABCell Titer Glo
Densidad elevada de CHMChexos
Densidad elevada de CHMCtriptasa Densidad elevada de CHMChistamina Densidad elevada de CHMCLTC4 Densidad elevada de CHMCTNF-alfa Densidad elevada de CHMCIL-13
R926146
9999 9999
R926210
>10 9999
R926387
>10 9999
R926486
1,088 1,313 1,928 0,834 0,455
R926488
0,521 0,623 0,792 0,201 2,443 1,012
R928493
0,889 1,093 1,324 0,474 >2 >4,33
R926494
0,640 >2 9999 0,326 9999
R926495
0,100 0,235 0,066 0,241 0,382 0,449 >10 >10
R926496
0,429 0,533 0,809 0,414 0,622
R926497
1,106 1,234 1,333 1,876 9999
R926501
>2 >2 9999 9999 9999 >4,33 >4,33
R926502
>2 >2 >2 1,807 >2 1,513
R926505
4,199
R926508
0,170 0,434 0,105 0,505 0,763 >10 >10
R926510
0,921 1,115 1,667 0,417 0,688 2,77
R926511
1,183 1,474 1,73 1,307 >2 >4,33 >4,33
TABLA 2
Densidad elevada
Toxicidad JurkatDifrac. de laluz Toxicidad JurkatCell Titer Glo Toxicidad BJABDifrac. de laluz Toxicidad BJABCell Titer Glo
Densidad elevada de CHMChexos
Densidad elevada de CHMCtriptasa Densidad elevada de CHMChistamina Densidad elevada de CHMCLTC4 Densidad elevada de CHMCTNF-alfa Densidad elevada de CHMCIL-13
R926614
>10 >10 >10 6,442
R926698
<1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 1,773 >5,0
R926689
<1,1 <1,1 1,44 <1,1 <1,1 1,294
R926700
<1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 2,053
R926703
1,512 1,947 >2 0,724 >2
R926704
>2 9999 9999 9999 9999
R926705
1,007 1,256 0,641 0,494 9999
R926706
>2 9999 9999 1,491 9999
R926742
0,104 0,217 0,080 0,385 0,667 9 >10
R928745
>10 >10
R926780
>5,0
R926782
>4,33 >4,33
R935075
0,647 1,212 0,443 <0,22 >2 >4,33 >4,33
R935154
>4,33
R935156
4,054
R940216
<1,1 <1,1 1,176 <1,1 3,188 3,006
TABLA 2
Densidad elevada
Toxicidad JurkatDifrac. de laluz Toxicidad JurkatCell Titer Glo Toxicidad BJABDifrac. de laluz Toxicidad BJABCell Titer Glo
Densidad elevada de CHMChexos
Densidad elevada de CHMCtriptasa Densidad elevada de CHMChistamina Densidad elevada de CHMCLTC4 Densidad elevada de CHMCTNF-alfa Densidad elevada de CHMCIL-13
R940233
0,577 0,642 0,586 0,118 2,247 1,781 >4,33 >4,33
R945071
<1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1 <1,1
R945128
1,279 1,749 0,547 0,729 >2 ND
R945140
0,994 1,112 1,551 1,714 9999
R945142
>2 >2 9999 >2 9999
R945150
>4,33 >4,33
R921302
0,682 0,795 1,588 0,514 1,173 1,672
R950141
0,567 0,618 0,627 0,201 1,059 0,798
R950207
>4,33
7.7 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención inhiben selectivamente la cascada del receptor de IgE aguas arriba
Para confirmar que muchos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención ejercen su actividad inhibidora bloqueando o inhibiendo la cascada de transducción de señales del receptor de IgE temprana, se ensayaron varios de los compuestos en ensayos celulares para determinar la desgranulación inducida por ionomicina, como se describe más abajo.
7.7.1 Activación de densidad celular baja de CHMC con ionomicina: Ensayo de triptasa
Los ensayos para la desgranulación de mastocitos inducida por ionomicina se llevaron a cabo como se describe para los ensayos de activación de baja densidad de CHMC con IgE (Sección 6.4.3, más arriba), con la excepción de que, durante la incubación de 1 hora, se preparó una disolución 6X de ionomicina [5 mM de ionomicina (Sigma I0634) en MeOH (madre) diluida 1:416,7 en tampón MT (2 !M final)] y las células se estimularon añadiendo 25 !l de la disolución 6X de ionomicina a las placas apropiadas.
7.7.2 Activación de basófilos con ionomicina: ensayo de liberación de histamina
Los ensayos para la desgranulación de basófilos inducida por ionomicina se llevaron a cabo como se describe para el ensayo de activación de basófilos con IgE o con ácaro del polvo (Sección 6.4.6, más arriba), con la excepción de que, tras la incubación con compuesto, las células se estimularon con 20 !l de ionomicina 2 !M.
7.7.3 Resultados
Los resultados de los ensayos de desgranulación inducida por ionomicina, dados como valores de IC50 (en !M), se proporcionan en la TABLA 1, más arriba. De los compuestos activos ensayados (es decir, aquellos que inhiben la desgranulación inducida por IgE), la inmensa mayoría no inhibe la desgranulación inducida por ionomicina, confirmando que estos compuestos activos inhiben selectivamente la cascada de transducción de señales del receptor de IgE temprana (o aguas arriba).
Estos resultados se confirmaron para ciertos compuestos midiendo el flujo de ion calcio inducido por anticuerpos anti-IgE o inducido por ionomicina en células CHMC. En estos ensayos del flujo de Ca2+, 10 !M de R921218 y 10 !M de R902420 inhibieron el flujo de Ca2+ inducido por anticuerpos anti-IgE, pero no tuvieron efecto sobre el flujo de Ca2+ inducido por ionomicina (véase la FIG. 4).
7.8 El efecto inhibidor de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención es inmediato
Para ensayar la inmediatez de su efecto inhibidor, se añadieron simultáneamente ciertas 2,4-pirimidindiaminas de la invención con un activador de anticuerpo anti-IgE en los ensayos celulares descritos anteriormente. Todos los compuestos ensayados bloquearon la desgranulación inducida por IgE de células CHMC en el mismo grado que el observado cuando los compuestos se preincubaron con células CHMC durante 10 ó 30 min. antes de la reticulación del receptor.
7.9 Cinética de la actividad farmacológica in vitro
Los compuestos R921218, R921302, R921219, R926240, R940277, R926742, R926495, R909243 y R926782 se ensayaron en experimentos de lavado. En los experimentos, células CHMC se activaron inmediatamente con anticuerpo anti-IgE en presencia de 1,25 !M de compuesto (tiempo cero), o el compuesto se lavó tras la activación con anticuerpo anti-IgE a 30, 60 ó 120 min. La actividad inhibidora de estos compuestos disminuyó enormemente 30 min. después de la eliminación del compuesto, indicando que se requiere una exposición constante de los mastocitos a estos compuestos para una inhibición máxima de la desgranulación. Los otros compuestos ensayados produjeron resultados similares.
7.10 Toxicidad: células T y B
La capacidad de los compuestos de la invención para ejercer su actividad inhibidora sin ser tóxicos para las células del sistema inmunitario se demostró en ensayos celulares con células B y T. A continuación se proporcionan los protocolos para los ensayos.
7.10.1 Toxicidad de Jurkat (célula T)
Dilúyanse células Jurkat hasta 2 x 105 células/ml en medio RPMI completo (10% de suero fetal bovino inactivado por calor), e incúbense a 37ºC, 5% de CO2 durante 18 horas. Añádanse 65 ul de células a 7,7 x 105 células/ml a una placa de 96 pocillos con fondo en V (tratada con TC, Costar) que contiene 65 ul de 2X compuesto (la concentración final del vehículo es 0,5% de DMSO, 1,5% de MeOH). Mézclese, e incúbense las placas durante 18-24 h a 37ºC, 5% de CO2. La toxicidad se evaluó mediante análisis citométrico de flujo de la dispersión de la luz celular.
7.10.2 Toxicidad de BJAB (célula B)
La estirpe de células B BJAB se cultivó en fase logarítmica en RPMI 1640 + 10% de suero fetal bovino inactivado por calor, 1x L-glutamina, 1x penicilina, 1x estreptavidina y 1x betamercaptoetanol a 37ºC, 5% de CO2. En primer lugar, las BJAB se cosecharon, se hicieron girar y se resuspendieron en medio de cultivo hasta una concentración de 7,7 x 105 células/ml. Se mezclaron 65 ul de células con 65 ul de compuesto, por duplicado y en presencia de 0,1% de DMSO, en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos con fondo en V. Las células se incubaron con compuesto a diversas diluciones a 37ºC, 5% de CO2. La toxicidad se evaluó mediante análisis citométrico de flujo de la dispersión de la luz celular.
7.10.3 Toxicidad: ensayo de Cell Titer Glo
Siémbrense 50 !l de células (1 x 106/ml) en cada pocillo que contiene 50 !l de compuesto. La concentración final del vehículo es 0,5% de DMSO, 1,5% de MeOH. Agítense las placas durante 1 minuto para mezclar las células y el compuesto. Incúbense las placas a 37ºC (5% de CO2) durante 18 horas. Al siguiente día, coséchense 50 !l de células de cada pocillo, y añádanse a 50 !l de reactivo Cell Titer Glo (Invitrogen). Agítense las placas durante 1 minuto. Léanse en un luminómetro.
7.10.4 Resultados
En la TABLA 2, más arriba, se presentan los resultados de los ensayos de toxicidad de las células T y B, dados como valores de IC50 (en !M). Con unas pocas excepciones (véase la TABLA 1), todos los compuestos ensayados no fueron tóxicos ni para las células B ni para las células T a las concentraciones inhibidoras efectivas. Los ensayos realizados con células B primarias produjeron resultados similares.
7.11 Los compuestos de 2,4-pirimidina son tolerados en animales
La capacidad de los compuestos de la invención para ejercer su actividad inhibidora a dosis por debajo de aquellas que muestran toxicidad en animales se demostró con los compuestos R921218, R921219 y R921302.
7.11.1 R921218
Se estudió R921218 en un amplio programa de estudios de seguridad no clínica que concluyeron que este agente era bien tolerado tanto en roedores como en no roedores. Para resumir el resultado del ensayo de toxicología/seguridad no clínica con R921218, este agente no produjo toxicidad limitante de la dosis por la vía de administración intranasal en no roedores (conejos y primates) o por la vía de administración oral en roedores (ratones y ratas) durante estudios de toxicidad de dosis repetidas de 14 días a dosis muchas veces por encima de la dosis anticipada que se espera que produzca eficacia en el hombre. No hubo hallazgos adversos en un conjunto de pruebas básicas de seguridad farmacológica de la función cardiovascular, respiratoria y/o del sistema nervioso central. No hubo signos de potencial mutagénico o clastogénico en el ensayo de toxicología genética, ni tampoco hubo efectos adversos tras la exposición a la piel y los ojos. Se proporciona una breve discusión de los estudios claves de toxicología.
Se llevó a cabo un estudio de toxicidad intranasal de dosis repetidas de 14 días en macacos, a dosis de 2,1, 4,5 o 6,3 mg/kg/día. Los parámetros en vivo incluyeron: observaciones clínicas, pesos corporales, consumo alimentario, oftalmología, tensión arterial, electrocardiografía, hematología, bioquímica analítica, análisis de orina, evaluación inmunotoxicológica, necropsia macroscópica, pesos de los órganos, evaluaciones toxicocinéticas, e histopatología (incluyendo la cavidad nasal). No hubo hallazgos adversos atribuidos a R921218 en ningún parámetro del estudio, y el NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) se consideró como 6,3 mg/kg/día.
Se llevó a cabo un estudio de toxicidad intranasal de dosis repetidas de 14 días en conejos blancos de Nueva Zelanda, a dosis de 1,7, 3,4 o 5,0 mg/kg/día. Los parámetros in vivo incluyeron: observaciones clínicas, pesos corporales, consumo alimentario, oftalmología, hematología, bioquímica analítica, necropsia macroscópica, pesos de órganos, evaluaciones toxicocinéticas, e histopatología (incluyendo la cavidad nasal). No hubo hallazgos adversos atribuidos a R921218 en ningún parámetro del estudio, y el NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) se consideró como 5,0 mg/kg/día.
7.11.2 R921219
En estudios piloto de hallazgo de dosis, una dosis oral de dosis única de 600 mg/kg se consideró un NOEL (nivel de efecto no observado), mientras que no se toleraron múltiples dosis (7 días) de 200 mg/kg/día y superiores.
En el ensayo in vitro de mutación inversa con Salmonella-Escherichia coli/microsomas de mamíferos (ensayo de Ames), se encontró que R921219 es positivo al ensayo en la cepa probadora TA1537, con y sin activación metabólica, confirmando los resultados de un estudio anterior. Se encontró que R921219 no afecta adversamente a ninguna de las otras 4 cepas probadoras. Se encontró que R921219 no posee potencial clastogénico cuando se estudia en un ensayo de aberración cromosómica in vitro.
7.11.3 R921302
Se llevaron a cabo en roedores varios estudios piloto no GLP de toxicidad. En el ratón, una dosis oral de 1000 mg/kg se toleró hasta 7 días. se llevó a cabo en el ratón un estudio de toxicidad oral de 14 días, con dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg. No se toleró una dosis de 1000 mg/kg, mientras que una dosis de 300 mg/kg dio muestras de cambios histopatológicos en la vulva. Una dosis de 100 mg/kg se consideró el NOAEL (nivel de efecto adverso no observado) en el estudio. Se llevó a cabo un estudio de toxicidad oral de 28 días en el ratón, a dosis de 100 mg/kg q.d., 100 mg/kg b.i.d., 300 mg/kg q.d. y 300 mg/kg b.i.d. R921302 no se toleró a 300 mg/kg q.d. o b.i.d. La dosis más bajas (100 mg/kg q.d. o b.i.d.) parecen bien toleradas (todavía no se conocen los resultados clínicos ni histopatológicos). Parece que, en las ratas, las dosis orales de 50, 150 y 300 mg/kg, dadas durante 32 días, son bien toleradas (todavía no se conocen los resultados clínicos ni histopatológicos).
En el ensayo in vitro de mutación inversa con Salmonella-Escherichia coli/microsoma mamífero (ensayo de Ames), se encontró que R921302 es positivo en el ensayo en la cepa probadora TA98 con S9 y TA1537, con y sin activación metabólica. Se encontró que R921302 no afecta adversamente a ninguna de las otras 3 cepas probadoras. R921302 no fue clastogénico cuando se evaluó en un ensayo de aberración cromosómica in vitro.
7.12 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina están oralmente biodisponibles
Se ensayaron alrededor de 50 compuestos de 2,4-pirimidindiamina de la invención para determinar la biodisponibilidad oral. Para el estudio, los compuestos se disolvieron en diversos vehículos (por ejemplo, disolución de PEG 400, y suspensión de CMC) para la dosificación intravenosa y oral en las ratas. Tras la administración del fármaco, se obtuvieron y se extrajeron muestras de plasma. Las concentraciones en plasma de los compuestos se determinaron mediante métodos de cromatografía de líquidos de altas prestaciones/espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). Se llevaron a cabo análisis farmacocinéticos basándose en los datos de concentración en plasma. Los parámetros farmacocinéticos de interés incluyeron el aclaramiento (CL), volumen de distribución en el estado estacionario (Vss), semivida terminal (t½), y biodisponibilidad oral (%F).
Estos estudios farmacocinéticos indican que muchos de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina están oralmente disponibles, con %F de hasta aproximadamente 50% (en el intervalo de 0-50%). Las semividas oscilaron desde 0,5 hasta 3 h. En particular, los compuestos R940350, R935372, R935193, R927050 y R935391 mostraron buenas biodisponibilidades orales y semividas en ratas. De este modo, estos estudios confirman que estos compuestos de 2,4-pirimidindiamina son adecuados para la administración oral.
7.13 Los compuestos son eficaces para el tratamiento de alergias
La eficacia in vivo de los compuestos R926109, R921218, R921219, R921302, R926495, R926508, R926742, R926745 y R945150 frente a alergias se evaluó en el modelo de ratón de anafilaxis cutánea pasiva (PCA). Este modelo proporciona una medida directa de la desgranulación, inducida por IgE, de mastocitos tisulares. En este modelo, los animales sensibilizados a IgE se sometieron a una exposición alergénica, y el cambio en la permeabilidad de la vasculatura dérmica que resulta de la liberación de histamina desde mastocitos se mide mediante el cambio en la cantidad de fuga del colorante al tejido circundante. La inhibición de la liberación del mediador por los compuestos que modulan la desgranulación de mastocitos se mide fácilmente extrayendo el colorante del tejido.
7.13.1 Protocolo de estudio y resultados
En el ensayo de PCA, los ratones se sensibilizaron de forma pasiva mediante inyección intradérmica con anticuerpos IgE anti-dinitrofenol (DNP) (Día -1). A tiempos predeterminados, los animales se tratan con el agente de ensayo (Día 0). El efecto modulador del agente sobre la desgranulación de mastocitos cutáneos se mide tras la inyección intravenosa de DNP conjugado con seroalbúmina humana (HSA-DNP), junto con el colorante azul de Evans. La reticulación resultante del receptor de IgE y el incremento subsiguiente, inducido por la desgranulación de mastocitos, en la permeabilidad vascular se determina midiendo la cantidad de extravasación de colorante al tejido. El colorante se extrae del tejido mediante formamida, y la absorbancia de este extracto se lee a 620 nm. El efecto inhibidor del tratamiento farmacéutico se da como el porcentaje de inhibición comparado con el tratamiento con vehículo, esto es, el porcentaje de reducción en A620.
Se han ensayado dos compuestos como controles positivos: el antagonista de la histamina difenhidramina, y el antagonista de la serotonina ciproheptadina. Ambos mediadores (histamina y serotonina) son liberados con la desgranulación mediada por IgE a partir del mastocito de ratón. Ambos compuestos de referencia inhiben la respuesta de PCA; la ciproheptadina se usó de forma normal en experimentos subsiguientes. La ciproheptadina inhibió de forma reproducible la respuesta de la PCA en 61% +/- 4% (8 mg/kg, i.p., tiempo de pretratamiento de 30 minutos, n=23 experimentos).
7.13.1.1 Resultados
Se observó una inhibición, dependiente de la dosis, de la pérdida vascular mediada por FcsR con dosis crecientes de R921218, R926109, R921219 y RR921302. Estos compuestos se administraron en una formulación en disolución (67% de PEG/33% de tampón de citrato) o una suspensión acuosa (1,5% de Avicel). Estos resultados demuestran la 5 fuerte correlación entre los niveles plasmáticos del compuesto, la eficacia in vivo y la potencia in vitro. El compuesto más potente, R921219, fue activo con niveles de exposición circulantes de aproximadamente 10 !g/ml (68% de inhibición a una dosis de 100 mg/kg) en comparación con R921302, una molécula relativamente menos potente, que redujo la extravasación plasmática en 42% a una dosis de 100 mg/kg. Además, la duración de la exposición al compuesto circulante se reflejó en la duración de la actividad inhibidora. R921302, que se determina que es el
10 compuesto metabólicamente más estable en estudios farmacocinéticos, inhibió la permeabilidad vascular durante 12 horas antes de la señalización del receptor inducida por antígenos, después de lo cual la eficacia comenzó a disminuir. En la TABLA 3 y en la TABLA 4 se resumen estos datos.
TABLA 3 Eficacia de R921218, R926109, R921219 y R921302 en el ensayo de PCA
Compuesto
Vía Vehículo Tiempo de pretratamiento (min) Dosis (mg/kg) % de inhibición Nivel plasmático (!g/ml)
R921218
PO 67% de PEG/33% de tampón de citrato 10 50 7 3
100
11 4
200
50 18
R926109
PO 67% de PEG/33% de tampón de citrato 15 50 22 N.D.
100
32
200
48
R921219
PO 1,5% de Avicel/agua 15 30 25 0,4
100
68 4
300
92 11
R921302
PO 1,5% de Avicel/agua 60 50 35 25
100
42 38
150
56 64
200
93 105
TABLA 4 Duración de la acción de R921219 y R921302 en el ensayo de PCA
Compuesto
Vía Vehículo Dosis (mg/kg) Tiempo de pretratamiento (min) % de inhibición Nivel plasmático (!g/ml)
RR921302
PO 1,5% de Avicel/agua 200 30 89 88
60
83 53
120
82 61
240
37 8
Se observó actividad in vivo similar con los compuestos R926495, R926508, R926742, R926745 y R926150, que fueron capaces de inhibir la respuesta de PCA tras la administración por vía oral en una formulación a base de PEG (datos no mostrados).
7.14 Los compuestos son eficaces en el tratamiento de asma
5 La eficacia de los compuestos R921218, R921302, R926495, R926508, R926742 y R921219 en el tratamiento de asma se demostró en el modelo de oveja de asma alérgica. Las ovejas desarrollan broncoconstricción en minutos de exposición a antígeno inhalado (Ascaris suum), con una obstrucción máxima del caudal de aire durante la respuesta alérgica temprana (EAR). La liberación de mediadores mastocíticos preformados es probablemente responsable de esta fase temprana de la obstrucción del caudal de aire. Además de la EAR, el modelo de oveja nos permite evaluar
10 el efecto de los compuestos en la reacción asmática tardía (LAR) y en la hipersensibilidad no específica de las vías respiratorias (AHR), que se produce como resultado de la administración tópica o local de alérgeno a la vía respiratoria. En las ovejas, la AHR se desarrolla unas pocas horas después de la exposición al antígeno, y puede durar hasta 2 semanas. Los resultados descritos más abajo demuestran el potencial de los compuestos ensayados para inhibir una cascada de sucesos que puede ser el resultado de la liberación de citocinas desde el mastocito.
15 7.14.1 Protocolo del estudio
En el modelo de oveja de asma alérgica, a las ovejas se les administran aerosoles del artículo de ensayo vía un tubo endotraqueal, seguido de una exposición aerosólica con antígeno extraído del áscari Ascaris suum, al que las ovejas son alérgicas de forma natural. La exposición alergénica conduce a bronconstricción directa (tanto EAR como LAR) y a una AHR no específica persistente. Estas tres características son similares a las observadas en asmáticos 20 alérgicos humanos. La actividad del agente de ensayo se determina mediante cambios en la resistencia pulmonar (RL), que se calcula a partir de medidas de presión transpulmonar, caudal, y volumen respiratorio. Los datos de control histórico obtenidos de las mismas ovejas tras el tratamiento salino en comparación con una exposición alergénica, muestran que se produce un incremento pronunciado de RL durante la EAR, y persiste durante aproximadamente 2-3 horas tras la exposición alergénica. La LAR es un incremento menos pronunciado en RL, que 25 comienza aproximadamente 5-6 tras la exposición alergénica, y se resuelve en 8 horas tras la exposición. Veinticuatro horas después de la exposición, se midió una respuesta a la dosis frente a carbacol, para determinar la AHR, que se expresa como la dosis de carbacol requerida para incrementar RL en 400% con respecto al valor inicial. (Esta medida se denomina como la concentración provocativa de carbacol que provoca un incremento de 400% en RL con respecto al valor inicial (PC400). Los datos se comparan frente a los datos del control histórico para el mismo
30 individuo cuando se administra un aerosol de control de disolución salina y se expone frente a Ascaris suum.
7.14.2 Resultado
Todos los compuestos ensayados mostraron efectos inhibidores en la LAR y la AHR, y asimismo varios de estos agentes inhibieron la EAR. En la TABLA 5 se muestra la respuesta óptima para cada compuesto en una serie de estudios para evaluar la actividad a varios tiempos de pretratamiento y usando varias formulaciones diferentes en 35 disolución y suspensión. La eficacia de R921218 sobre la EAR parece que depende de la formulación, observándose el mayor efecto a 30 mg/oveja, administrados como un aerosol en disolución en 10% de etanol. R926495, R926742, R926508 y R921219, administrados en cuatro ovejas diferentes a 45 mg/oveja en una suspensión acuosa 60 minutos antes de la exposición al alérgeno, demuestran que la LAR y AHR están bloqueadas. Además de estos parámetros tardíos, la EAR se redujo enormemente mediante tratamiento con R921219, R926508 40 o R926495. Se investigó la eficacia de RR921302 usando un vehículo de 45% de PEG400/55% de tampón de
citrato. En estas condiciones, R921302, administrado a 30 mg/oveja 60 minutos antes de la exposición, bloqueó la LAR y AHR, y la EAR no se vio afectada.
Estos datos demuestran claramente que estos compuestos son capaces de bloquear las respuestas asmáticas en ovejas alérgicas. Todos los compuestos inhibieron la AHR y LAR significativamente cuando se comparan con el control histórico. La EAR fue inhibida significativamente por R921219, R926508 y R926495 (54%, 21% y 33%, respectivamente). Por el contrario, R921218, R921302 y R926742 no inhibieron la EAR cuando se administraron en una suspensión acuosa.
TABLA 5
Eficacia de compuestos ejemplares en un modelo de oveja de asma alérgica
Compuesto
Dosis (mg/oveja) Tiempo de pretratamiento (min) Vehículo EAR (% de inhibición) LAR (% de inhibición) AHR (% de inhibición)
R921218
30 15 10% de etanol 66 78 101
R926742
45 60 suspensión acuosa -19 87 94
R926495
45 60 33 85 41
R926508
45 60 21 90 88
R921219
45 60 56 75 90
RR921302
30 60 45% de PEG400/55% de tampón de citrato -28 86 82
7.15 Los compuestos son eficaces en el tratamiento de asma
10 La eficacia de los compuestos R921304 y R921219 en el tratamiento de asma también se demostró en un modelo de ratón de asma alérgica.
7.15.1 Protocolo de estudio
Se sensibilizaron ratones frente a ovoalbúmina (proteína de pollo) en presencia de un adyuvante (Alum) por vía intraperitoneal en el día 0 y en el día 7. Una semana más tarde, los ratones se sometieron a una exposición 15 intranasalmente con ovoalbúmina en los Días 14, 15 y 16 (modelo más restrictivo) o en el Día 14 (modelo menos restrictivo). Este régimen de sensibilización y exposición conduce a hipersensibilidad de las vías respiratorias e inflamación en los pulmones, que son dos características dominantes del asma alérgico humano. En el modelo de ratón, las respuestas in vivo de las vías respiratorias se miden usando un pletismógrafo de cuerpo completo que determina la PENH (pausa aumentada, Buxco Electronics). La PENH es un valor adimensional que comprende el 20 caudal inspiratorio pico (PIF), el caudal espiratorio pico (PEF), el tiempo de inspiración, el tiempo de expiración y el tiempo de relajación, y se considera un parámetro validado de la sensibilidad de las vías respiratorias. Las respuestas frente a la exposición alergénica (OVA) se comparan con animales expuestos solamente a disolución salina. Veinticuatro horas después de la exposición, los ratones se exponen a dosis crecientes de metacolina (agonista del receptor muscarínico), lo que da como resultado una contracción del músculo liso. Los ratones
25 expuestos a ovoalbúmina demuestran una hipersensibilidad significativa de las vías respiratorias a metacolina, cuando se comparan con los ratones expuestos a la disolución salina. Además, se observa un infiltrado celular en las vías respiratorias en animales expuestos a ovoalbúmina, cuando se comparan con los ratones expuestos a la disolución salina. Este infiltrado celular se caracteriza principalmente por eosinófilos, pero también está presente un influjo más pequeño de neutrófilos y células mononucleares.
30 El uso de este modelo para la evaluación de inhibidores de pequeñas moléculas de la desgranulación de mastocitos se ha validado de varias formas. En primer lugar, usando ratones con deficiencia de mastocitos (W/Wv), se ha demostrado que las respuestas inducidas por ovoalbúmina dependen de la presencia de mastocitos. En los ratones con deficiencia de mastocitos, la sensibilización y exposición a ovoalbúmina no da como resultado una hipersensibilidad de las vías respiratorias ni influjo de eosinófilos. En segundo lugar, el estabilizador de mastocitos,
35 cromolina, fue capaz de bloquear la hipersensibilidad e inflamación de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina (datos no mostrados). El uso de este modelo para evaluar compuestos para el tratamiento de respuestas asmáticas que pueden estar mediadas por mecanismos distintos de la estabilización de mastocitos está apoyado además por el efecto inhibidor de los esteroides dexametasona y budesonida sobre la broncoconstricción inducida por metacolina.
5 7.15.2 Resultados
La eficacia de R921304 se evaluó mediante administración intranasal en 10 días consecutivos, desde el Día 7 hasta el Día 16, a una dosis de 20 mg/kg, con las últimas 3 dosis administradas 30 minutos antes de la exposición a disolución salina o a ovoalbúmina. R921304 fue capaz de inhibir la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina frente a metacolina, cuando se compara con los ratones tratados con el vehículo.
10 En un protocolo menos restrictivo, en el que los ratones se expusieron a ovoalbúmina sólo una vez en el Día 14, R921219, administrado subcutáneamente a 70 mg/kg en 67% de PEG400/33% de tampón de citrato, 30 minutos antes de la exposición a disolución salina o a ovoalbúmina, demuestra que R921219 bloquea completamente la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina y el influjo celular.
Estos resultados demuestran claramente que R921219 y R921304 son eficaces inhibiendo las respuestas de las 15 vías respiratorias en un modelo de ratón de asma alérgica.
7.16 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina inhiben la fosforilación de proteínas aguas abajo de Syk cinasa en mastocitos activados
El efecto inhibidor de los compuestos de 2,4-pirimidindiamina sobre la fosforilación de proteínas aguas abajo de Syk cinasa se ensayó con los compuestos R921218, R218219 y R921304 en células BMMC activadas por el receptor de
20 IgE.
Para el ensayo, se incubaron células BMMC en presencia de concentraciones variables de compuesto de ensayo (0,08 !M, 0,4 !M, 2 !M y 10 !M) durante 1 h a 37ºC. Las células se estimularon entonces con anticuerpo anti-IgE como se describe previamente. Después de 10 min., las células se lisaron, y las proteínas celulares se separaron mediante electroforesis (SDS PAGE).
25 Tras la electroforesis, la fosforilación de las proteínas indicadas en FIGS. 7, 10 y 11A-D se evaluó mediante inmunotransferencia. Los anticuerpos se adquirieron de Cell Signaling Technology, Beverley, MA.
Haciendo referencia a las FIGS. 7, 10 y 11A-D, los compuestos indicados ensayados inhibieron la fosforilación de proteínas aguas abajo de Syk, pero no aguas arriba de Syk, en la cascada de señalización del receptor de IgE, confirmando que los compuestos inhiben aguas arriba la desgranulación inducida por IgE, y que los compuestos
30 ejercen su actividad inhibidora inhibiendo Syk cinasa.
7.17 Los compuestos de 2,4-pirimidindiamina inhiben Syk cinasa en ensayos bioquímicos
Se ensayaron varios compuestos de 2,4-pirimidindiamina para determinar la capacidad para inhibir la fosforilación, catalizada por Syk cinasa, de un sustrato peptídico en un ensayo bioquímico de polarización fluorescente con Syk cinasa aislada. En este experimento, los Compuestos se diluyeron hasta 1% de DMSO en tampón de cinasa (20 mM 35 de HEPES, pH 7,4, 5 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mg/ml de gammaglobulina bovina acetilada). El compuesto en 1% de DMSO (0,2% de DMSO final) se mezcló con disolución de ATP/sustrato a temperatura ambiente. Se añadió Syk cinasa (Upstate, Lake Placid NY) hasta un volumen final de reacción de 20 ul, y la reacción se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las condiciones finales de la reacción enzimática fueron 20 mM de HEPES, pH 7,4, 5 mM de MgCl2, 2 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mg/ml de gammaglobulina bovina 40 acetilada, 0,125 ng de Syk, 4 uM de ATP, 2,5 uM de sustrato peptídico (biotina-EQEDEPEGDYEEVLE-CONH2, SynPep Corporation). Se añadió EDTA (10 mM final)/anticuerpo anti-fosfotirosina (1X final)/trazador fosfopeptídico fluorescente (0,5X final) en tampón de dilución FP para detener la reacción para un volumen total de 40 ul según las instrucciones del fabricante (PanVera Corporation). La placa se incubó durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Las placas se leyeron en un lector de placas de polarización de la fluorescencia Polarion
45 (Tecan). Los datos se convirtieron en cantidad de fosfopéptido presente usando una curva de calibración generada mediante competición con el competidor fosfopeptídico proporcionado en el Kit de Ensayo de Tirosina Cinasa, Green (PanVera Corporation).
En la TABLA 6, a continuación, se muestran los resultados del ensayo:
TABLA 6
Compuesto nº
IC50 (en !M)
R926505
0,0703
R926508
0,1315
R926594
0,7705
R926715
0,534
R926745
0,0925
R926782
0,1165
R926791
0,207
R926813
0,4047
R926816
0,0615
R935138
0,2288
R935190
0,0465
R935191
0,045
R935193
0,075
R935194
0,1687
R935196
0,2655
R940255
0,7705
R940256
2,787
R940269
0,685
R940275
0,7335
R940276
0,1265
R940277
0,2143
R940290
0,187
R945071
0,4295
R945140
0,611
R945142
2,007
R945144
0,383
R921302
0,2678
R908702
0,0378
R908712
0,024
R909268
0,1253
R920410
0,157
R926753
0,108
R926757
0,5103
R926834
0,292
R926839
0,055
R926891
0,1695
R926931
0,2553
R935237
0,0455
R935293
0,0465
R935302
0,0265
R935304
0,042
R935307
0,057
R935309
0,098
R935310
0,2003
R940323
0,062
R940338
0,028
R921303
0,00045
R940347
0,0345
R921304
0,01275
R950368
0,0107
R950373
0,0665
Estos datos demuestran que todos los compuestos ensayados, excepto R945142 y R909236, inhiben la fosforilación por Syk cinasa, con IC50 en el intervalo submicromolar. Todos los compuestos ensayados inhiben la fosforilación por Syk cinasa con IC50 en el intervalo micromolar.
5 Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle para facilitar la comprensión, será manifiesto que se pueden realizar algunos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anejas. En consecuencia, las realizaciones descritas se han de considerar como ilustrativas y no restrictivas, y la invención no se limitará a los detalles dados aquí, sino que se puede modificar dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones anejas.

Claims (84)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de 2,4-pirimidindiamina, según la fórmula estructural (I):
    y sales, hidratos, solvatos y N-óxido del mismo, en la que:
    5 R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo monosustituido en la posición 3 ó 5 con un grupo R8, fenilo di- o tri-sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, y un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define más abajo;
    10 R5 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -NC, fluoro, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), fluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), perhaloalcoxi (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3), -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 y -C(O)OCF3;
    R8 se selecciona del grupo que consiste en R7, Rb, Re sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra
    o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb,
    15 (CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(R)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m -CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m -Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
    20 cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo (C4-C11), cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
    25 cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(O)]nRd,
    30 [NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y -[NRaC(NRa)]nNRcRc;
    cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos
    35 adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra;
    cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra;
    cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), fenilo, arilalquilo (C6-C16), bencilo,
    40 heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, morfolino, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;
    cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y
    cada n es independientemente un número entero de 0 a 3; en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;
    o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;
    en la que, para R2 y R4, cada uno de dicho heteroarilo opcionalmente sustituido, independientemente entre sí, se selecciona del grupo que consiste en:
    en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste
    en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 y -C(O)-NR8-C(O)R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;
    A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo o, alternativamente, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo oxo;
    cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb y -NR39C(O)-CHR40-NRcRc; R39
    y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8;
    con las condiciones de que:
    (1)
    cuando R2 es un fenilo sustituido, entonces R5 es diferente de ciano;
    (2)
    cuando R2 y R4 son cada uno independientemente un indol sustituido o no sustituido, entonces el R2 y R4 están unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular; y
    (3)
    el compuesto no sea N2,N4-bis(3-metilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R092788); N2,N4-bis(3-clorofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067962); N2,N4-bis(2,5-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067963); N2,N4-bis(3,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R067964); N2,N4-bis(2,4-dimetilfenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R070791); N2,N4-bis(3-bromofenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina (R008958); o N2,N4-bis[(3-cloro-4-metoxyfenil)]-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en, benzodioxanilo, 1,4benzodioxan-(5 ó 6)-ilo, benzodioxolilo, 1,3-benzodioxol-(4 ó 5)-ilo, benzoxazinilo, 1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 u 8)-ilo, benzoxazolilo, 1,3-benzoxazol-(4, 5, 6 ó 7)-ilo, benzopiranilo, benzopiran-(5, 6, 7 u 8)-ilo, 1,4-benzoxazinil-2-ona, 1,4benzoxazin(5, 6, 7 u 8)-il-2-ona, 2H-1,4-benzoxazinil-3(4H)-ona, 2H-1,4-benzoxazin-(5, 6, 7 u 8)-il-3(4H)-ona, 2H1,3-benzoxazinil-2,4(3H)-diona, 2H-1,3-benzoxazin-(5, 6, 7 u 8)-il.2,4(3H)-diona, benzoxazolil-2-ona, benzoxazol-(4, 5, 6 ó 7)-il-2-ona, dihidrocumarinilo, dihidrocoumarin-(5, 6, 7 u 8)-ilo, 1,2-benzopironilo, 1,2-benzopiron-(5, 6, 7 u 8)ilo, benzofuranilo, benzofuran-(4, 5, 6, ó 7)-ilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]furan-(4, 5, 6 ó 7)-ilo, indolilo, indol-(4, 5, 6 ó 7)-ilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4 son cada uno, independientemente entre sí, un heteroarilo opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 y R4 sin iguales.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd y -(CH2)m -ORd, en los que m, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en el que cada m es uno.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono anular.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno o ambos de R2 y R4 son, independientemente entre sí, un fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que R2 y R4 son cada uno el mismo o diferente fenilo sustituido.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está mono-sustituido.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que el fenilo de R4 está sustituido en la posición orto, meta, o para.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 12, en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORd, -O-(CH2)m-NRcRc, -(O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc,-NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y -NH-(CH2)m C(O)NRcRc, en los que m, Ra, Rc, y Rd son como se definen en la reivindicación 1.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está disustituido.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, en el que los sustituyentes R8 están situados en 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4-; o 3,5-.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 14, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -(O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -O(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc-NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y -NH-(CH2)m C(O)NRcRc, en los que m, Ra, Rb, y Rc son como se definen en la reivindicación 1.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que el fenilo está trisustituido.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 17, en el que los sustituyentes R8 están situados en 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6; o 3,4,5.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 18, en el que cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C10), alquilo (C1-C10) ramificado, -ORa opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos Ra o Rb, -O-(CH2)m-NRcRc, -(O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, -OC(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(O)-ORa, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc y -NH-(CH2)m C(O)NRcRc, en los que m, Ra, Rb, y Rc son como se definen en la reivindicación 1.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 17, en el que el fenilo tiene la fórmula:
    en la que: R31 es metilo o alquilo de (C1-C6); R32 es hidrógeno, metilo o alquilo de (C1-C6); y R33 es un grupo halo.
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 10, en el que R2 y R4 sin iguales.
  22. 22.
    El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula (Ib):
    y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que R11 y R14 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de (C1-C6) y -NRcRc; y R5 y Rc son como se definen en la reivindicación 1.
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula (Ic):
    10 y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que: R14
    es fenilo sustituido con 1 a 3 de los mismos o diferentes grupos R8, o heteroarilo de 5-14 miembros opcionalmente sustituido como se define para R4 en la reivindicación 1; R5 es como se define en la reivindicación 1; y 15 R18 es -O(CH2)m-Rb, en el que m y Rb son como se definen en la reivindicación 1.
  24. 24.
    El compuesto de la reivindicación 23, en el que R14 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
  25. 25.
    El compuesto de la reivindicación 23, en el que R18 es -O-CH2-C(O)-NHCH3.
  26. 26.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -CF3 y -OCF3.
    20 27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que R5 es fluoro.
  27. 28.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, que inhibe la desgranulación de mastocitos o basófilos con una IC50 de alrededor de 20 !M o menos, según se mide en un ensayo in vitro.
  28. 29.
    N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
  29. 30. N4-(1,4-Benzoxazin-6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina y sales, 25 hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
  30. 31.
    N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
  31. 32.
    N4-[(2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
    30 33. N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]-5-fluoro-N2-(3-hidroxifenil)-2,4-pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
  32. 34.
    N4-[2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona-6-il]-5-fluoro-N2-(3-metilaminocarbonilmetilenoxifenil)-2,4pirimidindiamina y sales, hidratos, solvatos y/o N-óxidos del mismo.
  33. 35.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según de una cualquiera de las reivindicaciones 134, y/o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  34. 36.
    La composición de la reivindicación 35, en la que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
  35. 37.
    La composición de la reivindicación 36, en la que la sale es una sal de hidrocloruro, una sal de hidrogenosulfato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de alcanosulfonato, una sal de metanosulfonato, una sal de etanosulfonato o una sal de p-toluenosulfonato.
  36. 38.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, que comprende además un segundo compuesto activo.
  37. 39.
    La composición de la reivindicación 38, en la que el segundo compuesto activo se selecciona de esteroides, estabilizadores de la membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis y de receptores de leucotrienos, inhibidores del cambio del isotipo de IgE o de la síntesis de IgE, del cambio del isotipo de IgG o de la síntesis de IgG, 1-agonistas, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4, y antihistaminas.
  38. 40.
    Un método para inhibir la desgranulación de una célula in vitro, que comprende poner en contacto una célula, capaz de sufrir desgranulación, con una cantidad del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, efectiva para inhibir la desgranulación de la célula.
  39. 41.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir la desgranulación de una célula en un animal capaz de sufrir desgranulación.
  40. 42.
    El método de la reivindicación 40, en el que la célula es un mastocito, basófilo, neutrófilo o eosinófilo humano.
  41. 43.
    El compuesto de la reivindicación 41, en el que la célula es un mastocito, basófilo, neutrófilo o eosinófilo humano.
  42. 44.
    Un método para inhibir una Syk cinasa in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto una Syk cinasa o un fragmento activo de la misma con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34 y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.
  43. 45.
    El método de la reivindicación 44, que se practica con una Syk cinasa aislada o recombinante, o una célula o población de células que expresa una Syk cinasa endógena o recombinante.
  44. 46.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir Syk cinasa.
  45. 47.
    Un método para inhibir una cascada de transducción de señales del receptor Fc in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto una célula que comprende un receptor Fc, que tiene un homodímero gamma, con una cantidad del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, efectiva para inhibir su cascada de transducción de señales.
  46. 48.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para inhibir una cascada de transducción de señales del receptor Fc.
  47. 49.
    El método de la reivindicación 47, en el que el receptor Fc se selecciona de FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FcsRI.
  48. 50.
    El compuesto de la reivindicación 48, en el que el receptor Fc se selecciona de FcaRI, FcyRI, FcyRIII y FcsRI.
  49. 51.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por, causada por o asociada con la desgranulación de mastocitos o basófilos, en un animal.
  50. 52.
    El compuesto de la reivindicación 51, en el que el animal es un ser humano.
  51. 53.
    El compuesto de la reivindicación 52, en el que la enfermedad se selecciona de enfermedades alérgicas, cicatrización de bajo grado, enfermedades asociadas con destrucción de tejido, enfermedades asociadas con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.
  52. 54.
    El compuesto de la reivindicación 53, en el que la enfermedad alérgica se selecciona de conjuntivitis, rinitis, asma, dermatitis atópica, y alergias alimentarias.
  53. 55.
    El compuesto de la reivindicación 53, en el que la cicatrización de bajo grado se selecciona de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio.
  54. 56.
    El compuesto de la reivindicación 53, en el que la enfermedad asociada con la destrucción de tejido se selecciona de COPD, cardiobronquitis y postinfarto del miocardio.
  55. 57.
    El compuesto de la reivindicación 53, en el que en el que la enfermedad asociada con inflamación tisular se selecciona de intestino irritable, colon espástico y enfermedad inflamatoria del colon.
  56. 58.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que el compuesto es N2,N4-bis(3hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.
  57. 59.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que el compuesto es N4-(1,4-benzoxazin6-il)-5-fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o Nóxido del mismo.
  58. 60.
    El compuesto de la reivindicación 51, en el que la enfermedad es una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad.
  59. 61.
    El compuesto de la reivindicación 51, en el que la enfermedad es asma.
  60. 62.
    El compuesto de la reivindicación 60 ó 61, en el que el compuesto es N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona)-6-il]-5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina y/o una sal, hidrato, solvato y/o Nóxido del mismo.
  61. 63.
    Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-34 y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por, causada por o asociada con la desgranulación de mastocitos o basófilos, en un animal.
  62. 64.
    El uso de la reivindicación 63, en el que el animal es un ser humano.
  63. 65.
    El uso de la reivindicación 64, en el que la enfermedad se selecciona de enfermedades alérgicas, cicatrización de bajo grado, enfermedades asociadas con destrucción de tejido, enfermedades asociadas con inflamación tisular, inflamación y cicatrización.
  64. 66.
    El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad alérgica se selecciona de conjuntivitis, rinitis, asma, dermatitis atópica, y alergias alimentarias.
  65. 67.
    El uso de la reivindicación 65, en el que la cicatrización de bajo grado se selecciona de esclerodermia, fibrosis incrementada, queloides, cicatrices post-quirúrgicas, fibrosis pulmonar, espasmos vasculares, migraña, lesión por reperfusión y postinfarto del miocardio.
  66. 68.
    El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad asociada con la destrucción de tejido se selecciona de COPD, cardiobronquitis y postinfarto del miocardio.
  67. 69.
    El uso de la reivindicación 65, en el que la enfermedad asociada con inflamación tisular se selecciona de intestino irritable, colon espástico y enfermedad inflamatoria del colon.
  68. 70.
    El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 65 a 69, en el que el compuesto es N2,N4-bis(3-hidroxifenil)-5fluoro-2,4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.
  69. 71.
    El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 65 a 69, en el que el compuesto es N4-(1,4-benzoxazin-6-il)-5fluoro-N2-[3-(N-metilamino)carbonilmetilenoxifenil]-2,4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.
  70. 72.
    El uso de la reivindicación 63, en el que la enfermedad es una reacción anafiláctica o de hipersensibilidad.
  71. 73.
    El uso de la reivindicación 63, en el que la enfermedad es asma.
  72. 74.
    El uso de la reivindicación 72 ó 73, en el que el compuesto es N4-[(2,2-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-6-il]5-fluoro-N2-[3-(metilaminocarbonilmetilenoxi)fenil]-2,4-pirimidindiamina, y/o una sal, hidrato, solvato y/o N-óxido del mismo.
  73. 75.
    Un compuesto de 4-pirimidinamina según la fórmula estructural (IIIA):
    y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en la que:
    R4 es como se define en la reivindicación 1; y
    LG es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halo, metanosulfoniloxi, 5 trifluorometanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o metanitro-bencensulfoniloxi.
  74. 76.
    El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro.
  75. 77.
    El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo monosustituido en la posición 3 con -ORd, en el que Rd es como se define en la reivindicación 1.
  76. 78. El compuesto de la reivindicación 77, en el que Rd es hidrógeno, acetilo, etilo, butilo, hexilo, trifluorometilo o 10 bencilo.
  77. 79.
    El compuesto de la reivindicación 78, que se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-trifluorometoxifenil)-4-pirimidinamina, y 2-cloro-N4-(3-benciloxifenil)-5fluoro-4-pirimidinamina.
  78. 80.
    El compuesto de la reivindicación 75, que es 2-cloro-N4-(3-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina.
    15 81. El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo sustituido en las posiciones 3,4 o 3,5 con los grupos R8 iguales o diferentes.
  79. 82. El compuesto de la reivindicación 81, que se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro-N4-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-N4-(4-cloro-3-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, N4-(3-(Nterc-butoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(320 metiloxicarbonil-4-metoxifenil)-4-pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-(3-metilaminocarbonil-4-metoxifenil)-4pirimidinamina, 2-cloro-5-fluoro-N4-[3-(N-morfolinometilen)-4-metoxifenil]-4-pirimidinamina, N4-(3-(N-tercbutoxicarbonil-N-iso-propilaminometilen)-4-metoxifenil)-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro-N4-(3-carboxi-4hidroxifenil)-5-fluoro-2,4-pirimidinamina, 2-cloro-N4-(3-hidroximetilen-4-metoxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina, 2-cloro5-fluoro-N4-(3-hidroxi-4-metoxicarbonilmetilenoxifenil)-4-pirimidinamina, y 2-cloro-N4-(3-amino-4-etoxifenil)-5-fluoro
    25 4-pirimidinamina.
  80. 83.
    El compuesto de la reivindicación 75, en el que LG es cloro y R4 es fenilo trisustituido en las posiciones 2,3,4, 2,3,5 o 3,4,5 con los grupos R8 iguales o diferentes.
  81. 84.
    El compuesto de la reivindicación 83, que es 2-cloro-N4-(2,3-dimetil-4-hidroxifenil)-5-fluoro-4-pirimidinamina.
  82. 85.
    Un método para obtener un compuesto de 2,4-pirimidindiamina, que comprende poner en contacto una 4-amino
    30 pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 75 a 84 con una amina de la fórmula H2N-R2, en la que R2 es como se define en la reivindicación 1 y está opcionalmente protegida, en condiciones en las que la amina y la 4aminopirimidina reaccionan para producir un compuesto de 2,4-pirimidindiamina.
  83. 86. Un método para obtener un compuesto de 2,4-pirimidindiamina según la reivindicación 1, que comprende poner en contacto una 4-aminopirimidina según la fórmula estructural (III):
    y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de la misma, en la que R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y LG es un grupo saliente, con una amina de fórmula H2N-R2, en la que R2 es como se define en la reivindicación 1, en condiciones en las que la amina y la 4-amino-pirimidinamina reaccionan para producir un compuesto de 2,4pirimidindiamina según la reivindicación 1.
  84. 87. Un método para obtener un compuesto según la fórmula estructural (VI):
    y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo:
    que comprende poner en contacto 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina con una amina de fórmul H2N-R4 en condiciones para producir un compuesto según la fórmula estructural (VI), en la que: R4 es un heteroarilo de 5-15 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
    en las que: p es un número entero de uno a tres; cada - - - representa independientemente un enlace sencillo o un doble enlace; R35 es hidrógeno o R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1; X se selecciona del grupo que consiste en CH, N y N-O; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, SONR36, NH y NR37; cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, O, S, N, NH y NR37; R36 es hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste
    en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, -CH2PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 y -C(O)-NR8-C(O)R8; R38 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo;
    A se selecciona del grupo que consiste en O, NH y NR38; R9, R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, aminoalquilo y hidroxialquilo, o, como alternativa, R9 y R10 o R11 y R12, o R9 y R10 y R11 y R12 se toman juntos para formar un grupo,
    cada Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster y carbamato; Q se selecciona del grupo que consiste en -OH, -ORa, -NRcRc, -NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb y -NR39C(O)-CHR40-NRcRc; R39
    y R40 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y NHR8; y
    R8 se selecciona del grupo que consiste en Re, Rb, Re sustituido con uno o más de los mismos o diferentes Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más de los mismos o diferentes Ra o Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m -Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb,-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb,-NH(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -N[(CH2)mRb]2, -NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;
    cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C1-C6), cicloalquilo de (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo de (C4-C11), arilo de (C5-C10), fenilo, arilalquilo de (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
    cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalcoxi de (C1-C3), -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRc=Rc, -[NHC(O)]nRd, [NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y -(NRaC(NRa)]nNRcRc;
    cada Rc es independientemente un grupo protector o Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes grupos
    Ra;
    cada Rd es independientemente un grupo protector o Ra;
    cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de (C1-C6), cicloalquilo de (C3-C8), ciclohexilo, cicloalquilalquilo de (C4-C11), arilo de (C5-C10), fenilo, arilalquilo de (C6-C16), bencilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, cicloheteroalquilo de 3-8 miembros, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, cicloheteroalquilalquilo de 4-11 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16;
    cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y
    cada n es independientemente un número entero de 0 a 3;
    en la que un grupo protector puede ser un grupo protector de amino que es formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, bencilcarbonilo, terc-butoxicarbonilo, trimetilsililo, 2-trimetilsilil-etanosulfonilo, tritilo, tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo o nitro-veratriloxicarbonilo;
    o un grupo protector de hidroxilo, en el que el grupo hidroxilo se acila o alquila para formar un éter bencílico, éter tritílico, éter alquílico, éter tetrahidropiranílico, éter trialquilsilílico o éter alílico;
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